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L’IPERCORTICOSURRENALISMO CRONICO

S. Di Cushing

Prof. M. Mannelli, Dr. G. Parenti


Dip. Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche
“Mario Serio”
Unità di Endocrinologia
SINDROME DI CUSHING
“Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di
glicocorticoidi”
Da un punto di vista eziologico distinguiamo:

FORME ACTH-DIPENDENTI
• M. di Cushing (adenoma ipofisario ACTH-secernente) 70%
• Secrezione ectopica di ACTH e/o CRF 15%
• Terapia con ACTH (rara)

FORME ACTH-INDIPENDENTI
• Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi) 20%
• Displasia surrenalica micronodulare (rara)
• Terapia steroidea (la causa più frequente)

Iperplasia surrenalica nodulare


FORME ACTH-DIPENDENTI (1)

MORBO DI CUSHING:
• Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti
• Predilige il sesso femminile (F:M 8:1)
• Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti
• Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per:
- globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del
ritmo circadiano (soprattutto del calo produttivo serale-notturno)
-ridotta sensibilità delle cell. corticotrope all’azione inibente del
cortisolo (mancata soppressione di ACTH/cortisolo con basse dosi
di Dxm, ma soppressione con alte dosi)
- può essere presente risposta dell’asse al CRF esogeno
- Mancata risposta dell’asse all’ipoglicemia insulinica
- C’è spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici
FORME ACTH-DIPENDENTI (2)

SECREZIONE ECTOPICA DI ACTH e/o CRF


Prevale nel sesso maschile ed in età compresa tra 50-70 aa
È sostenuta da neoplasia che producono ectopicamente tali ormoni:
-microcitomi polmonari (i più frequenti)
-carcinomi cellule insulari pancreatiche
-carcinoidi (polmone, intestino, pancreas, ovaio)
-carcinomi midollari della tiroide
-feocromocitomi
Da un punto di vista fisiopatologico:
-secrezione di ACTH/cortisolo più spiccata rispetto al M. di Cushing
-mancata soppressione anche con alti dosi di Dxm
-non risposta dell’asse al CRF esogeno o
-secrezione di androgeni surrenalici più spiccata rispetto al M. di
Cushing
FORME ACTH-INDIPENDENTI (1)
TUMORI SURRENALICI
• Può trattarsi di adenomi (più frequentemente) o carcinomi cortisolo-
secernenti
• Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1)
• Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per:
-elevati livelli di cortisolo (pl. ed ur.) con livelli indosabili di ACTH
-mancata risposta ai test funzionali dinamici (Dxm, CRF, etc)
-androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi,
(bassi valori di DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi

DISPLASIA SURRENALICA MICRONODULARE


Entità rara che si caratterizza per la presenza di gh. surrenali normali
con elevata concentrazione di lipofuscine. Spesso è una componente
del complesso di Carney (ipersecrezione ipofisaria di GH, o PRL,
mixomi, schwannomi; legata a mutazione attivante della subunità
regolatoria 1α della PKA)
IPERPLASIA SURRENALICA MACRONODULARE

Con tale termine ci si riferisce ad un’entità patologica non ben inqua-


drabile in quanto nel suo contesto si possono evidenziare sia forme
ACTH- dipendenti che altro non sono se non l’evoluzione del
surrene verso un quadro di autonomia funzionale, sia forme ACTH-
indipendenti che nella stragrande maggioranza dei casi rientrano nei
quadri di Cushing da recettori illegittimi (recettori per GIP,CA, 5HT,
LH, etc)
Mutazioni del gene ARMC5
Per
comprendere
la clinica del
Cushing
occorre
ricordare le
azioni
biologiche del
cortsolo
La Sindrome di
Cushing

Obesità tronculare,
gibbo di bufalo
Faccia a “luna piena”
Ipertensione arteriosa
Intolleranza glicidica, diabete
Irsutismo, acne
Disfunzioni sessuali:
Amenorrea
Impotenza
Osteoporosi, Rachialgie
Calcolosi renale
Astenia muscolare
Strie purpuree
Fragilità vasale, ecchimosi
Alterazioni psichiche
Scompenso cardiaco
Il quadro clinico della S. Cushing è caratterizzato
da una estrema variabilità.
I segni ed i sintomi sono di entità variabile e
variamente associati fra di loro.
Tale variabilità dipende:
Dall’entità dell’ipercortisolismo
Dalla durata dell’ipercortisolismo
Dalla sensibilità individuale al cortisolo
Dalle secrezioni steroidee associate
S. Cushing

Obesità
tronculare
S. Cushing: obesità tronculare
S. Cushing: addome pendulo
S. Cushing:
addome pendulo
S. Cushing Obesità
S. Cushing:
obesità
tronculare
(modesta, ma…..)
S. Cushing:
obesità
tronculare.
Stessa paziente
guarita
S. Cushing: obesità
tronculare
(prima)
S. Cushing: obesità
tronculare.
Stessa paziente
guarita
S. Cushing:
obesità
tronculare
(prima)
S. Cushing: obesità
tronculare.
Stessa paziente
guarita
S. Cushing: Gibbo di bufalo
S. Cushing: Faccia a “luna piena”
M. Cushing: Faccia a “luna piena”
M. Cushing: Faccia a “luna piena”
M. Cushing: Faccia a “luna piena”
S. Cushing: Faccia a “luna piena” (durante)
S. Cushing: stessa paziente prima della malattia
S. Cushing: irsutismo
S. Cushing:
irsutismo
(specie volto)
S. Cushing:
irsutismo
(specie volto)
S. Cushing:
irsutismo.
Stessa
paziente dopo
la cura
S. Cushing: ipotrofia
muscolare
S. Cushing:
ipotrofia muscolare
degli arti
S. Cushing: ipotrofia
muscolare
Cushing: strie rubre
Cushing: strie rubre
M. Cushing: strie
rubre
Cushing: strie rubre
Cushing: strie rubre
Cushing: strie atrofiche
Cushing: strie atrofiche
Cushing

Fragilità vasale
ecchimosi
Cushing
Fragilità vasale
ecchimosi
SINDROME DI CUSHING: CLINICA (1)

• Obesità centripeta: con tipica localizzazione a livello del volto (“facies


a luna piena”), della zona sovraclaveare e dorso-cervicale (“gibbo di
bufalo”), del tronco e dell’addome
• Astenia, debolezza muscolare e precoce esauribilità muscolare: parti-
colarmente interessata la muscolatura prox degli arti che appaiono
tipicamente ipotrofici, rispetto al tronco
• Pletora facciale
• Strie rubrae: sull’addome, fianchi, radice cosce, ascelle (legate
all’atrofia dell’epidermide e all’assottigliamento del connettivo
sottostante)
• Iperpigmentazione cutanea (nelle forme ACTH-dip, in particolare
nelle sindromi da ACTH ectopico)
• Alterazioni del metabolismo glicidico: IGT DM
• Ipertensione con ipopotassiemia
• Osteoporosi
• Nefrolitiasi da ipercalciuria
SINDROME DI CUSHING: CLINICA (1)
• Irsutismo, acne, seborrea ed alterazioni della funzione mestruale
• Riduzioni della vis
• Facilità all’ecchimosi: in rapporto alla fragilità vascolare. Tuttavia è
bene ricordare come il Cushing sia una sindrome trombofilica (in
rapporto all’ di PAI-1, del fattore di Von Willebrand e all’ eritro-
citosi)
• Disturbi del sonno
• Modificazioni psicologiche: si può passare da quadri depressivi a
quadri maniacali
SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI (1)
TEST DI SCREENING:
• Cortisolo libero urinario: eseguire almeno tre raccolte delle urine,
data la possibilità di trovare in un 10% di soggetti affetti da
Cushing, un valore normale di CLU
• Soppressione con Dxm 1 mg per os overnight: con dosaggio
il mattino seguente di ACTH e cortisolo

TEST DI CONFERMA:
• Ripetere CLU
• Eseguire ritmo del cortisolo plasmatico/salivare (8-24)
• Soppressione con Dxm 2 mg per 2 gg (test di Liddle)

TEST DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE


• ACTH
• Soppressione con Dxm 8 mg per 2gg
• CRF test e/o DDAVP test
SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI (2)

INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE

1) Quando l’ACTH è dosabile:


-RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing)
-TC torace/addome
nel sospetto di S. da ACTH ectopico
-(Octreoscan)
-Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma con
RMN sella negativa): si va alla ricerca di un gradiente centro-
periferia

2) Quando l’ACTH è indosabile


-TC/RMN addome
Cateterismo dei seni petrosi
SINDROME DI CUSHING: TERAPIA (1)

CHIRURGICA
-ipofisaria (transfenoidale o transcranica)
-surrenalica (laparoscopia o a cielo aperto)
-in sede di secrezione ectopica di ACTH e/o CRF

RADIOTERAPICA
-esclusiva: in alternativa alla chirurgia ipofisaria nei casi inoperabili
-post-operatoria: in residuo dopo chirurgia o nelle forme invasive
-trattamento recidive ipofisarie
Tre opzioni terapeutiche:
• RT conformazionale con fasci esterni
• Curieterapia
• RT stereotassica
SINDROME DI CUSHING: TERAPIA (2)
TERAPIA MEDICA:
-in attesa o in preparazione alla chirurgia
-come terapia adiuvante allorchè chirurgia o RT non efficaci
-nei casi inoperabili
-nei casi a patogenesi indefinita
Tra i farmaci a disposizione abbiamo:
A)  Farmaci atti a la secrezione ormonale o ad attenuarne le
manifestazioni cliniche:
-inibitori enzimatici della steroidogenesi (Ketoconazolo, Metirapone)
-antagonisti recettoriali steroidei (antiandrogeni ciproterone,
antimineralcort. spironolat., anticortisolici mifepristone)
B) Farmaci citostatici (solo per carcinomi surrenalici):
-Mitotane e chemioterapici vari
C) Analoghi della somatostatina ad azione prolungata (nelle forme
ectopiche e centrali)