ANNO IV - N.

12- PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE

NOVEMBRE 1997

Stampa ad esclusivo uso interno delle ASL

BOLLETTINO A CURA DEL GRUPPO VENETO-TRENTINO DI FARMACOVIGILANZA

Regione Veneto Assessorato alla Sanit Provincia Autonoma di Trento Ist. Farmacologia Universit di Verona Servizio di Farmacologia Medica Societ Italiana di Farmacia Ospedaliera Sezione Veneto

ANORESSIZZANTI: ultima puntata?

Nel numero di Focus dellOttobre 1995 veniva posta lattenzione su una lettera del Ministero della Sanit sulluso degli anoressizzanti (gi regolamentati con un Decreto Ministeriale del 1993 Divieti e limitazioni nella preparazione di medicinali contenenti sostanze anoressizzanti) in cui veniva raccomandato di utilizzare questi farmaci come trattamento di 2 scelta dellobesit, in caso di fallimento della dieta e solo in pazienti con un indice di massa corporea uguale/superiore a 30 kg/m2. Veniva inoltre ribadito che lassociazione di anoressizzanti controindicata e che tale terapia non dovrebbe superare i 3 mesi. Questo provvedimento venne preso sulla base dei dati forniti dal monitoraggio spontaneo e da uno studio epidemiologico internazionale che evidenziarono un aumentato rischio di ipertensione polmonare irreversibile associato alluso di farmaci anoressizzanti [N Engl J Med 1996;335:609-16]. Dallinizio del 1997 per disposizione del Ministero della Sanit la prima prescrizione veniva riservata a medici specialisti (in scienze dellalimentazione, endocrinologia e malattie del ricambio, diabetologia, medicina interna, cardiologia). A luglio 1997 la FDA aveva raccolto 33 casi (di cui 24 pubblicati in New Eng J Med, 1997; 337:581-8) di rare anomalie vascolari e rigurgito interessanti la valvola mitrale, aortica e/o tricuspide in donne (et media 43,3 anni - range: 35-72) in trattamento con una combinazione di fenfluramina e fentermina (questultima non in commercio in Italia) da 1 a 28 mesi (media 10). Quasi tutti i casi erano confermati dallesame ecocardiografico. Circa met delle pazienti presentava anche ipertensione polmonare e in 6 casi fu necessario un intervento chirurgico. Allesame istologico le valvole ricordavano la sindrome da carcinoide o la tossicit da ergotamina. Levoluzione della valvulopatia dopo interruzione della terapia non ancora nota. In seguito a queste segnalazioni la FDA allertava tutti i medici e li

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invitava a comunicare eventi analoghi associati all'intera classe degli anoressizzanti A fine agosto i casi raccolti erano 101, la maggior parte riferiti alla combinazione fenfluramina fentermina, ma alcuni anche ai singoli farmaci (Tabella 1). E stato globalmente calcolato che il rischio assoluto di anomalie delle valvole cardiache, anche asintomatico, associato alluso di fenfluramina e dexfenfluramina intorno al 30%. LFDA richiedeva quindi alle ditte interessate di ritirare dal commercio fenfluramina e dexfenfluramina. Nessun provvedimento invece veniva preso verso la fentermina. Anche in Italia, con decreto del Ministero della Sanit del 17-91997, stata sospesa lautorizzazione allimmissione in commercio delle specialit: Ponderal, Isomeride, Dimafen, Glypolix e Pesos. Tabella 1. Riassunto dei casi ricevuti dallFDA fino al 29 Agosto 1997. Danni alle valvole cardiache: Fenfluramina+fentermina Fenfluramina Dexfenfluramina Fenfluramina + fentermina o dexfenfluramina + fentermina N. casi 85 3 9 4

Gli anoressizzanti che rimangono in commercio sono le specialit a base di fendimetrazina (Plegine) e amfepramone (Linea Valeas, Tenuate Dospan), il cui uso deve essere comunque limitato a scopi terapeutici e mai cosmetici. Limpiego di questi farmaci giustificato solo in soggetti con obesit grave e patologie ad essa correlate (diabete, ipertensione, patologia coronarica, iperlipidemia). Dal 18-9-1997, infine per decreto del Ministro della

Sanit la dispensazione al pubblico di tali specialit soggetta a presentazione di ricetta non ripetibile, contestualmente ad un piano generale di trattamento del paziente. Viene inoltre vietata la prescrizione,

da parte dei medici, e lallestimento, da parte dei farmacisti, di preparazioni magistrali a base di fendimetrazina e amfepramone.

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NIMESULIDE e COX-2 SELETTIVITA'

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La nimesulide un farmaco antinfiammatorio non steroideo, appartenente alla classe delle sulfonanilidi, in commercio in alcuni paesi europei (Italia, Svizzera, Belgio, Portogallo, Spagna e Grecia). In Italia fra i FANS pi utilizzati, come si pu vedere dalla Tabella 1. Tabella 1. Consumi di FANS in Italia nel 1996. Dati gentilmente forniti dallOsservatorio Epidemiologico Farmaci della SIFO. Principio attivo Nimesulide Diclofenac Ketoprofene Piroxicam Ibuprofene
* Defined Daily Dose

N. DDD* 270.396.798 126.361.475 119.401.258 106.633.310 50.152.196

N. pezzi 18.165.423 12.898.934 11.157.560 6.818.498 13.870.997

Gli studi in vitro indicano che il suo meccanismo dazione comprende, oltre alla inibizione della cicloossigenasi (enzima responsabile della sintesi di prostaglandine), lattivit di scavenger dei radicali liberi ed effetti su altri mediatori o sistemi coinvolti nel processo infiammatorio (istamina, bradichinine, TNF-, fattore di attivazione delle piastrine, sistema mieloperossidasico dei neutrofili e altri) [Drugs 48 (3): 431-454, 1994]. E noto che le prostaglandine hanno un ruolo fisiologico di protezione della mucosa gastrica e contribuiscono al mantenimento della perfusione renale, linibizione della loro sintesi sta quindi alla base degli effetti indesiderati gastrici e renali dei FANS. Esistono due forme isomeriche della cicloossigenasi: la forma costitutiva COX-1, coinvolta nella sintesi delle prostaglandine in risposta a stimoli fisiologici e la forma inducibile COX-2 che viene prodotta solo durante il processo infiammatorio [Inflamm Res 44: 1-10, 1995]. Recentemente stato dimostrato in vitro che alcuni FANS come nimesulide, nabumetone e meloxicam esercitano una "inibizione selettiva" per la forma

inducibile dellenzima, che dovrebbe teoricamente tradursi in una minore gastrolesivit rispetto agli inibitori non selettivi, come aspirina, indometacina, piroxicam. I risultati dei due grossi studi clinici MELISSA e SELECT, presentati recentemente al Meeting Internazionale della Lega contro il Reumatismo, mostrerebbero una incidenza significativamente pi bassa di effetti avversi gastrointestinali in pazienti trattati con meloxicam rispetto al trattamento con diclofenac e piroxicam. E' interessante notare che la migliore tollerabilit gastrica confermata dalla differenza nella durata dei ricoveri da effetti gastrointestinali nel gruppo di pazienti trattati con meloxicam rispetto a quelli con diclofenac (1.7 giorni verso 11.3) [Scrip, Agosto 1997]. La valutazione finale di questi risultati sar tuttavia possibile solo sui lavori in extenso. Per la nimesulide non ci sono ancora dati che confermino tale ipotesi. Unanalisi eseguita su studi clinici aperti o con un farmaco di riferimento come controllo riporta che nel 7,1% dei pazienti trattati con nimesulide si sono verificati eventi avversi e che nell1,1% dei pazienti stato necessario sospendere il trattamento. Gli eventi pi frequenti erano quelli a livello gastrointestinale (72,1%), sistemico (11,7%), cutaneo (6,9%) e nervoso centrale (6%). Non stata rilevata correlazione con la dose e la via di somministrazione, mentre lincidenza di tali manifestazioni risultata proporzionale alla durata del trattamento. La correlazione con let non stata possibile per mancanza di dati [Drugs 46 Suppl.1: 277-280, 1993]. Nell'ambito della segnalazione spontanea in Veneto e Trentino nel 1996 la nimesulide stata il farmaco al 3 posto come numero di segnalazioni di reazioni avverse, dopo lamoxicillina e la claritromicina. Ci appare legato all'elevato utilizzo, infatti i tassi di segnalazione (n schede/100.000 confezioni) dei vari FANS sono paragonabili. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza della nimesulide emerso dalle segnalazioni, riportiamo in Tabella 2 gli effetti gravi e/o non riferiti dal foglietto illustrativo contenuti nella banca dati Veneto -Trentino. Tabella 2. Sospette reazioni gravi e/o non riportate nel foglietto illustrativo (in corsivo) riferite alla

nimesulide (n. eventi segnalati). Ipersensibilit: eritema multiforme (6); fotosensibilit (3); vasculite allergica (1); broncospasmo (2); angioedema (3). Renali: insuff. renale acuta (5); anuria (1); ematuria (1); colica renale (1) edema facciale (1). Ematiche: piastrinopenia(3); granulocitopenia(1); porpora (1). Epatiche: epatite (2), epatite colestatica (1). Cardiovascolari: collasso cardiocircol. (1); fibrillazione atriale (1). SNC: confusione (3); amnesia (1); euforia (1). Altre: edema generalizzato (1); necrosi del muscolo (1).

Interessante il profilo che emerge dallanalisi di tutte le reazioni avverse contenute nella nostra banca-dati riferite ai FANS pi utilizzati (Figura 1). Le manifestazioni di ipersensibilit (reazioni cutanee, anafilattoidi e allergiche) sono gli eventi pi frequenti per tutti i farmaci. Ma mentre al 2 posto si trovano in genere effetti a livello gastrointestinale, ben noti per i FANS, per la nimesulide vengono riportate alterazioni delle condizioni generali e quindi della funzionalit renale. Queste ultime sono numericamente minori per gli altri farmaci. A sottolineare tale differenza sta la valutazione della gravit delle reazioni: per quanto riguarda la nimesulide nessun evento gastrointestinale grave, mentre 8 delle 15 reazioni renali sono gravi. Probabilmente in questi anni assisteremo ad una massiccia comparsa sul mercato di una nuova generazione di FANS, COX-2 selettivi (tre di questi sono gi in fase avanzata di studio clinico). In ogni caso basare la scelta terapeutica sull'evidenza rimane il migliore criterio per il medico.

Figura 1. Reazioni avverse ai FANS raggruppate per apparato.

100% 80% 60% 40% 20% 0% DICLOFENAC IBUPROFEN KETOPROFEN NIMESULIDE PIROXICAM gastro-intestinale renale ipersensibilit altro

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Case-Report

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Grave reazione epatica da metotrexato

Segnalato da Dr. G. Paolazzi e Dr. A. Fedrizzi Reumatologia, Ospedale di Trento La sig.ra P.M., casalinga di 69 anni, giungeva alla nostra osservazione per peggioramento di una forma di artrite reumatoide con importante impegno flogistico (oligoartrite con impegno soprattutto delle ginocchia). Dopo due mesi di terapia con FANS (nimesulide) e metilprednisolone a basso dosaggio, si decide di associare terapia con di somministrare 10 mg di metotrexato (MTX) intramuscolo una volta alla settimana. Dopo la prima dose insorge una reazione epatica importante (precedentemente il livello degli enzimi epatici era normale) che richiede la sospensione del farmaco e il ricovero in ospedale.

ALT: 1.910 U/l; AST: 1.350 U/l; GT: 267 U/l; ALP: 382 U/l; Bil: 3,7 mg/dl; PT: 100%. WBL: 8.110/mm3 ; Hb: 11,7 gr/dl; Plt: 1,62x106/mm3 ; ANA/BWA: negativo; C3-C4: negativo; VES: 77 mm/ora; Urine: neg.; CRP: 3.38 mg/l; Altri esami: neg. Nei mesi successivi si assistito ad una lenta normalizzazione delle transaminasi con rientro nei valori norma nellarco sette di mesi. Commento: E noto che luso prolungato di MTX pu indurre epatotossicit. Pertanto, prima di intraprendere tale terapia, sarebbe sempre opportuno eseguire una verifica della funzionalit epatica, oltre che un emocromo completo e il dosaggio della creatinina. Le linee-guida sullimpiego del MTX a basse dosi (5-20 mg alla settimana) nellartrite reumatoide raccomandano

inoltre il controllo sierologico del virus B e C, il monitoraggio ogni 4-8 settimane di AST, ALT e albumina ed una periodica biopsia epatica in casi selezionati (Arthritis and Rheumatism, 1994). Non si trovano in letteratura casi analoghi a quello riferito: reazione che compare dopo una singola somministrazione, a basso dosaggio, in soggetto apparentemente non predisposto (per et, obesit, ridotta funzionalit renale, diabete mellito, alcolismo). Micromedex riferisce di uno studio non

pubblicato in cui vengono segnalate (senza specificare gravit e incidenza) delle anormalit degli enzimi epatici durante trattamento con la nimesulide. Diversi case-report documentano invece un aumento dei livelli di MTX, e quindi del rischio di tossicit, in caso di contemporanea somministrazione con FANS. Non esiste tuttavia alcun report specifico per la nimesulide.

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La nuova scheda per la segnalazione delle reazioni avverse da farmaci

Inizio

Nella gazzetta ufficiale del 9.9.1997 stata pubblicata la nuova scheda per la segnalazione delle reazioni avverse da farmaci predisposta dal Ministero della Sanit. La nuova scheda non presenta particolari novit rispetto alla precedente, salvo lindicazione che per la validit della stessa obbligatorio compilare i campi: 2, 4, 7, 8, 12, 22, 24 e 25. Tuttavia per avere uninformazione pi dettagliata sullevento segnalato riteniamo importante che vengano compilati anche gli altri campi. Come Gruppo Veneto-Trentino di Farmacovigilanza, anche in collaborazione con altre regioni, quali Friuli Venezia Giulia, Lombardia, Sardegna e Sicilia, abbiamo pensato di dare una veste grafica migliore alla nuova scheda, ovviamente senza modificarne il contenuto. Questo nellintento di favorire le Vostre segnalazioni. Cogliamo quindi loccasione di questo numero di Focus per inviarvela.

ALCUNE LINEE-GUIDA SULLA SEGNALAZIONE SPONTANEA

La recente legge sulla segnalazione delle reazioni avverse da farmaci impone al medico e al farmacista (per i farmaci OTC e SP) di segnalare qualsiasi reazione osservata. Ricordiamo tuttavia che, per le finalit della segnalazione, lattenzione va posta in modo particolare sui farmaci di recente commercializzazione e sulle reazioni gravi e/o sconosciute.

 

FARMACI DI RECENTE COMMERCIALIZZAZIONE: Segnalare tutte le reazioni sospette (cio qualsiasi evento indesiderato o inaspettato), anche quelle meno gravi, che siano apparentemente attribuibili al farmaco. FARMACI CONOSCIUTI: Segnalare in particolare le reazioni sospette gravi, includendo quelle mortali, a rischio per la vita, disabilitanti o che provocano ospedalizzazione.

DOVE INVIARE LE SEGNALAZIONI: I Medici di Medicina Generale e i Farmacisti devono inviare le segnalazioni alla propria ULSS I Medici Ospedalieri alla Direzione Sanitaria o al Servizio delegato a questo compito

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Per informazioni, invio di articoli, corrispondenza e richiesta di materiale bibliografico scrivere a Focus c/o Ist. di Farmacologia, Policlinico B.go Roma, 37134 Verona - Tel. 045/8098611 - 8074244, Fax 045/581111 oppure ai Servizi Farmaceutici delle ULSS. Gruppo Veneto-Trentino di Farmacovigilanza: V. Albanese, F. Bano, C. Bellantuono, F. Binetti, A. Conforti, L. Cordella, A. Ferrarese, R. Fratton, M. Giacomazzi, E. Ghiotto, F. Guerrini, L. Guglielmo, R. Leone, M. Marchesini, A. Maroni, U. Moretti, M. Osti, G. Pilastro, M. Ragazzi, B. Rambaldi, A. Spolaor, G.P. Velo.