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LA VITILIGINE

Silvia Moretti
Sezione Dermatologia
Dipartimento di Chirurgia e Medicina
Traslazionale
Vitiligine
Disordine acquisito della
pigmentazione cutanea

Chiazze acromiche circoscritte

Tendenti a progressione periferica


Rara regressione spontanea
Vitiligine

Istopatologia:

Scomparsa /riduzione dei melanociti

Scomparsa della melanina nei K

Possibilità di ottenere colture di


melanociti anomali da cute lesa
VITILIGO
NKI-beteb+ / HMB-45+
EPIDERMAL MELANOCYTES
40

non lesional
30
perilesional
20
lesional
10

0
NKI-beteb+ HMB-45+
VITILIGO
C-KIT + EPIDERMAL
MELANOCYTES
40

30

non lesional
20 perilesional
lesional
10

0
c-KIT+ melanocytes
Vitiligine

• Etiologia sconosciuta
• Patogenesi da precisare
• Epidemiologia: relativamente frequente
• Associazione con aplotipi HLA
• Malattia trasmessa come tratto poligenico
(NSV familiare locus 1pAIS1
associato a suscettibilità autoimmune)
Vitiligine
• Macchie bianco avorio
• Talora coinvolgimento
dei peli/capelli
• Fotosensibilità
• Sedi fotesposte
/pigmentate /periorifi-
ciali / prominenze
ossee
Vitiligine: tipi clinici
• Localizzata:- focale
- segmentale
• Generalizzata:
- Acrofaciale
- Volgare
• Universale
• Mista
Segmentale o tipo B

Non segmentale o tipo A


SEGMENTAL V

NON SEGMENTAL V
VITILIGINE NON SEGMENTALE
Vitiligine universale
PITIRIASI VERSICOLOR
ACROMICA
IPOMELANOSI GUTTATA
PITIRIASI ALBA (Dermatite atopica)
Vitiligine
Patogenesi

Neurogena

Autocitotossica/Metabolica

Autoimmune

Nuove proposte
GENETIC THEORY

• Familial aggregation
• Various susceptibility genes on chromosomes (17p13)
• Only 23% concordance for vitiligo in monozygous twins

VITILIGO SUSCEPTIBILITY IS A COMPLEX TRAIT


INVOLVING GENES ENCODING FOR MOLECULES
CONTROLLING THE DESCRIBED
PATHOMECHANISMS
(immune, neural, metabolic,…)
Genetics
• GV as “complex trait”
• Concordance of V in monozygotic twins: 23%

In GV : Importance of
significantly increased environmental triggers
(yet unknown)
frequencies
of autoimmune diseases
Ipotesi autoimmune
Evidenze clinico-epidemiologiche
• Associazione frequente con malattie autoimmuni
• Vitiligine come manifestazione comune di S.
autoimmuni polighiandolari
• Follow up di familiari non affetti ma con autoatc
organo specifici positivi: alta probabilità di insorgenza
di vitiligine
• Risposta positiva ad immunosoppressori
Ipotesi autoimmune
Evidenze sperimentali- immunità umorale

• Autoatc organo specifici nei soggetti affetti


• Autoatc anti melanociti nei soggetti affetti
• Autoatc anti melanociti nei soggetti con
vitiligine associata a melanoma
Ipotesi autoimmune
Evidenze sperimentali – immunità cellulare
• Linfociti T autoreattivi CD8 + contro Atg di
differenziazione melanocitaria (MelanA/Mart-1;
gp100) nel sangue periferico di soggetti affetti
• Infiltrato perilesionale di linfociti T CLA+,
CD8+(> CD4+).
• Infiltrato di linfociti T CLA+, CD8+ nella
vitiligine associata a melanoma
Immunology advances in V
• Reduced serum TGF- levels in V (Basak JAAD 2009)

• Increased serum and lesional skin IL-17 in V (Bassiouny Clin Exp


Dermatol 2010)

Tregs , Th17 involvement

• Autoimmune destruction of skin melanocytes by


perilesional T cells from V patients (van den Boorn JID 2009)

Active role of T cells


• Very low vitamin D levels in V Vulgaris correlate with the presence of
comorbid autoimmunity (Silverberg JAAD 2010)
Ipotesi neurogena
Evidenze Cliniche: Evidenze sperimentali:
• Ipopigmentazione in • Neuropeptidi liberati da
corso di malattie di terminazioni periferiche in
SNC e malattie NSV (CGRP)
infettive di cute/SNC • MAO e COMT in cute
• Vitiligo in aree di NSV
cutanee innervate da • catecolamine in sangue e
nervi lesi urine di pazienti con NSV
• Vitiligine segmentale
prodotti di ossidazione
• Stress emotivo
Ipotesi metabolica

H2O2 epidermica
per difetti biochimici multipli

• Alterato metabolismo delle biopterine


• attività CAT/ deficit di antiossidanti

da di ROS intracellulari
• Alterata omeostasi di Ca
L’intera epidermide appare coinvolta
nella vitiligine:

Alterato metabolismo della tetraidrobiopterina


( 6BH4 e 7BH4)
Inibizione degli enzimi antiossidanti
Inibizione sintesi di melanina

Produzione catecolamine

STRESS OSSIDATIVO
Nuove proposte
• Melanocitorragia
( dendriticità da H2O2 e
catecolamine in vitro; documentato
da ME e IIC in vivo).

• Microambiente cutaneo
Nuove teorie:
Melanocitorragia:

DISTACCO
dei melanociti

Eliminazione
DOPA transepidermica

Rilascio intraepidermico
HMB45 di melanosomi
NSV:cute non lesionale post-frizione
Nuove teorie:
Microambiente epidermico:

EPIDERMIS
•ET
•NGF
•GM-CSF
K •SCF c-KIT
K K
•bFGF ETBR

M
•IL-1
•IL-6 MCR1
•TNF-

•IL-1, IL-6,TNF-: cytokines inhibiting melanocytes


•ET, NGF, GM-CSF, SCF, bFGF: cytokines stimulating melanocytes
Vitiligine: citochine epidermiche (IIC)
Citochine stimolanti Citochine inibenti
i melanociti i melanociti
Lesionale Perilesionale Lesionale Perilesionale

GM-CSF TNF-

IL-6
bFGF VITILIGO
EPIDERMAL CYTOKINES
100

lesional
SCF 50
perilesional
non lesional

0
Moretti et al. PCMR 2002 GM-CSF SCF bFGF IL-6 TNF-a TGF-b
Microambiente epidermico
Vitiligine: citochine epidermiche
(ISH)
100

% epidermal
80
lesional skin

staining
SCF 60
perilesional skin
40
normal skin
20
0
SCF ET1 TNFa
ET-1

TNF-
TNF- vitiligine
ROS mitocondriale
NSV Cute
lesionale sana
NSV
perilesionale Moretti t al Histol Histopat 2009
Nel microambiente epidermico della vitiligine:

Cheratinociti con degenerazione vacuolare (M.E.)


Cheratinociti apoptotici.

Ridotta produzione di
Growth Factors
incluso mbSCF

Apoptosi
dei melanociti
Nuove teorie integrate

Interazione SCF/KIT
nei melanociti

Melanociti al margine
della lesione acromica

C-KIT MITF-M
(Fattore di trascrizione
per tirosinasi)

Apoptosi
dei melanociti Bcl2 H2O2
Nuove teorie integrate:
• Haptenation theory of vitiligo (Westerhof PCR 2007, Westerhof Exp
Dermatol 2010 )

• Abnormal redox control may lead to impaired cytokine production


from blood and cultured keratinocytes of V patients (Kostyuk
Antioxid Redox Signal 2010)
PAR-2/Vitiligo
Vitiligo Vitiligo
Control skin lesional perilesional
• Vitiligo is complex reaction pattern or a syndrome
involving multiple etiologic actors, some of them
necessarily working in concert

• Implications for therapy: multitude of causes

multiplicity of treatments
and combinations

(Schallreuter Exp Dermatol 2008; Westerhof Pigment Cell Res 2007)


VITILIGO THERAPY
• Autoimmunity – immunosuppression

• Cytotoxic metabolites / hydrogen peroxide / neural


– redox status restoration

• Growth factors - ?

• Chronic pressure - ?
Immunosuppression

• Topical corticosteroids
• Topical calcineurin inhibitors

• Phototherapy (NB-UVB)
• Photochemotherapy (PUVA)
Phototherapy: NB-UVB

• Immunosuppression: UVB induce T-reg cell activity and

stimulate epidermal IL-10 production

• Increase of melanocyte number:


GF [ET-1]

activation of residual differentiated melanocytes


and/or melanocytic stem cells)

(Westerhof Arch Dermatol 1997; Westerhof Pigment Cell Res 2007)


Redox status restoration
Local or systemic antioxidants improve
therapeutic effect of phototherapy-
Adjuvant therapy

• NB-UVB plus oral Polypodium Leucotomos (antioxidant/


immunomodulating plant) excract (Middelkamp-Hup JEADV 2007)

• NB-UVB plus oral antioxidant pool (a-lipoic acid, vitamin C and E, PUFA
(Dell’Anna Clin Exp Dermatol 2007)

• NB-UVB plus topical activated pseudocatalase in children (Schallreuter Int J


Dermatol 2008)
Terapia chirurgica
Forme stabili / circoscritte: segmentali

• Autoinnesti di cute sana (“minigrafting”)

• Autoinnesti di lamine di K e melanociti


autologhi espansi in laboratorio