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LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE

E la malattia neoplastica pi frequente in et pediatrica, ed pi rara in adulto.


Parte dalla trasformazione neoplastica di un precursore della linfocitopoiesi (B o T) e da una
cellula staminale pluripotente: questa causa la formazione di blasti linfoiudi che sostituiscono
la normale emopoiesi midollare, circolano nel sangue periferico e infiltrano milza, fegato,
SNC, testicoli e ossa
Leziologia per la maggior parte sconosciuta, mentre vede alcuni fattori ambientali come
radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche o virus;
Lattivazione dei protooncogeni nelle sindromi linfoproliferative ci sono due meccanismi
fondamentali
deregolazione di geni intatti
formazione di geni e quindi di proteine chimeriche (pi frequente)
ALTERAZIONI DELLE B-LAL
A livello molecolare nella maggior parte dei casi sono state identificate numerose alterazioni
genetiche:
t(12;21)(p13;q22): nel 25% delle B-LAL pediatriche e 1-3% delle B-LAL adulte;
comporta la formazione di un gene di fusione, TEL-AML1;
TEL: mappa sul chr12 ed un regolatore trascrizionale
AML1: contiene siti codificanti per regioni leganti il DNA
Ha una prognosi eccellente, con sopravvivenza libera da malattia nel 90% dei
casi
t(1;19) o t(17;19), si associa al fenotipo pre-B-LAL (25%), pro-B-LAL (6%), sia negli
adulti, sia nei bambini con 4-5%
Il gene di fusione E2A (regione bHLH)-PBX1 (regione homeobox) importante nella
crescita della popolazione linfocitaria
E associata a prognosi sfavorevole
Riarrangiamenti di MLL: MLL codifica per una proteina regolatrice emopoietica, e ha
diversi pattern di traslocazione (4q21; 9p22; 19p13); nell85% diei casi sono
associate a LAL infantili e 3-8% pazienti adulti. Le cellule hanno un fenotipo pro-B
(TdT, CD19+, CD10+) ed esprimono antigeni mieloidi; sono associati a cattiva
prognosi
LAL Ph-positive: si riscontrano nel 25-30% dei casi di LAL delladulto, con frequenza
in aumento con let; il trascritto BCR-ABL di due tipi
gene di fusione nella stessa regione della CML, di PM 210
gene di fusione con breakpoint pi a monte, di PM 190, con potere
trasformante pi elevato

Oltre che i geni di fusione c anche lespressione anomala di alcuni proto-oncogeni


(es. gene di fusione tra il promotore delle catene pesanti delle Ig (IgH) e il
proto-oncogene MYC, che d luogo a leucemia acuta tipo Burkitt)
Nel 30% dei bambini e nel 9% degli adulti c iperdiploidia (n di cromosomi > 50)
Sono state scoperte anche diverse delezioni in geni regolatori del differenziamento
delle cellule a fenotipo B in quasi la met dei casi:
IKZF1, associata a prognosi peggiore in bambini e adulti

Delezione della regione pseudoautosomica 1 del cromosoma X o Y, con


formazione del gene di fusione P2RY8-CRLF2, nel 4-7% dei casi e nel 50%
dei casi associati a Sindrome di Down
CRLF2 pu essere anche un pattern di traslocazione con la regione delle IgH,
con aumentata espressione del recettore della linfopoietina timica stromale
Mutazioni di JAK1-2-3 nel 10% dei casi di B-LAL BCR-ABL negativi, ma con
profilo di espressione genica e prognosi simile ai casi positivi (BCR-ABL like)

ALTERAZIONI LAL-T
Alterazioni fattori di trascrizione: le traslocazioni coinvolgenti il recettore TCR portano
a un anomala espressione di fattori di trascrizione come TLX1, TAL1, LMO2, che
possono essere overespressi anche senza riarrangiamenti cromosomici.
La loro espressione ha permesso di dividere i casi di T-LAL IN quattro sottogruppi
per grado di maturazione cellulare
Alterazione di geni regolanti proliferazione e sopravvivenza delle cell T: ci sono geni
di fusione con ABL1 (es NUP214-ABL1), nel gruppo TLX1, TLX3; nel 10% dei casi ci
sono mutazioni di JAK1
Alterazione di geni regolanti il ciclo cellulare e lautoreplicazione cellulare: delezione
di p16/CDKN2A, delezioni o mutazioni di RB1, P53 e di NOTCH1. Comportano
attivazione ligando-indipendente di NOTCH1.
Ci sono mutazioni anche di FBXW7, regolatore negativo di MYC e NOTCH1,
caratterizzate da prognosi favorevole
Nel 20% dei casi anche perdita di PTEN
Alterazione di tirosin-fosfatasi: nel 6% PTPN2, che regola il pathway di JAK/STAT,
associata a espressione aberrante di TLX1 e TLX3
DIAGNOSI E LABORATORIO
Esame morfologico del sangue periferico
Numero di blasti circolanti in percentuali variabili
Leucocitosi 10000-100000/mm3 nei dei casi
Riduzione Hb nel 75% dei casi
Riduzione piastrine nell80% dei casi
La diagnosi morfologica secondo FAB permette di distinguere 3 citotipi (con anche
forme
L1: piccoli blasti omogenei
L2: blasti eterogenei per dimensioni e caratteristiche cellulari
L3: grandi blasti a citoplasma basofilo e ipervacuolato
Diagnosi immunofenotipica:
marcatori cellulari B
marcatori T
Nelle B-LAL le categorie immunofenotipiche sono:
B1: linfoblasto pro-B
B2: linfoblasto pre-B comune
B3: linfoblasto pre-B
B4: linfoblasto B maturo

Alcune LAL hanno caratteristiche sia di tipo B, sia di tipo T e addirittura mieloide e
linfoide insieme, probabilmente per trasformazione di una cellula staminale non
ancora committed per linfocitopoiesi o pluripotente
Analisi citogenetica e molecolare (a scopo prognostico):
LAL iperdiploidi a prognosi migliore
LAL con anomalie cariotipoche clonali a prognosi peggiore (t4;11, t1;19 e
t9;22
Le LAL possono associarsi fenotipicamente in maniera varia, ma la LAL L3 (leucemia
tipo Burkitt) ha sempre un fenotipo B4 e presenta sempre la traslocazione t(8;14) o
(2;8) o t(8;22)
Si pu studiare il riarrangiamento dei diversi geni per le differenti porzioni dei geni
TCR e Ig
regione IgH (geni V, D e J che si riarrangiano per giustapposizione e sono
espresse in maniera differente in ogni linfocita e quindi utilizzabile in leucemie
e linfomi come marker tumorale specifico)
recettore TCR

CLINICA
Segni e sintomi da mielosoppressione: anemia, granulocitopenia e piastrinopenia
Esordio con rapida anemizzazione, febbre, infezioni e diatesi emorragica
(porpora, ecchimosi, gengivorragia)
Segni e sintomi da infiltrazione di organi linfoidi e non:
Epato-splenomegalia
Linfoadenomegalia spesso simmetrica, superficiale o profonda (aumento dei
linfonodi mediastinici e addominali pi frequente nella T-LAL)
Infiltrazione SNC, che unevenienza che pu complicare il decorso e pu
essere asintomatica o causare ipertensione endocranica e/o paralisi di uno o
pi nervi cranici
Infiltrazione dei testicoli: tumefazione dolente o meno
Liberazione di linfochine in eccesso con febbricola/febbre, sudorazione profusa,
soprattutto nel bambino, in cui simula la malattia reumatica
Osteoporosi
PROGNOSI
E severa se
Iperleucocitosi > 30000 per le forme B e > 100000 per le forme T
Cromosoma Ph o alterazioni come t(4;11) o t(1;19)
Lenta o mancata risposta alla terapia di induzione
Immunofenotipo tipo B1, T2 o T3, o leucemia ibrida
Et adulta
TERAPIA
Fase dinduzione: CCS, vincristina, antracicline, asparaginasi
Profilassi localizzazioni intracraniche con antiblastici intratecali o radioterapia al
cranio

Intensificazione o mantenimento della remissione: con farmaci della fase di induzione


e altri (metotrexate, ciclofosfamide, 6-mercaptopurina, citosina-arabinoside)
Nei casi a peggior prognosi: trapianto di midollo allogenico (sia dopo la remissione
sia dopo la ricaduta)
LAL L3: chemioterapia intensificata con metotrexate, Ara-C ad alte dosi e Rituximab
(anticorpo monoclonale anti CD-20)
LAL Ph+: imatinib

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA


E una neoplasia ematologica con proliferazione e accumulo midollare, ematico e negli
organi linfoidi di piccoli linfociti apparentemente maturi, che sono quasi esclusivamente a
fenotipo B
Si riteneva che originasse da linfociti B naive che esprimono CD5, CD23, IgM e IgD, ma in
realt le cellule esprimono enzimi come AID (citidina deaminasi) tipici dei linfociti stimolati, e
dunque le cellule dorigine molto probabilmente sono le cellule B della memoria della zona
marginale.
Lespansione clonale associata a blocco dellapoptosi, per lespressione di bcl-2, ma si
ritiene che il principale meccanismo di sopravvivenza delle cellule del LLC dipenda
dallinterazione coi linfocidi TCD4+ mediante CD40L
E una malattia eterogenea che nel 50% presenta ipermutazione delle catene IgH, e
nellaltra met invece non c ipermutazione: entrambi i tipi cellulari tuttavia sono linfociti che
hanno gi incontrato lantigene e le cellule ipermutate sono funzionalmente anergiche,
mentre le cellule non mutate sono pi attive e determinano un decorso clinico pi
aggressivo.
EPIDEMIOLOGIA
E estremamente frequente negli individui di razza bianca (25%) ed la leucemia cronica pi
rappresentata; nella razza gialla poco frequente. E esclusiva dellanziano con et media
63 anni e inesistente sotto i 30 anni
CLINICA
La clinica e il decorso sono variabili
Nel 25-30% non ci sono segni n sintomi e la diagnosi accidentale
Nei restanti casi c linfoadenomegalia in tutte le stazioni superficiali, di solito
indolente, con linfonodi duri, mobili sui piani superficiali e profondi
Epatosplenomegalia frequente
Raramente ci sono segni e sintomi di mielosoppressione
Infezioni batteriche ricorrenti facilitate da immunodeficienza e neutropenia
LABORATORIO