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Infiammazione

Caratteri generali
Infiammazione acuta
Mediatori chimici dellinfiammazione
Esiti dellinfiammazione acuta
Infiammazione cronica
Effetti sistemici dellinfiammazione
Infiammazione
(definizioni e caratteri generali)
Gli stessi agenti e circostanze responsabili del danno cellulare
inducono una reazione del tessuto connettivo vascolarizzato
chiamata infiammazione.

Linfiammazione consiste nella fuoriuscita di fluido (con


proteine) e cellule (leucociti) dallinterno dei vasi della
microcircolazione, ed mediata da fattori chimici (mediatori
dellinfiammazione).

Linfiammazione contrasta lagente lesivo e gli effetti del danno,


avviando contemporaneamente il processo di riparazione.

Linfiammazione pu essere acuta o cronica, a seconda della sua


durata e delle sue caratteristiche.

Sebbene sia essenzialmente protettiva, alcuni aspetti


dellinfiammazione possono essere dannosi.
Tessuto connettivo vascolarizzato:
ii protagonisti
protagonisti dellinfiammazione
dellinfiammazione
Infiammazione acuta e cronica
Acuta breve durata (minuti, ore pochi giorni);
caratterizzata da:
- formazione di essudato (fluido contenente proteine plasmatiche)
- migrazione leucocitaria (cellule: prevalentemente neutrofili).

Cronica lunga durata (giornimesi);


caratterizzata da:
- necrosi tissutale,
- fibrosi e
- angiogenesi
(cellule: prevalentemente linfociti e macrofagi).

Le modificazioni dellinfiammazione sono guidate da fattori chimici di origine


plasmatica e/o cellulare. Tali mediatori dellinfiammazione possono agire da
soli, in combinazione, e/o in sequenza.

Linfiammazione termina quando lo stimolo nocivo viene eliminato, e i


mediatori vengono inibiti (o degradati).
normale
La microcircolazione:
condizione normale, e
condizione di
infiammazione acuta

infiammazione
acuta

Principali manifestazioni
dellinfiammazione acuta
1 Vasodilatazione e aumento di flusso
(rossore e calore)
2 Aumento della permeabilit vascolare
(essudato, o edema infiammatorio)
3 Migrazione leucocitaria
Infiammazione acuta:
modificazioni vascolari e formazione dellessudato

MODIFICAZIONI MODIFICAZIONI MARGINAZIONE,


DEL CALIBRO STRUTTURALI ADESIONE, E
MIGRAZIONE
LEUCOCITARIA

(vasocostrizione fugace)
Aumento della
permeabilit

vasodilatazione

Fuoriuscita
Aumento del fluidi e proteine
flusso sanguigno

ESSUDATO INFIAMMATORIO
Fattori responsabili del movimento dei liquidi
dentro e fuori il compartimento microvascolare
Formazione dellessudato: principali meccanismi
di aumento della permeabilit

Contrazione cellule endoteliali


- Venule

- Mediatori vasoattivi (istamina, leucotrieni)


- Comune, e di breve durata

Danno diretto
- Intero microcircolo

- Tossine, agenti fisici e chimici


- Comune, e di lunga durata
Danno indotto da leucociti
Formazione
dellessudato:
- Venule
altri
- Risposta tardiva e duratura
meccanismi di
aumento della
permeabilit
Aumento transcitosi
- Venule
- VEGF

Neoangiogenesi
Le cellule coinvolte nei processi di Marginazione,
Adesione, e Migrazione attraverso la parete vascolare

A, neutrofilo; B, eosinofilo;
C, basofilo; D, monocita;
E, linfocita.
Marginazione, rolling, adesione, e migrazione attraverso la parete vascolare

Lagente responsabile del danno e/o il danno stesso stimolano alcune cellule
presenti nella zona di lesione (per es. macrofagi) a produrre molecole
(citochine) capaci di modificare le propriet delle cellule endoteliali. A loro
volta, le EC esprimono segnali molecolari (molecole di adesione, e
chemochine), che regolano larrivo dei leucociti nella sede della lesione.
Marginazione, rolling, adesione, e migrazione attraverso la parete vascolare

La migrazione dei neutrofili: - rotolamento, attivazione e adesione allendotelio;


- attraversamento dellendotelio e della membrana basale;
- chemiotassi verso la sede del danno.
Molecole diverse per le diverse fasi del processo:
- le selectine nel rotolamento;
- le chemochine nellattivazione dei neutrofili e nellaumento dellavidit delle
integrine;
- le integrine nelladesione;
- CD31 (PECAM-1) nella transmigrazione.
Molecole coinvolte nelle interazioni endotelio-leucocitarie

ESAM , endothelial cell-selectiveadhesion molecule ; ICAM1 , intercellular adhesion


molecule 1; JAM, junctional adhesion molecule ; LFA1 , lymphocyte function-associated
antigen 1; MAC1 , macrophage antigen 1; MADCAM 1 , mucosal vascular addressincell-
adhesion molecule 1; PSGL1 , P -selectinglycoprotein ligand 1; PECAM1 ,
platelet/endothelial-cell adhesion molecule 1; PI3K , phosphoinositide 3-kinase; VCAM1 ,
vascular cell-adhesion molecule 1; VLA4 , very lateantigen 4.
Le interazioni molecolari alla base del rolling

selectina E
(sotto stimolo
infiammatorio)

selectina P
cellula endoteliale (sotto stimolo
infiammatorio, PSGL1
presente anche
ligando principale
sulle piastrine) per tutte le leucocita
selectine

selectina L Linterazione PSGL1 -


selectina L media le
(espressa dalla interazioni leucocita-
maggior parte leucocita (cattura di altri
leucociti da parte di leucociti
dei leucociti) gi aderenti allendotelio)
leucocita
PSGL1: P selectin glycoprotein ligand 1
(inizialmente descritto per selectina P)
Le interazioni molecolari alla base dellattivazione e
delladesione
Molecola endoteliale Recettore leucocitario
(immunoglobuline) (integrine)

ICAM-1 LFA-1
Mac-1
cellula endoteliale
VCAM-1
VLA-4 leucocita

Cellule presenti nel sito della lesione (per es. macrofagi) producono citochine
capaci di attivare le EC. Le EC esprimono chemochine, e le presentano sulla
superficie luminale legate a glicosamminoglicani. Le chemochine (che possono
anche essere rilasciate) interagiscono con specifici recettori dei leucociti:
GPCRs (G protein-coupled receptors, anche noti come seven transmembrane
receptors). Molto rapidamente (millisecondi), lattivazione di GPCRs determina
modificazioni del citoscheletro dei leucociti, e la modificazione delle propriet di
interazione di molecole di adesione della famiglia delle integrine. Queste ultime
(LFA, VLA) interagiscono fermamente con le molecole endoteliali ICAM e VCAM.
La migrazione transendoteliale
Nel passaggio attraverso le venule postcapillari (ca. 15 min), i leucociti devono
superare tre barriere:
-le Cellule Endoteliali
-la Membrana Basale (BM)
-i Periciti.
Il movimento pu essere innescato da molecole chemiotattiche presenti nel lume;
le stesse interazioni integriniche stimolano il movimento: le EC formano delle
docking structures in cui il leucocita prende posto.
Superamento dellendotelio
Via paracellulare: Migrazione fra giunzioni interendoteliali. Molecole endoteliali
coinvolte (PECAM, ICAM, ESAM).
Via transcellulare: presente nel CNS e in vari scenari di infiammazione. I
leucociti mandano protusioni di membrana dentro le EC, e si
formano dei veri e propri canali.

Superamento della BM e dei periciti


La BM fatta da due network proteici: le laminine vascolari (laminina 8 e 10) e il
collagene tipo IV, connessi da interazioni con molecole di perlecan (proteoglicano
eparin solfato) e nidogen-2. I leucociti passano in regioni a bassa espressione
delle proteine della matrice (sono coinvolti in questo i periciti, che le sintetizzano
assieme alle EC).
Principali meccanismi molecolari di regolazione
delladesione
Ridistribuzione delle molecole di adesione sulla superficie
cellulare endoteliale: Il processo si svolge in pochi minuti,
importante nel determinare liniziale
rotolamento dei leucociti sullendotelio
(ridistribuzione Sel P da istamina).

Induzione di molecole di adesione sulla superficie


cellulare endoteliale: Il processo richiede una neosintesi
proteica e inizia dopo un intervallo di
tempo di 1-2 h (sintesi di Sel E da TNF,
IL-1).

Aumento dellaffinit di legame: meccanismo


particolarmente importante per il legame
delle integrine.
Marginazione e Adesione
Infiammazione, Infarto miocardico acuto

<10 h, edema

24-72 h, PMN

>72 h, Macrofagi
PMN neutrofili
60-70% dei leucociti circolanti

Contenenti ca 2000 granuli/cellula:


1) granuli primari o azzurrofili: lisosomi con enzimi
proteolitici, perossidasi, lisozima
2) granuli secondari o specifici : con lattoferrina,
cobalofillina, lisozima)

- Scarsa sintesi proteica e scarsa fosforilazione ossidativa, alte


quantit di glicogeno per la glicolisi anaerobia (vita media < 24 h)

- Programmati a uscire dai vasi in risposta a segnali chimici


chemiotattici (provenienti da batteri, tessuti danneggiati, altre cellule
infiammatorie).

- Per lattivit battericida, i neutrofili devono essere attivati e


andare incontro al burst ossidativo durante il quale rilasciano enzimi,
radicali liberi e PG (per questo considerati cellule secretorie).
monociti/macrofagi
i monociti circolanti iniziano a migrare relativamente presto, e dopo
48 h rappresentano il tipo cellulare predominante nella maggior parte
dei casi di infiammazione acuta.

Il monocita circolante raggiunge il tessuto extravascolare, si trasforma


in una cellula fagocitaria pi grande, il macrofago che ha il potenziale
di essere attivato, e cos:

- aumenta di grandezza,

- ha un metabolismo pi attivo,

- contiene pi enzimi lisosomiali,

- ha in generale una pi grande capacit di fagocitare e


distruggere il materiale fagocitato.
Meccanismi generali di attivazione leucocitaria
(diverse classi di recettori di superficie per diversi tipi di stimoli)
Pathogen-associated
Molecular Patterns (PAMPs)

Pattern
Recognition
Receptors
(PRRs)

Leukocyte activation

(modificata)
Pathogen-associated molecular patterns, (PAMPs)
Strutture molecolari comunemente riscontrate su patogeni (in realt sulla
maggior parte dei microbi).
- lipopolisaccaride, LPS (Batteri Gram-)
- flagellina, acido lipoteicoico (batteri Gram+)
- peptidoglicano (Gram+ e Gram-)
- varianti di acidi nucleici (in genere virali): dsRNA, CpG non metilati.

Pattern Recogniton Receptors, (PRRs)


Proteine cellulari che riconoscono PAMPs, fattori plasmatici indotti da PAMP,
e segnali di sofferenza tessutale e cellulare.
- recettori Toll-like (TLR1-TLR11): linterazione con gli specifici PAMP attiva
le vie NFkB e MAPK, con produzione di citochine e chemochine
coinvolte nellimmunit innata e adattativa.
- recettore del mannosio: riconosce carboidrati batterici, e innesca la
fagocitosi
Chemiotassi

Movimento dei leucociti in


direzione di un gradiente
chimico.
Nellinfiammazione, granulociti,
monociti e linfociti rispondono
agli stimoli chemiotattici con
velocit diverse.
Agenti chemiotattici

Agenti esogeni:
esogeni prodotti batterici (peptidi
con aminoacido terminale N-formil-
metionina, lipidi.
Agenti endogeni:
endogeni
1) frazioni del sistema complemento
(particolarmente C5a)
2) prodotti della via lipossigenasica
(leucotriene B4, LTB4)
3) citochine (particolarmente quelle della
famiglia delle chemochine, come IL-8).
Fagocitosi
Laccumulo di leucociti nel sito infiammatorio ha
due principali conseguenze funzionali:
- fagocitosi e
- rilascio di enzimi.

La fagocitosi avviene in tre fasi:


1) Riconoscimento e attacco della particella da
ingerire da parte del leucocita
2) Ingestione della particella con formazione di
un vacuolo fagocitico
3) Degradazione del materiale ingerito.
Fagocitosi - Riconoscimento e attacco
Il riconoscimento della particella da ingerire dipende dalla
presenza di opsonine sulla sua superficie, riconosciute da
specifici recettori dei leucociti.

Principali opsonine:
- Frammento Fc delle IgG
- C3b, il frammento opsoninico di C3
- Collectine, PRR solubili (plasmatiche) della
superfamiglia delle lectine (MBL, lectina
legante residui di mannosio e fucosio delle
pareti batteriche; capace di attivare il
sistema complemento).

Linterazione opsonina-recettore determina


lattivazione del leucocita.
Fagocitosi
RILASCIO DI MEDIATORI, E DANNO
TESSUTALE INDOTTO DAI LEUCOCITI
Oltre che liberarsi allinterno del fagolisosoma, alcuni
prodotti sono rilasciati nello spazio extracellulare.

Per i neutrofili, le sostanze pi importanti sono:


1) enzimi lisosomiali
2) ROS
3) prodotti del metabolismo dellac. arachidonico
(prostaglandine e leucotrieni).

Nellinsieme, questi prodotti:


- alterano il microambiente (cellule e matrice)
- amplificano gli effetti dello stimolo infiammatorio iniziale
- ma contemporaneamente determinano danno endoteliale e
danno tessutale.
Effetti indesiderati della reazione
infiammatoria
Sebbene sia essenzialmente protettiva, alcuni
aspetti dellinfiammazione possono essere dannosi.

Se linfiltrato leucocitario diventa persistente e


non controllato, pu generare un danno tessutale a
sua volta responsabile di
- malattie acute (danno da riperfusione, asma,
glomerulonefrite), e
- malattie croniche (artrite, asma, aterosclerosi,
malattie polmonari croniche...).
Meccanismi di rilascio (incontrollato)
di enzimi
Fagocitosi con rigurgito e fagocitosi frustrata:
transitoria apertura allesterno del vacuolo
fagocitario prima della chiusura del fagolisosoma;
le modificazioni di membrana non si completano
per motivi meccanici

Rilascio citotossico: fagocitosi di sostanze con


attivit membranolitica (cristalli di urati)

Esocitosi: secrezione diretta dei granuli.


Defects in Leukocyte Functions
Disease Defect
Genetic
Leukocyte adhesion deficiency 1 chain of CD11/CD18 integrins

Leukocyte adhesion deficiency 2 Fucosyl transferase required for synthesis of


sialylated oligosaccharide (receptor for selectin)
Chronic granulomatous disease Decreased oxidative burst

X-linked NADPH oxidase (membrane component)

Autosomal recessive NADPH oxidase (cytoplasmic components)

Myeloperoxidase deficiency Absent MPO-H2O2 system

Chdiak-Higashi syndrome Protein involved in organelle membrane docking and


fusion
Acquired
Thermal injury, diabetes, malignancy, Chemotaxis
sepsis, immunodeficiencies
Hemodialysis, diabetes mellitus Adhesion

Leukemia, anemia, sepsis, diabetes, Phagocytosis and microbicidal activity


neonates, malnutrition
Data from Gallin JI: Disorders of phagocytic cells. In Gallin JI, et al (eds): Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed. New
York, Raven Press, 1992, pp 860, 861.
Riassunto della infiammazione acuta
L aumento del flusso sanguigno (dilatazione arteriolare e
apertura del letto capillare) e della permeabilit vascolare
determinano la formazione di essudato (fluido extravascolare ad
alta concentrazione proteica).
Le proteine plasmatiche lasciano i vasi principalmente a seguito
dellallargamento delle giunzioni interendoteliali a livello venulare,
o a seguito di un danno diretto sulle cellule endoteliali.
I leucociti, prevalentemente neutrofili allinizio, aderiscono
allendotelio mediante molecole di adesione (attivazione
leucocitaria), attraversano lendotelio e migrano verso il sito di
flogosi sotto linfluenza di agenti chemiotattici.
Arrivati nel sito infiammatorio, i leucociti attuano la fagocitosi
dellagente che ha determinato la risposta infiammatoria, e
distruggono leventuale (micro)organismo responsabile.
Durante la chemiotassi e la fagocitosi, i leucociti attivati possono
rilasciare metaboliti tossici e proteasi nellambiente
extracellulare, cos potendo determinare danno tessutale.