FASE 1 METABOLISMO LIPIDI 18 maggio 2020

in base alla loro funzione possono essere divisi in :

LIPIDI DI RISERVA che vengono conservati nel tessuto adiposo e vengono poi mobilizzati dal
tessuto adiposo quando è necessario evitare energia. Questi lipidi sono chiamati TRIGLICERIDI E
CERE.
LIPIDI STRUTTURALI che sono localizzati a livello delle membrane biologiche e sono classificati in
FOSFOLIPIDI , GLICOLIPIDI, SFINGOLIPIDI ,STEROLI. Il capostipite degli steroli è il COLESTEROLO ed
è un elemento fondamentale delle strutture delle membrane biologiche. Questi lipidi vengono
chiamati strutturali perché sono componenti delle membrane biologiche.
CI SONO POI LIPIDI CHE FUNGONO DA ORMONI O MESSAGGERI INTRACELLULARI.
Queste 3 classi sono molto diverse fra di loro sia in termini strutturali , ma anche in termini
funzionali .
Avendo un ruolo così importante alterazioni del metabolismo dei lipidi possono causare gravi stati
patologici come malattie cardio vascolari.
 TRIGLICERIDI O LIPIDI DI RISERVA.

Sono formati da una molecola di GLICEROLO che viene esterificata da 3 MOLECOLE DI ACIDO
GRASSO. L’ ossidrile del carbonio 1,2,3 del glicerolo sono esterificate con 3 molecole di acido
grasso . Le molecole di acido grasso possono essere le stesse oppure possono essere diverse.
Gli acidi grassi a loro volta sono delle molecole ANFIPATICHE caratterizzate dalla presenza di un
GRUPPO R , che è un gruppo carbossilico, quindi caricato negativamente, legato ad una lunga
catena idrocarburica. Il numero di atomi di carbonio può variare moltissimo , e gli atomi di
carbonio possono essere tutti completamente saturi e in questo caso l’ acido grasso si trova nella
conformazione più stabile quando la catena idrocarburica è completamente stesa, oppure la
catena idrocarburica può contenere 1 o 2 doppi legami. Ripetendo l’ acido carbossilico ha una
funzione importante che è appunto quella carbossilica , quindi ha una testa polare rappresentata
dalla funzione carbossilica e una coda idrofobica che è rappresentata dalla catena idrocarburica,
quindi è una molecola ANFIPATICA. la catena idrocarburica può essere completamente satura
oppure può presentare 1 o più insaturazioni.
Nella maggior parte dei casi gli acidi grassi presenti in natura hanno una catena formata da un
numero pari di atomi di carbonio , quelli più comuni sono a 12 atomi di carbonio.
la formula di struttura è CH(CH2) preso un numero n di volte COH funzione terminale che è la
funzione carbossilica.
Per indicare invece la presenza di un doppio legame , quindi indicare un punto di saturazione dopo
i due punti viene indicata il numero di saturazioni e poi l’ atomo di carbonio che presenta l’
insaturazione viene indicato col simbolo delta all apice 9 per indicare l’ unico o il primo doppio
legame sta fra il carbonio 9 e 10 della catena idrocarburica (ad esempio).
Questa è la struttura schematica del modello a palla di un acido grasso saturo con la testa polare,
questi sono i 2 atomi di ossigeno in rosso , gli atomi di carbonio sono presentati in grigio scuro e gli
atomi di H in grigio chiaro .
L’ insaturazione crea un angolo nella catena idrocarburica e la conformazione più stabile in questo
caso non è lineare , ma è quella che presenta un angolazione.
Gli acidi grassi saturi se si raggruppano fra di loro formano delle strutture, degli aggregati che sono
molto stabili , anche a temperatura ambiente, hanno un punto di fusione molto alto e a
temperatura ambiente sono presenti come strutture semi- solide, al contrario quando in una
soluzione è presente un mix di acidi grassi saturi e insaturi la struttura non è più così compatta , ci
sono interazioni meno stabili e di conseguenza una sostanza che contiene questo mix avrà un
punto di fusione più basso di quello della sostanza costituita esclusivamente da acidi grassi saturi.
I punti di fusione sono più alti per le miscele di acidi grassi completamente saturi , rispetto alle
miscele di acido grasso che presentano un mix.
Questo concetto è molto chiaro se noi analizziamo 3 alimenti molto comuni nella dieta
Olio di oliva, burro e grasso animale. L’ olio di oliva a temperatura ambiente è liquido, il burro è
morbido, il grasso animale è un solido molto duro, la consistenza e lo stato fisico varia in questi 3
nutrienti e il responsabile sono gli acidi grassi che presentano punti di insaturazione.
Se vediamo bene la figura gli acidi grassi non saturi sono rappresentati dal colore verde scuro, l’
olio di oliva la percentuale di acidi poli insaturi è sicuramente maggiore di quella presente nel
burro e anche nel grasso animale.
La presenza di una grossa percentuale di acidi grassi insaturi fa si che l’ olio di oliva a temperatura
ambiente sia liquido , al contrario , il burro è un solido morbido, perché ha una percentuale più
bassa di acidi grassi saturi a lunga catena come c16 e c18 mostrati in giallo , che sono sicuramente
maggiore nel grasso animale.
Quindi una grossa quantità di acidi grassi saturi come c16 e c18 ( gli atomi di carbonio devono
essere necessariamente superiori a 16) aggiunto a una bassa percentuale di acidi grassi non saturi
è responsabile dello stato fisico soldo del grasso animale .
LO STATO FISICO DEI LIPIDI DIPENDE DALLA PERCENTUALE DI ACIDI GRASSI INSATURI , se questa è
alta il grasso a temperatura ambiente si presenta in condizioni liquide , al contrario sarà presente
allo stato solido.
Questo perché gli aggregati che si formano sono meno stabili nel caso di una miscela formata da
acidi grassi saturi e insaturi , rispetto a una miscela formata solo da acidi grassi saturi .
(Negli acidi grassi nella numerazione della catena carboniosa all atomo di carbonio carbossilico
viene segnato il numero 1 e poi via via vengono numerati tutti gli altri atomi di carbonio fino ad
arrivare al metile CH3 finale)
C’è poi una particolare categoria di acidi grassi poli insaturi, che per la loro funzione hanno una
nomenclatura particolare .
Per questa categoria è molto importante la posizione del doppio legame terminale, quello più
vicino al carbonio metilico.
Al carbonio metilico , al CH3 terminale della catena carboniosa viene chiamato carbonio omega e
viene assegnato il numero 1 e la numerazione procede da 1 fino ad arrivare al carbonio
carbossilico (in senso opposto alla numerazione classica ) .
Questi vengono chiamati acidi GRASSI OMEGA 3 se è presente un doppio legame fra il carbonio 3
e quello 4 rispetto al carbonio metilico, se invece è presente un doppio legame fra il carbonio 6e7
sempre rispetto al carbonio terminale della catena idrocarburica, vengono chiamati OMEGA 6.
 Esiste una classe particolare di acidi grassi poli insaturi, per la cui funzione importante l’ ultimo
doppio legame della catena carboniosa o il penultimo doppio legame della catena carboniosa per
i quali si usa una nomenclatura diversa.
Omega 3 e omega 6 hanno un ruolo importante nella nostra alimentazione uno in particolare è
L’ACIDO ALFA-LINOLEICO.

EPA E DHA sono dei protettivi del nostro sistema cardiovascolare .

Gli omega tre sono presenti soprattutto nei grassi animali, nei grassi dei pesci azzurri, omega 6 nei
grassi vegetali, come nocciole, noci.

Hanno un ruolo importante per la fisiologia delle membrane biologiche

Per queste loro funzioni è importante introdurli nella dieta facendo quella mediterranea.
i triacilgliceroli fungono da molecola di riserva energetica , possono essere conservati senza
bisogno di acqua a differenza dei carbo che sono idrofile , conservare carbo significa conservare
anche molecole di acqua .
Il vantaggio da un punto di vista energetico di conservare trigliceridi come materiale energetico e
non carbo risiede nel fatto che gli atomi di carbonio dono più ridotti e ciò significa che ci sono più
equivalenti riducenti che si possono sottrarre a questi atomi di carbonio e si possono formare più
molecole di NAD e FAD ridotto, se sono idrofobici poi si conservano non idratati e a parità di peso
posso conservare molte più molecole di trigliceridi che di atomi di carbonio.
Gli atomi di carbonio nei trigliceridi sono più ridotti di quelli presente negli zuccheri e sono
conservati in forma anidra e ciò comporta che la loro ossidazione produce 9 kcal/g in contrasto
alle 4 kcal/g dei carboidrati.
I lipidi funzionano meglio per quelle che sono le loro caratteristiche strutturali e le loro
caratteristiche chimiche come riserva energetica per questo nel corso delle evoluzione sono state
selezionate come molecole di riserva energetica conservate a livello dei tessuti adiposo.
Esiste anche una riserva di zuccheri rappresentata dal glicogeno, perché alcune cellule possono
usare solo il glucosio come materiale energetico e anche perché il glucosio è l’ unica molecola che
può essere ossidata anche in assenza di ossigeno , i lipidi per essere ossidati necessitano di
ossigeno , la loro ossidazione prevede l’ attivazione del ciclo di KREBS associato alla catena di
trasporto degli elettroni e alla fosforiliazione ossidativa , le molecole di ATP verranno prodotte solo
se c’è ossigeno , ma i carbo possono essere metabolizzati anche senza ossigeno e produrre una
quota minima di ATP.

I lipidi di riserva che sono i TRIACILGLICEROLI sono delle molecole neutre formate da una molecola
di glicerolo e 3 acidi grassi sono completamente idrofobe, al contrario ci sono i lipidi di membrana
che sono invece polari e sono rappresentati dai fosfolipidi e dai glicolipidi, nei fosfolipidi poi è
possibile distinguere la categoria dei glicerofosfolipidi e dei sfingolipidi.
La differenza tra GLICEROFOSFOLIPIDI E SFINGOLIPIDI è la natura dello scheletro a cui si
aggiungono gli acidi grassi, perché nel caso dei glicerofosfolipidi gli acidi grassi sono uniti a una
molecola di glicerolo poi c’è un gruppo fosfato a cui è legata una testa polare che è solitamente
rappresentata da un alcool.
Sfingolipidi hanno gli acidi grassi legati alla sfigosina a cui è legata una molecola di acido grasso e
un gruppo fosfato a cui e legato un gruppo fosfato a cui solitamente è legato la testa polare
rappresentata dalla prolina.
Poi abbiamo i glicolipidi che hanno una testa polare che è rappresentata da un zucchero che può
essere un mono o un oligosaccaride.
La sfingosina è un elemento centrale nella struttura degli sfingolipidi e dei glicolipidi.
Il capostipite degli steroli è rappresentato dal colesterolo da cui derivano gli ormoni steroidei e gli
acidi biliari .
Il termine STEROLI indica il colesterolo e tutti i suoi derivati che svolgono funzioni molto diverse fra
loro .
Gli steroli sono caratterizzati da un sistema rigido di 4 anelli idrocarburici fusi che nella figura sono
indicati con lettere alfabetiche A-B-C-D , la presenza di 4 anelli fusi insieme è la caratteristica
peculiare di tutti gli steroli.
In figura vediamo la struttura del colesterolo che è una molecola anfipatica e possiede un gruppo
ossidrilico ossia la testa polare ( quindi è una molecola anfipatica ), legato all anello A del gruppo
steroideo e ha una catena idrocarburica legata al nucleo steroideo di 27 atomi di carbonio .
Dal colesterolo derivano tutti gli ormoni steroidei , come ormoni sessuali , testosterone oppure
cortisolo ..

Abbiamo poi un'altra classe di lipidi che funziona da MESSAGGERI intracellulari tra questi abbiamo
il FOSFATIDILINOSITOLO che è un lipide di membrana che in seguito a fosforiliazione ormone
mediata può essere convertito in FOSFATIDILINOSITOLO 4-5 FOSFATO , questo composto può
essere idrolizzato ad opera di una fosfolipasi che è sempre regolata dagli ormoni che si chiama
FOSFOLIPASI C presente nella membrana plasmatica a due molecole che sono il triacil glicerolo e l
inositolo 1-4-5 trifosfato , queste due molecole fungono da messaggeri intracellulari, regolano con
meccanismi diversi l’ attività di altri enzimi e altre proteine presenti all’ interno della cellula .
Poi abbiamo un'altra classe di lipidi chiamati ECOSANOIDI che funzionano da ormoni paracrini,
cioè vuol dire da molecole che possono agire solo sulle cellule che si trovano vicine, sono prodotti
a partire dall acido aracrinoico che è un acido grasso a 20 C che è componente di un fosfolipide di
membrana che in seguito a uno stimolo ormonale può essere staccato dalla membrana ed essere
liberato all interno della cellula e viene usato per dare vita a queste 3 molecole che funzionano
come messaggeri intracellulari ;

Ci sono le vitamine liposolubili che appartengono al gruppo dei lipidi come la vitamina A e D
derivano dal colesterolo e hanno questo nucleo steroideo caratteristico di tutti gli steroli.
destino metabolico dei lipidi che introduciamo con la dieta. Un ruolo fondamentale è
rappresentato dai Sali biliari che derivano dal colesterolo e sono prodotti dalla colacisti , la
produzione dei Sali biliari è stimolata dalla dieta e servono ad emulsionare i trigliceridi introdotti
con la dieta e formano delle MICELLE MISTE formate da Sali biliari e trigliceridi , queste micelle a
livello dell intestino tenue diventano substrato di una calasse di enzimi che sono LIPASI
INTESTINALI , sono prodotte dalla cellula della mucosa intestinale e sono capaci di degradare i
trigliceridi ad acidi grassi e monoacil glicerolo .
Le lipasi intestinali sono enzimi che vanno a rompere il legame estere che si forma fra il gruppo
ossidrile del glicerolo e la testa polare dell acido grasso liberando acidi grassi e glicerolo, gli acidi
grassi e il glicerolo vengono assorbiti dalla mucosa intestinale, quindi ruolo di Sali biliari è quello di
rendere più facilmente assimilabili gli acidi grassi da parte delle cellule della mucosa intestinale .
I prodotti della lipasi sono assorbiti dalle cellule della mucosa intestinale dove vengono riconvertiti
in triacil gliceroli, entrano nelle cellule della mucosa intestinale come acidi grassi poi vengono
riconvertiti in trigliceridi vengono associati a proteine ,tra cui la proteina APO c 2 ossia proteine
associate a questi lipidi e formano cosi strutture che vengono liberate nel circolo ematico e
vengono chiamate chilomicroni .
I chilomicroni sono aggregati di trigliceridi che contengono colesterolo introdotto con la dieta e
proteine chimaate apo lipo -proteine .vengono liberati dalla mucosa intestinale nel circolo
ematico e rappresentano un aggregato di lipidi introdotto con la dieta associato a proteine.
Struttura ingrandita del chilomicrone , in giallo abbiamo la parte interna rappresentata
triacilglicerolo ed esteri del colesterolo , la parte esterna è rappresentata da proteine 3 tipi apo c2
apo b48 e apo c3 elementi proteici caratteristici del chilomicrone che servono a rendere solubili le
particelle nel circolo ematico e linfatico
Una volta che si sono formati questi CHILOMITRONI attraverso il circolo ematico raggiungono i vari
tessuti e arrivati a livello dei tessuti periferici, quindi dei capillari che inorrano i tessuti periferici , l
apo C2 ha questo ruolo fondamentale di attivare una lipo proteina lipasi, che si trova sulla parete
del capillari, la quale scinde i trigliceridi contenuti nei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo.
Gli acidi grassi entrano nel tessuto periferico ad es epatico, dove possono avere due destini
metabolici, se questo è un tessuto adiposo vengono riconvertiti in trigliceridi e diventano grassi di
deposito se è un tessuto muscolare questi acidi grassi vengono ossidati e la loro ossidazione verrà
usata per produrre molecole di ATP .

nel circolo ematico sono presenti altre lipo proteine

VLDL,LDL,HDL queste vengono formate per portare in circolo i lipidi sintetizzati nel fegato.
Quindi abbiamo 2 tipi di lipoproteine i chilomicroni che trasportano i grassi introdotti con la dieta
e 3 categorie che trasportano i lipidi sintetizzati dal fegato ai tessuti extra epatici, la composizione
di queste lipoproteine è diversa rispetto ai chilomicroni , che hanno la minore percentuale di
proteine ,sono agglomerati di lipidi .
I CHILOMICRONI SONO LA FORMA DI TRASPORTO DEI LIPIDI INTRODOTTI CON LA DIETA attraverso
il sangue .
Descrive il meccanismo attraverso il quale vengono mobilizzati i grassi di riserva nel momento in
cui c’è bisogno di grassi di riserva per richiamare energia.
I lipidi conservati nel tessuto adiposo possono essere mobilizzati e trasportati attraverso il circolo
ematico ai tessuti periferici che li possono ossidare.
I lipidi di riserva si muovono nel sangue in modo diverso rispetto a quelli introdotti con la dieta , si
muovono sotto forma di acidi grassi , non come trigliceridi, legati a una proteina presente nel
sangue chiamata ALBUMINA del siero che serve a rendere possibile il trasporto di una molecola
estremamante idrofobica all’ interno del circolo ematico .
Questa mobilizzazione avviene in seguito ad uno stimolo ormonale e l’ ormone in questione è il
GLUCAGONE che viene liberato quando c’è una carenza energetica .

Il glucagone è capace di legarsi a dei recettori che sono presenti sul tessuto adiposo, il legame dell
ormone al recettore , attraverso il meccanismo mediato dalla proteina G va a attivare un
adenilato ciclasi che stimola la produzione dell AMP ciclico che va ad attivare una proteina chinasi
A la quale fosforilia una lipasi ormone sensibile HSL dell adipocita che una volta che è stata
fosforiliata è capace di muoversi dal citosol fino in prossimità della membrana dlle gocce lipidiche
che sono strutture che conservano i trigliceridi di riserva all interno dell adipocita.
A circondare la membrana della goccia lipidica è una proteina chiamata PERILIPINA, questa
proteina si trova legata con un'altra proteina indicata con la sigla CG1 , quando la PKA fosforilia la
PERILIPINA , la CG1 si stacca dalla PERILIPINA e si lega ad un'altra proteina di membrana ATLG
( triacilglicerolo lipasi dell’ adipocita ) è una lipasi che nel momento in cui interagisce con CG1
viene attivata e scinde i triacil gliceroli in diacil -glicerolo e monogliceridi. Permette una prima
scissione di un legame estere tra il glicerolo e il fosfolipide liberando monogliceride e diacil
glicerolo , contemporaneamente la PERILIPINA fosforiliata che si era staccata dal legame con
questa proteina interagisce con la proteina HSL ossia con la lipasi ormone sensibile fosforilata e
questa interazione permette alla fosfolipasi di penetrare nella goccia lipidica e la lipasi ormone
sensibile stacca un'altra unità di acido grasso dal diacil gricerolo , formando monoacil glicerolo e 2
molecole di acido grasso , il mono acil glicerolo diventa substrato di un'altra lipasi MGL che è
specifica che mil monoacil glicerolo a questo punto vengono liberate 3 molecole di acido grasso e
glicerolo , ogni singola molecola di acido grasso attraversa la membrana plasmatica dell adipocita
condensa con una molecola di albumina nel siero e viene trasportata in circolo per poi andare nei
tessuti periferici dove per esempio attraverso un trasportatore per gli acidi grassi entra nei
miociti e viene sotttoposto a un processo di beta ossidazione seguito da un ciclo di acido citrico ,
più una catena respiratoria che permette produzione di ATP e la completa ossidazione degli atomi
di carbonio degli acidi grassi a co2.
Questa slide complessa spiega il percorso fatto dagli acidi grassi di riserva per arrivare poi ai tessuti
periferici per essere ossidato .
Ricordare bene cosa è il chilomicrone e come è fatto da un punto di vista strutturale , come è
originato e poi il meccanismo che mobilizza il grasso di riserva .

20 maggio ’20
Il trigliceride è formato da una molecola di glicerolo i cui 3 gruppi ossidrilici sono esterificati dal
carbossile di 3 acidi grassi ,che possono essere saturi oppure presentare più insaturazioni .
Una quota maggiore di energia che deriva dal metabolismo dei trigliceridi deriva dall ossidazione
degli acidi grassi .
Il GLICEROLO ha anche un ruolo metabolico , ma è minore rispetto al ruolo metabolico delle 3
molecole di acido grasso.
Quando parliamo del metabolismo dei lipidi in realtà parliamo del metabolismo degli acidi grassi ,
vedremo la via metabolica principale che porta all ossidazione degli acidi grassi con recupero di
molecole di NAD e FAD ridotto.
Nel processo di ossidazione degli acidi grassi non vengono prodotte molecole di ATP direttamente
, ma vengono prodotte molecole di NAD E FAD RIDOTTE che nella catena di trasporto degli
elettroni saranno utilizzate per produrre molecole di ATP.
L ossidazione di acidi grassi richiede la presenza di ossigeno , a differenza della glicolisi non
produce direttamente ATP , le molecole prodotte di NAD E FAD RIDOTTE insieme alle molecole di
ACETIL COENZIMA A che derivano sempre da questo processo ossidativo devono entrare nella
fase 2 e 3 del metabolismo , dove c’è bisogno dell ossigeno che è l’ accettore finale degli
elettroni.
L ossidazione degli acidi grassi è attivato da glucagone e adrenalina.
La liberazione di adrenalina avviene in condizioni di stress , che innesca il meccanismo di
ossidazione degli acidi grassi ,mentre quando c’è una presenza abbondate di glucosio ematico , per
cui fonadamentalmente in queste condizioni l’ organismo sfrutta il glucosio a scopo energetico e
non ha bisogno di ossidare gli acidi grassi .
Quando in circolo c’è adrenalina e glucagone a) e B).

descrive l ormone ad es il glucagone che si lega a un recettore

di membrana , il glucagone è un recettore associato alle proteine G che poi attiva una proteina di
membrana che è l’ adenilato ciclasi , che a partire dall ATP produce l’ AMP CICLICO , il quale regola
l’ attività chinasi proteica che poi va a fosforiloiare una lipasi e libera acidi grassi nel circolo
ematico che poi vanno nei tessuti e vengono sottoposti a un processo di beta ossidazione (ossia
fase 1 metabolismo dei lipidi ) e poi ciclo dell acido citrico e catena di trasporto degli elettroni .
La lipasi ormone sensibile libera acidi grassi e anche il glicerolo .
il destino metabolico del glicerolo ?
una volta liberato nel tessuto adiposo viene trasportato nel fegato e viene sottoposto a un
metabolismo che lo converte in gliceraldeide 3 fosfato, il risultato di questo metabolismo è di
convertire il glicerolo in gliceraldeide 3 fosfato che è un intermedio della via glicolitica e di fatti il
glicerolo rifornisce gli intermedi della via glicolitica e diventa anche lui una molecola in grado di
produrre energia.
Vediamo nel dettaglio
Il glicerolo viene fosforilato a spese di una molecola di ATP e diventa glicerolo3 fosfato , c’è l
aggiunta del fosfato in gamma dell ATP sul carbonio 3 del glicerolo.
Poi abbiamo una reazione di ossidazione il carbonio 2 che è un carbonio alcolico ad opera del
enzima glicerolo 3 fosfato deidrogenasi viene ossidato a carbonio carbonilico e si forma una
molecola di nad ridotto, questa pima operazione spende una molecola di ATP , ma produce anche
una molecola di NAD ridotto che una volta in cui i suoi elettroni vengono trasferiti alla catena di
trasporto degli elettroni abbiamo una resa di 2, 5 ATP per molecola di NAD ridotto che trasferisce i
propri elettroni alla catena di trasporto.
Quindi guadagno di una molecola di nad ridotto , formazione di DIIDROSSIACETONE FOSFATO , che
poi attraverso la TRIOSO fosfato isomerasi , che è un intermedio della via glicolitica , viene
convertito in gliceraldeide 3 fosfato che entra nella via glicolitica .
Il glicerolo ha un ruolo importante dal punto di vista metabolico , il suo trasporto nel fegato
permette di ottenere una molecola di gliceraldeide 3 fosfato che entra nella glicolisi.
Per questo processo si spende una molecola di ATP , ma si guadagna una molecola di nad ridotto ,
in seguito a questa reazione di ossidazione del carbonio 2 da carbonio alcolcolico a carbonilico.

Ora guardiamo il destino metabolico degli acidi grassi quindi parliamo per prima cosa dell
ossidazione degli acidi grassi che avviene nella matrice mitocondriale ,(dove avviene tutto il
metabolismo cellulare, tranne la glicolisi.)

Tutte le SINTETASI per poter funzionare hanno bisogno di ATP , a differenza delle SINTASI che
sono enzimi che catalizzano delle reazioni analoghe, ma in assenza di ATP.
In questo caso la condensazione avviene fra un acido grasso e una molecola di coenzima A .
La reazione è scritta nella slide e i substrati sono l’ acido grasso , liberato dalla lipasi ormone
sensibile, che è arrivato per esempio a livello del miocita , quello che succede è che una volta che
è arrivato al miocita l’ acido grasso , si ferma a livello della membrana mitocondrale , dove diventa
substrato di questo enzima.
Questo enzima catalizza il trasferimento di una molecola di coenzima A sull acido grasso , a spese
di una molecola di ATP, formando un derivato attivato da un punto di vista energetico, perché si
forma il legame tioestere tra il gruppo carbossilico dell acido grasso e il gruppo SH del coenzima A
e quindi si forma un composto energetico molto reattivo, che può iniziare reazioni della via
metabolica , viene liberato AMP e PIROFOSFATO .
L’acil coenzima A sintetasi che catalizza questa reazione appartiene a una famiglia di isoenzimi che
hanno la caratteristica di essere specializzati su acidi grassi con catena carboniosa di diversa
lunghezza.
In base alla lunghezza dell acido grasso agiranno isoenzimi diversi della famiglia del coenzima A
sintetasi.catalizzano tutti la stessa reazione ossia la condensazione dell acido grasso con il
coenzima A.

Questo è il meccanismo di reazione, vediamo il doppietto elettronico dell ossigeno che effettua un
attacco nucleofilo sl fosfato in alfa dell ATP e viene liberato il pirofosfato si forma un intermedio
che si chiama acil-adenilato , che non è altro che l’ acido grasso legato all’ AMP ossia ATP che è
stata privata del pirofosfato , a questo punto l’ addizione dell acido grasso a questo AMP lo ha
reso più reattivo e il doppietto elettronico sull atomo di zolfo del coenzima A può effettuare un
attacco nuceofilo sul carbonio carbossilico e viene liberato l’ AMP che è un otttimo gruppo
uscente e si forma il composto ACIL- COENZIMA A .
Il pirofosfato può essere idrolizzato a due molecole di fosfato inorganico, in basso vediamo il delta
G 0 sia della reazione di idrolisi del pirofosfato che la reazione di formazione dell acil coenzima A .
Questa è una reazione nella quale l’ATP interviene , ma non trasferisce gruppi fosfato , ne AMP , è
la classica reazione in cui l’ ATP interviene , ma non compare nei prodotti di reazione , che in
questo caso è l’ acil coenzima A .

Questa reazione avviene grazie all azione dell enzima che è presente sulla membrana
mitocondriale esterna , alla fine il prodotto di reazione che è l acil coenzima A si troverà nello
spazio intermembrana , la reazione di addizione del coenzima A rende questa molecola
estremamente reattiva , ma è anche vero che il processo di ossidazione non avviene nello spazio
inter membrana , ma avviene nella matrice mitocondriale e c’è bisogno che questa molecola
venga trasferita nella matrice, ora è stato visto che per il trasferimento dell acil coenzima A nella
matrice mitocondraile viene usato un meccanismo complesso che richiede l’ intervento di una
molecola chiamata CARNITINA , c’è bisogno della carnitina , perché non c’è un trasportatore di
membrana per l’ acil coenzima A a livello della membrana mitocondrila e interna .questo coenzima
A viene scambiato con una molecola di carnitina e da acil coenzima A si passa a acil carnitina ,
cioè acido grasso coniugato con la carnitina, viene liberato il coenzima A e questa operazione
richiede l’ intervento di un enzima localizzato sulla faccia esterna della membrana mitocondriale
interna , questo enzima si chiama carnitina acil transferasi 1 , e.
Questo enzima catalizza il trasferimento dell acile ,cioè dell acido grasso, dal coenzima A alla
carnitina , quindi in questa reazione esce il coenzima A ed entra la carnitina e si forma l’ acil
carnitina .
La carnitina è un 4 trimetil ammino3 idrossi butirrato, ha una funzione carbossilica, è un acido
carbossilico a corta catena contenente anche azoto che viene sintetizzato a livello epatico e renale
a partire da metionina e lisina .
Si forma quindi questo composto chiamato ACIL-CARNITINA , che può entrare nella matrice
mitocondriale grazie al trasportatore della carnitina , l’ acil carnitina non è un buon substrato per
le reazioni successive perché non è un compost molto reattivo e quindi a questo punto ciò che
accade nella matrice è che grazie all intervento di un secondo enzima che è localizzato sulla
faccia interna della membraina mitocondriale interna chiamato CARTININA ACIL TRASFERASI 2 ,
che allontana la carnitina dal complesso acil carnitina e fa entrare il coezima A che si lega all acil
e si riforma il complesso acil coenzima a nella matrice mitocondriale che diventa substrato delle
reazione di ossidazione che avvengono proprio nella matrice mitocondriale .
Questo meccanismo serve a permettere un attivazione della molecola di acido grasso a opera dell
acil coenzima A sintetasi , ma la molecola dell acil coenzima A attivata non può entrare nella
matrice mitocondriale , quindi si sfrutta la presenza di questo trasportatore per la carnitina e per
fare ciò bisogna allontanare il coenzima A dall acido grasso e questo è possibile perche è una
molecola molto reattiva .
Questo processo mantiene separati il coenzima A citosolico da quello mitocondriale , perchè l’
acetil coenzima A nello spazio interembrana si è formato grazie alla uso del coenzima A citosolico ,
perché l acil coenzima A sintetasi si trova sulla membrana mitocondriale esterna , ossia quella che
guarda il citosol.
Questa operazione di trasferimento alla carnitina dell acile serve a mantenere separato il
coenzima A citosolico da quello mitocondriale . IL coenzima A citosolico e quello mitocondriale
hanno ruoli completamente diversi .
Il coenzima A citosolico serve per la biosintesi degli acidi grassi , e non può essere usato per altri
scopi , quello mitocondriale serve per altri scopi come la degradazione ossidativa degli acidi grassi
, ma anche la degradazione ossidativa del piruvato e anche nella degradazione ossidativa di alcuni
amm.
A questo punto può iniziare il processo di ossidazione degli acidi grassi che prende il nome di beta
ossidazione

Rappresenta lo stadio 1 dell ossidazione dei lipidi .

Quando si parla dell ossidazione degli acidi grassi si fa sempre l’ esempio dell acido palmitico che è
un acido grasso saturo a 16 atomi di carbonio che va in contro a 7 passaggi consecutivi della
sequenza ossidativa. In questi 7 passaggi vengono staccate unità bicarboniose che vengono
allontanate sotto forma di acetil coenzima A .
La beta ossidazione è un processo metabolico che permette a partire da un acido grasso di
staccare via via unità bicarboniose che escono sotto forma di molecole attivate , sotto forma di
acetil coenzima A.
Quindi l’ acido palmitico attraverso a 16 atomi di carbonio attraveso 7 cicili di bta ossidazione
produce 8 molecole di acetil coenzima A .
Le linee tratteggiate azzurre in figura rappresentano il punto di rottura della catena carboniosa dell
acido palmitico , che è un acido grasso , non presenta doppi legami e ogni fase di ossidazione
stacca un unità bicarboniose e per questo sono necessarie 7 reazione di betaossidazione .
7 passaggi di questa sequenza ossidativa originano 8 molecole di acetil coenzima A che entreranno
nel ciclo di krebs e produrranno 16 molecole di co2 64 elettroni verranno sottratti alle 8 molecole
di acetil coenzima A che entrano nel cilco formando un numero adeguato di nad e fad ridotto
che entreranno nella fase 3 del metabolismo .
Le reazioni della beta ossidazione
Le prime tre tappe della beta ossidazione Servono a trasformare il carbonio metilenico in un
carbonio carbonilico , servono a produrre la funzione chetonica sul carbonio beta che lo rende un
buon elettrofilo tanto da poter subire l’ attacco nucleofilo da parte del gruppo sh del coenzima A.
NELL’ ultima reazione della beta ossidazione entra una molecola di coenzima A , l atomo di zolfo
con il suo doppietto elettronico effettua un attacco nucleofilo sul carbonio carbonilico con
fuoriuscita di una molecola di acetil coenzima A e produzione di una nuova molecola di acil
coenzima a che però è accorciata di due atomi di carbonio , che sono usciti sotto forma di acil
coenzima A .
La logica di questa via metabolica serve a trasformare il carbonio beta in un buon elettrofilo tanto
da poter subire un attacco nucleofilo del coenzima A che permette il distacco del gruppo acetile .
La prima reazione è catalizzata dall acil coenzima A deidrogenasi che è fad dipendete e che
praticamente è una reazione di deidrogenzazione , quindi di sottrazione di elettroni e protoni che
vengono trasferiti al fad con formazione di una molecola di FADH 2 e viene formato un doppio
legame fra il carbonio alfa e il carbonio beta , rispetto alla funzione carbonilica .
A questo punto in una reazione di ossidazione c’è un aggiunta di una molecola di acqua ad opera
di un enzima chiamato enoil coenzima A hydratasi si forma questa funzione alcolica sul carbonio
beta , abbiamo trasformato il carbonio metilenico completamente saturo in un carbonio alcolico ,
a questo punto c’è una reazione di ossidazione , questo composto si chiama L- BETA hydrossi acil-
coenzima A , altro si chiama transert 2 coenz A .
L’ enil coenzima A idratasi è capace di agire soltanto sull isomero trans di questo composto , può
addizionare molecole di acqua soltanto sul doppio legame trans , è stereospecifico .
Poi abbiamo una seconda reazione di ossidazione ad opera dell enzima che si chiama beta
hydrossi acil coenzima A deidrogenasi , questi enzimi prendono il nome dal substrato su cui
agiscono, questa hydrogenasi è nad dipendente , quindi gli equivalenti riducenti sottratti all atomi
di carbonio sono trasferiti al nad con conseguente produzione di nad ridotto + H+ , si forma la
funzione carbonilica e abbiamo formato il beta acil coenzima A , questo è il prodotto
fondamentale di questa via metabolica , perché questo carbonio diventa un buon elettrofilo e può
subire l attacco del nucleofilo del coenzima A .
Le prime 3 reazioni servono a indebolire questo legame covalente tra il carbonio alfa e beta , in
modo tale da permettere la rottura grazie all enzima TIORASI con formazione di un acido grasso
accorciato di due atomi di carbonio.
Ricordare la struttura di un acido grasso e scrivere le strutture. E del trigliceride.( li chiede )
Succede una cosa del genere si è formato il composto C14 che andrà in contro a un beta
ossidazione , si forma c12 e un'altra molecola di aceetil coenzima A , poi c10 e cosi via fino ad
arrivare a c4 che verrà inserito in un altro step di beta ossidazione trasformato in 2 molecole di
acetil coenzima A .
Alla fine di questo processo abbiamoun numero n di molecole di acetil coenzima A che entreranno
nel ciclo di kreb e poi nella fase 3 del metabolismo .
Vediamo la reazione finale, se io parto da palmitoil coenzima a a 16 atomi di carbonio ho 7 cicli di
beta ossidazione , ho bisogno di 7 molecole di coenzima A 7 molecole di fad ossidato e 7 molecole
di nad ossidato e 7 molecole di h20 perché sono sette reazioni di idratazione , si formeranno 8
molecole di acetil coenzima A 7 di fadh2e 7 nadh2e 7 H+.per ogni molecola di fad ridotto che netra
nella catena di trasporto si formano 1,5 molecole di atp e per ogni molecola di nad ridotto si
formano 2,5 molecole di atp.
In totale ottengo 4 MOLECOLE DI ATP PER OGNI UNITA’ BICARBONIOSA STACCATA
Per ogni molecola di acetil coenzima A che viene staccato ottengo una molecola di nad e fad ,
quindi 4 molecole di atp , però l acetil coenzima A entra nel ciclo di kreb e produce altre molecole
di fad e nad , quindi il bilancio energetico finale deve aver conto anche dell ulteriore ossidazione
della molecola di acetil coenzima A , infatti l acetil coenzima a puo essere ossidato a co2 e h20 nel
ciclo di krebs e tenendo presente dell ossidazione completa il bilancio energetico è (ultimo rigo
slide ) 108 molecole di ATP è data dall ossidazione completa dell palmitoil .
Da un punto di vista energetico gli acidi grassi sono molecole che producono molte molecole di
ATP rispetto all ossidazione completa del glucosio cheproduce 30, 33 molecole di ATP per
molecola di glucosio. Acido palm. Produce 108 molecole di ATP .
Gli acidi grassi sono una riserva energetica migliore rispetto ai carbo.
Perché si ottengono più molecole di ATP dall ossidazione dei grassi rispetto a quella dei grassi ?
Perché sono molecole ridotte , gli atomi atomi di carbonio sono piu ridotti rispetto a quelli del
glucosio che hanno una funzione ossidrilica , e ovviamente una loro ossidazione produce una
maggiore quantità di energia .

Cui sono acidi grassi che presentano insaturazioni , in alcuni naturali presentano delle
insaturazioni cis , nella beta ossidazione l ‘enzima enoil coenzima A hydratasi agisce solo su doppi
legami trans e non agisce su un substrato che presenta un doppio legame cis , quindi c’è bisogno
quando l’ acido grasso va a metabolizzare un acido grasso che ha doppi legami un enzima diverso
che trasforma i doppi legami cis in trans .
Questo lo notiamo qui dove supponiamo che sia in corso la beta ossidazione dell acido oleico , che
è presente sotto forma di oleoil-coenzima A , nella forma attivata associata al coenzima A , sono
possibili 3 cicli di beta ossidazione con produzione di 3 molecole di acetil coenzima A , il composto
che si forma dopo questi 3 cicli è il cis delta 3 dodcenil coenzima A , questo composto diventa
substrato di un isomerasi che trasforma questo doppio legame cis in un doppio legame trans
formando trans delta 2 dodecenil -coA che può diventare substrato dell enzima enoil coenzima A
hydratasi che è capace di addizionare la molecola di h2o, quindi questo composto può entrare
nella beta ossidazione .
Se chiedono il metabolismo ossidativo degli acidi grassi non dobbbiamo fermarci alla beta
ossidzione , ma dobbiamo indicare il destino metabolico dell acetil coenzima A che è quello di
entrare nel ciclo di KREBS, la via ossidativa non può avvenire in contemporaneo con quella
biosintetica , ci deve essere una coordinazione .
L’ acetil coenzima A che deriva dalla biosintesi degli acidi grassi entra nel ciclo di krebs , questo è il
motivo per il quale l ossidazione degli acidi grassi è più efficiente in termini di produzione di ATP ,
ma necessita di ossigeno ,perché l acetil coenzima A per continuare il metabolismo deve entrare
nel ciclo di krebs e poi le molecole di NAD e FAD ridotte devono entrare nella catena di trasporto
degli elettroni , cosa diversa per i carbo , perché l’ acetil coenzima A che deriva dall ossidazione
dei carb può essere usato pure per formare lipidi , .
L’ unico destino metabolico alternativo, all entrare nel ciclo di krebs, per le molecole di acetil
coenzima A è quello di formare i corpi chetonici, in particolari condizioni di eccesso di
metabolismo lipidico, in cui vengono formate molte molecole di acetil coenzima A , in carenza di
carbo , può accadere che l acetil coenzima A non entra nel ciclo di krebs e forma i corpi chetonici.
Ciò accade perché un primo motivo può essere che c’è la necessità di formare delle molecole che
possono essere sfruttati da tessuti , come ad esempio il cervello, che non possono sfruttare gli
acidi grassi e che , invece, possono usare queste molecole che comunque derivano dal
metabolismo degli acidi grassi.
Ma il motivo per il quale non entra nel ciclo di krebs e fa i corpi chetocini perché non c’è l
ossalacetato , che viene solitamente usato per la gluconeogenesi.

Via metabolica che permette di sintetizzare acidi grassi ex- novo, no introdotti con la dieta .
Si parte dall acetil coenzima A , ma non quello che deriva dall degradazione ossidativa degli acidi
grassi, ma parliamo di acetil coenzima A che deriva o dal metabolismo dei carbo oppure da quello
degli aminoacidi .
Il primo enzima di questa via si chiama ACETIL-COENZIMA A CARBOSSILASI, è una carbossilasi e ha
come coenzima la biotina.
Ha 3 regioni funzionali -una che trasporta la biotina , quindi il gruppo prostetico,-un dominio
definito biotina carbossilasi dominio che serve a carbossilare la biotina ,- dominio trans

carbossilasi .
Da un punto di vista strutturale vediamo che ha come gruppo prostetico la biotina , che è legato
covalentemente all enzima e precisamente alla sub- unità dell enzima che si chiama proteina
trasportatrice della biotina , mediate un legame examminico con un residuo di lisina di questa sub-
unità , quindi la biotina ha un lungo braccio che permette alla molecola di essere avvicinata prima
al dominio biotina carbossilasico e successivamente al dominio trans carbossilasico .
La reazione consiste nella prima reazione che è di carbossilazione della biotina , catalizzata dal
dominio biotina carbossilasi , la co2 viene trasferita sulla biotina , successivamente attraverso il
braccio lungo la biotina trasferisce il gruppo carbossilico sul dominio trans carbossilasico dell
enzima , per cui in questa porzione dell enzima catalizza la reazione di trasferimento di questa
co2 sulla molecola di acetil coenzima A , formando il composto manoil coenzima a , che è a 3
atomi di carbonio , e si forma grazie alla crabossilazione dell acetil coenzima A .
Non è la CO2 che entra nel sistema , ma la molecola di bicarbonato , la biotina in presenza di hco3-
e a spese di una molecola di ATP , che viene convertita in ADP più fosfato inorganicio lega la co2
sull atomo di azoto della biotina , dopo di chè entra l acetil coenzima A e grazie al dominio trans
carbossilasico si forma questa molecola che e il manoil coenzima A , è stato aggiunto un gruppo
co- alla molecola di acetil coenzima A .
Una volta che si è formato il manoil coenzima A la biosintesi prosegue e avviene in 4 tappe che
sono catalizzate da un complesso multi enzimatico dell acido grasso sintasi e ha una struttura
molto particolare costituiti da 7 domini enzimatici che hanno diverse attività catalitiche , un ruolo
importante in questo complesso è dato dal gruppo SH che sono il gruppo SH del dominio sintasi
KS e quello della proteina chiamata ACP o proteina trasportatrice di acili .QUESTI DUE DOMINI
hanno due gruppi suffidrilici che portano a legati tutti gli intermedi di reazioni. Quindi gli intermedi
di reazione della biosintesi degli acidi grassi prevede un legame costante a questi due domini SH .
I gruppi tiolici del complesso hanno questi ruoli di mantenere sempre legato al complesso multi
enzimatico gli intermedi della reazione .
Nei complessi multi enzimatici come ad esempio questo dell acido grasso sintasi , le singole unità
enzimatiche sono associate fisicamente tra di loro e questo ha diversi vantaggi :
-tutti gli intermedi della via metabolica non vengono dispersi nella cellula , ma vengono incanalati
nella reazione successiva, non si staccano mai dal complesso rimangono sempre legati al
complesso e questo è un vantaggio perché rende la via metabolica più efficiente .questi domini
sono vicini tra di loro perché vengono codificati da una stessa proteina , che presenta diverse sub-
unità multifunzionali, si tratta di una singola catena polipeptidica che presenta diversi domini
funzionali , cio significa che a livello genico questo complesso è codificato da un solo gene che
codifica una proteina con diversi domini funzionali.
Da un punto di vista evolutivo ciò è molto importante, perché quando la cellula deve sintetizzare ,
quando il fegato deve sintetizzare lipidi , sono necessari enzimi, che se sono organizzati in
complessi, è necessaria attivare la trascrizione di un solo gene e contemporaneamente verrà
sintetizzata questa unica proteina con i diversi 7 domini funzionali .

Ora vediamo la struttura del gruppo prostetico dell ACP che è una 4fosfo pantetinina, il gruppo SH
è accettore dei vari intermedi di reazione , questa proteina ha un gruppo prostetico molto simile a
quello del coenzima A perché ha una parte è e l’ acido pantotenico che è una proteina del gruppo
B , che è lo stesso di quello del coenzima A.
Vediamo schematicamente come avviene la biosintesi degli acidi grassi:
la reazione inizia con l ‘ addizione di una molecola di manoil coenzima A( che si forma per
addizione di una CO2 all acetil coenzima A )al gruppo SH della sintasi.
Dopo abbiamo una reazione di condensazione di queste due unità con perdita di CO2 e c’è la
formazione di un composto a 4 atomi di carbonio che viene addizionato a altri a altri 2 atomi di
carbonio grazie al legame di un'altra molecola manoile a uno dei gruppi SH del complesso a
questo punto attraverso 4 reazioni , questo gruppo viene addzionto al composto di 4 atomi di
carbonio , viene perso un'altra molecola di CO2 e da 4 passiamo a 6 atomi di carbonio.
Continuo lipidi 25 maggio

Il complesso dell acido grasso sintasi è formato da 7unità enzimatiche , di cui sono caratterizzate
dalla presenza di due gruppi SH che portano legati tutti gli intermedi della via metabolica .
Questo rende il processo di biosintesi più efficiente, perché non c’è dispersione di intermedi della
via metabolica nel citosol, gli intermedi vengono trasferiti grazie al legame con il gruppo SH dell
ACP che ha una struttura chimica a braccio molto lungo che è capace di spostarsi sui diversi siti
attivi delle diverse unità enzimatiche, ha un compito di tenere legati gli intermedi e di trasferire
sui siti attivi della altre unità enzimatiche .
Gli intermedi che si formano durante il processo sono sempre legati all enzima attraverso uno dei
due gruppi tiolici del complesso o quello della sintasi oppure quello della proteina trasportatrice
di acile ACP , in relaltà gli intermedi sono sempre legati all ACP , un gruppo SH della sintasi serve a
legare l acetil coenzima A.
La proteina ACP ha un gruppo prostetico che è la 4 fosfopanteteina che contiene l acido
pantotenico , è una struttura molto simile rispetto a quella presente nel coenzima A .
La reazione avviene mediante l’ addizione di unità bicarboniose .
Il primo step è il legame dell acetile al gruppo SH della sintasi e del malonile che è stato formato
dall acetil coenzima A carbossilasi , dopo di chè ci sono 4 reazioni , di cui una è una reazione di
decarbossilazione che permettono l’ allungamento di questa unità a due atomi di carbonio ,
queste 4 reazioni si ripetono fino ad ottenere una molecola di acido palmitico che è il prodotto
finale di questa sintesi.
Per allungare la catena dell acido grasso palmitato e ottenere acidi grassi a catena più lunga è
necessario l’ intervento di un altro complesso enzimatico che ci chiama complesso di
allungamento .quindi il processo prosegue attraverso l addizione di unità bi-carboniose , nel
gruppo metile del primo acetile che è legato alla sintasi , diventerà poi il carbonio terminale dell
acido grasso , che viene sintetizzato.
Il processo prosegue per addizione di unità bicarboniose , fino ad arrivare all acido palmitico .
Ora vediamo nel dettaglio le varie reazioni
Primo step , in questo complesso multi enzimatico le diverse unità sono indicate con delle lettere,
AT e sono indicate in azzurro le unità enzimatica che viene attivata nella reazione da osservare.
AT sta per acetil transacetilasi ed è il primo enzima coinvolto in questa via metabolica .
AT catalizza il trasferimento di un gruppo acetile dall acetil coenzima A sul gruppo SH della sintasi,
questa è la prima reazione di trasferimento dell acetile , si parte dalla sintesi di acetil coenzima A,
non dimentichiamo che gia abbiamo visto una reazione che da acetil coenzima A aveva prodotto
manoil coenzima A e abbiamo detto che questa reazione era catalizzata dall acetil coenzima A
carbossilasi e quella era la prima reazione della via di biosintesi , quindi abbiamo gia prodotto un
manoil coenzima A , in effetti il processo di biosintesi degli acidi grassi inizia con il trasferimento
del manoil coenzima A sul gruppo SH dell ACP e di una seconda molecola di acetil coenzima A sul
gruppo tiolico della sintasi .

Ad opera dell acetil coenzima A carbossilasi , che ha coem coenzima la biotina , partendo quindi
dal bicarnìbonato abbiamo formato il manoil coenzima A .
Una seconda molecola di acetil coenzima A , viene usata e legata al gruppo tiolico della sintasi ,
grazie all enzima acetil trans acetilasi , ovviamente viene liberato il coenzima A , e viene attivata la
funzione manoil transferasica del complesso che catalizza il trasferimento del malonile dal malonil
coenzima A al gruppo SH dell ACP .
Abbiamo visto come prima reazione la formazione del malonil coenzima A , seconda reazione il
legame di una seconda molecola di acetil coenzima A al gruppo SH della sintasi , grazie all attività
dell acetiltransacetilasi , nel complesso .

Terza reazione , attivazione della malonil trasferasi nel complesso che catalizza il trasferimento
del gruppo malonile , dal malonil coenzima A al gruppo tiolico dell ACP , a questo punto cì’è un
malonile e un acetile a distanza tale da poter reagire tra di loro.
Ci troviamo nella situazione in cui il malonile è legato al gruppo tiolico dell ACP , l’ acetile è legato
al gruppo tiolico della sintasi , questi due gruppi chimici , questi composti sono molto vicini tra di
loro , l frecce blu indicano il movimento degli elettroni che si spostano e permettono una
reazione di decarbossilazione del malonile ,il gruppo carbossilico viene perso sottoforma di
co2 ,la reazione di decarbossilazione è associata alla reazione di condensazione del carbonile e del
CH2 del malonile si forma il composto chiamato ACETOACETATO a 4 atomi di carbonio .
Quindi siamo partiti da un composto a 3 atomi di carbonio malonile più un composto a 2 atomi
acetile , questa reazione è catalizzata dalla sinatsi , abbiamo perso 1 C sottoforma di CO2 e
abbiamo formato un composto a 4 atomi di carbonio che si chiama ACETOACETATO .

L acetoacetato è legato al gruppo SH dell ACP.

Le reazioni successive sono l’ inverso di cio che abbiamo visto nella beta ossidazione, agiscono
tutte sul carbonio in beta e servono a ridurre il carbonio in beta che è carbonilico, a un carbonio
metilenico completamente saturo.
Queste reazioni servono a ridurre completamente questo carbonio carbonilico a CH2 e tutte
queste reazioni avvengono mentre questo composto è legato al gruppo SH dell ACP , gli intermedi
della via metabolica rimangono legati a questo gruppo SH ACP che è capace di trasferire questo
composto sui siti attivi dei diversi enzimi che devnono entrare in gioco di volta in volta.
Questa è la reazione successiva a quella di condensazione.
La prima reazione è un insieme di riduzione , il carbonio carbonilico viene ridotto a carbonio
alcolico .
Le molecole di nadp ridotto formate nella via del pentoso fosfato servono nei processi di
biosintesi riduttive .
Non tutto il NADPH che viene utilizzato in questo processo deriva dai pentoso fosfato , una parte
deriva pure dall azione dell enzima malico .
Adesso , sempre legati al gruppo SH DELL ACP , questo composto a 4 C viene sottoposto a una
prima reazione di riduzione ad opera di un enzima che è una riduttasi, e utilizza come coenzima il
NADPH che si ossida a NADP+ e si foprma una funzione alcolica , si forma un composto chiamato
betaidrossibutil-ACP , dopo succede che questo compodto appena formato grazzie all azione della
reduttasi , diventa substrato di un enzima che è una deidratasi , che allontana da questo composto
una molecola di H2O e si viene a formare un doppio legame fra il carbonio alfa e il carbopnio beta
e si forma un composto chiamato trans delta 2 butenoil -ACP.
La terza reazione è quindi una reazione di deidratazione .
1 condensazione
2riduzione
3 deidratazione
4 successiva riduzione
Perché siamo partiti dal TRANS DELTA 2 BUTINOIL -ACP che ha un doppio legame fra il carbonio
alfa e il carbonio beta , a questo punto grazie al trasferimento di equivalenti riducenti forniti dal
NADP ridotto , infatti si ossida in NADP+, e si forma questo composto completamente saturo .
Questa reazione è catalizzata da una componente reduttasica del complesso multienzimatico e
forma questo composto chiamato butiril -ACPche è legato sempre al gruppo tiolico della
componente ACP del complesso.
Quindi abbiamo formato da trans delta 2 butinil -acp il BUTIRIL -ACP , composto completamente
saturo , e abbiamo consumato al momento 2 molecole di NADP ridotto .
Adesso dal butiril -acp che è legato al gruppo sh dell acp , grazie all intervento della traslocasi ,
questo viene trasferito sul gruppo sh della sintasi , quindi abbiamo il trasferimento di questo
composto a 4 atomi i carbonio , sulla sintasi , cio fa si che il gruppo sh dell acp rimanga libero .
Ora avendo trasferito il butirrile sul gruppo sh della sintasi , avendo liberato il gruppo sh della acp
, una nuova molecola di manoil coenzima A potrà legarsi a questo gruppo sh , si legherà un
malonile su questo sh e il butirrile è presente sulla sintasi , a questo punto ci sono delle condizioni
fisiche in cui si può realizzare una seconda reazione di condensazione , con perdita di un gruppo
carbossilico sotto forma di co2 , si ripete la prima reazione che abbiamo visto catalizzata dal
complesso che condensa questa unità a 3 atomi di carbonio , con quella a 4 atomi di carbonio ,
con perdita di co2 , il risultato sarà che formeremo per condensazione un composto a 6 atomi di
carbonio
Dopo la seconda reazione di condensazione si ripetono le reazioni che abbiamo visto prima e che
serviranno a ridurre il carbonio in beta da carbonilico a metilenico.
Fino a formare un acile completamente saturo , che verrà trasferito dall sh dell acp a quello della
sintasi lasciando libero il gruppo sh dell acp a cui si può legare un'altra molecola di malonile fino a
sintetizzare l acido palmitico a 16 atomi di carbonio.

Sintetizzando abbiamo reazione di condensazione associata a perdita di co2 , di riduzione la

prima , poi reazione di deidratazione formazione del doppio legame fra carbonio alfa e beta e
successiva reazione di riduzione con saturazione completa del carbonio in beta .
Regolazione
Questo processo avviene nel citosol della cellula .
L acetil coenzima A che serve a sintetizzare gli acidi grassi deriva dalla matrice mitocondriale ,
perché qui si forma la maggior parte dell acetil coenzima A sia quello che deriva dalla
decarbossilazione del piruvato che quello che deriva dall ossidazione degli aminoacidi.
L acetil coenzima A si forma sempre nella matrice mitocondriale , perché queste reazioni
avvengono nella matrice .
Quando è in eccesso esce dal mitocondrio tramite la prima reazione del ciclo di crebs che è la
condensazione dell ossalacetato forma il cictrato e se è in eccesso esce dal mitocondrio
attraverso un trasportatore specifico del citrato e arriva nel citosol dove un enzima che è
chiamato citrato riasi , può dissociarlo in ossalacetato e acetil coenzima A e viene usato per la
sintesi degli acidi grassi .
Quindi l acetil coenzima A per gli acidi grassi si trova nel citosol ma deriva dal mitocondrio.

Affinche il ciclo di krebs prosegue l ossalacetato deve rientrare nella matrice e rientra diventando
substrato della malato deidrogenasi e viene ridotto a malato , viene consumato un nad ridotto e
ritorna nella matrice sotto forma di malato e poi viene convertito in ossalacetato ,oppure diventa
substrato dell enszima malico che ossida il malato a piruvato e in questa reazione di ossidazione
usa come coenzima il nadp ossidato che viene convertito in nadp ridotto , questa è una reazione di
ossidazione e contemporaneamente di decarbossilazione che produce nadp ridotto , questa
reazione è fondamentale per produrre molecole di nadp ridotte che possono essere usate nel
processo di biosintesi degli acidi grassi .
IL PROCESSO DI BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI è CATALIZZATO DA REAZIONE DI RIDUZIONE IN
CUI GLI EQUIVALENTI RIDUCENTI NECESSARI PER RIDURRE IL CARBONIO CARBONILICO A
CARBONIO METILENICO, VENGONO FORNITI DAL NADP RIDOTTO , CHE DERIVA IN PARTE DALLA
BETA OSSIDAZIONE E IN PARTE DALL AZIONE DELL ENZIMA MALICO CHE DECARBOSSILA
OSSIDATIVAMENTE IL MALATO CONVERTENDOLO IN PIRUVATO E FORMANDO MOLECOLE DI
NADP RIDOTTO, IL PIRUVATO , POI RIENTRA ATTRAVERSO IL TRASPORTATORE NELLA MATRICE
MITOCONDRIALE ,DIVENTA SUBSTRATO DELL ENZIMA CHE è UNA CARBOSSILASI E VIENE
CONVERTITO SMEPRE IN OSSALACETATO.
Riformiamo comunque l acetil coenzima A e l ossalacetato che eerano i precursori del citrato , per
questo caso specifico produciamo anche molecole di nadp ridotto.
DOMANDA DI ESAME ma il nadp ridotto che serve per sintetizzare gli acidi grassi da dove deriva e
deriva dalla via del pentoso fosfato che produce 2 molecole di nadp ridotto per molecola di
glucosio 6 fosfato che viene ossidato a ribulosio 5 fosfato , ma sicuro un 40 percento deriva dalla
reazione dell enzima malico che abbiamo appena descritto.
Regolazione

L enzima principale di regolazione è l enzima acetil coenzima A carbossilasi che catalizza la

carbossilazione dell acetil coenzima A a malonil coenzima A che poi attraverso molte tappe serve
per sintetizzare gli acidi grassi .
L’ enzima viene regolato mediante fosforilazione e defosforilazione e tutto dipende dalla
concentrazione dei carboidrati della dieta , quando la quantità di carbo introdotti con la dieta
sono elevati viene stimolata la produzione di insulina , liberazione d aparte del pancreas dell
ormonse insulina , la quale regola diversi eventi tra cui la defosforilazione dell ACC e viene perso
un gruppo fosfato e questo processo di defosforiliazione attiva l ACC , aumenta la produzione di
malonil coenzima A e aumenta la sintesi degli acidi grassi .
Il malonil coenzima A non solo è il substrato di partenza della siuntesi degli acidi grassi , ma è
anche u n modulatore allosterico engativo dell enzima carnitina acil transferasi 1 , che è l’ enzima
che nella beta ossidazione trasforma l acil coenzima A in acil carnitina , permette lo scambio del
gruppo acile dal coenzima a alla carnitina , permette l ingresso del gruppo acile dell acido grasso all
interno della matrice mitocondriale.
In queste condizioni in cui c’è un eccesso di malonil coenzima A il malonil coenzima A inibisce la
beta ossidazione.
Quando la concentrazione di glucosio nel sangue è bassa aumenta la concentrazione di
glucagone , che va ad agire sull enzima defosforiliato e lo fosforilia tramite l’ intervento di questa
proteina chinasi A e viene attivata la biosintesi degli acidi grassi.
L enzima principale di regolazione della biosintesi degli acidi grassi è l acetil coenzima A
carbossilasi e converte l acetil coenzima A in malonil coenzima A e viene regolato da un punto di
vista ormonale sia dall insulina che dal glucagone e anche dall adrenalina che funziona come il
glucagone .
Situazione metabolica particolare che si verifica quando c’è una condizione di digiuno prolungato ,
oppure di intensa attività fisica . In queste condizioni la logica del metabolismo è quella di usare
tutte le riserve disponibili e cercare di sfruttare tutto ciò che che è disponibile a livello
metabolico .
L ormone coinvolto in questo caso è il glucagone insieme all adrenalina che viene liberata in quete
condizioni

Si ha un alterazione dei vari metabolismi :

Nei lipidi accade che i lipidi di riserva vengono mobbilizzati dal tessuto adiposo, vengono
degradati mediante beta ossidazione e foprmano acetil coenzima A , l acetil coenzima A che si
forma in condizioni di digiuno arriva al fegato , ma non entra nel ciclo dell acido citrico , perché di
fatti il fegato è impegnato a fare gluconeogenesi e non c’è ossalacetato disponibile per
condensare con l acetil coenzima A e di conseguenza l acetil coenzima A viene usato per formare
composti chiamati CORPI CHETONICI.
I corpi chetonici sono DEI COMPOSTI CHE IN QUESTE CONDIZIONI METABOLICHE SONO
IMPORTANTI PE RL ORGANISMO perché SONO COMPOSTI IDROSOLUBILI CHE VENGONO
SINTETIZZATI NEL FEGATO E VENGONO POI TRASPORTATI ATTRAVERSO IL SANGUE A TUTTI I
TESSUTI EXTRAEPATICI INCLUSO IL CERVELLO .
In queste condizioni il metabolismo dei carboidrati e proteine serve a fare glucosio, attiva la
gluconeogenesi , anche grazie al rifornimento di ossalacetato che deriva dal metabolismo delle
proteine , i lipidi in queste condizioni di digiuno vengono usati per creare i corpi chetonici.
I corpi chetonici sono formati da condensazioni delle unità di acetil coenzima A , quando arrivano
nei tessuti extraepaticie vengono riconvertiti in unità acetiliche che poi possono essere usate per
scopo energetico , quando si attiva la trasformazione dei corpi chetonici ? quando c’è stato di
digiuno e intensa attività fisica o situazioni metaboliche governate dal glucagone.
Anche nel diabete si producono corpi chetonici , ma perché c’è un cattivo uso di carboidrati.

Reazione che porta alla formazione dei corpi chetonici

Partiamo da due molecole di acetil coenzima A che vengono condensate tra di loro , grazie all
intervento dell enzima tiolasi in molecola di aceto acetil coenzima A che è una molecola a 4 atomi
di carbonio .
Viene aggiubta una terza molecola di acetil coenzima A , sono tutte unità acetiliche che vengono
aggiunte e sono tutte attivate e legate al coenzima A , un enzima chiamato HMG co A sinasi unisce
un'altra unità acetile all acetoacetil coenzima A e si forma questo composto chiamato beta idrossi
beta metil glutarilcoenzimaA indicato con la sigla HMG-COA.
Su questo composto agisce nel caso della sintesi dei corpi chetonici un enzima chiamato
HMGcoadiasi , che forma a partre da hmg-coa l’ aceto acetato, abbiamo la perdita di una molecola
di acetil coenzima A,.
L aceto acetato può spontaneamente decarbossilare e si forma l acetone , che è il primo corpo
chetonico che viene liberato anche con la respirazione . nei diabetici si forma in una percentuale
molto alto .
L aceto acetato può diventare anche substrato di una beta idrossibutirratodeidrogenasi, che
utilizzando una molecola di nad ridotto riduce il carbonio carbonilico a carboio alcolico e si forma l
aceto acetato dibetaidrossibutirrato, il dibetaidrossibutirrato, può essere sottoposto a una
reazione di ossidazione che forma l aceto acetato e questo avviene nei tessuti extraepatici .
E diventa substrato di una transferasi che trasferisce il coenzima A dal succinil coenzima A sull
aceto acetato formando l aceto acetil coenzima A che è una molecola attivata e può diventare
substrato della tiolasi originando le due molecole di acetil coenzima A .
In questo modo le 2 molecole di acetil coenzima A sono state trasferite dal fegato ai tessuti
extraepatici dove possono essere usate per entrare ne ciclo di krebs e produrre energia.
Questo avviene nei tessuti extraepatici , il fegato non usa i corpi chetonici .
Questa reazione nel fegato non è possibile perche non c’è l enzima
a partire dal palmitato che è il prodotto di partenza del sistema dell acido grasso sintasi, dal
palmitato vengono poi sintetizzati gli acidi grassi a catena lunga , poi mediante desaturazione si
possono otttenere acidi grassi insaturi come linoleato.
Desaturasi , enzimi che sono capaci di passare da un acido grasso saturo a uno insaturo , ossidano
un acido grasso usando una molecola di ossigeno e 2 substrati 1 acido grasso saturo e l'altro è il
nad p ridotto gli enzimi ossidano completamente l acido grasso e una molecola di nadp ridotto ,
per poter funzionare necessitano anche di elettroni forniti dal nadp ridotto , ossidano nadp ridotto
e l acil coenzima a saturo e gli elettroni sottratti vengono trasferiti all ossigeno molecolare che
viene ridotto a h20.
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