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Iperlipoproteinemie
INTRODUZIONE
che il processo aterosclerotico, responsabile del danno vasale, è accellerato dalla presenza
di una iperlipoproteinemia. Negli ultimi anni diversi studi di intervento hanno dimostrato
secondaria (pazienti con macroangiopatia). E’, pertanto, fondamentale che il medico sia in
solubilità nell'acqua ed una pronta solubilità nei solventi organici polari. Inclusi tra i lipidi
e le prostaglandine. I lipidi, a causa dello loro scarsa solubilità nell'ambiente acquoso, non
Figura 1
Fosfolipidi
Colesterolo Trigliceridi
Colesterolo
libero
esterificato
Apoproteine
Il nucleo centrale è costituito dalle sostanze idrofobe, gli acidi grassi ed il colesterolo
esterificato, in superficie sono presenti una o più apoproteine e i fosfolipidi con i gruppi
trasporto dei lipidi che alla regolazione del metabolismo delle liporpoteine, attraverso
tessuti periferici o di nuovo al fegato, le HDL sono responsabili del trasporto inverso del
Tabella 1
tende ad aumentare via, via che aumenta il contributo del colesterolo, dei fosfolipidi e,
soprattutto, delle apoproteine alla composizione globale. Così le HDL risultano circa 100
volte più piccole dei chilomicroni e sono per circa la metà costituite da proteine. La
diversa densità delle lipoproteine viene sfruttata per la loro separazione mediante la tecnica
delle lipoproteine sono anche utilizzate per separarle mediante elettroforesi. Le HDL
Nella tabella 2 sono elencate le 10 apoproteine più importanti e le loro funzioni principali.
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Apopoproteina Funzione
Apo-B48 Sintesi intestinale; proteina strutturale dei chilomicroni
Apo-B100 Prevalente sintesi epatica; proteina strutturale delle VLDL, IDL,LDL e di legame con i
recettori per le LDL
Apo-E Sintesi epatica; proteina di legame per i recettori LDL e forse per i recettori LRP; si ritrova nei
chilomicroni, nelle VLDL, IDL e nelle HDL
Apo-A-I Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; proteina strutturale delle HDL; attiva LCAT
Apo-A-II Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; presente in alcune HDL con funzione ignota
Apo-A-IV Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; faciliterebbe il trasferimento di altre apoproteine
tra HDL e chilomicroni
Apo-C-I Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibirebbe la captazione di
chilomicroni e VLDL remnants
Apo-C-II Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, attiva la lipasi lipoproteica
Apo-C-III Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibisce la lipasi lipoproteica e
inibirebbe la captazione epatica di chilomicroni e VLDL remnants
Apo (a) Sintesi epatica, forse interferisce con la fibrinolisi e sarebbe un fattore di richio cardiovascolare
Tabella 2
svolge sia funzioni strutturali che di interazione con i recettori tessutali. La mancata sintesi
di apo B100 impedisce la produzione delle VLDL, mentre una mutazione della regione
compresa tra gli amino acidi 3100 e 3600 interferisce con il legame tra LDL e rispettivi
recettori LDL.
Apo B48. Viene sintetizzata nell’intestino dallo stesso gene dell’apo B100. Però, l’RNA
messagero presenta una mutazione di una base che comporta lo stop della translazione circa
a metà sequenza. L’apo B48 è necessaria alla produzione dei chilomicroni; non avendo il
sito di legame per i recettori LDL, non ha un ruolo attivo nel catabolismo dei chilomicroni.
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Apo E. Viene sintetizzata dal fegato e si ritrova su tutte le lipoproteine tranne che sulle
LDL. Si lega ai recettori LDL, ai recettori LRP (proteina simile LDL) ed ai recettori per le
lipoproteine remnants (residue), sia chilomicroni che VLDL. Esistono tre alleli maggiori
che differiscono per sequenza di DNA e composizione aminoacidica (apo E2, E3, E4). La
variante più comune è l’apo E3 che si associa a normale metabolismo delle lipoproteine, la
Apo AI, AII, AIV. Sono prodotte sia dal fegato che dall’intestino e si nelle HDL e sui
funzione dell’Apo AII è ancora sconosciuta; questa apoproteina è presente solo in alcune
HDL insieme all’apo AI. L’Apo AIV faciliterebbe il trasferimento di altre apoproteine tra
Apo CI, CII, CIII. Le apo C sono apoproteine sintetizzate dal fegato, sono presenti su tutte
legandosi ai recettori LDL e LRP. L’Apo CII è un attivatore indispensabile della lipasi
Pertanto, più alto è il rapporto Apo CII/CIII nei chilomicroni e nelle VLDL, maggiore sarà
l’idrolisi dei trigliceridi e la loro captazione da parte del tessuto adiposo e muscolare.
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Apo (a). L’Apoproteina a (piccolo) è una proteina che è presente su una sub-popolazione
di LDL legata mediante un ponte disolfuro all’Apo B100. La lipoprteina così formata viene
detta lipoproteina (a). L’Apo (a) è caratterizzata da una struttura simile al plasminogeno
con numero variabile di sequenze ripetute (kringles). Pertanto, il peso molecolare della Apo
(a) è in funzione del numero di kringles (varia tra 250.000 e 800.000 daltons) ed è
quantità di Lp (a) in circolo. Diversi studi epidemiologici hanno trovato una significativa
partecipa in maniera diretta o indiretta alla formazione degli ateromi. Un’ipotesi probabile è
che data la somiglianza con il plasminogeno, l’Apo (a) possa interferire con il fisiologico
Questo sistema di trasporto distribuisce gli acidi grassi ingeriti con la dieta al tessuto
Nel lume intestinale, i grassi alimentari, dopo essere stati emulsionati dai sali biliari in
micelle, vengono assorbiti dalla mucosa intestinale in forma di monogliceridi, acidi grassi
monogliceridi e dai NEFA provvede alla resintesi dei trigliceridi che vengono, insieme agli
dispongono con i gruppi polari verso l'apoproteina e con quelli apolari verso il nucleo dei
linfatico. I NEFA (soprattutto gli acidi grassi a catena media) che non sono utilizzati per la
sintesi dei trigliceridi dalle cellule della mucosa intestinale sono trasportati direttamente
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Colesterolo
fosfolipidi
NEFA
HDL TG Recettori E
COL B48
remnants
CII, CIII, E AI,II,IV E, CIII
B48 Lipasi CII, fosfolipidi
B48 CII, CIII lipoproteica colesterolo libero
remnants
B48, CII, CIII
A,CII,CIII
Chilomicroni NEFA HDL
Colesterolo
fosfolipidi
trigliceridi
apoB-48,
AI, AII, AIV
Figura 2
I chilomicroni una volta secreti in circolo cedono alle HDL le Apo AI,AII e AIV e ricevono
in cambio le apo C-II, C-III e l'Apo-E. Gli scambi tra chilomicroni e HDL riguardano
anche i lipidi e sono mediati dall’enzima CETP (cholesteryl ester transfer protein) che
attivazione della lipasi lipoproteica (LPL). Questo enzima è sintetizzato dalle cellule del
tessuto adiposo e muscolare e dopo essere secreto viene trasportato sull'endotelio dei
chilomicroni e consente la captazione ed il deposito dei NEFA da parte nel tessuto adiposo
deposito ed immette in circolo i NEFA. I chilomicroni che, per l'azione della lipasi
lipoproteica, hanno ceduto buona parte dei trigliceridi tendono a perdere la conformazione
sferica avendo un eccesso relativo di proteine e lipidi di superficie. Pertanto, cedono alle
HDL parte dei fosfolipidi, colesterolo libero ed Apo CII mentre acquistano Apo E e
(alimentare e dalle HDL). La riduzione del rapporto Apo CII/CIII previene l’ulteriore
idrolisi dei remants da parte della lipasi lipoproteica, mentre la presenza di Apo E è
indispensabile affinchè i remnnants siano riconosciuti dai recettori epatici e possano essere
captati dal fegato. Questi recettori possono essere recettori LDL, LRP o proteoglicani
disposti sulla supeficie cellulare che riconoscono l’Apo E. Negli epatociti i chilomicroni
la dieta. Il fegato provvede alla escrezione del colesterolo attraverso la sintesi di acidi
biliari e la secrezione della bile od alla distribuzione ai vari tessuti dell'organismo mediante
il sistema di trasporto endogeno dei lipidi. La quantità di colesterolo nella dieta è in grado
colesterolo 7α-idrossilasi, enzima chiave della via classica della sintesi dell’acido colico.
Tuttavia, il successivo incremento del pool intraepatico di acidi biliari con un meccanismo
alternativa di sintesi degli acidi biliari, regolata dall’enzima sterolo 27-idrossilasi che non
struttura: l'Apo B100 e l'Apo A1. Il sistema dell'Apo B100 (VLDL-IDL-LDL) serve a
vari tessuti periferici, particolarmente a quelli che sintetizzano ormoni o vitamine a stuttura
steroidea come le gonadi, il surrene e la cute (vitamina D). Il sistema dell'Apo A1 (HDL)
contenenti apo-B100.
Il trasporto dei lipidi endogeni dal fegato alla periferia è schematizzato nella figura 3.
IDL remnants
Recettori E
remnants
Recettori
scavenger
LDL
Figura 3
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vengono assemblati con l'Apo B100 e secreti nel plasma come VLDL. La produzione delle
regolazione più importante nella produzione delle VLDL avviene a livello post-
translazionale. A differenza delle altre proteine secretorie, l’Apo B (sia epatica che
intestinale) dopo essere stata sintetizzata nel reticolo endoplasmatico rugoso non viene
incanalata nel lume del reticolo per essere secreta, ma rimane legata alla membrana del
reticolo ove interagendo con la “heat shock protein 70” può essere degradata attraverso il
sistema dell’ubiquitina. Circa il 50-80% deell’Apo B100 dopo essere stato sintetizzato
trigliceridi con l’Apo B100 ed alla secrezione delle VLDL. Se la MTP è alterata da una
mutazione genica non vengono secrete in circolo lipoproteine contenenti Apo B100
colesterolo o la sua esterificazione si riduce la secrezione di Apo B100. Tra gli ormoni, è
noto che l’ipersulinemia aumenta la quantità di Apo B100 che viene degradata e pertanto
prandiale limita la competizione per la LPL tra chilomicroni e VLDL. Nei diabetici
produzione di VLDL.
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tipo di lipoproteine Apo B100 secrete. Se vi è un eccesso di trigliceridi (diabete mellito tipo
2, obesità, assunzione di alcol etc.) saranno secrete delle VLDL di dimensioni maggiori,
più ricche in trigliceridi. Al contrario, la perdita di peso comporta una riduzione della
secrezione delle VLDL ed aumenta la secrezione epatica diretta delle LDL, che
Una volta in circolo le VLDL ricevono dalle HDL le Apo CII, CIII ed E. Come descritto
per i chilomicroni, la CETP media il passaggio di trigliceridi dalle VLDL alle HDL, in
cambio di colesterolo esterificato. Più ricche di trigliceridi sono le VLDL, più attivi sono
questi scambi con le HDL. La maggior parte dei trigliceridi contenuti nelle VLDL sono
ceduti ai tessuti adiposo e muscolare ad opera della LPL (attivata dall’Apo CII ed inibita
dall’Apo CIII). Il legame tra VLDL e LPL è facilitato dalla presenza di Apo E che ha una
parte della LPL porta ad un progressivo aumento della disponibilità locale di acidi grassi
che finisce con l’interferire con il legame tra LPL e proteglicani e VLDL. Le VLDL così si
meno l’Apo E. Si formano così le IDL che possono avere due vie cataboliche: essere
captate dal fegato come avviene per i chilomicroni remnants o perdere ulteriormente
trigliceridi e trasformarsi in LDL. Attualmente, non è noto quali siano i fattori che
promuovono l'una o l'altra via catabolica delle IDL. Nell'uomo la maggior parte delle IDL
viene trasformata in LDL che veicolano circa il 70% del colesterolo plasmatico. Le
dimensioni delle VLDL sembrano avere un ruolo per il successivo destino catabolico delle
delle VLDL di piccole dimensioni. Le VLDL più grandi sono più ricche in trigliceridi e
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scambiano attivamente, tramite la CETP, con le HDL. Le HDL in cambio dei trigliceridi
cedono alle VLDL colesterolo esterificato; si formano così delle VLDL-IDL ricche in
colesterolo esterificato (più delle stesse LDL). Questo eccesso di colesterolo non può
essere smaltito dalla LPL e quindi non possono più formarsi le LDL. Il catabolismo di
queste VLDL-IDL viene facilitato dall’Apo E che avrebbe una particolare affinità per le
l’interazione tra VLDL-IDL e recettori epatici sia LDL che LRP. L’importanza della Apo E
è dimostrata dall’accumulo di IDL remnants in soggetti con aplotipi poco efficienti come
l’Apo E2. Le VLDL povere in Apo E tendono ad essere più facilmente convertite in LDL.
In questo processo svolge un ruolo importante la lipasi epatica che provvede all’ulteriore
Le LDL sono costituite da Apo B100, colesterolo e fosfolipidi. Il trasporto del colesterolo
avviene per circa il 70% attraverso i recettori LDL che riconoscono l'Apo B100 e, solo il
fegato mediante questo meccanismo capta circa il 50% del colesterolo circolante.
All'interno delle cellule, il colesterolo, liberato dalle LDL, previene un suo eccessivo
accumulo interagendo nel citosol con un fattore di trascrizione: la SREBP (sterol response
element binding protein). L’interazione tra colesterolo e SREBP libera questa proteina dal
inibisce la trascrizione dei geni per i recettori LDL, per HMG sintetasi e HMCCoA
plasmatico può essere captato dalle cellule anche mediante i recettori LRP, per semplice
endocitosi, favorita dal legame tra LDL e proteoglicani della superficie cellulare, o tramite
dei recettori spazzino (scavenger), presenti nei macrofagi. Il nome a questi recettori deriva
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dalla loro particolare affinità per le LDL modificate (soprattutto ossidate) ed probabile che
tramite questi recettori si verifica l'accumulo di colesterolo tipico dei macrofagi presenti
HDL2
Figura 4
sintetizzata dal fegato ed è assemblata prima della secrezione con fosfolipidi e l'apoA-II per
formare le HDL3 (figura 4). In circolo le HDL3, grazie all'attività dell'enzima L-CAT che
HDL3 si trasformano nelle HDL2 che hanno degli attivi scambi con i chilomicroni, le
esterificato in cambio di trigliceridi. L'importanza della CETP è documentata dai rari casi
di deficit enzimatico totale nei quali si verifica un marcato incremento del colesterolo HDL.
lipoproteica e quindi riformare HDL3 oppure essere direttamente captate e degradate dal
fegato. L’accelerato catabolismo epatico delle HDL2 ricche in trigliceridi spiega il comune
CLASSIFICAZIONE DELL'IPERLIPOPROTEINEMIE
colesterolo. Il colesterolo veicolato dalle HDL costituisce circa il 20% del totale e si può
trigliceridemia non supera i 400 mg%, il colesterolo contenuto nelle VLDL è in rapporto di
1:5 con i trigliceridi. Pertanto, il colesterolo LDL può essere calcolato secondo la seguente
TG
formula: Col LDL = Col tot - (Col HDL + ).
5
I valori patologici del colesterolo e trigliceridi variano in base a diversi fattori quali la
popolazione il sesso e l'età dei soggetti. Valori superiori a 200 mg% di colesterolemia
totale, a 130 mg% dil colesterolemia LDL e/o inferiori a 40 mg% di colesterolemia HDL
maggior rischio di coronaropatia. Una colesterolemia totale >240 mg%, una colesterolemia
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LDL superiore a 160 mg% e/o un rapporto colesterolo HDL/LDL <0,3 sono sicuramente
patologici e vanno trattati. L'incremento dei trigliceridi (sopra 200 mg%) costituisce un
I Trigliceridi Chilomicroni
Tabella 3
in primitive (da causa genetica) e secondarie (associate ad altre patologie). Per diverse
altre la patogenesi rimane da chiarire e si ritiene sia dovuta a difetti genetici multipli. Le
forme primitive monogeniche sono elencate nella tabella 4. La più frequente delle forme
Ipercolesterolemie
Questa affezione è dovuta ad una mutazione dei recettori ApoB-LDL che nella forma
eterozigote interessa una persona ogni 500 (il 5% di tutte le ipercolesterolemie primitive).
Il conseguente incremento del colesterolo LDL è pari a circa 2-3 volte negli eterozigoti e a
6-8 volte negli omozigoti. Il difetto della proteina recettoriale può occorre a vari livelli:
sono state descritte delezioni o duplicazioni della sequenza amino acidica, mutazioni
puntiformi causate da alterazioni del gene, situato sul cromosoma 19, che codifica il
recettore. Le conseguenze funzionali sono varie: possiamo avere un'assente sintesi del
recettore, un mancato trasporto sulla superficie cellulare, l'assenza di legame con l'ApoB
Il quadro clinico della forma omozigote è molto precoce e caratterizzato dalla comparsa di
già nella seconda decade di vita. Le manifestazioni della forma eterozigote sono simili ma
più tardive. Le complicanze vascolari compaiono nella terza/quarta decade di vita nel sesso
maschile e circa 10 anni dopo nelle donne. La colesterolemia è elevata sin dalla nascita e
gli eterozigoti con meno di 20 anni hanno valori compresi tra 230 e 500 mg%, gli adulti
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valori tra 300 e 600 mg%. Gli xantomi sono dovuti all'accumulo di colesterolo nei
macrofagi tissutali che infiltrano la cute ed i tendini. Gli xantomi tendinei sono diagnostici
dell'ipercolesterolemia familiare, si localizzano nei tendini dei muscoli estensori con sede
elettiva nei tendini di Achille. Gli xantomi cutanei più tipici, ma non necessariamente
localizza sulle superfici flessorie e alla pliche delle mani. Il deposito di colesterolo
all'interno della cornea si manifesta con l'arco corneale o gerontoxon, che si può anche
La diagnosi della forma omozigote è semplice, quella della forma eterozigote si basa sulla
presenza di un'iperliproteinemia con fenotipo IIa che interessa il 50% o più dei parenti di
primo grado, con valori di colesterolemia totale compresi tra 300 e 600 mg% associati alla
(polymerase chain reaction). La terapia si basa sull'uso, spesso associato, delle resine (da 4
fegato.
ipercolesterolemia con fenotipo IIa che insorgono dopo la pubertà, senza xantomi tendinei
e presenti in meno del 10% dei parenti di primo grado. In pratica, si tratta di una diagnosi
Ipertigliceridemie
Iperchilomicronemia
Questo deficit enzimatico si trasmette per via autosomica recessiva e comporta un blocco
presenza di xantomi eruttivi (papule giallastre con alone eritematoso distribuite nelle zone
infranatante limpido nel siero lasciato per 12 ore a 4°C e dalla normale presenza della
apoC-II. La terapia consiste in una dieta povera di grassi (circa 20 g/die) con preferenza di
grassi a catena intermedia (6-10 atomi di carbonio) che si legano direttamente all'albumina
sovrapponibile a quello del deficit enzimatico prima descritto. La diagnosi differenziale tra
le due forme si basa sull'assenza dell'apoC-II all'elettroforesi delle VLDL. La terapia oltre
alla dieta povera di grassi si può giovare dell'uso di plasma di soggetti sani nel caso di
pancreatiti acute.
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Ipertrigliceridemia familiare
incremento delle VLDL (e raramente anche dei chilomicroni). La patogenesi non è chiara,
sembra esserci un difetto del catabolismo delle VLDL. L'ipertrigliceridemia compare dopo
la pubertà; spesso si manifesta in pazienti adulti con diabete mellito di tipo II, ipertensione
La diagnosi si basa sulla presenza di una trigliceridemia compresa tra 200 e 500 mg%
presente diabete e nel riscontro di ipertrigliceridemia in almeno il 50% dei parenti di primo
grado. La terapia consiste nella dieta ed, eventualmente, olii di pesce e/o fibrati.
E' caratterizzata dalla presenza nel paziente ed in almeno il 50% dei suoi parenti di primo
grado di una iperlipoproteinemia con fenotipo variabile tra il IIa, il IIb od il IV. Nel corso
del tempo, in relazione alla dieta o a patologie associate, il fenotipo può modificarsi nello
stesso soggetto. La trasmissione del difetto è autosomica dominante ma il gene mutato non
è stato ancora identificato. Si ritiene che alla base dell'affezione ci sia un'iperproduzione di
VLDL che a seconda dell'efficacia dei sistemi di conversione delle VLDL in LDL comporti
esami di laboratoriio eseguiti nel tempo dallo stesso soggetto e dai suoi familiari di
aterosclerotica. La terapia si basa sulla dieta, attività fisica (di regola il colesterolo HDL è
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Questo rara malattia a trasmissione autosomica recessiva è dovuta ad una mutazione del
gene che codifica la sintesi dell'apoE. Nella popolazione generale il gene per l'apoE è
polimorfo. Esistono tre alleli E2, E3, E4 che codificano delle apoE che differiscono per un
singolo aminoacido. Il più comune è l'E3, mentre il più raro è E2; la combinazione E2/E2
nello stesso individuo si verifica in un soggetto su 100 e si riscontra nei pazienti affetti da
iperlipoproteinemia familiare tipo III. Poiché l'affezione si osserva solo in un soggetto ogni
dell'apo-E causa una meno efficiente captazione epatica dei chilomicroni e delle IDL
anni) con xantomi cutanei. Caratteristico è il palmare striato (colorazione giallastra alle
pieghe delle mani e delle dita), meno tipici sono i tuberosi (gomiti, ginocchia) e lo
xantelasma.
Il sospetto diagnostico viene suggerito dal quadro clinico e dalla presenza di un rapporto tra
colesterolo e trigliceridi compreso tra 0,3 e 1 nel plasma e superiore a 0,3 nelle VLDL. In
circolo sono presenti elevate quantità di chilomicroni ed IDL remnants che all'elettroforesi
migrano in posizione beta pre-beta dando origine al quadro della "banda beta larga". Per
La terapia si basa nel trattamento delle cause della dislipidemia associata (diabete, obesità,
Dislipidemie secondarie
Le più comuni dislipidemie secondarie sono elencate nella tabella 5. Tra queste una
Dislipidemia diabetica
Più dell’80% dei pazienti con diabete mellito muore per patologie conseguenti ad
aterosclerosi come l’infarto del miocardio, l’ictus cerebrale o la gangrena degli arti
inferiori. Gli studi epidemiologici dimostrano che i pazienti diabetici hanno un rischio di
mortalità per cardiopatia ischemica da due a quattro volte superiore rispetto ai soggetti non
diabetici.
Negli ultimi anni, gli studi di fisiopatologia delle alterazioni caratteristiche del metabolismo
delle lipoproteine nel diabete hanno consentito di chiarire il ruolo della dislipidemia nella
diabete mellito di tipo 2 rispetto ai non-diabetici hanno più di frequente elevati livelli di
della sindorme metabolica. Con questo termine si indica l’associazione di diverse affezioni
movens della sindrome metabolica sia l’eccesso di grasso viscerale che associato alla
di NEFA al fegato, minore inibizione della produzione delle VLDL che si arrichiscono in
trigliceridi e permangono più a lungo in circolo a causa della ridotta idrolisi da parte della
lipidiche tra VLDL da un lato e HDL e LDL dall’altro, mediato dall’enzima CETP. Le
VLDL cedono trigliceridi ed accettano colesterolo con formazione di HDL e di LDL ricche
pertanto una ridotta concentrazione di HDL in circolo e si formano le LDL piccole e dense.
Austin e coll. hanno dimostrato che concentrazioni di trigliceri-demia superiori a 130 mg%
rappresentano la soglia per il passaggio delle LDL dal pattern A (prevalenza di LDL di
diametro >25,5 nm) al pattern B (prevalenza di LDL di diametro <25,.5 nm). Questo
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valore concorda con i dati epidemiologici del Paris Prospective Study che dimostrano che
pazienti il 72% dei diabetici che moriva per infarto del miocardio aveva una trigliceridemia
aterogena :
3. Ipertrigliceridemia
colesterolo e alla facilità con cui le LDL piccole e dense attraversano l’endotelio e vanno
trombotici.
Colesterolemia LDL: l’American Diabetes Association (ADA) sulla base degli studi
nella riduzione della mortalità in pazienti diabetici (4S, CARE) suggerisce di mantenere il
colesterolo LDL entro 130 mg% nei diabetici senza macroangiopatia e entro 100 mg% nei
pazienti con macroangiopatia. A causa della rapida evoluzione della cardiopatia ischemica
(CHD) nei pazienti diabetici, alcuni esperti dell’ADA propongono 100 mg% di colesterolo
Trigliceridemia: l’European NIDDM Study Group, sulla base degli studi epidemiologici,
suggerisce di mantenere la trigliceridemia nei diabetici entro 150 mg%. Un recente studio
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una riduzione del 30% della trigliceridemia ed un modesto ma significativo incremento del
La terapia della dislipidemia diabetica si avvale inizialmente della dieta combinata con
l’attività fisica (vedi dopo). Se dopo tre mesi non si raggiungono gli obiettivi terapeutici è
Nella gran parte dei casi per diagnosticare un'iperlipoproteinemia sono sufficienti
trigliceridemia. Raramente, deve essere richiesta per un sospetto tipo III (rapporto tra
La terapia delle dislipidemie si avvale della dieta, dell’attività fisica e dei farmaci
ischemica documentate richiede la riduzione del COL LDL a valori inferiori a 100 mg%.
Lo stesso obiettivo terapeutico è appropriato nei pazienti con ipercolesterolemia e altri due
Dieta
Diversi studi di intervento dimostrano l’efficacia della dieta nel ridurre la colesterolemia e
dei lipidi plasmatici) si ottiene con una dieta con un apporto calorico proveniente dai grassi
compreso tra il 26 ed il 30% delle calorie totali. Mantenendo le calorie totali apportate dai
colesterolo a valori inferiori a 300 mg%. Riduzioni ulteriori dei grassi dietetici non sono
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vantaggiose perché costringono ad aumentare troppo l’introito dei carboidrati che a loro
Per favorire l’adesione alla dieta del paziente è necessario motivare ed istruire
adeguatamente il paziente.
Perchè la dieta sia efficace a lungo termine deve essere accettata dal paziente come un
nuovo stile di vita in combinazione con l’attività fisica. Se il paziente è in sovrappeso deve
essere ipocalorica per 200-300 Kcal al di. Diete più drastiche non sarebbero accettate a
lungo termine. Le calorie provenienti dai grassi saturi devono essere tra il 7 ed il 10%,
quelle dai grassi totali tra il 26 ed 30%, quelle dai carboidrati complessi tra il 53-57% e
quelle dalle proteine circa il 15% delle calorie totali. Bisogna assicurare 20 g di fibre per
ogni 1000 Kcal introdotte. Il massimo beneficio si ottiene quando la dieta è associata
all’esercizio fisico come dimostrano i risultati dell’ODES (Oslo Diet and Exercise Study)
Esercizio fisico
L’esercizio fisico di tipo aerobico praticato in maniera regolare (per esempio 20 minuti al
giorno oppure 35-40 minuti 3\4 volte a settimana) riduce il rischio di mortalità
tempo totale dedicato all’attività aerobica nel corso dell’anno. La riduzione della mortalità
pratica dell’esercizio fisico aerobico. Essi includono il calo di peso (in particolare del
HDL, la riduzione delle LDL piccole e dense, il decremento dei trigliceridi e della glicemia.
ultimi che richiedono un calo ponderale devono essere adeguatamente istruiti e motivati e
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devono sapere che la sola dieta non è sufficiente in quanto porta ad una perdita sia di massa
Terapia farmacologica
I principali farmaci ipolipemizzanti sono i sequestranti biliari, i fibrati e gli inibitori della
I sequestranti biliari (colestiramina, colestipolo) sono delle resine che agiscono attraverso
la riduzione del riassorbimento intestinale del colesterolo escreto dal fegato sotto forma di
l’espressione dei recettori per le LDL. Ciò spiega la riduzione dell’efficacia terapeutica che
si può osservare nel corso del trattamento con resina e l’azione ipocolesterolemizzante
del 9 % la colesterolemia totale e del 19% il rischio di mortalità cardiovascolare. Gli effetti
farmaci (digossina, coumadin) che, pertanto, vanno somministrati ad almeno tre ore di
nei pazienti con ipertrigliceridemia. Per questo motivo è opportuno evitare l’uso isolato
della resina nei pazienti con dislipidemia combinata. L’assunzione delle resina al mattino
dell’accumulo durante il digiuno notturno dei sali biliari nella cistifellea. La posologia della
PPARs alfa (epatici). I PPARs (peroxisome proliferator activator receptors) sono dei
recettori eterodimerici appartenenti alla superfamiglia dei recettori nucleari costituiti da sei
A/B C D E F
DNA(HRE) LIGANDO
ligando. Il ligando naturale per i PPARs alfa sono gli acidi grassi poliinsaturi. I fibrati
mediante l’attivazione dei PPAArs stimolano la sintesi della apoproteine delle HDL,
d’azione. La stimolazione dei PPARs aumenta la sintesi della lipasi lipoproteica, della
proteina responsabile del trasporto intra-cellulare dei NEFA, della ACO (ossidazione acidi
grassi), di enzimi coinvolti nella sintesi dei trigliceridi e nella chetogenesi, mentre inibisce
la sintesi di ApoCIII (apoproteina che inibisce la lipasi lipoproteica). Si ha, pertanto, una
I trials clinici: Helsinki Heart Study e VA-HIT (Veteran Administration HDL Cholesterol
Intevention Study) hanno dimostrato che la terapia con fibrati (gemfibrozil) è in grado di
ridurre la mortalità coronarica in prevenzione secondaria. Tra gli effetti collaterali dei
Quest’ultima complicanza può essere prevenuta monitorando ogni 3-6 mesi GOT, GPT e
50% a seconda del dosaggio e del tipo di statina, non modificano sostanzialmente o
aumentano di poco il colesterolo HDL. Per quanto riguarda la trigliceridemia gli effetti
osservato in trials clinici quali 4S e WOSCOP. Più comune (1-2 casi su 100) è un
incremento superiore a 3 volte del CPK che richiede la sospensione del trattamento. Perciò,
è opportuno un controllo di CPK, GOT e GPT dopo 1-2 settimane dall’inizio della terapia.
Questa terapia all’inizio aveva creato allarme per il rischio di miosite e rabdomiolisi.
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L’analisi critica dei primi dati pubblicati e i trial clinici più recenti limitano questa
eventualità a circa l’ 1‰. A fini preventivi, il controllo di CPK, GOT e GPT consente di