Ittero neonatale

ITTERO NEONATALE
DEFINIZIONE

 Colorazione gialla della cute, conseguente all’accumulo di

bilirubina (quasi sempre indiretta) nel tessuto sottocutaneo e
nelle sclere: si manifesta dapprima al volto e poi, con
progressione cranio-caudale, al tronco ed alle estremità.
 L’ittero diventa clinicamente evidente per valori di bilirubina >
5-7 mg/dl
Cause di iperbilirubinemia nel neonato

1. ridotta vita media dei globuli rossi del

neonato

2. Immaturità della capacita’ di coniugazione

della bilirubina a livello epatico

3. aumento del riassorbimento di bilirubina a

livello intestinale (circolo entero-epatico)
 Metabolismo della bilirubina (1)
• A livello del sistema reticolo-endoteliale, il catabolismo dell’emoglobina libera
l’EME, il quale viene ossidato a biliverdina (dall’enzima microsomiale Eme
Ossigenasi), con rilascio di monossido di carbonio (CO) (escreto dai polmoni)
e Ferro (riutilizzato).
• La biliverdina viene poi ridotta a bilirubina (dall’enzima biliverdin reduttasi);
quest’ultima, apolare e insolubile in acqua, viene trasportata alle cellule
epatiche legata all’albumina serica. La bilirubina legata all’albumina
generalmente non penetra nel SNC ed è ritenuta non tossica.
• La bilirubina (dissociata dall’albumina) attraversa la membrana plasmatica
dell’epatocita e si lega principalmente ad una ligandina citoplasmatica
(proteina Y) per essere trasportata nel ret. endoplasmatico liscio.
• La bilirubina non coniugata (indiretta) viene convertita in bilirubina
idrosolubile coniugata (diretta) nel ret. endoplasmatico liscio dall’enzima
uridin-disfosfato-glucuroniltransferasi (UDPGT).
 Metabolismo della bilirubina (2)
• L’ UDPGT catalizza la formazione di bilirubin monoglucuronide, il quale può essere
ulteriormente coniugato a bilirubin diglucuronide.
• Entrambe le forme di bilirubina coniugata vengono escrete nei canalicoli biliari, contro
un gradiente di concentrazione.
• La bilirubina coniugata, giunta nelle vie biliari, raggiunge il tubo digerente (duodeno) ed
è poi eliminata con le feci.
• La bilirubina coniugata non è normalmente riassorbita dall’intestino, amenochè essa
non venga nuovamente convertita a bilirubina non coniugata dall’enzima β-
glucuronidasi, prodotto non solo da diversi batteri intestinali, ma anche nell’orletto a
spazzola dell’intestino tenue
• Il riassorbimento della bilirubina dal tratto gastro-intestinale ed il suo ritorno al fegato
per la riconiugazione è chiamato circolo entero-epatico.
• I batteri intestinali possono impedire il circolo entero-epatico della bilirubina
convertendo la bilirubina coniugata in urobilinoidi, che non sono substrati per la β-
glucuronidasi
• Condizioni patologiche che causano un aumentato circolo enteroepatico: ridotto intake
enterale; atresia intestinale; ileo da meconio; malattia di Hirshprung.
 catabolismo dell’emoglobina

milza

emoglobina

eme globina aminoacidi

CO polmone
Fe++ transferrina
biliverdina
fegato
bilirubina bilirubina
coniugata
bilirubina non coniugata RENE
urobilinogeno urinario
intestino
duodeno urobilinogeno
 la bilirubina nel circolo ematico
• La maggior parte della bilirubina non coniugata viene
trasportata nel sangue legata all’albumina

• La quota di bilirubina non coniugata che non è legata

all’albumina puo’ attraversare la barriera emato-
encefalica ed arrivare al cervello

• Alcuni farmaci (sulfamidici) sono controindicati in eta’

neonatale perche’ competono per il legame con
l’albumina
 Ittero fisiologico del neonato
(bilirubina non coniugata o indiretta)
• interessa piu’ del 50% dei neonati a termine e l’80%
dei pretermine
• diventa visibile nel 2° – 3° giorno, massima evidenza
tra il 3° e 4° giorno, riduzione tra il 5° e il 7° giorno
• livelli serici di bilirubina :
– < 5 mg% nelle prime 24 ore
– picco < 12 mg% nel neonato a termine
– picco < 15 mg% nel pretermine
– < 10 mg% dopo la 1a settimana nel neonato a termine e
dopo la 2a settimana nel pretermine
 Ittero patologico
• e’ essenziale distinguere se l’ittero e’ fisiologico o patologico;
• l’ittero nelle prime 24 ore e’ sempre patologico:
– emolisi
– infezione
– farmaci
– epatite neonatale
– difetto genetico di UDPGT (es. Malattia di Crigler-Najjar)
• livelli di bilirubina totale sopra 17mg% in un neonato a termine sono
patologici;
• l’ittero che persiste oltre le 2 settimane deve essere valutato con
dosaggio della bilirubina frazionata;
• l’ittero tardivo che compare improvvisamente nella 2a settimana di vita
con livelli significativi di bilirubina puo’ essere dovuto a cause patologiche
importanti, come l’atresia delle vie biliari, la galattosemia, l’ipotiroidismo,
epatite neonatale.
• l’iperbilirubinemia e’ sempre patologica se:
 Cause di iperbilirubinemia indiretta
• Ittero fisiologico del neonato
• Ittero del neonato allattato al seno
– dovuto ad insufficiente apporto calorico
• Ittero da latte materno (insorgenza tardiva)
– Il neonato e’ sempre in ottime condizioni generali
– meccanismi fisiopatologici diversi (aumentato ricircolo della bilirubina;
presenza nel latte di pregnandiolo che inibisce la coniugazione della
bilirubina o di acidi grassi non esterificati che inibiscono la captazione
epatica di bilirubina)
– l’ittero regredisce spontaneamente; se la bilirubina supera 18 mg%
sospendere l’ allattamento al seno per 24-48 ore
• Difetto di G6PD (ittero tardivo)
• Anemia emolitica congenita (sferocitosi) (ittero tardivo)
• Ipotiroidismo (ittero tardivo)
• Incompatibilita’ ABO e Rh (ittero nelle prime 24 ore di vita)
 Valutazione dell’ittero nel neonato
In generale:
– valutare sempre la presenza di ittero sclerale; l’ittero inizia
generalmente sul viso e progredisce caudalmente;
– piu’ l’ittero progredisce caudalmente nel corpo, piu’ e’ alta la
concentrazione di bilirubina serica totale;
– piu’ intenso e’ il colore (da giallo a giallo-arancione), piu’ alta e’ la
bilirubina serica totale;
– l’ittero di colore verdastro o bronzeo (i. verdinico) suggerisce livelli
elevati di bilirubina diretta (coniugata);
– l’ittero puo’ diventare clinicamente visibile quando la bilirubina totale
serica raggiunge livelli di 5mg%
– la presenza di ittero puo’ essere difficilmente visibile in neonati con
pelle scura;
– se il neonato sta facendo fototerapia, l’ittero puo’ essere difficilmente
visibile perche’ la fototerapia riduce primariamente la concentrazione
di bilirubina nell’area cutanea esposta (occorre osservare la
colorazione delle sclere)
Sequele di iperbilirubinemia indiretta

Ittero nucleare (Kernicterus)

 ITTERO NUCLEARE
• La bilirubina indiretta liposolubile può attraversare la barriera emato-
encefalica e entrare nel tessuto cerebrale per diffusione, quando viene
superata la capacità legante la bilirubina dell'albumina e di altre proteine
del plasma, e il livello di bilirubina libera nel plasma aumenta.

• Il livello ematico preciso al di sopra del quale la bilirubina indiretta (o la

bilirubina libera) sarà tossica per un certo neonato non è prevedibile, ma il
kernicterus è raro nei neonati a termine ed in assenza di livelli plasmatici >
25 mg/dl. Si ignora anche la durata dell'esposizione necessaria a produrre
effetti tossici.
 KERNICTERUS
complicanza neurologica rara ma devastante

Sindrome neurologica derivante dalla deposizione di bilirubina non coniugata (libera e

liposolubile) nei nuclei della base (spt. globus pallidus, putamen, nucleo caudato)

• Puo’ insorgere in maniera subdola senza sintomi

• Il kernicterus acuto in neonati a termine e’ in genere caratterizzato da:
– Letargia, scarsa suzione
– difficolta’ di alimentazione
– cambiamenti nel tono muscolare (ipotonia/ipertonia)
– crisi di apnea
– nei casi piu’ avanzati, pianto a tonalita’ alta, convulsioni, opistotono, pugni serrati ed exitus (75% dei casi)
Prognosi : infausta. Nei sopravvissuti
• Gravi sequele neurologiche:
– coreatetosi bilaterale
– distonia
– sordità neurosensoriale parziale o completa
– strabismo e deficit dei movimenti oculari verso l’alto
– alterazioni del linguaggio
– ritardo mentale
KERNICTERUS

This infant presented at age 30 days with a serum

bilirubin level of 30 mg/dL secondary to the Crigler-
Najjar syndrome type I. He demonstrates retrocollis
and opisthotonos, signs of the intermediate to
advanced stage of acute bilirubin encephalopathy.
 Condizioni che aumentano il rischio di kernicterus
a parita’ di livelli circolanti di bilirubina

1. Condizioni che alterano l’integrita’ della barriera emato-encefalica:

- prematurita’
- infezioni (sepsi, meningite, infezioni virali congenite)
- acidosi
- iperosmolarita’

2. Cause di emolisi:
- incompatibilita’ Rh
- difetto di G6PD
 ITTERO
Iperbilirubinemia indiretta

Test di Coombs
POSITIVO NEGATIVO

elevata
Incompatibilita’ Rh, ABO Emoglobina Policitemia
normale

morfologia eritrociti/reticolociti

anomali normali

deficit G6PD, PK I. da latte materno

sferocitosi ereditaria S. Crigler-Najjar
S. Gilbert
Ipotiroidismo cong.
riassorbimento ematomi
 Terapia dell’iperbilirubinemia
1. Principi generali.
Il trattamento dell’iperbilirubinemia non coniugata deve essere
innanzitutto eziologico: identificazione precoce della causa, seguita da
stretta osservazione, appropriate indagini di laboratorio ed intervento
tempestivo
 Sospendere/correggere qualunque farmaco o fattore clinico che possa
interferire con il metabolismo della bilirubina, col suo legame all’albumina, o
con l’integrità della barriera emato-encefalica
 In caso di neonati nutriti in modo inadeguato: aumentare l’apporto alimentare
sia in volume che in calorie per ridurre il circolo enteroepatico della bilirubina
 In caso di neonati con ipotiroidismo: adeguata terapia sostitutiva con ormone
tiroideo
Se i livelli di bilirubina sono così alti che il neonato è a rischio di
kernicterus, la bilirubina (a) può essere rimossa meccanicamente (ex-
sanguinotrasfusione), (b) se ne può aumentare l’ecrezione attraverso vie
alternative (fototerapia), o (c) può esserne aumentato il normale
metabolismo con farmaci (ad es. fenobarbital)
 Terapia dell’iperbilirubinemia
2. Fototerapia
 E’ un metodo efficace e sicuro per ridurre i livelli di bilirubina indiretta
 Nei neonati a termine, la FT viene iniziata quando il livelli di Bil. Ind. sono tra 16 e
18 mg/dL, mentre nei prematuri essa viene iniziata a livelli di Bil. inferiori, per
evitare che si raggiungano livelli tali da richiedere l’ex-sanguinotrasfusione
 Quando la bilirubina assorbe la luce (massimo picco di assorbimento = 450-460
nm), si verificano 3 tipi di reazioni fotochimiche:
(a) fotoisomerizzazione: si verifica nello spazio extra-vascolare della cute; l’isomero naturale della
bilirubina non coniugata (4Z, 15 Z) viene convertito istantaneamente in un isomero meno tossico,
polare (4Z, 15E), che diffonde nel sangue e viene escreto (lentamente) nella bile senza coniugazione;
tale fotoisomero, tuttavia, viene prontamente riconvertito in bilirubina non coniugata
(b) isomerizzazione strutturale: è la ciclizzazione intra-molecolare della bilirubina in lumirubina, che
viene rapidamente escreta nella bile e nelle urine senza coniugazione. A differenza della
fotoisomerizzazione, la conversione della bilirubina a lumirubina è irreversibile, ed essa non può
essere riassorbita. E’ la più importante via per abbassare I livelli sierici di bilirubina
(c) foto-ossidazione: è un processo lento che converte la bilirubina in piccole molecole polari, che
vengono escrete nelle urine; è la reazione meno importante per abbassare i livelli di bilirubina

 Sia le lampade a luce blu che quelle a luce bianca sono efficaci nel ridurre I livelli di
bilirubina
FOTOTERAPIA
 Terapia dell’iperbilirubinemia
2. Fototerapia
 Complicazioni: aumento della perdita insensibile di acqua, diarrea,
disidratazione, rash cutaneo maculo-papuloso; problemi aggiuntivi
sono letargia, mascheramento della cianosi, ostruzione nasale da
parte della mascherina oculare, e potenziale danno retinico
 Controindicazioni: la FT è generalmente controindicata in neonati
con iperbilirubinemia diretta causata da epatopatie o ittero
ostruttivo in quanto (a) i livelli di bilirubina indiretta non sono alti in
tali patologie, e (b) la FT può portare alla sindrome del “neonato
bronzeo”
 Terapia dell’iperbilirubinemia
3. Exanguinotrasfusione (1)
 Consiste nel sottrarre una quota di sangue al neonato attraverso la
vena ombelicale e nel sostituirla con uguale quantità di sangue di
donatore compatibile
 E’ riservata ai neonati con livelli di bilirubina indiretta
pericolosamente elevati (spt. da isoimmunizzazione ABO o Rh), che
sono a rischio di kernicterus
 (a) rimuove la bilirubina circolante, le emazie parzialmente
emolizzate e rivestite da Anticorpi, e gli Anticorpi non legati; (b)
corregge l’anemia con emazie compatibili, prive dell’antigene
sensibilizzante; (c) apporta albumina libera per il legame con la
bilirubina
 Viene generalmente eseguita attraverso un catetere venoso
ombelicale posizionato nella vena cava inferiore
 Terapia dell’iperbilirubinemia
3. Exanguinotrasfusione (2)
 Immediatamente dopo l’ET, il livello
di bilirubina serica scende a livelli
che sono circa la metà di quelli
precedenti all’ET
 Complicazioni: comprendono
problematiche legate al sangue
(reazioni trasfusionali, instabilità
metabolica, o infezione), al catetere
(perforazione del vaso o Vena ombelicale
emorragia), o alla procedura
(ipotensione o NEC). Complicanze
inusuali: trombocitopenia, graft
versus host disease (può essere
prevenuta usando sangue irradiato)