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Guida all’uso dei farmaci

nella COVID-19
Introduzione....................................................................................................................................................................2
Premessa...........................................................................................................................................................................2
Il ruolo dell’EMA e dell’AIFA nell’emergenza COVID-19.............................................................................................................2
Sperimentazioni cliniche, farmaci off label e programmi a uso compassionevole.........................................................................3
L’importanza della farmacovigilanza......................................................................................................................................5
Farmaci per COVID-19: schede d’uso....................................................................................................................................5
Farmaci antivirali...........................................................................................................................................................7
Remdesivir.........................................................................................................................................................................7
Lopinavir/ritonavir.............................................................................................................................................................10
Anticorpi monoclonali diretti contro le citochine infiammatorie ..............................................................16
Tocilizumab......................................................................................................................................................................16
Sarilumab.........................................................................................................................................................................20
Inibitori di Janus chinasi..........................................................................................................................................24
Baricitinib.........................................................................................................................................................................24
Plasma..............................................................................................................................................................................28
Anticorpi monoclonali................................................................................................................................................33
Bamlanivimab + etesevimab...............................................................................................................................................35
Casirivimab + Imdevimab...................................................................................................................................................37
Regdanvimab....................................................................................................................................................................40
Sotrovimab.......................................................................................................................................................................42
Farmaci antimalarici...................................................................................................................................................46
Clorochina e idrossiclorochina.............................................................................................................................................46
Antibiotici di supporto...............................................................................................................................................52
Azitromicina......................................................................................................................................................................52
Eparine a basso peso molecolare..........................................................................................................................55
Corticosteroidi...............................................................................................................................................................60
Altri farmaci...................................................................................................................................................................66
Ivermectina......................................................................................................................................................................66
Interferone beta................................................................................................................................................................67
Colchicina.........................................................................................................................................................................67
Farmaci concomitanti.................................................................................................................................................69
ACE inibitori e sartani.........................................................................................................................................................69
FANS e paracetamolo.........................................................................................................................................................70

Il dossier viene aggiornato mensilmente, le parti aggiornate sono indicate da un tratto rosso
verticale a fianco dei paragrafi.

Quesiti Clinici – anno 11, n. 4, XVII edizione, settembre 2021


©Editore Zadig via Ampère 59, 20131 Milano Autore: Lucia Massi, Silvia Emendi
www.zadig.it - e-mail: segreteria@zadig.it
Direttore: Pietro Dri Redazione: Nicoletta Scarpa, Maria Rosa Valetto
tel.: 02 7526131 fax: 02 76113040
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Introduzione
Punti chiave
● Premessa
● Il ruolo dell’EMA e dell’AIFA nell’emergenza COVID-19
● Sperimentazioni cliniche, farmaci off label e programmi a uso compassionevole
● Farmaci per COVID-19: schede d’uso

In sintesi
All’inizio della pandemia, in mancanza di farmaci di efficacia dimostrata contro
SARS-CoV-2, le Agenzie del farmaco internazionali e nazionali hanno avviato
sperimentazioni cliniche su molecole già in commercio per altre malattie, hanno
favorito programmi di uso compassionevole dei farmaci e consentito l’uso off label,
nell’attesa di un vaccino e di nuovi farmaci mirati. Successivamente le
sperimentazioni cliniche messe in atto hanno escluso l’efficacia di molti di essi e
selezionato un numero limitato di farmaci con specifica indicazione.

Premessa
Come sottolineato dall’OMS, all’inizio della pandemia non c’erano terapie specifiche per l’infezione da SARS-
CoV-2: il trattamento raccomandato si basava sull’utilizzo di farmaci sintomatici mirati al miglioramento dei
sintomi e di antibiotici di supporto in caso di sovrapposizione di un’infezione batterica. 1 I tempi richiesti per
lo sviluppo di una terapia antivirale mirata e di un vaccino contro questo virus non erano prevedibili con cer-
tezza.
Si è discusso sull’immediata autoprescrizione di antipiretici ai primi sintomi di febbre e malessere, in quanto
potrebbe mascherare le prime manifestazioni dell’infezione da SARS-CoV-2 e ritardare la diagnosi differen-
ziale.
La compromissione delle funzioni respiratorie che può evolversi in ARDS richiede, oltre alla ossigenoterapia
e alla respirazione assistita, il ricorso all’ECMO (ossigenazione extracorporea a membrana). Il suo utilizzo era
già previsto dal Ministero della Salute per le polmoniti più gravi da virus influenzale H1N1 del 2009.
A distanza di ormai alcuni mesi dall’inizio della pandemia, l’efficacia di questo intervento è provata. Per
esempio, il più ampio studio disponibile, coordinato dai ricercatori della Sorbona, su 492 pazienti con CO-
VID-19 grave mostra che l’ECMO, associata alla pronazione, riduce la mortalità e la gravità clinica e migliora
i parametri respiratori.2
Nel frattempo, considerata la gravità della situazione e l’urgente necessità di trovare soluzioni terapeutiche
velocemente disponibili, le autorità sanitarie hanno adottato procedure speciali e semplificate per l’autorizza-
zione di sperimentazioni cliniche, programmi a uso compassionevole e utilizzo off label di farmaci autorizzati
per altre indicazioni terapeutiche.

Il ruolo dell’EMA e dell’AIFA nell’emergenza COVID-19


Nel contesto di emergenza epidemiologica, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha invitato gli Stati
dell’UE a concentrare la ricerca su studi clinici multicentrici di grandi dimensioni. L’agenzia europea è tutto-
ra impegnata a coordinare le diverse parti interessate nei vari Paesi in grado di supportare lo svolgimento di
studi clinici su COVID-19 in tutta Europa.
Tra le varie iniziative, è meritevole di nota l’appello lanciato alle Istituzioni europee da autorevoli ricercatori
(tra gli italiani il direttore generale dell’AIFA, Nicola Magrini, il direttore scientifico dell’Istituto Nazionale
Malattie Infettive ‘Lazzaro Spallanzani’, Giuseppe Ippolito, e il presidente del Consiglio Superiore di Sanità,
Franco Locatelli) attraverso la rivista Nature, per affidare alle Agenzie dell’Unione Europea la risposta (pre-
paredness) all’emergenza COVID-19 e altre epidemie, la sorveglianza epidemiologica, la cooperazione tra le
agenzie nazionali e internazionali di salute pubblica, la redazione delle linee guida tecniche e protocolli clinici
per la gestione delle malattie, il coordinamento della ricerca l’incremento della capacità dei laboratori e la
creazione di uno staff in grado di implementare test su larga scala, contact tracing e misure di quarantena.

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Queste attività dovrebbero essere integrate con l’EU BARDA (Biomedical Advanced Research and Develop-
ment Authority) annunciato dalla presidente della Commissione europea, Ursula von der Leyen. 3
A inizio febbraio 2021 l’EMA ha annunciato l’avvio di un progetto pilota, denominato “OPEN”, volto a pro-
muovere la collaborazione internazionale nella valutazione dei vaccini e delle terapie COVID-19. L’iniziativa,
che vede coinvolte autorità regolatorie non europee, nonché l’Organizzazione Mondiale della Sanità, consen -
tirà ai partecipanti di prendere parte alle valutazioni scientifiche dell’EMA nel rispetto dell’indipendenza
scientifica e normativa di ciascuno. Attualmente hanno aderito al progetto, che durerà fino alla fine della
pandemia, le autorità regolatorie non europee di Australia, Canada, Giappone e Svizzera. 4
In Italia a seguito del decreto-legge cosiddetto “CuraItalia”, all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), è stato
affidato anzitutto il compito di mettere in atto procedure normative semplificate per favorire un accesso più
rapido a terapie già disponibili e potenzialmente utili in questa emergenza. 5 Tale percorso prevede una valu-
tazione preliminare da parte della Commissione Tecnico-Scientifica (CTS) di AIFA, mentre al comitato etico
dell’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” è affidato il ruolo di comitato etico unico na -
zionale.6
L’AIFA ha inoltre il ruolo di monitorare tutti i dati degli studi sperimentali in corso in Italia e dei programmi
a uso compassionevole e di aggiornare la lista di farmaci utilizzati per il trattamento di COVID-19 al di fuori
dell’indicazione terapeutica per la quale sono stati autorizzati. Al comitato tecnico dell’AIFA spetta anche di
fare chiarezza riguardo a false notizie, notizie contrastanti o dubbi pubblicate dai media e di fornire una gui -
da riguardo ai farmaci per la popolazione, i pazienti positivi al virus e gli operatori sanitari.
Non va dimenticato infine che questa situazione d’emergenza ha causato un’aumentata richiesta di farmaci a
uso ospedaliero per il trattamento di COVID-19 generando una conseguente carenza di alcuni medicinali. A
tale proposito, l’AIFA è in contatto con le Regioni e le Province autonome e ha definito in collaborazione con
le aziende produttrici misure eccezionali ed emergenziali. 7
Una visione degli acquisti effettuati sia dalle strutture ospedaliere sia dalle farmacie territoriali dei farmaci
utilizzati per COVID-19 è disponibile sul sito dell’AIFA al seguente link: https://www.aifa.gov.it/web/gue-
st/monitoraggio-uso-farmaci-durante-epidemia-covid-19.

Sperimentazioni cliniche, farmaci off label e programmi a


uso compassionevole
L’EMA e l’AIFA hanno definito, come anticipato, diverse strategie per fronteggiare la situazione: il ricorso a
sperimentazioni cliniche su farmaci già disponibili di cui valutare l’efficacia nella COVID-19, l’utilizzo di far-
maci off label, i programmi di uso compassionevole e l’approvazione di vaccini anti COVID-19.
Per quanto riguarda le sperimentazioni cliniche, l’EMA e la comunità scientifica europea ribadiscono la ne -
cessità di dare priorità a studi multicentrici e di larga scala in quanto hanno un potenziale maggiore di forni -
re prove solide in base alle quali poter prendere decisioni.
Attualmente sono decine le sperimentazioni per il trattamento di COVID-19 in corso in Italia. La lista aggior -
nata in tempo reale è disponibile sul sito dell’AIFA alla pagina Sperimentazioni cliniche COVID-19.
Seppure la conduzione di studi clinici rimanga la priorità, l’EMA e L’AIFA ribadiscono la necessità di una
procedura centralizzata per l’uso compassionevole di farmaci, ossia l’uso di farmaci al di fuori della speri-
mentazione clinica in corso in pazienti che abbiano un quadro clinico grave senza valide alternative terapeu -
tiche. Per esempio, il remdesivir, attualmente autorizzato con indicazione per il trattamento di COVID-19
(vedi Remdesivir) è stato inizialmente reso disponibile dall’azienda produttrice per uso compassionevole nel
trattamento della malattia COVID-19. 8 Anche la lista completa dei programmi a uso compassionevole è di-
sponibile sul sito dell’AIFA alla pagina Programmi di uso compassionevole.
Parallelamente, l’AIFA si è impegnata a fornire continui aggiornamenti circa la lista di farmaci utilizzati off
label tra i quali idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir, darunavir/cobicistat, azitromicina, eparine a basso
peso molecolare e steroidi.
La lista aggiornata e le schede tecniche relative ai farmaci utilizzabili per l’emergenza COVID-19 sono dispo-
nibili alla pagina Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia COVID-19.
Il gruppo di lavoro Trial clinici dell’ISS segnala che all’1 aprile 2021 sono 94 gli studi interventistici condotti
in Italia (66 autorizzati dall’AIFA), il 91% dei quali con uno scopo terapeutico e il 9% con uno scopo preventi -
vo. Nel mondo, alla stessa data, sono 2.879 gli studi clinici registrati su ClinicalTrials.gov. Maggiori dettagli si
possono desumere dall’infografica aggiornata periodicamente.9

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) ha pubblicato un rapporto tecnico sulle strategie immunologiche per la te-
rapia e la prevenzione di COVID-19 10 e inoltre un rapporto tecnico sui rischi correlati all’acquisto online di
farmaci per il trattamento di COVID-19 11 e un altro sulle raccomandazioni per l’uso consapevole degli inte-
gratori alimentari nel corso della pandemia.12
L’AIFA ha pubblicato a luglio 2021 il Rapporto OsMed (Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali)
che analizza anche l’uso dei farmaci nel corso della pandemia, a livello sia ospedaliero sia territoriale. Nel
2020, il consumo dei medicinali utilizzabili nell’ambito del trattamento della COVID-19 è cresciuto dell’8,5%
rispetto al 2019. Le eparine rappresentano quasi la metà dei consumi (+6,2% rispetto al 2019) e circa un ter -
zo della spesa, seguite dai corticosteroidi, come il metilprednisolone e il desametasone (rispettivamente
+3,3% e +18,8% rispetto all’anno precedente). Anche l’idrossiclorochina (+25,4%), nonostante l’inefficacia
per COVID-19, e l’azitromicina (+10,6%), nonostante l’indicazione sia limitata alle sovrinfezioni batteriche in
corso di COVID-19, hanno fatto rilevare un aumento dei consumi. E altrettanto vale per l’associazione lopina-
vir/ritonavir, che ha avuto un incremento del 59,3%. Per quanto riguarda l’utilizzo ospedaliero e territoriale
dei farmaci utilizzati per il trattamento delle patologie croniche, si evidenzia la sostanziale stabilità dei consu-
mi suggerendo la possibile efficacia degli strumenti messi in campo per contemperare la continuità terapeuti-
ca e il contenimento dei contagi da COVID-19.13
A distanza di alcuni mesi dalla diffusione di SARS-CoV-2 a livello globale, sono comparsi studi secondari
sull’efficacia dei farmaci utilizzati empiricamente. Tra questi, una revisione sistematica di 29 studi ha escluso
che i farmaci utilizzati possano migliorare gli esiti di COVID-19 e sottolinea un rapporto rischi-benefici sfavo-
revole con l’idrossiclorochina (vedi anche dopo).14
A conclusioni simili è giunta una living network metanalisi (che per il suo disegno consente di utilizzare e ag-
giornare una rete di informazioni provenienti da una rete di studi che valutano gli stessi esiti ma che preve -
dono interventi diversi) che ha preso in esame i dati raccolti in 196 studi clinici randomizzati. I risultati, effi-
cacemente sintetizzati da un’infografica interattiva indicano che solo gli steroidi sembrano in grado di ridurre
la mortalità e il ricorso alla ventilazione meccanica rispetto allo standard di cura. Rimane incerto se il remde-
sivir conferisca o meno benefici in termini di mortalità, ventilazione meccanica, durata della degenza ospeda-
liera e dei sintomi, mentre si conferma il profilo di sicurezza sfavorevole dell’idrossiclorochina. 15
La raccolta delle prove di efficacia degli interventi farmacologici è favorita dalla collaborazione internaziona -
le, spesso sotto l’egida di importanti istituzioni che hanno disegnato studi clinici a più bracci di trattamento.
Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) è stato disegnato dall’Università di
Oxford per valutare l’efficacia di diversi farmaci (desametasone a basse dossi, azitromicina, tocilizumab, pla -
sma iperimmune, anticorpi monoclonali anti SARS-CoV-2, acido acetilsalicilico, colchicina, dimetilfumarato,
baricitinib, empagliflozin).16
Lo studio clinico DisCoVeRy, multicentrico, internazionale, coordinato dall’INSERM francese, condotto su
3.100 pazienti con COVID-19 ricoverati in degenza ordinaria o in terapia intensiva comprende 5 bracci speri-
mentali per la valutazione di remdesivir, lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir associati a interferone β-1a,
idrossiclorochina rispetto al trattamento standard. 17
Il trial internazionale dell’OMS SOLIDARITY condotto in 500 centri ospedalieri in oltre 30 Paesi, ha arruo-
lato 12.000 pazienti e ha valutato l’impatto di diversi farmaci su mortalità, necessità di ventilazione assistita
e durata del ricovero. I risultati aggiornati a ottobre 2020 indicano che nessuno dei 4 trattamenti valutati
(remdesivir, isrossiclorochina, lopinavir/ritonavir e interferone) è in grado di modificare in misura significa-
tiva questi esiti.18
Nell’agosto 2021, l’OMS ha annunciato la fase successiva del suo studio, Solidarity PLUS, che vedrà coinvolti
600 centri ospedalieri di 52 Paesi e arruolerà pazienti ospedalizzati con COVID-19 per testare tre nuovi far-
maci: artesunato, imatinib e infliximab.19
L’approccio di cooperazione internazionale dell’OMS per garantire l’equità di accesso alle cure è stato esteso
anche ai vaccini con lo studio randomizzato internazionale denominato SOLIDARITY Vaccine Trial. 20
Una raccolta dei dati degli studi clinici effettuati sui farmaci e sui trattamenti testati contro COVID-19 è di -
sponibile sul sito messo a punto dall’Università di Lione e consultabile al seguente link http://www.metaevi-
dence.org/COVID19.aspx. Per ogni trattamento sono segnalati tutti gli studi clinici realizzati e i relativi risul-
tati.21

LINEE GUIDA
L’esperienza accumulata dai clinici di tutto il mondo su diversi schemi di terapia empirica ha consentito
di mettere a punto documenti di indirizzo sulla gestione della COVID-19. Si segnalano:

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 le linee guida dell’IDSA (Infectious Diseases Society of America)1


 le pagine del BMJ Best Practice2
 le indicazioni per la gestione ambulatoriale della fase post-acuta sul BMJ 3
 le linee guida della British Thoracic Society per i pazienti ricoverati in terapia intensiva. 4
1. Bhimraj A, Morgan R, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the treatment and management of patients with
COVID-19. Clin Infect Dis 2020;DOI:10.1093/cid/ciaa478.
2. BMJ Best Practice. https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000168
3. Greenhalgh T, Knight M, et al. Management of post-acute COVID-19 in primary care. BMJ 2020;370:m3026.
4. British Thoracic Society guidance on respiratory follow up of patients with a clinico-radiological diagnosis of COVID-19 pneumonia.
2020. https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/quality-improvement/covid-19/resp-follow-up-guidance-post-covid-pneumo-
nia/

L’importanza della farmacovigilanza


Nel contesto di pandemia, in cui si assiste a un uso compassionevole o off label di numerosi farmaci per i
quali non si hanno a disposizione dati sufficienti sulla loro sicurezza, la farmacovigilanza svolge un ruolo
chiave al fine di identificare, valutare e prevenire gli eventi avversi associati ai farmaci impiegati. Pertanto è
fondamentale disporre di un sistema di farmacovigilanza negli ospedali al fine di monitorare attivamente la
comparsa di reazioni avverse, garantire un’adeguata segnalazione e raccogliere dati sulla sicurezza dei farma-
ci provenienti dalla pratica clinica che possano servire da guida per il futuro. 22
Un altro obiettivo fondamentale della farmacovigilanza è quello di prevenire i danni causati da reazioni av-
verse conseguenti all’uso non conforme dei medicinali. Questo è particolarmente importante in un contesto
di “infodemia”, come quello a cui si assiste nell’emergenza COVID-19, in cui la diffusione impropria di infor -
mazioni e la propaganda circa l’uso di determinati medicinali induce l’utilizzo improprio da parte della popo-
lazione, senza alcuna supervisione medica. Questi comportamenti portano da un lato a un uso non conforme
dei farmaci e dall’altro a una possibile carenza per coloro che ne hanno invece un bisogno medico accertato.
Spetta alle autorità sanitarie il ruolo di mitigare la diffusione di informazioni pericolose, non veritiere o fau -
trici di comportamenti inadeguati da parte della popolazione e al personale medico-sanitario quello di infor -
mare il paziente sulle prove cliniche che sostengono una determinata terapia sperimentale e i relativi rischi.
A tale proposito dagli Stati Uniti viene segnalata l’incessante richiesta e acquisto in Internet di clorochina e
idrossiclorochina da parte della popolazione e l’aumento di prescrizioni da parte dei medici a seguito della
propaganda da parte di figure pubbliche di rilievo. 23,24

Farmaci per COVID-19: schede d’uso


Nell’uso dei farmaci di possibile utilità nell’infezione da SARS-CoV-2, spesso anche per la concitazione e la si-
tuazione di emergenza, si trascurano alcuni aspetti rilevanti che riguardano la sicurezza d’uso sia in termini
di possibili reazioni avverse, sia in termini di interazioni con altri farmaci, evento questo assai frequente spe-
cie nell’anziano in politerapia, che rappresenta peraltro il paziente più fragile in caso di COVID-19.
Nelle schede dei capitoli seguenti, strutturate per singoli farmaci, viene quindi non solo riportato il razionale
alla base dell’uso di tali farmaci in un malato con COVID-19, la posologia raccomandata o in fase di speri -
mentazione e le indicazioni terapeutiche autorizzate, ma anche le precauzioni d’uso, le potenziali interazioni
farmacologiche e gli effetti avversi più comuni.
Data la continua evoluzione, la lista di classi di farmaci prese in considerazione è in continuo aggiornamento.
Pertanto, si raccomanda di controllare il sito dell’AIFA per rimanere aggiornati e monitorare l’inserimento di
nuove classi di farmaci.

Bibliografia
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2. Schmidt M, Hajage D, et al for the Groupe de Recherche Clinique en REanimation et Soins intensifs du Patient en
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risposta all’emergenza COVID-19 e ad altre epidemie. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/aifa-firma-appello-
nature-un-network-europeo-di-agenzie-nazionali-per-la-risposta-all-emergenza-covid-19-e-ad-altre-epidemie
4. European Medicines Agency (EMA). EMA COVID-19 assessments ‘OPEN’ to non-EU regulators. https://www.e-
ma.europa.eu/en/news/ema-covid-19-assessments-open-non-eu-regulators
5. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). COVID-19: l’EMA esorta i ricercatori UE a dare priorità a grandi studi control -

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

lati randomizzati. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-l-ema-spinge-i-ricercatori-ue-a-dare- priorita-a-


grandi-studi-controllati-randomizzati
6. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana. Decreto legge 17 marzo 2020, n. 18. https://www.gazzettaufficiale.it/
eli/id/2020/03/17/20G00034/sg
7. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Carenze di farmaci ed emergenza COVID-19. https://www.aifa.gov.it/web/
guest/-/carenze-di-farmaci-ed-emergenza-covid-19
8. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). AIFA e Gilead annunciano che l’Italia è tra i Paesi che testeranno l’antivirale
remdesivir per il trattamento del COVID-19. https://www.aifa.gov.it/-/aifa-e-gilead-annunciano-che-l-italia-e-tra-i-
paesi-che-testeranno-l-antivirale-remdesivir-per-il-trattamento-del-covid-19
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centro.iss.it/coronavirus/pdf/Infografica_9.pdf
10. Rapporto ISS COVID-19 n. 48/2020. Strategie immunologiche ad interim per la terapia e prevenzione della COVID-
19. Versione del 4 giugno 2020. https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/pdf/rapporto-covid-19-48-2020.pdf
11. Rapporto ISS COVID-19 n. 15/2020. Indicazioni relative ai rischi di acquisto online di farmaci per la prevenzione e
terapia dell’infezione COVID-19 e alla diffusione sui social network di informazioni false sulle terapie. Versione del
16 aprile 2020. https://www.iss.it/documents/20126/0/Rapporto+ISS+COVID-19+n. +15_2020+farmaci+online.p-
df/b4543ab6-e72c-c978-d150-8c926b8b612d?t=1587107283446
12. Rapporto ISS COVID-19 n. 51/2020. Integratori alimentari o farmaci? Regolamentazione e raccomandazioni per un
uso consapevole in tempo di COVID-19. Versione del 31 maggio 2020. https://www.iss.it/documents/20126/0/
Rapporto+ISS+COVID-19+51_2020.pdf/01dcd756-8cce-0b08-6573-be67872cded1?t=1592838400233
13. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Rapporto OsMed 2020. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1542390/
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14. Chandrasekar V, Venkatesalu B, et al. Systematic review and meta ‐analysis of effectiveness of treatment options
against SARS‐CoV‐2 infection. J Med Virol 2020;DOI:https://doi.org/10.1002/jmv.26302.
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18. World Health Organization (WHO). “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments“Solidarity” clinical trial for CO-
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coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments
19. World Health Organization (WHO). WHO’s Solidarity clinical trial enters a new phase with three new candidate
drugs. https://www.who.int/news/item/11-08-2021-who-s-solidarity-clinical-trial-enters-a-new-phase-with-three-
new-candidate-drugs
20. World Health Organization (WHO). Accelerating a safe and effective COVID-19 vaccine. https://www.who.int/emer-
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and-effective-covid-19-vaccine
21. MetaEvidence COVID-19. http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx
22. Sun J, Deng X, et al. Incidence of adverse drug reactions in COVID-19 patients in China: an active monitoring stu-
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JAMA Intern Med 2020;DOI:10.1001/jamainternmed.2020.1853.

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Farmaci antivirali
● Remdesivir
● Lopinavir/ritonavir

In sintesi
Diversi antivirali sono stati proposti, in base a prove in vitro o a esperienze condotte
nell’uomo su virus simili al SARS-CoV-2, per contrastare l’azione del nuovo
coronavirus e sono stati effettuati numerosi studi con questi farmaci, per alcuni dei
quali si attendono ancora i risultati per poter definire con certezza il beneficio
clinico.

Remdesivir
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Il remdesivir ha mostrato una certa efficacia sia in vitro sia in modelli animali di SARS e MERS-CoV.1
All’inizio della pandemia sul New England Journal of Medicine è stato riportato il caso di un paziente statu-
nitense che è guarito in seguito al trattamento con questo farmaco. 2 Uno studio successivo, sempre del New
England Journal of Medicine3 ha riportato i dati dell’uso compassionevole del remdesivir in 61 pazienti con
COVID-19 con insufficienza respiratoria (57% in ventilazione meccanica, 8% trattati con l’ossigenazione ex-
tracorporea a membrana): a un follow up mediano di 18 giorni il 68% ha avuto un miglioramento nella classe
di supporto d’ossigeno incluso il 57% dei soggetti in ventilazione meccanica che sono stati estubati. La morta-
lità è stata del 18% nei pazienti in ventilazione invasiva e del 5% in quelli senza ventilazione invasiva.
Inoltre, il Wuhan Institute of Virology ha annunciato l’ottenimento di risultati favorevoli in vitro tramite la
somministrazione di un’associazione a base di remdesivir e clorochina. 4
Successivamente, uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 237
pazienti adulti ospedalizzati con una forma grave di COVID-19 ha escluso che l’uso del remdesivir potesse as-
sociarsi a un miglioramento clinico statisticamente significativo. Tuttavia ha rilevato una riduzione del tempo
per osservare un miglioramento clinico e della durata della ventilazione meccanica invasiva nel gruppo trat-
tato con remdesivir rispetto al gruppo placebo. 5
L’efficacia di remdesivir (dose carico 200 mg il giorno 1, poi 100 mg al giorno per 9 giorni) è stata valutata
nello studio ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) randomizzato e controllato con placebo su 1.062
pazienti. Il farmaco ha ridotto la durata del decorso della malattia (1o giorni rispetto a 15 giorni).6
Sulla base di questi risultati, l’EMA ha raccomandato per remdesivir l’autorizzazione all’immissione in com -
mercio (AIC) per il trattamento di COVID-19 negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età affetti
da polmonite e che necessitano di ossigeno supplementare. Remdesivir è il primo medicinale per COVID-19
per cui è stata raccomandata l’AIC nell’Unione Europea. 7
Uno studio condotto in 105 ospedali in tutto il mondo (per l’Italia l’IRCCS San Raffaele) su 584 pazienti con
malattia moderata evidenzia un effetto favorevole, ma di dubbia rilevanza clinica, solo nel gruppo di tratta -
mento per 5 giorni (e non di 10 giorni) con l’antivirale alle stesse dosi utilizzate nello studio ACTT-1. 8
Anche una revisione in continuo aggiornamento (living systematic review) a cura dell’American College of
Physicians, esprime, sulla base di 4 studi clinici in adulti con malattia grave, qualche riserva sulla reale effica -
cia di remdesivir. L’antivirale sarebbe efficace sull’entità del recupero, potrebbe avere un impatto contenuto
sulla mortalità e sui tempi di ricupero, mentre avrebbe efficacia nulla o minima sulla durata del ricovero. 9
Il primo aggiornamento della revisione, recentemente pubblicato, ha incluso anche i risultati dello studio SO-
LIDARITY. Nei pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19, un ciclo di 10 giorni di remdesivir si traduce in
una diminuzione minima o nulla della mortalità, ma comporta una riduzione significativa della necessità di
ventilazione meccanica oltre che dei tempi di recupero. 10
Recentemente è stata pubblicata una linea guida sull’impiego di remdesivir nelle forme gravi di COVID-19.
Sulla base delle prove disponibili, che mostrano una possibile riduzione dei tempi di recupero, ma un effetto
dubbio su esiti clinicamente rilevanti, viene espressa una raccomandazione debole all’impiego e l’invito a
condurre ulteriori studi.11

-7-
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

L’OMS si è basata sui dati ad interim dello studio SOLIDARITY per sviluppare una linea guida in continuo
aggiornamento. Circa il remdesivir ha dichiarato che “non è consigliato per i pazienti ospedalizzati per CO-
VID-19, a prescindere dalla gravità della malattia, perché al momento non ci sono prove che migliori la so -
pravvivenza o la necessità di supporto di ossigeno”. 12,13
Alla luce delle prove disponibili, l’AIFA ha stabilito che l’utilizzo di remdesivir può essere considerato esclusi -
vamente in casi selezionati, dopo un’accurata valutazione del rapporto benefici/rischi. 14
A febbraio 2021 il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) ha terminato la revisio-
ne di un segnale di sicurezza di danno renale acuto in pazienti con COVID-19 trattati con remdesivir. Dopo
aver preso in considerazione tutti i dati, il PRAC ha concluso che attualmente non ci sono prove che indichino
che i problemi renali segnalati siano associati all’uso di remdesivir. Nel frattempo il Comitato ha avviato una
nuova procedura di valutazione della sicurezza del farmaco dopo che l’AIFA ha segnalato 11 casi di bradicar -
dia sinusale. In questa fase, non è ancora chiaro se esista o meno un’associazione causale tra il farmaco e le
segnalazioni raccolte.15
Inoltre l’Agenzia Europea per i Medicinali ha avviato la valutazione di una richiesta di estensione dell’uso di
remdesivir anche al trattamento di adulti affetti da COVID-19 che non necessitano di ossigenoterapia supple-
mentare.16
Da uno studio retrospettivo multicentrico che ha valutato l’efficacia di remdesivir nei pazienti ricoverati con
COVID-19 è emerso che la somministrazione del farmaco per 5 giorni è associata a un miglioramento clinico
più rapido rispetto ai controlli non trattati (tempo mediano di miglioramento clinico 5 giorni per i trattati
con remdesivir, 7 giorni per i controlli). Nonostante la mortalità a 28 giorni fosse inferiore nel gruppo tratta -
to (6,3%) rispetto al controllo (13,1%) questo dato non raggiungeva la significatività statistica. Inoltre,
dall’analisi dei sottogruppi non si è osservata una riduzione della mortalità nemmeno tra i trattati con desa -
metasone in aggiunta a remdesivir rispetto al solo remdesivir. 17
Una revisione sistematica con metanalisi di 5 studi clinici per un totale di 13.544 pazienti ha indagato l’effica-
cia clinica e la sicurezza di due regimi di remdesivir (5 giorni e 10 giorni) nel trattamento di pazienti ospeda-
lizzati con COVID-19. Il regime di 5 giorni era superiore a quello di 10 giorni in termini di miglioramento cli -
nico, mortalità, recupero e tempi di dimissione suggerendo che un trattamento di 5 giorni possa essere suffi-
ciente per trattare i pazienti con COVID-19 moderata o grave. Relativamente alla sicurezza non è stata osser -
vata alcuna associazione significativa fra il trattamento con remdesivir e un aumentato rischio di reazioni av -
verse.18
Uno studio retrospettivo ha indagato l’efficacia di remdesivir in termini di sopravvivenza e durata del ricove -
ro ospedaliero in una coorte di 5.898 pazienti ospedalizzati con COVID-19. Il trattamento con remdesivir non
ha migliorato la sopravvivenza: si sono verificati 143 decessi (12,2%) nei 2.374 partecipanti trattati con rem-
desivir e 124 (10,6%) nei 3.524 del gruppo di controllo. Inoltre, la terapia con remdesivir si associava a de-
genze ospedaliere più lunghe (6 giorni) rispetto ai controlli (3 giorni, p <0,001). Il motivo potrebbe risiedere
nel fatto che i pazienti trattati con l’antivirale sono stati trattenuti in ospedale più a lungo del necessario per
completare il ciclo terapeutico previsto di 5 o 10 giorni. 19,20
Una revisione sistematica di 5 studi clinici, per un totale di 7.452 partecipanti, di cui 3.886 randomizzati a
ricevere remdesivir, suggerisce che il farmaco ha un effetto scarso o nullo sulla mortalità per tutte le cause
fino a 28 giorni e sui giorni liberi dalla ventilazione meccanica invasiva nei pazienti adulti ospedalizzati con
COVID-19.21

Posologia
Remdesivir è somministrato per infusione endovenosa in regime di ricovero ospedaliero sotto controllo me-
dico. Deve essere valutata la funzionalità epatica prima e durante il trattamento, a seconda dei casi.7 La tera-
pia deve iniziare con un’infusione di 200 mg il primo giorno, seguita da un’infusione di 100 mg al giorno per
almeno 5 giorni e per non più di 10 giorni.22

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 23


Originariamente remdesivir è stato studiato e sviluppato per il trattamento del virus Ebola.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE


Remdesivir è un analogo nucleotidico che agisce da inibitore ad ampio spettro dell’RNA polimerasi. 24 Le pro-
prietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in volontari sani, pertanto al momento non sono di-
sponibili dati da pazienti con COVID-19. In seguito a somministrazione endovenosa il remdesivir ha un’emi -

8
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

vita di circa un’ora, contro le 27 ore del suo principale metabolita (GS-441524). Remdesivir si lega per l’88%
alle proteine plasmatiche ed è ampiamente metabolizzato ad analogo nucleosidico trifosfato, farmacologica-
mente attivo, in sede intracellulare.
A seguito di una singola dose di 150 mg di remdesivir per via endovenosa, il recupero totale è del 92% (74%
del farmaco è recuperato nelle urine e 18% nelle feci). Solo il 10% della quota di farmaco eliminata con le uri-
ne si trova come tale, mentre il 49% sotto forma di metabolita GS-441524. 22

GRAVIDANZA22
I dati relativi all’uso di remdesivir in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Gli
studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva. Remdesivir non deve essere
usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non ne richieda l’utilizzo. Le donne
potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

ALLATTAMENTO22
Non è noto se remdesivir sia escreto nel latte materno e non si conoscono gli effetti del medicinale sul lattan -
te o sulla produzione del latte.
In studi sugli animali, il metabolita GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da ma-
dri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può supporre che remdesivir e/o i suoi metaboliti
siano escreti nel latte degli animali in allattamento.
A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle potenziali reazioni av -
verse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrom -
pere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazio -
ne il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

INSUFFICIENZA RENALE22
La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con
velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥30 ml/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della
COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con velocità
di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min.

INSUFFICIENZA EPATICA22
La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. In tal caso il
remdesivir deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio supera il rischio.
La terapia con remdesivir non deve essere iniziata nei pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) ≥5 volte il
limite superiore della norma. In caso di superamento di tale soglia durante il trattamento, il farmaco deve es-
sere sospeso ed eventualmente ripreso una volta che i valori di ALT si sono normalizzati.
Inoltre, la terapia con remdesivir deve essere interrotta nei pazienti che presentano aumento dell’ALT ac -
compagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi
alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR).

INTERAZIONI25
 Rifampicina, rifapentina, adrenalina, dobutamina, noradrenalina, vasopressina, iperico, carbamazepi-
na, fenobarbital, fenitoina, primidone. Non somministrare con remdesivir in quanto vi è un elevato ri-
schio di riduzione della concentrazione plasmatica
 Rifabutina, betametasone, desametasone. Farmaci con potenziale rischio di interazione con remdesi-
vir che richiedono stretto monitoraggio o aggiustamento del regime terapeutico
 Clorochina, idrossiclorochina. La cosomministrazione di remdesivir con questi farmaci non è racco-
mandata sulla base di dati in vitro che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull’attivazio-
ne metabolica intracellulare e sull’attività antivirale di remdesivir22

EFFETTI INDESIDERATI3,6,8,9
I più comuni sono:
 Aumento degli enzimi epatici
 Diarrea
 Nausea

-9-
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Rash
 Insufficienza renale
 Ipopotassiemia
 Cefalea
 Ipotensione
 Anemia
 Iperglicemia
Tra gli altri sono segnalati:
 Shock settico
 Sindrome da disfunzione multiorgano
 Fibrillazione atriale
 Ipernatriemia
 Pneumotorace
 Trombosi
 Sindrome da stress respiratorio acuto
 Ematuria
 Delirio
 Piressia

Lopinavir/ritonavir
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Il lopinavir viene utilizzato nella terapia dell’infezione da HIV perché blocca la replicazione virale tramite
l’inibizione delle proteasi 3CLpro e PL2pro. 26,27 La proteasi 3CLpro, in particolare, sembra essere coinvolta
anche nel meccanismo molecolare alla base della replicazione dei coronavirus umani, per questo si è pensato
di utilizzare il farmaco nella COVID-19.28,29
Studi condotti sia su modelli animali sia in pazienti hanno suggerito che la combinazione lopinavir/ritonavir
possa migliorare il decorso clinico e sintomatologico di sindromi respiratorie da SARS-CoV e MERS-CoV. 27,30-
32

Tuttavia, inizialmente uno studio controllato randomizzato in aperto condotto in Cina su 199 pazienti ospe-
dalizzati con COVID-19 in stadio avanzato non ha rilevato alcun miglioramento del quadro clinico nei pazien -
ti in terapia con lopinavir/ritonavir rispetto ai pazienti in terapia standard. Dall’analisi di parametri clinici
secondari questo studio ha però evidenziato una leggera riduzione della mortalità (anche se statisticamente
non significativa) e una tendenza verso la riduzione dei tempi di permanenza dei pazienti trattati con lopina-
vir/ritonavir in terapia intensiva.33,34
Sono poi stati pubblicati diversi case report o serie di casi di valore limitato nella valutazione dell’efficacia
della terapia antivirale, in quanto condotti su un numero molto ristretto di pazienti in trattamento con molte-
plici farmaci.35
Uno studio controllato e randomizzato (199 pazienti con COVID-19 grave assegnati al trattamento standard
senza o con lopinavir 400 mg e ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 14 giorni) non ha mostrato nel gruppo
di intervento una riduzione dei tempi di recupero (mediana 16 giorni per entrambi i gruppi) ed è stato inter-
rotto in anticipo per la comparsa di eventi avversi gastrointestinali. 36
In mancanza di prove di efficacia sono stati chiusi i bracci di trattamento con lopinavir/ritonavir sia del trial
RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), disegnato dall’Università di Oxford per valuta-
re l’efficacia di diversi farmaci nella COVID-19)37,38 sia del trial internazionale dell’OMS SOLIDARITY. 39,40
Anche lo studio clinico TOGETHER, condotto su 685 pazienti ambulatoriali in Brasile, è stato interrotto
dopo l’analisi ad interim per futilità. Né l’idrossiclorochina né lopinavir/ritonavir hanno mostrato alcun be-
neficio significativo nella riduzione dell’ospedalizzazione e nella durata del ricovero ospedaliero confermando
che questi farmaci non hanno un ruolo nel trattamento di COVID-19.41

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 42


Trattamento delle infezioni da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti, adolescenti e bambini
di età superiore a 2 anni.

10
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE42,43


Attraverso l’inibizione delle proteasi lopinavir blocca la maturazione dell’HIV. Ne consegue la produzione di
un virus immaturo e non infettivo. Il ritonavir agisce da potenziatore farmacocinetico del lopinavir in quanto
esercita una forte azione inibitoria sul citocromo CYP3A responsabile del rapido metabolismo epatico di lopi-
navir. L’emivita effettiva media di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è di 5-6 ore e la clearance
orale apparente è tra 6 e 7 l/h.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO42,43


 Anomalie del sistema di conduzione cardiaco
 Cardiopatie strutturali
 Pancreatiti
 Prestare attenzione in pazienti con alto rischio di patologie cardiovascolari
 Può causare un aumento di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B
 Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
 Prestare particolare attenzione alle numerose interazioni con altri farmaci (vedi Interazioni) che possono
causare danni fatali

GRAVIDANZA42-45
Dai dati relativi a 1.000 donne in terapia con lopinavir/ritonavir durante il primo trimestre di gravidanza
non emerge un aumento del rischio di malformazioni fetali. Sulla base di questi dati il rischio di malforma-
zioni viene considerato improbabile, perciò lopinavir/ritonavir può essere usato in gravidanza se il quadro
clinico lo richiede ed esclusivamente sotto forma di compresse. La soluzione orale è infatti controindicata a
causa del contenuto di alcol e glicole propilenico.

ALLATTAMENTO42-45
A oggi non vi sono informazioni circa l’escrezione di questo farmaco nel latte materno.

INSUFFICIENZA RENALE41,42
Dal momento che la clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile non ci si aspetta un aumento delle
concentrazioni plasmatiche del farmaco in pazienti con insufficienza renale. È però opportuno monitorare i
pazienti con insufficienza renale in trattamento con la soluzione orale a causa della potenziale tossicità renale
del glicole propilenico in essa contenuto.

INSUFFICIENZA EPATICA42,43
Nei pazienti con insufficienza epatica è opportuno condurre appropriati test di laboratorio prima di iniziare
la terapia con lopinavir/ritonavir e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento. In
caso di peggioramento dell’insufficienza epatica è necessario considerare l’interruzione o la sospensione del
trattamento. La somministrazione di lopinavir/ritonavir è controindicata in pazienti con funzionalità epatica
molto compromessa (inclusi i pazienti con epatite cronica C o B).
Per quanto riguarda specificamente la soluzione orale di lopinavir/ritonavir, la somministrazione è controin -
dicata in pazienti con insufficienza epatica a causa della presenza di glicole propilenico e alcol.

INTERAZIONI42,43
Sono riportate in sintesi le principali interazioni con lopinavir/ritonavir, non è una lista esaustiva. Data la
complessità del profilo di sicurezza di questo farmaco si raccomanda di consultare la scheda tecnica del
prodotto e di ciascun farmaco cosomministrato al fine di escludere potenziali interazioni fatali.
 Farmaci metabolizzati dal citocromo P450 isoforma CYP3A. In quanto inibitori del CYP3A, lopinavir e
ritonavir possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati dal
CYP3A con conseguente aumento o prolungamento dell’effetto terapeutico o delle reazioni avverse di
questi ultimi. Prestare particolare attenzione alla cosomministrazione di inibitori della fosfodiesterasi
PDE5 per la disfunzione erettile (sildenafil, tadalafil), medicinali che inducono un prolungamento
dell’intervallo QT (chinidina, claritromicina), corticosteroidi, antiaritmici (amiodarone), antitumorali
(neratinib, venetoclax), antistaminici, antipsicotici (pimozide, quietapina). Per la lista completa dei
farmaci appartenenti a questo gruppo con possibili interazioni con lopinavir/ritonavir si rimanda alla
scheda tecnica del prodotto

- 11 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Farmaci che inducono il citocromo P450 isoforma CYP3A. Questi farmaci, tra cui la rifampicina, accele-
rano il metabolismo di lopinavir/ritonavir con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche
 Farmaci metabolizzati dal citocromo P450 (CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. La cosommi-
nistrazione di lopinavir/ritonavir può risultare in concentrazioni plasmatiche diminuite con ridotta effi-
cacia di questi farmaci (fenitoina)

EFFETTI INDESIDERATI42,43
Molto comuni
 Infezione delle vie respiratorie superiori
 Diarrea
 Nausea
Comuni
 Infezione delle basse vie aeree e della cute
 Anemia, leucopenia, neutropenia
 Linfoadenopatia
 Reazioni di ipersensibilità
 Disturbi del metabolismo del glucosio
 Ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia
 Calo di peso e riduzione dell’appetito
 Ansia, cefalea, neuropatia, vertigini, insonnia
 Ipertensione
 Pancreatite
 Vomito, malattia da reflusso gastroesofageo, gastroenterite, colite, dolore e distensione addominale,
dispepsia, emorroidi, flatulenza
 Epatite e incremento delle transaminasi
 Eruzioni cutanee
 Sudorazioni notturne;
 Prurito
 Dolore muscoloscheletrico (mialgie, artralgie e dolore dorsale), patologie muscolari
 Disfunzione erettile
 Disturbi mestruali
 Astenia
Altri effetti
 Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
 Disturbi neurologici
 Patologie cardiocircolatorie
 Nefrite
 Ulcere gastrointestinali

NUOVI AGENTI ANTIVIRALI


Molnupiravir
Tra gli agenti antivirali oggetto di valutazione c’è il molnupiravir o MK-4482 (in precedenza noto come
EIDD-2801) per il quale sono attualmente in corso quattro studi clinici di fase II/III, avviati dopo il com -
pletamento con successo degli studi di sicurezza di fase I (NCT04392219). 1-3
I risultati di questi studi non sono ancora stati divulgati, pertanto al momento sono disponibili solo dati
derivanti da studi preclinici.
Il trattamento terapeutico di furetti infetti con MK-4482 due volte al giorno ha ridotto significativamente
il carico di SARS-CoV-2 nel tratto respiratorio superiore e ha completamente soppresso la diffusione del
virus agli animali a contatto non trattati. 2
Studi condotti in modelli murini hanno indicato una potente attività contro i coronavirus MERS-CoV-1,
SARS-CoV-1 e SARS-Cov-2 quando somministrato poco prima o dopo l’infezione. Questi studi hanno
identificato MK-4482 orale come una promettente contromisura antivirale per rompere la catena di tra-
smissione di SARS-CoV-2.1
MK-4482 è stato sviluppato agli inizi degli anni Duemila per il trattamento del virus dell’epatite C. Si
tratta di un profarmaco dell’analogo nucleosidico della citidina EIDD-1931, biodisponibile per via orale. 1
Una volta convertito a farmaco attivo, MK-4482 piuttosto che terminare la catena dell’RNA virale quando
incorporato dalla polimerasi, subisce interconversioni tautomeriche spontanee che portano all’accoppia -

12
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

mento errato di basi. Le mutazioni risultanti inducono una catastrofe da errore virale, provocando il col-
lasso della popolazione del virus. Questo meccanismo d’azione è stato dimostrato per alfavirus, pneu-
movirus e orthomyxovirus, e confermato per i coronavirus. 2
L’EMA ha approvato un Piano d’indagine pediatrica per valutare l’efficacia e la sicurezza di molnupiravir
nei pazienti d’età inferiore a 18 anni.4

Lipopeptide inibitore della fusione virus-cellula


Sono in fase di studio anche lipopeptidi coniugati ad azione antivirale progettati per inibire la fusione di
SARS-CoV-2 con la cellula ospite. L’infezione da SARS-CoV-2 infatti ha avvio con la fusione della mem-
brana dell’involucro virale con quella della cellula ospite, processo mediato dalla glicoproteina spike.
[SARSHRC-PEG4] 2-col è un lipopeptide dimerico formato da una porzione aminoacidica, corrispondente al
dominio ad alta ripetizione C-terminale (HRC) della proteina spike, coniugata con una molecola di cole-
sterolo.
In vitro questo composto ha mostrato una potente inibizione della fusione e dell’infezione grazie alla ca-
pacità di integrarsi nelle membrane delle cellule ospiti impedendo i cambiamenti conformazionali della
proteina spike necessari per la fusione delle membrane. In vivo, il trattamento profilattico di furetti con
il composto per via intranasale è stato efficace nel prevenire la trasmissione di SARS-CoV-2. 5
Clofazimina
Tra le molecole in studio c’è anche la clofazimina, biodisponibile per via orale, approvata negli Stati Uniti
per la lebbra. Il farmaco ha mostrato in vitro di inibire la fusione virale mediata dalla proteina spike,
nonché l’attività dell’elicasi virale. In vivo, in un modello animale di criceto, la somministrazione profilat-
tica o terapeutica di clofazimina ha ridotto significativamente la carica virale nei polmoni e l’infiamma -
zione associata all’infezione da SARS-CoV-2. In vitro e in vivo, in combinazione con remdesivir si è os-
servato un effetto antivirale sinergico con riduzione della diffusione virale nelle vie respiratorie superio-
ri.6 Attualmente è in corso uno studio controllato in aperto di fase II volto a valutare sicurezza ed effica-
cia clinica della clofazimina da sola o in combinazione con l’interferone beta-1b nei pazienti ospedalizzati
con COVID-19.7
Inibitori della proteasi: PF-07321332, PF-07304814, masitinib
Con un comunicato stampa l’azienda Pfizer ha reso noto l’avvio dello studio di fase I per PF-07321332,
un nuovo agente antivirale orale, inibitore della proteasi di SARS-CoV-2. 8
L’azienda ha iniziato anche la sperimentazione di un altro antivirale somministrato per via endovenosa,
PF-07304814, in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19. 9
La proteasi di SARS-CoV-2 è un bersaglio ideale per la progettazione di nuove molecole antivirali perché
diversa dalle proteasi umane e per il ruolo centrale nella replicazione virale: è infatti in grado di scindere
i precursori proteici di SARS-CoV-2 in proteine funzionali. 10
Inoltre, è improbabile che i farmaci che hanno come target la proteasi 3CL di SARS-CoV-2 siano influen-
zati da mutazioni della proteina spike.11
Accanto a questi candidati, un gruppo di ricercatori ha identificato un altro inibitore della proteasi virale
biodisponibile per via orale, potenzialmente utilizzabile contro SARS-CoV-2, il masitinib. Il farmaco, già
approvato a uso veterinario, è stato valutato anche in studi clinici di fase II e III nell’uomo per il tratta -
mento di varie forme tumorali, dell’asma, della sclerosi multipla e della sclerosi laterale amiotrofica. Il
masitinib agisce come inibitore competitivo legando in modo non covalente la proteasi di SARS-CoV-2,
bloccandone i residui catalitici chiave. In vitro il masitinib è apparso efficace nell’inibire l’infezione da
SARS-CoV-2 e ridurre la produzione della progenie virale sia del tipo selvaggiosia delle varianti di inte -
resse (Alfa, Beta, Gamma). In modelli murini, la somministrazione di masitinib ha determinato una ridu-
zione significativa della carica virale nasale e polmonare, delle citochine proinfiammatorie, con un mi -
glioramento del quadro polmonare e della sopravvivenza. 11
Niclosamide
La niclosamide, già utilizzata da decenni come antielmintico orale, è stata recentemente proposta contro
SARS-CoV-2. Studi in vitro e in vivo ne hanno mostrato un’azione antivirale contro diversi virus respira-
tori, come il virus dell’influenza, il virus respiratorio sinciziale, MERS-CoV e SARS-CoV-2. 12
Si ritiene agisca bloccando la proteina TMEM16, responsabile della fusione delle membrane delle cellule
infette, la cui attività è indotta dalla proteina spike di SARS-CoV-2.13
In modelli murini di SARS-CoV-2, la somministrazione intranasale di niclosamide, formulata con una
molecola di lisozima, ha determinato una significativa riduzione della carica virale polmonare, migliora -
mento della polmonite interstiziale e riduzione dell’infiammazione 14 giorni dopo l’infezione. Inoltre, il
trattamento ha migliorato del 30% la sopravvivenza al giorno 10 rispetto ai topi non trattati. 12
La niclosamide è attualmente in sperimentazione clinica per il trattamento di COVID-19. Uno studio di
fase I (NCT04576312) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato la sicurezza di
dosi crescenti di una soluzione concentratata di niclosamide, denominata UNI91104, ottimizzata per
l’inalazione e l’applicazione nasale.14 Non sono state segnalate reazioni avverse gravi o interruzioni del
trattamento in seguito alla somministrazione di niclosamide. La reazione avversa più segnalata (59% dei
casi) è stata una lieve irritazione del tratto respiratorio superiore. 15

- 13 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

1. Rosenke k, Hansen F, et al. Orally delivered MK-4482 inhibits SARS-CoV-2 replication in the Syrian hamster model. Res Sq
2020;DOI:10.21203/rs.3.rs-86289/v1.
2. Cox R, Wolf J, Plemper R. Therapeutic MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Res Sq
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- 15 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Anticorpi monoclonali diretti contro le citochine


infiammatorie
● Tocilizumab
● Sarilumab

In sintesi
Risposta infiammatoria e risposta immunitaria sono molto attive in corso di
infezione da SARS-CoV-2 per questo si è ipotizzata l’azione favorevole degli
anticorpi monoclonali, già utilizzati con altre indicazioni, che hanno un bersaglio
specifico in alcune citochine della cascata infiammatoria, come l’interleuchina 6,
l’interferone gamma o l’interleuchina 1.

Tocilizumab
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
È stato dimostrato che i pazienti con infezione da COVID-19 che richiedono di essere ricoverati in terapia in -
tensiva hanno un alterato assetto citochinico con elevati livelli di varie interleuchine, tra cui l’interleuchina 6
(IL-6). L’IL-6 è uno dei mediatori della risposta infiammatoria a livello degli alveoli polmonari che consegue
alla risposta immunitaria contro il virus. Tale risposta immunitaria, insieme alla risposta infiammatoria che
ne consegue, causano un danno significativo al parenchima polmonare riducendo notevolmente la funziona-
lità respiratoria e rendendo necessario il ricovero in terapia intensiva. 1,2,3
Il tocilizumab blocca il recettore dell’IL-6 e potrebbe pertanto essere utile nel trattamento di COVID-19, an -
che in associazione a farmaci antivirali e/o steroidi.
Uno studio condotto da alcuni ricercatori cinesi su 21 pazienti con polmonite grave da COVID-19 ha rilevato
in seguito alla terapia con tocilizumab (4-8 mg/kg di peso corporeo per infusione endovenosa, dose racco-
mandata 400 mg, dose massima 800 mg; possibilità di ripetere l’infusione una sola volta a distanza di 8-12
ore) risultati positivi: riduzione della richiesta di ossigeno, miglioramento o risoluzione delle lesioni polmo -
nari, normalizzazione della conta linfocitaria e dimissione ospedaliera. 4 Tuttavia, sono descritti casi in cui,
nonostante l’utilizzo di tocilizumab, la sindrome da rilascio di citochine nei pazienti COVID-19 è evoluta nella
linfoistocitosi emofagocitica mettendo in discussione la sicurezza e l’efficacia del tocilizumab. 5
In Italia, l’AIFA ha approvato 4 studi su questo farmaco nei pazienti con COVID-19 (vedi Sperimentazioni cli-
niche COVID-19).
Il 17 giugno 2020 si è concluso anticipatamente, dopo l’arruolamento di un terzo della casistica prevista lo
studio randomizzato condotto in 24 centri italiani sull’efficacia del tocilizumab somministrato in fase precoce
(controllato rispetto alla terapia standard). I risultati non rilevano alcun beneficio per quanto concerne
l’aggravamento dell’insufficienza respiratoria, il passaggio alla terapia intensiva o il decesso. La tossicità os-
servata, peraltro già nota da altri studi, non ha fatto emergere particolari problemi con la somministrazione
del farmaco.6
Successivamente, uno studio retrospettivo multicentrico italiano su 544 casi gravi di COVID-19 evidenzia nel
gruppo di trattamento (tocilizumab per via endovenosa, 8 mg/kg di peso corporeo fino a 800 mg, in 2 infu-
sioni a distanza di 12 ore, o sottocutanea, 162 mg in 2 dosi simultanee) una riduzione dell’esito composito di
morte e ricorso alla ventilazione meccanica invasiva, a fronte di un significativo aumento del rischio di so-
vrainfezioni.7 Una revisione sistematica con metanalisi di 6 studi (2 retrospettivi e 4 studi di casi) rileva,
come atteso, che il tocilizumab riduce i livelli di IL-6, ma non giunge a risultati conclusivi sull’efficacia del
farmaco e auspica la conduzione di studi clinici prospettici controllati.8
Più recentemente, un’altra metanalisi di 7 studi retrospettivi su quasi 600 pazienti con malattia grave non ha
osservato una differenza significativa quanto a mortalità, ricovero in terapia intensiva e necessità di ventila -
zione meccanica, tra gruppo di trattamento con tocilizumab e gruppo di controllo. 9
Uno studio statunitense in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, su 243 pazienti gravi ha
escluso un beneficio del tocilizumab (8 mg/kg di peso corporeo) sul rischio di intubazione o di morte e anche
sul decorso clinico e sulla sospensione dell’ossigenoterapia. 10

16
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

A conclusioni simili è giunto un recente studio multicentrico italiano (24 strutture di ricovero, 126 pazienti
con polmonite da SARS-CoV-2) secondo il quale la somministrazione endovenosa di tocilizumab (8 mg/kg
fino a un massimo di 800 mg entro 8 ore dall’arruolamento nello studio, seguita da una seconda sommini-
starzione a distanza di 12 ore) non ha modificato rispetto alla terapia standard l’esito composito di probabili -
tà di ingresso in terapia intensiva con ventilazione invasiva, morte e aggravamento del quadro clinico. 11
Lo studio clinico EMPACTA (Evaluating Minority Patients with Actemra), condotto su pazienti ricoverati con
COVID-19 non sottoposti a ventilazione meccanica, ha evidenziato che la probabilità di progressione verso la
ventilazione meccanica o la morte entro 28 giorni era significativamente inferiore tra i pazienti che hanno ri-
cevuto tocilizumab più cure standard rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo più cure standard. Tutta-
via, non si è osservata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di mortalità per tutte le cause
a 28 giorni: 10,4% nel gruppo del tocilizumab, 8,6% in quello del placebo. 12
I risultati di uno studio randomizzato, controllato, in aperto indicano che nei pazienti con COVID-19 grave,
l’aggiunta di tocilizumab alla terapia standard non apporta alcun beneficio clinico dopo 15 giorni rispetto alla
sola cura standard, anzi potrebbe aumentare la mortalità. Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo
la prima analisi ad interim, a causa di un numero elevato di decessi nel gruppo tocilizumab (11 casi) rispetto
al gruppo di controllo (2 casi).13
Anche nello studio di fase III, COVACTA, che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19
grave, l’uso di tocilizumab non ha determinato un miglioramento dello stato clinico o in termini di mortalità
rispetto al placebo dopo 28 giorni.14
Per contro i risultati preliminari dello studio RECOVERY hanno dimostrato che tocilizumab, riduce la morta-
lità, nonché la durata della degenza ospedaliera e la necessità di ventilazione meccanica quando sommini-
strato a pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave. Un totale di 2.022 pazienti sono stati assegnati a ricevere
tocilizumab e sono stati confrontati con 2.094 pazienti assegnati alle sole cure abituali. Sebbene l’82% dei pa-
zienti stesse assumendo uno steroide sistemico come il desametasone, i benefici di tocilizumab in termini di
mortalità sono stati additivi a quelli forniti dal desametasone. 15
A conclusioni analoghe è giunto lo studio REMAP-CAP condotto in pazienti critici che ricevevano supporto
respiratorio e cardiovascolare in terapia intensiva; il trattamento con antagonisti del recettore dell’interleu-
china 6, tocilizumab o sarilumab, si associava a una riduzione del tempo necessario per osservare un miglio -
ramento clinico nonché della mortalità.16
Una recente revisione sistematica ha valutato l’efficacia e la sicurezza di inibitori specifici dell’interleuchina 1
(anakinra) e dell’interleuchina 6 (tocilizumab, siltuximab, sarilumab) per il trattamento della COVID-19. Le
prove dell’efficacia di anakinra, siltuximab o sarilumab sono attualmente insufficienti, mentre tocilizumab è
stato associato a un beneficio in termini di sopravvivenza. 17
Lo studio di fase III COVINTOC ha indagato se il tocilizumab possa prevenire la progressione della COVID-
19 da moderata a grave o da grave a morte a 14 giorni. Dei 180 pazienti reclutati, 90 sono stati assegnati in
modo randomizzato al gruppo tocilizumab e 90 al gruppo in trattamento standard. La progressione della CO -
VID-19 si è verificata in otto pazienti nel gruppo tocilizumab e in 11 del gruppo standard, senza alcuna diffe -
renza statisticamente significativa. Tuttavia l’analisi dei sottogruppi suggerisce che i pazienti con COVID-19
grave in partenza potrebbero trarre qualche beneficio da questa terapia: a 28 giorni era morto il 16% dei trat -
tati con tocilizumab rispetto al 34% dei soggetti di controllo (p=0,044). 18
Efficacia e sicurezza del tocilizumab sono state valutate anche in una revisione sistematica in continuo ag -
giornamento della Cochrane Collaboration. L’analisi, riguardante anche altri agenti bloccanti l’interleuchina
6 per il trattamento della COVID-19, ha fornito al momento prove conclusive solo per tocilizumab. Il farmaco
riduce la mortalità per tutte le cause a 28 giorni senza un aumento di eventi avversi rispetto alla sola cura
standard o al placebo. L’impatto su altri esiti rimane incerto.19
A tutte queste prove si aggiungono ulteriori dati provenienti dallo studio britannico RECOVERY. Tra aprile
2020 e gennaio 2021, 4.116 pazienti sono stati inclusi nel braccio ricevente tocilizumab e tra questi 3.385
(82%) sono stati trattati anche con corticosteroidi sistemici. Nei pazienti con ipossia ed evidenza di infiam -
mazione (PCR ≥75 mg/l), il tocilizumab ha ridotto la mortalità e aumentato la probabilità di dimissione entro
28 giorni, mentre tra coloro che non erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva in partenza ha ridot -
to la probabilità di progressione verso l’esito secondario composito di ventilazione meccanica invasiva o mor-
te rispetto alle cure standard. I benefici rilevati sono aggiuntivi a quelli dati dai corticosteroidi e consistenti in
tutti i sottogruppi, indipendentemente dalla tipologia di supporto respiratorio ricevuto. 20,21
L’efficacia di tocilizumab è stata valutata anche nel corso dello studio clinico CORIMUNO-TOCI-1, condotto
su 130 pazienti ospedalizzati randomizzati a ricevere il farmaco in aggiunta alle cure standard o le sole cure
standard. Al giorno 90, sono stati registrati 7 decessi su 63 pazienti (11%) del gruppo tocilizumab e 11 su 67

- 17 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

pazienti (18%) del braccio di controllo (rapporto di rischio 0,64, limiti di confidenza al 95% da 0,25 a 1,65).
Dall’analisi dei dati è emersa una correlazione tra i livelli di proteina C reattiva (PCR) al basale e la sopravvi -
venza a 90 giorni, con un beneficio di tocilizumab nei pazienti con PCR >15,0 mg/dl, ma non in caso di valori
inferiori.22
Sulla base delle prove disponibili, l’AIFA‚ nell’ambito della rivalutazione continua dei farmaci utilizzabili per
COVID-19, ha deciso l’inserimento di tocilizumab nell’elenco dei farmaci per il trattamento dei soggetti adulti
ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica, in condizioni
cliniche rapidamente ingravescenti.23 In particolare, si considerano candidabili al trattamento con tocilizu-
mab i pazienti ospedalizzati con condizioni cliniche rapidamente ingravescenti: 23
 pazienti recentemente ospedalizzati ricoverati in terapia intensiva da meno di 24-48 ore che ricevono
ventilazione meccanica o ossigeno ad alti flussi; oppure pazienti recentemente ospedalizzati con
fabbisogno di ossigeno in rapido aumento che richiedono ventilazione meccanica non invasiva o ossigeno
ad alti flussi in presenza di elevati livelli di indici di flogosi (PCR ≥75 mg/l);
 soggetti ospedalizzati in rapida progressione clinica dopo 24/48 ore di utilizzo di desametasone, o altri
cortisonici. Per rapida progressione clinica si intende un fabbisogno di ossigeno in rapido aumento, pur
senza necessità di ventilazione non invasiva o ossigeno ad alti flussi, e con elevati livelli di indici di flogosi
(PCR ≥75 mg/l).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità, nell’aggiornamento delle linee guida sul trattamento della COVID-
19, ha introdotto una raccomandazione a favore dell’uso di tocilizumab e sarilumab, due farmaci attivi contro
i recettori dell’interleuchina 6, nei pazienti con COVID-19 grave e critica. In questi soggetti la somministra-
zione di tocilizumab o sarilumab ha ridotto il rischio di morte e la necessità di ventilazione meccanica del
13% e del 28% rispetto alle cure standard. 24,25 Un beneficio significativo sulla mortalità è stato però riscontra-
to solo quando i farmaci venivano somministrati insieme ai corticosteroidi. I dati di maggiore efficacia erano
quelli del tocilizumab, probabilmente perché più pazienti trattati con tocilizimab avevano ricevuto anche i
corticosteroidi. Questo è quanto emerso da una metanalisi in costante aggiornamento di 27 studi riguardanti
oltre 10.000 pazienti; saranno necessari ulteriori dati per valutare l’efficacia comparativa di tocilizimab e sa -
rilumab.26,27
Nel contempo l’EMA ha avviato una valutazione di tocilizumab per estenderne l’uso al trattamento dei pa -
zienti adulti ricoverati con COVID-19 grave già in terapia con corticosteroidi e che necessitano di ossigeno
supplementare o ventilazione meccanica.28 La stessa Agenzia ha approvato un Piano d’indagine pediatrica
per valutare l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab nei pazienti d’età inferiore a 18 anni. 29

Posologia23
Il dosaggio raccomandato di tocilizumab nei pazienti adulti è di 8 mg/kg, da somministrare mediante infu-
sione endovenosa della durata di 60 minuti. In assenza di miglioramento clinico dei segni e dei sintomi dopo
la prima dose, può essere somministrata una seconda dose a un intervallo minimo di almeno 8 ore. Non sono
consigliate dosi superiori a 800 mg per infusione.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 30


Artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti; artrite idiopatica giovanile sistemica attiva; poliar -
trite idiopatica giovanile; sindrome da rilascio di citochine indotta dai linfociti CAR-T in pazienti adulti e pe-
diatrici.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE30,31


Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante appartenente alla sottoclasse delle im -
munoglobuline G1 (IgG1). Esso si lega in modo specifico ai recettori dell’interleuchina 6 sia solubili sia di
membrana. L’IL-6 è coinvolta nella patogenesi di varie malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e
neoplasie. Il farmaco ha un’emivita di eliminazione di circa 6 giorni dopo una singola somministrazione e di
11-13 giorni dopo la somministrazione di dosi multiple. La sua eliminazione non avviene né per via renale né
per via epatica.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO30,31


 Può causare infezioni gravi, talvolta fatali
 Potenziale interazione farmacologica con clorochina e idrossiclorochina 32

18
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Controindicato in pazienti con un’infezione da tubercolosi latente


 Controindicato in pazienti affetti da epatite B in quanto può causare una riattivazione virale
 Da usare con cautela in pazienti con diverticolite o ulcere intestinali
 Compromissione epatica e aumento delle transaminasi epatiche (monitoraggio transaminasi epatiche
richiesto)
 Anomalie ematologiche (da monitorare la conta di neutrofili e piastrine)
 Prestare attenzione all’insorgenza di disturbi neurologici (monitorare eventuali disturbi da
demielinizzazione centrale)
 Neoplasie
 Aumentato rischio cardiovascolare
 Controindicato in concomitanza con vaccini vivi e vivi attenuati
 È opportuno tenere sotto controllo il profilo lipidico

GRAVIDANZA30,31,33
L’utilizzo del tocilizumab non è indicato in gravidanza, se non strettamente necessario. A oggi, non vi sono né
dati circa il passaggio transplacentare del farmaco né studi in letteratura riguardanti gli effetti dell’uso mater-
no in gravidanza. Studi preclinici su animali da laboratorio hanno evidenziato un aumento di aborto sponta-
neo e morte embriofetale in seguito all’assunzione in gravidanza. Al contrario, non è stato evidenziato un au-
mento di anomalie congenite.

ALLATTAMENTO11,30,32
Attualmente non sono disponibili dati riguardanti l’uso del tocilizumab durante l’allattamento e la sua escre-
zione nel latte materno non è nota. È perciò opportuno fare un’attenta valutazione dei benefici dell’allatta -
mento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la mamma al fine di decidere se è opportuno in-
terrompere o continuare l’allattamento e/o la terapia.

INSUFFICIENZA RENALE30,31
Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario apportare alcuna correzione del dosaggio. Al mo-
mento non vi sono dati disponibili sull’uso del farmaco in pazienti con insufficienza renale da moderata a
grave. Tuttavia, si ritiene necessario monitorare attentamente la funzionalità renale durante la terapia con
tocilizumab.

INSUFFICIENZA EPATICA30,31
È opportuno agire con cautela perché il farmaco non è ancora stato studiato in pazienti con compromissione
epatica e non si hanno dati a disposizione circa la sua sicurezza in questi pazienti.

INTERAZIONI30,31
Data la complessità del profilo di sicurezza di questo farmaco si raccomanda di consultare la scheda tec -
nica del prodotto e di ciascun farmaco cosomministrato al fine di escludere potenziali interazioni fatali.
 Farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP450, 3A4, 1A2, 2C19. Il tocilizumab potrebbe ridurre l’effetto
terapeutico di farmaci metabolizzati da questi enzimi tra cui corticosteroidi, statine, bloccanti dei ca-
nali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, ciclosporina, antiepilettici e benzodiazepine

EFFETTI INDESIDERATI30,31
Molto comuni
 Infezioni delle vie aeree superiori
 Ipercolesterolemia
Comuni
 Cellulite
 Polmonite
 Herpes simplex orale
 Herpes zoster
 Dolore addominale
 Ulcerazioni orali

- 19 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Gastrite
 Rash
 Prurito
 Orticaria
 Cefalea e capogiri
 Aumento delle transaminasi epatiche e della bilirubina totale
 Aumento di peso corporeo
 Ipertensione
 Leucopenia
 Neutropenia
 Ipofibrinogenemia
 Edema periferico
 Reazioni di ipersensibilità
 C congiuntivite
 Tosse
 Dispnea
Altri effetti
 Diverticolite
 Somatite
 Ulcera gastrica
 Ipertrigliceridemia
 Litiasi renale
 Ipotiroidismo

Sarilumab
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Sempre tenendo conto del ruolo dell’interleuchina 6 (IL-6) nell’insorgenza della risposta infiammatoria acuta
alla base del danno al parenchima polmonare e delle crisi respiratorie, si è ipotizzato che il sarilumab, un an-
ticorpo monoclonale in grado di legare selettivamente il recettore dell’IL-6, possa ridurre la gravità delle
complicanze polmonari associate a COVID-19.
Nonostante le prove meno solide rispetto a tocilizumab, l’OMS si è espressa a favore dell’uso di sarilumab nei
pazienti con COVID-19 grave e critica.24-27

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 34


Il sarilumab è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a severa in pazienti adul -
ti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici mo -
dificanti il decorso della malattia.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE34


Il sarilumab è un anticorpo monoclonale umano appartenente alla classe delle IgG1 con selettività per i recet-
tori dell’interleuchina 6 sia solubili sia di membrana. Ha un’emivita iniziale di 8-10 giorni e un’emivita effet -
tiva allo stato stazionario di 21 giorni. Analogamente agli altri anticorpi monoclonali, non viene eliminato per
via renale o epatica.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO34


 Neutropenia
 Controindicato in pazienti con infezioni gravi (inclusa la tubercolosi)
 Riduzione della conta di neutrofili e piastrine (monitoraggio richiesto; controindicato in pazienti con una
conta piastrinica <150.000/mm3)
 Riattivazione virale (riattivazione di herpes zoster ed epatite B)

20
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Perforazione gastrointestinale (da utilizzare con cautela in pazienti con anamnesi di ulcerazione
intestinale o diverticolite)
 Neoplasie
 Aumento del rischio cardiovascolare
 Controindicato in concomitanza con vaccini vivi e vivi attenuati
 Compromissione epatica (raccomandato il monitoraggio delle transaminasi epatiche)
 Si raccomanda di tenere sotto controllo il profilo lipidico.

GRAVIDANZA34
I dati relativi all’uso delsarilumab in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno indicato ef-
fetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. In ogni caso il sarilumab non deve essere sommini -
strato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui le condizioni cliniche della donna ne richiedano l’utilizzo.

ALLATTAMENTO34
Non è noto se il sarilumab sia escreto nel latte materno o sia assorbito per via sistemica da parte del lattante
dopo l’ingestione. Poiché le IgG1 vengono secrete nel latte umano, la decisione di interrompere l’allattamento
al seno o la terapia con sarilumab deve essere presa tenendo in considerazione sia i benefici dell’allattamento
con latte materno per il bambino sia i benefici della terapia per la donna.

INSUFFICIENZA RENALE34
Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con danno renale lieve o moderato. Non sono di-
sponibili studi circa l’uso del sarilumab nei pazienti con insufficienza renale grave.

INSUFFICIENZA EPATICA34
La sicurezza e l’efficacia del sarilumab non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica, inclusi i
pazienti positivi al virus dell’epatite B (HBV) o dell’epatite C (HCV).

INTERAZIONI34
Data la complessità del profilo di sicurezza di questo farmaco si raccomanda di consultare la scheda tec -
nica del prodotto e di ciascun farmaco cosomministrato al fine di escludere potenziali interazioni fatali.
 Farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP450 3A4. Va esercitata cautela nei pazienti che iniziano il trat-
tamento con il sarilumab mentre è in corso la terapia con substrati del CYP3A4, dato che il sarilumab
può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP3A4, portando a una riduzione
dell’esposizione al farmaco substrato del CYP3A4.

EFFETTI INDESIDERATI34
Molto comuni
 Neutropenia
Comuni
 Infezioni del tratto respiratorio superiore
 Infezioni delle vie urinarie
 Rinofaringite
 Herpes orale
 Trombocitopenia
 Ipercolesterolemia
 Ipertrigliceridemia
 Aumento delle transaminasi epatiche
 Eritema e prurito nel sito di iniezione
Non comuni
 Polmonite
 Cellulite
Rare
 Perforazione gastrointestinale

- 21 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Altri farmaci diretti contro le citochine infiammatorie


Anakinra
Un altro farmaco oggetto di studio è l’anakinra, un antagonista del recettore dell’interleuchina 1 ricombi -
nante. Il razionale alla base dell’utilizzo di questo farmaco è che nei pazienti con COVID-19 si osservano
livelli elevati di citochine proinfiammatorie, tra le quali l’interleuchina 1. Tuttavia i risultati di uno studio
clinico randomizzato suggeriscono che l’anakinra sia inefficace nel ridurre la necessità di ventilazione o
la mortalità nei pazienti con COVID-19 da lieve a moderata. 1
Per contro, da uno studio clinico condotto in Grecia e in Italia su 594 pazienti ospedalizzati con COVID-
19 da moderata a grave, è emerso che la somministrazione di anakinra in aggiunta allo standard di cura
determina una riduzione relativa del 55% della mortalità e di oltre il 60% del rischio di progressione
verso l’insufficienza respiratoria grave rispetto alle sole cure standard. 2
L’EMA ha avviato la valutazione della domanda di estensione d’uso di anakinra per includere il tratta -
mento della COVID-19 in pazienti adulti con polmonite a rischio di sviluppare un’insufficienza respirato-
ria severa.3
Da una revisione sistematica con metanalisi di nove studi, comprendenti 1.185 partecipanti con COVID-
19 da moderata a grave, emerge che il trattamento con anakinra si associa a una significativa riduzione
della mortalità (11%) rispetto allo standard di cura con o senza placebo (25%). Il beneficio rilevato è
stato significativo tra i pazienti che respiravano spontaneamente al basale e in assenza di co-sommini -
strazione di desametasone, ma non tra coloro che ricevevano anche desametasone e che erano ventilati
meccanicamente al basale. Inoltre anakinra si è mostrato più efficace nel ridurre la mortalità nei parteci -
panti che avevano valori di proteina C reattiva superiori a 100 mg/l, suggerendo che questo sottogruppo
di pazienti potrebbe beneficiare maggiormente del trattamento con il farmaco. 4,5

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- 23 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Inibitori di Janus chinasi


● Baricitinib

In sintesi
Gli inibitori di Janus chinasi sono stati proposti per il trattamento di COVID-19 in
quanto in grado di modulare l’attivazione del sistema immunitario e potenzialmente
ridurre l’infiammazione osservata nei pazienti con COVID-19. Tra questi, il
baricitinib ha ottenuto dall’FDA l’autorizzazione all’uso d’emergenza in associazione
con remdesivir negli adulti ricoverati e nei pazienti pediatrici di età superiore a due
anni che richiedono ossigeno supplementare, ventilazione meccanica invasiva o
ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). Il baricitinib non è autorizzato
come singolo trattamento per COVID-19.

Baricitinib
Dati disponibili
Gli inibitori di Janus chinasi (JAK) sono stati proposti per il trattamento di COVID-19 in virtù della loro azio-
ne immunosoppressiva che, potenzialmente, potrebbe ridurre l’infiammazione osservata nei pazienti con in-
fezione da SARS-CoV-2.1,2
Tra gli inibitori di Janus chinasi studiati, baricitinib sembra quello più promettente nei pazienti con COVID-
19 per la sua duplice azione:2,3
 sembra avere un’attività antivirale diretta. Attraverso il legame con una proteina regolatrice
dell’endocitosi, potrebbe inibire l’ingresso del virus nelle cellule;
 tramite l’inibizione di Janus chinasi, potrebbe modulare la risposta infiammatoria riducendo la
produzione a cascata di citochine tipicamente osservata nei pazienti con COVID-19.
Il 19 novembre 2020 la Food and Drug Administration (FDA) ha rilasciato un’autorizzazione all’uso di emer -
genza per il farmaco baricitinib, in combinazione con remdesivir, per il trattamento della COVID-19 negli
adulti ricoverati e nei pazienti pediatrici di età superiore a due anni che richiedono ossigeno supplementare,
ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). 4
I dati a supporto di questa autorizzazione si basano su uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e
controllato con placebo, ACTT-2 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2), condotto dal National Institute of
Allergy and Infectious Diseases (NIAID). 4
Lo studio ha incluso 1.033 pazienti con COVID-19 moderata o grave: 515 pazienti hanno ricevuto baricitinib
più remdesivir e 518 placebo più remdesivir. Baricitinib più remdesivir è risultato superiore a remdesivir da
solo nel ridurre i tempi di recupero e accelerare il miglioramento dello stato clinico nei pazienti con COVID-
19, in particolare tra quelli che ricevevano ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva. I pazienti trat -
tati con baricitinib avevano un tempo medio di recupero di 7 giorni (limiti di confidenza al 95% da 6 a 8), ri -
spetto agli 8 (limiti di confidenza al 95% da 7 a 9) del gruppo di controllo. Le probabilità di miglioramento
clinico dopo due settimane erano più alte nel gruppo baricitinib più remdesivir rispetto al gruppo placebo più
remdesivir.5
La sicurezza e l’efficacia di questa terapia sperimentale per il trattamento della COVID-19 continuano a esse-
re valutate. Baricitinib non è autorizzato o approvato come trattamento autonomo per COVID-19. 4
Sulla base della revisione delle prove scientifiche disponibili, l’agenzia statunitense ha stabilito che è ragione -
vole supporre che baricitinib, in combinazione con remdesivir, possa essere efficace nel trattamento della
COVID-19 per la popolazione autorizzata e che i benefici noti e potenziali di baricitinib superino i rischi noti
per il farmaco.4
A inizio febbraio 2021 il gruppo RECOVERY ha annunciato che baricitinib sarà indagato nell’ambito dello
studio. Si prevede che almeno 2.500 pazienti saranno assegnati in modo casuale a ricevere baricitinib (4 mg
una volta al giorno ) più il consueto standard di cura e i risultati saranno confrontati con almeno 2.500 pa-
zienti che riceveranno solo lo standard di cura. Lo studio valuterà l’impatto di baricitinib su mortalità, durata
della degenza ospedaliera e necessità di ventilazione meccanica tra i pazienti ricoverati con COVID-19. 6
L’Agenzia Europea per i Medicinali ha avviato la valutazione di una domanda di estensione dell’uso di barici -
tinib per includere il trattamento di COVID-19 in pazienti a partire da 10 anni di età che necessitano di ossi-

24
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

genoterapia supplementare. Il CHMP effettuerà una valutazione accelerata dei dati presentati dall’azienda tra
cui quelli provenienti da due ampi studi randomizzati su pazienti ospedalizzati con COVID-19. 7
La sicurezza e l’efficacia di baricitinib sono state valutate anche nel corso di uno studio di fase III (COV-
BARRIER), in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, che ha coinvolto oltre 1.500 pazienti
provenienti da 12 Paesi. Tra l’11 giugno 2020 e il 15 gennaio 2021, 1.525 partecipanti sono stati assegnati in
modo casuale a ricevere baricitinib (4 mg una volta al giorno) o un placebo in aggiunta allo standard di cura.
Il profilo di sicurezza di baricitinib è risultato comparabile al placebo: non sono state rilevate differenze si -
gnificative tra i due gruppi nella frequenza degli eventi avversi gravi (15% nel gruppo baricitinib e 18% nel
gruppo placebo), delle infezioni gravi (rispettivamente 9% e 10%) e degli eventi tromboembolici venosi (3%
in entrambi i gruppi). Riguardo all’efficacia, il trattamento con baricitinib non ha ridotto in modo significati -
vo rispetto al placebo l’incidenza dell’esito primario composito di progressione verso la ventilazione non in-
vasiva o invasiva, l’ossigenazione ad alto flusso o la morte entro il 28° giorno. Complessivamente, il 27,8%
dei partecipanti che hanno ricevuto baricitinib e il 30,5% di coloro assegnati al placebo hanno progredito
fino a raggiungere l’esito primario (p=0,18). Tuttavia, dall’analisi degli esiti secondari ed esplorativi è emer-
so che la mortalità per tutte le cause a 28 giorni è stata dell’8% nel gruppo baricitinib e del 13% nel gruppo
placebo (p=0,0018), con una riduzione relativa del 38,2%. Questa diminuzione significativa è stata mante-
nuta fino al giorno 60 quando la mortalità per tutte le cause è stata del 10% nel gruppo trattato con bariciti -
nib e del 15% nel gruppo placebo (p=0,0050).8,9

Posologia10
Il dosaggio raccomandato di baricitinib in base all’autorizzazione all’uso d’emergenza è:
 4 mg al giorno nei pazienti adulti e pediatrici d’età superiore a 9 anni
 2 mg al giorno nei pazienti pediatrici d’età compresa tra 2 e 9 anni
Il farmaco è somministrato oralmente una volta al giorno. La durata ottimale della terapia non è nota, ma si
raccomanda un trattamento di 14 giorni o fino a dimissione ospedaliera, se precedente.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI


Baricitinib è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva, da moderata a grave, nei pa -
zienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata a una o più terapie con antagonisti del fattore di necro -
si tumorale (TNF).10
In Europa, baricitinib è approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide e, da settembre 2020, anche del-
la dermatite atopica, da moderata a grave, in pazienti adulti candidati a una terapia sistemica. 11

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE


Baricitinib è un inibitore selettivo e reversibile degli enzimi della famiglia delle Janus chinasi, in particolare
di JAK1 e JAK2. Le Janus chinasi sono enzimi intracellulari che trasmettono segnali derivanti dall’interazio -
ne di citochine o fattori di crescita con recettori di membrana, influenzando i processi cellulari di ematopoie -
si e la funzionalità delle cellule del sistema immunitario. All’interno della via di segnalazione, le Janus chinasi
attivano per fosforilazione le proteine STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) che modu-
lano attività intracellulari, tra cui l’espressione genica delle citochine. 11-13
Dopo somministrazione orale, baricitinib viene rapidamente assorbito e mostra un’elevata biodisponibilità.
Il metabolismo di baricitinib è mediato dal citocromo CYP3A4, con meno del 10% della dose sottoposto a bio-
trasformazione. Il farmaco è eliminato prevalentemente come sostanza attiva invariata nelle urine (69%) e
nelle feci (15%).11

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO10,12


 In pazienti in terapia con baricitinib possono verificarsi infezioni gravi. Pertanto va evitato l’uso in caso di
tubercolosi e valutato il rapporto rischi-benefici in pazienti con infezioni attive gravi croniche o ricorrenti
 Evitare la somministrazione di vaccini a base di virus vivi in pazienti in terapia con baricitinib
 Trombosi
 Ipersensibilità

- 25 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

GRAVIDANZA10
Baricitinib dovrebbe essere usato in gravidanza solo se i potenziali benefici per la madre e per il feto giustifi -
cano i rischi. In modelli animali si è osseravata, a dosaggi superiori all’esposizione umana massima, tossicità
embrio-fetale. I dati sull’uso nella donna in gravidanza sono insufficienti per fornire informazioni sul rischio
di difetti congentiti maggiori o di aborto spontaneo.

ALLATTAMENTO
Dati non disponibili.

INSUFFICIENZA RENALE10
I dati sull’uso di baricitinib nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. Baricitinib non è raccomandato
nei pazienti sottoposti a dialisi o con insufficienza renale terminale o acuta. Nei pazienti con insufficienza re-
nale è necessario un adeguamento posologico. In particolare, nei pazienti adulti e pediatrici d’età superiore a
9 anni con velocità di filtrazione glomerulare stimata tra 15 e 30 ml/min barcitinib deve essere utilizzato solo
se i benefici superano i rischi. Non è invece raccomandato nei pazienti pediatrici d’età compresa tra 2 e 9
anni con velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min.

INSUFFICIENZA EPATICA6
Baricitinib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica, pertanto deve essere utilizzato solo se i
potenziali benefici superano i rischi. In caso di utilizzo è opportuno un adeguamento posologico. In caso di
aumento degli enzimi epatici e sospetto di danno epatico indotto da farmaco (DILI) è necessario sospendere
il trattamento finché la diagnosi di danno epatico sia esclusa.

INTERAZIONI10
Forti inibitori di OAT3 (organic anion transporter 3) come il probenecid. La disponibilità di baricitinib au-
menta quando somministrato con forti inibitori di OAT3. In caso di assunzione di questi farmaci si racco -
manda una riduzione del dosaggio di baricitinib come segue:
 se la dose raccomandata è di 4 mg al giorno, ridurla a 2 mg al giorno
 se la dose raccomandata è di 2 mg al giorno, ridurla a 1 mg al giorno

EFFETTI INDESIDERATI11
Molto comune
 Infezioni delle vie respiratorie superiori
 Ipercolesterolemia
Comune
 Herpes zoster
 Herpes simplex
 Gastroenterite
 Infezioni dell’apparato urinario
 Infezioni polmonari
 Piastrinosi (conta piastrinica >600 x 109 cellule/l)
 Cefalea
 Nausea, dolore addominale
 Aumento di alanina aminotransferasi
 Aumento di creatinfosfochinasi
 Eruzione cutanea, acne
Non comune
 Neutropenia (conta dei neutrofili <1 x 109 cellule/l)
 Ipertrigliceridemia
 Aumento di aspartato aminotransferasi
 Gonfiore del volto, orticaria
 Embolia polmonare
 Trombosi venosa profonda
 Aumento di peso

26
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Tofacitinib
Tra gli inibitori delle Janus chinasi oggetto di sperimentazione c’è tofacitinib, selettivo per JAK1, 2 e 3.
L’efficacia e la sicurezza del farmaco sono state valutate nel corso di uno studio (STOP-COVID) multi-
centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 289 pazienti ospedalizzati
con COVID-19 non sottoposti a ventilazione. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a rice -
vere tofacitinib (10 mg due volte al giorno per un massimo di 14 giorni o fino alla dimissione) o il place-
bo. A 28 giorni il tofacitinib ha ridotto il rischio di morte o insufficienza respiratoria rispetto al placebo:
l’esito primario composito di morte o insufficienza respiratoria si è verificato nel 18,1% dei pazienti del
gruppo tofacitinib e nel 29,0% di quelli del gruppo placebo (rapporto di rischio =0,63, limiti di confiden-
za al 95% da 0,41 a 0,97, p=0,04). La morte per qualsiasi causa si è verificata nel 2,8% dei pazienti del
gruppo tofacitinib rispetto al 5,5% di quelli del gruppo placebo (rapporto di rischio =0,49, limiti di confi-
denza al 95% da 0,15 a 1,63). Per contro, gli eventi avversi sono stati più frequenti nel gruppo trattato
con il farmaco (26,1%) rispetto al placebo (22,5%). 1

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- 27 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Plasma
In sintesi
Basandosi sull’esperienza positiva con precedenti coronavirus (quelli della SARS e
della MERS) è stato utilizzato utilizzato il plasma dei soggetti convalescenti o guariti
da COVID-19 per contrastare l’azione di SARS-CoV-2. Gli studi per valutarne la reale
efficacia, ancora in corso, hanno condotto a conclusioni non univoche,
prevalentemente negative, fatta eccezione per casistiche di pazienti trattati molto
precocemente con plasma ad alto titolo.

IMPIEGO DI PLASMA PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
L’immunoterapia passiva consiste nell’utilizzo di plasma di soggetti guariti o in fase di convalescenza prece-
dentemente infetti da un determinato virus per il trattamento di pazienti con la stessa infezione virale. Que-
sta strategia è consigliata dell’OMS in caso di nuovi virus emergenti per i quali non esistano vaccini o terapie
antivirali ed è stata precedentemente messa in atto per il trattamento della SARS (Severe Acute Respiratory
Syndrome) e per la MERS (Middle East Respiratory Syndrome) con risultati di efficacia incoraggianti. 1-3
Il plasma di pazienti guariti da COVID-19 contiene anticorpi che potrebbero neutralizzare il virus. Sulla base
di questo razionale, il plasma di individui che hanno superato la fase acuta di COVID-19 è sta to utilizzato per
trattare alcuni pazienti del focolaio cinese con buoni risultati (aumentata eliminazione del virus e migliora-
mento dei sintomi).4,5 Va comunque considerato che questi studi iniziali non erano privi di limitazioni come il
piccolo numero di pazienti analizzati e la mancanza di un controllo.
La FDA ha autorizzato sulla base dei primi risultati positivi l’impiego di plasma nei pazienti COVID-19 in
condizioni critiche.6
A maggio è stato autorizzato dal Comitato Etico dell’INMI Lazzaro Spallanzani lo studio TSUNAMI (Tran -
SfUsion of coNvaleScent plAsma for the treatment of severe pneuMonIa due to SARS-CoV-2), uno studio na -
zionale comparativo randomizzato per valutare l’efficacia e il ruolo del plasma ottenuto da pazienti convale -
scenti da COVID-19. Lo studio, attivato su indicazione del Ministero della Salute, è promosso dall’Istituto Su-
periore di Sanità e dall’AIFA e vede al momento coinvolti 56 centri, distribuiti in 12 Regioni. 7
Per quanto riguarda l’efficacia di questo intervento, il primo studio controllato e randomizzato pubblicato
sull’uso del plasma in malati con COVID-19 ha dato esito negativo ed è stato condotto su 103 pazienti di 7
centri cinesi con malattia grave o gravissima randomizzati all’aggiunta di plasma alla terapia standard o alla
sola terapia standard. A distanza di 28 giorni era clinicamente migliorato il 51,9% dei trattati rispetto al
43,1% dei controlli (differenza non statisticamente significativa, p=0,26), ed era pure analoga la mortalità nei
due gruppi (15,7% rispetto a 24,0%, p=0,12).8
I dati disponibili indicano peraltro che una esigua minoranza di pazienti convalescenti o guariti possiede an -
ticorpi neutralizzanti a titolo adeguato per consentire l’utilizzo terapeutico del plasma. 9
Studi controllati e randomizzati su pazienti con forma grave di COVID-19 di confronto fra trattamento stan -
dard e aggiunta al trattamento standard di plasma di convalescenti non hanno rilevato differenze nella mor -
talità o nel tempo di miglioramento clinico fra trattati con plasma e non. 10
Uno studio statunitense coordinato dalla FDA ha valutato il profilo di sicurezza della somministrazione del
plasma di convalescenti (eventi avversi gravi nelle prime 4 ore dopo la trasfusione: <1%) concludendo che,
data l’elevata mortalità della malattia, il rapporto rischi/benefici è ampiamente a favore del trattamento. 11
I risultati di uno studio prospettico israeliano di dimensioni limitate suggeriscono che l’efficacia del tratta-
mento con plasma dipenda in buona parte dal titolo degli anticorpi che riconoscono la proteina spike.12
Anche lo studio PlasmAr, multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 12 siti clinici in
Argentina e coordinato dall’Hospital Italiano de Buenos Aires, ha valutato la sicurezza e l’efficacia del plasma
convalescente nel trattamento della polmonite da SARS-CoV-2. Lo studio è stato condotto su 333 pazienti
con polmonite grave: 228 pazienti sono stati assegnati a ricevere plasma convalescente e 105 a ricevere place -
bo. L’esito primario era lo stato clinico del paziente a 30 giorni dal trattamento, misurato su una scala ordi -
nale a sei punti che andava dal recupero totale alla morte. 10,13 Al giorno 30, non è stata osservata alcuna diffe-
renza significativa nello stato clinico tra il gruppo trattato con plasma e il gruppo placebo. Gli eventi avversi
correlati all’infusione erano leggermente più comuni nel gruppo trattato con plasma (4,8%; 11 su 228 pazien-
ti) rispetto al gruppo placebo (1,9%; 2 su 105 pazienti, odds ratio 2,62, limiti di confidenza al 95%, da 0,57 a

28
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

12,04), mentre non sono state rilevate differenze significative nell’incidenza complessiva di eventi avversi o
eventi avversi gravi. L’uso di plasma convalescente quindi non ha prodotto un beneficio clinico significativo
rispetto al placebo nei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 grave. 10
Anche i ricercatori dello studio PLACID non hanno riscontrato alcun beneficio netto associato al plasma con -
valescente nei pazienti con COVID-19 moderata. Il plasma convalescente non ha dimostrato di ridurre la pro-
gressione della malattia da moderata a grave o la mortalità per tutte le cause. L’esito primario composito
(progressione a malattia grave o mortalità per tutte le cause a 28 giorni) di questo studio si è verificato nel
19% dei pazienti nel braccio di intervento e nel 18% dei pazienti nel braccio di controllo. 14 Tuttavia, gli esiti di
questa analisi dovrebbero essere interpretati con cautela poiché lo studio non era in cieco e la conoscenza del
trattamento potrebbe avere influenzato i risultati.15
Un recente studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha rilevato che la somministrazione
precoce (entro 72 ore dall’insorgenza di sintomi lievi) di plasma convalescente ad alto titolo in soggetti anzia -
ni riduce la progressione della COVID-19 a malattia grave. Lo studio è stato condotto su 160 pazienti asse -
gnati a ricevere plasma convalescente o il placebo. La malattia respiratoria grave si è sviluppata nel 16% dei
pazienti (13 su 80) del gruppo plasma convalescente e nel 31% (25 su 80) del gruppo placebo (rischio relativo
0,52, limiti di confidenza al 95% da 0,29 a 0,94). E’ stato anche osservato un effetto IgG dose-dipendente: la
somministrazione di plasma con titolo anticorpale di 1:3.200 o superiore ha ridotto il rischio di COVID-19
grave del 73%.16
Da uno studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti è emerso che la trasfusione di plasma con alte concen -
trazioni di anticorpi è associata a un minor rischio di morte rispetto alla trasfusione di plasma con bassi livel -
li di anticorpi. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto il plasma entro 3 giorni dalla diagnosi di COVID-19 han -
no un rischio di morte inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto una trasfusione più tardi nel corso della
malattia.17 Questi risultati suggeriscono che i benefici del plasma convalescente sono più evidenti nei pazienti
che hanno ricevuto trasfusioni di plasma ad alto titolo anticorpale all’inizio della malattia.
Per contro nel gennaio 2021 il gruppo RECOVERY ha interrotto il reclutamento di pazienti per il braccio pla-
sma convalescente non ritenendo che un ulteriore arruolamento avrebbe fornito prove conclusive di un bene-
ficio in termini di mortalità. L’analisi preliminare mostra che tra i 10.406 pazienti randomizzati a ricevere il
plasma convalescente in aggiunta allo standard di cura o il solo standard di cura non vi è alcuna differenza si-
gnificativa nell’esito primario di mortalità a 28 giorni (18% nel gruppo plasma convalescente e 18% nel grup -
po a cure standard).18
Da una metanalisi di quattro studi clinici recentemente pubblicata è emerso che il trattamento con plasma
convalescente non è stato associato a un miglioramento in termini di sopravvivenza o ad alcun beneficio per
altri esiti clinici.19
Nonostante gli studi sul plasma convalescente non abbiano condotto a conclusioni univoche circa la sua effi-
cacia, tra le ipotesi in campo vi è quella di utilizzare il plasma di soggetti con pregressa infezione da SARS-
CoV-2 che hanno ricevuto la vaccinazione anti COVID-19. Nel quadro di uno studio di immunogenicità, a se -
guito della vaccinazione con il vaccino a RNA messaggero BNT162b2 di Pfizer/BioNTech condotto in Israele,
si è osservato che i livelli di anticorpi IgG misurati 21 giorni dopo la prima dose erano superiori nei soggetti
con pregressa infezione da SARS-CoV-2 rispetto ai soggetti non infettati in precedenza. Sulla base di questi
risultati, il plasma di pazienti precedentemente infetti, vaccinati con almeno una dose del vaccino BNT162b2,
potrebbe essere più efficace del plasma di pazienti non vaccinati attualmente somministrato ai pazienti con
COVID-19. Questo approccio potrebbe essere valutato anche a fronte del recente emergere di varianti virali di
SARS-CoV-2. Il plasma convalescente raccolto da pazienti infettati con tali ceppi e successivamente potenzia-
to dalla vaccinazione potrebbe essere efficace negli individui con infezione sostenuta dalle varianti virali. 20
L’analisi dei dati dello studio TSUNAMI, promosso da Istituto Superiore di Sanità e AIFA, sul ruolo terapeu-
tico del plasma convalescente nei pazienti che hanno sviluppato COVID-19, non ha evidenziato un beneficio
del plasma in termini di riduzione del rischio di peggioramento respiratorio o morte nei primi trenta giorni.
Solo nel caso dei pazienti con compromissione respiratoria meno grave è emerso un segnale a favore del pla -
sma, che non ha però raggiunto la significatività statistica. I risultati dello studio TSUNAMI sono in linea con
quelli della letteratura internazionale, prevalentemente negativa, fatta eccezione per casistiche di pazienti
trattati molto precocemente con plasma ad alto titolo.21
L’assenza di efficacia del plasma convalescente è rafforzata dai risultati finali dello studio RECOVERY che,
tra maggio 2020 e gennaio 2021, ha arruolato 11.558 pazienti randomizzati a ricevere plasma convalescente
in aggiunta alle cure standard o le sole cure standard. Non sono state osservate differenze significative tra i
gruppi nella mortalità (24% nel gruppo plasma convalescente e 24% nel gruppo di controllo) e nella percen -

- 29 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

tuale di pazienti dimessi dall’ospedale entro 28 giorni (66% nel gruppo plasma convalescente e 66% nel grup-
po di controllo).22,23
Anche il più recente aggiornamento della revisione Cochrane sull’efficacia del plasma convalescente, che ha
incluso 13 studi per un totale di 48.509 partecipanti, ha concluso che nei pazienti con malattia da moderata a
grave il plasma convalescente non riduce la mortalità e ha un impatto minimo o nullo in termini di migliora -
mento clinico.24
A queste prove si aggiungono quelle di uno studio multicentrico (COVID-19 Convalescent Plasma in Outpa-
tients, C3PO), condotto su 511 pazienti ambulatoriali ad alto rischio, dal quale è emerso che la somministra -
zione di plasma convalescente entro una settimana dall’insorgenza dei sintomi non comporta alcun beneficio
clinico e non impedisce la progressione della malattia. L’esito composito di ricovero ospedaliero per qualsia-
si causa, ricorso a cure urgenti o morte senza ricovero si è verificato in 77 dei 257 pazienti (30,0%) del grup -
po plasma convalescente e in 81 dei 254 (31,9%) del gruppo placebo entro 15 giorni dalla randomizzazione
senza alcuna differenza significativa tra i due gruppi. 25
Il trattamento con plasma convalescente potrebbe potenzialmente mostrare un beneficio nei pazienti con im-
munità gravemente compromessa, come osservato in una coorte di 966 pazienti con tumori ematologici di
cui 143 trattati con plasma convalescente e 823 controlli non trattati. A 30 giorni dalla diagnosi di COVID-19
complessivamente si sono verificati 223 decessi: il tasso di mortalità era significativamente più basso nei ri -
ceventi il plasma convalescente (13,3%) rispetto ai non riceventi (24,8%). 26

Posologia
L’impiego di plasma derivante da pazienti COVID-19 convalescenti deve soddisfare alcune necessità tra cui la
disponibilità di donatori e di protocolli adeguati per garantire la massima sicurezza ed efficacia. Vi sono inol -
tre moltissimi aspetti che vanno chiariti e approfonditi tra cui l’efficacia delle trasfusioni di plasma nel ridur -
re la mortalità e la durata del ricovero in ospedale da COVID-19, la posologia necessaria per raggiungere un
beneficio clinico, lo stadio della malattia al quale effettuare la trasfusione (più o meno 10 giorni dalla com-
parsa dei sintomi), le caratteristiche del donatore ideale in termini di concentrazioni di IgG e anticorpi neu-
tralizzanti.27 La Commissione Europea ha pubblicato le linee guida sulle modalità di raccolta, manipolazione,
conservazione e trasfusione del plasma, aggiornate al 10 marzo 2021. 28,29
Le linee guida ricordano che il donatore deve essere selezionato dai registri nazionali di malattia COVID-19 e
deve aver mostrato un pieno recupero clinico da almeno 28 giorni (questo limite può essere ridotto a 14 gior -
ni in circostanze particolari previste dal documento).
Il plasma ottenuto per plasmaferesi deve essere diviso prima del congelamento in 2-3 unità separate da 200
ml e prima della donazione deve essere misurato il titolo anticorpale.
Per maggiori dettagli si rimanda al testo integrale.

IMPATTO DELLE VARIANTI VIRALI


E’ stato valutato l’impatto delle varianti emergenti di SARS-CoV-2 sull’efficacia del plasma convalescente. Da
studi di neutralizzazione in vitro è emerso che il plasma convalescente di individui infettati con il ceppo ori-
ginario di SARS-CoV-2 è ancora in grado di neutralizzare la variante Alfa (B.1.1.7), ma è significativamente
meno efficace contro la variante Beta30-32 e contro la variante Delta.33 Per contro, il plasma indotto dalla va-
riante Beta in vitro ha neutralizzato efficacemente il ceppo originario, la variante omologa Beta 34 e la variante
Gamma.35

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI D’USO7


 Ipersensibilità nota agli emoderivati
 Trasfusioni di plasma possono causare reazioni associate alla pratica trasfusionale come reazioni
allergiche, danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI) e sovraccarico circolatorio.

GRAVIDANZA36
La sicurezza e l’efficacia del plasma convalescente durante la gravidanza non sono state valutate. Dovrebbe
essere usato in donne in gravidanza solo se i potenziali benefici per la madre e il feto superano i rischi.

30
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

ALLATTAMENTO36
La sicurezza e l’efficacia del plasma convalescente COVID-19 durante l’allattamento non sono state valutate.
Non è noto se gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 siano escreti nel latte materno. La decisione di trattare la donna
durante l’allattamento con plasma convalescente deve avvenire dopo un’accurata valutazione del rapporto ri-
schio-beneficio.

EFFETTI INDESIDERATI5,13-15,28,37,38
Essendo il plasma ricco di immunoglobuline, non possono essere escluse eventuali reazioni avverse a esse as -
sociate, quali reazioni nel sito di infusione, eventi cardiovascolari, insufficienza renale acuta, eventi neurolo -
gici, anomalie ematologiche, reazioni respiratorie, reazioni cutanee, e reazioni anafilattiche.
Va comunque considerato che la comparsa di tali reazioni indesiderate riguarda solo il 5% dei pazienti e rara-
mente richiede un trattamento. Inoltre, gli studi clinici a oggi effettuati non hanno segnalato la comparsa di
reazioni avverse gravi associate alla trasfusione di plasma.
I dati disponibili suggeriscono che le reazioni avverse gravi conseguenti alla somministrazione di plasma con-
valescente sono rare e coerenti con i rischi associati alle infusioni di plasma per altre indicazioni. Questi ri-
schi includono infezioni trasmesse tramite trasfusione, reazioni allergiche, reazioni anafilattiche, reazioni
febbrili non emolitiche, danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI), sovraccarico circolatorio
associato alla trasfusione (TACO) e reazioni emolitiche. Sono state descritte anche ipotermia, complicanze
metaboliche e porpora post trasfusionale.

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

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32
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Anticorpi monoclonali
● Bamlanivimab + etesevimab
● Casirivimab + Imdevimab
● Regdanvimab
● Sotrovimab

In sintesi
Gli anticorpi monoclonali rappresentano un’alternativa al plasma convalescente nei
pazienti con COVID-19. La maggior parte degli anticorpi monoclonali attualmente in
studio mira alla proteina spike implicata nell’ingresso del virus nelle cellule ospiti.

La somministrazione di anticorpi monoclonali rappresenta un’alternativa al plasma convalescente che pre-


senta diversi limiti, tra cui la variabilità da lotto a lotto, la necessità di corrispondenza del gruppo sanguigno
e lo screening per gli agenti patogeni trasmessi con il sangue. 1
Gli anticorpi monoclonali sono agenti terapeutici già sviluppati per il trattamento e la profilassi di altre infe -
zioni virali, come HIV, influenza, MERS-CoV, Ebola, virus Zika e attualmente in fase di studio per il tratta-
mento dei pazienti con COVID-19.2
La maggior parte degli anticorpi monoclonali in fase di sviluppo mira alla proteina spike, che media l’ingres-
so virale nelle cellule ospiti.2,3
Tuttavia, la terapia con anticorpi monoclonali ha due limitazioni: 3
 da un lato non è nota la biodisponibilità delle immunoglobuline IgG infuse passivamente nei tessuti,
specialmente nei polmoni che fungono da bersaglio chiave dell’infezione da SARS-CoV-2;
 dall’altro è importante monitorare l’emergere di mutazioni virali resistenti sotto la pressione selettiva del
trattamento con anticorpi monoclonali. Per questo motivo gli anticorpi monoclonali sono stati studiati per
mirare a regioni conservate del virus, in modo da minimizzare questo rischio. Tuttavia, le terapie
anticorpali attualmente disponibili sono state progettate contro la proteina spike del virus circolante nelle
prime fasi della pandemia. È possibile che l’emergere di nuove mutazioni di SARS-CoV-2, con sostituzioni
multiple nella proteina spike, possa ridurne l’efficacia. Sono attualmente in corso studi per valutare
l’impatto delle nuove varianti virali sull’efficacia delle terapie anticorpali in sperimentazione clinica. 4,5
Già nel novembre 2020 la FDA ha concesso l’autorizzazione all’uso di emergenza sia per bamlanivimab sia
per la combinazione casirivimab e imdevimab per il trattamento di COVID-19, da lieve a moderato, negli
adulti e nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni di peso pari o superiore a 40 kg) ad alto ri -
schio di progredire a COVID-19 grave 6,7 e il 9 febbraio 2021 anche per l’associazione bamlanivimab ed etese-
vimab.8
Il Comitato per i medicinali dell’EMA sta valutanto i seguenti trattamenti: casirivimab + imdevimab (noti
come REGN-COV2), bamlanivimab + etesevimab, regdanvimab e sotrovimab (noto anche come
GSK4182136o o VIR-7831) per i quali è in corso la revisione ciclica. In attesa delle conclusioni derivanti da
quest’ultima l’EMA ha comunque espresso un parere favorevole all’uso di questi anticorpi monoclonali e ha
provveduto a fornire alle autorità nazionali degli Stati membri un parere scientifico accompagnato dalle con -
dizioni di utilizzo proposte.9,10
In Italia sono stati autorizzati in via temporanea con Decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021 per il
trattamento della malattia da coronavirus 2019 da lieve a moderata in pazienti adulti e pediatrici bamlanivi-
mab,, l’associazione bamlanivimab ed etesevimab e la combinazione casirivimab e imdevimab.11
A questi si aggiunge sotrovimab che ha ottenuto l’autorizzazione alla distribuzione temporanea da parte del
Ministro della Salute nel mese di luglio 2021.12
Il 5 febbraio 2021 l’AIFA infatti ha reso noto il parere della Commissione tecnico-scientifica sull’utilizzo degli
anticorpi monoclonali bamlanivimab in monoterapia, bamlanivimab + etesevimab e casirivimab + imdevi-
mab. La Commissione, pur considerando l’immaturità dei dati e la conseguente incertezza rispetto all’entità
del beneficio offerto da tali farmaci, ritiene che in via straordinaria e in considerazione della situazione di
emergenza possa essere opportuno offrire comunque un’opzione terapeutica ai soggetti non ospedalizzati
che, pur avendo una malattia lieve/moderata risultano ad alto rischio di sviluppare una forma grave di CO-
VID-19 con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte. Si tratta di un setting a ri-
schio per il quale attualmente non è disponibile alcun trattamento standard di provata efficacia. Sulla base di
tali considerazioni, pur rilevando l’esistenza di prove di efficacia ancora preliminari, la Commissione ritiene
che i suddetti farmaci possano essere resi disponibili con procedura straordinaria e a fronte di una rivaluta -

- 33 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

zione continua sulla base delle nuove prove disponibili, dell’arrivo di nuovi anticorpi monoclonali o altri far-
maci, e delle eventuali decisioni assunte in merito dall’EMA. La popolazione candidabile al trattamento dovrà
essere rappresentata unicamente da soggetti di età >12 anni, positivi per SARS-CoV-2, non ospedalizzati per
COVID-19, non in ossigenoterapia per COVID-19, con sintomi di grado lieve-moderato di recente insorgenza
(e comunque da non oltre 10 giorni) e presenza di almeno uno dei fattori di rischio (o almeno 2 se uno di essi
è l’età >65 anni) indicati nel documento.
La Commissione richiama inoltre l’attenzione sugli aspetti organizzativi legati al trattamento, e sottolinea in
particolare che l’infusione endovenosa dei farmaci deve essere effettuata in un tempo di 60 minuti (seguiti da
altri 60 minuti di osservazione) in setting che consentano una pronta e appropriata gestione di eventuali rea-
zioni avverse gravi.13
Secondo quanto stabilito dal decreto di autorizzazione all’impiego degli anticorpi monoclonali, all’AIFA spet -
ta il compito di istituire un registro dedicato all’uso appropriato e al monitoraggio dell’impiego degli anticor -
pi monoclonali e, sulla base della valutazione dei dati di farmacovigilanza, di comunicare tempestivamente al
Ministro della Salute la sussistenza delle condizioni per la sospensione o la revoca immediata del decreto. 14
Le linee guida delle principali società scientifiche internazionali non raccomandano l’utilizzo routinario nella
pratica clinica degli anticorpi monoclonali. Al momento infatti, gli studi disponibili indicano l’assenza di be -
neficio nei pazienti ospedalizzati con malattia in fase avanzata, mentre l’utilizzo in contesti più precoci è stato
associato a una riduzione della carica virale con evidenze preliminari di un minore utilizzo di risorse sanitarie
(ospedalizzazione, accessi in Pronto soccorso). Non sono invece disponibili informazioni su esiti clinici più ri -
levanti come gli accessi in terapia intensiva, l’intubazione o la mortalità. 15
Non è emerso alcun beneficio in studi condotti su pazienti ospedalizzati gravi, probabilmente perché nelle
fasi successive della malattia l’infiammazione e la coagulopatia giocano un ruolo dominante nel determinare
gli esiti clinici rispetto alla replicazione virale.16
Attualmente sono in corso anche studi volti a valutare l’efficacia degli anticorpi monoclonali nel prevenire
l’infezione da SARS-CoV-2, condotti presso case di cura e tra contatti di pazienti con infezione accertata. 15
Con l’introduzione dei vaccini anti COVID-19 sono sorti interrogativi relativamente all’efficacia e alla sicurez-
za nei pazienti trattati con anticorpi monoclonali per COVID-19. Nonostante non siano disponibili studi sulla
somministrazione concomitante di anticorpi monoclonali e vaccini anti COVID-19, i CDC indicano che sulla
base dell’emivita stimata di tali terapie la vaccinazione deve essere posticipata di almeno 90 giorni dal termi-
ne della terapia. Si tratta di una misura precauzionale al fine di evitare potenziali interferenze della terapia
anticorpale con le risposte immunitarie indotte dal vaccino. 17,18
A fronte dell’emergere di nuove varianti virali resistenti al trattamento con anticorpi monoclonali, con una
nota del 24 marzo 2021, la FDA ha interrotto la distribuzione di bamlanivimab in monoterapia invitando gli
operatori sanitari a considerare l’uso di terapie alternative a base di anticorpi monoclonali autorizzati. 19
Più recentemente l’Autorità regolatoria statunitense ha interrotto anche la distribuzione di bamlanivimab in
associazione con etesevimab alla luce della diffusione di varianti virali resistenti al trattamento. 20
L’AIFA con determina del 6 maggio 2021 ha disposto la revoca dell’autorizzazione all’utilizzo di bamlanivi-
mab in monoterapia e ne ha ammesso l’utilizzo solo in associazione con etesevimab. 21
Inoltre l’Agenzia ha richiamato l’attenzione sul fatto che gli anticorpi monoclonali attualmente disponibili in
Italia, pur presentando indicazioni d’uso sovrapponibili, si differenziano tra loro per la capacità di neutraliz-
zare le diverse varianti circolanti. Sotrovimab e l’associazione casirivimab + imdevimab hanno un’adeguata
attività antivirale nei confronti di tutte le varianti, mentre l’attività neutralizzante della combinazione bam-
lanivamb + etesevimab nei confronti delle varianti Beta e Gamma è risultata fortemente inibita. Pertanto,
ove non sia stata effettuata la genotipizzazione di SARS-CoV-2, e tenuto conto del contesto epidemiologico
di riferimento, sono da considerarsi preferibili gli anticorpi monoclonali che al momento risultano efficaci su
tutte le varianti (casirivimab + imdevimab e sotrovimab). Per il controllo delle varianti di SARS-CoV-2 circo-
lanti in Italia è possibile consultare i rapporti periodici dell’ISS disponibili al seguente link: https://
www.iss.it/cov19-cosa-fa-iss-varianti.22,23

34
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Bamlanivimab + etesevimab
IMPIEGO DI BAMLANIVIMAB + ETESEVIMAB PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
I dati a sostegno dell’utilizzo di bamlanivimab (LY-CoV555) in combinazione con etesevimab (LY-CoV016) si
basano sui risultati ad interim di uno studio di fase II/III (BLAZE-1) volto a valutare l’efficacia e la sicurezza
dei due anticorpi in combinazione in pazienti non ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderata. 24
Il razionale alle base di questo trattamento è che la combinazione di due anticorpi monoclonali possa favorire
la riduzione della carica virale e diminuire le varianti resistenti emergenti dalla terapia. I partecipanti di que -
sto gruppo hanno ricevuto il trattamento in combinazione al seguente dosaggio: 2.800 mg di bamlanivimab e
2.800 mg di etesevimab.25
L’esito primario valutato era la carica virale in undicesima giornata rispetto a quella di partenza: il tratta-
mento combinato bamlanivimab ed etesevimab è stato associato a una riduzione statisticamente significativa
della carica virale al giorno 11 rispetto al placebo. 24,25
Tuttavia, la diminuzione della carica virale non sembra essere un esito clinicamente rilevante poiché, coeren-
temente con il naturale decorso della malattia, era sostanzialmente ridotta, rispetto al basale, nella maggior
parte dei pazienti, inclusi quelli del gruppo placebo.26
Piuttosto, gli esiti secondari dei ricoveri correlati a COVID-19 o delle visite al Pronto soccorso sono più signi -
ficativi. La percentuale di pazienti con ricoveri correlati a COVID-19 o visite al Pronto soccorso è stata del
5,8% (9 eventi) per il placebo, 1,0% (1 evento) per 700 mg di bamlanivimab, 1,9% (2 eventi) per 2.800 mg di
bamlanivimab, 2,0% (2 eventi) per 7.000 mg di bamlanivimab e 0,9% (1 evento) per la terapia di associazio-
ne.24
Sulla base di questi risultati l’Agenzia statunitense e l’EMA hanno concesso l’uso per l’associazione bamlani-
vimab (700 mg) ed etesevimab (1.400 mg). La scelta di questo dosaggio è data dal fatto che i dati disponibili
dimostrano che 700 mg di bamlanivimab e 1.400 mg di etesevimab hanno un’attività antivirale simile a
2.800 mg di bamlanivimab e 2.800 mg di etesevimab.27,28
I dati finali dello studio, condotto su 1.035 pazienti, hanno confermato i benefici del trattamento precoce con
bamlanivimab ed etesevimab su ospedalizzazione, carica virale, risoluzione dei sintomi e morte. L’esito pri -
mario composito di ricovero legato a COVID-19 o morte per tutte le cause entro il giorno 29 si è verificato nel
2,1% dei pazienti del gruppo di trattamento contro il 7,0% del gruppo placebo (p<0,001). Non si sono verifi -
cati decessi nel gruppo bamlanivimab + etesevimab, mentre nel gruppo placebo sono state registrate 10 mor-
ti, 9 delle quali designate come correlate a COVID-19. La riduzione media della carica virale dal basale al
giorno 7 è stata di circa 16 volte maggiore nei pazienti che hanno ricevuto bamlanivimab più etesivimab ri-
spetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (p< 0,001). 29

Posologia30
La dose raccomandata di bamlanivimab ed etesevimab è rispettivamente di 700 e 1.400 mg da somministrare
come singola infusione endovenosa. L’associazione deve essere somministrata il prima possibile dopo un ri-
sultato positivo al test SARS-CoV-2 ed entro 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi.
Il trattamento è possibile oltre i 10 giorni dall’esordio solo in soggetti con immunodeficienza che presentino
sierologia per SARS-CoV-2 negativa e prolungata positività al tampone molecolare.
I pazienti devono essere monitorati per il rischio di reazioni di ipersensibilità durante la somministrazione
del farmaco e per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE27,30
L’associazione bamlanivimab ed etesevimab è indicata per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata
in pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni) con infezione confermata in laboratorio da
SARS-CoV-2 che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio
di COVID-19 grave. Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:
 indice di massa corporea ≥35, oppure >95° percentile per età e per genere
 essere sottoposti cronicamente a dialisi peritoneale o emodialisi
 diabete mellito non controllato (HbA1c >9,0%) o con complicanze croniche
 immunodeficienza primitiva

- 35 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 immunodeficienza secondaria
 età >65 anni
 malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con concomitante danno d’organo)
 broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia respiratoria cronica (soggetti affetti da asma,
fibrosi polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti da SARS-CoV-2)
 epatopatia cronica
 emoglobinopatie
 patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative.
Nessun beneficio clinico è stato osservato con l’associazione bamlanivimab ed etesevimab nei pazienti ospe -
dalizzati per COVID-19. Pertanto, bamlanivimab ed etesevimab in associazione non devono essere usati nei
pazienti che:
 sono ospedalizzati per COVID-19
 ricevono ossigenoterapia per COVID-19
 necessitano, a causa di COVID-19, di un aumento del flusso di ossigenoterapia cronica già in atto per
comorbilità preesistente.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE27


Bamlanivimab è un anticorpo monoclonale IgG1 neutralizzante la proteina spike di SARS-CoV-2. Si lega al
dominio di legame del recettore della proteina spike di SARS-CoV-2, bloccando l’attaccamento della proteina
al recettore ACE2 umano.
Si è osservato che in seguito a somministrazione endovenosa di bamlanivimab, la concentrazione plasmatica
massima viene raggiunta dopo circa un’ora. Bamlanivimab viene metabolizzato in piccoli peptidi e in seguito
aminoacidi, secondo la stessa via prevista per gli anticorpi IgG endogeni.
Etesevimab è un anticorpo monoclonale IgG1 neutralizzante la proteina spike di SARS-CoV-2 con due sosti-
tuzioni aminoacidiche nella regione Fc (frammento cristallizzabile).

IMPATTO DELLE VARIANTI VIRALI27,31-33


È stato valutato l’impatto delle mutazioni presenti nelle varianti emergenti Alfa, Beta, Gamma di SARS-CoV-
2 sull’efficacia degli anticorpi monoclonali singolarmente e in combinazione. Dai test di neutralizzazione in
vitro è emerso che bamlanivimab in monoterapia e in associazione con etesevimab ha mantenuto l’attività
neutralizzante contro la variante Alfa. Per contro, l’attività è significativamente ridotta sia per bamlanivimab
in monoterapia sia in combinazione con etesevimab nei confronti delle altre due varianti.
Rispetto alla variante Delta dati preliminari indicano che bamlanivimab è inefficace nei suoi confronti. Per
contro, da studi di neutralizzazione in vitro, emerge che etesevimab è ancora attivo nei confronti di questa
variante.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO27,30


 Ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche e reazioni correlate all’infusione. In caso di comparsa di
segni e sintomi indicativi di reazioni anafilattiche sospendere immediatamente la somministrazione e
adottare adeguate misure di supporto. In caso di comparsa di reazioni correlate all’infusione considerare
un rallentamento o l’interruzione della somministrazione di bamlanivimab + etesevimab
 La combinazione bamlanivimab + etesevimab potrebbe essere associata a un peggioramento clinico nei
pazienti con COVID-19 richiedenti ossigenazione ad alti flussi o ventilazione meccanica.
Conseguentemente non è raccomandata nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, richiedenti
ossigenoterapia, o un aumento del flusso d’ossigeno a causa di sottostanti patologie non COVID-19
 Attenuazione della risposta immunitaria. C’è il rischio teorico che la somministrazione di anticorpi possa
attenuare la risposta immunitaria endogena a SARS-CoV-2 rendendo i pazienti più suscettibili alla
reinfezione.

GRAVIDANZA27,30
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per valutare il rischio di difetti congeniti, aborto spontaneo, o
altri esiti materni o fetali avversi. Bamlanivimab ed etesevimab dovrebbero essere usati in gravidanza solo se
i potenziali benefici superano i rischi per la madre e per il feto.

36
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

ALLATTAMENTO27,30
Non sono disponibili dati sulla presenza di bamlanivimab ed etesevimab nel latte animale o materno, sugli
effetti sul lattante o sulla produzione di latte.

INSUFFICIENZA RENALE27,30
Non è richiesto adeguamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Né bamlanivimab né etesevi -
mab infatti sono escreti come tali nelle urine, quindi non ci si aspetta che l’insufficienza renale possa influen-
zare l’esposizione ai due anticorpi.

INSUFFICIENZA EPATICA27,30
Bamlanivimab ed etesevimab non sono stati studiati nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a gra-
ve. Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve perché non vi sono
differenze significative nella farmacocinetica rispetto a pazienti con funzionalità epatica nella norma.

INTERAZIONI27,30
Bamlanivimab ed etesevimab non subiscono escrezione renale e metabolismo mediato dal citocromo
P450. Pertanto sono improbabili interazioni farmacologiche con medicinali concomitanti escreti per via
renale o substrato, inibitori o induttori del citocromo P450.
La somministrazione concomitante di bamlanivimab ed etesevimab con i vaccini anti COVID-19 non è
stata studiata.

EFFETTI INDESIDERATI27,30
Si riportano le reazioni avverse a bamlanivimab ed etesevimab osservate nello studio BLAZE-1:
 Nausea
 Diarrea
 Vertigini
 Cefalea
 Prurito
 Vomito.

Casirivimab + Imdevimab
IMPIEGO DI CARIVIMAB + IMDEVIMAB PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
I dati a sostegno dell’autorizzazione statunitense e del parere favorevole dell’EMA all’uso di casirivimab e im-
devimab si basano su uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su
799 pazienti adulti non ospedalizzati con sintomi COVID-19 da lievi a moderati. Di questi pazienti, 266 han-
no ricevuto una singola infusione endovenosa di 2.400 mg di casirivimab e imdevimab (1.200 mg ciascuno),
267 hanno ricevuto 8.000 mg di casirivimab e imdevimab (4.000 mg ciascuno) e 266 hanno ricevuto un pla -
cebo.7,34
Nei pazienti trattati con casirivimab e imdevimab la riduzione della carica virale misurata al giorno 7 è stata
maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tuttavia, la prova più importante dell’efficacia di casirivi -
mab e imdevimab proviene da un esito secondario: per i pazienti ad alto rischio di progressione della malat -
tia, i ricoveri e gli accessi al pronto soccorso si sono verificati in m edia nel 3% dei pazienti trattati con casiri-
vimab e imdevimab rispetto al 9% nei pazienti trattati con placebo. 7,34
I risultati ad interim di questo trial clinico su pazienti COVID-19 ambulatoriali hanno rilevato che il cocktail
combinato di questi due anticorpi (noto anche come REGN-COV2) aumenta la clearance virale, in particola-
re nei soggetti con una elevata carica virale iniziale e in quelli sieronegativi. 35
In un secondo studio, attualmente in fase III, i cui dati provvisori sono stati anticipati con un comunicato
stampa da parte dell’azienda produttrice, questo cocktail è stato utilizzato a scopo profilattico su pazienti a
elevato rischio di infezione, con risultati positivi. 36

- 37 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Sulla base di questi dati l’Agenzia europea ha concluso che l’associazione REGN-COV2 può essere utilizzata
per il trattamento della COVID-19 confermata in pazienti che non necessitano di ossigenoterapia supplemen-
tare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma severa della malattia. Le raccomandazioni
dell’EMA possono ora essere utilizzate come base dei pareri nazionali sul possibile uso degli anticorpi prima
del rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio. 37
Anche lo studio britannico RECOVERY ha valutato l’effetto dell’aggiunta di REGN-COV2 al consueto stan-
dard di cura, rispetto alla sola cura standard, sulla mortalità per tutte le cause a 28 giorni. L’analisi ha incluso
9.785 pazienti con COVID-19, ricoverati tra settembre 2020 e maggio 2021, di cui circa un terzo era sierone-
gativo al basale (cioè non aveva sviluppato una propria risposta anticorpale naturale), la metà era sieropositi -
va (cioè aveva già sviluppato anticorpi naturali) e un sesto aveva uno stato sierologico sconosciuto. Tra i pa -
zienti sieronegativi al basale, la combinazione di anticorpi ha ridotto significativamente la mortalità a 28
giorni (il 24% dei pazienti nel gruppo di trattamento è deceduto contro il 30% dei pazienti nel gruppo di con -
trollo, p=0,001). Inoltre, la durata della degenza ospedaliera è stata di quattro giorni più breve (mediana 13
giorni contro 17 giorni) tra i pazienti assegnati alla combinazione di anticorpi rispetto al gruppo di cure abi-
tuali. Tra i pazienti sieronegativi non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al basale, il rischio di pro -
gredire verso l’esito composito di ventilazione meccanica invasiva o morte era inferiore tra quelli assegnati
alla combinazione di anticorpi rispetto al gruppo di cure abituali (30% rispetto al 37%, rapporto di rischio
0,83, limiti di confidenza al 95% da 0,75 a 0,92). Tali benefici sono stati osservati solo nei partecipanti che
non hanno sviluppato una risposta anticorpale naturale al virus. 38,39
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza della
combinazione di anticorpi nella prevenzione dell’infezione tra i contatti familiari di persone che hanno rice-
vuto una diagnosi di positività per SARS-CoV-2. Dopo 28 giorni dalla somministrazione degli anticorpi,
sono stati registrati 11 casi di infezione sintomatica(1,5%) tra i 753 partecipanti del gruppo di trattamento e
59 casi (7,8%) tra i 752 partecipanti del gruppo placebo (p <0,001) con una riduzione del rischio dell’81,4%.
Tra i partecipanti con infezione sintomatica, la combinazione dei due anticorpi ha ridotto di due settimane la
durata della malattia: il tempo mediano di risoluzione dei sintomi è stato di 1,2 settimane nel gruppo rice-
vente casirivimab + imdevimab contro 3,2 settimane nel gruppo placebo. Inoltre, nei partecipanti assegnati
al trattamento anticorpale che hanno sviluppato l’infezione, la carica virale era notevolmente inferiore ri-
spetto al gruppo placebo. Per quanto concerne la sicurezza, non sono state rilevate reazioni avverse limitanti
il trattamento con gli anticorpi monoclonali. Lo 0,8% dei partecipanti del gruppo di trattamento ha avuto al-
meno un evento avverso grave, ma nessuno di questi è stato considerato correlato agli anticorpi sommini -
strati o alla COVID-19.40
Sulla base di questo studio la FDA ha autorizzato l’uso di emergenza di casirivimab + imdevimab per la pro -
filassi post esposizione negli adulti e negli adolescenti d’età superiore a 12 anni che sono ad alto rischio di
progressione a COVID-19 grave.41

Posologia34,42
Il dosaggio raccomandato è di 1.2oo mg di casirivimab e 1.200 mg di imdevimab da somministrare come sin-
gola infusione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e osservati per
almeno un’ora dopo aver completato l’infusione.
L’associazione deve essere somministrata il prima possibile dopo un risultato positivo al test SARS-CoV-2 ed
entro 10 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Il trattamento è possibile oltre i 10 giorni dall’esordio solo in sog-
getti con immunodeficienza che presentino sierologia per SARS-CoV-2 negativa e prolungata positività al
tampone molecolare.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE42
Casirivimab e imdevimab sono indicati per il trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti
adulti e pediatrici (di età pari e superiore a 12 anni) con infezione confermata in laboratorio da SARS-CoV-2 e
che sono ad alto rischio di COVID-19 grave. Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno
uno dei seguenti criteri:
 indice di massa corporea ≥35, oppure >95° percentile per età e per genere
 essere sottoposti cronicamente a dialisi peritoneale o emodialisi
 diabete mellito non controllato (HbA1c >9,0%) o con complicanze croniche
 immunodeficienza primitiva
 immunodeficienza secondaria

38
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 età >65 anni


 malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con concomitante danno d’organo)
 broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia respiratoria cronica (soggetti affetti da asma,
fibrosi polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti da SARS-CoV-2)
 epatopatia cronica
 emoglobinopatie
 patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative.
Inoltre, è possibile utilizzare la combinazione casirivimab+imdevimab al dosaggio 4.000 mg + 4.000 mg
nella seguente indicazione terapeutica:22
 trattamento di pazienti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia supplementare (con
l’esclusione dell’ossigenoterapia ad alti flussi o in ventilazione meccanica), con sierologia negativa per gli
anticorpi IgG anti Spike di SARS-CoV-2.
L’EMA ha approvato un Piano d’indagine pediatrica per indagare l’efficacia e la sicurezza di casirivimab e
imdevimab nel trattamento della COVID-19 nei pazienti d’età inferiore ai 18 anni. 43

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE34,42,44


Casirivimab (IgG1κ) e imdevimab (IgG1λ) sono due anticorpi monoclonali (noti anche come REGN10933 e
REGN10987, rispettivamente) progettati specificamente per bloccare l’infettività di SARS-CoV-2. I due anti -
corpi neutralizzanti si legano in modo non competitivo al dominio di legame recettoriale della proteina spike
del virus, impedendo il legame al recettore ACE2 umano. Si suppone che i profili farmacocinetici di casirivi -
mab e imdevimab siano analoghi a quelli delle altre IgG1.

IMPATTO DELLE VARIANTI VIRALI32-34,45


È stato valutato l’impatto delle mutazioni presenti nelle varianti emergenti Alfa, Beta e Gamma di SARS-
CoV-2 sull’efficacia degli anticorpi monoclonali singolarmente e in combinazione. Dai test di neutralizzazione
in vitro è emerso che sia da soli sia in associazione casirivimab e imdevimab hanno mantenuto la loro capaci-
tà neutralizzante nei confronti della variante Alfa. La combinazione dei due anticorpi monoclonali ha preser -
vato la sua attività anche verso le varianti Beta e Gamma, nonostante una riduzione dell’efficacia di casirivi -
mab.
L’associazione casirivimab e imdevimab si è dimostrata efficace anche nei confronti della variante Delta iden-
tificata in India.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO34,42,44


 Ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche e reazioni correlate all’infusione. In caso di comparsa di
segni e sintomi indicativi di reazioni anafilattiche sospendere immediatamente la somministrazione e
adottare adeguate misure di supporto. In caso di comparsa di reazioni correlate all’infusione considerare
un rallentamento o l’interruzione della somministrazione di casirivimab e imdesimab
 Casirivimab e imdevimab potrebbero essere associati a un peggioramento clinico nei pazienti con COVID-
19 richiedenti ossigenazione ad alti flussi o ventilazione meccanica. Conseguentemente il loro utilizzo non
è autorizzato nei pazienti ospedalizzati richiedenti ossigenoterapia, o un aumento del flusso d’ossigeno a
causa di sottostanti patologie non COVID-19
 Attenuazione della risposta immunitaria. Esiste il rischio teorico che la somministrazione di anticorpi
possa attenuare la risposta immunitaria endogena a SARS-CoV-2 rendendo i pazienti più suscettibili alla
reinfezione.

GRAVIDANZA34,42,44
I dati sull’uso di REGN-COV2 in donne in gravidanza sono limitati. È noto che gli anticorpi di tipo G1 attra -
versano la barriera placentare, pertanto REGN-COV2 può essere trasferito dalla madre al feto in via di svi-
luppo anche se non sono noti i rischi per il feto. La somministrazione di casirivimab e imdevimab in gradi-
vanza deve essere presa in considerazione solo se i possibili benefici per la madre superano ogni possibile ri -
schio per il feto.

- 39 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

ALLATTAMENTO34,42,44
Non è noto se casirivimab e imdevimab siano escreti nel latte materno, quali siano gli effetti sul neonato al -
lattato al seno e sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno do -
vrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di REGN-COV2 e a qualsiasi potenziale
reazione avversa al farmaco sul bambino allattato al seno.

INSUFFICIENZA RENALE34,42,44
Carisivimab e imdevimab non sono escreti nelle urine, quindi non ci si aspetta che l’insufficienza renale pos -
sa influenzare l’esposizione all’anticorpo monoclonale.
Non è pertanto raccomandato alcun adeguamento della dose nei soggetti con insufficienza renale.

INSUFFICIENZA EPATICA34,42,43
La farmacocinetica di casirivimab e imdevimab non è stata valutata in pazienti con disturbi della funzionalità
epatica. Non è noto se sia appropriato un adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

INTERAZIONI34,42,44
Casirivimab e imdevimab non subiscono escrezione renale e metabolismo mediato dal citocromo P450.
Pertanto sono improbabili interazioni farmacologiche con medicinali concomitanti escreti per via renale o
substrato, inibitori o induttori del citocromo P450.
La somministrazione concomitante di casirivimab e imdevimab con i vaccini anti COVID-19 non è stata
studiata.

EFFETTI INDESIDERATI34,42,44
Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 4 pazienti nel gruppo casirivimab e imdevimab (2.400 mg), 2 pa -
zienti nel gruppo casirivimab e imdevimab (8.000 mg) e 6 pazienti nel gruppo placebo. Nessuno degli eventi
avversi gravi è stato considerato correlato agli anticorpi monoclonali in studio.
Non comune
 Reazioni correlate all’infusione.

Regdanvimab
IMPIEGO DI REGDANVIMAB PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Tra gli anticorpi monoclonali in fase più avanzata di sperimentazione c’è il regdanvimab per il quale è attual -
mente in corso la rolling review dei dati da parte dell’Agenzia regolatoria europea. In attesa delle conclusioni
di quest’ultima, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha adottato un parere scienti-
fico favorevole all’utilizzo di regdanvimab per il trattamento di COVID-19 confermata in pazienti adulti che
non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad alto rischio di progredire verso la forma gra-
ve della malattia.
Le raccomandazioni dell’EMA fanno seguito alla revisione dei dati preliminari provenienti da uno studio ran -
domizzato in doppio cieco e controllato con placebo in corso volto a valutare gli effetti di regdanvimab in pa -
zienti ambulatoriali adulti con COVID-19 da lieve a moderata, che non richiedono ossigeno supplementare. I
partecipanti allo studio sono stati assegnati a ricevere una singola infusione di anticorpo alla dose di 40 mg/
kg (105 partecipanti), 80 mg/kg (111 partecipanti) o il placebo (111 partecipanti). I pazienti randomizzati ai
gruppi di trattamento con regdanvimab avevano una maggiore riduzione della carica virale nei campioni di
tampone nasofaringeo al giorno 7 rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Inoltre i risultati preliminari indi -
cano che regdanvimab può diminuire il tasso di ospedalizzazione. Tuttavia, tali risultati non sono sufficiente -
mente solidi da permettere di trarre conclusioni definitive circa i benefici del farmaco. In termini di sicurez -
za, gli effetti indesiderati segnalati sono stati per la maggior parte lievi o moderati ma non si possono esclu -
dere reazioni correlate all’infusione, comprese reazioni allergiche.

40
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Nonostante le incertezze, il CHMP ha concluso che regdanvimab può essere considerato un’opzione terapeu-
tica per i pazienti ad alto rischio di progressione verso la COVID-19 grave sulla base di una ragionevole pro-
babilità che il farmaco possa apportare benefici clinici. 46,47

Posologia47
Il dosaggio raccomandato di regdanvimab è di 40 mg/kg da somministrare come singola infusione endove-
nosa nell’arco di 90 minuti. I pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e osservati per
almeno un’ora dopo aver completato l’infusione. Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile e co-
munque non oltre 7 giorni dall’inizio dei sintomi.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE47
Regdanvimab è indicato per il trattamento della COVID-19 confermata in pazienti adulti non richiedenti os-
sigeno supplementare e che sono ad alto rischio di progredire a COVID-19 grave. Sono considerati fattori di
rischio:
 età avanzata
 obesità
 malattie cardiovascolari, inclusa l’ipertensione
 malattia polmonare cronica, inclusa l’asma
 diabete mellito di tipo 1 o 2
 malattia renale cronica, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi
 malattia epatica cronica
 immunosoppressione dovuta a terapia antitumorale, trapianto di midollo osseo o organi, deficit
immunitari, HIV, anemia falciforme, talassemia e uso prolungato di farmaci che indeboliscono il sistema
immunitario.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE47


Regdanvimab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante IgG1. Agisce legando il dominio di legame
del recettore (RBD) della proteina spike di SARS-CoV-2 e quindi inibendo l’interazione tra SARS-CoV-2 e il
recettore cellulare ACE2, con conseguente blocco dell’ingresso cellulare e dell’infezione da SARS-CoV-2.

IMPATTO DELLE VARIANTI VIRALI47


Esiste un potenziale rischio di fallimento del trattamento a causa dello sviluppo delle varianti virali. Attual -
mente l’impatto clinico delle varianti circolanti sull’efficacia di regdanvimab non è noto.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO47


 Ipersensibilità. Gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, sono state osservate raramente con
altri anticorpi monoclonali IgG1. In caso di comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità, incluse reazioni
anafilattiche, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione e adottare le adeguate
misure di supporto
 Reazioni correlate all’infusione: febbre, dispnea, brividi, nausea, mal di testa, broncospasmo, ipotensione,
angioedema, irritazione della gola, eruzione cutanea inclusa orticaria, prurito, mialgia, vertigini. In caso di
comparsa di reazioni correlate all’infusione, considerare il rallentamento o l’interruzione dell’infusione e
l’adozione di appropriate misure di supporto
 Attenuazione della risposta immunitaria. Esiste il rischio teorico che la somministrazione di anticorpi
possa attenuare la risposta immunitaria endogena a SARS-CoV-2 rendendo i pazienti più suscettibili alla
reinfezione.

GRAVIDANZA47
Poiché l’esperienza d’uso di regdanvimab in gravidanza è limitata, la somministrazione deve essere presa in
considerazione solo se i possibili benefici per la madre superano ogni possibile rischio per il feto.

ALLATTAMENTO47
Non è noto se il regdanvimab sia escreto nel latte materno, quali siano gli effetti sul neonato allattato al seno
e sulla produzione di latte.

- 41 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

INSUFFICIENZA RENALE47
Il regdanvimab non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza renale. Tuttavia è probabile che l’elimi-
nazione del farmaco avvenga attraverso le normali vie di degradazione delle immunoglobuline e non si preve-
de che la clearance sia influenzata dall’insufficienza renale. Pertanto non si considera necessario nessun ade-
guamento della dose in soggetti con insufficienza renale.

INSUFFICIENZA EPATICA47
Regdanvimab non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica. Tuttavia è probabile che l’elimi -
nazione del farmaco avvenga attraverso le normali vie di degradazione delle immunoglobuline e non si preve-
de che la clearance sia influenzata dall’insufficienza epatica. Pertanto non si considera necessario nessun
adeguamento della dose in soggetti con insufficienza epatica.

INTERAZIONI47
Il regdanvimab non subisce escrezione renale e metabolismo mediato dal citocromo P450. Pertanto sono
improbabili interazioni farmacologiche con medicinali concomitanti escreti per via renale o substrato, ini -
bitori o induttori del citocromo P450.
La somministrazione concomitante di regdanvimab con i vaccini anti COVID-19 non è stata studiata.

EFFETTI INDESIDERATI47
Comune
 Neutropenia
 Ipertrigliceridemia
Non comune
 Dislipidemia
 Ipercaliemia
 Cefalea
 Epatite
 Rash
 Proteinuria
 Febbre
 Aumento dei livelli sierici di gamma-glutamiltransferasi, creatinfosfochinasi, lattato deidrogenasi
 Aumento dei livelli sierici di proteina C reattiva.

Sotrovimab48
IMPIEGO DI SOTROVIMAB PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA ha espresso parere favorevole all’uso dell’anticorpo mo-
noclonale sotrovimab (noto anche come VIR-7831 o GSK4182136) per il trattamento dei pazienti con COVID-
19. Le raccomandazioni dell’EMA seguono la revisione dei dati preliminari di uno studio di fase 2/3 (CO-
MET-ICE) sugli effetti di sotrovimab in pazienti ambulatoriali adulti con sintomi COVID-19 lievi che non ne -
cessitano di ossigeno supplementare. Lo studio ha coinvolto 583 pazienti randomizzati a ricevere una singola
infusione di sotrovimab (500 mg) o il placebo. Dall’analisi ad interim è emerso che il sotrovimab riduce di ol-
tre l’85% il rischio di ricovero e decesso rispetto al placebo.

Posologia
Il dosaggio raccomandato è di 500 mg di sotrovimab da somministrare come singola infusione endovenosa. I
pazienti devono essere monitorati durante la somministrazione e osservati per almeno un’ora dopo aver
completato l’infusione.

42
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Sotrovimab è indicato per il trattamento della COVID-19 confermata in pazienti adulti e adolescenti (a parti-
re dai 12 anni di età e di peso pari ad almeno 40 kg), che non necessitano di ossigenoterapia supplementare,
ma che sono a rischio di progredire verso la forma grave della malattia. Sono considerati fattori di rischio: 47
 età avanzata
 obesità
 malattie cardiovascolari, inclusa l’ipertensione
 malattia polmonare cronica, inclusa l’asma
 diabete mellito di tipo 1 o 2
 malattia renale cronica, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi
 malattia epatica cronica
 immunosoppressione dovuta a terapia antitumorale, trapianto di midollo osseo o organi, deficit
immunitari, HIV, anemia falciforme, talassemia e uso prolungato di farmaci che indeboliscono il sistema
immunitario.
L’EMA ha approvato un Piano d’indagine pediatrica per valutare l’efficacia e la sicurezza di sotrovimab nel
trattamento della COVID-19 nei pazienti d’età inferiore ai 18 anni. 49

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE


Sotrovimab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante IgG1. Agisce legando il dominio di legame del
recettore (RBD) della proteina spike di SARS-CoV-2 e quindi inibendo l’interazione tra SARS-CoV-2 e il re-
cettore cellulare ACE2, con conseguente blocco dell’ingresso cellulare e dell’infezione virale.

IMPATTO DELLE VARIANTI VIRALI48,50


Esiste un potenziale rischio di fallimento del trattamento a causa della diffusione delle varianti virali. Studi di
neutralizzazione in vitro hanno dimostrato che sotrovimab mantiene l’attività neutralizzante nei confronti
delle varianti Alfa, Beta e Gamma e Delta.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO


 Ipersensibilità. L’anafilassi è stata segnalata in seguito alla somministrazione di sotrovimab a pazienti
ospedalizzati. In caso di comparsa di segni e sintomi di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, è
necessario interrompere immediatamente la somministrazione e adottare le adeguate misure di supporto.
 Reazioni correlate all’infusione: in caso di comparsa di reazioni correlate all’infusione, considerare il
rallentamento o l’interruzione dell’infusione e l’adozione di appropriate misure di supporto.

GRAVIDANZA
I dati sull’uso di sotrovimab in donne in gravidanza sono limitati. È noto che gli anticorpi di tipo IgG1 attra-
versano la barriera placentare, pertanto sotrovimab può essere trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo
anche se non sono noti i rischi per il feto. La somministrazione di sotrovimab in gravidanza deve essere presa
in considerazione solo se i possibili benefici per la madre superano ogni possibile rischio per il feto.

ALLATTAMENTO
Non sono disponibili dati sull’escrezione di sotrovimab nel latte materno. I benefici per lo sviluppo e la salute
dell’allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di sotrovi -
mab e a qualsiasi potenziale reazione avversa al farmaco sul bambino allattato al seno.

INSUFFICIENZA RENALE
Sotrovimab non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza renale, tuttavia non si considera necessa-
rio nessun adeguamento della dose in questi pazienti.

INSUFFICIENZA EPATICA
Sotrovimab non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica, tuttavia non si considera necessa -
rio nessun adeguamento della dose in questi pazienti.

- 43 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

INTERAZIONI
Sotrovimab non subisce escrezione renale e metabolismo mediato dal citocromo P450. Pertanto sono
improbabili interazioni farmacologiche con medicinali concomitanti escreti per via renale o substrato, ini-
bitori o induttori del citocromo P450.
La somministrazione concomitante di sotrovimab con i vaccini anti COVID-19 non è stata studiata.

EFFETTI INDESIDERATI
In termini di sicurezza, gli effetti indesiderati segnalati nel corso della sperimentazione clinica sono stati per
la maggior parte lievi o moderati. L’unica reazione avversa verificatasi con frequenza ≥1% nel braccio sotrovi -
mab è stata la diarrea (<1% nel placebo). Sono state anche segnalate cefalea, dispnea e nausea con frequenza
<1%.

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Farmaci antimalarici
Punti chiave
● Clorochina e idrossiclorochina

In sintesi
Per la clorochina e l’idrossiclorochina, due antimalarici, inizialmente è stato
ipotizzato un effetto antivirale e antinfiammatorio utili contro il SARS-CoV-2. Gli
studi condotti in questi mesi hanno portato a risultati non univoci ma che
nell’insieme escludono un rapporto benefici/rischi favorevole sia nella profilassi sia
nel trattamento della malattia.

Clorochina e idrossiclorochina
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
È stato suggerito, attraverso studi in vitro e in vivo, che la clorochina e l’idrossiclorochina abbiano un effetto
antivirale attraverso l’alterazione del pH endosomiale alla base della fusione virus-cellula. 1 Inoltre, questi far-
maci interferiscono con la glicosilazione dei recettori cellulari virali. 2,3 Per la COVID-19, si è ipotizzato per la
clorochina e la idrossiclorochina un’azione antinfiammatoria indiretta attraverso la riduzione di citochine
proinfiammatorie e l’attivazione di cellule CD8+ anti SARS-CoV-2.4
Si è discusso anche dell’utilità di questi due farmaci per la profilassi di COVID-19 in paesi come l’Italia dove
vi è un alto tasso di mortalità associato all’infezione. 5,6 A questo proposito, l’AIFA ne ha ammesso inizialmen-
te l’uso alle dose (se in monoterapia) di 400 mg x 2 il primo giorno e poi 200 mg x 2 per 5-7 giorni.7
Secondo i dati in vitro disponibili la clorochina sarebbe in grado di bloccare la replicazione virale di SARS-
CoV-2 alle dosi utilizzate nella pratica clinica e dati clinici preliminari avevano suggerito una certa efficacia
nel trattamento di COVID-19. 3 Sempre secondo dati in vitro, inoltre, l’idrossiclorochina avrebbe una maggio-
re efficacia della clorochina e potrebbe essere attiva contro SARS-CoV-2 a concentrazioni minori rispetto alla
clorochina.8
Sono state anche sollevate anche questioni circa la sicurezza di questi farmaci.
I primi risultati relativi a un’analisi ad interim di uno studio clinico randomizzato di fase IIb (CloroCovid-19
trial), condotto su 81 pazienti con COVID-19, hanno suggerito che la somministrazione di clorochina (600
mg due volte al giorno per 10 giorni) si associa a una frequente comparsa di effetti avversi e un aumento della
mortalità a causa del prolungamento dell’intervallo QT. Tutti i pazienti analizzati in questo studio erano sot-
toposti a un trattamento concomitante con azitromicina e oseltamivir, farmaci in grado di causare a loro vol -
ta un prolungamento dell’intervallo QT.9
Ulteriori studi hanno riportato risultati poco favorevoli sull’efficacia e sulla sicurezza d’uso in COVID-19. La
somministrazione precoce, entro 48 ore dal ricovero (600 mg al giorno per 10 giorni), in pazienti critici, non
ha modificato la sopravvivenza, la comparsa di sindrome da distress respiratorio acuto, i tempi di svezza-
mento dalla ventilazione assistita e di dimissione ospedaliera. 10
Uno studio retrospettivo su poco più di 1.400 pazienti ricoverati in 25 ospedali della città metropolitana di
New York esclude che il trattamento con idrossiclorochina, da sola o in associazione con azitromicina, sia in
grado di ridurre la mortalità rispetto al non trattamento e segnala un aumento del rischio di arresto cardiaco
con il trattamento farmacologico.11
L’analisi di un registro internazionale condotta dai ricercatori di Harvard (oltre 96.000 pazienti) indica anzi
che schemi terapeutici con clorochina o idrossiclorochina, eventualmente associati a un macrolide, compor-
tano, indipendentemente da altri fattori di rischio individuali e dalla gravità della malattia, un aumento della
probabilità di aritmia ventricolare e di morte.12
Questo studio ha sollevato molte polemiche e alla fine è stato ritrattato dagli autori per l’incompletezza dei
dati forniti nell’analisi del database impiegato. A seguito dei risultati in un primo tempo l’OMS aveva deciso
di sospendere lo studio internazionale in corso su questi farmaci in COVID-19, che è poi stato ripreso una
volta che il lavoro è stato ritirato. L’AIFA comunque il 27 maggio ha sospeso l’autorizzazione all’utilizzo di
idrossiclorochina per il trattamento di COVID-19 al di fuori degli studi clinici, 13 e successivamente ha pubbli-

46
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

cato una scheda tecnica per spiegare le motivazioni della sua decisione. 14 Tra l’altro per gli stessi motivi gli
autori dello studio di Lancet hanno ritrattato anche un altro articolo pubblicato sul New England Journal of
Medicine sui farmaci per COVID-19 e mortalità cardiovascolare.15
I risultati dello studio RECOVERY confermano la mancanza di efficacia dell’idrossiclorochina (dose carico
800 mg, poi 400 mg per 9 giorni) in termini di mortalità e anzi individuano nel gruppo di intervento con
l’antimalarico un decorso lievemente peggiore e un lieve eccesso di mortalità (minore probabilità di sopravvi-
venza e dimissione nel primo mese, maggiore probabilità di ricorso alla ventilazione assistita o morte). 16
L’idrossiclorochina è stata sperimentata anche come farmaco per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2.
In uno studio controllato e randomizzato nordamericano su 821 contatti stretti di pazienti con COVID-19 la
somministrazione del farmaco (800 mg una volta, quindi 600 mg in 6-8 ore quindi 600 mg al giorno per 4
giorni) ai soggetti in partenza asintomatici non ha ridotto l’incidenza di comparsa di COVID-19 (11,8% di casi
nei trattati rispetto a 14,3% nel gruppo placebo, p=0,35).17
Una revisione sistematica condotta dall’Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) statunitense (4
studi clinici controllati e randomizzati, 10 studi di coorte e 9 serie di casi) segnala che non ci sono dati ade-
guati sull’impiego profilattico. La stessa revisione conclude per l’incertezza sull’efficacia terapeutica (dati di-
scordanti e limitati sul rapporto rischi/benefici, senza la possibilità di valutare esiti rilevanti come la riduzio-
ne della mortalità).18
Un recente studio clinico randomizzato ha confermato l’inefficacia dell’idrossiclorochina nel prevenire l’infe -
zione da SARS-CoV-2 e la progressione dell’infezione a malattia sintomatica. Lo studio ha incluso 2.314 can -
didati asintomatici (sia con test RT-PCR negativo sia positivo al basale) con una storia recente di esposizione
a malati COVID-19. I partecipanti sono stati assegnati al gruppo idrossiclorochina (che ha ricevuto il farmaco
alla dose di 800 mg, seguita da 400 mg al giorno per 6 giorni) o a ricevere le cure standard. Dopo 14 giorni il
trattamento con idrossiclorochina non ha ridotto l’incidenza di COVID-19 (5,7% nei trattati e 6,2% nei con -
trolli, rapporto di rischio 0,86; limiti di confidenza al 95% da 0,52 a 1,42). Inoltre, l’idrossiclorochina non è
risultata associata a una minore incidenza di trasmissione di SARS-CoV-2 rispetto al trattamento standard.
Dei 2.000 partecipanti negativi al test RT-PCR in partenza, 364 (18,2%) sono risultati positivi o hanno avuto
sintomi compatibili con COVID-19 durante il periodo di follow-up, senza alcuna differenza significativa tra i
due gruppi (18,7% con idrossiclorochina e 17,8% il con trattamento standard). 19
A conclusioni analoghe è giunto uno altro studio clinico randomizzato, condotto negli Stati Uniti, con l’obiet -
tivo di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’idrossiclorochina (440 mg al giorno per 3 giorni quindi 200 mg al
giorno per 11 giorni) come profilassi post esposizione in soggetti che erano stati a stretto contatto con un caso
accertato di infezione da SARS-CoV-2. L’esito primario era rappresentato dalla positività al test RT-PRC al
giorno 14. Non si è osservata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di incidenza di infezio -
ne da SARS-CoV-2 tra il gruppo idrossiclorochina e il gruppo di controllo. Per contro la frequenza degli even-
ti avversi è stata maggiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto al placebo. 20
A novembre 2020, il Comitato per la Sicurezza dell’EMA ha raccomandato di aggiornare le informazioni su
clorochina e idrossiclorochina (riassunto delle caratteristiche del prodotto, foglio illustrativo ed etichetta) a
seguito di un nesso tra l’impiego di questi farmaci e disturbi psichiatrici, compresi comportamenti suicidari.
La revisione è iniziata a maggio quando l’agenzia spagnola del farmaco aveva segnalato sei casi di disturbi
psichiatrici in pazienti con COVID-19 trattati con dosi alte di idrossiclorochina. 21
Con un’ordinanza dell’11 dicembre 2020, il Consiglio di Stato ha accolto, in sede cautelare, il ricorso di un
gruppo di medici e ha sospeso la nota dell’AIFA che vietava la prescrizione off label dell’idrossiclorochina per
il trattamento dei pazienti con COVID-19. Il Consiglio di Stato ha precisato che non è invece oggetto di so -
spensione (né a monte di contenzioso) la decisione dell’AIFA di escludere la prescrizione off label dell’idros-
siclorochina dal regime di rimborsabilità.22
Il 23 dicembre 2020 l’AIFA ha pubblicato un aggiornamento della scheda relativa all’utilizzo di idrossicloro -
china per la terapia dei pazienti affetti da COVID-19. 23
Alla luce delle prove che si sono progressivamente accumulate nell’uso terapeutico su pazienti ricoverati e
che dimostrano la completa mancanza di efficacia a fronte di un aumento di eventi avversi l’AIFA non racco-
manda l’uso di idrossiclorochina nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. L’AIFA inoltre non ritiene né utile
né opportuno autorizzare nuovi studi clinici nei pazienti ricoverati.
Nel più recente aggiornamento delle “Raccomandazioni AIFA sui farmaci per la gestione domiciliare di CO-
VID-19” l’Agenzia ha dichiarato che l’utilizzo di clorochina o idrossiclorochina in questo contesto non è rac -
comandato né allo scopo di prevenire né di curare l’infezione. 24
Nel febbraio 2021 la Cochrane ha pubblicato i risultati di una revisione sistematica volta a valutare l’efficacia
e la sicurezza dell’idrossiclorochina nella prevenzione e nel trattamento della COVID-19. Si conferma che

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

l’idrossiclorochina non ha alcun beneficio clinico nel trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19;
per di più gli eventi avversi sono triplicati nei soggetti trattati con il farmaco rispetto al placebo. 25
L’Organizzazione Mondiale della Sanità a inizio marzo 2021, sulla base di una revisione sistematica di sei stu-
di riguardanti 6.059 partecipanti, ha espresso una forte raccomandazione contro la somministrazione di
idrossiclorochina a scopo profilattico per COVID-19. In questo contesto l’idrossiclorochina ha un effetto mi -
nimo o nullo sulla mortalità, sul ricovero ospedaliero e sull’infezione da SARS-CoV-2 confermata in laborato-
rio. Per contro il farmaco è associato a un aumento del rischio di reazioni avverse. Il gruppo di lavoro, rite -
nendo improbabile che da ulteriori ricerche possano emergere benefici legati all’uso profilattico di idrossiclo -
rochina, ha invitato finanziatori e ricercatori a riconsiderare l’avvio o la continuazione di questi studi. 26,27
L’inefficacia dell’idrossiclorochina è stata ribadita da una revisione sistematica con metanalisi di 14 studi cli-
nici: il farmaco non ha né ridotto il rischio di infezione se somministrato a scopo profilattico prima o dopo
l’esposizione a un caso confermato di COVID-19, né ridotto il rischio di ospedalizzazione e morte se utilizza -
to a scopo terapeutico. Per contro si è osservato un aumento del rischio di eventi avversi e sintomi gastroin-
testinali tra coloro che sono stati trattati con idrossiclorochina. 28

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 29,30


Profilassi e trattamento della malaria; artrite reumatoide (incluse le forme giovanili); lupus eritematoso di-
scoide cronico; lupus eritematoso sistemico; amebiasi extraintestinale (clorochina); fotodermatosi (idrossi-
clorochina).

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE29-32


La clorochina e l’idrossiclorochina sono 4-aminochinoline sintetiche. La clorochina è disponibile come sale
fosfato mentre la idrossiclorochina è disponibile come sale solfato.
Entrambi i farmaci vengono somministrati per bocca, sono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale
e si distribuiscono in tutto il corpo, inclusi i polmoni. La clorochina viene escreta parzialmente (40-70%) per
via renale con un’emivita iniziale di 3-5 giorni e un’emivita terminale di 30-60 giorni.
Analogamente alla clorochina, la idrossiclorochina ha una distribuzione rapida e viene eliminata parzialmen-
te per via renale (23-25%) e attraverso la colecisti con un’emivita terminale di circa 50 giorni.
Il meccanismo d’azione alla base del loro effetto terapeutico non è ancora completamente chiarito ma sem -
brano esserci diversi effetti farmacologici in gioco tra cui stabilizzazione delle membrane lisosomiali; inibi -
zione della sintesi di prostaglandine, della chemiotassi di polimorfonucleati e della fagocitosi; potenziale in -
terferenza con la produzione di interleuchina 1 da parte dei monociti e inibizione della liberazione di superos-
sido da parte dei neutrofili.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO29-31


 Possono causare un prolungamento dell’intervallo QT (prestare attenzione se somministrati insieme a
farmaci con effetto analogo, vedi sezione Interazioni)
 Possono causare porfiria acuta
 Prestare attenzione in pazienti diabetici in quanto possono ridurre la glicemia
 Deficit di G6PD
 Indicato l’esame della vista in caso di somministrazione prolungata
 Possono aggravare la miastenia grave
 Possono esacerbare la psoriasi
 Controindicate in pazienti con disturbi neurologici (epilessia) o patologie gastrointestinali gravi

GRAVIDANZA29-31,33,34
La clorochina e l’idrossiclorochina attraversano la placenta e potrebbero, quindi, causare danni al feto (perdi-
ta visiva, ototossicità, disfunzione cocleare-vestibolare, rallentata crescita fetale, aborto). Pertanto, è sempre
opportuno fare un’attenta analisi dei rischi e dei benefici prima di intraprendere una terapia a base di cloro-
china o idrossiclorochina in gravidanza.

ALLATTAMENTO25,29,30,32,33
Sia la clorochina sia l’idrossiclorochina vengono escrete nel latte materno e, a causa della loro lunga emivita
di eliminazione, potrebbero accumularsi nel neonato. Entrambi i farmaci sono stati rilevati nel latte materno

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

in piccole quantità. È, perciò, opportuno valutare il dosaggio somministrato nel caso specifico per capire se la
quantità di farmaco escreta nel latte possa rappresentare un rischio per il neonato. Nel trattamento a bassi
dosaggi la quantità di clorochina e idrossiclorochina che passa nel latte materno è troppo piccola per poter
essere nociva. Va inoltre considerato che, a oggi, non vi è prova di significativi effetti collaterali nei lattanti.

INSUFFICIENZA RENALE29-31
Poiché l’escrezione di clorochina e idrossiclorochina avviene parzialmente per via renale, è opportuno aggiu-
stare la dose somministrata in pazienti con insufficienza renale. La loro somministrazione è sconsigliata in
pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <10 ml/min).

INSUFFICIENZA EPATICA29-31
La clorochina e l’idrossiclorochina si accumulano nel fegato. È perciò opportuno effettuare un aggiustamento
posologico nei pazienti che soffrono di insufficienza epatica.

INTERAZIONI29-31
Effetto di altri farmaci su clorochina e/o idrossiclorochina
 Antiacidi a base di minerali contenenti alluminio, calcio e magnesio. Possono ridurre l’assorbimento di
clorochina e idrossiclorochina. Si raccomanda l’assunzione di questi farmaci almeno 4 ore dopo
l’assunzione di clorochina e idrossiclorochina
 Fenilbutazone. L’uso concomitante con clorochina e idrossiclorochina può causare la comparsa di der-
matite esfoliativa
 Probenecid. Può aumentare il rischio di sensibilizzazione alla clorochina se assunto in concomitanza
con essa
 Corticosteroidi. Se somministrati insieme alla clorochina possono accentuare eventuali miopatie o car-
diomiopatie
 Sostanze potenzialmente epatotossiche. Da evitare l’assunzione contemporanea di clorochina con
amiodarone, isoniazide, carbamazepina, fenitoina, fenotiazina e chetoconazolo
 Inibitori delle monoaminossidasi. Da evitare l’assunzione contemporanea di clorochina e idrossicloro-
china con farmaci appartenenti a questa classe
 Cimetidina. Può ridurre l’escrezione di clorochina e idrossiclorochina
 Meflochina e bupropione. In concomitanza con clorochina e idrossiclorochina possono aumentare il ri-
schio di convulsioni
 Metronidazolo. La sua somministrazione concomitante causa una reazione distonica acuta
 Pirimetamina/sulfadoxina. Possono accrescere la comparsa di reazioni cutanee in concomitanza con la
clorochina
 Penicillamina. La cosomministrazione di clorochina e idrossiclorochina può aumentare il rischio sia di
eventi avversi ematologici o renali associati alla penicillamina sia di reazioni cutanee
Effetto di clorochina e/o idrossiclorochina su altri farmaci
 Farmaci che prolungano l’intervallo QT. Clorochina e idrossiclorochina vanno somministrate con cau-
tela in pazienti in terapia con questi farmaci (per esempio antiartitmici di classe IA e III, antidepres-
sivi triciclici, antipsicotici, alcuni antinfettivi)
 Digossina. Clorochina e idrossiclorochina possono aumentare la concentrazione plasmatica della di-
gossina con conseguente aumento di tossicità
 Neostigmina e piridostigmina. Il loro effetto viene antagonizzato dalla clorochina
 Ciclosporina. La sua concentrazione plasmatica viene aumentata da clorochina e idrossiclorochina
 Ampicillina. Il suo assorbimento può essere ridotto dalla somministrazione concomitante della cloro-
china, pertanto si raccomanda la somministrazione di ampicillina almeno 2 ore dopo la somministra -
zione di clorochina
 Antiepilettici. La clorochina e l’idrossiclorochina possono antagonizzare l’attività degli antiepilettici

EFFETTI INDESIDERATI29-31
La lista di seguito riportata fa riferimento agli effetti collaterali della clorochina (il profilo di tossicità della
idrossiclorochina è molto simile con possibili differenze nella frequenza di insorgenza degli effetti indesidera-
ti). Per ulteriori dettagli si rimanda alle schede tecniche dei due prodotti.
Effetti indesiderati comuni
 Perdita dell’appetito
 Disturbi visivi (opacamento corneale, cecità ai colori reversibile)
 Dolori addominali e gastrointestinali, diarrea, nausea e vomito

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Altri effetti meno comuni


 Disturbi del sonno
 Disturbi neurologici
 Disturbi della conduzione elettrica cardiaca (prolungamento dell’intervallo QT)
 Alterazioni ematologiche
 Reazioni allergiche e anafilattiche
 Ipoglicemia
 Disturbi uditivi
 Compromissione della funzionalità epatica
 Reazioni cutanee

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

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- 51 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Antibiotici di supporto
● Azitromicina
● Altri antibiotici

In sintesi
L’azione antinfiammatoria dei macrolidi e in particolare dell’azitromicina potrebbe
giovare nell’infezione da SARS-CoV-2. Il farmaco ha un buon profilo di sicurezza ma
va impiegato solo quando è presente anche un’infezione batterica e prestando
attenzione alla conduzione cardiaca.

Azitromicina
L’azitromicina è stata utilizzata empiricamente come terapia aggiuntiva nell’emergenza COVID-19 per la sua
azione antibatterica, antinfiammatoria e immunomodulante.
E’ un antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi, ampiamente utilizzati nelle infezioni del tratto respi-
ratorio. Oltre ai loro effetti antibatterici, i macrolidi hanno mostrato di avere effetti antinfiammatori e immu-
nomodulanti.1-3 Attenuando la produzione di citochine proinfiammatorie e promuovendo la produzione di
immunoglobuline, potrebbero ridurre le complicanze delle infezioni respiratorie virali. 4-7 Inoltre, i macrolidi
potrebbero avere anche una propria attività antivirale. A tale proposito vi sono però solo alcune evidenze in
vitro, nessuna delle quali sui coronavirus.8-11
Per questi motivi, comunque, i macrolidi sono stati precedentemente studiati come terapia aggiuntiva in caso
di infezioni respiratorie di origine virale.4,7,12-14 Nella patologia da COVID-19 il macrolide utilizzato è l’azitro-
micina in quanto ritenuto il più indicato in un regime di combinazione terapeutica per il suo miglior profilo
farmacologico. In tale contesto è però opportuno precisare che l’uso dell’azitromicina viene raccomandato
dall’AIFA solo in caso di eventuali sovrapposizioni batteriche. 15
I dati disponibili sull’efficacia dell’azitromicina per la COVID-19 si riferiscono per lo più a studi in associazio-
ne a clorochina e idrossiclorochina, effettuati nei primi mesi della pandemia. Più recentemente, un ampio
studio condotto in 57 centri ospedalieri brasiliani su 447 pazienti gravi ha concluso che l’aggiunta di azitro-
micina (500 mg per via orale o nasogastrica o per via endovenosa per 10 giorni) in aggiunta alla terapia stan -
dard che comprendeva idrossiclorochina non ha modificato le condizioni cliniche a 15 giorni. Peraltro nel
gruppo di intervento non è segnalato un eccesso di eventi avversi.16
Dai risultati preliminari dello studio RECOVERY è emerso che l’azitromicina non fornisce alcun beneficio cli-
nico nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Nello studio randomizzato, controllato, in aperto 2.582 pazien-
ti sono stati assegnati a ricevere azitromicina (500 mg una volta al giorno per via orale o per via endovenosa
per 10 giorni o fino alla dimissione) e 5.182 pazienti a ricevere solo il trattamento standard. Non è stata ri-
scontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nell’esito primario di mortalità a 28 giorni (19% nel
gruppo azitromicina e 19% nel gruppo controllo; rischio relativo 1,00, limiti di confidenza al 95% da 0,90 a
1,12, p=0,99). Inoltre, l’azitromicina non ha dimostrato alcun beneficio in termini di rischio di progressione
verso la ventilazione meccanica o durata della degenza ospedaliera. L’uso di azitromicina deve pertanto esse-
re limitato ai pazienti per i quali esiste una chiara indicazione antimicrobica. 17 I risultati finali dello studio
confermano quanto emerso dalle analisi preliminari.18
A questo si aggiunge un altro studio randomizzato (PRINCIPLE) condotto nel Regno Unito, dal quale è emer-
so che l’aggiunta di azitromicina al trattamento standard non ha migliorato il tempo di recupero o diminuito
il rischio di ospedalizzazione quando utilizzata in comunità nei soggetti con COVID-19. 19
Nel mese di dicembre l’AIFA ha fornito indicazioni in merito ai trattamenti utilizzabili nei pazienti COVID-19
nel setting ospedaliero e domiciliare. In entrambi i contesti, l’agenzia ha ribadito che l’utilizzo routinario di
antibiotici non è raccomandato in quanto l’utilizzo di antibiotici non è mai indicato per trattare le infezioni
virali. In corso di un’infezione virale, il ricorso a tali farmaci può essere considerato solo quando la persisten-
za della sintomatologia è superiore a 48-72 ore e il quadro clinico fa sospettare la presenza di una sovrapposi-
zione batterica o quando l’infezione batterica è confermata da un esame colturale. La mancanza di un solido
razionale e l’assenza di prove di efficacia nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, non consentono di racco-
mandare tali farmaci da soli, o in associazione ad altri trattamenti. Inoltre, un ingiustificato utilizzo di anti-
biotici può determinare l’insorgenza e il propagarsi di resistenze batteriche che potrebbero compromettere la
risposta a terapie antibiotiche future.20

52
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

I risultati di un altro studio randomizzato (ACTION), condotto su 263 pazienti con infezione da SARS-CoV-2,
confermano che la somministrazione di azitromicina (dose singola da 1,2 g per via orale) non comporta alcun
miglioramento della sintomatologia rispetto al placebo. Al giorno 14 la percentuale di partecipanti che ha ri-
ferito di essere priva di sintomi non era significativamente diversa tra i due gruppi in studio: 50% nel gruppo
trattato con azitromicina e 50% nel gruppo di controllo.21
Nello studio ATOMIC2, randomizzato, in aperto su 292 pazienti con COVID-19 da lieve a moderata, l’aggiun -
ta di azitromicina (500 mg al giorno per 14 giorni) allo standard di cura non ha ridotto il rischio di ricovero
ospedaliero o morte (p=0,72).22,23

Particolari avvertenze per COVID-19


Nonostante l’azitromicina abbia un buon profilo farmacologico, non possono essere esclusi effetti sulla con-
duzione cardiaca. Può causare infatti un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT.
Si raccomanda di monitorare l’eventuale insorgenza di anomalie della conduzione cardiaca quando utilizzata
come antibiotico di supporto alla clorochina o all’idrossiclorochina. Sono attualmente in corso studi clinici
per chiarire tale interazione; nel frattempo si raccomanda di agire con cautela soprattutto nei pazienti con
sindrome di QT lungo, bradicardie, aritmie, anziani, pazienti con scompensi elettrolitici e/o patologie cardia -
che preesistenti. Nei pazienti (soprattutto anziani) in terapia combinata con azitromicina e idrossiclorochina
si raccomanda:
 l’attenta valutazione del quadro clinico del paziente
 la somministrazione di integratori a base di magnesio e potassio
 la sospensione della terapia con inibitori di pompa protonica fatta eccezione per i pazienti con storia
documentata di ulcera o sindrome Zollinger-Ellison.16,24
Nell’ambito dell’emergenza COVID-19 si raccomanda di prestare attenzione anche alla somministrazione
concomitante di lopinavir/ritonavir in quanto, analogamente a clorochine e idrossiclorochine, può prolunga-
re l’intervallo QT.24,25 Infine, si ritiene opportuno agire con cautela nei pazienti con grave compromissione re-
nale in quanto è stato osservato un aumento della concentrazione del farmaco in questi pazienti. Inoltre, poi -
ché la principale via di eliminazione dell’azitromicina è il fegato e il farmaco potrebbe avere effetti epatotossi-
ci, il suo impiego deve essere intrapreso con cautela nei pazienti con patologie epatiche significative.

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54
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Eparine a basso peso molecolare


In sintesi
Le eparine a basso peso molecolare possono essere utili nella malattia da COVID-19
per prevenire e gestire le complicazioni tromboemboliche che si associano a una
prognosi peggiore quoad vitam.

USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Le eparine a basso peso molecolare potrebbero essere utili sia nella fase iniziale sia nella fase più avanzata
della malattia da COVID-19.
Il razionale di questo impiego risiede non solo nell’ipomobilità dovuta all’allettamento, come si pensava nella
fase iniziale della pandemia,1 ma anche nei fenomeni trombotici ampiamente descritti in caso di COVID-19
(con alti livelli di D-dimero, alti livelli di fibrinogeno con bassi livelli di antitrombina) e associati a un tasso
elevato di tromboembolismo e di mortalità. Il quadro clinico di pazienti gravi con COVID-19 è infatti caratte-
rizzato da disturbi della coagulazione.2-5
Con il procedere della malattia si è osservato anche che i fenomeni tromboembolici interessano non solo
l’albero vascolare polmonare, ma anche i vasi periferici, tipicamente le vene profonde degli arti inferiori. 6,7
I primi studi retrospettivi cinesi su pazienti ricoverati suggeriscono che, in presenza di parametri che indica-
no l’attivazione della coagulazione (elevati livelli di D-dimero), la somministrazione di enoxaparina per alme -
no 7 giorni migliora la sopravvivenza.8,9
Mentre in una prima fase della pandemia l’impiego di eparina a basso peso molecolare era riservato ai pa-
zienti con disturbi della coagulazione manifesti (in particolare con alterazione dei valori di D-dimero), per
non esporre al rischio di sanguinamento associato al trattamento in assenza di prove di efficacia sufficienti, 8
la dimostrazione di marcate alterazioni dell’assetto coagulativo come caratteristica di base della malattia ha
fatto propendere per un uso esteso di questi farmaci.
L’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) raccomanda la profilassi con eparine a basso
peso molecolare in tutti i pazienti ricoverati per COVID-19, indipendentemente dalla gravità del quadro clini -
co e in assenza di controindicazioni specifiche.10
Anche l’American College of Chest Physicians raccomanda l’impiego delle eparine a basso peso molecolare
nei pazienti ricoverati (per i pazienti non critici contempla anche il fondaparinux), mentre lo esclude nei pa -
zienti dimessi.11 Entrambe le società scientifiche non indicano l’uso delle eparine nei pazienti non ricoverati/
trattati a domicilio.
Nell’ottobre 2020 la Cochrane ha pubblicato i risultati di una revisione volta a valutare gli effetti della profi -
lassi anticoagulante sulla mortalità e sulla necessità di supporto respiratorio nelle persone ospedalizzate con
COVID-19. La revisione ha incluso sette studi retrospettivi per un totale di 5.929 partecipanti. I dati raccolti
suggeriscono un impatto complessivo minimo o nullo dell’anticoagulazione profilattica sulla mortalità. Tutta-
via al momento non ci sono prove sufficienti per determinare i rischi e i benefici degli anticoagulanti a dosi
profilattiche nei pazienti con COVID-19. Sono necessari studi clinici randomizzati per poter ottenere prove
solide.12
A causa dello stato ipercoagulabile nei pazienti con COVID-19, l’uso di anticoagulanti a dose profilattica è
raccomandato a tutti i pazienti COVID-19 ospedalizzati per ridurre il rischio di un evento tromboembolico.
Sebbene questa raccomandazione sia ancora approvata dalla maggior parte delle linee guida è emerso un in-
teresse emergente verso la tromboprofilassi a dosi più elevate o l’anticoagulazione a dosi terapeutiche. Ciò è
dovuto principalmente all’elevata incidenza di eventi di tromboembolici nonostante l’uso della terapia anti-
coagulante a dosi profilattiche standard tra i pazienti con COVID-19. 13
Un’altra revisione sistematica ha valutato l’associazione tra l’esposizione a dosi terapeutiche di anticoagulanti
e la mortalità nei pazienti con COVID-19. Otto studi osservazionali sono stati inclusi nell’analisi qualitativa fi-
nale. Tre studi di coorte retrospettivi hanno mostrato una riduzione del tasso di mortalità nei pazienti trattati
con anticoagulanti a dose terapeutica. Tra questi, due studi hanno mostrato una riduzione significativa della
mortalità nei pazienti ventilati meccanicamente, mentre uno ha mostrato una riduzione del tasso di mortalità
tra i pazienti anziani. I restanti 5 studi non hanno mostrato alcun beneficio in termini di mortalità. Anche in
tal caso sono necessari studi clinici randomizzati per esplorare gli effetti degli anticoagulanti a dose terapeu -
tica in pazienti ospedalizzati con COVID-19.13

- 55 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Nell’ultimo aggiornamento delle linee guida per la gestione dei pazienti COVID-19, l’OMS ha espresso una
raccomandazione condizionale a favore dell’uso del dosaggio profilattico degli anticoagulanti piuttosto che
del dosaggio intermedio o terapeutico nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, senza un’indicazione fondata
per una dose più elevata. Le prove attualmente disponibili dimostrano che dosi elevate di anticoagulanti sono
associate a una riduzione della mortalità o dell’incidenza di embolia polmonare con un livello di certezza
molto basso a fronte di un aumento del rischio di sanguinamento maggiore (certezza moderata per l’anticoa -
gulazione terapeutica; certezza bassa per il dosaggio intermedio). 14
Da uno studio osservazionale condotto negli Stati Uniti è emerso che la somministrazione precoce (entro 24
ore dal ricovero ospedaliero) della terapia anticoagulante profilattica è associata a una riduzione del rischio
di mortalità a 30 giorni senza che vi sia un aumento del rischio di gravi eventi emorragici. 15
In aggiunta alle prove disponibili ci sono anche i risultati di uno studio controllato e randomizzato che, se-
condo la raccomandazione dell’OMS, ha valutato l’uso della tromboprofilassi a dose standard, piuttosto che a
dosi più elevate, nei pazienti critici con COVID-19. Dei 562 partecipanti inclusi nell’analisi 276 sono stati as-
segnati a ricevere anticoagulanti a dosi intermedie (enoxaparina 1 mg/kg al giorno) e 286 a ricevere anticoa-
gulanti a dosi profilattiche standard (enoxaparina 40 mg al giorno) per 30 giorni. L’anticoagulazione profilat -
tica a dose intermedia, rispetto alla dose standard, non ha comportato differenze significative nell’esito pri-
mario composito di trombosi venosa o arteriosa, ricorso a ossigenazione extracorporea a membrana o morta-
lità entro 30 giorni. 16,17 Conclusioni simili emergono anche da un ampio studio di coorte osservazionale statu-
nitense su 2.809 pazienti critici con COVID-19. L’anticoagulazione a dose terapeutica iniziata entro 2 giorni
dal ricovero in terapia intensiva non ha comportato alcun beneficio clinico rispetto alla tromboprofilassi a
dose standard.18
Uno studio di coorte su 1.351 pazienti ricoverati con COVID-19 ha valutato l’impatto della strategia anticoa -
gulante utilizzata (profilattica o terapeutica) sulla mortalità intraospedaliera e a 60 giorni. Complessivamen -
te, 247 pazienti (18,3%) sono deceduti durante il ricovero e 313 (23,2%) entro 60 giorni. Il trattamento con
qualsiasi dose di anticoagulante (rispetto al non trattamento) si associava a una minore mortalità intraospe-
daliera (solo dose profilattica: rapporto di rischio aggiustato =0,36, limiti di confidenza al 95% da 0,26 a
0,52; qualsiasi dose: rapporto di rischio aggiustato =0,38, limiti di confidenza al 95% da 0,25 a 0,58). Tutta-
via, solo la dose profilattica è rimasta associata a una mortalità inferiore a 60 giorni (dose profilattica: rap -
porto di rischio aggiustato =0,71, limiti di confidenza al 95% da 0,51 a 0,90; dose terapeutica: rapporto di ri-
schio aggiustato =0,92, limiti di confidenza al 95% da 0,63 a 1,35) suggerendo che le strategie di dosaggio
profilattiche sono ottimali nei pazienti ricoverati con COVID-19. 19,20
Un altro studio (ACTION) in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato, ha confrontato l’efficacia e la
sicurezza dell’anticoagulazione terapeutica rispetto a quella profilattica in 615 pazienti ricoverati con COVID-
19 e livelli elevati di D-dimero. L’anticoagulazione terapeutica consisteva in rivaroxaban orale (20 mg o 15 mg
al giorno) per i pazienti stabili, o enoxaparina sottocutanea o eparina non frazionata per via endovenosa per
pazienti clinicamente instabili, seguita da rivaroxaban fino al giorno 30. L’anticoagulazione profilattica era a
base di enoxaparina standard o eparina non frazionata. In questi pazienti la dose terapeutica di anticoagulan-
ti non ha conferito alcun beneficio misurato come esito composito di morte, durata del ricovero o dell’ossige-
noterapia supplementare, rispetto all’anticoagulazione profilattica con eparina (p=0,40). A 30 giorni, né
l’incidenza dei singoli eventi trombotici né l’esito composito di tromboembolia venosa, infarto miocardico, ic -
tus, embolia sistemica o eventi avversi maggiori agli arti era significativamente diverso tra i gruppi (p=0,32).
Per contro l’anticoagulazione terapeutica si associava a un’aumentata incidenza di sanguinamenti maggiori o
non maggiori clinicamente rilevanti (12%) rispetto a quella profilattica (3%, p<0,0001). 21
Come indicato dall’AIFA, è raccomandato l’uso delle eparine a basso peso molecolare nella profilassi degli
eventi tromboembolici nel paziente con infezione respiratoria acuta allettato o con ridotta mobilità. Ciò si ap-
plica, in presenza delle caratteristiche suddette, sia ai pazienti ricoverati sia ai pazienti gestiti a domicilio.
Non esistono a oggi dati sufficientemente solidi per raccomandare un uso routinario di dosi intermedie o te-
rapeutiche di eparine a basso peso molecolare in alternativa alle dosi profilattiche nei pazienti COVID-19 ri -
coverati e classificabili nella fase IIB o III dell’evoluzione clinica della malattia, in assenza di evidenza di ma -
nifestazioni tromboemboliche in atto. In tale setting l’utilizzo di dosi intermedie o elevate potrà essere deciso
caso per caso in rapporto al quadro clinico del singolo paziente dopo un’attenta valutazione del bilancio fra i
benefici e i rischi, o avvenire nell’ambito di studi clinici. 22
In presenza di manifestazioni tromboemboliche sospette o confermate si dovranno utilizzare le eparine a
basso peso molecolare o le eparine non frazionate a dosaggio terapeutico e per i tempi opportuni da definire
caso per caso. Per quanto riguarda l’eventuale proseguimento a domicilio della tromboprofilassi dopo la di -
missione, le prove disponibili in letteratura sono ancora troppo limitate per poterne raccomandare o meno

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

l’utilizzo, anche se dati preliminari da studi retrospettivi sembrano suggerirne l’impiego in pazienti ad alto ri-
schio, valutando attentamente, caso per caso, il rapporto benefici/rischi. 22
Un trial internazionale in aperto ha combinato i dati di tre studi (ACTIV-4a, REMAP-CAP, ATTAC) per valu -
tare i benefici e i rischi dell’anticoagulazione a dose terapeutica rispetto alla tromboprofilassi standard nei
pazienti con COVID-19 moderata e critica.23
Tra i 2.219 pazienti con malattia moderata l’eparina a dose terapeutica ha aumentato la probabilità di so -
pravvivenza alla dimissione ospedaliera e ridotto la necessità di supporto d’organo rispetto alla tromboprofi-
lassi consueta. Dei 1.048 pazienti a tromboprofilassi standard, 801 (76,4%) sono sopravvissuti fino alla di-
missione dall’ospedale senza aver ricevuto supporto d’organo durante i primi 21 giorni, rispetto a 939 su
1.171 pazienti (80,2%) nel gruppo trattato con anticoagulanti a dose terapeutica. Sanguinamenti maggiori si
sono verificati nell’1,9% dei pazienti del gruppo trattato con anticoagulanti a dose terapeutica e nello 0,9%
nei trattati con dosi profilattiche.24
Tra i 1.098 pazienti con malattia critica assegnati alla terapia anticoagulante a dose terapeutica o alla trom-
boprofilassi standard, la strategia iniziale con eparina a dosi terapeutiche non ha determinato invece un mi -
glioramento in termini di sopravvivenza alla dimissione ospedaliera (rispettivamente 62,7% e 64,5%) o un
numero maggiore di giorni liberi dal supporto cardiovascolare o respiratorio rispetto alla tromboprofilassi
farmacologica consueta (valore mediano rispettivamente di 1 e 4 giorni). Inoltre, la somministrazione di
eparina a dose terapeutica è stata associata più frequentemente a complicanze emorragiche maggiori (3,8%)
rispetto alla profilassi farmacologica consueta (2,3%). Quanto osservato nei pazienti critici potrebbe essere
dovuto al fatto che l’eparina a dose terapeutica ha un’influenza minima sulla cascata infiammatoria, la trom -
bosi e il danno d’organo nelle fasi più avanzate della malattia. 25

Posologia
Le informazioni che seguono si riferiscono all’enoxaparina in quanto, come riportato dall’AIFA, è l’unica epa-
rina a basso peso molecolare indicata per il trattamento del tromboembolismo venoso in pazienti non chirur-
gici affetti da una patologia acuta.1
In Cina è stato somministrato un dosaggio di enoxaparina di 40-60 mg al giorno nei pazienti in fase avanzata
di malattia, ma bisogna considerare la maggior sensibilità riscontrata nella popolazione asiatica. 8
L’ISTH raccomanda la dose usata nella profilassi dei fenomeni tromboembolici (40 mg al giorno, corrispon -
denti a 4.000 UI/die).10
Nei pazienti europei si ritiene adeguata la posologia utilizzata a scopo terapeutico per altre condizioni (80-
100 mg al giorno, corrispondenti a 8.000-10.000 UI/die). 1

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI 26,27


Profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico; trombosi venosa profonda; embolia polmonare; sin-
drome coronarica acuta; tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta
(per esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o patologie reumatiche) e
mobilità ridotta.

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE26,27


Le eparine a basso peso molecolare sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’eparina. Nel caso
specifico dell’enoxaparina, viene metabolizzata principalmente nel fegato in frammenti di minor peso mole-
colare e con potenza biologica molto ridotta. Ha un’emivita di circa 5 ore dopo una singola dose somministra-
ta per via sottocutanea e un’emivita di circa 7 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO15,26


 Controindicata in pazienti con ipersensibilità all’eparina o ai suoi derivati
 Si raccomanda un attento monitoraggio clinico di pazienti anziani in quanto più soggetti a complicanze
emorragiche
 Endocardite batterica acuta
 Controindicata in caso di traumi di grave entità
 Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio neurologico in caso di somministrazione di
enoxaparina nel contesto di anestesia/analgesia epidurale o spinale
 Emofilia o disturbi emorragici

- 57 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

 Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina (si raccomanda di monitorare la conta piastrinica prima
di iniziare il trattamento e durante il trattamento in caso di una durata della terapia >4 giorni)
 Anestesia spinale/epidurale o puntura lombare
 Controindicata nei pazienti recentemente sottoposti ad un intervento di chirurgia oculare o di
neurochirurgia
 Iperkaliemia (si raccomanda di monitorare la concentrazione di potassio nel sangue prima del
trattamento e durante il trattamento)

GRAVIDANZA27,28
Generalmente le eparine a basso peso molecolare non passano la barriera placentare. Studi su animali hanno
dimostrato che il passaggio di enoxaparina attraverso la placenta è minimo e non vi sono evidenze di fetotos -
sicità o embriotossicità. L’utilizzo di enoxaparina in gravidanza è indicato solo dopo attenta valutazione me -
dica. Si raccomanda di monitorare l’eventuale comparsa di sanguinamento o eccessiva anticoagulazione nelle
donne in terapia con questo farmaco durante la gravidanza.

ALLATTAMENTO27,28
Le eparine a basso peso molecolare passano in quantità trascurabili nel latte materno. Non vi sono controin -
dicazioni al loro utilizzo durante l’allattamento. In ogni caso si raccomanda di effettuare una valutazione pe -
diatrica in caso di allattamento.

INSUFFICIENZA RENALE27
Nei pazienti con compromissione renale vi è un incremento delle concentrazioni plasmatiche di enoxaparina,
pertanto è opportuno effettuare un attento monitoraggio clinico. Enoxaparina non è raccomandata in pazien-
ti con compromissione renale in fase terminale (clearance della creatinina <15 ml/min) a causa di dati insuf-
ficienti circa il suo utilizzo in questa popolazione di pazienti.

INSUFFICIENZA EPATICA26,27
Somministrare con cautela in pazienti con compromissione epatica per il rischio di sanguinamento.

INTERAZIONI27
Effetto di altri farmaci sui
 Farmaci che influenzano l’emostasi. Questi farmaci (per esempio acido acetilsalicilico a dosi antiaggre-
ganti, clopidogrel, ticlopidina) vanno somministrati con cautela in concomitanza con le eparine in
quanto aumentano il rischio di sanguinamento
 Farmaci che aumentano il livello di potassio. Questi farmaci se cosomministrati con le eparine richie-
dono un attento monitoraggio clinico e di laboratorio

EFFETTI INDESIDERATI26,27
Molto comuni
Aumento degli enzimi epatici
Comuni
 Emorragia
 Trombocitopenia
 Trombocitosi
 Anemia emorragica
 Orticaria
 Prurito
 Eritema
 Dolore o reazioni nel sito di iniezione
Altri effetti
 Reazione allergica
 Cefalea
 Osteoporosi (in caso di terapia a lungo termine)

58
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

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25. REMAP-CAP Investigators, ACTIV-4a Investigators, et al. Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill
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27. CLEXANE - Enoxaparina - riassunto delle caratteristiche del prodotto. https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/
servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_008055_029111_RCP.pdf&retry=0&sys=m0b1l3
28. Eparine a basso peso molecolare - Farmaci e gravidanza. http://www.farmaciegravidanza.gov.it/content/eparine-
basso-peso-molecolare

- 59 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Corticosteroidi
In sintesi
Sulla base delle attuali conoscenze, l’uso dei corticosteroidi dovrebbe essere
considerato uno standard di cura nei pazienti con malattia COVID-19 grave o critica
in quanto è l’unico trattamento che ha dimostrato un beneficio in termini di
riduzione della mortalità. Per quanto riguarda la tipologia di corticosteroide,
sebbene le evidenze più robuste siano state ottenute con il desametasone, è
ipotizzabile un effetto di classe.

USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Si è discusso se l’uso di corticosteroidi per l’emergenza COVID-19 fosse appropriato. Il razionale alla base
della somministrazione di corticosteroidi in pazienti COVID-19 consiste nella presenza, in questi pazienti, di
elevati livelli di citochine proinfiammatorie e altri biomarcatori infiammatori tale per cui i corticosteroidi po-
trebbero apportare un effetto benefico e ridurre i danni polmonari causati dall’infiammazione. 1-3 Tuttavia, il
dubbio sul loro effetto benefico si deve a studi su altri tipi di infezioni virali nei quali la somministrazione di
corticosteroidi non favorisce alcun miglioramento in termini di mortalità e potrebbe addirittura causare con -
seguenze dannose come un aumento della replicazione virale e un rallentamento dell’eliminazione virale. 4-6
Sulla base dei dati di questi studi, l’OMS inizialmente non ha raccomandato la somministrazione sistemica di
corticosteroidi né per il trattamento della polmonite virale né per il trattamento della sindrome da stress re -
spiratorio acuto almeno che il loro utilizzo sia indicato da altre condizioni patologiche (per esempio esacerba -
zioni di asma, broncopolmonite cronica ostruttiva, shock settico).
L’OMS ha fatto tre ulteriori raccomandazioni:
 fare un’attenta analisi rischi/benefici nell’uso di steroidi in caso di donne in gravidanza con sintomi
moderati da COVID-19
 monitorare l’eventuale insorgenza di iperglicemia, ipernatriemia e ipokaliemia durante il trattamento con
corticosteroidi
 monitorare l’insorgenza di segni di infiammazione e di insufficienza corticosurrenale al termine della
terapia con corticosteroidi.7,8
Questa presa di posizione dell’OMS è supportata dai risultati di una metanalisi recentemente pubblicata che
include un totale di 5.270 pazienti di 15 studi dai quali emerge che l’utilizzo di corticosteroidi in pazienti con
polmonite da coronavirus è associato alla comparsa di reazioni avverse (infezioni batteriche, ipokaliemia) e
un aumento del tasso di mortalità. Va tuttavia precisato che tale metanalisi ha diverse limitazioni e sono ne -
cessari ulteriori dati da studi controllati e randomizzati. 9
Un’altra metanalisi di 23 studi (22 di coorte, solo uno randomizzato e controllato) su pazienti con infezioni
da coronavirus (SARS, MERS, SARS-CoV-2) indica che i corticosteroidi sistemici usati in pazienti adulti con
COVID-19, non modificano il rischio di morte o di risposta infiammatoria del polmone, ma prolunga anzi la
durata del ricovero. Si osserva solo una riduzione della durata del rialzo febbrile. Inoltre, l’impiego di alte
dosi aumenta il rischio di eventi avversi, in particolare di coinfezioni. 10
In totale controtendenza rispetto a tutte le prove disponibili, a luglio i ricercatori dello studio randomizzato e
controllato RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), disegnato per valutare l’efficacia di
diversi farmaci nella COVID-19, hanno pubblicato i dati preliminari favorevoli all’impiego del desametasone
nei casi gravi. Lo steroide avrebbe ridotto la mortalità a 28 giorni (pazienti in ventilazione meccanica rischio
relativo 0,65, pazienti in ossigenoterapia rischio relativo 0,8). Non si riscontrava una riduzione della mortali-
tà nel sottogruppo di soggetti che non ricevevano alcuna supplementazione di ossigeno. 11 I dati finali pubbli-
cati a febbraio 2021 confermano quanto emerso dalle analisi preliminari.
Sulla base di questi risultati, l’EMA ha approvato l’impiego del desametasone per il trattamento di pazienti
con COVID-19 che richiedono ossigeno o ventilazione meccanica. 12
L’OMS ha fatto due raccomandazioni:
 l’utilizzo di corticosteroidi sistemici è raccomandato nei soggetti con malattia COVID-19 grave o critica;
 l’utilizzo di corticosteroidi non è raccomandato nei soggetti con patologia non grave. 13
Sulla base delle attuali conoscenze, nella popolazione suddetta l’uso dei corticosteroidi dovrebbe essere con-
siderato uno standard di cura in quanto è l’unico trattamento che ha dimostrato un beneficio in termini di ri-

60
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

duzione della mortalità. Per quanto riguarda la tipologia di corticosteroide, sebbene le evidenze più robuste
siano state ottenute con il desametasone, è ipotizzabile un effetto di classe. 14
Allo studio RECOVERY si sono aggiunte altre prove di efficacia degli steroidi, e soprattutto dell’idrocortisone
e del desametasone su riduzione della mortalità, gravità del decorso, durata della ventilazione assistita e
dell’ossigenoterapia.15
Anche la metanalisi del gruppo di lavoro REACT (WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies)
ha confermato, sulla base di 7 studi controllati e randomizzati, una riduzione della mortalità a 28 giorni con
l’uso di corticosterodi sistemici.16
Dati suggestivi, per quanto preliminari, di un possibile effetto favorevole dei glicocorticoidi derivano anche
dalla prima edizione della living network metanalisi internazionale basata su studi clinici controllati.17
Peraltro sono stati pubblicati altri studi con risultati negativi18 o non conclusivi.19
Una revisione di 12 studi (2 studi controllati o randomizzati e 10 studi di coorte con marcata eterogeneità)
pubblicati fino ad agosto (15.754 pazienti coinvolti) conclude che l’impiego di steroidi non riduce la mortalità
né la durata del ricovero e dell’eliminazione virale. 20
Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma, sottogruppi a rischio maggiore di forme gravi
di COVID-19, i corticosteroidi inalatori somministrati come terapia standard non sembrano invece in grado
di modificare il rischio di mortalità. Pertanto non va modificata la terapia in atto. 21
Una caratteristica cruciale della terapia con corticosteroidi è la sua durata. Attualmente, un ciclo prolungato
di corticosteroidi oltre i 10 giorni è considerato solo in casi selezionati di COVID-19 grave. Non ci sono però
prove a sostegno dell’uso a lungo termine di steroidi in pazienti con COVID-19 per prevenire potenziali se-
quele come la fibrosi polmonare. Al contrario, un ciclo prolungato con corticosteroidi potrebbe essere danno-
so considerando l’influenza protrombotica di questi farmaci e il possibile effetto nell’ambiente procoagulante
dei pazienti con COVID-19.22
Una recente revisione sistematica sull’efficacia e la sicurezza dei corticosteroidi nei pazienti con COVID-19 ha
confermato i benefici di questa terapia in termini di riduzione della mortalità e della necessità di ventilazione
meccanica. Sebbene i dati negli studi fossero troppo scarsi per trarre conclusioni definitive, potrebbe esserci
un segnale di clearance virale ritardata e un aumento dell’uso di antibiotici e delle infezioni nei pazienti trat -
tati con corticosteroidi. Tuttavia, questo non sembra associato a un prolungamento della degenza ospedaliera
o a un aumento della mortalità.23
Da uno studio osservazionale su 4.313 pazienti ospedalizzati con COVID-19 è emerso che l’uso di corticoste-
roidi entro i primi 7 giorni dal ricovero ha ridotto la mortalità e gli accessi in terapia intensiva, in particolare
nei pazienti d’età <65 anni, nelle donne e in quelli con marker infiammatori elevati (PCR ≥150 mg/l, inter-
leukina-6 ≥20 pg/ml, D-dimero ≥2,0 µg/l). Per contro i corticosteroidi non hanno conferito alcun beneficio
se somministrati 8 giorni dopo l’ospedalizzazione. 24
L’AIFA, nelle “Raccomandazioni sui farmaci per la gestione domiciliare di COVID-19”, aggiornate al 26 aprile
2021, ha dichiarato che l’uso dei corticosteroidi è raccomandato nei soggetti ospedalizzati con malattia CO-
VID-19 grave che necessitano di supplementazione di ossigeno; a domicilio può essere considerato nei pa -
zienti che presentano fattori di rischio di progressione di malattia verso forme gravi, in presenza di un peg-
gioramento dei parametri pulsossimetrici che richieda l’ossigenoterapia e qualora non sia possibile
nell’immediato il ricovero per il sovraccarico delle strutture ospedaliere. 25
Una revisione sistematica della Cochrane di 11 studi controllati e randomizzati su 8.075 partecipanti ha valu-
tato l’efficacia dei corticosteroidi nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Prove di qualità moderata indica -
no che i corticosteroidi sistemici riducono leggermente la mortalità per tutte le cause nelle persone ricovera-
te in ospedale a causa di COVID-19. Inoltre, uno studio condotto su 299 soggetti suggerisce che i corticoste-
roidi possano aumentare i giorni senza ventilazione e quindi determinare un miglioramento clinico rispetto
alle sole cure standard. Non ci sono invece prove di efficacia nei pazienti con malattia asintomatica o lieve. 26

Posologia
Sulla base dei dati disponibili, l’EMA ha approvato l’uso del desametasone negli adulti e negli adolescenti
(dai 12 anni di età e con un peso corporeo di almeno 40 kg) che necessitano di ossigenoterapia supplementa -
re. Il desametasone può essere assunto per via orale o somministrato tramite iniezione o infusione (flebo) in
vena. In tutti i casi, la dose raccomandata negli adulti e negli adolescenti è di 6 mg una volta al giorno per un
massimo di 10 giorni.27,28
Se il desametasone non è disponibile, possono essere utilizzati glucocorticoidi alternativi come prednisone,
metilprednisolone o idrocortisone.29 Eventuali altri corticosteroidi dovrebbero essere utilizzati a dosaggi

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

equivalenti. In particolare, le linee guida dell’IDSA (Infectious Diseases Society of America) e del CHMP
(Committee for Medicinal Products for Human Use) suggeriscono: 14
 metilprednisolone 32 mg
 prednisone 40 mg
 idrocortisone 160 mg.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE TRADIZIONALI


I corticosteroidi sono medicinali di sintesi che imitano l’azione di ormoni naturali; hanno proprietà antin-
fiammatorie e regolano il metabolismo e l’attività del sistema immunitario. 14 Il desametasone è un medicina-
le corticosteroide disponibile da diversi decenni ampiamente usat0 nella pratica clinica corrente in caso di
infiammazione cronica, reazioni allergiche e malattie autoimmuni. Viene anche usato con medicinali antitu -
morali per trattare alcuni tipi di cancro. 27 Ha un’attività antinfiammatoria circa sette volte più potente del
prednisolone e 30 volte più potente dell’idrocortisone. 30
A differenza di altri corticosteroidi, il desametasone ha una lunga durata d’azione e manca di attività mine-
ralcorticoide e quindi ha un effetto minimo sull’equilibrio salino e sul volume dei liquidi. 31

CARATTERISTICHE CHIMICHE E FARMACOCINETICHE30


Il desametasone è un glucocorticoide sintetico, con alto legame (77%) alle proteine plasmatiche. L’assorbi-
mento da parte di fegato, reni e ghiandole surrenali è alto. Il metabolismo epatico è lento e l’escrezione avvie -
ne prevalentemente per via renale, soprattutto nella forma di steroidi non coniugati. L’emivita biologica del
desametasone è di 36-54 ore, pertanto è indicato in quelle patologie che necessitano di un’azione glucocorti -
coide continua.

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’USO


 I corticosteroidi sistemici non devono essere interrotti nei pazienti con COVID-19 non richiedenti
ossigeno già in trattamento per altre patologie28
 I trattamenti prolungati con corticosteroidi aumentano il rischio e la gravità delle infezioni 31
Data la complessità del profilo di sicurezza dei corticosteroidi per una visione completa delle avvertenze e
delle precauzioni d’uso si raccomanda di consultare la scheda tecnica del prodotto.

GRAVIDANZA30,31
I corticosteroidi variano nella capacità di attraversare la placenta. Tra questi farmaci, il desametasone mostra
un rapido passaggio placentare. Non vi è alcuna prova che i corticosteroidi somministrati per via sistemica
aumentino l’incidenza di malformazioni congenite. Quando la somministrazione di corticosteroidi viene pro-
lungata o ripetuta durante la gravidanza aumenta il rischio di ritardo di crescita intrauterina. Non si ha prova
di ritardo di crescita intrauterina in caso di trattamento a breve termine.
L’impiego di questi farmaci nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile richiede che vengano accu-
ratamente vagliati i possibili rischi e benefici derivanti dal farmaco per la madre e per il feto.

ALLATTAMENTO30
I corticosteroidi sono stati ritrovati nel latte materno, sebbene non siano disponibili dati specifici per il desa-
metasone. Possono arrestare la crescita, interferire con la produzione di corticosteroidi endogeni o causare
altri effetti indesiderati. I neonati di madri trattate con alti dosaggi di corticosteroidi per via sistemica e per
periodi prolungati possono presentare un certo grado di soppressione surrenalica. Pertanto le madri in tera -
pia con corticosteroidi devono essere avvertite di non allattare.

INTERAZIONI30
Effetto di altri farmaci sul desametasone
 Farmaci che inducono il citocromo P450 3A4 (barbiturici, fenitoina, carbamazepina, difenilidantoina,
fenobarbitale, efedrina, rifampicina, rifabutina, fenilbutazone, primidone, aminoglutetimide). Possono
aumentare il metabolismo dei corticosteroidi richiedendone un aumento del dosaggio
 Farmaci che inibiscono il citocromo P450 3A4 (ketoconazolo, macrolidi). Possono aumentare le con-
centrazioni plasmatiche dei corticosteroidi

62
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Effetto del desametasone su altri farmaci


 Anticoagulanti cumarinici. L’effetto di questi farmaci può essere potenziato dalla concomitante terapia
con corticosteroidi
 Ipoglicemizzanti, antipertensivi, glicosidi cardioattivi, diuretici. Gli effetti terapeutici di questi farmaci
sono antagonizzati dai corticosteroidi
 Acetazolamide, diuretici dell’ansa, diuretici tiazidici, carbenoxolone. Gli effetti ipocaliemici di questi
farmaci sono aumentati dai corticosteroidi
 Salicilati. La clearance renale dei salicilati è potenziata dai corticosteroidi. La sospensione degli steroi-
di può comportare un’intossicazione da salicilati
 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso concomitante di corticosteroidi e FANS può au-
mentare il rischio di eventi avversi gastrointestinali
 Il desametasone è un induttore moderato del citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante
con altri farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio indinavir, eritromicina) può au-
mentarne la clearance, con conseguente diminuzione della concentrazione plasmatica

EFFETTI INDESIDERATI31
Sono riportati in sintesi i principali effetti indesiderati dati dai corticorsteroidi, non si tratta di una lista esau-
stiva. Per una visione completa degli effetti indesiderati si rimanda alla scheda tecnica del prodotto.
 disturbi gastrointestinali: dispepsia, distensione addominale, pacreatite acuta, ulcere esofagee, ulcera
peptica
 disturbi endocrini: soppressione surrenalica, sindrome di Cushing, diabete, irregolarità del ciclo
mestruale e amenorrea, irsutismo, aumento di appetito e di peso, bilancio dell’azoto e del calcio negativi
 disturbi muscolo-scheletrici: debolezza muscolare, osteoporosi, fratture vertebrali e delle ossa lunghe,
osteonecrosi avascolare, rottura tendinea
 disturbi neuropsichiatrici: dipendenza psicologica, peggioramento della schizofrenia, aggravamento
dell’epilessia
 disturbi oculari: glaucoma, papilledema, cataratta subcapsulare posteriore, assottigliamento corneale o
sclerale, aggravamento di infezioni oftalmiche virali o fungine
 disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: ritardo nelle guarigioni, atrofia cutanea, ulcerazioni, strie,
taleangectasie, acne
 disturbi cardiaci: ipertensione, rottura del miocardio.

Corticosteroidi inalatori
Nel contesto dell’attuale pandemia, si è osservato che i soggetti con malattie respiratorie croniche sono
sottorappresentati tra i pazienti ricoverati per COVID-19 grave. Si è ipotizzato che l’uso diffuso di gluco-
corticoidi inalatori tra questi pazienti avesse un effetto protettivo, controllando l’eccessiva risposta in-
fiammatoria indotta da SARS-CoV-2. E’ stato condotto uno studio (STerOids in COVID-19; STOIC) con -
trollato e randomizzato, in aperto, su 146 partecipanti assegnati in modo casuale a ricevere il tratta-
mento standard o budesonide per inalazione (due erogazioni da 400 μg due volte al giorno). La sommi -
nistrazione precoce di budesonide, entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi lievi di COVID-19, ha ridot-
to la probabilità di richiedere cure urgenti, gli accessi al pronto soccorso, il ricovero ospedialiero nonché
il tempo di recupero.1,2
La stessa budesonide è oggetto di sperimentazione anche dello studio britannico PRINCIPLE guidato
dall’Università di Oxford.
Nell’ambito dello studio, 1.073 pazienti ambulatoriali ad alto rischio sono stati assegnati in modo casuale
a ricevere budesonide per via inalatoria (800 µg due volte al giorno per 14 giorni) e sono stati confron-
tati con 1.988 pazienti trattati con le cure standard. Dall’analisi dei dati è emerso che il tempo mediano
di recupero autoriferito tra coloro che assumevano budesonide era di 3 giorni più breve rispetto al grup -
po di controllo (11,8 giorni nel gruppo di trattamento rispetto a 14,7 nel gruppo di controllo). Invece, il
tasso stimato di ricovero ospedaliero o morte correlati a COVID-19 era del 6,8% nel gruppo trattato con
budesonide rispetto all’8,8% del gruppo di controllo, senza una differenza statisticamente significativa. 3,4
Tuttavia, con un comunicato del 27 maggio 2021, la task force contro COVID-19 dell’EMA ha dichiarato
che al momento non vi sono prove sufficienti a dimostrare che i corticosteroidi per inalazione apportino
un beneficio ai pazienti con COVID-19. Sebbene finora dagli studi non siano emersi rischi per la sicurez -
za, non è possibile escludere la possibilità di danni derivanti dall’uso di tali farmaci in pazienti con CO-
VID-19 che hanno una saturazione d’ossigeno normale. 5

1. Ramakrishnan S, Nicolau D, et al. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomi -
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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

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Corticosteroidi nel trattamento della Sindrome Infiammatoria


Multisistemica nei bambini (MIS-C)
I corticosteroidi sono stati proposti anche per il trattamento della Sindrome infiammatoria acuta multisi-
stemica (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) nei bambini, una complicanza rara
ma grave dell’infezione da SARS-CoV-2. La MIS-C si verifica nei bambini e negli adolescenti da 2 a 6
settimane dopo l’infezione da SARS-CoV-2 ed è caratterizzata da febbre persistente e sintomi non speci-
fici che includono dolore addominale, vomito, mal di testa, affaticamento, eruzione cutanea simile alla
malattia di Kawasaki e in casi gravi insufficienza multiorgano, disfunzione cardiovascolare e shock. Studi
di laboratorio hanno dimostrato che la MIS-C si accompagna a livelli elevati di marcatori infiammatori
quali proteina C-reattiva, ferritina, troponina, pro-peptide natriuretico di tipo B e livelli ridotti di emoglo-
bina, piastrine e linfociti.
Di fronte a questa sindrome senza una terapia provata, data la parziale sovrapposizione delle manifesta -
zioni cliniche con la malattia di Kawasaki, è stato proposto il protocollo terapeutico standard per
quest’ultima malattia basato su immunoglobuline endovena in tutti in pazienti, in associazione con corti-
costeroidi, oltre alla terapia di supporto. 1,2
Recentemente due studi hanno valutato l’efficacia della terapia immunomodulante nei pazienti con MIS-
C.3,4 Il primo studio ha analizzato i dati di sorveglianza di 518 pazienti con MIS-C di età inferiore a 21
anni ricoverati tra marzo e ottobre 2020. Tra i 518 pazienti che sono stati trattati con terapie immuno -
modulanti durante il ricovero, 89 (17%) hanno ricevuto solo immunoglobuline, 241 (47%) immunoglo -
buline più corticosteroidi, 107 (21%) immunoglobuline, corticosteroidi e un farmaco biologico e 81
(16%) hanno ricevuto altri trattamenti. Il metilprednisolone era il corticosteroide più comunemente pre -
scritto. La terapia iniziale con immunoglobuline più corticosteroidi si associava a un minor rischio di di-
sfunzione cardiovascolare rispetto alle sole immunoglobuline (20% contro 24%). La disfunzione ventri-
colare sinistra si è verificata rispettivamente nell’8% e nel 15% dei pazienti, mentre lo shock con conse -
guente uso di vasopressori si è verificato nel 16% e nel 20% dei pazienti. I trattati con la terapia combi -
nata di immunoglobuline e corticosteroidi avevano anche un rischio inferiore di ricevere un trattamento
aggiuntivo rispetto ai trattati con le sole immunoglobuline (39% contro 65%) e un minor rischio di feb -
bre a partire dal secondo giorno (31% contro 43%). La durata media della permanenza in terapia inten-
siva invece non differiva significativamente tra i gruppi. 3
Il secondo studio osservazionale ha valutato la terapia immunomodulante della MIS-C confrontando tre
trattamenti: solo immunoglobuline, solo corticosteroidi e le immunoglobuline in associazione con i corti-
costeroidi. Dei 614 bambini con sospetta MIS-C inclusi nell’analisi, 246 hanno ricevuto un trattamento a
base di sole immunoglobuline, 208 immunoglobuline più corticosteroidi, 99 solo corticosteroidi, 22 altre
combinazioni di trattamento (inclusi agenti biologici) e 39 non hanno ricevuto alcuna terapia immuno -
modulante.
Non sono state riscontrate differenze nell’esito primario composito di supporto inotropo o ventilazione
meccanica o morte, nonché nella riduzione della gravità della malattia entro il secondo giorno fra i tre
trattamenti. Tuttavia, dall’analisi dei 490 pazienti che hanno soddisfatto i criteri per MIS-C è emerso un
possibile beneficio per i soli glucocorticoidi nel ridurre la frequenza dell’insufficienza d’organo e la gravità
della malattia rispetto alle sole immunoglobuline. 4

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31. British National Formulary. BMJ and Pharmaceutical Press, 2019.

- 65 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Altri farmaci
● Ivermectina
● Interferone beta
● Colchicina

In sintesi
Per il trattamento della COVID-19 sono stati proposti anche altri farmaci, tra i quali
l’ivermectina, l’interferone beta e la colchicina. Nel primo caso l’OMS ha espresso
una forte raccomandazione contro l’uso del farmaco nei pazienti con COVID-19
indipendentemente dalla gravità della malattia, tranne che nel contesto degli studi
clinici. Nel secondo caso, nonostante i dati preliminari ancora incerti, in Italia è
stata avviata una sperimentazione volta a valutare l’efficacia dell’interferone beta
per la cura a domicilio dei pazienti COVID-19 di età superiore a 65 anni che
presentano sintomi lievi. Per quanto riguarda la colchicina, sia in Italia sia all’estero,
sono in corso diverse sperimentazioni cliniche, ma i dati relativi all’efficacia e alla
sicurezza nei pazienti COVID-19 al momento sono limitati.

Ivermectina
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Tra le molecole in studio per il trattamento di COVID-19 c’è l’ivermectina, un farmaco antiparassitario noto
per le proprietà nematocide, insetticide e acaracide. 1 Nell’Unione Europea le compresse di ivermectina sono
approvate per il trattamento di alcune infestazioni parassitarie, mentre le preparazioni cutanee per patologie
quali la rosacea. L’ivermectina è altresì autorizzata per uso veterinario in un’ampia gamma di specie animali
per contrastare i parassiti interni ed esterni.2
È stata proposta contro SARS-CoV-2 per la sua attività antivirale, che si ritiene legata all’inibizione
dell’importazione nucleare di proteine del virus. Un altro meccanismo d’azione attraverso il quale si ritiene
che l’ivermectina agisca coinvolge il recettore transmembrana CD147 che insieme ad ACE-2 è stato ricono-
sciuto come sito di legame chiave per la proteina spike di SARS-CoV-2.1
I risultati di uno studio randomizzato condotto su 476 pazienti non sostengono l’uso di ivermectina per il
trattamento della COVID-19 lieve: un ciclo di 5 giorni, rispetto al placebo, non ha migliorato significativa-
mente il tempo di risoluzione dei sintomi.3
Uno studio pilota, multicentrico, randomizzato, in aperto ha valutato l’attività antivirale dell’ivermectina in
pazienti adulti con COVID-19. Dall’analisi condotta su 45 partecipanti (30 trattati con 600 µg/kg/giorno per
5 giorni di ivermectina e 15 controlli non trattati) non sono emerse differenze nella riduzione della carica vi-
rale misurata al giorno 5 tra i gruppi.4
Una revisione sistematica con metanalisi di dieci studi randomizzati, relativi a 1.173 partecipanti, ha rilevato
che la somministrazione di ivermectina non riduce la mortalità per tutte le cause, la durata della degenza o la
clearance virale rispetto al placebo.5
Recentemente l’EMA, sulla base delle prove disponibili sull’uso di ivermectina per la prevenzione e il tratta-
mento di COVID-19, ha concluso che i dati attuali non ne sostengono l’uso al di fuori di studi clinici ben pro -
gettati. Studi di laboratorio hanno mostrato che l’ivermectina potrebbe bloccare la replicazione di SARS-CoV-
2, ma a concentrazioni molto più elevate rispetto a quelle raggiunte con le dosi attualmente autorizzate. Gli
studi clinici invece hanno prodotto risultati diversi: alcuni non hanno rilevato alcun beneficio, altri hanno in-
dicato un beneficio potenziale. La maggior parte degli studi esaminati dall’EMA era di piccole dimensioni e
presentava ulteriori limitazioni, tra cui regimi posologici differenti e ricorso a medicinali concomitanti. 2
Anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità nella linea guida in continuo aggiornamento sui trattamenti
per COVID-19 del 31 marzo 2021, sulla base di una una metanalisi che ha riunito i dati di 16 studi controllati
e randomizzati con 2.407 partecipanti, ha formulato una raccomandazione forte contro l’uso di ivermectina
nei pazienti con COVID-19 indipendentemente dalla gravità della malattia, tranne che nel contesto degli stu-
di clinici. Dall’analisi infatti gli effetti del trattamento sulla mortalità, sulla necessità di ventilazione meccani-
ca invasiva e di ricovero ospedaliero rimangono molto incerti. 6-8

66
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Una revisione sistematica Cochrane di 14 studi randomizzati per un totale di 1.678 soggetti non ha trovato
prove a sostegno dell’uso dell’ivermectina per la profilassi o il trattamento della COVID-19 al di fuori di studi
controllati e randomizzati. I dati attualmente disponibili non hanno fornito alcun risultato conclusivo circa
l’efficacia e la sicurezza del farmaco in ambito né ospedaliero né ambulatoriale. 9

Interferone beta
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Gli interferoni svolgono un ruolo essenziale nelle infezioni virali, agendo come un campanello di allarme;
sono infatti tra le prime citochine prodotte durante un’infezione virale in grado di stimolare sia risposte im-
munitarie innate sia adattative. Diversi studi hanno mostrato che in aggiunta a un’attività antivirale diretta,
che si esprime al meglio nelle prime fasi dell’infezione, l’interferone beta possiede anche spiccate proprietà
immunomodulatorie tra cui l’induzione di anticorpi e la stimolazione di risposte cellulari contro il virus. 10
L’interferone beta inoltre ha dimostrato un effetto antivirale contro altri coronavirus, tra cui SARS-CoV e
MERS-CoV in studi in vitro e in modelli animali. Nonostante i risultati preliminari dello studio SOLIDARITY
non abbiano mostrato alcun beneficio legato all’utilizzo di interferone beta per via sottocutanea da solo o in
combinazione con lopinavir/ritonavir nei pazienti con COVID-19, il farmaco è ancora oggetto di studio. 11
Da uno studio clinico di fase II randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su 101 adulti
ricoverati in ospedale con COVID-19 è emerso che i pazienti che avevano ricevuto interferone beta-1a nebu-
lizzato avevano probabilità significativamente maggiori di miglioramento clinico rispetto al placebo. Tutta-
via, non vi era alcuna differenza significativa tra i due gruppi nella probabilità di dimissione dall’ospedale en-
tro il giorno 28.12
L’Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR, in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità, tenen-
do conto che i soggetti anziani hanno una fisiologica riduzione dei livelli di interferone, che li rende più vul -
nerabili alle infezioni, ha avviato una sperimentazione volta a valutare l’efficacia dell’interferone beta per la
cura a domicilio dei pazienti COVID-19 di età superiore a 65 anni che presentano sintomi lievi. 10
Da una revisione sistematica di 8 studi per un totale di 857 pazienti è emerso che l’aggiunta di interferone
beta allo standard di cura riduce la durata della degenza ospedaliera e la gravità dei sintomi respiratori. Inol-
tre, alcuni studi inclusi nell’analisi hanno mostrato che la somministrazione di interferone riduce la durata
della degenza in terapia intensiva, migliora il tasso di sopravvivenza e riduce la necessità di ventilazione mec -
canica invasiva. Tuttavia, sono necessari studi controllati e randomizzati con campioni sufficientemente
grandi per valutare con precisione i benefici dell’interferone beta nei pazienti con COVID-19. 13

Colchicina
USO DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI COVID-19

Dati disponibili
Un altro medicinale oggetto di sperimentazione sia in Italia sia all’estero è la colchicina, farmaco antinfiam-
matorio orale impiegato per il trattamento degli attacchi di gotta, la prevenzione dell’artrite gottosa ricorren -
te e il trattamento della pericardite acuta e ricorrente. 14 La sua azione si esplica attraverso l’inibizione della
polimerizzazione della tubulina con effetti sulle molecole di adesione cellulare e sulle chemochine infiamma -
torie.15
In un modello sperimentale di sindrome da distress respiratorio acuto, è stato dimostrato che la colchicina ri-
duce il danno polmonare infiammatorio e l’insufficienza respiratoria interferendo con l’attivazione e il reclu-
tamento dei leucociti.16
Il più ampio studio sul farmaco (COLCORONA) multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco ha
coinvolto oltre 4.000 pazienti non ospedalizzati assegnati a ricevere colchicina o un placebo. Tra i 4.159 par-
tecipanti con COVID-19 confermata, l’esito primario composito di morte o ricovero ospedaliero per COVID-
19 si è verificato in 96 pazienti del gruppo colchicina (4,6%) e 126 (6,0%, p=0,042) del gruppo placebo. Gli
eventi avversi più comuni sono stati quelli gastrointestinali: la diarrea è stata riportata dal 13,7% dei pazienti
del gruppo colchicina e dal 7,3% del gruppo placebo. 16

- 67 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

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68
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

Farmaci concomitanti
● ACE inibitori e sartani
● FANS e paracetamolo

In sintesi
Ci sono farmaci il cui uso in corso di infezione da SARS-CoV-2 è stato ampiamente
discusso, sulla base di un potenziale beneficio e di un possibile rischio di
peggioramento della malattia. Si stanno man mano acquisendo le conoscenze in
proposito.

ACE inibitori e sartani


Il fatto che l’enzima di conversione dell’angiotensina II (ACE2) funga da punto di ingresso del virus nella cel -
lula bersaglio e che sartani e ACE inibitori possano potenzialmente indurre una sovraespressione di tale enzi-
ma ha avviato un acceso dibattito circa l’utilizzo di terapie antipertensive a base di inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE inibitori), o di antagonisti del recettore per l’angiotensina (sartani) in pa-
zienti con infezione da SARS-CoV-2.1-4
Da una parte c’era l’ipotesi che l’utilizzo di ACE inibitori e sartani fosse associato a un aumento del rischio e
della mortalità in pazienti affetti da COVID-19. Dall’altra parte, invece, è stato ipotizzato che la terapia anti-
pertensiva a base di ACE inibitori o sartani potesse avere un effetto addirittura benefico per i pazienti affetti
da COVID-19. Alla base di questa ipotesi vi è il meccanismo per il quale il legame della proteina spike dei co-
ronavirus all’enzima ACE2 causa una downregulation di quest’ultimo con conseguente sovraproduzione di
angiotensina II. Il legame di angiotensina II al recettore per l’angiotensina (AT1R) è alla base dell’insorgenza
della sindrome da stress respiratorio. Gli ACE inibitori e i sartani provocando entrambi un aumento
dell’espressione dell’enzima ACE2 potrebbero contrastare l’effetto dell’angiotensina II e potenzialmente pro-
teggere dai danni della sindrome da stress respiratorio.
Tutto ciò ha causato confusione nella popolazione e nei medici facendo sorgere dei dubbi sulla necessità o
meno di modificare la terapia antipertensiva in atto a base di ACE inibitori e sartani. 5 La presa di posizione
dell’EMA e dell’AIFA in merito è chiara: non bisogna interrompere la terapia antipertensiva in corso, qualun -
que essa sia, in quanto non vi sono dati clinici o epidemiologici corroboranti il presunto effetto negativo di
tali farmaci.6 Tali ipotesi sono, infatti, basate su potenziali meccanismi molecolari derivanti da studi in vitro.
Dunque, non si ritiene giustificabile l’esposizione di pazienti ipertesi a eventuali nuovi effetti collaterali o a
un aumentato rischio cardiovascolare derivante dall’eventuale cambiamento terapeutico.
L’interruzione della terapia a base di ACE inibitori e sartani potrebbe essere pericolosa non solo per i pazienti
ipertesi ma soprattutto per quei pazienti COVID-19 ad alto rischio con anamnesi di infarto del miocardio/in -
sufficienza cardiaca in quanto potrebbe portare a un progressivo declino del quadro clinico. 7
Analogamente non è giustificabile utilizzare ACE inibitori o sartani in persone sane a scopo profilattico anti
SARS-CoV-2 in quanto tali classi di farmaci vanno utilizzate esclusivamente per precise indicazioni terapeuti-
che autorizzate.
A supporto della presa di posizione delle autorità sanitarie vi sono i risultati clinici su pazienti COVID-19
ipertesi dai quali non emerge nessuna associazione tra la somministrazione di ACE inbitori o sartani e un au -
mento del rischio di positività del tampone, della gravità o mortalità da COVID-19. 8-12
Uno studio multicentrico italiano coordinato dall’ISS su oltre 43.000 pazienti ricoverati con COVID-19 con -
clude che l’impiego di antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone non modifica
il rischio di mortalità.13
Alcune revisioni su pazienti ipertesi con COVID-19 indicano che la terapia con ACE inibitori o con sartani
possa ridurre la mortalità o esiti clinicamente rilevanti come il ricovero in terapia intensiva, il ricorso alla
ventilazione assistita, l’evoluzione verso una forma grave di polmonite. 14,15
Un effetto protettivo rispetto al rischio di contrarre una forma clinicamente grave o complicata è emerso an -
che da uno studio prospettico di coorte britannico che ha utilizzato le informazioni di oltre 8 milioni di assi -
stiti da più di 1.200 medici di medicina generale del sistema sanitario nazionale. 16
I risultati di due studi clinici nei quali i pazienti sono stati randomizzati alla prosecuzione o all’interruzione
della terapia antipertensiva in corso, confermano le raccomandazioni internazionali indicando che gli inibito-
ri del sistema renina-angiotensina possono essere continuati in sicurezza nei pazienti con COVID-19. In par-

- 69 -
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

ticolare, lo studio REPLACE COVID, multicentrico, randomizzato, in aperto ha arruolato 152 partecipanti
ospedalizzati con COVID-19 randomizzati a proseguire o interrompere la terapia con ACE inibitori o sartani.
Tra i due gruppi non sono emerse differenze significative negli esiti di ospedalizzazione: mortalità per tutte le
cause, durata della degenza ospedaliera e in terapia intensiva e necessità di ventilazione meccanica invasiva. 17
Lo studio BRACE CORONA ha incluso 659 pazienti con COVID-19 da lieve a moderato, ricoverati in 35 siti in
Brasile, che stavano assumendo ACE inibitori o sartani prima dell’ospedalizzazione. I partecipanti sono stati
assegnati a interrompere o continuare la terapia con ACE inibitori o sartani per 30 giorni. Tra i due gruppi
non è emersa alcuna differenza significativa nel numero medio di giorni di vita, nel rischio di morte e nella
progressione della malattia.18
Uno studio randomizzato, controllato condotto su 117 partecipanti randomizzati a ricevere losartan (25 mg
due volte al giorno per 10 giorni) o il placebo ha valutato l’impatto del farmaco in pazienti ambulatoriali con
COVID-19. Il trattamento con losartan non ha influenzato in modo statisticamente significativo i sintomi CO-
VID-19 o la carica virale.19
Anche dallo studio ACEI-COVID multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto condotto su 204 pazienti
assegnati in modo casuale a interrompere o continuare la terapia a base di sartani, non sono emerse differen -
ze tra i due gruppi in termini di mortalità, gravità ed evoluzione della malattia entro 30 giorni. 20,21
Le prove attuali supportano la continuazione della terapia con inibitori del sistema renina-angiotensina nei
pazienti ricoverati con COVID-19 a meno che non vi sia una chiara controindicazione medica alla terapia in
corso.17,18,22
Anche i risultati di due recenti revisioni sistematiche con metanalisi rafforzano le raccomandazioni attuali
che prevedono la continuazione di ACE inibitori e sartani nei pazienti con COVID-19. Da una di queste inda-
gini, che ha raccolto i dati di 10 studi, è emerso che i pazienti che assumevano ACE inibitori o sartani non
presentavano un aumento del rischio di mortalità o di comparsa di manifestazioni cliniche gravi rispetto ai
non utilizzatori.23 L’altra analisi ha incluso 52 studi che hanno valutato gli esiti clinici di 101.949 pazienti con
COVID-19 trattati o meno con ACE inibitori o sartani. Analogamente alla metanalisi precedente l’assunzione
di ACE inibitori o sartani non si associava a un rischio maggiore di morte e di eventi avversi gravi tra i pa -
zienti con COVID-19. Al contrario, il trattamento con questi farmaci sembra associato a effetti protettivi, in
particolare tra i pazienti ipertesi nei quali si è osservata una riduzione significativa della mortalità e degli
eventi avversi gravi rispetto ai controlli. 24
A queste revisioni se ne aggiunge una terza, con metanalisi, dalla quale emerge che la terapia con ACE inibi-
tori o sartani non è associata a un aumento del rischio di morte da tutte le cause o di manifestazioni gravi nei
pazienti con COVID-19, in accordo con le precedenti. 25

FANS e paracetamolo26
L’EMA ha riportato segnalazioni provenienti dai social media che suggerirebbero un peggioramento della
malattia COVID-19 in seguito all’assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’ibu -
profene. Ad alimentare tali dubbi vi è l’ipotesi che i FANS, attraverso l’inibizione della ciclossigenasi 2 (COX-
2), possano bloccare la produzione di anticorpi e abbassare quindi le difese immunitarie. 27 È stato infatti ri-
portato che la COX-2 è fondamentale per la sintesi di anticorpi.
A tale riguardo, l’EMA ha dichiarato che non vi sono prove scientifiche che stabiliscano una correlazione tra
FANS e il peggioramento della malattia. Al momento, il comitato per la sicurezza dell’EMA (PRAC) ha inizia-
to una revisione di tutti i dati disponibili sui FANS al fine di valutare se siano necessarie misure aggiuntive in
quanto tra le avvertenze delle schede tecniche di molti FANS viene riportato che potrebbero mascherare i
sintomi di un peggioramento di infezioni. Al momento, non vi sono ragioni per interrompere il trattamento a
base di FANS, in particolare nei pazienti che li assumono a causa di condizioni croniche. Si raccomanda ai
pazienti e agli operatori sanitari di considerare tutte le opzioni di trattamento disponibili, inclusi paraceta-
molo e FANS, in caso di febbre o dolore in corso della malattia COVID-19. Anche in tale situazione è consi -
gliato fare riferimento alle schede tecniche del prodotto d’interesse e alle linee guida europee, molte delle
quali raccomandano il paracetamolo come prima opzione in caso di febbre o dolore. Dove necessario, si rac-
comanda l’utilizzo di FANS alla dose minima efficace e per il minimo periodo di tempo.
L’EMA suggerisce inoltre la necessità di condurre tempestivamente studi epidemiologici per fornire le prove
necessarie a chiarire i dubbi esistenti sull’utilizzo dei FANS.
Uno studio prospettico condotto presso 255 strutture sanitarie del Regno Unito ha confrontato 4.211 pazienti
ricoverati con COVID-19 che hanno assunto FANS 2 settimane prima del ricovero con altrettanti pazienti che

70
Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

non hanno assunto FANS prima del ricovero. Tra i due gruppi non sono state riscontrate differenze nella
mortalità, nella gravità della malattia o negli esiti secondari tra cui il ricovero in terapia intensiva, la richiesta
di ossigeno supplementare e il ricorso alla ventilazione meccanica. Inoltre, l’analisi dei sottogruppi non ha in-
dicato alcun aumento del rischio di mortalità nei pazienti che assumevano ibuprofene rispetto a quelli che as -
sumevano altri FANS. Le terapie basate su questi farmaci possono quindi proseguire anche durante l’infezio-
ne, così come il loro utilizzo per contrastare i sintomi della COVID-19 lieve nella terapia domiciliare. 28,29

ACIDO ACETILSALICILICO
I fenomeni trombotici sono stati ampiamente descritti nei pazienti con COVID-19. L’attivazione della ri -
sposta immunitaria con il rilascio di citochine proinfiammatorie, l’iperattivazione della cascata della coa -
gulazione e l’aggregazione piastrinica con trombosi sono le principali caratteristiche patologiche osserva-
te nei pazienti con COVID-19. Si è quindi ipotizzato che l’acido acetilsalicilico potesse essere un candida -
to terapeutico da provare in pazienti adulti con COVID-19. L’acido acetilsalicilico, infatti, ha effetti antin -
fiammatori, analgesici, antipiretici e antitrombotici e per questo è un candidato in fase di valutazione. 1
Tra novembre 2020 e marzo 2021, lo studio RECOVERY ha indagato l’effetto dell’acido acetilsalicilico su
quasi 15.000 pazienti ricoverati con COVID-19. Tra i partecipanti, 7.351 sono stati randomizzati a rice -
vere 150 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, mentre 7.541 pazienti a ricevere la sola terapia
abituale. Dallo studio è emerso che il trattamento con acido acetilsalicilico non è associato a una riduzio-
ne della mortalità a 28 giorni (17% nel gruppo con acido acetilsalicilico e 17% nel gruppo con il tratta -
mento usuale, p=0,35) o del rischio di progressione verso la ventilazione meccanica invasiva o la morte
(21% nel gruppo di trattamento e 22% nel gruppo di controllo, p=0,23). Sebbene il trattamento con
acido acetilsalicilico fosse associato a una durata del ricovero leggermente più breve (mediana di 8 gior -
ni contro 9 giorni) e a un piccolo aumento della probabilità di essere dimessi vivi entro 28 giorni (75%
nel gruppo acido acetilsalicilico contro 74% nel gruppo cure usuali, p=0,0062), questo non sembra es-
sere sufficiente a giustificare il suo uso diffuso nei pazienti ricoverati con COVID-19. 2,3

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FARMACI INNOVATIVI
Recettore ACE2 solubile
E’ stato utilizzato con successo il recettore ACE2 ricombinante solubile, somministrato per via endoveno-
sa, in una forma grave di COVID-19. Questo farmaco sperimentale si lega alla proteina spike neutraliz-
zando l’attività virale ed evitando il danno ai diversi organi bersaglio. 1
Anticorpi a singolo dominio: nanocorpi
Tra le molecole in studio ci sono anche i nanocorpi, anticorpi a singolo dominio, costituiti solo da fram -
menti Fab e privi della porzione Fc (frammento cristallizzabile). Immunizzando modelli animali con la
proteina spike di SARS-CoV-2, alcuni ricercatori hanno identificato nanocorpi in grado di legare specifi-
camente il dominio di legame del recettore (RBD) del virus. Dalla fusione di due di questi sono stati svi -
luppati nanocorpi biparatopici in grado di mirare a regioni epitopiche distinte di SARS-CoV-2. Il targeting
simultaneo di due epitopi indipendenti ha impedito l’emergere di mutanti. Si è osservato che questi na -
nocorpi legano la proteina spike inducendo una transizione strutturale prematura da una conformazione
di prefusione a una di postfusione irreversibile, incapace di legare ACE2 e quindi di innescare la fusione
con la membrana della cellula ospite rendendo i virioni non infettivi.
Anche se lontani dall’applicazione clinica, i nanocorpi potenzialmente rappresentano un’alternativa agli
anticorpi monoclonali convenzionali per l’immunizzazione passiva contro SARS-CoV-2. Possono essere
infatti prodotti in sistemi di espressione procarioti perché mancano del dominio Fc che ospita i glicani.
Inoltre mostrano proprietà biofisiche favorevoli, inclusa un’elevata stabilità termica nonché la possibilità
di somministrazione per inalazione riducendo la dose richiesta e rendendoli più accessibili degli anticorpi
somministrati per via endovenosa.2,3
Nanodecoys
Un altro approccio oggetto di studio è quello dei nanodecoys, ovvero nanotrappole, progettate per lega-
re SARS-CoV-2 impedendogli di infettare le cellule bersaglio. Un team di ricercatori dell’Università di
Chicago ha sviluppato nanoparticelle funzionalizzate con recettori per l’enzima di conversione dell’angio -
tensina 2 (ACE2) o anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 in grado di legare il virus prevenendo l’infezione.
La presenza di fosfatidilserina sulla superficie liposomiale della nanoparticella permette di innescare la
successiva fagocitosi delle nanotrappole biodegradabili legate al virus da parte dei macrofagi, favorendo

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Guida all’uso dei farmaci nella COVID-19

la clearance virale. Questa strategia di nuova generazione si è dimostrata in grado di catturare efficace -
mente SARS-CoV-2 e bloccare l’infezione sia in vitro sia in modelli animali in vivo.4,5
Parallelamente, un altro gruppo di ricerca del North Carolina ha progettato dei nanodecoys a base di
ACE2 derivati da cellule sferoidi polmonari umane in grado di legare e neutralizzare SARS-CoV-2 proteg -
gendo le cellule ospiti dall’infezione. Le nanoparticelle, formate dalla membrana delle cellule polmonari,
agiscono come imitatori cellulari, legano la proteina spike di SARS-CoV-2 e innescano la risposta fagoci-
taria dei macrofagi che si traduce nell’eliminazione virale. Anche in questo caso le nanoesche si sono di -
mostrate in grado di neutralizzare SARS-CoV-2 sia in vitro sia in modelli animali, proteggendo le cellule
polmonari dall’infezione e dai danni causati da SARS-CoV-2. 6

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