FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO

PURINE:

gotta ed iperuricemie

disordini del metabolismo purinico con iperuricemia:(i valori plasmatici di acido

urico sono superiori a 7 mg/dl nell'uomo e a 6mg/dl nella donna.comune: 2-18%
popolazione studiata,spesso innocua)e precipitazione di urato-Na( articolazioni
tessuti periarticolari e nel rene)

epidemiologia

si manifesta dopo i 30anni

massima incidenza 50-60 anni

eziologia

genetica:alterazione PRPP sintetasi o IGPRT

ambientale: alimentazione ipercalorica,alcol(accelera turn-over dei nucleotipi<-

qnt di acido lattico che compete con l'escrezione di acido urico),
obesità,diabete(chetoacidi->competizione nell'escrezione), iperlipidemia,
ipertensione (diuretici, interferiscono con secrezione)

patogenesi

++ produzione di acido urico

deficit IGPRT->-consumo di PRPP->++PRPP->++biosintesi purinica

- escrezione renale

- filtrazione

+ assorbimento

-secrezione

clinica:

artrite acuta gottosa:

articolazione tumefatta, arrossata e fortemente dolente

patogenesi

deposito di urato-sodico nella sinovia-> rottura microtofi-> ++turnover

proteoglicani->chemiotassi e attivazione del complemento-> rilascio Ros
 ed enzimi lisossomiali -> distruzione

tofi

granulo da corpo estraneo: critalli circondati da infiltrato infiammatorio.

nelle vicinanza delle articolazioni colpite

nefropatia

deposito dei c ristalli in interstizion e nella midollare delle piramidi ->

processi infiammatori

calcolosi renale o nefrolitiasi

maggiore acidità urine(<- mnor rilascio di NH3 dalla gln) associata a

precipitazione di urati

iperuricemia

sindrome di Lesch-Nylan:

comparsa già dalle prime settimane di vita di ranella

eziologia-patogenesi

mancanza di IGPRT, codificato sul cr X

attività IGRPT<1% -> blocco del metabolismo purinico+ formazione di purine->

aumentata produzione urati

clinica:

coliche e vomito

ritardo motorio(3°-8°mese)

ipertono muscolare(8àms-1°anno)

forte pulsione a mordersi le dita, le labbra e lamucosa buccale -> perdita di

tessuto e deturpazione(2-3anni)

diagnosi:

++[acido urico ] nel sangue

dosaggio enzimatico

possibiltà di diagnosi prenatale. amniocentesi e campioni di villi coriali

Defict adenina fosfo-ribosiltransferasi

 eziologia: deficit enzima APRT, cr16

carattere autosomico recessivo

manifesta: calcoli renali e nefrolitiasi

SCID da ADA

eziologia e patogenesi

deficit ADA

blocco del ciclo dell'adenosina->non recupero purine:

-> accumulo AMP,ADP,ATP->blocco PRPP> arresto pirimidine

++s-adenosil-omocisteina ->inibizione transmetilazione-> no timina

++dATP-> - ribonucleotide reduttasi -> no sintesi DNA

clinica

perdita immunità cellulo-mediata

perdita immunità umorale

predisposizione a tutte le patologie infettive : bubble boy

PNP

deficienza dell'immunità cellulo-mediata e normale immunità umorale

usuali autoimmunità e anomalie neurologiche

patogenesi:

mancanza di PNP -> ++metoboliti dell'inosina, guanosina e dribonucleotidi->

inisce ribonucleotide reduttasi -> arresto replicazioe DNA

Xantinuria

eziologia

deficit xantina deidrogenasi Cr2

oppure deficit di un cofattore comune: xantina ossidasi, solfito ossidasi e

aldeide ossidasi.

mancata ossidazione ipoxantina-> xantina-> acido urico

clinica:
 +escrezione di xantina

ipouricemia

-escrezione di ac.urico

manifestazioni

ulcere duodenali, miopatie , artropatie

PIRIMIDINE

non sono descritte moilte patologie a carico di difetti nel metabolismo delle pirimidine,
le poche conosciute sono molto rare

corticoacidurea

malattia autosomico recessivo

eziologia+ patogenesi

deficit orato fosforibosil-transferasi+ oridina decarbossilasi

ridotta incorporazione dell'acido orotico (sintesi ex novo) nei nucleotidi-

>escrezione di acido orotico con le urine->accumulo nelle urine

-sintesi di DNA-> interferenza linea eritroide

clinica

calcolosi

anemia ipocromica microcitica+ quadro eritroide midollare

terapia:

trattamento con uridina -> si scavalca il processo enzimatico

PATOLOGIE DA ALTERATO METABOLISMO DEGLI AA

patologie da carenze di enzimi

fenilchetonuria

eziologia:
Malattia autosomica recessiva
deficit dell’enzima epatico L-fenilalanina-4 idrossilasi, (normalmente
converte:fenilalanina + O2 →→ TIROSINA + H2O)
TIPOI assente
TIPOII attività 2-35%
TIPOIII maturazione ritardata, scompare con il tempo
 tipoIV: carenza tetraibiopterina
TIPOV:diminuita sintesi tetraidropterina
patogenes:i
· ↑ fenilalaninemia: competitore della tyr
· ↑ fenilalanina intracellulare:
· Attivazione di vie metaboliche diverse: formazione di acido fenilacetico-
>escreto con le urine → “urine di topo” (odore caratteristico di topo)
clinica:
interferenza con assunzione di altri aa a livello intestinale e renale
ridotto assorbimento di triptofano nelle cellule del SNC->No produzione di
tiroxina, adrenalina, melanina, DOPA->alterazioni neurologiche, crisi epilettiche,
ritardo mentale, microencefalia,tremori, epilessia.
non produzione melanina->ipopigmentazione cutanea, dei peli ed eczema
“urine di topo” (odore caratteristico di topo)
diagnosi:
fenil-ala idrossilasi si esprime solo nel fegato
possibile effettuare una analisi biochimica
ALCAPTONURIA
Malattia autosomica recessiva
eziologia
deficit dell’omogentisico ossidasi [converte:acido omogentisico (derivante dalla
tirosina) →→ acido maleilacetacetico]
patogenesi:
· ↑ dell’acido omogentisico che polimerizza → si lega al collagene del connettivo
Escrezione nelle urine dell’acido omogentisico
clinica
articolazioni (artrite),
(OCRONOSI)tendini, cartilagini e sclere con pigmentazione bluastra
URINE SCURE per l’ox in ambito alcalino (se le si lascia all’aria)
alterazione del trasporto di AA
specificità: varietà di recettori di membrana
passaggio: attivato da proteine di membrana
alterazione del metabolismo
ALTERAZIONE DEL CICLO DI FORMAZIONE DELL’UREA
In questo ciclo ci sono 4 enzimi suscettibili di eterozigosi e quindi di ipofunzionalità.
patogenesi
l'accumulo dei metaboliti intermedi->diffondere da epatociti-> accumulano nel
sangue-> passano nelle urine
Insufficienza epatica → iperammonemia (↑ NH4) → coma stuporoso
SNC = si hanno alterazioni neurologiche perché l’aumento di NH4 determina
il suo utilizzo nella reazione:
α-chetoglutarato →→→ acido glutamico →→→ glutammina
La glutammina non è tossica, ma sottrae l’α-chetoglutarato dal ciclo di
Krebs, che è l’unica via di metabolismo cerebrale.
· Intestino = nella cirrosi epatica con shunt porta-cava (per ipertensione
portale) →alterazione circolatoria perché fegato è fibrotico → strozza i vasi →
NH4+ non viene smaltito → va nel circolo sistemico e nel cervello (inoltre ci
sono le cell stellate chesotto stimolo infiammatorio diventano fibroblasti).
 PATOLOGIA DA METABOLISMO DI GLUCIDI
IPOGLICEMIA
REATTIVA POSTPRANDIALE.
eziologia
prediabatica
intolleranza ereditaria al fruttosio/galattosemia
idiopatica
patogenesi
scarica di adrenalina
eccesso di insulina
manifesta:
sintomi simpatici: malessere,tremori,palpitazione,sudorazione
cefalea
disturbi visisvi
SPONTANEA A DIGIUNO
eziologia
malattie epatiche
ipopituarismo
ipossurrenalismo
glicolisi
etanolo-> blocco gluconeogenesi
farmaci
clinica: iperproduzione di glucosio
IPERGLICEMIE
[glu]>110-120mg/dl
[glu]>180-> glicosuria
primarie: diabete mellito
secondario: stati disendocrini e Farmaci
ALTERAZIONE EREDITARIA DEL METABOLISMO GLUCIDICO
GALATTOSEMIA
da carenza di Galt

Lattosio →→→ glucosio+galattosio → GALT → Glucosio

eziologia:
Malattia autosomica recessiva (1:60000 neonati)

deficit di GALT (Gal-1-P-uridiltransferasi): Gal-1-P + UDP-glucosio →→→→ UDP-

Gal + glucosio-1P

alterazione strutturale

Patogenesi
Accumulo di Gal-1-P nei tessuti (fegato, milza, reni, cuore, GR) → azione tossica
a livello gastrointestinale
clinica
vomito, inappetenza, diarrea

epatomegalia,cirrosi,danno tubulare
 accrescimento lento, cataratta

morte per deperimento

diagnosi
riduzione GALT cellulare
carenza galattochinasi

++[glucosio]in sangue ed urine

patogenesi
Galattosemia dopo ingestione di lattosio (glucosio+galattosio) → ↓ liberazione
di glucosio dal fegato (gal non usato)+ ↓gluconeogenesi→ipoglicemia →
convulsioni

↑ gal-1p->blocco interconversione dei monosaccaridi

++galattosio e galattiolo->+Posm->lesioni cellulari

clinica:
lesioni tissutali su base osmotica:rene, fegato ed intestino

danni al SN

deficienza di uridina difosfato 4epimerasi

benigna: eritrocitio e leucociti

maligna: riguarda tutti i tessuti

PENTOSURIA essenziale
eziologia
Malattia ereditaria (diversa da quella alimentare, <- assunzione di un eccesso di
frutta)

difetto della via ossidativa

clinica
L-xilulosio nelle urine

patologia benigna

FRUTTOSURIA essenziale
eziologia:
deficit fruttochinasi epatica

autosomico recessivio

clinica:
+fruttosio ematico

+fruttosuria

diagnosi
dimiuzione + mancanza fruk
INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRU

eziologia e patogenesi

assenza Fru-1-P aldolasi

autosomico recessivo

assenza Fru-1-P aldolasi-> ++ Fru1P->- ATP-> deplezione di altri nucleotidi-> +

+catabolismo di altri nucleotidi

-ATP ->alterato trasporto ionico-> - sintesi proteica->- fattori della coagulazione

manifestazione

acuta: sudorazione, vomito, ipoglicemia,-> perdita di coscienza, tremori e

convulsioni

cronica: vomito, diarrea,arresto crescita,epatomegalia, episodi emorragici

nel sangue: ipoglicemia,diminuzione fosfati, +acido urico,

fruttusuria

deficienza di fru 1-6 difosfato fosfatasi

deficit fru 1-6 difosfato fosfatasi

blocco gluconeogenesi

clinica:

dispnea, tachicardia, coma e convulsioni

acidosi metabolica <- +lattato chetoacidi

iperuricemia

sindrome da malassorbimento

accumulo di zuccheri nella mucosa intestinale-> no assorbimento-> ristagno

nel lume

clinica

tensione e distensione addominale, nausea, vomito e diarrea acquosa

effetto osmotico con acqua nel lume intestinale->+ peristalsi->diarrea.

INTOLLERANZA AL LATTOSIO NELL’ADULTO

deficit lattasi (restrizione)

Colpisce il 10% degli adulti

 disordine dell’orletto a spazzola dell’epitelio intestinale → malassorbimento → ↑
PO nel lume intestinale perché il lattosio resta nel lume → fermentazione di
lattosio per azione della flora batterica → ↓ pH intestinale → azione irritativa
con ↑ della motilità intestinale →diarrea.

deficit della lattasi del bambino

forma rara