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Chimica Farmaceutica 1

ANTIBATTERICI

Variazioni strutturali

Chimica Farmaceutica 1

Classificazione
Classificazione in FAMIGLIE
!

famiglie di molecole che presentano caratteristiche simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE


! ! !

ampio: attivit verso batteri Gram+ e Grammedio: attivit ad es. verso batteri Gram+ e verso taluni Gramristretto: attivit ad es. solamente verso batteri Gram+ o solo verso Gram-

Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE


! !

batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri.

Si definisce battericida l'antibiotico il quale dopo 24 h di contatto "in vitro determina una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0.01%

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Classificazione
Classificazione in base al bersaglio molecolare/ meccanismo dazione
Inibizione della sintesi della parete batterica ! nella prima fase di sintesi: Fosfomicina ! nella seconda fase: Vancomicina ! a livello terminale: Penicilline, Cefalosporine Inibizione delle funzioni della membrana batterica ! Polipeptidi (Capreomicina, Viomicina) ! Lipopeptidi (Daptomicina) Inibizione della sintesi proteica ! Subunit 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline) ! Subunit 50S dei ribosomi (cloramfenicolo, macrolidi!) Inibizione della sintesi e della funzione del DNA/RNA ! Inibizione della sintesi dei precursori (Sulfamidici, Trimetoprima) ! Inibizione della replicazione del DNA ( Chinoloni) ! Inibitori della RNA-polimerasi (Ansamicine, Metronidazolo)
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Terminologia
Antimicrobico Sostanza attiva di origine naturale o sintetica che distrugge i batteri, ne sopprime la crescita o la capacit di riprodursi negli animali o negli esseri umani, a esclusione di antivirali e farmaci antiparassitari Antibiotico Metaboliti microbici secondari di basso peso molecolare o sostanze la cui sintesi ispirata ad essi, capaci di inibire, a basse concentrazioni, la crescita di altri microrganismi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Tossicit selettiva
Capacit di risultare tossici esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche Gli antibiotici debbono la loro tossicit selettiva:
!

Assenza nelle cellule eucariotiche del bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare) Diversa affinit del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente (es ribosomi) Diversa capacit di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Tossicit selettiva
Gli antibatterici non possiedono attivit nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica. Non si cura un raffreddore con gli antibiotici!

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Mercato
Vendite di antibatterici

Nuovi antibatterici approvati negli USA, negli ultimi 30 anni

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Antibatterici
Comunemente utilizzato il termine "antibiotico", in luogo di "chemioterapico antibatterico". Catalogazione basata sul loro meccanismo d'azione (es.: inibizione della sintesi proteica) e, all'interno dello stesso meccanismo d'azione, in base alla loro struttura chimica (es.: inibizione della sintesi proteica - Macrolidi, Tetracicline, Aminoglicosidi, ........). ! Scelta della adeguata terapia antibatterica dopo aver identificato lagente infettante ! Nella pratica: intervento iniziale empirico, tenendo presente le tipologie locali di infezione e chemioresistenza, oltre alla tipologia dei tessuti interessati. ! Profilassi antibatterica ristretta (interventi chirurgici, pazienti ad elevato rischio di endocarditi, sofferenti di febbri reumatiche, splenoctomizzati o comunque immunocompromessi).

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Batteri

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Batteri
A: Batterio Gram positivo. Spesso strato di peptidoglicano contenente acidi teicoici e lipoteicoici.

B: Batterio Gram negativo. Sottile strato strato di peptidoglicano e membrana esterna con lipopolisaccaride, fosfolipidi e proteine. Lo spazio periplasmatico e la membrana esterna contengono proteine di trasporto. La membrana esterna ha alcuni punti di adesione con la membrana citoplasmatica ed legata al peptidoglicano mediante lipoproteine
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Batteri
materiale nucleico

cell wall

membrana plasmatica

PARETE BATTERICA: uno dei target pi sfruttati anche perch grazie alle differenze sostanziali con le membrane delle cellule eucariote permette una buona selettivit
capsula

flagello

ribosomi citoplasma

Cellule procariote
membrana cellulare cellulare per la regolazione osmotica materiale genetico senza nucleo definito cellula semplice biochimica diversa (sintesi di vitamine)
Antibatterici

Cellule eucariote
membrana cellulare

cell wall, indispensabile per la sopravvivenza ---

nucleo ben definito organelli (mitocondri...) biochimica diversa (vitamine assunte dallesterno)

Chimica Farmaceutica 1

Batteri
materiale nucleico

POLIMIXINE RIFAMICINE

cell wall

membrana plasmatica
PENICILLINE CEFALOSPORINE CICLOSERINE

flagello

SULFAMIDICI

ribosomi capsula citoplasma


CLORAMFENICOLO STREPTOMICINE TETRACICLINE
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Resistenza
Resistenza intrinseca Presente prima e indipendente dallassunzione del farmaco Resistenza acquisita Compare in seguito allesposizione della colonia al farmaco Fattori di resistenza (R) Plasmide caratterizzato dalla presenza di uno o pi geni che conferiscono resistenza
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Antibatterici
Batteri: identificati per la prima volta nel 1670 (dopo linvenzione del microscopio). Padre della chemioterapia: Paul Ehrlich. Studi istologia, immunochimica (studi per i quali ha ottenuto il Nobel). Nel 1904 postula il Principio della Chemioterapia: un agente chimico pu interferire direttamente con la proliferazione di microorganismi a concentrazioni che siano tollerate dallorganismo ospite. Idea del proiettile magico con tossicit selettiva 1910: SALVARSAN, primo farmaco antimicrobico di sintesi attivo verso poche infezioni batteriche quali la sifilide e la malattia del sonno provocata dal tripanosoma. Usato sino allo sviluppo della penicillina, nel 1945.
H2 N NH2

HO

As

As

OH

2 HCl

1934: PROFLAVINA (aminoacridina), attiva contro infezioni batteriche utilizzato durante la seconda guerra mondiale. Attivo contro il DNA batterico.
Antibatterici

H2 N

NH2

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

SULFAMIDICI
O R1HN S O NHR2

(Solfonamidi)
Variazioni strutturali

Chimica Farmaceutica 1

Acido Folico
Nei batteri e nelluomo

Solo nei batteri

! Fondamentale per la sintesi delle basi azotate (Timina ma anche purine) e quindi del DNA ! Fondamentale per la produzione di nuove cellule ! Importante via metabolica in sistemi in marcata proliferazione
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Acido Folico
Nei batteri e nelluomo

Solo nei batteri

Sulfamidici

Trimetroprim

Antibatterici

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Sulfamidici
! Composti di origine sintetica contenenti nella propria struttura una porzione paminobenzensolfonamidica. ! Analogia strutturale con lacido p-aminobenzoico (PABA) ! inibitori competitivi dellenzima diidropteroato sintetasi, che catalizza la formazione dellacido diidropteroico nel ciclo biosintetico dei folati (laffinit dellenzima per i sulfamidici 10.000 volte pi grande di quella per lacido paminobenzoico).
O N H2N NH2 N
Prontosil

O
O
Metabolism

H2N

O NH2

NH2

Sulfanilamide

! ! ! ! ! !

Prontosil colorante rosso Attivita antibatterica in vivo (1935) Inattivo in vitro Metabolizzato a sulfonamide Funge da profarmaco Sulfanilamide primo antibatterico attivo su un vasto range dinfezioni

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
Viene inaugurata lera moderna degli antiinfettivi Anni 30, Bayer: esame le propriet antibattariche di una serie di coloranti al fine di trovare efficaci antibatterici Premio Nobel per la Medicina nel 1939 per la scoperta delle sulfonamidi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

! ! ! ! !

Diidropteroato sintetasi - enzima batterico Non presente nelle cellule umane Importante nella biosintesi del cofattore tetraidrofolato Cofattore fondamentale per pirimidina e la biosintesi del DNA Fondamentale per la crescita e divisione cellulare

Sulfamidici

2" H" N"

O" C" O"

H2 "" N"

O" S" O" NR ""

Active site"

Active site"

! ! ! ! ! ! !

Inibitori competitivi Agenti batteriostatici Non ideale per i pazienti con sistema immunitario indebolito Imita il substrato enzimatico - acido para-aminobenzoico Lega il sito attivo e blocca l'accesso a PABA Inibizione reversibile Ceppi resistenti producono pi PABA

H-Bond" van der Waals" interactions" Ionic bond"

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
2" H" N"

O" C" O"

H2 "" N"

O" S" O" NR ""

Active site"

Active site"

I sulfamidici inibiscono la sintesi dellacido diidrofolico nei batteri per competizione con il PABA alla 7,8-diidropteroato sintasi (DHPS) Si possono anche formare falsi metaboliti Tossicit selettiva: i batteri sensibili non sono in grado di assumere da fonti esterne lacido folico

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
O HN H2N
3 2 4

N
5 6 8 7

O O P OH O

O P OH OH

N H

2-Amino-6-idrossimetil-7,8-diidro-3H-pteridin-4-one
COOH N

O HN H2N N N H

N H

acido diidropteroico
O COOH

O N HN N H N N H

NH

COOH

acido diidrofolico

H2N

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
O H N HN N H N N H

COOH

NH

COOH

CHO N

HN

H2N

H2N

N H

acido tetraidrofolico

acido folinico

Lacido folinico funziona da trasportatore di unit monocarboniose (1C) e pertanto partecipa a molte reazioni in diversi settori metabolici, fra cui la sintesi delle basi puriniche (C2 e C8) e pirimidiniche (sintesi della timina catalizzata dalla timidilato sintetasi). Linibizione quindi della sintesi degli acidi folici impedisce la sintesi degli acidi nucleici batterici e quindi la loro replicazione. I sulfamidici inibiscono solo gli organismi in fase di crescita e la loro azione batteriostatica preceduta da una fase di latenza che pu essere spiegata dai folati e dal PABA accumulati nella cellula. Il periodo di latenza continua fino a quando la riserva di acido folico non esaurita. Gli inibitori della diidropteroato sintetasi (sulfamidici e sulfoni) non esercitano effetto antifolico nell'uomo, in quanto nelluomo tale enzima assente.
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
Le solfonamidi sono chemioterapici batteriostatici nei confronti della maggior parte dei microrganismi gram(+) e verso molti gram(-). I microrganismi che non utilizzano la via biosintetica dell'acido diidrofolico (enterococchi, lactobacilli) presentano una naturale resistenza ai sulfamidici. Il forte carattere elettron-attrattore del gruppo SO2 accresce lacidit degli atomi di idrogeno legati allazoto, rendendo cos il gruppo funzionale leggermente acido (pKa = 10.4; pKa del gruppo carbossilico del PABA " 6.5). La sostituzione di uno dei protoni del gruppo NH2 con un anello eterociclico elettron-attrattore aumenta lacidit del protone residuo, portando il pKa fino a valori simili a quelli del PABA. Ci potenzia lattivit antibatterica ed incrementa la solubilit in acqua di tali sostanze a pH fisiologico. Molte solfonamidi sono state quindi sintetizzate legando l'azoto solfonamidico (N1) a diversi etererocicli a cinque o sei termini.
O O S R N H H2 N
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici: SAR
! Lanello non deve essere sostituito ! -NH2 e -SO2 devono essere in para ! -NH2 libero (o gruppi labili)

O O S R N H H2 N

! Influenza la pKa (bassa per maggiore affinit, alta per penetrazione cellulare) ! Massimo di efficacia per un pKa di compromesso: 5.5-7.0 ! Influenza il LogP (farmacocinetica)

! La disostituzione annulla lattivit ! La forma attiva la forma anionica

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
Applicazioni terapeutiche
! ! ! ! ! ! ! ! ! Batteriostatici a spettro ampio Infezioni urinarie, gastrointestinali, respiratorie non complicate Molto comune attraverso diversi meccanismi: Sovra-produzione di PABA Diminuzione della affinit della DHPS Inattivazione del farmaco Diminuzione della permeabilit cellulare Buon assorbimento po Buona distribuzione tissutale

Resistenza

Farmacocinetica

Effetti distribuzione tissutale-collaterali


! ! Farmaci sicuri Reazioni di ipersensibilit (sindrome di StevensJohnson)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici

Trattamento delle infezioni del tratto urinario Trattamento delle infezioni intestinali Trattamento delle infezioni delle mucose Preparazione di lavande oculari

Sulfanilammide Sulfametizolo

Sulfafurazolo Sulfisossazolo

Sulfametossazolo

Sulfadiazina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
! Lattivit antimicrobica delle diverse solfonamidi differisce di poco ! Variano notevolmente le propriet farmacocinetiche ! Classificati in base al loro tempo di escrezione in sulfamidici ad azione breve (corta o media) ed azione protratta (lunga o ultra-lunga) ! Quelli ad azione breve, considerato che lescrezione avviene principalmente per via renale attraverso filtrazione glomerulare, sono escreti con le urine in elevata concentrazione e vengono utilizzati quindi nelle infezioni delle vie urinarie ! La solubilit nelle urine di alcuni sulfamidici (e di loro metaboliti: acetilderivati) ad azione breve (sulfapiridina e sulfadiazina) piuttosto scarsa, dando luogo a fenomeni di cristalluria; preferibile somministrare una miscela di sulfamidici, evitando saturazione e conseguente precipitazione ! Soppiantate da sulfamidici ad azione breve maggiormente solubili (sulfadimidina e sulfafurazolo) ! Sulfametossazolo (azione media), sulfadimetossina, sulfametossipiridazina e sulfametossidiazina (azione lunga) e sulfadossina o sulfametopirazina (azione ultra-lunga) non raggiungono nelle urine elevate concentrazioni e raramente producono cristalluria; in compenso il loro uso maggiormente associato a reazioni da ipersensibilit (compreso leritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson). ! La maggior parte dei sulfamidici N1-sostituiti viene ben assorbita dopo somministrazione orale, ma possibile la somministrazione parenterale sotto forma di sali sodici solubili (a livello dellazoto amidico), che presenta per linconveniente che i sali solubili sono altamente alcalini e provocano irritazione.
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici e profarmaci
O HN Me O S O NHR2

- CH3CO2H

O H2N S O NHR2

Enzyme

! ! ! ! ! !

Gruppo ammidico: diminuisce la polarit della solfonamide Gruppo ammidico: non pu ionizzare Gruppo alchilico aumenta il carattere idrofobico Attraversamento della parete intestinale pi facile Metabolizzato ad ammina primaria da enzimi (ad esempio peptidasi) in vivo Ammina primaria ionizza e pu formare interazioni ioniche o agire come un forte HBD R2 variabile: diversi anelli aromatici e eteroaromatici Influisce legame alle proteine plasmatiche Determina i livelli ematici e la durata dazione del farmaco Influisce sulla solubilit Influenza la farmacocinetica piuttosto che la farmacodinamica

! ! ! ! !

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
O H2N S HN O N
N-Acetylation Me HN C S HN O O N

Sulfatiazolo

S O Insoluble metabolite Renal toxicity (precipitation)

! Metabolizzati con N-acetilazione, che aumenta il carattere idrofobico ! Conseguente ridotta solubilit in acqua ! Pu portare ad effetti collaterali tossici: cristalluria
O H2N S HN O N N

Sulfadiazina

! ! ! !

Tiazolo sostituito con un anello pirimidinico Anello pirimidinico pi elettron-attrattore Il protone della solfonamide pi acido e ionizzabile Sulfadiazina e suo metabolita: pi solubili in acqua, ridotta tossicit ! Sulfadiazina d'argento: uso locale per prevenire infezioni delle ustioni
pKa 6.48

O H2N S HN N O N

O H2N S N N
86% Ionized

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfametossazolo
H3C O O C2H5OOC
C2H5OOC H3C OH O
H3C

H3 C
O N

O N H
H3 C
O2N

O N N 3OC

C2H5OOC

H3 C
!" Trasposizione di Curtius

SO2Cl

O N OC N
H2 N

O N

H2N

SO2NH N O

CH3

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfadiazina

H
NH H2N NH2

H O

N H2 N N
H

O2N

SO2Cl

+
H

oppure
C2H5O

N O2N SO2NH N
H2N SO2NH

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Sulfamidici
O H2N S HN O N N OMe
N N NH2 NH2

Sulfadossina
MeO
H3C

! ! ! ! !

Nuova generazione di solfonamidi Antibatterico long lasting Una somministrazione settimanale Sulfadossina + pirimetamina = Fanisdar Usato per il trattamento della malaria

Cl

Pirimetamina
O HN O2C O S HN S O N

Succinil sulfatiazolo
Antibatterici

! Agisce come un profarmaco del sulfatiazolo ! Ionizzato nelle condizioni alcaline dell'intestino ! Troppo polare per attraversare la parete intestinale ! Concentrato nell'intestino ! Lentamente idrolizzato dagli enzimi intestinali ! Usato contro le infezioni intestinali

Chimica Farmaceutica 1

Trimetoprim
La scoperta di nuovi antibiotici, a largo spettro e meno tossici, ha segnato una battuta darresto nellimpiego dei sulfamidici ed attualmente essi trovano maggiore uso nelle associazioni con trimetoprim, con la quale manifestano sinergismo dazione. Anche trimetoprim inibisce la sintesi dei folati, agendo per in una tappa succesiva della biosintesi, in particolare a livello dellenzima diidrofolato reduttasi, che catalizza la trasformazione dellacido diidrofolico in tetraidrofolico.

Lega selettivamente la DHFR batterica (non quella dei mammiferi) Blocca la produzione di acido folico legando e inibendo reversibilmente la diidrofolato reduttasi (DHFR) USO Da solo: Trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario (da E. coli e altri G-) In associazione con sulfametossazolo (Co-trimoxazole, Bactrim): prima scelta per la polmonite da Pneumocystis jiroveci, indicato per la toxoplasmosi e la nocardiosi; per le esacerbazioni acute della bronchite cronica e le infezioni delle vie urinarie
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Trimetoprim

H3CO H3CO

OCH3

H3CO

OCH3

N NH2

H3CO H3CO

OCH3

+
O H

CH3ONa
H3CO

NH

N
H N

OCH3

N NH2 N H2 N

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Altre associazioni
HO NH2 HO O

N H2N SO2NH S

H2N

OH HO O

HO

OH O O O OH NH2

Sulfatiazolo

Neomicina
HO

H2N

NH2

! Profilassi di ferite e abrasioni ! Cura di infezioni cutanee e mucose

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Altre associazioni
COOH O H N N S O N N OH

Sulfasalazina

! Effetto antiinfiammatorio, antibatterico ed immunodepressivo ! Usata negli stati infiammatori, in particolare quelli della mucosa intestinale (colite ulcerosa) ! Somministrazione per via orale ! Assorbimento parziale nell'intestino tenue, con successiva escrezione dalle vie biliari tramite il circolo enteroepatico. Nel lume del colon, la sulfasalazina viene scissa in due metaboliti principali: sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico

Si ritiene che l'effetto principale del farmaco sia l'azione antiinfiammatoria dell'acido 5aminosalicilico formatosi localmente. E` stato evidenziato un effetto immunodepressivo il cui meccanismo si basa sulla inibizione del metabolismo dei linfociti e granulociti, nonch di vari sistemi enzimatici da parte dei tre componenti (sulfasalazina, sulfapiridina, acido 5-aminosalicilico). Effetti collaterali: nausea, anoressia, sofferenza gastrica, emicrania, oligospermia.

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Altre associazioni
H3 C N N O CH HN SO2NH N N OCH3 CH3

SO3Na

Sulfamazone

Prodotto di sintesi che comprende: ! nucleo pirazolico dellantipirina e ! nucleo sulfamidico della sulfametossipiridazina

! Azione antipiretica, antiflogistica e antibatterica ! Attivit antibatterica paragonabile a quella svolta dai sulfamidici a basso dosaggio e lenta eliminazione ! Indicato nella cura delle malattie respiratorie acute: faringotonsilliti e tracheobronchiti batteriche primitive o complicanti l'influenza o le altre malattie virali delle prime vie respiratorie ! Ben assorbito sia per via orale che per via rettale; le concentrazioni ematiche terapeuticamente efficaci si mantengono per lungo tempo ! Controindicazioni tipiche dei sulfamidici (raccomandati periodici controlli della funzionalita' epatica, renale e della crasi ematica).
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Solfoni
NH2 N H2N N O S O

NHR1

!Si pensa inibiscano la diidropteroato sintasi !Usati nel trattamento della lebbra

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

ANTIBATTERICI CHINOLONICI

Variazioni strutturali

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni
Chemioterapici battericidi che agiscono, come la novobiocina, inibendo la DNAgirasi e/o la topoisomerasi IV. La DNA-girasi batterica una DNA-topoisomerasi di tipo II che catalizza il superavvolgimento negativo del DNA procariotico. La DNA-girasi formata da due proteine (A and B) e la specie attiva rappresentata da un eterotetramero (A2B2). La topoisomerasi IV un altro enzima di tipo II riscontrabile nei batteri, ma a differenza della girasi incapace di catalizzare il superavvolgimento: il ruolo di tale enzima sembra essere quello di liberare i cromosomi nello stadio finale della replicazione del DNA.

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

DNA Topoisomerasi
DNA topoisomerases are the magicians of the DNA world
! Enzimi essenziali nella modificazione della topologia del DNA in modo che questo possa esprimere le sue funzioni. ! Nelle cellule il DNA super-avvolto ! Il grado di super-avvolgimento quantificato dal numero di legame Lk (numero di volte che un filamento di DNA si avvolge attorno allaltro in maniera destrogira) Topoisomeri: ! Due molecole di DNA che differiscono tra loro soltanto per una variazione del numero di legame Lk ! Le topoisomerasi catalizzano la conversione tra topoisomeri

Reazioni di transesterificazione

Due classi: DNA topoisomerasi di Tipo I (TOPO1) DNA topoisomerasi di Tipo II (TOPO2)
! Rottura legame fosfodiestereo ! Formazione legame fosforo-tirosinico ! Unopposta reazione di transesterificazione determina la riformazione del legame fosfodiestereo

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Topoisomerasi I
! Rompono una sola catena del DNA, la ruotano attorno a quella integra e riuniscono le estremit interrotte, modificando il numero di legame Lk con incrementi di 1 ! Il processo termodinamicamente favorevole Reazioni catalizzate dalle TOPO1 Meccanismo delle TOPO1

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Topoisomerasi II (ATP dipendenti)


! Rompono entrambe le catene di DNA e modificano Lk con incremento di 2 ! Il processo termodinamicamente sfavorito: necessita di energia, prodotta attraverso l'idrolisi di una molecola di ATP Meccanismo delle TOPO2 Reazioni catalizzate dalle TOPO2

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Topoisomerasi
Enzimi fondamentali per la crescita cellulare ma potenzialmente dannosi

Chinoloni
O X R' N R O OH

Selettivit
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Topoisomerasi
DNA-girasi batterica:
! DNA-topoisomerasi di tipo II che catalizza il superavvolgimento negativo del DNA procariotico. ! Formata da due proteine (A and B) ! La specie attiva rappresentata da un eterotetramero (A2B2)

Topoisomerasi IV:
! Altro enzima di tipo II riscontrabile nei batteri ! A differenza della girasi incapace di catalizzare il superavvolgimento ! Ruolo potrebbe essere quello di liberare i cromosomi nello stadio finale della replicazione del DNA

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Topoisomerasi
DNA Girasi Chinolone

Complesso ternario

Blocco della replicazione Blocco della trascrizione


Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: SAR
R5: -H o NH2, -CH3, -OH R6 -F: Fluorochinoloni Aumenta inibizione della girasi e penetrazione cellulare Essenziali per lattivit

R5 R6 R7 X

OH N R1 R2
R2: attivit ottimale: -H

R7: Consente ottimizzazione Favoriti: anelli eterociclici azotati con sostituenti basici (piperazina)

X: Controlla spettro ed efficacia in vivo CH-F(Cl): buona attivit ma fototossicit CH-OCH3: buona attivit con minori effetti tossici

R1: Piccoli gruppi alchilici Sostituente migliore il ciclopropile; buona attivit i derivati fenilici alogenati (ma pi tossici)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni
O R
Metodo Bayer
Chiusura base-catalizzata di 2(2-alobenzoil-amminoacrilati)
O R X O OEt NH

O OEt

N R1

Metodo Gould-Jacobs
Chiusura acido-catalizzata di anilinometilen-malonati
EtO R N R1 O O OEt

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: I generazione
! ! ! ! Non fluorurati Attivi solo contro gli enterobacilli GRapidamente escreti nelle urine Non pi utilizzati

Acido Nalidixico (1965-1998)


O O OH H 3C N N CH 3

! ! ! ! !

Capostipite Genotossico cancerogeno Elevato legame con le proteine plasmatiche Usato per il trattamento infezioni urinarie Basse concentrazioni plasmatiche, non presenta effetto sistemico

O O O N X

O OH

X= CH; Acido Oxolinico X = N; Cinoxacina


! Poco pi potenti del capostipite ed uno spettro dazione leggermente pi ampio ! Rapidamente eliminati

CH3

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Acido Nalidissico
OC2H5

+
C2H5O OC2H5

C2 H5OOC

COOC2H5

C2H5OOC

COOC2H5

H3 C

NH2

C2H5O

C2 H5OOC

COOC2H5
!"

COOC2H5

COOC2H5

H3 C

N H

H3C

N H

H3C

O COOH

H3C

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: I generazione
O N N N N COOH

Acido Piromidico
! Attivo verso i G(-) ! Non presenta effetto sistemico

O O
N N

COOH COOH

N N

N N

Acido Pipemidico
O N COOH

O
N N

O OH

! Terapia delle infezioni del tratto urinario ! Ampliamento dello spettro con attivit anche verso G(+)

O N
HN

X CH3

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: II generazione
! Fluorurati ! Maggiore attivit nei confronti degli enterobatteri; attivi verso P. aeruginosa, stafilococchi, micoplasmi, clamidie ed alcuni streptococchi ! L'anello piperazinico in posizione 7 sembra conferire lattivit contro lo Pseudomonas aeruginosa ! La contemporanea presenza dell'atomo di fluoro in posizione 6 sembra conferire un allargamento dello spettro e una farmacocinetica pi idonea per luso sistemico.
O F N HN N CH3 O OH

Norfloxacina (1986)
! ! ! ! Capostipite Spettro comparabile a quello degli antibatterici naturali Utile anche nelle infezioni enteriche Non attiva verso gli anaerobi e non danneggia la flora intestinale ! Elevata escrezione biliare (adatta per sepsi biliari)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Norfloxacina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Norfloxacina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: II generazione
O F N
CH HN 3-N

O OH

Pefloxacina
! Profilo simile a quelli della norfloxacina, ma con una maggiore attivit contro i Gram-positivi quali lo Staphylococcus aureus ! Ampia distribuzione del farmaco nei tessuti ! Adatta alla cura delle infezioni del tratto respiratorio, al trattamento delle meningiti, delle endocarditi e delle mediastiniti

N CH3

Ciprofloxacina (1991)
O F N HN N O OH

! ! ! !

Fluorochinolone pi usato Ben assorbito per via orale Basso legame con le proteine plasmatiche Indicato per il trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario, infezioni delle vie respiratorie, delle ossa, endocarditi, otiti, osteoartriti

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ciprofloxacina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ciprofloxacina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ciprofloxacina
O F Cl
C2 H5OOC COOC2H5 F

O COOC2H5 COOC2H5 F

O COOC2H5

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

OC2H5 C2H5O OC2H5

O F COOC2H5
F

O COOC2H5

NaH, !"

Cl

Cl

OC2H5

Cl

Cl HN

O F COOC2H5

O F COOC2H5 F

O COOH

Cl

N HN

N HN

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: III generazione


! Attivit nei confronti degli streptococchi e anaerobi; aumenta la potenza verso Pneumococchi
O F N H3 C N O N O OH H

Levofloxacina (1996)
! ! ! Racemo: Ofloxacina (ER=10-20) S(-) L'etile in posizione N1 della chinolina bloccato tramite la formazione un ciclo, lossazina

CH 3
CH3 O F O OH N

Grepafloxacina (1997-1999)
! Ritirato a causa della tossicit cardiovascolare

H3 C HN

O F H3 C HN N N

O OH

Temafloxacina (Gen 1992-Giu 1992)


! Ritirato a causa della tossicit renale e fenomeni emolitici

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ofloxacina
10% KOH, r.t. i H2, Raney Nickel

i: CH3COCH2Cl, K2CO3, KI, acetone, reflux

ii

HCl conc, CH3COOH, reflux

ii: a) Diethyl ethoxymethylenemalonate, 135 140 C, b) ethyl polyphosphate, 135 140 C

N-methylPiperazine, dimethylsulfoxide, 100 110 C

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Levofloxacina (a)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Levofloxacina (a)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Levofloxacina (b)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Levofloxacina (c)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni: IV generazione
! Aumentata potenza verso Streptococchi, Pneumococchi e anaerobi
O F N N N N O OH

Gemifloxacina
! Particolarmente indicata nel trattamento di bronchiti acute e polmoniti causate da ceppi sensibili

H 3C O

NH 2

O OH

F H H 2N H F
O F N NH H 3C O N O

Trovafloxacina
! FDA ne ha limitato luso a causa di possibili fenomeni di grave tossicit epatica

N F

Moxifloxacina (1999)
OH

! 2009: FDA ne ha limitato luso a causa di possibili fenomeni di grave tossicit epatica

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni
! ! ! ! ! ! ! ! Assorbimento: ottimo per via orale (70% ciprofloxacina, 95% levofloxacina) Cmax: raggiunta dopo 1-3 h Eliminazione: renale (generalmente non modificati) Distribuzione: buona per la 2 - 4 generazione (macrofagi alveolari, mucosa bronchiale)

Danni epatici (in particolare con Trovafloxacina e Moxifloxacina) Nausea, vomito, dolori addominali, diarrea Dolore osteoarticolare, tendiniti: non somministrati in bambini e in gravidanza Effetti SNC (azione pro-convulsivante, ansia, depressione, allucinazioni, tremori, insonnia, deficit cognitivi, !) ! Fotosensibilit e fototossicit (aumenta se il sostituente in 1 o in 8 alogenato) ! Cardiotossicit (Sindrome del QT lungo); effetto associato ad alcuni chinoloni (Grepafloxacina stata ritirata dal commercio per questa tossicit) ! Anemia emolitica (Associata solo a Temafloxacina)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Chinoloni (limitazioni e interazioni)


! ! ! Ridotta funzionalit renale Epilessia o disturbi psichiatrici Donne in gravidanza e bambini

Associazioni da evitare: ! Teofillina, warfarina (inibizione della clearance) ! Cationi polivalenti (assunzione di antiacidi, tonici e prodotti caseari diminuisce la solubilit e lefficacia del chinolone) ! FANS (effetto proconvulsivante. Interazione farmacodinamica: effetto sinergico nellinibizione del legame del GABA)

Resistenza
! ! ! Sistemi di efflusso cellulare: diminuzione della concentrazione intracellulare di farmaco Mutazioni della topoisomerasi: diminuzione dellaffinit target/farmaco Proteine Qnr (quinolone resistance): proteggono la DNA girasi dallazione del farmaco

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Novobiocina

! ! ! ! !

Antibiotico cumarinico (fondamentale anche il gruppo carbamoilico) Scoperta nel 1950 (da Streptomyces) e commercializzata nel 1960 Inibisce la girasi interagendo con un sito (GyrB) diverso da quello dei chinoloni: azione sinergica Modesta attivit verso i G- (bassa permeabilit cellulare), tossicit per le cellule dellospite e scarsa solubilit in acqua Farmaco non pi usato

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

ANSAMICINE

Variazioni strutturali

Chimica Farmaceutica 1

Ansamicine
HO O O OH O NH OH OH O

O OCH2COOH O
O HO

Rifamicine ! Solo la rifamicina B stata isolata come sostanza cristallina pura ! In soluzioni acquose ossigenate tende a trasformarsi in altri prodotti che presentano una maggiore attivit antibatterica (rifamicina O e S) ! Streptomyces mediterranei
HO O

rifamicina B
O

O OH

OH O

O OH

OH O

NH

O NH

O
O

O O

rifamicina O
Antibatterici

O O

rifamicina S

Chimica Farmaceutica 1

Ansamicine
HO O 24 O 26 O 27 7 28 O 13 29 O O 12 11 6 5 10 4 8 9 1 2 3 25 OH 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 NH OH OH O

OCH2COOH

rifamicina B

! Agenti attivi verso i micobatteri (cfr. antitubercolari), i gram(+) e i gram(-) (in minor entit) ! Inibizione della RNA polimerasi DNA dipendente tramite formazione di legami #-# tra il sistema naftalenico e gli anelli aromatici degli aminoacidi della DDRP ! Gli atomi di ossigeno C1 e C8 possono inoltre chelare lo zinco dellenzima, contribuendo ai legami con lenzima in addizione ai forti legami idrogeno che si instaurano con gli ossigeni C21 e C23

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ansamicine
HO O O OH O NH OH OH O

O OH O O

rifamicina SV

! elevata attivit antibatterica in vitro ! Parzialmente ed irregolarmente assorbita dal tratto gastrointestinale ! Dopo somministrazione per via parenterale viene rapidamente eliminata attraverso la bile ! Sebbene fortemente attiva in vitro contro il M. tubercolosis, le dosi richieste in vivo sono troppo elevate ! Sale sodico (per via parenterale): trattamento di infezioni da G(+) soprattutto delle vie biliari, o per applicazione topica nei processi infettivi da M. tuberculosis e infezioni da piogeni (congiuntiviti, cheratiti, infezioni acute e croniche dell'orecchio esterno medio

Altre rifamicine antitubercolari: vedi antimicobatterici


Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Target selettivi

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ribosomi

(S = Svedberg, unit di misura del coefficiente di sedimentazione) Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

AMFENICOLI

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Amfenicoli
! Famiglia di antibiotici batteriostatici ! Battericidi su Haemophilus influenzae, meningococco e pneumococco ! Capostipite: cloramfenicolo ! Attivit: legame alla subunit ribosomiale 50S, inibendo lazione dellenzima peptidiltransferasi e quindi la sintesi proteica batterica Isolato nel 1947 da culture di Streptomyces venezuelae Attualmente viene prodotto per sintesi totale Esistono quattro diasteroisomeri 1R,2R{(-)-treo-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido -1,3-propandiolo} risulta attivo Spettro di attivit che include batteri Gram(+) e Gram(-) Principale uso terapeutico per le febbri tifoidi, per le meningiti da Haemophilus Gravi e talvolta fatali effetti depressivi sul midollo osseo Elevata tossicit, uso MOLTO ridotto Somministrato oralmente (generalmente sotto forma di palmitato) Diffonde nel liquido cerebrospinale anche quando le meningi non sono infiammate Somministrato per via endovenosa sotto forma di succinato sodico

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Cloramfenicolo
CH2CH2, AlCl3, HCl
CH3

HNO3, H2SO4
O2N

CH3

VO5

reazione di Delepine
Br

N O N N N

Br2, CH3COOH

Esametilentetramina

HCl

O2 N

O2N

Esametilentetramina = urotropina
O

O NH2

O NHCOCH3 (HCOH)n O2N


O2N

NHCOCH3

O2 N

OH

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Cloramfenicolo
O

*
O2N

NHCOCH3

(+/-) treo (+/-) eritro


Al(iPrO)3, iPrOH

OH

* *

NHCOCH3

Cristallizzazione
OH

OH

O2N

(+/-) treo

OH NHCOCH3
H3C

(-) treo
H+
9 8

OH NH2

Cl2CHCOOCH3

CH3
7 4 1

O2N

OH
5 6

*
2

O2N

OH

O S HO

*
10

(-) treo

OH NHCOCHCl2

O2N

OH

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Riduzione MeerweinPonndorfVerley

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Tiamfenicolo
OH OH Cl S O O HN O Cl

OH OH

OH OH Cl Cl

S N+ O O O

HN HN O O

Cl Cl

! Derivato semisintetico del cloramfenicolo ! Nitrogruppo rimpiazzato da un raggruppamento metilsolfonico ! Perdita di attivit in vitro ! Meno tossico del cloramfenicolo ! Casi di anemia aplastica meno frequenti ! Depressione midollare reversibile ! Non metabolizzato dal fegato ! (Il CAF viene pressoch completamente metabolizzato dal fegato) ! Eliminato con le urine pressoch inalterato.

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

TETRACICLINE

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Tetracicline
R3 R 2 OH R1 N OH NH 2 OH O OH OH H O N OH NH 2 OH O OH O O O

Cl H C 3

! Antibiotici antibatterici prodotti da alcuni ceppi di Streptomyces spp. ! C o m u n e s t r u t t u r a t e t r a c i c l i c a : naftacene (o tetracene) ! Propriet antimicrobiche molto simili ! Clortetraciclina: prima tetraciclina entrata nella pratica clinica (Aureomicina) ! Ossitetraciclina ! Tetraciclina (prodotto di riduzione della clortetraciclina)
H H C 3 OH H N OH

Clortetraciclina
H H C 3 OH OH N OH NH 2 OH
Antibatterici

NH 2 OH O OH

OH

Ossitetraciclina

Tetraciclina

Chimica Farmaceutica 1

Tetracicline
! Generalmente batteriostatiche alle concentrazioni raggiungibili nellorganismo umano ! Interferiscono con la sintesi proteica batterica, legandosi alla subunit 30S ribosomiale. ! Clortetraciclina: ampio spettro di attivit ! Somministrazione per os (gli altri antibiotici dellepoca anni 40-50 no) ! Ossitetraciclina e tetraciclina: propriet molto simili alla clortetraciclina ma con migliore assorbimento ! ossitetraciclina provoca in minor entit la pigmentazione dei denti ! Fototossicit TETRACICLINE pi recenti
H OH N OH NH 2 OH O OH O O OH O OH O O H H C 3 H OH N OH NH 2 OH O OH O O N H H H N OH NH 2

Metaciclina
Antibatterici

Doxiciclina

Minociclina

Chimica Farmaceutica 1

Tetracicline
H OH N OH NH 2 OH O OH O O

Metaciclina
H H C 3 H OH N OH NH 2 OH O OH O O

Doxiciclina
N H N OH NH 2 OH O OH O O

H H

Minociclina
Antibatterici

! Tempo di emivita maggiore di quella della tetraciclina ! Doxiciclina: pu essere somministrata una sola volta al giorno ! Doxiciclina e minociclina: possono essere somministrate in dosi inferiori rispetto alle tetracicline precedenti perch, essendo pi liposolubili, penetrano bene nei tessuti ! Non presentano fenomeni di accumulo nei pazienti con danno renale ! Entrambe pi attive in vitro della tetraciclina verso molti tipi di batteri ! Minociclina: attiva anche verso alcuni ceppi divenuti resistenti alle altre tetracicline, inclusi ceppi di stafilococco ! Minociclina: uso limitato dai suoi effetti collaterali a livello vestibolare ! Uso indiscriminato (anche negli alimenti per animali): insorgenza di fenomeni di resistenza, dovuta alla capacit dei batteri di evitare laccumulo dellantibiotico nella cellula (- trasporto attivo + efflusso)

Chimica Farmaceutica 1

Tetracicline
! Se necessaria la via parenterale: somministrazione endovenosa ! Distribuzione: nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei ! Concentrazione a livello del fluido cerebro-spinale non tale da produrre effetto terapeutico ! Spettro dazione ampio: clamidie, micoplasmi, rickettsie, spirochete, molti batteri patogeni Gram(+) e Gram(-) sia aerobi che anaerobi e alcuni protozoi ! Non sono farmaci di prima scelta nelle infezioni da Stafilococchi o in quelle delle prime vie aeree (faringotonsilliti, ecc.) da Streptococco beta emolitico ! Utilizzate principalmente nelle infezioni dl tratto urogenitale, nelle esacerbazioni acute di bronchiti croniche, nella malattia di Lyme, come alternativa alla penicillina nella sifilide. ! Dossiciclina: usata nella chemioprofilassi antimalarica da Plasmodium falciparum resistente alla clorochina. ! Possono portare a superinfezioni da agenti batterici resistenti o da miceti. ! Nel tessuto osseo in via di formazione: formazione di un complesso stabile di calcio. ! Uso delle tetracicline durante il periodo della formazione dei denti pu causare pigmentazione dentaria permanente (giallo-bruna). ! Reazioni di fotosensibilizzazione possono manifestarsi in corso di trattamento in soggetti predisposti. ! In soggetti con insufficienza renale, anche dosi normali di tetracicline possono dare luogo ad accumulo in circolo con possibili danni epatici.
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

AMINOGLICOSIDI

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Aminoglicosidi
! ! ! ! Antibiotici battericidi, strettamente correlati strutturalmente Prodotti da Streptomyces e Micromonospora Composti policationici Contengono nella propria struttura un amminociclitolo (di solito la 2desossistreptamina, o la streptidina nella streptomicina, o la spectinamina nella spectinomicina) ! Contengono ununit glicidica ! Contengono un amminozucchero legato tramite legame glicosidico ! Vengono anche denominati amminociclitoli amminoglucosidici 2-desossistreptamina
NH 2 H 2N OH OH OH OH OH H 2N

streptidina
NH NH HN NH OH OH OH NH 2

spectinamina

NH NH OH OH OH OH

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Aminoglicosidi - streptomicina

Streptidina

Streptosio

N-Metil-2-glucosamina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Aminoglicosidi
HO H2N HO O O HO O OH H2N
OH HO

OH

Neomicina
O O HO OH OH NH2

NH2

NH2
CH3 NH HO O OH OH O O O

Streptomicina
CHO CH3

! Generalmente utilizzati come solfati ! Si legano alla subunit 30S ribosomiale ! Resistenza batterica dovuta a enzimi che Nacetilano, O-fosforilano o O-adenilano specifici gruppi funzionali, prevenendo il legame alla porzione proteica ribosomiale ! Scarsamente assorbiti per via orale, per infezioni sistemiche somministrazione parenterale ! Marcata ototossicit e nefrotossicit ! Utilizzati esclusivamente nel caso di gravi infezioni causate da microrganismi sensibili
CH3 O O HO O O

HO

OH

HN H2N NH OH HN

NH NH2

H3C

N H OH

N H

CH3

Spectinomicina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Aminoglicosidi
! Introduzione di nuovi gruppi funzionali (amikacina): pi stabili allattacco enzimatico ! Attivi verso i bacilli aerobi G(-) e gli stafilococchi [aerobi G(+)] ! Streptomicina, neomicina e kanamicina non presentano attivit nei confronti dello P. aeruginosa, mentre gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina presentano una buona attivit verso tale microrganismo

amikacina

! Nelle infezioni gravi da P. aeruginosa un aminoglicoside va sempre aggiunto a un antibiotico beta-lattamico, anche se le penicilline anti-pseudomonas (ticarcillina) possono inattivare in vitro gli aminoglicosidi ! Neomicina e kanamicina: spettro antibatterico limitato, pi tossici degli altri aminoglicosidici. Usati solo topicamente (neomicina + sulfatiazolo), o per uso orale nella preparazione preoperatoria del tratto intestinale

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

MACROLIDI e CHETOLIDI

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Macrolidi
O

! ! ! ! ! !
O O O O

O O

Struttura lattonica a 14,15 o 16 atomi Principalmente batteriostatici Inibizione della sintesi proteica batterica Legame alla subunit ribosomile 50S Ben assorbiti dopo somministrazione orale Eritromicina e azitromicina: possono essere somministrate anche per via parenterale ! Diffondono bene nei fluidi e nei tessuti corporei ! Non nel fluido cerebrospinale (non vanno quindi usati per trattare le meningiti)

! Attivi contro i cocchi G(+), sia aerobi che anaerobi, con leccezione degli enterococchi, e contro gli anaerobi G(-), ma molti ceppi di Staphylococcus aureus sono divenuti resistenti ! Alternativa nelle infezioni streptococciche e pneumococciche, quando non possa essere utilizzata una penicillina ! Pneumococchi resistenti alla penicillina sono spesso resistenti alla eritromicina

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Macrolidi
O HO HO

* *
O

* * *
O

OH

* * *

* *
O

HO O N O OCH3 OH

Eritromicina
O

! Eritromicina: causa intolleranza gastrica e viene spesso sostituita dalla claritromicina o dallazitromicina, per quanto notevolmente pi costose Meccanismi di resistenza ! Alterazione del bersaglio RNA ribosomiale 23S ! Pompa di efflusso (ATP- dipendente): produzione di una proteina di membrana ! Resistenza intrinseca nei G(-) (enterobatteri, Pseudomonas) per impermeabilit della membrana esterna
N HO OCH3
N

HO HO O O O

OCH3 HO O

HO O O O O

HO N O OCH3 OH

O OCH3 OH

Claritromicina
Antibatterici

Azitromicina

Chimica Farmaceutica 1

Chetolidi
! Strutturalmente correlati alleritromicina ! Differiscono dagli altri macrolidi in quanto nella OH Telitromicina posizione 3 del macrolattone a 14 termini presentano una funzione chetonica in luogo dello O O O H3C zucchero cladinosio H3C CH3 3 6 H3CO ! Telitromicina: presenta una catena carbammica in H3C H3C O C(11)-C(12), che lega tramite un raggruppamento O H H3C 11 CH3 butirrico un anello imidazolico e uno piridinico CH3 12 O ! Attiva verso batteri Gram(+) (i.e. streptococchi, N O N inclusi ceppi di Streptococcus pneumoniae O eritromicino-resistenti) HO ! Buona attivit anche contro batteri Gram(-), quali CH3 H3C N N Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. H CO OH ! Attiva verso Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia O 3 O HO pneumoniae quanto i macrolidi O O O O O H3C ! Risultano anche sensibili alcuni ceppi di HO H3C CH3 Staphylococcus aureus 3 6 H3CO ! Risponde alla necessit di trovare composti con H3C H3C O O O O H attivit nei confronti del maggior numero di H3C 11 CH3 CH3 patogeni associati alle infezioni del tratto 12 O O NOH O OH respiratorio acquisite in comunit, compresi quelli N O Eritromicina resistenti ai macrolidi
N H3C CH3

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

ALTRI INIBITORI
(ribosomiali)

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Lincosamidi
H3C N CH3 H N O O S CH3 OH CH3 R H OH

OH

Lincomicina: R = OH Clindamicina: R = Cl

! Principalmente batteriostatiche ! Legame alla subunit 50S (nello stesso sito dei macrolidi) ! Attive verso cocchi G(+), sia aerobi che anaerobi (con leccezione degli enterococchi) e contro gli anaerobi G(-) ! Sembrano inoltre avere una certa attivit contro i protozoi ! Chemioresistenza condivisa da macrolidi e streptogramine ! Alternativa alla penicillina

! Possibile di sviluppo di coliti pseudo-membranose anche fatali (causate da Clostridium difficile): uso solo quando non esista unalternativa efficace ! Possono causare fenomeni dipersensibilit ! Somministrazione orale e parenterale ! Diffondono bene nei fluidi e nei tessuti corporei, tranne nel fluido cerebrospinale ! Buona penetrabilit ossea: efficaci nelle osteomieliti. ! Clindamicina: profilassi delle endocarditi
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Acido fusidico
! Antibatterico a struttura steroidica ! Configurazione trans-sin-trans-anti-trans ! Saturazione del doppio legame C17-C20: quattro stereoisomeri. Solo uno di essi esibisce unattivit antimicrobica comparabile a quella dellacido fusidico ! Orientazione della catena laterale cruciale ! Lacido fusidico agisce inibendo la sintesi proteica batterica

HO H

COOH

O HO H

! Non lega le unit ribosomiali, inibisce un fattore necessario alla translocazione delle subunit peptidiche, necessaria per lelongazione della catena peptidica ! Interagisce anche con la sintesi proteica nei mammiferi, ma esercita unazione selettiva nei confronti dellagente infettante in quanto la sua penetrazione nella cella dellospite scarsa

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Acido fusidico
! Attivit verso i batteri G(+) in particolare verso lo S. aureus e S. epidermidis, inclusi i ceppi resistenti alla meticillina. La maggior parte dei batteri Gram(-) sono resistenti ! Attivit verso il Mycobacterium leprae, presenta anche una certa attivit nei confronti di alcuni ceppi di Mycobacterium tuberculosis. ! Trattamento di ascessi, anche cerebrali, di infezioni midollari e delle giunture, nelle endocarditi stafilococciche, nelle infezioni stafilococciche in pazienti affetti da fibrosi cistica e, topicamente, nelle infezioni dellocchio e della pelle. ! Somministrato per bocca o localmente come acido o sale sodico e per via intravenosa come sodio fusidato. ! In Italia attualmente viene commercializzato come crema per uso topico (dermatologici) per la cura di piodermiti in genere, impetigini, foruncoli, follicoliti, ascessi, ferite o abrasioni infette, tutte se provocate da stafilococco o come gocce oftalmiche per le infezioni oculari. In associazione con corticosteroidi viene utilizzato nelle dermatiti eczematose

HO H

COOH

O HO H

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ossazolidinoni
O O HN CH3 O N F N O

Linezolid

! Linezolid: agente antibatterico sintetico di provata efficacia clinica, appartenente agli ossazolidinoni ! Inibizione selettiva della sintesi delle proteica legandosi ad un sito del ribosoma batterico (23S della subunit 50S) e blocco della formazione del complesso funzionale 70S

! Attivo in vitro contro Gram(+) comprese specie resistenti a penicilline e vancomicina ! Se sospettata la presenza concomitante di patogeni Gram(-) necessaria una terapia combinata Indicato nel trattamento di infezioni sospette o accertate causate da batteri Gram(+) sensibili, quali polmonite nosocomiale o acquisita in comunit e infezioni complicate della cute e dei tessuti molli ! Inibitore reversibile, non selettivo, delle monoamino-ossidasi (MAOI), ma alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica non esercita effetto antidepressivo.
Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ossazolidinoni: linezolid
F

TEA
O2N F

HCOONH4, Zn
O2N N O
H2N N O

HN

O O Cl
O

O O HN

F
O

BuLi

O O
-

O
N N O

O N N O HO

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Ossazolidinoni: linezolid
O O HO N N O F
O F

MsCl

O O

S O

O N N O

NaN3

O O N3 N

H2, PtO2

O H2N N N O

(CH3CO)2O

H3C

H N O

O N N O

Antibatterici

Chimica Farmaceutica 1

Tigeciclina
H3C O N H OH OH O N CH3 H H3C H N CH3 OH NH2 OH O O

H3C H3C

H N CH3

! Antibiotico della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alle tetracicline ! Immissione in commercio nel 2006 ! Polvere per soluzione per infusione ! Inibitore della sintesi proteica mediante legame alla subunit ribosomiale 30S

! Significativo progresso nella terapia antibatterica: attivit nei confronti di microorganismi resistenti G(+) e G(-) ! Indicato per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni complicate intra-addominali ! Reazioni avverse simili a quelle delle tetracicline: fotosensibilit, pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica benigna), pancreatite, azione anti-anabolica che porta a un aumento dellazoto ureico, azotemia, acidosi e ipofosfatemia

Antibatterici

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