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LE

LINFOADENOPATIE

Circa 600
linfonodi ,
capaci di
incrementare
il proprio
volume fino a
15 volte

LINFODENOPATIA
IMMUNE
RISPOSTA
(BATTERICI E VIRALI)

AD

AGENTI

INFETTIVI

INFILTRAZIONE DI CELLULE INFIAMMATORIE IN


INFEZIONI LOCALIZZATE (linfoadeniti)
INFILTRAZIONE
(metastasi)

DI

CELLULE

NEOPLASTICHE

PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA LOCALE (linfomi e


leucemie)
INFILTRAZIONE DI
LIPIDI (tesaurismosi)

MACROFAGI

INFARCITI

DI

LINFODENOPATIA
Criteri diagnostici

Dimensioni del linfonodo in relazione allet del paziente


Caratteristiche semeiologiche
Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente
Sede anatomica

LINFODENOPATIA
Criteri diagnostici
Dimensioni del linfonodo in relazione allet del paziente
Bambino: linfonodi normalmente palpabili fino a 2 cm di
diametro , senza significato patologico
Adulto: linfonodi inguinali fino a 2 cm senza significato
patologico
Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria
> 50 anni = 60% neoplastica

LINFODENOPATIA
Criteri diagnostici
Caratteristiche semeiologiche
Linfonodi esiti infiammatori: consistenza aumentata,
elastici, mobilissimi, sguscianti, non dolenti, n
dolorabili
Linfonodi in flogosi acute: molli, tenero elastici,
asimmetrici, confluenti, dolenti, dolorabili, con cute
arrossata
Linfonodi linfoproliferativi: duro-elastici, mobilit sui
piani profondi abbastanza conservata, agglomerati in
pacchetti,non dolenti, n dolorabili
Linfonodi metastatici: duri, a superficie irregolare, fissi
sui piani profondi, non dolenti, non dolorabili.

LINFODENOPATIA
Criteri diagnostici
Inquadramento epidemiologico e clinico del paziente
Linfoadenopatia < 30 anni = 80% infiammatoria con 17% di
iperplasie reattive aspecifiche
> 50 anni = 60% neoplastica con solo 2% di
ipeplasia reattiva
Linfoadenopatie generalizzate in
Infanzia: malattie esantematiche
Adolescenza: mononucleosi
Promiscuit sessuale o tossicodipendente:HIV
Cacciatori, agricoltori: tularemia, brucellosi, TBC, nocardiosi
Epilettici: assunzione di fenilidantoina o carbamazepina
Artopatici cronici: assunzione di fenilbutazone o AR stessa

LINFODENOPATIA
Criteri diagnostici

Sede anatomica
Linfoadenopatie generalizzate
Linfoadenopatie localizzate

Le linfoadenopatie tipiche dei


linfomi e leucemie possono
essere sia generalizzate che
localizzate, senza sedi
preferenziali
(laterocervicale esordio Hdg,
epitrocleare non Hdg)

LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica
L. sottomentonieri e sottomandibolari =
infezioni orali , volto, naso, seno
mascellare
L. preauricolari = infezioni orbita,
orecchio medio, parotide, s. di
Sjogren
L. laterocervicali = affezioni faringe,
laringe, tiroide, esofago. Ogni
infezione vie aree superiori (scrofola)
e vie digestive, batteriche , virali o
fungine.
L. sopraclaveari = sarcoidosi,
infezioni e neoplasie gastrointestinali
( l. di Troisier), toraciche, peritoneali

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in


mononucleosi

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in


istiocitosi del seno

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari < 2 cm in


lifoadenopatia da sindrome linfoproliferativa autoimmune

Linfonodi laterocervicali < 2 cm in linfoma di HDG

Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri < 2 cm in LLC

Linfonodi laterocervicali alti e sottomentonieri < 2 cm in


LLC

Linfonodi laterocervicali alti , sottomentonieri e sopraclaveari


in linfoma non HDG

Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione


cutanea in linfoma non HDG

Linfonodi sottomentonieri con ulcerazione cutanea in


pregressa infezione stafilococcica

LINFODENOPATIA LOCALIZZATA
Sede anatomica

L. ascellari = TBC,
sarcoidosi, infezioni
locali (depilazione,
deodoranti non
traspiranti), infezioni
mammarie, neoplasie
mammarie e melanomi

Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC

Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC

Linfoadenomegalia ascellare in corso di


linfoma non Hdg

LINFODENOPATIA
LOCALIZZATA
Sede anatomica
L. occipitali = infezioni cuoio
capelluto, orecchio esterno,
malattie esantematiche e
toxoplasmosi

L. epitrocleari = infezioni mano e


avambraccio, m. del graffio di
gatto, brucellosi; se bilaterale =
sarcoidosi, tularemia, sifilide

LINFODENOPATIA
LOCALIZZATA
Sede anatomica
L. ilo-mediastinici = con
sindromi compressive, sarcoidosi
e TBC, patologie infettive e
neoplastiche toraciche
L. retroperitoneali o mesenterici =
dolori dorsali, sindrome da
compressione midollare, steatorrea,
spesso associati a splenomegalia in
infezioni e neoplasie.

Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede


addominale in corso di linfoma non HDG

Immagine TAC di splenomegalia e adenomegalia in sede


addominale in corso di mononucleosi

Immagine TAC di adenomegalia in sede addominale in


corso di TBC

Immagine TAC di imponente adenomegalia


mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T

Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso


di linfoma non Hdg follicolare

Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma


non Hdg

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T

Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T

LINFODENOPATIA
LOCALIZZATA
Sede anatomica
L.inguinali = m. veneree, come
sifilide, linfogranuloma
venereo, herpes genitalis, ma
anche infezioni retto e vagina e
neoplasie di queste sedi .
Sono i linfonodi meno indicati
per la biopsia diagnostica

LINFODENOPATIA
LOCALIZZATA
Sede anatomica

L.poplitei = infezioni del piede


e della gamba, raramente
neoplasie
L. femorali = infezioni piede ,
gamba, inf. da Pasteurella pestis

Quando sospettare un linfoma ed


avviare il paziente alla biopsia linfonodale?
presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili
linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di
dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o
infettivologiche sistemiche
incremento volumetrico di una o pi linfoadenopatie nello
spazio di poche settimane
comparsa di nuove linfoadenopatie
alterazione dei parametri di laboratorio
linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile
impegno mediastinico a Rx standard del torace

(anemia,

Quando sospettare un linfoma in assenza di


linfoadenopatie superficiali?
presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni
notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili

alterazione dei parametri di laboratorio (anemia,


linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile

impegno mediastinico a Rx standard del torace

Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia

AGOASPIRATO
LINFONODALE
insufficiente
antiblastica

per

iniziare

NO!!!!
una

chemioterapia

pu alterare la architettura strutturale del linfonodo


e rendere quindi problematica la diagnosi sulla
successiva biopsia
elevata percentuale di falsi negativi
inadeguato ai fini della precisazione classificativa del
linfoma

ACCERTAMENTI DI LABORATORIO
specifici
emocromocitometrico
esame
completo, con formula ed
osservazione dello striscio al
microscopio
tests sierologici (HIV, EBV,
CMV, toxoplasmosi)

non specifici
VES
LDH
2-microglobulinemia
Elettroforesi proteine -> IF
se picco monoclonale
Dosaggio Ig

STADIAZIONE dei LINFOMI (i)


Febbre
Calo ponderale
> 10 %

Esame obiettivo

Rx torace
standard

Sudorazioni
notturne

Ricerca dei sintomi B

TC
total body

Biopsia
osteomidollare

STADIAZIONE dei LINFOMI (ii)

A: assenza di sintomi sistemici


B: presenza di sintomi sistemici

Incidenza per 100.000 abitanti

EPIDEMIOLOGIA dei LINFOMI

Negli anni 60-2000, lincidenza dei linfomi pi che raddoppiata

MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI


Organi linfoidi
periferici
Linfoadenopatie,
splenomegalia

Rilascio di
citochine

Linfoma

Sintomi sistemici
(sintomi B)

Febbre, calo ponderale,


sudorazioni notturne

Organi non linfoidi

Midollo osseo

Sintomi/Segni
dorgano

Insufficienza
midollare

ETEROGENEITA dei LINFOMI

Morfologia

Sito anatomico

Comportamento clinico

Risposta alla terapia

ETEROGENEITA dei LINFOMI

Morfologia

follicolari/diffusi
a cellule piccole/grandi

Sito anatomico

nodali/extra-nodali

Comportamento clinico

indolenti/aggressivi

Risposta alla terapia

eradicabili/non eradicabili

LINFOMI INDOLENTI
Predominante inibizione dellapoptosi
Bassa frazione proliferativa e lenta crescita
Decorso indolente anche in assenza di terapia
Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma follicolare

Linfoma linfocitico/B-LLC

Linfomi MALT/marginali

Linfoma linfoplasmocitoide

LINFOMI AGGRESSIVI
Predominante aumento della proliferazione cellulare
Alta frazione proliferativa e rapida crescita
Decorso tumultuoso in assenza di terapia
Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma diffuso a grandi cellule


Linfoma di Burkitt
Linfoma mantellare

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE
dei LINFOMI NON-HODGKIN

Patogenesi

Diagnosi

Fisiopatologia
molecolare

Identificazione di
nuove entita nosologiche

Prognosi
Monitoraggio

Leucemie acute
linfoblastiche

LINFOMI
L. LINFATICA CRONICA

Mieloma
multiplo

Precursori B

B maturi

plasmacellule

Midollo osseo

Organi linfoidi periferici

Midollo osseo

TRASLOCAZIONE di PROTO-ONCOGENI
nei LINFOMI NON-HODGKIN
R

proto-oncogene

C
geni Ig

traslocazione cromosomica

Deregolazione trascrizionale
del proto-oncogene

MECCANISMI di LINFOMAGENESI
EZIOLOGIA

PATOGENESI

FENOTIPO

?
(90 %)

virus

Attivazione di

proto-oncogeni

(5-10 %)

apoptosi

immunodeficit

Inattivazione di

(1-5 %)

geni
onco-soppressori

pesticidi
(0.5-1 %)

proliferazione

differenziazione

FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE
dei LINFOMI NON-HODGKIN

Diagnosi

Patogenesi

Fisiopatologia
molecolare

Identificazione di
nuove entita nosologiche

Prognosi
Monitoraggio

CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI

Classificazione

Anni

Criteri

Rappaport

60

morfologia

Lukes & Collins

70

Working Formulation

80

REAL & WHO

90

morfologia

morfologia

morfologia

fenotipo

fenotipo

fenotipo

clinica

clinica

genotipo

MORFOLOGIA dei LINFOMI (i)

(A)

(B)

MORFOLOGIA dei LINFOMI (ii)

(C)

(D)

Fenotipo: CD19+/CD5+

Fenotipo: CD19+/CD5+

MORFOLOGIA dei LINFOMI (iii)

Analisi
molecolare
Ciclina D1 positivo

(C):

Linfoma mantellare

Ciclina D1 negativo

(D):

linfoma linfocitico /
leucemia linfatica cronica

Esame clinico

Analisi
immunoistochimica
Ag

Esame microscopico
morfologico

Diagnosi
integrata
dei linfomi

Ac
Ag

Biologia
molecolare

STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI


RESISTENZA

terapia

DIAGNOSI

REMISSIONE
PARZIALE

REMISSIONE
CLINICA
COMPLETA
REMISSIONE
MOLECOLARE

34
8
36
9
35
9
37
4
50
6
51
5
71
2
51
4
51
0
99
4
99
8
N
Po
s
H
2O

MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA


MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI

Ig

DiseasefreeSurvival

BCL-2

1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0

BCL2/Ignegativi
p=0.00001

BCL2/Igpositivi
0

anni

12