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TOSSICITA’

INNATA

REITERAZIONE PATOLOGIA
restitutio ad integrum

GENERALE
ASCESSO

RAPPORTI TRA
TOSSICITA’ / PERSISTENZA DEL PATOGENO
E RISPOSTA FLOGISTICA
LA CASCATA DELLA COAGULAZIONE
VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA

Superficie negativa Tromboplastina


SPAC * Tessutale
XII XIIa (Fattore tessutale)
HMWK Crossover
PK XI Ca
XIa
VII
Ca VIIa
IX IXa

Ca
X VIIIa X
fosfolipidi Xa
Ca/Va/fosfolipidi

VIA COMUNE II
IIa (trombina)

*= sistema plasmatico
attivabile da Fibrinogeno FIBRINA
contatto
Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
Vascular Injury

Kallikrein F XII Antithrombin


Tissue Factor
PK F XIIa (TF)
F XIa TF-FVIIa TF-FVII
FVII
F IX
F IXa
F VIIIa
F X F X
F VIII F Xa
Sistema F Va
Trombomodulina
Prothrombin Thrombin
Proteina C F V
Proteina S
Cross-linked
Fibrinogen Fibrin
Fibrin
IL SISTEMA FIBRINOLITICO
t-PA
u-PA
PAI-1
PAI-2

Plasmina

Alfa-2-antiplasmina
Plasminogeno Alfa-2-macroglobulina

FIBRINA Prodotti di degradazione


della fibrina (FDP)

tPA = Tissue Plasminogen Activator


uPA = Urokinase Plasminogen Activator
PAI = Plasminogen Activator Inhibitor
ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO
Attivatore di tipo Attivatore di tipo
Urochinasico (uPA) Tessutale (tPA)

-Prodotto da tutte -Prodotto dalle cellule


le cellule nucleate endoteliali
-PM 54 kDa -PM 70 kDa
-Non ha recettori -Ha recettori sulla
sulla fibrina fibrina
-Ha recettori sulla -Si lega alla annessina II
superficie cellulare sulla superficie endoteliale

Gly-Arg (560)-Val (561)-Val

plasminogeno plasmina
FIBRINOLISI DA ATTIVATORE TESSUTALE
tPA 1 Plasminogeno (PLG)
Kd = 65µM

3
Kd = 0.16 µM
Kd = 4 µM

2
Kd = 0.14 µM

fibrina
1 = costante di dissociazione tPA/PLG in fase liquida
2 = costante di dissociazione tPA/fibrina
3 = costante di dissociazione (tPA:fibrina)/PLG
4 = costante di dissociazione PLG/fibrina
ATTIVAZIONE DELLA FIBRINOLISI
“DA CONTATTO”

ATTIVAZIONE DEL
SISTEMA PLASMATICO
ATTIVABILE DA CONTATTO

Pro-urochinasi plasminogeno

XIIa XIIf
XIa
callicreina

urochinasi

FIBRINOLISI PLASMINA
FRAMMENTI DI DEGRADAZIONE DEL FIBRINOGENO/
FIBRINA QUALI INDICI DI FIBRINOLISI

1) Il fibrinogeno, il monomero di fibrina ed il polimero di


fibrina instabile vengono scissi dalla plasmina in modo
esaustivo, fino alla formazione di singole regioni globulari
D ed E: FDP, fibrinogen degradation products

2) Nel polimero di fibrina stabile (tenuto assieme da legami


covalenti), le interazioni termino-terminali
fra regioni globulari D e quelle latero-laterali fra regioni
globulari E, determinano raggruppamenti DD/E, i quali
non sono scindibili dalla plasmina e si ritrovano come
prodotti finali della fibrinolisi:

FDP: fibrin degradation products


il loro aumento nel siero è indice di fibrinolisi

N.B.: l’aumento nel siero dei fibrinopeptidi A e B (FPA e FPB), ottenuti per
azione della trombina sul fibrinogeno, sono indice di attività coagulativa,
mentre l’aumento degli FDP (monomeri E e D e dimeri DD/E), sono indice di
fibrinolisi
FDP: fibrinogen/fibrin degradation products
INIBITORI DELLA FIBRINOLISI
A) INIBITORI DEGLI ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO (PAI)

- appartengono alla famiglia delle “serpins” (serine-protease-


inhibitors)
- si trovano nel plasma (50 ng/ml)
- forma complessi covalenti con t-PA e u-PA

B) INIBITORI DELLA PLASMINA

- alfa2-antiplasmina, proncipale inibitore della plasmina


- glicoproteina di 70 kDa
- appartiene alla famiglia delle “serpins”
- concentrazione plasmatica, circa 70 µg/ml
- forma un complesso stechiometrico 1:1 con la plasmina
- inibisce anche XIIa, XIa, trombina, Xa
- la sua carenza è associata con grave diatesi emorragica

- alfa2-macroglobulina
- glicoproteina tetramerica di 750 kDa
- non appartiene alla famiglia delle “serpins”
- concentrazione plasmatica: 2.5 mg/ml
- interviene solo dopo la completa saturazione della alfa2-anti-
plasmina

- TAFI: thrombin activatable fibrinolysis inhibitor


Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
TAFI
La rimozione di tali residui riduce
TAFIa interferisce con la fibrinolisi il meccanismo di autoamplificazione
tagliando i residui COOH-terminali
Trombina Arg o Lys, resi disponibili come
della fibrinolisi basata sulla
interazione del plasminogeno con i
conseguenza della parziale digestione binding sites lisinici sulla fibrina
del coagulo di fibrina da parte della
plasmina
TAFIa

TAFI

Superficie cellula endoteliale

Trombomodulina