FISIOPATOLOGIA DELL'ENDOTELIO

• endotelio
◦ tessuto di origine mesenchimale (considerato un “organo  sparso”) [peso complessivo di ~ 1 Kg 
– estensione di ~ 600  m2] 
◦ morfologia simil­epiteliale, di aspetto fusiforme con l’asse maggiore rivolto parallelamente al 
decorso del vaso (morfologia ad “epitelio squamoso”) 
◦  riveste la superficie interna dell’apparato circolatorio (vene e arterie) e delle cavità e valvole 
cardiache 
◦ costituisce da solo (o in alcuni casi associato ai periciti) i  capillari 
• vasi
◦   vasi di grosso e medio calibro 
▪ tonaca intima 
▪ tonaca media 
▪ tonaca avventizia 
◦ vasi di piccolo calibro 
▪  cellule muscolari lisce 
▪  periciti 
◦  capillari 
▪  cellule endoteliali 
▪ rari periciti 
▪ tipologia
• continuo:SNC,mm, cuore e polmone
• fenestrato: rene, tonaca propria intestino e ghiandole
• discontinuo:fegato, milza e midollo osseo.
• Ultrastruttura

◦ lato luminare:
▪ cellule polarizzate
▪ Mucopolisaccaridi 
▪ Glicoproteine 
▪ Fibrinogeno e Fibrina (di origine plasmatica) 
▪  fuzzy coat 
◦ corpi di weibeleid palade
▪ presiedono alla formazione del fattore di von Willebrand­> adesione piastrine­matrice 
subendoteliare
▪ citoplasma
◦ membrana basale
▪ rete di proteine ECM
• tipo
◦ proteoglicani
◦ eparansolfato
◦ collagene IV
 ◦ laminina
• funzione
◦ ancoraggio alla parete vascolare
◦ modulano la crescita e l'organizzazione di nuovi vasi 
▪ funzione di guida anatomica
▪ nuovi fattori di crescita: VEGF FGF
◦ adesione ed invasione dei leucociti
◦ la matrice a seguito del distacco dell'endotelio → passiva: potenziale trombogenico 
ridotto
▪ integrine
• interiazione multipla
◦ diverse legano la stessa proteina della matrice
◦ più integrine legano la stessa proteina
• ­> adesione cellulare
◦ mediano la migrazione e la proliferazione dell'endotelio
◦ formano nuove strutture vascolari o riparano il danno
• → trasduzione segnali
◦ diretta
▪ vie di segnale classiche
▪ proliferazione cellulare/ protezione da apoptosi
◦ indiretta
▪ fattori di crescita modulano la capacità di trasferire il segnale
◦ giunzioni
▪ intercellulare
• mediano adesione cellula­cellula
• adesione omotopica: tra cellule identiche
• adesione omofilica: tra proteine uguali
▪ adesione
• spazio di micron tra cellule
• mediano l’ancoraggio all’ ACTINA  del citoscheletro 
• caderine:
◦  proteine Ca­dip
◦ legate all'interno delle cellule da catenine
◦ Ve. caderina specifica endoteliare
• giunzioni strette
◦ adesione molto stretta tra due cellule  contigue
◦ claudine:implicate nel controllo della permeabilità 
◦ occludina: adesione più stretta
• gap junction
◦ connessine­> connessori
◦ canali che  lasciano passare ioni e molecole a basso PM
• endotelio linfatico
◦   rete di capillari a  fondo cieco e parete molto sottile 
◦ hanno un basso controllo della permeabilità 
◦  hanno una membrana basale molto sottile o assente. 
◦ hanno la caratteristica di non venire schiacciati dall’aumento di liquido  nell’interstizio (edema) 
• funzioni endoteliali
◦ permeabilità 
▪ media lo scambio di h2o e soluti tra il compartimento vascolare e quello interstiziale 
▪ paracellulare
 • regolata da strutture giunzionali
• vpf/vegf: 
◦ smantellamento giunzionale → retrazione endoteliare → esposizione sotto­endotelio 
→ discontinuità
▪ transcellulare
• sistemi di trasporto dalla parete apicale → basale
• modulata dal rilascio di mediatori capaci di aumentare la permeabilità [istamina – 
trombina – vegf ]
• + finestre/vescicole
◦ antitrombotica ed anticoagulante
▪  impedisce il contatto tra le cellule del sangue e la ECM controllando i processi di adesione 
piastrinica e la trasformazione del fibrinogeno in FIBRINA. 
▪  Sintesi di 
•  trombomodulina 
◦ è un cofattore della trombina e d insieme idrolizzano la Proteina C attivandola. La 
Proteina C idrolizza a sua Intervengono nel sia nel prevenire la volta la Proteina S 
che induce l’inibizione  formazione che nel favorire la lisi selettiva di fattori Va e 
VII della coagulazione 
• prostaciclina (PGI2) 
• antitrombina III (AT III) 
• ADP­asi di membrana 
•  ossido nitrico 
•  attivatori del plasminogeno (t­PA)
◦ Attività trombofilica ­ procoagulante
▪ E’ una risposta “patologica” che si realizza per “disfunzione” endoteliale  o quando 
l’endotelio è stato   danneggiato (esposizione del collagene) 
▪ trombofilica
• ++ fattore di Von Willebrand
▪ procoagulante
• produce tromboplastina tissutale che innesca la via “estrinseca” della   coagulazione 
• produzione di inibitori del plasminogeno 
•   sintesi del fattore V 
•  lega i fattori IXa e Xa 
◦ sostanze vasoattive
▪ endoteline
▪ caratteristiche
•  peptidi di 21 Aa con azione VASOCOSTRITTORIA 
• aumentano la P arteriosa (VASOSPASMO) 
• forse hanno un ruolo secondario nel controllo della P arteriosa (modificazioni distrettuali 
nella distribuzione di sangue) 
•  azione pleiotropica 
•  interagiscono con recettori di membrana (ETA) ed (ETB) con  effetto antagonistico 
• effetto proliferativo sulle cellule muscolari lisce dei vasi (effetto ATEROGENO) 
• agiscono (a livello endocrino) come modulatori della secrezione ormonale (asse 
ipotalamo­ipofisi) [antagonisti dell’ADH] 
▪ REGOLAZIONE
• P arteriosa 
• Velocità del sangue 
• Tensione di O2 ­ IPOSSIA 
• Piastrine 
• Endotossine 
 • Citochine (IL­1, TNF) 
• Angiotensina II 
• Fattori di crescita 
• Ormoni (insulina, glucocorticoidi, vasopressina) 
• Forze di taglio del flusso ematico (shear­stress) 
• Trombina 
▪ OSSIDO NITRICO (NO) 
• radicale libero gassoso derivato dall’aa L­arginina
• prodotto per attività dell’enzima Ossido Nitrico­Sintetasi (NOS) 
◦ ha azione locale a differenza delle ET
◦  Esistono tre isoforme di NOS: 
▪ costitutive 
• nNOS   NOS­I (cerebrale) 
◦  inibizione di eNOS → ++PA (forse prodotto basalmente dalle cellule 
endoteliali come controllo fisiologico della PA) 
• eNOS     NOS­II (endoteliale) 
▪ inducibile    
• iNOS   NOS­III 
◦ notevole vasodilatazione per rilassamento delle cellule muscolari  lisce della parete 
del vaso 
◦ inibizione dell'aggregazione piastrinica
◦   L’attivazione delle ­NOS induce una rapida vasodilatazione, rilassamento delle 
cellule muscolari lisce e – PA
◦ Inibisce l’attività proliferativa dell’endotelio,  contribuendo a modulare il 
rimodellamento dei vasi  (effetto ANTI­ATEROGENO) 
◦ fattore di crescita
▪ ATTIVITÀ PROLIFERATIVA  DELL’ENDOTELIO 
•   Costituito da cellule stabili ad elevato potenziale replicativo. 
•   Si realizza sempre in conseguenza ad una maggiore richiesta dei tessuti. 
• vasculogenesi   prenatale 
◦ formazione di cordoni endoteliali da un precursore indifferenziato emoangioblasto 
derivato dalle isole ematiche del sacco vitellino che darà origine alle cellule dei vasi 
e del sangue 
◦ emangioblasto => 
▪ mesangioblasto­> angioblasto:progenitore endoteliale, cellule localizzate 
all'esterno del plesso vascolare
▪ cellula staminale totipotente → pluripotente → cellule emopoietico localizzate 
al centro del plesso vascolare
◦ Il letto vascolare costituisce il “primo organo” dell’embrione da cui origina e 
◦ matura la rete di vasi. Si crea una condizione di ipossia dovuta all’aumento della 
richiesta di O2 dei tessuti in formazione che non possono più essere ossigenati per 
semplice diffusione. 
◦ ipossia → fattore di trascrizione (HIF)­> ++ rilascio di FATTORI →  formazione e 
successiva maturazione dei vasi 
• vasculogenesi    postnatale   
◦ origina da cellule staminali del midollo osseo emopoietico 
◦ precede sempre l'angiogenesi
◦  indotta da fattori di crescita: bFGF e l’aFGF,(prodotti dalle cellule del mesoderma) 
→  angioblasti (FGF = fibroblast growth factor) :formazione dei vasi  →rilascio 
fattori di crescita diversi quali il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), 
PDGF­B  → differenziazione in endoteliociti  → formato il “tubo”, vengono → 
 reclutati, intorno alla parete: cellule muscolari lisce e periciti (richiamati da 
citochine diverse )
◦ Progenitori delle cellule endoteliali (EPCs) circolanti sono reclutate dal midollo 
osseo nei siti di ischemia o di formazione del tumore e incorporate nella rete 
vascolare preesistente dove promuovono lo sviluppo di nuovi vasi. 
◦ Probabilmente è proprio l’ischemia (con il rilascio di fattori solubili ad essa 
associati) che sostiene questo evento 
•   angiogenesi 
◦ neoformazione vascolare che origina da vasi  preesistenti. si realizza sia durante lo 
sviluppo embrionale che nell’adulto 
◦ neoformazione vascolare che prende origine da vasi preesistenti sempre in 
conseguenza ad una maggiore richiesta dei tessuti (è presente sia durante lo sviluppo 
embrionale che nell’adulto)
◦   FISIOLOGICA 
▪ formazione del corpo luteo 
▪ Rivascolarizzazione dell’endometrio durante la fase proliferativa 
▪ sviluppo della placenta in gravidanza 
▪  processi riparativi (ferite – fratture)
◦ eziologia:VEGF
▪ aumento della permeabilità vascolare 
▪ aumento della sintesi e del rilascio di COLLAGENASI (COL IV) 
▪ induzione della migrazione 
▪ induzione della proliferazione (interagendo con VEGF­R2) 
▪ è indotto rapidamente da una bassa tensione di O2 (IPOSSIA) 
◦ patologica
▪ caratteristica
• distribuzione non uniforme dei vasi 
• diramazioni irregolari e tortuose 
•  formazioni di shunt artero­venosi 
• mancanza di un profilo “gerarchico” 
• struttura e funzione eterogenee (emorragici) 
•  elevata presenza di fenestrature 
• frequente iperpermeabilità a plasma  e proteine plasmatiche 
▪ eziologia
• artrite reumatoide 
•  retinopatia diabetica 
• psoriasi 
• degenerazione maculare della retina 
• angiogenesi tumorale 
◦ consiste nella proliferazione di un network di vasi sanguigni che 
penetrano all’interno del tumore apportando nutrienti e O2 e 
rimuovendo i cataboliti. 
◦ rilascio di molecole da cellule tumorali → inviano segnali al tessuto 
normale circostante →  attivano nel geni che stimola la crescita di nuovi 
vasi 
1 Degradazione della membrana basale (MMP) 
2. Rimozione dei periciti dall’endotelio e destabilizzazione del vaso (Ang­2) 
3. Le cellule endoteliali proliferano e  migrano nello spazio perivascolare 
verso lo stimolo angiogenico (VEGF) rilasciato dal tumore 
4. Aderiscono strettamente l’una all’altra, si “stirano” creando il lume 
attraverso cui può fluire il sangue 
 5. I periciti aderiscono nuovamente alle pareti del vaso neoformato 
6. Viene ricostituita la membrana basale 
7. Il vaso neoformato si fonderà con altri, in formazione o preesistenti, 
a costruire una nuova rete circolatoria 
▪ processo
• DEGRADAZIONE della ECM da parte di Metalloproteinasi (MMPs) 
• PROLIFERAZIONE delle cellule endoteliali 
• MIGRAZIONE (chemiotassi) 
• DIFFERENZIAZIONE 
• arteriogenesi  
◦ maturazione e differenziazione dei vasi derivati dall’angiogenesi dovuto al 
reclutamento di cellule “murali” (muscolari lisce e periciti) 
◦  Fenomeno che porta alla stabilizzazione e maturazione dei vasi neoformati. 
◦   Consiste nel richiamo di tipi cellulari di origine diversa provenienti da : 
▪ midollo osseo (precursori pre­ esistenti, precursori endoteliali) 
▪  stroma (fibroblasti, miofibroblasti) 
▪  transdifferenziazione  cellule endoteliali in cellule muscolari lisce e periciti. 
◦ deposizione di molecole della ECM. 
▪ I fattori di crescita che sostengono questo processo di differenziazione sono il 
PDGF­B (Platelet­derived Growth factor) , TGF­β (Transforming growth factor), 
Ang­1 (Angiopoietina­1) 
◦ regressione vascolare
▪ La maturazione di un vaso 
• fattori angiogenici e arteriogenici → il vaso possa ispessirsi e coprirsi di cellule “murali” 
ed ECM. 
• il flusso sanguigno ha un ruolo determinante nella stabilizzazione del vaso. 
• quando i fattori angio­ e arterio­genici sono insufficienti o sono presenti un eccesso di 
inibitori→ le cellule endoteliali restano “nude”, fragili e → rotture e sanguinamento, → 
­ flusso →  regressione del vaso. 
▪   Meccanismo fisiologico:
•  vasculatura nascente è eccessiva rispetto alla richiesta → . coniuga la perfusione con la 
domanda metabolica 
▪ Meccanismo patologico 
• riduzione del flusso ematico (insufficiente perfusione) e/o alla sottrazione di stimoli 
angiogenici e contribuisce a  numerose patologie degenerative. 
•  e’ alla base di studi su strategie terapeutiche anti­ angiogeniche 
• patologie
◦ morbo di alzheimer :vasocostrizione, degenerazione microvascolare, per effetto 
tossico della β­amiloide sull’endotelio 
◦ neuropatia diabetica
◦ SLA: degenerazione dei motoneuroni dovuta a d insufficiente produzione di vegf 
◦ aterosclerosi: non sviluppo di un circolo collatrale
◦  diabete : alterata risposta angiogenica negli arti ischemici per incapacità di sviluppo 
di un circolo collaterale 
◦ morbo di crohn mucosa intestinale ischemica
◦ fibrosi polmonare : apoptosi delle cellule endoteliali alveolari per inibizione della 
produzione di vegf 
◦ enfisema : alterata formazione di t. osseo per declino del vegf 
◦ osteoporosi : dovuto all’età 
◦ alterata riparazione   delle fratture  associata all’aumentata produzione di inibitori 
dell’angiogenesi