L'aterosclerosi una malattia infiammatoria cronica caratterizzata dalla presenza di placche
ateromasiche nell'intima della parete delle arterie di grosso e medio calibro. Territori pi colpiti sono aorta, arterie degli arti inferiori (femorali, poplitee, tibiali), circolo coronarico, circolo cerebrale (carotidi interne), vascolarizzazione renale. Esordisce in giovane et per poi progredire lentamente e inesorabilmente nel corso di tutta la vita. Si manifesta con alterazioni morfofunzionali della parete arteriosa quali un ispessimento fibroso della parete arteriosa (intimale), la formazione di placche ateromasiche con un core lipidico che possono andare incontro a calcificazione, e un deficit vascolare che pu interessare uno o pi distretti causando in un primo momento ischemia, e in un secondo momento necrosi. Lesatto meccanismo dellaterosclerosi non conosciuto completamente anche se levento chiave sembra essere una qualche forma di danno della parete arteriosa. Questo altera la barriera endoteliale e modifica le attivit delle cellule endoteliali, portando allo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.
In passato si riteneva che queste alterazioni fossero legate ad un accumulo di lipidi (LDL) nella parete arteriosa in risposta ad un danno endoteliale, favorito dalla presenza di alti livelli di colesterolemia, ma si compreso che la patogenesi pi complessa. La lesione aterosclerotica il risultato di una serie di risposte cellulari e molecolari altamente specifiche che caratterizzano in genere i processi infiammatori, e che sono dovute ad una disfunzione endoteliale. Fattori di rischio. Sono molti i fattori di rischio che predispongono all'insorgenza di questa patologia e da un punto di vista pratico vengono suddivisi in: non modificabili (sesso, et, predisposizione genetica); e modificabili dallo stile di vita o dalla terapia farmacologica (fumo, obesit, sedentariet, ipertensione).
[radicali liberi e stress ossidativo; aumento delle LDL ossidate e riduzione delle HDL; insulino resistenza e diabete (glicazione lipossidazione); et avanzata; carenza di estrogeni; microrganismi infettivi (herpes virus, chlamydia pneumoniae); alterazioni genetiche; iperomocisteinemia; fumo; ipertensione arteriosa]
Ipertensione arteriosa. L'ipertensione arteriosa determina un aumento dell'angiotensina II che che provoca: Incremento della contrazione muscolare (via dosfolipide C e incremento di calcio intracellulare) Ipertrofia muscolare per incremento della sintesi proteica Azione proinfiammatoria (aumento dell'attivit lipossigenasica, con aumento ossidazione LDL oltre che aumento della sintesi di radicali liberi quali perossido di idrogeno, anione superossido e radicale idrossilico che riducono la sintesi di ossido nitrico). Ipercolesterolemia. Per ipercolesterolemia si intende un aumento del contenuto di colesterolo nel sangue che viene trasportato dalle LDL. un parametro importante per la genesi del l'aterosclerosi perch un aumento di colesterolo determina un aumento della infiltrazione e ritenzione delle LDL nell'intima della parete arteriosa. Le LDL cos accumulate andranno incontro a ossidazione e verranno fagocitate dai macrofagi che si convertono in cellule schiumose. Segue l'attivazione di macrofagi e cellule endoteliali che sfocia in una disfunzione endoteliale.
L'iperlipidemia pu essere Primaria: causata anche da fattori genetici quali deficit LPL (tipo I), difetti nei recettori delle LDL (tipo IIa), anomalie apro proteina E (tipo III) deficit apo C (tipo V) o cause sconosciute (tipi IIb e IV) Secondaria: aumento dei tri gliceridi circolanti causato dai diuretici, bloccanti, eccessiva assunzione di alcol. Diabete mellito. Il diabete responsabile di un aumento della glicemia associata ad insulino resistenza, e un aumento dei livelli di acidi grassi liberi. L'alterazione di questi parametri si ripercuote in un danno a carico della parete vascolare con attivazione della glicosilazione avanzata (proteina chinasi c) ad esempio del collagene che aumenta il legame delle LDL ai vasi. Inoltre le alterazioni metaboliche a livello epatico riducono la captazione di LDL con conseguente aumento ematico.
Obesit. L'obesit ha un ruolo complesso e non particolarmente definito nella genesi dell'aterosclerosi, ma la potrebbe determinare essendo di solito associata ad altre condizioni quali DM II, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipertensione, che sono tutti importanti fattodi di rischio.
Iperomocisteinemia. L'iperomocisteinemia una condizione caratterizzata da un aumento dell'omocisteina ematica che ha un'azione tossica sull'endotelio: effetto protrombotico; aumento della produzione di collagene; ridotta disponibilit di ossido nitrico. Questa alterazione pu essere dovuta ad un difetto enzimatico che in omozigosi determina un notevole aumento del rischio cardiovascolare con severa aterosclerosi in et pediatrica, e possibili infarti ischemici in et giovanile, oppure da un difetto non enzimatico che aumenta il rischio cardiovascolare negli adulti (pu essere trattato con acido folico).
Fumo. Probabilmente il danno endoteliale dato dall'esposizione al monossido di carbonio.
Sindrome nefrosica. Aumento della produzione epatica di lipidi e lipoproteine.
Ipotiroidismo. Diminuzione della formazione di recettori per le LDL nel fegato.
Sesso maschile e femminile dopo la menopausa. Mancanza dell'effetto estrogenico di riduzione delle LDL che probabilmente dovuto a un aumento del numero dei recettori epatici per queste lipoproteine.
Familiarit. Probabilmente meccanismi genetici multipli predispongono all'insorgenza dell'aterosclerosi in soggetti con familiarit per cardiopatia ischemica o ictus.
Agenti infettivi. Molti agenti infettivi quali virus (HHV, CMV) o batteri (chlamydia, helicobacter pylori) contribuiscono all'aterotrombosi (termine che mette in evidenza la stretta relazione vivente tra aterosclerosi e trombosi acuta nella genesi di eventi vascolari) in maniera diversa. Il danno pu essere diretto(CMV HHV), dovuto a una infezione che causa infiammazione quindi reclutamento delle cellule infiammatorie, attivazione, e insulto endoteliale; immunomediato tramite mimetismo molecolare (c. Pneumoniae); o secondario a una risposta infiammatoria sistemica (h pylori). Patogenesi. L'endotelio presenta propriet anti trombotiche dovute al rilascio di sostanze protettive come (NO, PGI2, tPA). La disfunzione endoteliale caratterizzata da una alterazione della funzionalit dell'endotelio che non possiede pi le sue normali caratteristiche per cui presenta: Alterazioni del tono muscolare con aumentata capacit di vasocostrizione e ridotta capacit di vasodilatazione: o Aumentata espressione dell'endotelina. o Aumento in attivazione ossido nitrico (a causa dello stress ossidativo). Alterazione della risposta infiammatoria con aumento del reclutamento dei leucociti: o Aumento espressione molecole di adesione (VCAM ICAM) o Aumento espressione molecole chemo tattiche (MCP-1, IL8) Alterazione della regolazione della coagulazione con aumento fenotipo protrombotico e ridotto fenotipo fibrinolitico. Alterazioni della proliferazione cellulare con aumento della promozione della crescita. Queste alterazioni aumentano la permeabilit endoteliale determinando il passaggio delle LDL nello strato sotto endoteliale. Lo stadio pi precoce nello sviluppo della placca aterosclerotica rappresentato dalla stria lipidica. Le strie lipidiche sono aree di ispessimento intimale sostenuto dallaccumulo intimale di macrofagi carichi di lipidi. Laggregazione dei monociti continua, e dalla media migrano cellule muscolari liscie. Anche queste cellule diventano macrofagi e, come i monociti, cominciano a fagocitare lipidi mentre creano e rilasciano fattori di crescita come il PDGF (fattore di crescita piastrinico). Entrambi i tipi di macrofagi continuano ad inglobare lipidi e diventano cellule schiumose. Quando le cellule schiumose muoiono rilasciano lipidi che vengono fagocitati da altre cellule simili. Il risultato di questa attivit cellulare collettiva un elevato livello di macrofagi, lipidi e fattori di crescita. Il tessuto connettivo si necrotizza portando alla formazione di un pool ateromatoso alla base della placca. La perdita del rivestimento endoteliale pu portare allattacco di piastrine alla lesione e quindi allaumento delle sorgenti di fattori di crescita. La progressione ulteriore della lesione, crescita della placca, e linclusione di trombi murali sono gli stadi finali del restringimento del lume arterioso.
Una prima fase caratterizzata dal reclutamento di tutte le cellule responsabili della genesi della placca ateromasiche dovuta ad una disfunzione endoteliale che, come gi sottolineato, determina aumento delle molecole di adesione sulla superificie endoteliale (VCAM 1, e selectin, P selectin, IAM, glicoproteine IIb/IIIA, integrine, PECAM-1) Aumento delle molecole chemio tattiche generate dal l'endotelio, dalle cellule muscolari lisce, dai monociti (MCP1/IL8/PDGF/MCSF/LDL OSSIDATE/OSTEOPONTINA) Aumento permeabilit endoteliale (NO, prostacicline, PDGF, angiotensina II, endoteline). La risposta infiammatoria che si determina pu essere efficace, eliminare le LDL ossidate ed arrestarsi o pu portare ad una amplificazione dei meccanismi infiammatori stessi che sfocia nella formazione e deposizione di tessuto fibroso con formazione di una stria lipidica che pu evolvere in un ateroma, semplice o complicato. Le strie lipidiche sono contraddistinte dalla presenza al loro interno di cellule schiumose e precedono necessariamente la genesi di una placca ateromasiche ma non detto che ogni stia lipidica evolva in questo senso. In un secondo momento, che pu essere considerato come la fase di transizione critica dove da una lesione non complicata si passa ad una lesione complicata, si ha la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media all'intima dove sono responsabili della sintesi di matrice extra cellulare con formazione di una lesione fibro lipidica che tipica gi di lesioni aterosclerotiche in stato pi avanzato. All'evoluzione alla complicazione dell'ateroma prendono parte segnali legati alla coagulazione ematica e alla trombosi: in corrispondenza delle strie lipidiche infatti si osservano aree di denudazione endoteliale con esposizione della matrice extra cellulare e della membrana basale sottostante altamente trombogenica. Si formano micro trombi ricchi di piastrine (che se si dissolvono con riassorbimento e riparazione dell'endotelio non danno luogo a manifestazioni cliniche), queste non si attivano e rilasciano numerosi fattori che sono in grado di promuovere la risposta fibrotica. Questa lesione cos formata in grado di sviluppare in loco una nuova rete di microvasi con l'incremento del passaggio di leucociti e con l'aumento della possibilit di fatti emorragici focali con trombosi in situ e produzione di trombina. La trombina oltre alla funzione coagulativo stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce e il rilascio di citochine e fattori di crescita. La lesione aterosclerotica avanzata contiene di solito: fibrina, emosiderina, tessuto fibroso, calcio, collagene ma ha un minore contenuto di cellule che caratterizza la lesione meno avanzata (aspetto ipercellulare) a causa di un aumento dell'apoptosi delle cellule muscolari lisce.
In questo processo sono coinvolte diverse tipologie cellulari Macrofagi: sono cellule che derivano dalla differenziazione dei monociti che svolgono fisiologicamente il ruolo di APC o cellule scavenger. In questo caso contribuiscono a tutte le fasi dell'aterogenesi cio, sia all'iniziale fase protettiva in cui tentano di rimuovere le LDL ossidate che sarebbero dannose per l'endotelio, sia alla fase tardiva in cui favoriscono la progressione della flogosi mediata da HLA II che determina l'attivazione delle T cell e la risposta immuno- cellulomediata. Leucociti: i leucociti pi rappresentati sono i T helper (CD4+) attivati dalla presentazione dell'antigene mediante complesso maggiore di istocompatibilita di classe II presente nelle APC. Queste cellule mediano una risposta di tipo th1 con produzione di INF che causa l'innesco di meccanismi di amplificazione della risposta con ulteriore produzione di INF, IL- 1, presentazione dell'antigene e conseguente ulteriore attivazione di macrofagi e leucociti Piastrine: le piastrine si attivano stimolate da integrine, fibrina, trombossano A2, TF, p- selectin) o Rilascio granuli contenenti chemochine e fattori di crescita o Rilascio di acido arachidonico e sintesi di trombossano A2 (vasocostrizione e ulteriore aggregazione piastrinica) e leucotrieni (pro flogogeni) o Aumento dei recettori di adesione di superficie (funzione emostatica) (Proliferazione cellule muscolari lisce)
La lesione che si viene a formare pu essere: Stabile: possiedono una capsula fibrosa spessa che determina a volte anche un ampia riduzione del lume vascolare ma che ricopre il nucleo che ha un basso contenuto di lipidi e cellule infiammatorie e anche zone centrali di necrosi. Instabile: capsula fibrosa sottile e racchiude un ricco nucleo lipidico, pu quindi degenerare e andare incontro a rottura alla quale contribuiscono le cellule infiammatorie (macrofagi e linfociti) accumulate ai bordi della placca (regione pi sottoposta a shear stress/stress tangenziale) anche per opera di metalloproteinasi (collagene si stromaline), con esposizione di fattori trombogeni (collagene e fattore tissutale) conseguente produzione di fattori della coagulazione di derivazione piastrinica e fenomeni trombotici che causano la occlusione vascolare ed eventi clinici acuti. Le placche vulnerabili alla fissura zione sono di solito quelle che hanno: Maggiori dimensioni Maggiore core necrotico (34% area di placca) Cappuccio fibroso sottile (minore di 23m); elevato contenuto di macrofagi ( 26%) con aumentata degradazione della matrice e assottigliamento del cappuccio ;ridotto contenuto di cellule muscolari lisce per apoptosi o ridotta funzione e quindi ridotta sintesi della matrice; caratteristiche protrombotiche. Rimodellamento espansivo Neoangiogenesi con rischio di emorragia intra placca Infiammazione perivascolare Ridotta calcificazione In conclusione alla patogenesi di una placca aterosclerotica contribuiscono i fattori di rischio aterogeni, un alterato comportamento delle cellule della parete vascolare, l'infiltrazione di leucociti che causano la disgregazione di un complesso equilibrio tra: Entrata e uscita di lipoproteine e leucociti Proliferazione cellulare e apoptosi Produzione di matrice extra cellulare e rimodellamento Fenomeni di calcificazione Fenomeni di neovascolarizzazione Manifestazioni cliniche. Si manifesta con alterazioni della vascolarizzazione quali stenosi, aneurisma con rottura, gangrena (viscerale o periferica) nei distretti colpiti Circolo cerebrale: ischemia porta deterioramento mentale, inoltre la circolazione cerebrale e particolarmente suscettibile all'insulto ipertensivo. La maggiore causa di morte lo stroke, pi comune dell'emorragia. Circolo coronarico: ischemia intermittente porta alla classica manifestazione di angina pectoris. L'occlusione determina infarto acuto del miocardio mentre spesso l'insulto ischemico cronico poeta a fibrosi miocardica. Circolo renale: o Intrarenale: ipertensione e uremia o Extrarenale: ipertensione. Le arterie renali sono comunemente interessare da aneurisma con conseguente dissezione e rottura dei vasi.
Larteriografia lesame che, attraverso lopacizzazione delle arterie con liniezione di mezzo di contrasto, consente di visualizzare eventuali punti di riduzione del diametro dellarteria e di quantificare lentit del restringimento stesso. Larteriografia delle coronarie prende il nome di CORONAROGRAFIA.