Capitolo 48: Azotemia e anomalie urinarie

INTRODUZIONE
Le sindromi renali (Tabella 48-1) possono derivare da malattia sistemica o da malattia renale primitiva.
Le sindromi nefrologiche di solito consistono in diversi elementi che riflettono i processi patologici
sottostanti, in genere comprendenti uno o più dei seguenti elementi: (1) riduzione della velocità di
filtrazione glomerulare (GFR), (2) anomalie del sedimento urinario (globuli rossi [RBC], globuli bianchi
[WBC], cilindri e cristalli), (3) escrezione anormale di proteine sieriche (proteinuria), (4) disturbi del
volume delle urine (oliguria, anuria, poliuria), (5) presenza di ipertensione e/o volume totale del fluido
corporeo espanso (edema), (6) anomalie elettrolitiche e (7) in alcune sindromi, febbre/dolore.

Sindrome Importanti chiavi per Comuni riscontri

la diagnosi
Insufficienza renale Anuria Ipertensione, ematuria
acuta o rapidamente
progressiva Oliguria Proteinuria, piuria

Declino recente della Cilindri, edema

VFG documentato
Nefrite acuta Ematuria, cilindri di Proteinuria
emazie
Azotemia, ridotta VFG, Piuria
oliguria
Edema, ipertensione Congestione
circolatoria
Insufficienza renale Azotemia per > 3 mesi Proteinuria, cilindri
cronica Sintomi o segni di Ipocalcemia,
uremia, cilindri iperfosfatemia,
(manifestazione iperparatiroidismo
tardiva)
Sintomi o segni di Poliuria, nicturia
osteodistrofia renale
Reni di dimensioni Edema, ipertensione
ridotte bilateralmente
Estesi cilindri nel Iperkaliemia, acidosi
sedimento urinario metabolica
Sindrome nefrosica Proteinuria (> 3,5 g/24 Cilindri
h/1,73 mq)
Ipoalbuminemia Lipiduria
Edema Stato di
ipercoagulabilità
Iperlipidemia
Anomalie urinarie Ematuria
asintomatiche Proteinuria (al di sotto
del range nefrosico)
Piuria sterile, cilindri
Infezioni delle vie Batteriuria con > 10^5 Ematuria
urinarie CFU/ml
 Altri agenti infettivi Lieve azotemia e
documentati nelle ridotta VFG
urine
Piuria, cilindri di Lieve proteinuria
leucociti
Frequenza, urgenza Febbre
Dolore vescicale,
dolore al fianco
Difetti renali tubulari Disordini elettrolitici Ematuria
Poliuria, nicturia Proteinuria “tubulare”
(< 1 g/24 ore)
Calcificazioni renali Enuresi
Reni aumentati di Anomalie elettrolitiche
volume o dell’equilibrio
acido/base
Difetti del trasporto Altri disordini
tubulare renale elettrolitici (es.
ipomagnesemia)
Ipertensione Ipertensione Proteinuria
sistolica/diastolica
Cilindri
Azotemia
Nefrolitiasi Pregressa storia di Ematuria
passaggio o rimozione
di calcoli
Pregressa storia di Piuria
calcoli visti alla RX
Coliche renali Frequenza, urgenza
minzionale
Ostruzione del tratto Azotemia, oliguria, Ematuria
urinario anuria
Poliuria, nicturia, Piuria
ritenzione urinaria
Rallentamento del Enuresi, disuria
flusso urinario
Prostata slargata, reni
allargati
Dolenzia dei fianchi,
vescica piena dopo
svuotamento

AZOTEMIA

VALUTAZIONE DEL GFR

Il monitoraggio della VFG è importante sia in ambito ospedaliero sia ambulatoriale, e diverse metodologie

sono disponibili. La GFR è la tecnica di misurazione primaria per la "funzione" renale e la sua misurazione
diretta comporta la somministrazione di un isotopo radioattivo (come l'inulina o lo iotalammato) che viene
filtrato nel glomerulo nello spazio urinario ma non viene né riassorbito né secreto in tutto il tubulo. La GFR
—cioè, la clearance di inulina o iotalammato in millilitri al minuto - viene calcolata dalla velocità di
comparsa dell'isotopo nelle urine in diverse ore. Nella maggior parte delle circostanze cliniche, la
misurazione diretta della GFR non è fattibile e il livello di creatinina plasmatica è usato come surrogato per
stimare GFR. La creatinina plasmatica (PCr) è il marcatore più utilizzato per la GFR, che è direttamente
correlata all'escrezione di creatinina nelle urine (UCr) e inversamente alla PCr. Sulla base di questo rapporto
(con alcuni importanti accorgimenti, come discusso di seguito), GFR approssimativamente si ridurrà in
proporzione inversa all'aumentare del PCr.
La mancata considerazione delle riduzioni della GFR nel dosaggio del farmaco può portare a una
significativa morbilità e morte per tossicità iatrogena (ad esempio, digossina, imipenem).
In ambito ambulatoriale, PCr serve come stima per la GFR (anche se molto meno accurata; vedi sotto). Nei
pazienti con malattia renale cronica progressiva, c'è una relazione tra 1/PCr (asse y) e tempo (asse x).
La pendenza di quella linea rimarrà costante per un individuo; quando i valori si discostano, dovrebbe
essere avviata un'indagine per un processo acuto sovrapposto (ad esempio, deplezione di volume, reazione
al farmaco)
I segni e i sintomi di uremia, il complesso di sintomi clinici associato all'insufficienza renale, si sviluppano a
livelli significativamente diversi della PCr, a seconda del paziente (dimensioni, età e sesso), malattia renale
sottostante, esistenza di malattie concomitanti e GFR vera. Generalmente, i pazienti non sviluppano uremia
sintomatica fino a quando l'insufficienza renale non è grave (GFR <15 ml/min).
Una GFR significativamente ridotta (acuta o cronica) si riflette solitamente in un aumento della PCR,
portando alla ritenzione di prodotti di scarto azotati (definiti come azotemia) come l'urea.
L'azotemia può derivare da una riduzione della perfusione renale, malattia renale intrinseca o processi
post-renali (ostruzione ureterale). La determinazione precisa della GFR è problematica, in quanto entrambi
gli indici comunemente misurati (urea e creatinina) hanno caratteristiche che inficiano la loro accuratezza
come marcatori di clearance. La clearance dell'urea può sottostimare significativamente la GFR a causa del
riassorbimento dell'urea da parte del tubulo. Al contrario, la creatinina è derivata dal metabolismo
muscolare della creatina e la sua generazione varia poco di giorno in giorno.

La clearance della creatinina (CrCl), un'approssimazione della GFR, viene misurata dalle velocità di
escrezione plasmatica e urinaria di creatinina per un periodo definito (di solito 24 h) ed è espresso in
millilitri al minuto: CrCl = (Uvol × UCr)/(PCr × Tmin).

L'"adeguatezza" o "completezza" della raccolta urinaria è stimata dal volume urinario e dal contenuto di
creatinina; la creatinina è prodotta dal muscolo ed escreta ad un ritmo relativamente costante. Per un
uomo giovane dai 20 ai 50 anni, l'escrezione di creatinina deve essere di 18,5-25,0 mg/kg di peso corporeo;
per una donna della stessa età, dovrebbe essere 16,5–22,4 mg/kg di peso corporeo. Ad esempio, un uomo
di 80 kg dovrebbe espellere tra ~ 1500 e 2000 mg di creatinina in una raccolta "adeguata". La creatinina è
utile per stimare la GFR perché è un soluto di piccole dimensioni, liberamente filtrato che non viene
riassorbito dai tubuli. I livelli di PCr possono aumentare in acuto dall'ingestione dietetica di carne cotta,
tuttavia, e la creatinina possono essere secrete nel tubulo prossimale attraverso una pathway dei cationi
organici (specialmente nella malattia renale cronica progressiva avanzata), che porta a sovrastima della
GFR. Quando una raccolta temporizzata per CrCl non è disponibile, le decisioni sul dosaggio del farmaco
devono essere basate solo sulla PCr. Due formule sono ampiamente utilizzate per stimare la funzionalità
renale da PCr: (1) Cockcroft-Gault e (2) MDRD a quattro variabili (Modifica della dieta nella malattia renale).

Cockcroft-Gault: CrCl (mL/min) = (140 – età (anni) × peso (kg) × [0,85 se femmina])/(72 × PCr (mg/dL).
MDRD: eGFR (mL/min per 1,73 m2) = 186,3 × PCr (e–1,154) × età (e–0,203) × (0,742 se femmina) × (1,21 se
nero).

Numerosi siti Web sono disponibili per aiutare con questi calcoli

(www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm). Un nuovo CKD-EPI eGFR, che è stato sviluppato

dal raggruppamento di diverse coorti con e senza malattia renale che avevano dati sulla GFR misurata
direttamente, sembra essere più preciso:

CKD-EPI: eGFR = 141 × min (PCr/k, 1)a × max (PCr/k, 1)–1.209 × 0.993Age × 1.018 [se femmina] × 1.159 [se
nero], dove PCr è creatinina plasmatica, k è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, a è -0,329 per le femmine
e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di PCr/k o 1, e max indica il massimo di PCr/k o 1

(http://www.qxmd.com/renal/Calculate-CKD-EPI-GFR.php).

Ci sono limitazioni a tutte le stime basate sulla creatinina della GFR. Ogni equazione, insieme alla raccolta
delle urine delle 24 ore per la misurazione della clearance della creatinina, si basa sul presupposto che il
paziente sia in stato stazionario, senza aumenti o diminuzioni giornaliere di PCr a seguito della GFR in
rapida evoluzione. L'equazione MDRD è meglio correlata con la GFR reale quando la GFR è <60 ml/min per
1,73 m2. La graduale perdita di muscoli da malattia cronica, l'uso cronico di glucocorticoidi o la
malnutrizione possono mascherare cambiamenti significativi nella GFR con cambiamenti piccoli o
impercettibili nella PCr. La cistatina C, un membro della superfamiglia della cistatina, inibitori della proteasi
della cisteina, è prodotto a una velocità relativamente costante da tutte le cellule nucleate. La cistatina C
sierica è stata proposta come marker più sensibile di declino precoce della GFR rispetto al PCr; tuttavia,
come la creatinina sierica, la cistatina C è influenzata dall’età, razza e sesso ed è anche associato a diabete,
fumo e marcatori di infiammazione.

APPROCCIO AL PAZIENTE

Azotemia

Una volta stabilita la riduzione della GFR, il medico deve decidere se rappresenta un danno renale acuto o
cronico. La situazione clinica, la storia e i dati di laboratorio spesso rendono facile questa
distinzione.Tuttavia, le caratteristiche anomalie di laboratorio dell'insufficienza renale cronica, tra cui
anemia, ipocalcemia e iperfosfatemia, sono spesso presenti anche in pazienti che presentano insufficienza
renale acuta. L’evidenza radiologica di osteodistrofia renale può essere osservata solo nell'insufficienza
renale cronica, ma è un risultato molto tardivo, tipicamente in pazienti con malattia renale allo stadio
terminale (ESRD) mantenuta in dialisi. L'analisi delle urine e l’ecografia renale possono facilitare la
distinzione dell'insufficienza renale acuta da quella cronica. I pazienti con insufficienza renale cronica
avanzata spesso hanno proteinuria, urina non concentrata (isostenuria; isosmotica con plasma) e reni
piccoli all’ecografia, caratterizzati da aumento dell'ecogenicità e assottigliamento corticale. Il trattamento
deve essere diretto al rallentamento della progressione della malattia renale e a fornire sollievo sintomatico
per edema, acidosi, anemia, e iperfosfatemia. L'insufficienza renale acuta può derivare da processi che
riguardano il flusso sanguigno e la perfusione glomerulare (azotemia prerenale), malattie renali intrinseche
(colpenti i piccoli vasi, glomeruli o tubuli) o processi postrenali (ostruzione del flusso di urina in ureteri,
vescica o uretra).

INSUFFICIENZA PRERENALE

La diminuzione della perfusione renale rappresenta il 40-80% dei casi di insufficienza renale acuta e, se
opportunamente trattata, è facilmente reversibile. Le cause di azotemia prerenale includono qualsiasi
causa di diminuzione del volume circolante del sangue (emorragia gastrointestinale, ustioni, diarrea,
diuretici), sequestro di volume (pancreatite, peritonite, rabdomiolisi), o diminuzione volemia efficace
(shock cardiogeno, sepsi). La perfusione renale e glomerulare può anche essere inficiata da riduzioni della
gittata cardiaca da vasodilatazione periferica (sepsi, farmaci) o grave vasocostrizione renale (insufficienza
cardiaca grave, sindrome epatorenale, agenti come antinfiammatori non steroidei farmaci [FANS]).
L'ipovolemia arteriosa vera o "efficace" porta ad una caduta della pressione arteriosa media, che a sua volta
innesca una serie di risposte neurali e umorali, compresa l'attivazione del sistema nervoso simpatico e
sistemi renina-angiotensina-aldosterone e rilascio di vasopressina (AVP). La GFR è mantenuta da dilatazione
prostaglandina-mediata delle arteriole afferenti e costrizione angiotensina II-mediata delle arteriole
efferenti. Una volta che la pressione arteriosa media scende al di sotto di 80 mmHg, la GFR diminuisce
bruscamente.
Il blocco della produzione di prostaglandine da parte dei FANS può causare grave vasocostrizione e
insufficienza renale acuta. Il blocco dell'azione dell'angiotensina con gli ACE-inibitori o sartani diminuiscono
il tono arteriolare e a sua volta diminuisce la pressione di perfusione capillare glomerulare.
I pazienti che assumono FANS e/o ACE-inibitori/ARB sono più suscettibili all’insufficienza renale acuta
emodinamicamente mediata quando il volume del sangue o la pressione di perfusione arteriosa sono ridotti
per qualsiasi motivo; sotto queste circostanze, la conservazione della GFR dipende da una vasodilatazione
delle arteriole afferenti dovuta a prostaglandine e vasocostrizione delle arteriole efferenti da angiotensina
II. Pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale (o stenosi in un rene solitario) può anche dipendere da
vasocostrizione arteriolare efferente per il mantenimento della pressione di filtrazione glomerulare e sono
particolarmente suscettibili a un calo precipitoso della GFR quando somministrati ACE-inibitori o sartani.

L'ipoperfusione renale prolungata può portare a necrosi tubulare acuta (ATN), una malattia renale
intrinseca che è discussa di seguito. Le misurazioni dell'analisi delle urine e degli elettroliti urinari possono
essere utili per distinguere l’azotemia prerenale da NTA. Il Na urinario e l'osmolalità dei pazienti con
azotemia prerenale possono essere predetti dalle azioni stimolatorie di noradrenalina, angiotensina II, AVP,
aldosterone e bassa portata del filtrato tubulare. Nelle condizioni prerenali, i tubuli sono intatti, portando
ad un'urina concentrata (>500 mosmol), avida ritenzione di Na (concentrazione di Na nelle urine, <20
mmol/L; escrezione frazionata di Na, <1%) e UCr/PCr >40.

La FENa è tipicamente >1% nell'ATN, ma può essere <1% nei pazienti con ATN non oligurica più lieve (ad
esempio, da rabdomiolisi) e in pazienti con disturbi "prerenali" sottostanti, come insufficienza cardiaca
congestizia (CHF) o cirrosi o sindrome epatorenale. Il sedimento urinario prerenale è solitamente normale o
possiede cilindri ialini e granulari, mentre il sedimento di NTA di solito è pieno di detriti cellulari, cilindri
epiteliali tubolari e (marrone fangoso) cilindri granulari scuri. La misurazione dei biomarcatori urinari
associati a lesioni tubulari è una tecnica promettente per rilevare NTA subclinica e / o aiutare a
diagnosticare ulteriormente la causa esatta dell’insufficienza renale acuta

AZOTEMIA POSTRENALE

L'ostruzione del tratto urinario rappresenta <5% dei casi di insufficienza renale acuta, ma di solito è
reversibile e deve essere esclusa all'inizio della valutazione (Fig. 48-1). Poiché un singolo rene è in grado di
clearance adeguata, l'insufficienza renale acuta ostruttiva richiede ostruzione dell'uretra o allo sbocco della
vescica, ostruzione ureterale bilaterale (o unilaterale in un paziente con un singolo rene funzionante.
L'ostruzione è di solito diagnosticata a partire dalla presenza di dilatazione pelvica ureterale e renale con
ecografia renale. Tuttavia, all'inizio se gli ureteri non sono in grado di dilatarsi (ad esempio, se circondati da
tumori pelvici o periureterali o da fibrosi retroperitoneale), l'esame ecografico può essere negativo. Altre
immagini, come una renografia alla furosemide (studio di medicina nucleare MAG3), può essere necessario
per definire meglio la presenza o l'assenza di uropatia ostruttiva.
MALATTIA RENALE INTRINSECA

Quando l'azotemia prerenale e postrenale sono state escluse come eziologie di insufficienza renale, è
presente una malattia renale parenchimale intrinseca. La malattia renale intrinseca può derivare da
processi che coinvolgono i grossi vasi renali, il microcircolo intrarenale e i glomeruli, o il complesso tubulo-
interstiziale. La NTA ischemica e tossica valgono circa il 90% dei casi di insufficienza renale intrinseca acuta.
Come indicato in Fig. 48-1, il setting clinico e l'analisi delle urine sono utili a separare le possibili eziologie.
L'azotemia prerenale e l'ATN fanno parte di uno spettro di ipoperfusione; l'evidenza di lesioni tubulari
strutturali è presente nell'ATN, mentre la reversibilità tempestiva si verifica con l’azotemia prerenale dopo
il ripristino di un'adeguata perfusione renale. Pertanto, ATN spesso può essere distinta da azotemia
prerenale per analisi delle urine e composizione elettrolitica urinaria (Tabella 48-2 e Fig. 48-1).

La NTA ischemica è osservata più frequentemente in pazienti sottoposti a chirurgia maggiore, trauma,
ipovolemia grave, sepsi severa o ustioni estese. L'ATN nefrotossica complica la somministrazione di diversi
farmaci comunemente utilizzati, inducendo di solito una combinazione di vasocostrizione intrarenale,
tossicità diretta dei tubuli e / o ostruzione tubulare. Il rene è vulnerabile alle lesioni tossiche in virtù del suo
ricco apporto di sangue (25% dell’output cardiaco) e la sua capacità di concentrare e metabolizzare le
tossine. Una ricerca attenta di ipotensione e nefrotossine di solito permette di scoprire l'eziologia specifica
della ATN. Spesso è sufficiente l’interruzione delle nefrotossine e la stabilizzazione della pressione arteriosa
sangue senza necessità di dialisi, con rigenerazione in corso delle cellule tubulari. Un elenco completo di
potenziali farmaci e tossine implicati nell'ATN si trova nel Cap. 304.
I processi che coinvolgono i tubuli e l'interstizio possono portare a danno renale acuto (AKI), un sottotipo di
insufficienza renale acuta. Questi processi includono la nefrite interstiziale indotta da farmaci (specialmente
da antibiotici, FANS e diuretici), infezioni gravi (sia batteriche che virali), malattie sistemiche (ad esempio,
lupus eritematoso sistemico) e disturbi sistemici (ad esempio, sarcoidosi, sindrome di Sjögren, linfoma o
leucemia). Un elenco di farmaci associato a nefrite interstiziale allergica si trova nel Cap. 310. L'analisi delle
urine di solito mostra da lieve a moderata proteinuria, ematuria e piuria (~ 75% dei casi) e occasionalmente
cilindri di leucociti. La scoperta di cilindri di emazie è stata riportata nella nefrite interstiziale, ma dovrebbe
indurre una ricerca di malattie glomerulari (Fig. 48-1).

Occasionalmente, sarà necessaria la biopsia renale per distinguere tra queste possibilità. Il classico
ritrovamento di sedimenti nella nefrite interstiziale allergica è una predominanza (>10%) degli eosinofili
urinari con macchia di Wright o Hansel; tuttavia, gli eosinofili urinari possono essere aumentati in diverse
altre cause di AKI, in modo che nella misurazione delle urine gli eosinofili non hanno alcuna utilità
diagnostica nella malattia renale.
L'occlusione dei grossi vasi renali, comprese arterie e vene, è una rara causa di insufficienza renale acuta.
Una significativa riduzione della GFR da parte di questo meccanismo suggerisce processi bilaterali o, in un
paziente con un singolo rene funzionante, un processo unilaterale. Nei pazienti con stenosi dell'arteria
renale preesistente, un sostanziale circolo collaterale può svilupparsi nel tempo e sostenere la perfusione
renale, in genere non abbastanza da sostenere la filtrazione glomerulare— in caso di occlusione totale
dell'arteria renale. Le arterie renali possono essere occluse con emboli ateromasici, trombo-emboli,
trombosi in situ, dissezione aortica o vasculite.
L’insufficienza renale atero-embolica può verificarsi spontaneamente ma la maggior parte spesso è
associata a chirurgia aortica recente. Gli emboli sono ricchi di colesterolo e depositati nelle arterie renali
medie e piccole, con conseguente infiammatorio ricco di eosinofil e cilindri. I pazienti con insufficienza
renale acuta ateroembolica spesso hanno un'analisi delle urine normale, ma l'urina può contenere
eosinofili e cilindri. La diagnosi può essere confermata dalla biopsia renale, ma questa procedura è spesso
non necessario quando sono presenti altri segni di ateroemboli (livedo reticularis, infarti periferici distali,
eosinofilia). La trombosi dell'arteria renale può portare a lieve proteinuria ed ematuria, mentre la trombosi
della vena renale si verifica tipicamente nel contesto di severa proteinuria ed ematuria. Queste
complicanze vascolari spesso richiedono l'angiografia per la conferma.

Malattie dei glomeruli (glomerulonefrite e vasculite) e le sindromi a carico del microcircolo renale
(sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica trombocitopenica e ipertensione maligna) di solito
presentano varie combinazioni di danno glomerulare: proteinuria, ematuria, ridotta GFR e alterazioni
dell'escrezione di sodio che portano a ipertensione, edema e congestione circolatoria (sindrome nefritica
acuta). Questi risultati si verificano come malattie renali primarie o come manifestazioni renali di malattie
sistemiche. Il contesto clinico e altri dati di laboratorio aiutano a distinguere le malattie renali primarie dalle
malattie sistemiche. La scoperta di cilindri di RBC nell'urina è un'indicazione per la biopsia renale precoce
(Fig. 48-1), poiché il pattern patologico ha importanti implicazioni per la diagnosi, la prognosi e il
trattamento. L'ematuria senza cilindri di RBC può anche essere un'indicazione di malattia glomerulare,
poiché i cilindri di RBC sono altamente specifici ma poco sensibili per la glomerulonefrite. La specificità della
microscopia delle urine può essere migliorata esaminando l'urina con un microscopio a contrasto di fase in
grado di rilevare globuli rossi dismorfici ("acantociti") associati alla malattia glomerulare.

OLIGURIA E ANURIA

L'oliguria si riferisce a una produzione di urine delle 24 ore <400 ml e l'anuria è la completa assenza di
formazione di urina (<100 ml).
L'anuria può essere causata da un'ostruzione bilaterale completa del tratto urinario; una catastrofe
vascolare (dissezione o occlusione arteriosa); trombosi venosa renale; nefropatia acuta da cilindri nel
mieloma; necrosi corticale renale; ATN severa; terapia combinata con farmaci antinfiammatori non
steroidei, ACE-inibitori e/o ARB; shock ipovolemico, cardiogeno o settico. L'oliguria non è mai normale,
poiché almeno 400 ml di urine altamente concentrate devono essere prodotti per espellere il carico
osmolare giornaliero obbligato. La nonoliguria si riferisce alla produzione di urina > 400 ml/die in pazienti
con azotemia acuta o cronica. Con ATN non uremica, i disturbi del potassio e l'equilibrio dell'idrogeno sono
meno gravi che nei pazienti oligurici e il recupero alla normale funzionalità renale è di solito più rapido.
ANOMALIE DELLE URINE

PROTEINURIA

La valutazione della proteinuria è mostrata schematicamente in Fig. 48-3 e tipicamente viene avviata una
rilevazione di proteinuria mediante esame del dipstick. La misurazione con dipstick rileva solo l'albumina e
fornisce risultati falsi positivi a pH >7,0 o quando l'urina è molto concentrata o contaminata dal sangue.
Perché il dipstick si basa sulla concentrazione di albumina urinaria, un'urina molto diluita può offuscare la
proteinuria significativa sull'esame con dipstick. La quantificazione dell'albumina urinaria su un campione di
urina spot (idealmente da un vuoto della prima mattina) dalla misurazione di un rapporto albumina-
creatinina (ACR) è utile per approssimare un tasso di escrezione di albumina di 24 ore (AER), dove ACR
(mg/g) ≈AER (mg/24 h). Inoltre, la proteinuria che non è prevalentemente dovuta all'albumina mancherà
allo screening del dipstick. Queste informazioni sono particolarmente importanti per il rilevamento di
proteine di Bence-Jones nelle urine di pazienti con mieloma multiplo. I test per misurare la concentrazione
totale di proteine urinarie fanno affidamento accurato sulla precipitazione con acido sulfosalicilico o
tricloracetico (Fig. 48-3). Come per l'albuminuria, il rapporto proteinuria/creatininuria in un'urina casuale e
"spot" può anche fornire una stima approssimativa dell'escrezione proteica; per esempio, un rapporto
proteina/creatinina di 3,0 è correlato a ~3,0 g di proteinuria al giorno. La valutazione formale
dell'escrezione urinaria di proteine richiede una raccolta di proteine urinarie delle 24 ore (vedere
"Misurazione della GFR", sopra).

L'entità della proteinuria e la sua composizione nelle urine dipendono dal meccanismo del danno renale
che porta alle perdite proteiche. Sia la carica che la selettività delle dimensioni normalmente impediscono
praticamente a tutta l'albumina plasmatica, globuline e altre proteine ad alto peso molecolare
l'attraversamento della parete glomerulare; tuttavia, se questa barriera è interrotta, le proteine
plasmatiche possono fuoriuscire nelle urine (proteinuria glomerulare; Fig. 48-3). Proteine più piccole (<20
kDa) sono liberamente filtrate ma sono facilmente riassorbite dal tubulo prossimale. Tipicamente, gli
individui sani espellono <150 mg/die di proteine totali e <30 mg/d di albumina. Tuttavia, anche a livelli di
albuminuria <30 mg/die, il rischio di progressione verso la nefropatia conclamata o la successiva malattia
cardiovascolare è aumentato. Le restanti proteine nelle urine sono secrete dai tubuli (Tamm-Horsfall, IgA e
urochinasi) o rappresentano piccole quantità di β2-microglobuline, apoproteine, enzimi e ormoni peptidici.
Un altro meccanismo di proteinuria comporta un'eccessiva produzione di una proteina anomala che supera
la capacità del tubulo di riassorbimento.
Questa situazione si verifica più comunemente con le discrasie plasmacellulari, come il mieloma multiplo,
l'amiloidosi e i linfomi, che sono associate alla produzione monoclonale di catene leggere di
immunoglobuline. La normale cellula endoteliale glomerulare forma una barriera composta da pori di ~ 100
nm che trattengono le cellule del sangue ma impediscono poco il passaggio della maggior parte delle
proteine. La membrana basale glomerulare intrappola le proteine più grandi e i processi dei pedicelli delle
cellule epiteliali (podociti) rivestono il lato urinario della membrana basale glomerulare e producono una
serie di canali stretti (diaframmi a fessura) per consentire il passaggio di piccole molecole, soluti e acqua ma
non di proteine. Alcune malattie glomerulari, come quella a lesioni minime, causano la fusione dei processi
dei pedicelli delle cellule epiteliali glomerulari, causando prevalentemente perdita "selettiva" di albumina.
Altre malattie glomerulari possono presentarsi con l'interruzione della membrana basale e dei diaframmi
(ad esempio, per deposizione di immunocomplessi), con conseguenti perdite di albumina e altre proteine
plasmatiche.

La fusione dei processi dei pedicelli provoca un aumento della pressione di filtrazione attraverso la
membrana basale capillare, con conseguenti aree con dimensioni dei pori maggiori (e proteinuria "non
selettiva" più grave). Quando l'escrezione urinaria giornaliera totale di proteine è >3,5 g, sono spesso
presenti anche ipoalbuminemia, iperlipidemia ed edema (sindrome nefrosica).
Tuttavia, l'escrezione giornaliera totale di proteine urinarie >3,5 g può verificarsi senza le altre
caratteristiche della sindrome nefrosica in una varietà di altre malattie renali, tra cui diabete.
Le discrasie plasmacellulari (mieloma multiplo) possono essere associate a grandi quantità di catene
leggere escrete nelle urine, che potrebbero non essere rilevate dal dipstick. Le catene leggere sono filtrate
dai glomeruli e sopravanzano la capacità di riassorbimento del tubulo prossimale. L’insufficienza renale da
questi disturbi si verifica attraverso una varietà di meccanismi, tra cui, a titolo esemplificativo ma non
esaustivo, lesioni tubulari prossimali, ostruzione tubulare (nefropatia da cilindri), deposizione di amiloide e
deposizione di catene leggere.
La lesione renale specifica è dettata dalla sequenza e dalle caratteristiche strutturali delle catene leggere
monoclonali; tuttavia, non tutte le catene leggere escrete sono nefrotossiche.
L'ipoalbuminemia nella sindrome nefrosica si verifica attraverso eccessive perdite urinarie e aumentato
catabolismo tubulare prossimale dell'albumina filtrata. L'edema deriva dalla ritenzione renale di sodio e
dalla riduzione della pressione oncotica plasmatica, che favorisce il movimento del fluido dai capillari
all'interstizio. Per compensare la diminuzione percepita del volume intravascolare ed efficace, avvengono
l’attivazione del sistema renina-angiotensina, la stimolazione dell'AVP, l'attivazione del sistema nervoso
simpatico, promuovendo il continuo riassorbimento di sale renale e di acqua ed edema progressivo. Le
proteasi filtrate, normalmente trattenute dalla barriera di filtrazione glomerulare, possono anche attivare
direttamente il riassorbimento del sodio da parte dei canali Na epiteliali nelle cellule principali (ENaC) nella
sindrome nefrosica. Nonostante questi cambiamenti, l'ipertensione è rara nelle malattie renali primarie con
conseguente sindrome nefrosica (Fig. 48-3 e Cap. 308). La perdita urinaria di proteine regolatrici e
cambiamenti nella sintesi epatica contribuiscono alle altre manifestazioni della sindrome nefrosica. Uno
stato di ipercoagulabilità può derivare da perdite urinarie di antitrombina III, ridotti livelli sierici di proteine
S e C, iperfibrinogenemia e maggiore aggregazione piastrinica. L'ipercolesterolemia può essere grave ed è
causata dall’aumento della sintesi delle lipoproteine epatiche. La perdita di immunoglobuline contribuisce
ad aumentare il rischio di infezione. Molte malattie (alcune elencate in Fig. 48-3) e farmaci possono causare
la sindrome nefrosica

EMATURIA, PIURIA E CILINDRI

L'ematuria isolata senza proteinuria, altre cellule o cilindri è indicativa di sanguinamento dal tratto urinario.

L'ematuria è definita da due a cinque globuli rossi per campo ad alta potenza (HPF) e può essere rilevata dal
dipstick. Un dipstick falso positivo per ematuria (dove non si vedono globuli rossi al microscopio delle urine)
può verificarsi quando la mioglobinuria è presente, spesso nel contesto della rabdomiolisi. Le cause comuni
di ematuria isolata includono calcoli, neoplasie, tubercolosi, traumi e prostatite. L'ematuria grossolana con
coaguli di sangue di solito non è da processo renale intrinseco; piuttosto, suggerisce un’origine post-renale
nel sistema di raccolta urinaria.
Valutazione dei pazienti con ematuria microscopica è delineato in Fig. 48-2. Una singola analisi delle urine
con ematuria è comune e può derivare da mestruazioni, malattie virali, allergia, esercizio fisico o traumi
lievi. Ematuria persistente o significativa (>3 RBC/HPF su tre analisi delle urine, una singola analisi delle
urine con >100 globuli rossi o ematuria grossolana) è associata a lesioni renali o urologiche significative nel
9,1% dei casi. Il livello di sospetto per neoplasie urogenitali in pazienti con ematuria indolore isolata e
globuli rossi non dismorfici aumentano con l'età.
Le neoplasie sono rare nella popolazione pediatrica e l'ematuria isolata ha maggiori probabilità di essere
"idiopatica" o associata ad un'anomalia congenita. L'ematuria con piuria e batteriuria è tipica dell'infezione
e dovrebbe essere trattata con antibiotici in colture appropriate. La cistite acuta o l'uretrite nelle donne
possono causare grave ematuria. L'ipercalciuria e l'iperuricosuria sono anche fattori di rischio per l'ematuria
isolata inspiegabile sia in bambini sia negli adulti. Alcuni di questi pazienti (50-60%), riducendo l'escrezione
di calcio e acido urico attraverso gli interventi dietetici possono eliminare l'ematuria microscopica.

L'ematuria microscopica isolata può essere una manifestazione di malattie glomerulari. I globuli rossi di
origine glomerulare sono spesso dismorfici quando esaminati mediante microscopia a contrasto di fase.
Forme irregolari di globuli rossi possono anche risultare da variazioni di pH e osmolarità prodotte lungo il
nefrone distale. La variabilità dell'osservatore nel rilevamento dei globuli rossi dismorfici è comune. Le
eziologie più comuni dell'ematuria glomerulare isolata sono la nefropatia IgA, nefrite ereditaria e malattia
della membrana basale sottile. Nefropatia da IgA e nefrite ereditaria possono portare a ematuria
grossolana episodica. Una storia familiare di insufficienza renale è spesso presente nella nefrite ereditaria e
i pazienti con malattia della membrana basale sottile spesso hanno familiari con ematuria microscopica.
Una biopsia renale è necessaria per la diagnosi definitiva di questi disturbi.
L'ematuria con globuli rossi dismorfici, cristalli di RBC ed escrezione proteica >500 mg / d è praticamente

diagnostica della glomerulonefrite. I cilindri di RBC si formano come globuli rossi che entrano nel fluido
tubulare e rimangono intrappolati in una matrice proteica cilindrica di proteine di Tamm-Horsfall gelificate.
Anche in assenza di azotemia, questi pazienti dovrebbero sottoporsi a valutazione sierologica e biopsia
renale come indicato in Fig. 48-2.

La piuria isolata è insolita poiché sono associate anche reazioni infiammatorie nel rene o nel sistema di
raccolta con ematuria. La presenza di batteri suggerisce un'infezione e i cilindri di WBC con batteri sono
indicativi di pielonefrite. WBC e/o WBC cast possono anche essere visti in glomerulonefrite acuta così come
in processi tubulointerstiziali come la nefrite interstiziale e il rigetto del trapianto.
I cilindri possono essere visti nelle malattie renali croniche. I cilindri cellulari degenerati chiamati cilindri
cerosi o calchi larghi (che si presentano nei tubuli dilatati che hanno subito ipertrofia compensatoria in
risposta alla ridotta massa renale) possono essere visti nelle urine.

POLIURIA

Storicamente, è spesso difficile per i pazienti distinguere la frequenza urinaria (spesso di piccoli volumi)
dalla vera poliuria (>3 L/d) e una quantificazione del volume mediante raccolta delle urine entro 24 ore.
Poliuria deriva da due potenziali meccanismi: (1) escrezione di soluti non assorbibili (come il glucosio) o (2)
escrezione di acqua (di solito da un difetto nella produzione di AVP o nella reattività renale). Distinguere
una diuresi dei soluti da una diuresi dell'acqua e per determinare se la diuresi è appropriata per le
circostanze cliniche, viene misurata l’osmolalità urinaria. La persona in media espelle tra 600 e 800 mosmol
di soluti al giorno, principalmente sotto forma di urea ed elettroliti. Se la produzione di urina è >3 L/d e
l'urina è diluita (<250 mosmol/L), l’escrezione osmolare totale è normale ed è presente una diuresi
dell'acqua. Questa circostanza potrebbe derivare da polidipsia, inadeguata secrezione di vasopressina
(diabete insipido centrale) o incapacità dei tubuli renali di rispondere alla vasopressina (diabete insipido
nefrogenico). Se il volume delle urine è >3 L/d e l'osmolalità urinaria è >300 mosmol/L, è chiaramente
presente la diuresi dei soluti e la ricerca del/i soluto/i responsabile/i è obbligatoria.
L'eccessiva filtrazione di un soluto scarsamente riassorbito come glucosio o mannitolo può deprimere il
riassorbimento di NaCl e acqua nel tubulo prossimale e portare a una maggiore escrezione nelle urine. Il
diabete mellito scarsamente controllato con glucosuria è la causa più comune di una diuresi di soluti, che
porta a deplezione di volume e ipertonicità sierica. Poiché la concentrazione di sodio nelle urine è inferiore
a quella del sangue, si perde più acqua del sodio, causando ipernatriemia e ipertonicità. La comune diuresi
iatrogena di soluti si verifica in associazione con la somministrazione di mannitolo, i mezzi di contrasto e le
diete ad alto contenuto proteico (enterale o parenterale), portando ad un aumento della produzione e
dell'escrezione di urea. Meno comunemente, un'eccessiva perdita di sodio può derivare da malattie renali
cistiche o dalla sindrome di Bartter o può svilupparsi durante un processo tubulo-interstiziale (come la
risoluzione dell'ATN). In questi cosiddetti disturbi da perdita di sale, il danno tubulare provoca una
compromissione diretta del riassorbimento del sodio e riduce indirettamente la reattività del tubulo
all'aldosterone. Di solito, le perdite di sodio sono lievi e la produzione obbligatoria di urina è di <2 L/die; la
risoluzione dell'ATN e della diuresi post-ostruttiva sono eccezioni e possono essere associate a natriuresi e
poliuria significative. La formazione di grandi volumi di urina diluita è solitamente dovuta a stati polidipsici o
diabete insipido. La polidipsia primaria può derivare da abitudine, disturbi psichiatrici, lesioni neurologiche
o farmaci. Durante la polidipsia deliberata, il volume del fluido extracellulare è normale o espanso e i livelli
plasmatici di AVP sono ridotti perché l'osmolalità sierica tende ad essere vicina ai limiti inferiori della
norma. L'osmolalità urinaria è anche massimamente diluita a 50 mosmol/L. Il diabete insipido centrale può
essere di origine idiopatica o secondario a una varietà di condizioni, tra cui ipofisectomia, trauma, malattie
neoplastiche, infiammatorie, vascolari o ipotalamiche infettive. Il diabete insipido centrale idiopatico è
associato alla distruzione selettiva dei neuroni che secernono vasopressina nei nuclei sopraottico e
paraventricolare e può essere ereditato come tratto autosomico dominante o verificarsi spontaneamente.
Il diabete insipido nefrogenico può verificarsi in una varietà di situazioni cliniche, come riassunto in Fig. 48-
4. Un livello plasmatico di AVP è raccomandato come il metodo migliore per distinguere tra diabete insipido
centrale e nefrogenico. In alternativa, un test di privazione dell'acqua più vasopressina esogena può
distinguere la polidipsia primaria dal diabete insipido centrale e nefrogenico.
SODIUM AND WATER

COMPOSITION OF BODY FLUIDS

Water is the most abundant constituent in the body, comprising ~50% of body weight in women and 60% in
men. Total-body water is distributed in two major compartments: 55–75% is intracellular (intracellular fluid
[ICF]), and 25–45% is extracellular (extracellular fluid [ECF]). The ECF is further subdivided into intravascular
(plasma water) and extravascular (interstitial) spaces in a ratio of 1:3. Fluid movement between the
intravascular and interstitial spaces occurs across the capillary wall and is determined by Starling forces,
i.e., capillary hydraulic pressure and colloid osmotic pressure. The transcapillary hydraulic pressure gradient
exceeds the corresponding oncotic pressure gradient, thereby favoring the movement of plasma
ultrafiltrate into the extravascular space. The return of fluid into the intravascular compartment occurs via
lymphatic flow. The solute or particle concentration of a fluid is known as its osmolality, expressed as
milliosmoles per kilogram of water (mOsm/kg). Water easily di􀁷uses across most cell membranes to
achieve osmotic equilibrium (ECF osmolality = ICF osmolality). Notably, the extracellular and intracellular
solute compositions di􀁷er considerably owing to the activity of various transporters, channels, and ATP-
driven membrane pumps. The major ECF particles are Na+ and its accompanying anions Cl– and HCO3 –,
whereas K+ and organic phosphate esters (ATP, creatine phosphate, and phospholipids) are the
predominant ICF osmoles. Solutes that are restricted to the ECF or the ICF determine the “tonicity” or
e􀁷ective osmolality of that compartment. Certain solutes, particularly urea, do not contribute to water
shi􀁸s across most membranes and are thus known as ine􀁷ective osmoles.

Water Balance

Vasopressin secretion, water ingestion, and renal water transport collaborate to maintain human body fluid
osmolality between 280 and 295 mOsm/kg. Vasopressin (AVP) is synthesized in magnocellular neurons
within the hypothalamus; the distal axons of these neurons project to the posterior pituitary or
neurohypophysis, from which AVP is released into the circulation. A network of central “osmoreceptor”
neurons, which includes the AVP-expressing magnocellular neurons themselves, sense circulating
osmolality via nonselective, stretch-activated cation channels. These osmoreceptor neurons are activated
or inhibited by modest increases and decreases in circulating osmolality, respectively; activation leads to
AVP release and thirst. AVP secretion is stimulated as systemic osmolality increases above a threshold level
of ~285 mOsm/kg, above which there is a linear relationship between osmolality and circulating AVP (Fig.
49-1). Thirst and thus water ingestion are also activated at ~285 mOsm/kg, beyond which there is an
equivalent linear increase in the perceived intensity of thirst as a function of circulating osmolality. Changes
in blood volume and blood pressure are also direct stimuli for AVP release and thirst, albeit with a less
sensitive response profile. Of perhaps greater clinical relevance to the pathophysiology of water
homeostasis, ECF volume strongly modulates the relationship between circulating osmolality and AVP
release, such that hypovolemia reduces the osmotic threshold and increases the slope of the response
curve to osmolality; hypervolemia has an opposite e􀁷ect, increasing the osmotic threshold and reducing the
slope of the response curve (Fig. 49-1). Notably, AVP has a half-life in the circulation of only 10–20 min;
thus, changes in ECF volume and/or circulating osmolality can rapidly a􀁷ect water homeostasis. In addition
to volume status, a number of other “nonosmotic” stimuli have potent activating e􀁷ects on osmosensitive
neurons and AVP release, including nausea, intracerebral angiotensin II, serotonin, and multiple drugs.
FIGURE 49-1

Circulating levels of vasopressin (AVP) in response to changes in osmolality. Plasma AVP becomes
detectable in euvolemic, healthy individuals at a threshold of ~285 mOsm/kg, above which there is a linear
relationship between osmolality and circulating AVP. The vasopressin response to osmolality is modulated
strongly by volume status. The osmotic threshold is thus slightly lower in hypovolemia, with a steeper
response curve; hypervolemia reduces the sensitivity of circulating AVP levels to osmolality.
The excretion or retention of electrolyte-free water by the kidney is modulated by circulating AVP. AVP acts
on renal, V2-type receptors in the thick ascending limb of Henle and principal cells of the collecting duct
(CD), increasing intracellular levels of cyclic AMP and activating protein kinase A (PKA)– dependent
phosphorylation of multiple transport proteins. The AVP- and PKA-dependent activation of Na+-Cl– and K+
transport by the thick ascending limb of the loop of Henle (TALH) is a key participant in the countercurrent
mechanism (Fig. 49-2). The countercurrent mechanism ultimately increases the interstitial osmolality in the
inner medulla of the kidney, driving water absorption across the renal CD. However, water, salt, and solute
transport by both proximal and distal nephron segments participates in the renal concentrating mechanism
(Fig. 49-2). Water transport across apical and basolateral aquaporin-1 water channels in the descending
thin limb of the loop of Henle is thus involved, as is passive absorption of Na+-Cl– by the thin ascending
limb, via apical and basolateral CLC-K1 chloride channels and paracellular Na+ transport. Renal urea
transport in turn plays important roles in the generation of the medullary osmotic gradient and the ability
to excrete solute-free water under conditions of both high and low protein intake (Fig. 49- 2).

The renal concentrating mechanism.

Water, salt, and solute transport by both proximal and distal nephron segments participates in the renal
concentrating mechanism (see text for details). Diagram showing the location of the major transport
proteins involved; a loop of Henle is depicted on the le􀁸, collecting duct on the right. AQP, aquaporin; CLC-
K1, chloride channel; NKCC2, Na-K-2Cl cotransporter; ROMK, renal outer medullary K+ channel; UT, urea
transporter.
AVP-induced, PKA-dependent phosphorylation of the aquaporin-2 water channel in principal cells
stimulates the insertion of active water channels into the lumen of the CD, resulting in transepithelial water
absorption down the medullary osmotic gradient (Fig. 49-3). Under “antidiuretic” conditions, with
increased circulating AVP, the kidney reabsorbs water filtered by the glomerulus, equilibrating the
osmolality across the CD epithelium to excrete a 7/16/2018 3/29 hypertonic, “concentrated” urine
(osmolality of up to 1200 mOsm/kg). In the absence of circulating AVP, insertion of aquaporin-2 channels
and water absorption across the CD is essentially abolished, resulting in secretion of a hypotonic, dilute
urine (osmolality as low as 30–50 mOsm/kg). Abnormalities in this “final common pathway” are involved in
most disorders of water homeostasis, e.g., a reduced or absent insertion of active aquaporin-2 water
channels into the membrane of principal cells in diabetes insipidus (DI).

Vasopressin and the regulation of water permeability in the renal collecting duct. Vasopressin binds to the
type 2 vasopressin receptor (V2R) on the basolateral membrane of principal cells, activates adenylyl cyclase
(AC), increases intracellular cyclic adenosine monophosphatase (cAMP), and stimulates protein kinase A
(PKA) activity. Cytoplasmic vesicles carrying aquaporin-2 (AQP) water channel proteins are inserted into the
luminal membrane in response to vasopressin, thereby increasing the water permeability of this
membrane. When vasopressin stimulation ends, water channels are retrieved by an endocytic process and
water permeability returns to its low basal rate. The AQP3 and AQP4 water channels are expressed on the
basolateral membrane and complete the transcellular pathway for water reabsorption. pAQP2,
phosphorylated aquaporin-2.
Maintenance of Arterial Circulatory Integrity Sodium is actively pumped out of cells by the Na+/K+-ATPase
membrane pump. In consequence, 85–90% of body Na+ is extracellular, and the ECF volume (ECFV) is a
function of total-body Na+ content. Arterial perfusion and circulatory integrity are, in turn, determined by
renal Na+ retention or excretion, in addition to the modulation of systemic arterial resistance. Within the
kidney, Na+ is filtered by the glomeruli and then sequentially reabsorbed by the renal tubules. The Na+
cation is typically reabsorbed with the chloride anion (Cl–), and, thus, chloride homeostasis also a􀁷ects the
ECFV. On a quantitative level, at a glomerular filtration rate (GFR) of 180 L/d and serum Na+ of ~140 mM,
the kidney filters some 25,200 mmol/d of Na+. This is equivalent to ~1.5 kg of salt, which would occupy
roughly 10 times the extracellular space; 99.6% of filtered Na+-Cl– must be reabsorbed to excrete 100 mM
per day. Minute changes in renal Na+-Cl– excretion will thus have significant e􀁷ects on the ECFV, leading to
edema syndromes or hypovolemia. Approximately two-thirds of filtered Na+-Cl– is reabsorbed by the renal
proximal tubule, via both paracellular and transcellular mechanisms. The TALH subsequently reabsorbs
another 25–30% of filtered Na+-Cl– via the apical, furosemide-sensitive Na+-K+-2Cl– cotransporter. The
adjacent aldosteronesensitive distal nephron, comprising the distal convoluted tubule (DCT), connecting
tubule (CNT), and CD, accomplishes the “fine-tuning” of renal Na+- Cl– excretion. The thiazide-sensitive
apical Na+-Cl– cotransporter (NCC) reabsorbs 5–10% of filtered Na+-Cl– in the DCT. Principal cells in the
CNT and CD reabsorb Na+ via electrogenic, amiloride-sensitive epithelial Na+ channels (ENaC); Cl– ions are
primarily reabsorbed by adjacent intercalated cells, via apical Cl– exchange (Cl–-OH– and Cl–-HCO3 –
exchange, mediated by the SLC26A4 anion exchanger) (Fig. 49-4).