Sei sulla pagina 1di 16

TOSSICITA’

INNATA

REITERAZIONE PATOLOGIA
restitutio ad integrum

GENERALE
ASCESSO

RAPPORTI TRA
TOSSICITA’ / PERSISTENZA DEL PATOGENO
E RISPOSTA FLOGISTICA
GLI INIBITORI FISIOLOGICI
DELLA COAGULAZIONE
MECCANISMI DI CONTROLLO
DELLA CASCATA COAGULATIVA

COAGULAZIONE: processo finemente controllato e circoscritto nel punto di


lesione.

MECCANISMI DI CONTROLLO :

n Flusso ematico: allontanamento e diluizione dei fattori della


coagulazione attivati.
n Clearance dei fattori coagulativi attivati: - fegato (cellule di Kupfer)
- sistema monocitico/macrofagico
- sistema reticolo-endoteliale
n Fibrina: trattiene la trombina al sito di danno impedendone la diffusione in
circolo.
n Inattivazione dei fattori coagulativi attivi: azione degli inibitori fisiologici dei
fattori della coagulazione e dei cofattori

n Inattivazione e/o demolizione proteolitica dei prodotti della coagulazione: azione


delle proteasi del sistema fibrinolitico
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

Inibitori plasmatici ad ampio spettro di azione capaci di inibire sia gli


enzimi del sistema della coagulazione che quelli del sistema fibrinolitico

CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE


E DELLA FIBRINOLISI

A. SERPINE (inibitori di serino-proteasi)


Antitrombine, Cofattore eparinico II (HCII), α1-antitripsina, C1-inattivatore,
ZPI (inibitore proteinaZ-dipendente)

B. Altri inibitori di proteasi (non appartenenti alla famiglia delle serpine)


TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), α2-macroglobulina

C. Inibitori di cofattori attivati (Dynamic inhibitory system)


sistema Proteina C/Proteina S/trombomodulina
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

Inibitori plasmatici ad ampio spettro di azione capaci di inibire sia gli


enzimi del sistema della coagulazione che quelli del sistema fibrinolitico

CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE E DELLA FIBRINOLISI

• ANTITROMBINA III (AT-III)


• COFATTORE EPARINICO-II (HCII)
• PROTEINA C (PC)
• PROTEINA S (PS)
• TROMBOMODULINA
• TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI)
• ALPHA1-ANTITRIPSINA
• C1-INATTIVATORE
• ALPHA2-MACROGLOBULINA (a2-M)
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

SERPINS (SERINE-PROTEASE INHIBITORS)

Inibitori di proteasi covalenti irreversibili.

SERPIN SISTEMA PROTEASI DEFICIT


CONTOLLATO BERSAGLIO
Antitrombina III coagulazione Trombina, FXa, trombosi
FIXa, Kallikreina,
FXIa, FVIIa
Cofattore coagulazione Trombina trombosi
eparinico II
Alpha1-antitripsina infiammazione Elastasi enfisema
polmonare
C1-inattivatore complemento C1r, C1s edema
angioneurotico
ereditario
MECCANISMO DI AZIONE DELLA ANTITROMBINA III
FUNZIONE DELL’EPARINA

SITO CATALITICO ATIII

CENTRO
REATTIVO
TROMBINA DELL’INIBITORE

Siti lisinici

+
EPARINA

L’ eparina velocizza la
reazione di oltre 3 ordini
di grandezza, quindi si
stacca e catalizza
l’interazione di altre due
molecole

EPARINA
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

COFATTORE EPARINICO II (LEUSERPINA II)

• Glicoproteina monocatenaria, 66000 Da


• Concentrazione plasmatica: 0.5-1.4 µmol/L
• Emivita: 2.5 giorni
STRUTTURA GENICA E ESPRESSIONE
Cromosoma 22
Struttura genica: cinque esoni e quattro introni.
Espressione: esclusivamente a livello epatico.
BIOCHIMICA E FUNZIONE

Forma in circolo: glicoproteina a singola catena.


Attività: inibisce selettivamente la trombina, mentre ha scarsa azione sulle altre
serino-proteasi della coagulazione. L’inibizione della trombina è stimolata dall’
eparina e dal dermatan solfato (DS) prodotto dai fibroblasti e dalle cellule
muscolari lisce dei vasi.
Funzioni: controllo della coagulazione, infiammazione, riparazione delle ferite
(chemiottatico per neutrofili e monociti macrofagi), protezione dalla trombosi
in gravidanza.
Deficit di HCII è associato a trombosi; elevati livelli nei pazienti con DIC.
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

a1- ANTITRIPSINA (a1- Proteinase Inhibitor)

• Glicoproteina monocatenaria, 53.000 Da


• Concentrazione plasmatica: 1.5-3.5 mg/ml (più abbondante della famiglia delle serpine)
• Emivita: 6 giorni

STRUTTURA GENICA E ESPRESSIONE


Cromosoma 14
Struttura genica: sette esoni e sei introni.
Espressione: principalmente a livello epatico; macrofagi e cellule epiteliali intestinali.

BIOCHIMICA E FUNZIONE

Forma in circolo: glicoproteina a singola catena.

Attività inibitoria a ampio spettro d’azione: principale bersaglio fisiologico: elastasi neutrofila
ma è in grado di inibire anche FXIa, FXa, plasmina e trombina e tripsina anche se il suo ruolo
inibitorio nella coagulazione è minimo.
Funzioni: azione fisiologica prevalente = inibizione degli enzimi proteolitici liberati dai leucociti
durante il processo infiammatorio.
Deficit: enfisema polmonare, cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare.
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

C1-INATTIVATORE (C1 Esterase Inhibitor)

• Glicoproteina monocatenaria, 104.000 Da


• Concentrazione plasmatica: 170 µg/ml
• Emivita: 95-104 min.

STRUTTURA GENICA E ESPRESSIONE


Cromosoma 11
Struttura genica: otto esoni e sette introni.
Espressione: principalmente a livello epatico.

BIOCHIMICA E FUNZIONE

Forma in circolo: glicoproteina a singola catena.


Funzioni: gioca un importante ruolo nella regolazione della via classica del complemento come
regolatore dell’attività del C1r e C1s. L’attività inibitoria relativa alla coagulazione
riguarda: plasmina, callicreina, FXIIa e FXIa.
Deficit: non provoca diatesi emorragiche e/o trombo-emboliche.
Deficit congenito determina “EDEMA ANGIONEUROTICO EREDITARIO”.
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

SISTEMA INIBITORIO DELLA PROTEINA C


(PROTEIN C ANTICOAGULANT PATHWAY)

Sistema inibitorio dinamico in grado di regolare la produzione dell’a-Trombina.


L’attività anti-coagulante di tale sistema è direttamente dipendente dai livelli di
produzione di trombina. Tale complesso, detto complesso attivante la proteina C,
è un complesso multiproteico membrana-dipendente.
Le proteine chiave di tale complesso sono:

• Trombina
• Trombomudulina
• Recettore endoteliale della PC PROTEIN C PATHWAY
• Proteina C
• Proteina S
IL SISTEMA PROTEINA C/PROTEINA S
Proteina S Proteina C
Trombina Ca++

Proteina C attivata
Va
VIIIa

Superficie cellula endoteliale

Degradazione proteolitica estensiva del Va e del VIIIa,


primariamente sulla superficie piastrinica, ma anche
Trombomodulina su quella endoteliale e leucocitaria
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

a2-MACROGLOBULINA

• Glicoproteina tetramerica, 750.000 Da, costituita da 4 identiche subunità polipeptidiche.


• Inibitore aspecifico ad ampio spettro di substrati proteasici.
• Concentrazione plasmatica: 4 µmol/L

STRUTTURA GENICA E ESPRESSIONE


Cromosoma 12
Struttura genica: 36 esoni e 35 introni
Espressione: diversi tipi cellulari: epatociti, fibroblasti, macrofagi.
FUNZIONE E REGOLAZIONE

Attività inibitoria ad ampio spettro d’azione: può inibire enzimi appartenenti a ciascuna
delle 4 classi di proteasi (serino, cisteino, aspartico e metallo-proteasi).
Rappresenta un inibitore secondario delle serino-proteasi inibendo trombina, callicreina e
plasmina.
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)

• Glicoproteina 34.000 Da, complessata in circolo alle lipoproteine (LDL)


• Inibitore della via estrinseca della coagulazione.
• Concentrazione plasmatica: 0.1 µg/ml

STRUTTURA GENICA E ESPRESSIONE


Cromosoma 2
Struttura genica: 9 esoni
Espressione:cellule endoteliali e cellule muscolari lisce.

BIOCHIMICA E FUNZIONE
Glicoproteina:
- sequenza N-terminale (acida)
- tre domini omologhi Kunitz-type
- sequenza C-terminale (basica)

Funzione: inibitore della via


estrinseca della coagulazione.
TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI)
VIIa TF

IX IXa

VIIIa
TFPI
X Xa

Xa

Via comune Il TFPI, dopo aver reagito con il


fattore Xa, neutralizza il fattore
TFPI + Xa
VIIa, inattivando la via estrinseca
della coagulazione
GLI INIBITORI FISIOLOGICI DELLA
COAGULAZIONE

INIBITORE SUBSTRATO DEFICIT

Antitrombina III (ATIII) Trombina, kallikreina, FXa, Trombosi


FXIa, FXIIa, FIXa,
plasmina
Cofattore eparinico II Trombina Trombosi
(HCII)
Proteina C/Proteina S FVa, FVIIIa Trombosi

Tissue Factor Pathway FVIIa ??


Inhibitor (TFPI)
Alpha1 antitripsina Tripsina, elastasi, FXIa, Enfisema polmonare
trombina, plasmina
C1-Inattivatore C1, kallikreina, FXIIa, Edema angioneurotico
FXIa, plasmina ereditario
Alpha2 macroglobulina Trombina, kallikreina, Predisposizione
plasmina tromboembolica