GIST

A lungo confusi con i sarcomi dei tessuti molli, si è successivamente scoperto che originano dalle cellule di Cajal e sono riconducibili alla mutazione del gene c-kit
Comportamenti peculiari a seconda della sede e delle dimensioni, tuttavia sono importanti due concetti:
Generalità
ü il numero delle mitosi correla direttamente con l’aggressività neoplastica
ü alto rischio di disseminazione intraoperatoria (++ se grandi) → il tumore deve essere escisso ed inserito una endobag prima di essere totalmente asportato
• <1% di tutte le neoplasie maligne, ma tumori mesenchimali più comuni del tratto gastroenterico
• Incidenza: 1,5 casi/100.000/anno
• Sedi di insorgenza:
- stomaco (50%)
Epidemiologia
- piccolo intestino (25%)
- esofago (<5%)
- retto (5%)
- localizzazioni extra-intestinali (<5%)
I sottotipi più comuni di GIST sono:
- epitelioidi → più frequenti
- clavicolari
- bifasici ® la bifasicità è tipica dei sarcomi

Classificazione Parametri che si considerano per definire il carattere maligno ed il rischio di ricorrenza della malattia sono:
morfologica 1. localizzazione → vedi epidemiologia
2. dimensioni → entro 5 cm, 5-10 cm, > 10 cm
3. numero di mitosi/campo ad alta risoluzione → < 5 mitosi, 5-10 mitosi, >10 mitosi
4. potenzialità di rottura → l’interno del tumore è liquido

Sono delle lesioni a mucosa integra che deformano a bombè la parete dello stomaco: alla gastroscopia può essere misconosciuto se non c’è bombè
Esprimono: Significato prognostico delle mutazioni
- CD34 → tipico dei sarcomi • c-Kit → ++ tutto il tratto GI
- DOG1 → sempre presente (no DOG1 no GIST!) - del esone 11 (60%) → una delle forme più aggressive, prognosi abbastanza severa,
- CD117/c-Kit → target terapeutico dopo la resezione circa il 50% di queste forme ha un rischio di ricaduta a 5 anni
- possibile anche mutazione PDGFRα - del esone 9 (9,33%) → forma abbastanza aggressiva
- del esoni 8 (0,15%), 13 (1,85%) e 17 (1,70) → mutazioni più rare
Aspetti Forme familiari (GIST wild type): • PDGFRα → ++ stomaco
molecolari - esprimono solo DOG1, né mutazione c-Kit, né PDGFRα - mut esone 12 ed esone 14 → mutualmente esclusive
- forme eredo-familiari, pediatriche, triade di Carney-Stratakis, - mut esone 18 → resistenza ad Imatinib
neurofibromatosi
- in alcuni casi legate a mutazione complesso SDH (succinato
deidrogenasi) → al momento non ci sono corrispettivi terapeutici

MicroGIST → forme piccole a bassissimo rischio

• Pochi sintomi → alla diagnosi si presentano tumori molto grandi (++ scoperti occasionalmente)
• Stomaco e duodeno → dolori, emorragie GI, nausea
Clinica • Intestino tenue → dolori, emorragie, stitichezza
• Esofago → disturbi alla deglutizione

Cacciatore, Guerriero - Oncologia 1

 Nel 60% dei casi→ rilievo occasionale di massa sottomucosa tramite:
- Endoscopia → lesione tondeggiante che si sviluppa dentro la parete gastrica
- radiologia
Diagnosi - laparotomia/laparoscopia
Nel 40% dei casi → complicanze legate alla massa (diagnosi tardiva)
Al sospetto di GIST dovrebbe seguire l’esame istologico
Sono caratteristiche del GIST:
• grosso accrescimento locale → tipico dei sarcomi
• non dà metastasi linfonodali
• possono coesistere con altre neoplasie GI
• dà carcinosi peritoneale, metastasi al fegato e metastasi ai polmoni (rare)
• necessità di ottenere un profilo molecolare che individui diversi gruppi prognostici e gruppi con diverse sensibilità ad Imatinib
Valutare la resecabilità → se non resecabile terapia medica

FORME NON RESECABILI

IMATINIB MONOTERAPIA
ª permette il controllo della malattia metastatica → 50 % dei pz sopravvivenza mediana 75,9 mesi
ª del esone 9
- prognosi più sfavorevole rispetto a del esone 11
- studio Meta-GIST → raddoppiare la dose di Imatinib (400 mg → 820 mg) produce un beneficio in termini di Tossicità di Imatinib
sopravvivenza - Edema periorbitario e perimalleolare
ª forme wild type → andamento intermedio - leucopenia
ª nel GIST un’aderenza non scrupolosa alla terapia ha un impatto negativo - dermatiti, rash, iperCKemia (rari)
Terapia ª la curva della stazionarietà della malattia si sovrappone alla curva della risposta parziale → l’assenza dei criteri RECIST di
progressione dopo 6 mesi rispecchia la risposta del tumore (criteri tuttavia da aggiornare)
ª oltre al criterio dimensionale (RECIST) che non basta però a rappresentare significativaemente la risposta al trattamento, bisogna considerare:
- grado di proliferazione cellulare → core colliquato, non si può utilizzare il Ki-67
- criterio di densità radiologica → dà informazioni sulla cellularità o meno della lesione
- PET → evidenzia bene risposta ad Imatinib, all’inizio della terapia si vede lesione captante (inizialmente la lesione è solida, dopo 15-30gg il tumore diventa cavitato e
le dimensioni aumentano)
- TC → aspetti necrotico-colloquativi delle metastasi epatiche
ª IMATINIB NON VA MAI INTERROTTO IN FASE AVANZATA DI MALATIA! → il GIST è da considerare persistentemente metastatico
ª possibile comparsa di mutazioni di resistenza → aumentare la dose di Imatinib
ª possibile progressione focale (un sottogruppo di cellule va incontro a fenomeni di resistenza) → CHIRURGIA CITORIDUTTIVA (“inseguimento” chirurgico della malattia) senza
però mai interrompere IMATINIB

ALTRI FARMACI (seconda e terza linea)

SUNITINIB → pz resistenti ad Imatinib (++ del esone 9) → usato non in blocchi di 2-3 settimane come Imatinib, ma in maniera continuativa
REGORAFENIB
- antiangiogenico
- rallenta la progressione tumorale (studio GRID)
Cacciatore, Guerriero - Oncologia 2
 FORME RESECABILI

! RESEZIONE: nel momento in cui so che un GIST è diverso da un tumore gastrico, posso fare una resezione wedged per margini sani, senz dover fare gastrectomia
! Non è necessaria la linfadenectomia

TERAPIA ADIUVANTE CON IMATINIB

ª La dose da 400mg è sicura e ben tollerata
ª valutare la sensibilità del tumore e stratificare il rischio (es. classificazione MIETTINEM)
ª Studio ACOSOG Z9001 → 1 anno di terapia con Imatinib abbatte significativamente il rischio di recidiva (riduzione del 15%), vantaggio particolarmente significativo nei pazienti
con alto carico di malattia e prognosi favorevole
un altro studio mostra che prolungare Imatinib a 36 mesi riduce ulteriormente il rischio di ricaduta di malattia del 54% e la mortalità

Cacciatore, Guerriero - Oncologia 3