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Aterosclerosi.

L'aterosclerosi una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dalla presenza di placche


ateromasiche nell'intima della parete delle arterie di grosso e medio calibro. Territori pi colpiti
sono aorta, arterie degli arti inferiori (femorali, poplitee, tibiali), circolo coronarico, circolo
cerebrale (carotidi interne), vascolarizzazione renale. Esordisce in giovane et per
poi progredire lentamente e inesorabilmente nel corso di tutta la vita.
Si manifesta con alterazioni morfofunzionali della parete arteriosa quali un ispessimento
fibroso della parete arteriosa (intimale), la formazione di placche ateromasiche con un core lipidico
che possono andare incontro a calcificazione, e un deficit vascolare che pu interessare uno o pi
distretti causando in un primo momento ischemia, e in un secondo momento necrosi.
Lesatto meccanismo dellaterosclerosi non conosciuto completamente anche se levento chiave
sembra essere una qualche forma di danno della parete arteriosa.
Questo altera la barriera endoteliale e modifica le attivit delle cellule endoteliali, portando allo
sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.

In passato si riteneva che queste alterazioni fossero legate ad un accumulo di lipidi (LDL) nella
parete arteriosa in risposta ad un danno endoteliale, favorito dalla presenza di alti livelli di
colesterolemia, ma si compreso che la patogenesi pi complessa. La lesione aterosclerotica il
risultato di una serie di risposte cellulari e molecolari altamente specifiche che caratterizzano in
genere i processi infiammatori, e che sono dovute ad una disfunzione endoteliale.
Fattori di rischio.
Sono molti i fattori di rischio che predispongono all'insorgenza di questa patologia e da un punto di
vista pratico vengono suddivisi in: non modificabili (sesso, et, predisposizione genetica);
e modificabili dallo stile di vita o dalla terapia farmacologica (fumo, obesit, sedentariet,
ipertensione).


[radicali liberi e stress ossidativo; aumento delle LDL ossidate e riduzione delle HDL; insulino
resistenza e diabete (glicazione lipossidazione); et avanzata; carenza di estrogeni; microrganismi
infettivi (herpes virus, chlamydia pneumoniae); alterazioni genetiche; iperomocisteinemia; fumo;
ipertensione arteriosa]

Ipertensione arteriosa.
L'ipertensione arteriosa determina un aumento dell'angiotensina II che che provoca:
Incremento della contrazione muscolare (via dosfolipide C e incremento di calcio
intracellulare)
Ipertrofia muscolare per incremento della sintesi proteica
Azione proinfiammatoria (aumento dell'attivit lipossigenasica, con aumento ossidazione
LDL oltre che aumento della sintesi di radicali liberi quali perossido di idrogeno, anione
superossido e radicale idrossilico che riducono la sintesi di ossido nitrico).
Ipercolesterolemia.
Per ipercolesterolemia si intende un aumento del contenuto di colesterolo nel sangue che viene
trasportato dalle LDL. un parametro importante per la genesi del l'aterosclerosi perch un
aumento di colesterolo determina un aumento della infiltrazione e ritenzione delle LDL nell'intima
della parete arteriosa. Le LDL cos accumulate andranno incontro a ossidazione e
verranno fagocitate dai macrofagi che si convertono in cellule schiumose. Segue l'attivazione di
macrofagi e cellule endoteliali che sfocia in una disfunzione endoteliale.

L'iperlipidemia pu essere
Primaria: causata anche da fattori genetici quali deficit LPL (tipo I), difetti nei recettori
delle LDL (tipo IIa), anomalie apro proteina E (tipo III) deficit apo C (tipo V) o cause
sconosciute (tipi IIb e IV)
Secondaria: aumento dei tri gliceridi circolanti causato dai diuretici, bloccanti, eccessiva
assunzione di alcol.
Diabete mellito.
Il diabete responsabile di un aumento della glicemia associata ad insulino resistenza, e un
aumento dei livelli di acidi grassi liberi. L'alterazione di questi parametri si ripercuote in un danno a
carico della parete vascolare con attivazione della glicosilazione avanzata (proteina chinasi c) ad
esempio del collagene che aumenta il legame delle LDL ai vasi. Inoltre le alterazioni metaboliche a
livello epatico riducono la captazione di LDL con conseguente aumento ematico.

Obesit.
L'obesit ha un ruolo complesso e non particolarmente definito nella genesi dell'aterosclerosi, ma
la potrebbe determinare essendo di solito associata ad altre condizioni quali DM II,
ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipertensione, che sono tutti importanti fattodi di rischio.

Iperomocisteinemia.
L'iperomocisteinemia una condizione caratterizzata da un aumento dell'omocisteina ematica che
ha un'azione tossica sull'endotelio: effetto protrombotico; aumento della produzione di
collagene; ridotta disponibilit di ossido nitrico. Questa alterazione pu essere dovuta ad un difetto
enzimatico che in omozigosi determina un notevole aumento del rischio cardiovascolare con severa
aterosclerosi in et pediatrica, e possibili infarti ischemici in et giovanile, oppure da un difetto non
enzimatico che aumenta il rischio cardiovascolare negli adulti (pu essere trattato con acido folico).

Fumo.
Probabilmente il danno endoteliale dato dall'esposizione al monossido di carbonio.

Sindrome nefrosica.
Aumento della produzione epatica di lipidi e lipoproteine.

Ipotiroidismo.
Diminuzione della formazione di recettori per le LDL nel fegato.

Sesso maschile e femminile dopo la menopausa.
Mancanza dell'effetto estrogenico di riduzione delle LDL che probabilmente dovuto a un aumento
del numero dei recettori epatici per queste lipoproteine.

Familiarit.
Probabilmente meccanismi genetici multipli predispongono all'insorgenza dell'aterosclerosi in
soggetti con familiarit per cardiopatia ischemica o ictus.

Agenti infettivi.
Molti agenti infettivi quali virus (HHV, CMV) o batteri (chlamydia, helicobacter pylori)
contribuiscono all'aterotrombosi (termine che mette in evidenza la stretta relazione vivente tra
aterosclerosi e trombosi acuta nella genesi di eventi vascolari) in maniera diversa. Il danno pu
essere diretto(CMV HHV), dovuto a una infezione che causa infiammazione quindi reclutamento
delle cellule infiammatorie, attivazione, e insulto endoteliale; immunomediato tramite mimetismo
molecolare (c. Pneumoniae); o secondario a una risposta infiammatoria sistemica (h pylori).
Patogenesi.
L'endotelio presenta propriet anti trombotiche dovute al rilascio di sostanze protettive come (NO,
PGI2, tPA). La disfunzione endoteliale caratterizzata da una alterazione della funzionalit
dell'endotelio che non possiede pi le sue normali caratteristiche per cui presenta:
Alterazioni del tono muscolare con aumentata capacit di vasocostrizione e ridotta capacit
di vasodilatazione:
o Aumentata espressione dell'endotelina.
o Aumento in attivazione ossido nitrico (a causa dello stress ossidativo).
Alterazione della risposta infiammatoria con aumento del reclutamento dei leucociti:
o Aumento espressione molecole di adesione (VCAM ICAM)
o Aumento espressione molecole chemo tattiche (MCP-1, IL8)
Alterazione della regolazione della coagulazione con aumento fenotipo protrombotico e
ridotto fenotipo fibrinolitico.
Alterazioni della proliferazione cellulare con aumento della promozione della crescita.
Queste alterazioni aumentano la permeabilit endoteliale determinando il passaggio delle
LDL nello strato sotto endoteliale. Lo stadio pi precoce nello sviluppo della placca aterosclerotica
rappresentato dalla stria lipidica. Le strie lipidiche sono aree di ispessimento intimale sostenuto
dallaccumulo intimale di macrofagi carichi di lipidi. Laggregazione dei monociti continua, e dalla
media migrano cellule muscolari liscie. Anche queste cellule diventano macrofagi e, come i
monociti, cominciano a fagocitare lipidi mentre creano e rilasciano fattori di crescita come il PDGF
(fattore di crescita piastrinico). Entrambi i tipi di macrofagi continuano ad inglobare lipidi e
diventano cellule schiumose. Quando le cellule schiumose muoiono rilasciano lipidi che vengono
fagocitati da altre cellule simili. Il risultato di questa attivit cellulare collettiva un elevato livello
di macrofagi, lipidi e fattori di crescita. Il tessuto connettivo si necrotizza portando alla formazione
di un pool ateromatoso alla base della placca. La perdita del rivestimento endoteliale pu portare
allattacco di piastrine alla lesione e quindi allaumento delle sorgenti di fattori di crescita. La
progressione ulteriore della lesione, crescita della placca, e linclusione di trombi murali sono gli
stadi finali del restringimento del lume arterioso.



Una prima fase caratterizzata dal reclutamento di tutte le cellule responsabili della genesi della
placca ateromasiche dovuta ad una disfunzione endoteliale che, come gi sottolineato, determina
aumento delle molecole di adesione sulla superificie endoteliale (VCAM 1, e selectin, P
selectin, IAM, glicoproteine IIb/IIIA, integrine, PECAM-1)
Aumento delle molecole chemio tattiche generate dal l'endotelio, dalle cellule muscolari
lisce, dai monociti (MCP1/IL8/PDGF/MCSF/LDL OSSIDATE/OSTEOPONTINA)
Aumento permeabilit endoteliale (NO, prostacicline, PDGF, angiotensina II, endoteline).
La risposta infiammatoria che si determina pu essere efficace, eliminare le LDL ossidate ed
arrestarsi o pu portare ad una amplificazione dei meccanismi infiammatori stessi che sfocia nella
formazione e deposizione di tessuto fibroso con formazione di una stria lipidica che pu evolvere
in un ateroma, semplice o complicato. Le strie lipidiche sono contraddistinte dalla presenza al loro
interno di cellule schiumose e precedono necessariamente la genesi di una placca ateromasiche
ma non detto che ogni stia lipidica evolva in questo senso. In un secondo momento, che pu
essere considerato come la fase di transizione critica dove da una lesione non complicata si
passa ad una lesione complicata, si ha la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca
media all'intima dove sono responsabili della sintesi di matrice extra cellulare con formazione di
una lesione fibro lipidica che tipica gi di lesioni aterosclerotiche in stato pi avanzato.
All'evoluzione alla complicazione dell'ateroma prendono parte segnali legati
alla coagulazione ematica e alla trombosi: in corrispondenza delle strie lipidiche infatti si
osservano aree di denudazione endoteliale con esposizione della matrice extra cellulare e della
membrana basale sottostante altamente trombogenica. Si formano micro trombi ricchi di
piastrine (che se si dissolvono con riassorbimento e riparazione dell'endotelio non danno luogo a
manifestazioni cliniche), queste non si attivano e rilasciano numerosi fattori che sono in grado di
promuovere la risposta fibrotica.
Questa lesione cos formata in grado di sviluppare in loco una nuova rete di microvasi con
l'incremento del passaggio di leucociti e con l'aumento della possibilit di fatti emorragici focali con
trombosi in situ e produzione di trombina. La trombina oltre alla funzione coagulativo stimola la
proliferazione delle cellule muscolari lisce e il rilascio di citochine e fattori di crescita.
La lesione aterosclerotica avanzata contiene di solito: fibrina, emosiderina, tessuto fibroso, calcio,
collagene ma ha un minore contenuto di cellule che caratterizza la lesione meno avanzata (aspetto
ipercellulare) a causa di un aumento dell'apoptosi delle cellule muscolari lisce.

In questo processo sono coinvolte diverse tipologie cellulari
Macrofagi: sono cellule che derivano dalla differenziazione dei monociti che svolgono
fisiologicamente il ruolo di APC o cellule scavenger. In questo caso contribuiscono a tutte le
fasi dell'aterogenesi cio, sia all'iniziale fase protettiva in cui tentano di rimuovere le LDL
ossidate che sarebbero dannose per l'endotelio, sia alla fase tardiva in cui favoriscono la
progressione della flogosi mediata da HLA II che determina l'attivazione delle T cell e la
risposta immuno- cellulomediata.
Leucociti: i leucociti pi rappresentati sono i T helper (CD4+) attivati dalla presentazione
dell'antigene mediante complesso maggiore di istocompatibilita di classe II presente nelle
APC. Queste cellule mediano una risposta di tipo th1 con produzione di INF che causa
l'innesco di meccanismi di amplificazione della risposta con ulteriore produzione di INF, IL-
1, presentazione dell'antigene e conseguente ulteriore attivazione di macrofagi e leucociti
Piastrine: le piastrine si attivano stimolate da integrine, fibrina, trombossano A2, TF, p-
selectin)
o Rilascio granuli contenenti chemochine e fattori di crescita
o Rilascio di acido arachidonico e sintesi di trombossano A2 (vasocostrizione e
ulteriore aggregazione piastrinica) e leucotrieni (pro flogogeni)
o Aumento dei recettori di adesione di superficie (funzione emostatica)
(Proliferazione cellule muscolari lisce)

La lesione che si viene a formare pu essere:
Stabile: possiedono una capsula fibrosa spessa che determina a volte anche un ampia
riduzione del lume vascolare ma che ricopre il nucleo che ha un basso contenuto di lipidi e
cellule infiammatorie e anche zone centrali di necrosi.
Instabile: capsula fibrosa sottile e racchiude un ricco nucleo lipidico, pu quindi
degenerare e andare incontro a rottura alla quale contribuiscono le cellule infiammatorie
(macrofagi e linfociti) accumulate ai bordi della placca (regione pi sottoposta a shear
stress/stress tangenziale) anche per opera di metalloproteinasi (collagene si stromaline),
con esposizione di fattori trombogeni (collagene e fattore tissutale) conseguente
produzione di fattori della coagulazione di derivazione piastrinica e fenomeni trombotici che
causano la occlusione vascolare ed eventi clinici acuti.
Le placche vulnerabili alla fissura zione sono di solito quelle che hanno:
Maggiori dimensioni
Maggiore core necrotico (34% area di placca)
Cappuccio fibroso sottile (minore di 23m); elevato contenuto di macrofagi ( 26%) con
aumentata degradazione della matrice e assottigliamento del cappuccio ;ridotto contenuto
di cellule muscolari lisce per apoptosi o ridotta funzione e quindi ridotta sintesi della
matrice; caratteristiche protrombotiche.
Rimodellamento espansivo
Neoangiogenesi con rischio di emorragia intra placca
Infiammazione perivascolare
Ridotta calcificazione
In conclusione alla patogenesi di una placca aterosclerotica contribuiscono i fattori di rischio
aterogeni, un alterato comportamento delle cellule della parete vascolare, l'infiltrazione di leucociti
che causano la disgregazione di un complesso equilibrio tra:
Entrata e uscita di lipoproteine e leucociti
Proliferazione cellulare e apoptosi
Produzione di matrice extra cellulare e rimodellamento
Fenomeni di calcificazione
Fenomeni di neovascolarizzazione
Manifestazioni cliniche.
Si manifesta con alterazioni della vascolarizzazione quali stenosi, aneurisma con rottura, gangrena
(viscerale o periferica) nei distretti colpiti
Circolo cerebrale: ischemia porta deterioramento mentale, inoltre la circolazione
cerebrale e particolarmente suscettibile all'insulto ipertensivo. La maggiore causa di morte
lo stroke, pi comune dell'emorragia.
Circolo coronarico: ischemia intermittente porta alla classica manifestazione di angina
pectoris. L'occlusione determina infarto acuto del miocardio mentre spesso l'insulto
ischemico cronico poeta a fibrosi miocardica.
Circolo renale:
o Intrarenale: ipertensione e uremia
o Extrarenale: ipertensione. Le arterie renali sono comunemente interessare da
aneurisma con conseguente dissezione e rottura dei vasi.

Larteriografia lesame che, attraverso lopacizzazione delle arterie con liniezione di mezzo di contrasto,
consente di visualizzare eventuali punti di
riduzione del diametro dellarteria e di quantificare lentit del restringimento stesso.
Larteriografia delle coronarie prende il nome di CORONAROGRAFIA.