TUMORE DELLA PROSTATA

• In Italia 1° tumore per frequenza nel sesso maschile (7% globale, 20% tra quelli maschili)
Epidemiologia • Percentuale di sopravvivenza intorno al 90%
• Incidenza in funzione dell’etè → compare tardivamente, ha lenta evoluzione e a volte neanche si tratta
Fattori di rischio endogeni: Fattori di rischio ambientali:
o etnia → ++ afroamericani, gli asiatici sono meno esposti o geografici
o genetica → ereditarietà e familiarità, importante coinvolgimento di BRCA-1/2 → o occupazionali
rischio 2,5x se c’è un familiare di 1° grado affetto o socio-economici
Eziologia o fattori ormonali → cellule ormono-sensibili o dieta → maggiori livelli sierici di acido α-linolenico ↑ il rischio; altri fattori
dietetici che aumentano il rischio sono: basso apporto di vitamina E, licopene,
omega-3, selenio, bassi livelli ematici di vitamina D
o infezioni croniche
o vasectomia
Tipologia più frequente → adenocarcinoma acinare (buona prognosi) → la prognosi crolla con gli altri carcinomi GLEASON SCORE
Può essere anche squamoso o transizionale (istotipi rari) Pattern più rappresentato + pattern meno
MACRO: zona biancastra a consistenza duro-lignea rappresentato
MICRO: aree con diversa differenziazione → GLEASON SCORE 1. molto ben differenziato
Può essere utile la citometria a flusso, i valori di PSA non sono correlati al grado di differenziamento 2. ben differenziato
Spesso può essere multifocale 3. moderatamente differenziato
4. poco differenziato
Anatomia Possibile ritrovare anche: 5. molto poco differenziato
patologica o HIGHPIN (High Grade Prostate Intraepithelial Neoplasia) → lesione non tumorale associata a neoplasia nel 40% dei casi Più alto lo score (2-10), più aggressivo è il
o ASAP (Atypical Small Acinar Proliferation) → quadro dubbio, non esclude la neoplasia tumore
TRE ZONE DI MCNEAL
a) Periferica → regione posterolaterale a contatto con il retto ed esplorabile con il dito → 70% dei carcinomi
b) Di transizione → intorno all’uretra prostatica → 20% dei carcinomi
c) Centrale → dotti che vanno dalle vesciche seminali all’uretra → IPB, 5-10% carcinomi

• Estensione per contiguità → si sviluppa localmente infiltrando vescichette seminali, collo vescicale, strutture sfinteriche, se si estende verso l’uretra sintomatologia simil-IPB
Storia
• Estensione per via linfatica → linfonodi otturatori, iliaci esterni, iliaci comuni
naturale
• Estensione per via ematogena → colonna vertebrale (plesso periprostatico, lesioni osteoaddensanti); anche fegato, polmone, encefalo, surrene, rene
Sintomatologia assente o aspecifica, spesso i sintomi sono associati a forme avanzate
Se il dolore si estende al di fuori della ghiandola → sintomi metastatici
o pollachiuria
o mal di schiena e dolori ossei
o nicturia
o gonfiore ed edema a gambe e piedi
Clinica o disuria e mitto indebolito
o calo ponderale
o urgenza minzionale e minzione frequente
o faticabilità e astenia
o ematuria
o insufficienza renale su base ostruttiva
• Gleason score
• Stadio di malattia
Prognosi
• Risposta terapia ormonale
• Valore del PSA basale (pre-chirurgico o pre-radioterapico) + stadio + Gleason score

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 1. VISITA UROLOGICA CON ESPLORAZIONE RETTALE o sono stati introdotti i derivati del PSA per avere una misura più precisa:
o Valutare: - PSA density → PSA sierico/volume prostatico (limite < 0,15)
- dimensioni - PSA velocity → tasso di incremento annuo (limite > 0,75
- consistenza ng/ml/anno suggestivo di neoplasia
- noduli - PSA libero/totale → limite < 15-20% suggestivo per neoplasia per
- mobilità PSA 4-10 ng/ml
- dolorabilità Il PSA viaggia legato alla chimotripsina: in patologa benigna la quota
o sensibilità, specificità e valore predittivo bassi (difficile dd con libera è maggiore, viceversa in patologia maligna
prostatiti croniche e IPB) 3. RMN PROSTATICA MULTIPARAMETRICA → scala PI-RADS (1 →
nessun sospetto; 4-5 → noduli molto sospetti, indicazione alla
2. PSA biopsia)
o marcatore organospecifico, vn 4 ng/ml
o limiti diagnostici del PSA: 4. BIOPSIA → diagnosi di certezza e determinazione grado (Gleason
Diagnosi - 25% con PSA basso è affetto Score)
- IPB e prostatiti mostrano un rialzo tra 4 e 10 ng/ml - transrettale o transperineale sotto guida ecografica
(zona grigia) - almeno 12 prelievi e mappatura della prostata
o grossa variabilità legata a: 5. ESAMI DI STADIAZIONE→ (RM+++, TC, PET++ per la definizione
- età dell’N)
- allettamento → riduzione PSA ED ETÀ - per studiare la presenza di metastasi si utilizzano bone scan, TC, RM,
- eiaculazione → aumento 40-49 2,5 ng/ml PET/TC con 18-F-Colina
- esplorazione rettale o esami 50-59 3,5 ng/ml - si sta diffondendo l’utilizzo di 68Ga-PSMA (agente di membrana prostato-
strumentali con catetere → 60-69 4,5 ng/ml specifico) come tracciante
aumento 70-79 6.5 ng/ml - Biochemical disease → aumento di PSA senza evidenza di metastasi →
- inibitori 5α-reduttasi forte sospetto di ricaduta
(finasteride e dutasteride) → riduzione fino al 50%
- andare in bicicletta
TX: il tumore non può essere definito
T0: assenza di evidenza di tumore primitivo NX: impossibile valutare linfonodi regionali (devono essere valutati almeno 12 linfonodi)
T1: tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile né visibile con le immagini N0: assenza metastasi linfonodali regionali
T1a: scoperto casualmente nel 5% o meno del tessuto asportato in seguito N1: metastasi a uno o più linfonodi regionali
a TURP/adenomectomia M0: assenza di metastasi a distanza
T1b: scoperto casualmente in più del 5% del tessuto asportato in seguito a M1: presenza di metastasi a distanza
TURP/adenomectomia M1a: uno o più linfonodi extraregionali
T1c: tumore diagnosticato mediante agobiopsia (es. eseguita per PSA M1b: metastasi ossee
elevato) M1c: altre sedi con o senza metastasi ossee
Stadiazione
T2: limitato alla prostata
T2a: interessa la metà o meno di un lobo Definizione del rischio
T2b: interessa più della metà di un lobo, ma non entrambi T PSA Gleason
T2c: interessa entrambi i lobi Rischio molto basso T1 < 10 ng/ml 6 o meno
T3: si estende al di fuori della prostata Rischio basso T1a-2a < 10 ng/ml 6 o meno
T3a: unilaterale o bilaterale, compresa invasione del collo vescicale Rischio intermedio T2b-T2c 10-20 ng/ml 7
T3b: invade le vescichette seminali Rischio alto T3a > 20 ng/ml 8-10
T4: tumore fisso o invade strutture adiacenti oltre alle vescichette seminali: collo della Rischio molto alto T3b-4 > 20 ng/ml 8-10
vescica, sfintere esterno, retto, mm elevatori e/o parete pelvicaa

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 TERAPIA
• Malattia locale → prostatectomia, radioterapia
• Malattia avanzata o metastatica → terapia ormonale
• Bisogna considerare età e performance status (scala ECOG e scala di Karnofsky)
• Necessaria sorveglianza attiva al follow-up, che prenda in considerazione:
Generale
o PSA ogni 3-6 mesi
o esplorazione rettale
o biopsia 6-12 mesi e ripeterla negli anni successivi
o imaging
T2, Gleason >7, PSA 10 ng/ml → il pz deve poter scegliere
a) chirurgia radicale → prostatectomia
b) radioterapia → RT a fasci esterni, ad intensità modulata, brachiterapia

Quale scegliere?
v pz a basso rischio (T1-T2) → risultati quasi sovrapponibili
v pz ad alto rischio → PFS migliore con RT come trattamento iniziale
Le curve di sopravvivenza a 10 anni non mostrano differenze sostanziali

Residuo di malattia locale (T3) → CT nell’immediato o quando il PSA comincia a risalire o se il PSA non si azzera completamente, chirurgia non propriamente indicata

PROSTATECTOMIA RADICALE RADIOTERAPIA → solo in tumori capsulati, di dimensioni ridotte

• Indicazioni:
o diagnosi istologica (stadiazione patologica)
o aspettativa di vita di almeno 10 anni
o PSA < 20 ng/ml
o Gleason < 8
Trattamento
o scintigrafia ossea o risonanza negative
locale
o pz informato accetta le complicanze (infertilità,
incontinenza, infiammazioni attiniche)
• Complicanze
o a breve termine:
- sanguinamento
- infezioni
o a lungo termine (dopo 1 mese):
- impotenza e disfunzione erettile
(chirurgia nerve sparing attuabile nel
10% dei casi)
- incontinenza (in riduzione)
NB: dopo la prostatectomia il valore di PSA si deve azzerare, se
aumenta di nuovo è necessario fare terapia sistemica
• tumore radioresistente
o necessari 78-80 Gy (se non raggiungibili → chirurgia)
o risponde meglio a dosi più concentrate (ipofrazionamento moderato) o trattamenti
stereotassici mirati → colpiscono il tumore e intaccano poco i tessuti circostanti
• RT preventiva dei linfonodi → trattamento potenzialmente attuabile nei pazienti con tumore
aggressivo e con più potenziale metastatico
o NB: linfonodi pelvici → estensione regionale
linfonodi para-aortici → metastasi a distanza
• la sua introduzione ha avuto un impatto sulla sopravvivenza più significativo rispetto alla chirurgia
robotica; innovazioni sono:
o aiuto tecniche visive e RM (→ RT 4D ibrida con la RMN)
o brachiterapia → radiazioni a contatto con il tessuto malato, effetti collaterali più
controllati
o radiogenomica → protocolli terapeutici personalizzati e mirati
o migliore definizione del target → minori effetti su retto (+++) e vescica
• spesso associata ad ormonoterapia
o prima della RT → rallentare la crescita tumorale e sensibilizzare i tessuti
o durante la RT → potenziare l’effetto apoptotico della RT
o dopo la RT → sterilizzazione e protezione sito di irraggiamento
• Complicanze < prostatectomia:
o Alterazioni della vascolarizzazione
o Stenosi uretrale fibrotica
o Peggioramento delle condizioni generali

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 • I migliori risultati a lungo termine si ottengono trattando prima della comparsa dei sintomi con l’ipotesi di estinguere la malattia
• Si tratta di una terapia ormonale androgeno-deprivativa che utilizza:
o orchiectomia bilaterale → in passato, oggi soltanto in casi estremi
o analoghi LHRH → gold standard (feedback negativo su ipotalamo, iniziale effetto su produzione ormonale arginato con antiandrogeno periferico bicalutamide)
o anti-androgeni
o blocco antiandrogenico combinato (analoghi LHRH + anti-androgeni)

EFFETTI COLLATERALI BLOCCO ANDROGENICO TOTALE

o disfunzioni sessuali (disfunzione erettile, perdita libido)
o ginecomastia (++ antiandrogeni)
Terapia
o perdita memoria e disfunzioni cognitive
sistemica
o vampate di sudore
o aumento ponderale
o perdita massa muscolare
o osteoporosi (pz anziani) → può comparire de novo oppure può aggravarsi

DURATA ORMONOTERAPIA
• tumori a basso rischio → meglio durante e dopo che prima della RT
• tumori ad alto rischio → prima, durante e dopo, standard 18 mesi (prima era 36), possibile riduzione se poca tolleranza a terapia o forma non particolarmente aggressiva

Nel tumore della prostata le linee guida sono molto aperte

Mutazione driver resistenza → recettore degli androgeni → il tumore è ancora sensibile agli androgeni non gonadici (tumore della prostata resistente alla castrazione CRPC)

Trattamenti possibili:
Terapia tumore
1. Docetaxel e Cabazitaxel → antiblastici, rallentano traslocazione nucleare recettori androgeni
resistente
2. 233RA → radiofarmaco per metastasi ossee
3. Abiraterone → inibitore della biosintesi del testosterone extragonadico (funziona solo in assenza di steroidi gonadici) terapie ormonali di nuova generazione
4. Inibitori del signalling recettoriale → bloccano traslocazione nucleare recettore androgeni
Distinguere: Malattia metastatica alla diagnosi → terapia androgeno deprivativa + Abiraterone
1. malattia metastatica ad alto volume acetato + Prednisone
almeno una tra:
- almeno 4 metastasi ossee (almeno 1 al di fuori di pelvi e colonna Alto volume → CT con Docetaxel, iniziata il prima possibile
vertebrale) Abiraterone dà meno effetti collaterali
- metastasi viscerali Basso volume → nessuna differenza tra Docetaxel e Abiraterone
2. malattia metastatica ad alto rischio (prognosticamente sfavorita)
Terapia tumore almeno due tra:
metastatico - Gleason ≥ 8
- almeno 3 metastasi ossee
- metastasi viscerali misurabili (ovvero ≥ 1 cm)
3. malattia oligometastatica
Ancora considerare:
a) recidiva biochimica
b) malattia metastatica dopo trattamento primario
c) malattia metastatica “de novo”

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