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Dislipidemie

Patologia Integrata III




Struttura delle lipoproteine
Metabolismo delle LDL
Metabolismo dei trigliceridi endogeni
Metabolismo delle LDL nelle cellule
Recettori LDL
Metabolismo delle HDL
Trasporto inverso del colesterolo
CATABOLISMO EPATICO DEL COLESTEROLO
REMNANTS (SINTESI INTESTINALE CHILOMICRONI - RIASS. CIRCOLO ENTERO EPATICO)
LDL
HDL
CELLULA
EPATICA
HMG - CoA reduttasi
SINTESI
MEMBRANE
SINTESI
LIPOPROTEINE
(VLDL)
ESCREZIONE BILIARE
COLESTEROLO AC. COLICI
Sintesi acidi colici rappresenta
forma principale di
eliminazione. La prima tappa
consiste nella idrossilazione
del colesterolo a 7-
idrossicolesterolo,principale
sito di regolazione metabolica.

Gli acidi biliari del circolo
entero-epatico regolano a feed-
back la 7-idrossilasi
modulando la conversione del
colesterolo ad acidi biliari
Separazione delle frazioni lipoproteiche in base al
comportamento allultracentrifuga ed alla migrazione
elettroforetica su acetato di cellulosa
Classificazione lipidi in base a carica elettrica e PM

Frazione Nomenclatura Mobilit Componente
lipidica ultracentrifuga elettroforetica principale

Kilomicroni -------- origine Trigliceridi esogeni

Lipo-beta LDL
2
-globuline Colesterolo

Lipo-prebeta VLDL
2
-globuline Trigliceridi endogeni

Lipo-alfa HDL
1
-albumina Fosfolipidi-
colesterolo

Lipo-prealfa HDL
1
-albumina Fosfolipidi-colesterolo
Classificazione delle dislipidemie
secondo Fredrickson
chilomicroni ( trigliceridi esogeni ) - Colesterolo
N
Difetti : < LPL e/o apoCII (cofattore LPL)
Aumento LDL : Trigliceridi N Colesterolo
< attivit recettori apo B-E (ridotta sintesi mancata maturazione )
Aumento LDL e VLDL :Trigliceridi Colesterolo
< attivit LPL ed LH su Kil ed LDL per insufficiente risposta ad apoC
Aumento IDL e remnants: Trigliceridi e Colesterolo
Difetto genetico :variante apoE- Aumento remnants e rallentata conversione
VLDL in LDL
Aumento VLDL : Trigliceridi - Colesterolo
Difetto genetico (maggiore sintesi Tr endogeni) Influenza della dieta
Aumento Kil e VLDL : Trigliceridi Colesterolo N o
Maggiore sintesi Tr e/o ridotta rimozione Risente favorevolmente della dieta
Iperlipidemie primitive

Classificazione genetica fenotipo OMS Ereditariet Prevalenza

Iperchilomicronemia familiare I o V
1.deficit di LPL omozigote AR 1: 1.000.000
2, deficit apo C-II AR molto rara
3. inibitore familiare della LPL AD molto rara

Iper-pre-lipoproteine IV (o V)
4. ipertrigliceridemia familiare AD comune
5. iperlipemia familiare combinata ( IIa,IIb o IV) AD (?) 1-2:100
6. deficit di LPL eterozigosi

Dis--lipoproteinemia IIa o IIb
7, con apo E
2
AR 1-5:5000
8. con forme anomale di apoE III AD rara

pre--lipoproteinemia IIa o IIb
9. ipercolesterolemia familiare AD 1:500
(Ipercolesterolemia familiare recessiva
poligenica,combinata, apoB difettiva ) variabile

Ipolipidemie familiari

Classificazione genetica Ereditariet

Da riduzione della frazione LDL
1. a--lipoproteinemia AR
2. a--lipoproteinemia normoglicemica AR
3.ipo--beta con apoB-100 o forme tronche di B-100 AD

Da riduzione della frazione HDL
4. deficit di LCAT AR
5. malattia di Tangier AD
6. fish eye disease AR
7. deficit combinato di A-I/C-III AD
8. difetto molecolare apoA-I/apoA-I Milano AD
9.ipoalfalipoproteinemia familiare (poligenica?) AD ?

Ipolipidemie secondarie


Ipolipoproteinemia Patologia primitiva


Ipertiroidismo,insufficienza epatica,
malnutrizione, malassorbimento
ipo--lipoproteinemia neoplasie, anemie croniche, malattie
mieloproliferative





Ipertrigliceridemia,malnutrizione,epatopatie,
Ipo-alfa-lipoproteinemia insufficienza renale cronica, diabete mellito
m.mieloproliferative, fumo di sigaretta,farmaci
( androgeni probucol)

Iperlipidemie secondarie
(pi frequenti)

Iperlipidemia Malattia o condizione Caratteristiche

Ipercolesterolemia Colestasi anche molto marcata
HDL o - Lp-X
Anoressia
Ipotiroidismo


Ipertrigliceridemia Colelitiasi spesso alterazioni plurime,talora
Diabete mellito iperchilomicronemia nei casi di
scompenso metabolico del DM tipo1

Obesit
Insufficienza renale cronica
Emodialisi
Etilismo
Paraproteinemie e malattia autoimmuni
Pancreatite
Da farmaci (-bloccanti,diuretici,estrogeni)

Iperlipidemia combinata Epatite ,ipotiroidismo.s.nrfrosica,Acromegalia,Cushing

Malattie endocrine

Ipotiroidismo aumento delle LDL (IIa) talora associato
ad aumento di TR (IIb) Pu aversi aumento di HDL
in particolare della frazione HDL
2
Riduzione del catabolismo delle LDL mediato dal recettore B/E
con associato difetto della lipolisi

Ipertiroidismo
Livelli di LDL ed HDL tendenzialmente bassi
Trigliceridi normali




Diabete e dislipidemie


! Diabete primitivo con dislipidemia secondaria ( frequente)
! Lipemia diabetica (sindrome chilomicronemica) ( rara)

! Diabete primitivo con dislipidemia primitiva ( frequente)

! Ipertrigliceridemia primitiva con intolleranza glucidica ( ? )

Dislipidemia diabetica
Elevati livelli di trigliceridi e VLDL- aumento di apoB
Elevata lipemia post-prandiale
Preponderanza di LDL piccole e dense (pattern B)
Ridotte HDL, preponderanza HDL piccole e dense

Lp(a)
Atherosclerosis 136,1999
Significato delle LDL piccole e dense
Basso contenuto di colesterolo nelle particelle di LDL
" del numero di particelle per un particolare livello di
colesterolo LDL
Si associano con un " dei TG e del LDL-C, e # delle HDL
2

Marker di un tratto genetico associato ad un " del rischio
di cardiopatia ischemica (Pattern B delle sottoclassi di
LDL)
Dislipidemia diabetica
IDDM
Anomalie correlate al grado di
controllo glicemico ed alla
presenza di microalbuminuria
ed IRC

Non pattern lipoproteico
preferenziale

Aumento Lp(a)

NIDDM
Anomalie costanti di vario
grado


Pattern preferenziale B
HDL ricche di trigliceridi,
diminuzione selettiva HDL
2

Non aumento Lp(a)

Enzimi
Diminuita attivit LPL
Aumentata attivit HL
Aumentata attivit CEPT
Diminuita attivit LCAT
Fattori nutrizionali
Obesit Aumento di TR da aumento di VLDL (fenotipo IV) conseguente
ad uno stato di insulino-resistenza che determina aumentato flusso
di FFA dal tessuto adiposo al fegato
I livelli di HDL sono frequentemente ridotti indipendentemente
dallaumento dei TR

Alcool frequente ipertrigliceridemia per aumentata sintesi di VLDL
Ingestione moderata spesso associata ad aumento tasso di HDL

Anoressia nervosa ipercolesterolemia che potrebbe essere legata
ad alterata funzione tiroidea o a riduzione del catabolismo del
colesterolo



Malattie epatiche e renali
Colestasi ipercolesterolemia con presenza di LpX ( particella costituita
da colesterolo libero,fosfolipidi, albumina ed apo C) Lorigine della LpX
sembra legata al reflusso di fosfolipidi biliari in circolo


Sindrome nefrosica ipercolesterolemia (IIa) ed ipertrigliceridemia
(IIb e IV) in caso di notevole riduzione dellalbumina


Insufficienza renale cronica ipertrigliceridemia (IV) con aumento del
contenuto di trigliceridi in VLDL e LDL. HDL generalmente ridotte.
Modificazioni in parte legate a ridotta attivit della LPL e della lipasi
epatica. Il prolungato trattamento con eparina (emodialisi) facilita
lesaurimento dellattivit delle lipasi e conseguentemente aggrava il
difettoso catabolismo delle lipoproteine ricche in TR
Farmaci
Beta-bloccanti spesso aumento VLDL e di trigliceridi (fenotipo IV).
Le HDL (HDL
2
) diminuiscono

Diuretici tiazidici aumento colesterolo e trigliceridi
(per induzione intolleranza al glucosio?)

Steroidi sessuali estrogeni determinano aumento VLDL e HDL
(HDL
2
) ed in post-menopausa riduzione delle LDL
mentre i progestinici diminuzione delle HDL ed
aumento di LDL. Gli androgeni riduzione di HDL
con aumento di LDL