ANNO 5, NUMERO 69, LUGLIO 2012

PERCORSO FORMATIVO ATI 14 2012

Newsletter per laggiornamento e la formazione professionale
continua degli anestesisti e rianimatori

ANNO QUINTO, NUMERO 69, LUGLIO 2012

PERDITA DELLAUTOREGOLAZIONE
DELLA DINAMICA FLUIDICA
INTERSTIZIALE NEL PAZIENTE
SETTICO E MECCANISMI DI
CREAZIONE DELLEDEMA
Percorso Formativo ATI 14

Corso accreditato presso il Ministero

della Salute con il codice N. 5-26423
RESPONSABILE SCIENTIFICO

Prof. Biagio Allaria

 ANNO 5, NUMERO 69, LUGLIO 2012

PERDITA DELLAUTOREGOLAZIONE
DELLA DINAMICA FLUIDICA
INTERSTIZIALE NEL PAZIENTE
SETTICO E MECCANISMI DI
CREAZIONE DELLEDEMA
Dr. Massimo Girardis - Professore Associato in
Anestesia e Rianimazione, Universit degli Studi di
Modena e Reggio Emilia in collaborazione con
Emanuela Biagioni

Endotelio e coagulazione

e in un cassetto accanto ai nostri pazienti ci

fosse una loro fotografia recente ci
soffermeremmo spesso a guardarla per capire
cosa e come sta cambiando. Quando
accompagniamo per la prima volta un parente
in terapia intensiva una delle preoccupazione di prepararlo
al fatto che il proprio caro si presenter invaso da una serie
di presidi che possono risultare difficili da comprendere ed
accettare. Eppure raramente qualcuno si impressiona per un
tubo orotracheale o per un catetere centrale, ma la domanda
pi frequente e che ci coglie spesso impreparati : Ma
come mai cos gonfio in faccia, nelle mani non
sembra pi neanche lui ma andr via?!?. E noi che
siamo abituati a vedere i pazienti lievitare di qualche chilo
in poche ore senza neanche accorgersene: normale non
si preoccupi, abbiamo dovuto fare molti liquidi. Comunque
tra tutte le cose che ci preoccupano, ledema quella che ci
preoccupa di meno. Vedr che quando star meglio torner
come prima Ma il dubbio rimane sempre grande:
proprio cos? Gli obiettivi dei prossimi paragrafi sono quelli
di entrare nello specifico dei meccanismi che determinano
la formazione delledema nel paziente con sepsi severa, il
ruolo centrale delle cellule endoteliali, gli effetti che la
formazione dedema pu avere nella funzione dorgano ed i
possibili trattamenti terapeutici, presenti e futuri.

Endotelio: un
indaffarato

funzioni molto eterogenee e variabili nel tempo. Interposto

tra plasma e tessuti, lendotelio ha il compito di presiedere a
diverse funzioni determinanti nellambito della
coagulazione, della risposta infiammatoria, del tono
vascolare e soprattutto nello scambio di fluidi e soluti
attraverso la regolazione della permeabilit vascolare[1,2].

tessuto

variabile

ed

Le modifiche visibili che si sviluppano nel nostro paziente

si possono paragonare alle alterazioni strutturali e funzionali,
meno visibili, che interessano le singole cellule e tessuti quali
globuli rossi, neutrofili e, soprattutto, sistema endoteliale. Il
paziente critico in generale ed il paziente settico nel particolare,
rappresentano uno scenario dove la risposta dellospite verso
una causa patogena coinvolge una moltitudine di cellule e
sistemi il cui effetto finale quello di modificare lomeostasi
vascolare attraverso lendotelio[1].
Lendotelio composto da circa 1 trilione di cellule, riveste
la superficie interna di tutto lalbero vascolare (4-7 mila m2,
circa un campo da calcio) e deve essere considerato un vero
e proprio organo (1 kg di peso) con caratteristiche e

Lendotelio sano inibisce laggregazione piastrinica

mediante la produzione costitutiva o inducibile di ossido
nitrico (NO) e prostaciclina (PGI2). Inoltre il recettore
endoteliale per la proteina C (EPCR) facilita il processo
di attivazione della proteina C plasmatica che a sua volta
converte la capacit enzimatica della trombina di attivare i
suoi substrati abituali (fibrinogeno e recettori piastrinici) in
unattivit di inibizione indiretta[3]. Le cellule endoteliali
giocano un ruolo primario anche nel controllo della
fibrinolisi in quanto rappresentano la fonte principale di
attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) e degli altri
attivatori della fibrinolisi tipo urochinasi (u-PA)[3,4]. Nella
fisiopatologia della sepsi lendotelio gioca un ruolo centrale
in modo particolare nella perdita dellequilibrio del sistema
dellemostasi. Quando lendotelio viene stimolato, come ad
esempio dalla risposta infiammatoria ad uninfezione ma
anche ad un trauma, in grado di attivare la cascata della
coagulazione e rilasciare linibitore dellattivazione del
plasminogeno (PAI-1). Similmente lattivazione di
citochine specifiche (IL-1, IL-6 e TNF) riduce
lespressione endoteliale di glicosaminoglicani agendo in
senso pro-coagulante per inibizione dellattivazione di
antitrombina[5]. Il bilancio finale che nel paziente con
infezione e risposta infiammatoria sistemica si crea uno
sbilanciamento a livello endoteliale dellequilibrio
dellemostasi con una spiccata tendenza pro-coagulante che
determina formazione di micro-trombi a livello
microcircolatorio e, quindi, alterazione della perfusione ed
ossigenazione tissutale con sviluppo di disossia cellulare.
Questo spiega la ragione della potenziale attivit protettiva
di farmaci con caratteristiche anti-trombotiche (e.g.
Antitrombina, Eparina, Proteina C attivata ricombinante)
nel paziente con sepsi severa. Come sappiamo, per,
nessuno dei farmaci con attivit anticoagulante si
dimostrato efficace nel ridurre la mortalit per sepsi, almeno
secondo le regole dellattuale medicina basata
sullevidenza.
Endotelio e tono vascolare

A livello parietale lendotelio modula il tono vascolare

attraverso la produzione di NO con effetto di potente
vasodilatatore sistemico. La produzione di NO avviene

 ANNO 5, NUMERO 69, LUGLIO 2012

sia costitutivamente che per attivazione di un enzima

inducibile (nitrossido -sintasi). LNO causa
vasodilatazione attivando i canali del potassio calcio
sensibili che a loro volta ostacolano gli agenti
vasocostrittori endogeni ed esogeni. Altri fattori ad
azione vasodilatatrice prodotti dallendotelio vascolare
sono il fattore iperpolarizzante (EDHF) e la
prostaciclina. Le cellule endoteliali producono anche
sostanze ad azione vasocostrittrice come le
prostaglandine (PGH2), lendotelina-1 (ET-1) e il
trombossano A2 (TXA2)[6]. Come ben noto, nel paziente
con infezione e sepsi la regolazione della produzione di
NO a livello endoteliale viene fortemente compromessa
con geopardizzazione del fenomeno nei diversi distretti
tissutali e quindi elevata eterogeneit della perfusione
dorgano. In generale, durante le fasi iniziali della sepsi
si osserva un aumento della produzione locale di NO per
upregulation delle NO sintetasi inducibili determinate
dalla risposta infiammatoria sistemica. Questa
situazione, tuttavia, si modifica con il tempo, in funzione
del tipo di microorganismo e della risposta dellospite,
generando, cos, una situazione caratterizzata da zone
tissutali ad elevata eterogenicit ed altre a ridotta
perfusione. Il tentativo di controllare con presidi terapeutici
(anticorpi monoclonali) i fenomeni attribuibili alla
iperproduzione distrettuale di NO nella sepsi, si sono
dimostrati non utili.
Endotelio ed edema

Lendotelio endo-vascolare si comporta come una

membrana semipermeabile che regola il passaggio di
piccole e medie molecole attraverso la parete dei vasi
arteriosi, dei capillari e delle venule. Il passaggio di
questi soluti pu avvenire per via trans-cellulare come
nel caso del trasporto vescicolare di albumina o per via
paracellulare sfruttando le giunzioni tra le cellule
endoteliali. Le giunzioni sono formate da proteine transmembrana che possono lasciare per il passaggio dei

soluti uno spazio relativamente ampio (i.e. adherens

junctions (AJ)) e/o pi stretto (e.g. tight junction (TJ)).
Le forze che regolano la filtrazione capillare, cio la
direzione e lentit del movimento di acqua e soluti dallo
spazio endovascolare allinterstizio e viceversa, sono la
pressione idrostatica e la pressione colloido-osmotica.
La pressione idrostatica dipende dalla pressione arteriosa
e dalle resistenze pre e post-capillari e rappresenta la
forza che il sangue esercita sulle pareti del vaso.
Lendotelio vascolare in grado di rispondere a
determinati stimoli con un incremento dei livelli
intracellulari di Ca++ e proteine chinasi di tipo C. La
liberazione a livello citoplasmatico di queste sostanze
modula la trasmissione intracellulare che ha come effetto
ultimo la contrazione della cellula muscolare liscia e
quindi un aumento della pressione idrostatica e della
permeabilit, con effetto finale in un incremento della
filtrazione.
Il fattore chiave che si oppone al passaggio di fluidi dallo
spazio endoluminale a quello interstiziale dato dalla
pressione colloido-osmotica dei fluidi endovascolari[7,8,9],
che, per il distretto sistemico, si pu semplificare in
pressione colloidale (nota anche come pressione
oncotica) in quanto la membrana endoteliale
permeabile ai principali soluti osmoticamente attivi: i
movimenti dei soluti seguono quelli dei fluidi secondo
meccanismi diffusivi regolati dalla presenza di un
gradiente di concentrazione. Quando la pressione
oncotica nello spazio endovascolare supera quella
idrostatica, i movimenti dei fluidi sono possibili in
direzione opposta (riassorbimento). In condizioni
fisiologiche la filtrazione di liquidi e soluti eccede il
riassorbimento nel distretto capillare venoso (5-7 L/24
ore). Questo eccesso di fluidi entra nella circolazione
sistemica mediante i capillari linfatici rivestiti da un
sottile fascio di cellule endoteliali con caratteristiche
funzionali per il riassorbimento, simili alle venule[9]
(Figura 1).

 ANNO 5, NUMERO 69, LUGLIO 2012

Endotelio e sepsi: perch il mio paziente

si gonfia?
Condizione irrinunciabile per il mantenimento
dellomeostasi dei fluidi lintegrit funzionale e
strutturale dellendotelio. Qualsiasi fenomeno produca
unalterazione dei meccanismi endoteliali pu
determinare un disequilibrio dei processi di filtrazione
capillare con formazione di edema tissutale. I
microorganismi e le endotossine batteriche possono
determinare, inoltre, danno endoteliale diretto con
alterazioni strutturali che aumentano la permeabilit con
il passaggio di elementi circolanti da un versante
allaltro. Inoltre, i processi infettivi e la risposta
infiammatoria aumentano la concentrazione in circolo di
citochine quali IL6, IL8 e TNF e determinando
alterazioni endoteliali che, in ultima analisi, conducono a
disregolazione completa delle funzioni cellulari. In corso
di infezione, inoltre, una delle funzioni fisiopatologiche
dellendotelio quella di richiamare ed attivare leucociti
neutrofili attraverso la liberazione di sostanze
chemiotattiche. I neutrofili si legano alla cellula
endoteliale mediante molecole di adesione espresse sulla
superficie della cellula stessa (ICAM-1, ELAM-1 e le
selettine). La risposta intracellulare della cellula
endoteliale al legame dei neutrofili nel senso di
unaumentata permeabilit con passaggio di cellule del
sangue ed altre macromolecole[6,12]. Ne consegue un
incremento di liquido ad elevato contenuto proteico
nellinterstizio e quindi edema. Alcuni studi hanno
i n o l t r e d i mo s t r a t o , t r a mi t e t e c n i c h e d i
immunofluorescenza diretta, la presenza di cellule
endoteliali danneggiate in circolo in corso di shock
settico e la loro concentrazione strettamente correlata
alla severit del quadro clinico e della probabilit di
sopravvivenza del paziente[11]. Lo studio della sepsi e
delle altre condizioni tipiche del paziente critico dal
punto di vista del danno endoteliale giustifica un recente
fortissimo interesse verso la possibilit di misurare il
grado di disfunzione endoteliale. Con questo termine si
intende in generale lo sbilanciamento tra vasocostrizione
e vasodilatazione del distretto circolatorio associato a
danno endoteliale ed edema. Al momento attuale non
esiste un marcatore di danno endoteliale tra quelli
proposti che abbia dimostrato una accessibilit ed
affidabilit clinica tale da essere raccomandato in ambito
clinico[15].
La comparsa di edema interstiziale, secondo i
meccanismi descritti, assume grande importanza nella
fisiopatologia della disfunzione dorgano indotta da
sepsi. Infatti, lo sviluppo di edema determina aumento
della distanza tra le cellule ed i capillari con difficolt a
mantenere unadeguata ossigenazione delle cellule pi
distanti dallasse capillare. Questo fenomeno si associa,
in corso di sepsi, con altre alterazioni (vedi sopra) che
riducono la perfusione tissutale esponendo cos alcuni
organi ad alto rischio di disossia cellulare alla quale
consegue apoptosi cellulare e quindi disfunzione
dorgano[13,14]. Il danno da riperfusione associato alla
ischemia da carente apporto perfusivo stimola
ulteriormente la produzione da parte della cellula
endoteliale di radicali dellossigeno con attivazione della
cascata infiammatoria ed aumento della permeabilit.

Endotelio, edema e sepsi: cosa posso

fare?

La formazione di edema tissutale tipica del paziente con

sepsi determina, tra le altre, uno stato di ipovolemia
relativa con alterazioni del quadro emodinamico con

riduzione della gittata cardiaca e della pressione di

perfusione media. Allo scopo di garantire un adeguato
apporto di ossigeno ai tessuti e migliorare il quadro
macro-emodinamico, la strategia terapeutica suggerita
dalle linee guida della Surviving Sepsis Campaign
prevede un riempimento volemico con limpiego di
soluzioni cristalloidi o colloidi guidato dalla pressione
venosa centrale[16]. Bisogna ricordare che, nonostante la
dimostrata efficacia di una resuscitazione fluidica
secondo obiettivi nei pazienti con shock settico in
dipartimento demergenza, dubbi esistono su tale
strategia nei pazienti con sepsi severa e nei pazienti con
shock settico di natura chirurgica. Inoltre, il bilancio
fluidico positivo associato ad un aumento del rischio di
morte nel paziente ricoverato in Terapia Intensiva con
shock settico. A riguardo del problema, non ancora
concluso, se sia preferibile luso di cristalloidi o colloidi,
uno studio randomizzato controllato condotto su quasi
800 pazienti con sepsi grave ha dimostrato che la
resuscitazione effettuata con colloide sintetico, rispetto a
quella con ringer acetato, associata ad un aumentato
rischio di morte nei primi 90 giorni ed ad un aumento del
rischio di dover ricorrere a tecniche di depurazione
renale extracorporee[17]. Levidenza che lendotelio
riveste un ruolo fisiopatologico fondamentale ha suggerito
anche la possibilit di considerare tale organo un target
terapeutico per migliorare la sopravvivenza dei pazienti
critici ed esistono una serie di terapie mirate a tentare di
ripristinare lomeostasi microcircolatoria ed endoteliale[1821]
. Il blu di metilene per via endovenosa in grado di
intervenire mediante il sistema della guanosina monofosfato nellinibizione della nitrossido sintasi e quindi
riduce la produzione di NO. Alcuni studi suggeriscono
che linfusione di blu di metilene nel paziente con shock
settico refrattario in grado di migliorare i valori di
pressione arteriosa media e la gittata cardiaca
determinando una miglior risposta endoteliale ai
vasocostrittori endogeni ed esogeni. Esistono forti
perplessit sugli effetti dati dallinibizione della
produzione di NO a livello del distretto splancnico, dove
una vasocostrizione eccessiva pu determinare cattiva
perfusione dorgano. Anche gli effetti a livello del circolo
polmonare potrebbero essere negativi, soprattutto ad alte
dosi in quanto potrebbero limitare il fenomeno di
vasocostrizione ipossica. Al momento non esistono
evidenze nemmeno sul dosaggio pi idoneo di blu di
metilene e la terapia con blu di metilene si deve considerare
una rescue therapy nello shock settico refrattario[22].
Secondo recenti teorie, liperproduzione di NO in corso
di shock settico sarebbe una risposta adattativa
positiva alla noxa patogena volta a migliorare la
perfusione dorgano e ad impedire la micro-trombosi
capillare. In corso di stress ossidativi, come
nellattivazione / danno endoteliale nel paziente con
sepsi, lattivazione neutrofila produce il superossido,
agente citotossico che contribuisce al consumo di NO
reagendo con la sua forma radicale e formando una
molecola altamente reattiva, il perossinitrito[1,20]. Una
serie di studi hanno valutato lefficacia di farmaci
donatori di gruppi NO (e.g. nitroglicerina) ma,
nonostante linteressante ipotesi fisiopatologica, gli i
risultati non sono ancora conclusivi per raccomandarne
luso nella pratica clinica.
Unaltra molecola in grado di agire con effetto protettivo
antiinfiammatorio ed antiossidante a livello endoteliale
sembra essere il selenio. Alcuni ricercatori hanno
dimostrato basse concentrazioni di selenio in pazienti
con stress ossidativo attivato ed un recente studio metaanalitico, che ha incluso 10 studi randomizzati
controllati, ha indicato che la somministrazione esogena
di selenio nel paziente critico associato ad una

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riduzione del rischio di morte[22]. Tuttavia, uno studio

randomizzato controllato pubblicato nel 2007 non ha
dimostrato alcun vantaggio nelluso di selenio nei
pazienti con shock settico[23]. Il selenio stato incluso
nelle linee guida per la gestione del paziente con sepsi
severa e shock settico del Sepsi Network Tedesco con
indicazione di livello C[24] ma, alla luce dei recenti trial
clinici, il suo ruolo nel paziente con shock settico deve
essere definito in maniera pi precisa[25].
Riguardo al problema lesione endoteliale e formazione di
edema, recentemente stato dimostrato su modello animale
che lutilizzo di una proteina specifica ricombinante
denominata Slit, che appartiene al sistema di controllo della
permeabilit endoteliale insieme al recettore denominato
Robo, permette una riduzione delle lesioni endoteliali ed in
particolarie della permeabilit endoteliale determinata da
endotossine e citochine[26]. Lapproccio appare promettente
e sicuramente, se verranno dimostrati questi effetti anche
sulluomo, lutilizzo di terapie specifiche per ridurre la
formazione di edema interstiziale avranno in futuro larga
applicazione nella gestione del paziente critico, settico e
non settico[27].

Conclusione
I tentativi di intervenire efficacemente sui meccanismi
della sepsi attraverso la correzione della disfunzione ed
attivazione patologica del microcircolo e quindi
dellendotelio, rappresentano la sfida pi affascinante
per clinici e ricercatori che si occupano di questi
pazienti. Tuttavia, ad oggi, non abbiamo evidenze che
strategie terapeutiche specifiche dirette al controllo del
microcircolo e dellendotelio possano, nel paziente con
shock settico, determinare vantaggi clinici ed aumento
della sopravvivenza. Per quanto riguarda il problema
edema e sepsi, le notizie sono ancora peggiori:
sappiamo che la formazione di edema una costante
nel paziente con sepsi, sappiamo che la formazione di
edema pu determinare peggioramento della funzione
dorgano per peggioramento della perfusione ed
ossigenazione cellulare e sappiamo, purtroppo, che ad
oggi non abbiamo un farmaco e/o una strategia
vincente. Alla luce di tutto questo forse la
preoccupazione espressa dalla moglie del mio paziente
era motivata e forse devo preoccuparmi un po di pi
anchio.

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QUESTIONARIO DI AGGIORNAMENTO
Completare il questionario on-line nella sezione Percorso didattico
del sito Internet www.ATI14.it

1. Qual di queste non vera

relativamente allendotelio vascolare?:
a. composta da circa 1 trilione di
cellule
b. Pesa circa 1 chilo
c. Ha una superficie paragonabile
a circa 3 campi da calcio
d. Ha caratteristiche eterogenee nei
diversi distretti corporei
2. In condizioni fisiologiche le cellule
endoteliali:
a. Favoriscono laggregazione
piastrinica
b. Inibiscono la fibrinolisi
c. Non svolgono alcuna attivit nel
controllo dellemostasi
d. Inibiscono laggregazione
piastrinica
3. Durante infezione e sepsi, a livello
microcircolatorio si osserva:
a. Una tendenza emorragica
b. Aumento della perfusione
regionale
c. Una tendenza procoagulante
d. Un aumento della reattivit
endoteliale
4. Lossido nitrico a livello
endoteliale:
a. Modula il tono vascolare
b. Esercita elevata attivit
vasocostrittrice
c. Attiva il fattore tissutale del
plasminogeno
d. Ha una lunga emivita
5. Qual vera tra queste nel
paziente con shock settico:
a. Antitrombina migliora la
sopravvivenza
b. Luso di Antitrombina e Prot C
attivata ricombinante non
aumentano sopravvivenza
c. Prot C attivata Ricombinante
migliora la sopravvivenza
d. La Prot C zimogeno una

alternativa efficace
6. Durante sepsi a livello
microcircolatorio, la produzione di
ossido nitrico:
a. Aumenta
b. invariata
c. Si riduce
d. Non rilevante nella
fisiopatologia
7. Quali di queste irrilevante nel
movimento di fludi trans-capillare:
a. Pressione idrostatica intracapillare
b. Pressione colloido-osmotica
c. Ematocrito
d. Pressione idrostatica extra-vascolare
8. Qual il volume di fluidi che
filtra giornalmente da capillare ad
interstizio:
a. 2 L
b. 10 L
c. 5-7 L
d. 0 L
9. Ledema interstiziale pu
determinare:
a. Ipossia cellulare
b. Ipervolemia
c. Riduzione della eliminazione di
CO2
d. Peggioramento della
piastrinpenia
10. Nel paziente con shock settico
una di questa vera:
a. Il riempimento fluidico deve
essere cauto
b. Il bilancio idrico positivo
correlato a mortalit
c. Il riempimento fluidico deve
essere fatta con colloidi
d. Il bilancio idrico positivo
aumenta la probabilit di
sopravvivenza

11. Il blu di Metilene permette di:

a. Aumentare la sopravvivenza del
paziente
b. Ridurre ledema cellulare
c. Inibire la produzione di ossido
nitrico
d. Vasodilatare il circolo
splancnico
12. La nitroglicerina nel paziente
con shock settico:
a. Pu essere utile in condizione di
eccessivo consumo di NO microcircolatorio
b. Ha dimostrato efficacia nel
migliorare la perfusione organo
c. Deve essere associata allo
steroide
d. Riduce la produzione di
antitrombina
13. Nello shock settico il Selenio:
a. Associato allantibiotico
potenzia leffetto battericida
b. Lendotelio lo rilascia in alta
quantit
c. Pu avere effetto antiossidante
d. Ha evidenza di beneficio
14. Indica la pi vera tra le seguenti
nella sepsi:
a. Ledema interstiziale
fisiologico
b. Lo steroide una terapia
efficace per ridurre edema
c. I colloidi riducono lo sviluppo
di edema
d. Ledema interstiziale pu
peggiorare funzione organo
15. Il sistema Slit e Robo:
a. Partecipano al controllo
dellemostasi
b. Controllano la permeabilit
endoteliale
c. Sono farmaci anti-apoptosi
d. Sono marcatori dellinfezione

Edizione
Anno 5, Numero 69, Luglio
2012. Periodico mensile. Editore
Medical Evidence Div. M&T.
Strada della Moia, 1 20020
Arese (MI). N verde 800 198
966, Fax 02 38 073 208

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Redazione Mary De Meo.
Realizzazione grafica Stefania
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Tribunale di Milano n. 105 del

18/02/2008.
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