Ipertensione 1 (Rossi)

Quando parliamo della terapia delle malattie cardiovascolari cioè di ipertensione,

cardiopatia ischemica, infarto o scompenso cardiaco, non facciamo soltanto
riferimento al trattamento farmacologico con farmaci specifici, una terapia
personalizzata caratterizzata ad individuare le caratteristiche del paziente ma si
tratta anche di una terapia di prevenzione. L’ipertensione si combatte non soltanto
con i farmaci anti-ipertensivi ma anche prevenendo i danni che può dare una
condizione ipertensiva. In questo discorso rientra l’acidoacetilsalicilico che ha
un’azione di prevenzione, non come attività antinfiammatoria e antipiretica raggiunta
con la quantità di 300-500 mg più volte al giorno, ma agendo sull’aggregazione
piastrinica. Il dosaggio di aspirina è basso, è di 75 mg massimo 100 mg proprio perché
in questo modo può agire sugli endoperossidi che danno aggregazione piastrina e
formazione di fenomeni tromboembolici, piuttosto che agire sulla parte che riguarda
la prostaciclina che è un fattore antiaggregante. E’ ormai consolidato l’uso dell’aspirina
in prevenzione secondaria, nel senso che chi fa un infarto del miocardio fa una terapia
anticoagulante e poi passa alla terapia con acidoacetilsalicilico (oggi si parla anche di
una doppia antiaggregazione che viene fatta utilizzando LASA che viene sempre fatta
utilizzando altri farmaci antiaggreganti). Invece per quanto riguarda la prevenzione
primaria ci sono ancora una discussione, soprattutto per capire quali sono i pazienti a
cui poter fare prevenzione primaria. Primaria significa che ci sono rischi
cardiovascolari importanti anche se non ci sono mai stati eventi cardiovascolari.
L’indicazione ai farmaci ad uso antitrombotico in senso lato, non soltanto l’aspirina, in
prevenzione primaria, è ancora molto discussa perché si tratta comunque di dover
utilizzare un farmaco per tutta la vita.
Nei pazienti che hanno problemi cardiovascolari ci sono le cosiddette carte del rischio
cardiovascolare (che sono differenziate nei diversi Paesi). Queste permettono di
valutare il rischio cardiovascolare a 10 anni, cioè in base alle patologie che il paziente
presenta si valuta qual è il rischio di un evento cardiovascolare nell’arco di 10 anni. Le
carte del rischio dividono i pazienti che hanno un rischio inferiore al 10%, quelli con un
rischio tra il 10-20% quindi il rischio è da valutare e quelli che invece hanno un rischio
superiore al 20%. La posizione è diversa da Paese a Paese, la posizione italiana a livello
ESC (comunità europea che ha fatto le linee guida per l’ipertensione, per lo scompenso
cardiaco ecc) considera che devono essere trattati per prevenzione primaria soltanto
coloro che hanno un rischio > al 20%, si può quindi parlare di aspirina a basse dosi. La
posizione invece degli Stati Uniti è completamente diversa, se c’è un rischio
cardiovascolare del 10% accompagnato da un’altra patologia, questi pazienti vanno
trattati con terapia antiaggregante. Noi parliamo di aspirina ma ci sono tanti altri
farmaci antiaggreganti che vengono utilizzati.
Invece secondo la posizione a livello mondiale della comunità scientifica sul diabete, se
un pz ha una patologia cardiovascolare e il diabete, il suo rischio tende ad aumentare e
dovrà essere trattato con terapia antiaggregante.
L’uso in campo oncologico dell’aspirina non è ormai solo un’idea ma è una realtà vera e
propria, anche se (in Europa) tra le indicazioni scritte sul foglietto illustrativo non è
riportata questa specificità dell’aspirina. Esistono degli studi con il coxib che agiscono
sulla cox 2 che parlano di un’attività importante anche nella prevenzione delle
metastasi. I meccanismi patogenetici da questo punto di vista sono due: una è una
funzione mediata dalle cox2 e una è mediata dalle piastrine attivate. C’è un’attività
importante che deriva dalla cox2 soprattutto l’attivazione e il rilascio di una serie di
sostanze che facilitano la crescita delle cellule tumorali, hanno un effetto contro
l’apoptosi e contro la angiogenesi. Le cellule tumorali che poi vengono trasportate in
fase metastatica, attirano le piastrine formando degli aggregati venendosi a formare
una certa protezione della cellula tumorale. Proprio per questo un farmaco
antiaggregante potrebbe ridurre la capacità di attivazione delle cellule tumorali e la
loro diffusione. Negli Stati Uniti, c’è la possibilità di usare l’aspirina a basso dosaggio
come prevenzione nel tumore del colon retto che ha un’altissima familiarità. Il suo uso
si è allargato anche per il pancreas, seno, prostata, metastasi. Quindi esistono studi
specifici per l’azione anti cancro dell’aspirina.

Quando parliamo della funzione cardiovascolare parliamo di una regolazione periferica,

della capacità della muscolatura liscia vascolare di contrarsi e dilatarsi e quindi di far
aumentare o ridurre la pressione arteriosa. Ma la regolazione della pressione è
soprattutto centrale dove il sistema nervoso autonomo ha un ruolo molto importante.
Il simpatico entra nella regolazione del tono vascolare. Il parasimpatico ha funzione
importante di controregolazione del simpatico, ma non abbiamo farmaci che agiscono
direttamente sul parasimpatico.
Esiste anche un controllo ionico tramite i canali del sodio, potassio e magnesio.
I farmaci che abbiamo a disposizione agiscono proprio sul simpatico. Alcuni lo faranno
direttamente (beta bloccanti), altri (sartani e ACE inibitori) lo fanno indirettamente.
I farmaci agiscono a livello centrale sulle fibre adrenergiche che partono
dall’ipotalamo arrivano a livello vasale, oppure agiscono direttamente sul tono
vascolare simpatico che si trova a livello periferico. L’altro sistema molto importante
nella regolazione del tono vascolare è quello renina-angiotensina-aldosterone (RAS).
Esistono anche sistemi barorecettoriali cioè sistemi di assestamento, di controllo
della pressione che si trovano a livello del seno carotideo. Il barorecettore è un
recettore di tensione che viene stirato quando c’è un aumento di pressione e quindi
partono informazioni tramite le fibre di ?? che arrivano a livello bulbare e danno
informazione se il tono simpatico deve essere aumentato o diminuito. Se la pressione
aumenta il tono simpatico sarà diminuito, se la pressione diminuisce il tono sarà
aumentato. Questi barorecettori si trovano anche a livello renale nell’apparato
iuxtaglomerulare.
La pressione arteriosa che dipende dalla gittata cardiaca moltiplicata per le
resistenze periferiche, dipende quindi dalla regolazione simpatica, dai barorecettori e
anche dai chemocettori che non sono di tensione ma di variazione chimica cioè di ph, di
ossigeno o di particolari molecole. Il tono cardiovascolare è quindi regolato da una
serie di fattori che per aspetti didattici sono stati divisi in due gruppi di controllo:
quelli ipertensivanti e ipotensivanti. I primi sono rappresentati soprattutto dal
sistema renina-angiotensina, il simpatico, la vasopressina, i mineralcorticoidi, la
endotelina e i leucotrieni.
I farmaci agiscono soprattutto sulle angiotensine e sui mineralcorticoidi.
I fattori ipotensivi invece sono l’acetilcolina, l’ossido nitrico che fa parte di un sistema
nervoso detto NANC che libera fattori ipotensivanti come l’NO e fattori
ipertensivanti. L’NO ha un ruolo fisiologico notevole ma un ruolo farmacologico non
fortissimo perché non siamo riusciti a somministrarlo direttamente ai pz, perché
essendo un gas scompare facilmente. Altri fattori sono i peptidi natriuretici atriale e
cerebrale.
Tutti questi fattori modulano anche la proliferazione cellulare a livello vasale e
cardiaco. La crescita cellulare è una fase di compenso di fronte a una patologia
cardiaca o vascolare che può darmi poi un effetto negativo.
L’endotelio non è considerato più solo una barriera ma sorgente di una serie di fattori
come il PAF, l’NO, la prostaciclina. Tanto è vero che uno dei primi fenomeni di
patogenesi nelle varie malattie è rappresentato dalla lesione dell’endotelio. Un esempio
è il diabete, dove la vasculopatia è legata a un’alterazione endoteliale. Così come anche
l’ipertensione, l’arteriosclerosi e l’ischemia con danni da riperfusione, la trombogenesi
sono tutte malattie dell’endotelio.

Il RAS classico è quello dell’angiotensinogeno da cui si forma l’angiotensina I per

azione della renina che deriva dalla prorenina e liberata dal sistema iuxtaglomerulare
renale. L’angiotensina I viene attivata dall’enzima ACE che forma l’angiotensina II che
andrà ad attivare recettori detti dell’angiotensina II dando origine ad un aumento
della pressione arteriosa per la sua azione vasocostrittrice diretta, interagendo con i
recettori AT1. L’attivazione del RAS è simpatica perché c’è liberazione delle
catecolammine. Se blocchiamo il RAS, abbiamo un’azione simpaticolitica indiretta. Il
RAS ha anche azione sull’ormone antidiuretico quindi permette il riassorbimento di
acqua che porta all’aumento della pressione; attivazione dell’aldosterone; azione su
fattori di crescita a livello delle cellule vascolari e cardiache.
Esistono oltre alle angiotensine I e II anche delle vie secondarie che portano alla
formazione di angiotensina 1-7, angiotensina III mediante una amminopeptidasi e
un’angiotensina IV.
I farmaci che agiscono su questo sistema sono gli ACE inibitori importanti nello
scompenso, nella cardiopatia ischemica, nell’ipertensione e nella fibrillazione atriale; i
sartani che sono antagonisti recettoriali; gli inibitori della renina.
I recettori dell’angiotensina II sono transmembrana e i più importanti sono AT1 e
AT2.
AT1 è calcio dipendente quindi dà contrazione muscolare, responsabile degli effetti in
senso ipertensivante, di crescita, di aumento dell’aldosterone, del peptide
natriuretico, del tono simpatico, della fibrosi e ipertrofia dei miociti periferici e
cardiaci, motivo per cui il pz iperteso presenterà con gli anni un’ipertrofia cardiaca
fino ad arrivare alla fibrosi cardiaca. L’ipertrofia è una forma di compenso, perché
aumentando le resistenze periferiche, il cuore ha difficoltà nello svolgere la sua
funzione di pompa e risponde con l’ipertrofia per diventare più forte, fino a che
diventa fibrotico e si scompensa. L’angiotensina non dà soltanto vasocostrizione ma
anche infiammazione. Infatti le malattie cardiovascolari sono tutte infiammatorie,
così come anche le malattie neurologiche hanno una componente infiammatoria.
L’effetto infiammatorio dell’angiotensina attiva molte molecole come citochine
(TNFalfa, IL-6, IL-12, IL-1), e chemochine. Quindi quando c’è la cardiopatia ischemica,
lo scompenso, l’infarto che sono tutte malattie infiammatorie, c’è un ruolo negativo
dell’angiotensina II.
Inoltre l’angiotensina II ha anche azione a livello cerebrale con un effetto di
deterioramento; e a livello cardiaco ha un’azione cronotropa e inotropa positiva, ma ha
anche un’azione negativa proprio per quell’ipertrofia a cui va incontro il cuore
nell’ipertensione cronica.
AT2 fa il contrario del recettore AT1, dando vasodilatazione per azione dell’NO,
effetto antinfiammatorio ed effetto che si oppone alla crescita dei miociti. Questo
permette alla stessa angiotensina di modulare il sistema.
Un altro recettore è AT3 che è neuronale e rilascia NO e il recettore AT4.

Alcuni effetti di AT1 sono rapidi (vasocostrizione, aumento di aldosterone, aumento

del tono simpatico) e altri sono lenti (la proliferazione dei miotici). Significa che se
diamo un farmaco che blocca il RAS si avrà un effetto rapido sulla pressione, ma altri
effetti sono più tardivi, quindi ci vuole tempo per avere effetti sull’emodinamica
cardiaca, sulla crescita dei cardiomiciti (riduzione dell’ipertrofia) e quindi sulla
prevenzione cardiovascolare. I farmaci antipertensivi oltre ad abbassare la pressione
che è relativamente un effetto poco importante, devono prevenire l’apparato
cardiovascolare dai danni successivi che si potrebbe avere. L’infiammazione
dell’angiotensina II attiva la trascrizione di una serie di citochine (TNFalfa, IL6,
IL12, IL1, le chemochine, i fattori di crescita…) Si comporta quindi come un fattore
d’infiammazione, questo significa che di fatto quando abbiamo la cardiopatia ischemica
o lo scompenso, c’è un ruolo importante negativo dell’angiotensina. Il sistema renina-
angiotensina ha un ruolo nell’ipertensione, può dare infarto, ictus, rimodellamento che
è inizialmente un rimodellamento positivo ma porta poi a insufficienza cardiaca.
Il RAS non classico non c’entra più con l’angiotensina II e il recettore AT1, ma è
caratterizzato da vie secondarie, la cosa più importante è l’attivazione di un altro ACE
differente nell’azione enzimatica perché non trasforma l’angiotensina I in seconda ma
è un ACE che viene detto ACE 2 che è stato recentemente scoperto su cui si sta
facendo anche particolare modulazione farmacologica. Cosa fa questo ACE 2? Tende a
formare dall’angiotensina 1 la cosiddetta angiotensina 1-7 che si conosce di tantissimi
anni ma si pensava che non avesse particolari funzioni. Si è poi scoperto che attiva un
particolare recettore che si chiama recettore MAS 1. Questo non c’entra
assolutamente nulla con i recettori AT1 e AT2. L’angiotensina 1.7 si può formare sia
dall’angiotensina I ma anche dalla II. È stato dato poi un ruolo importante anche
all’angiotensina IV che si lega al recettore IRAP. Le modalità non classiche sono quindi
correlate al peptide 1-7, il recettore MAS1 e IRAP che sono stati identificati negli
ultimi 10-12 anni. Che significa enzima ACE 2? Non è altro che una carbossipeptidasi,
è simile per il 60 % all’ACE e può trasformare direttamente l’angiotensina II in 1-7 o
dall’angiotensina I si forma l’angiotensina 1-9 e da qui l’angiotensina 1-7. Qual è la
funzione del recettore MAS? Completamente opposta rispetto al recettore AT1 ma
ha:
 una funzione antinfiammatoria importante (molto superiore rispetto ad AT2)
 antipertofica
 vasodilatratrice
 antiproliferativa
 antifibrotica
Ciò significa che si oppone completamente al recettore AT2. Si sta cercando quindi
di trovare farmaci agonisti di questo recettore, quindi non bloccare AT1 o ACE ma
agire direttamente su questo recettore per avere un’azione antinfiammatoria,
antipertensiva, antiscompenso, anticardiopatia ischemica. Topi knockout per MAS
avranno: ritenzione idrosalina, fibrosi, aumento della pressione (questo indica il
ruolo importante del recettore nel bilanciare la funzione di AT2). Ha anche un
effetto natriuretico importante.
IRAP (recettore aminopeptidasico insulinico) a cui si lega l’angiotensina IV ha una
funzione non ben conosciuta, anch’esso forse antinfiammatoria, rilascio NO.
L’enzima NEP (neprilisina) degrada i peptidi natriuretici atriali (soprattutto ANP e
BNP). Il farmaco che inibisce NEP si chiama sacubitril e aumenta i peptidi
natriuretici che hanno quindi:
 azione natriuretica
 vasodialtratrice
 antifribotica
A questo viene associato un sartano (valsartan) e entrambi sono usati nello
scompenso cardiaco (è uno degli ultimi farmaci per lo scompenso). Ma la NEP è
importante perché converte anche angiotensina I in angiotensina 1-7 e inibisce
anche i sistemi vasocostrittori tra cui l’endotelina 1 e 2. Questo significa che
bloccando la NEP abbiamo vasodilatazione perché aumentano ANP e BNP ma
aumentando l’endotelina e l’angiotensina, abbiamo vasocostrizione. Per questo si
associa il vasartan. Studi sono stati fatti sullo scompenso ma è chiaro che abbia
un ruolo importante anche nell’ipertensione (nei prossimi anni probabilmente
sarà usato anche per l’ipertensione).
Vi sono degli studi che dimostrano che il sistema RAS ha un suolo nella fibrillazione
atriale. Perché la fibrillazione atriale?
1. Perché dà origine ad infiammazione
2. Perché agisce sul tessuto adiposo epicardico e pericardico determinandone
l’accumulo non soltanto con un meccanismo AT1 recettore che inibisce la lipolisi,
ma anche AT2 con un meccanismo di lipotossicità. Il cuore di soggetti obesi
sono ricchi di adipe, questo indica che l’ipertensione è correlata a tantissime
 altre patologie. Questo tessuto adiposo intorno al cuore ostacola la fisiologica
funzione di pompa. Si è scoperto invece che il MAS recettore ha una funzione
completamente opposta (aumenta l’adiponectina, riduce il rilascio di citochine,
sopprime la lipotossicità).
Un pz quindi con ipertensione e quindi alterato sistema RA avrà: infiammazione,
ateroscelerosi, accumulo di adipe a livello del cuore. È un paziente che è più
esposto alla fibrillazione atriale perché il tessuto adiposo da un lato determina un
rimodellamento cardiaco (fibrosi e quindi sulla funzione diastolica) e dall’altro
agisce sull’infiammazione ma soprattutto si è scoperto che questo grasso modifica
la modulazione autonomica. Il cuore ha un suo cronotropismo e un suo
batmotropismo legato soprattutto all’attività del simpatico, il tessuto adiposo
tende a ridurre il periodo refrattario e quindi c’è una riduzione della frequenza a
livello atriale e quindi una FA. L’accumulo di adipe è quindi oggi considerato come un
fattore di rischio per la FA.
Farmaci
Ci sono vari livelli di ipertensione, anche forme borderline. Una pressione normale
alta non deve essere trattata in tutti i pazienti ma dipende dalle comordibidità, se
già ha una patologia metabolica deve essere trattato. Ci sono farmaci diversi in
base al grado della patologia ipertensiva. A cosa serve il trattamento con i
farmaci giusti? Non solo a far abbassare la pressione ma per la prevenzione
cardiovascolare.
Ci sono farmaci che agiscono sul sistema RAS tra questi abbiamo:
 Sartani (antagonisti dell’angiotensima II)
 Ace-inibitori
Sono tutti farmaci genericati cioè hanno più di 20 anni di utilizzo.
Farmaci che bloccano direttamente il simpatico:
 B-bloccanti
 B-adrenolitici
 Alfa bloccanti (meno usati non in prima istanza almeno)
Abbiamo poi i diuretici più che altro natriuretici con i quali si riduce anche il calcio con
conseguente vasodilatazione; i calcio antagonisti. In passato si usava la reserpina ma i
pazienti era catatonici e anche gli alfa adrenergici stimolanti che agiscono sugli
autorecettori hanno una serie di effetti collaterali indesiderati. L’esperienza ha
dimostrato che in genere un solo farmaco non è sufficiente (si può iniziare ma non
basta) e quindi si associano due farmaci con due azioni diverse per avere un sinergismo
dell’azione antipertensiva cercando di ridurre gli effetti tossici. La prima associazione
più usata è tra un ace inibitore o sartano più un diuretico tiazidico.