HIV e AIDS

HIV e AIDS

• HIV: agente eziologico dell’ AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita)

Ø HIV-1 è il più diffuso a livello mondiale
Ø HIV-2 è localizzato prevalentemente nella zona del west-Africa
Ø HIV-2 è meno virulento di HIV-1

• Virus a RNA monoelicoidale della famiglia Retroviridae, genere

Oncornavirus

• È un retrovirus: possiede l’enzima DNA-polimerasi (RNA-dipendente)

denominato transcrittasi inversa

• Principale cellula bersaglio: Linfocita T-helper

 Struttura di HIV

Diametro: 110 nm

• envelope
- transmembrane gp41
- surface gp120
- matrix protein (MA) p17
• core
- capsid poteins (CA) p24
- nucleocapsid protein (NC) p7and p6
- protease (PR) p10
- reverse transcriptase (RT) p66/p51
- integrase (IN) p32
- 2 (+)ssRNA molecules
Struttura di HIV

4
Ciclo replicativo di HIV

LINFOCITI T
HELPER, Mø, DC
(cellule CD4+)
1. Legame 8. Gemmazione

2. Fusione
7. Sintesi

3. Uncoating

4. RT 5. Trasporto nucleare e 6. Trascrizione

integrazione
Ciclo replicativo di HIV

Moltissime copie di HIV da

un’unica cellula ospite
Ciclo replicativo di HIV

• All'inizio dell'epidemia, i livelli di antigene p24 (una delle principali

proteine del nucleo) sono stati utilizzati per determinare il decorso della
malattia.

• Il numero di copie di RNA virale per volume di plasma, è in genere

misurato come copie per millilitro.

• La quantità di antigene viene opportunamente misurata impiegando un

test di immunoassorbanza enzimatico (ELISA).

• Tipicamente il test viene eseguito in presenza di concentrazioni crescenti

di farmaco e viene determinata la concentrazione di farmaco che fornisce
una riduzione del 50%, 90% o 95% nei livelli di p24, e quindi una
concentrazione inibente (ad es. IC50).
Ciclo replicativo di HIV

Poiché l'esposizione all'HIV non

infetta i mammiferi non umani, è stato
difficile sviluppare un modello
animale affidabile per la ricerca
sull'AIDS.

La significativa eccezione a ciò è

stata l'uso del simian
immunodeficency virus (SIV) per
infettare i primati non umani Sono
stati creati virus ibridi che sono
geneticamente modificati per
contenere elementi sia di SIV che di
HIV, in cui uno o più geni SIV sono
sostituiti dai corrispondenti geni HIV. Albero filogenetico di HIV e SIV
Terapie di HIV

I farmaci attuali in uso nella terapia contro HIV sono:

• target di enzimi virali (transcrittasi inversa, proteasi e integrasi)
• “fusion inhibitor” -> Enfuvirtide (T-20 or Fuzeon).

Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART): terapia combinata con

inibitori dell’HIV transcrittasi inversa e proteasi.

Il processo di “ingresso virale” nella cellula ospite può fornire spunto per nuovi
target per lo sviluppo di una nuova classe di composti anti-HIV-1 chiamati
“entry inhibitors” .

Punti chiave nello sviluppo di anti-HIV-1

• Un’epidemia globale di infezione da HIV-1
• L’emergenza verso ceppi di virus resistenti ai farmaci
• Un significativo “fardello da pillole”
• Numerosi effetti collaterali
Terapie di HIV
Terapia di HIV

Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)

Ingresso cellulare di HIV ed
“entry inhibitors”
1) Avvicinamento HIV alla cellula 3) Legame col corecettore
bersaglio (Linfocita T-helper) CCR5 o CXCR4

2) Interazione tra recettore CD4 e

gp120 virale 4) Fusione tra le due membrane
Ingresso cellulare di HIV ed
“entry inhibitors”
Trascrittasi inversa

• trasforma l’RNA singolo filamento in DNA a doppio filamento

• attiva la RNasiH che libera il DNA dopo la trascrizione

“Several independant structure

determinations of HIV-1 RT have been
performed because of its pharmaceutical
interest.
The enzyme is a heterodimer consisting
of a full 66kDa RT monomer complete
with RNaseH domain, and a 51kDa RT
monomer from which the RNaseH
domain has been cleaved. The 66kDa
monomer has identifiable 'finger', 'palm',
and 'thumb' components which are
functionally analagous to those in the
Klenow fragment structure.”
Trascrittasi inversa
Trascrittasi inversa

Forte variabilità di
sequenza. 5-10 errori per
genoma di RT virale

Sito catalitico:
Asp 110, 185, 186
Inibitori della trascrittasi
inversa

• Gli inibitori della TR possono

essere competitivi e non
competitivi.

• Gli inibitori competitivi sono

analoghi nucleosidici o hanno
una struttura simile ai
nucleosidi. Possono essere
purinici e pirimidinici.

• Quelli non competitivi non sono

correlati strutturalmente ai
nucleosidi.
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori nucleosidici

• Gli inibitori nucleosidici sono

attivati e incorporati nel genoma
virale dopo fosforilazione.

• Il legame irreversibile all’interno

del DNA virale avviene mediante
il gruppo 5’-OH dello zucchero.

• Tutti gli inibitori mancano del

gruppo 3’-OH allo zucchero. La
presenza di questo nucleotide
anomalo, induce un’interruzione
dell’allungamento della catena
definito terminazione.
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori nucleosidici
ZIDOVUDINA - AZT
Inizialmente sviluppata come antitumorale è
stato il primo farmaco anti-HIV.

Funziona da terminatore di catena.

ZALCITABINE
DIDANOSINE - DDI (2’,3’-DIDEOSSICITIDINA)

Funzionano nella forma

trifosfata
Zidovudina

Meccanismo d’azione
Zidovudina

Meccanismo di resistenza
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori nucleosidici approvati per la terapia

Sostituzione con
un anello
ossotiolanico

LAMIVUDINE
(2’-Desossi-3’-tiacitidina) EMITRICITABINE

ABACAVIR (ABC, Ziagen) prodrug convertito nella

forma trifosfata di carbovir: Inibitore guanosinico che
contiene un anello ciclopentenico al posto dello
zucchero
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori nucleosidici

Tenofovir (TFV, Viread) presenta

un fosfonato aciclico stabile che
mima il nucleoside monofosfato.

Il fosfonato è funzionalizzato
come estere prodrug con
bis(isopropilossicarbonilossimetil)
e salificato con fumarato, per
migliorare la biodisponibiltà orale
(tenofovir disoproxil fumarato)
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori nucleosidici

ADEFOVIR

Adefovir, inizialmente sviluppato come

anti-HIV (Preveon, Gilead Sciences) 60-
120 mg, viene usato come anti HBV
(Hepsera) 10 mg, per la tossicità renale.
ADEFOVIR DIPIVOXIL
Il fosfonato è funzionalizzato come estere
prodrug con bis(pivaloilossimetile) per
migliorare la biodisponibiltà orale (adefovir
dipivoxil)
Trascrittasi inversa

Mutazioni

Zidovudina
M41L, D67N, K70R,
L210W, T215, e K219Q

Emitricitabina,
lamivudina
M184V o M184I

Con l'aumentare del numero di possibili combinazioni di NRTI, anche la complessità dei
profili di mutazione generati dal trattamento con questi regimi è aumentata notevolmente.
Ciò ha comportato un approccio empirico per determinare la combinazione di farmaci
appropriata per ciascun paziente. In particolare alcune associazioni, come tenofovir+
lamivudina+didanosina o abacavir+lamivudina+tenofovir, sono risultate inefficaci, per
cui dovrebbero essere evitate.
Inibitori della trascrittasi
inversa
Inibitori non nucleosidici (allosterici)
NNRTIs
Hanno alta specificità per la RT e non interagiscono con la polimerasi cellulare. Sono perciò
poco tossici.

NEVIRAPINA DELAVIRDINA ETRAVIRINA

NNRTIs

Questa nuova classe di inibitori è stata scoperta da un interessante screening

in cui erano presenti circa 600 composti (anno 1990) inattivi contro tutti gli altri
bersagli biochimici, ragionevolmente ben tollerati dopo somministrazione acuta
a topi e poco citotossici in colture cellulari.

Nel 1990 un secondo gruppo ha pubblicato

la struttura e l'attività antivirale di un
composto di una classe chimica non
correlata che ha inibito l'HIV-1 in modo
simile
Tricyclic benzodiazepine
R14458
NNRTIs

Il metabolismo umano della nevirapina è mediato da Cyp3A4 e comporta

idrossilazione ossidativa in più siti, seguita da coniugazione con
glucuronide ed escrezione urinaria

Diaryldiazepinones:
dipirido dizepinone
NNRTIs

• La maggior parte degli NNRTI,

sebbene chimicamente differenti,
condivide una stessa modalità di
binding definita “butterfly-like”

• Per altri inibitori, la conformazione

adottata nel sito di binding è a forma di
“U” o “horseshoe”

• In tale regione i residui Trp229,

Phe227, Tyr318 e Leu234 sono
altamente conservati

• Resistenza per mutazione di

Lys103/Asn
NNRTIs

I generazione
Nevirapina

Conformazione a farfalla

Un’ala interagisce mediante interazioni

con residui aromatici, l’altra ala
mediante interazioni alifatiche.

NEVIRAPINA
NNRTIs

I generazione

Utilizzando una tecnica chiamata analisi della dissomiglianza computazionale

(computational dissimilarity analysis), un sottoinsieme costituito da 1500 composti è stato
selezionato per il test contro l'HIV-1 RT. Tra questi, 100 composti sono stati selezionati per
ulteriori test in coltura cellulare per attività antivirale e tossicità. Da questo approccio sono
stati sviluppati i composti arilpiperazinici.
NNRTIs

I generazione
Composti arilpiperazinici

• Struttura più estesa

• La parte piridinica e isopropilamminica

interagisce con la zona più profonda
del sito attivo

• Interazione con P236: mutazione di

P236 dà resistenza

DELAVIRDINA
NNRTIs

II generazione

A causa della selezione relativamente rapida di popolazioni virali resistenti in pazienti

sottoposti a terapia con NNRTI, in diversi laboratori era in corso una ricerca di inibitori di
seconda generazione con una migliore farmacocinetica e una barriera più elevata alla
resistenza.
A partire da una seconda classe strutturale di diidrochinazolinetioni identificate dallo
screening diretto, L-608,788 divenne il composto principale. L'ottimizzazione di questa serie
è stata inizialmente guidata da problemi di stabilità chimica e metabolica, nonché dal tipo di
potenza delle colture cellulari.
L’introduzione di un acetilene e di un gruppo ciclopropilico sulla posizione 4 ha permesso
alla posizione 3 di non essere sostituita, aggirando così i problemi del metabolismo.
NNRTIs

II generazione

Efavirenz (Sustiva, Stocrin) è il risultato

della combinazione di buona
farmacocinetica e un migliorato profilo di
resistenza. Gli studi clinici hanno
confermato il profilo preclinico ed efavirenz
ha ricevuto l'approvazione normativa come
elemento della terapia di associazione
HAART per l'HIV ed è il primo farmaco per
l'HIV indicato per la somministrazione unidie
NNRTIs

II generazione

• Informazioni sul complesso trascrittasi/

NNRTI: mutazioni che inducono
resistenze sono causate da sostituzioni
di amminoacidi voluminosi con
amminoacidi poco voluminosi

• Non vi sono mutazioni che

impediscano l’ingresso dell’inibitore nel
EFAVIRENZ
sito attivo.

• Efavirenz: struttura ridotta che può La metà non aromatica dà

muoversi nel sito attivo ed evitare interazioni con la parte
contatti con amminoacidi mutati: è aromatica dei residui
attivo contro RT mutata K103N, e Y181, Y188, W229
contro RT mutata in Y181, Y188
NNRTIs

III generazione
Wiggling e jiggling

• I gradi di libertà wiggling e jiggling consentono ad un inibitore flessibile di

bypassare il fenomeno della resistenza rispetto ad un inibitore rigido..

Das K. et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2550-2560

NNRTIs

III generazione

• Nato da screening per migliorare

aciclovir

• Attivo anche con due mutazioni nel

binding site

• Spinta del gruppo isopropilico verso

importante interazione con Y181

EMIVIRINA
NNRTIs

III generazione

Minore vulnerabilità alle mutazioni

per:
•interazioni con backbone del sito
attivo
•Interazione con P236
•Estensione e flessibilità con
molteplicità di interazioni

CAPRAVIRINA
NNRTIs

Effetti collaterali

• Eruzione cutanea abbastanza grave da causare l'interruzione degli studi

clinici.

• Incidenza:
Ø 7% per nevirapina
Ø 4,3% per delavirdina
Ø 1,7% per efavirenz

• La nevirapina è stata anche associata alla sindrome di Stevens-Johnson e

all'epatotossicità.

• Gli effetti collaterali più comunemente riportati con efavirenz sono sintomi
neurologici come insonnia, vertigini, sogni anormali, confusione ed euforia
Inibitori dell’adesione virale

Le glicoproteine gp120 e gp41, essendo coinvolte nell’interazione con le cellule T

e nella fase iniziale di adesione, rappresentano un valido target su cui intervenire.

Composti polianionici
Possono essere composti naturali o di sintesi
Inibiscono il bindining tra la gp120 e la membrana cellulare

ü Polisolfati
ü Polisolfonati
ü Policarbossilati

Il principale meccanismo d’azione risulta essere quello di neutralizzare i siti carichi

positivamente del loop V3 appartenente alla gp120.

Il loop V3 è il sito delegato all’interazione iniziale del virus con la superficie di

membrana.
Inibitori dell’adesione virale

La maggior parte di questi

composti sono alcool-polivinil-
solfati (1), polinaftalen-solfonati
(2), ed analoghi policarbossilati
del cosalano.

Utilizzati maggiormente come

microbicidi vaginali, nella
prevenzione di infezioni da
HIV, contratte attraverso
rapporti sessuali.
Ingresso cellulare di HIV ed
“entry inhibitors”
Entry inhibitors

Enfuvirtide (T-20 or Fuzeon®)

Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2

T-20 (anche nota come Fuzeon® o Enfuvirtide), sviluppata

da Trimeris and Hoffmann-La Roche come primo membro di
una nuova classe di farmaci anti-HIV (HIV fusion inhibitors), è
stata approvata nel 2003 dalla United States Food and Drug
Administration (FDA) per il trattamento di pazienti infettati da
HIV-1.
Somministrato per iniezione sottocutanea 2/gg. Difficoltà nella
sintesi; costo elevato.

Tra le molecole non

peptidiche emerge il
derivato dell’acido
betulinico RPR103611
Entry inhibitors
Antagonisti di Chemokine receptors
CXCR4 antagonist CCR5 antagonist

I corecettori CXCR4 e CCR5 (chemochine) sono siti di binding per la gp120 alle
cellule T.
Normalmente sono recettori per ligandi endogeni, rilasciati dopo stimoli infiammatori.
L’interazione tra questi corecettori e la gp120, facilita l’interazione di un’altra proteina
dell’envelope virale (gp41) verso la superficie delle cellule T, favorendo lo step finale
di ingresso del virus.
Entry inhibitors
Antagonisti di Chemokine receptors

Inibitori del binding Gp120 – CXCR4

Gp120 – CCR5

Bicyclam (AMD310): attività Maraviroc: Potente Inibitore

modesta, ma l’antagonista del legame Gp120-CCR5.
più potente verso il Approvato per la terapia nel
corecettore CXCR4 . 2005 (Selzentry)
Entry inhibitors

Vaccini anti-HIV

Il miglior approccio per inibire il binding tra il virus e le cellule T è lo

sviluppo di vaccini che possano neutralizzare il virus a livello della
circolazione sistemica.
Tuttavia, a causa della natura della malattia, i pazienti affetti da HIV,
presentano scarsa capacità di neutralizzazione anticorpale, problema
cruciale per lo sviluppo di vaccini.
Inibitori dell’uncoating virale

Il processo virale di uncoating corrisponde al rilascio dell’RNA all’interno del

citoplasma.

Tale processo è regolato dalla proteina nucleocapsidica p7 (NCp7), che

contiene zinco.

Composti complessanti zinco inibiscono il processo di uncoating.

Il farmaco anti-influenzale amantadina ne è un esempio.

Altri esempi possono essere:

• NOBA (3-nitrosobenzamide)
• DIBA (deriavto ditiobenzamide-solfonamidico)
• ADA (azadicarbonamide)
• SRR-SB3 ( 2,2’ – ditio-bis-benzamide ciclico)
Inibitori delle proteasi

Possono essere mimetici dello stato di transizione. Sono generalmente

inibitori competitivi peptidici.
Possono essere prodotti che alterano la simmetria dell’enzima.
A causa dei problemi legati all’uso dei peptidi sono stati sviluppati derivati
non peptidici di prima e di seconda generazione
HIV proteasi

• L’HIV proteasi
è responsabile
del taglio della
poliproteina
iniziale in tante
proteine mature
e funzionali
• Asp-proteasi.
Ogni
monomero
contiene 99 aa
HIV proteasi

Aspartato proteasi: sito attivo

Il sito attivo si trova all’interfaccia delle due subunità con partecipazione

degli amminoacidi D25, Y26 G27 di ciascuna subunità
HIV proteasi

Asp proteasi: sito attivo

Selettività del target:

simmetria
specificità del legame F/Y- P da idrolizzare
HIV proteasi

Asp proteasi: interazioni nel sito attivo

HIV proteasi

Asp proteasi: meccanismo d’azione

HIV proteasi

Asp proteasi: meccanismo d’azione

Progettazione di inibitori di
Asp proteasi
Isosteri dello stato di transizione

Lo stato di transizione lega più fortemente il sito attivo

Stereochimica R importante
per lo stato di transizione

Centro tetraedrico simile allo stato di transizione

Progettazione di inibitori di
Asp proteasi
Isosteri dello stato di transizione

Pentapeptide che incorpora isostero dello stato di transizione

Limiti:

•Alto peso molecolare

•Scarsa biodisponibilità orale

Progettazione di inibitori di
Asp proteasi
Isosteri dello stato di transizione

Dai primi derivati a quelli più moderni, utilizzando le conoscenze

dell’interazioni a livello del sito attivo, sono stati sintetizzati analoghi con
un ridotto peso molecolare, un minore carattere peptidico.

I nuovi analoghi sfruttano interazioni di tipo idrofobico con V32, I50, I84,
ma anche elettrostatiche con D29, D30.
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di saquinavir

1-Punto di Scarsa attività

partenza:

2- Riduzione della catena peptidica

Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di saquinavir

3- Sostituzione del gruppo

protettore al N terminale con
un gruppo più ingombrante
chinolinico

4 - Sostituzione della Pro

con un anello isochinolinico.
Sostituzione del gruppo
terzbutilico estereo con un
gruppo terzbutil ammidico
Inibitori di Asp proteasi

Saquinavir

Sono presenti i 5 sottositi S3-S2’

Legame H idrossietilico con D25 e D25’
 Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di palinavir

• Parte P simile al saquinavir

• Parte P’ con sostituente S1’ –S3’

• OH con residui catalitici

Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di amprenavir e darunavir

Semplificazione del saquinavir: sostituzione del gruppo decaidroisochinolinico
Semplificazione della sintesi per riduzione centri chirali

Sostituzione di P2 e P3 con tetraidrofuril carbammato. Riduzione carattere peptidico.

Interazioni con backbone dell’enzima
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

Simmetria della proteasi – simmetria dell’inibitore

Migliore stabilià, migliore selettività (molteplicità di interazioni)

Eliminazione Pro Duplicazione Phe Eliminazione OH

Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

Estensione con Inserimento di gruppi

inserimento di Val protettori all’N terminale
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

Interazione di legame tra lo scheletro di A 74704 e il

sito attivo della HIV proteasi
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

• Discrepanza tra l’asse di simmetria dell’inibitore e del sito attivo.

• Progettazione di un inibitore diolico simmetrico
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

• Inserimento di gruppi polari nella

regione terminale
• Sostituzione di gruppi carbammici
con gruppi ureidici
• Rimozione di un gruppo idrossilico
per tornare al derivato alcolico
mono-idrossilato
 Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di ritonavir e lopinavir

Sostituzione di Piridina con tiazolo:

Ritonavir
•Interazione tra tiazolo e D30
•Buona biodisponibilità buona stabilità
metabolica
•Livelli plasmatici efficaci per 24 ore
•Resistenza per mutazione V82/A,T,F

Rimozione del tiazolo con inserimento

del derivato ureico ciclico: Lopinavir

Lopinavir è attivo contro proteasi

V82/A,T,F
Ritonavir è stato il primo inibitore di
proteasi a mostrare un beneficio
nella sopravvivenza di malati di
AIDS.
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di lopinavir

Poiché il metabolismo di lopinavir

è inibito in presenza di basse
concentrazioni di ritonavir, la
somministrazione concomitante
dei due agenti fornisce
concentrazioni plasmatiche di
lopinavir notevolmente migliorate
negli animali e nell'uomo. Sulla
base di questi risultati e di altri
studi clinici, il prodotto di
combinazione Kaletra contenente
una combinazione a dose fissa di
lopinavir e ritonavir ha ricevuto
l'approvazione normativa nel
2000.
La mutazione della proteasi alla Val 82 riduce il
legame alle proteine plasmatiche
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di indinavir
Progettazione da inibitori della renina

•Derivato ibrido isostero della

stato di transizione L685434

•Ibrido con saquinavir

•Sostituzione con piperazina

e piridina per migliorare la
solubilità
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di nelfinavir

Primo farmaco
somministrato 2
volte al giorno

Amprenavir

Fosamprenavir:
miglioramento del profilo
farmacocinetico
Fosamprenavir
(Lexiva)Approvato nel
2003
Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di atazanavir
Atazanavir è attivo contro diversi ceppi di HIV resistenti, insensibili sia all'indinavir
che al saquinavir

Introdotto nel 2003 come prodotto ad unica somministrazione giornaliera.

Inibitori di Asp proteasi

Progettazione di tipranavir

Progettato dallo scaffold del warfarin mediante tecniche di computational chemistry, è

stato approvato nel 2005 mostrando estrema efficacia in associazione con il ritonavir.
Inibitori di Asp proteasi

Resistenze

74
 Inibitori dell’integrasi

• L’integrasi catalizza l’inserzione del

DNA virale che si è formato nel
genoma della cellula ospite.
Ø L’integrasi riconosce le
terminazioni del DNA virale
attraverso le sequenze ripetute
terminali. Le estremità 3’ del DNA Acido L-cicorico
virale sono unite alle estremità 5’
del genoma dell’ospite.

RALTEGRAVIR
Schemi terapeutici

• Due o più farmaci possono funzionare con più efficienza. Per esempio,
inibitori della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi attaccano il
virus in due momenti diversi del suo ciclo vitale.

• La terapia di combinazione può limitare il problema della resistenza al

farmaco.

• La terapia di combinazione consente un minor dosaggio di ciascun

farmaco, minimizzando l'effetto tossico esercitato dai singoli farmaci
somministrati singolarmente.
Schemi terapeutici

• I primi regimi anti-HIV richiedevano l'assunzione di ben 18 pillole al giorno e

quindi gli sforzi per consentire programmi di dosaggio più facili e ridurre il
carico delle pillole sono diventati punti focali per molte aziende.
• La terapia Highly active antiretroviral therapy (HAART) prevedeva
all’inizio la combinazione di un inibitore di proteasi (PI) con due inibitori
nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Tuttavia la sostituzione di questi
ultimi con gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) è
diventata ben presto la scelta favorita per la terapia antiretrovirale iniziale,
mentre farmaci più nuovi, come gli entry inhibitors di Roche e Pfizer e gli
inibitori dell’interasi di Merck sono utili aggiunte.
• Fino all'introduzione degli PI nella pratica clinica, la riduzione della
replicazione virale fino a livelli non rilevabili nei pazienti con infezione da HIV
era rara. La terapia combinata di un IP con due NRTI ha raggiunto questo
obiettivo in una percentuale sostanziale di pazienti ed è stata anch’essa
indicata come HAART.
• Nella pratica attuale, la maggior parte dei PI sono usati in combinazione con
ritonavir a basso dosaggio, che migliora significativamente l'esposizione,
l'emivita plasmatica e l'efficacia.
HAART