CAPITOLO 61 Gherardo Mazziotti Andrea Giustina

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Malattie della tiroide

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Fisiologia della tiroide

La tiroide un organo endocrino posto nella parte anteriore della base del collo, la cui importanza in siopatologia prevalentemente legata alla sua capacit di produrre gli ormoni tiroidei, T4 o tiroxina e T3 o 3,5,3-triiodo-Ltironina, fondamentali per il mantenimento dellomeostasi energetica e per la funzione di numerosi organi e apparati dellorganismo. I due ormoni prodotti differiscono sul piano biochimico per il contenuto di atomi di iodio (4 atomi e 3 atomi rispettivamente per T4 e T3). Metabolismo dello iodio Lo iodio inorganico (I-) di origine alimentare presente in circolo captato e accumulato dalle cellule dei follicoli da una proteina vettrice situata nella parte baso-laterale della membrana cellulare in stretto contatto con i vasi capillari, denominata NIS (Na+ I- symporter), con un meccanismo attivo ATP-dipendente che richiede energia (pompa dello iodio). Il trasporto attivo dello iodio stimolato dalla tireotropina (TSH) e inibito per azione competitiva da anioni quali il perclorato, il tiocianato e il pertecnectato. Tale meccanismo in grado di mantenere una concentrazione endocellulare di iodio da 20 a 50 volte superiore a quella del plasma attraverso un trasporto contro gradiente di concentrazione (c sempre pi iodio nella tiroide che in circolo). In tal modo, la ghiandola mantiene adeguata la sintesi di ormoni tiroidei anche in carenza di iodio, ossia per basse concentrazioni di iodio plasmatico. Viceversa, quando la concentrazione dellI- nel plasma aumenta in modo eccessivo la capacit di trasporto dello stesso nelle cellule tiroidee diminuisce. Il NIS una proteina intrinseca della membrana cellulare ed costituita da 13 domini transmembrana, un terminale aminico extracellulare e un terminale carbossilico intracellulare. Per essere incorporato negli ormoni tiroidei, lI- viene dapprima ossidato da unemoproteina, la perossidasi tiroidea (TPO), alla presenza di H2O2 nel citoplasma delle cellule tiroidee (Fig. 61.1). Ilespressione del gene della TPO e la sua attivit trascrizionale sono stimolate dal TSH-cAMP e inibite da concentrazioni elevate di I-. Lossidazione avviene a livello della membrana apicale della cellula (si veda Fig. 61.1). A questo punto necessario che lo iodio ossidato sia messo in contatto con le molecole di tirosina per formare i precursori degli ormoni tiroidei MIT (monoiodiotirosina) e DIT (di-iodio-tirosina). Tale reazione, detta di iodinazione (anchessa sotto il controllo della TPO), avviene allinterfaccia cellula-colloide, a livello della tireoglobulina

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(Tg), grossa molecola glicoproteica principale costituente della colloide (si veda Fig. 61.1). Questultima una sostanza gelatinosa nella quale sono mantenuti in deposito gli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei, T3 e T4, si formano per un processo di coniugazione ossidativa dal MIT e dal DIT (due DIT formano T4, un MIT e un DIT formano T3) (Fig. 61.2). Anche questultimo processo catalizzato dalla TPO. Nella Tg umana le molecole della T4 raramente eccedono il numero di 2-3 per mole di Tg e quelle della T3 1 per 5 moli di Tg. Il rapporto molare T4:T3 nella Tg quindi di circa 15:1. Aumentando il contenuto di iodio nella Tg aumenta la percentuale delle iodotirosine rispetto alle iodotironine e delle molecole pi iodate rispetto a quelle meno iodate. In tal modo la Tg modula la sintesi degli ormoni tiroidei in rapporto alla disponibilit di iodio. La Tg iodata si accumula nel lume follicolare, ove rappresenta il 95% delle proteine della colloide e costituisce una riserva di ormone tiroideo che assicura lo stato di eutiroidismo in assenza di nuova sintesi per almeno due mesi. Quando vi la necessit di immissione in circolo di ormoni tiroidei, la Tg riportata nella cellula per un processo di endocitosi a livello della membrana apicale; le goccioline di colloide inglobate nella cellula sono circondate e invase dai lisosomi contenenti proteasi che digeriscono la proteina liberando gli aminoacidi iodati T4, T3, MIT e DIT (si veda Fig. 61.1). Questo processo attivato dal TSH e inibito dallo I-. Il processo che porta alla formazione degli ormoni tiroidei a bassa efcienza, poich richiesta la sintesi di una grossa molecola proteica, la Tg, del peso molecolare come omodimero di 660 kDa, per generare solo circa tre molecole di T4 di 777 Da ciascuna. Degli aminoacidi iodati messi in libert a seguito dellidrolisi della Tg, la MIT e la DIT sono in gran parte deiodinate a opera di unalchiltirosinasi tiroidea e lo iodio liberato quasi interamente riutilizzato per la sintesi degli ormoni tiroidei (si veda Fig. 61.1). La T4 e la T3 sono increte nel torrente circolatorio, la T4 essendo l80-90% della quota totale. Una parte della T4 deiodinata a T3 per merito della 5 desiodasi prima (D1) e dalla 5 desiodasi seconda (D2) tiroidee, per cui il rapporto molare T4:T3 nel secreto tiroideo di circa 11:1. Quotidianamente sono secreti circa 110 nMol di T4 e 10 nMol di T3. La Tg per la massima parte trattenuta nella cellula tiroidea e solo una quota minima passa in circolo. Regolazione della secrezione tiroidea La tiroide produce principalmente T4 (circa 80%) e in quantit molto inferiori T3 (circa 20%). I due ormoni hanno

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

Tireoglobulina

Lume del follicolo

Microvilli

Fusione Cellula Lisosomi

Riutilizzazione dello iodio Proteolisi

Iodio intracellulare Figura 61.1 Biosintesi e secrezione degli ormoni tiroidei. Le tappe metaboliche ai punti 1, 2, 3, 5 possono essere interessate da difetti enzimatici con blocco della biosintesi degli ormoni tiroidei.

T4 T3

MIT DIT

Capillare 1 2 3 4 5 6 Trasporto attivo dello iodio dal circolo allinterno della cellula tiroidea Ossidazione dello iodio e legame a un residuo tirosinico della tireoglobulina Accoppiamento di due residui a formare T4 e T3 Riassorbimento della colloide e proteolisi della tireoglobulina Deiodinazione delle iodotirosine (MIT e DIT) Liberazione in circolo di T3 e T4

Figura 61.2 Struttura chimica della tiroxina (T4), della triiodotironina (T3) e della reverse T3 (RT3). In sede extratiroidea la T4 deiodinata con formazione di T3 o di RT3 a seconda che la deiodinazione avvenga in posizione 5 o 5.

3 l HO 5 l

3 l O 5 l CH 2CHCOOH NH 2 3,5,3,5 tetraiodotironina (tiroxina) (T4)

l HO O

l CH2CHCOOH l 3,5,3 triiodotironina (T3) NH2 HO

l O l

l CH2CHCOOH NH2 3,3,5 triiodotironina (RT3)

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un differente ruolo biologico, essendo la T3 lormone biologicamente attivo e fungendo la T4 da precursore. I due ormoni hanno differente concentrazione plasmatica, con valori di T4 maggiori di quelli di T3 (frazione libera della T4, range di normalit 8-18 pg/mL; frazione libera della T3, range di normalit 2,5-5 pg/mL). Tra laltro la maggior parte della T3 circolante (circa 80%) derivante dal metabolismo periferico della T4. Inne, il rapporto T4/T3 pu essere modicato in condizioni di iperfunzione o iperstimolazione ghiandolare (Fig. 61.3). La produzione e la secrezione di T4 e T3 da parte della tiroide sono regolate essenzialmente mediante due meccanismi, uno rappresentato dal TSH (controllo endocrino), inteso a mantenere costante la concentrazione degli ormoni tiroidei nel sangue, e laltro intrinseco tiroideo, inteso a mantenere costante la scorta di ormone nella tiroide nonostante variazioni dellapporto di iodio (autoregolazione della funzione tiroidea). Le cellule tireotrope iposarie producono e rilasciano TSH primariamente controllate dalla stimolazione tonica ipotalamica tramite lormone rilasciante il TSH (TRH) e dallinibizione a feedback negativo esercitata dagli ormoni tiroidei (si veda il Capitolo 60). Il controllo della sintesi del TRH essenzialmente legato al feedback negativo esercitato dagli ormoni tiroidei. Lazione di controregolazione degli ormoni tiroidei esercitata dalle frazioni libere degli ormoni tiroidei. In particolare la T3 ad agire a livello recettoriale. La T4 circolante viene convertita in T3 dalle desiodasi presenti nelle cellule iposarie e ipotalamiche. La T3 inibisce direttamente la sintesi di TRH a livello ipotalamico, mentre a livello iposario leffetto inibitorio si esplica sia con un meccanismo diretto sulle cellule tireotrope riducendo la produzione di TSH sia indirettamente diminuendo la responsivit delle stesse cellule al TRH. Il freddo, tramite lattivazione del sistema catecolaminergico, aumenta il cAMP cellulare e quindi la sintesi di TRH (cos si spiega il brusco aumento del TSH circolante che si ha alla nascita), i glucocorticoidi e la somatostatina e alcune citochine ne inibiscono la sintesi. Dopo la secrezione nel sistema portale ipotalamo-iposario, il TRH raggiunge liposi, ove ssato da recettori specici della membrana citoplasmatica delle cellule tireotrope. Tali recettori appartengono alla famiglia

dei recettori accoppiati con le proteine G, il cui sistema trasduzionale legato allidrolisi del fosfatidilinositolo 4-5 bifosfato, allaumento del calcio intracellulare e allattivazione della protein-chinasi C. Il TRH stimola la sintesi e la secrezione di TSH e probabilmente regola i processi posttraduzionali che portano alla sintesi di TSH biologicamente attivo, dal momento che in pazienti affetti da ipotiroidismo terziario, ossia da decit di TRH ipotalamico, si trova in circolo TSH con ridotta bioattivit. Il TRH, inoltre, agisce a livello delle cellule tireotrope delliposi modulando la soglia di sensibilit (set-point) del meccanismo di controregolazione negativo TSH-ormoni tiroidei. Il TSH una glicoproteina secreta dalle cellule tireotrope iposarie con peso molecolare di 28.000 Dalton, composta da due subunit e legate in modo non covalente: ha una struttura comune agli altri ormoni glicoproteici (LH, FSH, -hCG). La subunit comune a tutti e quattro gli ormoni, la subunit invece peculiare e conferisce la specica attivit biologica. Lazione del TSH inizia con il legame al suo recettore specico (TSHR). Il TSHR presente in modo consistente sulla membrana citoplasmatica della parte basale di tutte le cellule follicolari. Esso codicato da un gene localizzato sul cromosoma 14 q13 ed costituito da ununica catena composta da un lungo dominio extracellulare amino-terminale (397 residui aminoacidici) che lega il TSH, da un dominio intramembrana che attraversa sette volte la membrana cellulare in tutto il suo spessore, ripiegandosi a formare tre piccole anse e un breve dominio intracellulare carbossiterminale. Il TSHR connesso con il pathway trasduzionale del c-AMP. Per questa via il TSH attiva la protein-chinasi A e aumenta la produzione di specici fattori tiroidei di trascrizione, modulando lespressione e la trascrizione dei geni che codicano il NIS, la TPO, la Tg e il TSHR. Caratteristica del TSHR quella di non presentare desensibilizzazione omologa, dal momento che la sua continua stimolazione da parte del TSH o degli anticorpi tireostimolanti induce iperplasia e iperfunzione tiroidea. Oltre ai meccanismi endocrini precedentemente descritti esiste anche un meccanismo di autoregolazione della funzione tiroidea (presente anche dopo iposectomia) legato al contenuto intraghiandolare di iodio. Infatti, in caren-

300 g/die 90 g/die 20 g/dL T4 T4 / T3= 10 T3 30 g/die 25 10 g/dL T4 Siero 100 5 = T4 / T3 T3 500 ng/dL Figura 61.3 Rapporto T4:T3 nella ghiandola tiroidea e nel circolo ematico dei soggetti eutiroidei e dei pazienti con ipertiroidismo. Le aree in grigio indicano la quantit di T4 trasformate in T3 in sede extratiroidea.

Siero 100 ng/dL

200 g/die
(Da: da Kaplan e Utiger, 1978, modicata.)

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

za moderata o a breve termine di iodio si ha un aumento della captazione dello I-, della velocit di sintesi degli ormoni tiroidei, della sintesi della T3 rispetto alla T4, della deiodinazione intratiroidea della T4 con formazione di T3 e della conservazione intratiroidea dello iodio. Fintanto che questi meccanismi di adattamento sono adeguati, i livelli della T4 nel siero si mantengono ai limiti inferiori della norma e quelli della T3 ai limiti superiori, e i livelli di TSH sono ancora normali. La produzione preferenziale di T3, quindi, mantiene uno stato di eutiroidismo. Quando la carenza di iodio grave e prolungata, i livelli normali degli ormoni tiroidei circolanti sono mantenuti solo a prezzo di un aumento del TSH e delliperplasia tiroidea. Nei soggetti eutiroidei con tiroidi intrinsecamente normali, lassunzione di iodio in dosi moderate non determina deviazioni dalla norma della concentrazione sierica degli ormoni tiroidei, mentre lassunzione di dosi elevate di iodio determina a breve termine una transitoria e modesta diminuzione degli ormoni tiroidei circolanti e un modesto aumento del TSH che, tuttavia, rimangono nei limiti di norma. Queste modiche sono il risultato di un blocco transitorio sia della secrezione ormonale (per blocco del riassorbimento della Tg dalla colloide e della liberazione degli ormoni tiroidei dalla Tg) sia dellorganicazione dello iodio e della formazione degli ormoni tiroidei. Questultimo effetto (effetto acuto di Wolff-Chaikoff) dovuto allo stabilirsi entro la tiroide di unelevata concentrazione di I- che porta allinibizione della sintesi della TPO e della Tg. Quando lassunzione di dosi elevate di iodio prolungata (superiore ai 7-10 giorni), la tiroide sfugge alleffetto inibitorio dello iodio. Questo fenomeno di sfuggita dovuto alla contemporanea diminuzione della captazione di I- (dovuto alla inibizione della sintesi del NIS), per cui la concentrazione intratiroidea dello I- diminuisce e diviene insufciente a mantenere il blocco di Wolff-Chaikoff. Questa sfuggita dunque conseguenza dellautoregolazione tiroidea sul trasporto degli I- nei tireociti e previene lo sviluppo del gozzo e dellipotiroidismo nei soggetti normali. Trasporto e metabolismo degli ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei, essendo praticamente insolubili in acqua, sono quasi interamente veicolati nel plasma da proteine vettrici e solo in minima parte sono liberi. Tali proteine sono: la globulina legante la T4 (TBG), la transtiretina (TTR) o frazione prealbuminica legante la T4 (TBPA) e lalbumina. Tutte queste proteine sono sintetizzate dal fegato. Esse legano con legame non covalente gli ormoni tiroidei in complessi pi o meno facilmente dissociabili. La TBG (codicata da un gene localizzato sul cromosoma X) lega circa il 70% della T4 circolante con elevata afnit, la TTR circa il 15% con minore afnit. La frazione libera della T4 circolante (FT4) di circa lo 0,02%. La T3 legata per l80% dalla TBG e per circa il 5% dalla TTR; la quota libera (FT3) circa lo 0,3%. Le quote di T4 e di T3 non legate dalla TBG e dalla TTR sono complessate con lalbumina. La FT4 e la FT3 sono in grado di entrare nelle cellule. Il complesso ormoni tiroidei-proteine leganti un serbatoio che consente la rapida fornitura di ormone in rapporto alle immediate necessit metaboliche dei vari tessuti. Variazioni quantitative delle proteine leganti o della loro afnit per gli ormoni tiroidei determinano variazioni nello stesso senso della T4 e/o della T3 totali, ma non delle loro frazioni libere, e quindi in presenza di una funzione conservata dellasse ipotalamo-iposi-tiroide non

determinano effetti biologici signicativi. Un aumento della TBG si osserva nella gravidanza, nel neonato, nella terapia con estrogeni e in epatopatie acute e croniche. In questi casi, la minore disponibilit periferica di T4 causa aumento del TSH (per ridotto feedback negativo da parte della T3), incremento compensatorio della secrezione degli ormoni tiroidei e della saturazione delle proteine di legame e ripristino di normali frazioni libere. Diminuzione della TBG si ha per effetto degli androgeni, nella sindrome nefrosica, in una forma familiare recessiva legata al sesso. Aumento dellafnit della albumina per la T4 occorre nellipertiroxinemia familiare disalbuminemica, trasmessa come carattere autosomico dominante. Nelle cellule la T4, che il pro-ormone, deiodinata a T3, che lormone attivo, mediante monodeiodinazione dellanello esterno (5-deiodinazione) che catalizzata dalle desiodasi D1 e D2. La D1 si trova nella maggior parte dei tessuti (in concentrazione elevata nella tiroide, nel fegato, nel rene) e la sua attivit varia contestualmente con la concentrazione nel plasma della T4 ed inibita dal propiltiouracile. La D2 si trova in pochi tessuti (principalmente nel sistema nervoso centrale, nelliposi, nel tessuto adiposo bruno) e la sua attivit inversamente proporzionale alla concentrazione nel plasma della T4 (in modo da mantenere costante la concentrazione endocellulare della T3 anche per deviazioni importanti dalla norma della T4 circolante) e non inibita dal propiltiouracile. Nelle cellule ha luogo anche la deiodinazione dellanello interno della T4 e della T3 (5-deiodinazione), catalizzata principalmente dalla 5-desiodasi (D3), che porta allinattivazione della T4 a reverse T3 (rT3) (si veda Fig. 61.2) e della T3 a diiodotironina. Meccanismo di azione e ruolo siologico degli ormoni tiroidei La T3 trasportata e concentrata nel nucleo delle cellule ove legata da recettori liberi specici (TR) che appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari, i quali legano in varia forma gli steroidi sessuali, la vitamina D e lacido retinoico, oltre che la T3. Due distinti geni, THRA e THRB (codicanti rispettivamente i TR e i TR ) producono varie isoforme di TR, tra cui i recettori dotati di funzione (TR 1, TR 1 e TR 2). Ciascun recettore ha un sito per il legame con il DNA e un sito distinto per legare la T3. Il complesso T3-TR, previa dimerizzazione del recettore e interazione con fattori di trascrizione (ossia legando coattivatori e dissociandosi da corepressori), si lega al DNA, attivando la trascrizione a livello del gene bersaglio e quindi la sintesi di proteine necessarie perch si manifesti leffetto siologico della T3 nella cellula. Numerosi sono gli organi bersaglio degli ormoni tiroidei e questo spiega la ricchezza del quadro sintomatologico presente nelle alterazioni funzionali tiroidee. Tuttavia, si possono identicare tre aree maggiori in cui il ruolo siologico degli ormoni tiroidei fondamentale: sistema nervoso centrale (SNC): gli ormoni tiroidei sono necessari per lo sviluppo (fetale e neonatale) e per le funzioni (adulto) dellSNC; apparato cardiovascolare: gli ormoni tiroidei esercitano un effetto diretto sul miocardio aumentando linotropismo. Inoltre, gli ormoni tiroidei potenziano lazione delle catecolamine sullapparato cardiovascolare attraverso un effetto favorente lazione dei recettori 2;

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Figura 61.4 Palpazione della ghiandola tiroidea.

metabolismo intermedio: gli ormoni tiroidei hanno unazione prevalentemente catabolica (lipolitica) nalizzata alla produzione di energia (aumento del consumo di ossigeno).

Semeiotica della tiroide

La tiroide una ghiandola impari, costituita da due lobi laterali riuniti da una porzione trasversale denita istmo. Tale ghiandola localizzata alla base del collo e in condizioni di normalit non apprezzabile allispezione. Il momento fondamentale dellesame obiettivo tiroideo rappresentato dalla palpazione. La palpazione della ghiandola tiroidea viene eseguita con loperatore posto alle spalle del paziente, utilizzando lindice, il medio e lanulare di entrambe le mani (Fig. 61.4). Durante la palpazione si invita il paziente a deglutire al ne di poter attribuire eventuali tumefazioni alla pertinenza tiroidea: infatti, vi possono essere masse nel collo che appartengono ad altre strutture (esempio linofonodi, cisti mediane). La tiroide e masse di derivazione tiroidea si spostano verso lalto e si abbassano successivamente muovendosi consensualmente alla trachea e alla laringe durante la deglutizione. La palpazione consente di delimitare i lobi tiroidei e la regolarit della loro supercie, di valutarne la consistenza e di apprezzare leventuale presenza di dolorabilit. Particolare importanza riveste la palpazione nellidenticazione dei noduli tiroidei e nella loro caratterizzazione sul piano delle dimensioni e dei rapporti con le strutture circostanti (si veda oltre, Nodulo tiroideo). Nei pazienti con ipertiroidismo lesame obiettivo tiroideo pu essere

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completato con lauscultazione, che permette di apprezzare la presenza di un sofo parenchimale, espressione di unipervascolarizzazione.

Patologia tiroidea
Le malattie della tiroide possono essere schematicamente (anche se clinicamente ci, come si vedr, non sempre possibile) suddivise, in base allatteggiamento funzionale della ghiandola, in malattie caratterizzate da un aumento in circolo degli ormoni tiroidei (tireotossicosi), da una ridotta funzionalit della tiroide (ipotiroidismo) oppure da livelli circolanti di ormoni tiroidei nel range di norma (eutiroidismo).

Malattie caratterizzate da tireotossicosi

Per tireotossicosi si intende una condizione patologica caratterizzata da un eccesso di ormoni tiroidei in circolo. Schematicamente, le tireotossicosi possono essere suddivise in tireotossicosi causate da iperfunzione ghiandolare (con ipertiroidismo) e tireotossicosi senza iperfunzione ghiandolare (Tab. 61.1). A loro volta, gli ipertiroidismi possono essere classicati come primitivi (quando causati da una patologia a carico della ghiandola tiroidea) o secondari (quando la tiroide normale ma bersaglio di uniperstimolazione da parte del TSH o sostanze simili). Le forme di gran lunga pi frequenti di ipertiroidismo sono la malattia di Graves-Basedow, la malattia di Plummer e il gozzo multinodulare tossico, e verranno discusse in dettaglio. pi diffuso soprattutto nei Paesi anglosassoni leponimo di malattia di Graves, dal nome del medico irlandese Robert James Graves, che la descrisse a sua volta nel 1853. Si tratta di una malattia autoimmune caratterizzata da unaumentata produzione di ormoni tiroidei da parte della ghiandola tiroidea, che appare aumentata di volume in toto sotto leffetto di anticorpi in grado di stimolare la crescita e la funzione delle cellule tiroidee attraverso lattivazione incontrollata del recettore del TSH. La malattia di Graves-Basedow va inquadrata nel capitolo pi ampio delle malattie autoimmuni tiroidee, che comprendono anche la malattia di Hashimoto, la tiroidite silente, la tiroidite post partum. Queste entit cliniche riconoscono ununica genesi autoimmunitaria ma con peculiarit immunologiche che determinano una differente espressione clinica. La malattia di Graves-Basedow ha una prevalenza nella popolazione generale dello 0,5% ed responsabile del 50-80% delle forme di tireotossicosi, con percentuali variabili nelle diverse aree geograche (pi frequente nelle aree a normale apporto iodico). Predilige il sesso femminile, con un rapporto M:F di 1:5-1:10, unincidenza di circa 1 caso su 1000 donne allanno e una prevalenza del 2% nella popolazione femminile in generale. Pu comparire a qualsiasi et, con un picco di incidenza nelle donne in et fertile (20-40 anni).

TIREOTOSSICOSI CON IPERTIROIDISMO Malattia di Graves-Basedow (gozzo tossico diffuso o ipertiroidismo primitivo autoimmune)
Denizione ed epidemiologia Per pi di un secolo questa malattia stata chiamata, nellEuropa continentale, morbo di Basedow, dal nome del clinico tedesco Karl Anton von Basedow che la descrisse nel 1840. Dopo la seconda guerra mondiale si sempre

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

Tabella 61.1 Classicazione siopatologica delle tireotossicosi Tireotossicosi con ipertiroidismo Primitive Malattia di Basedow Gozzo uninodulare tossico (malattia di Plummer) Gozzo multinodulare tossico Secondarie Adenoma TSH-secernente Tumori secernenti -hCG Tireotossicosi senza ipertiroidismo Tireotossicosi inammatorie autoimmuni Tiroidite silente Tiroidite post partum Tireotossicosi inammatorie virali Tiroidite subacuta di De Quervain Tireotossicosi esogene Tireotossicosi factitia Tireotossicosi iatrogena

Il fumo di sigaretta predispone o aggrava, come la terapia con radioiodio, loftalmopatia nei pazienti ipertiroidei con malattia di Graves-Basedow (si veda oltre). Patogenesi La malattia di Graves-Basedow rappresenta un estremo dello spettro di presentazione clinica di quelle patologie che vanno sotto il nome di tireopatie autoimmuni, allaltro estremo delle quali si colloca la tiroidite di Hashimoto, di cui si parler successivamente. Questo anche dimostrato dalla possibilit che nello stesso paziente vi possa essere una transizione dalluna allaltra manifestazione clinica in conseguenza del comportamento della risposta autoimmunitaria. La coesistenza di risposte immunitarie differenti (cellulo-mediata e anticorpo-mediata) cos come la produzione di classi separate di autoanticorpi con propriet biologiche diverse rappresenta il substrato immunologico delle diverse espressioni anatomocliniche delle tireopatie autoimmuni (Fig. 61.5). Allorigine delle tireopatie autoimmuni vi un disordine dellimmunoregolazione responsabile della comparsa di unabnorme risposta immunitaria diretta contro le strutture della ghiandola tiroidea. Il disordine origina in seguito ad alterazioni dei meccanismi che intervengono nella regolazione del processo di discriminazione del self rispetto al non-self, vale a dire la tolleranza centrale, la tolleranza periferica e lanergia. Le alterazioni di questi meccanismi, cos come accade in altre malattie autoimmuni, rendono possibile lattivazione del processo autoimmunitario allorch le cellule tiroidee presentano i propri antigeni al sistema immunitario. Le diverse espressioni cliniche della tireopatia autoimmune sono strettamente dipendenti dal tipo di risposta immunitaria che si realizza nei confronti della ghiandola tiroidea. Tale risposta sostanzialmente di due tipi, anticorpo-mediata e cellulo-mediata, con peculiarit citochiniche per ciascuna di essa. Secondo il modello dicotomico Th1-Th2, sviluppato nellanimale da esperimento e applicabile alluomo con le dovute riserve, la risposta anticorpo-mediata sarebbe regolata prevalentemente dal pattern citochinico Th2 (per esempio, IL-4, IL-5 e IL-10), mentre la risposta cellulo-mediata sarebbe indotta e mantenuta dalle citochine Th1, come linterferone e lIL-2. Nella malattia di Graves-Basedow predominante la risposta anticorpo-mediata rispetto a quella cellulo-mediata. Inoltre, in questa patologia si assiste a un ridotto danno cellulare apoptotico, verosimilmente come conseguenza di meccanismi di controllo da parte delle cellule follicolari che svolgono un ruolo chiave nellindirizzare il proprio destino (questo aspetto verr approfondito nel paragrafo dedicato alla tiroidite di Hashimoto). La risposta anticorpo-mediata porta alla produzione di autoanticorpi diretti sostanzialmente contro tre antigeni tiroidei che sono fondamentali per la sintesi degli ormoni tiroidei: la TPO, la Tg e il TSHR. Gli anticorpi anti-Tg (TgAb) e quelli anti-TPO (TPOAb) non hanno un ruolo patogenetico, ma vengono tradizionalmente considerati epifenomeno del sottostante processo autoimmunitario. Gli anticorpi diretti contro il TSHR, invece, sono direttamente responsabili dellipertiroidismo nella malattia di Graves-Basedow. Questi anticorpi agiscono legandosi alla porzione aminica del

Eziologia Come in tutte le malattie autoimmuni, presente una predisposizione genetica sulla quale agiscono fattori ambientali ed endogeni. presente un 35% di concordanza tra gemelli omozigoti ed stato calcolato che la predisposizione genetica pu determinare per il 79% lo sviluppo della malattia. Non esiste un gene unico responsabile della malattia, ma la suscettibilit a sviluppare la malattia di Graves-Basedow deriva dallassociazione e interazione di differenti loci genetici, tra i quali vanno annoverati quelli del sistema HLA (DR3, DQA10501) e il CTLA-4, questultimo un gene che codica per una proteina coinvolta nel processo di presentazione dellantigene alle cellule linfocitarie. In pazienti geneticamente predisposti agiscono fattori ambientali o endogeni come fattori scatenanti la malattia. La predilezione per il sesso femminile della malattia autoimmune tiroidea in generale e della malattia di GravesBasedow in particolare ha portato a ipotizzare lintervento di fattori sesso-specici. In particolare, attenzione stata posta nei confronti di geni sul cromosoma X, ma i dati della letteratura a riguardo necessitano di ulteriore conferma. Tra i fattori ambientali stato suggerito un ruolo per gli agenti infettivi: infatti, stata descritta una cross-reattivit tra antigeni tiroidei e proteine batteriche della Yersinia enterocolitica e alcuni antigeni retrovirali. Lo stress un altro importante fattore ambientale in grado di scatenare la malattia in soggetti geneticamente predisposti o di favorire le recidive dopo trattamento farmacologico, operando attraverso effetti neuroendocrini sul sistema immunitario. Anche alcuni farmaci, quali quelli immunomodulatori (interferone , anticorpi monoclonali, interferone ) e quelli contenenti grandi quantit di iodio (amiodarone, mezzi di contrasto iodati), possono essere responsabili dello sviluppo della malattia innescando il processo autoimmunitario. Inne, una recente gravidanza pu rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di GravesBasedow in soggetti suscettibili, come conseguenza delle profonde modiche del sistema immunitario che occorrono durante la gravidanza e nel successivo periodo post partum.

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Figura 61.5 Spettro di presentazione clinica delle tireopatie autoimmuni e correlazione con il pattern immunologico.

TgAb + TPOAb + TSHRAb +++ (stimolanti)

TgAb + TPOAb +++ TSHRAb +/ (inibenti) Oftalmopatia

Malattia di Graves-Basedow

Tiroidite di Hashimoto

Risposta Th2

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Ipertiroidismo Eutiroidismo Ipotiroidismo

Risposta Th1 Apoptosi Funzione tiroidea

TSHR sulle cellule tiroidee andando ad attivare, in maniera continua e incontrollata, la cascata trasduzionale c-AMP- e fosfolipasi A2-dipendente, portando cos alla stimolazione della sintesi e secrezione degli ormoni tiroidei e allipertroa e iperplasia delle cellule tiroidee. Esistono anche anticorpi anti-TSHR che, legandosi a epitopi diversi del recettore, non sono in grado di attivarlo ma spiazzano il TSH impedendo lattivazione delle cellule tiroidee. Questi anticorpi possono essere presenti nella malattia di Graves-Basedow, soprattutto dopo un trattamento radiometabolico o in corso di terapia farmacologica, andando a modulare leffetto di stimolazione degli anticorpi stimolanti il TSHR e condizionando in parte il quadro funzionale tiroideo. Gli anticorpi antiTSHR privi di azione di stimolo possono essere anche osservati in pazienti con tiroidite di Hashimoto, soprattutto nella forma atroca. Un meccanismo autoimmune anche alla base dello sviluppo delloftalmopatia basedowiana. I linfociti T diretti contro il TSHR riconoscerebbero lo stesso antigene espresso sulla supercie dei broblasti orbitali in via di differenziazione ad adipociti. In tal modo verrebbe innescato un processo infiammatorio autoimmune con liberazione di citochine, che stimolano i broblasti a produrre glucosaminoglicani che si accumulano con effetto massa nei muscoli e nei tessuti retro-orbitali. Gli anticorpi anti-TSHR potrebbero svolgere un ruolo in questo meccanismo di innesco, sebbene i dati in letteratura siano ancora controversi. Fisiopatologia Le manifestazioni cliniche della malattia di Graves-Basedow sono innanzitutto legate allipertiroidismo e quindi in gran parte riconducibili alle modicazioni metaboliche e alliperattivit del sistema adrenergico, con contemporanea riduzione del tono vagale, causate dallelevata concentrazione di ormoni tiroidei. Dallaltra parte, peculiare

della malattia di Graves-Basedow sono le manifestazioni cliniche legate ai processi autoimmunitari. Il principale effetto metabolico delleccesso di ormone tiroideo rappresentato dallaccelerazione dei processi metabolici con aumento del metabolismo basale, conseguenza di una maggiore utilizzazione (con relativo depauperamento) dei depositi energetici, solo parzialmente compensata dalla maggiore introduzione calorica con gli alimenti (iperfagia). Il consumo di O2 aumentato, con contemporaneo aumento della produzione di calore, per cui si innalza la temperatura corporea. Infatti, il calore prodotto in eccesso disperso sia per irraggiamento (aumento della temperatura cutanea) sia per evaporazione (sudorazione). Questo spiega lintolleranza al caldo e lesagerata sudorazione dei pazienti con tireotossicosi. Sul piano del metabolismo intermedio la sintesi e il catabolismo proteico sono stimolati, con netta prevalenza di questultimo; come conseguenza il bilancio azotato si negativizza con aumentata escrezione urinaria di azoto. A livello dei muscoli scheletrici leffetto catabolico determina liberazione di creatina (eliminata in quantit elevata con le urine) e atroa muscolare; analogamente a livello osseo la diminuzione della matrice proteica provoca mobilizzazione del calcio con ipercalcemia, ipercalciuria e osteoporosi. Anche il metabolismo lipidico inuenzato dalleccesso di ormoni tiroidei in tutti i suoi aspetti (sintesi, mobilizzazione e catabolismo), con la prevalenza delleffetto catabolico. Di conseguenza si riducono i livelli di colesterolo e di trigliceridi circolanti. La mobilizzazione dei depositi di tessuto adiposo accelerata, con aumento degli acidi grassi liberi circolanti. Pi complessa lazione delleccesso degli ormoni tiroidei sul metabolismo glucidico. Infatti, lassorbimento intestinale di glucosio aumentato, cos come la produzione di glucosio dal glicogeno, dal lattato, dal glicerolo e dagli aminoacidi. Le elevate concentrazioni di ormoni tiroidei potenziano lazione glicogenolitica e iperglicemizzante

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

delle catecolamine e gli effetti biologici dellinsulina, con conseguente maggiore utilizzazione del glucosio da parte del tessuto muscolare e di quello adiposo. Come conseguenza dellaccelerato turnover metabolico del glucosio, le riserve epatiche di glicogeno sono ridotte. In circa il 30% dei pazienti ipertiroidei la risposta insulinemica al carico orale di glucosio inadeguata e la curva glicemica da carico alterata; si ritiene che in questi pazienti lipertiroidismo renda evidente una latente insufcienza della secrezione insulinica. In accordo con questi rilievi di ordine metabolico, lesperienza clinica dimostra che nei pazienti con diabete mellito preesistente linsorgenza di ipertiroidismo aumenta nettamente il fabbisogno giornaliero di insulina. Gli effetti cardiovascolari degli ormoni tiroidei sono in parte mediati dal potenziamento degli effetti delle catecolamine a livello recettoriale e in parte secondari alle pi elevate richieste energetiche dei tessuti. La portata cardiaca e il lavoro cardiaco aumentano. Compaiono anche tachicardia (effetto cronotropo positivo) e aumento dellattivit contrattile cardiaca a riposo (effetto inotropo positivo) e diminuzione delle resistenze periferiche. La diminuzione della resistenza vascolare periferica (in parte dovuta anche allaumento della termogenesi indotta dagli ormoni tiroidei) comporta aumento del ritorno venoso al cuore e quindi aumento del precarico. Questultimo causato da un aumentato passaggio del sangue dallalbero arterioso a quello venoso e da un aumento del volume del sangue circolante, mediato attraverso lattivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone e la ritenzione di sodio (Na). Inoltre gli ormoni tiroidei aumentano la massa dei globuli rossi per effetto di stimolo sulla secrezione delleritropoietina. Laumentato ritorno di sangue venoso al cuore comporta a sua volta un corrispondente aumento della portata cardiaca. La produzione di catecolamine non aumentata nellipertiroidismo; anzi, le catecolamine totali nel siero sono ridotte, mentre ladrenalina nel siero e le catecolamine urinarie sono normali. A queste alterazioni siopatologiche dovute alla tireotossicosi, come detto, nella malattia di Graves-Basedow si possono aggiungere manifestazioni cliniche che non dipendono strettamente dallipertiroidismo ma sono invece espressione del coinvolgimento autoimmunitario di tessuti e organi extratiroidei, come loftalmopatia conseguenza delledema del tessuto adiposo e muscolare retro-orbitario (causato dallaccumulo di acido ialuronico) e dallinltrazione dei tessuti da parte dei linfociti che sono responsabili dellinnesco e del mantenimento del processo autoimmune. Analogo meccanismo allorigine della dermopatia basedowiana o mixedema pretibiale , causata dallaumentata concentrazione di glicosaminoglicani nella porzione reticolare ma non in quella papillare del derma, con concentrazioni di acido ialuronico da 6 a 16 volte superiori nelle aree mixedematose rispetto alla cute normale. Lacido ialuronico espande il tessuto dermico e determina ritenzione di liquido. Pu anche causare compressione o occlusione dei piccoli vasi linfatici locali e quindi aumentare ledema del derma. Si ritiene che il prevalente manifestarsi del mixedema a livello degli arti inferiori sia dovuto a cause favorenti locali quali la stasi venosa o una particolare reattivit dei broblasti regionali.

Manifestazioni cliniche Nella malattia di Graves-Basedow si possono riconoscere segni e sintomi collegati a due ordini di fattori: manifestazioni comuni a tutte le forme di tireotossicosi dovute alleccesso degli ormoni tiroidei e che sono sostanzialmente lespressione di aumento del tono adrenergico e del consumo energetico basale; sintomi e segni esclusivi, cio non presenti nelle altre forme di tireotossicosi, legati alla patogenesi autoimmune della malattia. La frequenza relativa delle singole manifestazioni cliniche riportata nella tabella 61.2. Sintomi e segni causati dalleccesso di ormoni tiroidei Generali e sistemici. Il paziente o, come pi frequentemente accade, la paziente con malattia di Graves-Basedow si presenta allosservazione con un quadro generale spesso gi signicativo per ipertiroidismo. Tale quadro caratterizzato generalmente da magrezza e/o dimagrimento di data recente (4-5 kg nellarco di poche settimane), nonostante laumento del senso della fame e dellintroduzione di cibo (iperfagia). Nei pazienti in sovrappeso, lipertiroidismo pu anche associarsi a un aumento paradosso del peso corporeo (ipertiroidismo orido). La paziente spesso

Tabella 61.2

Manifestazioni cliniche della malattia di Graves-Basedow Frequenza

Segni e sintomi Sintomi e segni causati dalleccesso di ormoni tiroidei Generali e sistemici Dimagrimento Iperfagia Diarrea Intolleranza al caldo Febbricola Astenia e faticabilit Eretismo, ansia, insonnia Manifestazioni neuromuscolari Tremore Ipostenia muscolare Retrazione della palpebra superiore Manifestazioni cardiovascolari Tachicardia e cardiopalmo Aumento della pressione arteriosa differenziale Cute calda con dermograsmo rosso Sintomi e segni esclusivi della malattia di Graves-Basedow Tiroide aumentata di volume in toto Esoftalmo e segni di inltrazione dei tessuti retro-orbitari Mixedema pretibiale Acropatia

52-85% 11-65% 12-33% 41-89% 10-20% 44-88% 80-90%

40-97% 50-90% 40%

58-100% 55-78% 50-72%

37-100% 25-50% 1-5% 0,1-1,5%

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riferisce un cambiamento dellalvo, che diventa tendenzialmente diarroico, o riferisce irregolarit o alterazioni del ciclo mestruale (oligomenorrea o amenorrea). La paziente presenta unintolleranza al caldo (vestiti leggeri in pieno inverno e/o sudorazione profusa nel periodo estivo) riferendo frequentemente febbricola persistente. La paziente riferisce inoltre inusuale affaticabilit per piccoli sforzi, insonnia, ansia e nervosismo; gi alla prima osservazione emerge un atteggiamento tipico denito eretismo psicosico caratterizzato da reazioni emotive discordanti rispetto al contenuto del colloquio e labilit emotiva (facile e apparentemente inappropriato passaggio dal riso al pianto). A questo quadro generale vanno poi aggiunti i segni e sintomi dellipertiroidismo ricercati a livello dei vari organi e apparati. Apparato neuromuscolare. Il segno neurologico pi caratteristico e frequente il tremore; tipicamente limitato alle mani e alle dita, i movimenti sono rapidi, uniformi, di piccola ampiezza. Lesecuzione di movimenti che richiedono una ne coordinazione pu risultare difcoltosa. La compromissione muscolare pu essere assai variabile; si pu andare da una modesta ipotroa muscolare, con facile esauribilit, a una grave atroa dei muscoli prossimali degli arti, con difcolt a portare gli arti superiori sopra il capo, a salire su uno sgabello e/o a portarsi dalla posizione seduta a quella eretta. Nonostante lastenia muscolare, i riessi osteotendinei sono vivaci, con accelerazione della fase di contrazione e di rilassamento (per esempio, iperreessia rotulea). Per lattivazione adrenergica, compare retrazione della palpebra superiore con conseguente aumento della rima palpebrale anche in assenza di una vera protrusione del bulbo oculare. Inoltre si ha asinergia oculo-palpebrale per mancata coordinazione dei movimenti della palpebra superiore con quelli del globo oculare. Queste manifestazioni sono responsabili dello sguardo sbarrato tipico dei pazienti ipertiroidei, della rarit dellammiccamento (segno di Stellwag) e dei cosiddetti segni oculari dellipertiroidismo: 1) nello sguardo verso il basso, la palpebra superiore non segue, come di consueto, il movimento del bulbo oculare, in modo tale che una parte della sclera rimane scoperta (segno di Graefe); 2) quando si invita il paziente a ssare un oggetto che viene avvicinato alla radice del naso, si ha una scorretta convergenza dei bulbi oculari (segno di Moebius); 3) nello sguardo verso lalto non si ha corrugamento della fronte (segno di Joffroy). Apparato cardiovascolare. Le manifestazioni cardiovascolari sono frequenti e possono rappresentare gli eventi clinici pi precoci e pi gravi dellipertiroidismo. Come gi descritto nel paragrafo dedicato alla siopatologia, leccesso degli ormoni tiroidei porta alla comparsa di tachicardia generalmente sinusale (in genere la frequenza cardiaca superiore a 120 bpm a riposo) con senso di cardiopalmo. In alcuni soggetti, leffetto batmotropo degli ormoni tiroidei pu determinare la comparsa di aritmie sopraventricolari. Nel paziente

ipertiroideo giovane, quale generalmente quello affetto da malattia di Graves-Basedow, sono possibili caratteristiche aritmie da rientro per attivazione di fasci di conduzione anomala (Wolff-Parkinson-White). Quando la malattia di Graves-Basedow insorge in et pi avanzata, possibile osservare la comparsa di brillazione atriale. Laumento della frequenza cardiaca a riposo spiega la diminuita resistenza allesercizio sico. Nei pazienti con preesistente cardiopatia, lipertiroidismo pu causare scompenso cardiaco denito ad alta gittata. Allesame obiettivo cardiaco si possono riscontrare sof funzionali eiettivi che accompagnano la tachicardia. La pressione arteriosa ha unalterazione caratteristica con aumento della pressione sistolica (per aumento della gittata cardiaca) e riduzione della diastolica (per vasodilatazione periferica) con conseguente aumento della pressione arteriosa differenziale. Per la vasodilatazione periferica legata alla necessit di disperdere calore prodotto in eccesso, la cute si presenta calda, umida per eccesso di sudorazione ed presente dermograsmo rosso (segno di Maranon). Nei pazienti con scompenso cardiaco sono presenti edemi declivi. Sintomi e segni esclusivi della malattia di Graves-Basedow Tiroide. Nella malattia di Graves-Basedow entrambi i lobi tiroidei sono diffusamente e simmetricamente aumentati di volume (da qui la denizione gozzo diffuso tossico), con consistenza aumentata e senza dolorabilit (Fig. 61.6). In genere le dimensioni del gozzo sono modeste; quando il gozzo ha maggiori dimensioni spesso possibile percepire un fremito e ascoltare un sofo. In alcuni pazienti, la malattia di Graves-Basedow si sovrappone a un preesistente gozzo nodulare (cosiddetto gozzo basedowicato). Occhio. Loftalmopatia basedowiana un processo autoimmune a carico dei tessuti retro-orbitari (si veda Fisiopatologia). Le manifestazioni cliniche sono presenti nel 25-50% dei pazienti affetti da malattia di GravesBasedow, ma praticamente in tutti sono presenti alterazioni delle strutture retro-orbitarie evidenziate dallecograa, dalla tomograa computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (RM). Nel 75% dei pazienti loftlamopatia basedowiana esordisce entro un anno (prima o dopo) dalla comparsa dei sintomi di tireotossicosi e in alcuni pazienti la malattia oculare pu comparire anche in assenza di tireotossicosi. Linteressamento oculare bilaterale, anche se in alcuni casi asimmetrico (Fig. 61.7). Il quadro clinico vario ed tanto pi grave quanto pi elevata lipertensione che si instaura nella cavit orbitaria in seguito allaumento di volume dei muscoli extraoculari e del tessuto broadiposo retro-orbitario (si veda Fig. 61.7, Fig. 61.8). I sintomi sono rappresentati da lacrimazione, fotofobia, sensazione di secchezza, di prurito e di corpo estraneo congiuntivali, dolore, diplopia, calo del visus sino alla cecit. I segni specici della malattia inltrativa sono: 1) protrusione del bulbo oculare (esoftalmo) di entit variabile (modesta se < 22 mm), talora solo monolaterale (si veda Fig. 61.7).; 2) edema delle palpebre e dei tessuti

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Figura 61.6 Quadro morfologicoscintigraco della ghiandola tiroidea nella malattia di Graves-Basedow.

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periorbitali; 3) congestione venosa ed edema della congiuntiva che pu protrudere oltre la fessura orbitale (chemosi); 4) paralisi di uno o pi muscoli extraoculari per miopatia inammatoria, inltrativa ed edema; 5) lesione della supercie corneale favorita dallimpossibilit di chiudere completamente la rima palpebrale poich la palpebra superiore non pi in grado di scendere a ricoprire il bulbo oculare. Vari sono i metodi proposti di classicazione e di valutazione dellattivit delloftalmopatia mediante punteggio. Il metodo di classicazione comunemente adottato quello elaborato dallAmerican Thyroid Association che distingue sei classi (Tab. 61.3). La classicazione della

Figura 61.7 Oftalmopatia tiroidea: esoftalmo asimmetrico.

Figura 61.8 Paziente affetta da malattia di Graves-Basedow con oftalmopatia.

gravit delle alterazioni orbitali mediante punteggio pu essere effettuata con il metodo Clinical Activity Score (CAS), che prende in considerazione sette manifestazioni (si veda Tab. 61.3). Si assegna un punto a ogni manifestazione clinica presente e si considera attiva loftalmopatia basedowiana con un punteggio uguale o superiore a 3. Il decorso clinico caratterizzato dalla fase acuta (o fase attiva) che pu durare anche parecchi mesi, in cui si pu avere progressione rapida del danno orbitale (esoftalmo maligno), a cui segue una fase spenta (fase brotica) in cui gli esiti sono tanto pi gravi quanto pi grave stato il danno instauratosi nella fase acuta. importante ricordare come la remissione dellipertiroidismo non sempre si associ a un controllo delloftalmopatia, che decorre (e quindi va trattata) come entit clinica autonoma. Cute. In meno del 5% dei pazienti con malattia di Graves-Basedow si pu avere la dermopatia inltrativa o mixedema pretibiale, che usualmente si associa alloftalmopatia e a valori elevati di anticorpi anti-TSHR circolanti. Dati epidemiologici recenti suggeriscono una prevalenza anche superiore della dermopatia (no a circa il 15% dei pazienti affetti da oftalmopatia basedowiana grave). Essa caratterizzata da mixedema circoscritto alla regione tibiale, ma talora esteso a tutta la gamba, che si presenta come un ispessimento cutaneo duro e a margini irregolari, spesso con supercie a buccia di arancia, di colorito dal rosa pallido al rosso carne, al brunastro. Pu essere mono- o bilaterale. Sono descritte anche forme nodulari del piede e delle caviglie, forme elefantiasiche degli arti inferiori e raramente mixedema degli arti superiori, delle spalle e del dorso. Nel mixedema la pressione digitale non comporta la comparsa della fossetta che invece presente nelle manifestazioni edematose. Il decorso nella gran parte dei casi cronico, specialmente nelle forme pi gravi. In circa il 15% dei pazienti con dermopatia basedowiana presente anche acropatia, con la tipica tumefazione della cute delle dita delle mani e dei piedi e spesso con ippocratismo digitale e con le alterazioni radiologiche caratterizzate da neoformazione ossea subperiostale

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Tabella 61.3

Classicazione delloftalmopatia basedowiana in accordo con i criteri dellAmerican Thyroid Association (ATA) e sintomi e segni utili per la stadiazione delloftalmopatia sulla base dellattivit inammatoria

a livello delle falangi prossimali e dei metatarsi e/o dei metacarpi. Lacropatia in genere asintomatica. Si pu avere inne vitiligine come espressione di malattia autoimmune associata (anticorpi antimelanociti). Diagnosi Esami di routine Il paziente spesso si presenta con alcuni esami di routine eseguiti ambulatorialmente in cui presente quasi inevitabilmente ipocolesterolemia (colesterolo totale < 150 mg/dL). Possono anche essere presenti alterazioni degli enzimi epatici (aumento delle transaminasi e della GT), lieve ipercalcemia per lelevato turnover osseo. Allemocromo possono essere presenti alterazioni che sono lespressione di malattie autoimmuni associate alla malattia di Graves-Basedow, quali unanemia microcitica (causata da un malassorbimento di ferro) o unanemia macrocitica (causata da una gastrite atroca). Esami ormonali Come in tutte le forme di tireotossicosi primitive, nella malattia di Graves-Basedow il quadro bioumorale caratterizzato da TSH soppresso o indosabile (< 0,005 mU/L) e da elevati valori di frazioni libere degli ormoni tiroidei. Anche nella malattia di Graves-Basedow, come nelle altre forme di tireotossicosi con ipertiroidismo, si pu osservare un aumento predominante dellFT3 rispetto allFT4 (Tab. 61.4). Quando la malattia di GravesBasedow stata scatenata da un eccesso di iodio (per esempio, durante la terapia con amiodarone) si osserva un aumento prevalentemente dellFT4 come espressione delliperiodinazione della tireoglobulina e della ridotta trasformazione periferica della T4 a T3, indotte dallo iodio. Con lavvento di dosaggi ultrasensibili del TSH non trovano pi indicazione nella pratica clinica i test dinamici (al TRH) per la diagnosi di malattia di Graves-Basedow.

METODO DI CLASSIFICAZIONE DELLOFTALMOPATIA DELLATA

Classe Classe 0 Classe 1

Classe 2 Classe 3 Classe 4 Classe 5 Classe 6

Segni e sintomi Nessun segno n sintomo Solo segni obiettivi, ossia retrazione della palpebra superiore, sguardo sso, lagoftalmo, esoftalmo < 22 mm, non sintomi soggettivi Interessamento dei tessuti molli, sia segni sia sintomi Esoftalmo > 22 mm Interessamento dei muscoli extraoculari Interessamento corneale Diminuzione del visus per interessamento del nervo ottico

SEGNI E SINTOMI CONSIDERATI NELLA VALUTAZIONE DEL GRADO DI ATTIVIT DELLOFTALMOPATIA Nessuna manifestazione Dolore retrobulbare spontaneo Dolore con il movimento degli occhi Eritema palpebrale Iniezione congiuntivale Chemosi ed edema della caruncola Edema palpebrale

Tabella 61.4 Parametri

Aspetti clinici, biochimici e strumentali utili per la diagnosi differenziale delle tireotossicosi primitive Malattia di GravesBasedow Positivi Positivi Valori variabili Negativi Diffusa ipercaptazione Ipoecogenicit diffusa con aumentata vascolarizzazione Malattia di Plummer Gozzo multinodulare tossico o normale o normale Talvolta positivi Negativi Valori aumentati Negativi Disomogenea captazione Noduli multipli Tiroidite silente/post partum Positivi Negativi Valori aumentati Negativi Ridotta captazione Ipoecogenicit diffusa con ridotta vascolarizzazione Tiroidite subacuta Tireotossicosi factitia

FT4 FT3 TgAb/TPOAb TSHRAb Tireoglobulina Indici di ogosi Scintigraa

o normale o normale Negativi Negativi Valori variabili Negativi Focale ipercaptazione Nodulo singolo

Negativi Negativi Valori aumentati Aumentati Ridotta captazione Ipoecogenicit focale con ridotta vascolarizzazione

Negativi Negativi Valori soppressi Negativi Ridotta/normale captazione Normale ecogenicit e assenza di noduli

Ecograa

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Esami immunologici Come nelle altre forme di tireopatia autoimmune, nel paziente con malattia di GravesBasedow possibile dimostrare la presenza dei TgAb e TPOAb. Tuttavia, lelemento laboratoristico peculiare di questa patologia la presenza di anticorpi in grado di legarsi al recettore del TSH e di attivarne la cascata trasduzionale. Il dosaggio degli anticorpi anti-TSHR consente di confermare il sospetto diagnostico di malattia di Graves-Basedow nel paziente con tireotossicosi ed anche utile nel paziente con segni di oftalmopatia, ma senza tireotossicosi. Le metodiche radiorecettoriali utilizzate nella pratica clinica per dosare gli anticorpi anti-TSHR sfruttano la capacit di tali anticorpi di spiazzare il TSH dal suo recettore, ma non consentono di caratterizzarne la funzione. Con le metodiche radiorecettoriali di seconda generazione a elevata sensibilit oggi disponibili possibile dimostrare una positivit sierica per questi anticorpi in oltre il 90% dei pazienti con malattia di Graves-Basedow. Esami strumentali La tiroide capta selettivamente i radioisotopi dello iodio (131I, 123I, 125I) e il 99tecnezio (99Tc) e su questa caratteristica funzionale si basa la scintigraa tiroidea che nella pratica clinica eseguita con 99Tc (si veda Tab. 61.4). Tale esame morfofunzionale, infatti, trova oggi la sua indicazione principale nella diagnostica differenziale delle tireotossicosi. Le caratteristiche biologiche del radiotecnezio, che captato dalle cellule tiroidee ma non organicato, e quelle siche (emivita di 6 ore circa, emissione di fotoni di 140 keV), consentono bassa irradiazione alla tiroide (circa 0,1 cGy), risoluzione elevata delle immagini, e praticit di impiego (basso costo, esecuzione della mappa 20 min dopo liniezione endovenosa). Nel paziente con malattia di Graves-Basedow, la scintigraa tiroidea mostra una tiroide diffusamente ipercaptante (si veda Fig. 61.6). Lecograa tiroidea generalmente fornisce informazioni aspeciche nel paziente con tireotossicosi da malattia di Graves-Basedow. Il parenchima tiroideo si presenta di aspetto ipoecogeno, come nelle altre tireopatie autoimmuni croniche. Peraltro lutilizzo della tecnica power Doppler consente di documentare la classica ipervascolarizzazione (cosiddetto inferno tiroideo). Inne, lecograa consente di identicare leventuale presenza di formazioni nodulari tiroidee. Tra le indagini strumentali necessario ricordare anche lesame TC o RM delle orbite e lecograa dei muscoli extraoculari, che consentono di confermare la diagnosi di oftalmopatia basedowiana e di fornire informazioni per un eventuale trattamento chirurgico.

Terapia
La malattia di Graves-Basedow pu essere trattata con terapia farmacologica (conservativa), terapia radiometabolica o chirurgica (radicale). In Europa, i farmaci antitiroidei rappresentano la prima scelta terapeutica per questa patologia. Questa indicazione si basa su studi che dimostrano una stabile remissione della malattia nei pazienti

trattati con terapia farmacologica, con percentuali variabili dal 30 al 50% dei casi. In Italia, il farmaco pi utilizzato il metimazolo, tionamide in grado di inibire la funzione enzimatica della TPO. Effetto collaterale principale della terapia con metimazolo lagranulocitosi su base idiosincrasica, per la quale necessario il controllo dellemocromo in corso di terapia. Possono comparire anche aumento delle transaminasi e rash cutaneo. La terapia farmacologica va iniziata con dosaggi giornalieri di metimazolo anche elevati (in genere 20 mg/die) per poi ridurre gradualmente il dosaggio aggiustandolo sulla base del controllo clinico e biochimico dellipertiroidismo. importante ricordare che, nei primi mesi di terapia, il TSH non rappresenta un affidabile marker di risposta biochimica in quanto lipofisi richiede tempo per riprendere una normale funzione secretoria. Pertanto, nei primi mesi di terapia necessario modulare il dosaggio dei farmaci antitiroidei sulla base della risposta clinica e dei valori di FT4 e FT3 circolanti. La terapia in genere viene continuata per 12-18 mesi anche nei pazienti che ottengono un buon controllo della funzione tiroidea dopo pochi mesi dallinizio. Infatti, vi sono evidenze che la terapia prolungata a basse dosi (2,5 mg/die di metimazolo o a giorni alterni) possa portare benefici in termini di spegnimento del sottostante processo autoimmune (meccanismo verosimilmente alla base della remissione clinica della malattia dopo terapia farmacologica). Il dosaggio degli anticorpi anti-TSHR, soprattutto se eseguito con metodica di seconda generazione, consente di decidere quando sospendere la terapia farmacologica (alla negativizzazione persistente degli anticorpi circolanti). Nei primi mesi di terapia con farmaci antitiroidei (periodo di latenza) possibile utilizzare i -bloccanti come sintomatici per il controllo dei segni e dei sintomi dellipertiroidismo. Nei pazienti in cui la terapia medica non in grado di indurre la remissione della malattia di GravesBasedow o in quelli con recidive della malattia anche a distanza di anni dalla remissione, necessario optare per terapie radicali. La terapia radiometabolica con 131 I ha come obiettivo la distruzione della ghiandola tiroidea iperfunzionante con conseguente comparsa di ipotiroidismo, che rappresenta quindi leffetto terapeutico e non un effetto collaterale della terapia ablativa. La terapia radiometabolica controindicata nelle donne in gravidanza. Nelle donne in et fertile la terapia radiometabolica viene praticata solo nei casi in cui possibile escludere uno stato gravidico nei 6-12 mesi successivi alla somministrazione del radioiodio. Un effetto collaterale temibile della terapia radiometabolica la crisi tireotossica, che causata dal rilascio incontrollato degli ormoni tiroidei accumulati nella colloide e pu comparire nelle prime settimane successive alla somministrazione del radioiodio. Tale complicanza pi frequente e severa nei pazienti non precedentemente trattati con farmaci antitiroidei e pertanto pu essere in parte

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prevenuta pretrattando i pazienti con metimazolo per qualche settimana o mesi, sospendendolo poi qualche giorno prima della somministrazione del radioiodio. Unaltra complicanza della terapia radiometabolica il peggioramento delloftalmopatia basedowiana, che pu essere prevenuto trattando il paziente con cortisonici. Una possibilit terapeutica radicale alternativa costituita dalla chirurgia. Tale opzione rappresenta la prima scelta terapeutica nei pazienti con malattia di Graves-Basedow con gozzo voluminoso, oftalmopatia e nelle donne in et fertile. Per essere efficace la tiroidectomia deve interessare almeno nove decimi di tiroide (quindi tiroidectomia totale o quasi totale), in quanto la presenza di un residuo chirurgico comporta il rischio di comparsa di recidive, almeno fino a quando sono presenti gli anticorpi anti-TSHR ad azione stimolante. Nei pazienti con malattia di Graves-Basedow, oltre al controllo dellipertiroidismo importante il trattamento delloftalmopatia soprattutto quando questa moderata-severa e attiva. A tale scopo si utilizzano terapie farmacologiche immunosoppressive condotte con cortisonici ad alto dosaggio per via sistemica (per os o boli e.v.). In alcuni pazienti per necessario ricorrere alla chirurgia decompressiva o alla radioterapia orbitaria.

Eziopatogenesi Ladenoma di Plummer causato da mutazioni somatiche a carico del sistema recettoriale del TSH che causano unattivazione incontrollata della cascata trasduzionale con conseguente iperstimolazione della crescita e della funzione cellulare. Le mutazioni sono pi frequentemente localizzate nei domini transmembrana del recettore, portando allaccoppiamento costitutivo del recettore stesso con la proteina Gs. Meno frequenti sono le mutazioni dirette della proteina Gs, simili a quelle che compaiono negli adenomi GH-secernenti (lassociazione di queste condizioni patologiche osservabile nei pazienti con sindrome di McCune-Albright). Manifestazioni cliniche e diagnosi Le peculiarit cliniche della malattia di Plummer sono legate alla frequente associazione con il sesso maschile, con la presenza di un nodulo tiroideo palpabile (di nuova diagnosi o gi presente nella storia clinica del paziente) e con la diagnosi spesso legata alle complicanze dorgano dellipertiroidismo (brillazione atriale) pi che ai sintomi e segni della tireotossicosi, che spesso subclinica (TSH soppresso con livelli di ormoni tiroidei ai limiti superiori del range di normalit) e di lunga durata. Inne non sono presenti i segni della dermopatia mixedematosa e delloftalmopatia basedowiana, anche se possono essere presenti i segni oculari della tireotossicosi. Esami di laboratorio e strumentali Come nella malattia di Graves-Basedow e nelle altre forme di tireotossicosi primitive il quadro bioumorale caratteristico rappresentato da bassi livelli di TSH e alti livelli delle frazioni libere degli ormoni tiroidei. In genere i livelli ormonali sono meno elevati rispetto alla malattia di Graves-Basedow e pu essere frequente il riscontro di un ipertiroidismo subclinico (si veda Tab. 61.4). La scintigraa mostra il classico aspetto di ununica area nodulare calda circondata da parenchima tiroideo non captante (Fig. 61.9). Se si esegue il test di stimolo con TSH, la scintigraa mostra dopo la somministrazione del TSH la comparsa di una captazione diffusa omogenea (Fig. 61.10). Lecograa consente di localizzare e caratterizzare morfologicamente il nodulo tiroideo.

Malattia di Plummer (gozzo uninodulare tossico)

Denizione ed epidemiologia La malattia di Plummer dovuta a un adenoma follicolare iperfunzionante nellambito di una restante tiroide normale ed pi frequente causa di ipertiroidismo nella popolazione generale di et compresa tra i 50 e 60 anni, con simile incidenza nel sesso maschile e femminile.

Figura 61.9 Quadro morfologicoscintigraco della ghiandola tiroidea nella malattia di Plummer.

(Illustrazioni di Netter FH, MD. Riproduzione autorizzata da Icon Learning System, a MediMedia USA Company. All Right Reserved.)

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Figura 61.10 Scintigraa tiroidea di un paziente con malattia di Plummer.

Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

Terapia
Le terapie di prima scelta nella malattia di Plummer sono la chirurgia e la terapia radiometabolica con 131 I. Le due opzioni sono entrambe valide e hanno come obiettivo la distruzione/rimozione della sola formazione nodulare con risparmio del circostante parenchima tiroideo sano. La terapia farmacologica con antitiroidei efficace nel controllo dellipertiroidismo, ma non ha un razionale nel lungo termine in quanto non consente di eliminare la causa delliperfunzione tiroidea. stata descritta la possibilit di alcolizzazione (iniezione percutanea di etanolo ecoguidata) del nodulo iperfunzionante.

Gozzo multinodulare tossico

Denizione ed epidemiologia Il gozzo multinodulare tossico caratterizzato dalla presenza di uno o pi noduli iperfunzionanti nellambito di un gozzo multinodulare che data da molti anni. Tale condizione in genere si osserva nei soggetti di et superiore ai 50 anni con una storia di gozzo multinodulare eutiroideo. Studi epidemiologici hanno dimostrato che lipertiroidismo ha unincidenza del 4% annuo nei pazienti con gozzo multinodulare da carenza iodica. Eziopatogenesi Il gozzo multinodulare tossico rappresenta spesso lultimo stadio della storia naturale del gozzo nodulare indotto dalla carenza iodica (Fig. 61.11). Le basi molecolari dellautonomia funzionale dei noduli non sono ancora perfettamenti chiarite, ma certamente entrano in gioco eventi genici o cromosomici che portano a unamplificazione della fisiologica eterogeneit funzionale che

b
(a) Il tracciante si ssa solo sul nodulo con inibizione funzionale del parenchima tiroideo circostante. Dopo stimolazione con TSH (b) anche il tessuto circostante ladenoma ssa il tracciante.

Figura 61.11 Storia naturale del gozzo multinodulare da carenza iodica. Con il progredire dei processi proliferativi, aumentano le aree follicolari ad autonomia funzionale con il conseguente sviluppo di ipertiroidismo.

Secrezione ormonale da follicoli normali Secrezione ormonale da follicoli autonomi

(Da: Braverman LE, Utiger RD. The thyroid: A fundamental and clinical text. 7th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996, p. 570 modicata.)

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caratterizza il parenchima tiroideo e che responsabile dellevoluzione nodulare del gozzo da carenza iodica. La comparsa di ipertiroidismo nei pazienti con gozzo multinodulare strettamente dipendente dalle dimensioni dei noduli ad attivit autonoma, con un rischio pi elevato per i noduli di diametro superiore a 3 cm. Manifestazioni cliniche e diagnosi Nel gozzo multinodulare tossico i segni e sintomi di ipertiroidismo sono spesso sfumati, in quanto il grado di incremento degli ormoni tiroidei circolanti di molto inferiore a quanto osservato nella malattia di Basedow (si veda Tab. 61.4). spesso presente un ipertiroidismo subclinico, che come detto per la malattia di Plummer, caratterizzato da TSH soppresso e ormoni tiroidei ai limiti superiori del range di normalit. Il paziente tipicamente affetto da gozzo multinodulare tossico in genere anziano, nel quale i segni dellipertiroidismo sono spesso connati esclusivamente allambito cardiaco e il quadro neuropsichico pu essere caratterizzato da depressione del tono dellumore. In considerazione dellandamento cronico della malattia (la diagnosi spesso ritardata a causa degli sfumati segni clinici), il paziente spesso si presenta con le complicanze dorgano come la brillazione atriale e losteoporosi. Gli anticorpi antitiroide non rappresentano un dato patognomico del gozzo multinodulare tossico (si veda Tab. 61.4), ma possono essere presenti come espressione di una tireopatia autoimmune coesistente. La scintigraa mostra il classico aspetto di aree ipercaptanti o calde alternate ad aree ipocaptanti o fredde. Lecograa consente di localizzare e caratterizzare morfologicamente le aree nodulari. La valutazione integrata delle immagini scintigrache ed ecograche consente di programmare un eventuale approfondimento diagnostico mediante esame citologico su materiale agoaspirato. In genere lesame citologico viene eseguito sui noduli freddi, anche se tumori tiroidei sono stati descritti, seppur raramente, anche nei noduli caldi.

Una forma molto rara di ipertiroidismo secondario quella causata dalla produzione paraneoplastica di -hCG.

TIREOTOSSICOSI SENZA IPERTIROIDISMO

Le cause di tireotossicosi senza ipertiroidismo possono essere inammatorie (su base autoimmune o virale) o esogene. Si passeranno in rassegna le varie forme suddividendole in inammatorie autoimmuni (tiroidite silente e tiroidite post partum), inammatorie virali (tiroidite subacuta), esogene factitia ed esogene terapeutiche.

Forme inammatorie
Queste forme cliniche si presentano generalmente con una fase transitoria di tireotossicosi (che in genere dura dalle 2 alle 4 settimane) che pu essere seguita da una fase di ipotiroidismo a sua volta transitorio (dura no a 3 mesi) o permanente. La tireotossicosi sempre causata dal rilascio massivo degli ormoni tiroidei stoccati a livello del parenchima ghiandolare interessato dal processo distruttivo e per tale motivo limitata nel tempo no allesaurimento dei depositi, dato che la ghiandola inammata non attiva sul piano funzionale. Per tale motivo, alliniziale tireotossicosi, nella maggior parte dei casi segue una fase di ipotiroidismo, anchesso il pi delle volte transitorio, espressione del tempo di latenza richiesto dalliposi per riprendere la secrezione di TSH e dal parenchima tiroideo per rigenerarsi dal processo distruttivo.

Forme autoimmuni (tiroidite silente e tiroidite post partum)

La tireotossicosi pu insorgere in pazienti con tiroidite di Hashimoto come conseguenza di unesacerbazione del processo citotossico intraparenchimale che porta alla distruzione dei follicoli tiroidei e al conseguente rilascio in circolo degli ormoni tiroidei (tiroidite silente). In alcuni casi sono identicabili fattori endogeni o esogeni responsabili dellinnesco o del peggioramento del processo autoimmune intratiroideo, come lutilizzo di farmaci immunomodulanti (interferone ) o farmaci contenenti iodio (amiodarone). Inne, la tireotossicosi pu comparire dopo il parto (e in questi casi denita tiroidite post partum), come conseguenza della riaccensione di meccanismi immunologici parzialmente depressi durante la gravidanza in soggetti predisposti a sviluppare una malattia tiroidea autoimmune. In particolare, lo stato gravidico si accompagna a una depressione della risposta immunitaria, soprattutto quella citotossica, garantendo quindi la permanenza del feto allinterno dellorganismo materno. Con il parto, si osserva una riaccensione della risposta immunitaria che pu portare, in soggetti geneticamente predisposti, allo sviluppo di una tiroidite post partum quale conseguenza dellinnesco di un processo distruttivo a livello del parenchima tiroideo. Un altro fattore che potrebbe entrare in gioco nella patogenesi della tiroidite post partum il microchimerismo, vale a dire il passaggio di cellule linfocitarie dal feto alla madre con potenziali capacit di attivare la risposta autoimmunitaria. In particolare, cellule fetali si andrebbero a localizzare allinterno

Terapia
Nel gozzo multinodulare tossico la terapia farmacologica a lungo termine non ha un razionale, in quanto non consente di risolvere la causa dellipertiroidismo. necessario, quindi, optare per una terapia radicale e la chirugia sembra essere pi efficace della terapia radiometabolica.

Tireotossicosi con ipertiroidismo secondario

La causa pi frequente di ipertiroidismo secondario ladenoma TSH-secernente (si veda il Capitolo 60). Si tratta di una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di FT4 e FT3 con livelli di TSH normali o alti e comunque non soppressi. Ai ni diagnostici necessario differenziare questa condizione patologica dalla resistenza agli ormoni tiroidei, che si associa a un quadro biochimico simile ma non si accompagna a segni o sintomi di ipertiroidismo.

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della ghiandola tiroidea e dopo il parto (quando si ha una riattivazione della risposta immunitaria) queste cellule causerebbero linnesco del processo autoimmune diretto contro le cellule tiroidee della madre. Landamento clinico quello tipico delle tireotossicosi inammatorie, caratterizzate da un andamento bifasico. Lipotiroidismo che segue alla tireotossicosi pu essere permanente e ci accade quale espressione della cronicizzazione della sottostante patologia autoimmune (tiroidite di Hashimoto). In effetti, la tiroidite silente o quella post partum possono rappresentare la prima manifestazione clinica di una tiroidite di Hashimoto. In queste forme di tireotossicosi non vi indicazione a utilizzare farmaci antitiroidei, ma possono essere usati i -bloccanti per controllare i sintomi delleccesso di ormoni tiroidei. Nelle forme indotte da eccesso di iodio (come nella tireotossicosi inammatoria da amiodarone) possono essere utilizzati i cortisonici in associazione allacido iopanoico e il perclorato di potassio, che consentono di scaricare la ghiandola tiroidea dalleccesso di iodio.

durata della terapia variabile sulla base della risposta clinica (scomparsa del dolore) e biochimica-strumentale (riduzione della VES, recupero della captazione tiroidea). Nella fase di tireotossicosi pu essere utile associare un -bloccante per controllare i sintomi delleccesso degli ormoni tiroidei.

Forme esogene
La tireotossicosi factitia causata dallassunzione di elevati dosaggi di ormoni tiroidei nei soggetti eutiroidei e senza malattie tiroidee, generalmente a scopo dimagrante. I quadri clinico e biochimico sono comuni alle altre forme di tireotossicosi primitive. Sul piano laboratoristico vi la predominanza di uno dei due ormoni tiroidei, in rapporto al farmaco assunto (T4 o T3). I dati strumentali sono simili a quelli delle tiroiditi distruttive (bassa captazione tiroidea alla scintigraa). Un dato biochimico che pu differenziare la tireotossicosi factitia da quelle distruttive rappresentato dai livelli di tireoglobulina: bassa nelle forme factitie (tiroide a riposo), alta nelle forme distruttive (per rilascio della molecola dai follicoli distrutti) (si veda Tab. 61.4). Esistono anche forme di tireotossicosi iatrogene che si possono osservare nei pazienti che assumono ormoni tiroidei per ipotiroidismo, in quanto il fabbisogno individuale di ormone tiroideo assai variabile e nonostante una appropriata modalit di gestione della terapia sostitutiva (inizio con dosi basse e poi in aumento), il sovradosaggio di ormone tiroideo pu essere un evento non infrequente. Vi sono casi in cui invece si pu (nodulo tiroideo) o si deve (carcinoma tiroideo post-trattamento chirurgico e radiometabolico) utilizzare un dosaggio di tiroxina volutamente elevato in rapporto alle necessit individuali, allo scopo di sopprimere i livelli di TSH in quanto fattore di crescita per le cellule tiroidee (terapia TSH soppressiva). In questi casi si viene a creare una tireotossicosi subclinica che pu avere effetti negativi nel paziente anziano.

Forme virali (tiroidite subacuta o tiroidite granulomatosa o tiroidite di De Quervain)

una malattia infiammatoria della tiroide molto frequente, a insorgenza brusca, autolimitantesi nel tempo, da poche settimane ad alcuni mesi, con caratteristico andamento a pousse successive. La causa sconosciuta, anche se sospettata unorigine virale, data la sua frequente comparsa dopo un processo inammatorio acuto delle alte vie respiratorie. La malattia caratterizzata da uninammazione granulomatosa che pu interessare tutta la ghiandola tiroidea o pi frequentemente parte di essa (tiroidite focale). Il processo distruttivo che consegue allinammazione causa il rilascio in circolo degli ormoni tiroidei con conseguente tireotossicosi che, come nella tiroidite silente e post partum, transitoria. Alla tireotossicosi pu seguire una fase di ipotiroidismo, anchesso il pi delle volte transitorio. Lelemento clinico peculiare della tiroidite subacuta lassociazione dei sintomi legati alla tireotossicosi transitoria con la presenza di dolore nella regione della loggia tiroidea, con frequente irradiazione alla mandibola e allorecchio. Il dolore spontaneo e peggiora durante la palpazione della ghiandola tiroidea, che appare di consistenza aumentata. Il sintomo dolore, che si pu accompagnare a febbricola, si associa a un aumento degli indici di ogosi (globuli bianchi, VES, PCR e 2-globuline) (si veda Tab. 61.4). Dal punto di vista diagnostico la tireotossicosi della tiroidite subacuta si caratterizza, come nelle altre forme di tireotossicosi inammatorie, per un rapporto FT4/FT3 maggiore rispetto alle tireotossicosi con ipertiroidismo e un quadro scintigraco di assente captazione (si veda Tab. 61.4). Lesame ecograco consente di documentare la presenza delle aree di inammazione, che appaiono come zone ipoecogene, e permette di escludere la presenza di formazioni nodulari. Anche in questo caso, trattandosi di una tireotossicosi senza ipertiroidismo, non vi razionale allutilizzo di farmaci antitiroidei, i quali, oltre a non essere efcaci, potrebbero peggiorare la fase di ipotiroidismo che consegue alla tireotossicosi. La tiroidite subacuta va trattata con cortisonici (prednisone 25-40 mg/die come dose di attacco, con successiva graduale riduzione). La

CONDIZIONI CLINICHE PARTICOLARI

Tireotossicosi in gravidanza
La causa pi frequente di tireotossicosi in gravidanza la malattia di Graves-Basedow. Come in tutte le malattie autoimmuni, si pu avere un andamento uttuante durante la gravidanza con un peggioramento nel primo trimestre e un miglioramento nei mesi successivi (tolleranza immunologica che pu indurre la remissione spontanea della malattia). I seguenti aspetti diagnostici e terapeutici peculiari della tireotossicosi in gravidanza devono essere ricordati. Molti dei segni e sintomi della tireotossicosi sono comuni allo stato gestazionale. Inoltre nel primo trimestre di gravidanza i livelli di TSH sono siologicamente ridotti quale effetto di interferenza funzionale da parte della gonadotropina corionica. In media i livelli di TSH sono di 0,7-0,8 mU/L, ma possibile anche avere valori di TSH-soppressione. Questo quadro bioumorale causato dallazione della gonadotropina corionica raggiunge la sua massima espressione nelliperemesi gravidica, nella quale

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si pu osservare anche un lieve aumento degli ormoni tiroidei senza che questo rappresenti di per s espressione di disfunzione ghiandolare. Pertanto la diagnosi di tireotossicosi pu essere difcile, soprattutto nei primi mesi di gestazione. Leccesso di ormoni tiroidei durante la gravidanza pu avere effetti deleteri sul decorso della stessa, causando con elevata frequenza aborti, parti prematuri, preeclampsia nella madre e basso peso nei neonati. Inoltre, a causa del passaggio transplacentare degli anticorpi anti-TSHR si possono avere disfunzioni ghiandolari nel feto, che il pi delle volte diventano clinicamente importanti dopo la nascita. Pertanto importante la correzione delleccesso di ormoni tiroidei. Nel correggere lipertiroidismo fondamentale evitare lipotiroidismo da sovradosaggio di farmaci antitiroidei. infatti raccomandato il trattamento con bassi dosaggi di antitiroidei mantenendo le frazioni libere degli ormoni tiroidei a valori medioalti del range laboratoristico di riferimento. Dati in letteratura, peraltro controversi, suggerirebbero che il metimazolo possa causare effetti collaterali nel feto, quali laplasia cutis e laplasia esofagea. Le linee guida attuali indicano di utilizzare quando possibile il propiltiouracile, che sarebbe caratterizzato da una minore capacit di attraversare la barriera placentare. I -bloccanti quali il propanololo possono essere utilizzati in gravidanza. Nei casi non responsivi alla terapia farmacologica possibile ricorrere allintervento chirurgico.

nellanziano anche quando subclinico pu causare complicanze cardiovascolari quali la brillazione atriale ed eventi ischemici miocardici (cardiotireosi) per la sovrapposizione degli effetti della tireotossicosi su una cardiopatia di base prevalentemente di tipo aterosclerotico.

Crisi tireotossica
Si tratta di una condizione rara ma clinicamente importante, in quanto gravata da elevata mortalit. In genere compare in pazienti con ipertiroidismo noto ed scatenata da malattie intercorrenti, quali infezioni e traumi, terapia radiometabolica non pretrattata con farmaci antitiroidei, interventi chirurgici non adeguatamente preparati con iodio per os o anche secondaria alluso di farmaci (per esempio, amiodarone). caratterizzata clinicamente da unesacerbazione del caratteristico quadro delle tireotossicosi. Le manifestazioni cliniche pi importanti sono rappresentate da: ipertermia, che pu raggiungere i 40 C e si associa a vampate e a profusa sudorazione; spiccata tachicardia, o tachiaritmia da brillazione atriale; tremore intenso con imponente agitazione psicomotoria e talora delirio; sintomi gastrointestinali, quali nausea, vomito e diarrea. La crisi tireotossica pu portare a morte il paziente per scompenso cardiaco e shock. La responsabilit della crisi in parte addebitabile alla brusca immissione in circolo di ormoni tiroidei e in parte alla combinazione dellaumentata responsivit alle catecolamine causata dallipertiroidismo e dellaumentato rilascio di catacolamine causato dallevento acuto intercorrente che spesso allorigine dellinnesco della crisi tireotossica. Da un punto di vista terapeutico si utilizzano elevati dosaggi di farmaci antitiroidei (si preferisce il propiltiouracile in quanto blocca la conversione della T4 in T3) somministrati per sondino naso-gastrico: si inizia con un bolo di 600 mg di propiltiouracile o in alternativa 60 mg di metimazolo, continuando poi con dosaggi di mantenimento elevati di tali farmaci. Dopo aver somministrato gli antitiroidei, si pu utilizzare lo ioduro di potassio sfruttando leffetto di Wolff-Chaikoff. Sono utili i -bloccanti, preferendo quelli non cardioselettivi quali il propanololo, che consentono di bloccare gli effetti degli ormoni tiroidei su molti tessuti bersaglio ed esercitano un effetto di inibizione sulla conversione della T4 in T3, cos come fanno anche i corticosteroidi. Nei casi pi gravi si ricorre alla plasmaferesi e alle altre procedure di rimozione degli ormoni tiroidei dal circolo ematico.

Tireotossicosi nel paziente anziano

La causa pi frequente di tireotossicosi in et geriatrica il gozzo multinodulare tossico. Generalmente si tratta di un ipertiroidismo di lieve entit, a volte subclinico e spesso di lunga durata. La diagnosi pu essere ritardata rispetto allinsorgenza della malattia, in quanto la sintomatologia clinica spesso sfumata e i segni clinici dellipertiroidismo sono spesso connati esclusivamente allambito cardiaco. Sul piano neuropsichico, al contrario di ci che succede nel paziente giovane, spesso presente depressione del tono dellumore, tanto da far coniare agli autori anglosassoni il termine apathetic hyperthyroidism, che sottolinea come in questi pazienti siano del tutto assenti leretismo e lirrequietezza. A fronte del quadro clinico sfumato, lipertiroidismo

Malattie caratterizzate da ipotiroidismo

Lipotiroidismo nella gran parte dei casi primitivo, causato cio da malattie che coinvolgono direttamente la ghiandola tiroidea con conseguente compromissione della secrezione ormonale. Meno frequentemente lipotiroidismo causato da malattie ipotalamo-iposarie che compromettono la secrezione del TSH con conseguente compromissione funzionale tiroidea (ipotiroidismo secondario e terziario). Inne, raro lipotiroidismo causato dalla resistenza recettoriale allazione degli ormoni tiroidei (sindrome di Refetoff) (Tab. 61.5). Da un punto di vista nosologico, lipotiroidismo primitivo pu essere distinto in congenito e acquisito. Lipotiroidismo congenito, che per denizione una condizione patologica presente alla nascita, pu essere a sua volta

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Tabella 61.5 Cause di ipotiroidismo Ipotiroidismo primitivo congenito Carenza iodica (endemico) Disgenesia tiroidea Disormonogenesi tiroidea Ipotiroidismo primitivo acquisito Tiroidite di Hashimoto Chirurgia tiroidea Terapia radiometabolica con 131I Ipotiroidismo secondario-terziario Difetti congeniti della secrezione di TSH Malattie neoplastiche ipotalamo-iposarie Malattie inammatorie ipotalamo-iposarie Malattie inltrative ipotalamo-iposarie Chirurgia iposaria Radioterapia iposaria Ipotiroidismo da resistenza recettoriale

sporadico o endemico a seconda delle cause che lo sottendono. Lipotiroidismo acquisito causato invece da malattie primitivamente tiroidee che insorgono dopo la nascita (si veda Tab. 61.5).

Ipotiroidismo primitivo congenito

Denizione ed epidemiologia una forma di ipotiroidismo primitivo presente alla nascita, con una prevalenza variabile in relazione alle aree geograche e alla causa responsabile della disfunzione ghiandolare. Nelle aree di endemia gozzigena la frequenza di ipotiroidismo strettamente correlata al grado di carenza iodica. Nei neonati, la frequenza del riscontro di livelli di TSH > 50 mU/L a 5 giorni dalla nascita < 1% nellendemia di grado 1 (ioduria 50-100 g/g creatininemia), compresa tra 1 e 5% in quella di grado 2 (ioduria 25-49 g/g creatininemia) e > 5% in quella di grado 3 (ioduria < 25 g/g creatininemia). Nellendemia di grado 3 il cretinismo ha una prevalenza > 1%. Lendemia di grado 3 interessa ancora oggi milioni di persone che vivono lungo le catene montuose pi importanti del mondo e in condizioni di sottosviluppo economico. In Italia vi sono numerose aree in cui vi endemia gozzigena di grado lieve e molto pi raramente moderata. Tuttavia, in Italia lipotiroidismo congenito per lo pi sporadico, con una prevalenza di 1 caso su 3000 neonati. Eziopatogenesi La carenza iodica rappresenta la causa dellipotiroidismo congenito endemico, mentre quello sporadico provocato pi frequentemente da disgenesia tiroidea (circa 85% dei casi) o pi raramente da disormonogenesi da difetti genetici (circa 15% dei casi). La disgenesia tiroidea si presenta usualmente come condizione sporadica isolata e nella gran parte dei casi non si accompagna ad alterazioni genetiche speciche. Esistono tuttavia forme nelle quali

possibile individuare alterazioni di alcuni dei geni preposti alla regolazione dello sviluppo ghiandolare, come il PAX8. Questo gene espresso dallinizio dello sviluppo della tiroide, quando la tiroide si differenzia dal pavimento della faringe. Mutazioni germinali di questo gene sono state riscontrate in rari casi familiari a eredit dominante di ipoplasia tiroidea o ectopia tiroidea. Lipotiroidismo congenito da difetti ormonogenetici invece dovuto a mutazioni germinali dei geni che codicano proteine essenziali per lormonogenesi tiroidea e spesso clinicamente modesto o subclinico. Si pu avere un difetto del trasporto dello iodio dovuto a mutazioni del gene NIS che causa una malattia a trasmissione autosomica recessiva. Unaltra malattia autosomica recessiva la sindrome di Pendred, caratterizzata da ipotiroidismo e sordit neurosensoriale, causata da un difetto della capacit delle cellule tiroidee di organicare la Tg. Altre cause di ipotiroidismo congenito disormogenetico sono il difetto di TPO, il difetto di produzione di H2O2 e il difetto di sintesi della Tg. Esistono inne alcune forme di ipotiroidismo congenito transitorie, che costituiscono circa il 10% degli ipotiroidismi neonatali. Nei bambini prematuri si pu osservare un difetto del metabolismo dello iodio che pu richiedere alcuni mesi prima di una completa maturazione. Un ipotiroidismo di breve durata (poche settimane) pu conseguire allassunzione di iodio o farmaci antitiroidei da parte della madre. Una causa importante di ipotiroidismo neonatale transitorio la presenza di anticorpi materni diretti contro il TSHR ad azione inibente. Questi anticorpi hanno attraversato la placenta durante il periodo gestazionale e possono permanere nel circolo neonatale per alcuni mesi dopo il parto. Fisiopatologia Gli ormoni tiroidei svolgono unazione fondamentale per lo sviluppo scheletrico e dellSNC. La carenza di ormoni tiroidei nei primi anni di vita pu causare danni allSNC la cui gravit e reversibilit dipendono dallepoca di insorgenza dellipotiroidismo fetale e dalla rapidit dellinizio della terapia sostitutiva. Nelle aree di endemia gozzigena, la carenza iodica causa una ridotta funzione tiroidea sia nella madre sia nel feto e pertanto lipotiroidismo compare precocemente durante lo sviluppo fetale, con gravi conseguenze sullo sviluppo neurologico del bambino. Nellipotiroidismo congenito sporadico, invece, la madre il pi delle volte riesce a supplire al decit secretivo del feto e pertanto lipotiroidismo si sviluppa pi tardivamente, in genere alla nascita e le conseguenze sono in genere meno importanti di quelle osservate nellipotiroidismo congenito endemico. Tuttavia, un aspetto fisiopatologico importante che lo sviluppo neurologico nel bambino non completo alla nascita e pertanto anche nelle forme sporadiche il decit intellettivo pu diventare importante se non viene intrapresa una terapia sostitutiva precoce (perdita di 3-5 punti di QI per ogni mese di ritardo nellinizio della terapia). Oltre agli aspetti neurologici bisogna ricordare che gli ormoni tiroidei svolgono unimportante azione di regolazione dellaccrescimento scheletrico. Quindi lipotiroidismo congenito non corretto causa un difetto di accrescimento che esita in una bassa statura de nita

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disarmonica. Questultima caratterizzata da uno sproporzionato ridotto accrescimento degli arti rispetto al tronco, espressione di un difetto di azione degli ormoni tiroidei a livello delle cartilagini di accrescimento (disgenesia episaria). Manifestazioni cliniche Per quanto detto nel paragrafo precedente, il quadro clinico dellipotiroidismo congenito pu essere variabile. Nelle forme endemiche il sintomo sempre presente il cretinismo, cui si associano i segni dellipotiroidismo, ossia mixedema e nanismo (cretinismo mixedematoso). Il gozzo presente nelle forme disormogenetiche, ma non nellipotiroidismo sporadico causato da disgenesia ghiandolare. I segni clinici dellipotiroidismo neonatale, spesso aspecici, sono littero prolungato, la difcolt allalimentazione, la macroglossia, lipotonia muscolare e il pianto rauco. Pu essere presente unernia ombelicale e sono pi frequenti le malformazioni, soprattutto quelle cardiache. Se non corretto, lipotiroidismo congenito causa rallentamento della crescita e bassa statura disarmonica. Esami di laboratorio e strumentali Oggi sono in atto programmi di screening effettuati in tutti i neonati, che consentono di individuare precocemente lipotiroidismo congenito mediante il dosaggio del TSH (con o senza T4) su una goccia di sangue ottenuta per puntura del calcagno, adsorbita su carta da ltro e inviata per il dosaggio in un laboratorio di riferimento. Tale screening giusticato dai seguenti motivi: a) la probabilit di diagnosticare lipotiroidismo alla nascita su base clinica solo del 5-10%; b) lelevata frequenza della malattia; c) la semplicit, il costo contenuto e la non invasivit della procedura diagnostica; d) limportanza della diagnosi precoce per la completa efcacia della terapia. Con un test di screening positivo, la diagnosi poi confermata con il dosaggio su sangue venoso del pattern ormonale completo. Bisogna considerare che, nelle prime settimane di vita, i livelli di TSH sono siologicamente pi elevati rispetto allet adulta e quindi la diagnosi di ipotiroidismo deve tenere conto di un range di riferimento specico per questa fascia di et. Inoltre, nei bambini prematuri si pu avere un decit di sintesi della TBG con conseguenti valori di T4 bassi senza che questi rappresentino per espressione di ipotiroidismo: infatti i livelli di TSH e FT4 sono nella norma. Per la diagnosi eziologica utile la valutazione mediante ecograa tiroidea o scintigraca con 123I, entrambi importanti strumenti diagnostici per caratterizzare le forme disgenetiche. Quando si sospetta la sindrome di Pendred (difetto di organicazione dello iodio) pu essere utile eseguire il test al perclorato. Il perclorato un inibitore della captazione tiroidea dello iodio ed in grado di eliminare dalla tiroide tutto lo iodio non organicato e non legato alla Tg. Il test viene eseguito somministrando il perclorato due ore dopo la somministrazione di un tracciante radioattivo iodato. In presenza di una normale funzione della TPO, la maggior parte dello iodio organicata e quindi il perclorato non induce modiche signicative della captazione tiroidea due ore dopo la somministrazione del tracciante radioattivo. Nel bambino con decit congenito della funzione perossidasica,

invece, il perclorato induce il rilascio di una signicativa quantit di iodio radioattivo, tale da causare una riduzione della captazione scintigraca > 5% del basale.

Terapia
La terapia sostitutiva dellipotiroidismo congenito va iniziata utilizzando dosi di tiroxina pro kg di peso corporeo pi elevate rispetto a quelle utilizzate in et adulta. Si inizia con 10-15 g/kg/die di tiroxina. La terapia sostitutiva nellipotiroidismo congenito deve essere iniziata entro il primo mese di vita per evitare linstaurarsi di un deficit intellettivo irreversibile (perdita di 3-5 punti di QI per ogni mese di ritardo della terapia).

Ipotiroidismo primitivo acquisito

Tiroidite di Hashimoto
Denizione ed epidemiologia La tiroidite di Hashimoto una malattia autoimmune ad andamento cronico che, come le altre forme di tireopatie autoimmuni, predilige il sesso femminile con una prevalenza che pu raggiungere il 10% della popolazione generale. Lipotiroidismo non rappresenta una manifestazione costante della tiroidite di Hashimoto, ma compare quando il processo autoimmunitario ha causato una distruzione parziale o totale della ghiandola tiroidea tale da comprometterne la funzione ormonale. Si calcola che la prevalenza dellipotiroidismo nei soggetti adulti sia di 4 casi su 1000 nel sesso femminile e 1 caso su 1000 nel sesso maschile. Il rischio di sviluppare ipotiroidismo nei pazienti con tiroidite di Hashimoto aumenta progressivamente con let e con la progressione della malattia autoimmune. Il rischio annuale variabile in relazione a diversi fattori individuali ed calcolato essere in media del 4%. Eziologia Come per le altre malattie autoimmuni, la tiroidite di Hashimoto una malattia a genesi multifattoriale, scatenata da fattori ambientali in soggetti geneticamente predisposti. Che esista una predisposizione genetica alla malattia suggerito dalla concordanza elevata tra gemelli omozigoti rispetto a quelli dizigoti (30-60% versus 3-6%). La predisposizione multigenica, in quanto coinvolge vari geni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria. I primi geni a essere stati identicati come possibili responsabili della predisposizione genetica alle tireopatie autoimmuni in generale e alla tiroidite di Hashimoto in particolare sono quelli di istocompatibilit di classe II (specialmente DR3, DR4 e DR5). Vi sono anche dati su un possibile coinvolgimento del gene CTLA-4. Inne, anche mutazioni a carico del gene della Tg sono state associate allo sviluppo della tiroidite di Hashimoto. Nei soggetti geneticamente predisposti intervengono fattori endogeni o esogeni a indurre lo sviluppo della tiroidite di Hashimoto. Tra i fattori endogeni si deve ricordare la gravidanza, che comporta profonde e rapide modicazioni dellassetto immunitario tali da predisporre

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alla comparsa di una tireopatia nel periodo post partum si veda in precedenza, Forme autoimmuni (tiroidite silente e tiroidite post partum). Tra i fattori esogeni in grado di favorire la comparsa di una tiroidite di Hashimoto vanno ricordati le infezioni, i farmaci, lo iodio e le radiazioni ionizzanti. Cos come accade in altre malattie autoimmuni, quale il diabete di tipo 1, le infezioni possono scatenare la tiroidite di Hashimoto andando ad attivare in maniera aspecica le cascate citochiniche responsabili dellinnesco e del mantenimento della risposta autoimmune organospecica. Una tiroidite di Hashimoto con ipotiroidismo pu comparire anche nei pazienti che praticano terapia con farmaci immunomodulanti, quali linterferone , che agiscono probabilmente modicando lassetto citochinico endogeno in soggetti geneticamente predisposti. La tiroidite di Hashimoto particolarmente frequente in quelle aree geograche, quali il Giappone, ad alto consumo di prodotti ittici crudi a elevato contenuto di iodio. Daltro canto, interessante il dato epidemiologico di un incremento dellincidenza di tiroidite di Hashimoto nei Paesi occidentali in cui la prolassi iodica ha consentito di debellare il problema dellendemia gozzigena. I meccanismi responsabili dellinnesco della malattia autoimmune tiroidea conseguente allassunzione di iodio non sono noti. stato ipotizzato che lo iodio possa innescare una risposta autoimmune attraverso un incremento della iodinazione della Tg, che porterebbe alla presentazione di antigeni tiroidei criptici per i quali non si sviluppata la tolleranza. La presentazione di antigeni criptici potrebbe anche essere favorita dalla frammentazione della Tg indotta dalleccesso di radicali liberi derivanti dallorganicazione dello iodio. Laccumulo di radicali liberi porterebbe anche a un danno a carico delle cellule follicolari con esposizione di autoantigeni e innesco del processo autoimmune. Oltre allo iodio, le radiazioni ionizzanti sono state chiamate in causa come fattori in grado di favorire la comparsa della tiroidite di Hashimoto in soggetti geneticamente predisposti, probabilmente mediante la produzione di radicali liberi con conseguente danno cellulare ed esposizione di autoantigeni. In effetti negli ultimi anni si assistito a un incremento di prevalenza della tiroidite di Hashimoto nelle popolazioni esposte alla nube radioattiva di Chernobyl. Patogenesi Come detto nel paragrafo dedicato alla malattia di GravesBasedow, le tireopatie autoimmuni sono caratterizzate da una risposta autoimmunitaria che pu essere schematicamente distinta in anticorpo-mediata e cellulo-mediata. Nella tiroidite di Hashimoto sono generalmente presenti solo due tipi di anticorpi antitiroide, i TgAb e TPOAb. Questi anticorpi non sembrano svolgere unazione patogenetica importante, sebbene studi sperimentali abbiano suggerito che alcuni dei TPOAb possono attivare il complemento e quindi contribuire al processo di distruzione della ghiandola tiroidea. Pi importante, invece, nella patogenesi dellipotiroidismo della tiroidite di Hashimoto, la risposta autoimmune di tipo cellulo-mediata che coinvolge prevalentemente i linfociti T CD8+ citotossici. A dirigere questa risposta intervengono citochine e chemochine prodotte sia dai linfociti inltranti la ghiandola

tiroidea sia dalle stesse cellule follicolari. Queste ultime rappresentano non solo il bersaglio dellazione distruttiva dei linfociti inltranti, ma sono anche in grado di partecipare alla cascata patogenetica regolando lafusso di linfociti allinterno della ghiandola e di modularne la risposta immunitaria. Il ruolo dei tireociti particolarmente importante nella modulazione del processo apoptotico, che ha un ruolo centrale nellipotiroidismo della tiroidite di Hashimoto. In particolare, nella tiroidite di Hashimoto le cellule tiroidee, in seguito allo stimolo citochinico, esprimono due marcatori che sono coinvolti nellinduzione dellapoptosi: Fas (CD95) e FasL (CD95L). Quando FasL si lega a Fas, attiva una cascata trasduzionale che porta alla morte cellulare. In condizioni siologiche le cellule tiroidee esprimono prevalentemente FasL, mentre lespressione di Fas minima o assente. Quindi, in condizioni siologiche le cellule tiroidee sono protette dallapoptosi Fas-dipendente e possono invece attivarla in altre cellule, quali i linfociti, che esprimono il Fas. Le cose cambiamo nella tiroidite di Hashimoto, allorch lattivazione del processo autoimmune induce lespressione del Fas anche sulle cellule tiroidee, che quindi sono predisposte a essere distrutte attraverso un processo apoptotico. Questo aspetto patogenetico confermato dal riscontro anatomopatologico di unarchitettura ghiandolare notevolmente alterata per la presenza di un intenso inltrato inammatorio interstiziale che separa le strutture follicolari residue. Il tessuto interstiziale contiene un denso inltrato di linfociti e plasmacellule, spesso organizzati in follicoli con centri chiari germinativi ben evidenti. Il grado di brosi varia da caso a caso e in alcune aree mostra un aspetto ialino, amiloido-simile. Fisiopatologia Riprendendo quanto detto precedentemente per gli stati di tireotossicosi, si pu affermare che la carenza di ormoni tiroidei provoca effetti generali che possono essere riassunti come segue. Rallentamento dei processi metabolici con prevalente compromissione del catabolismo rispetto allanabolismo e conseguente accumulo di sostanze a ricambio pi lento: mixedema da accumulo di mucopolisaccaridi, ipercolesterolemia, diminuita sintesi proteica con ridotta disponibilit di sostanze proteiche essenziali al metabolismo (decit di enzimi, recettori, ormoni peptidici). Alla minore responsivit dei recettori delle catecolamine a livello dellSNC si attribuisce attualmente un ruolo rilevante nella genesi delle manifestazioni psichiche che caratterizzano lipotiroidismo (diminuzione dellattenzione, compromissione della memoria, abulia e sintomi francamente depressivi). Per la minore sensibilit dei recettori delle catecolamine si crea infatti una situazione di decit funzionale dei neurotrasmettitori monoaminergici a livello dellSNC. Riduzione dei processi ossidativi e della produzione di calore con compromissione dellomeostasi termica. Ridotta disponibilit energetica per tutte le cellule con conseguente riduzione di ogni attivit (contrattile, secretoria, proliferativa).

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Figura 61.12 Storia naturale della tiroidite di Hashimoto.

NORMALIT

EUTIROIDISMO

IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Estensione dei processi di tiroidite autoimmune

IPOTIROIDISMO

Focolai di tiroidite autoimmune

Progressione dei processi di tiroidite autoimmune

Tg Ab TPO Ab

Tg Ab + TPO Ab

Tg Ab + + TPO Ab +++

Tg Ab TPO Ab +++ TSH

FT3 FT4

Tg Ab = anticorpi (Ab) antitireoglobulina; TPO Ab = anticorpi antiperossidasi tiroidea.

Manifestazioni cliniche Il decorso clinico della tiroidite di Hashimoto presenta una fase iniziale asintomatica in cui non vi ipotiroidismo (Fig. 61.12). Lunico segno clinico pu essere il gozzo. Tale fase pu essere pi o meno lunga e durare anche tutta la vita. Si possono anzi avere fasi transitorie di tireotossicosi espressioni di tiroidite distruttiva (si veda in precedenza, Tireotossicosi senza ipertiroidismo, Forme inammatorie). Successivamente, la transizione dalleutiroidismo allipotiroidismo pu presentare una pi o meno lunga fase di cosiddetto ipotiroidismo subclinico caratterizzato da un incremento del TSH con valori di FT4 e FT3 ancora nel range laboratoristico di riferimento (si veda Fig. 61.12). Anche quando, inne, si sviluppa lipotiroidismo conclamato, la sintomatologia pu essere sfumata, non facilmente riconoscibile e spesso addirittura ignorata dal paziente. Infatti, lipotiroidismo pu essere diagnosticato in pazienti che giungono allosservazione o che vengono ricoverati per sintomi e segni suggestivi di malattie non tiroidee, come edemi attribuiti a malattie renali, cardiomegalia e scompenso attribuiti a miocardiosclerosi, anemia di natura da determinare, astenia e crampi muscolari, depressione o altri sintomi psichici, menometrorragia. I sintomi di ordine generale avvertiti dal paziente sono lastenia, laffaticabilit, una ridotta tolleranza al freddo, la sonnolenza, la stipsi ostinata (Tab. 61.6). Obiettivamente, si nota che la voce roca e profonda, leloquio lento, uniforme, privo di variazioni di tono. La succulenza delle palpebre, il pallore, la scarsezza dei movimenti mimici danno al volto un aspetto inespressivo caratteristico (Fig. 61.13). Nei casi pi gravi le alterazioni del volto sono pi spiccate: ledema diffuso, le rime palpebrali ristrette, i capelli e le sopracciglia scarsi e la bocca semi-

aperta, attraverso la quale si scorge la lingua ingrossata (da infiltrazione mixedematosa), conferiscono al volto del paziente laspetto inconfondibile della facies mixedematosa. Si osserva generalmente un aumento di peso, principalmente dovuto alla ritenzione di liquidi. Lappetito ridotto in rapporto al diminuito fabbisogno

Tabella 61.6

Manifestazioni cliniche dellipotiroidismo conclamato Frequenza (%) 99 97 91 91 90 89 83 82 79 76 68 67 66 61 59 57 57 55 52 32

Segni e sintomi Astenia, adinamia Ipercheratosi e secchezza della cute Sonnolenza Eloquio rallentato Edema palpebrale Intolleranza al freddo Cute fredda Macroglossia Edema del volto Secchezza e fragilit dei capelli Cardiomegalia Pallore cutaneo Riduzione della memoria Stipsi Aumento di peso Perdita di capelli Pallore Mixedema periferico Voce rauca Menorragia

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Figura 61.13 Paziente affetta da ipotiroidismo primitivo.

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energetico. La stipsi ostinata, dovuta a rallentamento della peristalsi intestinale, sintomo assai frequente. La cute spessa, secca, pallida, fredda, talvolta con una sfumatura giallastra per accumulo di carotene. Il mixedema un edema caratterizzato semeiologicamente dalla consistenza duro-elastica con mancata formazione di fovea alla pressione digitale e dallo sviluppo in sedi caratteristiche (regioni periorbitali, dorso delle mani e dei piedi, regioni pretibiali e avambracci). Nella fase iniziale della malattia, che pu durare molti anni, presente un aumento di volume della ghiandola tiroidea. La consistenza aumentata e raramente pu essere presente dolorabilit. Possono anche essere presenti formazioni nodulari che per non sono patogeneticamente correlate alla malattia autoimmune, ma che riettono la coesistenza di un gozzo nodulare. Con il progredire della malattia autoimmune, la ghiandola tiroidea si riduce di dimensioni per divenire non palpabile o difcilmente palpabile (cosiddetta variante atroca). Nellipotiroidismo delladulto si ha un rallentamento di tutte le funzioni intellettive, ma non si osservano i gravi difetti mentali presenti nellipotiroidismo congenito. Latteggiamento psichico del paziente ipotiroideo caratterizzato da rallentamento dellideazione, perdita della memoria, difetto dellattenzione, sonnolenza, con rallentamento dei riessi osteotendinei. Nei soggetti anziani la sonnolenza spesso pi accentuata sino a giungere a una vera letargia e in rari casi al coma (coma mixedematoso). Non raramente possono essere presenti stati depressivi. Nei pazienti anziani si pu avere un vero stato demenziale, spesso erroneamente attribuito a demenza senile. La carenza di ormoni tiroidei causa bradicardia e riduzione della forza contrattile del miocardio con riduzione della gittata sistolica. Di conseguenza la portata cardiaca nettamente ridotta e il usso sanguigno alla cute, al cervello e ai reni diminuito. Si ha inoltre una vasocostrizione periferica con aumento delle resistenze e talora ipertensione. Si stabilisce pertanto una situazione emodinamica caratterizzata da bradicardia, allungamento del tempo di circolo (per aumento delle resistenze periferiche), diminuzione del usso ematico ai tessuti (estremit fredde, pallide, intolleranza al freddo, riduzione del ltrato glomerulare ecc.), diminuito ritorno venoso al cuore, riduzione della gittata sistolica. Questa situazione emodinamica pu essere parzialmente condizionata dalla minore richiesta di ossigeno da parte dei tessuti periferici. Infatti, nonostante la riduzione della gittata cardiaca, la differenza arterovenosa di ossigeno normale

e, diversamente da quanto avviene nello scompenso cardiaco, la gittata cardiaca aumenta se il paziente sottoposto a uno sforzo. Tuttavia nelle forme gravi e di lunga durata lipotiroidismo pu essere complicato da scompenso cardiaco, in quanto la carenza di ormoni tiroidei causa lesioni del miocardio (edema interstiziale, rigonamento aspecico delle miobrille, deposizione di materiale mucoproteico nellinterstizio) congurando il quadro di cuore da mixedema. Clinicamente si ha una cospicua cardiomegalia. Si pu avere un versamento pericardico, in genere ben sopportato in quanto il liquido si accumula lentamente provocando una progressiva dilatazione del sacco pericardico con scarso aumento della pressione intrapericardica. Negli ultimi anni numerosi studi hanno dimostrato come lipotiroidismo, anche se lieve, pu essere un fattore di rischio per la cardiopatia ischemica soprattutto a causa delle alterazioni dellassetto lipidico (ipercolesterolemia) causate dalla carenza di ormoni tiroidei. Diagnosi Esami di routine Gli esami ematochimici di routine generalmente documentano unipercolesterolemia (che pu raggiungere valori > 300 mg/dL) e unanemia. Lincidenza dellanemia valutata intorno al 25-33%. Si tratta in genere di unanemia normocromica, normocitica con ridotto numero di reticolociti e quadro midollare di tipo ipoplasico. Lanemia pu aggravarsi bruscamente, divenendo sideropenica nelle pazienti che abbiano menometrorragia. Una sideropenia pu essere anche conseguente alla coesistente malattia celiaca con conseguente malassorbimento intestinale. Unanemia macrocitica da ridotto assorbimento di vitamina B12 con presenza in circolo di anticorpi anticellule parietali della mucosa gastrica pu osservarsi come manifestazione patologica autoimmune associata alla tiroidite di Hashimoto. Esami immunologici Nella fase iniziale della tiroidite di Hashimoto sono presenti solo gli anticorpi antitiroide, TgAb e TPOAb, con normali livelli di TSH, FT4 e FT3 (si veda Fig. 61.12). I TgAb e soprattutto i TPOAb hanno un ruolo diagnostico fondamentale per identicare i pazienti con tiroidite di Hashimoto, soprattutto nella fase di eutiroidismo. Esistono tuttavia pazienti con tiroidite di Hashimoto senza anticorpi antitiroide circolanti. Considerando che la tiroidite di Hashimoto pu associarsi ad altre malattie autoimmuni, la diagnostica di laboratorio pu allargarsi al dosaggio di marcatori immunologici di tali malattie, quali il dosaggio degli anticorpi anti-parete gastrica (presenti nella gastrite atroca autoimmune), quelli antiendomisio o antitransglutaminasi (presenti nella celiachia) e quelli anti-GAD65 (presenti nel diabete mellito di tipo 1). Esami ormonali Lo studio della funzione tiroidea si avvale innanzitutto del dosaggio del TSH, che rappresenta il parametro pi afdabile per denire il quadro funzionale in assenza di patologie ipotalamo-iposarie. Il range laboratoristico di riferimento del TSH compreso tra 0,5 mU/L e 4,5 mU/L. Come si dir successivamente, questo range di riferimento piuttosto ampio e pu non riettere leutiroidismo individuale. Per completezza diagnostica, al TSH si associa il dosaggio della FT4, mentre una minore importanza riveste il dosaggio della FT3. Il dosaggio degli ormoni tiroidei totali non fornisce informazioni aggiuntive rispetto al dosaggio delle frazioni libere e pu trarre

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in errore diagnostico in quelle condizioni nelle quali gli ormoni tiroidei totali si riducono o aumentano per una riduzione o un aumento delle proteine di legame. Nella tiroidite di Hashimoto si ha una prima fase, che pu durare anche tutta la vita, nella quale la funzione tiroidea nella norma (si veda Fig. 61.12). Questa fase di eutiroidismo pu essere interrotta transitoriamente da episodi di tireotossicosi senza ipertiroidismo espressione di una tiroidite silente (si veda in precedenza, Tireotossicosi senza ipertiroidismo, Forme inammatorie). Lipotiroidismo in genere si sviluppa gradualmente con una fase pi o meno lunga di ipotiroidismo subclinico (TSH alto e ormoni tiroidei nel range laboratoristico di normalit) che precede lipotiroidismo conclamato (TSH alto e ormoni tiroidei bassi) (si veda Fig. 61.12). Nellipotiroidismo conclamato il quadro bioumorale caratterizzato sempre da elevati livelli di TSH e bassi livelli di FT4, mentre nel 25% dei casi i livelli di FT3 possono essere normali quale espressione di un meccanismo di adattamento dellorganismo alla ridotta funzione secretoria tiroidea. La valutazione ormonale pu essere allargata a studiare malattie autoimmuni interessanti altre ghiandole endocrine. Per esempio, nel sospetto di una malattia di Addison (presenza di uniperkaliemia con o senza iposodiemia associate a ipotensione arteriosa) indicato eseguire il dosaggio dellattivit reninica plasmatica, dellaldosterone sierico, dellACTH e del cortisolo plasmatici. Nelle donne in et fertile spesso presente iperprolattinemia (effetto dellaumento del TRH a sua volta conseguente al mancato feedback negativo degli ormoni tiroidei). Esami strumentali Lecograa tiroidea uno strumento utile anche se non indispensabile nellapproccio diagnostico al paziente con tiroidite di Hashimoto. Il quadro ecograco tipico caratterizzato da unipoecogenicit pi o meno diffusa espressione dellinltrazione linfomonocitaria e della distruzione follicolare (Fig. 61.14). In genere, pi estesa lipoecogenicit della ghiandola tiroidea e maggiore il rischio successivo di sviluppare ipotiroidismo (nei casi con eutiroidismo o ipotiroidismo subclinico). Lecograa pu avere un ruolo diagnostico importante in quei pazienti con tiroidite di Hashimoto senza anticorpi antitiroide circolanti. Inoltre lecograa consente di evidenziare anche leventuale coesistenza di noduli tiroidei. da ricordare che nella tiroidite di Hashimoto, cos come nelle altre forme di tireopatia autoimmune, possibile confondere le aree di ipoecogenicit (pseudonoduli) con aree nodulari vere. Lagoaspirato con esame citologico va eseguito solo nei pazienti nei quali lecograa abbia evidenziato la presenza di noduli tiroidei veri. La scintigraa tiroidea, invece, non riveste un ruolo diagnostico importante.

il decorso della malattia autoimmune sottostante. Pertanto, la terapia deve necessariamente continuare per tempo indefinito. Sebbene sia la T3 lormone biologicamente attivo, si preferisce utilizzare la T4 o tiroxina nella terapia sostitutiva dellipotiroidismo sfruttando la sua trasformazione endogena in ormone biologicamene attivo. Le formulazioni contenenti sia T4 sia T3, tuttavia, in alcuni casi potrebbero avvicinarsi meglio alla situazione fisiologica preesistente. Il dosaggio giornaliero di tiroxina in grado di correggere lipotiroidismo variabile tra 1,5 g e 2,0 g/kg. Nel soggetto giovane possibile iniziare con dosaggio pieno, mentre nel soggetto anziano necessario iniziare gradualmente, in genere con 12,5 g/die con successivo aumento di 12,5 g/die ogni 3-4 settimane. Va ricordato che nel soggetto anziano il metabolismo degli ormoni tiroidei rallentato e pertanto si impone un inizio graduale per evitare il rischio di tireotossicosi subclinica da sovratrattamento (rischio cardiovascolare). Il dosaggio di mantenimento deve essere tale da mantenere i livelli di TSH tra 1,0 e 4,5 mU/L con FT4 e FT3 nel range di normalit. Per i soggetti longevi (et superiore agli 85 anni) stato proposto di mantenere i livelli di TSH a valori pi alti, tra 5 e 8 mU/L.

Ipotiroidismo da cause iatrogene

La terapia radio-metabolica con 131I, la chirurgia e la terapia medica con farmaci antitiroidei rappresentano cause frequenti di ipotiroidismo primitivo su base iatrogena. Sul piano clinico non vi sono differenze sostanziali rispetto allipotiroidismo della tiroidite di Hashimoto, se si eccettua il fabbisogno in generale maggiore di ormone tiroideo nella terapia sostitutiva e, per ci che riguarda lipotiroidismo postchirurgico, la possibile coesistenza di un ipoparatiroidismo secondario allintervento stesso.

Ipotiroidismo secondario e terziario

Esistono forme acquisite e congenite di ipotiroidismo secondario e terziario, che per denizione sono causati rispettivamente da una ridotta secrezione di TSH o TRH. Queste condizioni possono vericarsi nei pazienti con malattie ipotalamiche o iposarie (malattie inammatorie,

Terapia
Nella fase di eutiroidismo non indicata alcuna terapia. La terapia sostitutiva viene intrapresa sempre nei pazienti con ipotiroidismo conclamato, mentre lindicazione al trattamento dellipotiroidismo subclinico variabile e controversa (si veda oltre). La terapia dellipotiroidismo sintomatica, in quanto consente di correggere il difetto ormonale ma non di influenzare
Figura 61.14 Aspetto ecograco della tiroidite di Hashimoto.
(Per gentile concessione del dott. Massimo Garofano, UO Medicina Interna, AO Carlo Poma, Mantova.)

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vascolari, neoplastiche, inltrative) o in quei pazienti sottoposti a iposectomia o irradiazione iposaria. In queste condizioni, lipotiroidismo secondario si accompagna ad altre manifestazioni cliniche di ipopituitarismo. Esistono anche forme congenite di ipotiroidismo secondario che nella maggior parte dei casi sono idiopatiche. nota una forma dovuta a mutazioni inattivanti il gene che codica per il recettore del TRH e che comporta decit di TSH e di prolattina. pure nota una forma a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da mutazioni a carico del gene che codica per il TSH che causano una ridotta eterodimerizzazione della subunit con quella . Decienza di TSH, inne, stata descritta in ceppi familiari per difetto dei fattori di trascrizione iposari Pit-1 (associata a quella di GH e prolattina) e Prop-1 (associata a quella di GH, prolattina, FSH e LH). Una peculiarit dellipotiroidismo secondario o terziario la non afdabilit diagnostica e nel follow-up del dosaggio del TSH. Il quadro bioumorale tipico dellipotiroidismo centrale (secondario o terziario) caratterizzato da livelli sierici di FT4 e FT3 inferiori alla norma e quelli di TSH inappropriatamente bassi. Si possono avere anche forme di ipotiroidismo centrale con elevati livelli di TSH, che per risulta essere biologicamente inattivo. Il test al TRH consente di fornire informazioni diagnostiche nei pazienti con ipotiroidismo centrale (risposta del TSH assente o ridotta nelle forme a genesi iposaria; ritardata, esagerata e prolungata nelle forme a genesi ipotalamica).

familiari, con eredit autosomica dominante. Quando vi ipotiroidismo si somministrano ormoni tiroidei, tenendo conto che la dose deve essere modulata sulla risposta a livello del tessuto o dellorgano piuttosto che sui livelli di TSH.

CONDIZIONI CLINICHE PARTICOLARI

Ipotiroidismo in gravidanza
La gravidanza una condizione che predispone alla comparsa di ipotiroidismo, il quale a sua volta pu causare importanti danni al feto anche quando di lieve entit. Durante la gravidanza aumenta il fabbisogno di ormoni tiroidei quale conseguenza dellaumento indotto dagli estrogeni delle proteine di legame (in particolare della TBG) e dellaumento del volume di distribuzione corporea (Fig. 61.15). Per fare fronte a tali esigenze necessario che la ghiandola tiroidea sia efciente. Nelle donne con una riserva tiroidea ridotta a causa di una malattia autoimmune o di un precedente intervento chirurgico o radiometabolico, la gravidanza pu slatentizzare un ipotiroidismo. Ci accade soprattutto nelle aree di endemia gozzigena, in quanto lincremento della clearance renale dello iodio non pu essere soddisfatto dallintroito esterno. Nelle aree di endemia gozzigena, infatti, possibile osservare durante la gravidanza un peggioramento della funzione tiroidea anche in donne senza evidenza di patologie a carico della ghiandola tiroidea. Quanto detto nel paragrafo dedicato allipotiroidismo congenito consente di comprendere limportanza della correzione dellipotiroidismo materno, soprattutto nelle prime 12 settimane di gestazione, quando la tiroide fetale non in grado di produrre ormoni tiroidei. Esistono studi clinici che dimostrano chiaramente come anche un ipotiroidismo lieve (subclinico) possa pregiudicare lo sviluppo neurologico del feto. In considerazione del fatto che i livelli di TSH in gravidanza sono siologicamente pi bassi dello stato non gestazionale, le linee guida attuali suggeriscono di trattare lipotiroidismo materno quando i valori di TSH siano superiori a 2,5 mU/L nel primo trimestre e a 3,0 mU/L nel secondo e terzo trimestri. Per lincremento delle proteine di legame, il dosaggio sostitutivo di tiroxina in media aumentato di 25-50 g/die rispetto al periodo pregestazionale.

Resistenza agli ormoni tiroidei

Inne esistono forme rare di ipotiroidismo causate da una resistenza agli ormoni tiroidei (sindrome di Refetoff). Le mutazioni del TR a livello del sito di legame con lormone che comportano incapacit a legare la T3 determinano repressione della trascrizione a livello del gene bersaglio e sono causa della sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei. I valori di FT4 e FT3 sono superiori alla norma e il TSH ha valori inappropriatamente elevati. Il TSH non inibito dalla somministrazione degli ormoni tiroidei, ma aumenta in risposta alla somministrazione di TRH. Clinicamente si ha gozzo e la sintomatologia pu variare dallipotiroidismo allassenza di sintomi (e queste condizioni vanno sotto il nome di resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei), alla presenza di sintomi di tireotossicosi soprattutto cardiaci (e questa condizione va sotto il nome di resistenza parziale agli ormoni tiroidei). Tali malattie sono in genere

Ipotiroidismo subclinico
Lipotiroidismo subclinico, denito da elevati livelli sierici di TSH con FT4 e FT3 nel range laboratoristico di normalit, una condizione molto frequente, con una prevalenza del 4-10% nella popolazione generale che pu raggiungere il 20% nelle donne in et geriatrica. Il range laboratoristico di normalit degli ormoni tiroidei non riette leutiroidismo individuale. Infatti, mediante un approccio matematico stato chiaramente dimostrato che in ciascun soggetto il range di normalit degli ormoni tiroidei pi stretto del range di normalit proposto a livello laboratoristico. Quindi, un soggetto pu avere un lieve ipotiroidismo anche con valori di FT4 e FT3 ancora compresi nel range laboratoristico di riferimento. La sensibilit tissutale agli ormoni tiroidei pu essere variabile

TBG

hCG

Metabolismo degli ormoni tiroidei

FT3, FT4

IPERSTIMOLAZIONE GHIANDOLARE

Figura 61.15 Modicazioni dellomeostasi tiroidea nella donna in gravidanza.

TSH

IODIO-CARENZA: ipotiroxinemia relativa stimolo gozzigeno (madre e bambino)

IODIO-SUFFICIENZA: adattamento metabolico

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da soggetto a soggetto in relazione a fattori genetici che regolano il metabolismo e lattivit recettoriale periferica. Da questo punto di vista estremamente difcile se non impossibile riconoscere una disfunzione ghiandolare lieve o subclinica sulla base dei soli livelli di ormoni tiroidei. Pertanto, il dosaggio del TSH fondamentale, in quanto un aumento o una riduzione oltre il range di normalit riettono la comparsa di una disfunzione ghiandolare a livello del singolo soggetto. Tale concetto si basa sul principio che esiste un set-point individuale di sensibilit del TSH alla variazione degli ormoni tiroidei. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno dimostrato che lipotiroidismo cosiddetto subclinico non una mera entit laboratoristica, ma una condizione patologica che in alcuni casi pu essere sintomatica e, quando cronica, pu anche indurre complicanze soprattutto cardiovascolari. Pazienti affetti da ipotiroidismo subclinico possono presentare una disfunzione diastolica che pu avere un signicato clinico e prognostico negativo soprattutto nei soggetti anziani. stata descritta anche unassociazione con lipertensione arteriosa, quale conseguenza dellaumento delle resistenze periferiche e della disfunzione endoteliale indotte dalla carenza anche lieve degli ormoni tiroidei. Lipotiroidismo subclinico pu associarsi alla presenza di dislipidemia con un aumento del rischio di cardiopatia ischemica. Inne, lipotiroidismo subclinico un fattore di rischio per lo sviluppo di ipotiroidismo conclamato. stato osservato che ogni anno circa il 2-5% dei pazienti con ipotiroidismo subclinico pu evolvere in una forma clinicamente manifesta. Pertanto esiste un razionale a trattare il paziente con ipotiroidismo subclinico, ma piuttosto controverso denire quando iniziare il trattamento. Le attuali linee guida suggeriscono di trattare sempre lipotiroidismo subclinico quando i valori di TSH sono > 10 mU/L. In questi casi, il rischio di progressione verso lipotiroidismo conclamato molto alto anche nel breve tempo e inoltre esistono dati che suggeriscono come un certo benecio occorra sul rischio cardiovascolare. Al contrario, le linee guida suggeriscono che sia non utile trattare i pazienti con valori di TSH < 4,5 mU/L. Le raccomandazioni sono differenti se si considerano le donne in stato di gravidanza (il trattamento va iniziato quando i valori di TSH sono > 2,5-3,0 mU/L) e i soggetti giovani con coesistente gozzo nodulare (il trattamento va iniziato per sopprimere i livelli di TSH). Se esistono certezze su cosa fare per valori di TSH > 10 o < 4,5 mU/L, purtroppo ancora controverso come si debba agire per i pazienti con ipotiroidismo subclinico con valori di TSH tra 4,5 e 10 mU/L. stato proposto di trattare solo quei pazienti nei quali presente un elevato rischio cardiovascolare e soprattutto quelli con sintomi o segni di ipotiroidismo. Tuttavia, il grado di evidenza che il trattamento possa essere di benecio in questi soggetti ancora basso. In questi casi, dove le linee guida non sono univoche possibile applicare il criterio dellindividualizzazione della scelta per i singoli pazienti, tenendo in considerazione let del paziente e la presenza di potenziali controindicazioni relative allutilizzo dellormone tiroideo, quali la brillazione atriale, che potrebbe peggiorare in presenza di un aumento anche lieve dei livelli circolanti degli ormoni tiroidei. Si deve ricordare che nel soggetto anziano, a causa di peculiarit

metaboliche, la soglia di sicurezza della terapia sostitutiva tiroidea pi bassa rispetto al soggetto giovane.

Coma mixedematoso
Il coma mixedematoso una condizione clinica grave che oggi solo eccezionalmente rappresenta lo stadio nale di un ipotiroidismo che ha seguito la sua naturale evoluzione. Assai pi frequentemente il coma pu essere precipitato da fattori capaci di provocare anossia dellSNC, deprimendo i centri respiratori e/o diminuendo il usso ematico cerebrale. Tra le cause scatenanti pi comuni si ricordano: lesposizione prolungata al freddo, le infezioni, i traumi con emorragia, lingestione di grandi quantit di alcol e soprattutto la somministrazione di sedativi o tranquillanti. Sono prevalentemente colpiti pazienti anziani, talora con ipotiroidismo non noto o trattato in modo inadeguato, affetti da malattie croniche respiratorie (inadeguata risposta ventilatoria allipossia e allipercapnia, e facile depressibilit dei centri respiratori) o dellapparato cardiovascolare. Clinicamente il coma mixedematoso caratterizzato da bradicardia, da ipotermia e da sonnolenza progressiva sino alla letargia e al coma. Non sufciente porre diagnosi di coma mixedematoso, necessario ricercare e correggere la causa scatenante. La terapia del coma mixedematoso si effettua mediante somministrazione di ormone tiroideo per sondino naso-gastrico o (se la formulazione disponibile) per via endovenosa. Si inizia con una dose iniziale elevata di tiroxina con o senza T3. Bisogna ricordare che nel coma mixedematoso la trasformazione della T4 in T3 ridotta. fondamentale la terapia di supporto con liquidi ipertonici (frequente iposodiemia), la correzione delliperglicemia, la somministrazione di cortisonici (nel caso di associazione con liposurrenalismo) e di antibiotici a largo spettro. La correzione dellipotermia va eseguita con cautela per evitare un collasso cardiocircolatorio favorito dallipotiroidismo.

Alterazioni tiroidee in corso di malattie sistemiche

Lassetto ormonale dellasse iposi-tiroide pu variare, nel corso di malattie acute o croniche o di gravi carenze nutritive, anche in assenza di malattie primitive della tiroide o delliposi. Questa non rara eventualit, nota come sindrome del malato eutiroideo o euthyroid sick syndrome dagli autori di lingua inglese, andata assumendo crescente importanza con lestendersi del dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH anche a pazienti senza evidenze cliniche indicative di iper- o ipotiroidismo. Il cambiamento pi precoce e comune rappresentato dalla riduzione dei livelli di T3 causata dalla ridotta deiodinazione periferica della T4. La riduzione della T3 in assenza di ipotiroidismo si osserva in tutte quelle condizioni in cui utile ridurre il metabolismo energetico stimolato dallormone tiroideo. La riduzione della T3 pu restare isolata oppure associarsi a una diminuzione della T4 (ipotiroxinemia senza ipotiroidismo) che si osserva nelle malattie pi gravi, quale espressione di un alterato legame alla TBG. Il TSH pu andare incontro a oscillazioni da valori molto bassi a valori elevati, rendendo difcile linterpretazione del quadro funzionale tiroideo. In effetti, importante ricordare che nelleuthryroid sick syndrome le alterazioni biochimiche tiroidee sono transitorie, in stretta correlazione con levento sistemico.

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

Malattie caratterizzate da eutiroidismo

Gozzo semplice
Denizione, epidemiologia ed eziologia una condizione clinica caratterizzata da un aumento di volume della ghiandola tiroidea diffuso o nodulare (unio multinodulare) in presenza di una normale funzione tiroidea. Per denizione il gozzo (dal latino gargutium: canna della gola) endemico quando presente in pi del 10% della popolazione adulta o in pi del 5% della popolazione adolescenziale di una determinata area geograca; in alternativa si denisce sporadico. Nelle nostre aree il gozzo sporadico con percentuali del 3-4% della popolazione generale. Il sesso femminile quello pi colpito (rapporto femmine:maschi almeno 4:1), soprattutto in adolescenza, allattamento e gravidanza, quando il fabbisogno di iodio aumentato, e nelle aree in cui vi carenza marginale di iodio. La causa del gozzo endemico la carenza di iodio. Nellendemia gozzigena di grado 1 la prevalenza del gozzo del 10-19% e la carenza di iodio lieve (la ioduria 50100 g/g creatinina). In quella di grado 2 la prevalenza del gozzo del 20-29% e la carenza di iodio moderata (la ioduria 25-49 g/g creatinina). In quella di grado 3 la prevalenza del gozzo > 30% e la carenza di iodio grave (ioduria < 25 g/g creatinina). Oltre alla carenza di iodio, esistono anche fattori genetici che possono contribuire alla comparsa del gozzo e che possono spiegare la frequente clusterizzazione familiare della malattia. La concordanza nei gemelli omozigoti varia dal 42 all80%. Non si tratta di una trasmissione genetica di tipo mendeliano, ma, come nelle tireopatie autoimmuni, entrano in gioco pi geni a penetranza variabile. In alcune forme di gozzo semplice entrano in gioco geni, quali il MNG-1 sul cromosoma 14, che possono favorire la proliferazione abnorme delle cellule tiroidee. Inne esistono fattori acquisiti differenti dalla carenza iodica che possono contribuire alla genesi del gozzo, quali sostanze gozzigene (radice di cassava, vegetali della famiglia della Cruciferae) e fumo di sigaretta. Patogenesi e siopatologia Esistono tre momenti siopatologici che sono responsabili della formazione del gozzo: 1) un esagerato o abnorme stimolo mitogeno che agisce sulle cellule follicolari; 2) unesagerata risposta delle cellule follicolari agli stimoli mitogeni; 3) la proliferazione autonoma delle cellule follicolari. Per dare origine allo sviluppo del gozzo, lo stimolo mitogeno deve essere di bassa intensit e cronico, tale cio da superare la desensibilizzazione delle cellule follicolari che invece si realizza quando lo stimolo acuto e di elevata intensit, quale quello causato dagli anticorpi anti-TSHR nella malattia di Graves-Basedow. Lo stimolo mitogeno che si ritiene pi frequentemente in causa il TSH, soprattutto nelle fasi iniziali dello sviluppo del gozzo, in genere per un aumento della sua secrezione in risposta a uninsufciente secrezione ormonale tiroidea da cause diverse, come si ha per esempio nella carenza di iodio. La carenza iodica, daltra parte, causa un aumento della sensibilit delle cellule follicolari allo stimolo proliferativo. Poich nel gozzo semplice generalmente il livello plasmatico del TSH normale, possibile che siano in gioco altri stimoli mitogeni abnormi quali per esempio le immunoglobuline stimolanti la proliferazione (ma non la funzione) delle cellule follicolari tiroidee (TGI o TGAb) e fattori di crescita diversi quale per esempio lIGF-1 e altre citochine. Inizialmente, la proliferazione cellulare diffusa quindi il gozzo diffuso e pu regredire se lo stimolo mitogeno cessa. Perdurando lo stimolo gozzigeno, iniziano a comparire i noduli tiroidei, nella cui formazione entrano in gioco vari fattori. Un fattore importante la siologica eterogeneit delle cellule follicolari. In condizioni di uno stimolo proliferativo cronico e di bassa intensit (carenza iodica) le siologiche differenze tra le cellule follicolari diventano evidenti, con creazione di follicoli morfologicamente differenti a seconda del tipo di cellula predominante. Si ipotizza che, perdurando lo stimolo gozzigeno, prevalga la proliferazione dei cloni cellulari a pi elevata sensibilit agli stimoli mitogeni, per cui il gozzo diviene nodulare. Alternativamente, possibile che lattiva replicazione cellulare indotta dagli stimoli mitogeni favorisca linsorgere di mutazioni cellulari che consentono la proliferazione autonoma dei cloni cellulari mutati. Infatti, le cellule follicolari tiroidee sembrano particolarmente predisposte alle mutazioni geniche spontanee, probabilmente quale conseguenza della produzione di radicali liberi che derivano dallormonogenesi tiroidea (produzione di H2O2). Le mutazioni possono interessare geni preposti alla sintesi di proteine coinvolte nella regolazione della proliferazione cellulare (per esempio, RAS), oppure di proteine coinvolte nella regolazione sia della proliferazione sia dellormonogenesi (per esempio, il TSHR o le proteine G). Nel primo caso si avranno noduli non funzionanti, mentre nel secondo caso i noduli possono presentare autonomia funzionale responsabile della comparsa di ipertiroidismo (si veda in precedenza, Gozzo multinodulare tossico). Manifestazioni cliniche Essendo la funzione tiroidea normale nel gozzo semplice, il paziente spesso asintomatico. Gli eventuali sintomi sono in rapporto al volume del gozzo e alla sua sede. Il sintomo pi frequentemente lamentato dai pazienti la sensazione di compressione alla base del collo. Quando il gozzo di dimensioni tali da causare fenomeni compressivi sulle strutture del collo, si possono avere disfagia (compressione esofagea), distress respiratorio (compressione tracheale), pletora (compressione dei vasi venosi), voce rauca, disfonia, afonia (compressione del nervo laringeo ricorrente). La classicazione clinica del gozzo (OMS) la seguente: grado 1, il gozzo evidenziabile con la palpazione, ma non visibile neanche allestensione del collo; grado 1b, il gozzo palpabile e visibile solo allestensione del collo oppure sono palpabili noduli anche in assenza di gozzo; grado 2, il gozzo visibile nella posizione normale del collo, la palpazione non necessaria per la diagnosi; grado 3, il gozzo voluminoso e si vede anche a distanza.

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Quando il gozzo a estrinsecazione retrosternale pu essere presente il segno di Pemberton, che consiste nella comparsa di congestione al volto e debolezza agli arti superiori quando le braccia sono sollevate dietro la testa (manovra che porta la ghiandola tiroidea aumentata di volume nello stretto toracico). Diagnosi Esami di laboratorio e strumentali Gli esami di laboratorio non forniscono informazioni utili per lidenticazione dei pazienti con gozzo. Nel gozzo semplice la funzione tiroidea normale, sebbene nella storia naturale della malattia possa comparire una tireotossicosi con ipertiroidismo (si veda in precedenza, Gozzo multinodulare tossico). Il dosaggio della tireoglobulina non utile e non raccomandabile nella diagnostica di laboratorio del gozzo. Lesame strumentale cardine per la diagnosi di gozzo lecograa tiroidea. Ci si avvale di apparecchiature a elevata risoluzione che utilizzano segnali acustici con frequenza elevata (7,5-10 MHz) che penetrano nei tessuti non pi di 5 cm, una profondit sufciente per lesplorazione della tiroide. Questo esame consente di individuare eventuali noduli tiroidei e caratterizzarli sul piano morfologico (si veda oltre, Nodulo tiroideo). Nei pazienti con gozzo a estrinsecazione retrosternale e/o con sintomi e segni di compressione delle strutture del collo, pu essere utile eseguire una Rx trachea/ esofago con pasto di bario, una TC o una RM.

di crescita del gozzo, che pu dipendere da altri fattori di crescita e dallinsorgenza di autonomia proliferativa. Indipendentemente da queste considerazioni, va ricordato che la terapia TSH-soppressiva controindicata nei soggetti anziani, nelle donne in postmenopausa e nei soggetti cardiopatici e con osteoporosi. Quando il gozzo di dimensioni tali da causare fenomeni compressivi o quando presente ipertiroidismo, la terapia pi appropriata la chirurgia.

Nodulo tiroideo
I noduli tiroidei sono frequenti e spesso rappresentano reperti occasionali riscontrati durante esami ecograci del collo in pazienti senza segni o sintomi di malattia tiroidea (cosiddetti incidentalomi tiroidei). Studi ecograci hanno dimostrato la presenza di noduli tiroidei no al 40% della popolazione generale anche in quelle aree considerate classicamente come non endemiche per il gozzo nodulare. Da un punto di vista clinico i noduli tiroidei possono essere riscontrati da parte del paziente, dei familiari o durante una visita clinica di routine con ispezione e palpazione. Quando i noduli superano 1 cm di diametro possono essere palpabili come tumefazioni a carico del parenchima tiroideo, mobili con gli atti della deglutizione. I noduli tiroidei sono visibili solo quando sono di grandi dimensioni e/o interessano le porzioni anteriori dei lobi tiroidei o dellistmo, pi frequentemente nei pazienti di costituzione magra. Nei pazienti con noduli tiroidei cistici pu comparire una sintomatologia dolorosa provocata dallincremento improvviso delle dimensioni del nodulo, che il pi delle volte causato da unemorragia intracistica. Lecografia tiroidea rappresenta lo strumento fondamentale nellapproccio diagnostico del nodulo tiroideo (Fig. 61.16). Questo esame consente di caratterizzare i noduli tiroidei da un punto di vista morfologico (dimensioni, forma, struttura, presenza di capsula, presenza di calci cazioni, caratteristiche della vascolarizzazione). Da un punto di vista ecogra co i noduli tiroidei vengono classificati come isoecogeni, iperecogeni, ipoecogeni, anecogeni, sulla base dellintensit del segnale rispetto al circostante parenchima tiroideo. I noduli a contenuto liquido (cisti) appaiono come completamente o parzialmente anecogeni ( Fig. 61.16 a ), mentre quelli a contenuto solido appaiono isoecogeni (Fig. 61.16 b) o ipoecogeni (Fig. 61.16 c) e pi raramente iperecogeni. Tali aspetti ecografici consentono di orientare il successivo protocollo diagnostico: infatti i noduli cistici sono in genere benigni e quindi pu essere non necessario eseguire lesame citologico. Alcuni noduli possono avere una struttura complessa, con aree solide e aree liquide (Fig. 61.16 d). Lecograa tiroidea allargata alla regione cervicale antero-laterale consente anche di valutare leventuale presenza di linfoadenomegalie, che possono rappresentare la prima spia di una neoplasia tiroidea. Inne, lecograa pu essere anche utilizzata per guidare procedure diagnostiche (agoaspirato per esame citologico) e terapeutiche (aspirazione di noduli cistici o alcolizzazione).

Terapia
La prevenzione del gozzo viene effettuata mediante la profilassi iodica. La profilassi con iodio nelle zone di endemia gozzigena comunemente effettuata con sale da cucina a cui stato aggiunto potassio ioduro o iodato di potassio. La iodazione del sale da cucina si effettua comunemente nella proporzione iodio-sale di circa 1:50.000, ovvero di 33,7 mg di iodato per kg di sale. Il consumo giornaliero di 5-10 g di tale sale assicura lapporto giornaliero di iodio raccomandato per ladulto di 100-200 g. Da ricordare che la stabilit dello iodato nel sale non va oltre i tre mesi dalla data di fabbricazione anche se il sale conservato a temperatura ambiente e in sacchetti di plastica. Ovviamente, la profilassi iodica ha un significato di prevenzione quando iniziata precocemente in et infantile, prima cio che si siano innescati quei meccanismi irreversibili che portano alla formazione del nodulo tiroideo. Essendo tuttavia la profilassi con iodio non una procedura individuale, ma necessariamente sociale, pu succedere che nei pazienti con gozzo inveterato si abbia la comparsa di un ipertiroidismo, in quanto lo iodio va a slatentizzare una condizione di autonomia funzionale che si sviluppata durante la storia naturale del gozzo. La terapia del gozzo semplice pu essere effettuata con la tiroxina somministrata a dosaggi tali da ridurre i livelli di TSH a valori inferiori a 0,5 mU/L, creando quindi una tireotossicosi subclinica (terapia TSHsoppressiva). Il razionale di tale terapia di annullare lo stimolo gozzigeno del TSH. Tuttavia, questo tipo di terapia non consente di eliminare del tutto la possibilit

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

La scintigraa tiroidea viene eseguita solo in quei pazienti con un quadro biochimico suggestivo di tireotossicosi. Di fronte a un paziente con nodulo tiroideo vi la necessit di distinguere le forme maligne da quelle benigne e quindi di individuare i pazienti da sottoporre a tratta-

mento chirurgico. Ingrandimenti apparentemente circoscritti della tiroide possono essere causati da forme non tumorali (Tab. 61.7). Il gozzo nodulare una patologia frequente nella popolazione generale, ma solo il 3-5% dei noduli maligno. Nellinfanzia e nelladolescenza i noduli tiroidei hanno bassa prevalenza, compresa tra 0,2 e 1,4%, ma lincidenza di malignit in questi noduli elevata, essendo compresa tra il 15 e il 20% e anche pi in alcune casistiche. Lunico esame che consente, in fase preoperatoria, di discriminare il nodulo benigno da quello maligno lesame citologico su materale agoaspirato. Nel 70% dei casi la diagnosi di benignit, nel 3-5% dei casi di malignit e nella restante parte dei casi lesame pu fornire informazioni non dirimenti ai ni diagnostici a causa di un risultato inadeguato (il campione cellulare scarso) o di un risultato indeterminato (di fronte a una lesione follicolare o a una lesione a cellule di Hrthle lesame citologico non consente di differenziare ladenoma dal carcinoma). Quando il risultato dellesame citologico inadeguato o indeterminato, il clinico viene posto di fronte alla scelta di sottoporre o meno il paziente a un trattamento chirurgico il cui signi cato per non terapeutico, ma fondamentalmente di approfondimento diagnostico mediante esame istologico. Il primo passo nellapproccio diagnostico a un paziente con nodulo tiroideo la scelta di eseguire o meno lesame citologico. La scelta tiene conto del prolo individuale di rischio (et < 20 anni o > 70 anni, sesso maschile, familiarit per neoplasie tiroidee sia midollari e sia a partenza dalle cellule follicolari, sospetto di sindromi MEN o di malattie familiari come la sindrome di Gardner, pregresse irradiazioni al collo o esposizione ambientale a radiazioni ionizzanti), comportamento clinico del nodulo (aumento di dimensioni durante il follow-up, comparsa di segni e sintomi suggestivi di inltrazione delle strutture del collo), caratteristiche ecograche del nodulo (struttura solida, diametro > 1-1,5 cm, struttura ipoecogena, margini sfumati, presenza di microcalcicazioni, vascolarizzazione intranodulare), comportamento funzionale (assenza di autonomia funzionale). Le linee guida internazionali raccomandano lesecuzione dellagoaspirato sempre quando il nodulo palpabile o comunque di diametro > 1,0-1,5 cm in assenza di segni biochimici e/o scintigraci di autonomia funzionale. Nei noduli pi piccoli lagoaspirato giusticato se sono presenti segni ecograci di malignit e/o se sono presenti fattori di rischio individuali e/o se il comportamento clinico del nodulo sospetto (Fig. 61.17).

Tabella 61.7 Figura 61.16 Aspetto ecograco dei noduli tiroidei.

Classicazione clinico-patologica dei noduli tiroidei non neoplastici

d
(Per gentile concessione del dott. Massimo Garofano, UO Medicina Interna, AO Carlo Poma, Mantova.) (a) Nodulo solido con una componente centrale anecogena da contenuto liquido; (b) nodulo solido isoecogeno; (c) nodulo ipoecogeno; (d) nodulo complesso.

Iperplasia follicolare nellambito di un gozzo Iperplasia di un residuo tiroideo post-chirurgico Cisti tiroidee Cisti del dotto tireoglosso Tiroidite focale (acuta-suppurativa, subacuta-granulomatosa, cronica-linfocitaria)

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Il comportamento terapeutico strettamente dipendente dal risultato dellagoaspirato. Nelle forme benigne indicata la terapia TSH-soppressiva quando non sono presenti controindicazioni. Il follow-up sempre necessario, in quanto una crescita del nodulo in corso di terapia farmacologica rappresenta unindicazione alla ripetizione dellesame citologico. Infatti, va ricordato che risultati falsi negativi di esami citologici (diagnosi di benignit in carcinomi tiroidei) possono vericarsi no al 5% dei casi. La risposta alla terapia TSH-soppressiva in termini di riduzione delle dimensioni nodulari variabile e dipende dalle dimensioni e dalla struttura dei noduli. Ancora oggi si discute sullefcacia reale di tale terapia nel gozzo nodulare normofunzionante, anche perch esistono dati epidemiologici che dimostrano come in una percentuale non trascurabile di pazienti il gozzo nodulare tende spontaneamente a stabilizzarsi nel tempo e in alcuni casi a ridursi di dimensione indi-

pendentemente dal trattamento farmacologico. Quando lesame citologico positivo per neoplasia maligna si mettono in atto le procedure terapeutiche che verranno discusse nel paragrafo dedicato ai tumori tiroidei. La chirurgia indicata anche nei pazienti con risultato citologico indeterminato (lesione follicolare o lesione a cellule di Hrthle). Il trattamento chirurgico necessario, in quanto la denizione diagnostica (adenoma o carcinoma) non pu che avvenire mediante lesame istologico sul pezzo operatorio, attraverso la dimostrazione dellinvasione dei vasi e della capsula (presenti nel carcinoma, assenti nelladenoma). Quando il risultato dellesame citologico inadeguato, consigliato il follow-up con ripetizione dellesame citologico se il nodulo misto o cistico. Invece, se il nodulo solido raccomandato lintervento chirurgico, il quale va comunque eseguito quando gli esami citologici di controllo abbiano sempre dato risultati ripetutamente inadeguati (Fig. 61.17).

TSH basso

Nodulo tiroideo (confermato ecograficamente)

Scintigrafia

Nodulo freddo

TSH normale/alto

Nodulo caldo Chirurgia o radioiodio Assenza di fattori di rischio

Nodulo < 1 cm

Nodulo > 1-1,5 cm

Presenza di fattori di rischio1

Aspetti ecografici non sospetti TSH-soppressione o follow-up

Aspetti ecografici sospetti2

FNAB

Maligno

Lesione follicolare

Inadeguato

Benigno

Chirurgia, 131l, TSH-soppressione

Chirurgia

Ripetere FNAB o chirurgia3

TSH-soppressione o follow-up

Figura 61.17 Algoritmo diagnosticoterapeutico nel paziente con nodulo tiroideo.

I fattori di rischio per il carcinoma tiroideo sono: et < 20 anni o > 70 anni, familiarit per sindromi MEN o per carcinomi tiroidei, pregressa irradiazione del collo o esposizione a radiazioni ionizzanti, crescita del nodulo durante il follow-up. Reperti ecografici sospetti sono: aspetto ipoecogeno, margini sfumati, presenza di microcalcificazioni, vascolarizzazione intranodulare. 3 L'intervento chirurgico indicato quando l'agoaspirato inadeguato su noduli solidi o quando ripetutamente inadeguato (l'algoritmo derivato dall'integrazione delle linee guida dell'ATA [Cooper DS et al. Thyroid, 2006] e dell'AACE/AME [Gharib H et al., 2006]).
2

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

Tumori tiroidei maligni

Classicazione ed epidemiologia I tumori maligni della tiroide sono distinti in primitivi e secondari (metastatici, assai rari). Quelli primitivi pi frequenti sono di origine epiteliale, derivanti dalle cellule follicolari, e si classicano in carcinomi differenziati (papillifero e follicolare), scarsamente differenziati (insulare e altri) e indifferenziati (anaplastici). Vi sono poi i carcinomi che derivano dalle cellule C della tiroide (carcinoma midollare) e inne tumori maligni non epiteliali (linfoma maligno, sarcoma) (Tab. 61.8). Ciascun tipo istologico presenta speciche peculiarit in quanto a diffusione iniziale e alla successiva modalit di recidiva e di diffusione metastatica. La prognosi migliore quella che caratterizza il carcinoma papillifero, mentre la peggiore quella degli anaplastici e dei midollari. I carcinomi papilliferi metastatizzano prevalentemente per via linfatica, i follicolari per via ematica. Gli anaplastici hanno unelevata capacit sia di metastatizzare a distanza sia di progressione locale con inltrazione delle strutture del collo. I carcinomi midollari metastatizzano precocemente e non raro riscontrare metastasi con lesioni tiroidee primitive subcentimetriche. I carcinomi tiroidei sono relativamente rari, costituendo meno dell1% di tutti i tumori maligni umani; la loro incidenza annuale compresa tra 0,5 e 10 per 100.000 abitanti, ma rappresentano la neoplasia endocrina pi comune. In Italia, le stime di incidenza sono di 600-700 nuovi casi allanno nel sesso maschile e 2500-2600 nuovi casi allanno nel sesso femminile. Lincidenza aumenta progressivamente con let dei pazienti, con un picco tra i 40 e i 60 anni e un successivo calo nel sesso femminile e un trend progressivo allincremento no a 70 anni nel sesso maschile. In et geriatrica sono pi frequenti i tumori follicolari e quelli anaplastici rispetto a quelli papilliferi, che sono invece listotipo pi frequente nelle fasce di et pi giovani. Negli ultimi decenni si osservato un progressivo incremento dellincidenza dei carcinomi tiroidei, ma tale aumento non si accompagnato a un incremento della mortalit. Questa discrepanza legata a un miglioramento delle procedure terapeutiche, ma soprattutto a un miglioramento di quelle diagnostiche che ha portato a una diagnosi precoce del tumore. Infatti, studi epidemiologici dimostrano come siano aumentate, rispetto al passato, le diagnosi dei tumori di dimensioni pi piccole, che sono quelli a prognosi migliore.

Tabella 61.8 Classicazione WHO dei tumori tiroidei Tumori che originano dalle cellule follicolari Benigni Adenoma follicolare Maligni Carcinoma follicolare Minimamente invasivo (incapsulato) Ampiamente invasivo A cellule di Hrtle Variante a cellule chiare Carcinoma papillare Microcarcinoma papillare (< 1 cm) Variante incapsulata Variante follicolare Variante sclerosante diffusa A cellule ossile Carcinoma indifferenziato (anaplastico) Tumori che originano dalle cellule C parafollicolari Maligni Carcinoma midollare Tumori non epiteliali Maligni Sarcoma Emagioendotelioma Linfoma Metastasi

Eziopatogenesi e siopatologia Tra i fattori ambientali che sono chiamati in causa nelleziologia dei tumori tiroidei bisogna ricordare le radiazioni ionizzanti. Soggetti in precedenza irradiati al collo per malattie benigne (acne, tinea capitis) o maligne (linfomi) hanno un rischio aumentato di sviluppare una neoplasia della tiroide. Il problema delle radiazioni ionizzanti riemerso negli ultimi anni dopo lincidente di Chernobyl, che ha visto aumentare in maniera signicativa lincidenza di tumori tiroidei (in particolare quelli papilliferi) nelle aree geograche che sono state raggiunte dalla nube di sostanze radioattive (in particolare radioisotopi dello iodio) emesse dal reattore nucleare di Chernobyl. Il problema delle radiazioni ionizzanti ha portato anche a studiare leventuale rischio nei pazienti sottoposti a trattamento radiometabolico con 131I per ipertiroidismo. I dati clinici, tuttavia, dimostrano che tale tipo di trattamento sarebbe privo di effetti cancerogeni. Come in altri tipi di neoplasia, il carcinoma tiroideo progredisce attraverso un processo carcinogenetico multistep caratterizzato dallaccumulo di mutazioni genetiche e di alterazioni cromosomiche responsabili dellevoluzione maligna della malattia. Tale progressione favorita dai fattori di crescita, quali il TSH, che agiscono da fattori di promozione dopo che le mutazioni genetiche hanno creato i presupposti per la crescita incontrollata delle cellule trasformate. Tra i geni responsabili dei tumori tiroidei, si ricordano i geni RET, BRAF e RAS. I geni RET e RAS possono essere mutati non solo nei carcinomi (follicolari per RAS e papilliferi per RET), ma anche nelle lesioni benigne adenomatose. Invece BRAF mutato solo nei carcinomi, specicamente in quelli papilliferi. Il gene RET coinvolto anche nelleziopatogenesi dei carcinomi midollari familiari (si veda il Capitolo 65).

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Anatomia patologica Il carcinoma papillifero della tiroide denito come un tumore epiteliale maligno differenziato in senso follicolare e caratterizzato dalla formazione di papille e/o da alterazioni peculiari del nucleo delle cellule neoplastiche. La variante istologica pi frequente quella follicolare, che si distingue dal carcinoma follicolare per le caratteristiche del nucleo. Varianti considerate aggressive sono quella diffusa sclerosante, in cui la neoplasia disseminata per via linfatica ai due lobi tiroidei, e quella a cellule alte e a cellule colonnari con straticazione dei nuclei. La neoplasia non provvista di capsula. Allinterno del tumore possono essere presenti calcicazioni a granuli stipati. Le cellule sono in genere diploidi, ma con frequenti anomalie cromosomiche, espressione dei riarrangiamenti a carico del gene RET. Il carcinoma follicolare denito come un tumore maligno differenziato in senso follicolare ma privo delle caratteristiche istologiche proprie del carcinoma papillifero. Il carcinoma follicolare della tiroide provvisto di capsula, aggressivo invadendo la capsula, i vasi e il tessuto tiroideo circostante. Linvasione della capsula e dei vasi rappresenta lelemento anatomopatologico che consente di distinguere il carcinoma follicolare dalladenoma follicolare. I quadri istologici variano da quello costituito esclusivamente da follicoli ben formati a quello costituito da tessuto solido con scarsi follicoli. Sono varianti quella a cellule chiare e quella a cellule oncocitiche/ ossile (carcinoma a cellule di Hrtle), che particolarmente aggressiva. Importante dal punto di vista clinico la distinzione in due categorie in base allinvasivit del tumore: quella minimamente invasiva, il cui quadro istologico spesso non distinguibile da quello delladenoma follicolare, essendo linvasione della capsula e dei vasi discreta e visibile solo se accuratamente ricercata, e quella ampiamente invasiva con grossolana ed evidente invasione della capsula, dei vasi e del tessuto tiroideo circostante. La proliferazione neoplastica monoclonale. Reperti comuni sono laneuploidia e le alterazioni cromosomiche del nucleo. Il carcinoma midollare prende origine dalle cellule C della tiroide e come queste secerne calcitonina. un tumore sprovvisto di capsula, presentante diversi quadri istologici, ma non follicoli n papille. Le cellule, di forma varia, sono sdifferenziate e in attivit mitotica. Caratteristico lo stroma connettivale ricco di amiloide (positivit istochimica al rosso Congo e non per la colloide come per i carcinomi follicolari e papilliferi); sono frequenti le calcicazioni. Esso appare come una massa dura, spesso bilaterale, e localizzata ai due terzi superiori dei lobi tiroidei. Foci neoplastici multipli possono essere presenti nella ghiandola. Il carcinoma anaplastico un carcinoma altamente invasivo, non provvisto di capsula, a cellule indifferenziate, di forma varia, spesso in mitosi, la cui natura epiteliale dimostrata dalla presenza di cheratina (con ssazione immunoistochimica di anticorpi anticheratina). Manifestazioni cliniche Il cancro della tiroide si presenta come un nodulo tiroideo e quindi le manifestazioni cliniche possono essere le stesse di quelle gi riportate nel paragrafo dedicato al

gozzo nodulare. Vi possono essere sintomi e segni peculiari che possono orientare verso la natura maligna del nodulo tiroideo, come la consistenza aumentata, la scarsa mobilit, laumento di dimensioni durante un periodo di follow-up, la presenza di linfoadenomegalie cervicali. Nei pazienti con carcinoma midollare possono essere presenti manifestazioni cliniche di iperproduzione di neuromodulatori, quali la serotonina e listamina, che causano sintomi simili a quelli presenti nei tumori carcinoidi (ushing e diarrea). Diagnosi Esami biochimici Da un punto di vista laboratoristico non esistono marcatori neoplastici specici per il carcinoma follicolare e per quello papillifero, almeno per quello che riguarda la diagnosi di malattia. La Tg ha un signicato clinico solo nel monitoraggio dei pazienti gi sottoposti a trattamento chirurgico e radiometabolico. Per il carcinoma midollare utile il dosaggio della calcitonina, sia per la diagnosi sia per il monitoraggio post-trattamento. Nei casi dubbi, quando i livelli di calcitonina non sono molto aumentati, possibile eseguire il test alla pentagastrina che consente di discriminare le forme neoplastiche (aumento dei livelli di calcitonina > 100 pg/L) dalle forme non neoplastiche associate a lieve ipercalcitoninemia basale (non risposta alla pentagastrina). Il dosaggio dellantigene carcinoembrionario pu essere utile nel carcinoma indifferenziato e nel carcinoma midollare. Esami strumentali Gli esami strumentali sono fondamentali per la stadiazione della malattia. Lecograa del collo consente di ottenere importanti informazioni soprattutto in quei tumori tiroidei a metastatizzazione precoce linfonodale, come il carcinoma papillifero e quello midollare. Esami come la TC e la RM consentono di completare la stadiazione preoperatoria attraverso lo studio degli altri distretti corporei. Considerando che i tumori tiroidei possono metastatizzare anche allosso (in particolare il carcinoma follicolare), utile anche la scintigraa ossea. La stadiazione dei tumori tiroidei si avvale del sistema AICC.TNM versione VI. La stadiazione importante in questo tipo di tumori, poich essa ha valore nello stabilire la prognosi, le modalit terapeutiche e del follow-up postoperatorio indipendentemente dal tipo istologico della neoplasia, ossia se papillifero o follicolare. La probabilt di recidiva e di morte aumenta passando dallo stadio I a quelli successivi. Gli stadi I e II sono considerati a basso rischio, quelli III e IV a rischio elevato. La stadiazione preoperatoria solo clinica; dopo lintervento chirurgico pi accurata, in quanto si aggiungono i dati anatomopatologici. La prognosi dei pazienti con carcinoma tiroideo varia a seconda dellistotipo e dello stadio di malattia. Nei pazienti con carcinoma papillifero e follicolare di et inferiore a 45 anni la prognosi buona. Nei pazienti di et > 45 anni, invece, la prognosi strettamente in funzione delle dimensioni del tumore, della presenza o meno di metastasi linfonodali e a distanza. Per il carcinoma anaplastico lo stadio TNM considerato sempre il IV. La sopravvivenza di alcuni mesi. Tuttavia, quando il carcinoma localizzato alla tiroide e ai linfonodi cervicali,

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Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE

la chirurgia ampiamente demolitiva della tiroide e delle linfoghiandole cervicali, associata a radioterapia esterna e polichemioterapia, ha permesso occasionalmente sopravvivenze anche di anni.

Terapia
La terapia iniziale sempre chirurgica. Lintervento consiste nella tiroidectomia totale o quasi totale con lobiettivo da una parte di eliminare eventuali foci multipli del tumore (il carcinoma tiroideo frequentemente multifocale) e dallaltra di favorire il successivo monitoraggio dei pazienti mediante dosaggio della Tg. Allintervento chirurgico segue la terapia ablativa con 131I che, per essere efficace, deve essere eseguita in presenza di elevati livelli di TSH. Tale condizione si ottiene lasciando il paziente ipotiroideo dopo lintervento chirurgico o somministrando TSH ricombinante nel paziente che assume tiroxina. Nei giorni successivi alla somministrazione del radioiodio indicata lesecuzione di una scintigrafia total body per poter visualizzare leventuale presenza di metastasi a distanza non documentate

dagli esami strumentali preoperatori. Le linee guida attuali non raccomandano lesecuzione della terapia radiometabolica nei pazienti con microcarcinoma papillifero della tiroide in stadio I, per il quale il trattamento chirurgico viene considerato sufficiente. Alla terapia radiometabolica segue un trattamento con tiroxina a dosaggio TSH-soppressivo con controlli semestrali dei valori di Tg in corso di terapia e controlli annuali ecografici (per valutare leventuale comparsa di recidive locali a livello cervicale). Un anno dopo la terapia radiometabolica indicata una valutazione dei valori di Tg dopo stimolo con TSH ricombinante o dopo sospensione della terapia con tiroxina. Il successivo follow-up si esegue dosando la Tg sotto TSH-soppressione. Nei pazienti senza recidiva e metastasi i valori di tireoglobulina sono inferiori a 1 ng/mL in corso di TSH-soppressione e < 2 ng/mL durante stimolazione. Ovviamente i cut-off devono tenere conto delle peculiarit delle metodiche utilizzate e delleventuale presenza di TgAb, che inficiano il dosaggio della proteina tiroidea. Nei casi in cui il dosaggio della Tg non affidabile (presenza di TgAb), si ricorre alla scintigrafia total body con 131I sotto stimolo del TSH o allesame TC-PET.

Tiroiditi
Le tiroiditi sono malattie inammatorie della ghiandola tiroidea che possono essere causate da infezioni batteriche (tiroidite acuta suppurativa), virali (tiroidite subacuta di De Quervain), autoimmuni (tiroidite cronica di Hashimoto, tiroidite post partum, tiroidite silente, tiroidite lignea di Riedel) (Tab. 61.9). Le tiroiditi autoimmuni e la tiroidite virale sono state trattate nei paragra dedicati allipotiroidismo e alle tireotossicosi. La tiroidite acuta suppurativa una rara condizione clinica sostenuta da un processo suppurativo a partenza dalle strutture viciniori del collo. Si manifesta clinicamente con febbre settica (a differenza della tiroidite subacuta di De Quervain, in cui presente in genere febbricola), aumento degli indici di
Tabella 61.9 Classicazione delle tiroiditi Malattie Tiroidite cronica di Hashimoto Tiroidite silente/ post partum Tiroidite subacuta di De Quervain Tiroidite acuta Tiroidite lignea di Riedel Eziologia Autoimmune Funzione tiroidea Eutiroidismo Ipotiroidismo Tireotossicosi Ipotiroidismo Tireotossicosi Ipotiroidismo Eutiroidismo Eutiroidismo Ipotiroidismo

Autoimmune

Virale

Batterica Autoimmune non certa

ogosi, dolore nella regione tiroidea. Generalmente la funzione tiroidea rimane nella norma, a differenza della tiroidite subacuta di De Quervain, che invece si associa a tireotossicosi senza ipertiroidismo (si veda in precedenza, Tireotossicosi senza ipertiroidismo, Forme inammatorie). La tiroidite di Riedel o tiroidite lignea, brosa o broinvasiva, unaffezione molto rara, a eziologia non denita, caratterizzata da lesioni inammatorie croniche, a evoluzione brosclerotica, che coinvolgono, oltre al parenchima tiroideo, le strutture adiacenti: trachea, esofago, paratiroidi, muscoli del collo. Il processo brosclerotico pu interessare altri distretti: retroperitoneo, mediastino, dotti biliari, parotidi (brosclerosite multifocale). Il processo brosclerotico provoca un sovvertimento completo delle strutture anatomiche della tiroide; il tessuto follicolare progressivamente sostituito da tralci brosi che inglobano isole di epitelio irregolarmente distribuite. Da un punto di vista anatomopatologico il processo interessa solo unarea localizzata della ghiandola, che diventa di consistenza duro-lignea e ssa alle strutture limitrofe per deposizione di tessuto broso denso nella capsula e nel tessuto adiposo peritiroideo. Le zone colpite dalla lesione mostrano perdita della struttura lobulare e sostituzione del parenchima da parte di connettivo broso denso, frammisto al quale si osservano rari follicoli compressi, linfociti, plasmacellule e occasionali granulociti; mancano le cellule giganti e gli istiociti. Da un punto di vista clinico, lesordio insidioso. I sintomi principali sono disturbi da compressione delle strutture del collo; in particolare esofago, trachea, nervi ricorrenti con disfagia, dispnea, cambiamento del tono della voce,

Capitolo 61 - MALATTIE DELLA TIROIDE

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afonia. La lesione tiroidea, inizialmente localizzata, si estende gradualmente coinvolgendo, nellarco di mesi o di anni, lintera ghiandola. La tiroide di durezza lignea, indolore, aderente ai piani profondi, modestamente ingrandita. La cute non infiltrata; i segni di infiammazione sono assenti. I pazienti sviluppano lentamente un ipotiroidismo irreversibile. Il coinvolgimento delle

paratiroidi nel processo fibrosclerotico pu provocare ipoparatiroidismo. Lintervento chirurgico offre lunica possibilit di porre una sicura diagnosi e di alleviare i disturbi compressivi su trachea ed esofago, asportando il tessuto brosclerotico presente nella regione istmica e separando e lateralizzando i due lobi. Lipotiroidismo va trattato con terapia sostitutiva.

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