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RESISTENZA

AGLI
ANTIBIOTICI
RESISTENZA NATURALE

Penicillina G Batteri Gram negativi

Glicopeptidi Batteri Gram negativi

Macrolidi Enterobatteri (G-)

Aminoglicosidici Streptococchi (G+)

RESISTENZA ACQUISITA
Comparsa della resistenza acquisita in alcuni patogeni
umani
La resistenza agli antibiotici nello Staphylococcus aureus

• 1945, introdotta in terapia la • 1950, comparsa della


Penicillina resistenza alla Penicillina

• 1960, introdotta in terapia la • 1970, comparsa della


METICILLINA resistenza alla
METICILLINA (MRSA)

• 1970, introdotta in terapia la • 1997, comparsa della


VANCOMICINA resistenza alla
VANCOMICINA (VISA e
VRSA)
1992, 60% in Giappone,
Ceppi di S. aureus
resistenti alla Meticillina 1990, 20-40% Stati
(MRSA) Uniti e Europa

faecium
Ceppi di Enterococcus
resistenti alla
1989: 0.9%
VANCOMICINA 1993: 7.9%

aCeppi disensibilità
S.aureus
intermedia alla
Vancomicina 1997, Giappone
(VISA) 1999, Europa
Ceppi di S.aureus resistenti 2001, Stati Uniti
alla Vancomicina (VRSA)
 La
Repubblica,
1999
Basi genetiche della resistenza

1. Mutazione e selezione naturale


2. Scambio e acquisizione di geni per
la resistenza tra ceppi e specie
Mutazione e selezione naturale

Mutante
resistente

Popolazione
sensibile

Introduzione Batteri Popolazione


dell’antibiotico sensibili morti resistente

Mutazione= 1/10 -7
divisioni
Scambio e acquisizione di geni per la resistenza tra ceppi e specie
Trasmissione genetica orizzontale
Meccanismi biochimici di
resistenza

dell’antibiotico
Inattivazione

Alterazione della struttura


bersaglio
Espressione di un bersaglio
alternativo
 Modificazione della
permeabilità di membrana
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :
Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE
L’ANTIBIOTICO

                                                                                         
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :
Produzione di Enzimi capaci di DISTRUGGERE O INATTIVARE
L’ANTIBIOTICO
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :
ALTERAZIONE DEL BERSAGLIO MOLECOLARE DELL’ANTIBIOTICO

                                                                                                 
Espressione di un bersaglio alternativo

Meccanismo d’qzione Meccanismo di resistenza


della Vancomicina alla Vancomicina
Meccanismi biochimici di Resistenza agli Antibiotici :
ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

                                                                                                         

Il batterio produce delle porine modificate che impediscono l’accesso dell’antibiotico.


Esempio: resistenza di P.aeruginosa a IMIPENEM
Aminoglicosidi (e.g.,aac,aph) Acetiltrasferasi, Acetilando e / o Pl.Pl:Tn
(e.g.gentamicina) fosfotrasferasi fosforilando gli
enzimi modificano
gli aminoglicosidi

Trimetoprim- 1)Sulfonamide: 1) Diidropteroato 1) 1) C


Sulfametossazolo sulA Sintetasi Sovrapproduzione di
(TMP-SMZ) acido
2) TMP:dfrB p-aminobenzoico
2) Diidrofolato
2) Riduzione
riduttasi (DHFR)
dell’affinità per
DHFR

Ossazolidinoni rrn 23S rRNA Mutazioni nel


dominio V di 23S
rRNA componente
del ribosoma 50S.
Interferisce con il
legante ribosomiale

Chinupristina- 1) Q:ermA,ermB, 1) Metilasi 1) Riduce il 1) Pl,C


dalfopristina ermC ribosomiale legame alla subunità
ribosomiale 23S
2) D: vat, vatB 2)Acetiltrasferasi 2) Modificazione 2) Pl
enzimatica della
dalfopristina
Basi genetiche della resistenza alla vancomicina
OPERONE VAN
Meccanismo di resistenza agli antimicrobici di S. aureus

Antibiotico Gene/i della Prodotto/i genici Meccanismo/i di Locazione/i


resistenza resistenza

β-Lattamici 1) blaZ 1) β-Lattamasi 1) Idrolisi 1) Pl:Tn


enzimatica del
nucleo β-Lattamico
2) mecA 2) PBP2a 2) Ridotta affinità 2) C:SCC mec
per PBP

Glicopeptidi 1) VISA 1) Peptidoglicano 1) Intrappolamento 1) C


alterato della vancomicina
nella parete cell
2) VRSA 2) D-Ala-D-Lac 2) Sintesi di un 2) Pl:Tn
dipeptide con
ridotta affinità per la
vancomicina

Chinoloni 1) parC 1) ParC (o GrlA) 1,2) Mutazioni nella 1) C


Componente della reg. QRDR,
Topoisomerasi IV riducendo l’affinità
del complesso
2) gyrA o gyrB 2) GyrA o GyrB enzima-DNA per i 2) C
componenti della chinoloni
girasi
Resistenza alla Vancomicina
MODIFICAZIONE DELLA
PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

Resistenza alla
tetracicline:
Proteine tet-
efflux

Pompe di efflusso in ceppi multi-farmaco


resistenti
Come contrastare l’antibiotico-resistenza

• Associazione di antibiotici con inibitori


della resistenza (esempio Augmentin)
• Uso razionale degli antibiotici
• Interferire con i processi di
trasferimento genetico orizzontale

 Amoxicillina Acido clavulanico


MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI
NEI BIOFILM

Crescita lenta Crescita lenta


per riduzione per
di nutrienti cambiamenti
chimico-fisici
nel biofilm

Barriera Sviluppo di un
meccanica fenotipo
biofilm
specifico

Nel biofilm possono esprimersi meccanismi di resistenza diversa

Cellule superificiali Protette dallo SLIME


 Cellule intermedie Crescita rallentata
Cellule più profonde Esprimono un fenotipo biofilm specifico
Fenomeni di resistenza in netta crescita

Individuazione Sintesi di
di nuovi nuovi
bersagli antibatterici
Sviluppo di antibiotici Sviluppo di antibiotici
Vecchie strategie Nuove strategie
CARATTERISTICHE DI UN
ANTIBIOTICO IDEALE

 ALTA TOSSICITA’ SELETTIVA


EFFETTI COLLATERALI E INDESIDERATI TRASCURABILI
AMPIO SPETTRO D’AZIONE
INATTIVO CONTRO I MICROBIOTI
ATTIVO SUI BIOFILM MICROBICI
INCAPACE DI PROVOCARE L’INSORGERE DI RESISTENZA
CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO
MICRORGANISMI-OSPITE

IL RAPPORTO E’ INFLUENZATO DAI


COMPORTAMENTI E DALL’AZIONE DELL’UOMO

USO NON CORRETTO DEGLI


ANTIBIOTICI
RESISTENZA

METODI DI PRODUZIONE DEI CIBI BSE


COMPORTAMENTI PERSONALI AIDS
VIAGGI/COMMERCI
DISTANZE
SU GRANDI MALARIA

CAMBIAMENTI CLIMATICI FORME VIRALI


INNOVAZIONI TECNOLOGICHE BIOFILM BATTERICI,
LEGIONELLA

The Millenium Development Goals,


WHO/OMS
http://www.who.int/mdg/goals/en