Journal of Applied Genetics

https://doi.org/10.1007/s13353-018-00480-w

GENETICA UMANA - RECENSIONE

Genetica ed epigenetica del disturbo dello spettro autistico: le attuali

evidenze sul campo
Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik1 - Beata Anna Nowakowska1

Ricevuto: 20 agosto 2018 / Revisionato: 14 dicembre 2018 / Accettato: 18 dicembre 2018

Ⓒ L'autore/i 2019

Astratto
I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono un gruppo eterogeneo di disturbi del neurosviluppo caratterizzati da problemi
nell'interazione sociale e nella comunicazione, nonché dalla presenza di comportamenti ripetitivi e stereotipati. Si stima che la
prevalenza dell'ASD sia dell'1-2% nella popolazione generale, con un rapporto medio tra maschi e femmine di 4-5:1. Sebbene le
cause degli ASD rimangano in gran parte sconosciute, gli studi hanno dimostrato che sia i fattori genetici che quelli
ambientali giocano un ruolo importante nell'eziologia di questi disturbi. Gli studi di ibridazione genomica comparativa e di
sequenziamento dell'intero esoma/genoma hanno identificato varianti comuni e rare di numero di copie o di singolo
nucleotide in geni che codificano proteine coinvolte nello sviluppo cerebrale, che svolgono un ruolo importante nella
formazione e nella funzione dei neuroni e delle sinapsi. L'eziologia genetica è riconosciuta in circa il 25-35% dei pazienti con
ASD. In questo articolo rivediamo lo stato attuale delle conoscenze sull'eziologia genetica dell'ASD e proponiamo un
algoritmo diagnostico per i pazienti.

Parole chiave Disturbi dello spettro autistico . Varianti del numero di copie . Varianti a singolo nucleotide . Ereditarietà . Sinapsi

Introduzione Mcdermott et al. 2006; Richdale e Schreck 2009; White et

I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono uno dei gruppi
più diffusi di disturbi del neurosviluppo che colpiscono circa
l'1-2% della popolazione, con un rapporto medio
maschi/femmine di 4-5:1. L'ASD è caratterizzato da
interazioni sociali e deficit di comunicazione, comportamenti
ripetitivi e stereotipati (Lai et al. 2014; Baio et al. 2018).
Inoltre, circa il 31% dei pazienti con ASD presenta anche
disabilità intellettiva (ID) (Baio et al. 2018) e il 20-37%
soffre di epilessia (Canitano 2007; Yasuhara 2010). Inoltre,
le anomalie EEG epilettiche possono essere spesso
riscontrate nei bambini autistici, anche senza l'incidenza di
crisi epilettiche (Yasuhara 2010). Inoltre, i bambini con
ASD spesso presentano altre condizioni psichiatriche e
mediche, tra cui disturbi d'ansia, depressione, disturbo da
deficit di attenzione e iperattività (ADHD), disturbi del
sonno e problemi gastrointestinali (Valicenti-
Comunicato da: Michal Witt
Beata Anna Nowakowska
beata.nowakowska@imid.med.pl
1 Istituto della Madre e del Bambino, Varsavia, Polonia
al. 2009).
Il disturbo essenziale dello spettro autistico è diagnosticato
in circa il 75% dei pazienti ASD. La prevalenza di questo
tipo di ASD è in circa il 35% dei fratelli e circa il 20% dei
casi ha un'anamnesi familiare positiva per ASD. L'ASD
sindromico si verifica invece in circa il 25% dei pazienti.
In questi individui, le caratteristiche autistiche cooccorrono
con caratteristiche dismorfiche o anomalie congenite. Inoltre,
il rischio di ricorrenza tra fratelli è inferiore (4%-6%) rispetto
all'ASD essenziale e l'anamnesi familiare è meno frequente
(9%) (Elsabbagh et al. 2012).
Sebbene sia stato dimostrato che gli ASD hanno una
complessa eziologia multifattoriale, gli studi sui gemelli
hanno dimostrato un forte contributo genetico. Il tasso di
concordanza dei disturbi autistici nei gemelli monozigoti è
del 70-90%, mentre nei gemelli dizigoti arriva al 30%
(Rosenberg et al. 2009; Hallmayer et al. 2011; Ronald e
Hoekstra 2014) e al 3-19% nei fratelli in generale
(Ozonoff et al. 2011; Constantino et al. 2013). Inoltre, la
concordanza due volte maggiore tra i fratelli completi
rispetto ai fratellastri ha fornito la prova che i fattori genetici
giocano un ruolo importante nello sviluppo dell'ASD
(Constantino et al. 2013). Oggi l'eziologia genetica è
riconosciuta in circa il 25-35% dei pazienti con ASD.
Anche se il background dell'ASD è solo parzialmente
sconosciuto, il gran numero di sintomi osservati nei pazienti
J Appl Genetics

con i disturbi autistici suggerisce che gli ASD hanno famiglie simplex e nel 3% degli individui provenienti da
molteplici fattori ezio- logici, sia genetici che ambientali. famiglie multiplex, e in
Inoltre, l'interazione tra geni e ambiente può portare ad
anomalie epigenetiche e causare alterazioni dell'anatomia e
della con- tabilità cerebrale caratteristiche dell'ASD
(Schaevitz e Berger- Sweeney, 2012).

Anomalie cromosomiche

Attualmente si stima che le tecniche classiche di

cariotipizzazione possano rivelare aberrazioni
cromosomiche in circa il 2-5% degli individui ASD
(Devlin e Scherer 2012, Liu e Takumi 2014). Grandi
anomalie cariotipiche sbilanciate si riscontrano più spesso
nei casi di ASD con caratteristiche dismorfiche associate.
Le alterazioni cromosomiche strutturali sono state riportate
per ogni cromosoma e comprendono delezioni,
duplicazioni, inversioni, traslocazioni e cromosomi
marcatori. La maggior parte delle aberrazioni strutturali
sono rare e il loro ruolo causale nell'ASD non è chiaro, ma
alcune di esse sono ricorrenti (Castermans et al. 2004).
L'anomalia cromosomica più frequente rilevata nell'1-3%
dei bambini con ASD è la duplicazione 15q11q13 di
origine materna, di dimensioni variabili (Hogart et al.
2010). Molti geni in questa regione cromosomica hanno
funzioni essenziali nel cervello, come GABRA5 e GABRB3
(recettori GABA), UBE3A e HERC2 (componenti del
complesso proteasoma) e SNRPN (ribonu- cleoproteina
peptide N), nonché CYFIP1 (proteina interagente con
FMRP) (Menold et al. 2001; Nishimura et al. 2007; Bucan
et al. 2009; Puffenberger et al. 2012). Altre anomalie
cromosomiche identificate in pazienti con ASD
comprendono aneuploidie: 21 (sindrome di Down), X
(sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter, sindrome
XXX) e Y (sindrome XYY) (Devlin e Scherer 2012).

Variazioni del numero di copie

L'ibridazione genomica comparativa su array (array CGH)

consente di rilevare microdelezioni e
microduplicazioni cromosomiche troppo piccole per
essere identificate dalla cariotipia. Studi di ricerca hanno
dimostrato che le CNV (varianti del numero di copie)
clinicamente rilevanti, invisibili all'analisi cariotipica, sono
rilevate nel 7-14% dei pazienti con ASD idi- opatico
(Rosenfeld et al. 2010; Roberts et al. 2014; Geschwind e
State 2015). Le CNV rare de novo sono identificate più
frequentemente negli individui con ASD sporadico che nei
casi autistici con fratelli affetti. Sebat et al. (2007) hanno
condotto uno dei primi studi che hanno dimostrato
l'associazione delle CNV de novo con l'ASD. Hanno
identificato tali CNV nel 10% dei pazienti provenienti da
solo l'1% dei controlli (Sebat et al. 2007). Ciò suggerisce genitore non affetto o si trovano in popolazioniJdi
Appl Genetics
controllo
che le rare CNV de novo possono essere fattori di rischio che dimostrano una diversa penetranza di queste CNV.
significativi per l'ASD, in particolare nei pazienti con Inoltre, le
disturbo sporadico. Risultati simili sono stati ottenuti in
altri studi che hanno identificato CNV de novo nel 5,8-
8,4% degli ASD sporadici (Marshall et al. 2008; Levy et
al. 2011; Sanders et al. 2011).
Le varianti del numero di copie possono essere
suddivise in CNV ricorrenti e non ricorrenti, che sono
correlate alla presenza di specifici elementi della struttura
del genoma che predispongono alla loro comparsa. Le
CNV ricorrenti hanno dimensioni e punti di rottura
comuni e sono causate dalla ricombinazione omologa non
allelica (NAHR) tra ripetizioni a bassa copia (LCR). Le
LCR sono blocchi di DNA di dimensioni comprese tra 10
kb e diverse centinaia di kilobasi, con un'identità di
sequenza del 95-97%. Questo elevato grado di
somiglianza di sequenza predispone alla NAHR e
determina delezioni e/o duplicazioni. Mentre le CNV non
ricorrenti di solito si formano per giunzione di estremità
non omologa (NHEJ), stallo della forcella e
commutazione della piastra (FoSTeS) e replicazione
indotta da rotture mediate da microomologia (MMBIR).
NHEJ è il meccanismo utilizzato per riparare le rotture del
DNA a doppio filamento (DSB), ma lascia una cosiddetta
cicatrice Bmolecolare^ (microomologia o inserzione)
nelle nuove giunzioni. FoSTeS e MMBIR sono
meccanismi basati sulla replicazione (Gu et al. 2008;
Hastings et al. 2009).
La maggior parte delle CNV rilevate nei soggetti ASD
sono sporadiche e non ricorrenti, il che dimostra
l'eterogeneità genetica di questi disturbi (Shen et al. 2010).
Le CNV ricorrenti più comuni associate agli ASD sono le
microdelezioni e le microduplicazioni di circa 600 kb nella
regione 16p11.2, identificate in circa l'1% dei soggetti ASD
(Weiss et al. 2008; Fernandez et al. 2010) (Tabella 1). La
caratteristica fenotipica comune nei pazienti con la delezione
16p11.2 è la macrocefalia, mentre i pazienti con la duplicazione
presentano microcefalia. Altre CNV ricorrenti rilevate in
casi di ASD includono 1q21.1, 15q13.3, 17p11.2,
22q11.2, 16p13.1 e la microduplicazione di 7q11.23
(Moreno-De-Luca et al. 2013; Tropeano et al. 2013) (Tabella
1). Inoltre, l'analisi di micro-array ha rivelato diverse
microdelezioni non ricorrenti, tra cui regioni di 2p16.3,
7q22q31, 22q13.3 e Xp22 (Marshall et al. 2008; Prasad et
al. 2012; Béna et al. 2013). La maggior parte delle CNV
ospita numerosi geni che possono reciprocamente contribuire
al fenotipo ASD (Doelken et al. 2013). Le CNV ricorrenti
più frequentemente identificate nei pazienti con ASD sono
elencate nella Tabella 1.

Penetranza incompleta e
espressione variabile

Alcune CNV associate all'ASD sono ereditate da un

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Tabella 1 CNV ricorrenti identificate in pazienti con ASD

Locus Caratteristiche cliniche associate alla CNV

Sindrome da delezione 1q21.1 ID da lieve a moderata, schizofrenia, lievi dismorfismi facciali,

anomalia cardiaca congenita, microcefalia, cataratta
Sindrome da duplicazione 1q21.1 ID da lieve a moderata, ADHD, lievi dismorfie, macrocefalia,
ipotoniaSindrome da delezione ID, dismorfie facciali, brachidattilia
Sindrome da delezione 3q29 ID da lieve a moderata, schizofrenia, lievi dismorfie facciali
Sindrome da duplicazione 7q11.23 ID, schizofrenia, risonanza magnetica cerebrale anomala,
caratteristiche dismorfiche variabiliSindrome da duplicazione 15q11q13 ID da lieve a grave,
epilessia, atassia, problemi comportamentali, ipotonia
Sindrome da delezione 15q13.3 ID da lieve a grave, epilessia, difficoltà di apprendimento, ADHD, caratteristiche dismorfiche variabili
Sindrome da delezione 16p11.2 ID da lieve a grave, epilessia, anomalie congenite multiple, caratteristiche dismorfiche variabili, macrocefalia,
obesitàSindrome da duplicazione 16p11.2 ID da lieve a moderata, ADHD, microcefalia, caratteristiche dismorfiche
Sindrome da delezione 16p12.1 ID da lieve a moderata, ADHD, difetti cardiaci congeniti, dismorfologia
craniofacciale 16p13.1delezione ID,schizofrenia, epilessia, anomalie congenite multiple, dismorfismi 17p11.2
sindrome da delezione ID, ritardo del linguaggio, perdita dell'udito, anomalie del sonno, ipotonia
Sindrome da duplicazione 17p11.2 ID da lieve a grave, anomalie congenite, caratteristiche dismorfiche, ipotonia
Sindrome da delezione 17q12 ID da lieve a moderata, schizofrenia, epilessia, MODY, caratteristiche facciali dismorfiche
Sindrome da delezione 17q21.31 ID da lieve a grave, epilessia, anomalie cerebrali strutturali, anomalie muscolo-scheletriche, dismorfismi,
ipotoniaSindrome da duplicazione 17q21.31 ID da lieve a moderata, microcefalia, irsutismo, dismorfismo facciale
Sindrome da delezione 22q11.2ID , schizofrenia, difficoltà di apprendimento, anomalie congenite multiple, difetto cardiaco congenito, caratteristiche
dismorfiche Sindrome da duplicazione 22q11.2ID , schizofrenia, disturbi del linguaggio, difficoltà di apprendimento, difetto cardiaco,
caratteristiche dismorfiche, microcefalia

ADHD disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ID - disabilità intellettiva, MODY diabete giovanile ad insorgenza matura

spesso regolatori dell'espressione di un ampio gruppo di

Le stesse CNV sono state rilevate sia nei casi di ASD sia in altri geni. La sindrome più comune legata agli ASD è la
pazienti con altri disturbi neurocognitivi, tra cui il ritardo sindrome dell'X fragile (FXS), diagnosticata in circa l'1,5-3%
mentale/DD, l'epilessia, la schizofrenia, il disturbo bipolare degli individui con ASD. La FXS è causata da mutazioni nel
e l'ADHD, il che suggerisce che il fenotipo finale dipende gene FMR1 che
dalla presenza di ulteriori fattori genetici (o non genetici)
rari (Girirajan e Eichler 2010).
Esistono alcune spiegazioni per la variabilità fenotipica
dei disturbi genomici. In primo luogo, le dimensioni delle
CNV possono essere diverse e quindi coinvolgere vari geni
e causare fenotipi diversi. Inoltre, una mutazione recessiva
o un polimorfismo funzionale all'interno della regione CNV
possono influire sulla variabilità fenotipica. Una variante a
singolo nucleotide può trovarsi anche in prossimità della
CNV, modificando così il modello di espressione dei geni
nella regione della CNV (Girirajan e Eichler 2010). Un'altra
causa di penetranza incompleta delle CNV è il modello
Btwo-hit.^ Si stima che il 10% dei pazienti sia portatore
anche di un'altra CNV o di una mutazione puntiforme. Le
seconde varianti in un individuo potrebbero modificare il
dosaggio di diversi geni e portare a differenze nella gravità e
nella variabilità delle caratteristiche cliniche. È possibile che
un hit sia sufficiente a causare alcune caratteristiche
cliniche, ma che un secondo hit sia responsabile di un
fenotipo più grave con disabilità intellettiva (Girirajan et al.
2012).

Sindromi monogeniche associate agli ASD

Circa il 5-10% dei pazienti con ASD presenta sindromi o

disturbi monogenici co-occorrenti. I geni mutati sono
 J Appl Genetics
regola circa 6000 mRNA nel cervello e svolge un ruolo
essenziale nella plasticità sinaptica (Ascano et al. 2012)
(Tabella 2). Un'altra sindrome frequentemente correlata
all'ASD è il complesso della sclerosi tuberosa (TSC), che
si manifesta in circa l'1% dei pazienti con diagnosi di
ASD. Due geni causali, TSC1 e TSC2, sono inibitori della
via di segnalazione del bersaglio mammifero della
rapamicina (mTOR) che è coinvolta nella traduzione locale
nel sistema nervoso centrale. Mutazioni nel gene MECP2
sono responsabili della sindrome di Rett, che si riscontra
in un ulteriore 1% di pazienti ASD di sesso femminile. La
proteina MeCP2 (methyl CpG-binding protein 2) è un
fattore di trascrizione che regola l'espressione di molti geni
nei neuroni (Liu e Takumi 2014). Inoltre, mutazioni nel
gene PTEN, che reprimono indirettamente la via mTOR,
sono responsabili di fenotipi dello spettro, tra cui l'ASD
con macrocefalia (Herman et al. 2007) (Tabella 2). Altri
esempi di sindromi a singolo gene associate all'ASD sono
la neurofibromatosi di tipo 1 (gene NF1), la distrofia
muscolare di Duchenne (gene DMD) e la sindrome di
Timothy (gene CACNA1C). L'ASD può manifestarsi
anche in alcune malattie metaboliche come la
fenilchetonuria (gene PAH) e la sindrome di Smith-Lemli-
Opitz (gene DHCR7) (Caglayan 2010). Diversi studi hanno
proposto che un altro gruppo di ASD legato ai disordini
monogenici sia causato da mutazioni nel DNA
mitocondriale (mtDNA) e dalla compromissione del
metabolismo energetico mitocondriale (Wang et al. 2016;
Valiente-Pallejà et al. 2018).

Studi di associazione genomica

Gli studi di linkage esaminano la co-segregazione delle

regioni cromosomiche con il fenotipo tra le regioni a più
strati.
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Mutazioni e CNV implicano geni che codificano proteine

pedigree affetti. L'indagine sulle varianti ereditabili
che svolgono un ruolo importante nel rimodellamento della
all'interno delle famiglie ASD è supportata dall'elevata
cromatina.
ricorrenza tra fratelli (Sandin et al. 2014). Tuttavia, lo
studio di linkage ha un'efficacia limitata per i disturbi con
eziologia complessa e varianti ereditarie di significato
incerto. Precedenti studi di linkage hanno identificato
segnali di linkage in quasi tutti i cromosomi, ma la regione
cromosomica più replicata è stata la 7q35 (IMGSAC
2001).
I genomi delle persone differiscono tra loro per varianti
ge- netiche chiamate polimorfismi a singolo nucleotide
(SNP). Nonostante la maggior parte di queste varianti siano
comuni e siano presenti almeno nell'1% della popolazione,
alcuni di questi SNP possono aumentare il rischio di
sviluppare malattie complesse e poli- geniche (Voineagu
2012). Si pensa che singole varianti comuni contribuiscano
a disordini genetici eterogenei tramite interazioni
epistatiche, ma i risultati degli studi indicano che gli SNP
hanno un effetto di piccole dimensioni sull'ASD. Diversi
studi di associazione genome-wide (GWAS) su larga scala
hanno trovato molti marcatori significativi associati
all'ASD, ma prevalentemente specifici di un singolo studio
(Ronald et al. 2010, An e Claudianos 2016). La grande
varietà fenotipica dell'ASD fa sì che molti GWAS abbiano
cercato di trovare associazioni tra varianti genetiche e
sottofenotipi di ASD (Hu et al. 2011; An e Claudianos
2016). Hu et al. (2011) hanno suddiviso tutti gli individui
con ASD in quattro gruppi subfenotipici e hanno
identificato 18 SNP significativi. Invece, quando hanno
riunito tutti i pazienti in un'unica coorte e li hanno
analizzati insieme, non è stata trovata alcuna associazione
tra SNP e ASD. Questo studio ha confermato l'importanza
di analizzare gruppi clinicamente omogenei di individui
ASD nei GWAS (Hu et al. 2011). Inoltre, più la malattia è
complessa, maggiore è l a probabilità che molti geni
siano associati e che molti polimorfismi diversi influenzino
la sua eterogeneità; di conseguenza, è necessario testare
una coorte di dimensioni maggiori. Ad oggi, le dimensioni
delle coorti analizzate negli studi sull'ASD si aggirano
intorno alle 2.000 famiglie, mentre in altri disturbi comuni,
come l'epilessia o la schizofrenia, gli studi sono stati
condotti su un numero molto maggiore di casi (più di
26.000 e 30.000, rispettivamente) (Wang et al. 2009; Weiss
et al. 2009; Anney et al. 2010; Anney et al. 2012;
International League Against Epilepsy Consortium on
Complex Epilepsies 2014; Schizophrenia Working
Group of the Psychiatric Genomics Consortium 2014).
Considerando la grande varietà fenomenica dei disturbi
autistici, le dimensioni dei campioni sono troppo piccole
per comprendere completamente il meccanismo dell'ASD.

Geni associati all'ASD

 geni FOXP1, GRIN2B, SCN1A e LAMC3, J Appl sonoGenetics
state
(CHD8, BAF155), oltre a molecole di adesione cellulare
classificate come potenzialmente patogeniche e
sinaptica (famiglie Neurexina e Neuroligina, CNTN4),
neu- rotrasmettitori, proteine di impalcatura nella sinapsi
(SHANK2 e SHANK3) e proteine di canali ionici
(CACNA1A, CACNA1H, SCN1A, SCN2A). Le proteine
sono anche coinvolte nelle vie di segnalazione e nelle reti
neuronali legate al percorso di trascrizione e traduzione
dei geni sinaptici (FMR1, TSC1, TSC2, PTEN, NF1,
CYF1P1),
(UBE3A, PARK2, TRIM33), la sintesi e la degradazione
delle pro- teine e partecipano allo sviluppo, alla
formazione e alla funzione delle sinapsi e dei neuroni (De
Rubeis et al. 2014; Iossifov et al. 2014; Pinto et al. 2014;
Cotney et al. 2015; Hormozdiari et al. 2015) (Tabella 2).
Inoltre, i risultati degli studi indicano che uno squilibrio
negli input sinaptici di eccitazione e inibizione potrebbe
spiegare i deficit nelle funzioni sociali e cognitive presenti
nei pazienti ASD. Il rimodellamento della cromatina
regola l'espressione genica e può influenzare la
formazione e la dif- ferenziazione dei neuroni (Ronan et
al. 2013). Cotney et al. nello studio in vivo hanno
dimostrato che il gene CHD8 è fortemente associato
all'ASD (2015). Questo gene codifica la proteina elicasi
cromodominio che lega il DNA e che regola l'espressione
di molti altri geni a rischio per l'ASD nella corteccia
umana del feto medio (Cotney et al. 2015). Inoltre,
l'attività neuronale influisce sulla modificazione post-
traduzionale delle molecole sinaptiche e sulla trascrizione
genica che regola la formazione, la maturazione e la
funzione delle sinapsi. Le mutazioni nei geni coinvolti
nelle vie dipendenti dall'attività determinano una
disregolazione di questa rete e sono causa di ASD (Ebert e
Greenberg 2013). Voineagu et al. hanno evidenziato
un'espressione significativamente inferiore di geni che
svolgono un ruolo importante nella formazione e nella
funzione delle sinapsi nel cervello autistico rispetto al
cervello normale. Gli autori ritengono che uno dei
meccanismi molecolari alla base dell'ASD sia la
disregolazione trascrizionale e di splicing (Voineagu et al.
2011). Inoltre, l'alterazione della traduzione delle proteine
nel cervello può portare a disfunzioni sinaptiche e allo
sviluppo dell'ASD (Gkogkas et al. 2013; Santini et al.
2013).
La tecnologia di sequenziamento di nuova generazione
consente un'analisi accurata dell'intero esoma o genoma
del paziente e rileva cambiamenti di singoli nucleotidi in
un unico esperimento. Finora gli studi genetici hanno
identificato più di 1000 geni che contribuiscono al rischio
di ASD. Mutazioni esoniche de novo nei geni espressi nel
cervello sono state identificate in circa il 5-14% degli
individui con ASD idiopatico (Sanders et al. 2012;
Iossifov et al. 2012; Lim et al. 2013).
Il primo studio di sequenziamento dell'intero esoma su
pazienti ASD è stato riportato nel 2011 da O'Roak et al.
Gli autori hanno identificato 11 mutazioni missenso de
novo in 20 trii, con ASD idiopatico. Quattro di esse, nei
J Appl Genetics

probabilmente sono stati associati a ASD, ID ed epilessia.
Il gene FOXP1 codifica un fattore di trascrizione
necessario per il corretto sviluppo del cervello. Il gene
GRIN2B codifica il recettore del glutammato che lega
l'acido glutammico, il principale neurotrasmettitore del
sistema nervoso centrale. Il gene SCN1A codifica una
subunità del canale del sodio, precedentemente associato
all'epilessia e indicato come gene candidato per gli ASD,
mentre il gene LAMC3 è espresso nella corteccia e nel
sistema limbico (O'Roak et al. 2011).
Iossifov et al. (2012) hanno sequenziato gli esomi di 343
famiglie ASD simplex e hanno scoperto che le mutazioni
geniche alteranti sono due volte più frequenti nei casi con
ASD rispetto alla coorte di fratelli non affetti. Inoltre, hanno
affermato che molti geni di suscettibilità all'autismo sono
collegati alla proteina X fragile. Ciò supporta l'associazione
tra ASD e plasticità sinaptica (Iossifov et al. 2012).
Ulteriori studi hanno confermato il contributo delle
mutazioni de novo non sinonime al rischio più elevato di
ASD. Sanders et al. (2012) hanno identificato tali mutazioni
nei geni espressi nel cervello nel 14% dei pazienti. I
risultati del loro studio e quelli di Neale et al. (2012) e
Bernier et al. (2014) hanno dimostrato l'associazione tra i
geni SCN2A, KATNAL2 e CHD8 e i disturbi dello spettro
autistico. Il gene KATNAL2 svolge un ruolo importante
nello sviluppo del sistema nervoso (Neale et al. 2012;
Sanders et al. 2012; Bernier et al. 2014). Inoltre, il numero
di mutazioni de novo è risultato positivamente correlato
all'età paterna (Neale et al. 2012; O'Roak et al. 2012;
Sanders et al. 2012).
Nel successivo studio sull'ASD, Bi et al. (2012) hanno
identificato mutazioni in sette geni, ABCA1, ANK3, CLCN6,
HTR3A, RIPK2,
SLIT3 e UNC13B, che svolgono un ruolo importante nello
sviluppo neurologico e nella funzione sinaptica. Inoltre,
hanno sequenziato altri 47 pazienti con ASD e hanno trovato
mutazioni di senso errato nel gene ANK3 in quattro casi non
correlati. In precedenza, mutazioni in questo gene erano
state identificate in individui con schizofrenia o disturbo
bipolare, ma gli autori hanno ipotizzato che aumentino
anche il rischio di ASD (Bi et al. 2012).
La mutabilità dipende dalle caratteristiche della sequenza
e della cromatina e anche le regioni fiancheggiate da
duplicazioni segmentali possono portare a un aumento
delle mutazioni ricorrenti mediate dalla ricombinazione
omologa non allelica (Michaelson et al. 2012). Michaelson
et al. (2012) hanno suggerito che la mutabilità non è la
stessa in tutto il genoma e che un'elevata mutabilità è
caratteristica dei geni ASD.
Inoltre, Turner et al. (2016) hanno suggerito che le CNV
piccole e spesso multiple e le mutazioni che interrompono
elementi regolatori putativi possono essere uno dei fattori
di rischio dell'autismo simplex. Hanno eseguito il
sequenziamento dell'intero genoma in 53 famiglie simplex
e hanno identificato un maggior numero di mutazioni e
CNV de novo e dirompenti nelle regioni regolatorie
putative di geni che sono stati precedentemente associati
all'ASD nei probandi rispetto ai controlli (Turner et al.
2016).
Le mutazioni più comunemente identificate nei pazienti
affetti da ASD sono elencate nella Tabella 2.

Tabella 2 Geni noti associati

con ASD Il gene Caratteristiche cliniche associate alla mutazione

CACNA1C Caratteristiche della sindrome di Timothy

CHD8 Macrocefalia
CNTNAP2 ID da lieve a moderata, epilessia, anomalie del linguaggio, displasia corticale
DYRK1A ID, microcefalia
FMR1 ID, Sindrome dell'X fragile
FOXP1 ID, disturbi del linguaggio
FOXP2 Disprassia verbale in età evolutiva
GRIN2B ID, encefalopatia epilettica
MECP2 ID, Sindrome di Rett
NLGN4 ID
NRXN1 ID, schizofrenia, lieve dismorfismo facciale
PTCHD1 ID
PTEN ID da lieve a moderata, macrocefalia, sindrome di Cowden
RELN Epilessia
SCN2A Epilessia
SHANK2 ID da lieve a moderato
SHANK3 ID da moderata a grave, linguaggio gravemente compromesso, schizofrenia, lievi dismorfismi
SYNGAP1 ID, epilessia
ID disabilità intellettiva J Appl Genetics
J Appl Genetics

studio con un modello murino di asma allergico materno

Epigenetica
(MAA) hanno suggerito che le alterazioni delle risposte
immunitarie materne durante la gravidanza aumentano il
I meccanismi epigenetici modulano la conformazione della
rischio di ASD nel bambino. La MAA nei topi ha causato
cromatina e regolano l'espressione di molti geni senza
cambiamenti nei comportamenti sociali e ripetitivi della
alterazioni della sequenza del DNA (Schiele e Domschke
prole. I ricercatori hanno trovato regioni metilate in modo
2017). Diversi studi hanno dimostrato il ruolo della
differenziale nella microglia fetale, arricchite per geni
disregolazione epigenetica nell'eziologia dell'ASD.
coinvolti nelle vie di segnalazione immunitaria e nella funzione
Mutazioni in geni che codificano proteine implicate nel
sinaptica.
meccanismo epigenetico sono state riportate in pazienti con
ASD o ID. Duffney et al. (2018) hanno riportato una
mutazione de novo nel gene HIST1H1E che codifica la
proteina linker dell'istone H1 in un bambino di 10 anni con
autismo e disabilità intellettiva. La proteina linker H1
contribuisce all'organizzazione delle strutture cromatiniche
di ordine superiore e alla regolazione della trascrizione
genica. La mutazione riportata causa una minore
espressione della proteina e porta allo sviluppo di ASD, ID
e problemi comportamentali. Successivamente, gli autori
hanno esaminato i database dei geni associati all'ASD e
hanno dichiarato che 42 dei 215 geni che causano l'ASD
sono direttamente coinvolti nella modificazione epigenetica
dell'espressione genica. Questi geni codificano proteine che
modificano il DNA o gli istoni e regolano il rimodellamento
della cromatina o l'assemblaggio del nucleo (Duffney et al.
2018).
Uno degli esempi di regolazione epigenetica è la
metilazione del DNA. Numerosi studi su scala genomica
hanno rivelato molteplici al- terazioni nella metilazione del
DNA nel cervello di individui ASD (Ladd-Acosta et al.
2014; Ellis et al. 2017). Il più grande studio di meta-analisi
dei campioni di sangue periferico di quasi 800 pazienti
autistici ha mostrato che 55 dei siti CpG analizzati erano
associati all'ASD (Andrews et al. 2018). Inoltre, Berko et al.
(2014) hanno studiato il tipo di cellule ectodermiche di 47
pazienti ASD nati da madri di almeno 35 anni e hanno
definito diversi pattern di metilazione del DNA rispetto agli
individui di controllo. Questa differenza nella metilazione
del DNA è stata rilevata per i geni espressi nel cervello e
che codificano pro- teine che interagiscono con quelle
coinvolte nello sviluppo dell'ASD. Gli autori hanno
affermato che i cambiamenti epigenetici possono essere
dovuti all'invecchiamento dei gameti o possono verificarsi
nelle prime fasi della vita embrionale (Berko et al. 2014).
Inoltre, Atladóttir et al. (2012) hanno suggerito che i
meccanismi epige- nici possono attivare le risposte
immunitarie durante la gravidanza e aumentare la
suscettibilità all'ASD. I risultati di questo studio su
un'ampia popolazione indicavano che l'infezione
influenzale materna era correlata a un aumento di due volte
della prevalenza di avere un bambino con ASD, un periodo
prolungato di febbre durante la gravidanza era associato a
un aumento di tre volte della prevalenza di autismo nei
bambini e l'uso di vari antibiotici sono fattori di rischio per
l'ASD (Atladóttir et al. 2012). Inoltre, i risultati dello
 mortem sul tessuto cerebrale. Gli autori hanno Janche
Appl Genetics
tratto
come risultato della MAA (Vogel Ciernia et al. 2017).
la conclusione che la disregolazione dell'espressione dei
Questi studi suggeriscono che le risposte immunitarie
miRNA nel siero riflette anomalie nei tessuti e questi
materne possono causare cambiamenti epigenetici e
miRNA possono essere trattati come biomarcatori. Tuttavia,
contribuire allo sviluppo dell'ASD.
sono necessari ulteriori studi per confermare se questi otto
Recentemente, diversi studi hanno esplorato il ruolo dei
miRNA possono servire come biomarcatori per l'ASD
miRNA (microRNA) nell'eziologia dell'ASD e hanno
(Kichukova et al. 2017).
dimostrato l'alterazione dell'espressione dei miRNA nei
pazienti ASD. Il microRNA è una piccola molecola di
RNA non codificante di 18-22 nucleotidi. La formazione di
queste molecole avviene in diverse fasi. La prima è la
trascrizione che porta alla formazione di una forma
precursore chiamata pri-miRNA (miRNA primario). Poi, il
primo trascritto viene elaborato e porta alla generazione di
pre-miRNA lunghi circa 70 nucleotidi. Entrambe le fasi
avvengono nel nucleo della cellula. Il pre-miRNA viene
trasportato nel citoplasma dove una serie di processi porta
alla formazione di una molecola di miRNA matura,
funzionale e a singolo filamento. Queste molecole
controllano l'espressione di molti geni attraverso la
regolazione di diverse attività dell'mRNA con
conseguente inibizione della sintesi proteica o della
degradazione dell'mRNA (Fregeac et al. 2016). Gli effetti
della carenza di miRNA durante lo sviluppo dei mam- bini
sono stati dimostrati in studi sui topi. La mancanza della
ribonucleasi Dicer, coinvolta nella maturazione dei pre-
miRNA, causa la diminuzione delle cellule staminali
multipotenti e la morte nelle prime fasi dello sviluppo
embrionale (Bernstein et al. 2003).
Circa la metà di tutti i miRNA umani conosciuti sono
espressi nel cervello. Si ritiene che circa il 50% dei geni
umani sia regolato da queste molecole e che i miRNA
controllino correttamente tutti i percorsi funzionali che
coinvolgono la differenziazione, la proliferazione, lo
sviluppo e l'apoptosi delle cellule (Bernstein et al. 2003).
Ogni miRNA può potenzialmente regolare l'espressione di
numerosi geni e ogni gene può essere regolato da miRNA
diversi. Esistono diversi profili di espressione dei miRNA
in particolari cellule che consentono di modificare con
precisione il livello di espressione dei singoli geni in base
alle esigenze attuali di una determinata cellula. Gli studi sui
modelli animali hanno dimostrato che la deregolazione
della sintesi dei miRNA porta a disturbi del neurosviluppo
(Bernstein et al. 2003; Hébert e De Strooper 2007; Davis
et al. 2008; Kawase-Koga et al. 2009).
Recentemente, Kichukova et al. (2017) hanno
analizzato il profilo di espressione di 42 miRNA
selezionati nel siero di 30 pazienti con ASD. I risultati
hanno mostrato che i livelli di espressione relativa di tre
miRNA erano evidentemente più alti e gli altri cinque
miRNA erano più bassi nei soggetti ASD rispetto al
gruppo di controllo. L'analisi dei geni regolati da questi
miRNA ha poi mostrato che alcuni di questi geni sono
importanti per lo sviluppo del SNC. Pertanto, gli autori
hanno ipotizzato che alcuni di questi miRNA possano
svolgere un ruolo di biomarcatori per l'ASD. Il livello di
espressione di un miRNA era lo stesso di altri studi post-
J Appl Genetics

che l'ASD sia il risultato della combinazione di varianti rare e

Modelli genetici di ASD
comuni. Nel secondo modello poligenico, l'ASD è il risultato
della presenza di una singola RV tra le CV. Secondo il terzo
Esistono alcune ipotesi che possono spiegare
modello, le ASD sono causate da una combinazione di
l'eziopatogenesi dell'ASD. Sulla base dei risultati degli
varianti rare e comuni. Questi modelli sono supportati dalle
studi GWAS, aCGH e di sequenziamento, possiamo
varianti rare ereditate.
concludere che esistono varianti comuni (CV) che
aumentano il rischio di sviluppare la malattia, ma non sono
sufficienti per il disturbo, e varianti rare (RV) con
dimensioni di effetto moderate o grandi (CNV o SNV
rare), sia de novo che ereditate dai genitori. Il primo
modello proposto è l'ipotesi variante rara-malattia comune
(RVCD), che suggerisce che una variante genetica rara con
un rischio significativo causi l'ASD. Questo modello è
supportato dalla presenza di mutazioni de novo nei pazienti
ASD che non si trovano nel gruppo di controllo,
analogamente alle forme sindromiche di ASD in cui
l'interruzione di un singolo gene causa il disturbo (Hatton
et al. 2006; Khwaja e Sahin 2011). Tuttavia, la maggior
parte di queste sindromi dimostra una penetranza
incompleta e un'espressività variabile per l'ASD. Ad
esempio, solo il 30% dei pazienti con la sindrome FraX
presenta un ASD coesistente, il 10% non mostra alcuna
caratteristica del fenotipo autistico e alcuni presentano solo
alcune caratteristiche ASD (Iossifov et al. 2012; Harris et
al. 2008). Questa espressività variabile e la penetranza
incompleta suggeriscono l'esistenza di un fattore aggiuntivo
(genetico, epigenetico o ambientale) che modula la
presenza di ASD negli individui con le varianti rare
(Geschwind 2008). Inoltre, varianti rare si trovano in
individui ASD, parenti non affetti e controlli, ad esempio la
duplicazione 15q11q13 ereditata per via materna, la
delezione di 22q13 e 2q37, la CNV 17p11 e Xp22
(Vorstman et al. 2006). Ciò rende difficile stimare quali
varianti siano patogene, quali contribuiscano all'ASD e quali
non siano correlate alle caratteristiche cliniche.
Un'ipotesi alternativa del rischio di ASD è il modello
poligenico in cui le combinazioni di diverse varianti
genetiche portano all'ASD. Il primo modello poligenico, la
variante comune - malattia comune (CVCD), propone che
molte varianti genetiche comuni che si verificano in > 1%
nella popolazione contribuiscano collettivamente all'ASD. I
GWAS su larga scala hanno mostrato che la maggior parte
degli SNP ha un effetto ridotto. Ciò implica che l'importanza
delle CV è limitata e che molte varianti comuni sono
necessarie per l'ASD o che un altro fattore interagisce con
le CV e contribuisce al disturbo. L'evidenza a sostegno di
questo modello è che alcuni parenti di pazienti con ASD
presentano caratteristiche autistiche, il che suggerisce che
solo una parte delle CV è sufficiente per la comparsa
dell'endofenotipo (Abrahams e Geschwind 2008). Invece,
la prova contro questo modello è il fatto che negli studi
GWAS solo un piccolo numero di varianti è stato trovato in
più di un gruppo di individui ASD.
Il secondo e il terzo modello poligenico presuppongono
 caratteristiche cliniche della sindrome dell'XJ Appl Genetics
fragile o
da genitori sani (ad esempio, 16p11.2) e alcune CNV de
insufficienza ovarica prematura in parenti stretti (Schaefer
novo si trovano sia nei pazienti che nelle persone sane
et al. 2013; Griesi-Oliveira e Sertié 2017). Inoltre, tutte le
(Kumar et al. 2008; Bucan et al. 2009; Ben-David e
femmine con ASD e ID dovrebbero essere sottoposte a
Shifman 2012). Inoltre, sono state identificate varianti sia
screening per le mutazioni in MECP2, che sono associate
rare che comuni in geni coinvolti nella formazione e nello
alla sindrome di Rett.
sviluppo dei neuroni e delle sinapsi. Inoltre, alcune
caratteristiche autistiche sono presenti in parenti con
varianti genetiche identificate. Questi fatti suggeriscono
che è necessario un altro fattore che contribuisca all'ASD o
che alcune di queste varianti non siano coinvolte nei
disturbi autistici.
In un quarto modello poligenico, una RV predispone al
disturbo, mentre la seconda RV causa il disturbo o una
patologia maggiore, rispetto ai pazienti con una sola
RV. Per questo motivo, questo modello è chiamato Btwo
hits model^ ( Berger et al. 2011). I risultati di molti studi
hanno mostrato molti esempi di questa tesi. Gau et al.
(2012) hanno trovato due aberrazioni (duplicazione
4q12q13, 4,5 Mb e delezione 5q32, 1,8 Mb), una ereditata
dalla madre e la seconda dal padre, in un ragazzo con
autismo. Nessuna di queste aberrazioni era presente nel
database delle varianti genomiche. Gli autori hanno
ipotizzato che la presenza di singole CNV non sia
probabilmente sufficiente a causare il disturbo. La presenza
di due CNV in un paziente con ASD suggerisce che le
interazioni tra i geni che mappano all'interno di queste
aberrazioni possono portare al disturbo. A sostegno di
questo modello vi è anche la presenza di varianti rare
ereditate dai genitori e di RV de novo riscontrate in
controlli sani (Gau et al. 2012). Il sostegno maggiore è per
il modello poligenico in cui una combinazione di varianti
rare e comuni causa gli ASD.

Strategia diagnostica genetica

L'ASD è un disturbo eterogeneo e l'eziologia genetica è

riconosciuta solo in circa il 25-30% dei pazienti. Questo
rapporto è più alto nei soggetti ASD con caratteristiche
dismorfiche, malformazioni congenite, crisi epilettiche o
micro/macrocefalia.
L'ASD può essere associato ad alcune sindromi
monogeniche o a disturbi metabolici. Pertanto, il paziente
dovrebbe essere sottoposto a una valutazione medica per
verificare la presenza delle caratteristiche cliniche che
caratterizzano queste malattie e dovrebbe essere eseguito
un test molecolare per la ricerca di mutazioni nei geni
associati a questi disturbi. Tra i disturbi a singolo gene per
i quali l'ASD può far parte dello spettro fenotipico, data
l'incidenza tra i casi di ASD, devono essere escluse le
mutazioni in tre geni. Lo screening per la sindrome dell'X
fragile è raccomandato per tutti i pazienti di sesso maschile,
anche se non presentano alcun tratto clinico caratteristico
della FXS. Il test femminile per le mutazioni in FMR1
dovrebbe essere preso in considerazione in caso di modello
di ereditarietà X-linked dei disturbi del neurosviluppo,
J Appl Genetics

sindrome (Schaefer et al. 2013; Griesi-Oliveira e Sertié l'ASD. Forse permetterà di implementare un trattamento
2017). Infine, si raccomanda a tutti gli individui con ASD e medico basato sulle scoperte genetiche, che ora non è
macrocefalia di ricercare una mutazione nel gene PTEN, disponibile per la maggior parte dei pazienti con ASD
responsabile delle sin- dromi tumorali dell'harmatoma che (Levy et al. 2009). Il lavoro futuro dovrebbe concentrarsi su
portano alla macrocefalia e all'aumento del rischio di tu-
morigenesi (Schaefer et al. 2013; Griesi-Oliveira e Sertié
2017). Inoltre, a causa dell'eterogeneità delle CNV, per lo
più di dimensioni sub-microscopiche, l'aCGH è
raccomandata come metodo di scelta nella diagnostica
citogenetica (Miller et al. 2010; Battaglia et al. 2013;
Schaefer et al. 2013). In caso di rilevamento di una variante
del numero di copie correlata al fenotipo del paziente, è
necessaria una consulenza genetica della famiglia. Se
l'aberrazione rilevata non è stata precedentemente associata
a disturbi dello spettro autistico, le informazioni sulla
funzione e l'espressione dei geni che si trovano all'interno
della regione, la dimensione dell'aberrazione e il suo tipo
(delezione/duplicazione) devono essere prese in
considerazione per stimarne il significato clinico. In tutti i
casi, l'origine dell'aberrazione deve essere determinata per
stimare il rischio genetico nella famiglia. La
cariotipizzazione è raccomandata solo quando si sospetta
un'aneuploidia.
In tutti i casi in cui l'analisi aCGH è risultata normale, si
può prendere in considerazione il sequenziamento dell'intero
esoma o del genoma, soprattutto nei pazienti con ID
associata (Bourgeron 2015). Le tecnologie NGS non sono
ancora un test diagnostico di primo livello, a causa della
difficoltà di interpretazione dei risultati. Tuttavia, la
situazione potrebbe cambiare grazie a un numero crescente
di studi NGS condotti su ampie coorti di pazienti autistici. I
dati di sequenziamento di questi studi probabilmente
aiuteranno nell'interpretazione dei risultati NGS.
In ogni caso, è necessaria una consulenza genetica.

Conclusioni

Sebbene i microarray cromosomici e le tecnologie di

sequenziamento abbiano migliorato notevolmente la nostra
comprensione dell'eziologia genetica dell'ASD, c'è ancora
molto da scoprire. Nonostante l'identificazione di centinaia di
loci coinvolti nell'ASD, le varianti genetiche classificate
come fattori eziologici sono identificate solo in circa il 25-
35% dei casi (Schaefer et al. 2013; Bourgeron 2015).
Inoltre, molte varianti genetiche responsabili dell'ASD sono
associate ad altri disturbi del neurosviluppo o hanno una
penetranza incompleta che rende difficile la valutazione
del rischio genetico. Sono necessari ulteriori studi per
comprendere meglio l'eziologia dell'ASD e i diversi fenotipi
dei pazienti affetti. Si prevede che l'aumento delle
conoscenze sull'eziopatogenesi dell'ASD e i prezzi più
bassi di tecnologie come la NGS contribuiranno a sviluppare
una diagnostica più accurata e a individuare precocemente
 J Appl
cromosomico come test diagnostico clinico di primo Genetics
livello per i
ricerca di nuove strategie di trattamento per i disturbi soggetti con
autistici basate sullo studio di modelli animali con le stesse
anomalie presenti nei pazienti ASD.

Ringraziamenti Il lavoro è stato sostenuto dai progetti 510-18-09 e

510-18-54 del Ministero dell'Educazione Nazionale.

Conformità agli standard etici

Conflitto di interessi Gli autori dichiarano di non avere alcun

conflitto di interessi.

Approvazione etica Questo articolo non contiene studi con

partecipanti umani o animali eseguiti dall'autore.

Open Access Questo articolo è distribuito secondo i termini della

Creative Commons Attribution 4 .0 International License
(http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/), che ne consente
l'uso, la distribuzione e la riproduzione illimitati su qualsiasi supporto,
a condizione che si dia adeguato credito all'autore o agli autori
originali e alla fonte, si fornisca un link alla licenza Creative
Commons e si indichi se sono state apportate modifiche.

Nota dell'editore Springer Nature rimane neutrale rispetto alle

rivendicazioni giurisdizionali nelle mappe pubblicate e alle
affiliazioni istituzionali.

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