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ONCOLOGIA LEZIONE 1 10/10/16

Biologia dei tumori.

Differenza istologica tra cellule normali e neoplastiche. Le cellule normali sono separate,
ognune con il suo spazio mentre le neoplastiche sono luna adiacente allaltra, irregolari e
disorganizzate, prive dellinibizione da contatto. losviluppo dei tumori favorito
dallimmunodeficienza perch il SI contribuisce alla sorveglianza di queste modificazioni.

Peyton ross infezione virale e tumore


22 mila geni nel genoma umano, nei virus 10 geni (moltopi gestibili prima).
Trattando le cellule normali con geni di tipo virale (DNA) era possibile ottenere una
patologia tumorale, se questo gene un ONCOGENE. Questo gene veniva sequenziato ed
era diverso dai geni presenti in vaie specie viventi, impossibile capire quindi il meccanismo
di azione di questo gene. Inoltre fu proposto il problema di individuare un criterio per cui
alcuni virus o alcune infezioni provocavano il cancro su alcuni individui e altri no.
Virus RNA cDNA (complementare) tumore oncogene
Si trov un gene SRC presente in tante specie, umana, pesci polli.
Perch organismo dovrebbe avere un gene che causa il cancro?
Questo perch le cellule tumorali crescono di pi e muoiono di meno il DNA di ogni
cellula contiene geni deficini PROTOONCOGENI che modulano la proliferazsione, un
alterazione dei quali, in senso di aumento della loro attivit, li farebbe diventare
ONCOGENI responsabili nella genesi del cancro.
GAIN OF FUNCTION di PROTONCOGENE ONCOGENE
10^12, 10^13numenro di cellule. questo lo scopo di avere dei geni che si occupano
dello sviluppo ad esempio durante lo sviluppo fetale, oppure che si occupano della
proliferazione i organi con cellule non perenni. Sono geni quindi indispensabili per lo
sviluppo che devono essere per modulati per non portare a patologia.
Il cancro quindi una malattia GENETICA diverso da ereditaria.

SEMPRE GENETICO
MAI (o quasi) EREDITARIO

Il risultato di ricerche successive fu che i geni che causano la trasformazione neoplastica


sono protoncogeni che i virus hanno prelevato dalle cellule umane e iperespresso per
aumentare le proprie capacitproliferative e quindi la sopravvivenza.
Quindi le cellule normali vengono trasformate in tumorali da geni normalmente presenti
PROTONCOGENI che iperespressi diventano ONCOGENI. Presenti nelle altre specie dove
hanno lostesso vantagio: selezionati per lo sviluppo e la proliferazione.

4 CLASSI DI ONCOGENI
-

FATTORI DI CRESCITA (VEGF)

RECETTORI DI MEMBRANA (HER2)


PROTINE CITOPLASMATICHE (ABL)
FATTORI DI TRASCRIZIONE (MYC)

Serina-tirosina-treonina AA che possono essere fosforilati.


I PROTONCOGENI sono quasi tutti PROTEINE KINASI. Tra 22.000 geni solo 90 codificano per
proteine tirosino kinasiche, essendo geni pericolosi era utile averne il numero minimo
possibile.
MECCANISMI DI ONCOGENESI
1. IPERESPRESSIONE GENICA
VEGF nel K OVAIO.
2. TRASLOCAZIONE GENICA
Es LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA e CROMOSOMA PHILADEPHIA gene chimerico che da
protoncogene diventa oncogene.
3. AMPLIFICAZIONE GENICA
HER 2 e DUPLICAZIONEGENICA in FISH in K MAMMELLA. In fish si usano fluorocromi che
puntano per il centromero del CROMOSOMA 17 quindi solo 2, e fluorocromi che puntano
per il gene HER che nel caso in cui sia iperespresso porter a un eccesso di sonda 2
rispetto alla sonda1.
possibile che ci siano aree con altromeccanismo
4. MUTAZIONE GENICA
ADENOKDEL PANCREAS con mutazione di K RAS che costitutivamente attivato

Esperimentocon topo immuno deficiente:


gene con promotore per indurre un k mammario viene introdotto in un topo
immunodeficiente.
Esperimento 2. Con 2 oncogeni

Non tutte le cellule di trasformavano in tumore, linserzione in un oncogene non bastava.


Esperimento3. POLIETILEN GLICOLE con fusione cellulare tra cellula normale e tumorale.
La cellula risultante CELLULA SANA!
Tutto questo dovuto alla presenza degli ONCOSOPPRESSORI.

Ripetendo lesperimentoe trovandolesaltuarie cellule tumorali si cercava lalterazione del


genoma propria di questa condizione DELEZIONI PARTECROMOSOMA 11-13.

RETINOBLASTOMA. Tumore con componente ereditaria.


-

RB SPORADICO. MONOLAT/>1ANNO
RB EREDITARIO. BILAT/PRECOCE

Il comportamento clinico diverso, a partire da numero di casi nella stessa famiglia. In


quello ereditario la presentazione nei primi mesi e bilat, in quello sporadico, sempre
pediatrico pi tardivo e monolat.

Questo perch:
leffetto degli ONCOSOPPRESSORI DOMINANTE sulloncogene per cui per perdere la
capacit di difendersi importante pedere ENTRAMBE le copie.
TWO HIT HYPOTESIS
DNA continene
PROTONCOGENI
ONCOSOPPRESSORI: riducono attivit di oncogeni, solo perdendo entrambe le copie si pu
avere patologia.
Tipologie
1. REGOLATORI DEL CICLO CELLULARE RB
2. REGOLATORI DEL RIPARO DEL DNA BRCA1-2
3. REGOLATORI INTEGRITA DNA p53
P53: 1992
THE GUARDIAN OF THE GENOME proteina che ha funzione di monitorare lintegrit del
genoma.
In presenza di DANNO del DNA
-

RIPARARE
MORIRE

P53 ha lo scopo di misurare il danno e valutare se riparabile o meno.un danno eccessivo


aumentalaprobabilitdi compiereun ERRORE APOPTOSI
Se il danno riparabile p53 blocca il ciclo cellulare, per 48h, se il danno viene riparato il
ciclo ricomincia, altrimenti apoptosi.
I meccanismi di inattivazione sono uguali a quelli dei protoncogeni, nel senso di LOSS OF
FUNCTION
1.
2.
3.
4.

DELEZIONE GENICA
TRASLOCAZIONI/INVERSIONI
MUTAZIONE
METILAZIONE DEL PROMOTORE: ipermetilato, ipoacetilato spento!

Non tutte le cellule esprimono 22 mila geni, alcuni sono sileziati: variazioni
metilazione/acetilazione.
Alcuni virus hanno geni oncogeni che non sono presenti in altre cellule:
HPV e neoplasia della cervice uterina
P53 citoplasmatica: in presenza di danno passanel nucleo e provvede nei 2 modi tipici,
nel virus HPV proteina E6 si lega a p53, lo blocca, e tende a non farlo pi agire.

1. GAIN OF FUNCTION PROTONGOGENI, attivazione impropria


2. LOST OF FUNCTION ONCOSOPPRESSORI, inattivazione impropria.

Virus RNA esprimono geni selezionati dalla specie umana PROTONCOGEN


Virus DNA esprimono proteine in grado di bloccare gli ONCOSOPPRESSORI.

CANCEROGENESI DEL COLON


Perdita di oncosoppressore: iperplasia APC (normale)
Attivazione protoncogene: adenoma RAS(benigno)
Perdita oncosoppressore: adenoma tardivo DCC
Perdita di oncosoppressore: cancro p53

Per..
I chemioterapici uccidono tutte le cellule elevatamente proliferanti, ma non curano tutti i
pazienti che hanno il cancro. Perch?
IPOTESI DEL DENTE DI LEONE