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LINFOCITOSI

linfociti > 4.0 x 103/ mmc

Ø Infezioni virali (malattia da citomegalovirus,


mononucleosi infettiva, rosolia, epatite infettiva…)

Ø Infezioni batteriche (pertosse, brucellosi, TBC, lue)

Ø Malattie linfoproliferative acute o croniche


DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI B CON COMPONENTE LEUCEMICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

HAIRY CELL LEUKEMIA

LEUCEMIA PLASMACELLULARE

LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI

LINFOMA FOLLICOLARE

LINFOMA LINFOPLASMOCITICO

LINFOMA A GRANDI CELLULE

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LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
(LLC)

• Neoplasia ematologica la cui popolazione monoclonale è


rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente
normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase
precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata
sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
Leucemia linfatica cronica

•Tipo di leucemia piu’ diffuso in Occidente


•Frequente nell’uomo anziano
•Benche’ asintomatica nella maggior parte dei
pazienti all’esordio, richiede terapia nella maggior
parte di essi
•Citogenetica, stato di mutazione del gene delle
immunoglobuline e stato funzionale di proteine
antiapoptotiche sono prognostici
EPIDEMIOLOGIA

• 25% di tutte le leucemie in Europa


• Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente
• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)
• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori
leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
Origin of CLL

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LLC: definizione e caratteri salienti
Disordine linfoproliferativo cronico

Espansione clonale di linfociti B, CD5+

Localizzazione emato-midollare, linfonodale e splenica

Localizzazioni extranodali rare e


presenti nelle forme avanzate

Decorso clinico molto eterogeneo

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LA DIAGNOSI DI LLC SI BASA SULLO STUDIO DELL’IMMUNOFENOTIPO

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QUADRI CLINICI DELLA LLC

• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base


di esami laboratoristici “di routine”
• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:
– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni
linfoghiandolari superficiali
– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non
dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione
– Splenomegalia
– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi
(quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)
– Anemia e/o piastrinopenia
– Complicazioni infettive
Possibile diagnosi differenziale

La Linfocitosi B Monoclonale E’ Una Condizione Non Patologica, Non Sintomatica,


Non Richiedente Alcuna Terapia, E Tendenzialmente Non Evolutiva, Che
Biologicamente E’ Identica Alla Llc, Ma Deve Essere Distinta Clinicamente Dalla
Leucemia Linfatica Cronica

LLC Linfocitosi B
monoclonale

• MONOCLONALITA’ k/λ + +
• RIARRANGIAMENTO IGHV ± ±
• FENOTIPO CD5 / CD19 + +
• LINFOADENOMEGALIE ± -
• SPLENOMEGALIA ± -
• SINTOMI ± -
• ANEMIA ± -
• PIASTRINOPENIA ± -
• NEUTROPENIA ± -
• CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/µL < 5000/µL
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

• Esame emocromocitometrico:
– riscontro di linfocitosi (> 5.000/ µL )
– Morfologia dei linfociti
– Possibile riscontro di anemia e/o
piastrinopenia (10-15% dei casi)
LINFOCITI: anomalie qualitative

OMBRE DI GUMPRECHT

Tipiche della LLC

Sono artefatti dovuti alla


rottura del nucleo, verificatasi
durante lo striscio e causata
dalla fragilità cellulare del
clone linfocitario neoplastico
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti


(immunofenotipo):
– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)
– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)
– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con
restrizione monotipica per le catene leggere
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >


30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione
midollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti
(presenti in circa 50% dei casi)
BIOPSIA OSSEA NELLA LLC

Infiltrazione diffusa da parte di


piccoli linfociti
Pattern nodulare di infiltrazione
linfocitaria
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (IV)


INDAGINI STRUMENTALI

• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti


presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-
addome
PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO

L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA

• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una


fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente
(pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula
“naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene
IgVH
• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica
origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro
germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di
maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti
mutazioni somatiche del gene IgVH
LLC - classificazione secondo RAI
STADIO

Linfocitosi B monoclonale :
• 0 Isolata
• I Con adenomegalie
• II Con organomegalia (Milza / Fegato)
• III Con anemia (Hb < 11 g/dL)
• IV Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)
LLC - classificazione secondo Binet
STADIO

Linfocitosi B monoclonale con:

• A < 3 aree linfonodali interessate

• B > 3 aree linfonodali interessate

• C Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,


indipendentemente dal numero delle aree linfonodali
interessate
CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC

• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del


clone linfocitario
• Aumentata eritrocateresi splenica
• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica
autoimmune)
FATTORI PROGNOSTICI “tradizionali”
NELLA LLC

Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con


sopravvivenza molto variabile
• Parametri di base clinico-laboratoristici:
– LDH
– Stadio clinico
– Tipo di infiltrazione midollare
– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica
– Età
– Sesso
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

• Parametri biologici:
– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH
– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13,
trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17
(anti oncogene p53) e 11 (banda q23)
– Espressione fenotipica di CD38
– Mutazioni e funzione TP53, prognosi sfavorevole
– Mutazione NOTCH1 prognosi intermedia( trasformazione in
Richter )
– Mutazioni di SF3B1 prognosi sfavorevole/intermedia (10%)
– Mutazioni di MY88 prognosi favorevole, giovane età (10%)
IgVH Mutation Status and Prognosis:
Pts With Mutated vs Unmutated VH Genes
Median survival 8-9 yrs in “unmutated” vs > 24 yrs in mutated
All Patients (N = 84) Patients With Stage-A CLL (n = 62)
100 100

80 80
Mutated
Mutated
Surviving (%)

Surviving (%)
60 60

P = .001 P = .0008
40 40

Unmutated
20 Unmutated 20

0 0
0 50 100 150 200 250 300 0 50 100 150 200 250 300
Mos Mos
1. Damle RN, et al. Blood. 1999;94:1840-1847. 2. Hamblin TJ, et al. Blood. 1999;94:1848-1854.
Frequency of
chromosome aberrations in CLL

12
11q-
13q-
17p-
others

31
Probability of Disease Progression
100

80
Patients Treated (%)

60
17p deletion
11q deletion
40
12q trisomy
Normal
13q deletion as
20 sole abnormality

0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120132 144156 168 180
Mos
Döhner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.
Notch1 Mutations and Prognosis
100 Time to Treatment 100 Overall Survival
P = .016
90 P < .001 90
80 80
wt (n = 648)
Time to Treatment

70 70

Overall Survival
60 60
50 50
40 40
wt (n = 644)
30 30
mut (n = 101)
20 20
10 10
mut (n = 93)
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Yrs Yrs
Jeromin S, et al. Leukemia. 2014;28;108-117.
Notch1 Mutations and Prognosis
100 Time to Rx (+12 Cohort) 100 Overall Survival (+12 Cohort)
P = .155
90 P = .002 90
80 80
Time to Treatment

70 70

Overall Survival
60 60 NOTCH1wt (n = 69)
NOTCH1wt (n = 69)
50 50
40 40
30 30
20 20
NOTCH1mut (n = 31)
10 NOTCH1mut (n = 29) 10
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Yrs Yrs
Jeromin S, et al. Leukemia. 2014;28;108-117.
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DECORSO CLINICO DELLA LLC

• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e


nel sangue
• Progressione di stadio
• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel
tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)
• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o
sindrome di Richter
STRATEGIE TERAPEUTICHE

• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia


• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso
“indolente”, presenta una progressione che
richiede terapia
• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per
malattia aggressiva
STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età,


dello stadio, della presenza di sintomi e
dall’aggressività della malattia:
– Contenimento della malattia
– Risoluzione dei sintomi
– Prolungamento della sopravvivenza
– “Eradicazione” della malattia
Indicazioni al trattamento
• Aumento dei GB con raddoppio < 6 mesi
• Stadio avanzato (III o IV Rai)
• Passaggio a stadio più avanzato
• Sviluppo di adenopatie o splenomegalia progressive
• Anemia emolitica autoimmune poco responsiva allo
steroide
• Sintomi sistemici
• GB > 100.000 – 300.000 / µl
Options for first line treatment in CLL
Fit Unfit
CIRS ≤6, CrCl ≥70 mL/min CIRS >6, CrCl <70 mL/min

no 17p- 17p- no 17p-


no TP53 mut TP53 mutated no TP53 mut

Ibrutinib
FCR ≤65y Idelalisib + R* Chlor +
* Patients who are not
eligible for any other therapies
obinutzumab

Venetoclax** Chlor +
Benda >65y ** patients who are unsuitable for or
Rituximab or
+ R have failed a BCR pathway inhibitor
Ofatumumab
Allogeneic BMT
in highly selected cases (?)

Cuneo A, personal view, adapted from NCCN 2015; Hallek M. Am J Hematolol 2015; Stilgenbauer S Education book ASCO 2015
Proposed treatment algorithm for relapsed/refractory CLL today

Relapsed CLL

Long PFS Short PFS /refractory

Reassess cytogenetics/genetics

No 17p- 17p-/TP53;
No TP53 mutations

Switch to 3rd line


FCR / B+R or repeat
Ibrutinib or Idelalisib + R
same regimen

Consider allogeneic BMT Venetoclax if ibrutinib or idela


in eligible patients are not an option or at progression
SINDROME DI RICHTER
• Presenza di masse linfomatose
• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di
blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa
• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse
• Scarsa sensibilità alla terapia

Istologia di linfonodo
Piccoli linfociti, cellule blastiche e
figure mitotiche
LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico


sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente
nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel
midollo in proporzione > al 50%
LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla


LLC (elevata espressione delle Ig di membrana)
• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale
• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia
(80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre,
astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie
• Anemia, piastrinopenia, neutropenia
• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia
sempre aggressiva e evolutiva.
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)

• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue


periferico ( pochi) sono caratterizzati da lunghe e sottili
protrusioni citoplasmatiche simili a capelli

Striscio di Aspirato midollare


sangue
“ Capelli”:
Iperespressione di proteine
del citoscheletro actina beta
e LST1
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di
grado variabile, talora marcata
• Anemia, neutropenia e piastrinopenia ( DD)
• Non linfoadenomegalia
• Fibrosi midollare
• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni
• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla
biopsia ossea ( infiltrazione diffusa),
sull’immunofenotipo ( annessina 1, CD20, CD 11c,
CD25, CD103) e sul riscontro della mutazione del gene
BRAF V600E.
• La terapia è molto efficace, ma tende a recidivare . I
farmaci principali sono la Cladribina e la Pentostatina,
IFN nella variante
Falini B, Martelli MP, Tiacci E.
Blood. 2016 Oct 13;128(15):1918-1927
Falini B, Martelli MP, Tiacci E.
Blood. 2016 Oct 13;128(15):1918-1927
MARCATORI DI MEMBRANA E GENETICI NELLE
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE in
dd con HCL

L.SPLENICO
HCL ZM HCLv Splenic diffuse RP B-cell
lymphoma