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Il catabolismo dei lipidi e lossidazione

degli acidi grassi

Nella maggior parte degli organismi i lipidi si


trovano principalmente nella forma di
TRIACILGLICEROLI (trigliceridi)

In molte piante una grossa quantit di trigliceridi


sono conservati nei semi, nei frutti e nei granuli
pollinici (eccezione jojoba che accumula acidi
grassi e cere nei semi)
I lipidi di deposito vegetali sono anche
unimportante fonte di grassi alimentari per luomo
e gli altri animali

Industria manifatturiera: produzione detergenti,


rivestimenti, materie plastiche e lubrificanti.
I lipidi rappresentano una enorme riserva
energetica. Questo in virt del fatto che il carbonio
nei triacilgliceroli presenta un grado di riduzione
maggiore di quello presente nei carboidrati

Non bisogna dimenticare la presenza del gruppo


carbossilico, altamente ossidato, ma la maggior
parte del carbonio in forma metilenica, quindi
altamente ossidata
Da ci ne deriva che lossidazione dei grassi
consuma pi ossigeno, in rapporto al peso,
dellossidazione dei carboidrati e rilascia una
quantit superiore di energia metabolica
Negli animali, i grassi provengono da tre vie:
- alimentazione
- biosintesi ex-novo nel fegato
- mobilizzazione del grasso accumulato negli
adipociti
La mobilizzazione dei lipidi negli animali operata
dalle proteine [(very low density lipoprotein (VLDL),
low density lipoprotein (LDL) high density
lipoprotein (HDL)]
Nei semi deidratati, prima della germinazione, vi
una bassissima attivit enzimatica, mentre durante
limbibizione si ha un incremento di attivit di un
gran numero di enzimi tra i quali le lipasi dei
trigliceridi

I loro substrati sono contenuti in gocce di olio


(oleosomi) dentro i semi e gli enzimi agiscono sulla
superficie delle gocce, probabilmente con laiuto di
proteine leganti per facilitare il processo
Gli enzimi deputati alla
scissione dei trigliceridi sono
idrolasi pi propriamente
chiamate LIPASI
Le lipasi catalizzano il rilascio di
acidi grassi esterificati sulle
posizioni 1 e 3 dei trigliceridi
per ottenere un
monoacilglicerolo
Il rilascio di tutti e tre gli acidi
grassi ottenuto attraverso la
migrazione dellacido grasso
dalla posizione 2 alla posizione
1 e il suo susseguente rilascio
Il glicerolo rilasciato viene convertito ad un
intermedio della Glicolisi, il
DIIDROSSIACETONFOSFATO, in una reazione
catalizzata dalla GLICEROLO CHINASI e dalla
GLICEROLO FOSFATO DEIDROGENASI
La scissione dei fosfolipidi

Gli enzimi coinvolti nella scissione e


rimodellazione dei fosfolipidi sono chiamati
FOSFOLIPASI
Nelle piante e nei tessuti animali, un gran
numero di fosfolipasi stato identificato in
funzione del sito di attacco sulla molecola del
fosfolipide
Il composto risultante che contiene solo un acido
grasso, nella posizione 1 o 2, chiamato lisofosfolipide.
Questi enzimi sono coinvolti nella modificazione della
composizione in acidi grassi delle membrane
fosfolipidiche esistenti

La fosfolipasi B sembra essere presente solo nei


microrganismi, e poich agisce sia sulla posizione 1
che 2, capace di agire sia sui fosfolipidi intatti che sui
fosfolipidi liberi

La fosfolipasi C ha un ruolo importante nel controllo


dellattivit enzimatica. Molti enzimi sono regolati da un
meccanismo di fosforilazione/defosforilazione calcio
dipendente
Anche se la fosfolipasi D stata trovata nei tessuti
animali, la fonte principale di questenzima sono i
tessuti vegetali.
E un enzima molto attivo coinvolto nella reazione di
scambio degli acidi fosfatidici; comunque il suo ruolo
nel metabolismo dei fosfolipidi non ancora del tutto
chiaro
Catabolismo dei glicolipidi

Le piante sono molto ricche di glicolipidi. Il loro


catabolismo particolarmente attivo durante la
senescenza ed il susseguente danno ai tessuti
La degradazione completa avviene in due stadi:
1) gli acidi grassi sono rimossi dalla acil-idrolasi
2) gli zuccheri residui sono rimossi per azione delle
galattosidasi
Nei ruminanti una grande quantit dei lipidi ingeriti
sono degradati per azione dellacil-idrolasi e della
glicosidasi batterica
Lossidazione dei grassi avviene mediante la beta-
ossidazione
Negli animali questa avviene nel mitocondrio o nel
perossioma, mentre nelle piante e in molti funghi
avviene solo nel perossisoma
In realt lossidazione avviene nel perossisoma degli
organismi animali solo quando la catena troppo
lunga per potere entrare nel mitocondrio anche se
si blocca quando la catena formata da 8 atomi di
C e quindi prosegue nel mitocondrio
Come vedremo nel caso della ossidazione
perossisomale non si produce ATP ed invece
perossido di idrogeno che convertito ad acqua ed
ossigeno dalla catalasi
Ossidazione degli acidi grassi

Gli acidi grassi possono andare incontro ad una serie di


modificazioni ossidative
Quantitativamente il percorso biochimico pi importante
nellossidazione degli acidi grassi la OSSIDAZIONE
Questo processo avviene in tutti gli organismi ed la
principale via attraverso cui gli acidi grassi sono
utilizzati per produrre energia
Nella ossidazione, gli acidi grassi sono degradati a
composti pi piccoli, solitamente acetil-CoA, che pu
poi essere ossidato attraverso il ciclo TCA
La conversione delle lunghe catene degli acidi
grassi in acetil-CoA e la sua successiva
ossidazione nel ciclo TCA porta alla produzione di
una grossa quantit di coenzimi ridotti quali NADH
e FADH2, che verranno utilizzati per la produzione
di ATP

Nelle piante e nei funghi, inoltre, la ossidazione


pu essere utilizzata per ottenere acetil-CoA per la
sintesi dei carboidrati tramite la via del gliossilato
Due altri processi ossidativi, conosciuti come -
ossidazione e -ossidazione, sono coinvolti nella
modificazione degli acidi grassi

-ossidazione: provoca lossidazione degli acidi


grassi sul carbonio in posizione 2 ( rispetto al
carbonile)

-ossidazione: determina lossidazione degli acidi


grassi sul gruppo metile terminale cio sul
carbonio
ossidazione

Quasi tutti i tessuti sono in grado di ossidare gli


acidi grassi tramite la ossidazione

Nella cellula sono presenti due principali siti dove


avviene la ossidazione

Negli animali la matrice mitocondriale il luogo in


cui gli acidi grassi sono completamente ossidati da
acetil-CoA. Nel fegato e nei reni riveste invece
maggior importanza lossidazione che avviene nei
perossisomi
La ossidazione nei perossisomi sembra essere
un meccanismo utilizzato principalmente per
ridurre la lunghezza delle catene degli acidi grassi,
che possono essere successivamente
completamente ossidati nella matrice mitocondriale

Nei tessuti fogliari delle piante, sembrano i


perossisomi pi che i mitocondri, gli organelli
deputati allossidazione degli acidi grassi, mentre
nei semi i gliossisomi sono i siti principali
dellossidazione degli acidi grassi, in quanto il
prodotto dellossidazione, lacetil-CoA, pu entrare
direttamente nel ciclo del gliossilato
ossidazione mitocondriale

Gli acidi grassi metabolizzati dalla ossidazione


possono derivare sia da fonti esogene (alimenti) che
endogene (esempio tessuto adiposo e fegato)

Il trasporto degli acidi grassi nel sangue avviene nella


forma non esterificata (NEFAs) con la proteina
trasportatrice, che normalmente lALBUMINA,
prodotta dal fegato.
Altrimenti vengono trasportati come fosfolipidi e
trigliceridi incorporati nelle lipoproteine,
principalmente lipoproteine a bassissima densit
(VLDL)
Gli acidi grassi legati alle lipoproteine sono rilasciati
nel sangue attraverso lazione della lipoproteina
lipasi, enzima localizzato sulla superficie del lumen
delle cellule capillari dellendotelio dei capillari

I NEFAs passano dal sangue alle cellule adiacenti sia


per diffusione sia per un processo mediato della
membrana
ATTIVAZIONE DELLACIDO GRASSO
Nel citoplasma, gli acidi grassi devono essere
attivati come esteri del CoA prima di essere
successivamente metabolizzati

La reazione richiede ATP ed catalizzata da un


enzima chiamato ACETIL-CoA SINTASI
Lacido grasso cos attivato sul lato citosolico della
membrana mitocondriale esterna pu essere trasportato
nel mitocondrio oppure essere utilizzati nel citosol per la
sintesi dei lipidi di membrana
Una serie di enzimi catalizzano questa reazione, ma
hanno differente specificit per la lunghezza della
catena. I due pi importanti nellossidazione degli
acidi grassi sono:

acetil-CoA sintasi a media catena (C4-C12)

acetil-CoA sintasi a lunga catena (C10 e pi)


Lacetil-CoA sintasi a lunga catena un enzima
legato alla membrana dei perossisomi, nel reticolo
endoplasmatico e nella membrana mitocondriale
esterna

Questa distribuzione permette agli acidi grassi di


essere metabolizzati attraverso diversi percorsi
metabolici in differenti siti sub-cellulari
Ad esempio la riduzione della lunghezza della catena
che avviene nei perossisomi, la sintesi dei fosfolipidi
e trigliceridi nel reticolo endoplasmatico e la
ossidazione nei mitocondri
La membrana mitocondriale interna costituisce una
barriera agli acetil-CoA destinati allossidazione. N il
CoA n gli esteri del CoA possono attraversarla.
Questo dovuto principalmente alle grandi dimensioni
ed alla natura delle cariche presenti nella molecola del
CoA
Per facilitare il movimento degli acidi grassi attraverso
la membrana interna mitocondriale verso la matrice, gli
acetil-CoA sono convertiti in acil-carnitina ad opera
dellenzima carnitina-aciltransferasi I, localizzata nello
spazio intermembrane mitocondriale
Il complesso Acido grasso-carnitina si forma attraverso
la membrana interna tramite una proteina di trasporto,
la Acil-carnitina Translocasi, che attua un meccanismo
di antiporto (entrata della Carnitina e uscita della Acido
grasso-carnitina).

Nella matrice mitocondriale lacido grasso viene


trasferito dalla Carnitina di nuovo al CoA grazie alla
Carnitina aciltransferasi II. Una volta entrati nella
matrice mitocondriale come estere del CoA gli acidi
grassi subiscono la ossidazione.
Le reazioni della ossidazione

La ossidazione costituita da una sequenza di


quattro reazioni necessarie per rimuovere ununit
bicarboniosa della terminazione carbossilica
dellacido grasso

Questa sequenza di reazioni ripetuta fino a


quando lacido grasso completamente ossidato
1) Reazione iniziale di deidrogenazione
Il primo passo della ossidazione di un acil-CoA la
rimozione di un atomo di idrogeno dai carboni 2 () e 3 ()
con formazione del 2 TRANS-ENOIL-CoA
Si tratta di unossidazione operata da tre diverse ACETL-
CoA DEIDROGENASI che agiscono su acidi grassi a
catena di diversa lunghezza (corta, media e lunga)
Ciascuna di esse ha tuttavia come gruppo prostetico il
FAD. Gli atomi di idrogeno sono accettati dal FAD che
viene ridotto a FADH2
Dal FADH2 gli elettroni sono
traslocati ad una flavoproteina che
trasferisce elettroni (ETF) che, a
Sua volta li trasferisce alla catena
di trasporto mitocondriale
2) Idratazione e deidrogenazione
Il passo successivo della reazione lidratazione
della molecola. Lenzima responsabile di questa
reazione lENOIL-CoA IDRATASI
Questo enzima catalizza laddizione stereospecifica
dellacqua sul doppio legame con formazione
dellL-3-IDROSSIALCIL-CoA
Successivamente si ha una deidrogenazione NAD+-
dipendente. Lenzima specifico la 3-IDROSSIACIL-CoA
DEIDROGENASI. Questo enzima relativamente non
specifico per la lunghezza della catena, ma estremamente
specifico riguardo allo stereoisomero L del 3-idrossiacil-
CoA
Lenzima catalizza la rimozione di due atomi di idrogeno dal
carbonio 1 ed il loro trasferimento al NAD+. Il prodotto della
reazione il 3-CHETACIL-CoA
3) Rottura del legame tioestere
Il passo finale nel ciclo di reazioni della
ossidazione la rottura tiolitica del legame del 3-
acetoacil-CoA tra i carboni 2 e 3 ad opera del CoA

Lenzima che opera la rottura chiamato


CHETOTIOLASI. Un gruppo tiolico essenziale
dellenzima (E-SH) attacca il substrato portando
alla formazione dellenzima acilato e di acetil-CoA
come intermedi
Resa energetica della
ossidazione
Le due riserve pi usate dalle cellule per la produzione di
Acetil-CoA sono il glucosio e gli acidi grassi. Gli acidi grassi a
lunga catena sono composti altamente ridotti e dunque la loro
completa ossidazione pu condurre alla produzione di un
grande quantitativo di ATP
La completa ossidazione di una mole di acido palmitico
produce 8 moli di acetil-CoA che pu essere successivamente
ossidato attraverso il ciclo TCA

Una molecola di ATP idrolizzata ad AMP e PPi per


lattivazione degli acidi grassi prima del trasporto della matrice
mitocondriale
TABELLA 14.1 Resa in ATP dellossidazione dellacido palmitico (C16)

Percorso Conversione netta Cofattori Resa in ATP


prodotti
ossidazione Da acido palmitico a 8 7 NADH 21 ATP
acetil-CoA
7 FADH2 14 ATP
Ciclo TCA 8 Acetil-CoA a CO2 e 24 NADH 72 ATP
acqua
8 FADH2 16 ATP
8 GTP 8 ATP
Totale 131 ATP
Una molecola di ATP idrolizzata ad AMP e PPi per
lattivazione degli acidi grassi prima del trasporto
nella matrice mitocondriale

Questo equivale allutilizzazione di 2 ATP, quindi


si ha una sintesi netta di 129 moli di ATP dalla beta
ossidazione di una mole di acido palmitico
ossidazione degli acidi grassi
a catena dispari

La ossidazione degli acidi grassi a catena dispari


in parte simile a quella degli acidi grassi a catena
pari
Il processo procede attraverso la rimozione
sequenziale di acetil-CoA fino a quando non
rimane lintermedio a cinque atomi di cabonio.
Questo quindi convertito in una molecola di
acetil-CoA e una molecola di propionil-CoA
Poich il propionil-CoA un composto a tre atomi di
carbonio questo pu essere utilizzato per la sintesi del
glucosio
Comunque, la quantit di acidi grassi a catena dispari
trovata nei tessuti animali solitamente piccola (1-2%) e
dunque il contributo alla produzione di glucosio
trascurabile in confronto con altri composti
gluconeogenetici

Questa negli animali una delle poche possibilit di


conversione di un prodotto dellossidazione degli acidi
grassi in glucosio
In questo caso il succinil-CoA
entra nel ciclo TCA e viene
demolito per la produzione di
energia
La ossidazione degli acidi grassi
insaturi
Una ossidazione leggermente modificata rispetto a quella
tipica necessaria per lossidazione degli acidi grassi insaturi
Lintermedio insaturo prodotto dallAcil-CoA deidrogenasi ha la
configurazione 2Trans, mentre negli acidi grassi insaturi si
riscontra un doppio legame in configurazione cis
Poich gli acidi grassi insaturi sono ossidati tramite la rimozione
di una unit bicarboniosa dalla coda carbossilica, la posizione
dei doppi legami si sposta mano a mano che la catena si
accorcia sul carbonio del gruppo carbossilico che sempre il
carbonio 1
Tale situazione ha due importanti conseguenze nella
ossidazione degli acidi grassi insaturi
Per un acido grasso come lacido oleico che ha un
doppio legame cis tra il carbonio 9 e 10,
necessaria una reazione addizionale per fare
avvenire la ossidazione
Il primo passo la rimozione dei sei atomi di
carbonio (tre molecole di Acetil-CoA) attraverso il
solito percorso della ossidazione
Il risultato la produzione di un intermedio enoil-
CoA di 12 atomi di carbonio (3 cis-dodecanoil-
CoA) in cui il doppio legame nella posizione
sbagliata 3 invece che 2, e nella configurazione
errata cis anzich trans
La posizione e la configurazione del doppio
legame vengono modificate grazie allenzima
enoil-CoA isomerasi
Questo enzima converte il doppio legame 3 cis in
un doppio legame 2 trans che permette alla
ossidazione di continuare regolarmente
Attraverso lutilizzo di questi due enzimi
addizionali, lenoil-CoA isomerasi e la 2,4-dienoil-
CoA riduttasi, quasi tutti gli acidi grassi presenti in
natura possono essere ossidati tramite la
ossidazione
CONTROLLO DELLA - OSSIDAZIONE

- Trasporto degli acil-coA nei mitocondri (CAT


inibita da malonil-CoA)

- Rapporto NAD/NADH

- AcetilCoA inibisce la tiolasi


La ossidazione degli acidi grassi nei
perossisomi e negli gliossisomi differisce da quella
dei mitocondri

La prima reazione catalizzata dallACIL-CoA


OSSIDASI e si ha produzione di perossido di
idrogeno, che poi scisso dallazione della catalasi
Le rimanenti reazioni del ciclo di ossidazione
sembrano essere le stesse di quelle dei mitocondri,
anche se potrebbero esserci differenze strutturali e
funzionali degli enzimi nei diversi organelli
subcellulari
La membrana dei perossisomi e gliossisomi non
costituisce, al contrario della membrana interna
mitocondriale, una barriera di permeabilit ai
derivati degli acidi grassi collegati al CoA

Quindi non necessario che gli acidi grassi


vengano trasportati dalla carnitina prima di essere
ossidati
Differentemente dai mitocondri, i perossisomi e
gliossisomi non contengono una catena di
trasporto elettronico capace di utilizzare il NADH
prodotto
Per assicurare lapporto di NAD+ (ossidato), per
lossidazione continua degli acidi grassi, il NADH
(ridotto) trasportato nel citosol in cambio di
NAD+
La situazione diversa tra cellule animali e
vegetali

a)Negli ANIMALI lossidazione perossisomica d


un significativo contributo al processo totale di
ossidazione degli acidi grassi: nel fegato si pu
raggiungere il 50% del totale degli acidi grassi
ossidati. Comunque, nei perossisomi,
lossidazione degli acidi grassi parziale
Questi organelli difatti sembrano essere
particolarmente importanti nella conversione degli
acidi grassi a lunga catena in acidi grassi a media
catena che poi vengono trasportati, tramite lo
shuttle della carnitina, nei mitocondri, dove il
processo di ossidazione si completa

Lacetil-CoA prodotto nei perossisomi viene anche


trasportato nella matrice mitocondriale dove pu
essere ossidato dal ciclo TCA o convertito in corpi
chetonici. Il movimento di acetato tra gli organelli
subcellulari si basa sempre su meccanismi
mediati dalla carnitina
Nelle piante, i gliossisomi nei semi ed i perossisomi nelle
foglie sono i principali siti di ossidazione. Infatti, si pensa
che la ossidazione mitocondriale contribuisca
marginalmente allossidazione degli acidi grassi nelle piante,
mentre sicuro che sia i gliossisomi che i perossisomi sono
capaci di ossidare completamente gli acidi grassi

In alcuni semi germinanti, la quantit di acidi grassi mobilitata


dai grassi di riserva e ossidata attraverso i gliossisomi
enorme, specialmente nelle oleaginose. Questi speciali
organelli contengono sia enzimi necessari per ossidare gli
acidi in acetil-CoA, sia gli enzimi del ciclo del gliossilato,
lisocitrato liasi e la malato sintasi che permettono alle piante
di convertire lacetil-CoA in glucosio
-ossidazione

Come suggerisce lo stesso nome, questo


processo determina lossidazione degli acidi
grassi a livello del carbonio (carbonio 2). Si pu
avere la rimozione di un singolo atomo di carbonio
dal gruppo carbossilico o la produzione di acidi
grassi -idrossilici
(a) Rimozione del gruppo
COOH

(b) Produzione di un -idrossi acido


grasso
Il significato dell-ossidazione nei tessuti animali ancora
sconosciuto. Ci sono tre campi in cui potrebbe giocare un ruolo:

Primo, potrebbe essere un meccanismo attraverso il quale sono


sintetizzati gli acidi grassi a catena dispari, ad esempio la
rimozione di un atomo di carbonio dal gruppo carbossilico di un
acido grasso a catena pari
Secondo, potrebbe essere coinvolta nella sintesi degli acidi grassi
-idrossilici trovati in certi tessuti, in particolare nei tessuti
cerebrali dove gli sfingolipidi contengono una grande quantit di
questo tipo di acidi grassi
Terzo, potrebbe agire di concerto con la -ossidazione per facilitare
lossidazione di acidi grassi che hanno caratteristiche strutturali
che ne impedirebbero lossidazione tramite la sola -ossidazione
Anche nelle piante limportanza della -
ossidazione non chiara. Si tuttavia dimostrato
che, con leccezione dei semi germinanti dove la
-ossidazione estremamente attiva, l-
ossidazione potrebbe essere il percorso pi
importante per lossidazione degli acidi grassi

Oltre al suo ruolo nella degradazione degli acidi


grassi, l-ossidazione certamente coinvolta
nella produzione degli alcooli a lunga catena e
degli idrocarburi trovati nella cutina e suberina
che compongono la cuticola
-ossidazione
In questo processo, gli acidi grassi vanno incontro
allossidazione del carbonio o metilico
trasformando acidi dicarbossilici e acidi grassi -
idrossilici
Negli animali, lenzima responsabile sembra
essere unossidasi con funzioni miste, associata
al reticolo endoplasmatico e probabilmente
coinvolgente un citocromo specializzato (P450).
Nelle piante il coinvolgimento del citocromo
dubbio
La -ossidazione pu essere un passo essenziale
nellossidazione degli acidi grassi l dove il
gruppo carbossilico sia indisponibile per la -
ossidazione; infatti, la produzione di un gruppo
carbossile dal carbonio metilico di un acido
grasso permette al processo della -ossidazione
di partire dalla parte opposta della molecola
La produzione di un acido grasso -idrossilico
pu avere un ruolo anche nella formazione della
cutina e della suberina

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