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MANUALE MSD

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Panoramica sui
disordini glomerulari
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

Il tratto distintivo delle patologie glomerulari è la proteinuria, che spesso è nel range
nefrosico (≥ 3 g/die).

I disordini glomerulari sono classificati in base al sedimento urinario come quelli che
si manifestano principalmente con

Solo proteinuria di alto livello (sedimento urinario nefrotico)

Ematuria, di solito in combinazione con proteinuria (sedimento urinario


nefritico); i globuli rossi sono di solito dismorfico e ci possono essere cilindri

La sindrome nefrosica ( Panoramica sulla sindrome nefrosica) comprende un


sedimento urinario nefrosico e in aggiunta edema e ipoalbuminemia (in genere
associata a iperlipidemia).

La sindrome nefritica ( Panoramica sulla sindrome nefritica) comprende un


sedimento urinario nefritico con o senza ipertensione, aumento della creatinina
sierica e oliguria.

Molti disordini glomerulari si manifestano con caratteristiche sia nefritiche che


nefrosiche. Questi disordini comprendono, ma non in maniera esaustiva,
glomerulopatie fibrillari e da immunotattoidi ( Glomerulopatie fibrillari e
immunotattoidi), la glomerulonefrite membranoproliferativa ( Glomerulonefrite

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membranoproliferativa) e la nefrite lupica ( Nefrite lupica).

La fisiopatologia delle sindromi nefritica e nefrosica differisce sostanzialmente, ma la


loro sovrapposizione clinica è considerevole, p.es., numerose malattie si possono
presentare con lo stesso quadro clinico, e la presenza di ematuria o proteinuria non
predice di per sé la risposta al trattamento o la prognosi.

I disordini tendono a manifestarsi in età diverse (v. Malattie glomerulari per età e
modalità di manifestazione) sebbene ci sia molta sovrapposizione. Le malattie
possono essere primitive (idiopatiche) o riconoscere cause secondarie (v. Cause di
glomerulonefrite e Cause di sindrome nefrosica).

Un disordine glomerulare è solitamente sospettato quando lo screening o i test


diagnostici rivelano un elevato livello di creatinina sierica e anomalie nell'esame delle
urine (ematuria con o senza cilindri, proteinuria, o entrambi). L'approccio al paziente
impone di distinguere gli aspetti prevalentemente nefritici da quelli prevalentemente
nefrosici e di identificare le probabili cause a seconda dell'età dei pazienti, delle
malattie associate (v. Malattie glomerulari per età e modalità di manifestazione e
Cause di sindrome nefrosica) e di altri elementi anamnestici (p.es., il decorso
temporale, le manifestazioni sistemiche, l'anamnesi familiare).

La biopsia renale è indicata quando la diagnosi non è chiara dall'anamnesi o quando


l'istologia influenza la scelta del trattamento e gli esiti clinici (p.es., nefrite lupica).

Malattie glomerulari per età e modalità di manifestazione

Età Sindrome mista nefritica e


Sindrome nefritica Sindrome nefrosica
(anni) nefrosica

Glomerulonefrite postinfettiva
lieve Sindromi nefrosiche
congenite
Nefropatia da IgA
Malattia a lesioni minime Nefrite lupica
Malattia della membrana
< 15 basale sottile Glomerulosclerosi focale Glomerulonefrite
segmentale membranoproliferativa
Nefrite ereditaria
Lupus (nefropatia
Porpora di Henoch-Schönlein
membranosa)
Nefrite lupica

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Glomerulosclerosi focale
Nefropatia da IgA segmentale
Glomerulonefrite
Malattia della membrana Nefrite lupica membranoproliferativa
basale sottile Glomerulonefrite fibrillare e da
Malattia a lesioni minime
Nefrite lupica immunotattoide*
Nefropatia membranosa
15–40
Nefrite ereditaria Nefropatia da IgA
Nefropatia diabetica
Glomerulonefrite rapidamente Nefrite lupica
Preeclampsia
progressiva Glomerulonefrite rapidamente
Glomerulonefrite progressiva
Glomerulonefrite postinfettiva
postinfettiva tardiva

Nefropatia da IgA

Glomerulosclerosi focale
segmentale

Nefropatia membranosa

Nefropatia diabetica
Nefropatia da IgA Nefropatia da IgA
Malattia a lesioni minime
Glomerulonefrite rapidamente Glomerulonefrite fibrillare e da
progressiva Nefropatia da IgA
> 40 immunotattoide*
Vasculiti Amiloidosi (primaria)
Glomerulonefrite rapidamente
progressiva
Glomerulonefrite postinfettiva Malattia da deposito di
catene leggere

Nefrosclerosi benigna

Glomerulonefrite
postinfettiva tardiva

*Il più delle volte si manifesta come sindrome nefrosica.

Adapted from Rose BD: Pathophysiology of Renal Disease, ed. 2. New York, McGraw-Hill, 1987, p. 167.

© 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Panoramica sulla
sindrome nefritica
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La sindrome nefritica è caratterizzata dalla presenza di ematuria, da diversi gradi di


proteinuria, da GR dismorfici e spesso da cilindri eritrocitari all'esame microscopico
del sedimento urinario. Spesso ≥ 1 dei seguenti elementi è presente: edema,
ipertensione, elevata creatinina sierica e oliguria. Le sue cause sono primarie e
secondarie. La diagnosi si basa sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e, talvolta, sulla
biopsia renale. Il trattamento e la prognosi variano a seconda della causa.

La sindrome nefritica è una manifestazione della flogosi glomerulare


(glomerulonefrite) e si verifica a qualsiasi età. Le cause differiscono a seconda dell'età
(v. Malattie glomerulari per età e modalità di manifestazione) e i meccanismi
differiscono a seconda delle cause. La sindrome può essere acuta o cronica e, a sua
volta, primaria (idiopatica) o secondaria.

La glomerulonefrite postinfettiva è il prototipo della glomerulonefrite acuta (vedi


Glomerulonefrite postinfettiva), ma può essere provocata anche da altre
glomerulopatie e da malattie sistemiche quali patologie del tessuto connettivo e
discrasie ematologiche (v. Cause di glomerulonefrite). Glomerulonefrite rapidamente
progressiva ( Glomerulonefrite rapidamente progressiva) è un'altra glomerulonefrita
acuta. La glomerulonefrite cronica ha caratteristiche simili alla glomerulonefrita
acuta, ma si sviluppa lentamente e può causare una proteinuria lieve o moderata. Gli
esempi comprendono la nefropatia da IgA ( Nefropatia da immunoglobulina A
(nefropatia da IgA)), le nefriti ereditarie ( Nefrite ereditaria) e la malattia a membrana

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basale sottile ( Malattia della membrana basale sottile).

Cause di glomerulonefrite

Tipo Esempi

Primitive

Glomerulonefrite fibrillare

Glomerulonefrite idiopatica con semilune

Idiopatiche Nefropatia da IgA

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Glomerulonefrite immunotattoide

Secondarie

Infezione da streptococco β-emolitico di gruppo A

Infezione da Mycoplasma

Infezione da Neisseria meningitidis

Infezione da Salmonella typhi


Batteriche* Infezione da stafilococco (endocardite batterica in particolare)

Infezione da Streptococcus pneumoniae

Ascessi profondi (da Escherichia coli o Pseudomonas, Proteus, Klebsiella o


Clostridium sp)

Sepsi

Malaria (causata da Plasmodium falciparum o P. malariae)

Parassitiche* Schistosomiasi (causata da Schistosoma haematobium o S. mansoni)

Toxoplasmosi

Infezione da Coxsackievirus

Infezione da cytomegalovirus

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Infezione da virus di Epstein-Barr

Epatite B

Virali* Epatite C

Herpes zoster

Morbillo

Parotite

Varicella

Infezioni fungine (causate da Candida albicans o Coccidioides immitis)


Altre cause infettive e
postinfettive Infezione da rickettsie

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (precedentemente nota


come sindrome di Churg-Strauss)

Granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come


granulomatosi di Wegener)

Collagenopatie Vasculite da deposito di immunoglobulina A (porpora di Henoch-


Schönlein)

Poliangioite microscopica

Poliarterite nodosa

Lupus eritematoso sistemico

Lupus eritematoso sistemico (raramente dovuta idralazina o


procainamide)
Nefropatie da farmaci
Sindrome emolitico-uremica (chinidina, cisplatino, gemcitabina,
mitomicina-C)

Crioglobulinemia essenziale mista IgG-IgM

Discrasie ematologiche Malattia da siero

Porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica

Malattie della membrana


Sindrome di Goodpasture
basale glomerulare

Nefrite ereditaria (sindrome di Alport)

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Disordini ereditari Malattia della membrana basale sottile

*Cause infettive e postinfettive.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Nefropatia da
immunoglobulina A
(nefropatia da IgA)
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La nefropatia da IgA è dovuta al deposito di immunocomplessi IgA nei glomeruli e si


manifesta con ematuria lentamente progressiva, proteinuria, e, spesso, insufficienza
renale. La diagnosi si basa sull'analisi delle urine e sulla biopsia renale. La prognosi è
generalmente buona. Le scelte terapeutiche comprendono il trattamento con ACE-
inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, corticosteroidi e gli acidi grassi
polinsaturi ω-3.

La nefropatia da IgA è una sindrome nefritica, una forma di glomerulonefrite cronica (


Panoramica sulla sindrome nefritica) caratterizzata dal deposito di immunocomplessi
di IgA nei glomeruli. È la forma più diffusa di glomerulonefrite nel mondo. Essa si
verifica a tutte le età, con un picco di insorgenza negli anni dell'adolescenza e nei
ventenni; colpisce gli uomini 2-6 volte più frequentemente rispetto alle donne; è più
comune nei bianchi e negli asiatici che nei neri. La prevalenza stimata di depositi
renali di IgA è del 5% negli Stati Uniti, del 10–20% nell'Europa meridionale e in
Australia e del 30–40% in Asia. Tuttavia, alcune persone con depositi di IgA non
sviluppano la malattia clinica.

La causa è sconosciuta, ma le evidenze suggeriscono che possano esserci molteplici


meccanismi patogenetici, tra cui aumento della produzione di IgA1, difettosa

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glicosilazione delle IgA1 che determina un aumento del legame con le cellule
mesangiali, ridotta clearance delle IgA1, un deficit del sistema immune legato alle
mucose e iperproduzione di citochine che stimola la proliferazione delle cellule
mesangiali. È stata osservata anche una concentrazione di casi in alcune famiglie che
suggerisce l'intervento di fattori genetici, almeno in alcuni casi.

All'inizio, la funzione renale è normale, ma si può sviluppare una nefropatia


sintomatica. Alcuni pazienti si possono presentare con un danno renale acuto o una
malattia renale cronica, ipertensione severa o sindrome nefrosica.

Sintomatologia
La manifestazione clinica più frequente è l'ematuria macroscopica persistente o
ricorrente (90% dei bambini affetti) o ematuria microscopica asintomatica con
proteinuria moderata. Gli altri sintomi non sono generalmente rilevanti.

Nella nefropatia da IgA, la macroematuria abitualmente inizia 1 o 2 giorni dopo una


malattia febbrile delle mucose (alte vie respiratorie, seni paranasali, intestino),
mimando così una glomerulonefrite postinfettiva, se si eccettua l'esordio più precoce
dell'ematuria che coincide o segue immediatamente, la malattia febbrile. Una
glomerulonefrite rapidamente progressiva è la manifestazione iniziale in < 10% dei
pazienti.

Diagnosi
Reperti clinici

Esame delle urine

A volte la biopsia renale

La diagnosi è suggerita da una qualsiasi delle seguenti condizioni:

Macroematuria, in particolare entro 2 die da una malattia febbrile o con dolore


al fianco

Riscontro accidentale di anomalie all'esame urine

A volte, glomerulonefrite rapidamente progressiva

Quando le manifestazioni sono moderate o severe, la diagnosi è confermata dalla


biopsia.

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L'esame delle urine rileva ematuria microscopica, di solito con GR dismorfici e
cilindri eritrocitari. La proteinuria moderata (< 1 g/die) è tipica e si può verificare
senza ematuria; una sindrome nefrosica si sviluppa nel ≤ 20% dei casi. La creatinina
sierica è solitamente normale.

Nefropatia da IgA (deposizione mesangiale di lgA)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefropatia da IgA (espansione mesangiale)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

La biopsia renale mostra depositi granulari di IgA e di complemento (C3)

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all'immunofluorescenza in un mesangio espanso, con focolai di lesioni segmentali
proliferative o necrotizzanti. Un'aspetto importante è che i depositi mesangiali di IgA
non sono specifici e sono presenti anche in molte altre affezioni, tra cui la vasculite da
deposito di immunoglobulina A (porpora di Schönlein-Henoch), la cirrosi epatica, la
malattia infiammatoria intestinale, la psoriasi, l'infezione da HIV, il carcinoma
polmonare e diverse collagenopatie. La deposizione glomerulare di IgA è una delle
principali caratteristiche della porpora di Henoch-Schönlein e le 2 patologie possono
essere indistinguibili alla biopsia, supportando l'ipotesi che la vasculite da deposito di
immunoglobulina A possa essere una forma sistemica di nefropatia da IgA. Tuttavia,
la vasculite da deposito di immunoglobulina A è clinicamente distinta dalla nefropatia
da IgA e generalmente si manifesta con ematuria, eruzione purpurica, artralgie e
dolore addominale ( Vasculite da deposito di immunoglobulina A).

Normalmente, non sono necessari altri test immunologici. Le concentrazioni del


complemento sono di solito normali. Le concentrazioni plasmatiche di IgA possone
essere aumentate e sono presenti complessi circolanti IgA-fibronectina; tuttavia,
questi reperti non sono utili dal punto di vista diagnostico.

Prognosi
La nefropatia da IgA di solito progredisce lentamente; insufficienza renale e
ipertensione si sviluppano entro 10 anni nel 15–20% dei casi. Una progressione fino
all'insufficienza renale terminale si verifica nel 25% dei pazienti dopo 20 anni. Quando
la nefropatia da IgA viene diagnosticata nell'infanzia, la prognosi è di solito buona.
Tuttavia, l'ematuria persistente conduce invariabilmente a ipertensione, proteinuria e
insufficienza renale. Fattori di rischio per il deterioramento progressivo della funzione
renale sono i seguenti:

Proteinuria > 1 g/die

Aumento della creatinina

Ipertensione incontrollata

Ematuria microscopica persistente

Estesa fibrosi nel glomerulo o nell'interstizio

Presenza di semilune alla biopsia

Trattamento

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Spesso ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II per
l'ipertensione, creatininemia > 1,2 mg/dL, o macroalbuminuria (proteine urinarie
> 300 mg/die) e con un target di proteine urinarie < 500 mg/die.

Corticosteroidi ed eventualmente farmaci immunosoppressori per la forma


progressiva, incluso l'aumento progressivo della proteinuria nel range nefrosico
o della clearance della creatinina

Se è possibile, il ricorso al trapianto piuttosto che dialisi

I pazienti normotesi con funzionalità renale intatta (creatinina < 1,2 mg/dL) e soltanto
lieve proteinuria (< 0,5 g/die) in genere non vengono trattati. Ai pazienti con
insufficienza renale, proteinuria di grado più severo ed ematuria di solito si propone
un trattamento che, idealmente, deve essere iniziato prima che l'insufficienza renale
diventi significativa.

Inibizione del sistema renina-angiotensina

Gli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono utilizzati in base al
presupposto che possano ridurre la pressione arteriosa, la proteinuria e la fibrosi
glomerulare. I soggetti con genotipo DD per il gene ACE possono essere esposti
maggiormente al rischio di progressione della malattia, ma potrebbero anche avere
maggiori probabilità di risposta agli ACE-inibitori o agli inibitori dei recettori
dell'angiotensina II. Per i pazienti con ipertensione, gli ACE-inibitori o gli inibitori dei
recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di scelta per una malattia renale
cronica relativamente modesta.

Corticosteroidi e immunosoppressori

I corticosteroidi sono stati usati da molti anni, ma la loro efficacia non è ben
documentata. Un protocollo prevede metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die per 3 giorni
all'inizio dei mesi 1, 3, 5 più prednisone 0,5 mg/kg PO a giorni alterni per 6 mesi. Un
altro regime usa prednisone a partire dal 1 mg/kg 1 volta/die PO con la dose
diminuita gradualmente nell'arco 6 mesi. A causa del rischio di effetti avversi, i
corticosteroidi devono probabilmente essere riservati ai pazienti con una delle
seguenti condizioni:

Peggioramento o proteinuria persistente (> 1 g/die), soprattutto se nel range


nefrosico nonostante la terapia a dosaggio massimo con ACE inibitori o inibitori
dei recettori dell'angiotensina II

Livelli di creatininemia crescenti

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Combinazioni di corticosteroidi EV e ciclofosfamide più prednisone orale sono
utilizzati per la malattia grave, come ad esempio la nefropati proliferativa o quella a
semilune (rapidamente progressiva). Le evidenze cliniche sulla terapia con
micofenolato mofetile sono contrastanti; non deve essere usato come trattamento di
prima linea. Nessuno di questi farmaci, comunque, previene la recidiva nei pazienti
trapiantati. La terapia immunosoppressiva deve essere evitata nei pazienti con
malattia renale fibrotica avanzata perchè non è reversibile.

Altri trattamenti

Gli acidi grassi polinsaturi ω-3 (p.es., 4–12 g/die), disponibili nei supplementi di olio di
pesce, sono stati utilizzati per trattare la nefropatia da IgA, ma i dati sulla loro
efficacia sono contraddittori. Il meccanismo d'azione può comprendere modificazioni
a carico delle citochine infiammatorie.

Altri interventi sono stati sperimentati per abbassare l'iperproduzione di IgA e inibire
la proliferazione mesangiale. Eliminazione dalla dieta di glutine, latticini, uova, e
carne; tonsillectomia; immunoglobuline 1 g/kg EV 2 die/mese per 3 mesi seguito da
0,35 mL/kg di una soluzione al 16,5% IM ogni 2 settimane per 6 mesi teoricamente
riducono tutti l'iperproduzione di IgA. L'eparina, il dipiridamolo e le statine
costituiscono alcuni esempi di inibitori in vitro delle cellule mesangiali. I dati a
sostegno di questi interventi sono limitati o assenti e nessuno può essere
raccomandato per il trattamento routinario.

Il trapianto renale è preferibile alla dialisi per l'eccellente sopravvivenza a lungo


termine libera da malattia. Una recidiva della malattia si verifica nel ≤ 15% dei
pazienti trapiantati.

Punti chiave

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La nefropatia da IgA è la causa più comune di glomerulonefrite in tutto il mondo
ed è comune tra i giovani adulti, i bianchi e gli asiatici.

Bisogna prenderne in considerazione la diagnosi nei pazienti con segni


inspiegati di GN, in particolare quando ricorre entro 2 giorni da una malattia
febbrile delle mucose o con dolore al fianco.

Trattare i pazienti che hanno creatinina > 1,2 mg/dL o proteinuria > 300 mg/die
con ACE inibitori o bloccanti dell'angiotensina II.

Trattare i pazienti con aumento della creatininemia o con proteinuria con


corticosteroidi e possibilmente con ciclofosfamide.

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Glomerulonefrite
postinfettiva
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
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La glomerulonefrite postinfettiva si verifica dopo un'infezione, di solito con un ceppo


capace di indurre nefrite di streptococco β-emolitico di gruppo A. La diagnosi è
suggerita dall'anamnesi e dall'analisi delle urine ed è confermata dalla presenza di
ipocomplementemia e alcune volte da test Ac per antigeni streptococcici. La prognosi
è ottima. Il trattamento è di supporto.

Eziologia
La glomerulonefrite postinfettiva, una sindrome nefritica ( Panoramica sulla sindrome
nefritica), è la più comune causa di patologia glomerulare nei bambini tra 5 e 15 anni;
è rara nei bambini < 2 anni e non comune negli adulti > 40 anni.

La maggior parte dei casi è causata da ceppi nefritogenici dello streptococco β-


emolitico di gruppo A, principalmente i tipi 12 (causa di faringite) e 49 (causa di
impetigine); una percentuale stimata intorno al 5–10% dei pazienti con faringite
streptococcica e circa il 25% circa di quelli con impetigine sviluppa una
glomerulonefrite postinfettiva. È tipico un periodo di latenza di 6–21 giorni tra
l'infezione e l'insorgenza della glomerulonefrite, ma la latenza può arrivare fino a 6
settimane.

Patogeni meno comuni sono i batteri non streptococcici, i virus, i parassiti, le

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rickettsie e i funghi (v. Cause di glomerulonefrite). L'endocardite batterica e l'infezione
di uno shunt ventricoloatriale sono altre importanti condizioni in cui si può sviluppare
una glomerulonefrite postinfettiva; gli shunt ventricoloperitoneali sono più resistenti
alle infezioni.

Il meccanismo della malattia è sconosciuto, ma si pensa che Ag microbici si leghino


alla membrana basale glomerulare e attivino principalmente una pathway sostitutiva
del complemento sia direttamente che attraverso l'interazione con Ac circolanti,
determinando danno glomerulare che può essere focale o diffuso. In alternativa,
complessi immuni circolanti potrebbero precipitare sulla membrana basale
glomerulare.

Sintomatologia
La sintomatologia varia da un'ematuria asintomatica (in circa il 50% dei casi) e una
lieve proteinuria a una nefrite conclamata con micro o macroematuria (color coca
cola, marrone, colore del fumo o francamente ematica), proteinuria, oliguria, edema,
ipertensione e insufficienza renale. La malattia grave, in fase avanzata, è una causa
poco frequente di sindrome nefrosica. Un'insufficienza renale che causa sovraccarico
idrico con insufficienza cardiaca e ipertensione grave che necessita di dialisi colpisce
l'1–2% dei pazienti e si può presentare come una sindrome polmonare-renale con
ematuria ed emottisi ( Sindrome pneumo-renale). La febbre è insolita e suggerisce
un'infezione persistente.

Le manifestazioni cliniche della glomerulonefrite postinfettiva non streptococcica


possono simulare altre malattie (p.es., poliarterite nodosa, emboli renali, nefrite
interstiziale acuta indotta da farmaci antimicrobici).

Diagnosi
Evidenza clinica di un'infezione recente

L'analisi delle urine normalmente rileva emazie dismorfiche, proteinuria,


leucociti e cellule tubulari renali

Spesso ipocomplementemia

Una glomerulonefrite postinfettiva è suggerita dall'anamnesi positiva per faringite o


per impetigine associata ai sintomi tipici di glomerulonefrite postinfettiva o al
riscontro accidentale di anomalie urinarie. I test da eseguire per confermare la

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diagnosi dipendono dalle evidenze cliniche. Vengono comunemente misurati i livelli
di Ac anti-streptolisina O, anti-ialuronidasi e anti-deossiribonucleasi (anti-DNAasi). La
creatinina sierica e i livelli di complemento (C3 e attività emolitica totale del
complemento) vengono solitamente dosati; tuttavia, nei pazienti con reperti classici,
alcuni test possono essere omessi. A volte sono indicati altri esami. La biopsia
conferma la diagnosi, ma raramente è necessaria; la dimostrazione di bassi livelli di
complemento è essenzialmente di conferma.

L'antistreptolisina O, il marker più diffuso di infezione streptococcica recente,


aumenta e rimane elevata per diversi mesi in circa il 75% dei pazienti con faringite e
in circa il 50% dei pazienti con impetigine, ma non è specifica. Un aumento dei titoli di
anti-ialuronidasi e di anti-deossiribonucleasi è più specifico per individuare recenti
infezioni streptococciche cutanee, ma non è diffusamente disponibile.

L'analisi delle urine in genere mostra proteinuria (da 0,5 a 2 g/m2/die); GR


dismorfici; globuli bianchi; cellule tubulari renali e anche cilindri eritrocitici, leucocitari
e granulosi. La determinazione casuale (spot) del rapporto proteine
urinarie/creatinina può essere compreso tra 0,2 e 2 (normale, < 0,2) ma può
occasionalmente essere compreso nel range nefrosico (≥ 3).

La creatinina sierica può aumentare rapidamente, ma in genere il suo picco rimane


al di sotto del livello che richiede il trattamento dialitico.

I livelli di C3 e dell'attività emolitica totale del complemento (CH) si riducono durante


la malattia attiva e tornano normali entro 6–8 settimane nell'80% dei casi di
glomerulonefrite postinfettiva; i livelli di C1q, C2 e C4 sono solo minimamente ridotti
o rimangono normali. La crioglobulinemia può comparire e persistere per diversi
mesi, mentre gli immunocomplessi circolanti sono riscontrabili soltanto per alcune
settimane.

biopsia evidenzia glomeruli ingranditi e ipercellulari, con un'iniziale infiltrazione


neutrofilica e un'infiltrazione mononucleare tardiva. L'iperplasia delle cellule epiteliali
è un frequente, ma transitorio, reperto iniziale. Può verificarsi una microtrombosi; se
la lesione è severa, le alterazioni emodinamiche dovute alla proliferazione cellulare e
l'edema del glomerulo causano oliguria, occasionalmente accompagnata da semilune
epiteliali (che si formano nello spazio di Bowman a causa dell'iperplasia delle cellule
epiteliali). Le cellule endoteliali e mesangiali si moltiplicano e le regioni mesangiali
sono spesso notevolmente espanse dall'edema e contengono neutrofili, cellule
necrotiche, detriti cellulari e depositi subepiteliali di materiale elettrondenso. La
microscopia a immunofluorescenza di solito mostra depositi di immunocomplessi
con IgG e complemento in un pattern granulare. Alla microscopia elettronica, questi

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depositi hanno la forma di semiluna o di gibbo e sono localizzati nell'area
subepiteliale. La presenza di questi depositi e dei depositi piccoli subendoteliali e
mesangiali innesca una reazione flogistica mediata dal complemento che conduce
alla lesione glomerulare. Sebbene si presuma che gli immunocomplessi contengano
un Ag di provenienza streptococcica, non è stato ritrovato alcun Ag di questo tipo.

Glomerulonefrite postinfettiva (ipercellularità con infiltrazione neutrofila)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Glomerulonefrite postinfettiva (a semilune epiteliali)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Glomerulonefrite postinfettiva (colorazione all'immunoflorescenza)

Immagini fornite da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Glomerulonefrite postinfettiva (da depositi di immunocomplessi)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Prognosi
Nell'85–95% dei pazienti viene mantenuta o recuperata una funzione renale normale.
La velocità di filtrazione glomerulare di solito ritorna alla norma nel giro di 1–3 mesi,
ma la proteinuria può persistere per 6-12 mesi e la microematuria per diversi anni.
Alterazioni transitorie nel sedimento urinario possono recidivare in seguito a
modeste infezioni delle alte vie respiratorie. La proliferazione cellulare renale
scompare entro alcune settimane, ma è comune una sclerosi residua. Nel 10% degli
adulti e nell'1% dei bambini, la glomerulonefrite postinfettiva evolve in
glomerulonefrite rapidamente progressiva.

Trattamento
Terapia di supporto

La terapia è di supporto e può comprendere la restrizione nella dieta di proteine, di


Na e di liquidi, e, nei casi più gravi, il trattamento dell'edema e dell'ipertensione. La
dialisi è necessaria solo occasionalmente. La terapia antibiotica è preventiva solo
quando somministrata entro 36 h dall'infezione e prima che la glomerulonefrite
divenga conclamata.

Punti chiave
Considerare la glomerulonefrite post infettiva nei giovani pazienti che hanno
avuto faringite o impetigine più segni di glomerulonefrite.

La biopsia conferma la diagnosi, ma raramente è necessaria; la dimostrazione di


bassi livelli di complemento è essenzialmente di conferma.

Trattamento di supporto di solito porta al recupero della funzione renale.

© 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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MANUALE MSD

Versione per i professionisti


Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Glomerulonefrite
rapidamente
progressiva
(Glomerulonefrite a semilune)
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La glomerulonefrite rapidamente progressiva è in genere accompagnata dalla


formazione di semilune glomerulari con una progressione verso l'insufficienza renale
nell'arco di settimane o mesi. La diagnosi si basa sull'anamnesi, l'analisi delle urine, i
test sierologici e la biopsia renale. Il trattamento è a base di corticosteroidi, con o
senza ciclofosfamide e a volte plasmaferesi.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva, un tipo di sindrome nefritica (


Panoramica sulla sindrome nefritica), è accompagnata da un'ampia formazione di
semilune glomerulari (che possono essere osservate alla biopsia) che, se non trattata,
progredisce fino all'uremia terminale nel giro di settimane o mesi. È relativamente
poco frequente, interessando il 10–15% dei pazienti con glomerulonefrite e colpisce
soprattutto i pazienti di età compresa tra i 20 e i 50 anni. I tipi e le cause sono
classificati secondo i reperti della microscopia a immunofluorescenza (v.
Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in base ai reperti della
microscopia a immunofluorescenza).

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Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in
base ai reperti della microscopia a immunofluorescenza

Percentuale di casi di
glomerulonefrite
Tipo Cause
rapidamente
progressiva

Glomerulonefrite da anti-MBG (senza emorragia polmonare*)


Tipo 1: Ac anti-
≤ 10%
MBG mediati Sindrome di Goodpasture (con emorragia polmonare)

Cause postinfettive:

Ac antistreptococcici (p.es., glomerulonefrite


poststreptococcica)

Endocardite infettiva

Nefrite da protesi vascolare

Infezione da virus dell'Epatite B

Ascesso o sepsi viscerali

Collagenopatie:
Tipo 2: da
≤ 40% Auto-Ac anti-DNA (p.es., nefrite lupica)
immunocomplessi
Complessi immuni IgA (p.es., glomerulonefrite con
vasculite da deposito di immunoglobulina A,
precedentemente nota come glomerulonefrite con
porpora di Henoch-Schönlein)

Crioglobuline miste IgG-IgM (p.es., glomerulonefrite


crioglobulinemica)

Altre glomerulopatie:

Nefropatia da IgA

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (precedentemente


nota come sindrome di Churg-Strauss)

Granulomi necrotizzanti polmonari (p.es., granulomatosi con


Tipo 3: pauci-
poliangioite)
immune ≤ 50%

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Malattia limitata al rene (p.es., glomerulonefrite idiopatica con
semilune)

Arterite necrotizzante sistemica (p.es., poliarterite nodosa)

Tipo 4: malattia
Raro Stessa come tipi 1 e 3
da doppio Ac

Idiopatiche Raro Nessuna causa evidente

*Quando anche il polmone ne è affetto, la glomerulonefrite con anticorpi anti-MBG si chiama sindrome
di Goodpasture.

MBG = membrana basale glomerulare.

La malattia da Ac anti-membrana basale glomerulare (MBG) (glomerulonefrite


rapidamente progressiva di tipo 1) è una glomerulonefrite di natura autoimmune,
responsabile fino al 10% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Può
insorgere quando un'esposizione respiratoria (p.es., fumo di sigaretta, infezioni virali
delle alte vie respiratorie) o altri stimoli espongono il collagene dei capillari alveolari,
innescando la formazione di Ac anticollagene. Gli Ac anticollagene danno una
reazione crociata con la MBG, fissando il complemento e innescando una risposta
infiammatoria cellulo-mediata nel reni e nei polmoni. Il termine di sindrome di
Goodpasture si riferisce a una combinazione di emorragia alveolare e
glomerulonefrite in presenza di Ac anti-MBG ( Sindrome di Goodpasture). La
glomerulonefrite senza emorragia alveolare in presenza di anticorpi anti-MBG è
chiamata glomerulonefrite anti-MBG. L'immunofluorescenza del campione bioptico di
tessuto renale evidenzia depositi lineari di IgG lungo la membrana basale
glomerulare.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi


(glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 2) complica numerose patologie
infettive e del tessuto connettivo e si verifica anche con altre glomerulopatie
primitive. L'immunofluorescenza mostra depositi granulari immuni aspecifici. La
malattia è responsabile fino al 40% dei casi di glomerulonefrite rapidamente
progressiva. La patogenesi è di solito sconosciuta.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (glomerulonefrite


rapidamente progressiva di tipo 3) si distingue per l'assenza di depositi di
immunocomplessi o di complemento all'immunofluorescenza. Costituisce fino al 50%

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di tutti i casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Quasi tutti i pazienti hanno
elevati Ac anti-citoplasma nei neutrofili (ANCA, in genere antiproteinasi 3 o
mieloperossidasi) e una vasculite sistemica.

La malattia a doppio Ac (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 4) ha


caratteristiche dei tipi 1 e 3, con la presenza di anti-MBG e Ac ANCA. È rara.

I casi idiopatici sono rari. Comprendono pazienti con uno dei seguenti:

Complessi immuni (simile al tipo 2), ma senza cause evidenti quali infezioni,
malattie del tessuto connettivo o glomerulopatie

Caratteristiche tipo pauci-immune (simile al tipo 3), ma assenza di Ac ANCA

Sintomatologia
I sintomi sono di solito insidiosi, con astenia, stanchezza, nausea, vomito,
inappetenza, artralgie e dolore addominale. Alcuni pazienti hanno una presentazione
in maniera simile a quelli affetti da glomerulonefrite postinfettiva, con ematuria a
esordio brusco. Circa il 50% dei pazienti presenta edema e un'anamnesi positiva per
malattia acuta simil-influenzale nelle 4 settimane precedenti l'esordio
dell'insufficienza renale, di solito seguita da una grave oliguria. La sindrome nefrosica
è presente nel 10–30% dei casi. L'ipertensione non è frequente e raramente grave. I
pazienti con malattia da Ac anti-MBG possono avere un'emorragia polmonare, che si
può presentare con emottisi o essere rilevata solo per la presenza di diffusi infiltrati
alveolari evidenti alla RX torace (sindrome polmonare-renale o da emorragia
alveolare diffusa, ).

Diagnosi
Un'insufficienza renale progressiva nel corso di settimane o mesi

Sedimento urinario nefritico

Test sierologici

Biopsia renale

La diagnosi è suggerita da danno renale acuto in pazienti con ematuria e GR


dismorfici o cilindri eritrocitari. Gli esami di laboratorio comprendono la creatinina
sierica, l'analisi delle urine, l'emocromo, i test sierologici e la biopsia renale. La

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diagnosi si effettua tramite test sierologici e biopsia renale.

La creatinina sierica è quasi sempre elevata. L'ematuria è sempre presente e i


cilindri eritrocitari sono solitamente presenti. Un sedimento urinario telescopico
(ossia sedimento con molteplici elementi, compresi leucociti eritrociti dismorfici e
non, cilindri granulosi cerei e voluminosi) è un evento frequente.

Nell'emocromo l'anemia è in genere presente e la leucocitosi è frequente.

I test sierologici devono comprendere gli Ac anti-MBG (malattia ad ab anti-MBG), Ac


antistreptolisina O, Ac anti-DNA o lecrioglobuline (glomerulonefrite rapidamente
progressiva da immunocomplessi); e titolazione degli ANCA (glomerulonefrite
rapidamente progressiva pauci-immune). La misurazione del complemento può
essere utile nel sospetto di una glomerulonefrite rapidamente progressiva da
immunocomplessi, perché l'ipocomplementemia è frequente.

La biopsia renale precoce è essenziale. La caratteristica comune a tutti i tipi di


glomerulonefrite rapidamente progressiva è la proliferazione focale delle cellule
epiteliali glomerulari, talvolta con numerosi neutrofili sparsi, che forma una massa
cellulare a semiluna che riempie lo spazio di Bowman in > 50% dei glomeruli. Il
glomerulo solitamente appare ipocellulare e collassato. La necrosi nel glomerulo o a
carico della semiluna può essere presente e rappresentare l'alterazione principale. In
tali pazienti deve essere ricercata l'evidenza istologica di una vasculite.

I reperti della microscopia a immunofluorescenza differiscono per i 3 tipi di GNRP.

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Nella malattia da Ac anti-MBG (tipo 1), il deposito di IgG lineare o a nastro lungo
la MBG è più evidente ed è spesso associato a deposito lineare e talvolta
granulare di C3.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi (di tipo


2), l'immunofluorescenza rivela una diffusa e irregolare deposizione mesangiale
di IgG e di C3.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (tipo 3), non si


evidenziano depositi all'immunofluorescenza. Tuttavia, è presente fibrina
all'interno delle semilune, indipendentemente dal pattern della fluorescenza.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da doppio Ac (tipo 4), è


presente una colorazione lineare della MBG (simile al tipo 1).

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica alcuni pazienti


hanno immunocomplessi (simili a quelli di tipo 2) e altri non presentano depositi
all'immunofluorescenza (simile al tipo 3).

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (tipo 1)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Glomerulonefrite rapidamente progressiva (tipo 3)

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Prognosi
La remissione spontanea è rara e l'80–90% dei pazienti non trattati progredisce verso
l'insufficienza renale terminale entro 6 mesi. La prognosi migliora con il trattamento
precoce.

I fattori prognostici favorevoli la glomerulonefrite rapidamente progressiva causata


da:

Trattamento precoce della malattia da anti-MBG, soprattutto se prima che


compaia oliguria e quando il livello di creatinina è < 7 mg/dL

Glomerulonefrite postinfettiva

Lupus eritematoso sistemico

Granulomatosi con poliangioite

Poliarterite nodosa

I fattori prognostici sfavorevoli sono:

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Età > 60 anni

Insufficienza renale oligurica

Livelli elevati di creatinina sierica

Semilune circonferenziali in > 75% dei glomeruli

Tra i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, non


risponde al trattamento

Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune


non risponde al trattamento; tra i non-responders, circa il 40% necessita di dialisi e il
33% muore entro 4 anni. Di contro, tra quelli che rispondono al trattamento < 20%
dei pazienti va in dialisi e il 3% circa muore.

I pazienti con malattia da doppio Ac sembrano avere una prognosi renale piuttosto
migliore rispetto ai pazienti con solo malattia da anti-MBG e peggiore rispetto ai
pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune.

I pazienti che recuperano dopo una glomerulonefrite rapidamente progressiva una


funzione renale normale mostrano modificazioni istologiche residue, principalmente
nei glomeruli, che consistono soprattutto in ipercellularità con sclerosi scarsa o
assente all'interno del glomerulo o a carico delle cellule epiteliali, mentre l'interstizio
mostra una fibrosi minima.

Il decesso è generalmente dovuto a cause infettive o cardiache, ammesso che la


dialisi riesca a impedire una morte per uremia.

Trattamento
Corticosteroidi

Ciclofosfamide

Plasmaferesi (scambi plasmatici)

Il trattamento varia a seconda del tipo di malattia, sebbene nessun protocollo


terapeutico sia stato accuratamente studiato. La terapia deve essere istituita
precocemente, idealmente quando la creatinina sierica è < 5 mg/dL e prima che la
biopsia mostri l'interessamento delle semilune di tutti i glomeruli o l'organizzazione
delle semilune, insieme alla fibrosi dell'interstizio e all'atrofia dei tubuli. Il trattamento

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diventa meno efficace via via che queste manifestazioni divengono più evidenti e può
essere nocivo in alcuni pazienti (p.es., anziani e pazienti con infezione).

Di solito vengono somministrati corticosteroidi e ciclofosfamide. Per la


glomerulonefrite rapidamente progressiva da immuno complessi e pauci-immune, i
corticosteroidi (metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die in 30 min per 3–5 giorni seguito
da prednisone 1 mg/kg PO 1 volta/die) possono ridurre la creatinina sierica o
ritardare la dialisi per > 3 anni nel 50% dei pazienti. Può essere usata la
ciclofosfamide 1,5-2 mg/kg PO 1 volta/die e con particolare a beneficio per i pazienti
ANCA-positivi; trattamenti a cicli mensili possono causare meno effetti collaterali
(p.es., leucopenia, infezione) rispetto alla terapia orale a causa della ridotta dose
cumulativa, ma il loro ruolo non è definito. Prednisone e ciclofosfamide sono
generalmente iniziati in concomitanza con la plasmaferesi (scambi plasmatici) per la
malattia da anticorpi anti-MBG e per minimizzare la formazione di nuovi anticorpi. I
pazienti con malattia idiopatica di solito sono trattati con corticosteroidi e
ciclofosfamide, ma i dati relativi all'efficacia sono scarsi.

La plasmaferesi (scambi plasmatici) (scambi giornalieri da 3 a 4 L per 14 giorni) è


raccomandata per la malattia di anticorpo anti-MBG. La plasmaferesi (scambi
plasmatici) deve essere presa in considerazione nella glomerulonefrite rapidamente
progressiva da immunocomplessi e pauci-immune ANCA-associata con esordio con
emorragia polmonare o disfunzione renale grave (creatinina sierica > 5,7 mg/dL o in
trattamento dialitico). Si pensa che la plasmaferesi (scambi plasmatici) sia efficace
perchè rimuove rapidamente gli Ac liberi, gli immunocomplessi intatti e i mediatori
della flogosi (p.es., fibrinogeno, complemento).

La linfocitoaferesi, una tecnica per rimuovere dal circolo i linfociti periferici, può
essere di beneficio nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune,
ma deve essere ancora ulteriormente studiata.

Il trapianto renale è efficace per tutti i tipi, sebbene la malattia possa recidivare
nell'organo trapiantato; il rischio diminuisce col tempo. Nella malattia da Ac anti-MBG,
il titolo degli Ac anti-MBG deve essere non rilevabile per almeno 12 mesi prima del
trapianto. Per i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-
immune, la malattia deve essere inattiva per almeno 6 mesi prima del trapianto; titoli
di ANCA non hanno bisogno di essere soppressi.

Punti chiave

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Considerate la glomerulonefrite rapidamente progressiva se i pazienti hanno
danno renale acuto con ematuria ed eritrociti dismorfici o cilindri eritrocitari,
soprattutto con sintomi subacuti e aspecifici (p.es., stanchezza, febbre,
anoressia, artralgia, dolore addominale).

Eseguire i test sierologici ed una precoce biopsia renale.

Iniziare il trattamento precocemente, con corticosteroidi, ciclofosfamide e


spesso plasmaferesi (scambi plasmatici).

Considerare il trapianto renale dopo che l'attività di malattia è sotto controllo.

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Glomerulonefrite
rapidamente
progressiva
(Glomerulonefrite a semilune)
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La glomerulonefrite rapidamente progressiva è in genere accompagnata dalla


formazione di semilune glomerulari con una progressione verso l'insufficienza renale
nell'arco di settimane o mesi. La diagnosi si basa sull'anamnesi, l'analisi delle urine, i
test sierologici e la biopsia renale. Il trattamento è a base di corticosteroidi, con o
senza ciclofosfamide e a volte plasmaferesi.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva, un tipo di sindrome nefritica (


Panoramica sulla sindrome nefritica), è accompagnata da un'ampia formazione di
semilune glomerulari (che possono essere osservate alla biopsia) che, se non trattata,
progredisce fino all'uremia terminale nel giro di settimane o mesi. È relativamente
poco frequente, interessando il 10–15% dei pazienti con glomerulonefrite e colpisce
soprattutto i pazienti di età compresa tra i 20 e i 50 anni. I tipi e le cause sono
classificati secondo i reperti della microscopia a immunofluorescenza (v.
Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in base ai reperti della
microscopia a immunofluorescenza).

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Classificazione della glomerulonefrite rapidamente progressiva in
base ai reperti della microscopia a immunofluorescenza

Percentuale di casi di
glomerulonefrite
Tipo Cause
rapidamente
progressiva

Glomerulonefrite da anti-MBG (senza emorragia polmonare*)


Tipo 1: Ac anti-
≤ 10%
MBG mediati Sindrome di Goodpasture (con emorragia polmonare)

Cause postinfettive:

Ac antistreptococcici (p.es., glomerulonefrite


poststreptococcica)

Endocardite infettiva

Nefrite da protesi vascolare

Infezione da virus dell'Epatite B

Ascesso o sepsi viscerali

Collagenopatie:
Tipo 2: da
≤ 40% Auto-Ac anti-DNA (p.es., nefrite lupica)
immunocomplessi
Complessi immuni IgA (p.es., glomerulonefrite con
vasculite da deposito di immunoglobulina A,
precedentemente nota come glomerulonefrite con
porpora di Henoch-Schönlein)

Crioglobuline miste IgG-IgM (p.es., glomerulonefrite


crioglobulinemica)

Altre glomerulopatie:

Nefropatia da IgA

Glomerulonefrite membranoproliferativa

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (precedentemente


nota come sindrome di Churg-Strauss)

Granulomi necrotizzanti polmonari (p.es., granulomatosi con


Tipo 3: pauci-
poliangioite)
immune ≤ 50%

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Malattia limitata al rene (p.es., glomerulonefrite idiopatica con
semilune)

Arterite necrotizzante sistemica (p.es., poliarterite nodosa)

Tipo 4: malattia
Raro Stessa come tipi 1 e 3
da doppio Ac

Idiopatiche Raro Nessuna causa evidente

*Quando anche il polmone ne è affetto, la glomerulonefrite con anticorpi anti-MBG si chiama sindrome
di Goodpasture.

MBG = membrana basale glomerulare.

La malattia da Ac anti-membrana basale glomerulare (MBG) (glomerulonefrite


rapidamente progressiva di tipo 1) è una glomerulonefrite di natura autoimmune,
responsabile fino al 10% dei casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Può
insorgere quando un'esposizione respiratoria (p.es., fumo di sigaretta, infezioni virali
delle alte vie respiratorie) o altri stimoli espongono il collagene dei capillari alveolari,
innescando la formazione di Ac anticollagene. Gli Ac anticollagene danno una
reazione crociata con la MBG, fissando il complemento e innescando una risposta
infiammatoria cellulo-mediata nel reni e nei polmoni. Il termine di sindrome di
Goodpasture si riferisce a una combinazione di emorragia alveolare e
glomerulonefrite in presenza di Ac anti-MBG ( Sindrome di Goodpasture). La
glomerulonefrite senza emorragia alveolare in presenza di anticorpi anti-MBG è
chiamata glomerulonefrite anti-MBG. L'immunofluorescenza del campione bioptico di
tessuto renale evidenzia depositi lineari di IgG lungo la membrana basale
glomerulare.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi


(glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 2) complica numerose patologie
infettive e del tessuto connettivo e si verifica anche con altre glomerulopatie
primitive. L'immunofluorescenza mostra depositi granulari immuni aspecifici. La
malattia è responsabile fino al 40% dei casi di glomerulonefrite rapidamente
progressiva. La patogenesi è di solito sconosciuta.

La glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (glomerulonefrite


rapidamente progressiva di tipo 3) si distingue per l'assenza di depositi di
immunocomplessi o di complemento all'immunofluorescenza. Costituisce fino al 50%

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di tutti i casi di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Quasi tutti i pazienti hanno
elevati Ac anti-citoplasma nei neutrofili (ANCA, in genere antiproteinasi 3 o
mieloperossidasi) e una vasculite sistemica.

La malattia a doppio Ac (glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo 4) ha


caratteristiche dei tipi 1 e 3, con la presenza di anti-MBG e Ac ANCA. È rara.

I casi idiopatici sono rari. Comprendono pazienti con uno dei seguenti:

Complessi immuni (simile al tipo 2), ma senza cause evidenti quali infezioni,
malattie del tessuto connettivo o glomerulopatie

Caratteristiche tipo pauci-immune (simile al tipo 3), ma assenza di Ac ANCA

Sintomatologia
I sintomi sono di solito insidiosi, con astenia, stanchezza, nausea, vomito,
inappetenza, artralgie e dolore addominale. Alcuni pazienti hanno una presentazione
in maniera simile a quelli affetti da glomerulonefrite postinfettiva, con ematuria a
esordio brusco. Circa il 50% dei pazienti presenta edema e un'anamnesi positiva per
malattia acuta simil-influenzale nelle 4 settimane precedenti l'esordio
dell'insufficienza renale, di solito seguita da una grave oliguria. La sindrome nefrosica
è presente nel 10–30% dei casi. L'ipertensione non è frequente e raramente grave. I
pazienti con malattia da Ac anti-MBG possono avere un'emorragia polmonare, che si
può presentare con emottisi o essere rilevata solo per la presenza di diffusi infiltrati
alveolari evidenti alla RX torace (sindrome polmonare-renale o da emorragia
alveolare diffusa, ).

Diagnosi
Un'insufficienza renale progressiva nel corso di settimane o mesi

Sedimento urinario nefritico

Test sierologici

Biopsia renale

La diagnosi è suggerita da danno renale acuto in pazienti con ematuria e GR


dismorfici o cilindri eritrocitari. Gli esami di laboratorio comprendono la creatinina
sierica, l'analisi delle urine, l'emocromo, i test sierologici e la biopsia renale. La

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diagnosi si effettua tramite test sierologici e biopsia renale.

La creatinina sierica è quasi sempre elevata. L'ematuria è sempre presente e i


cilindri eritrocitari sono solitamente presenti. Un sedimento urinario telescopico
(ossia sedimento con molteplici elementi, compresi leucociti eritrociti dismorfici e
non, cilindri granulosi cerei e voluminosi) è un evento frequente.

Nell'emocromo l'anemia è in genere presente e la leucocitosi è frequente.

I test sierologici devono comprendere gli Ac anti-MBG (malattia ad ab anti-MBG), Ac


antistreptolisina O, Ac anti-DNA o lecrioglobuline (glomerulonefrite rapidamente
progressiva da immunocomplessi); e titolazione degli ANCA (glomerulonefrite
rapidamente progressiva pauci-immune). La misurazione del complemento può
essere utile nel sospetto di una glomerulonefrite rapidamente progressiva da
immunocomplessi, perché l'ipocomplementemia è frequente.

La biopsia renale precoce è essenziale. La caratteristica comune a tutti i tipi di


glomerulonefrite rapidamente progressiva è la proliferazione focale delle cellule
epiteliali glomerulari, talvolta con numerosi neutrofili sparsi, che forma una massa
cellulare a semiluna che riempie lo spazio di Bowman in > 50% dei glomeruli. Il
glomerulo solitamente appare ipocellulare e collassato. La necrosi nel glomerulo o a
carico della semiluna può essere presente e rappresentare l'alterazione principale. In
tali pazienti deve essere ricercata l'evidenza istologica di una vasculite.

I reperti della microscopia a immunofluorescenza differiscono per i 3 tipi di GNRP.

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Nella malattia da Ac anti-MBG (tipo 1), il deposito di IgG lineare o a nastro lungo
la MBG è più evidente ed è spesso associato a deposito lineare e talvolta
granulare di C3.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da immunocomplessi (di tipo


2), l'immunofluorescenza rivela una diffusa e irregolare deposizione mesangiale
di IgG e di C3.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune (tipo 3), non si


evidenziano depositi all'immunofluorescenza. Tuttavia, è presente fibrina
all'interno delle semilune, indipendentemente dal pattern della fluorescenza.

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva da doppio Ac (tipo 4), è


presente una colorazione lineare della MBG (simile al tipo 1).

Nella glomerulonefrite rapidamente progressiva idiopatica alcuni pazienti


hanno immunocomplessi (simili a quelli di tipo 2) e altri non presentano depositi
all'immunofluorescenza (simile al tipo 3).

Glomerulonefrite rapidamente progressiva (tipo 1)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Glomerulonefrite rapidamente progressiva (tipo 3)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Prognosi
La remissione spontanea è rara e l'80–90% dei pazienti non trattati progredisce verso
l'insufficienza renale terminale entro 6 mesi. La prognosi migliora con il trattamento
precoce.

I fattori prognostici favorevoli la glomerulonefrite rapidamente progressiva causata


da:

Trattamento precoce della malattia da anti-MBG, soprattutto se prima che


compaia oliguria e quando il livello di creatinina è < 7 mg/dL

Glomerulonefrite postinfettiva

Lupus eritematoso sistemico

Granulomatosi con poliangioite

Poliarterite nodosa

I fattori prognostici sfavorevoli sono:

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Età > 60 anni

Insufficienza renale oligurica

Livelli elevati di creatinina sierica

Semilune circonferenziali in > 75% dei glomeruli

Tra i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune, non


risponde al trattamento

Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune


non risponde al trattamento; tra i non-responders, circa il 40% necessita di dialisi e il
33% muore entro 4 anni. Di contro, tra quelli che rispondono al trattamento < 20%
dei pazienti va in dialisi e il 3% circa muore.

I pazienti con malattia da doppio Ac sembrano avere una prognosi renale piuttosto
migliore rispetto ai pazienti con solo malattia da anti-MBG e peggiore rispetto ai
pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune.

I pazienti che recuperano dopo una glomerulonefrite rapidamente progressiva una


funzione renale normale mostrano modificazioni istologiche residue, principalmente
nei glomeruli, che consistono soprattutto in ipercellularità con sclerosi scarsa o
assente all'interno del glomerulo o a carico delle cellule epiteliali, mentre l'interstizio
mostra una fibrosi minima.

Il decesso è generalmente dovuto a cause infettive o cardiache, ammesso che la


dialisi riesca a impedire una morte per uremia.

Trattamento
Corticosteroidi

Ciclofosfamide

Plasmaferesi (scambi plasmatici)

Il trattamento varia a seconda del tipo di malattia, sebbene nessun protocollo


terapeutico sia stato accuratamente studiato. La terapia deve essere istituita
precocemente, idealmente quando la creatinina sierica è < 5 mg/dL e prima che la
biopsia mostri l'interessamento delle semilune di tutti i glomeruli o l'organizzazione
delle semilune, insieme alla fibrosi dell'interstizio e all'atrofia dei tubuli. Il trattamento

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diventa meno efficace via via che queste manifestazioni divengono più evidenti e può
essere nocivo in alcuni pazienti (p.es., anziani e pazienti con infezione).

Di solito vengono somministrati corticosteroidi e ciclofosfamide. Per la


glomerulonefrite rapidamente progressiva da immuno complessi e pauci-immune, i
corticosteroidi (metilprednisolone 1 g EV 1 volta/die in 30 min per 3–5 giorni seguito
da prednisone 1 mg/kg PO 1 volta/die) possono ridurre la creatinina sierica o
ritardare la dialisi per > 3 anni nel 50% dei pazienti. Può essere usata la
ciclofosfamide 1,5-2 mg/kg PO 1 volta/die e con particolare a beneficio per i pazienti
ANCA-positivi; trattamenti a cicli mensili possono causare meno effetti collaterali
(p.es., leucopenia, infezione) rispetto alla terapia orale a causa della ridotta dose
cumulativa, ma il loro ruolo non è definito. Prednisone e ciclofosfamide sono
generalmente iniziati in concomitanza con la plasmaferesi (scambi plasmatici) per la
malattia da anticorpi anti-MBG e per minimizzare la formazione di nuovi anticorpi. I
pazienti con malattia idiopatica di solito sono trattati con corticosteroidi e
ciclofosfamide, ma i dati relativi all'efficacia sono scarsi.

La plasmaferesi (scambi plasmatici) (scambi giornalieri da 3 a 4 L per 14 giorni) è


raccomandata per la malattia di anticorpo anti-MBG. La plasmaferesi (scambi
plasmatici) deve essere presa in considerazione nella glomerulonefrite rapidamente
progressiva da immunocomplessi e pauci-immune ANCA-associata con esordio con
emorragia polmonare o disfunzione renale grave (creatinina sierica > 5,7 mg/dL o in
trattamento dialitico). Si pensa che la plasmaferesi (scambi plasmatici) sia efficace
perchè rimuove rapidamente gli Ac liberi, gli immunocomplessi intatti e i mediatori
della flogosi (p.es., fibrinogeno, complemento).

La linfocitoaferesi, una tecnica per rimuovere dal circolo i linfociti periferici, può
essere di beneficio nella glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-immune,
ma deve essere ancora ulteriormente studiata.

Il trapianto renale è efficace per tutti i tipi, sebbene la malattia possa recidivare
nell'organo trapiantato; il rischio diminuisce col tempo. Nella malattia da Ac anti-MBG,
il titolo degli Ac anti-MBG deve essere non rilevabile per almeno 12 mesi prima del
trapianto. Per i pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva pauci-
immune, la malattia deve essere inattiva per almeno 6 mesi prima del trapianto; titoli
di ANCA non hanno bisogno di essere soppressi.

Punti chiave

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Considerate la glomerulonefrite rapidamente progressiva se i pazienti hanno
danno renale acuto con ematuria ed eritrociti dismorfici o cilindri eritrocitari,
soprattutto con sintomi subacuti e aspecifici (p.es., stanchezza, febbre,
anoressia, artralgia, dolore addominale).

Eseguire i test sierologici ed una precoce biopsia renale.

Iniziare il trattamento precocemente, con corticosteroidi, ciclofosfamide e


spesso plasmaferesi (scambi plasmatici).

Considerare il trapianto renale dopo che l'attività di malattia è sotto controllo.

© 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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MANUALE MSD

Versione per i professionisti


Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Panoramica sulla
sindrome nefrosica
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La sindrome nefrosica consiste nell'escrezione urinaria di > 3 g di proteine/die dovuta


a una malattia glomerulare con edema e ipoalbuminemia. È più frequente nei
bambini e può essere primitiva o secondaria. La diagnosi si ottiene mediante la
determinazione del rapporto proteine urinarie/creatinina in un campione random di
urine o della proteinuria nelle 24 h; la diagnosi eziologica si basa su anamnesi, esame
obiettivo, sierologia e biopsia renale. La prognosi e la terapia dipendono dalla
malattia di base.

Eziologia
La sindrome nefrosica si presenta ad ogni età ma ha una prevalenza maggiore nei
bambini, in particolare tra 1-½ e 4 anni di età. Le sindromi nefrosiche congenite si
manifestano durante il primo anno di vita ( Sindromi nefrosiche congenite). In età più
giovane, i maschi sono colpiti di più delle femmine, ma nelle età più avanzate
entrambi i sessi sono affetti in egual misura. Le cause differiscono in base all'età (v.
Malattie glomerulari per età e modalità di manifestazione) e possono essere primitive
o secondarie (v. Cause di sindrome nefrosica).

Le cause primitive più frequenti sono le seguenti:

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Malattia a lesioni minime ( Malattia a lesioni minime)

Glomerulosclerosi focale segmentale ( Glomerulosclerosi focale segmentaria)

Nefropatia membranosa ( Nefropatia membranosa)

Le cause secondarie rappresentano < 10% dei casi nell'infanzia, ma > 50% dei casi
negli adulti, le più comuni sono le seguenti:

Nefropatia diabetica ( Nefropatia diabetica)

Preeclampsia

L'amiloidosi, una patologia sottovalutata, è responsabile del 4% dei casi.

Nefropatia HIV-correlata è un tipo di glomerulosclerosi focale segmentale che si


verifica nei pazienti con AIDS ( Nefropatia associata a HIV).

Cause di sindrome nefrosica

Cause Esempi

Cause primarie

Glomerulonefrite fibrillare e da immunotactoidi

Glomerulosclerosi focale segmentale

Nefropatia da IgA*

Idiopatiche Glomerulonefrite membranoproliferativa*

Nefropatia membranosa

Malattia a lesioni minime

*Glomerulonefrite rapidamente progressiva

Cause secondarie

Amiloidosi
Metaboliche
Diabete mellito

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Crioglobulinemia

Eritema multiforme

Vasculite da deposito di immunoglobulina A (porpora di Henoch-Schönlein)*

Poliangioite microscopica
Immunologiche
Poliarterite nodosa

Malattia da siero

Sindrome di Sjögren

Lupus eritematoso sistemico*

Malattia di Castleman
Idiopatiche
Sarcoidosi

Carcinoma (p.es., polmone, mammella, colon, stomaco, rene)

Leucemia

Neoplastiche Linfomi

Melanoma

Mieloma multiplo

Oro

Eroina

Interferone-alfa

Litio
Farmaco-correlate
FANS

Mercurio

Pamidronato

Penicillamina

Endocardite infettiva

Batteriche† Lebbra

Sifilide

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Filariosi

Infezioni da elminti
Da protozoi†
Malaria

Schistosomiasi

Infezione da virus di Epstein-Barr

Epatite B e C
Virali†
Herpes zoster

Infezione da HIV

Antitossine

Punture di insetti
Allergiche
Edera velenosa (poison ivy) o quercia

Veleni di serpente

Sindrome nefrosica congenita (tipo finlandese)

Sindrome nefrosica steroido-resistente

Sindrome di Denys-Drash
Sindromi genetiche
Malattia di Fabry

Glomerulosclerosi focale segmentaria familiare

Nefrite ereditaria (sindrome di Alport)*

Adattamento alla riduzione del numero dei nefroni

Fisiologiche Obesità patologica

Oligomeganefronia

Nefropatia cronica del trapianto

Varie Ipertensione maligna

Preeclampsia

*Il più delle volte si manifesta come componente della sindrome nefritica.

†Cause infettive e postinfettive.

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†Cause infettive e postinfettive.

Fisiopatologia
Si ha proteinuria a causa delle alterazioni alle cellule dell'endotelio capillare, della
membrana basale glomerulare (MBG) o dei podociti, che normalmente filtrano in
maniera selettiva le proteine plasmatiche per grandezza e carica.

Il meccanismo con cui le lesioni si instaurano in queste strutture è sconosciuto nella


malattia glomerulare primitiva e secondaria, ma le evidenze disponibili suggeriscono
che le cellule T stimolino un fattore di permeabilità circolante o sopprimano un
inibitore del fattore di permeabilità in risposta a immunogeni e citochine sconosciuti.
Altri possibili fattori comprendono i difetti ereditari di proteine che sono parte
integrante della membrana fenestrata del glomerulo, attivazione del complemento
che porta al danno delle cellule epiteliali glomerulari e alla perdita dei gruppi a carica
negativa associati alle proteine della MBG e delle cellule epiteliali glomerulari.

Complicanze

Il risultato è la perdita urinaria di proteine macromolecolari, in primo luogo di


albumina, ma anche di opsonine, immunoglobuline, eritropoietina, transferrina,
proteine leganti gli ormoni (fra cui thyroid-binding globulin e vitamin-D-binding
protein) e dell'antitrombina III. La carenza di queste e altre proteine contribuisce
all'instaurarsi di una serie di complicanze (v. Complicanze della sindrome nefrosica);
altri fattori fisiologici possono svolgere un ruolo.

Complicanze della sindrome nefrosica

Complicanza Fattori contribuenti

Aumento generalizzato della


permeabilità capillare
Edema (compresi ascite e versamento pleurico)
Potenziale ritenzione renale di Na

Sconosciuto
Infezioni (soprattutto cellulite e, nel 2–6%, peritonite batterica
spontanea) Possibile perdita di opsonine e
immunoglobuline

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Perdita di eritropoietina e
Anemia
transferrina

Alterazioni nei risultati dei test di funzionalità tiroidea (tra i pazienti


Perdita della globulina legante
precedentemente ipotiroidei, necessità di dose maggiore di ormone
ormoni tiroidei
tiroideo)

Perdita di antitrombina III

Incremento della sintesi epatica di


Ipercoagulabilità e tromboembolismo (in particolare trombosi della fattori della coagulazione
vena renale ed embolia polmonare in una percentuale di casi che
raggiunge fino al 5% nei bambini e al 40% negli adulti) Anomalie piastriniche

Iperviscosità causata da
ipovolemia

Perdita di proteine
L'iponutrizione proteica nei bambini (talora con fragilità dei capelli e A volte è diminuito l'assorbimento
delle unghie, alopecia e accrescimento stentato) orale, secondario a edema
mesenterico

Aumento della sintesi epatica


Iperlipidemia
delle lipoproteine

Iperlipidemia con aterosclerosi

Arteriopatia coronarica negli adulti Ipertensione

Ipercoagulabilità

Ipertensione negli adulti Ritenzione renale di Na

Malattia ossea Uso di corticosteroidi

Sconosciuto
Nefropatia cronica
Forse ipovolemia, edema
interstiziale e uso di FANS

Disfunzione tubulare prossimale (sindrome di Fanconi acquisita), con Effetti tossici sulle cellule tubulari
glicosuria, aminoaciduria, deplezione di potassio, fosfaturia, acidosi prossimali secondari alle grandi

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tubulare renale, bicarbonaturia, ipercitraturia e uricosuria quantità di proteine riassorbite

Sintomatologia
I sintomi primari comprendono inappetenza, malessere generale e urine schiumose
(causate dalle elevate concentrazioni di proteine). La ritenzione di liquidi può causare
dispnea (versamento pleurico o edema laringeo), artralgie (idrartro) o dolore
addominale (ascite o, nei bambini, edema mesenterico).

Segni corrispondenti possono svilupparsi, inclusi edema periferico e ascite. L'edema


può nascondere i segni dell'atrofia muscolare e provocare la comparsa di linee
bianche parallele in corrispondenza del letto ungueale (linee di Muehrcke).

Altri segni e sintomi sono attribuibili alle molteplici complicanze della sindrome
nefrosica (v. Complicanze della sindrome nefrosica).

Diagnosi
Rapporto, in un campione random di urine, proteinuria/creatinina ≥ 3 o
proteinuria ≥ 3 g/24 h

Test sierologici e biopsia renale a meno che la causa non sia clinicamente
evidente

La diagnosi va sospettata nei pazienti con edema e proteinuria all'analisi delle urine
ed è confermata dalla misurazione, in un campione random d'urina, della proteinuria
e della creatininuria o della proteinuria delle 24 h. La causa può essere suggerita dai
reperti clinici (p.es., lupus eritematoso sistemico, preeclampsia, cancro); quando la
causa non è chiara, sono indicati test aggiuntivi (p.es., sierologici) e biopsia renale.

Esame delle urine

Il riscontro di proteinuria elevata (3 g in una raccolta di 24 h) è diagnostico


(escrezione normale < 150 mg/die). In alternativa, il rapporto proteine/creatinina in
un campione random di urina di solito stima in maniera affidabile il contenuto in
grammi di proteine/1,73 m2 di superficie corporea in una raccolta delle 24 h (p.es.,
valori di 40 mg/dL di proteine e 10 mg/dL di creatinina su un campione random di
urina equivalgono al reperto di 4 g/1,73 m2 in una raccolta delle 24 h). I calcoli basati
su campioni casuali possono essere meno affidabili quando l'escrezione di creatinina

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è alta (p.es., durante la preparazione atletica) o bassa (p.es., cachessia). Tuttavia, i
calcoli basati su campioni casuali sono generalmente preferibili alla raccolta di 24 h,
poiché l'esame di un singolo campione casuale è più comodo e meno soggetto a
errore (p.es., per mancanza di compliance); un test più conveniente facilita il
monitoraggio delle modifiche che si verificano durante il trattamento.

Calcolatore Clinico: Area della superficie corporea (Metodo di Du Bois)

Oltre alla proteinuria, l'esame delle urine può dimostrare la presenza di cilindri
(ialini, granulosi, lipidici, cerei o epiteliali). La lipiduria, ovvero la presenza di lipidi
liberi o di lipidi all'interno delle cellule tubulari (corpi grassi ovalari), all'interno dei
cilindri (cilindri steatosici), o sotto forma di globuli liberi, suggerisce principalmente
un disordine glomerulare come causa della SN. Il colesterolo urinario può essere
rilevato con la microscopia semplice e si presenta con aspetto a croce di Malta alla
microscopia a luce polarizzata; la colorazione al Sudan deve essere usata per
evidenziare i trigliceridi.

Esami aggiuntivi

Altri esami ne aiutano a caratterizzare la gravità e le complicanze.

Le concentrazioni di azotemia e di creatinina variano in base al grado di


disfunzione renale.

L'albumina sierica è spesso < 2,5 g/dL.

I livelli di colesterolo totale e trigliceridi sono tipicamente aumentati.

Non vi è la necessità di misurare di routine i livelli di α- e γ-globuline,


immunoglobuline, proteine leganti gli ormoni, ceruloplasmina, transferrina e
componenti del complemento, ma anche questi possono essere bassi.

Cause secondarie

Il ruolo delle indagini per le cause secondarie è controverso (v. Cause di sindrome
nefrosica), perché i risultati possono essere insoddisfacenti. I test forniscono risultati
più attendibili se guidati dal contesto clinico. I test possono comprendere:

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Glucosio nel siero o Hb glicosilata (HbA1c)

Ac antinucleo

Sierologia per epatite B e C

Elettroforesi delle proteine seriche o urinarie

Crioglobuline

Fattore reumatoide

Test sierologico per la sifilide (p.es., il rapid plasma reagin)

Ricerca degli Ac anti-HIV

Livelli del complemento (CH50, C3, C4)

I risultati del test possono modificare la gestione clinica ed evitare il ricorso alla
biopsia. Per esempio, l'evidenza di crioglobuline suggerisce una crioglobulinemia
mista (p.es., da affezioni infiammatorie croniche come il lupus eritematoso sistemico,
la sindrome di Sjögren o l'infezione da virus dell'epatite C), mentre il riscontro di una
proteina monoclonale all'elettroforesi delle proteine sieriche o urinarie suggerisce
una gammopatia monoclonale (p.es., il mieloma multiplo), specialmente nei pazienti
anemici di età > 50 anni.

La biopsia renale è indicata negli adulti per la diagnosi, in caso di sindrome nefrosica
apparentemente idiopatica. La sindrome nefrosica idiopatica nei bambini è dovuta
più frequentemente a una malattia a lesioni minime ed è di solito presunta tale,
senza la necessità di biopsia, a meno che il paziente sia non-responsivo a un ciclo di
corticosteroidi. I quadri bioptici specifici sono descritti in seguito insieme alle singole
entità nosologiche.

Prognosi
La prognosi varia a seconda della causa. Una remissione completa si può manifestare
spontaneamente o con il trattamento. La prognosi generalmente è favorevole nelle
malattie che rispondono alla terapia corticosteroidea.

In tutti i casi, la prognosi può essere peggiorata dalle seguenti condizioni:

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Infezione

Ipertensione

Iperazotemia significativa

Ematuria

Trombosi delle vene cerebrali, polmonari, periferiche o renali

Il tasso di recidive nel rene trapiantato è elevato nei pazienti con glomerulosclerosi
focale segmentale, nefropatia da IgA e glomerulonefrite membranoproliferativa (in
particolare tipo 2).

Trattamento
Trattamento della patologia causale

Inibizione del sistema renina-angiotensina

Riduzione dell'apporto di Na

Statine

Diuretici per l'eccessivo sovraccarico di liquidi

Raramente, nefrectomia

Fattore causale

Il trattamento dei disturbi sottostanti può comprendere un tempestivo trattamento


delle infezioni (p.es., endocardite stafilococcica, malaria, sifilide, schistosomiasi),
desensibilizzazione allergica (p.es., per il veleno di quercia o di edera velenosa e
l'esposizione ad Ag di insetti), e la sospensione di trattamenti farmacologici (p.es., oro,
penicillamina, FANS); queste misure possono guarire la sindrome nefrosica in casi
specifici.

Proteinuria

L'inibizione del sistema renina-angiotensina (usando ACE-inibitori o inibitori dei


recettori dell'angiotensina II) è indicata per ridurre la pressione sistemica e
glomerulare e la proteinuria. Questi farmaci possono causare o aggravare
l'iperkaliemia nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa.

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La restrizione proteica non è più raccomandata a causa della mancanza di effetti
dimostrati sulla progressione della malattia.

Edema

Restrizione sodica (< 2 g Na, o circa 100 mmol/die) è raccomandata per i pazienti con
edema sintomatico.

I diuretici dell'ansa sono di solito necessari per controllare l'edema, ma possono


peggiorare l'insufficienza renale preesistente, l'ipovolemia, l'iperviscosità e
l'ipercoagulabilità, e vanno perciò riservati a quei casi in cui la riduzione dell'apporto
di sodio si rivela inefficace o c'è un'evidenza di sovraccarico idrico intravascolare.

Iperlipidemia

Le statine sono indicate per l'iperlipidemia.

Una limitazione dell'assunzione di grassi saturi e di colesterolo è consigliata per il


controllo dell'iperlipidemia.

Ipercoagulabilità

Gli anticoagulanti sono indicati per il tromboembolismo, ma esistono pochi dati per
supportarne l'uso come prevenzione primaria.

Rischio di infezione

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a vaccinazione pneumococcica, se non


controindicata.

Nefrectomia

Raramente, la nefrectomia bilaterale è necessaria per il controllo di una grave


sindrome nefrosica con ipoalbuminemia persistente. Lo stesso risultato può essere
ottenuto a volte embolizzando le arterie renali, evitando così interventi chirurgici in
pazienti ad alto rischio. La dialisi è praticata se è necessaria.

Punti chiave

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La sindrome nefrosica è più comune nei bambini piccoli, di solito idiopatica e il
più delle volte da malattia a lesioni minime.

Negli adulti, la sindrome nefrosica è di solito secondaria, il più delle volte a


diabete o a preeclampsia.

Considerare la sindrome nefrosica nei pazienti, in particolare i bambini, con


edema inspiegabile o ascite.

Confermare la sindrome nefrosica ricorrendo al rilievo su un campione d'urine


del rapporto proteine/creatinina ≥ 3 o una proteinuria ≥ 3 g/24 h.

Eseguire i test diagnostici per le eventuali cause secondarie e ricorrere alla


biopsia renale in maniera selettiva, sulla base di dati clinici.

Presupporre una malattia a lesioni minime se un bambino con sindrome


nefrosica idiopatica migliora dopo il trattamento con corticosteroidi.

Trattare la condizione eziologica di base e con l'inibizione dell'angiotensina, la


restrizione di sodio e, spesso, con diuretici e/o statine.

© 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Nefropatia diabetica
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

( Diabete mellito : Nefropatia diabetica.)

La nefropatia diabetica consiste nella sclerosi e nella fibrosi glomerulari causate dalle
alterazioni metaboliche ed emodinamiche del diabete mellito. Si manifesta come
albuminuria lentamente progressiva, con un peggioramento dell'ipertensione e
dell'insufficienza renale. La diagnosi si basa su anamnesi, esame obiettivo, analisi
delle urine e rapporto albumina/creatinina urinaria. Il trattamento consiste nello
stretto controllo glicemico (usando ACE-inibitori e/o di inibitori dei recettori
dell'angiotensina II) e nel controllo della pressione arteriosa e dei lipidi.

La nefropatia diabetica (DN) è la causa più frequente di sindrome nefrosica negli


adulti ( Panoramica sulla sindrome nefrosica) e di malattia renale terminale negli Stati
Uniti, essendo responsabile fino all'80% dei casi di quest'ultima. La prevalenza di
insufficienza renale è probabilmente di circa il 40% tra i pazienti con diabete di tipo 1.
La prevalenza dell'insufficienza renale tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 è
generalmente calcolata intorno al 20–30%, ma questa percentuale è probabilmente
sottostimata. L'insufficienza renale è particolarmente frequente in alcuni gruppi
etnici, come i neri, gli ispanici, i polinesiani e gli indiani Pima. Altri fattori di rischio
comprendono:

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Durata e grado dell'iperglicemia

Ipertensione

Dislipidemia

Fumo di sigaretta

Alcuni polimorfismi che interessano il sistema renina-angiotensina-aldosterone

Anamnesi familiare di nefropatia diabetica

Variabili genetiche (riduzione del numero di glomeruli)

L'insufficienza renale solitamente compare ≥ 10 anni dopo l'insorgenza della


nefropatia; tuttavia, poiché il diabete di tipo 2 è spesso presente per molti anni prima
di essere riconosciuto, spesso si sviluppa nefropatia < 10 anni dopo la diagnosi di
diabete.

Fisiopatologia
La patogenesi inizia con l'interessamento dei piccoli vasi. La fisiopatologia è
complessa, interessando glicosilazione delle proteine, rilascio di citochine a controllo
ormonale (p.es., TGF-β), deposito di matrice mesangiale e alterazione
dell'emodinamica glomerulare. L'iperfiltrazione, un'alterazione funzionale precoce, è
soltanto un indicatore relativo di evoluzione verso l'insufficienza renale.

L'iperglicemia determina la glicosilazione delle proteine glomerulari, cosa che può


essere responsabile della proliferazione delle cellule mesangiali e dell'espansione
della matrice, nonché delle lesioni dell'endotelio vascolare. La membrana basale
glomerulare classicamente si ispessisce.

Sono caratteristiche le lesioni della glomerulosclerosi intercapillare diffusa o


nodulare; aree di nefrosclerosi nodulare possono essere attribuite a lesioni di
Kimmelstiel-Wilson. Vi è una marcata ialinosi, così come un'arteriosclerosi delle
arteriole afferenti ed efferenti; possono essere presenti fibrosi interstiziale e atrofia
tubulare. Soltanto l'espansione della matrice mesangiale sembra essere correlata
all'evoluzione verso l'insufficienza renale terminale.

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Nefropatia diabetica (proliferazione delle cellule mesangiali ed espansione della
matrice)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefropatia diabetica (noduli)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Nefropatia diabetica (ialinosi)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

La nefropatia diabetica inizia con iperfiltrazione glomerulare (aumento della velocità


di filtrazione glomerulare); la velocità di filtrazione glomerulare si normalizza con
l'instaurarsi di danno renale precoce e di ipertensione lieve che peggiora nel tempo.
Compare allora microalbuminuria, cioè escrezione urinaria di albumina in un range di
30–300 mg/die. A queste concentrazioni, l'albumina urinaria è definita
microalbuminuria perché non può essere rilevata dall'analisi routinaria delle urine
con dipstick, che in genere richiede > 300 mg/die. La microalbuminuria progredisce
verso la macroalbuminuria (proteinuria > 300 mg/die in un tempo variabile, in genere
nel corso di anni. La comparsa di sindrome nefrosica (proteinuria ≥ 3 g/die) precede
lo stadio terminale della malattia renale, in media, di circa 3–5 anni, ma questo
intervallo è molto variabile. Tra le altre anomalie delle vie urinarie presenti
comunemente con la nefropatia diabetica e che possono accelerare il declino della
funzione renale vi sono la necrosi papillare, l'acidosi tubulare renale di tipo IV e le
infezioni delle vie urinarie. Nella nefropatia diabetica, i reni sono solitamente di
dimensioni normali o aumentate.

Sintomatologia
La nefropatia diabetica è asintomatica nelle fasi precoci. La microalbuminuria
persistente è il primo segno. Ipertensione ed edemi declivi si sviluppano col tempo
nella maggior parte dei pazienti non trattati. Negli stadi avanzati, i pazienti possono
presentare la sintomatologia propria dell'uremia (p.es., nausea, vomito, inappetenza)

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più precocemente (ossia con velocità di filtrazione glomerulare più alta) rispetto ai
pazienti senza nefropatia diabetica, forse perché l'associazione del danno d'organo
terminale dovuto al diabete (p.es., neuropatia) e dell'insufficienza renale peggiora i
sintomi.

Diagnosi
Annualmente con lo screening di tutti i pazienti diabetici con la misurazione del
rapporto albumina/creatinina su di un campione random di urine

Analisi delle urine per i sintomi di altri disturbi renali (p.es., ematuria, cilindri
eritrocitari)

La diagnosi viene sospettata in pazienti con diabete che hanno proteinuria, in


particolare in presenza di retinopatia diabetica (indicativa di malattia dei piccoli vasi)
o fattori di rischio per nefropatia diabetica. Altre malattie renali devono essere
considerate in presenza di qualsiasi delle seguenti:

Proteinuria marcata in paziente con diabete insorto da poco

Assenza di retinopatia diabetica

Proteinuria elevata a rapida insorgenza

Macroematuria

Cilindri eritrocitari

Rapido declino della velocità di filtrazione glomerulare

Reni di piccole dimensioni

Proteinuria

Ai pazienti viene fatta eseguire un'analisi delle urine di routine per la rilevazione della
proteinuria; se è presente, il test per la microalbuminuria non è necessario perché il
paziente ha già una macroalbuminuria suggestiva per nefropatia diabetica. Nei
pazienti senza proteinuria all'analisi delle urine, il rapporto albumina/creatinina deve
essere misurato su di un campione di urine della prima minzione del mattino. Un
rapporto ≥ 0,03 mg/mg creatinina (≥ 30 mg/g) indica microalbuminuria se è presente
in almeno 2 di 3 misurazioni eseguite entro 3–6 mesi e se non può essere spiegato
dalla presenza di infezioni o dall'esercizio fisico. Alcuni esperti raccomandano che la

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microalbuminuria sia misurata su una raccolta di urine delle 24 h, ma questo
approccio è meno pratico e molti pazienti hanno difficoltà a raccogliere il campione in
maniera accurata. Il rapporto albumina/creatinina su campione random sovrastima la
microalbuminuria rispetto alla raccolta urinaria delle 24 h in una percentuale che
raggiunge fino al 30% dei pazienti di età > 65 anni per la ridotta sintesi di creatinina
dovuta ad una riduzione della massa muscolare. Risultati inaccurati possono
verificarsi anche in pazienti molto muscolosi o se un'attività fisica intensa precede la
raccolta delle urine.

Per la maggior parte dei pazienti diabetici che presentano proteinuria, la diagnosi è
clinica. La biopsia renale può confermare la diagnosi, ma è raramente necessaria.

Screening

I pazienti con diabete di tipo 1, in assenza di patologia renale nota, devono essere
sottoposti allo screening per proteinuria e se questa è assente in un esame routinario
delle urine, per microalbuminuria, iniziando 5 anni dopo la diagnosi e in seguito
almeno con cadenza annuale.

I pazienti con diabete di tipo 2 devono essere sottoposti a screening al momento


della diagnosi e in seguito annualmente.

Prognosi
La prognosi è buona per i pazienti che sono accuratamente trattati e monitorati. Una
tale cura è spesso difficile nella pratica, d'altronde, e la maggior parte dei pazienti
perde lentamente la funzione renale; anche uno stato di pre-ipertensione (pressione
arteriosa 120–139/80–89 mmHg) o l'ipertensione di stadio 1 (pressione arteriosa 140–
159/90–99 mmHg) possono accelerare il danno renale. L'aterosclerosi sistemica (ictus,
infarto del miocardio, arteriopatia periferica) è predittiva per un aumento della
mortalità.

Trattamento
Mantenimento dell'emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤ 7,0

Aggressivo controllo della pressione arteriosa, iniziando con inibitori del sistema
renina-angiotensina

Il trattamento primario prevede uno stretto controllo glicemico per mantenere

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l'HbA1c≤ 7,0; il mantenimento dell'euglicemia riduce la microalbuminuria, ma può
non ritardare la progressione della malattia una volta che la nefropatia diabetica si è
stabilita. Il controllo della glicemia deve essere associato anche a uno stretto controllo
della pressione arteriosa < 130/80 mmHg. Alcuni esperti suggeriscono che la
pressione arteriosa deve essere 110–120/65–80 mmHg, in particolare nei pazienti con
escrezione di proteine > 1 g/die; tuttavia, altri sostengono che i valori di pressione
arteriosa < 120/85 mmHg sono associati con un aumento del rischio di mortalità
cardiovascolare e insufficienza cardiaca. Anche la dislipidemia deve essere trattata.

L'inibizione del sistema renina-angiotensina è la terapia di prima linea. Quindi, gli


ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II sono gli antipertensivi di
scelta; questi riducono la pressione arteriosa e la proteinuria e rallentano la
progressione della nefropatia diabetica. Gli ACE-inibitori sono generalmente meno
costosi, ma gli inibitori dei recettori dell'angiotensina II possono essere utilizzati, in
alternativa, se gli ACE-inibitori provocano tosse persistente. Questi farmaci devono
essere iniziati quando viene rilevata microalbuminuria, indipendentemente dalla
presenza o meno di ipertensione; alcuni esperti raccomandano di utilizzar farmaci
perfino prima che compaiano segni di patologia renale.

Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere livelli target di pressione arteriosa, è
necessario aggiungere i diuretici all'inibizione del sistema renina-angiotensina. La
dose deve essere ridotta se compaiono sintomi di ipotensione ortostatica o un
incremento della creatinina sierica di oltre il 30%.

Anche i calcio-antagonisti non-diidropiridinici (diltiazem e verapamil) hanno un


effetto antiproteinurico e nefroprotettore e rappresentano una ragionevole
alternativa quando la proteinuria non si riduce significativamente al raggiungimento
del target di pressione arteriosa, o per i pazienti con iperkaliemia o altre
controindicazioni all'uso degli ACE-inibitori o gli inibitori dei recettori dell'angiotensina
II. Di contro, i calcio-antagonisti diidropiridinici (p.es., nifedipina, felodipina,
amlodipina) non riducono la proteinuria, anche se contribuiscono al controllo della
pressione arteriosa e possono avere un effetto cardioprotettivo in combinazione con
gli ACE-inibitori. Gli ACE-inibitori e i calcio-antagonisti non-diidropiridinici hanno un
effetto antiproteinurico e nefroprotettore maggiore quando utilizzati insieme e il loro
effetto antiproteinurico è aumentato dalla restrizione di sale. I calcio-antagonisti non-
diidropiridinici devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono β-
bloccanti a causa del potenziale peggioramento di bradicardia.

Le statine debbono essere utilizzate come terapia di prima linea per il trattamento
dell'iperlipidemia nei pazienti con nefropatia diabetica perché riducono la mortalità
cardiovascolare e la proteinuria.

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La restrizione delle proteine alimentari produce risultati contrastanti. L'American
Diabetic Association raccomanda che nei soggetti con diabete e nefropatia manifesti
l'apporto proteico sia limitato a 0,8-1,2 g/kg/die. La restrizione proteica significativa
non è raccomandata.

Il trapianto di rene con o senza trapianto simultaneo o successivo di pancreas (


Trapianto di rene) rappresenta un'opzione attuabile per i pazienti con insufficienza
renale allo stadio terminale. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con diabete
di tipo 2 sottoposti a trapianto di rene è quasi del 60%, contro il 2% dei pazienti
dialisi-dipendenti che non vengono sottoposti a trapianto (sebbene questi dati
statistici soffrano, probabilmente, di una selection bias importante). Il tasso di
sopravvivenza del rene trapiantato è > 85% a 2 anni.

Punti chiave
La nefropatia diabetica è molto comune, asintomatica fino alle fase avanzata e
deve essere considerata in tutti i pazienti con diabete.

Bisogna sottoporre, periodicamente, tutti i pazienti con diabete ad esame delle


urine; se la proteinuria è assente, bisogna calcolare il rapporto
albumina/creatinina su un campione di urine della metà mattinata.

Trattare la pressione arteriosa aggressivamente, di solito iniziando con inibitori


del sistema renina-angiotensina.

Controllo del glucosio per mantenere l'HbA1c≤ 7,0.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Nefropatia
membranosa
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La nefropatia membranosa consiste nel deposito di immunocomplessi sulla


membrana basale glomerulare (MBG) che risulta ispessita. La causa è generalmente
sconosciuta, sebbene tra le cause secondarie vi siano farmaci, infezioni, malattie
autoimmuni e neoplasie. I sintomi e i segni comprendono insorgenza insidiosa di
edema e proteinuria elevata con normale sedimento urinario, una normale funzione
renale e una pressione arteriosa normale o elevata. La diagnosi si basa sulla biopsia
renale. La remissione spontanea è abbastanza frequente. Il trattamento dei pazienti
ad alto rischio di progressione si effettua solitamente con corticosteroidi e
ciclofosfamide o clorambucile.

La nefropatia membranosa colpisce soprattutto gli adulti, in cui è una frequente


causa di sindrome nefrosica ( Panoramica sulla sindrome nefrosica).

Eziologia
La nefropatia membranosa è solitamente idiopatica, ma può essere secondaria a una
delle seguenti condizioni:

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Farmaci (p.es., sali d'oro, penicillamina, FANS)

Infezioni (p.es., infezione da virus dell'epatite B o C, sifilide, HIV)

Malattie autoimmuni (p.es., lupus eritematoso sistemico)

Tiroidite

Carcinoma

Malattie parassitarie (p.es., malaria, schistosomiasi, leishmaniosi)

In relazione all'età, nel 4–20% dei casi i pazienti hanno un tumore sottostante tra cui
carcinoma del polmone, del colon, dello stomaco, della mammella o renale; linfoma
di Hodgkin o non-Hodgkin, leucemia linfocitica cronica; melanoma.

La nefropatia membranosa è rara nei bambini e quando si manifesta è di solito


dovuta a infezione da virus dell'epatite B o al lupus eritematoso sistemico.

La trombosi venosa renale è più frequente nella nefropatia membranosa e di solito è


asintomatica, ma può manifestarsi con dolore al fianco, ematuria e ipertensione. Può
progredire verso un'embolia polmonare.

Sintomatologia
Tipicamente i pazienti si presentano con un edema e una proteinuria in range
nefrosico e talvolta con microematuria e ipertensione. I segni e sintomi della malattia
all'origine della nefropatia membranosa (p.es., una neoplasia) possono essere
presenti già all'esordio.

Diagnosi
Biopsia renale

Valutazione per secondarietà

La diagnosi è suggerita dallo sviluppo di sindrome nefrosica, in particolare nei


pazienti che hanno potenziali cause di nefropatia membranosa. La diagnosi viene
confermata dalla biopsia.

La proteinuria è in range nefrosico nell'80% dei casi. Le analisi di laboratorio si


effettuano come indicato per la sindrome nefrosica. La velocità di filtrazione

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glomerulare, se misurata, è normale o diminuita. Alla microscopia elettronica, gli
immunocomplessi appaiono come depositi densi (v. Caratteristiche alla microscopia
elettronica nelle patologie immunologiche glomerulari.). Nelle prime fasi della
malattia si presentano depositi subepiteliali densi, con protrusioni acuminate (spikes)
della lamina densa tra i depositi. Più tardi appaiono depositi all'interno della MBG e si
verifica un suo marcato ispessimento. Sono presenti lungo la MBG depositi diffusi di
IgG, con pattern granulare, senza proliferazione cellulare, essudazione o necrosi.

Caratteristiche alla microscopia elettronica nelle patologie


immunologiche glomerulari.

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Nefropatia membranosa (da depositi densi)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefropatia membranosa (con spikes della membrana basale)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefropatia membranosa (da depositi di IgG)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

La valutazione diagnostica dei pazienti con diagnosi di nefropatia membranosa di

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solito comprende le seguenti:

Una ricerca per una neoplasia occulta, particolarmente in un paziente che


presenti perdita di peso, anemia inspiegabile o sangue occulto nelle feci o che
sia anziano

Considerare una nefropatia membranosa farmaco-indotta

Sierologia per epatite B e C

Dosaggio Ac anti-nucleo

La ricerca per neoplasie occulte è solitamente improntata dalla scelta di uno


screening appropriato in relazione all'età del paziente (p.es., la colonscopia per
pazienti di età > 50 anni o con altri sintomi o fattori di rischio, mammografia per
donne di età > 40 anni, PSA per uomini > 50 anni [> 40 per i neri], RX torace ed
eventualmente TC del torace per i pazienti a rischio di cancro ai polmoni).

Prognosi
Circa il 25% dei pazienti va incontro a remissione spontanea, il 25% sviluppa una
proteinuria persistente in range non nefrosico, il 25% sviluppa una sindrome
nefrosica persistente e il 25% evolve fino all'insufficienza renale terminale. Le donne, i
bambini e i giovani adulti con una proteinuria in range non nefrosico e i pazienti con
una funzione renale ancora normale 3 anni dopo la diagnosi tendono ad avere scarsa
progressione della malattia. Più del 50% dei pazienti con proteinuria in range
nefrosico che sono asintomatici o che hanno edemi controllabili con i diuretici andrà
incontro a remissione parziale o completa entro 3–4 anni.

Il rischio di progressione verso l'insufficienza renale è più alta tra i pazienti con:

Proteinuria persistente ≥ 8 g/die, in particolare maschi di età > 50 anni

Un elevato livello di creatinina sierica al momento dell'esordio o della diagnosi

Riscontro bioptico di marcata infiammazione interstiziale

Trattamento

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Trattamento delle cause secondarie e della sindrome nefrosica, come indicato

Terapia immunosoppressiva per i pazienti ad alto rischio di progressione

Trapianto di rene per i pazienti con malattia renale in stadio terminale

Il trattamento primario è quello della malattia di base. Tra i pazienti con nefropatia
membranosa idiopatica, quelli asintomatici con proteinuria in range non nefrosico
non necessitano di trattamento; la funzione renale deve essere monitorata
periodicamente (p.es., 2 volte/anno quando evidentemente stabile). I pazienti con
una proteinuria in range nefrosico che sono asintomatici o che hanno edemi
controllabili con i diuretici richiedono il trattamento della sindrome nefrosica. Ai
pazienti con ipertensione va somministrato un ACE-inibitore o un inibitore dei
recettori dell'angiotensina II; questi farmaci possono arrecare beneficio anche ai
pazienti normotesi attraverso la riduzione della proteinuria.

Terapia immunosoppressiva

I farmaci immunosoppressori devono essere presi in considerazione soltanto per i


pazienti con sindrome nefrosica sintomatica, idiopatica e per quelli ad alto rischio di
progressione della malattia. Tuttavia, non vi sono forti evidenze che gli adulti con
sindrome nefrosica possano trarre beneficio a lungo termine dalla terapia
immunosoppressiva. Pazienti anziani e malati cronici sono a maggior rischio di
complicanze infettive dovute a immunosoppressori. Non esiste accordo sul protocollo
di trattamento, ma alcuni utilizzano il metilprednisolone, 1 g EV per 3 die, seguito dal
prednisone, 0,5 mg/kg PO 1 volta/die per i 27 giorni successivi. Il mese successivo, si
somministra clorambucile 0,1–0,2 mg/kg PO 1 volta/die per 1 mese. Questi protocolli
bimestrali sono eseguiti alternativamente per un totale di 6 mesi. Questo protocollo
rimane controverso (v. il Cochrane abstract review. Non ci sono forti evidenze che gli
adulti affetti da sindrome nefrosica traggano benefico a lungo termine da un
trattamento immunosoppressivi. Non vi sono argomenti dirimenti che gli adulti affetti
da sindrome nefrotica traggano un beneficio da un trattamento immunosoppressore
farmacologico.) e deve essere usato con cautela, specialmente nei pazienti anziani a
causa del maggiore rischio di infezione. Alcuni esperti preferiscono l'uso di
combinazioni di ciclofosfamide e corticosteroidi a causa del loro profilo di sicurezza
migliore.

Per i pazienti che non tollerano i farmaci citotossici o che non rispondono al
trattamento, può essere efficace la ciclosporina 4–6 mg/kg PO 1 volta/die per 4 mesi.
Le terapie che non hanno dimostrato un reale beneficio a lungo termine
comprendono la somministrazione EV di immunoglobuline e di FANS.

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Il trapianto di rene è un'opzione per i pazienti con insufficienza renale allo stadio
terminale. La nefropatia membranosa interviene in circa il 10% dei pazienti con
perdita del trapianto fino al 50%.

Punti chiave
Anche se la nefropatia membranosa è di solito idiopatica, i pazienti possono
avere disturbi associati curabili, come tumori, malattie autoimmuni o infezioni.

Le manifestazioni iniziali sono tipicamente quelle della sindrome nefrosica


(p.es., edema, proteinuria in range nefrosico, talvolta microematuria e
ipertensione).

Confermare la diagnosi con la biopsia renale e prendere in considerazione


disturbi e cause associate.

Trattare la sindrome nefrosica e l'ipertensione, inizialmente con l'inibizione


dell'angiotensina.

I farmaci immunosoppressori devono venire presi in considerazione soltanto


per i pazienti con sindrome nefrosica idiopatica che sono a rischio di
progressione della malattia.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Glomerulosclerosi
focale segmentaria
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La glomerulosclerosi focale segmentaria consiste in una sclerosi mesangiale


disomogenea (segmentaria), che inizia in alcuni ma non in tutti (focale) i glomeruli e
col tempo può coinvolgere tutti i glomeruli. Il più delle volte è di natura idiopatica ma
può essere secondaria all'uso di eroina o di altre droghe, a infezione da HIV, obesità,
drepanocitosi, malattia ateroembolica o a perdita di nefroni (p.es., nella nefropatia da
reflusso o nella nefrectomia subtotale). Si manifesta soprattutto negli adolescenti ma
anche in adulti giovani e di mezza età. I pazienti presentano esordio insidioso di
proteinuria, ematuria lieve, ipertensione e iperazotemia. La diagnosi viene
confermata dalla biopsia renale. Il trattamento consiste nell'inibizione del sistema
renina-angiotensina e, per la malattia idiopatica, corticosteroidi e, talvolta, farmaci
citotossici.

La glomerulosclerosi focale segmentaria è oggi la causa più frequente di sindrome


nefrosica idiopatica tra gli adulti negli Stati Uniti ( Panoramica sulla sindrome
nefrosica). È particolarmente frequente nei maschi di razza nera. Anche se in genere
idiopatica, la glomerulosclerosi focale segmentaria può verificarsi in associazione con
altri fattori (glomerulosclerosi focale segmentaria secondaria), compresi farmaci o
sostanze di abuso (p.es., eroina, litio, interferone alfa, pamidronato, ciclosporina, o
FANS [possono causare nefropatia da analgesici]), malattia ateroembolica, obesità,
infezione da HIV ( Nefropatia associata a HIV) e disordini che causano perdita di
massa nefronica (p.es., nefropatia da reflusso, nefrectomia subtotale, disgenesia

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renale). Esistono casi familiari.

Nella glomerulosclerosi focale segmentaria, poiché sia la carica elettrica che la


struttura anatomica della barriera ultrafiltrante sono alterate, la proteinuria è
tipicamente non selettiva, con filtrazione di proteine sia ad alto peso molecolare
(p.es., Ig) sia a basso peso molecolare come l'albumina. I reni tendono a essere di
piccole dimensioni.

Glomerulosclerosi focale segmentaria

Immagini fornite da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Glomerulosclerosi focale segmentaria (IgM nel mesangio)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Glomerulosclerosi focale segmentaria (arrotondamento e scomparsa dei podociti)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Glomerulosclerosi focale segmentaria (sclerosi globale)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Sintomatologia
I pazienti affetti da glomerulosclerosi focale segmentaria comunemente presentano
proteinuria abbondante, ipertensione, insufficienza renale, edema o una
combinazione di questi; tuttavia, una proteinuria asintomatica, in un range non
nefrosico, è a volte l'unico segno. Ematuria microscopica si riscontra
occasionalmente.

Diagnosi
Biopsia renale, quando possibile, con immunoistochimica e microscopia
elettronica

Una glomerulosclerosi focale segmentaria va sospettata nei pazienti con sindrome


nefrosica, proteinuria o disfunzione renale senza causa evidente, in particolare per i
pazienti che presentano patologie o che usano farmaci tipicamente associati a
glomerulosclerosi focale segmentaria.

Si effettua l'analisi delle urine e il dosaggio di azotemia, creatinininemia e della


proteinuria delle 24 h. La diagnosi viene confermata dalla biopsia renale che mostra
l'ialinizzazione focale e segmentaria dei glomeruli, spesso con l'immunoistochimica
che mostra depositi di IgM e di complemento (C3) con pattern nodulare e

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grossolanamente granulare. La microscopia elettronica rivela una diffusa distruzione
dei podociti nei casi idiopatici ma può evidenziarne una perdita parziale nei casi
secondari. Può essere presente una sclerosi globale, con atrofia glomerulare
secondaria. La biopsia può risultare falsamente negativa se il frammento bioptico
include solo aree indenni da malattia.

Prognosi
La prognosi è infausta. La remissione spontanea si verifica in < 10% dei pazienti.
L'insufficienza renale si verifica in > 50% dei pazienti entro 10 anni; nel 20%,
l'insufficienza renale terminale si presenta entro 2 anni, nonostante il trattamento ed
è più probabile se i pazienti hanno fibrosi tubulointerstiziale significativa. La malattia
è più rapidamente progressiva negli adulti che nei bambini. La presenza di sclerosi
segmentaria in corrispondenza del polo glomerulare dove origina il tubulo (tip lesion)
può lasciare presagire una risposta più favorevole alla terapia steroidea. Un'altra
variante, in cui le pareti dei capillari sono retratte o collassate (glomerulosclerosi
focale segmentaria collassante, tipicamente associata all'uso di droghe per EV o a
infezione da HIV), suggerisce una malattia più grave e una più rapida progressione
verso l'insufficienza renale. La gravidanza può peggiorare la glomerulosclerosi focale
segmentaria.

La glomerulosclerosi focale segmentaria può ripresentarsi dopo trapianto renale;


qualche volta la proteinuria ricompare dopo poche ore dal trapianto. Dei pazienti in
cui il trapianto è stato determinato da una malattia renale allo stadio terminale e
causata da glomerulosclerosi focale segmentaria, circa l'8-30% perde i benefici del
trapianto a causa di glomerulosclerosi focale segmentaria ricorrenti; il rischio è più
alto nei bambini piccoli, nei pazienti che non sono neri, nei pazienti che sviluppano
insufficienza renale < 3 anni dall'insorgenza della malattia, nei pazienti con
proliferazione mesangiale e nei pazienti con trapianto ripetuto quando la diagnosi
prima del primo trapianto era glomerulosclerosi focale segmentaria primaria. Le
forme familiari di glomerulosclerosi focale segmentaria raramente si ripresentano
dopo il trapianto.

I tossicodipendenti da eroina con sindrome nefrosica dovuta a glomerulosclerosi


focale segmentaria possono avere una completa remissione se cessano di assumere
la droga all'esordio della malattia.

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Glomerulosclerosi focale segmentaria (Tip Lesion)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Glomerulopatia collassante

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Trattamento

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Inibizione del sistema renina-angiotensina

Corticosteroidi e a volte farmaci citotossici per la glomerulosclerosi focale


segmentaria idiopatica

Trapianto di rene per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale

Il trattamento spesso non è efficace. I pazienti con glomerulosclerosi focale


segmentaria devono essere trattati con inibizione del sistema renina-angiotensina
(con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II), salvo controindicazioni
(angioedema o iperkaliemia). I pazienti con sindrome nefrosica devono essere trattati
con una statina. Un tentativo con terapia immunosoppressiva è indicato nella
glomerulosclerosi focale segmentaria idiopatica in presenza di proteinuria in range
nefrosico o se la funzione renale peggiora, soprattutto se la biopsia renale mostra
una tip lesione. Al contrario, i pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria
secondaria, glomerulosclerosi focale segmentaria collassante o fibrosi
tubulointerstiziale avanzata alla biopsia renale non sono generalmente trattati con
terapia immunosoppressiva in quanto tendono a non rispondere alla terapia; invece,
il disturbo di base viene trattato.

Terapia immunosoppressiva

I corticosteroidi (p.es., prednisone 1 mg/kg PO 1 volta/die o 2 mg/kg a giorni alterni)


sono indicati per almeno 2 mesi, sebbene alcuni esperti ne raccomandino
l'assunzione anche per 9 mesi. Con la terapia prolungata sono stati riportati tassi di
risposta del 30–50% con variazioni in relazione al tipo di glomerulosclerosi focale
segmentaria. Dopo 2 settimane di remissione della proteinuria, il corticosteroide
viene lentamente ridotto a dosi scalari in ≥ 2 mesi. I casi secondari e familiari, la
glomerulosclerosi focale segmentaria collassante e la fibrosi tubulointerstiziale
collassante hanno una maggiore probabilità di essere resistenti ai corticosteroidi.

Se con la terapia con corticosteroidi si verifica solo un lieve miglioramento o una


recidiva, la ciclosporina (da 1,5 a 2 mg/kg PO bid per 6 mesi) o, in alternativa,
micofenolato mofetile (da 750 a 1000 mg PO bid per 6 mesi in pazienti > 1,25 m2 di
superficie corporea o 600 mg/m2 in pazienti con superficie corporea inferiore, fino a
un massimo di 1000 mg bid) possono essere usati per indurre una remissione. In
pazienti con controindicazioni alla terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio (p.es.,
diabete, osteoporosi), si può impiegare ciclosporina insieme a una dose più bassa di
corticosteroidi (p.es., prednisone 0,15 mg/kg PO 1 volta/die). Un'alternativa è la
plasmaferesi associata ad immunosoppressione con tacrolimus.

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Calcolatore Clinico: Area della superficie corporea (Metodo di Du Bois)

Punti chiave
Sospettare una glomerulosclerosi focale segmentaria se i pazienti hanno
sindrome nefrosica, proteinuria o disfunzione renale senza causa evidente, in
particolare per i pazienti che presentano patologie o uso di farmaci tipicamente
associati a glomerulosclerosi focale segmentaria.

Quando è possibile, confermare la diagnosi di glomerulosclerosi focale


segmentaria usando l'immunoistochimica e la microscopia elettronica sui
reperti bioptici renali.

Considerare il trattamento con corticosteroidi e possibilmente con ciclosporina


o con micofenolato mofetile se la glomerulosclerosi focale segmentaria è
idiopatica e la proteinuria raggiunge il range nefrosico o se la funzione renale
peggiora.

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Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Malattia a lesioni
minime
(Nefrosi lipoidea; malattia a lesioni
minime)
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La malattia a lesioni minime causa la brusca comparsa di edema e di marcata


proteinuria, soprattutto nei bambini. La funzione renale è tipicamente normale. La
diagnosi si basa sui reperti clinici o sulla biopsia renale. La prognosi è ottima. Il
trattamento si basa sull'uso di corticosteroidi o, nei pazienti che non rispondono al
trattamento, di ciclofosfamide o di ciclosporina.

La malattia a lesioni minime è la causa più diffusa di sindrome nefrosica nei bambini
da 4 a 8 anni (dall'80 al 90% dei casi di sindrome nefrosica infantile), ma si verifica
anche negli adulti (dal 10 al 20% dei casi di sindrome nefrosica, Panoramica sulla
sindrome nefrosica). L'eziologia è quasi sempre sconosciuta, sebbene rari casi
possano comparire secondariamente all'uso di farmaci (soprattutto FANS) e a
malattie ematologiche maligne (in particolare linfoma tipo Hodgkin).

La malattia a lesioni minime causa una sindrome nefrosica, generalmente in assenza


di ipertensione o iperazotemia; si verifica una microematuria in circa il 20% dei
pazienti, solitamente adulti. Si può verificare iperazotemia nelle forme secondarie e
nei pazienti di età > 60 anni. Nelle urine dei pazienti con malattia a lesioni minime
viene riscontrata prevalentemente albumina piuttosto che proteine sieriche di

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dimensioni maggiori, probabilmente poiché la malattia a lesioni minime causa delle
alterazioni bioelettriche che interessano selettivamente la filtrazione dell'albumina.

Diagnosi
Biopsia renale negli adulti con sindrome nefrosica idiopatica

Nei bambini, le seguenti:

Comparsa improvvisa di proteinuria in range nefrosico, rappresentata


principalmente da albumina

Normale funzione renale

Sedimento urinario non nefritico

Biopsia renale in casi atipici

La biopsia renale è necessaria in casi atipici e negli adulti. La microscopia elettronica


mostra edema con diffuso rigonfiamento (o scomparsa) dei processi podocitari (v.
Caratteristiche alla microscopia elettronica nelle patologie immunologiche
glomerulari.). Complemento e depositi di Ig sono assenti all'immunofluorescenza.
Sebbene la scomparsa dei podociti non si osservi in assenza di proteinuria, si può
avere un'elevata proteinuria con podociti normali.

Malattia a lesioni minime (Minimal Change Disease, MCD)

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Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Trattamento
Corticosteroidi

A volte ciclofosfamide o ciclosporina

Remissioni spontanee si verificano nel 40% dei casi, ma alla maggior parte dei
pazienti vengono somministrati corticosteroidi. Circa l'80–90% dei pazienti risponde
alla terapia corticosteroidea iniziale (p.es., prednisone 60 mg/m2 PO 1 volta/die per 4–
6 settimane nei bambini e 1–1,5 mg/kg PO 1 volta/die per 6–8 settimane negli adulti),
ma il 40–60% di chi risponde alla terapia va incontro a recidive. I pazienti che
rispondono al trattamento (ossia che hanno la scomparsa della proteinuria o una
diuresi in presenza di edema) devono continuare ad assumere prednisone per altre 2
settimane e passare poi a un regime di mantenimento per minimizzarne la tossicità
(2–3 mg/kg a giorni alterni per 4–6 settimane nei bambini e per 8–12 settimane negli
adulti, scalando la dose durante i successivi 4 mesi). Una terapia iniziale più
prolungata e una riduzione scalare più lenta del prednisone diminuiscono la
percentuale di recidive. La non-responsività può essere dovuta a una sottostante
sclerosi focale che non è stata evidenziata a causa di un errore di campionamento
bioptico.

Nei pazienti che non rispondono agli steroidi (< 5% dei bambini, > 10% degli adulti), in
quelli che presentano ricadute frequenti e nei pazienti che sono corticosteroidi-
dipendenti, una prolungata remissione può essere ottenuta con la somministrazione
di un farmaco citotossico PO (di solito, la ciclofosfamide 2–3 mg/kg 1 volta/die per 12
settimane o il chlorambucil 0,15 mg/kg 1 volta/die per 8 settimane). (V. la Cochrane
abstract review Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome in children.)
Tuttavia, questi farmaci possono sopprimere la funzione delle gonadi (più grave negli
adolescenti in età prepuberale), causare cistite emorragica, hanno un potenziale
mutageno e mielosoppressivo e possono deprimere la funzione dei linfociti. Il
dosaggio deve essere monitorato con controllo frequente dell'emocromo e
l'insorgenza di cistite emorragica deve essere esclusa all'analisi delle urine. Gli adulti,
particolarmente se anziani o ipertesi, sono più predisposti agli effetti avversi di questi
farmaci citotossici. Un'altra alternativa è la ciclosporina, 3 mg/kg PO bid, aggiustando
il dosaggio in modo da ottenere una concentrazione nel sangue intero di minima di
50–150 μg/L (40–125 nmol/L).

Una remissione completa si verifica in > 80% dei pazienti in terapia steroidea e il
trattamento è di solito continuato per 1–2 anni. Tuttavia, la metà o più recidiva, il che
richiede un trattamento con lo stesso o un diverso regime. I pazienti che rispondono

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alla ciclosporina hanno spesso delle recidive quando il farmaco viene sospeso.

Fra i pazienti che non rispondono a queste terapie, la maggior parte risponde a
terapie alternative, inclusi ACE-inibitori, tioguanina, levamisolo, azatioprina e
micofenolato mofetile; < 5% progredisce verso l'insufficienza renale.

Punti chiave
La malattia a lesioni minime rappresenta la maggior parte dei casi di sindrome
nefrosica nei bambini e di solito è idiopatica.

Sospettare la malattia a lesioni minime in bambini che hanno improvvisa


comparsa di proteinuria in range nefrosico con normale funzione renale e un
sedimento urinario non nefritico.

Confermare la diagnosi con la biopsia renale negli adulti e nei casi atipici
nell'infanzia.

Il trattamento con i corticosteroidi di solito è sufficiente.

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Glomerulonefrite
membranoproliferativa
(Glomerulonefrite
mesangiocapillare;
glomerulonefrite lobulare)
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La glomerulonefrite membranoproliferativa rappresenta un gruppo eterogeneo di


malattie che condividono aspetti microscopici misti, nefritici e nefrosici, e
caratteristiche microscopiche. Colpisce principalmente i bambini. È dovuta a
deposizione di immunocomplessi di origine idiopatica o secondaria a malattia
sistemica. La diagnosi si basa sulla biopsia renale. La prognosi è generalmente
infausta. Il trattamento, quando indicato, è a base di corticosteroidi e di farmaci
antiaggreganti piastrinici.

La glomerulonefrite membranoproliferativa rappresenta un gruppo di malattie


immuno-mediate caratterizzate istologicamente dall'ispessimento della membrana
basale glomerulare (MBG) e da aspetti proliferativi alla microscopia ottica. Vi sono 3
tipi, ognuno dei quali può riconoscere cause primitive (idiopatiche) o secondarie. Le
forme primitive interessano i bambini e i giovani adulti tra gli 8 e i 30 anni e sono
responsabili del 10% delle sindromi nefrosiche nei bambini; le forme secondarie
tendono a interessare gli adulti di età > 30 anni. Uomini e donne sono colpiti in egual
misura. La familiarità descritta per alcuni tipi suggerisce che fattori genetici hanno un

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ruolo almeno in alcuni casi. Molti fattori contribuiscono all'ipocomplementemia.

Il tipo I (proliferazione mesangiale con immuno-depositi) costituisce l'80–85% dei


casi. La forma idiopatica è rara. Il tipo I più comunemente si verifica secondariamente
alle seguenti patologie:

Disturbo sistemico da immunocomplesso (p.es., lupus eritematoso sistemico,


crioglobulinemia mista, sindrome di Sjögren)

Infezione cronica (p.es., endocardite batterica, infezione da HIV, epatite B o C,


ascesso viscerale, infezione di shunt ventricoloatriale)

Neoplasia (p.es., leucemia linfatica cronica, linfomi, melanoma)

Altre patologie (p.es., lipodistrofia parziale, deficit di C2 o C3, sarcoidosi,


microangiopatie trombotiche).

Glomerulonefrite membranoproliferativa, Tipo I

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Il tipo II (simile al tipo I, ma con minore proliferazione mesangiale e con depositi


densi alla MBG) è responsabile del 15–20% dei casi. È probabilmente una malattia
autoimmune in cui un auto-Ac IgG (fattore nefritico C3) si lega alla C3 convertasi,
rendendo il C3 resistente all'inattivazione; l'immunofluorescenza evidenzia C3 intorno
ai depositi densi e nel mesangio.

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Glomerulonefrite membranoproliferativa, tipo II

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Il tipo III è ritenuto simile al tipo I, ed è responsabile di pochi casi. La causa è


sconosciuta, ma può essere correlata a depositi di immunocomplessi (IgG, C3). Un
auto-Ac IgG contro la componente terminale del complemento si riscontra nel 70%
dei pazienti. Depositi sottoepiteliali possono essere distribuiti focalmente e sembrano
scompaginare la MBG.

Sintomatologia
La sintomatologia è quella della sindrome nefrosica nel 60–80% dei casi. La
sintomatologia della sindrome nefritica (glomerulonefrite acuta) si manifesta
all'esordio nel 15–20% dei casi della malattia di tipo I e III e in una più elevata
percentuale di malattia di tipo II. Alla diagnosi, il 30% dei pazienti ha ipertensione e il
20% un'insufficienza renale; l'ipertensione spesso si sviluppa persino prima della
riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. I pazienti con la malattia di tipo II
hanno una maggiore incidenza di anomalie oculari (drusen basale laminare, diffuse
alterazioni pigmentarie retiniche, distacco maculare disciforme, neovascolarizzazione
coroidea), che portano a compromissione della funzione visiva.

Diagnosi

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Biopsia renale

Profilo del complemento sierico

Test sierologici

La diagnosi viene confermata dalla biopsia renale. La posizione dei depositi di


immunocomplessi può aiutare a differenziare i tipi; tipicamente subendoteliale e
mesangiale nel tipo I, intra-membranoso nel tipo II e sottoepiteliale nel tipo III.
Vengono effettuati anche altri esami.

I profili del complemento sierico sono alterati nella glomerulonefrite


membranoproliferativa di più delle altre malattie glomerulari e forniscono
un'evidenza a sostegno della diagnosi. I livelli di C3 sono spesso bassi. Nella malattia
tipo I, viene attivata la via classica del complemento e C3 e C4 sono diminuiti. Alla
diagnosi, C3 può essere ridotto più frequentemente del C4 e diminuisce
ulteriormente nel corso del follow-up ma, alla fine, si normalizza. Nella malattia di
tipo II, viene attivata la via alternativa del complemento e C3 è più frequentemente e
severamente ridotto rispetto al tipo I, mentre i livelli di C4 sono normali. Nel tipo III
della malattia, i livelli di C3 sono ridotti, mentre il C4 è normale. Il fattore nefritico C3
è rilevabile nell'80% dei pazienti con malattia di tipo II e in alcuni con malattia di tipo I.
Il fattore nefritico della componente terminale del complemento è rilevabile nel 20%
dei pazienti con malattia di tipo I, raramente in quelli di tipo II e nel 70% di quelli di
tipo III.

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Profili del complemento sierico nella glomerulonefrite
membranoproliferativa

Profilo del
Tipo Commenti
Complemento

Alla diagnosi, il C3 può essere ridotto più frequentemente del C4,


La via classica del diminuisce ulteriormente nel corso del follow-up ma, alla fine, si
complemento attivato normalizza.
Tipo
I C3: diminuzione Il fattore nefritico C3 può essere rilevato in alcuni pazienti.

C4: diminuzione Il fattore nefritico della componente terminale del complemento può
essere rilevato nel 20% dei pazienti.

Via alternativa
dell'attivazione del
complemento Il fattore nefritico C3 può essere rilevato nell'80% dei pazienti.
Tipo
II C3: frequentemente e Il fattore nefritico della componente terminale del complemento
marcatamente ridotto raramente può essere rilevato.

C4: normale

C3: ridotta
Tipo Il fattore nefritico della componente terminale del complemento può
III C4: normale essere rilevato nel 70% dei pazienti.

I test sierologici (p.es., per lupus eritematoso sistemico, virus dell'epatite B e C e


crioglobulinemia) sono giustificati per ricercare le cause secondarie della malattia di
tipo I.

L'emocromo, da controllare frequentemente nel corso dell'iter diagnostico, mostra


un'anemia normocromica-normocitica, spesso di entità sproporzionata rispetto al
grado di insufficienza renale (forse a causa dell'emolisi) e una trombocitopenia da
consumo piastrinico.

Prognosi
La prognosi è buona se la condizione responsabile della glomerulonefrite
membranoproliferativa secondaria è trattata con successo. La glomerulonefrite
membranoproliferativa di tipo 1 idiopatica spesso evolve lentamente; il tipo II, più

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rapidamente. In linea generale, la prognosi a lungo termine è infausta. La fase
terminale dell'insufficienza renale viene raggiunta nel 50% dei pazienti in 10 anni e
nel 90% in 20 anni. Una remissione spontanea si verifica < 5% dei casi di tipo II. La
glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I recidiva nel 30% dei pazienti con
trapianto di rene; il tipo II nel 90% ma, nonostante questa alta percentuale di recidiva,
porta raramente al rigetto. La prognosi tende a essere peggiore se la proteinuria è in
range nefrosico.

Trattamento
Corticosteroidi per i bambini con proteinuria in range nefrosico

Dipiridamolo e aspirina per gli adulti

Trapianto di rene per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale

Quando possibile si trattano le patologie di base. Per i pazienti con proteinuria non
nefrosica, probabilmente non è indicata una terapia specifica poiché la malattia di
solito progredisce lentamente.

Nei bambini con proteinuria nel range nefrosico, il trattamento con corticosteroidi
(p.es., prednisone 2,5 mg/kg PO 1 volta/die a giorni alterni [dose massima 80 mg/die])
per 1 anno, seguito da una riduzione a scalare del dosaggio fino a una dose di
mantenimento di 20 mg a giorni alterni per 3–10 anni, può stabilizzare la funzione
renale. Tuttavia, il trattamento corticosteroideo può ritardare la crescita e causare
ipertensione.

Negli adulti, il dipiridamolo 225 mg PO 1 volta/die associato ad aspirina 975 mg PO 1


volta/die per 1 anno può stabilizzare la funzione renale a 3–5 anni, ma a 10 anni non
vi sono differenze con il placebo. Studi con terapia antiaggregante hanno fornito
risultati contrastanti.

Terapie alternative sono talvolta usate in sostituzione dei trattamenti classici (p.es., i
corticosteroidi potrebbero aggravare una sottostante epatite C). Le terapie alternative
comprendono l'interferone alfa 2A o 2B pegilato (con l'aggiunta di ribavirina se la
clearance della creatinina è > 50 mL/min) per la malattia associata a virus dell'epatite
C e plasmaferesi (scambi plasmatici) con corticosteroidi se è presente una severa
crioglobulinemia o glomerulonefrite rapidamente progressiva. Gli ACE-inibitori
possono ridurre la proteinuria ed essere d'aiuto nel controllo dell'ipertensione.

Punti chiave

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La glomerulonefrite membranoproliferativa comprende un gruppo di malattie
immuno-mediate con alcune caratteristiche istologiche comuni.

I pazienti il più delle volte presentano una sindrome nefrosica, ma possono


presentare una sindrome nefritica.

Confermare la diagnosi con la biopsia renale e con il profilo del complemento


sierico e i test ematologici.

Trattare i bambini che hanno proteinuria in range nefrosico con corticosteroidi.

© 2017 Merck Sharp & Dohme Corp., una consociata di Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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MANUALE MSD

Versione per i professionisti


Professionisti / Disturbi genitourinari / Disordini glomerulari

Nefrite lupica
Per Navin Jaipaul, MD, MHS, Associate Professor of
Medicine;Chief, Nephrology, Loma Linda University
School of Medicine;VA Loma Linda Healthcare System

La nefrite lupica è una glomerulonefrite causata dal lupus eritematoso sistemico. I


reperti clinici comprendono ematuria, proteinuria in range nefrosico e, negli stadi più
avanzati, iperazotemia. La diagnosi si basa sulla biopsia renale. Il trattamento è quello
della malattia di base e di solito prevede l'uso di corticosteroidi e farmaci citotossici o
altri farmaci immunosoppressivi.

Una nefrite lupica è diagnosticata in circa il 50% dei pazienti con lupus eritematoso
sistemico ( Lupus eritematoso sistemico (SLE)) e si sviluppa tipicamente entro 1 anno
dalla diagnosi. Tuttavia, l'incidenza totale è probabilmente > 90%, perché la biopsia
renale nei pazienti con sospetto lupus eritematoso sistemico senza evidenza clinica di
malattia renale rivela alterazioni da glomerulonefrite.

Fisiopatologia
La fisiopatologia comporta la deposizione di immunocomplessi con sviluppo di
glomerulonefrite. Gli immunocomplessi sono composti da Ag nucleari (specialmente
DNA), Ac anti-nucleo IgG ad alta affinità fissanti il complemento e Ac anti DNA. Sono
caratteristici depositi subendoteliali, intramembranosi, subepiteliali o mesangiali.
Ovunque si depositino immunocomplessi, l'immunofluorescenza è positiva per
complemento e per IgG, IgA e IgM in proporzioni variabili. Le cellule epiteliali possono
proliferare, formando semilune. La classificazione della nefrite lupica si basa sulle
caratteristiche istologiche (v. Classificazione della nefrite lupica).

Nefropatia da sindrome da Ac antifosfolipidi

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Questa sindrome può presentarsi con o senza nefrite lupica fino a un terzo dei
pazienti con lupus eritematoso sistemico. La sindrome si verifica in assenza di
qualsiasi altro processo autoimmune nel 30-50% dei pazienti affetti. Nella sindrome
da Ac antifosfolipidi, l'anticoagulante lupico ( Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi)
circolante causa microtrombi, danno endoteliale e atrofia corticale ischemica. La
nefropatia da sindrome da Ac antifosfolipidi aumenta il rischio di ipertensione e di
insufficienza renale rispetto alla nefrite lupica isolata.

Sintomatologia
La sintomatologia più evidente è quella del lupus eritematoso sistemico; i pazienti
che esordiscono con la malattia renale possono avere edema, urine schiumose,
ipertensione, o una combinazione delle precedenti.

Classificazione della nefrite lupica

Prognosi
Classe Descrizione Reperti istologici* Reperti Clinici
renale

Normale (sebbene complessi


Mesangiale immuni siano a volte visibili usando
I Assente Ottima
minima l'immunofluorescenza o la
microscopia elettronica)

Complessi immuni solo nel È possibile riscontrare ematuria


Proliferativa
II mesangio e ipercellularità microscopica, proteinuria, o Ottima
mesangiale
mesangiale entrambe

Proliferazione cellulare endo ed Solitamente ematuria e proteinuria


Proliferativa extra-capillare e infiammazione in < A volte ipertensione, sindrome
III Variabile
focale 50% dei glomeruli, di solito con una nefrosica e aumento della
distribuzione segmentaria creatinina sierica

Solitamente ematuria e proteinuria


Proliferazione cellulare endo ed
Proliferativa
IV extra capillare e infiammazione in > Spesso ipertensione, sindrome Variabile
diffusa† nefrosica e aumento della
50% dei glomeruli
creatinina sierica

Solitamente sindrome nefrosica

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Ispessimento della membrana A volte, ematuria microscopica o
V Membranosa basale glomerulare con deposizione ipertensione Mal
di immunocomplessi in sede definita
sottoepiteliale e intramembranosa Creatininemia generalmente
normale o leggermente elevata

Sedimento urinario poco


significativo e stadio terminale della
Sclerosi di > 90% dei capillari
VI Sclerosante malattia renale o incremento Scarso
glomerulari
lentamente progressivo della
creatininemia

*Utilizzo della microscopia ottica.

†Forma più diffusa.

Diagnosi
Analisi delle urine e misurazione della creatininemia (tutti i pazienti con lupus
eritematoso sistemico)

Biopsia renale

La diagnosi va sospettata in tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico, in


particolare nei pazienti che hanno proteinuria, ematuria microscopica, cilindri
eritrocitari o ipertensione. La diagnosi va sospettata anche che nei pazienti con
ipertensione inspiegabile, elevati livelli di creatininemia, alterazioni urinarie e che
hanno manifestazioni cliniche suggestive di lupus eritematoso sistemico.

Si effettua l'analisi delle urine e viene misurata la creatininemia. Se uno dei due è
anormale, si effettua generalmente la biopsia renale per confermare la diagnosi e
classificare la malattia istologicamente. La classificazione istologica consente di
stabilire la prognosi e trattamento corretto.

Alcuni dei sottotipi istologici sono simili ad altre glomerulopatie; p.es., la nefrite lupica
membranosa e quella proliferativa diffusa sono istologicamente simili,
rispettivamente alla glomerulonefrite membranosa idiopatica e alla glomerulonefrite
membranoproliferativa di tipo I. La sovrapposizione tra queste categorie è notevole e
i pazienti possono passare da una classe all'altra.

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Nefrite lupica, mesangiale proliferativa (classe II)

Immagini fornite da Agnes Fogo, MD e dall'American Journal of Kidney Disease’s Atlas


of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

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Nefrite lupica, proliferativa focale (classe III)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefrite lupica, proliferativa diffusa (classe IV)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

Nefrite lupica, membranosa (classe V)

Imagine fornita da Agnes Fogo, MD and the American Journal of Kidney Disease’s
Atlas of Renal Pathology (v. www.ajkd.org).

La funzione renale e l'attività del lupus eritematoso sistemico devono essere

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regolarmente monitorate. Un aumento dei livelli di creatininemia indica un
deterioramento della funzione renale, mentre una riduzione dei livelli del
complemento sierico o un aumento del titolo Ac anti-DNA, suggeriscono un
incremento dell'attività della malattia.

Prognosi
La classe della nefrite influenza la prognosi renale (v. Classificazione della nefrite
lupica), così come le altre caratteristiche istologiche renali. I reperti bioptici renali
sono classificati secondo un indice semiquantitativo di attività e un indice di cronicità.

Il punteggio di attività delinea il grado di infiammazione. Il punteggio si basa sulla


proliferazione cellulare, necrosi fibrinoide, semilune cellulari, trombi ialini, lesioni
delle anse, infiltrazione leucocitaria glomerulare e infiltrazione interstiziale di cellule
mononucleate.

L'indice di cronicità delinea il grado di lesioni croniche. Si basa sulla presenza di


sclerosi glomerulare, semilune fibrose, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale. L'indice
di cronicità predice la progressione della nefrite lupica verso l'insufficienza renale. Un
indice di cronicità lieve-moderato indica una malattia almeno parzialmente
reversibile, mentre un punteggio di cronicità più severo può indicare una malattia
irreversibile. Il punteggio di attività è meno correlato con la progressione della
malattia, forse perché si basa sul grado di infiammazione che è più reversibile col
trattamento.

I pazienti di razza nera con nefrite lupica sono anche a più alto rischio di progressione
verso l'insufficienza renale terminale.

I pazienti con nefrite lupica sono ad alto rischio di tumori, soprattutto linfomi a cellule
B. Il rischio di complicanze aterosclerotiche (p.es., malattia coronarica, ictus
ischemico) è pure elevato, a causa della frequente compresenza di vasculiti,
ipertensione, iperlipidemia ed uso di corticosteroidi.

Trattamento
Inibizione del sistema renina-angiotensina per l'ipertensione o la proteinuria

Ciclofosfamide e prednisone per la nefrite in fase attiva, potenzialmente


reversibile

Trapianto di rene per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale

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Immunosoppressione

Il trattamento è tossico e quindi è riservato per la nefrite con le seguenti


caratteristiche:

In fase attiva

Ha caratteristiche per una prognosi sfavorevole

È potenzialmente reversibile

L'attività è stimata dal punteggio di attività nonché in base ai criteri clinici (p.es.,
sedimento urinario, aumento delle proteine urinarie, aumento della creatininemia).
Molti esperti ritengono che un punteggio di cronicità lieve-moderato, poiché
indicativo di reversibilità, giustifichi una terapia più aggressiva rispetto a un punteggio
di cronicità più grave. La nefrite lupica con maggiore tendenza al peggioramento e
alla reversibilità appartiene solitamente alla classe III o IV; non è chiaro se una nefrite
di classe V giustifichi un trattamento aggressivo.

Il trattamento della nefrite lupica proliferativa di solito consiste nella combinazione di


farmaci citotossici, corticosteroidi e talvolta altri immunosoppressori. Un regime di
induzione consiste nella terapia con ciclofosfamide, di solito somministrata EV in bolo
in 30-60 minuti (mensilmente fino a 6 mesi) iniziando con 0,75 g/m2 diluita in
soluzione fisiologica e, prendendo come riferimento una conta dei GB > 3000/μL,
aumentando la dose fino a 1 g/m2. La somministrazione di liquidi PO o EV allo scopo
di creare un rapido incremento della diuresi minimizza la tossicità vescicale della
ciclofosfamide, come anche la somministrazione di mesna ( Protocollo per la
chemioterapia con ciclofosfamide e mesna EV). Un altro regime di induzione usa il
micofenolato mofetile con una dose target di 3 g/die. Il prednisone è anche iniziato
alla dose di 60–80 mg PO 1 volta/die viene scalato, in base alla risposta, fino a 20–25
mg a giorni alterni in 6–12 mesi. Il dosaggio del prednisone è stabilito in base alle
manifestazioni extrarenali e al numero di recidive. Le recidive sono di solito trattate
con un aumento del dosaggio del prednisone. Entrambi i regimi di induzione sono
ugualmente efficaci, anche se la tossicità sistemica può essere minore con
micofenolato mofetile rispetto alla ciclofosfamide.

A causa della sua elevata tossicità, molti esperti stanno attualmente sostituendo la
terapia di mantenimento a base di ciclofosfamide (effettuata dopo induzione con 6 o
7 dosi mensili EV) con i protocolli a base di micofenolato mofetile 500 mg-1 g PO bid
o, come seconda scelta, azatioprina 2 mg/kg PO 1 volta/die (massima dose 150–200
mg/die). Chlorambucil, ciclosporina e tacrolimus sono anche stati utilizzati, ma la loro

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efficacia relativa non è chiara. La terapia con basse dosi di prednisone, da 0,05 a 0,2
mg/kg PO 1 volta/die, è continua e titolata in base all'attività della malattia. La durata
della terapia di mantenimento è di almeno di 1 anno.

Altri trattamenti

L'inibizione del sistema renina-angiotensina con un ACE-inibitore o un inibitore dei


recettori dell'angiotensina II è indicata per pazienti con ipertensione anche lieve
(p.es., pressione arteriosa > 130/80 mmHg) o proteinuria. Inoltre, l'iperlipidemia e gli
altri fattori di rischio per l'aterosclerosi devono essere trattati in modo aggressivo.

Gli anticoagulanti presentano un beneficio teorico per i pazienti con nefropatia da


sindrome degli Ac antifosfolipidi, ma il valore di tale trattamento non è stato stabilito.

Il trapianto renale è una possibile opportunità per i pazienti con insufficienza renale
terminale dovuta a nefrite lupica. La recidiva di malattia dopo il trapianto è rara (<
5%), ma il rischio può essere maggiore nei pazienti neri, nelle femmine e nei più
giovani.

Punti chiave
La nefrite, anche se clinicamente evidente solo nel 50%, si verifica in
probabilmente > 90% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico.

Eseguire un'analisi delle urine e misurare la creatininemia in tutti i pazienti con


lupus ed effettuare la biopsia renale se si riscontra un'anomalia inspiegabile.

Intraprendere l'inibizione dell'angiotensina per l'ipertensione, anche lieve, e


trattare i fattori di rischio aterosclerotici in modo aggressivo.

Trattare attiva, nefrite potenzialmente reversibili con corticosteroidi più


Ciclofosfamide e/o Micofenolato Mofetile.

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