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Il ruolo dei periciti

nellangiogenesi
di Mariangela Bifulco

Premessa: I periciti sono cellule avventiziali


localizzate allinterno della membrana basale
dei capillari e delle venule post-capillari. A
causa dei loro molteplici processi citoplasmatici,
elementi distintivi del citoscheletro e di
rivestimento delle cellule endoteliali, i periciti
sono generalmente considerati cellule che
stabilizzano la parete vasale, controllanti la
proliferazione delle cellule endoteliali e con ci
la crescita di nuovi capillari. In aggiunta si crede
che i periciti partecipino alla regolazione del
flusso sanguigno microvascolare attraverso un
meccanismo contrattile.
Charles Rouget stato il primo ad identificare e
descrivere queste cellule ramificate, non
pigmentate sulla parete capillare dello ialoide di
rana e le consider come elementi contrattili,
ma non fu capace di evidenziarle mediante
colorazione concludendo cos che si trattasse di
cellule muscolari. La colorazione di tali cellule si
deve a Mayer (1902) che utilizz il blu di
metilene. Zimmermann nel 1923 coni il
termine pericita definendo tali elementi come
cellule presenti intorno ai capillari in una vasta
gamma di specie, in continuo con le cellule
muscolari lisce delle arterie e delle vene,
altamente ramificate con processi citoplasmatici
distintivi e che mediante un meccanismo
contrattile regolano la permeabilit capillare.
Discussione: Lequilibrio tra il numero
le
cellule endoteliali e i periciti altamente
controllato; svariate sono le molecole coinvolte
nel controllo e nella modulazione delle
interazioni cellule endoteliali e periciti come il
fattore PDGF-B (plated-derived growth factor), il
fattore TGF- (trasforming growth factor), il
fattore VEGF (vascular endothelial growth
factor),
le
angiopoietine,
i
sistemi
di
segnalazione implicanti Notch e le efrine.
Il fattore PDGF-B secreto dalle cellule
endoteliali
e
mediante
un
meccanismo
paracrino
stimola
la
proliferazione
dei
precursori pericitici.
TGF-1 promuove linduzione de novo dei
periciti
mediante
regolazione
del
differenziamento dei precursori pericitici.
VEGF induce la proliferazione e la migrazione
dei periciti in condizione di ipossia e inoltre
stimola indirettamente il reclutamento dei
periciti attraverso la produzione di ossido nitrico
da parte delle cellule endoteliali.
Le Angiopoietine 1 e 2 legano il recettore
tirosinchinasico Tie-2 (Tirosine kinase
endothelial) endoteliale-specifico e giocano un
ruolo critico nella crescita endoteliale, nel

rimodellamento della parete vasale e nel


reclutamento delle cellule murali. Ang1
prodotta dai periciti e dalle cellule muscolari
lisce, attiva il recettore Tie- endoteliale,
massimizza le interazioni tra le cellule
endoteliali ed i periciti ed espressa sul
versante angiogenico principale dei vasi, una
posizione coerente con la maturazione vasale.
Ang 2 espressa dalle cellule endoteliali ed
localizzata sul versante di crescita vasale ed
agisce come fattore destabilizzante in quanto
localizzato limitatamente alle cellule endoteliali
nellarea di rimodellamento vascolare e lega
Tie-2 inibendo la trasduzione del segnale. E
stata inoltre dimostrata la dimostrata la
presenza di Ang2 nei periciti. Il fattore VEGF
incrementa la produzione di Ang 2 il quale si
lega a Tie-2 in competizione con Ang 1,
inducendo la dissociazione dei periciti dai vasi,
la riduzione della zona di copertura pericitica e
la destabilizzazione dei vasi nei tumori spesso
sotto stimolazione di VEGF.
I periciti immaturi esprimono il proteoglicano
NG2 (nerve/glial antigen 2) durante i primi stadi
dellangiogenesi
e
tale
fattore
solubile
promuove la motilit cellulare e langiogenesi
attraverso la formazione di un complesso con la
galectina-3 e 31 integrina sulla superficie
cellulare.

Figura 1. Rappresentazione schematica delle interazioni


paracrine che si verificano tra i precursori pericitici e le
cellule endoteliali nellangiogenesi mediata da PDGF.

Il sistema di segnalazione Notch richiesto per


il rimodellamento primario del plesso vascolare
nella gerarchia dei letti vascolari maturi e nel
mantenimento del destino delle arterie. Il
recettore Notch-3 altamente espresso nei
periciti e mutazioni a carico di tale recettore
consistono in una mancata trasduzione del
segnale
Notch
con
un
conseguente
sfiancamento dei vasi dovuto allassenza di
periciti.

Le chinasi Eph sono una famiglia di tirosinchinasi recettoriali i cui ligandi conosciuti come
efrine sono proteine della superficie cellulare
implicate in un meccanismo di traduzione del
segnale bidirezionale. La scoperta che membri
della famiglia delle efrine
sono espressi
differentemente in arterie e vene dai primi stadi
dello sviluppo stata una delle prime
indicazioni che lidentit di arterie e vene
intrinsecamente programmata. Il recettore B2
delle efrine espresso nelle cellule endoteliali
delle arterie ed un regolatore cruciale della
migrazione delle cellule murali, della crescita ed
adesione durante la formazione delle parete
vasale.
Durante
la
fase
iniziale
dell
angiogenesi, i periciti attivati sulla protuberanza
superiore del vaso, accorciano i loro processi e
aumentano il loro volume, si verifica unintensa
proliferazione cellulare, i periciti si proiettano
negli spazi perivascolari, la membrana basale si
rompe e si frammenta e si distacca dalla parete
vasale. Sebbene
inizialmente le cellule
endoteliali
possono
crescere
senza
il
coinvolgimento dei periciti, tali cellule sono tra
le prime cellule che invadono il nuovo tessuto
vascolare e si localizzano sul fronte di crescita
endoteliale determinando la localizzazione del
nuovo focolaio di crescita e guidando la
formazione dei vasi. Si a lungo creduto che la
formazione del tubo endoteliale seguita da un
rivestimento di periciti i quali usano le cellule
endoteliali in crescita come indizio di
migrazione. Quindi i periciti vengono reclutati
mediante
differenziamento
dai
precursori
mesenchimali
circostanti
o
mediante
migrazione dalla parete murale del vaso
adiacente. In questo modo i periciti sopprimono
la crescita endoteliale e la migrazione. C una
singolare coincidenza tra
il rivestimento
pericitico e la stabilizzazione dei microvasi e il
rivestimento pericitico anche direttamente
implicato nel conferire ai capillari resistenza alla
regressione in vivo. Evidenze cliniche relative
alla funzione stabilizzatrice dei periciti hanno
dimostrato che lo sviluppo di microaneurismi
dei capillari della retina, sintomo della
retinopatia diabetica, correlato con una
perdita iniziale di periciti intramurali. Nel 1990
Blood e Zatter scrivono che la formazione della
membrana basale e il rivestimento dei capillari
con periciti generalmente associato con la fine
della fase proliferativa e linizio della fase di
quiescenza o maturit della funzione capillare.
Pi recentemente Stratman et al. hanno
dimostrato che le interazioni cellule endotelialipericiti regolano laumento dell espressione dei
geni e delle proteine della membrana basale
quali ad esempio la laminina e la fibronectina,
come anche le integrine che riconosco le matrici
rimodellate. Inoltre i periciti possono invadere i
tessuti in assenza di cellule endoteliali e
possono
formare
tubi
consentendo
la
conseguente penetrazione di cellule endoteliali.
Nel complesso questi dati suggeriscono
lesistenza di una reciproca interazione tra
cellule endoteliali e periciti nella direzione del

processo angiogenico assegnando ai periciti un


ruolo morfogenetico putativo.
In condizioni patologiche in cui lattivit
angiogenica accresciuta, come ad esempio
nei tumori, i periciti sono localizzati vicino ai
vasi sanguigni sul fronte di crescita dei tumori
dove langiogenesi molto attiva e mostrano
anomalie morfologiche; inoltre la carenza di
periciti potrebbe essere in parte responsabile di
anomalie dei vasi sanguigni tumorali e la loro
parziale
dissociazione
contribuisce
ad
incementare
nei
tumori
la
permeabilit
vascolare. Linibizione di VEGF elimina i vasi
tumorali
senza
rimuovere
i
periciti.
Il
trattamento anti-angiogenico diretto contro le
cellule endoteliali mediante inibitori di VEGF
induce la regressione dei vasi tumorali e riduce
le dimensioni del tumore, portando alla
normalizzazione del vaso caratterizzata da una
incremento della copertura pericitica, della
perfusione del tumore, e della sensibilit ai
chemioterapici.
Inoltre
la
rimozione
dellinibizione di VEGF provoca una ricrescita
tumorale
dovuta al fatto che i periciti
forniscono unimpalcatura per la ri-rapida
crescita dei vasi tumorali. I periciti sono stati
indicati come target putativi nella terapia
farmacologica tumorale mediante lutilizzo di
effetti sinergici di molecole anti-endoteliali e
anti-pericitiche. La rimozione della copertura
pericitica porta ad una esposizione dei vasi
tumorali, il quale pu spiegare laumentato
effetto ottenuto combinando inibitori che
abbiano come targets sia i vasi tumorali che i
periciti. Tuttavia una estesa regressione di
cellule endoteliali non stata osservata in
tumori dopo linibizione del segnale di PDGFR-.
Il farmaco
STI 571 (signal transduction
inhibitor) conosciuto come Imatinib o Gleevec il
quale ha come bersaglio i recettori PDGFR ed
altri recettori tirosin-chinasici
non riduce la
densit vascolare quando somministrato da solo
ma aumenta gli effetti degli inibitori di VEGF. Il
trattamento di particolari tumori come nel
modello murino transgenico RIP1-TAG2 (rat
insulin promoter- Large T antigen transgene
SV40) con anticorpi anti- PDGFR- per tre
settimane riduce i periciti, aumenta lapoptosi
delle cellule endoteliali ma non sembra ridurre
la densit vascolare nel tumore. Analogamente
linibitore SU6668 (prodotto dalla Sugen
Pharmaceuticals) del recettore tirosin-chinasico
coinvolto nella via di trasduzione del segnale di
PDGFR- stacca e riduce i periciti nei tumori
RIP1-TAG2
e
nei
tumori
xenotrapiantati
limitando cosi la crescita tumorale. Diversi altri
importanti studi che hanno come target i periciti
sono stati condotti in modelli sperimentali di
tumore ed anche in un processo umano di
carcinoma avanzato renale.

Figura 2. I periciti sono coinvolti nella stimolazione delle


cellule endoteliali, nella guida, stabilizzazione e maturazione
endoteliale. La crescita vasale (destra) causa una
destabilizzazione del rivestimento pericitico attraverso il
sistema di segnalazione Ang-2/Tie-2. I periciti fungono da
guida per il movimento endoteliale e la formazione del tubo
vascolare attraverso la secrezione di VEGF e di NG-2
solubile. La crescita delle cellule endoteliali a sua volta
stimola la proliferazione dei precursori pericitici e la loro
migrazione mediata dal rilascio di VEGF e NO. La
stabilizzazione vasale(sinistra) data dal rivestimento
pericitico e dalla chiusura delle interazioni con le cellule
endoteliali. Le cellule endoteliali mature secernono PDGF-B
il quale promuove la proliferazione e la migrazione dei
precursori pericitici attraverso la stimolazione del recettore
PDGFR- espresso sulla superficie dei progenitori pericitici.
Questo meccanismo determina la copertura pericitica ed (la
formazione) dei primi tubi endoteliali. La maturazione dei
vasi si sviluppa poi attraverso Ang-1 ed il sistema di
trasduzione del segnale mediato da Notch. I periciti
stabilizzano e rinforzano il cavo endoteliale contribuendo
alla secrezione della membrana basale.

CONCLUSIONI: I periciti sono cellule critiche


nella biologia vascolare. Essi intervengono in
diverse fasi del processo di formazione dei vasi
sanguigni, essendo coinvolti nella stimolazione
delle
cellule
endoteliali,
nella
guida,
stabilizzazione e maturazione endoteliale. Le vie

di
segnalazione
operanti
nel
cross-talk
(comunicazione) tra cellule endoteliali e periciti
sono attualmente in fase di studio e forniranno
informazioni cruciali sul meccanismo molecolare
di controllo paracrino sulla formazione dei
capillari. Questo aspetto di particolare
interesse per lapproccio clinico e fisiopatologico
delle
vasculopatie
degenerative
e
dellangiogenesi tumorale. La ricerca di farmaci
che permettono la manipolazione
delle
interazioni cellule endoteliali-periciti fornir uno
strumento potente in grado di controllare e
bloccare la proliferazione e la permeabilit
vascolare. Lincremento del reclutamento dei
periciti per promuovere la stabilizzazione dei
vasi potr potenzialmente migliorare i disordini
vascolari
quali ad esempio la retinopatia
diabetica. Inoltre uno stabile microcircolo
capillare pu rappresentare un importante
prerequisito
per
la
prevenzione
della
disseminazione di cellule tumorali. Luso futuro
di molecole interferenti con lunit cellula
endoteliale-pericita sar anche di interesse per
lingegneria tissutale cos come per lo sviluppo
di organi multi-tessuto. Ulteriori studi sono
necessari per
mettere in evidenza ulteriori
aspetti della biologia molecolare e della
fisiologia dei periciti.

Referenze :
Ribatti D., Nico B., Crivellato E., The role of
pericytes in angiogenesis .Int J Dev Biol.
2011;55(3):261-8
Gerhardt H., Betsholtz C. Endothelial-pericyte
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314:15-23
Blood C.H., Zatter B.R.. Tumor interactions with
the vasculature: angiogenesis and tumor
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Stratman A.N., Malotte K.M., Mahan R.D., Davis
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vasculogenic
tube
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stimulates
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basement
membrane
matrix
formation. Blood 114: 5091-5101