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SOMMARIO

RIASSUNTO .......................................................................................................... 2
INTRODUZIONE: VESCICA IPERATTIVA ....................................................... 4
1. Definizione...................................................................................................................... 4
2. Dati di prevalenza ........................................................................................................... 5
3. Qualità di vita.................................................................................................................. 7
4. Anatomia e fisiologia delle basse vie urinarie .............................................................. 10
5. Fisiopatologia della vescica iperattiva .......................................................................... 16
5. 1 Meccanismi miogeni .......................................................................................... 17

5. 2 Meccanismi uroteliali ........................................................................................ 19

5. 3 Meccanismi neurogeni ....................................................................................... 20

5. 4 Condizioni specifiche ......................................................................................... 22

6. Eziologia ....................................................................................................................... 28
7. Diagnosi ........................................................................................................................ 29
8. Terapia .......................................................................................................................... 41
INTRODUZIONE E SCOPO DELLO STUDIO .................................................. 76
MATERIALI E METODI ..................................................................................... 78
1. Disegno dello studio ..................................................................................................... 78
2. PTNS ............................................................................................................................. 79
3. Analisi statistica ............................................................................................................ 79
RISULTATI .......................................................................................................... 82
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI ............................................................. 86
CONCLUSIONI.................................................................................................... 89
BIBLIOGRAFIA .................................................................................................. 90

1
RIASSUNTO

Il termine vescica iperattiva (overactive bladder o OAB) è stato coniato dalla


I.C.S. (International Continence Society) nel 2002 per indicare un complesso
sindromico caratterizzato da urgenza minzionale, in genere associata a frequenza
diurna e nicturia, con o senza incontinenza urinaria da urgenza ed in assenza di
infezioni delle basse vie urinarie e di altre patologie evidenti; può inoltre essere
presente un’iperattività detrusoriale urodinamicamente dimostrabile.

La sindrome da vescica iperattiva si manifesta in entrambi i sessi a tutte le età.


Lavori recenti stimano una prevalenza mondiale pari al 10.7% e sottolineano il
considerevole impatto sulla qualità della vita e i costi economici correlati.

La diagnosi, originariamente urodinamica, è oggi prevalentemente clinica, sia per


la scarsa sensibilità diagnostica della cistometria, sia per l’incertezza delle ipotesi
patogenetiche proposte.

Il trattamento iniziale dei pazienti affetti da sindrome della vescica iperattiva


comprende la terapia comportamentale, la riabilitazione del pavimento pelvico e
la farmacoterapia basata prevalentemente sull’impiego degli anticolinergici.
Purtroppo, questi farmaci sono ben lungi dall’essere in grado di controllare
completamente i sintomi della OAB; la qualità della vita viene spesso migliorata
in maniera modesta e gli effetti collaterali compromettono significativamente la
compliance al trattamento. Recentemente, opzioni quali l’iniezione
intradetrusoriale transuretrale della tossina botulinica, la neuromodulazione
sacrale e la stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore (PTNS) sono
entrate nella pratica clinica come seconda linea di trattamento, permettendo di
riservare il trattamento chirurgico a una strettissima percentuale di pazienti. Tra
queste alternative, la stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore si sta
affermando come procedura sicura ed efficace nella gestione delle forme di
vescica iperattiva refrattarie alla terapia farmacologica.
Su queste premesse si basa l’obiettivo del presente studio: valutare l’efficacia
della PTNS in 18 pazienti di sesso femminile con urgenza e frequenza minzionale,

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nicturia e incontinenza da urgenza. Lo studio è stato limitato ai casi di vescica
iperattiva idiopatica e con iperattività detrusoriale urodinamicamente dimostrata.
Previa valutazione anamnestica, indagini laboratoristiche (analisi delle urine,
citologia urinaria, urinocoltura), cistoscopia, esame urodinamico, ecografia
transperineale, abbiamo sottoposto le pazienti a un ciclo di PTNS comprendente
12 sedute, a cadenza settimanale, rispettando la tecnica e i parametri suggeriti da
Stoller, ideatore della procedura. Le pazienti sono state valutate, dopo le prime sei
sedute e al termine del trattamento, tramite diario minzionale, scala VAS,
questionari per la qualità di vita (I-QoL-SF, OAB-q) ed ecografia transperineale,
validata dalle linee guida per lo studio dello spessore del muscolo detrusore.
Dopo 12 settimane di trattamento il tasso di successo terapeutico è stato del 70%.
Dai nostri dati è emerso un netto miglioramento in termini di sintomatologia con
riduzione soprattutto degli episodi di nicturia (p < 0.01) e della percezione
soggettiva dei sintomi, con un soddisfacente aumento della qualità di vita delle
pazienti a partire dalla sesta settimana. Lo spessore del detrusore non ha, invece,
mostrato modifiche significative.
I risultati della nostra esperienza, in linea con i dati presenti in letteratura,
confermano la validità della PTNS come alternativa alla farmacoterapia nel
trattamento di pazienti con vescica iperattiva idiopatica e ne sottolineano la
tollerabilità, la minima invasività e l’assenza di complicanze di rilievo.

3
INTRODUZIONE: VESCICA IPERATTIVA

1. Definizione
“Urgency, with or without urge incontinence (urgency urinary incontinence -
UUI), usually with frequency and nocturia in the absence of an underlying
metabolic or pathologic condition”: con queste parole, nel 2002, l’International
Continence Society (ICS) descrive la sindrome della vescica iperattiva (overactive
bladder syndrome - OAB), altrimenti chiamata sindrome da urgenza o da urgenza-
frequenza [1].
Trattasi quindi di un complesso sindromico in cui l’urgenza, definita come
improvviso, irrefrenabile desiderio di mingere, difficile da procrastinare nel
tempo, rappresenta il sintomo dominante.
Come si evince dalla definizione, si potrà parlare di vescica iperattiva solo in
assenza di segni di infezione delle basse vie urinarie o di patologia di natura
tumorale e previa esclusione di condizioni sistemiche (polidipsia, diabete mellito,
diabete insipido) capaci di indurre un’iperdiuresi [2].
La sindrome clinica può o meno essere associata ad un’iperattività detrusoriale
urodinamicamente dimostrabile [1, 3].

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2. Dati di prevalenza
La sindrome da vescica iperattiva rappresenta un problema socio-sanitario
emergente e in crescita in tutti i paesi sviluppati, con implicazioni rilevanti in
termini di sanità pubblica e di gestione clinica [4].
Costituisce una condizione urologica frequente che si manifesta in entrambi i
sessi, a tutte le età. In generale, tuttavia, l’incidenza del disturbo aumenta negli
anni ed è leggermente più frequente nella donna.
Gli studi epidemiologici sulla OAB, pubblicati in letteratura, presentano spesso
numerosi limiti spiegati dalla soggettività dei sintomi del basso apparato urinario
(lower urinary tract symptoms - LUTS) che caratterizzano la sindrome, dalla non
uniformità dei criteri adottati nella definizione di vescica iperattiva ed, infine,
dalla reticenza dei pazienti a riferire al medico il proprio disturbo [4].
Lo studio NOBLE (National Overactive Bladder Evaluation) del 1999 ha
illustrato le stime di prevalenza della sindrome della vescica iperattiva con e senza
incontinenza da urgenza, esaminando, mediante interviste telefoniche, un
campione di 5204 adulti di età ≥ 18 anni, rappresentativo della popolazione
statunitense per sesso, età e distribuzione geografica. Ne è derivata una prevalenza
globale del 16% negli uomini e del 16,9% nelle donne. Nella popolazione
femminile, la prevalenza della forma cosiddetta “bagnata” (OAB associata a UUI)
aumentava con l’età dal 2 al 19%, con un netto incremento dopo i 44 anni; negli
uomini tale prevalenza, invece, aumentava con l’età dal 3 all’8.9% con un
incremento dopo i 64 anni. In tutti i gruppi d’età, la forma “asciutta” (non
associata ad incontinenza) era più comune negli uomini che nelle donne [5]. Dal
punto di vista clinico, infatti, il rapporto tra vescica iperattiva e incontinenza è
molto variabile e la maggior frequenza di incontinenza osservata nella donna è,
con elevata probabilità, associata alla sovrapposizione di un deficit del
meccanismo sfinterico, una debolezza anatomica dell’apparato sfinteriale
femminile.
Un’altra rilevante indagine di popolazione è rappresentata dallo studio EPIC del
2006 che ha coinvolto oltre 19.000 tra uomini e donne distribuiti in cinque Paesi
(Canada, Germania, Italia, Svezia, Regno Unito). Gli autori hanno ricercato la
prevalenza dei LUTS, nel campione indagato, alla luce della neoproposta

5
definizione di OAB: è verosimilmente questa la ragione per cui lo studio EPIC
evidenzia, se confrontato allo studio NOBLE eseguito prima delle attuali
definizioni, dati di prevalenza inferiori, con una stima complessiva dell’ 11.8%.
Rimangono invariati l’aumento del disturbo con l’età e la diversa distribuzione nei
sessi (10.9% per gli uomini e 12.9% per le donne nello studio EPIC) [6].
Lavori più recenti suggeriscono una prevalenza mondiale del 10.7% e prevedono
per il 2018 una percentuale pari al 20.1% [7].

6
3. Qualità di vita
Dalla letteratura emergono dati significativi circa l’effetto che la sindrome della
vescica iperattiva, associata o meno al controllo urinario, ha sulla qualità della
vita. Considerevoli le ripercussioni sugli aspetti psicologico, occupazionale,
domestico e sociale: i pazienti limitano l’assunzione di liquidi, evitano l’intimità
sessuale, utilizzano a scopo precauzionale pannolini e tendono ad una
localizzazione preventiva sistematica delle toilettes [8]. Non è difficile capire
come l’impiego di simili strategie possa compromettere profondamente la vita di
tutti i giorni.
I questionari generici (ad esempio Short Form-36) sono strumenti in grado di
quantizzare il deterioramento della qualità della vita e offrono un buon profilo
generale dello stato di salute includendo aspetti come la vitalità, il dolore, lo stato
ansioso, la depressione [2]. Sono, tuttavia, aspecifici e, quindi, non adatti a
valutare l’effetto che una determinata condizione clinica ha sulla quotidianità del
soggetto interessato. È ovvio che l’adattabilità del questionario a numerose
condizioni morbose, se da un lato si traduce in una scarsa sensibilità dello stesso,
dall’altro lo trasforma in un valido strumento in grado di confrontare l’impatto
sulla popolazione di diverse patologie. Sfruttando questo potere comparativo,
numerosi studi sulla qualità di vita hanno mostrato interessanti risultati: dal lavoro
di McGhan [9] è, per esempio, emerso che i pazienti affetti da OAB non solo
presentano score peggiori dei soggetti sani della stessa età, ma addirittura inferiori
ai pazienti diabetici e ipertesi (Figura 1).
La scarsa sensibilità del questionario generico può essere comunque colmata dai
questionari specifici, di più recente introduzione, come ad esempio il KHQ
(King’s Health Questionnaire), l’ I-QoL- SF (Incontinence specific Quality of Life
questionnaire short form) e l’OAB-q (Overactive Bladder Questionnaire). Questi
sono stati realizzati per focalizzare i sintomi delle basse vie urinarie e, quindi, per
fornire un’analisi più dettagliata del grado di morbilità e di compromissione della
quotidianità di questo gruppo di pazienti.
Diversi studi hanno, infine, riportato un significativo coinvolgimento della
dimensione lavorativa. Consistente appare la riduzione della produttività nei
soggetti con OAB, con un grado di assenteismo dal lavoro superiore rispetto ai

7
controlli [6] ed una compromissione dell’attività lavorativa a livelli paragonabili
ad altre gravi condizioni croniche come l’artrite reumatoide e l’asma [10].
È quindi innegabile il notevole impatto economico associato agli elevati costi,
diretti ed indiretti, che la OAB comporta per i pazienti, per i servizi sanitari
pubblici e per la società [4] (Figura 2).

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Figura 1 - Qualità della vita (punteggio del questionario SF-36) dei pazienti con sindrome della
vescica iperattiva, comparata a quella di pazienti con ipertensione, diabete, depressione o sani
(da McGhan WF. Am J Managed Care 2001).

Terapia

9% Diagnosi
31%
Cure routinarie

42% 1% Conseguenze salute-


17% correlate *
Perdita di produttività

Figura 2 - Tassi di costi diretti e indiretti associati alla OAB nella popolazione statunitense. *Le
conseguenze salute-correlate includono infezioni delle vie urinarie, cadute, fratture,
prolungamento delle ospedalizzazioni, necessità di cure infermieristiche domiciliari,
dermatopatie (da Hu e coll.).

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4. Anatomia e fisiologia delle basse vie urinarie
La vescica è un organo cavo muscolomembranoso impari e mediano. Rappresenta
il serbatoio dell’urina che vi giunge continuamente con gli ureteri e che, con l’atto
della minzione, veicolata dall’uretra, viene emessa all’esterno. Accolta nella
piccola pelvi, la vescica si compone, procedendo dal versante abluminale, di tre
tonache:

la tonaca avventizia, formata da connettivo fibroso denso;

la tonaca muscolare;

la tonaca mucosa che, a sua volta, consta di una lamina connettivale


sormontata da un epitelio di transizione detto urotelio.

Il detrusore è formato da tre strati: l’interno e l’esterno in cui le fibre assumono un


andamento longitudinale e il mediano con disposizione circolare dei fasci
muscolari. La superficie interna della vescica presenta, in corrispondenza della
parete inferiore, un’area di forma triangolare (il trigono di Lieutaud) il cui apice
anteriore coincide col meato uretrale interno, i due angoli posterolaterali
rappresentano, invece, lo sbocco degli ureteri. I fascetti di miocellule che, a livello
del trigono, hanno una diversa origine embriologica, assumono una disposizione
trasversale, ai lati si piegano in avanti per continuare nella muscolatura dell’uretra,
posteriormente si confondono con la muscolatura degli ureteri. In corrispondenza
del meato uretrale interno, queste fibre muscolari si distribuiscono circolarmente a
formare un dispositivo ad anello (muscolo sfintere della vescica) che contribuisce
alla chiusura del lume del collo vescicale. L’involontaria contrazione di queste
strutture muscolari lisce rappresenta il cosiddetto “meccanismo intrinseco della
continenza”.

Il collo vescicale si colloca alla base della vescia ove viene attraversato
dall’uretra.

L’uretra è un canale muscolo-mucoso, impari e mediano, che permette lo


svuotamento della vescica durante l’atto minzionale. Nella femmina è un condotto
di 3-5 cm, attraversa il pavimento pelvico e si apre nella parte anteriore del

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vestibolo della vagina. Nel maschio è di 18-20 cm, origina a livello dell’apice
anteriore del trigono e termina alla sommità del glande del pene. La parete
dell’uretra è costituita dalle tonache mucosa e muscolare. La mucosa presenta una
lamina di tessuto connettivo denso rivestito, nella porzione superiore, da epitelio
di transizione analogo a quello vescicale, mentre nel tratto inferiore da epitelio
pavimentoso composto. La tonaca muscolare dell’uretra consta di una porzione
liscia e di una striata più superficiale. Lo strato circolare della muscolatura liscia è
maggiormente sviluppato nella porzione iniziale dove realizza lo sfintere interno
dell’uretra che, in alto, si continua con la muscolatura del trigono e, quindi, con lo
sfintere vescicale. La porzione striata è costituita da fasci di fibre ad andamento
circolare che formano lo sfintere striato o esterno dell’uretra (rabdosfintere).

Durante il suo decorso, l’uretra attraversa il diaframma urogenitale, una lamina


muscoloaponeurotica spessa 1 cm che, sottesa tra le due branche ischiopubiche,
chiude anteriormente lo stretto inferiore della piccola pelvi. Il diaframma
urogenitale è costituito dai muscoli trasversi profondi del perineo e dal muscolo
sfintere striato dell’uretra, coperti sia superiormente che inferiormente da una
fascia aponeurotica. Lo sfintere esterno, essendo composto da fibre muscolari
striate, è sotto il controllo della volontà. Contribuiscono alla funzione sfinterica i
muscoli striati del pavimento pelvico: la contrazione dei muscoli elevatori
dell’ano eleva il collo vescicale e, insieme al restringimento dello sfintere
urogenitale, realizza il “meccanismo estrinseco della continenza”.

Il pavimento pelvico costituisce il fondo della cavità addomino-pelvica, su cui


grava il ruolo di supporto dei visceri e di controllo della continenza. È formato da:

strutture ossee (sacro, coccige, ileo, ischio, pube);

supporto muscolare: diaframma pelvico (muscoli ischiococcigei e muscoli


elevatori dell’ano rappresentati da pubococcigeo, puborettale e
ileococcigeo), diaframma urogenitale o membrana perineale (muscoli
trasversi profondi del perineo, muscolo sfintere striato dell’uretra), corpo
perineale o centro tendineo del perineo;

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strutture fasciali pelviche (fascia pelvica parietale, fascia endopelvica o
pelvica viscerale);

strutture di sostegno della vagina e dell’utero (legamenti cardinali e


uterosacrali) [11].

Le arterie che irrorano la vescica sono tutte provenienti dalle arterie iliache
interne e, in corrispondenza della superficie esterna dell’organo, si ramificano e si
anastomizzano fra loro per formare una rete arteriosa perivescicale. Da questa si
dipartono rami che andranno a costituire, nello spessore della lamina propria, una
ricca rete deputata all’irrorazione della porzione più profonda del viscere.
L’uretra femminile è irrorata da rami arteriosi provenienti dalle arterie vescicali
inferiori, dalle arterie vaginali e dalle arterie pudende interne. All’uretra maschile
si distribuiscono, invece, rami provenienti dall’arteria rettale media, dall’arteria
prostatica e dall’arteria pudenda interna (arteria trasversa profonda del perineo,
arteria uretrale, arteria dorsale del pene).

Le vene deputate al drenaggio venoso della vescica, dopo aver formato reti accolte
nella lamina propria, costituiscono in superficie un ricco plesso venoso che si
scarica nel plesso pudendo e, inferiormente, nel plesso vescicoprostatico nel
maschio e in quelli vescicovaginale e uterovaginale nella femmina.
I vasi venosi drenanti l’uretra, nella femmina, sboccano in alto nei plessi pudendo
e vescicovaginale e in basso nelle vene degli organi erettili; nel maschio, dopo
aver formato un ricco plesso sottomucoso, si scaricano in alto nei plessi pudendo e
vescicoprostatico, in basso nelle vene profonde del pene.

I vasi linfatici vescicali costituiscono una rete perivescicale da cui tronchi linfatici
efferenti raggiungono i linfonodi iliaci interni, esterni e le linfoghiandole situate
sotto la biforcazione aortica.
I linfatici provenienti dall’uretra sono invece tributari dei linfonodi iliaci interni,
esterni e inguinali.

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I nervi destinati alla vescica hanno una duplice origine: entrambe le componenti
del sistema nervoso autonomo, simpatica e parasimpatica, sono rappresentate ed
entrambe contengono fibre effettrici e sensitive viscerali.
Le fibre nervose simpatiche (mediatore adrenalina) originano nel midollo spinale
dai neuromeri T12-L2, attraverso i plessi celiaco e mesenterico raggiungono il
plesso ipogastrico con il quale discendono nella pelvi. Raggiungono la
muscolatura liscia del collo vescicale e dell’uretra (recettori alfa) e ne
determinano la contrazione con aumento delle resistenze uretrali. In misura molto
minore, innervano il detrusore (recettori beta) causandone il rilasciamento.
Dai centri parasimpatici del midollo sacrale a livello di S2, S3 e S4 originano
fibre parasimpatiche (mediatore acetilcolina) che terminano nei gangli del plesso
pelvico, brevi nervi postgangliari innervano poi il muscolo detrusore.
Le fibre sensitive, a partenza dall’urotelio, dalla tonaca mucosa e dalla
muscolatura liscia del detrusore, trasportano stimoli della sensibilità dolorifica
(fibre C mieliniche) e l’informazione sul grado di distensione della parete
vescicale (fibre A-delta mieliniche) alle corna posteriori del midollo sacrale S2,
S3, S4.
L’innervazione somatica, sensitiva e motrice, per il muscolo sfintere striato è
fornita da rami del nervo pudendo. Quest’ultimo è costituito da fibre che
originano sia da un nucleo di cellule nervose della parte ventrale della sostanza
grigia del midollo, il nucleo del pudendo, sia dal nucleo di Onuf a livello del
midollo sacrale S3 [11, 12].
Per quanto concerne il pavimento pelvico, si considera una doppia innervazione
proveniente sia dai rami del nervo pudendo, formato da fibre sensitive e motorie,
sia dalle radici sacrali S3 e/o S4 [13].

Il ciclo minzionale è costituito da una fase di riempimento e una di svuotamento.


Nel riempimento l’urina si accumula nella vescica a bassa pressione, le
contrazioni detrusoriali riflesse vengono inibite, il tono dello sfintere striato e
liscio dell’uretra aumenta; il soggetto percepisce un progressivo incremento dello
stimolo minzionale, pur mantenendo la capacità di procrastinare la minzione fino

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al momento giudicato opportuno. Nella fase di svuotamento, l’uretra si rilascia ed
il detrusore si contrae fino a completa eliminazione dell’urina.
La minzione è quindi il frutto di una raffinata integrazione di messaggi afferenti
ed efferenti realizzata da centri nervosi del midollo (parasimpatico sacrale S2 S3
S4, simpatico toracolombare T12 - L2, nucleo di Onuf), del ponte (centro pontino
della minzione e centro pontino della continenza), della corteccia frontale.
La minzione si realizza in risposta a segnali provenienti dal basso tratto urinario
tra cui il principale è la distensione vescicale. Durante il riempimento, raggiunta la
soglia di tensione, gli impulsi afferenti, mediati dai nervi pelvici, raggiungono il
Sistema Nervoso Centrale (SNC) realizzando un riflesso spino-bulbo-spinale. Gli
impulsi vengono trasmessi alla Sostanza Grigia Periacqueduttale (SGP) che, a sua
volta, comunica con il tetto del ponte ove sono localizzate due regioni coinvolte
nel riflesso minzionale: la regione-M in sede dorso-mediale e la regione-L situata
più lateralmente. La prima corrisponde al centro pontino della minzione, mentre la
regione-L che, durante il riempimento, deprime l’attività contrattile del detrusore
e potenzia l’attività dello sfintere esterno, rappresenta il centro della continenza
[14]. Dalla regione-L, il segnale di stiramento delle pareti della vescica diventa
cosciente come stimolo minzionale raggiungendo la corteccia cerebrale che, a sua
volta, inibisce il centro pontino della minzione. D’altra parte, la distensione
vescicale stimola i centri simpatici determinando un incremento della contrazione
del collo vescicale (attività alfa adrenergica) e il rilassamento del detrusore
(attività beta adrenergica). Quando la minzione diventa logisticamente fattibile, la
corteccia interrompe l’azione inibitoria sul centro della minzione, il quale, a sua
volta, inibisce il centro della continenza, e invia stimoli eccitatori al parasimpatico
sacrale con conseguente contrazione del detrusore. La regione-M, non più inibita,
esercitando un’azione soppressiva sul nucleo di Onuf, promuove il rilassamento
dello sfintere uretrale striato [12, 15, 16] (Figura 1).

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Figura 1: strutture spinali e sovraspinali coinvolte nel controllo efferente della minzione. Le linee
continue rappresentano proiezioni eccitatorie; la linea tratteggiata, che dal simpatico sacrale
proietta sul nucleo di Onuf, rappresenta una via inibitoria (da Blok BF, Holstege G. B JU).

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5. Fisiopatologia della vescica iperattiva
È innanzitutto doveroso sottolineare che i LUTS che compaiono nella OAB sono
del tutto aspecifici e non patognomonici, quindi, dopo aver escluso patologie
organiche quali infezioni urinarie, neoplasie uroteliali e urolitiasi, è possibile
distinguere tra due forme: non neurogene e neurogene.
Nel primo gruppo rientrano le forme idiopatiche o secondarie a condizioni
cliniche specifiche quali ostruzioni cervico-uretrali (bladder outlet obstruction o
BOO), perlopiù da iperplasia prostatica benigna; al secondo appartengono le
forme secondarie a patologie del sistema nervoso centrale e/o periferico quali
sclerosi multipla, morbo di Parkinson, ictus e lesioni spinali [17].
Le malattie neurologiche sono classificate come sopraspinali, spinali e periferiche.
Le sopraspinali si verificano al di sopra del centro pontino della minzione e
causano un’iperattività detrusoriale non associata a dissinergia vescico-sfinterica.
Le lesioni del midollo spinale soprasacrale si traducono in una iperattività
detrusoriale associata a dissinergia vescico-sfinterica, a rischio per complicanze
quali idronefrosi, reflusso vescico-ureterale, urosepsi. Per ragioni di completezza
classificativa, si ricordano anche le lesioni midollari a localizzazione sacrale che,
generalmente, esitano in una ipoattività detrusoriale, con aumentata compliance
vescicale, ritenzione urinaria e possibile iscuria paradossa.
Tra le lesioni del sistema nervoso periferico annoveriamo le più frequenti in
clinica: la neuropatia diabetica in cui un’iperattività detrusoriale precede una
tardiva, nonché definitiva ipocontrattilità; la neuropatia virale associata a
ipoattività della parete vescicale; la forma secondaria a intossicazione uremica in
cui sin dall’esordio si denuncia ipercontrattilità del detrusore [15].
OAB è una diagnosi clinica, distinta dalla diagnosi urodinamica di iperattività
detrusoriale (detrusor overactivity o DO). La sovrapposizione tra l’iperattività
detrusoriale urodinamicamente definita e la vescica iperattiva soggettivamente
riferita è considerevole, ma molti individui con OAB non hanno DO e pazienti
con DO non sempre hanno urgenza [8]. Pertanto DO e OAB rappresentano due
entità differenti. Tali considerazioni sottolineano non solo la natura sintomo-
specifica di questo comune disturbo, ma anche la possibilità di un approccio
terapeutico basato sul trattamento dei sintomi [18].

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L’integrazione dei meccanismi preposti al controllo della funzionalità e del
riflesso minzionale è molto articolata. È facilmente intuibile come un’alterazione
a qualsiasi livello di questa complessa gerarchia possa determinare disfunzione
vescicale. Se ne deduce che il limitato repertorio della sintomatologia vescicale
può essere, in realtà, la risultante di numerosi meccanismi patogenetici [8].
Al momento non vi è un’interpretazione univoca e due sono le proposte avanzate
per provare a chiarire le basi fisiopatologiche della OAB: meccanismi neurogeni e
meccanismi miogeni. Esistono ad oggi evidenze sperimentali a sostegno di
entrambe, ma negli ultimi anni sta accumulando consensi un’ipotesi “integrativa”
che vede coinvolte le interazioni tra tutti i tipi cellulari vescicali.

5. 1 Meccanismi miogeni
L’ipotesi miogena si basa sulla constatazione che i miociti di pazienti con
iperattività detrusoriale siano funzionalmente diversi da quelli di un detrusore
normale [8]. Mentre in quest’ultimo l’attività contrattile basale intrinseca ha un
aspetto fasico, in un detrusore iperattivo l’attività spontanea è rappresentata da
contrazioni di tipo tetanico. L’evidenza di questa alterata attività contrattile
spontanea fa supporre che, alla base dell’iperattività idiopatica della vescica, vi sia
un’anomalia propria del detrusore, una modifica nelle proprietà funzionali dei
miociti come ipersensibilità e aumentato accoppiamento elettrico [19]. Gli studi
morfologici di Elbadawi confermano l’ipotesi di un’alterazione primitiva
muscolare, dimostrando, su biopsie di detrusori iperattivi, la presenza di nuove
gap junctions, nuove connessioni intercellulari che sembrerebbero promuovere
l’ipereccitabilità e la trasmissione dello stimolo nel contesto del tessuto muscolare
[20] (Figura 1).
Secondo Brading, alla base di un tessuto muscolare funzionalmente e
strutturalmente alterato, come nel caso del detrusore iperattivo, potrebbe esservi
una disomogenea denervazione, [21, 22] correlata all’invecchiamento o
all’ostruzione cercivo-uretrale. È possibile che le aree di denervazione
corrispondano a singole unità funzionali che sviluppano un’ipersensibilità
all’acetilcolina. Questa maggior responsività, associata ad un incremento del
rilascio basale di acetilcolina durante il riempimento vescicale, ad un aumento del

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numero di connessioni intercellulari e all’accoppiamento elettrico, potrebbe
spiegare la notevole attività detrusoriale. Da quest’insieme di modificazioni
morfologiche ed elettriche ne risulterebbe che le singole unità funzionali di
detrusore, contraendosi sincronicamente, genererebbero una contrazione
miogenica coordinata dell’intera vescica insieme ad un forte segnale afferente
avvertito come urgenza minzionale. A tale segnale potrebbe seguire una
contrazione detrusoriale coordinata, ma involontaria, capace di provocare
incontinenza da urgenza [17].
Nuove ipotesi assegnano alle cellule interstiziali (o miofibroblasti) un possibile
ruolo patogenetico nelle disfunzioni vescicali come la OAB. Questi elementi
cellulari, quantitativamente aumentati nel modello murino di BOO, formano un
sincizio funzionale suburoteliale in comunicazione con cellule uroteliali e
neuronali; potrebbero essere coinvolte nell’insorgenza della DO incrementando
l’attività muscolare autonoma del detrusore. Su questa ricca interazione tra
elementi interstiziali, nervi sensoriali ed urotelio si innalzano le basi
fisiopatologiche dell’emergente ipotesi “integrativa” (Figura 2).
La contrazione vescicale nell’uomo è principalmente mediata dalla stimolazione
dei recettori muscarinici M2 e M3 (Figura 3) [23]. L’attività del parasimpatico
lombosacrale, come detto in precedenza, offre la maggior parte di impulsi
efferenti eccitatori al detrusore. L’acetilcolina lega i recettori M3 e induce una
contrazione diretta calcio-dipendente, ma l’attivazione dei recettori M3 può anche
attivare la Rho-chinasi coinvolta in una contrazione diretta calcio-indipendente.
Un’aumentata attività di quest’ultima via molecolare è stata quindi associata
all’ipereccitabilità detrusoriale come documenta anche il riscontro di
un’iperespressione di Rho-chinasi in modelli animali di OAB e di BOO. Se i
recettori M3 sono i principali responsabili della contrazione vescicale, quelli M2
possono modulare la contrazione diretta M3-mediata attraverso un meccanismo
ancora non del tutto chiaro; è probabile che i recettori M2 contribuiscano al
rilasciamento vescicale tramite l’attivazione del recettore beta-3 adrenergico [24].
I recettori muscarinici sono inoltre presenti a livello pre-sinaptico ove regolano la
liberazione dei mediatori sia in senso inibitorio (M4), sia in senso eccitatorio (M1)
[25, 26]. Infine, un ulteriore elemento a sostegno dell’ipotesi “integrativa” è un

18
recettore muscarinico, non ancora identificato, presente sulle cellule uroteliali e
suburoteliali. L’aceticolina, a tal livello, determinerebbe il rilascio di ATP che,
agendo sui recettori P2X3 espressi dalle fibre C, sembrerebbe modificare le
afferenze sensitive [24].

5. 2 Meccanismi uroteliali
Recentemente l’interesse si è focalizzato sull’urotelio che, da passiva barriera,
acquisisce dignità funzionale come sensore meccanico, chimico e termico in
comunicazione con terminazioni nervose afferenti suburoteliali e con cellule
interstiziali [27, 28] (Figura 4). Numerosi studi suggeriscono come le cellule
uroteliali siano non solo munite di numerosi recettori tra cui quelli per acetilcolina
(nicotinici e muscarinici), noradrenalina (alfa e beta) e recettori vanilloidi (Figura
5), ma siano anche in grado, in risposta ad opportune stimolazioni recettoriali, di
rilasciare molecole segnalatorie (ATP, acetilcolina, NO, NGF, citochine) che,
agendo sulle terminazioni nervose o su altre cellule, potrebbero essere coinvolte
nella regolazione dell’afferenza sensitiva e della funzione vescicale. Non
sorprenderà come alterazioni uroteliali, modificando il rilascio di vari mediatori e
neurotrasmettitori, possano causare anomalie minzionali e LUTS.
La disfunzione uroteliale, in particolare, è in grado di indurre cambiamenti
detrusoriali e neuroplastici non dissimili da quelli osservati in vesciche esposte a
invecchiamento, lesioni neurogene, ostruzione o infiammazione. Interessante è
anche notare come il rilascio uroteliale di acetilcolina, che normalmente si osserva
in caso di stiramento vescicale, aumenta con l’età riflettendo l’incidenza età-
correlata dell’OAB. Infine, a conferma dell’iperattività uroteliale nei soggetti con
OAB, vi è l’evidenza di elevati livelli urinari di sostanze a provenienza uroteliale
come prostaglandine e NFG (Nerve Growth Factor) [17, 29].

19
5. 3 Meccanismi neurogenici

Ruolo del Sistema Nervoso Centrale


L’ipotesi neurogena, avvalorata dai pioneristici studi di de Groat, fa leva sul
controllo centrale della minzione e su come la rottura di questo controllo possa
comportare l’insorgenza di vescica iperattiva ed incontinenza. Modelli
sperimentali di lesione neurale, incluse interruzione completa del midollo spinale,
infarto cerebrale e lesioni cerebrali localizzate, sono stati studiati per identificare i
processi che contribuiscono all’insorgenza della vescica iperattiva neurogena.
Considerando che i meccanismi nervosi centrali che controllano le funzioni del
tratto urinario inferiore sono organizzati nel cervello e nel midollo spinale come
semplici circuiti di “on-off switching”, sottostanti al controllo della volontà,
appare ovvio come una lesione del sistema nervoso possa indurre un’iperattività
vescicale. I danni del lobo frontale riducono l’inibizione sovrapontina della
regione-M (regione pontina della minzione); quelli della via assonale nel midollo
spinale favoriscono l’insorgenza del primitivo riflesso vescicale innescato dalla
sensibilizzazione dei terminali periferici delle fibre sensitive C amieliniche [30]. Il
ruolo di controllo esercitato dai lobi frontali sul riflesso minzionale è peraltro
sottolineato dagli studi di Griffiths, dai quali emerge che un’ipoperfusione di
questa regione corticale sia frequente nei pazienti geriatrici affetti da
deterioramento cognitivo e da vescica iperattiva [31].

Il GABA, gli oppioidi, la serotonina, la noradrenalina, la dopamina, l’acido


glutammico sono tutti mediatori del riflesso minzionale. Alterazioni di questi
sistemi neurotrasmettitoriali a livello centrale e/o periferico sono state messe in
relazione alle disfunzioni vescicouretrali. Il presupposto teorico secondo cui un
aumento della concentrazione del GABA a livello del SNC avrebbe potuto inibire
il riflesso minzionale, ha indotto a valutare gli effetti di molecole simili alla
tagabina (inibitore specifico della ricaptazione del GABA) sulla vescica di ratto
[32]. Agonisti del recettore GABA(B), impiegati nelle lesioni midollari, attenuano
in effetti l’iperattività detrusoriale, controllando i disordini della minzione causati
dall’attivazione delle fibre C nell’urotelio e suburotelio. Perciò la stimolazione dei

20
meccanismi gabaergici midollari può essere utile per il trattamento
dell’iperattività detrusoriale dopo lesione del midollo [33].

Ruolo delle fibre afferenti e neuroplasticità


Le modificazioni neuromorfologiche delle fibre nervose afferenti vescicali hanno
richiamato l’attenzione sulla neuroplasticità, oggi considerata uno dei meccanismi
della OAB. La neuroplasticità è la capacità del sistema nervoso di adattarsi a
situazioni patogene. In risposta a insulti, patologie o modificazioni ambientali,
esso è in grado di modificare connessioni sinaptiche e neurotrasmettitori, di
promuovere l’ipertrofia dei neuroni sensitivi vescicali, di reclutare fibre C. Le
fibre C sono fibre a soglia elevata di stimolazione e in condizioni normali non
sono attivate dalle variazioni di tensione parietale della vescica. A conferma di
ciò, studi elettrofisiologici hanno mostrato che gli archi riflessi che controllano il
riflesso minzionale sono diversi nell’animale integro ed in quello spinalizzato.
Nell’animale normale la risposta riflessa, rilevabile nelle fibre parasimpatiche
post-gangliari, origina dalla stimolazione delle fibre afferenti A delta. Questo
riflesso, che, come nell’uomo, coinvolge il centro pontino della minzione, crea
una contrazione detrusoriale coordinata con il rilasciamento sfinteriale. Al
contrario, nell’animale spinalizzato si osserva un riflesso molto più rapido
derivante dalla stimolazione delle fibre C, un riflesso localizzato interamente nel
midollo lombo-sacrale a cui fa seguito una debole contrazione detrusoriale con
dissinergia vescico-sfinterica [34].
Situazioni analoghe al quadro sperimentale di lesione spinale, sembrano
verificarsi in condizioni patologiche quali ostruzione e infiammazione [35]. Dopo
insulti infiammatori o neurologici, le fibre C aumentano e incrementano la loro
attività di scarica. L’incremento delle afferenze periferiche, connesso al
reclutamento delle fibre C, si traduce, verosimilmente, in un’iperattività del
detrusore [17, 36]. L’effetto sembra mediato dal NGF. Questo fattore di crescita,
iperespresso in vesciche di pazienti con OAB [37] e, in seguito a stiramento, nelle
vesciche ostruite [38], stimola l’espressione del recettore vanilloide VR-1 inserito
nei normali processi di segnalazione uroteliale [39] e gioca un ruolo importante
nell’aumento delle fibre nervose sensitive e nella sensibilizzazione delle

21
terminazioni afferenti a livello vescicale [40]. Queste ed altre osservazioni
sperimentali sottolineano il ruolo centrale del NFG e l’importanza della plasticità
delle fibre C nella patogenesi della OAB. Testimoniano ciò anche gli studi di
Silva et al. che dimostrano la soppressione delle contrazioni involontarie del
detrusore mediante resiniferotossina, neurotossina specifica per le fibre C [41].

5. 4 Condizioni specifiche

Ostruzione cervico-uretrale
Nell’ostruzione del basso apparato urinario si apprezzano modificazioni
morfologiche (ipertrofia e denervazione), elettrofisiologiche (ipereccitabilità) e
biochimiche (ipersensibilità all’acetilcolina) della vescica che ricordano quelle
riscontrabili nella vescica iperattiva non associata a ostruzione [17]. L’iperattività
del detrusore nell’ostruzione cervico-uretrale ha probabilmente una patogenesi
multifattoriale: anomalie del controllo nervoso centrale, problemi correlati all’età
[42], alterazioni strutturali specifiche del detrusore, aumentata sintesi di
neurotrofine. È molto probabile che vesciche esposte a BOO, al pari di quelle con
DO idiopatica, iperproducano NFG e che sia proprio questo fattore di crescita il
responsabile dell’iperafferenza sensitiva scaturita dall’attivazione delle fibre C
[38]. La veridicità di questi rapporti causali è garantita da alcuni risultati
sperimentali: il blocco del NFG tramite anticorpi è risultato efficace nel prevenire
la neuroplasticità e l’aumento della frequenza minzionale [43]. Il detrusore
ipertrofico contiene, infine, una maggior quantità di NFG che persiste
parzialmente in seguito a rimozione dell’ostacolo con conseguenti incompleta
reversibilità della neoplasticità e persistenza della sintomatologia irritativa [35].

Infiammazione
L’NFG sembra essenziale anche in questo scenario. La presenza di NFG risulta
aumentata nelle urine e nella vescica di pazienti con cistite interstiziale. Rilevante
a tal proposito il lavoro di Dupont et al. che illustra come gli stimoli infiammatori,
siano essi chimici, infettivi o meccanici, causino un’iperproduzione di NFG e si

22
associno pertanto ad un’ipertrofia dei neuroni afferenti dei gangli dorsali e ad una
riorganizzazione del riflesso minzionale da ipersensibilità delle fibre afferenti di
tipo C [17, 44].

Prolasso pelvico
In circa il 30% dei casi l’iperattività del detrusore si presenta in associazione
all’incontinenza da stress e al prolasso pelvico.
Seppure gli studi su questo argomento siano piuttosto scarsi è presumibile, come
osservato da Cucchi [45], una relazione causale tra iperattività del detrusore e
deficit del supporto uretrale come responsabile di un’aumentata afferenza
periferica. Infatti, se durante il riempimento vescicale, verosimilmente,
un’afferenza sensitiva a partenza dal pavimento pelvico e dall’uretra inibisce il
detrusore, un crollo di tale afferenza in occasione di disfunzione muscolare del
pavimento pelvico potrebbe motivare un’iperattività secondaria del detrusore.
L’efficacia che trattamenti quali l’elettrostimolazione dei muscoli pelvici e la
ricostruzione chirurgica hanno dimostrato nel controllo del detrusore iperattivo,
confermano la validità dell’ipotesi di Cucchi. L’insieme di conoscenze e di studi
effettuati non è ancora in grado di spiegare la patogenesi dell’instabilità
detrusoriale in corso di prolasso delle strutture pelviche.

23
Figura 1: Il muscolo liscio di pazienti con iperattività detrusoriale presenta una maggior attività
miogenica, con contrazioni tetaniche e cambiamenti strutturali. La crescita del tessuto connettivo
tra i fasci muscolari ricorda quella osservabile nell’invecchiamento, nell’ostruzione e nell’apoptosi
dovuta a ischemia. Pertanto, cambiamenti miogenici si apprezzano comunemente nella OAB, con
o senza incontinenza. Ristampato da Morrison J, Steers WD, Brading A, et al. Neurophysiology
and neuropharmacology. In: Khoury S, Abrams P, Wein A (eds). Incontinence, 2nd ed. Plymouth,
UK: Health Publication Ltd; 2002

24
Figura 2: modello ipotetico che illustra le possibili interazioni tra terminazioni nervose afferenti
ed efferenti vescicali, cellule uroteliali, muscolo liscio e cellule interstiziali (miofibroblasti). La
stimolazione dei recettori e dei canali ionici sulle cellule uroteliali può determinare il rilascio di
mediatori attivi sulle terminazioni nervose ed altre cellule vescicali; le cellule uroteliali possono a
loro volta essere il bersaglio di neurotrasmettitori rilasciati dalle terminazioni nervose o altre
cellule. Le cellule uroteliali possono essere attivate sia per via autocrina che per via paracrina.
Abbreviazioni: ACh, acetilcolina; AdR, recettore adrenergico; BR, recettore di bradichinine; H+,
protone; MR, recettore muscarinico; NE, norepinefrina; NGF, fattore di crescita neuronale; NR,
recettore di neurochinine; NicR, recettore nicotinico; NO, ossido nitrico; P2R, recettore
purinergico tipo 2; P2X e P2Y, recettori purinergici; PG, prostaglandine; SP, sostanza P; Trk-A,
recettore tirosin-chinasi A ad alta affinità per NGF; TRPs, trasient receptor potential channels
(Birder LA and de Groat WC, Nat Clin Pract Urol 2007, 4: 46–54).

25
Figura 3: Schema del ruolo dei recettori muscarinici nella modulazione della contrattilità
detrusoriale (da Hegde SS, Br J Pharmacol 2006; 147:S80-S87).

26
Figura 4: epitelio di transizione o urotelio.

Figura 5: recettori vanilloidi espressi dalle cellule uroteliali.

27
6. Eziologia
Dalla precedente dissertazione si comprende come, al di là delle forme di OAB
correlate a patologie del sistema nervoso centrale e/o periferico – vescica
neurologica – e a condizioni cliniche specifiche (infiammazioni, prolasso pelvico,
ostruzione cervico-uretrale), buona parte dei casi di OAB ha un’eziologia tuttora
sconosciuta e molto probabilmente multifattoriale [46].
La predisposizione genetica potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo
dell’incontinenza urinaria nella popolazione femminile così come dimostra lo
studio EPINCONT del 2004, in cui si pone l’accento sulla maggior frequenza del
disturbo nelle figlie e nelle sorelle di donne incontinenti [47].
È peraltro interessante notare come bambini con disturbi urinari (minzioni
frequenti, nicturia, enuresi) abbiano una maggior probabilità di sviluppare una
sindrome da vescica iperattiva in età adulta [48].
Sebbene l’età sia il principale fattore di rischio, altri fattori epidemiologici
appaiono associati alla OAB: l’obesità, il fumo ed il consumo di alcol sono tra i
maggiori imputati emersi dallo studio norvegese HUNT [49] che nota anche
un’interessante correlazione tra LUTS e patologie quali diabete, ictus, osteoartriti.

28
7. Diagnosi
Un recente sondaggio indica che solo il 27% dei pazienti con urgenza minzionale
da vescica iperattiva si sottopone a un trattamento specifico. I soggetti affetti da
sindrome della vescica iperattiva generalmente giungono all’attenzione del
medico di medicina generale e/o dello specialista solo in stadi avanzati. Questo
ritardo diagnostico si traduce, per il paziente, in un progressivo scadimento della
qualità di vita che il più delle volte culmina nell’isolamento sociale [50, 51].
Pertanto, identificare possibili categorie a rischio è fondamentale nella gestione di
questi pazienti. Tra i fattori di rischio ricordiamo l’età, l’obesità, malattie
neurologiche, ritardato controllo della minzione nell’infanzia.

La sintomatologia associata alla sindrome della vescica iperattiva è molteplice


nonché aspecifica. I sintomi più comunemente osservati sono urgenza minzionale,
frequenza diurna, nicturia, incontinenza da urgenza (Figura 1) [52]. Per quanto
concerne la prevalenza dei sintomi nella vescica iperattiva, lo studio di Milsom
risulta particolarmente esemplificativo. Il sondaggio è stato condotto in sei Paesi
europei (Svezia, Inghilterra, Germania, Spagna, Italia, Francia) su più di 16.000
soggetti di età uguale o superiore ai 40 anni, di ambo i sessi. La prevalenza
complessiva della vescica iperattiva è risultata del 16.6%. Il sintomo più
frequentemente lamentato è stato la pollachiuria, presente nell’85% dei soggetti, a
seguire l’urgenza (54%). Quello meno frequente è stato l’incontinenza da urgenza
(36%). Lo studio ribadisce anche la scarsa richiesta di aiuto da parte dei pazienti e
la deludente adesione a trattamenti specifici [53].

È importante ricordare che ci sono numerose altre cause di urgenza e frequenza


minzionale, come illustrato in Tabella 1 [52].

La complessità della definizione stessa di vescica iperattiva lascia facilmente


intuire che una dettagliata anamnesi sia la chiave diagnostica nella maggior parte
dei casi.
Nell’approccio iniziale al paziente con disfunzioni minzionali, occorre seguire
scrupolosamente un iter ben definito:
anamnesi e valutazione generale del paziente;

29
sintomatologia;
impatto sulla qualità di vita e desiderio di cura;
esame obiettivo;
analisi delle urine;
compilazione del diario minzionale e valutazione del residuo vescicale
post-minzionale.

Il paziente andrà considerato nella sua globalità focalizzando l’attenzione sui


seguenti aspetti [54]:
la natura e la durata dei sintomi genito-urinari e del basso tratto intestinale;
i precedenti interventi chirurgici, in particolare quelli a carico del tratto
genito-urinario;
le problematiche ambientali coinvolgenti la sfera sociale e culturale;
la mobilità (pazienti disabili possono necessitare di un approccio
specialistico sin dall’inizio);
lo stato mentale (ogni paziente dovrebbe essere valutato per la sua capacità
di comprendere i piani terapeutici proposti e di entrare in discussione
qualora vi fossero a disposizione più opzioni terapeutiche; inoltre, in
alcuni casi come la demenza, è importante testare la funzione cognitiva del
soggetto);
lo stato di malattia (malattie coesistenti possono influire profondamente
sulla condizione urinaria di un individuo);
l’assunzione di farmaci (è sempre importante rivedere ogni farmaco
assunto dal paziente al fine di verificare se tale sostanza sia in grado di
causare o peggiorare la disfunzione minzionale lamentata);
la funzione sessuale (sebbene non siano molte le informazioni sull’impatto
della vescica iperattiva sulla sfera sessuale, questo aspetto della vita del
paziente dovrebbe essere indagato quando appropriato, ad esempio in
relazione all’età);
la funzione intestinale che può considerevolmente influenzare la funzione
minzionale sia in caso di stipsi che di incontinenza fecale;

30
la valutazione degli obiettivi e delle aspettative del paziente in merito al
trattamento;
la valutazione complessiva del paziente per eventuali procedure
chirurgiche.

Una raccolta anamnestica completa dovrebbe essere finalizzata all’identificazione


di fattori di rischio ed alla precisa determinazione della sintomatologia e della sua
severità, senza trascurare l’impatto del disturbo sulla qualità di vita del paziente.
Un’attenta indagine è necessaria, soprattutto se si considera l’elevata tendenza,
tipica dei soggetti più anziani, ad omettere numerosi dettagli per pudore,
ignoranza o sottovalutazione dell’importanza dei sintomi.

L’urgenza minzionale è ormai riconosciuta come l’indizio guida nell’incerto


scenario sintomatologico di quest’entità sindromica la cui definizione diagnostica
è prevalentemente clinica. Il termine descrive la necessità di mingere per uno
stimolo impellente, legato a un’attività motoria del detrusore che può o meno
essere evidenziata dalla cistometria convenzionale. Le suddette considerazioni,
unite al ruolo che l’urgenza minzionale svolge nello sviluppo della pollachiuria,
della nicturia e dell’incontinenza d’urgenza, sono state un forte input per la
realizzazione di score clinici finalizzati a misurare la severità di questa percezione
di minzione improrogabile. Ne sono un esempio “Patient Perception of Intensity
of Urgency Score (PPIUS)” [55], “Urgency Perception Score (UPS)” [56] o
anche “Indevus Urgency Severity Scale (IUSS)” [57].

Per pollachiuria si intende un aumento della frequenza delle minzioni senza una
variazione della quantità delle urine. Può essere dovuta non solo alla sensazione di
urgenza minzionale come nell’OAB, ma anche all’abitudine di urinare prima che
la vescica si riempia, all’incontinenza da rigurgito, a una vescica scarsamente
capace, alla depressione, all’ansia o all’eccessiva produzione di urine (diabete,
ipercalcemia, polidipsia primaria). Viceversa, le persone incontinenti possono
limitare fortemente l’assunzione di liquidi e quindi non urinare frequentemente,
anche in presenza di iperattività detrusoriale.

31
La nicturia è un sintomo delle basse vie urinarie e consiste nella necessità di
alzarsi due o più volte durante la notte per mingere. Non di rado diventa un
sintomo molto frustrante, capace di compromettere la qualità del riposo notturno
con ovvie ripercussioni sulle performance diurne. Può essere causata da
un’eccessiva diuresi, da disfunzione o ridotta capacità vescicale e comunemente si
trova associata a cause non urologiche, tra cui diabete mellito, diabete insipido,
scompenso cardiaco, insufficienza venosa e disturbi del sonno, che andranno
prese in considerazione. Affinché la nicturia venga bene indagata, è necessario
che il paziente compili una carta minzionale per 24 ore. Verrà così ricavato
“l’indice di poliuria notturna” come rapporto tra il volume di urina emesso
durante la notte e il volume complessivo di urina nelle 24 ore. Sarà fortemente
indicativo di presenza del disturbo un valore superiore al 35%. La capacità
vescicale notturna può essere definita tramite due altri parametri: “l’indice di
nicturia” e “l’indice di capacità vescicale notturna”. L’indice di nicturia
corrisponde al rapporto tra il volume urinario notturno e la capacità vescicale
funzionale. Quando il volume mitto notturno supera la capacità vescicale
funzionale si verifica nicturia. Quanto maggiore è l’indice, tanto più la nicturia è
attribuibile a una diminuita capacità vescicale o a un disturbo sensitivo notturno
rispetto alla capacità vescicale diurna [2]. Semplificando:

NUV > 0.35 x TUV NP

(NUV/FBC) -1 = PNV ANV – PNV = indice NDO NDO

NP + NDO forme miste

NUV = volume mitto durante la notte


TUV = Volume Mitto Nelle 24h
NP = poliuria notturna
FBC = capacità vescicale funzionale
PNV = numero teorico di minzioni per notte
ANV = numero reale di minzioni per notte
NDO = iperattività detrusoriale notturna

32
Per incontinenza urinaria si intende una perdita involontaria di urina. Dinanzi ad
un caso di incontinenza è sempre opportuno definire alcuni elementi rilevanti
quali il tipo, la frequenza, la gravità, i fattori precipitanti, l’impatto sociale,
l’effetto sull’igiene e la qualità di vita, le misure utilizzate per contenere le perdite
ed il desiderio del paziente di essere curato. Più specificatamente, l’incontinenza
urinaria da urgenza, intesa come perdita involontaria di urina accompagnata o
immediatamente preceduta da urgenza, è una forma imputabile a una disfunzione
del detrusore con meccanismo sfinterico integro. Ciò non esclude che, nell’ambito
della sindrome della vescica iperattiva, si riscontrino sia forme miste di
incontinenza, ovvero legate ad un deficit del meccanismo sfinterico associato ad
una disfunzione del detrusore, sia forme cosiddette “asciutte”, ossia prive del
sintomo incontinenza.

Il percorso diagnostico procede con l’esame obiettivo:


l’esame addominale dopo svuotamento vescicale per individuare un
eventuale globo vescicale (presenza di residuo post-minzionale
significativo);
l’esame neurologico, in particolare degli arti inferiori e del perineo,
finalizzato alla ricerca di un qualsiasi segno suggestivo di vescica
iperattiva secondaria a patologia del sistema nervoso. È chiaro che, in
quest’ultima evenienza, il paziente sarà sottoposto ad una valutazione
neurologica molto più accurata [58] e quindi si procederà allo studio del
tono muscolare, della motilità volontaria, dei riflessi e della sensibilità, in
particolare dei metameri S2 S3 S4. Verranno definiti più parametri: la
sensibilità della regione della sella e della superficie posteromediale
dell’arto inferiore, il tono e la contrattilità volontaria dello sfintere anale, il
riflesso anale (S3-S4 – contrazione anale in risposta alla stimolazione della
cute dell’ano), il riflesso bulbo-cavernoso (S3-S4 – contrazione anale in
seguito alla stimolazione del glande o del clitoride), il riflesso della tosse
(contrazione dell’ano in risposta ai colpi di tosse per verificare l’integrità
dei mielomeri D6-D12 e sacrali) [15];

33
l’esplorazione rettale per apprezzare il tono dello sfintere anale, la
funzionalità del pavimento pelvico, la consistenza delle feci e, nell’uomo,
la ghiandola prostatica;
i genitali esterni;
l’esame vaginale mira a determinare la presenza di eventuali prolassi, la
funzione dei muscoli del pavimento pelvico, lo stato estrogenico e
l’eventuale atrofia della mucosa;
lo “stress test” al fine di escludere una concomitante incontinenza urinaria
da stress imputabile a un deficit del meccanismo sfinterico.

Terminato l’esame obiettivo, si raccomanda l’esame delle urine. In tal modo si


mira ad escludere eventuali infezioni urinarie che potrebbero mimare il quadro
sintomatologico della sindrome da vescica iperattiva. Altre utili indagini
diagnostiche facilmente eseguibili sono i questionari, il diario minzionale e
l’esame ecografico.
Esistono questionari dedicati per la diagnosi della sindrome della vescica
iperattiva e per la sua gestione, sia in ambito clinico che per fini di ricerca. I
questionari sono impiegati per studiare la prevalenza e per giudicare i sintomi e la
loro gravità in relazione ai diversi contesti. Compilati autonomamente dal
paziente o come parte della valutazione diagnostica, questi strumenti consentono
di quantificare la morbilità, di valutare l’efficacia del trattamento e di misurare la
qualità di vita correlata alla salute (health-related quality of life o HRQL) [52,
59].
Il diario minzionale, tenuto dal paziente o da chi l'assiste, della durata di 48-72h,
registra il volume e l'ora di ogni minzione e fotografa gli episodi di urgenza e/o
d'incontinenza; è uno dei più importanti elementi della valutazione, fornisce indizi
sulla causa dell'incontinenza e aiuta a ideare un piano terapeutico. Esistono tre tipi
di carta/diario minzionale:
1. carta minzioni-tempo: include tempi di svuotamento ed episodi di incontinenza
espressi come numero di volte in cui si cambiano i pannolini o i vestiti;
2. carta frequenza-volume: include tempi di svuotamento con la misurazione dei
singoli volumi urinati ed episodi di incontinenza;

34
3. diario minzionale: è il più completo. Comprende tutte le informazioni delle due
carte minzionali a cui si aggiungono la valutazione dell’urgenza minzionale, il
grado di perdita urinaria (lieve, moderata, grave) e la descrizione dei fattori
associati quali ad esempio lo sforzo fisico.
Il diario minzionale propriamente detto è stato riconosciuto come il più idoneo
nella valutazione del paziente con sindrome della vescica iperattiva. Vi sono
molteplici carte e diari con relativi esempi ed il numero di giorni di compilazione
varia da uno a sette. In ogni caso, è importante che esso sia accompagnato da
istruzioni chiare che rendano qualsiasi tipo di paziente in grado di eseguire una
corretta compilazione dello stesso.
Infine, problemi di minzione possono essere approfonditi con l’ultrasonografia.
L’esame ecografico offrirà simultaneamente innumerevoli informazioni: da
eventuali alterazioni della parete vescicale, alla presenza di calcoli endoluminali,
diverticoli, lobo medio prostatico protrudente nel lume. L’ecografia sovra-pubica
o perineale, effettuata in condizioni di medio riempimento vescicale, è validata
dalle linee guida anche per la misurazione dello spessore del detrusore (valore
normale 2-5 mm a viscere disteso), il quale risulterà ipertrofico in tutte le forme di
iperattività vescicale secondarie ad ostruzione cervico-uretrale. In aggiunta, in una
recentissima review [60], Oelke et al. commentano “I dati provenienti dagli studi
clinici analizzati suggeriscono che la misurazione ecografica transvaginale di
BWT (bladder wall thickness) è un metodo affidabile per la diagnosi di DO nelle
donne con LUTS e indicano decrementi di BWT durante la terapia con
antimuscarinici” sottolineando come, tra le diverse metodiche ecografiche, quella
transvaginale sembri la più idonea nell’apprezzare variazioni dello spessore
detrusoriale.
Al di là di questi dettagli anatomici, l’esame ultrasonografico sarà un ottimo
strumento per apprezzare un’informazione preziosa nello studio delle dinamiche
vescicali: il residuo post-minzionale. Attualmente in letteratura non vi è
un’univoca interpretazione di residuo post-minzionale significativo. Ad ogni
modo, si tende a considerare normale un residuo inferiore a 50 ml, mentre volumi
superiori a 200 ml sono palese espressione di un inadeguato svuotamento
vescicale.

35
Il volume residuo post-minzionale acquista un particolare significato nel paziente
anziano, specie di sesso femminile, per escludere la presenza di una DHIC
(detrusor hyperactivity with impaired contractility, iperattività del detrusore con
contrattilità danneggiata). La DHIC è una forma complessa di vescica iperattiva;
si caratterizza per tenesmo vescicale, pollachiuria, diminuzione del mitto,
significativo residuo urinario, trabecolatura della vescica a cui si associa una
diagnosi cistometrica di detrusore iperattivo. È un quadro tipico dell’anziano e
rappresenta la seconda causa di incontinenza nei pazienti istituzionalizzati [61].
Purtroppo poco si sa sulla patogenesi di questa forma di “fuga urinaria” a bassa
pressione detrusoriale, tuttavia, studi morfologici hanno evidenziato un’estesa
deposizione di fibre collagene tra le cellule muscolari della parete vescicale.
Proprio queste fibre in eccesso, da un lato, stimolerebbero l’iperattività dei
miociti, dall’altro, ne comprometterebbero l’efficienza contrattile [20].

Nella grande maggioranza dei casi, gli interventi sullo stile di vita, la rieducazione
vescicale, la terapia riabilitativa e la terapia empirica con anti-muscarinici sono
indicate già sulla base di una diagnosi di primo livello [62]. Qualora il trattamento
iniziale, dopo un ragionevole periodo di 8-12 settimane, non desse miglioramenti
soddisfacenti, è altamente raccomandata una diagnostica più specialistica, di
secondo livello, comprendente lo studio urodinamico e/o videourodinamico e
quindi la cistomanometria e lo studio pressione-flusso [52] (Figura 2).
La cistomanometria valuta la fase di riempimento. In condizioni fisiologiche il
riempimento vescicale avviene gradualmente con variazioni di pressione
endovescicale non apprezzabili. Durante l’esame, la vescica viene riempita a
velocità prestabilita e, con l’ausilio di trasduttori di pressione localizzati nella
vescica e nel retto, si valutano contestualmente le seguenti caratteristiche: la
capacità vescicale totale (valori di normalità sono di circa 300-350 ml per gli
uomini e di 350-400 ml per le donne); la pressione intravescicale durante il
riempimento, fino al punto in cui si avverte lo stimolo della minzione; la presenza
di un’attività vescicale prematura o “instabile”; la capacità di percepire il
riempimento. La pressione vescicale durante il riempimento deve rimanere
costante fino al punto di inizio della minzione. A circa 150-250 ml di riempimento

36
si prova il primo desiderio di urinare, ma la pressione del detrusore deve rimanere
invariata fino a quando c’è un definitivo senso di riempimento a 350-400 ml, cioè
la vera capacità vescicale. Le contrazioni del detrusore registrate prima di questo
punto sono considerate anomale e suggeriscono un’iperattività [12, 15].
L’iperattività detrusoriale è, quindi, definita come “un’osservazione urodinamica
caratterizzata da contrazioni involontarie del detrusore durante il riempimento
spontaneo o provocato” e può essere rilevata solo durante un’indagine
urodinamica [1, 52]. Occorre ricordare che circa il 50% dei pazienti con
sintomatologia suggestiva di vescica iperattiva risulta normale alla cistometria
[63], per cui la negatività di un reperto cistometrico non è da considerare come
indicativa per la diagnosi. Analogamente, la distinzione tra forme neurologiche e
non-neurologiche, anche se utile dal punto di vista clinico, non è apprezzabile con
l’urodinamica, non potendo tramite questa indagine, discernere le contrazioni
legate a un difetto del controllo nervoso dall’iperattività detrusoriale generata da
un’iperafferenza sensitiva secondaria a ostruzione prostatica o a disfunzione del
pavimento pelvico. Concludendo, l’utilità della cistometria nella diagnosi e nel
trattamento della OAB è ancora in evoluzione, e, nonostante le sia stato attribuito,
in passato, uno scarso valore, oggi è certo che in alcuni scenari clinici o dinanzi al
fallimento del trattamento empirico, può fornire preziose informazioni in grado di
identificare patologie associate e/o indirizzare verso un iter terapeutico più idoneo
[64].
Lo studio pressione-flusso fornisce informazioni sulle proprietà contrattili del
detrusore e sulle caratteristiche dell’uretra. Previo riempimento della vescica fino
alla massima capacità, si invita il paziente a mingere: si misurano, tramite
cateterini, i valori di pressione addominale, vescicale, detrusoriale e i valori di
flusso in ogni istante dell’atto minzionale. La pressione detrusoriale è calcolata
sottraendo la pressione addominale dalla pressione intravescicale, così da
eliminare gli artefatti causati da variazioni pressorie legate a movimenti (tosse,
respiro). In condizioni normali, il completo svuotamento della vescica avviene
mediante una contrazione detrusoriale volontaria. Questo tipo di indagine
permette di esaminare la capacità contrattile del detrusore il quale è ipoattivo o
ipocontrattile se la sua contrazione non è sufficiente a garantire il completo

37
svuotamento vescicale, è acontrattile se non si apprezza alcuna contrazione
durante la fase minzionale. L’assenza di contrattilità del detrusore può essere
secondaria a un danno neurologico, ed in tal caso si parlerà di areflessia
detrusoriale. In altre circostanze, come nell’uropatia ostruttiva organica o
nell’incoordinazione sfinterica, a dispetto di una adeguata contrazione
detrusoriale, si registra comunque un basso volume minzionale. L’uretra
normofunzionale, durante l’atto minzionale, si apre e permette la fuoriuscita di
urine; può però capitare che, in presenza di patologia neurologica, durante la fase
di svuotamento, lo sfintere striato continui a contrarsi con alte pressioni
contemporaneamente alla contrazione del detrusore, rendendo la minzione
difficoltosa o impossibile. Tale incoordinazione, causante ostruzione, viene
definita dissinergia vescico-sfinteriale e, al pari delle altre forme di BOO, sembra
indurre ipertrofia ed ipereccitabilità dei neuroni afferenti delle radici dorsali che
innervano la vescica. Quindi, alterazioni nello svuotamento possono essere
associate allo sviluppo di sintomi suggestivi di vescica iperattiva e l’ostruzione
all’efflusso si collega all’iperattività del detrusore [65].
La video-urodinamica è l’indagine urodinamica in cui alla cistomanometria di
riempimento e allo studio pressione-flusso, con l’ausilio della fluoroscopia e
l’utilizzo di mezzo contrasto da infondere in vescica, si associa una cistografia
retrograda e minzionale. L’esame, combinando il controllo radiologico con la
registrazione elettronica dei dati urodinamoci durante il riempimento e lo
svuotamento della vescica, fornisce informazioni morfologiche (regolarità
parietale, diverticoli, corpi estranei, calcoli, neoformazioni) e funzionali (reflusso
vescico-ureterale, contrazioni detrusoriali, stenosi ureterali o uretrali, dissinergia
vescico-sfinterica, alterazioni del collo vescicale) che consentono una diagnosi
molto accurata delle disfunzioni minzionali.
Nell’iter diagnostico potrebbe, infine, risultare utile l’indagine endoscopica, con
cistouretroscopio, al fine di escludere altre cause urologiche quali tumore della
vescica o calcoli che condividono il corteo sintomatologico descritto per la
sindrome della vescica iperattiva [52].

38
Figura 1: sintomi OAB.

Tabella 1: cause comuni di urgenza e frequenza minzionale.

UROLOGICHE GINECOLOGICHE MEDICHE

INFEZIONI DEL TRATTO


GRAVIDANZA TERAPIA DIURETICA
URINARIO

CISTITE INTERSTIZIALE INCONTINENZA DA STRESS DIABETE MELLITO

LESIONI DELLA MUCOSA


CISTOCELE DIABETE INSIPIDO
VESCICALE (PAPILLOMA)

CALCOLI VESCICALI MASSE PELVICHE IPOTIROIDISMO

PRECEDENTI INTERVENTI
DIVERTICOLI URETRALI SCOMPENSO CARDIACO
DI CHIRURGIA PELVICA

ATROFIA UROGENITALE
OSTRUZIONI URETRALI POLIDIPSIA PRIMARIA
POSTMENOPAUSALE

RIDOTTA CAPACITà MALATTIE A


IPOPOTASSIEMIA
VESCICALE TRASMISSIONE SESSUALE

RITENZIONE URINARIA
COITO ANSIA
CRONICA

39
Figura 2: questi tracciati urodinamici sono stati registrati durante il riempimento della vescica con
soluzione fisiologica. Si notano: la pressione addominale (linea rossa), la pressione vescicale (linea
blue), la pressione detrusoriale (linea verde). Pazienti con OAB refrattaria possono presentare
due tipi di tracciato: (a) con DO, (b) senza DO. In (a) la contrazione vescicale inizia al tempo 2:45,
raggiunge il picco a 3:30. L’assenza di un’associata variazione pressoria addominale, suggerisce
un’ipercontrattilità detrusoriale che, come mostrato, è in tal caso associata a perdita di urina. In
(b) si osserva invece un tipico tracciato di soggetto con OAB senza DO e senza incontinenza. Il
paziente è stato in grado di tollerare un riempimento vescicale di soli 128 ml, ciò sottolinea una
ridotta capacità funzionale vescicale con comparsa del desidero di mingere già a bassi volumi di
riempimento (Urodynamic traces for OAB Gulur, D. M. & Drake, M. J. (2010) Management of
overactive bladder Nat. Rev. Urol. doi:10.1038/nrurol.2010.147).

40
8. Terapia
Storicamente, la gestione di OAB si è basata su terapie abbastanza
insoddisfacenti. Negli ultimi dieci anni, le novità nel trattamento di questa
patologia molto diffusa sono state molteplici, spaziando dall’invenzione
farmacologica e dall’uso innovativo di farmaci già esistenti, all’impiego di
tecniche di neuromodulazione. L’algoritmo della gestione specializzata dell’OAB
ne è risultato profondamente modificato, con diminuzione dell’indicazione
chirurgica e aumento delle alternative mini-invasive nei casi di refrattarietà ai
trattamenti comportamentale e medico (Figure 1-4).
Nonostante i gratificanti passi in avanti fatti nella gestione clinica del paziente
affetto da OAB, ancora numerose sono le problematiche irrisolte concernenti le
relative indicazioni, gli effetti a lungo termine, la classificazione delle
attrezzature, l’economicità, la combinazione ipotetica o l’uso sequenziale [66].
L’algoritmo diagnostico-terapeutico (Figura 5) suggerito dall’International
Consultation on Incontinence (ICI), distingue tra una terapia iniziale ed una
terapia specialistica. Perché il paziente venga trattato empiricamente è sufficiente
la fastidiosa presenza di urgenza minzionale, in assenza di fattori confondenti, la
quantizzazione della sintomatologia e della sua gravità e gli studi volume-
frequenza. Sulla base di questa diagnosi presuntiva è possibile indirizzare il
paziente verso una terapia comportamentale e riabilitativa, eventualmente,
combinata con una terapia farmacologica [8].
Lo scopo della terapia comportamentale è aiutare il paziente a riappropriarsi del
perduto controllo sulla vescica, aumentandone la capacità effettiva. Gli interventi
comportamentali comprendono la regolazione dell’introito idrico, modifiche nella
dieta e nello stile di vita (perdere peso [67], evitare consumo di tè, caffè, alcolici),
gestione delle comorbidità, rieducazione vescicale. La terapia comportamentale
viene considerata come trattamento di prima linea nella vescica iperattiva.
Descritta per la prima volta da Jeffcoate e Francis, essa mira a ridurre il numero
delle minzioni e recenti studi di meta-analisi l’hanno definita più efficace del
placebo e della terapia medica. Fondamentale sarà, per la riuscita del trattamento,
la motivazione del paziente, non solo perché spesso occorrono mesi perché si
abbiano risultati gratificanti, ma anche per l’elevato tasso di recidiva del disturbo.

41
Oltre alla terapia comportamentale il paziente potrebbe trarre giovamento dalle
tecniche di riabilitazione del pavimento pelvico: chinesiterapia, biofeedback,
elettrostimolazione.
Con il termine chinesiterapia, letteralmente, “terapia del movimento”, si intende
l’utilizzo del corpo o di una parte di esso per il mantenimento o il recupero della
normale funzione neuromotoria in condizioni patologiche. Applicata al pavimento
pelvico, la chinesiterapia consiste in una serie di esercizi di contrazione e
rilasciamento della muscolatura perineale programmati e finalizzati ad ottenere un
rinforzo dell’azione di supporto viscerale del piano pelvico e della motricità
volontaria sfintero-perineale. Le tecniche chinesiterapiche si basano, infatti,
sull’utilizzo del muscolo pubococcigeo avente una contrazione sinergica a quella
dello sfintere striato uretrale. Lo schema terapeutico prevede, in sequenza, tre fasi:
presa di coscienza della muscolatura perineale, esercizi di rinforzo muscolare ed
infine impiego dei muscoli perineali durante le normali attività quotidiane.
Il biofeedback (BFB, “biology” “feedback”, retroazione biologica) è la
trasformazione di un segnale biologico debole e/o complesso (es.: l’attività
elettrica muscolare) in un segnale forte e semplice (es.: un suono o una luce). Il
BFB, nella pratica clinica, porta alla percezione corticale (corticalizzazione) di
eventi fisiologici non apprezzabili a livello cosciente in condizioni normali o
divenuti tali in situazioni patologiche. Nel caso del pavimento pelvico, l’attività
contrattile viene rilevata attraverso una sonda endovaginale (elettromiografica o
pressoria). L’attività elettrica muscolare o la pressione generata all’interno del
canale vaginale, viene trasformata da una struttura computerizzata in un segnale
visivo e/o uditivo. Tale presidio riabilitativo, così come la chinesiterapia, ha
l’obiettivo di addestrare l’individuo ad un corretto reclutamento volontario dei
muscoli del pavimento pelvico, così da aumentare il tono e la capacità di
resistenza nei casi di urgenza minzionale e di incontinenza da urgenza ed imparare
un adeguato rilasciamento muscolare essenziale per una completa fase di
svuotamento vescicale [68]. L’associazione di tecniche di biofeedback e di
esercizi di contrazione del pavimento pelvico è stata proposta a integrazione della
semplice rieducazione minzionale, mancano però prove sufficienti a confermare
un miglioramento del risultato finale [69].

42
Ampiamente sfruttati nell’ambito della terapia riabilitativa sono gli
elettrostimolatori di superficie, limitati ai casi in cui l’innervazione motorio-
sensitiva dell’organo bersaglio sia almeno parzialmente conservata. Il
meccanismo d’azione della stimolazione elettrica è ancora in parte sconosciuto,
ma vi sono forti evidenze a favore di due ipotesi: la neuromodulazione dei riflessi
che controllano la continenza e il reclutamento di fibre striate a rapida
contrazione. Ne risulta che in caso di iperattività detrusoriale, l’elettroterapia
influenza in senso inibitorio la vescica, mitigando i sintomi di urgenza e
frequenza; in caso di ipovalidità muscolare del pavimento pelvico, invece, si ha un
miglioramento del tono e del trofismo per fisiologica contrazione di muscoli
elettricamente stimolati [70]. La modalità di somministrazione prevede l’impiego
di sonde intracavitarie poste a contatto con il muscolo elevatore dell’ano.
Una soddisfacente percentuale di successo nella soppressione delle contrazioni
involontarie della vescica con attenuazione del sintomo di urgenza, si sta
ottenendo con la più recente elettrostimolazione magnetica [71]. Una metodica
indolore, poco costosa, priva di effetti collaterali che sfrutta un campo magnetico
allo scopo di stimolare i muscoli e ripristinare il controllo neuromuscolare senza
alcun contatto con cute e mucose [72]. La tecnologia ExMI (Extracorporeal
Magnetic Innervation) viene impiegata posizionando una testata magnetica sotto
una speciale poltrona. Il paziente viene trattato restando vestito e comodamente
seduto.

Nonostante le terapie comportamentale e riabilitativa siano le forme di trattamento


più raccomandate da tutte le linee guida sul management della vescica iperattiva,
la terapia farmacologica rimane l’approccio terapeutico preferito dai pazienti.
Questa racchiude una grande varietà di farmaci i quali, pur essendo efficaci in un
buon numero di soggetti, non sono scevri da effetti collaterali che compromettono
l’aderenza alla terapia. Per questo motivo converrebbe considerarli come
adiuvanti ai trattamenti conservativi.
Le attuali opzioni farmacologiche sono pensate per agevolare la fase di
riempimento inibendo la contrattilità del detrusore, per migliorare la capacità
vescicale e, in alcuni casi, per ridurre le afferenze sensitive. I farmaci che meglio

43
soddisfano questi obiettivi terapeutici sono gli antimuscarinici. Non stupirà che
rappresentino la prima scelta nei pazienti con disturbi minzionali da OAB/DO
[73].
Come analizzato precedentemente, durante la fase di riempimento, non c’è attività
parasimpatica da parte della vescica. I miociti hanno comunque un’attività
contrattile spontanea che genera una stimolo afferente (fibre C e A delta) e che,
non essendo bloccata dalla tetradotossina [2], è verosimilmente di natura miogena.
A maggior ragione, nelle vesciche con iperattività detrusoriale, la contrazione
tetanica osservata non sembra risultare da una stimolazione nervosa diretta e
anomala e, molto più probabilmente, scaturisce da neo-contatti facilitanti del tutto
assenti nel tessuto normale. In più, in tali vesciche patologiche si osserva
ipersensibilità all’Ach (rilasciata sia da fonti neuronali che non-neuronali ad es.
l’urotelio) probabilmente secondaria a parziale denervazione. La denervazione da
un lato e l’ampia disponibilità di acetilcolina dall’altro, causano un aumento della
contrattilità spontanea e dell’attività afferente basale. Questo significa che
l’attività delle fibre A delta, generata dalla distensione vescicale, può dare inizio
al riflesso minzionale già a bassi volumi di riempimento vescicale; mentre, ACh,
ma anche ATP, rilasciate sia da fonti neuronali che dall’urotelio, possono eccitare
i nervi afferenti suburoteliali o detrusoriali e contribuire all’aumento dell’attività
spontanea. Tali meccanismi rappresentano il target terapeutico dei farmaci
anticolinergici. Questi ultimi, bloccando i recettori muscarinici detrusoriali
durante la fase di riempimento (ovvero quando non è presente l’input
parasimpatico), riducono l’urgenza e aumentano la capacità vescicale [74, 75].
Con la minzione vi è, invece, una massiccia liberazione di ACh: se l’effetto degli
antimuscarinici, antagonisti competitivi, non diminuisse, si avrebbe una ritenzione
urinaria secondaria ad una ridotta capacità contrattile del detrusore.
Fortunatamente, nel range delle dosi terapeutiche comunemente utilizzate, non è
nota una significativa riduzione della contrazione in fase di svuotamento [76],
mentre vi è una buona evidenza sperimentale, in fase di riempimento, di una
diminuita attività nei nervi afferenti vescicali (sia fibre C che A delta) [77].

44
Gli antimuscarinici si suddividono in amine terziarie ed ammine quaternarie. La
differenza è nel grado di lipofilia, nelle dimensioni e nella carica, caratteristiche
più spiccate nelle terziarie.
Atropina, darifenacina, fesoterodina, ossibutinina, propiverina, solifenacina e
tolterodina sono amine terziarie. Ben assorbite a livello del tratto gastro-
intestinale, queste molecole, in ragione della lipofilia e della piccola dimensione,
possono superare la barriera emato-encefalica con effetti negativi sulle funzioni
cognitive. In alcuni casi (trospio cloruro, darifenacina, fesoterodina) questo
rischio è minimizzato dal trasporto attivo al di fuori del SNC mediato da una P-
glicoproteina prodotta dal gene MDR1. Le amine quaternarie, propantelina e
trospio, hanno uno scarso assorbimento intestinale e, non raggiungendo il SNC,
godono di una maggiore tollerabilità. Non mancano, però, gli effetti collaterali
periferici quali paralisi d’accomodazione, stipsi, tachicardia, secchezza delle
fauci. La controindicazione assoluta della terapia con questa classe farmacologica
è rappresentata dal glaucoma ad angolo acuto.
Non vi è dubbio che gli antimuscarinici rappresentino il trattamento più
largamente impiegato per l’urgenza e per l’incontinenza da urgenza, come
sottolinea Andersson [75]; tuttavia essi non agiscono esclusivamente sulla vescica
e la comparsa di effetti collaterali è responsabile di una scarsa compliance del
paziente. Se il sottotipo recettoriale presente in vescica fosse specifico per
quest’organo, sarebbe possibile sintetizzare molecole più selettive, ma non è
questo il caso. L’unico modo per evitare molti degli effetti collaterali è la
somministrazione vescicale, praticabile però solo nei pazienti già in regime di
cateterismo intermittente.
Se nel 2003, Herbison, in una systematic review [73], ha dubitato dell’efficacia
clinica degli anticolinergici, negli anni successivi più studi hanno concluso che
“gli antimuscarinici sono efficaci, sicuri e ben tollerati”[78]. In particolare,
Chapple et al. rivedendo i dati di oltre 12.000 voci bibliografiche, hanno
promosso la terapia in questione, raccomandando che la decisione della scelta del
trattamento non può prescindere dal differente profilo di ciascun farmaco, né dai
loro differenti dosaggi. Nessun anticolinergico deve essere considerato come

45
prima linea di trattamento ideale per tutti i pazienti con OAB, ma ciascun
trattamento va personalizzato, considerando comorbidità e terapie in atto.
L’atropina è raramente usata a causa dei suoi effetti collaterali sistemici che ne
precludono la somministrazione per via orale. In forma endovescicale può,
tuttavia, essere efficace nell’accrescere la capacità vescicale dei pazienti con
iperattività detrusoriale neurogena.
La propantelina bromuro è un composto ammonio quaternario non selettivo per i
sottotipi recettoriali muscarinici. Ha una breve emivita plasmatica (inferiore a 2
ore). Il dosaggio usuale è di 15-30 mg x 4/die, ma per ottenere i migliori risultati è
necessario un aggiustamento personalizzato della dose.
Il trospio cloruro è un composto ammonio quaternario con emivita plasmatica di
circa 20 ore. La scarsa liposolubilità impedisce il passaggio della barriera emato-
encefalica, limitando considerevolmente gli effetti anticolinergici sul SNC [79]. Il
trospio non ha selettività per i sottotipi recettoriali muscarinici. La sua efficacia è
documentata in numerosi trial clinici sia verso placebo che verso ossibutinina e
tolterodina [80, 81]. Nonostante la non selettività, la tollerabilità è migliore
rispetto all’ossibutinina e alla tolterodina e l’assenza di effetti sul SNC lo rende
particolarmente maneggevole nel paziente anziano. I più comuni effetti collaterali
sono: secchezza della bocca, stipsi e cefalea. Numerosi studi hanno documentato
gli effetti positivi del trospio sulle forme di iperattività detrusoriale sia neurogena
che non-neurogena, con un aumento della massima capacità cistometrica,
diminuzione della massima pressione detrusoriale e, quindi, riduzione della
frequenza minzionale, del numero di episodi di incontinenza e degli episodi di
urgenza [80, 82]. La formulazione endovescicale rappresenta un’alternativa
interessante: il trospio così somministrato sembra non essere assorbito con ovvie
opportunità di trattamento e minimi effetti sistemici.
La tolterodina tartrato è un’amina terziaria con una maggiore selettività per i
recettori muscarinici vescicali rispetto a quelli delle ghiandole salivari. Questa
specificità si applica al suo maggior metabolita attivo, il 5-idrossimetile, che
contribuisce significativamente agli effetti terapeutici. Sono disponibili
formulazioni a rilascio immediato (IR) e a lento rilascio (ER), queste ultime
sembrano avere dei vantaggi sia in termini di efficacia che di tollerabilità. Trial

46
clinici randomizzati hanno confermato i benefici della tolterodina. Tra questi,
Appel et al. hanno messo a confronto ossibutinina ad assorbimento rapido,
tolterodina e placebo. Rispetto al placebo entrambe le sostanze hanno
documentato una significativa riduzione della frequenza minzionale e del numero
di episodi di incontinenza d’urgenza. A parità di efficacia, la tolleranza, intesa
come minor secchezza oro-faringea, necessità di riduzione del dosaggio e
sospensione del trattamento, è decisamente migliore con la tolterodina [83, 84]. In
presenza di ostruzione cervico-uretrale, la tolterodina a rilascio prolungato si è
mostrata valida in combinazione con alfa-litici [85], con un beneficio clinico
indipendente dalle dimensioni della prostata e non associato ad un’aumentata
incidenza di ritenzione urinaria acuta [86].
La darifenacina è un antagonista relativamente selettivo dei recettori muscarinici
M3, mostra una moderata lipofilia e un buon assorbimento gastro-intestinale dopo
somministrazione orale. È stata sviluppata con una formulazione a rilascio
ritardato che consente una singola dose giornaliera; il dosaggio raccomandato,
variabile nei diversi individui, varia da 7.5 mg a 15 mg/die. La validità clinica del
farmaco è emersa da diversi studi randomizzati, tra cui particolarmente
esemplificativo quello condotto da Haab su 561 pazienti con OAB [87]. Entrambi
i dosaggi erano significativamente superiori a placebo per quanto riguardava i
miglioramenti sulla frequenza minzionale, il numero degli episodi di incontinenza
e di urgenza. Gli effetti collaterali più frequenti sono stipsi e secchezza delle fauci.
La solifenacina succinato, ben assorbita dal tratto gastro-intestinale, ha un’emivita
di 45-68 ore. Presenta una selettività superiore per i recettori M3 rispetto agli M2
ed una maggiore specificità per gli M3 vescicali rispetto a quelli localizzati sulle
ghiandole salivari. Due importanti studi multicentrici hanno dimostrato l’efficacia
della solifenacina nel trattamento dell’iperattività detrusoriale e nel miglioramento
della qualità di vita [88, 89]. Il confronto tra solifenacina 5 mg o 10 mg e
tolterodina a rilascio prolungato (studio STAR [90]) illustra pari efficacia dei due
farmaci nella riduzione della pollachiuria, tuttavia, la solifenacina sembra
maggiormente efficace nel diminuire gli episodi di urgenza e di incontinenza da
urgenza. Questo maggior beneficio si accompagna ad una maggior incidenza di

47
effetti avversi (secchezza delle fauci e stipsi), non tali, però, da causare
l’abbandono del trial.
La fesoterodina agisce come un pro-farmaco: somministrato per via orale, viene
convertito da un’esterasi non specifica nel metabolita attivo 5-
idrossimetilteltorodina. Trial randomizzati placebo-controllo hanno confrontato
l’efficacia della fesoterodina (4 e 8 mg) con tolterodina a lento rilascio (4 mg) in
pazienti affetti da OAB. Entrambe le dosi di fesoterodina hanno determinato,
rispetto al placebo, significativi vantaggi nel miglioramento dell’incontinenza da
urgenza e della frequenza, con risultati anche migliori rispetto alla tolterodina. La
secchezza orale è stata denunciata con tutti e tre i farmaci, ma con percentuale e
gravità superiori nei soggetti in terapia con 8 mg di fesoterodina [91]. Si stima che
dal 6% al 12% di pazienti interrompano la cura con fesoterodina a causa della
secchezza oro-faringea.
L’ossibutinina è un potente antagonista muscarinico con una certa selettività per i
recettori M1 e M2 e con una maggiore affinità per la parotide piuttosto che per la
vescica. È un amina terziaria che attraverso il metabolismo di primo passaggio
viene convertita nel suo metabolita attivo, l’N-desmetilossibutinina. Quest’ultimo
presenta proprietà farmacologiche simili a quelle del composto originario, ma
causa la maggior parte di effetti collaterali [92]. Infatti, riducendo l’entità del
metabolismo epatico attraverso una somministrazione endovescicale,
transdermica, endorettale o mediante una formulazione a lento assorbimento, la
tollerabilità del farmaco aumenta sensibilmente. L’efficacia dell’ossibutinina nel
trattamento dell’OAB è ben documentata, tuttavia l’80% dei pazienti manifesta
importanti effetti collaterali che ne limitano il dosaggio [93]. La somministrazione
per via transdermica, rispetto a quella orale, presenta una miglior compliance non
solo per la ridotta incidenza di effetti collaterali, ma anche per una
somministrazione due volte a settimana. La formulazione transdermica, al pari
della tolterodina ER, riduce significativamente gli episodi di incontinenza e
migliora la qualità di vita rispetto al placebo. Mostra, infine, una minore incidenza
di effetti avversi (secchezza delle fauci) quando comparata a tolterodina [94].
La propiverina è un’amina terziaria con azioni combinate antimuscariniche e
calcio-antagonista, ma quest’ultima componente non ha ancora un ruolo ben

48
definito sugli effetti clinici del farmaco. Assorbita dal tratto gastro-intestinale,
mostra un elevato metabolismo iniziale che ne limita del 50% la biodisponibilità.
Molti studi ne hanno dimostrato gli effetti benefici in pazienti con OAB [95] e,
specialmente in caso di DO neurogena, appare in grado di aumentare la capacità
vescicale e diminuire le pressioni di contrazione detrusoriale.
Il flavossato ha scarse proprietà anticolinergiche, ma un, seppur debole, effetto
miorilassante mediato da un meccanismo calcio-antagonista e da un controllo
inibitorio sulla fosfodiesterasi. I benefici clinici del flavossato in pazienti con DO
e sintomi di frequenza, urgenza e incontinenza sono stati valutati in più studi [96,
97] che hanno mostrato un’efficacia così poco entusiasmante da non consigliarne
l’impiego clinico.

Molte vane speranze si sono accumulate sulla possibilità d’impiego degli inibitori
dei canali del calcio e degli attivatori dei canali del potassio.
I canali che regolano la concentrazione intracellulare del calcio, essendo coinvolti
nella depolarizzazione cellulare, contribuiscono alla regolazione del tono della
muscolatura liscia. Compatibile a questa consapevolezza è l’effetto inibitorio che i
calcio-antagonisti (verapamil, nifedipina) hanno sul detrusore umano isolato.
Sebbene questi dati invitino a considerare i canali del calcio possibili obiettivi per
il controllo farmacologico della minzione, la valutazione urodinamica, in pazienti
con urgenza trattati con verapamil, non ha evidenziato modifiche rilevanti della
funzionalità vescicale, rispetto al placebo [98]. I pochi lavori presenti in letteratura
su questo argomento sono coerenti nell’escludere i calcio-antagonisti dalle linee
guida formulate per il trattamento delle disfunzioni vescicali.
Gli attivatori dei canali del k+ hanno un effetto rilassante sulla muscolatura liscia,
anche vescicale. La fuoriuscita degli ioni potassio, determinando una
iperpolarizzazione di membrana, riduce la probabilità di apertura dei canali del
calcio con conseguente inibizione della contrazione [99]. L’alto rischio di
ipotensione, associato all’elevata affinità del farmaco per i canali espressi dalla
muscolatura liscia dei vasi ematici, ha condannato questi farmaci
all’inutilizzazione. E nonostante siano state realizzate molecole a maggior
selettività vescicale, l’impossibilità di identificare una finestra terapeutica

49
contemporaneamente efficace e sicura, fa sì che attualmente essi non
rappresentino un’opzione valutabile [100].

Numerosi antidepressivi triciclici hanno presentato una non sottovalutabile


efficacia sulla iperattività detrusoriale, ma l’unico esponente di questa classe
farmacologica impiegato in clinica a tal fine è l’imipramina [101]. L’imipramina
ha numerosi effetti noti, tra cui azioni antimuscariniche sistemiche, blocco della
ricaptazione della serotonina e della noradrenalina.
Tutt’altro che chiaro appare invece il meccanismo d’azione con cui essa inibisce
la contrattilità del detrusore, aumentando contemporaneamente la resistenza
uretrale. Recenti ipotesi suggeriscono che l’aumentata compliance vescicale possa
essere secondaria ad una maggior concentrazione di serotonina a livello spinale
cui consegue inibizione delle efferenze facilitatorie sopra-spinali o blocco delle
afferenze sensitive periferiche. Pochi, in realtà, gli studi condotti a questo
proposito [102]. La lunga emivita del farmaco giustifica la scelta della mono-
somministrazione, mentre il rischio di eventi avversi sul sistema cardiovascolare
(ipotensione ortostatica, allungamento QT) spiega l’indicazione a iniziare con il
dosaggio più basso (25 mg) titolando la dose sulla responsività del paziente. Il
successo terapeutico varia dal 10% al 77%, con un’incidenza di eventi collaterali
compresa tra lo 0% e il 70%. L’associazione con antimuscarinico è utile nel
ridurre gli effetti avversi di quest’ultimo.

Gli α 1-bloccanti, indicati nel trattamento della sintomatologia urinaria in uomini


con ipertrofia prostatica, in alcuni studi [103], hanno mostrato una certa efficacia
nel migliorare il profilo pressorio del detrusore. Al di là di queste scarse evidenze,
altri lavori, finalizzati a individuare una possibile applicazione di questi farmaci
nella clinica dell’OAB, sono risultati deludenti. Ad oggi, non vi è nessuna
convincente evidenza che gli antagonisti α-adrenergici siano efficaci nei pazienti
con sintomi della fase di riempimento.
Una nuova classe di farmaci per il trattamento della sindrome della vescica
iperattiva, con un profilo di efficacia e sicurezza più favorevole rispetto agli
antimuscarinici, è rappresentata dai beta-3-agonisti, il cui capostipite, mirabegron,

50
è stato approvato dall’EMA (European Medicines Agency) nel dicembre 2012 per
il trattamento dell’OAB (non è ancora disponibile in Italia).
Nella vescica umana esistono almeno tre β-adrenorecettori (β1, β2, β3) [104]. Il
legame della noradrenalina a questi recettori promuove il rilasciamento
detrusoriale mediato dal meccanismo intracellulare cAMP.
Da queste evidenze e dalla dimostrazione che il maggior esponente recettoriale di
classe β sulla vescica umana sia il tipo 3, nasce l’intuizione di un possibile
impiego dei β 3-agonisti in soggetti con iperattività detrusoriale. In studi eseguiti
su modelli animali i β3-agonisti inibiscono la contrattilità del detrusore, la DO
neurogena e quella indotta sperimentalmente o secondaria ad ostruzione. Essi
consentono il rilasciamento della vescica durante la fase di riempimento, senza
influire sulla fase di svuotamento e cioè senza determinare un aumento del residuo
post-minzionale.
Un trial multinazionale e multicentrico, in cui 1987 pazienti sono stati
randomizzati a placebo, mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg, tolterodina ER 4
mg, ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei β-agonisti. Ne è
emerso che il mirabegron è una molecola di ottima validità clinica nel trattamento
dell’urgenza minzionale, dell’incontinenza urinaria e della frequenza minzionale
ed è inoltre ben tollerato. È da notare che l'incidenza di secchezza delle fauci,
fattore predominante di interruzione del trattamento con antimuscarinici, è
risultata simile tra mirabegron e placebo [105]. Per concludere, il farmaco, utile
anche nei non responders agli antimuscarinici, si pone, rispetto a questi, come
valida alternativa quale prima linea di trattamento, sfoggiando un profilo di
sicurezza superiore.

Come già sottolineato, il rilasciamento del detrusore, attivato dall’interazione


noradrenalina-recettore beta, sfrutta il circuito intracellulare della cAMP. Non è
quindi difficile intuire come un aumento della concentrazione dell’adenosina
monofosfato ciclico possa rilassare la muscolatura liscia detrusoriale. Come ovvia
conseguenza, la fosfodiesterasi (PDE), enzima deputato all’idrolisi dei nucleotidi
ciclici (cAMP, nel caso specifico), è divenuto target terapeutico nel trattamento
della sintomatologia dell’OAB (inibitori della PDE). Pari effetto è chiaramente

51
possibile aumentando direttamente la concentrazione intracellulare del cAMP: in
vitro, il forskolin, un alcaloide vegetale, rilassa le fibre detrusoriali attivando
l’adenilato ciclasi intracellulare (enzima che ciclizza l’AMP). È ancora da stabilire
se il forskolin o i suoi analoghi possano avere un’efficacia clinica nel trattamento
della vescica iperattiva. Truss et al. [106], partendo da queste evidenze ottenute in
vitro, hanno presentato dati clinici preliminari sull’uso della vinpocetina in
pazienti con urgenza/incontinenza da urgenza non responsivi alla terapia con
anticolinergici. Per quanto i risultati di questo ed altri studi analizzanti anche
molecole diverse (vardenafil, rolipram) siano incoraggianti, il ruolo dal punto di
vista terapeutico deve essere ancora chiarito.

La vescica umana ha la capacità di sintetizzare eicosanoidi sia tramite l’attività


catalitica della ciclo-ossigenasi costitutivamente espressa (COX-1), sia attraverso
l’azione della COX-2 indotta da stimoli infiammatori, da fenomeni ostruttivi o
comunque traumatici [107]. Per di più le prostaglandine, già note per l’effetto
contrattile esercitato sul detrusore umano, potrebbero avere un ruolo nella
modulazione della neurotrasmissione afferente ed efferente. Queste informazioni
hanno ragionevolmente alimentato l’ipotesi di un possibile impiego degli inibitori
delle ciclo-ossigenasi nel trattamento della sintomatologia dei soggetti affetti da
OAB. In realtà la capacità delle prostaglandine di provocare la contrazione del
detrusore, non implica necessariamente un loro coinvolgimento nella patogenesi
della DO e quantunque questo fosse dimostrato, gli studi attualmente presenti in
letteratura [108] sarebbero del tutto insufficienti a supportarne un eventuale valore
terapeutico.

Procedendo nella rassegna di trattamenti farmacologici approvati dalle linee guida


per la gestione dei pazienti con vescica iperattiva, non può essere tralasciata la
possibile applicazione clinica delle sostanze neurotossiche.
La tossina botulinica (BoNT) è una neurotossina prodotta da Clostridium
botulinum. Dei sette sottotipi di BoNT, il sottotipo A (BoNT-A) è il più
importante in clinica e la maggior parte degli studi si è concentrata sull’iniezione
intradetrusoriale transuretrale di BOTOX®.

52
La BoNT consta di una catena pesante (H) ed una leggera (L) unite da un legame
disulfurico. Il frammento H è quello che lega il recettore, il componente L è
quello enzimaticamente attivo che agisce a livello della terminazione nervosa
nella giunzione neuromuscolare. La componente enzimatica è una zincopeptidasi
avente come bersaglio proteine coinvolte nel rilascio esocitosico dell’acetilcolina,
rappresentate dalla sinaptobrevina, dalla SNAP 25 o dalla sintaxina presente nella
membrana sinaptica [109].
L’inibizione del processo di esocitosi dell’ACh blocca la trasmissione
dell’impulso nervoso alla muscolatura con conseguenti ipocontrattilità, atrofia
muscolare e denervazione chimica al sito di iniezione. Il processo è reversibile
nell’arco di 3-6 mesi. Nuovi postulati in merito al meccanismo d’azione della
tossina sono stati recentemente proposti. In particolare si è ipotizzata una
compromissione della neurotrasmissione afferente, compatibile con l’evidenza
che il sintomo “sensazione d’urgenza” migliora consistentemente: BoNT-A può
diminuire i livelli di agenti neurotropici nel tessuto vescicale. I pazienti con DO
neurogena producono più NGF vescicale rispetto ai controlli e un significativo
decremento può essere evidenziato dopo l’iniezione vescicale della tossina [110].
L’importanza del NGF per la crescita e la plasticità del nervo sensorio dà adito
all’ipotesi, proponendo una diminuzione dell’ipereccitabilità delle fibre C
afferenti, in seguito alla somministrazione della neurotossina.
Molti studi dimostrano i benefici della tossina botulinica nella OAB e nella DO,
notevole efficacia è stata rilevata nel trattamento della forma neurogena di
iperattività detrusoriale.
Vinay Kalsy osserva che i pazienti con iperattività neurogenica mostrano, a due
giorni dall’iniezione, un notevole miglioramento di urgenza, frequenza e nicturia.
Al terzo giorno si apprezza una riduzione dell’incontinenza e dopo quattro
settimane vi è ancora un controllo della sintomatologia. Nei casi di iperattività
idiopatica, invece, sono stati attesi quattro giorni per osservare i primi effetti,
palesatisi con un miglioramento dell’urgenza minzionale; quattro settimane sono
state necessarie per apprezzare risultati soddisfacenti negli altri parametri clinici
valutati [111]. Tra gli effetti collaterali: dolore vescicale, raramente ematuria, mai
osservata la paralisi della muscolatura striata per immissione in circolo della

53
tossina [112]. Nei pazienti con iperattività detrusoriale idiopatica la complicanza
più comune è la ritenzione urinaria ed, essendo questo un evento dose-dipendente,
si opta, in questo gruppo di soggetti, per una riduzione della quantità
somministrata.

Sebbene la tossina botulinica rappresenti una valida opportunità terapeutica, al


momento il suo utilizzo è off-label, basato su pochi studi clinici, su meccanismi
d’azione poco noti e su costi economici non trascurabili. Ulteriori studi
andrebbero eseguiti per ottimizzare le infiltrazioni a livello di dosaggio e siti
d’iniezione e per meglio definire gli effetti a lungo termine e il rapporto costo-
efficacia.

Alcuni soggetti sottoposti a ripetute infiltrazioni di BoNT-A possono sviluppare


resistenza, probabilmente mediata da anticorpi. È in valutazione la proposta di
fronteggiare questa rara evenienza somministrando dosi empiriche del sottotipo
BoNT-B [113]. L’efficacia di quest’ultimo è stata segnalata in pazienti affetti
dalle forme neurogena e idiopatica di iperattività detrusoriale, la durata del
beneficio, però, non è stata superiore a sei settimane. Il limitato tempo d’azione di
BoNT-B a dosi di sicurezza, identificate sulla comparsa di secchezza orale e
malessere generale, ne limita l’impiego in clinica [114].

I concetti di ipotesi “integrativa”, di proprietà secretorie dell’urotelio, di


sensibilizzazione delle afferenze nervose per stimolazione paracrina, hanno aperto
ulteriori scenari, ricchi di potenziali target molecolari, su cui dirottare la ricerca di
nuovi approcci terapeutici per la sindrome della vescica iperattiva.

Il riflesso minzionale mediato dalle fibre C, normalmente inattivo, risulta esaltato


in pazienti con lesioni spinali croniche sopra-sacrali, ostruzioni, infiammazioni e
in caso di iperattività detrusoriale idiopatica. È questo il razionale per la
somministrazione intravescicale di vanilloidi in pazienti con iperattività
detrusoriale. La capsaicina, un derivato irritante del peperoncino, ha un’affinità
selettiva per il recettore vanilloide che media l’attivazione delle fibre C
abitualmente silenti. Un’irritazione iniziale è seguita da una fase di refrattarietà
assoluta con inevitabili desensibilizzazione e defunzionalizzazione delle fibre

54
sensitive in seguito a una ripetuta esposizione. De Ridder e Baert hanno
sviluppato un eccellente lavoro valutante i diversi trial clinici con la capsaicina.
Hanno segnalato un sostanziale miglioramento dei LUTS soprattutto nelle forme
di iperattività neurogena, indicazione elettiva all’impiego del farmaco, mentre la
forma idiopatica sembra meno responsiva. Dolore e sindrome irritativa
rappresentano il limite principale all’impiego intravescicale della capsaicina
[115]. La resiniferotossina, ottenuta dal cactus Euphorbia Resinifera, è un analogo
molto più potente della capsaicina e, come quest’ultima, desensibilizzando le fibre
C vescicali, sopprime le contrazioni detrusoriali. La maggior potenza rende
ragione della possibilità di somministrare dosi nettamente inferiori a quelle
responsabili di un effetto doloroso. Infine si è mostrata efficace in studi clinici su
pazienti con iperattività detrusoriale neurogena e idiopatica, riducendo gli episodi
di urgenza e aumentando la capacità vescicale in maniera superiore al placebo
[116].

Teoricamente, un trattamento delle disfunzioni vescio-uretrali può attuarsi non


solo a livello periferico, ma anche a livello centrale. Ricordando i numerosi
neurotrasmettitori (GABA, oppioidi, serotonina, noradrenalina, dopamina, acido
glutammico) coinvolti nella regolazione del ciclo minzionale, si può intuire la
proposta di renderli target farmacologici nella vescica iperattiva. Fino ad oggi,
tuttavia, pochi farmaci con azione specifica sul sistema nervoso centrale si sono
dimostrati effettivamente validi. Il GABA, ad esempio, è una molecola a valenza
inibitoria, ubiquitaria nel SNC, che può inibire il riflesso minzionale [32]. Il
GABA esogeno, il baclofene (GABA-B agonista), somministrato per via
intratecale (non essendo la molecola in grado di attraversare la barriera emato-
encefalica), si è rivelato in grado di attenuare l’iperattività detrusoriale indotta
sperimentalmente, suggerendo di sfruttare l’azione inibitoria centrale dei GABA-
B agonisti per attenuare l’attivazione delle fibre C della parete vescicale in
pazienti con DO neurogena. Una potenziale utilità nella pratica clinica può essere
attribuita anche a molecole in grado di aumentare la disponibilità extracellulare
del GABA. Tra queste è stata oggetto di studi la tiagabina che si è mostrata capace
di migliorare i parametri urodinamici quando somministrata per via endovenosa o

55
intratecale nei ratti [32]. Per finire, il gabapentin, inizialmente proposto come un
anticonvulsivate GABA-mimetico, è stato studiato in pazienti con DO neurogena.
Carbone, autore del lavoro, ha indicato gli effetti positivi sui sintomi e un
miglioramento significativo all’esame urodinamico [117].

Il tramadolo, ben noto farmaco analgesico, è un debole µ-agonista (i recettori


oppioidi mediano effetti inibitori sulla minzione nel SNC dei gatti e dei topi
[118]), ma i suoi metaboliti sono più potenti. Inoltre inibisce la ricaptazione della
serotonina e della noradrenalina. La somma di questi effetti può offrire benefici
clinici e urodinamici in pazienti con iperattività detrusoriale idiopatica [119].

Speranze per il futuro sono state riversate in composti a potente azione


antagonista delle endoteline, la cui densità recettoriale è risultata aumentata nel
detrusore di modelli animali di BOO. È interessante osservare come l’inibitore
orale delle enzima di conversione dell’endoteline riduca l’iperattività detrusoriale
in ratti con ostruzione cervico-uretrale [120]. Inoltre pare che l’effetto delle
endoteline non sia limitato all’induzione della contrazione muscolare liscia, ma
sia anche modulatorio sulla neurotrasmissione detrusoriale e mitogenico sulle
cellule detrusoriali del coniglio con BOO [121]. Se ne ricava che il meccanismo
d’azione di eventuali farmaci antagonisti si estrinsecherebbe su più livelli.

Un promettente potenziale terapeutico nel trattamento dell’iperattività vescicale


sembra caratterizzare un’altra classe di molecole: gli antagonisti delle tachichinine
e, più precisamente, del recettore NK1. Questo recettore è stato ritrovato in aree
cerebrali coinvolte nel controllo della minzione e si pensa abbia un ruolo nella DO
ipotizzato sull’evidenza che un suo blocco, sui neuroni midollari, riduca
l’iperattività detrusoriale sperimentalmente indotta [122]. Per questa ed altre
informazioni affini, gli antagonisti centrali dei recettori NK meritano ulteriori
studi.

56
Gli intricati meccanismi centrali coinvolti nella minzione lanciano continuamente
nuove sfide e nuove proposte per terapie future, come si può comprendere
dall’intenso susseguirsi di studi sperimentali orientati in tale ambito. Nonostante
le avanzate conoscenze biologiche, solo pochissime nuove terapie hanno superato
tutte le fasi della sperimentazione clinica. I ligandi impiegati per scoprire le
diverse famiglie recettoriali sono un importante punto di partenza, ma la strada tra
la proposta di una nuova sostanza e l’impiego clinico della stessa è sempre
impervia. In questo scenario in continua evoluzione sono necessarie ulteriori
indagini e studi clinici controllati.

Dall’insieme di queste evidenze si traggono le seguenti conclusioni: il trattamento


iniziale prevede la terapia comportamentale e la riabilitazione del pavimento
pelvico eventualmente associate a farmaci antimuscarinici che trainano, però, un
corteo di eventi avversi (secchezza delle fauci, stipsi, cefalea, visione offuscata)
responsabile di scarsa adesione (Figura 6). Circa il 40% dei pazienti, inoltre, non
ottiene un livello accettabile di benefici terapeutici e la persistenza dei sintomi
impone una completa valutazione clinica e strumentale, con eventuale trattamento
di patologie sottostanti. Si può quindi procedere con un diverso approccio
farmacologico, impiegando antimuscarinici con formulazioni a rilascio prolungato
o instillati per via endovescicale o ancora si possono prendere in considerazione
altre classi di molecole. È possibile infine optare per metodiche di natura non
farmacologica.

Gli unici interventi di seconda linea, al momento disponibili, sono l’infiltrazione


detrusoriale con tossina botulinica di tipo A (off-label), la neuromodulazione
sacrale e la stimolazione del nervo tibiale posteriore [123]. La chirurgia maggiore
(enterocistoplastica, autoampliamento vescicale e derivazione urinaria) è riservata
ai casi refrattari a tutti i precedenti schemi terapeutici.

La neuromodulazione è definita come un processo fisiologico in cui


influenzando l’attività di un percorso neuronale, attraverso interazioni sinaptiche,
viene modulata l’attività pre-esistente in un altro [124].

57
Le conoscenze sull’associazione neurologica tra midollo spinale, nervi e vescica
urinaria risalgono alla seconda metà del XIX secolo. Nel 1863 Giannuzzi suppose,
stimolando il midollo spinale di cani, che i nervi ipogastrici e pelvici fossero
coinvolti nella regolazione della funzione vescicale. Il primo tentativo di
stimolazione della vescica è da attribuire a Saxtorph che nel 1878 sperimentò la
stimolazione elettrica intravescicale in pazienti con ritenzione urinaria. A questa
pioneristica esperienza ne seguirono delle altre: la stimolazione vescicale con
approccio transuretrale, la stimolazione diretta del detrusore (Boyce et al, 1964),
la stimolazione del nervo pelvico (Dees JE, 1965) o del pavimento pelvico
(Caldwell KP , 1963), fino alla stimolazione del midollo spinale (Nashold et al,
1971). Il lavoro di Tanagho e Schmidt dimostrò che la stimolazione della radice
sacrale S3 influenza l’azione del detrusore e dello sfintere; nel 1988 Schmidt
impiantò una neuroprotesi in pazienti con dolore pelvico cronico e osservò un
miglioramento del disturbo, di circa il 50%, nel 49% dei casi. Nel 1990 Tanagho
presentò i risultati dell’elettrostimolazione in pazienti con incontinenza da
urgenza: il 70% dei 31 individui trattati dichiarò un miglioramento soggettivo pari
al 50%. Dopo altri otto anni di studi, Shaker e Hassouna conclusero che, per
forme di ritenzione urinaria non ostruttiva, l’elettrostimolazione della radice
sacrale è un trattamento efficace, l’impianto è relativamente semplice e il rischio
di complicanze è molto basso. Infine nell’ottobre del ’97, dopo due decenni di
sperimentazione dei vari approcci di stimolazione, la Food and Drug
Administration (FDA) ha approvato l’efficacia e la sicurezza della
neuromodulazione sacrale nel trattamento dell’incontinenza da urgenza e della
sindrome urgenza-frequenza; nel 1999 ne fu riconosciuto il beneficio clinico
anche nella gestione della ritenzione urinaria non ostruttiva.

La stimolazione nervosa sacrale (Sacral nerve stimulation o SNS) può essere una
valida opzione nei pazienti con iperattività vescicale refrattaria (idiopatica o anche
neurogena purché la lesione non sia totale [125]) [126] e rappresenta la prima
opzione dopo il fallimento della terapia antimuscarinica, come indicato dall’ I.C.I.
(International Consultation on Incontinence). Dal 1997 è già stata impiegata in
50.000 individui di tutto il mondo per trattare i sintomi delle basse vie urinarie
[127]. I pazienti con sintomi di urgenza, frequenza e incontinenza da urgenza,

58
dopo il fallimento della terapia di prima linea, possono scegliere di sottoporsi a
questa metodica. Un sistema programmabile dall’esterno viene impiantato per
trasmettere continuamente impulsi di bassa intensità alla radice sacrale S3 che, a
sua volta, inibisce il riflesso minzionale. Una variante di questa metodica prevede
la stimolazione del nervo pudendo.

La prima parte della procedura è finalizzata ad individuare i pazienti che traggono


giovamento dalla stimolazione di prova. La tecnica originale prevede un test
preliminare, noto come valutazione del nervo periferico o PNE (Peripheral Nerve
Evaluation) (Figura 7a). Un ago di prova viene inserito, con inclinazione di 60°,
previo mappaggio dei reperi ossei sacrali, sotto anestetico locale, nel terzo forame
per stabilire l’integrità dei nervi sacrali. Questo accesso garantisce il corretto
inserimento dell’elettrocatetere che verrà collegato a un generatore esterno di
impulsi. L’adeguato posizionamento coinciderà con risposte specifiche per la
radice stimolata: la risposta di S3 consiste nella contrazione a “soffietto” del
perineo e nella flessione dell’alluce e/o delle dita del piede; per S2 si osserva
contrazione dell’ano e intensa rotazione della gamba o del piede; nel caso di S4 si
avrà la sola contrazione a “soffietto” (Figura 8). Segue una fase di valutazione, a
casa, di 4-14 giorni, durante i quali il paziente annota su un diario minzionale le
modifiche dei dati inerenti la disfunzione vescicale. I frequenti casi di risultati
falsamente negativi è generalmente legata alla migrazione degli elettrocateteri. Per
ovviare a questo problema sono stati sperimentati nuovi elettrodi autofissanti
[128] che sembrano avere una maggior stabilità.

I pazienti che rispondono con una riduzione di almeno il 50% della sintomatologia
sono candidati alla fase 2, ovvero l’impianto di un elettrostimolatore nel sottocute
a livello della regione glutea [129] (Figura 7b).

Il meccanismo d’azione non è ancora conosciuto, si ipotizza una possibile


modulazione, determinata dall’elettrostimolazione continua di S3, sui vari archi
nervosi riflessi che regolano il funzionamento e l’attività della muscolatura del
pavimento pelvico e delle strutture coinvolte nel controllo minzionale. È stato
suggerito che la stimolazione nervosa sacrale induca ipertrofia muscolare del
pavimento pelvico e modifichi le proprietà istochimiche del muscolo, realizzando

59
un aumento dell’efficienza del pavimento pelvico stesso. Ciò è stato supportato da
studi su cani, che hanno mostrato l’ipertrofia delle fibre muscolari dello sfintere
striato esterno e l’aumento della pressione di chiusura uretrale durante la SNS
cronica. In seguito è stato postulato che questa teoria sia maggiormente
applicabile al trattamento dell’incontinenza urinaria da stress.
La stimolazione diretta della via motoria e la stimolazione retrograda del neurone
motore nel nucleo di Onuf, o l’attivazione della via inibitoria centrale attraverso la
stimolazione del nervo pudendo, potrebbero, comunque, sopprimere le contrazioni
vescicali instabili.
Un’altra teoria riguarda l’attivazione dei nervi sensitivi. Questa ipotesi è stata
supportata dagli studi sulla latenza della risposta motoria alla SNS (ad esempio la
contrazione anale) che hanno dimostrato tempi di latenza approssimativamente 10
volte maggiori di quelli che ci si sarebbe aspettati se la risposta fosse stata mediata
dalla stimolazione diretta del nervo motore. Inoltre, la latenza della risposta
corticale è più breve durante la stimolazione nervosa sacrale cronica, indicando
l’attivazione delle fibre afferenti somatosensoriali.
Studi animali mostrano che la via spino-bulbo-spinale è coinvolta nel normale
riflesso minzionale. Le afferenze vescicali A delta proiettano ai nuclei pontini del
tronco encefalico, che, a turno, danno inizio a segnali inibitori ed eccitatori che
proiettano all’arco riflesso lombo-sacrale controllando la vescica e la funzione
sfinterica.
I segnali sensoriali provenienti dal pavimento pelvico, attraverso le fibre
mieliniche del pudendo, possono controllare le informazioni vescicali erronee
convogliate dalle afferenze vescicali tipo A o C, attraverso gli interneuroni
segmentali sacrali e sovraspinali, mediante il sistema riflesso spino-bulbo-spinale.
Inoltre, è stato suggerito che la neuromodulazione agisca sulla sindrome della
vescica iperattiva ripristinando l’equilibrio tra i sistemi di controllo inibitori ed
eccitatori. Ciò potrebbe essere fatto in diversi siti di entrambi i sistemi nervosi
centrale e periferico (Figura 9).
Valutazioni elettroencefalografiche eseguite durante la stimolazione nervosa
sacrale hanno dimostrato che entrambi i potenziali corticali, a breve e a lunga
latenza, possono essere riprodotti nell’area sensoriale corticale, indicando un sito

60
di modulazione sovraspinale-mediato, molto probabilmente nelle aree sensoriali
della corteccia.
Inoltre studi con la tomografia ad emissione di fotoni (PET) e con la risonanza
magnetica (RMN) hanno dimostrato che la SNS non ha effetti sulle aree cerebrali
coinvolte nel processo minzionale stesso. L’attività dell’emisfero destro
dominante la minzione è difatti relativamente ridotta e l’attività nelle aree
cerebrali che sono importanti per il desiderio in generale, per la sensazione di
ripienezza vescicale e per l’inizio della minzione è diminuita. Inoltre, il massimo
effetto della SNS è raggiunto dopo diverse ore o giorni, indicando una forma di
apprendimento nel cervello (plasticità neuronale). Quest’ultimo è supportato da
studi con la PET che hanno dimostrato che le aree cerebrali importanti per
l’apprendimento motorio sono attivate durante le prime ore della SNS. Dopo tale
periodo iniziale, le aree corticali motorie addominali e del pavimento pelvico sono
più facilmente eccitate e gli effetti della SNS sono più prolungati e pronunciati.
Infine, questi lavori hanno mostrato che la SNS attiva il giro cingolato medio, con
conseguente aumentata consapevolezza del grado di riempimento vescicale.
Un altro meccanismo d’azione della SNS potrebbe essere l’attivazione dei nervi
simpatici ipogastrici che hanno un effetto inibitorio sulle fibre parasimpatiche dei
gangli pelvici. Inoltre, recenti pubblicazioni hanno indicato che sono coinvolti nel
funzionamento della SNS anche i recettori vanilloidi .
Per la stimolazione nervosa pudenda, è stato dimostrato che le vie spinali
connettono i circuiti riflessi somatici e autonomici aventi in gran parte un effetto
inibitorio. Sono stati identificati due meccanismi che coinvolgono il nervo
pudendo e che inibiscono direttamente la vescica. A basse pressioni vescicali, le
contrazioni della vescica sono soppresse attraverso i nervi ipogastrici simpatici,
mentre ad alte pressioni, i neuroni pelvici eccitatori parasimpatici vengono
attivati. Inoltre, la stimolazione del nervo pudendo risulta in un’attivazione dei
nervi ipogastrici simpatici ed inibizione delle efferenze eccitatorie pelviche allo
svuotamento vescicale. Tutto ciò può essere spiegato dalla presenza di un
meccanismo nel midollo che modula entrambe le afferenze, pelviche ed
ipogastriche. Gli studi hanno dimostrato che la latenza della risposta del collo
vescicale, durante la stimolazione del nervo pudendo, aumenta significativamente.

61
Le fibre afferenti somatiche del nervo pudendo proiettano ai neuroni simpatici nel
midollo spinale toraco-lombare e l’efflusso urinario dal collo vescicale è regolato
dal simpatico che viaggia con il nervo ipogastrico, mantenendo il tono del collo
vescicale attraverso i recettori alfa-adrenergici.
Un altro meccanismo d’azione è quello per cui il sistema simpatico attivato
sopprime l’attività vescicale attraverso il sistema beta-adrenergico.
La stimolazione del nervo pudendo in volontari sani ha mostrato, con la risonanza
magnetica funzionale, l’attivazione specifica della corteccia somatosensoriale e
somatomotoria. Inoltre, è stato suggerito che l’amigdala e la sostanza
periacqueduttale grigia vengano attivate durante la stimolazione del nervo
pudendo. L’attivazione corticale indotta dalla stimolazione del nervo pudendo è,
comunque, non identica all’attivazione corticale indotta dalla stimolazione
nervosa sacrale (SNS) [130].
L’impossibilità di definire un esatto meccanismo d’azione non compromette
l’efficacia di questa procedura. La percentuale di successo individuata dalle
casistiche oscilla dal 66% all’88%. Più esperienze mostrano un miglioramento
significativo della sintomatologia e risultati a breve termine decisamente
incoraggianti [131, 132].

Meno entusiasmanti sono i risultati valutati nel tempo, con una diminuzione del
tasso di successo dall’87% stimato al primo mese, fino al 62% dopo 5 anni [133].
Altri limiti intrinseci alla procedura sono i costi elevati e una percentuale di
reinterventi intorno al 30%. Le cause principali sono infezioni, mancata risposta,
perdita della stimolazione, stimolazione dolorosa. Prima dell’introduzione degli
elettrodi autofissanti, la ragione più comune era la necessità di riposizionamento
successivo a migrazione [129, 134]. I pazienti con dispositivo di SNS non
possono essere sottoposti a risonanza magnetica nucleare.

Sempre nell’ambito della neuromodulazione vescicale, una metodica meno


invasiva dell’impianto sacrale di elettrostimolatori è rappresentata dalla
stimolazione percutanea del nervo tibiale (Percutaneous Tibial Nerve Stimulation
- PTNS), conosciuta anche come SANS (Stoller Afferent Nerve Stimulation) dal
nome del suo scopritore che la descrisse alla fine degli anni Novanta (Figure 10,
11). L’idea di stimolare questo nervo trova le sue radici nella pratica cinese

62
dell’agopuntura che aveva già permesso di classificare la regione situata
cranialmente al malleolo mediale come “centro vescicale”. Tale area, Sp 6
secondo la nomenclatura orientale, proietta al segmento sacrale S3 le cui fibre
contribuiscono all’innervazione della vescica e del piano perineale. Inoltre, fibre
provenienti da questo metamero entrano nella costituzione del nervo tibiale
posteriore, nervo misto sensitivo e motorio (L5-S3), la cui stimolazione
percutanea consente una sollecitazione retrograda del segmento sacrale S3, con
ripercussioni, a meccanismo ancora parzialmente ignoto, sulla contrattilità del
detrusore e dello sfintere urinario.

La stimolazione del nervo tibiale, come la stimolazione nervosa sacrale, sembra


ridurre l’espressione della proteina Fos dopo irritazione chimica della vescica,
indicando un decremento dell’attività cellulare neuronale midollare e, quindi,
un’azione neuromodulatoria. La proteina Fos è un messaggero che regola l’attività
cellulare; è espressa specialmente nei neuroni, dopo stimolazione esterna, e nel
midollo spinale, dopo irritazione del basso tratto urinario. D’altra parte non è
escluso un sito cerebrale d’azione della stimolazione nervosa sacrale e tibiale,
probabilmente a livello della corteccia somatosensoriale o di altri centri coinvolti
nel controllo della minzione (corteccia prefrontale, sistema limbico, corteccia
motoria). Dopo stimolazione sacrale o PTNS è stato infatti osservato un aumento
in ampiezza dei potenziali evocati a lunga latenza a livello della corteccia
somatosensoriale. Questo risultato potrebbe riflettere una modificazione nei
meccanismi di elaborazione degli stimoli sensoriali, una sorta di riorganizzazione
dell’eccitabilità corticale, dopo PTNS, dovuta all’attivazione di un segnale
periferico [130].
Nonostante le incertezze sulla definizione del meccanismo d’azione, la tecnica,
con le modalità proposte da Stoller, ha gradualmente guadagnato numerosi
consensi scientifici tanto che, dal 2012, le linee guida dell’European Association
of Urology l’hanno inserita tra le metodiche raccomandate per il trattamento
dell’incontinenza urinaria da urgenza.

In pochi casi selezionati di refrattarietà si giunge ad interventi di chirurgia


maggiore. Tre le opzioni chirurgiche: l’enterocistoplastica, l’autoampliamento
vescicale, la derivazione urinaria.

63
L’enterocistoplastica è indicata in caso di ridotta compliance vescicale dopo il
fallimento dei trattamenti conservativi. Se originariamente trovava indicazioni
solo nelle forme di iperattività neurogena del detrusore, oggi è valutata come
opzione in tutte le forme di vescica iperattiva, incluse quella idiopatica. Obiettivo
finale di questa procedura chirurgica sarà quello di agevolare la fase di
riempimento, riducendo le contrazioni tramite un aumento della capacità
vescicale. L’incremento della compliance dell’organo si ottiene realizzando un
allargamento dello stesso mediante sutura con porzioni di intestino,
preferibilmente l’ileo, opportunamente resecato e detubularizzato. Da questa
raffinata tecnica si ottiene un serbatoio a bassa pressione in grado di migliorare la
qualità di vita dei pazienti e la sintomatologia in più del 90% dei casi. Per quanto
eccellenti siano i risultati, l’enterocistoplastica resta pur sempre un intervento di
una certa entità, gravato, a lungo termine, da complicanze quali infezioni urinarie,
litiasi, perforazione, cancerizzazione (molto rara), squilibri elettrolitici. Nel 20%
dei casi sarà necessario un autocateterismo permanente per consentire lo
svuotamento vescicale. Non sembrerà, quindi, impropria la raccomandazione di
suggerire tale intervento solo a pazienti con severo quadro sintomatologico e
significativo impatto sulla qualità di vita [135, 136].

Le complicanze associate all’enterocistoplatica hanno alimentato la ricerca di


nuove tecniche altrettanto valide. Nasce così l’idea dell’autoampliamento
vescicale, indicato nelle medesime circostanze, senza però l’introduzione di un
segmento intestinale. Nel 1989 Cartwright e Snow effettuarono il primo
intervento di questo tipo rimuovendo buona parte del detrusore, ma conservando
la mucosa sottostante in modo da creare una sorta di grosso diverticolo [137]. Non
passò molto tempo prima che il diverticolo uroteliale, così ottenuto, divenisse
fibrotico e aderisse alla parete addominale anteriore trasformando la vescica in un
serbatoio sclerotico e tutt’altro che compliante [138]. Si comprese la necessità di
proteggere l’urotelio con una struttura che rispettasse le caratteristiche di elasticità
e contrattilità del detrusore e, dopo tentativi fallimentari con intestino privato del
rivestimento mucoso, si optò per un flap peritoneale che diede risultati più sicuri
non essendo compromessa in questo caso la continuità del tubo digerente [139]. Si
conclude che, in linea di massima, l’autoampliamento vescicale offre risultati

64
simili all’enterocistoplastica con il vantaggio di una minore morbidità. È
comunque doveroso informare il paziente del rischio di un intervento di
enterocistoplastica secondario, mostratosi frequente soprattutto nei casi in cui sia
già presente una fibrosi vescicale [140, 141].

La derivazione urinaria, eseguita solo dopo il fallimento di tutte le altre opzioni,


consiste nell’esclusione della vescica dal flusso urinario verso l’esterno. Negli
ultimi decenni sono state proposte diverse tecniche: l’ureterosigmoidostomia
(anastomosi diretta degli ureteri al sigma) gravata da una elevata incidenza di
infezioni a carico dei reni; ureterocutaneostomia (anastomosi diretta degli ureteri
alla cute) e ureterotransileocutaneostomia sec. Bricker (con l’interposizione di un
segmento di ileo, isolato dal transito fecale, tra gli ureteri e la cute) che
impongono un dispositivo di raccolta esterno delle urine con importanti
ripercussioni psicologiche; tecniche più recenti quali interventi ricostruttivi
(neovescica ortotopica o tasche eterotopiche) che consentono il mantenimento di
una minzione “per uretram”.

65
Figura 1: linee guida sull'incontinenza urinaria, European Association of Urology, 2013.

66
Figura 2: linee guida sull'incontinenza urinaria, European Association of Urology, 2013.

67
Figura 3: linee guida sull'incontinenza urinaria, European Association of Urology, 2013.

68
Figura 4: linee guida sull'incontinenza urinaria, European Association of Urology, 2013.

69
Figura 5: algoritmo per la gestione della vescica iperattiva, International Consultation on
Incontinence. (*Tibial nerve stimulation is an option in initial OAB management or for
refractory cases).

70
Figura 6: percentuale di pazienti che rimane in terapia antimuscarinica per 12 mesi.

71
Figura 7a: stimolazione nervosa sacrale - PNE test (peripheral nerve evaluation).

Figura 7b: stimolazione nervosa sacrale - impianto sottocutaneo.

72
Figura 8: risposte motorie alla SNS

73
Figura 9: la vescica è controllata dal sistema nervoso simpatico (S), parasimpatico (PS) e
somatico a loro volta regolati dal centro pontino della minzione (PMC). La minzione (contrazione
vescicale) è facilitata dall’attivazione del sistema parasimpatico ( nervo pelvico S2-S4). La
continenza è consentita sia dal sistema simpatico (nervo ipogastrico T10-L2) , sia dal sistema
somatico (nervo pudendo S2-S4). Non è chiaro se il nervo tibiale (L4-S3) moduli la funzione
vescicale attraverso il nervo pelvico, il nervo pudendo o entrambi.

74
Figura 10: stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore.

Figura 11: Urgent PC per PTNS.

75
INTRODUZIONE E SCOPO DELLO STUDIO

La stimolazione del nervo tibiale posteriore (PTNS) è una tecnica


neuromodulatoria di recente introduzione che ha mostrato interessanti percentuali
di successo come trattamento alternativo di pazienti con disfunzioni del basso
tratto urinario, in particolare di soggetti affetti da disturbi della fase di
riempimento. Descritta negli anni ’90, la tecnica utilizza un generatore
monopolare che trasmette un impulso al nervo tibiale posteriore attraverso un ago
localizzato cranialmente al malleolo mediale. Quest’area, già nota agli agopuntori
cinesi come punto Sp 6, proietta al segmento sacrale S3 e si afferma come uno dei
centri di controllo del comportamento vescicale. E se McGuire nel 1983
annunciava gli effetti soppressivi che la stimolazione elettrica transcutanea del
nervo tibiale esercitava sull’instabilità detrusoriale in pazienti neurologici [142],
qualche anno più tardi, Stoller raffinava la tecnica di elettrostimolazione del nervo
tibiale, proponendone la variante con elettrodo ed ago introdotto attraverso la cute
[143].

Il nervo tibiale posteriore è un nervo misto, sensitivo e motorio, le cui fibre


derivano dalle radici sacrali, tra cui S3, da cui originano anche le fibre per
l’innervazione della vescica urinaria e del piano perineale: una modulazione
elettrica di questo nervo si traduce in una stimolazione retrograda o afferente del
metamero S3; la stimolazione di S3 potrebbe riequilibrare gli input afferenti
interferendo positivamente coi meccanismi pontini e cortico-diencefalici.
Nonostante il meccanismo d’azione sia ancora prevalentemente un mistero, il
beneficio clinico è innegabile e ricalca quello ottenuto con l’impianto dello
stimolatore sacrale, con gli evidenti vantaggi di scarsa invasività ed ottima
tollerabilità. La PTNS è infatti una tecnica ambulatoriale e mini-invasiva, la cui
tollerabilità deriva dalla stimolazione di una regione non pertinente l’area genitale
e, quindi, meno sensibile di questa.

76
Data la sua recente introduzione, esistono ancora pochi dati circa l’efficacia a
lungo termine della neuromodulazione periferica, ma tutti i lavori scientifici
finora pubblicati definiscono il trattamento sicuro ed efficace.

Sulla base di queste considerazioni, con la nostra esperienza abbiamo voluto


verificare gli effetti della stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore in
pazienti con urgenza e frequenza minzionale dovute a iperattività detrusoriale
urodinamicamente verificata, non responsivi alla terapia farmacologica o
comunque non complianti a causa degli eventi avversi. Abbiamo cercato di
stimare l’efficacia del trattamento sia in termini di beneficio clinico, sia
prendendo in considerazione lo spessore del muscolo detrusore misurato
ecograficamente, prima e dopo il trattamento. Le linee guida hanno difatti validato
l’ecografia sovra-pubica o perineale, effettuata in condizioni di medio
riempimento (250 ml), come strumento idoneo alla misurazione dello spessore del
muscolo detrusore. Il detrusore appare ecograficamente come una struttura
ipoecogena interposta tra la mucosa e l’avventizia lievemente iperecogene. Un
aumentato spessore detrusoriale (> di 3 mm), in pazienti con sintomi del basso
tratto urinario, correla bene con la diagnosi urodinamica di iperattività
detrusoriale, soprattutto nei casi di vescica iperattiva secondaria a ostruzioni
cervico-uretrali.

77
MATERIALI E METODI

1. Disegno dello studio


Dal Dicembre 2011 al Dicembre 2012, presso l’U.O. Urologia Universitaria di
Pisa, sono stati inclusi in uno studio prospettico 18 pazienti di sesso femminile,
con età media di 51.5 anni (range 21-82), affetti da vescica iperattiva idiopatica,
non rispondenti alla terapia anticolinergica e/o non complianti. Sono state
arruolate soltanto pazienti di sesso femminile per evitare variabili di genere
nell’interpretazione dei risultati.
Prima del trattamento le pazienti sono state studiate in regime ambulatoriale. Di
ciascuna è stata approfondita l’anamnesi, tutte sono state sottoposte ad esame
obiettivo con accurata valutazione urologica che ha compreso analisi delle urine,
citologia urinaria, cistoscopia, esame urodinamico ed infine esame ecografico
transperineale. In tutte le pazienti il complesso sindromico è risultato associato ad
un’iperattività detrusoriale urodinamicamente dimostrabile.
Sono state escluse dallo studio le pazienti con infezioni attive o ricorrenti delle vie
urinarie, calcoli renali o vescicali, carcinoma vescicale in situ, cistite interstiziale,
diabete mellito non controllato o con coinvolgimento dei nervi periferici,
patologie neurologiche o in gravidanza.
È stato applicato un protocollo di PTNS basato su 12 sessioni di stimolazione di
trenta minuti ciascuna, eseguite settimanalmente, con la possibilità di prolungare
il trattamento per altri tre mesi, una volta a settimana, in caso di risultati positivi.
Tutte le pazienti sono state valutate a tempo 0 (prima dell’inizio del trattamento),
a 6 e a 12 settimane (al termine del trattamento). Per saggiare gli esiti della
neuromodulazione ci siamo serviti di: diario minzionale delle 24h (Figura 1)
compilato da ciascuna paziente per segnalare il numero di episodi di urgenza e di
incontinenza, il numero di minzioni diurne e notturne; scala analogica visiva
(scala VAS) per la definizione della percezione personale del sintomo; questionari
validati come l’Incontinence specific Quality of Life questionnaire short form (I-
QoL- SF) e OAB-q ( overactive bladder questionnaire) somministrati alle pazienti
per indagare le modifiche della qualità di vita (Figura 2); ecografia transperineale
per la misurazione dello spessore detrusoriale.

78
Abbiamo considerato come successo terapeutico una variazione dei parametri
riferiti nel diario minzionale e un miglioramento dei punteggi ottenuti ai
questionari valutanti la qualità di vita.

2. PTNS
La stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore è stata eseguita secondo la
metodica proposta da Stoller e approvata nel 2000 dalla FDA (Food and Drug
Administration). Il paziente viene fatto sdraiare con la gamba flessa, un ago di
calibro 34 è posizionato 3-4 cm cranialmente al malleolo mediale, tra il margine
posteriore della tibia ed il muscolo soleo. Un elettrodo di contatto transcutaneo
viene collocato, sulla stessa gamba, posteriormente al malleolo mediale. Entrambi
sono poi connessi ad uno stimolatore elettrico (Urgent PC) di basso voltaggio, 9
volt. Lo stimolo elettrico ha come parametri fissi la durata di 200 msec e la
frequenza di 20 Hz, mentre l’intensità è regolabile da 0 a 10 mA. Essa viene
gradualmente aumentata fino ad ottenere una risposta motoria che coincide con la
flessione plantare dell’alluce oppure con l’apertura “a ventaglio” di tutte le dita
del piede. Durante la seduta, l’intensità può essere aumentata sulla base dei limiti
di tollerabilità del paziente nei confronti di un formicolio che, dalla zona di
stimolazione, si irradia alla pianta del piede.

3. Analisi statistica
Le variabili qualitative sono espresse come numeri e percentuali, i dati quantitativi
come medie. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test t di Student per
dati appaiati ed il test di McNemar. È stato considerato significativo un livello di
p pari o inferiore a 0.05.

79
Figura 1: diario minzionale.

80
Figura 2: OAB-q

81
RISULTATI

Delle 18 pazienti nessuna ha interrotto il trattamento e tutte lo hanno giudicato


ben tollerabile e non doloroso.
Dopo 12 settimane di PTNS abbiamo osservato un successo terapeutico del 66.7%
(12 pazienti su 18). Congruentemente a studi precedenti, abbiamo notato
un’interessante diminuzione del numero di episodi di urgenza e di frequenza. Più
specificatamente, la nostra esperienza ha mostrato una riduzione statisticamente
significativa (*p < 0.01) del sintomo nicturia.
Come si evince dalla tabella 1, prima del trattamento (tempo 0) cinque pazienti su
dodici lamentavano nicturia, a distanza di 6 settimane solo tre pazienti
continuavano ad avvertire il sintomo, mentre al termine della procedura nessuna
paziente riferiva la necessità di mingere durante la notte: se ne deduce un
miglioramento del 40% a 6 settimane e del 100% a 12 settimane.
La frequenza (> 8 minzioni/24h) è stata riferita da nove delle dodici pazienti al
tempo 0, da quattro pazienti a 6 settimane, da tre al termine del trattamento: ciò
identifica una percentuale di successo, inteso come diminuzione del numero di
minzioni diurne, nel 55.6% delle pazienti alla prima valutazione intra-terapeutica
e nel 66.7% alla fine delle sedute.
Delle dodici pazienti, prima del PTNS, undici manifestavano urgenza minzionale.
A distanza di 6 settimane diminuivano a sette (miglioramento nel 36.3% dei casi),
diventavano quattro al termine delle 12 settimane (successo terapeutico del
63.6%).
Altro sintomo considerato è stata l’incontinenza. Questa, osservata in fase pre-
terapeutica in dodici donne, a metà trattamento ne interessava sei. Solo quattro
pazienti continuavano a manifestarla anche dopo la neuromodulazione. Se ne
deducono le seguenti percentuali di miglioramento: 50% nel primo step, 66.7%
nella fase finale (Figura 1).
Il punteggio ottenuto all’OAB-q diminuisce del 5.7% a metà terapia e del 15.38%
nell’ultimo controllo (dopo 12 settimane). L’altro parametro considerato è il
punteggio ICI-Q (International Consultation on Incontinence – Short Form) che
ha rilevato un recupero in termini di benessere fisico, psicologico e sociale.

82
Nella tabella 2 è possibile apprezzare le variazioni percentuali indicanti la
regressione dei sintomi.
Non altrettanto significativi, invece, i dati relativi alla valutazione ecografica dello
spessore del muscolo detrusore che non ha mostrato modifiche di rilievo (Figure
2, 3).

Tabella 1: sintomi e score valutati a 0, 6 e 12 settimane di PTNS.

0 settimane 6 settimane 12 settimane

NICTURIA 5 3 0*

FREQUENZA 9 4 3

URGENZA 11 7 4

INCONTINENZA 12 6 4

OAB score 26 24.5 22

ICIQ – score 13 10 7

83
Figura 1: Andamento della sintomatologia a 0, 6 e 12 settimane dall'inizio del trattamento.

Tabella 2: Percentuali di pazienti recanti sintomi a 6 e a 12 settimane dall’inizio del trattamento.

6 settimane 12 settimane
% pz % pz

NICTURIA 40% 100%

FREQUENZA 55.6% 66.7%

URGENZA 36.6% 63.6%


INCONTINENZA 50% 66.7%

84
Figura 2: ecografia perineale pre-trattamento.

Figura 3: ecografia perineale post-trattamento.

85
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

La stimolazione percutanea del nervo tibiale posteriore è stata analizzata per il


trattamento di pazienti con OAB in diversi studi pubblicati. A prescindere
dall’eterogeneità dei campioni, dei parametri valutati (clinici e/o urodinamici) e
delle diverse accezioni di successo terapeutico, tutti i lavori pubblicati concordano
nel definire la metodica efficace nel determinare un miglioramento della
sintomatologia e della qualità di vita nei pazienti affetti dalla sindrome della
vescica iperattiva.
Con il nostro studio abbiamo contribuito a confermare la validità terapeutica della
neuromodulazione periferica. I risultati del nostro lavoro sembrano dimostrare un
miglioramento soggettivo già dopo 6 sedute di stimolazione. Il 66.7% delle
pazienti, al termine delle 12 sedute, ha riferito, nei diari minzionali, una
diminuzione degli episodi di frequenza e di incontinenza. Risultati simili sono
stati osservati per il numero di episodi d’urgenza (63.6%). L’unico parametro
diminuito in modo statisticamente significativo (p < 0.01) è stato il sintomo
nicturia, con una risoluzione nel 100% dei casi dopo 12 settimane di stimolazione
del tibiale. È interessante notare che anche i questionari sulla qualità di vita hanno
dato punteggi soddisfacenti.
I risultati ottenuti dal presente studio sembrano confermare i dati provenienti dalla
letteratura. Già le primissime esperienze, ad esempio lo studio multicentrico di
Govier pubblicato nel 2001, evidenziarono l’efficacia della SANS nel trattamento
della vescica iperattiva refrattaria alle convenzionali terapie conservative. Govier
dimostrò un beneficio clinico nel 71% dei casi trattati con stimolazione
percutanea del tibiale. In particolare, la frequenza diurna si era ridotta del 25%, la
nicturia del 21%, l’incontinenza d’urgenza del 35% [144]. In un altro studio,
Klingler riportò i risultati ottenuti dalla neuromodulazione periferica del
metamero S3. Egli indicò un soddisfacente miglioramento non solo dei sintomi,
ma anche dei parametri urodinamici: aumento della capacità funzionale vescicale
e aumento del volume associato all’insorgenza del desiderio di minzione [145].
Altra esperienza degna di nota è stata condotta da Peters, il quale, in uno studio
randomizzato, multicentrico e controllato, ha confrontato l’efficacia della PTNS

86
con la tolterodina a rilascio prolungato. Dopo 12 settimane ha osservato un
miglioramento, sovrapponibile nei due gruppi, di pollachiuria, numero di episodi
di incontinenza da urgenza, severità dell’urgenza, minzioni notturne e entità del
volume vuotato. Gli autori conclusero che la PTNS è una metodica sicura, in
grado di determinare un miglioramento statisticamente significativo nella
valutazione soggettiva dei sintomi di OAB e con un’efficacia oggettiva
sovrapponibile a quella della farmacoterapia [146]. Infine, un notevole lavoro
randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo definisce trascurabile
l’effetto placebo, mostrando un successo terapeutico del 71% nel braccio PTNS e
0% nel braccio placebo [147].
La scelta di applicare un protocollo terapeutico di 12 sedute settimanali, ognuna
della durata di trenta minuti fu proposta da Stoller, ma è stata confermata da uno
studio eseguito su 35 pazienti con OAB in cui è stata sondata la possibilità di una
stimolazione più frequente (3 volte a settimana). Sembra che un maggior numero
di sedute nell’arco della settimana non influenzi gli esiti del trattamento PTNS,
ma piuttosto determini un più rapido raggiungimento dei risultati clinici (4
settimane invece di 10-12) [148].
I dati a lungo termine sono ancora limitati, ma sembrano affermare la necessità di
un trattamento di mantenimento. Peters ha recentemente proposto una media di
1.3 trattamenti al mese per garantire un buon controllo della sintomatologia nel
tempo [149]. In realtà un trattamento cronico non è di facile attuazione, basti
considerare il 33% dei casi di abbandono del protocollo da parte dei pazienti o
anche la perdita degli effetti, stimata intorno al 30%, per sedute eseguite con
pause superiori alle due settimane. Ne deriva la proposta dell’impianto
sottocutaneo del ricevitore che, senza ago, potrebbe essere attivato a casa dal
paziente [150].

Nel nostro studio non abbiamo riscontrato eventi avversi a breve e/o a lungo
termine. I dati presenti in letteratura confermano l’assenza di importanti effetti
collaterali. Peters, che ha confrontato la tecnica di Stoller con gli antimuscarinici,
ha osservato nel gruppo trattato con PTNS episodi di dolore al piede, mal di testa,
crampi alle gambe, risposta vasovagale al posizionamento dell’ago. Un dolore
transitorio al sito di stimolazione è inoltre stato lamentato da entrambi i gruppi

87
nella sperimentazione, controllata con placebo, portata avanti dall’equipe di
Finazzi-Agrò. La trascurabilità delle complicanze rilevate nei diversi studi
consente, in definitiva, di considerare sicura la tecnica di stimolazione percutanea
del nervo tibiale.

88
CONCLUSIONI

I risultati raccolti dalla nostra esperienza, in linea con altri lavori, avvalorano
l’evidenza che un ciclo di terapia con PTNS comporti una riduzione significativa
della percezione soggettiva del disturbo minzionale e della sintomatologia
correlata; questo è l’elemento più idoneo nella definizione di successo terapeutico
e di risultato clinico.
Abbiamo inoltre contribuito a dimostrare che la PTNS è una metodica ben
tollerata, minimamente invasiva, di facile esecuzione e priva di complicanze. Può
quindi essere considerata una valida alternativa alla terapia farmacologica nel
trattamento di pazienti con sintomi da vescica iperattiva.

89
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