LEZIONE 12 - LIPIDI E DILIPIDEMIE

LIPIDI

I lipidi sono classificati sulla base della loro struttura chimica; alcuni di essi hanno una grande importanza
nel nostro metabolismo, come il colesterolo, che è un costituente importante delle membrane biologiche
ed è anche il composto di base per la sintesi degli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Anche i trigliceridi
hanno un ruolo rilevante nel nostro organismo; i trigliceridi sono costituiti da una molecola di glicerolo
esterificata con tre acidi grassi uguali (trigliceride semplice) o diversi (trigliceride misto).

I lipidi rappresentano il 20-40% delle calorie assunte con la dieta; i principali lipidi contenuti negli alimenti
sono:
• Trigliceridi
• Fosfogliceridi
• Colesterolo
• Esteri del colesterolo

I lipidi assunti con la dieta, sono soggetti a due principali processi:

• Emulsionamento, in cui i lipidi assunti con la dieta e presenti nell’intestino sono circondati da strutture
polari (principalmente sali biliari rilasciati dal fegato) formando delle strutture chiamate micelle;
• Digestione (o idrolisi), che avviene attraverso l’intervento di enzimi digestivi rilasciati dal pancreas ed
immessi nell’intestino. 4

LIPOPROTEINE

I lipidi sono composti non idrosolubili, quindi, per poter essere immessi nel sangue e trasportati ai diversi
organi e tessuti, devono essere in qualche modo resi idrosolubili. Per questo motivo, essi vengono
circondati da un involucro di proteine (chiamate apoproteine) e formano una struttura che prende il nome
di lipoproteina. La lipoproteina quindi è costituita da un involucro esterno proteico, ed un “core” centrale
che contiene lipidi. Nel nostro organismo vengono formate alcune classi di lipoproteine che sono
classificate in base a:
• Densità
• Contenuto proporzionale di lipidi e proteine
• Tipo di apoproteina
• Tipo prevalente di lipidi contenuti nel core.

APOPROTEINE

Le diverse apoproteine presenti sulla superficie della lipoproteina non hanno soltanto la funzione di
favorire la solubilizzazione dei lipidi e quindi il loro trasporto nel sangue, ma hanno anche numerose
funzioni specifiche.

La ApoB48 presente sui chilomicroni, serve a riconoscere il recettore per i chilomicroni sulla cellula adiposa,
e quindi favorisce il rilascio di trigliceridi al tessuto adiposo;
La ApoCII presente sulla superficie del chilomicrone, attiva l’enzima lipoproteinlipasi, che serve a scindere il
legame tra glicerolo ed acidi grassi presenti nei trigliceridi e facilitando così l’ingresso degli acidi grassi nel
tessuto adiposo;
La ApoB100, presente sulle LDL serve a riconoscere il recettore presente sulla superficie dell’epatocita,
consentendo così l’ingresso della LDL nella cellula epatica.

LIPOPROTEINE

Le principali classi di lipoproteine sono le seguenti:

• Chilomicroni
• VLDL: very low density lipoproteins, ossia lipoproteine a densità molto bassa
• IDL: intermediate density lipoproteins, ossia lipoproteine a densità intermedia
• LDL: low density lipoproteins, ossia lipoproteine a bassa densità
• HDL: high density lipoproteins, ossia lipoproteine ad alta densità

Passando dai chilomicroni alle HDL, il rapporto tra contenuto di lipidi e contenuto di proteine diminuisce, e
quindi la densità della lipoproteina progressivamente aumenta. Oltre ai lipidi, anche le apoproteine che
costituiscono le diverse classi di lipoproteine sono differenti.

I chilomicroni remnants, le VLDL, IDL, LDL e Lp(a) sono pro-aterogeniche, le HDL sono anti-aterogeniche 9

CHILOMICRONI

Chilomicroni: sono lipoproteine con le dimensioni maggiori. Costituite da un cuore lipidico (formato da
trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili), circondato da molecole proteiche. Questa sorta
di mantello, grazie all'idrosolubilità conferitagli dalle proteine, aumenta il grado di solubilità del
chilomicrone nel mezzo acquoso. Queste macromolecole vengono prodotte negli enterociti (cellule
intestinali), dai quali fuoriescono per entrare nel circolo linfatico e, successivamente, in quello ematico.
Dopo aver distribuito il loro contenuto lipidico ai vari tessuti, i chilomicroni vengono convogliati al fegato,
che provvede a distruggere il loro involucro proteico e a riciclare i residui lipidici racchiusi al loro interno.
L’ApoB48 è l’isoforma più importante. La rimozione dei trigliceridi ad opera delle lipasi endoteliali forma i
chilomicroni remnants che sono arricchiti di colesterolo e sono pro-aterogeni.

VLDL e IDL

Le lipoproteine a densità molto bassa (Very Low-Density Lipoprotein; VLDL, VLDL-C) Ciascuna particella è
composta di un insieme di colesterolo, trigliceridi e proteine che variano in tipo e quantità in ciascuna
specie. Le VLDL e i chilomicroni sono maggiormente ricche in trigliceridi. Le VLDL vengono rilasciate in
circolo dal fegato; quindi rilasciano progressivamente i trigliceridi nell'organismo convertendosi prima in
IDL e poi in LDL. Secondo le linee guida le VLDL avrebbero un ruolo importante nell'aterogenesi, nella quale
le placche formatesi nella parte interna della parete dei vasi, restringono il lume dei vasi ostacolando il
normale flusso sanguigno e aumentando il rischio di attacco cardiaco e ictus. L’apoproteina più
rappresentata è l’ApoB100.
LDL

Le lipoproteine a bassa densità (Low Density Lipoprotein, LDL) veicolano il colesterolo dal fegato ai distretti
periferici attraverso la circolazione sanguigna; quando il colesterolo è in eccesso rispetto al fabbisogno
dell’organismo, può essere ceduto dalle LDL e depositarsi a livello arterioso contribuendo alla formazione
della placca aterosclerotica e aumentando così il rischio di malattie cardiovascolari. La principale
apoproteina è l’ApoB100.

HDL

Le lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL) è una classe di lipoproteine che trasporta il colesterolo nel
sangue. L’HDL consiste principalmente in una proteina con una piccola quantità di colesterolo. E’
considerato benefico perché rimuove l’eccesso di colesterolo dai tessuti e lo trasporta al fegato per
depositarlo. Per questo motivo il colesterolo HDL è spesso chiamato “buono”. Alte concentrazioni di
colesterolo sono associate all’indurimento delle arterie (aterosclerosi) e alle malattie cardiache. Alte
concentrazioni di HDL possono diminuire il rischio di sviluppare le placche rimuovendo l’eccesso di
colesterolo dal sangue e abbassando il rischio di infarto o ictus. ApoA-1 rappresenta la più abbondante
componente proteica.

Lp(a)

La lipoproteina (a) o Lp(a) è un tipo di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sangue. È
una lipoproteina a bassa-densità (LDL, lowdensity lipoprotein, il colesterolo “cattivo”) associata ad
un'apolipoproteina (Apolipoproteina (a)).

Come le LDL, l’Lp(a) è considerata un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Tuttavia, non
risponde alla terapia standard per la diminuzione delle LDL, come la dieta, l'esercizio fisico o l'assunzione di
statine. La quantità di Lp(a) di una persona è determinata geneticamente e rimane relativamente costante
durante tutto il corso della vita.

DISLIPIDEMIE

Le dislipidemie venivano tradizionalmente classificate in base al tipo di incremento dei lipidi e delle
lipoproteine (fenotipo di Fredrickson). Un sistema più pratico classifica le dislipidemie come primarie o
secondarie e le caratterizza per: • Incrementi solo del colesterolo (ipercolesterolemia pura o isolata) •
Incrementi solo dei trigliceridi (ipertrigliceridemia pura o isolata), • Incrementi sia del colesterolo che dei
trigliceridi (iperlipidemie miste o combinate).

Tipo I: alterazione lipoproteica rappresentato dall’aumento dei chilomicroni associata a severa

ipertrigliceridemia e basso HDL. Individui con questo fenotipo frequentemente vanno incontro a
pancreatite dovuta ai gli elevati livelli di trigliceridi;
Tipo IIa: alterazione lipoproteica caratteristica e aumento delle LDL con ipercolesterolemia pura e
trigliceridemia normale;
Tipo 2b: questo tipo è caratterizzato dall’aumento delle lDl delle VLDL con dislipidemia mista;
Tipo III: caratterizzato da dislipidemia mista con importante ipertrigliceridemia e accumulo di IDL;
Tipo IV: è una delle forme più frequenti caratterizzato da accumulo di VLDL e ipertrigliceridemia,
colesterolemia normale o lievemente aumentata e HDL basse;
Tipo V: caratterizzato da accumulo di VLDL e chilomicroni con ipertrigliceridemia e modesto aumento della
colesterolemia e basse HDL.

In base all’eziopatogenesi è possibile classificare le dislipidemie in forme primarie e forme secondarie. Le

dislipidemie primarie sono forme geneticamente determinate in cui l’alterazione lipoproteica è dovuta a
mutazioni nei geni che codificano per le molecole nel metabolismo delle proteine, le dislipidemie
secondarie sono conseguenti ad altre patologie.

IPERLIPIDEMIE

Le dislipidemie primarie sono associate grave precoce insorgenza di eventi cardiovascolari. Per alcune
forme stato individuato il difetto genetico per la maggior parte invece resta ancora da chiarire.

Iperlipidemia familiare combinata E’ la forma familiare più frequente. la manifestazione è il risultato di più
mutazioni genetiche che portano a un alterato metabolismo delle VLDL e LDL è caratterizzata da aumentati
livelli di trigliceridi e/o di colesterolo LDL. i soggetti affetti da questa patologia spesso sono asintomatici fino
all’adolescenza.

IPERCOLESTEROLEMIA

Ipercolesterolemia familiare L’ipercolesterolemia familiare è un particolare tipo di dislipidemia frequente,

con l’incidenza di 1 su 500 individui del mondo e associata ad un rischio di aterosclerosi precoce con elevata
mortalità cardiovascolare. È caratterizzata da mutazione di geni che codificano per proteine del ciclo
metabolico del recettore dell’LDL. I soggetti eterozigoti di solito sono asintomatici e il riscontro avviene in
corso di esami ematochimici routinari; l’omozigote è una condizione rara e severa causata da mutazione nel
gene R-LDL. Entrambe le forme sono caratterizzate dalla presenza di xantelasma, xantomi tendinei dovuti
all’accumulo di colesterolo che si infiltra della cute e dei tendini.

IPERTRIGLICERIDEMIA

Ipertrigliceridemia familiare E’ caratterizzata da un aumento dei trigliceridi trasportati dalle VLDL. Si

manifesta in età adulta segni clinici sono la xantomatosi e la lipemia retinalis presentano elevato rischio di
pancreatite acuta.

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

I disordini del metabolismo lipidico rappresentano un importante fattore di rischio cardiovascolare. I

chilomicroni non penetrano le pareti delle arterie e non sono implicati nello sviluppo della aterosclerosi, le
LDL, invece, danneggiano l’endotelio e inducono la formazione e l’accrescimento della placca
accumulandosi nell’intima dell’arteria sono, dunque, fortemente aterogene. Anche la lipoproteina a Lp(a)
può contribuire allo sviluppo della aterosclerosi e della trombosi soprattutto nei processi di formazione
iniziali. Le HDLsvolgono un ruolo protettivo nei confronti della aterosclerosi grazie soprattutto al trasporto
inverso del colesterolo.

PROFILO LIPIDICO
Il profilo lipidico include:
• Colesterolo totale: misura il colesterolo contenuto in tutte le lipoproteine;
• Colesterolo HDL (HDL-C): misura il colesterolo contenuto nelle lipoproteine ad alta densità; chiamato
anche “colesterolo buono” perché preleva il colesterolo in eccesso e lo trasporta al fegato per la rimozione;
• Colesterolo LDL(LDL-C): misura il colesterolo contenuto nelle lipoproteine a bassa densità; chiamato
anche “colesterolo cattivo” perché deposita il colesterolo in eccesso sulle pareti dei vasi, contribuendo alla
comparsa dell'aterosclerosi;
• Trigliceridi: misura tutti i trigliceridi contenuti nelle lipoproteine; la maggior parte si trova in quelle a
bassissima densità (VLDL).

ADULTI: E’ raccomandato negli adulti sani (uomini sopra i 40 anni e donne sopra i 50 anni) per le patologie
cardiache. Se sono presenti altri fattori di rischio o se un test precedente rileva la presenza di colesterolo
alto, il test completo del profilo lipidico viene eseguito più frequentemente.

Fattori di rischio associati ad alti livelli di colesterolo LDL(LDL-C) includono:

• Fumo
• Essere sovrappeso o obeso
• Dieta non sana
• Non svolgere abbastanza esercizio fisico
• Ipertensione (pressione sanguigna di 140/90 o più alta o prendere farmaci per la pressione)
• Storia familiare di malattie cardiovascolari premature (malattia cardiovascolare nei parenti di primo grado
maschi sotto i 55 anni o femmine sotto i 65)
• Patologia cardiovascolare pre-esistente o precedente infarto
• Diabete mellito o prediabete 29

RAGAZZI: L’American Academy of Pediatrics (AAP) raccomanda il test dei lipidi per bambini e adolescenti
una volta tra i 9 e gli 11 anni e poi ancora tra i 17 e i 21 anni. Lo screening con il profilo lipidico è
raccomandato inoltre per i bambini con un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiache, come per gli
adulti. Alcuni fattori di rischio sono simili a quelli degli adulti ed includono una storia familiare di malattie
cardiovascolari o altri problemi di salute come il diabete, l'ipertensione o l'essere sovrappeso. I bambini ad
alto rischio dovrebbero sottoporsi al primo esame a digiuno tra i 2 e gli 8 anni (ma non prima dei 2 anni).

Monitoraggio: Il profilo lipidico può essere eseguito a intervalli regolari per valutare il risultato del
cambiamento dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico) o per determinare l’efficacia della terapia
farmacologica.

FARMACI

Le statine sono i farmaci ed il trattamento di scelta per la riduzione del colesterolo LDL perché hanno
un'efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità e la morbidità cardiovascolare. Le statine inibiscono
l'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, un enzima chiave nella sintesi del colesterolo, portando alla regolazione
positiva dei recettori per le LDL e all'aumento della clearance delle LDL. Esse riducono il colesterolo LDL fino
al 60% e provocano piccoli incrementi delle HDL e una modesta riduzione dei trigliceridi. Gli effetti avversi
con le statine sono rari, ma comprendono l'innalzamento degli enzimi epatici e la miosite o la rabdomiolisi.

I farmaci sequestranti gli acidi biliaribloccano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari, determinando
la regolazione positiva dei recettori epatici delle LDL, allo scopo di reperire il colesterolo circolante per la
sintesi della bile. Hanno un'efficacia dimostrata nel ridurre la mortalità cardiovascolare. I sequestranti degli
acidi biliari sono solitamente utilizzati in associazione con le statine o con l'acido nicotinico per potenziare
l'effetto di riduzione del colesterolo LDL e sono i farmaci di scelta per le donne in gravidanza o che
programmano una maternità. il loro uso è limitato dagli effetti avversi rappresentati da meteorismo,
nausea, dolori crampiformi e stipsi. Essi possono inoltre aumentare i livelli di trigliceridi.
Gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo, come l'ezetimibe, inibiscono l'assorbimento intestinale del
colesterolo e dei fitosteroli. Solitamente l'ezetimibe abbassa il colesterolo LDL del 15-20% e causa un
piccolo aumento dell'HDL e una lieve diminuzione dei trigliceridi.

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9sono disponibili come iniezioni sottocutanee somministrato una o due
volte al mese. Questi farmaci evitano che il PCSK9 si leghi ai recettori LDL, con conseguente miglioramento
della funzione di questi recettori. Il colesterolo LDL viene abbassato dal 40 al 70%

I farmaci per ipercolesterolemia familiare omozigotecomprendono il mipomersen e il lomitapide. Il

mipomersen è un oligonucleotide antisenso di apo B che diminuisce la sintesi di apo B nelle cellule epatiche
e diminuisce i livelli di LDL, apo B, e Lp(a). Viene somministrato per iniezione sottocutanea e può causare
reazioni al sito di iniezione, sintomi simil-influenzali, e un aumento dei grassi epatici e innalzamento degli
enzimi epatici.

TERAPIA

ACC e AHA consigliano il trattamento con statine nei seguenti pazienti: con malattie cardiache
(diagnosticate a partire da storia clinica, esame fisico, scansione di immagini, ecc.):
• Con valori di LDL-C superiori a 190 mg/dL(4.90 mmol/L);
• Con un'età compresa tra i 40 e i 75 anni, affetti da diabete e con valori di LDLC compresi tra 70-189
mg/dL(1.81-4.90 mmol/L), ma senza malattie cardiache;
• Con un'età compresa tra i 40 e i 75 anni, con valori di LDL-C compresi tra 70189 mg/dL(1.81-4.90 mmol/L)
e un rischio di sviluppare malattie cardiache nei 10 anni successivi superiore al 7%, ma senza diabete o
malattie cardiache.

La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) ha proposto raccomandazioni sull'uso del trattamento con
statine sulla base di vari fattori di rischio (LDL-C superiore a 130 mg/dL, HDL-C inferiore a 40 mg/dL,
diabete, ipertensione arteriosa, fumo) e dell’uso del calcolo del rischio. Queste raccomandazioni sono
rivolte all’impiego in adulti di età compresa tra i 40 e i 75 anni senza alcun precedente di malattia cardiaca.
• Raccomanda l'uso di statine in dosi basse o moderate per pazienti con uno o più fattori di rischio ed un
rischio di sviluppare un evento cardiovascolare nei 10 anni successivi pari o superiore al 10%; • Suggerisce
di lasciare al curante la scelta di consigliare o meno l’impiego di statine a dosi basse o moderate a pazienti
con uno o più fattori di rischio ed un rischio di evento CVD a 10 anni compreso tra il 7,5% e il 10%. 39

Le linee guida del NCEP Adult Treatment Panel III usano i risultati dei test lipidici e altri fattori di rischio per
definire l’intervallo di riferimento del colesterolo LDL. In accordo con queste linee guida, se il paziente ha le
LDL-C sopra questi valori e presenta fattori di rischio (storia familiare, fumo, diabete, ipertensione
arteriosa), deve essere trattato. I valori di riferimento per le LDL-C sono:
• Inferiore a 100 mg/dL(2.59 mmol/L) se il paziente ha una patologia cardiaca o il diabete [e idealmente
inferiore a 70 mg/dL(1.81 mmol/L)]
• Inferiore a 130 mg/dL(3.37 mmol/L) se il paziente ha 2 o più fattori di rischio
• Inferiore a 160 mg/dL(4.14 mmol/L) se il paziente ha un fattore di rischio o nessuno.

L’American Academy of Pediatrics suggerisce l'impiego di un pannello lipidico completo a digiuno per lo
screening dei ragazzi con fattori di rischio per lo sviluppo di patologie cardiache. Il digiuno prima del
prelievo non è necessario per i bambini senza fattori di rischio.

La misura dei trigliceridi nelle persone non a digiuno è argomento di crescente interesse. La ragione è che i
campioni prelevati non a digiuno possono essere più rappresentativi delle concentrazioni dei trigliceridi
circolanti, dal momento che la maggior parte della concentrazione lipidica della giornata riflette
maggiormente la concentrazione post-prandiale. La determinazione del rischio cardiovascolare solitamente
include il profilo lipidico a digiuno. Per questo motivo i ricercatori continuano a studiare l’utilità di
marcatori non tradizionali, come la proteina C-reattiva altamente sensibile, la lipoproteina A(Lp(a)), la
fosfolipasiA2 associata alle lipoproteine (Lp-PLA2), il numero delle lipoproteine a bassa densità (LDL-P),
l'apolipoproteinaA-1 e B.

LIPOPROTEINE

Uno stile di vita sano è importante nel mantenimento della funzionalità cardiaca e nella gestione del
colesterolo alto. Pertanto, è consigliabile che il paziente cambi stile di vita, in particolare seguendo una
dieta povera di grassi saturi e di acidi grassi insaturi trans, evitando il fumo, controllando l’ipertensione e il
diabete e facendo un moderato esercizio fisico.