1

2 ___________________ ONCOLOGIA CLINICA 27 ___________________ POLMONE

- Curve di Gompertz (crescita e compartimenti cellulari) - Fattori di rischio e prevenzione
- Carcinogenesi - Classificazione
- Curve di sopravvivenza - Clinica
- Indicatori di attività (misurabili e non) - Diagnosi
- RECIST 1.1 (risposta al trattamento) 28 • Stadiazione
3 • Indicatori di efficacia • Terapia
• Chemioterapia adiuvante 29 • Alterazioni genetiche
4 • Chemioterapia neoadiuvante
• Tossicità chemioterapica 30 ___________________ ESOFAGO
• Efficacia del trattamento - Tumori benigni
31 • Tumori maligni
5 ___________________ TARGET THERAPY 32 • Diffusione
- Immunoterapia (CTLA-4 e PD-1) • Clinica e diagnosi
• Stadiazione e terapia
6 ___________________ BIOMARCATORI 33 • Chirurgia dell’esofago
- Oncogene addiction (genetic streamlining, oncogenic
shock) 34 ___________________ STOMACO
- Biomarcatori - Fattori di rischio e precancerosi
- Early Gastric Cancer o EGC
7 ___________________ BRCA - Classificazioni
- Suscettibilità 35 • Diffusione e clinica
- BRCA1 e 2 • Diagnosi
- Test predittivo • Stadiazione e terapia
8 • Caratteristiche clinico-biologiche 36 • Neoplasie benigne
• Indicazioni al test
• Counseling oncogenetico 37 ___________________ COLON-RETTO
9 • Strategia preventiva - Eziologia e fattori di rischio
- Prevenzione e follow-up
11 ___________________ OVAIO 38 • Instabilità dei microsatelliti
- Fattori di rischio e protettivi • Classificazione
- Istologia • Clinica e diagnosi
- Anatomia patologica • Stadiazione TNM e Dukes
12 • Stadiazione 39 • Terapia
• Disseminazione • Terapia adiuvante
• Clinica 40 • Azione dei farmaci e mutazioni
• Diagnosi • Carcinoma rettale
• Sorveglianza e terapia
41 ___________________ ANO
14 ___________________ MAMMELLA - Tumori del canale anale
- Fattori di rischio - Tumori del margine anale
- Classificazione
15 • Classificazione molecolare 42 ___________________ FEGATO e VIE BILIARI
• Clinica - Carcinoma epatocellulare
16 • Stadiazione 43 • Carcinoma colangiocellulare
• Diagnosi • Adenocarcinoma della colecisti
• Terapia
17 • Fattori prognostici 44 ___________________ PACREAS
18 • Carcinoma della mammella - K pancreatico
45 • Classificazione
20 ___________________ PROSTATA • Adenocarcinoma duttale
- Fattori di rischio 46 • Linee guida NCCN 2016
- Clinica 47 • Tumori cistici del pancreas
- Diagnosi
- Fattori prognostici 48 ___________________ MELANOMA
- Screening
21 • Terapia

22 ___________________ TIROIDE
- Fattori di rischio
- Tiroidectomia
23 • Classificazione
24 • Tumorigenesi
25 • Inquadramento diagnostico
26 • Stadiazione e terapia
 2
ONCOLOGIA CLINICA

CINETICA DI CRESCITA: curva tempo-numero di cellule; alla crescita della massa cellulare corrisponde una bassa
velocità di crescita e un tempo di raddoppiamento più lungo; cellule singole o raccolte in singoli cluster hanno una
velocità di crescita e un tempo di raddoppiamento più breve

CURVE DI GOMPERTZ: esprimono graficamente la crescita di un tumore individuandone due fasi

- Fase logaritmica: le cellule crescono in modo esponenziale (comune anche alle popolazioni batteriche) e
appartengono quasi totalmente al compartimento cellulare A
- Fase di rallentamento: tendente a un plateau
- In ogni popolazione cellulare neoplastica si riconoscono tre compartimenti cellulari distinti in base alla capacità
proliferativa
• Compartimento A: cellule proliferanti in fase G1 (più suscettibili ai farmaci citotossici)
• Compartimento B: cellule quiescenti in fase G0 (riducono l’efficacia eradicante delle varie terapie)
• Compartimento C: cellule in necrosi o differenziate
- L’espressione clinica del tumore avviene generalmente in una fase molto più avanzata, quando la massa tumorale ha
notevolmente ridotto il proprio potenziale di crescita; la terapia iniziale richiederà quindi l’impiego di farmaci attivi
anche su cellule in fase G0, associati a terapie loco-regionali (chirurgia o radioterapia) finalizzate a ridurre il “burden
tumor” (massa tumorale iniziale) in modo da aumentare la frazione di cellule in attiva replicazione e potenziare
l’efficacia della successiva chemioterapia

Clinicamente rilevante è una massa di almeno 1cm (visibile con le principali tecniche di imaging)

CARCINOGENESI
1. Iperplasia: aumento della proliferazione cellulare
2. Displasia e carcinoma in situ: capacità di acquisire alterazioni a livello citoplasmatico o nucleare (atipie)
caratteristiche del tumore
3. Carcinoma infiltrante: acquisizione di invasività, invasione della lamina basale, acquisizione di metastatizzazione e
diffusione ad altri organi

CURVE DI SOPRAVVIVENZA: probabilità che un pz sia vivo o morto in un certo intervallo di tempo
- Metodo 1: Partenza delle curve dal 100% dei pz vivi sottoposti a due diversi trattamenti farmacologici e valutazione
giunti al 50% di pz vivi; intercettazione dei due punti corrispondenti e definizione delle sopravvivenze mediane;
differenza, in termini di performance tra due diversi trattamenti
- Metodo 2: valutazione della performance dei due farmaci a distanza di x tempo, tracciando le rispettive rette;
identificazione del beneficio tratto dalla terapia A rispetto alla B nel dato intervallo di tempo

INDICATORI DI ATTIVITÀ: capacità dei farmaci di ridurre la massa tumorale; l’obiettivo è la risposta tumorale
- Misurabili-bidimensionali: neoplasia misurabile bidimensionalmente in cm con l’area di superficie ottenuta
moltiplicando i due diametri (es. lesioni epatiche, lesioni polmonari); i radiologici refertano le lesioni identificando un
diametro maggiore e uno minore, in modo da comprendere le caratteristiche fondamentali di una lesione e valutarne
l’andamento nel tempo
- Misurabili-unidimensionali: neoplasia misurabile unidimensionalmente in cm (es. neoplasie ematologiche, in cui si
valuta la compromissione linfonodale mediastinica mediante il rapporto tra diametro della linfoadenomegalia e
dimensione del mediastino, per misurare quanto mediastino è occupato dalla linfoadenomegalia)
- Non misurabili-valutabili: identificabili attraverso altri tipi di esami diagnostici (es. scintigrafia ossea, con la PET le lesioni
ossee sono messe in evidenza ma non sono misurabili) ma non misurabili
- Non misurabili-non valutabili: la massa neoplastica è stata individuata ma non è più possibile valutarne le variazioni in
rapporto alla terapia medica (es. massa asportata o versamento pleurico/ascitico drenato)
- Criteri per la valutazione oggettiva del grado di risposta al trattamento
• RECIST 1.1 o Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: permette di registrare correttamente le variazioni
dimensionali del tumore primario e delle lesioni secondarie ed è importante per valutare l’attività delle terapie
antineoplastiche; le valutazioni basali andrebbero effettuate il più vicino possibile al trattamento e comunque
mai più di 4 settimane prima
x Lesioni target: tutte le lesioni misurabili, fino a un massimo di 2 per organo e 5 in totale,
rappresentative di tutti gli organi interessati; selezione in base alle dimensioni (diametro maggiore più
lungo); la somma dei diametri (ø) di tutte le lesioni target (ømax per le non linfonodali e ømin per
linfonodi patologici) deve essere calcolata alla valutazione basale e utilizzata come riferimento per le
successive valutazioni (risposta della componente neoplastica misurabile); se le lesioni target si
riducono e diventano troppo piccole per essere misurate con precisione, vi si assegna arbitrariamente
la dimensione di 5mm
 3
∞ Criteri di risposta
- Remissione completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni target; qualsiasi linfonodo
patologico (target o meno) deve avere subito una riduzione del ømin a una lunghezza
<10 mm
- Remissione parziale (PR): riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri di tutte
le lesioni target dalla valutazione basale
- Malattia stazionaria: riduzione <30% o un aumento >20% della somma dei diametri
- Progressione di malattia (PD): aumento di almeno il 20% della somma dei diametri
delle lesioni target rispetto alla maggior riduzione ottenuta o alla valutazione basale (se
questa è la somma minore); comparsa di una nuova lesione
x Lesioni non target: lesioni o sedi di malattia che vanno individuate come non bersaglio e registrate
alla valutazione basale; la misurazione di queste lesioni è necessaria e va descritta nel tempo come
presenti, assenti o in inequivocabile progressione
∞ Criteri di risposta: lesioni non target
- Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni non target e normalizzazione dei
marcatori tumorali (se valutati); tutti i linfonodi devono avere una dimensione non
patologica con ømin <10 mm
- Non-CR/non-PD: persistenza di una o più lesioni non target e/o marker tumorali con
valori al di sopra dei limiti di normalità
- Progressione di malattia (PD): inequivocabile progressione delle lesioni non target
• Criteri di Choi: valutazione metabolica della risposta a terapia target (es. GIST)
• Criteri IR-RECIST: ancora in sperimentazione, per gli immunoterapici

INDICATORI DI EFFICACIA: indicativi del beneficio clinico della scelta terapeutica

- Sopravvivenza
• Globale: intervallo di tempo tra la data della terapia primaria radicale (neoadiuvante o chirurgia) e la data
del decesso; si usa per la malattia in stadio precoce
• Libera da malattia: intervallo di tempo tra la data della terapia primaria radicale e la data della prima
ricaduta (fase precoce)
• Libera da progressione: intervallo di tempo tra la data della terapia a intento palliativo e la data della
progressione (fase avanzata)
- Qualità di vita

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: trattamento medico applicato successivamente ad altri (tipicamente chirurgia), che
abbiano conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore primario, al fine di distruggere le micrometastasi e aumentare
la percentuale di pz liberi da malattia a 5 anni e potenzialmente guariti; non è prevedibile a chi possa dare beneficio e
a chi no; spesso entra in sinergia con la chemioterapia; il rischio legato alla tossicità influenza la scelta, poiché aumenta
in caso di trattamento sequenziale
- Legge di Skipper e Schabel: l’incidenza delle metastasi è direttamente proporzionale alla massa tumorale;
l’efficacia della chemioterapia adiuvante diminuisce all’aumentare della massa tumorale, cioè al crescere
dell’intervallo tra la fine del trattamento primario (locoregionale) e l’inizio della chemioterapia adiuvante, o in caso di
dosi farmacologiche inadeguate
• L’incidenza delle metastasi è direttamente proporzionale alla massa tumorale
• La frazione di crescita delle cellule appartenenti alle micrometastasi è maggiore rispetto a quella delle
masse tumorali clinicamente evidenti (“less competition”)
• L’efficacia della terapia adiuvante diminuisce se aumenta la massa tumorale, si allunga l’intervallo tra la fine
del trattamento loco-regionale e l’inizio del trattamento adiuvante o se le dosi dei farmaci sono inadeguate
• La somministrazione della chemioterapia adiuvante deve essere prolungata per un periodo di tempo
ottimale in funzione del tipo di neoplasia
- Modello log kill o principio di distruzione cellulare frazionata: considerando tumore a crescita esponenziale (le cellule
neoplastiche mostrano una crescita di tipo esponenziale con tempo di raddoppia-mento costante) e con sensibilità
omogenea a un chemioterapico, a ogni ciclo di farmaco viene eliminata una percentuale costante di cellule e non un
numero costante, indipendentemente dal volume tumorale iniziale
- Indicazioni: patologia a elevato rischio di recidiva, secondo i fattori prognostici legati a malattia e paziente
- Timing: poiché il turnover della malattia è più elevato in caso di pochi cluster cellulari, bisogna agire entro le 8
settimane dal trattamento loco-regionale; si agisce dopo che il trattamento loco-regionale ha ottenuto una
sterilizzazione del focolaio neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti (2-8 settimane)
 4
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE: trattamento farmacologico somministrato prima della terapia locoregionale
con lo scopo di migliorare il controllo locale della neoplasia, ridurre gli interventi mutilanti e distruggere le
micrometastasi
- Razionale biologico
• Aumentata attività proliferativa delle micrometastasi dovuta alla liberazione di peptidi
immunosoppressori durante l’anestesia e nell’immediato post-operatorio (predispongono a infezioni post-
operatorie)
• Asportazione della massa primaria con riduzione degli inibitori dell’angiogenesi e conseguente
riduzione delle apoptosi e aumento della crescita di metastasi e micrometastasi (potrebbe anche
essere attribuita all’aumento dei processi coagulativi durante l’operazione)
• La massa tumorale delle micrometastasi potrebbe aumentare ritardando l’inizio del trattamento
farmacologico fino alla quarta settimana (o più) post-intervento, con conseguente aumento delle cellule
chemio-resistenti
• Il trattamento pre-operatorio può essere un test di chemiosensibilità del tumore
• Se si manifesta un’importante regressione tumorale, sarà possibile procedere con un trattamento
chirurgico conservativo piuttosto che mutilante
- Test di chemiosensibilità in vivo: permette di distinguere i pazienti in good e poor responder

POSSIBILI TOSSICITÀ DELLA CHEMIOTERAPIA: legate ai tessuti con maggiore turnover; alopecia, mucosità, diarrea,
cistite, mielosoppressione, fibrosi polmonare, cardiotossicità, reazioni locali, reazioni allergiche (per l’eventuale
fenotipo atopico del paziente)
- Misurazione di tossicità: CTCAE o Common Terminology Criteria for Adverse Events: sistema di misurazione
internazionale che definisce le tossicità in gradi da G0 a G5 (exitus)
- Tossicità ematologica: dipendente dalla conta granulocitaria, piastrinica e Hb, si classifica secondo i criteri
WHO e permette all’oncologo di decidere se effettuare o meno la chemioterapia (non indicata, se non in casi
altamente selezionati, con piastrine <100.000, neutrofili <1500/mm3 o Hb <9)
• Eritropoietina: può essere somministrata quando i livelli di Hb sono compresi tra 9-11, per ripristinare
il corretto assetto ematologico e prevenirne l’alterazione; somministrazione sottocute con schedula
settimanale per 4-8 settimane, finché l’Hb non raggiunge una soglia di sicurezza per permetterne
l’interruzione
x Effetti collaterali: espansione midollare, febbre, diarrea e reazioni nel luogo di iniezione
• Fattori di crescita della serie mieloide (GM-CSF, G-CSF): possono essere somministrati quotidianamente
per 4-6 giorni (per schedule chemioterapiche settimanali) o in forma lipoPEGilata ogni 21 giorni (per
somministrazioni chemioterapiche più distanziate)
x Profilassi primaria: somministrazione del farmaco dopo la chemioterapia ma prima della
comparsa dell’evento
x Profilassi secondaria: somministrazioni del farmaco dopo la chemioterapia in pazienti che
hanno già avuto un episodio di neutropenia
x Scale di stratificazione del rischio: permettono di valutare la necessità di somministrare o meno
un fattore di crescita in profilassi basandosi su 3 elementi
∞ Patient risk: rischio legato al paziente (F>M)
∞ Tipo di chemioterapico: più rischioso il trattamento con antracicline (doxorubicina,
epirubicina)
∞ Intent risk: valutazione dell’intento del trattamento (i pz metastatici ne beneficiano
maggiormente)
x Treatment risk (score di rischio) di neutropenia febbrile
∞ >20%: profilassi primaria
∞ 10-20%
∞ <10%: non indicata

EFFICACIA DEL TRATTAMENTO

- Dose intensity: quantità di farmaco somministrata nell’unità di tempo per completare la terapia; si raggiunge
una fase di plateau in cui, pur aumentando la dose, non vi è un aumento dell’effetto ma solo delle tossicità
- Relative dose intensity: rapporto percentuale tra l’intensità della dose somministrata e l’intensità della dose che
teoricamente il paziente, nelle migliori condizioni possibili, avrebbe dovuto ricevere secondo le linee guida
(pazienti che si sottopongono a chemioterapia con una RDI <85% hanno outcome peggiori)
 5
TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE o TERAPIE BIOLOGICHE o TARGET THERAPY
Terapie mirate con azione specifica soltanto per il bersaglio molecolare (recettore, fattore di crescita, enzima)
contro cui sono dirette; il target molecolare deve essere identificabile, misurabile su larga scala e targettabile

TARGET THERAPY
- Anticorpi monoclonali: sequestrano il ligando o impediscono l’interazione frapponendosi tra recettore e
ligando; Monoclonal AntiBody o -mab
- Inibitori tirosin-chinasici: si inseriscono sulla porzione intracellulare del recettore tirosinchinasico bloccando la via
delle MAP chinasi o quella di PI3K, meccanismi responsabili della proliferazione cellulare; IniBitore tirosinchinasico
o –ib
- Ormono-like

IMMUNOTERAPIA: si basa sul principio secondo il quale la cellula tumorale interagisce col suo microambiente (nel
quale convive con macrofagi tissutali e cellule presentanti l’antigene)
- Immunità e cancro: secondo il concetto di immunosorveglianza, il sistema immunitario è in grado di riconoscere
e rimuovere alcune cellule tumorali sia prima che queste compongano il tumore, che dopo la sua formazione;
l’ostacolo all’azione del SI è dato dalla capacità di alcuni tumori di sviluppare dei meccanismi che gli
permettono di eludere le risposte antitumorali e di resistervi attraverso un processo di immunoediting, che rende
le cellule tumorali meno immunogene, associato a una sorta di selezione naturale condotta dal SI stesso; nel
tempo, le varie forme tumorali si sviluppano e divengono capaci di spegnere la risposta immune stimolando i
linfociti T regolatori a produrre IL-10 e TGF-ß; l’assenza del co-stimolatore permette l’instaurarsi di una tolleranza
all’antigene
• Timing: possibili momenti in cui si possa determinare il blocco dell’inibizione della risposta immune
contro la cellula tumorale
x Fase di priming linfocitario: regolata da CLTA4 a livello linfonodale
x Fase effettrice a livello del microambiente tumorale in cui la cellula esercita la sua azione di
killing
• Recettori che inibiscono la risposta dei linfociti T verso alcuni tumori; la combinazione dei loro
trattamenti biologici ha tossicità cumulativa
x CTLA4 o Cytotoxix T-Lymphocyte Antigen 4: (o CD152) recettore della famiglia delle Ig espresso
sui linfociti T CD4 e CD8 recentemente attivati; legandosi a B-7 espresso sulle APC, trasmette al
linfocita un segnale inibitorio contribuendo alla regolazione omeostatica della risposta
immunitaria (al contrario della funzione attivante i linfociti assunta da CD28 una volta legato B7);
gli antigeni tumorali vengono presentati dalle APC con un’espressione di costimolatori B7
sufficiente all’interazione con CTLA4 con conseguente spegnimento della risposta immune
∞ Ipilimumab: anticorpo anti-CTLA4, utilizzato per il trattamento del melanoma, che
blocca l’azione inibente di CTLA4 con sua perdita di funzione
x PD1 o Programmed cell Death protein 1: (o CD279) proteina espressa dai linfociti T attivati che,
quando lega PD-L1 esposta dalle cellule tumorali, inibisce la risposta linfocitaria alla stimolazione
antigenica; il legame di questo recettore con l’antigene dà al linfocita un segnale che lo induce
a interrompere le proprie funzioni e andare incontro ad apoptosi
∞ Nivolumab e Pembrolizumab: anticorpi leganti il ligando
∞ Atezolizumab e Durvalumab: anti-PD-L1 utilizzati nel trattamento del K polmonare
- Effetti collaterali: epatite, colite, tiroidite, epifisite, reazioni cutanee e intestinali; prevalente interessamento degli
epiteli ricchi di linfociti che risentono del blocco dell’inibizione linfocitaria
• Gestione: 1-2 mg/Kg cortisone (Prednisolone), successivamente terapia infusionale steroidea e infine
immunosoppressori per forme avanzate
- Valutazione della risposta: valutazione baseline e poi prima e seconda rivalutazione (può essere fuorviata
dall’infiltrato linfocitario che funge da distorsore facendo pensare a una pseudo-progressione)

APPROVAZIONE AGNOSTICA: approvazione di un farmaco sulla sola base delle alterazioni molecolari
TRIAL CLINICI per lo studio di terapie target
- Umbrella trials: partendo da un singolo cancro, si studiano le mutazioni specifiche e se ne tratta una
- Basket trials: studio di una mutazione comune a diversi tumori e utilizzo del farmaco adatto
 6
BIOMARCATORI
Elemento misurabile in maniera oggettiva d valutabile sia come indicatore di processi biologici patologici
che come risposta a trattamenti farmacologici

MEDICINA MOLECOLARE: branca della medicina che studia la biologia molecolare del tumore per
l’identificazione dei pathway fondamentali per la crescita tumorale che possono diventare bersaglio di
terapia per inibire la crescita tumorale
- Profilo molecolare: insieme di alterazioni o mutazioni tumorali che interessano determinati geni di rilevanza
importante per la crescita tumorale
- Oncogene: mutazione di un proto-oncogene che stimola la crescita cellulare in maniera incontrollata

ONCOGENE ADDICTION: termine coniato da B. Weinstein, indica la dipendenza di alcune cellule tumorali
dalla presenza di una determinata proteina oncogena attivata o di uno specifico pathway per mantenere
le proprie caratteristiche di malignità nonostante la presenza di diverse mutazioni gain e loss of function
fondamentali per la tumorigenesi
- Genetic streamlining: modello di oncogene addiction basato sulla razionalizzazione dell’obbiettivo
• Progressione tumorale: inattivazione di qualsiasi funzione cellulare non essenziale per la
sopravvivenza o che non fornisca alcun vantaggio alla fitness (idoneità, capacità di sopravvivenza
e riproduzione) cellulare
• Pathway dominanti: fondamentali per la crescita tumorale
• Blocco della segnalazione dominante: crollo della fitness cellulare con arresto del ciclo cellulare e
apoptosi
- Oncogenic shock: basato sulla presenza di specifiche oncoproteine che attivano segnali pro-
sopravvivenza e/o pro-apoptotici con prevalenza dell’uno o dell’altro pathway in momenti diversi

BIOMARCATORI
- Classi (in ordine di utilizzo)
• Di rischio: consentono di individuare i pz con maggiore probabilità di sviluppare una malattia
nell’arco della vita
• Diagnostici (di screening)
• Prognostici: permette la stratificazione del rischio in base alla probabilità di sopravvivenza e alla
storia naturale della malattia
• Predittivi: permette la valutazione della risposta al trattamento
• Target
• End-point surrogato: le loro variazioni in corso di target therapy riflettono l’attività della terapia e
sono associate a veri end-point; biomarkers dinamici col fine di valutare la risposta alla terapia
- Requisiti
• Essere espresso prevalentemente dalle cellule tumorali
• Preferibilmente non espresso sulle cellule sane
• Facile analisi, assenza di fluttuazioni per flogosi
• Rilevanza clinica
- Accuratezza
• Sensibilità: identifica i veri positivi
• Specificità: identifica i veri negativi
 7
BRCA o BReast CAncer
Marker preventivo e predittivo di risposta alla terapia

EREDITARIETÀ DEI TUMORI

- Sporadici: (75%) mancano familiarità e talune alterazioni genetiche; insorgono a livello delle cellule
somatiche che cancerizzano
- Familiari: (15-20%) uno o più casi di tumore all’interno della stessa famiglia
- Ereditari: origine associata a geni ad alta penetranza BRCA1 e BRCA2, con trasmissione autosomica
dominante; possibilità di sviluppare tumori (50%) sincroni (mammella bilaterale o ovaio) o metacroni (prima
una e poi l’altra mammella)

SUSCETTIBILITÀ
- Storia personale
• Tumore insorto in età precoce (II/III decade)
• Tumori multipli nello stesso individuo
• Tumori bilaterali o multifocali nello stesso organo
• Tumori rari
• Specifici tumori con specifici istotipi
- Storia familiare
• Trasmissione autosomica dominante
• Casi di tumori in due o più familiari dello stesso ramo della famiglia
• Tumori associati a determinate sindromi

Cancro alla mammella:75% sporadico, 5-10% ereditario e 15-20% familiare

Cancro alle ovaie: (85% sporadico e 15% ereditario)

BRCA: geni oncosoppressori caretaker (riparano eventuali danni del DNA) coinvolti nel mantenimento
dell’integrità genomica e nella ricombinazione omologa; operano localizzando la proteina citoplasmatica
rad51 e veicolandola nel sito del danno dove avvolgerà il filamento danneggiato riparandolo; essendo
coinvolte nello stesso pathway, sono mutuamente esclusivi (la mutazione di entrambi i geni non è
produttiva per la cellula)
- BRCA1: gene localizzato sul cromosoma 17q21; consta di 24 esoni di cui l’11 contiene il 50% delle
sequenze codificanti costituendo il sito con maggior frequenza di mutazioni
- BRCA2: gene localizzato sul cromosoma 13; consta di 27 esoni con produzione di una proteina due volte
più grande di BRCA1
- Regioni mutazionali: sono note oltre 600 mutazioni genetiche deleterie; Ovarian Cancer Cluster Region e
Breast Cancer Cluster Region sugli esoni 2-9, 11 e 18-24
- Mutazioni: 25-30% missense, 30-40% frameshift, nonsense e altre; mutazioni founder – mutazioni originate in
un antenato comune nella popolazione e mantenute nel corso dell’evoluzione

BRCA – TEST PREDITTIVO

- Rischio cumulativo per positività a BRCA1
• Donne: 70-80% K mammario, 40% K mammario bilaterale, 45% K ovarico, 3% K pancreatico, 1%
melanoma
• Uomini: 1-5% K mammario, 1% K prostatico, 3% K pancreatico, 1% melanoma
- Rischio cumulativo per positività a BRCA2
• Donne: 60-70% K mammario, 20-25% K mammario bilaterale, 18% K ovarico, pancreatico e
lievemente superiore a BRCA1
• Uomini: 10% K mammario, 25% K prostatico, percentuali sovrapponibili per K pancreas e melanomi
 8
CARATTERISTICHE CLINICO-BIOLOGICHE
- Tumori multifocali o multicentrici
- Caratteristiche biologiche aggressive (G3, alta attività proliferativa, recettori ormonali negativi)
- Alta probabilità di insorgenza precoce (<36 anni)
- Sindromi correlate
• Hereditary Breast Cancer o HBC: (75%) cancro ereditario della sola mammella
• Sindrome ovaio-mammella (HBOC) 20-30%
• Hereditary Ovarian Cancer o HOC: (10-15%) cancro ereditario del solo ovaio
• HNPCC (o Sindrome di Lynch o cancro colorettale ereditario non poliposico), Li Fraumeni (mutazione di
Tp53), tumore gastrico diffuso
- Rischio cumulativo di BC e OC: a 80 anni il rischio cumulativo di K sporadico della mammella è del 10% per la
popolazione generale, 1,5% per il K ovarico; per familiarità, il rischio aumenta fino al 40% e, in caso di mutazione
BRCA, il rischio sale fino a 85% per la mammella e 50% per l’ovaio
- Popolazione generale
• <40 anni: 0,5%
• <50 anni: 2%
• 80 anni: 8%
Mutazione BRCA 1-2: 10-20% (<40 anni), 85% (>70 anni)

INDICAZIONI AL TEST
- Storia personale
• Donna con K mammario <36 anni
• Associazione tra BC e OC
• BC bilaterale <50 anni
• BC maschile
• BC triplo negativo
• OC sieroso di alto grado
• Sindrome di Li Fraumeni o mutazione nota di BRCA
- Storia familiare
• Donne con BC <50 anni con
x 1 familiare con BC <50 anni
x 1 familiare con BC bilaterale
x 1 familiare con OC tubarico
x 1 familiare con BC maschile
• Donne con BC >50 anni e BC o OC in 2 familiari di 1° grado
• Donne con cancro ovarico o tubarico con
x 1 familiare di 1° grado con BC <50 anni
x 1 familiare di 1° grado con OC
x 1 familiare di 1° grado con BC bilaterale
x 1 familiare di 1° grado con BC maschile

PROFILI DI RISCHIO
- Analogo alla popolazione generale
- Moderato: 2-4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale
- Alto

COUNSELING ONCOGENETICO
- Pre-test: stima del rischio di essere portatori delle mutazioni, informazione sui K eredo-familiari e firma del
consenso informato
- Test: estrazione del DNA dal materiale biologico prelevato, amplificazione delle giunzioni esone-introne e
valutazione tramite sequenziatore automatico
• Preventivo
x Predisposizione genetica al BC/OC non confermata
x Rischio stimato sulla base della storia familiare
x Tutti i familiari vanno arruolati in specifici programmi di sorveglianza in quanto a rischio
• Predittivo: l’eleggibilità della PARPi (inibitori delle Poli ADP-Ribosio Polimerasi) dipende dalla classe di
patogenicità secondo il database ENIGMA
 9
- Esiti
• Positivo: avvenuta identificazione di una mutazione deleteria o di un riarrangiamento nel probando; ha
valore di conferma diagnostica nella predisposizione ereditaria a BC/OC; il test viene poi esteso a tutti i
familiari di 1° e 2° grado alla ricerca della mutazione specifica; si ha un aumento del rischio di un
secondo K primitivo
x Management: sorveglianza intensiva e riduzione del rischio con rimozione preventiva di seno o
ovaio; trattamento con PARPi elettivo
x Test nei familiari: parenti di 1° grado di individui portatori di mutazione hanno un rischio del 50%
di ereditare la stessa mutazione
∞ Positivo
- I portatori sani avranno un alto rischio di BC e/o tumori associati
- I portatori affetti avranno un alto rischio di un 2° tumore primitivo
∞ Indeterminato: test non effettuato per ragioni personali/logistiche
∞ Negativo: rischio identico alla popolazione generale
• Indeterminato: mancata variazione della sequenza o riarrangiamento a causa di…
x Eterogeneità genetica della malattia: presenza di altri geni predisponenti
x Casualità (fenocopia): evento sporadico di mancata mutazione in una famiglia con
ereditarietà per BRCA
x BRCAness: tumori di ovaio e mammella sporadici con caratteristiche biologiche, fenotipiche e
molecolari analoghe a quelle dei portatori di mutazioni germinali
∞ Profilo fenotipico nei BC associati a BRCAness
- BRCA1ness: profilo fenotipico basal-like/triple negative
- BRCA2ness: estrogeni e progesterone positivi (risposta a terapia ormonale) ma
HER-2 negativi; elevata attività di riparazione del DNA in caso di danno da agenti
alchilanti o platino e resistenza ai taxani
∞ Profilo molecolare nei BC: mutazioni somatiche di BRCA1 e 2, silenziamento
epigenetico, amplificazione del gene EMSY (repressore trascrizionale) e inattivazione di
BRCA2
∞ Profilo fenotipico dell’OC: K sierosi, platino-sensibili e con maggiore sopravvivenza;
mutazioni somatiche nei geni BRCA1 e 2, silenziamento epigenetico, amplificazione del
gene EMSY e inattivazione di BRCA2
• Falso negativo: mutazioni o riarrangiamenti che sfuggono ai metodi di rilevamento comuni
• Inconclusivo (dubbio): (20-30%) individuazione di una VUS (variante di incerto significato clinico);
classificate come classe 3 (mutazioni di significato clinico incerto), possono cambiare di livello in base a
evidenze cliniche e sperimentali, venendo classificate come classe 1/2 (assenza di significato patologico)
o 4/5 (mutazioni patogene o potenzialmente patogene)
x Studio delle VUS
• Co-segregazione della variante e della malattia all’interno della stessa famiglia
• Gruppo di controllo per vedere se vi sia una forte selezione nell’ambito della storia
familiare (se presente in un gruppo di persone sane, non ha significato patogeno)
• Co-presenza di una mutazione funzionale

STRATEGIA PREVENTIVA: valida per portatori di mutazioni BRCA o famiglie a rischio elevato
- Sorveglianza intensiva
• Donne
x Inizia 5-10 anni prima della diagnosi di BC
x Autopalpazione >18 anni
x Visita senologica ogni 6-12 mesi
x RMN ogni 12 mesi
x Mammografia ogni 12 mesi
x Screening su base individuale in base alle caratteristiche del soggetto
x Ecografia mammaria ogni 6 mesi >25 anni
x Ovaio: la diagnosi precoce fallisce nella maggior parte dei casi
∞ Visita ginecologica ogni 6 mesi a partire dai 18 anni
∞ Ecografia transvaginale ogni 6 mesi dai 30 anni
∞ Dosaggio CA125 ogni 6 mesi dai 30 anni
 10
• Uomini
x Autopalpazione mensile dai 35 anni
x Visita senologica ogni 12 mesi
x Screening per K prostatico dai 40 anni con dosaggio del PSA
- Cambiamento dello stile di vita: riduzione periferica di estrogeni associata all’aumento di tessuto adiposo
• Perdere peso
• Ridurre l’assunzione di grassi e alcol
• Aumentare l’attività fisica
• Terapia ormonale sostitutiva post-menopausale per i primi 5 anni
• Contraccettivi orali >6 anni (riducono il rischio di OC del 50% mentre quello di BC non varia)
- Chemioprevenzione: terapia off-label con Tamoxifene e Raloxifene (modulatori selettivi del recettore degli
estrogeni che contrastano la carenza estrogenica)
- Chirurgia profilattica: ad elevato impatto psicologico
• Mastectomia bilaterale: riduce il rischio del 95-98%; indicata per mutazioni BRCA o PALB2 (Partner
And Localizer of BRCA2); test BRCA VUS o non dirimente ma con pz fortemente motivata alla
chirurgia; alto rischio non genetico (anamnesi di radioterapia giovanile, ghiandole molto dense o
fibronodulari, pregresse biopsie multiple o stato ansioso, lesioni a rischio diffusione)
x Tradizionale: riduzione del 98%; rimozione di intera ghiandola, areola, capezzolo e cute tra i
due estremi
x Skin-sparing: riduzione del 95%; asportazione della ghiandola mammaria conservando la
pelle ma asportando areola e capezzolo, seguita da ricostruzione immediata mediante
protesi definitiva, espansore o lembo; possibili residui ghiandolari a livello del prolungamento
ascellare o verso lo sterno e possibile necrosi cutanea
x Nipple-sparing: riduzione del 92%; asportazione di tutta la ghiandola mammaria,
conservando pelle e complesso areola-capezzolo (esame istologico di almeno 1cm di
tessuto localizzato sotto l’areola se non contiene cellule tumorali, si può evitare di asportare
l’areola e il capezzolo)
• Ovario-salpingectomia profilattica: >35-40 anni, dopo realizzazione del programma familiare della
donna; riduce il rischio di BC del 50% e di OC dell’85% a causa di localizzazioni dell’ovaio
soprannumerarie o peritoneali; asportazione della tuba alla base dell’inserzione uterina per
scongiurare rischi residuali; ne consegue sterilità e induzione di menopausa precoce
- PARPi e difetto nel meccanismo di ricombinazione omologa: la mancata funzionalità dei PARP determina
una mancata riparazione del danno genomico; se il sistema di ricombinazione omologa mediante BRCA1
è funzionante, la cellula sopravvive; in caso di mutazione deleteria, le cellule vanno incontro a letalità
sintetica; in questo caso si somministrano i PARPi, che bloccano il sistema di riparazione del singolo
filamento
- Test predittivo BRCA: in base all’età, alla storia familiare e all’istologia (il mucinoso non è sottoposto a test)
- Monitoraggio tumorale con biopsia liquida: nei tumori sottoposti a terapia compatta, nel tempo insorge
una mutazione di reversione in cui si ripristina la funzionalità di BRCA e si monitora: se scompare la
mutazione ed è presente un fenotipo wildtype c’è il ripristino della cornice di lettura e non risponde più alla
terapia
 11
OVAIO
“Killer silente”, indolente, con scarsa sintomatologia e identificabile solo quando già di grado avanzato;
95% sporadici, 5% ereditari

FATTORI DI RISCHIO
- Età: direttamente proporzionali
- Anamnesi familiare positiva per tumore ovarico
- Etnia: maggiore nelle donne caucasiche
- Ereditarietà legata a BRCA
- Menarca precoce e menopausa tardiva
- Nulliparità
- Endometriosi
- Irradiazione pelvica
- Obesità
- Trattamento con estrogeni

FATTORI PROTETTIVI: tutto ciò che riduce il numero di ovulazioni riducendo la stimolazione dell’epitelio
celomatico
- Multiparità
- Uso di estroprogestinici
- Annessiectomia
- Allattamento al seno

ISTOLOGIA
- Benigni: (70-80%) caratteristici delle giovani donne; cistoadenoma
- Borderline: (5-10%) mancano dell’invasività e della capacità metastatica dei maligni; interessano un’età
intermedia, 30-20 anni
- Maligni: (15-20%) caratteristici dell’età avanzata (>40 anni); una massa annessiale in ecografia, in età non
riproduttiva, deve sempre far pensare a un tumore maligno; adenocarcinoma

ANATOMIA PATOLOGICA
- Epiteliali: (70-80%) derivanti dall’epitelio di superficie ovarico (celomatico)
• Sieroso
• Mucinoso
• Endometrioide
• A cellule chiare: prognosi sfavorevole
• A cellule transizionali o di Brenner
- Stromali: rari, originano dallo stroma ovarico e dai follicoli
• A cellule della granulosa
• Tecomi
• Fibromi
• A cellule del Sertoli/Leydig
- Germinali (15-20%) originano dalle cellule germinali (oocita) e hanno prognosi sfavorevole
• Disgerminomi
• Del sacco vitellino
• K embrionale
• Coriocarcinoma
• Teratoma
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STADIAZIONE
- Stadio I: tumore limitato alle ovaie
• Ia: Monolaterale, con capsula integra e ascite negativa
• Ib: Bilaterale
• Ic: mono o bilaterale, capsula rotta, ascite o washing peritoneale positivo (disseminazione endocavitaria)
- Stadio II
• IIa: tumore con estensione e/o metastasi a tube e/o utero
• IIb: estensione ad altri organi pelvici
• IIc: neoplasia IIa, IIb con ascite e/o washing peritoneale positivo per cellule maligne.
- Stadio III: tumore mono/bilaterale con impianti peritoneali, extrapelvici e/o metastasi ai linfonodi regionali
• IIIa: diffusione microscopica in peritoneo
• IIIb: impianti peritoneali di diametro non superiore ai 2 cm
• IIIc: impianti peritoneali di diametro superiore a 2 cm e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi
- Stadio IV: neoplasia mono/bilaterale con metastasi a distanza; se presente versamento pleurico la citologia deve
essere positiva; metastasi al parenchima epatico fanno di- rettamente classificare in stadio IV

DISSEMINAZIONE
- Peritoneale: (80%) impianto di cellule tumorali trasportate dal liquido peritoneale in docce paracoliche, diaframma,
pelvi, omento e cavo del Douglas, impianti pleurici per passaggio linfatico attraverso il diaframma
- Linfatica: a peduncolo ovarico, peduncolo iliaco esterno e linfonodi inguinali
- Embolizzazione (15-20%)
- Estensione diretta: il tumore supera la capsula e aderisce alle strutture pelviche, omento e intestino
- Disseminazione ematogena: fegato e polmoni

CLINICA: inizialmente asintomatico, la sintomatologia sarà ascrivibile alla diffusione locale o metastatica (resta per
lungo tempo circoscritto all’addome); tensione addominale, ascite, dolenzia addomino-pelvica, disturbi di minzione e
alvo per compressione, calo ponderale e perdite ematiche vaginali (solo se associato a patologia)

DIAGNOSI
- Ecografia transvaginale: presenza di tumefazioni ovarica; natura solida, liquida o mista della massa; presenza di setti,
concamerazioni o proliferazioni interne; versamento liquido nel Douglas
- Ecocolordoppler: eventuale irrorazione della massa
- Markers: dosaggio CA125 (aumenta anche in condizioni non neoplastiche), test BRCA anche senza familiarità (non
nel mucinoso o borderline) e HE4 (proteina sintetizzata normalmente dall’epididimo che però è prodotta pure
dall’ovaio in caso di neoplasia)
• Roma index: indice di rischio che la donna in esame abbia un carcinoma ovarico
x CA125 e HE4 alterati: alto rischio di patologia neoplastica
x CA125 positivo e HE4 negativo: probabile patologia non neoplastica
x CA125 negativo e HE4 positivo: probabilità bassa di patologia neoplastica
x CA125 e HE4 negativi: bassissimo rischio di carcinoma ovarico
- RMN: valutazione delle eventuali metastasi

PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA
- Ecografia mammaria semestrale
- Mammografia annuale 35-69 anni, poi biennale
- Risonanza magnetica mammaria >25 anni
- Ecografia transvaginale e CA125 ogni 6 mesi >25 anni

TERAPIA
- Chirurgia: annessiectomia, appendicectomia, omentectomia, linfoadenectomia pelvica e lomboaortica e biopsie
peritoneali random (stadi iniziali)
- Chemioterapia
• Stadi iniziali: dopo la terapia chirurgica, si valuta il rischio
x Rischio basso: osservazione
x Rischio elevato: chemioterapia adiuvante con 6 cicli da 21gg di Carbaplatino + Paclitaxel per
circa 4 mesi
• Stadi avanzati: dopo la chirurgia citoriduttiva, si procede con chemio di prima linea (Carbaplatino +
Paclitaxel)
• Dal 2013, per gli stati IIIb, IIIc e IV è stato aggiunto il Bevacizumab che ha, come target, le cellule
endoteliali
 13
- Recidive: 70% entro 5 anni con un rischio dipendente dalla fase di partenza, che rende necessario il
calcolo dell’intervallo tempo libero da malattia
• Recidiva precoce: pz refrattaria con ripresa della malattia <1 mese o resistente, entro 6 mesi;
x Terapia: monochemioterapia (non platino) con Doxorubicina liposomiale o Gemcitabina o
Paclitaxel
• Recidiva 6-12 mesi: pz parzialmente sensibile
x Terapia: non a base di platino per allungare artificialmente il platinum free intervallo, e
potere risomministrare il platino alla nuova progressione; Trabectedina + Doxorubicina
liposomiale
• Recidiva tardiva: paziente platino-sensibile, con recidiva >12 mesi
x Terapia: ripetizione di Carboplatino + Gemcitabina o Doxorubicina +/- Bevacizumab; nelle
pz BRCA+, come mantenimento della recidiva platino-sensibile, si può utilizzare l’Olaparib
- Prognosi: 25% sopravvivenza a 5 anni in stadio avanzato (III-IV); somministrando platino + Paclitaxel dopo
la chirurgia (chemioterapia adiuvante), nel 75% dei casi la neoplasia scompare, ma il 70% di tali pazienti
recidiva entro 2 anni
 14
MAMMELLA

EPIDEMIOLOGIA: primo tumore per incidenza nella popolazione femminile con tasso di mortalità secondario
solo al K polmonare; 40% da mutazione BRCA

FATTORI DI RISCHIO
- Ereditari: mutazioni BRCA, più tumori in famiglia, insorgenza neoplastica in età precoce, tumori maligni
multipli nello stesso individuo, tumori bilaterali o multifocali
- Ormonali: aumentata esposizione agli estrogeni
- Malattie benigne mammarie
- Radiazioni
- Stile di vita

PREVENZIONE
- Primaria: mastectomia profilattica
- Secondaria: (screening) mammografia biennale tra i 49 e i 69 anni

CLASSIFICAZIONE
- Epiteliali benigni
• Adenoma del capezzolo: (adenoma papillare, papillomatosi florida del capezzolo o
adenomatosi erosiva; 40 anni) a insorgenza in un grosso dotto del capezzolo; secrezione mono-
orifiziale sierosa o sieroematica con capezzolo eroso; escissione terapeutica della lesione
• Adenomi semplici
x Adenoma tubulare: formazione circoscritta di consistenza parenchimatosa dura, di
aspetto omogeneo e colore giallo-marrone chiaro, costituita da tubuli ben differenziati in
assenza di atipie citologiche
x Adenoma lattifero: comparsa in gravidanza o allattamento con esordio nel contesto di
un fibroadenoma o di un adenoma tubulare; ipertrofia fisiologica e transitoria delle cellule
epiteliali dei tubuli
• Papilloma intraduttale: età perimenopausale; lesione centrale, unica, formatasi in un dotto
galattoforo inizialmente dilatato e poi di aspetto cistico per la presenza, al suo interno, della
neoformazione papillare di circa 1-2cm; papille con assi connettivali fibrovascolari esili su cui si
dispongono uno strato mioepiteliale e uno di cellule duttali epiteliali, estremamente fragili con
sanguinamento spontaneo o da spremitura del capezzolo o dell’areola per lo sfaldamento; vari
gradi di atipia epiteliale e aspetti di infiltrazione dell’asse connettivo-vascolare
x Diagnosi: duttogalattografia per localizzazione ed estensione ed esame citologico con
striscio del secreto proveniente dal capezzolo per differenziale con carcinoma papillifero
x Terapia: resezione chirurgica cuneiforme a livello del dotto interessato e dei suoi rami
secondari
- Misti epiteliali e stromali
• Fibroadenoma: (20-30 anni) componente stromale e componente epiteliale; da eccessiva
stimolazione estrogenica; lesione focale (<4cm) ben circoscritta, con pseudocapsula costituita da
tessuto mammario circostante compresso dalla lesione stessa, di consistenza duro-elastica (in
aumento con l’avanzare dell’età), aspetto omogeneo e colore bianco lucido, mobile, a superficie
liscia, lobulata, non dolente, ricoperta da cute integra; fibroadenoma intracanalicolare –
prevalenza della componente epiteliale; fibroadenoma pericanalicolare – prevalenza della
componente stromale; assenza di atipie citologiche; terapia – enucleazione della lesione se >2cm o
età >30 anni
• Tumore filloide: (età media) rotondeggiante, di consistenza molle-elastica, mobile, voluminoso
(fino a 10cm), a crescita rapida e costante; nelle lesioni più voluminose può essere presente
un’ulcerazione cutanea per compressione dei vasi sanguigni; a volte associata a linfoadenopatia
ascellare di tipo infiammatorio; presenta una forma benigna, una maligna e una borderline;
metastasi per via ematogena a polmoni, fegato e ossa; terapia – asportazione chirurgica;
mastectomia per formazioni molto voluminose e/o con trasformazione sarcomatosa
 15
- Epiteliali maligni: generalmente come lesione unica e monolaterale
• K duttale infiltrante: (75%) lesione unica di dimensioni variabili, consistenza aumentata, margini sfrangiati
stellariformi, superficie irregolare e tendenza alla retrazione dei tessuti circostanti; dotti irregolari con cellule con
varie atipie e componenti epiteliali solide; tre gradi classificativi
• K midollare: (1%) massa di 3-4cm ben delimitata, consistenza molle e margini tondeggianti; cellule voluminose
tendono a formare aggregati solidi facendo mancare strutture simili a dotti; infiltrazione linfoide dello stroma;
prognosi relativamente favorevole
• K mucinoso o mucide: (età avanzata) massa gelatinosa, abbastanza ben delimitata, di consistenza mucoide;
cellule disposte in laghi di muco
• K papillare infiltrante: (1%) formazioni papillari che tendono a sporgere nel lume, rivestite da cellule epiteliali
atipiche; infiltrazione della parete dei dotti
• K tubulare: lesione ad alto grado differenziativo con tubuli neoplastici; infiltrazione del parenchima o del
tessuto adiposo circostanti; metastasi per via ematogena e linfonodale
• K neuroendocrino: (2%, post-menopausale) lesione ben circoscritta, stroma abbondante e ialino e cellule con
tendenza alla disposizione in aggregati solidi; scarsamente aggressivo
• Malattia di Paget: (menopausa o post-menopausa) carcinoma duttale che interessa i dotti maggiori
(galattofori, principalmente) e si diffonde alla cute del capezzolo; primo segno è una lesione cutanea del
capezzolo in forma di erosione o ulcerazione; diagnosi tramite esame citologico del secreto della lesione;
interessamento di epidermide (crescita ascensionale), derma, linfonodi regionali e strutture a distanza per via
linfoematogena; prognosi sfavorevole
• K lobulare invasivo: nodulo radiato di consistenza dura (reazione stromale) che origina dai duttuli dei lobuli;
frequentemente in forma multipla e talvolta (20%) bilaterale; elementi cellulari piccoli disposti
caratteristicamente in fila indiana (schiacciandosi) a formare anelli concentrici intorno ai dotti residui non sede
di neoplasia
• K della mammella maschile: carcinomi prettamente di tipo duttale e particolarmente aggressivi poiché i
piani anatomici della mammella maschile sono direttamente sovrapposti
- Sarcoma stromale: (1-2%, 35-45 anni) cellule di tipo fibrospinocellulare originanti dallo stroma della mammella o da
quello di un preesistente fibroadenoma; rapida crescita, dimensioni enormi e consistenza dura; possibile ulcerazione
cutanea con aspetto fungoide; mancato coinvolgimento linfonodale ascellare; terapia – mastectomia radicale

CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE
- K a cellule luminali tipo A: ER+, PR+, HER-2-; marker luminali epitelio-specifico (citocheratine 8 e 18 e Muc1); mutazioni
PI3K e MAPK
- K a cellule luminali tipo B: ER+, PR+/-, HER-2-; mutazioni PI3K e P53; marker citocheratine 5 e 14
- K HER-2 arricchito: ER-, PR-, HER-2++; mutazioni PI3K e P53; marker citocheratine 5 e 14
- K Basal-like o triple negative: ER-, PR-, HER-2-; mutazioni PI3K, MAPK e P53; marker citocheratine 5, 14 e 17
- K Normal-like o quadruple negative: ER-, PR-, HER-2-; mancata espressione di citocheratine
- K Claudin-low: ER-, PR-, HER-2-; bassa espressione di Claudina 3-4-7 (proteina giunzionale); mutazioni PI3K e P53;
marker citocheratine 5,14 e 17

CLINICA
- Malattia loco-regionale
• Noduli
• Secrezione siero-ematica
• Cambiamento dimensionale dei contorni del seno
• Retrazione del capezzolo o di altre zone della mammella
• Arrossamento e cute a buccia d’arancia (K infiammatorio)
- Malattia metastatica
• Dolore osseo intenso fino a un’articolazione; insensibile agli antidolorifici e indipendente da posizione o
deambulazione
• Dispnea in caso di versamento pleurico con scomparsa del murmure vescicolare
• Tosse per irritazione pleurica o diretto interessamento polmonare
• Stipsi fino all’occlusione intestinale per metastasi micronodulari peritoneali o carcinosi peritoneale
• Dolore addominale con ottusità da liquido ascitico
• Epatopatia fino a ittero ed elevazione delle transaminasi
• Coinvolgimento encefalico con segni di ipertensione endocranica (cefalea, vomito a getto, vertigini,
diplopia); in questo caso, terapia steroidea, diuretici osmotici e diuretici dell’ansa
 16
STADIAZIONE: effettuata tramite scintigrafia ossea, TC encefalo in caso di segni e/o ecografia
- Tx e T0
- Tis: CDIS – K duttale is; CLIS – K lobulare is; Paget – MdP del capezzolo in assenza di neoplasia
- T1: <2cm
• T1a: <0.5 cm
• T1b: 0.5-1 cm
• T1c: 1-2 cm
- T2: 2-5cm
- T3: >5cm
- T4: qualunque dimensione ed estensione a parete toracica o cute
• T4a: esteso alla parete toracica ma non al m. pettorale
• T4b: edema o ulcerazione cutanea o noduli cutanei satelliti confinati alla mammella
• T4c: T4a + T4b
• T4d: K infiammatorio
- Nx e N0
- N1: linfonodi ascellari omolaterali mobili
- N2: linfonodi ascellari omolaterali fissi o coinvolgimento della catena mammaria interna senza metastasi
evidenti
- N3: linfonodi omolaterali sovraclaveari o infraclaveari o edema del braccio
- Mx, M0 o M1

DIAGNOSI
- Imaging
• Mammografia
x Opacità a bordi speculari e irregolari
x Distorsioni della struttura parenchimale con asimmetrie rispetto alla mammella
controlaterale
x Microcalcificazioni
• Ecografia: valutabile solo con componente adiposa mammaria poco rappresentata (<35 anni)
• RMN: in pz con mutazione BRCA per le difficoltà diagnostiche
- Biopsia: eseguita tramite core biopsy, tecniche stereotassiche o agoaspirato per i linfonodi
• Tumore non invasivo: (10%) cellule atipiche che hanno superato la membrana basale ma sono
confinate in dotti o lobuli; essendo circoscritto non sono presenti distorsioni, ma sono identificabili
microcalcificazioni
x Duttali in situ
x Lobulare in situ: può presentarsi in forma multicentrica e/o bilaterale; si distingue in solido,
cribriforme, papillare e comedonico
• Tumore invasivo: (90%) superamento della membrana basale e iniziale acquisizione di potenziale
metastatico (per via linfatica o ematica)
x Favorevoli: tubulare, mucinoso e papillare
x Poco favorevoli: K duttale infiltrante (80%), K lobulare infiltrante e K midollare
x Sfavorevoli: K infiammatorio

TERAPIA
- Malattia localizzata
• Chirurgia: quadrantectomia seguita da radioterapia adiuvante; valutazione in estemporanea del
linfonodo sentinella (controindicato in caso di linfadenopatia franca alla palpazione) mediante
tracciante radioattivo o colorante sottocute in corrispondenza del nodulo (identificazione del primo
linfonodo della linea)
x Linfonodo positivo: linfoadenectomia con dissezione di tutto il cavo ascellare
x Linfonodo negativo: non è necessaria la linfoadenectomia
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• Chemioterapia adiuvante: per la scelta del trattamento si valuta il rischio di ripresa di malattia
x Pre-menopausa: analoghi LHRH per bloccare l’asse ipotalamo-ipofisi, anti-estrogeni
(Tamoxifene) che bloccano la mammella e stimolano l’endometrio (effetto collaterale, iperplasia
endometriale)
x Post-menopausa: inibitore dell’aromatasi (trasforma gli androgeni in estrogeni a partire dal
tessuto adiposo)
• Terapia regolata su sottotipi molecolari
x Recettori ormonali negativi e HER-2 negativo: chemioterapia
x Recettori ormonali negativi e HER-2 positivo: chemioterapia + Trastuzumab (anti-HER-2)
x Recettori ormonali positivi e HER-2 negativo: terapia ormonale
x Luminal A: recettori ormonali positivi, HER-2 negativo Ki67 basso: terapia ormonale
x Luminal B
Ki67: indice ∞ Recettori ormonali positivi, HER2 negativo e Ki67 alto: terapia ormonale + chemioterapia
di proliferaz. ∞ Recettori ormonali positivi, HER-2 positivo e Ki67 qualsiasi: terapia ormonale + chemio-
neoplastica terapia + Trastuzumab
x HER-2 positivo – HER-2 positivo e recettori ormonali negativi: chemioterapia + Trastuzumab
x Triple negative: chemioterapia
• Antracicline: presenta effetti collaterali a breve (alopecia) e lungo (cardiotossicità irreversibile) termine;
necessita di valutazione cardiaca preventiva
- Malattia localmente avanzata
• Chemioterapia neoadiuvante: chemioterapia con antracicline + taxani; indicazioni
x Pz operabile ma candidabile a mastectomia radicale; si cerca di passare a chirurgia
conservativa con quadrantectomia
x Pz non operabile: si cerca di rendere possibile una mastectomia radicale; in assenza di risposta,
si procede con la chemioterapia
- Malattia metastatica: se derivante da recidiva, ristadiare la patologia
• Malattia indolente: recidiva dopo molto anni, metastasi a localizzazione ossea e lesioni in numero
ridotto; terapia ormonale o anti-HER-2 in base ai markers
• Malattia aggressiva: recidiva precoce, insensibile all’ormonoterapia e lesioni in numero ridotto; crisi
viscerale – severa disfunzione organica a rapida evoluzione; monochemioterapia con risposta tra 4 e 8
settimane; Trastuzumab + Pertuzumab + chemioterapico
- Metastasi
• Ormonoterapia: Tamoxifene, analoghi LHRH, inibitori dell’aromatasi, Fulvestrant (antiestrogeno non
antagonista); alla comparsa dell’ormonoresistenza, si passa ad altri farmaci ormonoterapici associati a un
farmaco target che permetta di superare la resistenza [Everolimus (mTOR o bersaglio della rapamicina
nei mammiferi, protein-chinasi che fosforila serina e treonina), Palbociclib o Ribociclib (inibitori delle CDK
4-6)]
• Chemioterapia: con farmaci in sequenza
• Target therapy su HER-2: Trastuzumab, Lapatinib (agente sul dominio intracellulare), Pertuzumab +
Trastuzumab o TDM-1 (Trastuzumab + emtansine)
• Fattori antiangiogenetici
• Avelumab
• inibitori PARP

FATTORI PROGNOSTICI
- Anatomici
• Interessamento linfonodale
• Dimensione della neoplasia
- Istologici: grading di differenziamento cellulare (G1 differenziata, G2 mediamente differenziata, G3
scarsamente differenziata)
- Molecolari
• Recettori per estrogeni e progesterone: fattori prognostici positivi e predittivi di risposta
• HER-2 o recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano: iperespressione prognosticamente
sfavorevole; fattore predittivo di risposta al Trastuzumab (0 negativo per HER-2; 1+ non giustifica il
trattamento con Trastuzumab; 2+ borderline; 3+ indicazione al Trastuzumab)
 18
CARCINOMA DELLA MAMMELLA
- Diagnosi
• Anamnesi familiare e fisiologica: età, menarca precoce e menopausa tardiva (aumentano
l’esposizione agli estrogeni), numero di gravidanze, età alla prima gravidanza, allattamento,
familiarità per K mammario, precedenti patologie mammarie, terapia estrogenica
• Anamnesi patologica senologica: epoca di comparsa del nodulo (la lunga data esclude una
patologia maligna), dolore (carattere più benigno), alterazione di cute e capezzolo di nuova
insorgenza e secrezione dal capezzolo spontanea o provocata (secrezioni brunastre possibili nella
mastopatia fibrocistica con scarse possibilità di evoluzione neoplastica)
- Clinica: consistenza duro-lignea (duro-elastica nel fibroadenoma, teso-elastica nella cisti non
infiammatoria); retrazione della cute sovrastante il nodulo o dimpling (spontanea o provocata,
generalmente presente negli stadi avanzati); retrazione del capezzolo (provare a far uscire il capezzolo con
titillamento o spremitura); secrezione ematica o sieroematica dal capezzolo che può essere spontanea o
provocata, ematica, sieroematica o purulenta, mono o pluriorifiziale; linfoadenopatia ascellare
(coinvolgimento flogistico, neoplastico o metastatico)
- Segni tardivi: cute a buccia d’arancia (infrequente e tipica della mastoidite carcinomatosa a
causa della retrazione dei setti connettivali); ulcerazione della cute sovrastante il nodulo;
ulcerazione di areola e capezzolo; fissità della mammella ai piani muscolari pettorali (grande
pettorale); arrossamento e ispessimento della cute (carcinoma infiammatorio)
- Presentazione: 61% nodulo; 28% nodulo con retrazione cutanea; 3% nodulo con secrezione; 2% retrazione
cutanea in assenza di nodulo; 2% lesione del capezzolo; 0.4% adenopatia ascellare
- Stadiazione clinica
• Stadio I (T1a, N0): assenza di sintomatologia e di reperti palpatori (0-5mm); diagnosi strumentale
• Stadio I (T1b/c, N0): nodulo palpabile generalmente non associato ad alterazioni di cute o
capezzolo
• Stadio II: nodulo palpabile associato a dimpling, retrazione del capezzolo, secrezione
sieroematica; se palpabili, linfonodi ascellari mobili e isolati
• Stadio IIIa: linfonodi ascellari palpabili e fissi (“a sacchetto”)
• Stadio IIIb
• Stadio IV: presenza di metastasi a distanza
- Diagnosi
• Esame obiettivo
x Ispezione: pz in posizione eretta con le mani dietro la nuca; valutazione bilaterale; forma e
simmetria, profilo e superficie cutanea, retrazione cutanea, edema, eritema, conformazione
e trofismo di areola e capezzolo, retrazione del capezzolo, ulcere ed eczemi
x Palpazione: pz supina o con busto ruotato di 30-40°; esecuzione con mano piatta e dita
unite; esplorazione in senso radiale dai quadranti esterni a quelli interni; dimensioni, forma e
superficie irregolari, contorni mal definiti, consistenza duro-lignea, scarsa mobilità; valutazione
dei linfonodi loco-regionali (pz con mano sulla spalla del medico e palpazione vigorosa del
cavo ascellare per indurre contrazione del grande pettorale); ricerca di secrezioni
significative dal capezzolo
• Ecografia
• Mammografia digitale: (gold standard) integrata con tomosintesi, permette di valutare distorsioni
parenchimali non evidenti radiologicamente; immagine composta da tessuto connettivo
(radiopaco), tessuto adiposo (radiotrasparente) e tessuto epiteliale; la maggiore composizione
adiposa della ghiandola di età avanzata rende più facile l’identificazione di eventuali lesioni rispetto
allo studio di un seno giovane a maggiore componente ghiandolare (connettivale) e la presenza
elevata di liquidi può inficiare la valutazione; multicentrico – tumore localizzato in più quadranti;
multifocale – più neoplasie nello stesso quadrante
x Proiezioni
∞ Cranio-caudale: quadranti esterni e interni
∞ Obliqua medio-laterale: valutazione dei linfonodi del cavo ascellare e quadranti
superiori e inferiori
∞ Altre: utili solo in caso di dubbio diagnostico
 19
x Caratteristiche mammografiche
∞ Lesioni non palpabili: microcalcificazioni “granulari” o “a stampo” (K in situ e
neoplasia benigna); aree asimmetriche a densità aumentata; opacità circoscritte a
margini irregolari; opacità con aspetto stellato
• Tipizzazione istologica preoperatoria delle lesioni non palpabili: in base alla classificazione del
sospetto radiologico maligno delle lesioni mammarie (BI-RADS)
x BI-RADS 1: negativo o quadro normale
x BI-RADS 2: sicuramente benigno; eco o follow-up
x BI-RADS 3: probabilmente benigno; follow-up o microbiopsia
x BI-RADS 4: sospetto; microbiopsia
x BI-RADS 5: sicuramente maligno; microbiopsia
• Metodiche bioptiche per l’esame cito-istologico delle lesioni non palpabili
x Vantaggi della microbiopsia rispetto alla citologia – esame istologico della LNP, tipizzazione
bio-morfologica del tumore, evita il ricorso all’esame istologico estemporaneo; vantaggi
rispetto alla biopsia chirurgica - regime ambulatoriale, esecuzione rapida, dolore minore,
minore quantità di tessuto sano aspirato, riduzione del problema in caso di malignità,
migliore risultato estetico, minore trauma psicoemotivo, minore costo
x FNA o Fine Needle Aspiration: prelievo del nodulo sotto guida manuale o ecografica
x Core biopsy: con mammotome (biopsia computerizzata) o senza aspirazione; asportazione
di uno o più frustoli tissutali con tru-cut 14-12G o con agoaspirato “vacuum assisted”
x Biopsia chirurgica filoguidata
x ROLL o Radioguided Occult Lesion Localization: tramite tracciante radioattivo
• Tavolo stereotassico: per lesioni non palpabili ma radiologicamente visibili; pz prona con seno
pendente dal foro sul tavolo; mammografia digitale del solo quadrante da esplorare e
conseguente core biopsy o VABB (Vacuum Assisted Breast Biopsy)
• RMN
• Biopsia mammaria
- Terapia
• K non invasivo: escissione chirurgica della lesione seguita da terapia adiuvante (chirurgia
conservativa)
• conservativa: valida per neoplasie di piccole dimensioni e precocemente identificate;
mastectomia parziale – escissione locale, asportazione di un quadrante o di una porzione della
mammella, associata a svuotamento linfonodale del cavo ascellare e seguita da radioterapia
• Mastectomia radicale: asportazione in blocco di mammella, mm. pettorali e linfonodi ascellari;
mastectomia radicale allargata – mastectomia radicale associata a rimozione della catena
linfonodale lungo l’a. mammaria interna; mastectomia radicale modificata – asportazione in blocco
di linfonodi ascellari, mammella e fascia del grande pettorale con conservazione di entrambi i mm.
pettorali (intervento secondo Madden) o del solo m. grande pettorale ma con asportazione del m.
piccolo pettorale (intervento secondo Patey)
 20
PROSTATA
Tumore multifattoriale, principalmente sporadico ma anche a trasmissione endofamiliare e asintomatico
EPIDEMIOLOGIA: estremamente diffusa, principale neoplasia a maggiore incidenza nel sesso maschile e seconda
causa di morte dopo il K polmonare; elevato tasso di sopravvivenza da ascrivere ad andamento
progressivamente indolente e diagnosi precoce (ormai standardizzata) con PSA ed ecografia trans-rettale

FATTORI DI RISCHIO
- Diagnosi >65 anni
- Correlato ai livelli sierici di testosterone: per polimorfismi della 5-alfa-reduttasi, il rischio è maggiore a dosaggi di
testosterone maggiori
- Familiarità: rischio raddoppiato in caso di parente di 1° grado affetto
- Stile di vita: alcol, fumo, obesità e dieta

CLINICA
- Asintomatico
- Sporadici e saltuari segni e sintomi: riconducibili a LUTS o Low Urinary Tract Symptoms
- Patologia ossea: per malattia metastatica, con algie scheletriche, compressioni, fratture e/o ipercalcemia
maligna

DIAGNOSI
- Clinica e/o PSA >4ng/ml
- EDAR o Esplorazione Digito Ano-Rettale: (5-30% accurato) per le forme periferiche può evidenziare forme
bozzolate che non sono segno di malattia
- Ecografia trans-rettale: valuta struttura e volume ghiandolare e può indurre la richiesta di biopsia prostatica
- Biopsia prostatica: istologia del tessuto, Gleason score e grado di differenziazione
- Stadiazione
• TC: non dettagliata
• RMN: fondamentale, individua interessamenti loco-regionali
• Scintigrafia ossea: per eventuali metastasi
• PET-colina: PET con colina marcata con Carbonio11 come tracciante; utile per la valutazione con
PSA >1 ng/dl, ma sconsigliato per le recidive

FATTORI PROGNOSTICI
- PSA basale: l’Antigene Prostatico Specifico, sebbene sia un indice prognostico e diagnostico fondamentale, è
un marcatore d’organo e non è affatto specifico; aumenti fino a 10 – 20 volte rispetto al valore normale si
osservano in prostatiti, ritenzioni urinarie, stimolazioni sportive (giornate di corsa o di bicicletta) e rapporti sessuali
nelle ore precedenti al dosaggio dell’antigene; range di normalità tra 0 e 4 ng/ml
- Gleason score: assegnazione di un punteggio da 2 a 10 (10 indica le anormalità più marcate); assegnazione di
un numero da 1 a 5 alle formazioni maggiormente rappresentate, poi lo stesso con le formazioni
immediatamente meno comuni; la somma dei due numeri costituisce il punteggio finale; il tumore è ben
differenziato se <4, mediamente differenziato se 5 o 6, scarsamente differenziato se >6
- Stadio clinico di malattia (parametro T): valuta la probabilità che la malattia resti confinata o raggiunga
linfonodi e vescicole seminali

SCREENING PSA
- Pro: diagnosi precoce, riduzione della frequenza di malattia avanzata e riduzione della mortalità
- Contro: sovradiagnosi, sovratrattamento, incremento dei costi, complicanze da biopsie e stress/ansia
- Limiti: mancanza di un cut-off specifico (bassa specificità e sensibilità), enorme incremento di biopsie inutili e
incremento delle forme low-grade e low-risk (stage migration)
- Valori
• Valore massimo: neoplasia 40-50 ng/ml; ipertrofia 400-500 ng/ml
• <4 ng/ml: valore normale
• 4-10 ng/ml: studiare il rapporto frazione libera/frazione totale
x >25%: bassa probabilità di neoplasia, alta di iperplasia
x <10%: alta probabilità neoplastica
x 10-25%: rischio intermedio
• >10 ng/ml: accertamenti di imaging che confermino il sospetto di neoplasia prostatica
 21
- Valutazione
• PSA libero/PSA totale: differenziale con ipertrofia prostatica; bassi livelli di PSA libero e alti livelli di PSA
totale (PSA libero/PSA totale <10) indicano un alto rischio di tumore; alti livelli di PSA libero (PSA libero/PSA
totale >20) indica più frequentemente un’ipertrofia prostatica
• PSA density: maggiore è la dimensione della prostata, maggiore è il PSA prodotto con significato
diverso; valore di PSA/volume della ghiandola
• PSA velocity: concetto dinamico che si applica quando abbiamo dei precedenti di valore di PSA;
aumenti della frazione libera maggiori di 0,75 ng/ml l’anno richiedono uno studio retrospettivo e
maggiore attenzione
• PSA doubling time: tempo di raddoppiamento del valore di PSA
- Fattori influenti
• Familiarità: suggerisce di abbassare il livello di cut-off a 2.5-3 ng/ml, alzando il livello di guardia
• PSA-Age: variazione relativa all’età
x <50 anni: valore normale di PSA è 2,5 ng/ml
x 80 anni: valore normale di PSA è <6 ng/ml
- PCA3 o Prostatic Cancer Antigen 3: iperespresso nella maggior parte delle neoplasie prostatiche; valutazione di
mRNA nelle urine dopo massaggio prostatico

TERAPIA
- Malattia locoregionale: chirurgia e radioterapia, singolarmente o in associazione
- Malattia localmente avanzata: ormonoterapia o radioterapia per tenere sotto controllo la malattia sia da un
punto di vista locale che sistemico
- Malattia metastatica: palliazione per migliorare la qualità di vita del pz (controllo dei sintomi e allungamento
della sopravvivenza)
• Docetaxel in prima linea, Cabazitaxel (inibitore del fuso mitotico e della glicoproteina P) in seconda
linea, associato ad Abiratenone ed Enzalutamide (ormoni di seconda generazione); terapia valida per pz
sintomatico con <20 metastasi, dopo 2 terapie tra ormoni e chemio, in assenza di malattia viscerale
(ammesse le linfoadenopatie <3 cm): negli ultimi anni è stato aggiunto anche il Radium 223 (particella
alfa-emittente che emette radiazioni agendo sulla progressione ossea della malattia) il quale, però,
sprigiona radiazioni su un’ampia porzione di tessuto, colpendo anche i tessuti sani; ha tuttavia un range
limitato rispetto alle particelle beta, per cui necessita di pochi colpi sul DNA per uccidere la cellula
cancerosa
x Abiratenone: blocca la CYP17 (fondamentale per la proliferazione del tumore prostatico) e può
collateralmente determinale un ipocorticosurrenalismo che rende necessaria la somministrazione
sostitutiva di cortisone, ritenzione idrica, ipertensione, iperglicemia e ipokaliemia
x Enzalutamide: inibitore specifico del recettore androgenico che impedisce la trascrizione dei
fattori di crescita; può determinare affaticamento, diarrea e vampate di calore
x Radium 223: lega il calcio a livello delle lesioni ossee metastatiche, agendo sulla matrice
calcica con azione antitumorale sulle metastasi ossee; 4 infusioni ogni 28 gg e successivo ritorno a
chemio/ormonoterapia
- Ormonoterapia: blocco androgenico totale con antiandrogeni agonisti periferici e centrali (analoghi LHRH
come Triptorelina o Goserlina; nei primi 3-4 giorni di blocco centrale si verificherà una riacutizzazione (flare) che
rende necessario l’uso di antiandrogeni periferici (Bicalutamide); inibizione della proliferazione cellulare legata a
cellule ormono-sensibili; una volta raggiunta la castrazione chimica (testosterone <50 ng/dl), si verifica uno switch
fenotipico della cellula tumorale con produzione intracrina di testosterone con conseguenti bassi livelli di
testosterone e reinnalzamento del PSA
• Neoadiuvante: LHRH agonista per 3-6 mesi; non utilizzabile in pz radicalmente operabile per non creare
problemi di natura tecnico-chirurgica
• Adiuvante: per malattia confinata a elevato rischio post-radioterapia, pz pN1 dopo chirurgia e malattia
localmente avanzata post-radioterapia; LHRH agonista + antiandrogeno puro (Bicalutamide) per 18-36
mesi; poi, LHRH agonista
- Strategie terapeutiche
• Charteed: in pz metastatici con malattia ormono-sensibile, Docetaxel e poi ormonoterapia (LHRH
agonisti +/- Bicalutamide)
• Latitude: utilizzo in 1° linea di chemioterapia o ormonoterapia
• Stampeed: Abiratenone come opzione terapeutica
 22
TIROIDE

FATTORI DI RISCHIO
- Età: <20 anni e >50 anni
- Anamnesi familiare positiva
- Patologie associate
- Irradiazione cervicale o mediastinica pregressa
- Obesità
- Largo consumo di crostacei
- Mutazione RET

TIROIDECTOMIA
- Incisione di 4cm più o meno in corrispondenza dell’istmo tiroideo per un migliore accesso alla loggia
tiroidea
- Scollamento dei lembi superiori e inferiori
- Divaricazione dei mm. Nastriformi
- Mobilizzazione del lobo tiroideo superiore tramite legatura del peduncolo superiore
- Ricerca dei nervi ricorrenti nella doccia tracheo-esofagea con manovra di Hardy – usando la trachea
come punto di repere, si cerca nella doccia tracheo-esofagea la percezione di una corda di violino
- Ricerca delle paratiroidi e loro conservazione
- Legatura e sezione delle aa. tiroidee
- Legatura del peduncolo inferiore con ulteriore mobilizzazione del lobo tiroideo
- Estrazione di lobo e istmo
- Lavaggio del campo operatorio
- Tecniche
• MIVAT o Minimally Invasive Video-Assisted Thyroidectomy: rimozione della tiroide tramite un
accesso di 1.5cm, eseguito 2cm sotto la cartilagine cricoidea, sfruttando una videocamera di 5mm;
indicata per gozzi di 20-30ml e di pochi cm
• Tiroidectomia trans-ascellare: passaggio attraverso l’inserzione del m. grande pettorale a partire
dal cavo ascellare
• MIN o IOMN o monitoraggio intraoperatorio del nervo ricorrente: collegamento di un elettrodo al
nervo ricorrente che emetterà un suono
- Complicanze
• Paralisi del nervo laringeo ricorrente: la paralisi transitoria del n. ricorrente (6-15 mesi) può essere
dovuta a edema del nervo stesso; unilaterale più frequente che bilaterale con la corda vocale lesa
che rimane fissa in posizione mediana o paramediana rendendo difficile la chiusura della glottide in
deglutizione, tosse e fonazione; una lesione bilaterale determina un’ostruzione delle vie aeree
superiori e laringospasmo; tracheotomia per ostruzioni gravi
• Emorragia postoperatoria: tumefazione alla base del collo accompagnata da stillicidio ematico
dalla ferita e/o dal drenaggio, dolore e dispnea; arresto immediato dell’emorragia ed evacuazione
dell’eventuale ematoma mediante riapertura della ferita in sala operatoria; maggior rischio nella
malattia di Basedow con ghiandola maggiormente vascolarizzata
• Ipoparatiroidismo: temporaneo – transitoria richiesta di calcio per il trattamento dell’ipocalcemia
sintomatica postoperatoria (Ca <9 mg/dl) che recede entro 180 gg; per asportazione accidentale o
interruzione dell’apporto vascolare (a. tiroidea); dosaggio PTH dopo le prime 24-48h

CLASSIFICAZIONE
WHO 1974: basata sugli aspetti architetturali delle cellule
- Carcinomi differenziati di tipo follicolare: capsulato o infiltrante
- Carcinomi differenziati di tipo papillare: sclerosante occulto (< 1,5 cm), capsulato o infiltrante
- Carcinomi differenziati di tipo midollare (originanti dalle cellule c parafollicolari): a piccole cellule, a
cellule fusate o a cellule giganti
- Carcinomi maligni non epiteliali: fibromi o sarcomi
 23
WHO 1998: anatomo-patologica, basata su criteri morfologici e di differenziazione cellulare
- Carcinomi originati dalle cellule follicolari
• Carcinoma follicolare: (5-15%, F>M, 40-60 anni) noduli non dolenti a lento accrescimento, per la
maggior parte freddi, con scarsa tendenza a invadere i linfatici e frequente invasione per via
ematogena (ossa, polmoni, fegato, etc.); nodulo singolo ben circoscritto o estesamente infiltrante e
con possibile capsula, colore dal grigio al rosa o lievemente traslucidi per grande presenza di
colloide; alterazioni degenerative (fibrosi centrale o focolai calcifici)
x Morfologia: cellule abbastanza uniformi componenti piccoli follicoli contenenti colloide o
leggermente meno differenziate e con nidi o lamine di cellule prive di colloide
x Varianti
∞ Oncocitica o a cellule di Hürthle: prevalenza di grandi cellule poligonali con
abbondante citoplasma granulare eosinofilo, ben capsulato, con maggiore
aggressività; tumore a differenziazione intermedia
∞ Insulare: neoplasia rara a origine dalle cellule follicolari e producente tireoglobulina
x Diagnosi: FNA ed esame istologico; biopsia con infiltrazione della capsula (diagnostica)
• Carcinoma papillare: (85%) tra i 25 e i 50 anni, più frequentemente associati all’esposizione a
radiazioni; si presenta come nodulo tiroideo asintomatico isolato o multifocale o come tumefazione
in un linfonodo cervicale (linfofilico); freddo alla scintigrafia, può essere ben circoscritto e capsulato
o infiltrante il parenchima e con margini mal definiti; possibili aree di fibrosi, calcificazioni e
modificazioni cistiche; rare metastasi ematogene a ossa e polmoni; buona prognosi ma con
frequente atteggiamento maligno se insorto >50 anni
x Morfologia: contiene papille ramificate che possiedono un peduncolo fibrovascolare
ricoperto da uno o più strati di cellule epiteliali cuboidi (generalmente ben differenziate e
ordinate ma, alle volte, discretamente anaplastiche); nuclei con cromatina finemente
dispersa e aspetto otticamente chiaro o vuoto (nuclei a vetro smerigliato o a occhi
dell’orfanella Annie); corpi psammomatosi – calcificazioni concentriche nella struttura
centrale delle papille
x Varianti
∞ Follicolare: tipiche caratteristiche nucleari del K papillare ma con architettura quasi
totalmente follicolare
∞ A cellule alte: cellule colonnari che rivestono le strutture papillari
∞ Sclerosante diffusa o occulta: crescita prevalentemente papillare mescolata ad
aree solide con nidi di metaplasia squamosa e fibrosi estesa diffusa a tutta la
ghiandola; spesso associata a rilevante infiltrato linfocitario (frequentemente primo
sintomo)
∞ Variante micropapillare o microcarcinoma: K papillare <1cm
- Minute carcinoma: 0-5 mm
- Tiny carcinoma: 5.1-10mm
∞ Non altrimenti specificato
x Diagnosi: ricerca immunoistochimica di BRAF (gene per B-RAF, proteina trasduzionale);
positività alla tireoglobulina delle metastasi linfonodali tramite FNA
• Carcinoma indifferenziato o anaplastico: (<5%, 65 anni) neoplasia indifferenziata dell’epitelio
follicolare della tiroide; massa cervicale voluminosa a rapida crescita, duro-lignea e adesa ai piani
superficiali e profondi; può presentare foci di differenziazione papillare o follicolare; tiroidite
carcinomatosa – cute bluastra, disfonia, sovvertimento all’ecografia e alla TC; diagnosi
generalmente tardiva con infiltrazioni a trachea, esofago, nervo laringeo inferiore e fascio vascolo-
nervoso del collo; metastasi a polmone, fegato, ossa, cervello e atrio con una sopravvivenza a non
più di alcuni mesi dalla diagnosi; clinica compressiva
x Istologia: profonda disorganizzazione architetturale con scomparsa delle specifiche
strutture della ghiandola; non contiene amiloide; a grandi cellule e a piccole cellule
x Eziologia: sdifferenziazione di un K differenziato, radiazioni, radio-iodio o stimolazione
protratta con TSH
x Diagnosi: estensione della massa tumorale e riduzione del lume tracheale alla TC
x Terapia: quasi inefficace
 24
• Carcinoma originato dalle cellule c parafollicolari
x Carcinoma midollare (sporadico o familiare): (5%) tumore neuroendocrino, calcitonina
secernente, derivante dalle cellule parafollicolari (cellule C) tiroidee; aree di necrosi ed
emorragia che possono estendersi oltre la capsula della tiroide, consistenza sostenuta, grigio
pallido o scuro e infiltrante
∞ Morfologia: cellule poligonali o fusiformi che possono formare nidi, trabecole e
follicoli, separate da stroma fibroso e depositi di amiloide
∞ Forma sporadica: (V-VI decade) comparsa di un nodulo tiroideo nella porzione
superiore e media dei lobi tiroidei; nel 65% dei casi, al momento della diagnosi si è già
esteso oltre il parenchima ghiandolare
- Diagnosi: nodulo ecosolido con margini irregolari all’ecografia; ipocaptante
o freddo alla scintigrafia; presenza di amiloide con FNA
- Terapia: tiroidectomia e linfoadenectomia di principio
∞ Forma familiare: può essere associata a sindrome poliendocrine (MEN) e nei
familiari è possibile identificare una condizione pre-tumorale di iperplasia delle cellule
C; tumore aggressivo che invade le strutture del collo, interessa precocemente i
linfonodi e dà metastasi a distanza (polmone, fegato e scheletro)
- Malattia scoperta per nodulo palpabile, metastasi linfonodali nel 40%
- Malattia scoperta per calcitonina basale elevata, metastasi linfonodali nel
15%
- Malattia scoperta con test di stimolo, assenza di metastasi linfonodali
∞ Prognosi: sopravvivenza a 5 anni dell’80% (se associata a MEN IIB, <35%), a 10 del
50%; calcitonina ematica o CEA elevati hanno significato prognostico sfavorevole;
sopravvivenza del 95% per carcinomi midollari non palpabili scoperti in fase di
screening
∞ Terapia: tiroidectomia totale per la multifocalità e l’incapacità di captare lo iodio
• Carcinomi originati dalle cellule follicolari e parafollicolari
x Carcinoma misto e intermedio
• Carcinomi a derivazione stromale
x Linfomi: rara neoplasia maggiormente presente nel sesso femminile alla VII decade
∞ Clinica: disturbi da invasione locale e/o ipotiroidismo
∞ Differenziale
- Carcinoma anaplastico: mentre il carcinoma anaplastico invade l’intera
ghiandola, il linfoma rimane localizzato nel lobo di insorgenza
- Tiroidite di Hashimoto: da fare in caso di ipotiroidismo
∞ Terapia: chemio e radioterapia esterna; trattamento neoadiuvante e poi chirurgico
x Sarcomi
•Tumori secondari: forse per azione degli ormoni tiroidei o dello iodio, ma la tiroide non è sede
preferenziale di metastasi, fatta eccezione per il tumore renale

TUMORIGENESI
- RET: K midollare; proto-oncogene espresso esclusivamente nelle cellule C della tiroide, localizzato sul
cromosoma 10, che codifica per una proteina chinasi di superficie che funge da recettore per una serie di
proteine della famiglia del GDNF (fattore di crescita delle cellule gliali)
- RAS: K follicolare; small GTPase di trasduzione all’interno delle cellule
- P53: K anaplastico
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INQUADRAMETO DIAGNOSTICO
- Anamnesi ed esame obiettivo
• Comparsa ed evoluzione del nodulo
• Dolore
• Disfonia da compressione/infiltrazione del n. laringeo ricorrente
• Dispnea per compressione della trachea
• Disfagia per compressione esofagea
• Sospetto diagnostico: consistenza duro-lignea, forma e superficie nodulari irregolari, perdita di
mobilità e scorrimento rispetto ai piani sottostanti e con gli atti deglutitori, assenza di dolore e
linfoadenopatie laterocervicali
- Laboratorio
• Ormoni tiroidei
• TSH
• Tireoglobulina
x >500 µg/L e nodulo singolo >2cm: chirurgia
x >500 µg/L e tiroide multinodulare: probabile gozzo
x <500 µg/L: differenziale tra nodulo maligno e nodulo benigno
• Anticorpi anti-TPO (antiperossidasi tiroidea)
• Calcitonina: livelli elevati sono patognomonici di carcinoma midollare e costituiscono l’indicazione
per ricerca del gene RET, agoaspirato e studio anatomopatologico (colorazione rosso Congo per
ricerca di amiloide e immunoistochimica; il dosaggio si effettua in basale (v.n. <0.1 ng/ml) e, nei casi
dubbi, si ricorre al test da stimolo somministrando calcio gluconato (2 mg/kg/min) o pentagastrina
(0.5 microgrammi/kg) o entrambi gli elementi in sequenza misurando la calcitonina dopo 1, 2, 3, 5 e
10 minuti; si calcola il delta (∆) di concentrazione
x ∆ >100 pg/ml: soggetto malato
x ∆ 30-100 pg/ml: sospetto (il test si può ripetere dopo 6 mesi)
x ∆ <30 pg/ml: soggetto normale
Nel follow-up post chirurgico un suo aumento è forte sospetto di recidiva locale o metastasi a
distanza
- Ecografia: buona attendibilità diagnostica e distinzione nodulare
• Segni ecografici di malignità: ecostruttura solida o mista, presenza di calcificazioni (tipicamente
papillare), presenza di aree colliquative, aspetto irregolare e/o sfumato dei margini e/o presenza
dell’alone ipoecogeno periferico parziale
- Scintigrafia: con Tecnezio99; valutazione morfo-funzionale tiroideo con forma e dimensioni,
atteggiamento funzionale della ghiandola e del nodulo sospetto; staging post-operatorio con iodio131
- Citologia (agoaspirato): pz supino con collo iperesteso con un supporto posto dietro la nuca; disinfezione
della cute e fissaggio del nodulo, quando palpabile, tra 2 dita; durante questa manovra si effettuano
movimenti di andirivieni per essere sicuri di prendere il materiale da dentro il nodulo; successivamente viene
collegata una siringa da 10-20 cc all’ago, viene fatto passare il materiale nella siringa e vengono
posizionate gocce di tale contenuto liquido/denso su vetrini poi fissati con alcol o citofix, strisciati e infine
inviati all’anatomo-patologo che eseguirà le colorazioni (anche immunoistochimiche, come il BRAF); in
presenza di noduli appena, poco o non palpabili si ricorre all’ecografo, con modalità ecoassistita o
ecoguidata
• Immunoistochimica con BRAF: se positiva, indica con elevata probabilità un carcinoma papillare,
trattabile con tiroidectomia associata a linfoadenectomia del comparto centrale (zona estesa tra
osso ioide superiormente, vasi anonimi inferiormente e carotidi lateralmente), anche detti linfonodi
della regione ricorrenziale, per evitare che si formino aderenze dovute all’infiltrazione
• Limite dell’agoaspirato: incapacità di diagnosticare il carcinoma follicolare per il quale è
indispensabile la biopsia chirurgica
- Istologico: stigmate patognomoniche del carcinoma, angio-invasività, infiltrazione/superamento della
capsula
- RMN/TC: stadiazione
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STADIAZIONE
- Tx: tumore primitivo non definibile
- T0: assenza di tumore primitivo
- T1: ≤1 cm, confinato alla tiroide
- T2: 1-4 cm, confinato alla tiroide
- T3: >4 cm, confinato alla tiroide
- T4: esteso oltre la capsula tiroidea
- Nx: interessamento linfonodale non valutabile
- N0: mancato interessamento linfonodale
- N1a: interessamento dei linfonodi cervicali omolaterali
- N1b: interessamento dei linfonodi mediani, cervicali omolaterali/bilaterali e mediastinici
- N2: interessamento dei linfonodi cervicali bilaterali, mediani e mediastinici
- Mx: metastasi non valutabili
- M0: assenza di metastasi
- M1: presenza di metastasi

TERAPIA
- Tiroidectomia totale associata o meno a linfoadenectomia laterocervicale: per K midollare di principio, K
ben differenziato di necessità, K anaplastico
- Tiroidectomia parziale o lobectomia: per K follicolare capsulato e microcarcinoma papillare
- Radioiodio: per K papillari e follicolari
- Opzioni terapeutiche secondarie
• Chemioterapia sistemica: Antracicline, Bleomicina, 5-FU a scopo citoriduttivo neoadiuvante
inoperabili
• Radioterapia sistemica: utilizzabile a scopo palliativo o nelle metastasi altrimenti non trattabili
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POLMONE
Tumore maligno più diffuso dopo i carcinomi cutanei e prima causa di morte per carcinoma nel mondo;
incidenza e tasso di mortalità sono molto simili; il tasso di sopravvivenza si abbassa dal 50% per i tumori in fase
iniziale aggredibili chirurgicamente, al 30 in malattia loco-regionale, fino al 5% nei tumori metastatici

FATTORI DI RISCHIO: età (non frequente <35 anni e con incidenza direttamente proporzionale all’età) con picco
>65 anni; fumo (attivo e passivo) in termini di durata d’esposizione ed età d’inizio, esposizione ambientale o
occupazionale e inquinamento

PREVENZIONE
- Primaria: rimozione dei fattori di rischio modificabili
- Secondaria: screening della patologia basato sull’HRTC (tomografia computerizzata ad alta risoluzione), in
grado di identificare un buon numero di K polmone in fase precoce riducendo la mortalità del 20%

CLASSIFICAZIONE
- Carcinoma a piccole cellule o SCLC: (10-15%) derivante dalle cellule del sistema neuroendocrino dell’epitelio
bronchiale e frequentemente associato a sindromi paraneoplastiche; ritmi proliferativi molto elevati con spiccata
tendenza alla crescita loco-regionale e alla metastatizzazione periferica extratoracica; risposta favorevole a
trattamenti citotossici e radioterapici, ma recidive con scarsa latenza
• Marker: Enolasi Neuronale Specifica (NSE) (v.n. < 12 g/L), si può trovare nel neuroblastoma, enzima
glicolitico che converte il glucosio in piruvato (PEP, fosfoenolpiruvato) in presenza di O2 (senza O2 diventa
acido lattico).
- Carcinoma non a piccole cellule o NSCLC: 80%
• Adenocarcinoma: (40%) insorgenza in sede periferica su epitelio ghiandolare; ridotta associazione
col fumo; aspetto bronchiolo-alveolare e metastasi precoci in sede extratoracica
x Marker: TTF1 o Transcriptional Thyroid Factor 1
• K squamoso: (25-30%) insorgenza centrale su epitelio cheratinizzato bronchiale; strettamente
associato al fumo di sigaretta
x Marker: p40
• K a grandi cellule: (5-10%) cellule atipiche; diagnosi su resecato chirurgico (il prelievo bioptico non
risulta attendibile)
• NOS o Non Altrimenti Specificati

CLINICA: per lo più asintomatico

- Crescita locale: tosse, emottisi, dispnea e dolore toracico
- Crescita loco-regionale invasiva: versamento pleuro-pericardico, raucedine, sindrome della v. cava superiore
(restrizione o ostruzione della v. cava superiore), disfagia e sindrome di Pancoast (irritazione delle strutture poste in
prossimità dell’apice polmonare per vicinanza al tumore di Pancoast)
- Metastasi extratoraciche: ossa con dolore, fratture patologiche e compressione midollare; encefalo con
cefalea, nausea, vomito e sintomi neurologici e psichiatrici; fegato con dolore/fastidio addominale, nausea, calo
ponderale e ascite; surrene, etc.
- Sindromi paraneoplastiche: muscoloscheletriche, cutanee, endocrinologiche, ematologiche, neurologiche,
etc.

DIAGNOSI
- Clinica: tosse secca >2 settimane, dispnea, astenia, calo ponderale ingiustificato nell’ultimo mese
- Anamnesi: epoca di insorgenza e tipologia della tosse, caratteristiche della dispnea, febbre concomitante,
eventuale Rx pregressa
- E.O. ed esame neurologico
- TC con mdc: valuta posizione, morfologia e rapporti con strutture circostanti; presenza di lesioni multiple o noduli
del polmone controlaterale, interessamento dei linfonodi mediastinici loco-regionali; da confermare con l’esame
istopatologico
- PET: fondamentale per stadiazione della malattia in fase precoce, valutazione dell’interessamento linfonodale o
identificazione di metastasi scheletriche tramite riscontro di captazione patologica di Fluorodesossiglucosio o
FDG
- Indagini invasive: broncoscopia, biopsia ecoguidata e/o transtoracica, toracentesi (in caso di versamento
pleurico) con esame citologico, mediastinoscopia e VATS (toracoscopia video-assistita)
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STADIAZIONE
- Tx: tumore primitivo non definibile; oppure ne è prova la presenza di cellule atipiche in escreato o liquido
di lavaggio bronchiale, ma non viene visualizzato tramite imaging o broncoscopia
- T0: assenza di tumore primitivo
- Tis: carcinoma in situ
- T1: ≤3 cm; circondato da polmone o pleura viscerale e assenza di segni di invasione alla broncoscopia
• T1a: 1 cm
• T1b: 1-2 cm
• T1c: 2-3 cm
- T2: >3 cm; interessamento del bronco principale a 2 o più cm dalla carena; invasione della pleura
viscerale; associazione con atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare ma non
interessa il polmone in toto (solo alcuni di questi parametri)
- T3: tumore di qualunque dimensione che invada direttamente alcune strutture tra parete toracica,
diaframma, pleura mediastinica, pericardio parietale; oppure tumore del bronco principale a meno di 2cm
dalla carena ma senza interessamento della stessa; oppure associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva
del polmone in toto
- T4: tumore di qualunque dimensione che invada alcune strutture tra mediastino, cuore, grossi vasi,
trachea, esofago, corpi vertebrali, carena; oppure tumore con versamento pleurico maligno
- Nx: linfonodi regionali non valutabili
- N0: nessun linfonodo interessato
- N1: interessamento dei linfonodi peribronchiali omolaterali e/o ilari omolaterali
- N2: interessamento dei linfonodi ilari omolaterali o mediastinici omolaterali
- N3: interessamento di linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, scalenici o sopraclaveari
omolaterali/controlaterali
- Mx: metastasi a distanza non valutabili
- M0: assenza di metastasi
- M1: metastasi a distanza
• M1a: nodulo nel polmone controlaterale o citologia positiva nel versamento pleurico o pericardio
dopo la toracentesi
• M1b: singola metastasi extratoracica
• M1c: multiple metastasi extratoraciche

TERAPIA
- Stadi precoci: I, II e, in alcuni casi, IIIA
• NSCLC: trattamento chirurgico seguito da terapia adiuvante in pz ad alto rischio; se la patologia
risulta operabile alla diagnosi, eseguire una chemioterapia neoadiuvante; lo scopo del trattamento
è curativo e la terapia adiuvante aumenta la sopravvivenza a 5 anni del 5%
x Chemioterapia adiuvante: 4 cicli di cisplatino + Vinorelbina (antimitotico)
x Chirurgia: lobectomia con linfoadenectomia ileo-mediastinica (asportazione di almeno 6
stazioni linfonodali di cui almeno 3 mediastiniche)
∞ Alternativa alla chirurgia è la VATS (toracoscopia video-assistita) o la radioterapia
stereotassica; se la chirurgia non venisse considerata adeguata per margini di
resezione positivi, estensione extracapsulare della neoplasia o linfonodi mediastinici
asportati interessati da metastasi, si passerebbe a un trattamento radioterapico
concomitante o sequenziale alla chemioterapia adiuvante
• SCLC: solo il 5% dei pz è candidabile a terapia chirurgica, sempre seguita da CT adiuvante
- Stadio localmente avanzato: IIIA e talvolta IIIB
• NSCLC: trattamento chirurgico con chemio e radioterapia concomitanti
x Chemioterapia: Durvalumab (anticorpo monoclonale anti PD-L1) con riattivazione della
risposta immune antitumorale
• SCLC: chemio e radioterapia seguite, nei pz con riduzione della malattia, da radioterapia
panencefalica a scopo profilattico per ridurre l’incidenza di metastasi
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- Stadio avanzato: IV
• NSCLC
x Malattie con alterazione genica: da alterazione di EGFR (o HER-1, Epidermal Growth Factor
Receptor) o riarrangiamenti di ALK (recettore tirosin-chinasico ALK) o ROS1 (tirosin-chinasi);
trattamento con farmaci a bersaglio molecolare (Erlotinib, Afatinib o Gefitinib contro EGFR e
Crizotinib per ALK e ROS1)
• Trattamento di 2° linea: Osimertinib (farmaco a bersaglio molecolare contro EGFR)
che inibisce irreversibilmente la proliferazione di cellule tumorali con mutazione EGFR,
indicato a seguito di riscontro della resistenza genetica T790M alla biopsia liquida;
Alectinib, farmaco a bersaglio molecolare contro ALK e ROS1
x Malattie senza alterazione genica: dipendente dall’espressione di PD-L1
• Espressione >50%: immunoterapia sin dall’inizio con Pembrolizumab; trattamento di
2° linea in caso di progressione con farmaci a base di platino
• Espressione <50%: chemioterapia (terapia dipendente dall’istologia neoplastica)
∞ Neoplasia non squamosa (adenocarcinoma): platino-pemetrexed o
carboplatino-taxolo-Bevacizumab
∞ Neoplasia squamosa: platino-gemcitabina eventualmente associato a
Necitumumab; trattamento di 2° linea in caso di progressione con
immunoterapia (Nivolumab, Pembrolizumab o Atezolizumab) o con CT + anti-
angiogenetico
• SCLC: CT a base di platino etoposide seguita (nei pz responsivi) da RT panencefalica a scopo
profilattico; la presenza di metastasi encefaliche rende la RT prioritaria rispetto alla CT
x Seconda linea di trattamento: dipende dal tempo intercorso dal termine della CT di 1° linea
∞ Malattia platino-sensibile: ricaduta dopo 6 mesi dal completamento del
trattamento di 1° linea; possibile ripetizione del trattamento con platino
∞ Malattia platino-resistente: ricaduta prima di 6 mesi dal completamento del
trattamento di 1° linea; Topotecano (inibitore della topoisomerasi I con innesco
apoptotico) e Nivolumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) sono le opzioni di 2°
linea

ALTERAZIONI GENETICHE
- EGFR o HER-1 o Epidermal Growth Factor Receptor: gene preposto alla regolazione dei pathway
intracellulari per la proliferazione epiteliale; mutazioni principali sono delezione dell’esone 19, mutazione
puntiforme dell’esone 21 e, raramente, mutazione degli esoni 18 e 20; l’effetto di queste mutazioni è
un’attivazione persistente della porzione tirosin-chinasica intracellulare del recettore EGFR con pathway
costantemente stimolati e proliferazione che si sgancia dallo stimolo extracellulare; se all’analisi genetica
del campione bioptico non saranno evidenziate tali mutazioni, si procederà con la chemioterapia; in caso
di analisi genetica dubbia, si procederà con la biopsia liquida (da sangue venoso periferico)
• Dopo circa 10-12 mesi di trattamento con farmaci a bersaglio molecolare, si instaura la resistenza
al trattamento per insorgenza della mutazione T790M (creazione di un ingombro sterico nel dominio
di legame del farmaco con modificazione conformazionale dello stesso e riattivazione); questo
giustifica la valutazione TC a 2-3 mesi dal trattamento per la valutazione di eventuali variazioni
- Traslocazione di ALK: (5-8%) riarrangiamento cromosomico tra la porzione iniziale del gene ELM4
(Echinoderm Microtubule-Associated protein-like 4) e quella terminale del gene ALK con produzione di una
proteina che stimola costantemente il pathway intracellulare di proliferazione cellulare; valutazione tramite
FISH o immunoistochimica
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ESOFAGO

CLASSIFICAZIONE: in base alla sede d’origine

- Extramurali: lesioni sviluppate verso l’esterno della parete
- Intramurali: lesioni sviluppate nel contesto della parete, non visibili all’esterno
- Intraluminali: lesioni sviluppate all0interno dell’esofago

TUMORI BENIGNI
- Epiteliali: papilloma e neoplasia non invasiva; generalmente nel 1/3 superiore in soggetti 60-70 anni;
originano dal tessuto mesenchimale sottomucoso e hanno morfologia peduncolata con copertura
mucosale normale
• Clinica: dipendente da sede e dimensioni; disfagia intermittente associata a scialorrea se in sede
craniale, rigurgito se in sede caudale, ematemesi o melena in caso di ulcerazione; in ogni caso,
lunga asintomaticità
- Non epiteliali
• Leiomioma: lesione intramurale con accrescimento extramurale; generalmente localizzato nei 2/3
inferiori dell’esofago, trae origine dalla muscolaris mucosae o dalla muscolaris propriae
x Clinica: asintomatico (50%); disfagia, sanguinamento in caso di ulcerazione, toracoalgia,
nausea ed eruttazione
x Diagnosi: endoscopia con identificazione di un rilievo arrotondato sulla parete esofagea
coperto da mucosa normale; possibile morfologia a ferro di cavallo
• Lipoma
- Diagnosi
• Esofagografia o videofluorografia: somministrazione di pasto baritato o mdc idrosolubile per via
orale e analisi del suo percorso lungo l’esofago
x Leiomioma: difetto radiologico arrotondato, contorni netti e peristalsi normale
x Polipo fibrovascolare: contorni netti, normali, associato a peristalsi normale; area di minus
• Endoscopia: permette di eseguire il prelievo bioptico e può assumere validità terapeutica
• Ecoendoscopia: indica lo strato della parete esofagea che dà origine alla lesione
• RMN o TC con mdc: permette di escludere la malignità della lesione e verifica l’interessamento e i
rapporti con le strutture vicine
- Terapia
• Endoscopica
x Leiomioma: non è consigliabile per il rischio di complicanze e la mancata risoluzione
x Polipo fibrovascolare: rimozione della lesione con ansa diatermica
• Chirurgica: rimozione di leiomiomi e di polipi di grosse dimensioni a base larga
x Approccio transtoracico dx: pz in decubito laterale sx, incisione intercostale e
divaricazione; ottenuto l’accesso alla cavità toracica, si provoca il collasso del polmone dx
(mantenendo il sx ossigenato) rendendo possibile l’accesso all’esofago e la rimozione della
neoplasia
x Approccio cervicotomico: per lesioni supero-cervicali
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TUMORI MALIGNI: picco di incidenza in soggetti femminili 60-70 anni
- Fattori di rischio: alcol, fumo, ingestione di cibi e bevande ad alta temperatura con flogosi cronica,
nitrosamine, muffe e contaminanti fungini; deficit di vitamina C, A, niacina e proteine
- Fattori predisponenti: acalasia per l’arresto del bolo alimentare a livello del LES che determina flogosi
cronica; patologia diverticolare per ristagno del bolo; tumori benigni esofagei (trasformazione molto rara);
esofago di Barrett
- Localizzazione
• Cervicale: 9%; tra clavicola e sterno
• Toracico
x Superiore: 14%; fino alla biforcazione della trachea
x Medio: 45%; fino al punto in cui l’aorta cambia posizione rispetto all’esofago
x Inferiore: 32%; 2cm sotto il diaframma, spesso rivestito da peritoneo; prevalentemente
adenocarcinoma
- Classificazione macroscopica
• Ulcerativi: 25-60%; non tendono a stenosare finché non raggiungono gli strati più profondi
dell’esofago e occupano gran parte della circonferenza esofagea determinando disfagia
• Polipoidi (vegetanti): 2-8%
• Infiltranti: 15-25%; manifestazioni cliniche importanti e prognosi sfavorevole
- Classificazione istologica
• Epiteliali: carcinoma indifferenziato, altri istotipi
x Carcinoma squamoso: tumore caratterizzato da cellule poligonali a citoplasma
eosinofilo con ponti intercellulari (spine) e produzione di cheratina; tende a infiltrare in
profondità i piani sottomucosi e a estendersi in senso longitudinale; insorge lungo tutta
l’estensione dello esofago con minore frequenza nel tratto superiore; invade la parete
muscolare esofagea e le strutture mediastini- che adiacenti (soprattutto il n. laringeo,
ricorrente e frenico) e/o i bronchi principali, trachea, aorta e pericardio; le neoplasie
prossimali diffondono ai linfonodi sopraclaveari, cervicali e mediastinici superiori, quelle del
terzo medio ai linfonodi mediastinici (paratracheali, tracheobronchiali e periaortici) e che
accompagnano l’arteria gastrica sx e il tripode celiaco e quelle del terzo distale diffondono
ai linfonodi del mediastino inferiore e sottodiaframmatici; diffusione metastatica per via
ematogena a fegato e ossa; sensibile al trattamento chemioterapico
∞ Fattori di rischio: dieta, stile di vita, patologie esofagee pregresse e fattori genetici
predisponenti (malattia celiaca)
x Adenocarcinoma: a classica insorgenza su esofago di Barrett, da mucosa gastrica
ectopica o dalle ghiandole sottomucose
∞ Fattori di rischio: Barrett e sua estensione, displasia, fumo e obesità
∞ Clinica: disfagia, calo ponderale, dolore e bruciore retrosternale, rigurgito,
singhiozzo, raucedine, astenia, anoressia, tosse, ematemesi, scialorrea e melena
∞ Diffusione: trasversale transmurale; intramurale longitudinale (attraverso la rete
linfatica sottomucosa; skip metastasis “a salto di pulce”); linfonodale (cervicali,
mediastinici e addominali); a distanza
∞ Terapia: resezione chirurgica curativa o palliativa; derivazione chirurgica interna
(bypass per il superamento di una stenosi); radio e chemioterapia; intubazione;
elettroresezione palliativa con laser (in pz non operabili con piccole neoplasie o per
disostruire); trattamenti combinati
• Non epiteliali: leiomiosarcoma, linfomi e melanoma
- Tumori a comportamento clinico variabile
• Epiteliali: carcinoide
• Non epiteliali: GIST (tumori stromali gastrointestinali)
- Storia naturale: necessitano 20 anni per la formazione di una lesione maligna; esofagite atrofica o
iperplastica > displasia lieve > displasia moderata > displasia grave > early cancer (superamento della
lamina propria e diffusione linfatica) > advanced cancer
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DIFFUSIONE
- Trasversale transmurale: difficoltà in deglutizione o alimentazione; generalmente T4 (tumore che ha
superato l’esofago e interessa un organo vicino)
• Cervicale: vertebre, laringe, trachea, tiroide, vasi
• 1/3 superiore: vertebre, trachea, nervo ricorrente, vasi, pleura, polmone
• 1/3 medio: vertebre, pericardio, atrio destro, dotto toracico, pleure, polmone
• 1/3 inferiore: aorta, diaframma, fegato
- Longitudinale intramurale: 64% 3cm, 22% 6cm, 11% 9cm e 3% 10 cm; parametro ottimale di resezione è 8-
10 cm o resezione totale
- Linfatica: indipendente dalla sede della lesione
• Compartimento I: a livello addominale, nell’area compresa tra iato esofageo (superiormente),
pancreas (inferiormente), ilo splenico e legamento epato- duodenale (lateralmente)
• Compartimento II: a livello intratoracico; linfoadenectomia standard – linfonodi paraesofagei,
sottocarenali e parabronchiali dx e sx; linfoadenectomia allargata – standard + linfonodi apicali,
ricorrenziali e paratracheali dx; linfoadenectomia totale – allargata + linfonodi apicali, ricorrenziali e
paratracheali sx
• Compartimento III: a livello cervicale, nell’area compresa nel triangolo omoioideo con margine
superiore quale cartilagine cricoidea e inferiore quale margine della clavicola
- A distanza (metastasi): fegato, polmone, ossa encefalo; è controindicazione alla resezione chirurgica

CLINICA: tardiva, inizialmente aspecifica e ridotta dagli IPP; disfagia (80-90%) inizialmente per i solidi, ma
quando il tumore infiltra i 2/3 del calibro de lume esofageo, anche per i liquidi; pirosi, rigurgito,
disidratazione, calo ponderale, odinofagia, anemia, ematemesi, melena, disfonia, tosse, emoftoe, febbre
- Tumore medio-alto: dolore alto, tosse esofagea, disfonia e disfagia
- Tumore inferiore: dispepsia, singhiozzo e disfagia

DIAGNOSI
- Clinica: decadimento generale, linfoadenopatia laterocervicale e sopraclaveare (30%), epatomegalia
per metastasi e ascite
- Rx contrastografico: permette la valutazione di tutto l’esofago e l’identificazione di alterazioni
anatomiche e della motilità
- Endoscopia con biopsia e brushing: 90-100% affidabile

STADIAZIONE: tramite TC total body con mdc, RMN ed ecoendoscopia

- Tx, T0 e Tis
- T1: il tumore invade la lamina propria o la sottomucosa
- T2: il tumore invade la muscolaris propriae
- T3: il tumore invade l’avventizia
- T4: il tumore invade le strutture adiacenti

TERAPIA
- Trattamento palliativo non exeretico: dilatazione, endoprotesi, terapia fotodinamica e bypass chirurgico
• Indicazioni assolute allo stenting esofageo: neoplasie esofagee del giunto esofagogastrico,
mediastiniche e fistola tracheoesofagea o esofago bronchiale
- Trattamento palliativo endoscopico: indicato per neoplasie >5cm stenosanti e circonferenziali dello
esofago toracico e in presenza di fistole maligne (condizioni in cui la dilatazione è inefficace o troppo
complessa; controindicato in tumori cervicali della regione cricofaringea, ostruzione totale che impedisca il
passaggio del filo guida, proliferazione del tumore non circonferenziale (scorretto ancoraggio protesico),
lesioni eccessivamente molli o necrotiche e/o lesioni profusamente sanguinanti
• Complicanze: perforazione dell’esofago, intasamento protesico, dislocazione protesica, crescita
tumorale al di sopra della protesi e stenosi da esofagite
- Terapia alternativa: radioterapia neoadiuvante o induttiva (+ chemio), radioterapia adiuvante,
radioterapia di scelta in pz resecabili con controindicazioni generali, chemioterapia neoadiuvante o
induttiva (+ radio) o chemioterapia adiuvante
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CHIRURGIA DELL’ESOFAGO
- Resezione con procedura di Lewis-Tanner: utile per la resezione di neoplasie dei due terzi distali dell’esofago
• Tempo addominale: prima fase con incisione laparotomica xifopubica o bisottocostale
x Mobilizzazione dell’intero stomaco con conservazione della sua vascolarizzazione dx
x Legatura individuale dei vasi gastrici brevi in prossimità della milza e legatura dell’a. gastrica sx
in corrispondenza della sua origine dall’asse celiaco
x Manovra di Kocher o kocherizzazione: mobilizzazione completa dell’intero duodeno e della
testa del pancreas (primo tratto del tubo gastroenterico del tutto mobilizzato)
x Mobilizzazione dell’esofago endoaddominale
x Sezione dei tronchi vagali e dissezione manuale nel mediastino inferiore isolando l’ultimo tratto
di esofago toracico
x Confezionamento di una piloromiotomia con piloroplastica per favorire lo svuotamento gastrico
(se necessario)
x Digiunostomia di minima a scopo nutrizionale per il mantenimento di un supporto nutrizionale
adeguato e precoce
• Tempo toracico: seconda fase con toracotomia postero-laterale dx a livello del quinto spazio
intercostale
x Incisione della pleura mediastinica, legatura e incisione dell’arco della v. azygos e isolamento
dell’esofago sezionato a 5cm dal margine superiore della neoplasia
x Introduzione dello stomaco in torace dopo completa mobilizzazione esofagea
x Resezione del margine distale a livello della giunzione gastroesofagea o del terzo superiore dello
stomaco (estensione della lesione)
x Chiusura del moncone gastrico e anastomizzazione dello stomaco all’esofago intratoracico
- Fase demolitiva: esofagectomia, mediastinectomia posteriore e linfoadenectomia
• Toracotomia posterolaterale dx: per tutte le neoplasie dell’esofago toracico; consente l’esposizione
ottimale delle strutture mediastiniche e agevola l’esofagectomia con cellulomediastinectomia e la
linfoadenectomia
• Accesso tumore sopracarenale: toracico, addominale e cervicale
• Accesso tumore sottocarenale: toracico e addominale (toracofrenicoaddominale)
• Criteri esecutivi per esofagectomia: resezione di almeno 6cm di esofago sano a monte del margine
macroscopico della lesione; esecuzione di cellulomediastinectomia posteriore e linfoadenectomia
locoregionale; associazione della linfoadenectomia a esofagectomia negli interventi a finalità curative
• Tumori dell’esofago cervicale
• Esofagectomia totale e faringo-laringectomia totale con tracheostomia definitiva a cui è
possibile associare (in casi particolarmente avanzati) tiroidectomia e paratiroidectomia
• Ricostruzione della continuità digestiva con anastomosi faringo-gastrica che, per tumori molto
piccoli e confinati nelle porzioni prossimali dell’esofago cervicale può prevedere l’autotrapianto
di un segmento di ansa digiunale
• Tumori dell’esofago toracico superiore: esofagectomia in tre fasi secondo Nabeya
• Toracotomia dx con mobilizzazione dell’esofago e linfoadenectomia mediastinica
• Laparotomia con preparazione dell’organo di ricostruzione (stomaco)
• Cervicotomia con realizzazione dell’anastomosi digestiva a livello cervicale
• Tumori dell’esofago toracico medio e inferiore: possibile tecnica di Nabeya o esofagectomia subtotale
con anastomosi intratoracica (fase addominale – preparazione dell’organo di ricostruzione; fase toracica
– esofagectomia, linfoadenectomia, confezionamento dell’anastomosi esofagogastrica)
- Fase ricostruttiva: esofagoplastica
• Esofago-gastro-anastomosi intratoracica dx
• Esofago-digiuno-anastomosi intratoracica dx (secondo Merendino)
• Faringo-colon-gastro anastomosi (secondo Belsey)
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STOMACO

FATTORI DI RISCHIO: più frequente negli uomini >50 anni

- Dietetici: cibi affumicati, nitrati/nitriti, alcol, sale, cibi sottoposti a minore refrigerazione
• Fattori protettivi: cereali, tè verde, frutta, verdura e cibi refrigerati
- Ambientali: esposizione a ferro, silicio e carbone, fumo e inquinamento atmosferico

PRECANCEROSI GASTRICHE: condizioni associate ad un rischio d’insorgenza di K gastrico maggiore

- Gastrite cronica atrofica: definita dalla perdita di ghiandole gastriche conseguente a H. Pylori o reazione autoimmune
- Ulcera gastrica, H. Pylori e polipi
- Gastroresezione: il moncone gastrico è esposto all’azione potenzialmente cancerogena della bile
- Gastropatia ipertrofica di Ménétrier: rara sindrome proteino-disperdente (ipoalbuminemia) associata a iperplasia delle
foveole gastriche e ipertrofia plicale
- Anemia perniciosa: atrofia della mucosa ossintica associata a iperplasia delle cellule gastriche enterocromaffini,
talvolta carcinoidi

CASCATA CARCINOGENETICA DI CORREA: infiammazione cronica > atrofia/metaplasia intestinale > neoplasia
intraepiteliale (displasia) > neoplasia infiltrante

FREQUENZA
- Sporadico: 87-90%
- Familiare: 8-10%
- Ereditario: 1-3%; dovuto alla mutazione dell’oncosoppressore CDH1 che codifica per l’E-caderina e indica il
trattamento con gastrectomia profilattica o sorveglianza endoscopica intensiva
• Sindromi associate: Peutz-Jeghers con poliposi e macchie cutanee e mucose; Li Fraumeni con esponenziale
aumento del rischio neoplastico per mutazione di Tp53; Lynch (cancro colorettale ereditario non poliposico)

EARLY GASTRIC CANCER o EGC: esclusivamente in mucosa e sottomucosa, indipendentemente dal coinvolgimento o
meno dei linfonodi
- Tipo I: polipoide
- Tipo II: superficiale
• IIa: elevato
• IIb: piatto
• IIc: depresso
- Tipo III: escavato

CLASSIFICAZIONI
- Classificazione macroscopica di Borrmann
• I gruppo – polipoide o vegetante: (7-8%) K solitari, circoscritti e senza ulcerazioni
• II gruppo – fungoide: (30%) K polipoide con marcata infiltrazione centrale
• III gruppo – ulcerato: (30-40%) K ulcerato con margine rilevato e confini netti con la mucosa sana circostante
• IV gruppo – infiltrante: (10-20%) prognosticamente peggiore; massa adesa aglio organi circostanti,
difficilmente soggetta a un piano di clivaggio
- Classificazione microscopica di Lauren: intestinale con strutture ghiandolari e diffuso con forme più indifferenziate,
rare formazioni ghiandolari e cellule isolate o conglomerati cellulari
- Classificazione microscopica di Ming: a crescita espansiva, con cellule neoplastiche organizzate in una massa
compatta con periferia ben circoscritta in espansione; a crescita infiltrativa
- Classificazione OMS: adenocarcinoma (papillare, tubulare, mucinoso o a cellule ad anello con castone), carcinoma
adenosquamoso e squamoso e carcinoma indifferenziato
- Tumori mesenchimali
• GIST: gruppo di neoplasie derivanti dalle cellule interstiziali di Cajal (regolano la peristalsi intestinale), a cellule
fusate o epitelioidi; emorragia in seguito alla necrosi
x Terapia: gastrico >2-3 cm o sintomatologia e rettale >1cm, chirurgia; <8-10 cm, laparoscopia; <8-10
cm, laparotomia (in caso di rottura, la disseminazione è immediata)
• Leiomiomi: originano dalla muscolatura liscia della parete gastrica e sono actina-positivi; possibile completo
sviluppo intramurale senza protrusione nel lume gastrico o sviluppo esofitico intraperitoneale
• Tumori neurogeni: originano dalle guaine di Schwann delle fibre mieliniche, sulla piccola curvatura nella
porzione intermedia del corpo; assottigliamento della mucosa sovrastante con possibile ulcerazione apicale ed
emorragia; alto potenziale maligno
 35
DIFFUSIONE: per continuità, contiguità o infiltrazione, via ematica e linfatica; metastasi a distanza prevalentemente
epatiche, polmonari, linfonodali e peritoneali

CLINICA
- 1/5 asintomatico
- Sintomi di allarme (anemia, nausea, vomito, anoressia e calo ponderale), dolore addominale vago e incostante che
può divenire intenso e continuo, disfagia, vomito tardivo, melena e anemizzazione
- Stadi avanzati, massa epigastrica, epatomegalia, ittero e ascite, dispnea, linfoadenomegalia metastatica al
linfonodo sovraclaveare sx e metastatizzazione esfoliativa ovarica (tumore di Krukenberg)
- Segno di Suor Mary Joseph: nodulo ombelicale, indice di malattia metastatica
- Linfonodo di Virchow palpabile: linfonodo sopraclaveare sx ingrossato e rigido
- Segno del gradino di Blumer: massa nello scavo del Douglas

DIAGNOSI
- Laboratorio: anemia microcitica sideropenica, aumento di fosfatasi alcalina, gammaGT e bilirubinemia in caso di
metastasi epatiche
- Markers: antigene carcino-embrionario (CEA) e antigene carboidratico 19.9 (CA19.9) sierici aumentati
- Esofagogastroduodenoscopia (EGDS) e biopsia: in pz >50 anni con sintomi persistenti o a qualunque età con sintomi di
allarme, familiarità e storia precancerosa; informa su sede ed estensione
- Ecoendoscopia: per l’estensione intraparietale e la valutazione dei linfonodi regionali
- Ecografia: per metastasi epatiche o ascite
- TC: per status linfonodale e diffusione perigastrica
- PET: per metastasi a distanza e risposta alla terapia
- Laparoscopia diagnostica: associata a lavaggio peritoneale; per valutazione del coinvolgimento peritoneale

STADIAZIONE
- Tx, T0 e Tis
- T1: invasione della mucosa (T1a) o della sottomucosa (T1b)
- T2: invasione della muscolaris propria (T2a) o sottosierosa (T2B)
- T3: invasione della sierosa ma non delle strutture adiacenti
- T4: invasione delle strutture adiacenti

TERAPIA
- Chirurgia: con margini di resezione prossimale e distale >6 cm dal bordo macroscopico
• Mucosectomia endoscopica: resezione della mucosa o di mucosa e sottomucosa; indicato per EGC tipo 1
polipoide <2cm non sanguinante o EGC tipo 2 superficiale (elevato e piatto) <1cm
• Trattamento radicale: gastrectomia, linfoadenectomia allargata e asportazione di aderenze neoplastiche;
indicato per neoplasie >2cm, EGC tipo 2c superficiale piano-depresso, EGC tipo 3 escavato e metastasi
linfonodali
• Resezione subtotale: per tumore gastrico distale (antrale)
• Splenopancreasectomia distale: in caso di interessamento di pancreas e milza
• Linfoadenectomia: (stadiativa e terapeutica)
x D0: rimozione incompleta dei linfonodi perigastrici
x D1: rimozione completa dei linfonodi perigastrici
x D2: perigastrici + linfonodi di a. gastrica sinistra, a. splenica, a. epatica comune e del tripode celiaco
x D3: perigastrici + linfonodi di a. gastrica sinistra, a. splenica, a. epatica comune e del tripode celiaco
+ linfonodi del legamento epatoduodenale, retrocefalopancreatico e radice mesenterica
- Criteri di non resecabilità: metastasi a distanza, invasione peritoneale o delle principali strutture vascolari
- Chemioterapia adiuvante: per pz con alto rischio di recidiva (T2, T3 e T4 con N0 o qualunque T con N+); i pz candidati
hanno un performance status di 0-2 e normale funzionalità epatica e renale
- Terapia neoadiuvante: in caso di buon performance status (0-1), è indicata la tripletta FLOT con Docetaxel (taxano
antimitotico), Oxaliplatino e 5-FU (antimetabolita analogo della pirimidina) + Leucovorina (acido folinico con azione
antitossica); nelle linee successive si passa a taxani e Irinotecano (inibitore della topoisomerasi I); in pz con performance
status 2 si procede con monochemioterapia o chemioterapia a due farmaci (senza platino)
- Target therapy: per carcinoma gastrico metastatico; target HER-2 e VEGF
• Prima linea: Trastuzumab associato a chemioterapia di riferimento con cisplatino o 5-FU o Capecitabina
• Seconda linea: Ramucirumab (anti-VEGF) + Paclitaxel; se il pz non ha un buon performance status, è possibile
usare il Ramucirumab in monoterapia
• Terza linea: Pembrolizumab
 36
NEOPLASIE BENIGNE: 5-10% delle neoplasia gastriche; originanti da qualunque tessuto della parete gastrica
- Epiteliali
• Polipi iperplastici: lesioni di natura rigenerativa; in seguito a flogosi cronica si ha uno stimolo rigenerativo
eccessivo; degenerazione <2%
• Polipi adenomatosi: presentano sempre una displasia, (trasformazione 10%, attraversando le fasi di displasia
lieve, moderata, grave); in genere singoli, occasionalmente voluminosi, peduncolati, ulcerati o a cavolfiore;
diagnosi occasionale, a meno che non si tratti di un polipo che sanguina (con anemia sideropenica) o non
ostruisca il cardias o il piloro; paucisintomatici
• Polipi amartomatosi: rari, singoli o multipli (associati a forme sindromiche, come la Peutz-Jeghers);
paucisintomatici, a meno che non sanguinino o non si trovino vicino a cardias o piloro
• Polipi infiammatori
• Terapia: polipectomia endoscopica, anche in fase diagnostica, con ansa diatermica
x Complicanze: emorragia e perforazione; possono essere evitate tramite somministrazione di
adrenalina diluita con fisiologica e una soluzione addensante che rende il tutto difficilmente assorbibile;
l’adrenalina provoca l’immediata formazione di un pomfo, che si mantiene grazie alla soluzione
addensante e che permette al polipo sessile di essere agganciato alla base (evita il sanguinamento
per l’azione vasocostrittiva dell’adrenalina e la complicanza perforativa sollevando la mucosa dalla
sottomucosa e allontanandosi dalle regioni a rischio di perforazione quali muscolaris propria e sierosa)
- Neuroendocrine: 0.3% di tutti i tumori gastrici e 20% dei neuroendocrini gastrointestinali
• Carcinoidi: sessili o peduncolati, di piccole dimensioni e spesso multicentrici; frequentemente associati a
patologie gastriche (gastrite cronica atrofica) o endocrine (sindrome di Zollinger-Ellison con ulcere duodenali
multiple per l’ipersecrezione di gastrina da parte di un gastrinoma pancreatico, extrapancreatico o per
iperplasia delle cellule antrali); generalmente non funzionanti, possono occasionalmente produrre istamina,
serotonina e/o bradichinina con conseguente diarrea, flushing (arrossamento cutaneo transitorio), coliche
addominali e valvulopatia tricuspidale a distanza di anni
x Diagnosi: cromogranina A (anche nel follow-up)
x Varietà clinico-patologiche
∞ Tipo I: deriva dalle cellule enterocromaffini-like (ECL), con ipersecrezione di istamina e
ipergastrinemia da iperproduzione di gastrina a livello antrale; intervento d’elezione è
l’antrectomia (riduce i livelli di gastrina con scomparsa delle lesioni); multiple formazioni
localizzate fondo-corpo, spesso associata a gastrite atrofica di tipo A con acloridria e anemia
perniciosa; variante con minore potenzialità maligna ma che può dare metastasi linfonodali ed
epatiche (linfoadenectomia)
∞ Tipo II: origina dalle cellule ECL; multiple formazioni localizzate a fondo e corpo; associata a
MEN e sindrome di Zollinger Ellison; bassa malignità e difficilmente metastatizza
∞ Tipo III: più grave e meno responsivo alla terapia
• Chemodectomi: rarissimi; in sede antrale, sottomucosi; con struttura angioneuromatosa e rara evoluzione
maligna; trattamento endoscopico non sempre utile
- Neurogene: 25% delle neoplasie benigne; Schwannomi, mioblastomi, neurofibromi e ganglioneuromi; localizzati sui
margini di piccola e grande curvatura (zona di ingresso dei nervi); evoluzione (lenta) nel 30%
- Mesenchimali
• Fibromi
• Lipomi: formazione sferoidale, a margini regolari, di colore giallastro e ricoperto da mucosa trasparente
(endoscopia); benigno e da non rimuovere
• Leiomiomi: di origine dalla muscolatura liscia gastrica; tondeggiante, capsulato e di consistenza dura; in caso
di ombelicatura centrale apicale (indice di ipoperfusione) si avrà necrosi della parte più esterna con
formazione di ulcera e manifestazione con emorragia e dolore addominale; trattamento chirurgico con
resezione in caso di lesioni di grosse dimensioni o interessamento sfinteriale
x Leiomiosarcoma: forma maligna con caratteri di irregolarità, assenza di capsula e consistenza soffice;
può dare metastasi
- Vascolari
• Emangiomi o angiodisplasie: rari; possono dare emorragia massiva ma autolimitante; trattamento con
arteriografia selettiva durante l’emorragia con getto di 5 ml/min e sclerotizzazione del vaso sanguinante; la
videocapsula permette di fare diagnosi di sindrome di Rendu-Osler (o teleangectasia emorragica ereditaria
HHT; malattia dell'angiogenesi con dilatazioni arterovenose, teleangectasie cutaneo-mucose emorragiche e
shunt viscerali)
• Linfangiomi
 37
COLON-RETTO
2° tumore maligno in ordine di incidenza nell’uomo e 3° nella donna; più frequente in età avanzata (>50 anni) con
interessamento prevalente di retto e sigma

EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

- Età >50 anni: il rallentamento della peristalsi dà maggiore possibilità che gli agenti nocivi entrino in contatto con le
pareti del colon, stimolando processi infiammatori o mutageni
- Fumo e sedentarietà
- Dieta: ridotto consumo di fibre (accelerano la peristalsi intestinale e riducono l’effetto gonfiore per la spinta elastica
del colon sulle feci, inoltre il potere osmotico delle fibre attira acqua e rende le feci più morbide) ed elevato consumo
di grassi (alcuni derivati del colesterolo possono danneggiare l’intestino aumentando la secrezione di acidi biliari e la
proliferazione cellulare)
- Genetica: poliposi familiare, sindrome di Gardner e di Peutz-Jeghers, malattie caratterizzate dalla proliferazione di
polipi che possono degenerare
- Familiarità
- Patologie preesistenti: i portatori di sindromi devono essere sottoposti a controlli di sorveglianza
• Malattie croniche infiammatorie: più frequente nelle forme pancolitiche, a distanza di anni dall’insorgenza dei
sintomi; sequenza displasia > carcinoma
• Polipi adenomatosi: polipi in cui è dimostrata la sequenza polipo-cancro con un rischio proporzionato in base
alle dimensioni del polipo e al grado di displasia
x Early colorectal cancer: polipo di grosse dimensioni con parti cancerizzate all’interno; limitato alla
mucosa o infiltrante la sottomucosa)
x Coinvolgimento della sottomucosa
∞ Sm1: 3° superiore della sottomucosa; assenza di vasi linfatici
∞ Sm2: 3° medio della sottomucosa; comparsa di vasi linfatici e peggioramento della prognosi
∞ Sm3: 3° inferiore della sottomucosa; prognosi sfavorevole per vicinanza con asse vascolare
• Poliposi: patologia ereditaria caratterizzata da un numero di polipi >100, distinti sulla base della propria
natura (adenomatosi, amartomatosi o giovanili)
x Poliposi adenomatosa familiare o FAP: patologia a trasmissione autosomica dominante dovuta a una
mutazione germline del gene soppressore APC; poliposi sviluppata in senso disto-prossimale con
interessamento iniziale di retto e sigma e, successivamente, del colon sino al cieco; comparsa degli
adenomi in età adolescenziale con progressione in carcinoma 12-15 anni dopo ; sorveglianza pre-
chirurgica con colonscopia annuale dai 10-15 anni e sorveglianza post-chirurgica con rettoscopia ogni
6-12 mesi
• Sindrome di Lynch o cancro colorettale non poliposico (HNPCC): sindrome ereditaria autosomica dominante
dovuta alla mutazione, in eterozigosi, di uno dei geni coinvolti nel mismatch repair (MSH- 2 ed MLH-1); a seguito
di un’ulteriore mutazione dell’allele sano, viene meno la funzione di queste proteine e si ha un accumulo di
mutazioni che porta allo sviluppo tumorale; sorveglianza con pancolonscopia annuale/biennale dai 20-22 anni
- Irradiazione della regione pelvica

FATTORI PROTETTIVI: dieta ricca di fibre, frutta, verdura, carotene, calcio, selenio e vitamina C e povera di grassi;
aspirina 80 mg/die

PREVENZIONE
- Primaria: miglioramento dello stile di vita e azzeramento dei fattori di rischio
- Secondaria: diagnosi precoce (sopravvivenza a 5 anni del 90%) con screening come ricerca del sangue occulto nelle
feci, test immunoenzimatico (enzimi che degradano l’Hb fecale), colonscopia virtuale o videocapsula, test
endoscopici e radioscopici

FOLLOW-UP
- Rettosigmoidoscopia ogni 5 anni + sangue occulto ogni 3 anni
- Colonscopia ogni 10 anni o meno
- Colonscopia virtuale ogni 5 anni
- Sangue occulto ogni anno
- Test immunoistochimico ogni anno
 38
PATHWAY DELLA CARCINOGENESI
- Sequenza adenoma-carcinoma: 60-70% dei tumori sporadici del colon e FAP; mutazione APC beta catenina; sx > dx
- HNPCC o Sindrome di Lynch
- Serrated pathway: mutazione BRAF; dx > sx
- Alternative pathway: mutazioni K-Ras e APC; sx > dx
- Pathway tradizionale: mutazione p53

INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI: i microsatelliti o short tandem repeats sono sequenze ripetute di DNA non codificante
costituite da unità di ripetizioni molto corte (1-5) disposte secondo una ripetizione in tandem e utilizzabili come
marcatori molecolari; la mutazione dei microsatelliti è presente nel 10-15% dei pz con K colon-rettale in stadio precoce
e rappresentano un marker specifico del deficit del sistema del mismatch repair; evidenzia che tali pazienti potrebbero
non beneficiare di una terapia con 5-FU poiché questo antimetabolita non trova il suo target

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (WHO)

- Adenocarcinoma
- Mucinoso: aggressivo
- A cellule ad anello con castone: forma diffusa più frequente nello stomaco
- A piccole cellule: neuroendocrine, possibili sindromi paraneoplastiche
- Squamoso
- Indifferenziato

CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA: vegetanti, ulcerati, infiltranti e anulari stenosanti

DIFFUSIONE: per contiguità e/o continuità, per disseminazione esfoliativa, per via linfatica e per via ematogena (circolo
portale; fegato e polmone)

CLINICA: sanguinamento occulto, rettorragia, astenia, dolore addominale, anoressia, tenesmo, modificazioni dell’alvo
senza causa spiegabile, massa addominale palpabile, esplorazione rettale positiva, esordio con urgenza
- Colon dx: anemia, dolore addominale, astenia, massa palpabile in fossa iliaca dx, anoressia e calo ponderale
- Colon sx: modificazioni dell’alvo, sangue nelle feci, dolore addominale da crisi subocclusiva
- Retto: rettorragia e tenesmo
• Zona sopra-ampollare: sintomatologia uguale a quella del sigma
• Zona ampollare: tenesmo e mucorrea
• Zona sotto-ampollare: alterazione morfologica fecale, tenesmo imponente, dolori più o meno lancinanti in
base al grado di invasione perineale
- Complicanze: ileo meccanico e perforazione

DIAGNOSI: esplorazione rettale, colonscopia, clisma opaco del colon (minus a torsolo di mela) e colonscopia virtuale
- Marker: CEA o Antigene del Carcinoma Embrionario, glicoproteina a elevato contenuto glicidico con cut-off di 5
ng/ml; poco specifico

STADIAZIONE TNM
- Tx, T0 e Tis
- T1: invasione, attraverso la sottomucosa, della lamina propria
- T2: invasione della muscolaris propria
- T3: invasione attraverso la subsierosa
- T4: invasione di strutture viciniori
- N0
- N1: da 1 a 3 linfonodi coinvolti
- N2: >4 linfonodi coinvolti

STADIAZIONE DI DUKES
- A: confinato a parete intestinale
- B: sierosa/mesentere
- C: interessamento linfonodale
• C1: linfonodi regionali
• C2: linfonodi a distanza
- D: metastasi a distanza
 39
TRATTAMENTO: chirurgia curativa o palliativa, chemio e radioterapia ed endoscopia curativa o palliativa; la
demolizione deve comprendere il segmento intestinale sede di neoplasia (+5-7cm nel colon e +2-3cm nel retto),
mesentere relativo con stazioni di drenaggio linfatico distrettuale ed escissione del mesoretto (tessuto fibro-adiposo,
provvisto di una propria fascia delimitante che circonda il retto a 270° e che contiene strutture vascolari, linfatiche e
nervose; va resecato “en bloc” con il retto)
- Cieco, colon ascendente, flessura epatica: emicolectomia destra con rabboccamento tra ileo e colon trasverso; può
essere necessaria un’anastomosi ileo-colica che può ridurre l’irrorazione dell’area con comparsa di fistole
- Colon sinistro: da dopo la flessura splenica fino al giunto retto-sigmoidale
- Retto: asportazione completa del retto con colostomia in fossa iliaca sx
• Retto inferiore: (<3 cm dal margine anale) in casi selezionati, amputazione addomino-perineale, con
suturatrici meccaniche che effettuano anastomosi basse, risparmiando il perineo senza colostomia ma con
possibilità di incontinenza fecale
- Microchirurgia Endoscopia Transanale (MET): un rettoscopio operativo lungo 12-20 cm permette di trattare lesioni
neoplastiche benigne non asportabili endoscopicamente o lesioni maligne in stato iniziale senza coinvolgimento delle
stazioni linfonodali vicine (non permette l’asportazione del mesoretto); indicato per adenomi non asportabili
endoscopicamente, adenocarcinomi in stadio A, ulcere rettali croniche, tumori carcinoidi, endometriosi rettale; si può
usare anche a scopo palliativo (pazienti a rischio)
Nerve sparing dei nervi pudendi, essenziale per evitare problematiche post-chirurgiche sul retto quali vescica
neurologica, eiaculazione retrograda, disturbi dell’erezione
- Terapia palliativa: protesi auto-espandibili del diametro masso di 8mm che si includono all’interno della zona con
sintomi occlusivi e con forza radiale allargano i margini della stenosi; si può utilizzare anche come ponte in caso di
occlusione intestinale per evitare interventi in urgenza e consentire lo svuotamento intestinale
- In base allo staging
• Stadio 1 (T1-2, N0, M0): resezione chirurgica e follow-up clinico-strumentale
• Stadio 2 (T3-4, N0, M0): chirurgia +/- chemioterapia adiuvante in base al rischio
• Stadio 3 (ogni T, N1-2, M0): chirurgia +/- chemio o radio neoadiuvante seguito da trattamento adiuvante
• Stadio 4 (ogni T/N, M1): chemioterapia per malattia avanzata; chirurgia solo in casi selezionati
- Criteri per una chirurgia radicale
• Esperienza del chirurgo
• Rimozione integra del tumore
• Almeno 2 cm dai margine prossimale e distale del tumore
• Nel 1/3 inferiore del retto con risposta clinica completa neoadiuvante è accettabile un margine >1 cm di
resezione rettale
• Nel retto medio-basso l’escissione del mesoretto è la tecnica standard; il margine radiale del tumore del retto
è fondamentale, perché nel mesoretto insistono le recidive (associare la RT)
• Linfonodi asportati >12 per colon, >14 per retto, affinché il pz possa essere classificato come N0 e non
candidato al trattamento adiuvante

TERAPIA ADIUVANTE
- Indicazioni
• Stadio II non ad alto rischio: radio-chemioterapia
• Stadio II ad alto rischio (occlusione/perforazione intestinale, invasione vascolare, margini positivi, grading G3,
numero di linfonodi asportati ed esaminati <12, istotipo mucinoso e/o instabilità dei microsatelliti):
chemioterapia adiuvante
• Stadio III: chemioterapia adiuvante entro 4-6 settimane dall’intervento chirurgico radicale
- Efficacia: visibile col tempo (83% delle recidive entro i primi 3 anni)
- Farmaci
• 5-FU ev (l’equivalente orale è la Capecitabina)
• Oxaliplatino
- Protocolli terapeutici
• FOLFOX: 5-FU + Leucovorina + Oxaliplatino; tutto per via endovenosa tramite posizionamento di catetere
PICC o PORT evitando la sclerosi dei vasi periferici e permettendo un accesso centrale per infusione qualora
necessario; 12 cicli settimanali per 6 mesi
• CAPOX o XELOX: Capecitabina + Oxaliplatino; assunzione combinata per via endovenosa (Oxaliplatino) e
per via orale (Capecitabina); 8 cicli trisettimanali per 6 mesi
- Timing e durata: il trattamento va iniziato 4-6 settimane dopo l’evento chirurgico e dura 6 mesi
 40
MECCANISMI D’AZIONE
- 5-FU: analogo pirimidinico inibente la timidilato sintasi che dovrebbe sintetizzare timidina; l’aggiunzione di acido folinico
(Leucovorina) rafforza l’azione del 5-FU inibendo l’enzima in maniera più duratura tramite legame che diviene covalente;
modulazione biochimica in oncologia – utilizzo di sostanze che potenzino l’effetto di un antitumorale tramite un meccanismo
biochimico (non sono antitumorali)
- Capecitabina: equivalente orale del 5-FU; si utilizza solo in pz che non sopportano i dispositivi venosi centrali perché, sottoposta al
metabolismo di primo passaggio epatico, può causare diarrea; presenta meno effetti collaterali del protocollo con 5-FU
- Oxaliplatino: crea danni e addotti al DNA che non vengono riconosciuti o riparati dai processi predisposti; incrementa l’azione del
solo 5-FU

CARCINOMA RETTALE
- Indicazioni all’escissione transanale: se non vengono rispettate, il pz sarà candidato a un intervento chirurgico radicale in elezione
con campionamento linfonodale ed escissione del mesoretto (frequente sede di recidive)
• Piccole dimensioni (<30% della circonferenza intestinale)
• Lesione mobile
• Distanza <8cm dal margine anale
• Grado T1, senza infiltrazione perineurale e vascolare
• Ben/moderatamente differenziato (G1, G2)
• Assenza di linfoadenopatie
- Stadiazione
• Ecoendoscopia rettale o EUS: 80-95% di accuratezza per la stadiazione e 70-75% per la stadiazione linfonodale; uso limitato
per le lesioni del retto medio-basso; determina l’estensione della malattia nel canale anale e permette la pianificazione di
una chirurgia con preservazione dello sfintere
• Risonanza magnetica endorettale o MRI: maggiore risoluzione, ma più operatore dipendente; migliore accuratezza nel
definire l’estensione del tumore primitivo e l’estensione laterale; sensibile e specifica per le lesioni prossimali e stenosanti, e
valuta tutto lo status linfonodale
- Svantaggi della terapia neoadiuvante
• Morbilità post-operatoria: per la tossicità della chemioterapia associata agli effetti collaterali peri e post-operatori
• Mancata stadiazione patologica: possibile alterazione del tessuto e ostacolo alla stadiazione e valutazione prognostica e
terapeutica; comunque raro
- Malattia metastatica: evoluzione nel 55% dei casi (20% metastasi sincrone già alla diagnosi e 35% metastasi metacrone); obiettivi
della terapia sono cura (numero limitato di casi), prolungamento della sopravvivenza, palliazione dei sintomi, miglioramento della
qualità della vita e ritardo nella progressione della malattia
- Parametri di progressione della malattia
• Time To Tumor Progression o TTP: tempo che intercorre tra la diagnosi della lesione e l’inizio della chemioterapia di 1° linea
fino alla progressione
• Overall survival: tempo della diagnosi del tumore primitivo fino al decesso del pz
- Terapia: standard + biologici permettono di superare i 30 mesi di sopravvivenza
• Chemioterapici: 5-FU, Capecitabina, Oxaliplatino o Irinotecano
• Farmaci biologici: anti-EFGR (Panitumumab e Cetuximab) e anti-angiogenetici (Bevacizumab, Aflibercept e Regorafenib)
• Protocolli chemioterapici: F OLFOX, CAPOX e FOLFIRI (5-FU + Leucovorina + Irinotecano)
• Linee guida
1. Chemioterapia + Bevacizumab
2. Se il pz non è responsivo, variazione del protocollo mantenendo Bevacizumab
• In base allo stato di salute
x Pz normali: FOLFOX/FOLFIRI + target therapy
x Pz perfetti: tripletta chemioterapica + Bevacizumab
x Pz in cattive condizioni: monochemioterapia + Bevacizumab

MUTAZIONI
- RAS: fattore predittivo negativo (soprattutto K-Ras ed N-Ras); secondo le linee guida bisogna testare l’esone 2 di K-Ras poiché più frequentemente
mutato, ma la sua negatività non è indice di un RAS wild-tipe perché potrebbe esserci una mutazione altrove; la forma mutata di K-Ras codifica per una
proteina costitutivamente attiva
- BRAF: mutuamente esclusivo rispetto a mutazioni K-Ras

FARMACI
- Anti-EGFR: impediscono il legame tra recettore e ligando fisiologico inibendo l’attivazione dei geni cellulari coinvolti nei processi di sopravvivenza,
proliferazione, metastatizzazione e angiogenesi propri delle cellule tumorali; se K-Ras o altri pathway a valle sono mutati, l’azione di questi farmaci è nulla
• Cetuximab: anticorpo monoclonale parzialmente umanizzato
• Panitumumab: anticorpo monoclonale completamente umanizzato (minore rischio di ipersensibilità)
- Anti-VEGF: in uso nei pz BRAF/RAS mutati o resistenti agli anti-EGFR; normalizzano l’architettura vascolare e permettono al chemioterapico di
raggiungere il tumore
• Bevacizumab: anticorpo monoclonale parzialmente umanizzato che lega direttamente VEGF-A; usato in combinazione con chemioterapici
• Aflibercept: recettore trappola che lega i ligandi extracellulari (VEGF-A, -B e -C) inibendo la loro azione sulle cellule bersaglio; usato in
associazione col protocollo FOLFIRI
x Effetti collaterali: scompenso cardiaco, ipertensione ed embolia in pz con problematiche cardiovascolari
• Regorafenib: inibitore della tirosin-chinasi che lega la porzione intracellulare del recettore transmembrana inibendo la proliferazione, agendo
sul microambiente e inibendo la neoangiogenesi
x Effetti collaterali: cardiovascolari, tiroidei e pancreatici (aumento di lipasi e amilasi)
 41
ANO

FATTORI DI RISCHIO: fattori genetici, stato immunitario deficitario, malattie sessualmente trasmesse, infezioni
croniche perineali e cervicali, fumo, scarsa igiene personale e rapporti anali

TUMORI DEL CANALE ANALE

- Benigni: condilomi acuminati (“creste di gallo” – piccole escrescenze, lievemente mammellonate,
correlate all’infezione da HPV), papulosi bowenoide, tumore annessiale, keratoacantoma, tumore a cellule
granulari, leiomioma e oleogranuloma
- Maligni: tumori che originano nel tratto compreso tra l’anello ano-rettale e il margine anale
• Carcinoma epidermoide: (80%) istologicamente eterogeneo (squamoso, transizionale-
cloacogenico, basaloide, muco-epidermoide), F>M, 60-70 anni; la crescita locale può estendersi a
parete rettale, tessuto perianale, fossa ischio-rettale, perineo, genitali e organi pelvici; metastasi a
livello di linfonodi mesenterici, fegato e polmoni; morte associata a crescita incontrollabile pelvi-
perineale
x Clinica: esordio con sanguinamento (differenziale con emorroidi); poi prurito, mucorrea e
percezione di neoformazione; nelle forme avanzate, dolore, tenesmo e incontinenza per
infiltrazione degli sfinteri
x Diagnosi: esame obiettivo con esplorazione ano-rettale (massa dura, dolente, ulcerata,
spesso sanguinante al contatto), ricerca di linfoadenopatia inguinale, anoscopia con
biopsia, colonscopia per l’esclusione di lesioni sincrone più prossimali, ecografia endoanale
per la valutazione del grado di invasione locale e TC ed RMN per la stadiazione
x Trattamento: radio e chemioterapia contemporanee, rivalutazione del pz subito dopo, ogni
3 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi nel terzo e quarto anno e poi annualmente; chirurgia
radicale (ultima spiaggia) con resezione addomino-perineale del retto

TUMORI DEL MARGINE ANALE: gruppo di neoplasie che origina a livello del margine anale (area circolare di
circa 5cm rivestita prossimalmente dall’epitelio squamoso non cheratinizzato e, distalmente, dall’epitelio
squamoso cheratinizzato della cute perianale
- Malattia di Bowen: carcinoma epidermoide in situ sotto forma di placca eczematoide, mobile,
desquamante o crostosa (ulcerazione = carcinoma invasivo); sintomatologia aspecifica con prurito,
bruciore e sanguinamento; valutazione diagnostica con biopsia e istologico; decorso prevalentemente
benigno con malignità nel 5% dei casi; trattamento con exeresi locale completa
- Carcinoma epidermoide: a cellule squamose o a cellule basali; M>F; prognosi favorevole con scarsa
tendenza alla metastatizzazione; trattamento – <5cm e superficiali, asportazione locale; >5cm o in stadio
avanzato, approccio multimodale
- Sarcoma di Kaposi e tumori maligni nei soggetti immunodepressi: M>F; nodularità multiple di 0.5- 2cm, di
colorito violaceo o nero, solitamente asintomatiche ma in grado di dare sanguinamento; morte entro i 2
anni per cause non ascrivibili alla neoplasia; trattamento chirurgico non indicato
- Melanoma: può originare sia al di sopra che al di sotto della linea dentata, persino nel retto, a insorgenza
intorno ai 50 anni; si presenta con rettorragia, dolore anale e reperto di neoformazione nel canale anale
(spesso polipoide e di colore scuro); metastasi ai linfonodi pelvici, mesenterici e inguinali, per via ematica a
fegato, polmoni e ossa; prognosi inversamente correlata allo spessore del tumore; radio e chemioresistente;
asportazione locale o radicale
- Adenocarcinoma di tipo ghiandolare: deriva dall’epitelio del fondo delle ghiandole anali, colonnare e
mucosecernente; origine ghiandolare sospettabile per estensione verso la fossa ischio-rettale (tipica);
mucosa infiltrata e ulcerata negli stadi avanzati; trattamento con radio-chemioterapia seguita da resezione
retto-colica con anastomosi colo-anale o da resezione addomino-perineale; escissione locale nei casi più
precoci
- Carcinoma neuroendocrino: >2cm sintomi come proctorragia ricorrente, sensazione di ostruzione e stipsi e
capacità di metastatizzare; <1cm rare metastatizzazioni e reperibili incidentalmente; trattamento con
escissione locale, endoscopica o chirurgica fino ai 2cm, >2cm resezione rettocolica con anastomosi colo-
anale o resezione addomino-perineale
 42
FEGATO e VIE BILIARI

CARCINOMA EPATOCELLULARE: tumore primitivo di più frequente riscontro

- Fattori di rischio
• Razza: incidenza maggiore in Asia e Africa
• Età 40-60 anni e sesso maschile
• HBV e HCV (non necessariamente passando per la cirrosi)
• Aflatossina: micotossina prodotta da Aspergillus Flavus che funge da potente carcinogeno con
meccanismo dose-dipendente
• Alcol, tabacco
• Cirrosi
• Ormoni androgeni e anabolizzanti
• Agenti cancerogeni: cloridrato di vinile e mdc radioattivi
- Istopatologia: forma multinodulare più frequente nei pz cirrotici; aree di necrosi ed emorragia nella
compagine del tumore; precoce invasione delle strutture venose portali con trombi neoplastici retrogradi
responsabili di metastasi diffuse intraparenchimali; metastasi extraepatiche per via ematogena a polmone
(95%), surrene, intestino, ossa, milza, cuore e rene; metastasi per via linfatica a ilo epatico, linfonodi
peripancreatici, retroperitoneo, mediastino e linfonodi paraortici
- Clinica: silente per diverso tempo; dolore sordo, profondo e ingravescente in ipocondrio dx ed epigastrio;
ascite e splenomegalia in caso di cirrosi concomitante; ittero, forti dolori addominali per distensione della
glissoniana o rottura in peritoneo, sintomatologia respiratoria per massa sottodiaframmatica di grosse
dimensioni, ipoglicemia e femminilizzazione; fenomeni paraneoplastici per la produzione di sostanze che
stimolano la produzione di diversi ormoni
- Diagnosi
• Laboratorio: CEA e CA19.9 assenti nell’epatocarcinoma, aumentano nelle metastasi epatiche da
carcinoma intestinale e nel colangiocarcinoma; alfafetoproteina in rapporto alle dimensioni della
neoplasia, è anche indice di recidiva post-resezione radicale
x Marker: alfa-fetoproteina (aumenta solo nelle forme tumorali epatiche primarie) con cut-
off 15-20 ng/ml; risulta positivo anche in rigenerazione epatica, patologie dello sviluppo del
tubo neurale e altri tumori
• Ecografia
• Angio-TC: interessamento della v. porta, delle sovraepatiche e della v. cava inferiore
x Tecnica arteriografica di embolizzazione con Lipiodol: seguita dalla TC permette una
migliore localizzazione delle lesioni epatiche (assorbito preferenzialmente dalla neoplasia);
nelle metastasi epatiche, il Lipiodol si localizza solo in periferia per la presenza di estese zone
di necrosi centrale
• Angiografia: valutazione di estensione, possibile multicentricità e invasione vascolare
• Rx torace, scintigrafia ossea e TC encefalo: esclusione o identificazione di metastasi a distanza
- Terapia
• Resezione chirurgica: previa valutazione della resecabilità della massa e della funzionalità
epatica; in caso di fegato cirrotico, a causa delle possibili complicanze (insufficienza epatica post-
operatoria irreversibile, emorragia e sepsi) è previsto un risparmio della maggior quantità di
parenchima possibile (segmentectomia)
• Alcolizzazione percutanea o PEI: iniezione di alcol etilico al 95% all’interno di noduli neoplastici,
sotto guida ecografica, con conseguente necrosi da disidratazione, trombosi e occlusione di piccoli
vasi ematici e successiva fibrosi; non valida per le metastasi scarsamente perfuse
• Crioterapia: induzione di morte cellulare tramite formazione di cristalli di ghiaccio; sempre su guida
ecografica
• Tecniche di ipertermia interstiziale: conversione di onde elettromagnetiche in calore con
induzione di morte cellulare in base alla temperatura ottenuta; radiofrequenza – raggiunge
temperature di 80-110°C con necrosi coagulativa del tessuto neoplastico; utilizzabile anche sulle
metastasi
 43
CARCINOMA COLANGIOCELLULARE: 10-20% dei tumori maligni primitivi del fegato; origina dall’epitelio dei dotti biliari intraepatici e
vengono frequentemente diagnosticati in fase metastatica si divide in intraepatico, peri-ilare (tumore di Klatskin) e colangiocarcinoma
distale
- Fattori di rischio: diossido di torio (mdc), litiasi dei dotti intraepatici, malformazioni cistiche delle vie biliari, colangite sclerosante
primitiva e rettocolite ulcerosa
- Clinica: dolore subcontinuo all’ipocondrio dx per distensione dei dotti e ittero silente e progressivo se il carcinoma origina da un dotto
biliare in vicinanza dell’ilo epatico
- Diffusione: metastatizzazione a livello intraparenchimale, linfonodale e a distanza
- Diagnosi: incremento degli enzimi della colestasi e della bilirubinemia diretta, CA19.9, ecografia, ecografia epatica con mezzo di
contrasto (CEUS) e biopsia ecoguidata
• TC: differenzia colangiocarcinoma e carcinoma epatocellulare sulla base del comportamento contrastografico,
iperafflusso arterioso nell’HCC con precoce washout, atteggiamento ipovascolare arterioso e rapido washout (come nelle
metastasi) nel colangiocarcinoma
• RMN e colangio RMN: definizione anatomica dell’albero biliare e infiltrazione vascolare all’ilo
• ERCP: per lo più terapeutico con posizionamento di endoprotesi palliative o temporanee e brushing citologico
- Terapia chirurgica: basata sulla classificazione di Bismuth-Corlette
- I: resezione della via biliare interessata e ricostruzione della continuità biliodigestiva tramite ansa digiunale
- II: bi-duttodigiunostomia
- III: resezione della via biliare estesa al lobo dx o sx
- Colangiocarcinoma di Klatskin: neoplasia epatica fortemente aggressiva alla confluenza dei dotti
• Classificazione di Bismuth-Corlette
x Tipo I: invasione distale alla convergenza dei dotti epatici
x Tipo II: invasione della convergenza con perdita di comunicazione tra i dotti
x Tipo IIIa: invasione della convergenza e prevalentemente del dotto dx
x Tipo IIIb: invasione della convergenza e prevalentemente del dotto sx
x Tipo IV: invasione multicentrica di entrambi i dotti epatici
• Terapia: bypass, dopo la rimozione chirurgica della neoplasia, tramite colecododigiunostomia con delle anse
defunzionalizzate (ansa all’interno della quale non devono più passare alimenti)
x Intervento dell’ansa secondo Roux o ansa a Y: un segmento di ansa viene interrotta e si realizza un’anastomosi
lateroterminale (a Y)
x Endoscopia palliativa: inserimento di uno stent, sotto guida ecografica o radiologica, nella via biliare principale

ADENOCARCINOMA DELLA COLECISTI: forma polipoide o infiltrante (scirrosa); neoplasia scarsamente trattabile, aggressiva,
lungamente silente e radio e chemioresistente
- Fattori predisponenti
• Malformazioni della giunzione pancreatico-biliare: reflusso di succo pancreatico nelle vie biliari con irritazione cronica
dell’epitelio
• Colecistite cronica e presenza inveterata di calcoli
• Fattori ambientali, etnici, genetici
• Colangite sclerosante
• Esposizione a metalli pesanti e farmaci
• Fumo
• Infezioni e infestazioni delle vie biliari (Helicobacter Pylori, Clonorchis Sinensis, Opistorchis Viverrini)
- Prognosi: invasione di letto epatico, linfonodi, tripode celiaco, via biliare principale, a. epatica, v. porta, duodeno e peritoneo
- Stadiazione: sistema di Nevin
• Stadio I: invasione della mucosa
• Stadio II: invasione della muscolare
• Stadio III: invasione della sottosierosa
• Stadio IV: invasione degli strati parietali e del linfonodo cistico
• Stadio V: infiltrazione del letto epatico o metastasi
- Clinica: paucisintomatica; esordio con i sintomi acuti della colica biliare o della colecistite cronica; sintomatologia conclamata
derivante dall’invasione locale (dolore continuo epigastrico o all’ipocondrio destro, vomito, anoressia, ittero progressivo e
dimagramento)
- Diagnosi
• Ecografia addominale: tumefazione epatica tra IV e V segmento; informazioni sul calibro delle vie biliari separando itteri
medici e chirurgici
• Ecoendoscopia: consente di effettuare il citoaspirato ecoguidato, indicato per confermare i sospetti di inoperabilità
(metastasi epatiche o linfonodi che infiltrano i vaso regionali)
• TC total body: stadiazione preoperatoria, recentemente sostituita dalla RM che evidenzia più chiaramente l’infiltrazione dei
vasi e delle vie biliari all’ilo
• PET-TC: follow-up postchirurgico e diagnosi delle recidive, soprattutto in caso di incremento di CA 19-9 e CEA.
- Terapia: intervento chirurgico con rimozione della colecisti in associazione alla resezione dei segmenti IV e V e linfoadenectomia
regionale (colecistectomia radicale), a partire dallo stadio Ib, mentre in stadio Ia può essere sufficiente la colecistectomia semplice; se
interessato il dotto cistico, resezione della via biliare; l’ecografia linfonodale intraoperatoria depone per la non prosecuzione
dell’intervento se risultano positivi i linfonodi al di là della stazione N1 (il paziente è considerabile alla stregua di un paziente
metastatico)
 44
PANCREAS

CARCINOMA PANCREATICO: maggiore incidenza nei maschi >50 anni; presentazione generalmente già in fase metastatica; 70%
sporadico, 5-10% familiare, 17% forma sporadica precoce <60 anni
- Fattori di rischio: obesità, consumo elevato di carni rosse, fumo, anamnesi di pancreatite cronica, anamnesi familiare di carcinoma
pancreatico
• Sindromi genetiche associate a maggior rischio di K pancreatico: BC/OC ereditario (BRCA), sindrome di Lynch, poliposi
adenomatosa familiare, melanoma familiare o nevi atipici multipli e sindrome di Peutz-Jeghers
- Fattori protettivi: folati, frutta, verdura e attività fisica
- Istologia
• Pancreas esocrino: (90-95%) adenocarcinoma duttale (80-85%)
• Pancreas endocrino: (5-10%) insulinoma, gucagonoma, carcinoma anaplastico a piccole cellule
• Testa del pancreas e processo uncinato (70%)
• Corpo (15%) e coda (5%): localizzazioni a prognosi peggiore
- Progressione istologica e molecolare: accumulo di alterazioni > neoplasia pancreatica intraepiteliale
• PanIN-1A > PanIN-1B: alterazione di K-Ras e SHH
• PanIN-2: alterazione della ciclina D1 (la cellula entra costantemente nella fase S del ciclo cellulare)
• PanIN-3: alterazioni genetiche accumulate con passaggio a K pancreatico
- Clinica: inizialmente silente o con sintomatologia sfumata, anoressia, ittero, calo ponderale e dolore epigastrico (sordo, profondo,
spesso irradiato posteriormente; inizialmente post-prandiale, poi notturno e attenuato in posizione seduta o piegato in avanti);
distensione dei dotti pancreatici con stasi del secreto e congestione ghiandolare, ittero progressivo ostruttivo e sintomatologia tipica
(urine ipercromiche, prurito e feci ipocoliche)
• Possibile presenza di sindrome di Trousseou (tromboflebite migrante), ascite (segno prognostico negativo), nodulo della
suora Mary Joseph, linfonodo di Virchow in sede sopraclaveare sinistra e segno di Courvoisier-Terrier (colecisti palpabile
allargata non dolente, che esclude litiasi biliare)
- Diagnosi
• Laboratorio: amilasi e lipasi che non seguono la storia della malattia in fase iniziale, glicemia a digiuno alterata, fosfatasi
alcalina aumentata, CEA e CA19.9
• Ecografia
• TC: sensibile e specifica
x Fase precontrastografica: esclude calcificazioni
x Fase contrastografica precoce o arteriosa: identifica il tumore e il suo rapporto con i vasi arteriosi
x Fase contrastografica tardiva: evidenzia metastasi epatiche e peritoneali
• ERCP: in caso di malattia limitata a pancreas e vie biliari con ecografia non dirimente e ostruzione del dotto biliare
principale; campionamento istologico
• Endoscopia ad ultrasuoni: limiti quali operatore-dipendenza, costi e disponibilità; vantaggi quali staging con sensibilità >TC
(=ERCP)
• PET: valore predittivo positivo elevato, ma per i costi elevati si usa in pazienti metastatici o per verificare la risposta alla
terapia neoadiuvante
- Stadiazione TNM
• T1: <2 cm
• T2: >2 cm
• T3: il tumore si estende oltre il pancreas, coinvolgendo duodeno e vasi
• T4: il tumore coinvolge i vasi principali, come il tronco celiaco e l’arteria mesenterica superiore
- Diffusione: 50% metastasi epatiche, polmonari, scheletriche e meningee
- Storia naturale
1. Tumore resecabile: (15-20% in stadio I-II) si aspira ad ottenere la radicalità chirurgica
2. Tumore localmente avanzato: definito borderline resectable in base al coinvolgimento delle strutture vascolari <50%
3. Tumore non resecabile: (80-85%) coinvolgimento delle strutture vascolari >50%; localmente avanzato, stadio II-III con
sopravvivenza media di 8-10 mesi
4. Paziente metastatico : stadio IV con sopravvivenza media a 3-6 mesi
- Terapia
• Chirurgica
x Duodeno-cefalo-pancreasectomia secondo Whipple: K cefalopancreatico; asportazione di testa del pancreas,
duodeno, colecisti e, spesso, 8cm di stomaco
x Spleno-pancreasectomia: K corpo-coda
x Pancreasectomia totale: per positività dei margini di resezione dopo il primo intervento
• Terapia adiuvante: trattamento con Gemcitabina o 5-FU con durata di 6 mesi, inizio a 6-8 settimane dalla chirurgia; oppure
se le condizioni cliniche del pz lo consentono, introduzione con Gemcitabina e poi si prosegue con Capecitabina
• Terapia neoadiuvante: se il chirurgo non riesce a operare il pz borderline resectable (coinvolgimento arterioso marginale
<50%), necessita una terapia neoadiuvante di induzione + CT+RT
x Schedula consigliata
∞ Gemcitabina 3-4 cicli
∞ RT+CT radiosensiblizzante con 5-FU o Gemcitabina (non insieme per non aumentare le tossicità)
• Tumore localmente avanzato non metastatico: radiochemioterapia di circa 2 mesi può controllare la malattia e i sintomi
- Clinical benefit: valuta il beneficio del trattamento utilizzato nel K del pancreas tenendo conto di riduzione del dolore e dell’uso di
analgesici, miglioramento dell’indice di Karnofsky (qualità della vita del pz attraverso la valutazione di limitazione dell'attività, cura di
se stessi e autodeterminazione), incremento ponderale
 45
FOLFIRINOX: Oxaliplatino, Irinotecano, Leucovorina, 5-FU; per la sua elevata tossicità, si applica solo a pz molto
performanti
1° linea è gemcitabina/Nab-paclitaxel.
Alto performance status: FOLFIRINOX o gemcitabina/Nab-paclitaxel
Buon performance status: Gemcitabina in polichemioterapia
Basso performance status: monoterapia con Gemcitabina

CLASSIFICAZIONE TUMORI ESOCRINI PANCREATICI

- Adenocarcinoma duttale
- Carcinoma a cellule giganti
- Carcinoma adenosquamoso
- Microadenocarcinoma
- Carcinoma squamoso
- Tumori non epiteliali: sarcomi e linfomi

ADENOCARCINOMA DUTTALE
- Fattori di rischio
• Fumo: incidenza tripla rispetto ai non fumatori, con relazione dose-dipendente
• Dieta: obesità, sedentarietà, alto consumo di grassi saturi, scarso consumo di verdure e frutta ed elevato
consumo di alcol
• Patologie d’organo: pancreatite cronica, diabete mellito, pregressa gastrectomia
• Familiarità genetica: familiarità anche al tumore alla mammella con mutazione BRCA2
- Clinica
• Localizzazione cefalo-pancreatica: (70%) ittero ostruttivo, prurito, feci ipo-acoliche, urine ipercromiche, segno
di Courvoisier-Terrier (dilatazione della colecisti), occlusione intestinale alta per infiltrazione duodenale e vomito
con distensione gastrica
• Localizzazione corpo-coda: (30%) mai ittero, ma diabete
• Indipendentemente dalla localizzazione: astenia, calo ponderale, anoressia, steatorrea, nausea e vomito
x Dolore: gravativo, continuo, parossistico, tipicamente al dorso ma occasionalmente in epigastrio,
ipocondrio sx o dx, o diffuso; da compressione di coledoco, Wirsung, infiltrazione perineurale o del
ganglio celiaco (dolore neuropatico che non si tratta con i comuni antidolorifici ma con alcolizzazione
eco-endoscopica del plesso celiaco come cura palliativa)
- Diagnosi e staging
• Ecografia: non vede il tumore al pancreas oltre le anse intestinali (essendo retroperitoneale) a meno che non
sia >3 cm; segni indiretti come dilatazione delle vie biliari per compressione coledocica
• TC con mdc: ipointenso in fase arteriosa; spesso atrofia del parenchima con dilatazione dei dotti pancreatici;
stadiazione locale (rapporto tra tumore e strutture vascolari) e valutazione di metastasi a distanza
• RMN
x Stadiazione delle lesioni epatiche: per tumore di grosse dimensioni e con elevati livelli di CA 19.9
(elevato rischio di diffusione); la presenza di lesioni epatiche è controindicazione alla chirurgia
x Sospetti tumori pancreatici: non ben identificati in TC; la RM valuta l’albero biliare, il dotto di Wirsung e
permette la distinzione tra l’adenocarcinoma pancreatico e la pancreatite mass forming (forma di
pancreatite cronica tendente a formare massa)
• Ecoendoscopia: rapporti tra il tumore e le strutture vascolari; permette di eseguire la biopsia (EUS-FNA)
• ERCP: terapia palliativa per collocare lo stent come trattamento dell’ittero; a livello diagnostico risulta utile
per brushing cellulare, coledocoscopia e biopsia del coledoco e pancreatoscopia e biopsia del pancreas
introducendo una sonda dentro il Wirsung (quando il campione prelevato con EUS FNA risulta inadeguato)
• PET-TC: nei pazienti con alto rischio di malattia metastatica (malattia borderline, grosse masse neoplastiche,
linfoadenopatia, CA 19.9 elevato)
• Laparoscopia: nei casi dubbi (malattia borderline resecabile, grosse masse, linfoadenopatia, elevato CA
19.9); coinvolgimento peritoneale (spesso misconosciuto in TC); ecografia intraoperatoria per lo studio del
fegato in pazienti con alto rischio metastatico
• CA 19-9: specificità elevata quando molto alto; nei pz operabili, bassi livelli di CA 19.9 o importanti riduzioni
successive alla chirurgia sono associati a una migliore prognosi; valutazione dell’andamento della
chemioterapia
• Biopsia: non obbligatoria per la diagnosi, si esegue con l’ecoendoscopia FNA, TAC guidata o in
laparoscopia
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- Diffusione
• Tumore della testa pancreatica: albero biliare, dotto pancreatico principale, coledoco (sintomatologico),
duodeno, stomaco, asse portale, guaine nervose, linfonodi regionali e fegato per via ematica
• Tumore della coda pancreatica: posteriormente invadendo v. splenica, parete addominale posteriore,
flessura colica sx e si associa a carcinosi peritoneale; cresce indisturbato con ritardo alla diagnosi
- Terapia
• Chirurgica: laparotomia, laparoscopia, chirurgia robotica.
• Duodenocefalopancreasectomia
x Intervento secondo Whipple: asportazione di testa pancreatica, duodeno e via biliare; al termine
dell’intervento rimangono moncone gastrico, moncone della via biliare, moncone del pancreas e
ansa digiunale distale al Treitz; oggi non si esegue più a meno che non ci sia tumore duodenale
∞ Ricostruzione anastomosi pancreo-digiunale, bileo-digestiva (con il digiuno) e gastro-
digiunale
x Longmire-Traverso: intervento analogo senza resecare il piloro, permettendo di anastomizzare
duodeno e digiuno ed evitando il reflusso bilio-gastrico
• Tumore non resecabile: biopsia per confermare la diagnosi e si invia all’oncologo; se il paziente è itterico, si
colloca uno stent per via endoscopica
x Stent metallico: lunga tenuta ma non rimovibile, si utilizza quando il paziente non dovrà fare la
chirurgia ed è necessario uno stent definitivo
x Stent di plastica: se il pz sarà sottoposto a trattamento chirurgico
x Se in sala operatoria ci si rende conto che il paziente non è operabile, si esegue una derivazione
bileo-digestiva
x Se il tumore ha provocato un’infiltrazione duodenale con ostruzione si esegue una
gastroenteroanastomosi
• Termoablazione con radiofrequenza ecoendoscopica: obiettivo di stimolare una immunomodulazione; il
tessuto necrotico derivato dalla necrosi del tessuto pancreatico stimola il sistema immune ad attaccare le
cellule neoplastiche residue

LINEE GUIDA NCCN 2016

- Sospetto clinico di tumore del pancreas: TC
• Massa ma non metastasi: chirurgia, e completamento della stadiazione con TC torace
• Massa e metastasi: richiesta di biopsia da parte dell’oncologo
• Assenza di massa: EUS
x Assenza di metastasi: approfondimento con RM
x Presenza di metastasi: esame istologico della metastasi
• Massa potenzialmente resecabile ma sospetto di metastasi: (per la dimensione della massa, il CA 19.9
elevato, per il sospetto di infiltrazione venosa) laparoscopia
- Intervento di duodenocefalopancreasectomia: incisione cutanea ampia al fine di avere lo spazio di mobilizzare il
colon e il duodeno e potere avere lo spazio per bloccare il sanguinamento in caso di lesione dei grandi vasi
• Assenza di metastasi e ittero: misurazione del CA 19.9 per valutare il rischio di metastasi
• Assenza di metastasi ma presenza di ittero: inserimento di uno stent o drenaggio (le nuove linee guida
consigliano di non drenarlo a meno che le procedure diagnostiche non si prolunghino, o se per motivi tecnici
non si può operare il paziente prima di 2 settimane)
• Sintomi di colangite o febbre: collegamento dello stent
• Assenza di colangite e bilirubina <20-22: attendere ad operarlo perché lo stent aumenta il rischio di infezioni
post-operatorie
- Distinzione da un punto di vista chirurgico
• Tumore resecabile: elevata la probabilità di fare un intervento a R0
x Assenza di contatto con a. mesenterica superiore, a. epatica e tripode celiaco
x Contatto con la v. mesenterica superiore e con la v. porta <180°
x Se il tumore tocca la v. porta ma non la infiltra e la parete vascolare mantiene la sua integrità
• Tumore borderline resecabile: preferire terapia neoadiuvante e, se necessaria, adiuvante
x V. mesenterica superiore infiltrata per più di 180° e si devono eseguire grosse resezioni vascolari;
elevato rischio che sia un R1 con stessa sopravvivenza di un pz non operato e con ritardo della
chemioterapia
x Contatto con l’a. epatica comune, ma senza coinvolgimento di tripode e biforcazione arteriosa
x Infiltrazione nelle parete venose vascolari <180°
• Tumore non resecabile: non è possibile eseguire un intervento a R0
x Localmente avanzato: per coinvolgimento dell’arteria
x Metastatico
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TUMORI CISTICI DEL PANCREAS
- Classificazione
• Cistoadenoma sieroso: tumore benigno di forma sferica ripieno di siero, necessita follow-up
periodico
• Cistoadenoma mucinoso: può trasformarsi in cistoadenocarcinoma mucinoso (tumore maligno
che necessita intervento chirurgico) con cancerogenesi a tappe (displasia crescente > Tis >
carcinoma infiltrante)
• IPMN o Neoplasia Intraduttale Papillare Mucinosa
• Tumore solido cistico: tumore a prognosi incerta che colpisce donne giovani (24 anni), a
sopravvivenza migliore perché resecabile; casi isolati di metastasi epatiche.
- Clinica: correlata alle dimensioni; sintomatologia compressiva, ostruzione del Wirsung e pancreatite
- Diagnosi: caratteristiche radiologiche; differenziale con pseudocisti pancreatica (esito di pancreatite
acuta) basata sull’anamnesi
• RMN: rapporti tra la lesione cistica e l’albero duttale del pancreas
x Continuità: IPMN; la RM studia se ci sono setti interni, se prendono contrasto, se ci sono
noduli intracistici che prendono contrasto
x Non in rapporto con l’albero duttale: cistoadenoma o cistoadenocarcinoma
• Ecoendoscopia: interno delle cisti e identificazione dei rapporti con le strutture duttali; prelievo del
liquido della cisti; se si tratta di un tumore cistico ma non si sa se di natura sierosa o mucinosa, si
effettua l’ecoendoscopia e si dosa il CEA all’interno della cisti (<5 ng/ml, sieroso benigno; se >200,
sicuramente mucinoso)
- Indicazione chirurgica: diagnosi non chiara, sintomatologia compressiva e algia per dilatazione del
Wirsung o netta accelerazione della crescita
• IPMN: main duct riguardano il dotto principale e branch duct riguardano i dotti periferici
x IPMN main duct e dilatazione del dotto principale >1 cm: intervento chirurgico per elevata
probabilità che sia maligno
x Ittero ostruttivo
x Noduli intracistici >5 mm che prendono contrasto
• IPMN branch duct: valutare caratteri sospetti di malignità (noduli all’interno, setti, CA 19.9 elevato,
linfoadenopatia associata, pancreas distale atrofico o dotto principale dilatato tra 5 e 9 mm); se
presenti, ecoendoscopia; se la citologia è positiva per malignità si opera, se è negativa si effettua il
follow-up, diversificato in base alle dimensioni delle cisti

NET o TUMORI NEUROENDOCRINI: differenziati in forma sporadica e familiare (associata alle MEN);
funzionanti e non funzionanti in base alla produzione ormonale
- Funzionanti
• Insulinoma: colpisce le cellule di Langerhans; generalmente molto piccolo e può essere multiplo;
triade di Whipple – ipoglicemia, sintomi correlati all’ipoglicemia e regressione dei sintomi dopo
l’ingestione di zuccheri
x Diagnosi: dosaggio di insulina e peptide C; arteriografia con test di stimolazione
intrarteriosa selettiva con gallio per identificare la sede dell’insulinoma
• TC e RMN: ipervascolarizzazione (iperintenso in fase arteriosa)
• Ecoendoscopia: diagnosi citologica
x Terapia: enucleoresezione con esame estemporaneo per difficile localizzazione
• Gastrinoma: tumore maligno spesso già metastatico alla diagnosi; determina la sindrome di
Zollinger-Ellison con gastriti e ulcere; localizzazione nel triangolo del gastrinoma (tra colecisti,
duodeno e testa pancreatica)
x Diagnosi: PET al gallio
x Terapia: resezione allargata e asportazione delle metastasi
- Non funzionanti: asintomatici finché non raggiungono dimensioni elevate.
• KI-67 <2%: G1
• Ki-67 3-20%: G2
• Ki-67 >20%: G3; NEC o carcinoma neuroendocrino, tumore maligno con alta aggressività
Terapia: NEC sempre da operare, NET <2cm, follow-up; NET >2cm, chirurgia
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MELANOMA
Tumore maligno che trae origine da melanociti di cute e mucosa, costituenti i nevi o in sedi extra-cutanee

CARATTERISTICHE: 3 criteri sono sufficienti per fare diagnosi

A. ASIMMETRIA: forma irregolare (le due metà non coincidono)
B. BORDI IRREGOLARI: frastagliati e non ben definiti
C. COLORAZIONE DISOMOGENEA: macchie dal grigio, al rosa, al marrone, con aspetto caleidoscopico
D. DIAMETRO: >5mm
E. ELEVAZIONE/EVOLUZIONE: variazione di dimensione, forma, colore, spessore, elevazione (crescita verticale con passaggio da lesione
piana a rilevata) e superficie nel tempo

PATOGENESI
- Genetica: certo grado di familiarità; lo stesso pz può sviluppare melanomi diversi e si possono avere più casi di melanoma in uno
stesso nucleo familiare
• CDKN2A e CDK4: rispettivamente localizzati sul cromosoma 9p21 e 12q13, interagiscono con gli oncosoppressori INK4A
(p16) e ARF (p14); p16 inibisce CDK4/6 favorendo il legame pRb-E2F che blocca la progressione del ciclo cellulare; p14
rimuove l’inibitore MDM2 di p53 permettendone l’azione oncosoppressiva e di trascrizione di p21 con azione inibente del
ciclo cellulare su pRb-E2F
• B-RAF: MAPK localizzata sul cromosoma 7q34 e coinvolta nella trasduzione di segnali mitogeni dalla membrana al nucleo;
alterata, stimola la replicazione cellulare
• MC1-R: espresso dai melanociti epidermici, definisce il tipo di melanina prodotta e partecipa alla regolazione del turnover
melanocitario
- Ambiente: esposizione solare
• Esposizione continua per lungo tempo: Lentigo Maligno Melanoma (LMM)
• Esposizione intensa ma intermittente: Superficial Spreading Melanoma (SSM)
• Mancata o scarsa correlazione con raggi UV: Melanoma Lentigginoso Acrale (ALM) e Melanoma Nodulare de novo (MN);
a prognosi peggiore

FATTORI PROGNOSTICI
- MODELLO BIFASICO DEL MELANOMA: fattore prognostico negativo
• Fase di crescita radiale: aumento dimensionale a macchia d’olio con sviluppo melanocitario lungo la giunzione
dermoepidermica e scarsa tendenza al fenomeno di Paget (colonizzazione melanocitaria di strato spinoso e granuloso);
lesione ancora impalpabile e 95% di possibilità di salvare il pz
• Fase di crescita verticale: sgocciolamento dei melanociti atipici nel derma con formazione di teche con possibilità di
metastatizzazione; 5% di possibilità di salvare il pz
• Lentigo Maligno Melanoma (LMM) impiega circa 15 anni per passare alla crescita verticale
• Superficial Spreading Melanoma (SSM) cresce radialmente per circa 2 anni
• Melanoma Lentigginoso Acrale (ALM) ha una fase di crescita radiale minima
• Melanoma Nodulare del novo (MN) non segue il modello verticale, crescendo direttamente in fase verticale; porta a morte
in breve tempo; diventa palpabile e si organizza in un vero e proprio nodulo (elevazione)
- SPESSORE SECONDO BRESLOW: quantifica il danno, valuta l’evoluzione del melanoma e valuta l’invasività in termini di millimetri
• T1 – ≤1mm: melanoma in fase radiale e ancora intraepidermico
• T2 – 1-2mm: fase nodulare con invasione del derma papillare
• T3 – 2-4mm: interessamento del derma reticolare
• T4 – >4mm: interessamento dell’ipoderma
• LIVELLI DI INVASIONE DI CLARK: valuta gli strati coinvolti
x I: intraepidermico
x II-III: derma papillare
x IV: derma reticolare
x V: tessuto sottocutaneo
- REGRESSIONE E ULCERAZIONE: fattori prognostici negativi

PREVENSIONE: fotoprotezione e dermatoscopia delle lesioni a rischio

RECIDIVE E METASTASI
- Recidiva locale: perilesionale; in prossimità della cicatrice di escissione chirurgica
- Metastasi in transito: oltre i 5cm dalla lesione iniziale
- Satellitosi: in sede perilesionale
- Metastasi ai linfonodi loco-regionali
- Metastasi a distanza: cutanee o in altri organi come ossa, fegato, SN, polmoni e reni

SOSPETTO DI MELANOMA: escissione chirurgica e riconoscimento anatomopatologico

- Spessore <1mm: exeresi allargata della lesione
- Spessore >1mm: exeresi allargata e somministrazione di un radiotracciante per la valutazione del linfonodo sentinella
- Follow up:
• Melanoma sottile: rx torace ogni anno per 5 anni ed eco-addome ogni 6 mesi con valutazione di organi addominali e
linfonodi
• Melanoma spesso: PET
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BIOPSIA LIQUIDA: biopsia effettuata su sangue venoso periferico con riscontro di cellule neoplastiche con
Next Generation Sequencing (NGS) che mappa l’intero genoma

CHEMIOTERAPICI: farmaci in grado di riconoscere le cellule ad alta attività proliferativa e di sintesi e

bloccarne le funzioni
- Agenti alchilanti: derivati delle mostarde azotate, sali minerali, etc.
- Antimetaboliti: antifolici, analoghi purinici, analoghi pirimidinici (5-FU)
- Antibiotici citotossici: antracicline, actinomicine
- Antimitotici: alcaloidi della vinca, stabilizzatori dei microtubuli, inibitori delle topoisomerasi I e II
- Anticorpi monoclonali: Rituximab, Trastuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, etc.
- Antagonisti recettoriali