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PROGRAMMA DETTAGLIATO DI
EMBRIOLOGIA
LA MEIOSI
La divisione meiotica. Tempi e modalità della meiosi nella spermatogenesi e nella ovogenesi. Aneuploidia.
LA FECONDAZIONE
Lo sperma. La capacitazione e la reazione acrosomiale degli spermatozoi. La fecondazione. L’attivazione dell’ovocito: il
calcio, la reazione corticale, il completamento della meiosi (MPF e fattore citostatico). La partenogenesi e l’imprinting.
Metodi anticoncezionali. Tecniche di fecondazione assistita. Generalità dello sviluppo prenatale: periodo embrionale e
periodo fetale e sensibilità ad agenti teratogeni. Diagnosi e terapia prenatale.
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L’APPARATO TEGUEMNTARIO
L’ectoderma: epidermide e ghiandole annesse. Origine dei melanoblasti, delle cellule di Merkel e delle cellule di
Langherans. Sviluppo dei placodi e neogenesi dei peli. Malformazioni: epidermide bollosa, feto arlecchino, displasia
ectopica, albinismo.
Intestino anteriore: vascolarizzazione e sviluppo. Intestino faringeo, esofago, stomaco, omento, duodeno superiore,
fegato, cistifellea, pancreas. Milza.
L’intestino medio: intestino tenue, cieco, colon ascendente, e due terzi del colon trasverso. Rotazioni e vascolarizzazione.
Malformazioni: diverticolo di Meckel, onfalocele, difetti di rotazione e volvoli.
L’intestino posteriore primitivo: la cloaca e la sua sepimentazione. Formazione dell’ultimo terzo del colon trasverso,
colon discendente, colon sigmoide, retto, parte superiore del canale anale. Proctodeo. Vescica e uretra.
Sviluppo del sistema respiratorio. Formazione della cavità pericardica, pleurica, e peritoneale. Il diaframma.
Malformazioni: fistola esofago tracheale, atresia dell’esofago, ernia diaframmatica, stenosi e atresia del duodeno,
pancreas anulare.
Formazione del sistema urinario. Sviluppo degli ureteri e dei reni: pronefro, mesonefro, metanefro. Il dotto mesonefrico
e la gemma ureterica. Blastema metanefrico. Maturazione funzionale e ascesa dei reni. Derivazione endodermica della
vescica edell’uretra. Il trigono vescicale. Processi molecolari dello sviluppo del sistema collettore e dei nefroni
(WNT1, GDNF, WNT4) . Malformazioni: agenesia renale, ureteri e reni soprannumerari.
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LA PLACENTA
Gli annessi embrionali: placenta, allantoide, sacco vitellino, cordone ombelicale. Sviluppo, struttura e funzione della
placenta. Ormoni placentari. La circolazione placentare. Reazione deciduale: decidua basale, capsulare, parietale.
Angiogenesi e modificazioni della parete vascolare. Tolleranza immunologica. Amnios e liquido amniotico. I gemelli
dizigotici e monozigotici. Malformazioni: Polidramnios e oligoidramnios. Eritroblastosi fetale e il fattore Rh.
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LA MEIOSI
Le cellule del corpo umano possono essere suddivise in somatiche e germinali, queste ultime compiono la divisione
meiotica che comporta la formazione di 4 cellule aploidi.
La meiosi, grazie al crossing over, permette la ricombinazione del materiale genetico.
La meiosi è strutturata in 2 divisioni meiotiche (I e II) precedute da una sola duplicazione del DNA in fase S.
• PROCESSI E MOLECOLE
• IL COMPLESSO SINAPTEMALE
Il complesso sinaptemale è quella struttura proteica che si forma tra due omologhi in profase I ed è formato da due
regioni laterali formate da SCP3 (synaptonemal complex protein) e SCP2 ed una regione centrale che consiste di filamenti
di SCP1. In questa regione centrale ci sono anche le proteine SYCE (synaptonemal complex element) 1, 2 e 3.
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• CORRELAZIONI CLINICHE
• ANEUPLOIDIE CROMOSOMICHE
Le aneuploidie (difetti di numero) cromosomiche sono causate da errori nella disgiunzione degli omologhi al termine
della meiosi I.
Le aneuploidie sono solitamente incompatibili con la vita, ad eccezione per quelle riguardanti piccoli cromosomi come il
21, il 18 o il 13, o i cromosomi sessuali.
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• EPITELIO SEMINIFERO
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I tubuli sono delimitati da una tonaca propria, costituita da una membrana basale e da strati di cellule muscolari lisce
peritubulari (cellule mioidi). Le cellule germinali sono stratificate in diversi stadi evolutivi con le cellule più avanzate al
centro del tubulo.
Le cellule del Sertoli sono gli elementi somatici dell’epitelio seminifero, hanno la base in contatto con la membrana basale
e il vertice verso il lume. Queste cellule hanno dei rami che avvolgono la cellula germinale e la accompagnano durante
la spermiogenesi. Esse sono fondamentali per la formazione della cosiddetta barriera emato-testicolare. Infatti grazie
alle giunzioni occludenti rendono inaccessibile anche a molecole gli spazi intercellulari. Questa barriera suddivide
l’epitelio seminifero in un compartimento basale (con gli spermatogoni e gli spermatociti in prelepoptene) ed in un
compartimento adluminale (con gli spermatociti in meiosi e le cellule germinali post-meiotiche). Le cellule del Sertoli
forniscono alle cellule germinali il nutrimento necessario per il loro funzionamento. Esse permettono anche la costituzione
di una barriera immunologica che isola quindi le cellule meiotiche e post-meiotiche dal sistema immunitario. Questa
barriera implica fini processi di regolazione e dinamicità delle giunzioni occludenti che devono permettere agli
spermatociti di migrare dal compartimento basale a quello adluminale.
• SPERMATOGENESI
È il processo di differenziamento degli spermatogoni in spermatozoi. Essa ha inizio nella pubertà e continua per tutta
la vita, anche se in età avanzata si affievolisce.
Essa può essere suddivisa in tre fasi: fase mitotica, fase meiotica, spermiogenesi.
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Si ha una progressiva condensazione della cromatina che stabilizza il DNA favorendo la riduzione del volume nucleare.
Questo si ottiene grazie alla sostituzione degli istoni con protamine (proteine molto basiche). La maggior parte del
citoplasma residuo viene eliminato e forma i corpi residuali che sono fagocitati dalle cellule del Sertoli.
• PROCESSI E MOLECOLE
• REGOLAZIONE ENDOCRINA, PARACRINA E AUTOCRINA DELLA
SPERMATOGENESI
Inizio e mantenimento della spermatogenesi sono regolati dall’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo e richiedono la secrezione
di due gonadotropine: FSH (follicle stimulating hormone) e LH (luteinizing hormone). Queste sono secrete
dall’adenoipofisi in risposta al GnRH secreto a sua volta dall’ipotalamo. L’FSH agisce sulle cellule del Sertoli, mentre
LH agisce sulle cellule del Leydig. Queste cellule somatiche poi guidano lo sviluppo delle cellule germinali tramite il
loro secreto, tra cui testosterone.
• RUOLO DELL’FSH
La secrezione di FSH inizia intorno al terzo mese di vita fetale e raggiunge un picco intorno ai 4-5 mesi, poi diminuisce
fino alla pubertà quando riaumenta.
C’è un’associazione tra il numero di gameti prodotti e il numero di cellule del Sertoli presenti, quindi è chiaro come sia
fondamentale la presenza dell’FSH che assicuri un corretto sviluppo delle cellule del Sertoli. L’FSH assicura anche la
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secrezione di molecole dalle cellule del Sertoli, tra cui GDNF (glial derived neurotrophic factor), fattore di crescita che
svolge un ruolo cruciale nella proliferazione degli spermatogoni staminali, SCF (stem cell factor) che ha un ampio spettro,
la transferrina (per il trasporto del ferro), il lattato (metabolita energetico), l’ABP (per concentrare gli androgeni).
L’FSH regola anche la morte per apoptosi delle cellule germinali che fa si che non ci sia un numero troppo elevato di
cellule germinali che altrimenti non avrebbero il giusto supporto da parte delle cellule del Sertoli.
• RUOLO DELL’LH
Esso regola la sintesi e il rilascio di testosterone da parte delle cellule di Leydig.
• RUOLO DEL TESTOSTERONE
Esso inizia nell’ottava settimana e contribuisce al differenziamento sessuale delle gonadi e delle vie genitali in senso
maschile. La concentrazione di T nel testicolo è circa 100 volte superiore che nel siero. Esso agisce tramite il recettore
AR che non è presente sulle cellule germinali, quindi l’effetto determinante è mediato dalle cellule del Sertoli.
Il DHT ha un ruolo primario nel differenziamento dei genitali esterni.
• RUOLO DEGLI ESTROGENI
Gli estrogeni derivano dall’aromatizzazione degli androgeni circolanti grazie all’enzima aromatasi. La loro azione è
mediata dal legame con due recettori nucleari (ERalfa e ERbeta). Nel testicolo questi recettori sono espressi nelle cellule
del Sertoli e nelle cellule germinali.
• CORRELAZIONI CLINICHE
• TUMORI TESTICOLARI
I tumori testicolari rappresentano circa l’1% delle neoplasie maligne. Sono la forma più comune di cancro nei maschi di
età compresa tra i 15 e i 35 anni. Si classificano in tumori germinali e tumori non germinali (questi ultimi sono
solitamente benigni). I primi si dividono in due gruppi:
• Seminomi: il più comune è il seminoma tipico, caratterizzato da sottili setti fibrosi percorsi da vasi sanguigni,
cellule con abbondante citoplasma e un infiltrato di linfociti.
• Non-seminomi: il coriocarcinoma è il più aggressivo e tende a metastatizzare
Si pensa che tutti i tumori germinali originino da un comune precursore: le cellule da carcinoma in situ (CIS), queste
sono molto simili a cellule germinali primordiali e quindi si pensa che derivino dal feto. Sono comunque associati ad
alterazioni del cromosoma 12, in particolare aumentate copie del braccio corto di questo cromosoma.
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• L’OVAIO
È costituito da un epitelio monostratificato con cellule cubiche (epitelio germinativo) al di sopra di uno strato di
connettivo compatto (tonaca albuginea). Suddiviso in una zona centrale (midollare), costituita da connettivo lasso con
vasi e nervi, e una zona periferica (corticale) dove sono presenti i follicoli a diversi stadi di sviluppo. L’unità funzionale
dell’ovaio è proprio il follicolo che consiste di un singolo ovocito circondato da strati di cellule follicolari.
• LA FASE PREANTRALE
A causa di alcuni stimoli (poco conosciuti) alcuni follicoli primordiali si sviluppano e diventano follicoli primari, in cui
le cellule follicolari assumono una forma cubica e l’ovocito aumenta di volume. Quest’ultimo inizia a secernere
glicoproteine che formano un rivestimento acellulare tra l’ovocito stesso e le cellule follicolari (zona pellucida) (questa
zona è attraversata da prolungamenti citoplasmatici delle cellule follicolari che le mettono in comunicazione con gli
ovociti, tramite giunzioni gap).
Numerose giunzioni gap tra le cellule follicolari e gli ovociti permettono la formazione di un sistema funzionale integrato
che garantisce il controllo reciproco tra componente germinale e somatica.
Gli ovociti fanno proliferare le cellule follicolari e quindi si passa da un follicolo primario unilaminare ad un follicolo
secondario multilaminare. Contemporaneamente cresce anche l’ovocito, esso va incontro a imprinting genomico, ossia
vengono inattivati determinati geni tramite modificazioni epigenetiche.
Il follicolo multilaminare induce il connettivo vicino a disporsi in strati concentrici formando la teca del follicolo. Questa
si suddivide in teca interna (riccamente vascolarizzata) e teca esterna (compatta e ricca in fibre collagene).
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Le cellule follicolari inizieranno a mostrare il recettore per l’FSH, mentre le cellule della teca il recettore per l’LH.
• LA FASE ANTRALE
Si forma una cavità denominata antro del follicolo, ripieno di liquido follicolare. Questa formazione determina il
passaggio dalla fase preantrale alla fase antrale.
Quando l’antro comincia a formarsi l’ovocito raggiunge la sua dimensione definitiva (~120 µm), assumendo una
posizione eccentrica (lontana dal centro), esso sporge nella cavità e appare circondato da una massa di cellule (cellule del
cumulo ooforo). Le cellule più interne (cellule della corona radiata) rimangono in contatto con l’ovocito tramite i
prolungamenti che attraversano la zona pellucida. Le cellule della parete (la maggior parte) sono dette cellule della
membrana granulosa. A questa dimensione il follicolo diventa sensibile ai cambiamenti ciclici delle gonadotropine,
infatti è l’FSH a indurre un incremento della proliferazione delle cellule della granulosa e del liquido follicolare.
Ogni mese circa 3-10 follicoli antrali vengono stimolati da FSH a svilupparsi, però uno soltanto (follicolo dominante, o
di Graaf) completa la crescita. Gli altri vanno incontro ad apoptosi e la loro rimozione da parte di leucociti e macrofagi
trasformano il follicolo in tessuto fibroso cicatriziale (corpo atresico).
Sotto l’azione dell’LH le cellule della teca interna iniziano a produrre grosse quantità di androstenedione e testosterone
che vengono convertiti in estrogeni dalle cellule della granulosa, dato che l’FSH stimola in esse la produzione di
aromatasi.
Questi estrogeni hanno un’azione autocrina sulle cellule della granulosa, infatti insieme a FSH stimolano la comparsa di
recettori per l’LH su queste cellule. Hanno inoltre un’azione endocrina a feedback positivo sull’asse ipotalamo-ipofisario
che stimola il rilascio di grosse quantità di gonadotropine (in particolare LH) che inducono la fase ovulatoria.
• LA FASE OVULATORIA
Le cellule del cumulo ooforo retraggono i prolungamenti citoplasmatici e iniziano a produrre matrice extracellulare
viscoelastica. Questo processo di espansione o mucificazione del cumulo ooforo provoca il distacco dell’ovocito dalla
parete follicolare. A questo punto l’ovocito riprende la meiosi e alla fine della meiosi I si otterranno due cellule: l’ovocito
secondario (quasi tutto il citoplasma) e un primo globulo polare (posto tra l’oolemma e la zona pellucida, lo spazio
perivitellino). Continua la meiosi ma si blocca in metafase II, essa continuerà solo se l’ovulo verrà fecondato.
Il processo di ovulazione e scaturito da LH che induce cambiamenti simili ad una reazione infiammatoria. Il follicolo si
ingrandisce e sporge dalla superficie dell’ovaio. La parete del follicolo rivolta verso l’ovaio e la tonaca albuginea
soprastante si assottigliano formando un’area detta stigma; in corrispondenza di questa c’è una rottura (deiscenza del
follicolo) che porta il cumulo ooforo sulla superficie ovarica. Esso è poi spinto nell’ampolla tubarica dove rimane vitale
per circa 24 ore, se non vengono fecondati verranno fagocitati dai leucociti.
• IL CICLO OVARICO
È l’insieme di modificazioni dell’ovaio che vengono indotte dalle gonadotropine ogni 28 giorni. Può essere suddiviso in
due fasi: una prima fase follicolare (14 giorni) e una seconda fase luteinica (14 giorni). Queste modificazioni inducono
cambiamenti anche nell’utero.
• IL CICLO UTERINO
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La cavità uterina è rivestita da una mucosa (endometrio) costituita da epitelio cilindrico semplice e connettivo
vascolarizzato da arterie spirali. Esso è distinto in due regioni: lo strato funzionale (che degenera e si stacca durante la
mestruazione) e lo strato basale (che rigenera lo strato funzionale). Convenzionalmente il giorno 1 è il giorno della
comparsa del flusso mestruale. Questi cambiamenti che si hanno sono effettuati per accogliere l’embrione e sono sotto il
controllo degli ormoni prodotti dall’ovaio.
Il ciclo uterino può essere suddiviso in tre fasi:
• Fase proliferativa (o follicolare): coincide con la fase follicolare dell’ovaio. Gli ormoni inducono la proliferazione
dello strato basale, questo porta lo spessore dell’endometrio da 1 a 3 mm.
• Fase secretiva (o luteinica): inizia con la formazione del corpo luteo nell’ovaio. L’endometrio assume un aspetto
edematoso aumentando fino a 5-6 mm di spessore, esso è pronto per accogliere l’embrione.
• Fase mestruale: inizia due settimane dopo l’ovulazione se non è avvenuta la fecondazione. Le arterie spirali hanno
intermittenti blocchi del flusso sanguigno e la secrezione ghiandolare si riduce. Le arterie spirali subiscono una
costrizione e lo strato funzionale è necrotizzato; queste si riaprono e provocano il distacco e l’espulsione di esso
assieme al sangue. Questo fenomeno è noto come mestruazione.
Se l’ovocito viene fecondato si accentua la fase secretiva e la mucosa uterina si trasforma in decidua gravidica.
• PROCESSI E MOLECOLE
• IL CONTROLLO ORMONALE DEL CICLO OVARICO E LA SELEZIONE FOLLICOLARE
Il rilascio di FSH e LH è mediato dall’azione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che agisce sull’ipofisi.
Le gonadotropine stimolano la produzione di estrogeni e progesterone. Quest’ultimo ha un effetto negativo sulla
secrezione ipofisaria di gonadotropine, mentre gli estrogeni ne inibiscono la produzione se in piccola quantità, invece
superato un valore soglia di concentrazione ne stimolano il rilascio.
FSH stimola i follicoli antrali a completare la crescita, uno di questi la completa e inizia a secernere estrogeni. I livelli
inizialmente bassi di questo ormone, assieme alla proteina inibina, provocano la diminuzione di secrezione da parte
dell’ipofisi che quindi non permette la maturazione di altri follicoli. Successivamente vengono prodotti più estrogeni che
superano il valore soglia permettendo il rilascio di LH e la maturazione del follicolo.
La Kisspeptina è una proteina prodotta da specifici neuroni ipotalamici che induce la secrezione di GnRH. Essa ha inoltre
importanza fondamentale per l’inizio della pubertà, infatti essa non ha inizio se viene rimosso il gene Kiss1 che codifica
per questa proteina.
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LA FECONDAZIONE
La fecondazione è il processo alla base della riproduzione sessuale, con la penetrazione dello spermatozoo nell’ovocito
si ristabilisce il corredo diploide.
• ATTIVAZIONE DELL’OVOCITO
Subito dopo la fusione l’ovocito ingloba lo spermatozoo, incorporando anche alcune parti del flagello, tra cui mitocondri
e il centriolo prossimale. Subito dopo la fusione si hanno dei rapidi eventi molecolari, tra cui l’iperpolarizzazione
dell’ovolemma (che impedisce il legame con altri spermatozoi) e l’aumento della concentrazione di ioni Ca2+. Si
verifica l’esocitosi dei granuli corticali (reazione corticale) e modificazioni della zona pellucida (reazione zonale) (che
impedisce il legame con ulteriori spermatozoi). Queste reazioni sono importanti per evitare la polispermia che porterebbe
alla degenerazione dell’embrione.
Vengono disattivati i meccanismi molecolari che lo tenevano bloccato in meiosi e attivati processi che la fanno terminare.
Alla fine della meiosi II si ha l’emissione di un secondo globulo polare. La cromatina dello spermatozoo viene
decondensata e attorno alle due cromatine si forma un involucro nucleari. Si ottengono quindi due nuclei, detti pronuclei.
I due pronuclei si avvicinano e iniziano a duplicare il DNA, gli involucri nucleari si dissolvono, si forma il fuso mitotico
i cromosomi si portano all’equatore preparandosi alla prima divisione mitotica. Si è formato lo zigote.
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• PROCESSI E MOLECOLE
• LA REAZIONE ACROSOMIALE
È principalmente un processo che comporta la fusione dell’acrosoma con la membrana plasmatica dello spermatozoo.
L’AR causa il rilascio di enzimi solubili e l’esposizione di enzimi sulla membrana acrosomiale interna.
Essa richiede l’aumento di ioni Ca2+ nel citoplasma dello spermatozoo e la fosforilazione di specifiche proteine nel suo
citoplasma.
• ASPETTI CLINICI
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profilattico o il diaframma femminile. Possono anche drasticamente essere chiuse chirurgicamente le tube uterine o i
deferenti nel maschio; tuttavia questi ultimi due causano sterilità permanente.
Si è studiato l’utilizzo di anticorpi contro le molecole che intervengono nell’adesione dello spermatozoo alla zona
pellucida.
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• LA REAZIONE DECIDUALE
Sono una serie di modificazioni morfologiche e funzionali che favoriscono la sopravvivenza dell’embrione e ne arrestano
la penetrazione nell’endometrio.
• PROCESSI E MOLECOLE
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• LA CLONAZIONE
Si è cercato di capire se nelle cellule adulte permanesse la totipotenza caratteristica dello zigote. Gurdon confermò questo
tramite un esperimento sulle rane.
La tesi fu confermata molti anni dopo (nel 1997) anche nei mammiferi; infatti prelevando cellule mammarie da una pecora
e iniettando queste nello spazio perivitellino (al di sotto della zona pellucida) di ovociti enucleati, fondendo tramite uno
stimolo elettrico una cellula con l’ovocito, si è potuto dare origini ad un embrione che impiantato nell’utero di una pecora,
ha dato origine a Dolly, il primo mammifero clonato.
Studi recenti hanno inoltre confermato la possibilità di poter riprogrammare il nucleo di una cellula differenziata di
mammifero per fargli riacquisire la completa capacità differenziativa.
• LA REAZIONE DECIDUALE
È un insieme di reazioni che modificano morfologicamente e funzionalmente l’endometrio. Essa ha principalmente tre
funzioni: creare un microambiente nutritivo prima della formazione della placenta, arrestare l’attività di erosione del
sinciziotrofoblasto e creare un microambiente per impedire il rigetto dell’embrione.
Consiste in una modificazione delle cellule connettivali, dei vasi, della matrice intercellulare e nel reclutamento di
globuli bianchi (in particolare NK). Queste modificazione sono mediate da ormoni e da interazioni tra le cellule del
trofoblasto con le cellule dell’endometrio. Uno degli eventi molecolari più importanti è l’attivazione dell’enzima COX2
nelle cellule dell’endometrio, necessario per la sintesi di prostaglandine (principali responsabili della reazione deciduale)
e prostacicline.
• ASPETTI CLINICI
• IMPIANTO ECTOPICO
L’impianto è considerato normale se avviene nella parte alta del corpo dell’utero, tuttavia alcune volte avviene al di fuori
dell’utero (impianto extrauterino o ectopico). La gravidanza può essere quindi definita tubarica, tubo-ovarica, ovarica,
addominale.
• LA MOLA IDATIFORME
Nella mola idatidiforme (o idatiforme) il trofoblasto prolifera in modo incontrollato, è quindi un tumore di questo.
Il corioadenoma non è invasivo, mentre il coriocarcinoma è un tumore molto invasivo (di solito metastatico) composto
da cellule trofoblastiche maligne.
Essa è più comune dopo gravidanze in pazienti molto giovani o anziane. Si è visto che nel coriocarcinoma sono presenti
geni quasi esclusivamente paterni, mentre nel corioadenoma le cellule sono solitamente triploidi (due paterni e uno
materno). Si pensa che derivi da difetti nella fecondazione dell’ovocito, o per doppia fecondazione con conseguente
perdita del genoma materno o per duplicazione del genoma paterno senza perdita di quello materno.
• TEST DI GRAVIDANZA
Il test si basa sulla determinazione della presenza dell’ormone hCG nel sangue o nell’urina della donna (6°-12° giorno).
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Questo processo non avviene omogeneamente ma inizia nel tratto che corrisponde ai due somiti e continua nelle due
direzioni cranio-caudale. La notocorda rappresenta l’asse attorno al quale si svilupperanno i corpi vertebrali e i dischi
intervertebrali.
Nel corso della gastrulazione il disco embrionale si allunga longitudinalmente, quindi aumenta la distanza tra placca
precordale e nodo primitivo; quando quest’ultimo raggiunge la membrana cloacale (fine 4° settimana), la linea primitiva
e la fossetta primitiva scompaiono.
• LE MEMBRANE BILAMINARI
Alla fine della 3° settimana troviamo due aree circolari costituite da ectoderma ed endoderma (senza interposizione di
mesoderma), la membrana cloacale e la membrana bucco-faringea. Quest’ultima si perfora alla 4° settimana per
formare la cavità orale, mentre la prima si lacererà alla 7° settimana formando l’apertura anale e urogenitale.
• IL CELOMA INTRAEMBRIONALE
Alla quarta settimana forma un canale a forma di U che circonda l’estremità cefalica del disco embrionale fino alla linea
primitiva. Inizialmente si trova in contatto con il celoma extraembrionale, tuttavia successivamente si separano. Da qui
derivano le distinte cavità sierose del corpo.
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anteriore (si chiude al 23° giorno) e neuroporo posteriore (si chiude al 25° giorno) che comunicano con la cavità
amniotica. Difetti nella chiusura di questi causano rispettivamente anencefalia e spina bifida.
• PROCESSI E MOLECOLE
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• TERATOGENI E MALFORMAZIONI
Anomalie della gastrulazione coinvolgono la notocorda e la linea primitiva, portando a difetti dello sviluppo qualora non
venissero riassorbite.
Ci sono una serie di malformazioni associate di differenti organi che viene globalmente identificato come sindrome della
displasia caudale e comprende anomalie più lievi fino ad arrivare alla completa fusione degli arti inferiori (sirenomelia).
Si osservano anche tumori conseguenti a difetti della gastrulazioni: teratoma sacro-coccigeo (si formano da residui,
cellule pluripotenti, della linea primitiva) e cordoma (tumore raro che deriva da residui della notocorda e origina dalle
ossa della base del cranio o a livello della colonna sacrale).
Tra le sostanze teratogene particolare rilievo è rivestito dall’etanolo; un’assunzione di alcol in gravidanza, durante la
gastrulazione, è causa di anomalie nella migrazione dei neuroni provocando una serie di deficit cognitivi. L’etanolo agisce
inibendo la produzione di acido retinoico, quest’ultimo è un importante morfogeno derivato dalla vitamina A che ha un
ruolo fondamentale per il corretto sviluppo del sistema nervoso e degli arti.
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Durante la 4° settimana avvengono 2 processi fondamentali: la definizione della forma del corpo dell’embrione e la
formazione degli abbozzi di quasi tutti gli organi.
• LO SVILUPPO DELL’ECTODERMA
Le pieghe neurali si fondono per formare il tubo neurale. Nelle regioni di fusione si staccano delle cellule che vanno a
formare le creste neurali, esse inizialmente formano un foglietto omogeneo posto dorsalmente al tubo neurale,
interponendosi tra questo e l’ectoderma a destino epidermico (epiectoderma).
Durante la 4° settimana il tubo neurale si chiude completamente e sprofonda al di sotto dell’epiectoderma che riveste con
un sottile strato di epidermide tutto l’embrione. Questo assume una forma cilindrica e nelle regione craniale e caudale
l’ectoderma forma due piccola invaginazione, lo stomodeo (futura cavità buccale) e il proctodeo (futura cavità anale).
Nella regione craniale compaiono anche quattro ispessimenti, i placodi ottici e otici (futuri occhi e orecchie).
Cellule provenienti dalle creste neurali migrano per formare ammassi di cellule mesenchimali che delineano gli abbozzi
dei primi tre archi branchiali.
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cellule dal dermamiotomo, quando sono migrate tutte le cellule di quest’ultimo rimane un tessuto mesenchimale, il
dermatomo.
• IL MESODERMA INTERMEDIO
Il mesoderma si separa durante la 4° settimana dai somiti e alla fine di essa anche dal mesoderma laterale andando a
formare due cordoni di cellule che decorrono lungo l’asse cranio-caudale. Da questo derivano quasi tutti gli organi uro-
genitali. Durante questa settimana da ciascun cordone nella regione più craniale si sviluppa un pronefro che si segmenta
in rudimentali nefroni. La porzione restante in seguito darà origine a mesonefro e metanefro, le strutture fa cui si
formeranno il sistema urinario definitivo e nel maschio anche tratti delle vie genitali.
• I RIPIEGAMENTI DELL’EMBRIONE
I ripiegamenti lungo gli assi longitudinale e laterale fanno assumere all’embrione una forma cilindrica e lo separano dai
suoi annessi, infatti alla fine dei ripiegamenti si troverà in contatto con essi solo tramite il cordone ombelicale.
• LO SVILUPPO DELL’ENDODERMA
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I ripiegamenti dell’embrione portano alla formazione dell’intestino primitivo grazie alla chiusura su sé stesso del foglietto
endodermico. I ripiegamenti suddividono l’intestino in tre regioni: la parte dove sbocca il dotto vitellino (l’intestino
medio), la parte che va dall’intestino medio alla membrana buccofaringea (intestino anteriore, la cui regione anteriore
costituisce l’intestino faringeo) e la parte che va dall’intestino medio alla membrana cloacale (intestino posteriore, la cui
regione terminale costituisce la cloaca).
Già alla fine della 4° settimana dall’intestino primitivo iniziano a originare le vie respiratorie, fegato e pancreas.
Dall’endoderma derivano quindi i rivestimenti epiteliali delle tasche branchiali con i loro derivati, del sistema
gastrointestinale e respiratorio, della vescica e dell’uretra.
• PROCESSI E MOLECOLE
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L’APPARATO TEGUMENTARIO
L’apparato tegumentario costituisce il rivestimento esterno del corpo. Chiamato anche pelle o cute, è costituito da
epidermide e dal connettivo sottostante, il derma. Al disotto del derma si trova un connettivo più lasso, l’ipoderma che
spesso si riempie di adipociti formando il pannicolo adiposo.
L’epidermide è costituita da cheratinociti a diversi fasi di sviluppo (superficialmente sono più maturi) e in minor quantità
da melanociti (cellule pigmentarie), cellule di Langerhans (cellule immunitarie) e cellule di Merkel (cellule sensoriali).
Assieme all’epidermide ci sono anche gli annessi cutanei, cioè i peli, le unghie, i denti e le ghiandole esocrine (sebacee,
sudoripare e mammarie).
• SVILUPPO DELL’EPIDERMIDE
Dopo la chiusura del tubo neurale, tutto l’embrione è rivestito di ectoderma. Durante il 2° mese di sviluppo esso prolifera
dando origine al periderma e ad uno strato più profondo, lo strato basale. Intorno al 3° mese lo strato basale dà origine
a un nuovo strato, lo strato intermedio, le cui cellule iniziano a differenziare in cheratinociti. Non appena le cellule
passano dallo strato basale a quello intermedio cessano di proliferare ed iniziano ad esprimere cheratine tipiche degli
epiteli stratificati cheratinizzati. Iniziano anche ad esprimere proteine coinvolte nella formazione di desmosomi.
Tra il 4° e il 6° mese aumenta il numero degli strati di cellule per continua proliferazione dallo strato basale, ora detto
strato germinativo. Quando, alla fine della 24° settimana, tutti gli strati dell’epidermide sono formati (spinoso, granuloso
e corneo) allora il periderma viene perso. Queste cellule insieme ai cheratinociti e ai lipidi delle ghiandole sebacee
formano la vernice casosa.
Alcune cellule della cresta neurale migrano dall’epidermide e differenziano in melanoblasti (precursori dei melanociti).
Le cellule di Merkel sono meccano-recettrici e compaiono tra il 2° e il 3° mese di sviluppo e sembra che derivino dalle
cellule staminali dell’epidermide.
Le cellule di Langerhans sono cellule immunitarie che derivano dal midollo osseo e invadono l’epidermide durante il
2° mese, maturando intorno al 4° mese. Intorno al 6° mese il numero di queste cellule aumenta fino alla nascita.
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Embriologia umana Lorenzo Fantini
Le ghiandole sudoripare apocrine sviluppano insieme ai peli su tutto il corpo, tuttavia prima della nascita regrediscono
e rimangono solo su ascelle, monte del pube, scroto, prepuzio e piccole labbra. Queste ghiandole diventano attive solo
alla pubertà.
Le ghiandole mammarie sviluppano da ispessimenti ectodermici che compaiono durante il secondo mese (creste
mammarie o linee del latte). Esse vanno incontro a regressione tranne che in una piccola regione toracica dove formano
i placodi mammari che invaginano nel mesenchima sottostante formando una gemma primaria. Quando questa
raggiunge il pannicolo adiposo inizia a formare le gemme secondarie. Alla pubertà nella femmina gli estrogeni
promuovono un’elevata ramificazione dei dotti. La terza fase di sviluppo si ha in gravidanza dove l’elevata quantità di
progesterone (insieme a prolattina e lattogeno placentare) stimola lo sviluppo degli alveoli secretori alla terminazione
dei dotti. Dopo il parto la proteina stimola la secrezione di proteine e lipidi che compongono il latte e l’ossitocina induce
la contrazione delle cellule mioepiteliali facilitando la fuoriuscita del latte.
• PROCESSI E MOLECOLE
• ASPETTI CLINICI
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La superficie esterna degli emisferi è inizialmente liscia, ma la sostanza grigia esterna intorno al 4° mese inizia a crescere
formando delle pieghe (circonvoluzioni) separate da depressioni (solchi) che permettono la divisione in lobo frontale,
parietale, temporale, occipitale e dell’insula.
Nella corteccia in formazione i neuroblasti migranti di nuova generazione superano quelli formati in precedenza,
stratificandosi all’esterno. I neuroni corticali emettono prolungamenti che formano circuiti neuronali stabilendo
innumerevoli connessioni che svilupperanno completamente dalla nascita fino alla pubertà.
Lo strato neuroepiteliale più interno si differenzia in cellule ependimali mature che rivestono le cavità interne degli
emisferi cerebrali, i ventricoli laterali.
All’interno dei ventricoli si formano i plessi corioidei che risultano costituiti da cellule ependimali, pia madre e relativi
vasi e sono adibiti alla produzione di liquido cefalorachidiano.
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una derivazione embrionale incerta, si pensa derivino dal mesenchima mesodermico che si infiltra nel tessuto nervoso in
formazione. Dal periodo fetale in poi deriveranno dai monociti del sangue.
Nel SNC si trovano principalmente neuroni, oligodendrociti, astrociti e cellule ependimali (e derivano dal tubo neurale);
poi ci sono neuroni gangliari, cellule di Schwann e cellule satelliti che derivano dalle creste neurali.
La parete del tubo neurale sviluppa e forma tre strati: ependimale, marginale e mantellare.
Si pensa che tra 4° e 6° settimana le cellule del neuroepitelio si dividono simmetricamente differenziando in cellule
ependimali e in cellule gliali radiali. Le prime si allungano verso la periferia e si moltiplicano ripetutamente mantenendo
una connessione con la superficie interna della parete. Le seconde emettono dei prolungamenti che arrivano fino alla
superficie del tubo neurale (superficie piale); successivamente cominciano a moltiplicarsi asimmetricamente (asimmetria
dovuta a ciclina D2) generando altre cellule radiali e neuroblasti. Questi ultimi si spostano verso lo strato mantellare e i
prolungamenti di essi si estendono ancora più perifericamente, formando una regione esterna priva di corpi cellulari, lo
strato marginale. In questo modo i neuroblasti differenziano in neuroni. L’architettura a tre strati rimane nel midollo
spinale e in alcune aree del cervello.
Appena le cellule gliali radiali smettono di generare neuroblasti vertiginosamente iniziano a produrre glioblasti che
differenzieranno in oligodendrociti ed astrociti (glioblasti e neuroblasti possono derivare anche direttamente dal
neuroepitelio).
Il periodo di proliferazione del neuroepitelio continua fino a circa il 5° mese in cui si forma la quasi totalità dei nostri
neuroni. Le cellule gliali radiali dopo che hanno assolto il loro compito di guida per i neuroblasti iniziano a scomparire.
La cellula nervosa emette delle propaggini che costituiscono i coni di crescita che formeranno assone (più velocemente)
e dendriti. I coni di crescita contengono numerosi fini prolungamenti (filopodi e lamallipodi) che esplorano il territorio
circostante incontrando molecole che ne favoriranno l’estensione o la bloccheranno.
• SVILUPPO DELL’IPOFISI
Essa è costituita da due lobi: adenoipofisi (anteriore) e neuroipofisi (posteriore). La prima origina da un’evaginazione
ectodermica dello stomodeo immediatamente davanti alla membrana buccofaringea (tasca di Rathke); la seconda deriva
da un’evaginazione del diencefalo (processo infundibolare).
• PROCESSI E MOLECOLE
• DETERMINAZIONI DELLE REGIONI ANTERO-POSTERIORI E DORSO-VENTRALE
DEL TUBO NEURALE
Un ruolo chiave nell’indurre le diverse regioni del tubo neurale in direzione A-P è svolto dai geni Hox. L’attivazione di
questi è regolata da acido retinoico e dagli FGF.
Lungo l’asse D-V sono importanti, oltre che i geni Hox, i gradienti di fattori di crescita quali WNT, BMP e SHH e i
gradienti di RA che stimolano e reprimono l’espressione di diversi fattori di trascrizione, tra cui PAX e IRX.
Diversi fattori di secrezione stabiliscono dei domini differenziativi, regolando l’espressione spaziale e temporale di
specifici fattori di trascrizione.
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SHH, secreto dalla notocorda e dalla regione ventrale del tubo neurale, RA, prodotto dai somiti che fiancheggiano il tubo
neurale, WNT e BMP, prodotti a livello ella regione dorsale del tubo neurale, sono fattori chiave coinvolti nel determinare
questo andamento differenziale di espressione genica.
SHH è fondamentale per il differenziamento dei neuroni motori nella regione ventrale del tubo.
A specificare i vari sottotipi di motoneuroni sono i geni Hox, Otx e Emx.
• ASPETTI CLINICI
• SPINA BIFIDA
Questa anomalia consiste nella mancata chiusura dell’arco di una o più vertebre. Il difetto è dovuto solitamente alla
mancata chiusura del neuroporo posteriore e la gravità dipende dalle strutture coinvolte che escono fuori dalla colonna.
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• APPARATO FARINGEO
L’apparato faringeo, detto anche branchiale va a formare numerosi organi nella porzione della testa e del collo, compresi
i primi tratti degli apparati digerente e respiratorio. Questo è costituito dalla sovrapposizione di archi costituiti da tutti e
tre i foglietti embrionali e separati l’uno dall’altro da dei solchi e, sottostanti ad essi, delle tasche. I solchi e le tasche
produrranno la formazione delle membrane branchiali. Si avranno un totale di 5 archi (I, II, III, IV e VI, in quanto V
regredisce).
• ARCHI FARINGEI (O BRANCHIALI)
Ognuno è costituito da un asse mesenchimale derivante dalle creste neurali. Intorno al 2° mese l’ectoderma del secondo
arco si espanderà ricoprendo gli altri e conferendo al collo un aspetto liscio.
• I arco (o arco mandibolare): esso contiene la cartilagine del Meckel che regredisce in gran parte dando origine
a due ossicini dell’orecchio medio (martello e incudine). Il mesenchima intorno alla cartilagine del Meckel darà origine
alle ossa della faccia (principalmente mandibola e mascella). Dal mesenchima del primo arco origineranno anche diversi
muscoli della faccia, tra i quali i masticatori.
• II arco (o arco ioideo): esso contiene la cartilagine del Reichert, dalla quale deriveranno l’ossicino della staffa
dell’orecchio medio, il processo stiloideo, le piccole corna e la porzione superiore dell’osso ioide. Deriveranno da esso
anche i muscoli mimici della faccia.
• III arco: darà origine alle grandi corna e a gran parte del corpo dell’osso ioide e ai muscoli stilofaringei.
• IV e VI arco: daranno origine alle cartilagini della laringe (tiroidea, cricoidea, epiglottica e aritenoidea) e ai
muscoli laringei e faringei.
• SOLCHI FARINGEI
Sono quattro e si formano dall’ectoderma che si insinua tra gli archi.
Il primo forma il condotto uditivo esterno e la porzione esterna della membrana del timpano. In corrispondenza di esso
giungono cellule mesenchimali dai primi due archi faringei dalle quali si svilupperà poi il padiglione auricolare.
Gli altri seni saranno ricoperti dal secondo arco e formeranno il seno cervicale che poi si oblitera.
• TASCHE FARINGEE
Esse sono il risultato dell’invaginazione dell’endoderma fra gli archi.
Dalla prima tasca deriveranno parti dell’orecchio medio (tuba uditiva, parte media della membrana timpanica e gran
parte della cavità timpanica).
Dalla II tasca origina la tonsilla palatina; mentre dalla III si formano gli abbozzi di timo e le paratiroidi inferiori. La
IV tasca origina le paratiroidi superiori. La VI tasca origina l’ultimo corpo branchiale che andrà nel timo formando le
cellule C (che producono calcitonina).
• MEMBRANE FARINGEE
Queste non daranno luogo a strutture nell’individuo adulto ad eccezione della prima che contribuisce alla formazione
della membrana timpanica.
• FORMAZIONE DELLA LINGUA
Verso la 4° settimana di sviluppo nella porzione mediana posteriore degli archi faringei si osservano abbozzi che andranno
a costituire le mucose di rivestimento della lingua. Dal I arco derivano tre abbozzi (tubercolo impari e due tubercoli
laterali). A questi due si aggiunge la copula formata dal II arco. Dal III e dal IV arco si forma l’eminenza ipobranchiale,
da questa si forma l’ultimo abbozzo linguale e anche l’abbozzo dell’epiglottide.
Alla 5° settimana il tubercolo impari si fonde con quelli laterali, la linea di fusione tra i due laterali è visibile com solco
mediano.
L’abbozzo endodermico della lingua è rinforzato da cellule mesenchimali provenienti dalle creste neurali e dai miotomi
dei somiti occipitali.
Siccome deriva da più abbozzi la lingua è innervata da quattro nervi cranici.
• FORMAZIONE DELLE PAPILLE E DEI BOTTONI GUSTATIVI DELLA LINGUA
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Le papille linguali compaiono alla fine dell’8° settimana. Contengono le terminazioni dei nervi afferenti sensibili al tatto.
I bottoni gustativi si sviluppano dall’11° settimana per induzione reciproca tra le cellule epiteliali della lingua e le
terminazioni nervose provenienti dalla corda del timpano. La maggior parte dei bottoni si sviluppa sulla superficie palatale
della lingua, sul palato e sulla superficie posteriore dell’epiglottide.
• FORMAZIONE DELLA TIROIDE
A livello del pavimento dello stomodeo, un’invaginazione di endoderma va a formare il foramen caecum. Al suo interno
si invagina l’abbozzo tiroideo che poi scende nel collo attraverso il dotto tireo-glosso.
Continua la sua discesa sino alla 7° settimana e dal 3° mese inizia a produrre ormoni.
• FORMAZIONE DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI
Le ghiandole salivari maggiori iniziano a svilupparsi tra 6° e 7° settimana di sviluppo come abbozzi epiteliali dello
stomodeo. Le estremità di queste crescono andando a sostituire la componente stromale di tali ghiandole che pertanto
sarà di derivazione dalle creste neurali. Il parenchima secretorio prolifererà dall’epitelio della cavità orale.
Le ghiandole parotidi sono le prime a comparire (la loro secrezione inizia alla 18° settimana).
Le ghiandole sottomandibolari sono di derivazione endodermica ed iniziano a secernere intorno alla 12° settimana.
Le ghiandole sottolinguali si formano più tardivamente da abbozzi endodermici multipli a livello del pavimento dello
stomodeo che si approfondano nel mesenchima dei solchi paralinguali.
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I placodi nasali invaginano verso l’interno dando origine alle cavità nasali primitive.
Tra l’8° e la 9° settimana di sviluppo, dal tetto della cavità nasale origina e scende verso il basso il setto nasale, il quale
alla 10° settimana si fonde con il palato secondario separando le due cavità nasali. Sul fondo delle cavità nasali si
formeranno le coane che faranno comunicare le cavità nasali con il faringe.
L’epitelio del tetto diviene epitelio olfattivo e sulle pareti laterali compaiono i cornetti nasali.
• ASPETTI CLINICI
• PRINCIPALI MALFORMAZIONI
• APPARATO BRANCHIALE
Si tratta di malformazioni localizzate nel condotto uditivo esterno; le più comuni sono i seni, le cisti (compaiono in età
più avanzata), le fistole ed i residui cartilaginei e sono osservabili fin dalla nascita o comunque nella prima infanzia.
La sindrome del I arco è caratterizzata da uno sviluppo insufficiente della mandibola (micrognatìa). Spesso si associa
a palatoschisi ed a macroglossìa. In casi estremi si può arrivare ad agnatìa (assenza della mandibola).
• LINGUA E PROCESSI FACCIALI
La lingua può essere sede di varie malformazioni: macroglossìa, microglossìa o lingua bifida.
Difetti di fusione fra i vari processi che formano la faccia possono generare labioschisi (labbro leporino) e palatoschisi,
oppure anche labiopalatoschisi.
Le labioschisi si hanno per mancata confluenza tra il massiccio mediano ed il processo mascellare; queste possono essere
monolaterali o bilaterali e parziali o totali.
Le palatoschisi si hanno per mancata fusione dei processi palatini.
Spesso si hanno labiopalatoschisi con interessamento anche del processo alveolare della mandibola (cheilognatoschisi).
• ODONTOGENESI
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• SVILUPPO EMBRIONALE
• REGIONI DELL’INTESTINO PRIMITIVO
L’epitelio di rivestimento dell’intestino è di derivazione endodermica, eccezzion fatta per i tratti iniziale e terminale che
sono costituiti da ectoderma; i muscoli ed il connettivo derivano dal mesoderma laterale splancnico.
L’apparato digerente si abbozza in tre parti: lo stomodeo (craniale), l’intestino primitivo ed il proctodeo (caudale).
L’intestino primitivo può essere suddiviso in anteriore (irrorato dall’arteria celiaca), medio (irrorato dall’arteria
mesenterica superiore) e posteriore (irrorato dall’arteria mesenterica inferiore).
L’intestino anteriore si porta dalla membrana oro-faringea fino al duodeno; nella sua prima parte esso è detto intestino
faringeo e arriva fino all’abbozzo tracheo-branchiale. L’intestino medio va dal duodeno fino ai due terzi del colon
trasverso. L’intestino posteriore arriva fino al retto.
Quando l’embrione assume una forma cilindrica (4° settimana) inizia a formarsi l’intestino primitivo, inglobando anche
i 2/3 prossimali del sacco vitellino. Inizialmente il sacco vitellino rimane in contatto con l’intestino medio tramite il dotto
vitellino e con l’intestino posteriore tramite l’allantoide. Quando, durante la 6° settimana, il dotto vitellino e l’allantoide
vengono incorporati nel cordone ombelicale si perde il contatto con il sacco vitellino.
La membrana oro-faringea si perfora alla metà della 4° settimana, mentre quella cloacale si divide in membrana uro-
genitale e membrana anale e si perfora alla fine del secondo mese.
• MESENTERI
Il mesentere dorsale, che ha il compito di tenere sospesi i visceri nella cavità addominale si forma per accollamenti dei
lembi restanti della parete muscolo-connettivale del tubo intestinale. La porzione addominale del celoma è detta cavità
peritoneale, organi che verranno rivestiti dalla splancnopleura separati dalla cavità peritoneale saranno definiti
retroperitoneali. Alcuni organi lo sono sin da subito, altri lo diventano, come il colon ascendente ed il pancreas.
Il mesentere prende vari nomi in base a dove si trova, abbiamo infatti il mesogastrio, il mesoduodeno, il mesodigiuno
e così via. Nello stomaco esiste anche un mesentere ventrale che collega la parete ventrale di stomaco e duodeno.
• INTESTINO ANTERIORE
• E SOFAGO
Inizialmente è piuttosto corto, poi si allunga rapidamente; con la formazione del diaframma (7° settimana) si divide in
una porzione toracica, più lunga, ed una porzione addominale. Il tessuto muscolare superiore è striato (deriva dagli
archi branchiali) mentre quello inferiore è liscio (deriva dal mesoderma splancnico).
• S TOMACO
Durante la 4° settimana lo stomaco assume una forma a fuso con la parte dorsale che cresce maggiormente dando origine
alla grande curvatura.
Fra la 7° e l’8° settimana lo stomaco ruota di 90° lungo l’asse centrale del corpo portando la grande curvatura a sinistra.
Ruota anche lungo l’asse ventro-dorsale, spostando la grande curvatura in basso. Durante questi movimenti il
mesogastrio viene stimolato a proliferare portando alla formazione di un mantello che copre la cavità peritoneale, il
grande omento. La rotazione spinge inoltre il mesogastrio dorsale verso sinistra andando a formare la borsa omentale
e suddividendo la cavità peritoneale in due, la piccola cavità peritoneale (racchiusa dalla borsa) e la grande cavità
peritoneale, queste due comunicheranno mediante il forame epiploico.
La crescita del fegato porta alla formazione del piccolo omento dal mesentere ventrale.
• D UODENO
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Le rotazioni dello stomaco lo spingono a destra, a contatto con la parete del corpo, diventando un organo fisso
(successivamente retroperitoneale). Durante la 4° settimana su questo compaiono delle gemme endodermiche che
andranno a formare fegato, cistifellea, pancreas e i loro dotti escretori.
• F EGATO E CISTIFELLEA
Intorno al 22° giorno si forma sul duodeno la gemma epatica che diventa in poco tempo l’abbozzo epatico, che si sviluppa
all’interno del mesentere ventrale. Da questo abbozzo deriveranno il parenchima epatico, i canalicoli biliari ed il dotto
epatico. Dalla 4° settimana e per tutta la vita embrionale il fegato avrà attività ematopoietica.
Intorno al 26° giorno compare la gemma che darà luogo al diverticolo cistico, da cui origineranno cistifellea e dotto
cistico. Questo insieme a quello epatico confluiranno in un dotto comune, il coledoco, che prolifererà allontanando
cistifellea e fegato dal duodeno.
La faccia superiore del fegato non è ricoperta dal mesentere, risulta quindi direttamente attaccata al diaframma, lungo il
contorno di questa si forma il legamento coronario che terrà il fegato strettamente adeso.
Il mesentere ventrale forma il piccolo omento che si suddivide nei legamenti epato-gastrico ed epato-duodenale (con
all’interno dotto epatico, arteria epatica, vena porta, vasi linfatici e nervi epatici).
• P ANCREAS
Intorno al 26° giorno si forma sul duodeno l’abbozzo dorsale (che formerà tutto il pancreas) del pancreas. Dopo pochi
giorni si forma anche l’abbozzo ventrale (che formerà solo il processo uncinato della testa), i due si uniranno formando
il pancreas definitivo. Insieme agli abbozzi si formeranno contemporaneamente anche i vari dotti.
• INTESTINO MEDIO
L’intestino medio si allunga durante la 5° settimana formando un’ansa intestinale primaria che si ripiega ad U intorno
all’arteria mesenterica superiore.
La crescita di questo e del fegato spinge l’ansa primaria a crescere entro il cordone ombelicale, formando l’ernia
fisiologica dell’intestino.
Sull’apice dell’ansa primaria si forma il cieco (primo tratto del crasso), il braccio superiore dell’ansa formerà il tenue,
mentre il braccio inferiore formerà il crasso.
L’ansa intestinale primaria ruota poi di 90° in senso antiorario intorno all’asse dell’arteria mesenterica superiore (futuro
tenue si piega verso destra, futuro colon verso sinistra); all’8° settimana il tenue si ripiega nelle anse secondarie (tipiche
del digiuno ed ileo). Durante la 10° settimana l’intestino medio rientra nell’addome e l’ansa primaria ruota di altri 180°
(rotazione complessiva di 270°), andando a definire il posizionamento finale: colon ascendente e cieco a destra, colon
discendente a sinistra ed il trasverso nel mezzo. Rientrando nell’addome, i mesenteri di cieco e colon ascendente e
discendente vengono riassorbiti nelle pareti corporee, quindi questi tratti divengono prima fissi e poi retroperitoneali.
• I NTESTINO POSTERIORE
La porzione terminale dell’intestino (cloaca) si suddivide fra la 4° e la 6° settimana, grazie alla proliferazione del setto
uro-rettale, in una porzione anteriore (seno uro-genitale) e una posteriore (retto). Alla fine della 6° settimana si fondono
il setto uro-rettale e la membrana cloacale nel punto detto perineo.
• ASPETTI CLINICI
• PRINCIPALI MALFORMAZIONI
L’atresia consiste nella mancata formazione di una o più porzioni dell’intestino.
La stenosi del piloro è dovuta ad ipertrofia del muscolo che lo va a costituire, esso determina vomito a getti.
Il pancreas anulare consiste nella fusione ad anello dei due abbozzi primitivi, può causare ostruzioni del duodeno.
Residui del dotto vitellino causano la diverticolite del Meckel.
L’onfalocele consiste nel rientro incompleto delle anse intestinali.
Il volvolo è causato da un ritorno anomalo dell’ansa intestinale nell’addome con attorcigliamento che ostruisce l’arteria
mesenterica superiore.
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• SVILUPPO EMBRIONALE
L’apparato faringeo è formato da cavità nasali, rinofaringe (che si sviluppano dall’apparato faringeo e dalle pareti dello
stomodeo) e albero respiratorio (che origina da un diverticolo dell’intestino faringeo, la doccia tracheale, che formerà
laringe, trachea, bronchi e polmoni).
La doccia tracheale si allunga in basso, i suoi bordi formano delle pieghe che poi confluiscono verso il centro formando
il setto esofago-tracheale che divide il tubo intestinale in tubo tracheale e tubo intestinale. Alla fine la trachea e
l’esofago saranno completamente separati, ad eccezione del tratto laringeo.
Alla fine della 4° settimana compare un rigonfiamento nella porzione inferiore del tubo tracheale, la gemma bronchiale
primitiva, la quale si suddivide subito in due rami, gli abbozzi dei bronchi primari. Tutti i rivestimenti sono
endodermici, i vasi e i muscoli sono mesodermici (laterale splancnico).
• LARINGE
Sul pavimento dell’intestino faringeo è presente una fenditura che alla 4° settimana prolifera formando i rigonfiamenti
aritenoidei che trasformano essa in un’apertura a forma di T, la glottide primitiva. Durante il secondo mese l’epitelio
laringeo prolifera e oblitera il lume di questa, intorno alla 10° settimana si ha la ricanalizzazione di questa con la
formazione delle corde vocali.
L’epiglottide si sviluppa dalla porzione inferiore dell’eminenza ipobranchiale (cfr. apparato faringeo).
Le cartilagini laringee deriveranno da cellule mesenchimali del IV e VI arco faringeo.
• TRACHEA
È inizialmente costituita da un tubo corto che si allunga e si circonda di mesenchima che formerà gli anelli tracheali.
L’epitelio e le ghiandole tracheali sono di origine endodermica.
• BRONCHI
Durante la 5° settimana la gemma di destra (di maggiori dimensioni) forma 3 bronchi secondari, mentre quella di sinistra
ne forma 2. Ognuno di essi andrà a formare un lobo polmonare. Alla 6° settimana i bronchi secondari si ramificano nei
bronchi terziari. Seguirà alla fase bronchiale una fase polmonare che porterà alla formazione dei bronchioli e degli
alveoli.
• POLMONI
I polmoni hanno uno sviluppo continuo, possiamo distinguere delle fasi:
• Periodo pseudo-ghiandolare (2°-4° mese): i bronchi terziari si ramificano fino a formare i bronchioli
terminali.
• Periodo canalicolare (4°-7° mese): ogni bronchiolo terminale si suddivide in due o più bronchioli respiratori,
andando a formare anche numerosi vasi sanguigni dal mesoderma circostante. I bronchioli respiratori sono ricoperti di
pneumociti di I e II tipo che producono il surfactante.
• Periodo sacculare (7°-9° mese): ogni bronchiolo respiratorio si suddivide in 3 alveoli primitivi, circondati da
una fitta rete vascolare.
• Periodo alveolare (dalla fine della gestazione fino ad 8 anni): maturazione dei polmoni con formazione di alveoli
definitivi.
Alla nascita i polmoni sono per metà pieni di liquido amniotico, per cui si ha un rapido scambio del liquido con l’aria,
tramite bocca e naso (per pressione sul torace durante il parto), capillari, arterie, vene polmonari e vasi linfatici.
• CAVITÀ CELOMATICA E SUO SVILUPPO
Fra splancnopleura e somatopleura si forma durante la 3° settimana il celoma embrionale. Inizialmente è in
comunicazione con il celoma extraembrionale ma i ripiegamenti li separeranno. Il celoma intraembrionale viene diviso
dal septum trasversum; la porzione superiore contiene il cuore (cavità pericardica primitiva) mentre quella inferiore è
detta cavità peritoneale. Le due sono in contatto mediante due canali pericardio-peritoneali.
La crescita dei polmoni genererà la cavità pleurica che diverrà autonoma intorno alla 7° settimana, poiché delle pieghe
mesodermiche si interpongono tra cuore e polmoni così da formare due cavità separate. Si separerà dalla cavità pleurica
grazie al diaframma.
• DIAFRAMMA
È una barriera composta da muscoli e tendini che si forma dalla fusione di 4 strutture embrionali: il septum trasversum
(che formerà la maggior parte della porzione tendinea), le membrane pleuroperitoneali, il mesentere dorsale dell’esofago
e la componente muscolare proveniente dal mesoderma delle pareti laterali del corpo.
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• ASPETTI CLINICI
• PRINCIPALI MALFORMAZIONI
La fistola esofagotracheale è una delle malformazioni più comuni ed è dovuta ad una incompleta separazione della
doccia tracheale dall’intestino primitivo. Spesso è associata ad atresia dell’esofago, che impedisce al feto di deglutire il
liquido amniotico.
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Le cellule del Sertoli secernono l’ormone antimüllerano (AMH) che induce la regressione dei dotti di Müller.
• PROCESSI E MOLECOLE
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• ASPETTI CLINICI
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I metanefri, o reni definitivi, cominciano a formarsi alla 5° settimana quando ciascuna gemma ureterica che si forma sul
dotto di Wolff penetra nella massa di mesenchima non frammentato (blastema metanefrico). La prima porzione della
gemma si allarga e forma la pelvi renale, in seguito forma numerose ramificazioni, dette dotti collettori; questi danno
prima origine ai calici maggiori e poi, dalle estremità di questi, ai calici minori. Ulteriori ramificazioni portano alla
formazione di un sistema collettore con all’estremità di ciascun dotto i tubuli renali dei nefroni. Si forma così il sistema
escretore.
• PROCESSI E MOLECOLE
• ASPETTI CLINICI
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• 19°-23° GIORNO
Il cuore deriva dal mesoderma laterale. Cellule del mesoderma cefalico si staccano da esso e differenziano in
angioblasti. Formano prima una rete a forma di cavallo di piccoli vasi sanguigni dalla quale prendono forma due tubi
endocardici primitivi e due vasi longitudinali, le aorte dorsali. La formazione dei tubi endocardici primitivi è seguita
dalla formazione di altri due tubicini che si fonderanno con i primi due e prenderanno contatto con le aorte dorsali
formando la regione di efflusso dal cuore; mentre i primi due tubi saranno destinati a formare le regioni di influsso.
Per la crescita del prosencefalo, della cavità pericardica e dell’intestino anteriore, la regione centrale dell’area
cardiogenica ruota di quadi 180° prima in basso e poi dorsalmente spostando i tubi endocardici in fusione ad una posizione
dorsale alla cavità pericardica, superiore al diaframma e ventrale all’intestino anteriore. I tubi si fondono in direzione
antero-posteriore e vengono circondati dalla splancnopleura che forma il mantello mioepicardico che darà origine ai
cardiomiociti del miocardio e dell’epicardio. Il pericardio parietale si forma dalla limitrofa somatopleura che si accolla
al mantello mioepicardico. Compare poi la gelatina cardiaca tra endocardio e mantello mioepicardico che ammortizza i
movimenti e le prime contrazione dell’abbozzo cardiaco.
Nell’abbozzo del cuore, la formazione di solchi e rigonfiamenti consente di distinguere quattro regioni: il bulbo (che
successivamente si suddividerà in tronco arterioso, cono arterioso e segmento ventricolare), il ventricolo primitivo,
l’atrio primitivo e il seno venoso (che successivamente si espanderà in corno destro e sinistro).
Intorno al 22°-23° giorno si può assistere alle prime contrazioni irregolari del cuore.
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• 23°-28° GIORNO
Tra il 23° e il 25° giorno il tubo cardiaco si allunga e si ripiega e, siccome è legato alla cavità pericardica, assume una
forma a S. Alla fine di questo il mesocardio dorsale scompare e il cuore rimane sospeso nella cavità pericardica grazie ai
vasi sanguigni. La cavità dell’atrio primitivo comunica mediante il canale atrioventricolare con la cavità del ventricolo
primitivo. I cardiomiociti proliferano e formano una rete di cordoni cellulari intrecciati, le trabecole. Queste collassano
dando origine alle pareti dei ventricoli; questo processo è fondamentale per aumentare le camere ventricolari e la loro
forza contrattile.
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• IL SISTEMA ARTERIOSO
È formato da due aorte dorsali, due arterie ombelicali e due arterie vitelline. Dalle prime originano una trentina di
arterie intersegmentali (alcune degenereranno, altre rimarranno) che vanno ad irrorare i somiti ed i loro derivati. Gli
archi faringei saranno irrorati dagli archi aortici, questi si formano dal sacco aortico dell’abbozzo cardiaco e si gettano
nell’aorta dorsale.
Le parti prossimali delle arterie ombelicali diventano le arterie iliache interne e le arterie vescicali superiori, mentre
le parti distali si obliterano e formano il legamento ombelicale mediano che origina dall’uraco.
Le arterie vitelline danno origine all’arteria mesenterica superiore.
• IL SISTEMA VENOSO
Inizialmente formato da vene cardinali, vene vitelline e ombelicali. Nel periodo che va dalla 5° alla 7° settimana
nell’embrione si forma un nuovo sistema venoso che prima si sovrappone e poi sostituisce quello delle vene cardinali. Si
tratta delle vene sottocardinali, sacrocardinali, sopracardinali che daranno origine al sistema venoso definitivo.
• PROCESSI E MOLECOLE
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Nel corso dello sviluppo gli arti subiscono importanti rotazioni: prima anteriormente (gomiti e ginocchia laterali, palme
e piante verso il tronco), poi 90° sull’asse longitudinale (gomiti caudalmente e ginocchia cranialmente), la torsione
continua e ruota anche l’innervazione cutanea.
• PROCESSI E MOLECOLE
• LA FORMAZIONE DEGLI ARTI
Il primo passo è la formazione di due ispessimenti simmetrici dovuti all’accumulo di cellule del mesoderma somatico; la
posizione di questi è definita dai geni Hox, regolata dall’espressione di acido retinoico (RA), in seguito vengono espressi
fattori di trascrizione T box (5 superiori, 4 inferiori) e PITX-1. Questi stimolano l’espressione di FGF-10 che a sua
volta stimola l’ectoderma a produrre FGF-4/8 che stimola lo sviluppo dell’arto.
Il successivo sviluppo dell’arto dipende da tre centri di segnalazione: la cresta ectodermica apicale (CEA), la zona di
attività polarizzante (ZPA) e l’ectoderma dorsale e ventrale al di fuori della CEA. Questi dirigono lo sviluppo degli
arti nei tre assi cartesiani: l’asse prossimale-distale diretto dalla CEA, l’asse antero-posteriore diretto da ZPA e l’asse
dorso-ventrale guidato dall’ectoderma dorsale e ventrale al di fuori della CEA.
• LA CRESTA ECTODERMICA APICALE (CEA)
La CEA rappresenta il maggior segno di segnalazione durante lo sviluppo dell’arto, dovuta principalmente alla secrezione
di FGF-4/8. Essa regola molteplici eventi: mantiene le cellule mesenchimale in una condizione plastica che consente la
crescita prossimo-distale, mantiene l’espressione di molecole che regolano l’asse antero posteriore prodotte da ZPA
(SHH, RA) e interagisce con molecole che regolano l’asse dorso-ventrale.
La regione sotto la CEA, la zona di progressione (PZ), è una zona di proliferazione.
• LA ZONA DI ATTIVITÀ POLARIZZANTE (ZPA)
È formata da un gruppo di cellule mesenchimali specificate da RA e localizzate al confine posteriore dell’abbozzo
dell’arto. Queste forniscono le informazioni necessarie per istruire le cellule mesenchimali sulla loro posizione antero-
posteriore. Essa dipende dalla produzione di SHH e RA.
• ASPETTI CLINICI
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LA PLACENTA
• STRUTTURA
È un organo che permette all’embrione e al feto di nutrirsi, respirare, eliminare sostanze di rifiuto e difendersi da sostanze
nocive e agenti nocivi. Fornisce inoltra alla madre ormoni necessari al conseguimento della gravidanza.
È formata da due componenti: una porzione embrio-fetale (derivante dal corion frondosum) e una materna (derivante
dalla decidua basale). La parte materna presenta 10-30 rigonfiamenti detti cotiledoni materni; sul versante embrio-
fetale è limitata da una lamina connettivale, la placca corionica, che contiene il punto di attacco del cordone ombelicale.
La parte fetale è rivestita dall’amnios che conferisce un aspetto liscio. Tra placca corionica e decidua basale si trovano
gli spazi intervillosi, ripieni di sangue materno.
Durante la crescita, la placenta presenta due tipi di organizzazione: la placenta primitiva e la placenta definitiva.
• LA PLACENTA PRIMITIVA
La superficie esterna è ricoperta di villi secondari, la cui superficie è formata dal sinciziotrofoblasto, disposto su uno
strato di cellule citotrofoblastiche che rivestono un’asse di mesoderma extraembrionale. Durante la 3° settimna si
sviluppano vasi e vengono pertanto detti villi terziari.
Verso la fine della 3° settimana le cellule del citotrofoblasto vanno a formare uno strato di rivestimento esterno, il guscio
citotrofoblastico, che ancora il corion all’endometrio. I villi che connettono questo guscio al disco corionico sono detti
villi ancoranti. Da questi si ramificano lateralmente i villi fluttuanti che formano una struttura ad albero che aumenta la
superficie di scambio tra embrione e sangue materno.
Dalle cellule del guscio citotrofoblastico si differenziano cellule che possono fondersi per formare cellule giganti che
invadono la decidua (cellule interstiziali) o le arterie spirali uterine (cellule endovascolari). Questa alta proliferazione
edelle cellule del citotrofoblasto è dovuta alla presenza di ossigeno: inizialmente infatti sono abituate a crescere in
pochissima presenza di ossigeno; quando i livelli di questo si alzano iniziano a proliferare molto velocemente e, superata
una certa soglia smettono di proliferare e iniziano a fondersi.
• LA PLACENTA DEFINITIVA
Durante il 3° mese i villi situati dalla parte della decidua capsulare vengono stirati fino a scomparire. In corrispondenza
della decidua basale invece i villi diventano più folti e lunghi per compensare la scomparsa dei villi dall’altro lato. Si
contano da 20 a 40 tronchi villosi che delimitano aree nel corion dette cotiledoni fetali. La parte in cui sono presenti i
villi è detta corion frondosum, mentre l’altra parte, liscia, sarà detta corion laeve. Con l’avanzare della gravidanza, la
decidua parietale e quella capsulare si fondono in un unico strato (decidua vera) obliterando la cavità uterina. La decidua
basale insieme al corion frondosum andrà a costituire la placenta definitiva.
Durante il 4°-5° mese, dalla placca deciduale si formano dei setti connettivali che dividono la decidua basale in 10-30
zone dette cotiledoni materni.
• REAZIONE DECIDUALE
Le cellule connettivali della mucosa uterina si rigonfiano, si caricano di glicogeno, proteine, lipidi e sostanze di riserva.
Questo per favorire la sopravvivenza dell’embrione e per contenere l’invasione del tessuto trofoblastico. E proprio questo
induce i cambiamenti nella parete dell’utero. Più tardi produrrà una serie di citochine e ormoni che regolano il sistema
immunitario, l’ovaio, il metabolismo e la produzione di cellule del sangue nella madre.
• Decidua basale: porzione di mucosa uterina che subisce la reazione deciduale e che si trova dove è avvenuto
l’impianto. (parte materna della placenta)
• Decidua capsulare: parte che circonda il prodotto del concepimento, inizialmente uno strato molto sottile.
(sporgerà dalla cavità uterina)
• Decidua parietale: resto della parete uterina che subisce intensa reazione deciduale.
Al momento del parto le decidue vengono espulse e rimane solo lo strato connettivale più profondo dell’endometrio e la
regione basale delle ghiandole endometriali.
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• IL CORDONE OMBELICALE
Alla fine della 3° settimana nel peduncolo di connessione si formano vasi sanguigni e diviene peduncolo ombelicale. Si
ha successivamente l’avvicinamento del dotto vitellino e del peduncolo ombelicale allo stretto canale che collega le cavità
celomatiche intra e extraembrionali. Dall’insieme di queste strutture si forma il cordone ombelicale primitivo. Quando
allantoide, dotto vitellino e vasi vitellini si obliterano, il cordone è definito cordone ombelicale definitivo.
• LA CIRCOLAZIONE PLACENTARE
Il sangue materno arterioso si riversa tramite le arterie spirali negli spazi intervillosi in cui pescano i villi coriali fetali. Il
sangue defluisce poi verso la decidua dove si aprono le vene endometriali.
La vena ombelicale porta il sangue arterioso dalla placenta al feto, mentre le arterie portano il sangue venoso dal feto alla
placenta.
In condizioni fisiologiche non c’è mai mescolamento tra sangue fetale e sangue materno, infatti esiste la cosiddetta
barriera emato-placentare che è inizialmente composta da quattro strati: rivestimento endoteliale dei vasi fetali,
connettivo dell’asse del viso, strato citotrofoblastico e il sincizio.
• METABOLISMO PLACENTARE
Essa inizialmente soprattutto sintetizza glicogeno, colesterolo e acidi grassi che servono come nutrimento per l’embrione.
Essa modula il trasferimento di substrati al feto, tutti i nutrienti devono superare questa barriera. Il trasporto attraverso
essa è realizzato con diversi meccanismi. Ossigeno e anidride carbonica passano per diffusione passiva. L’acqua passa
per osmosi. Gli elettroliti passano alcuni (sodio, potassio e cloro) per diffusione passiva mentre altri per diffusione
facilitata. Essa inoltre sintetizza glicogeno accumulando glucosio che passa tramite trasporto attivo, così come
amminoacidi e acidi grassi.
• PRODUZIONE DI ORMONI
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Le fasi iniziali della gravidanza dipendono dall’attività ormonale materna. L’organo essenziale è il corpo luteo con la sua
produzione di progesterone. Successivamente il ruolo è svolto dalla placenta che assume un ruolo endocrino
fondamentale.
• PROCESSI E MOLECOLE
• GLI ORMONI DELLA PLACENTA
Gli ormoni prodotti dalla placenta sono:
• Gonadotropina corionica umana (hCG) che serve per il mantenimento del corpo luteo.
• Lattogeno placentare umano (hPL) che stimola lo sviluppo della mammella e riduce nella madre la sensibilità
all’insulina assicurando un continuo rifornimento di zuccheri al feto.
• Tireotropina corionica umana (hCT) che ha in azione simile a TSH e determina un aumento della secrezione
dell’ormone tiroideo.
• Corticotropina corionica umana (hCC) che aumenta i livelli di colesterolo necessari per costruire tutti gli altri
ormoni steroidei della placenta.
• Progesterone che può essere definito come l’ormone della gravidanza, infatti è indispensabile per il suo
mantenimento. Esso agisce sulla muscolatura dell’utero mantenendola in uno stato di relativa quiescenza. Inibisce inoltre
la risposta dei linfociti T che altrimenti riconoscerebbero il feto come un organismo estraneo.
• Estrogeni che aumentano il flusso di sangue utero-placentare e stimolano la crescita uterina e lo sviluppo della
ghiandola mammaria.
La placenta e il feto costituiscono l’unità feto-placentare che rappresentano come una sorta di organo endocrino
completo.
La placenta produce anche alfa-endorfine (che causano vasodilatazione) e prostaglandine che sono coinvolte nell’inizio
del travaglio.
• ASPETTI CLINICI
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I gemelli dizigotici hanno sempre corion e amnios separati; invece per i gemelli monozigotici dipende. Nella maggior
parte dei casi la divisione avviene in blastocisti e i due embrioni presentano due sacchi amniotici, un unico sacco corionica
e una placenta in comune. Se la divisione avviene prima dell’impianto si svilupperanno due placente che a volte possono
fondersi. In rari casi possono presentare una sola cavità amniotica quando si formano dalla divisione del disco germinativo
bilaminare. Nel caso in cui la divisione non sia completa si formano I gemelli siamesi.
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