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Medicina

Interna
Compendium Omniae Medicae Scientiae

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“CI SONO DUE TIPI DI MALATTIE:


Quelle che non si curano,
e quelle che guariscono
da sole…”

Prof. Andrea Riccardi


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“Ci sono due tipi di Malattie: ............................................................................................................................ 3


Parte Prima ...................................................................................................................................................... 10
Malattie immunologiche.................................................................................................................................. 10
Cap 1 Infezione da HIV............................................................................................................................... 11
Il virus...................................................................................................................................................... 11
Patogenesi dell’AIDS .............................................................................................................................. 12
manifestazioni cliniche della malattia ..................................................................................................... 13
Diagnosi di AIDS .................................................................................................................................... 17
Terapia..................................................................................................................................................... 18
Cap 2 Sarcoidosi.......................................................................................................................................... 19
Cap 3 Vasculiti ............................................................................................................................................ 22
Classificazione e patogenesi.................................................................................................................... 22
Panarterite Nodosa classica ..................................................................................................................... 22
Angioite granulomatosa allergica (sindrome di churg-strauss) ............................................................... 23
Granulomatosi di wegener....................................................................................................................... 23
arterite temporale..................................................................................................................................... 24
Arterite di takayasu.................................................................................................................................. 25
Vasculiti da ipersensibilità a stimoli esogeni .......................................................................................... 25
Sindrome poliangioitica mista ................................................................................................................. 27
Malattia di behcet .................................................................................................................................... 27
Crioglobulinemie..................................................................................................................................... 28
Cap 4 Artiti a patogenesi autoimmunitaria.................................................................................................. 29
Artrite reumatoide ................................................................................................................................... 29
Morbo di Still .......................................................................................................................................... 32
Spondilite anchilosante............................................................................................................................ 33
Sindrome di Reiter................................................................................................................................... 35
Artrite psoriasica ..................................................................................................................................... 36
Cap 5 Connettiviti e Miositi ........................................................................................................................ 37
Sindrome di Sjogren ................................................................................................................................ 37
Policondrite recidivante........................................................................................................................... 38
Sclerosi sistemica .................................................................................................................................... 38
Dermatomiosite e Polimiosite ................................................................................................................. 40
Polimialgia reumatica .............................................................................................................................. 42
Fascite eosinofila ..................................................................................................................................... 43
LES.......................................................................................................................................................... 43
Lupus Eritematoso Discoide.................................................................................................................... 46
Connettivite mista.................................................................................................................................... 47
Parte Seconda .................................................................................................................................................. 48
Malattie gastroenterologiche ........................................................................................................................... 48
Cap 1 Malattie Esofagee.............................................................................................................................. 49
Segni generali di interessamento esofageo .............................................................................................. 49
Reflusso esofageo.................................................................................................................................... 49
Carcinoma dell’esofago........................................................................................................................... 51
Cap 2 Patologia dello stomaco .................................................................................................................... 54
Gastriti ..................................................................................................................................................... 54
Ulcera gastroduodenale ........................................................................................................................... 56
→ trattamento dell’HP con protocolli terapeutici appropriati ................................................................. 57
Sindrome di Zollinger-ellison.................................................................................................................. 57
Cancro dello Stomaco.............................................................................................................................. 58
Cap 3 La diarrea e la stipsi .......................................................................................................................... 60
Diarrea Acuta........................................................................................................................................... 60
Diarrea cronica ........................................................................................................................................ 62
Stipsi........................................................................................................................................................ 65
Cap 4 Patologia dell’Intestino ..................................................................................................................... 67
Sindromi da Malassorbimento................................................................................................................. 67
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Rettocolite Ulcerosa ................................................................................................................................ 68


Morbo di Crohn ....................................................................................................................................... 69
Cancro del Colon..................................................................................................................................... 70
Cap 5 Malattie Epatiche .............................................................................................................................. 73
Epatiti Croniche....................................................................................................................................... 73
Cirrosi Epatica ......................................................................................................................................... 80
Malattie epatiche da accumulo ................................................................................................................ 85
Carcinoma del Fegato.............................................................................................................................. 86
Cap 6 Malattie del Pancreas ........................................................................................................................ 89
Pancreatite acuta...................................................................................................................................... 89
Pancreatite cronica................................................................................................................................... 91
Carcinoma del Pancreas .......................................................................................................................... 93
Tumori pancreatici secernenti ................................................................................................................. 94
Cap 7 Malattie delle vie biliari .................................................................................................................... 96
Calcolosi Biliare ...................................................................................................................................... 96
Colecistite acuta....................................................................................................................................... 97
Parte Terza....................................................................................................................................................... 99
Patologie dell’Endocrino ................................................................................................................................. 99
Cap 1 Malattie della Neuroipofisi ............................................................................................................. 100
Diabete insipido..................................................................................................................................... 100
Sindrome da inappropriata secrezione di ADH ..................................................................................... 101
Cap 2 Patologie dell’adenoipofisi.............................................................................................................. 103
Ipopituitarismo ...................................................................................................................................... 103
Sindromi da iperfunzione ipofisaria ...................................................................................................... 105
Tumori Ipofisari..................................................................................................................................... 108
Cap 3 Tiroide............................................................................................................................................. 110
Ipertiroidismo ........................................................................................................................................ 111
Tiroiditi.................................................................................................................................................. 115
Ipotiroidismo ......................................................................................................................................... 116
Altre alterazioni della tiroide................................................................................................................. 119
Neoplasie della tiroide........................................................................................................................... 120
Cap 4 Surrene ............................................................................................................................................ 122
Ipercorticosurrenalismo (sindrome di Cushing) .................................................................................... 123
Insufficienza Cortisurrenalica................................................................................................................ 126
Sindromi da eccesso di mineralcorticoidi.............................................................................................. 129
Feocromocitoma .................................................................................................................................... 131
MEN (Multiple Endocrine Neoplasie) .................................................................................................. 133
Sindromi immunologiche endocrine multiple (PGA)............................................................................ 134
Cap 5 Alterazioni del metabolismo ........................................................................................................... 135
Ipocalcemia............................................................................................................................................ 135
Ipoparatiroidismo .................................................................................................................................. 137
Pseudoipoparatiroidismo ....................................................................................................................... 138
Ipercalcemia .......................................................................................................................................... 138
Iperparatiroidismo ................................................................................................................................. 140
Osteomalacia e rachitismo..................................................................................................................... 142
Osteodistrofia renale.............................................................................................................................. 143
Iperlipidemie.......................................................................................................................................... 144
Cap 6 Ipoglicemia, Iperglicemia e Diabete ............................................................................................... 150
Ipoglicemie ............................................................................................................................................ 150
Diabete................................................................................................................................................... 151
Cap 7 Patologie del Rene .......................................................................................................................... 162
Insufficienza Renale Acuta.................................................................................................................... 162
Insufficienza Renale Cronica................................................................................................................. 165
Calcolosi Urinaria.................................................................................................................................. 169
Infezioni delle vie urinarie..................................................................................................................... 172
Glomerulonefriti Acute ......................................................................................................................... 175
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Glomerulonefrite Cronica...................................................................................................................... 182


Ostruzione Urinaria ............................................................................................................................... 183
Malattie Renali Interstiziali (Nefriti)..................................................................................................... 186
Malattie Renali Vascolari ...................................................................................................................... 189
Parte Quarta ................................................................................................................................................... 192
Patologia dell’Apparato Respiratorio ............................................................................................................ 192
Cap 1 Insufficienza Respiratoria ............................................................................................................... 194
Cap 2 Atelettasia Polmonare ..................................................................................................................... 197
Cap 3 Asma Bronchiale............................................................................................................................. 198
Eziopatogenesi....................................................................................................................................... 198
Clinica ................................................................................................................................................... 201
Diagnosi................................................................................................................................................. 201
Terapia................................................................................................................................................... 203
Cap 4 BPCO .............................................................................................................................................. 207
Cap 5 Patologie respiratorie associate al sonno......................................................................................... 215
Apnea..................................................................................................................................................... 215
OSAS (Sindrome da Apnea Ostruttiva durante il Sonno) .................................................................... 215
Sindrome da Apnea Centrale durante il Sonno..................................................................................... 217
Cap 6 Patologie della Pleura...................................................................................................................... 219
Versamento Pleurico ............................................................................................................................. 219
Pleurite................................................................................................................................................... 221
Emotorace.............................................................................................................................................. 223
Pneumotorace ........................................................................................................................................ 223
Mesotelioma pleurico ............................................................................................................................ 226
Cap 7 Neoplasie del polmone.................................................................................................................... 228
Carcinoma Polmonare ........................................................................................................................... 228
Tumori neuroendocrini del polmone ..................................................................................................... 234
Metastasi polmonari .............................................................................................................................. 235
Cap 8 Fibrosi Interstiziale Polmonare ....................................................................................................... 237
Quadro Clinico Generale ....................................................................................................................... 237
Quadri Clinici Particolari ...................................................................................................................... 240
Cap 9 La Patologia Cardiopolmonare ....................................................................................................... 243
Cuore Polmonare acuto ......................................................................................................................... 243
Cuore Polmonare Cronico ..................................................................................................................... 243
Embolia Polmonare ............................................................................................................................... 245
Edema Polmonare Cardiogeno .............................................................................................................. 250
Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS).......................................................................... 251
Cap 10 Malattie infettive del Polmone ...................................................................................................... 253
Polmonite............................................................................................................................................... 253
Forme Cliniche ...................................................................................................................................... 256
Ascesso Polmonare................................................................................................................................ 261
Tubercolosi polmonare .......................................................................................................................... 263
Altre forme di TBC ............................................................................................................................... 272
Parte Quinta ............................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Ematologia............................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 1 Introduzione .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
1.1 Cenni di biochimica................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
1.2 Indici eritrocitari........................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 2 Le Anemie................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.1 Note generali ............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.2 ANEMIA SIDEROPENICA ..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.3 ANEMIA DA disordine cronico................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
2.4 ANEMIA MEGALOBLASTICA.............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.4.1 Anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12.............. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.4.2 Anemia megaloblastica da carenza di folati .......................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.5 Anemie sideroblastiche............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
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2.6 EMOGLOBINOPATIE ............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.


2.6.1 Anemia falciforme o drepanocitosi ....................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.7 Talassemia ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.7.1 β-talassemia ............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
2.8 ANEMIE EMOLITICHE ......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.8 ANEMIE EMOLITICHE ENZIMOPENICHE........................ Errore. Il segnalibro non è definito.
2.9 Anemie emolitiche da difetto di membrana ............................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.10 APLASIE MIDOLLARI ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 3 Patologie dell’emostasi ............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
3.1 Introduzione............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
3.2 Malattie emorragiche................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
3.3 Trombofilie............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
CRIOGLOBULINEMIA ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 4 Disordini mieloproliferativi ..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
4.1 GAMMOPATIE MONOCLONALI ........................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
clinica .............................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
4.2 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 5 Leucemie.................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
5.1 Leucemie mieloidi ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
5.2 LEUCEMIE LINFOIDI............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 6 Sindromi mieloproliferative croniche ...................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
5.1 POLICITEMIA RUBRA VERA .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
5.2 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE........................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
5.3 MIELOFIBROSI IDIOPATICA .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 7 Linfomi..................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
6.1 LINFOMA DI HODGKIN ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
6.2 LINFOMI NON HODGKIN .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Tumefazioni linfoghiandolari .......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Parte terza ................................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Malattie cardiovascolari .......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 1 Fisiologia e sintomatologia delle malattie cardiache ................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 2. La cardiopatia ischemica.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.1 Alterazioni elettrocardiografiche............................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.2 Alterazioni metaboliche............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.3 Anomalie di funzione meccanica .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.4 Sintomatologia dolorosa: Angina .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Angina Pectoris Stabile ................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Ischemia silente ............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Angina instabile............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Angina variante di Prinzmetal ......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
2.5 La diagnosi e la terapia dell’ ischemia del miocardio ............... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 3 Infarto Miocardico Acuto.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Distribuzione delle occlusioni: ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
→APSAC: 30 U ev lenta in 2-5 min. .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 4 Le Aritmie ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
4.1 Alterazioni del nodo del seno .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
4.2 Alterazioni della conduzione AV .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Classificazione................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
4.3 Tachiaritmie............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Tachicardie ...................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 5 Cardiopatie congenite................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
5.1 Cardiopatie congenite non cianogene con shunt ....................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Difetto del setto interatriale ............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Difetto del setto interventricolare .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Persistenza del dotto arterioso di botallo......................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Shunt fra aorta ascendente e cuore destro ....................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
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Canale atrioventricolare................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.


5.2 Cardiopatie congenite non cianogene senza shunt .................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Stenosi aortica di grado moderato ................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Coartazione dell’aorta ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Stenosi polmonare ........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
5.3 Cardiopatie congenite cianogene............................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Trasposizione completa dei grossi vasi ........................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Tetralogia di Fallot .......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 6 Valvulopatie .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Stenosi mitralica .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Insufficienza mitralica ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Stenosi aortica ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Insufficienza aortica ........................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Stenosi tricuspidale.......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Insufficienza tricuspidale................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Valvulopatie polmonari ................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 7 Malattie del miocardio .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
7.1 Miocardiopatie........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Miocardiopatia dilatativa................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Miocardiopatia ipertrofica ............................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cardiomiopatia restrittiva ................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
7.2 Miocarditi .................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 8 Malattie del pericardio e dell’endocardio.................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Pericardite acuta .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Pericardite acuta virale .................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Pericardite acuta post-traumatica..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Pericarditi croniche.......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
8.2 Malattie dell’endocardio............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 9. L’ipertensione arteriosa............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
9.1 Ipertensione essenziale .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
9.2 Ipertensione secondaria ............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Ipertensione renale........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Ipertensione endocrina..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
9.3 Gli effetti dell’ipertensione cronica........................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Effetti neurologici............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Effetti renali..................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Effetti sul cuore ............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
9.4 Terapia dell’ipertensione cronica .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
9.4 Ipertensione maligna ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
9.5 CUORE POLMONARE............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
9.6 EMBOLIA POLMONARE ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 10 L’aterosclerosi......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 11 La malattia reumatica.............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 12 l’insufficienza cardiaca e lo shock .......................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
12.1 Insufficienza cardiaca .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
12.2 Lo shock .................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Ripristino della volemia: ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 13 Le sindromi da iperviscosità ematica e l’emoreologia............ Errore. Il segnalibro non è definito.
13.1 Definizioni dell’emoreologia................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
13.2 Emoreologia clinica................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
manifestazioni cardiovascolari: ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 14 La malattia vascolare periferica e la trombosi ........................ Errore. Il segnalibro non è definito.
14.1 Sindromi vasospastiche ........................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
14.2 Trombosi Venosa..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
trombosi venosa profonda ............................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Trombosi venosa superficiale.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
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Tromboflebite migrante................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.


Sindrome dello stretto toracico superiore........................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
14.3 Ischemia cronica dell’arto inferiore........................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
14.4 ischemia acuta periferica ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
14.5 Insufficienza venosa degli arti inferiori.................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 15 Malattie cerebrovascolari ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
15.1 Ictus (stroke)............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
15.3 TIA .......................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
15.4 Emorragia cerebrale................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
2.5 Emorragia subaracnoidea .......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Parte Settima............................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Argomenti Speciali.................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 1 Diagnosi differenziale delle sindromi dolorose cliniche........... Errore. Il segnalibro non è definito.
Il Dolore Precordiale ....................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Addome Acuto................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 2 Condizioni cliniche aspecifiche ................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Dispnea ............................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Emottisi ........................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Ostruzione respiratoria .................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Emorragie Digestive (Caratteri generali) ........................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Emorragie digestive superiori.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
emorragie digestive inferiori ........................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Sindrome di mallory-weiss e di Boerhaave ..................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Ematuria .......................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Tosse................................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 3 Alterazioni Metaboliche e della Coscienza............................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Acidosi e Alcalosi Metabolica, Chetoacidosi.................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Cap 4 Equilibrio acido-base ................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito.
acidosi e alcalosi.............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.
Equilibrio Idrosalino del plasma...................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
Le principali alterazione degli elettroliti ......................................... Errore. Il segnalibro non è definito.
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PARTE PRIMA
MALATTIE IMMUNOLOGICHE
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CAP 1 INFEZIONE DA HIV


IL VIRUS
L’HIV appartiene alla sottofamiglia dei lentivirus della famiglia dei retrovirus umani. L’HIV1 appartiene
alla epidemiologia americana ed europea, l’HIV2 è africano.
Essendo un RNA virus, la sua caratteristica è la trascrizione inversa del suo genoma tramite la trascrittasi.
Ciclo vitale
1. Legame del virus alla cellula: interazione gp120 e recettore principale cellulare, CD4, tramite la porzione
v1 dell’estremità N terminale del gp120. Il CD4 è espresso su:
→ macrofagi
→ linfociti TH1
→ cellule dendridiche
→ cellule di Langherans

Inoltre, recentemente è stata dimostrata la presenza di un corecettore, che deve essere presente
contemporaneamente nella cellula per rendere efficace l’adesione dell’HIV. Esso è diverso per le varie
categorie di cellule che il virus infetta, ed esattamente:
→ CXCR4 per i linfociti
→ CCR5 (recettore per una chemochina) per i macrofagi .

Essendo questo recettore una proteina ridondante, esiste una teoria secondo la quale alcuni dei soggetti “non
responders” all’infezione siano in realtà mutanti delettivi per questa proteina.

2. Fusione del virione con la membrana della cellula, a carico della gp41 che funziona da integrasi per la
membrana fosfolipidica.

3. Trascrizione del genoma ad opera della trascrittasi, in DNA a doppia elica; il genoma integrato (detto
provirus), rimane permanentemente nella cellula e può essere attivato da particolari stimoli o rimanere
silente.

4. Assemblaggio delle proteine trascritte e tradotte a livello della membrana, dopo che esse hanno subito una
serie di glicosilazioni e di miristilizzazioni. Al nucleo virale si aggiunge una copia dell’rna virale e avviene
la gemmazione dalla membrana della cellula. Importante processo è quello del taglio delle proteine ad opera
della proteasi virale, enzima indispensabile dato che il genoma integrato viene trascritto tutto intero, e le
proteine prodotte devono essere tagliate per poter essere utilizzate.

Proteine importanti sono:


→ VIF (viral infectivity factor) interviene nell’elaborazione finale dell’env. Indispensabile
→ VPU (p16) fa il budding
→ TAT (trans activator) p14. Permette la trascrizione del virione integrato nella cellula. E’ la proteina che
viene attivata da fattori mitogeni per la cellula infettata. A sua volta, agisce come enhancer della sequenza
LTR e quindi produce la trascrizione del virione. A differenza dei retrovirus oncogeni come HTLV1, il TAT
è tossico per la cellula e per le cellule vicine, e non produce l’attivazione del gene per l’IL2. Non si crea
quindi una immortalizzazione ad effetto oncogeno, perché la cellula muore poco dopo aver prodotto altre
copie del virione. E’ essenzialmente per questo che l’HIV è citopatico e non oncogeno.
Trasmissione dell’HIV
Il virus si trasmette per via parenterale, tramite il contatto con i liquidi biologici, sangue e sperma in prima
linea. Inoltre è trasmissibile con emoderivati, per il canale del parto (anche attraverso la placenta), attraverso
il latte materno.

Rapporto anale: rischio elevato per la fragilità della mucosa e la sua sottigliezza, per la presenza delle
cellule di Langerhans molto recettive subito sotto di essa, per la facilità con cui queste pratiche sono
traumatiche e danneggiano la mucosa.
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Rapporto vaginale: rischio minore perché la parete della vagina è meno soggetta ai traumi. La donna può
contagiare il partner tramite i fluidi vaginali infetti, ma il rischio è F:M 20:1, perché il maschio è esposto per
un periodo breve all’ambiente infetto, mentre lo sperma rimane nella cervice e nell’endometrio per molto
tempo. Inoltre, i sottotipi di HIV hanno diversa velocità di penetrazione fino alle cellule mucose e sono
quindi diversamente infettanti. Esiste una correlazione diretta fra presenza di lesioni genitali e rischio di
infezione.

Rapporto orale: meno rischioso degli altri, si associa comunque a buone possibilità di contagio, sia omo che
eterosessuale, praticato su entrambi i genitali maschili e femminili

Scambio di sangue o emoderivati: Il virus è poco concentrato nel sangue, circa 1000 u/mm3, ma questo è
sufficiente a far si che il 95% dei soggetti trasfusi con sangue infetto abbia contratto l’infezione. Categorie a
rischio sono: emofilici, tossicodipendenti (non solo le siringhe ma anche gli oggetti per la preparazione delle
droghe), trasfusi con sangue intero e anche con piastrine, soggetti che hanno fatto utilizzo delle gamma
globuline perché cronici o per altro motivo. Il rischio di infezione con trasfusione ed emoderivati è negli anni
dal 1970 al 1985, quando è diventata obbligatoria la ricerca del virione nel sangue.

Operatori sanitari: Il rischio di infettarsi dopo puntura con strumento chirurgico contaminato è basso, circa
dello 0,3%, contro il 20-30% dell’epatite B. Il rischio è basso finché rimane poca la quantità di sangue, a
causa della poca concentrazione di virus nel sangue. Il rischio di infezione dopo contatto con le mucose è
ancora più basso (0,01-0,05%).

Trasmissione madre – feto: L’infezione avviene sia durante la gravidanza che al momento del parto e
durante il periodo neonatale. Fortunatamente è più facile che si abbia infezione dopo la nascita e al momento
del parto. Il cesareo riduce notevolmente il rischio di trasmissione. Il rischio di trasmissione da madre non
trattata al feto o neonato è del 25%, ed è proporzionale all’avanzamento della malattia e alla viremia. Se la
madre contrae la malattia durante la gravidanza, il rischio infettivo è maggiore, a causa dell’elevata viremia
che si verifica subito dopo il contagio. Colostro e latte materno sono certamente un buon veicolo di
infezione.

PATOGENESI DELL’AIDS
La malattia è legata alla progressiva e continua deplezione delle cellule TH1, organizzatori centrali delle
risposte immune, e di tutte le cellule in generali CD4+, a seguito dell’effetto citopatico del virus, e alle
manifestazioni secondarie di tipo neurologico legate all’infezione diretta delle cellule nervose.
Sotto ad un certo livello di cellule Th1, il paziente diviene suscettibile alle infezioni opportunistiche che
determinano lo stato di AIDS conclamato.
Manifestazioni neurologiche e il sarcoma di Kaposi non possono essere associati alla diagnosi di AIDS
conclamato perché esse decorrono prima di un grave decadimento della funzione immunitaria.

Una volta entrato, l’HIV viene rimosso dal sangue da parte delle cellule dendridiche circolanti, che sono
degli ottimi veicolatori del virus ai linfociti TH4 e ai monociti linfonodali, i bersagli più colpiti. Il virus viene
quindi sequestrato nel linfatico (zona paracorticale dei linfonodi) e nella milza, dove si replica
incessantemente fino dare una intensa viremia, che si osserva nelle prime settimane dell’infezione.
La fase di disseminazione ematica che è caratteristica delle prime settimane di infezione si manifesta prima
che sia possibile per l’organismo montare una risposta immune efficace. Questo produce una disseminazione
a tutti i tessuti compreso il cervello.
Spesso questa fase da una sintomatologia sovrapponibile a quella della mononucleosi infettiva.

Dopo questa fase però il virus, pur infettando le cellule, smette di esprimere antigeni virali sulla loro
superficie integrando il proprio genoma all’interno della cellla ospite, e quindi entra in uno stato di
infezione cronica. Una volta che tutte le cellule infette sono in questa fase di “portatrici”, non si presentano
più in circolo gli antigeni virali, la risposta immune della fase acuta cessa ed il paziente entra nella fase
di latenza clinica.
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Durante la fase di latenza clinica il virus continua a replicarsi nei linfonodi, e si mantiene una minima
viremia plasmatica. Negli individui infetti, il livello di CD4 scende costantemente e inesorabilmente,
rimanendo il paziente asintomatico per tutta la durata della latenza.
In questa fase le cellule infettate vengono continuamente sostituite da altre che vengono contaminate dalla
viremia periferica e soprattutto dalla presenza del virus nelle APC follicolari dendridiche. Questo processo
subisce un massiccio incremento soprattutto in quelle condizioni in cui le cellule infette vengono ad essere
attivate: infezioni, allergie, stati di stress provocano la produzione di specifiche citochine che attivano
la proliferazione T.
L’andamento della malattia è invariabilmente progressivo, nel senso che per ogni cellula che muore un
numero più grande di cellule viene infettato, mentre contemporaneamente diminuiscono le cellule target (i
CD4+). Questo processo che se pure lento è esponenziale è aumentato drasticamente dalle infezioni, nelle
quali il metabolismo e la riproduzione dei T aumenta e si porta dietro un incremento della sintesi di nuove
particelle virali.
Questo spiega perché, appena uscito dalla fase di latenza clinica, il quadro si aggrava rapidamente: ogni
nuova infezione provoca un circolo vizioso..

Infine si arriva alla fase di infezione avanzata di HIV. Si ha quando, indipendentemente dalla
sintomatologia, il soggetto registra una conta dei CD4 minore di 200. In quasi tutti i pazienti questo
corrisponde ad una massiccia attivazione di patogeni opportunisti e di riattivazione di batteri e virus
endogeni, più o meno controllati dal sistema immune, che risultano ora liberi e attivi.

Non tutti i pazienti hanno un identico decorso clinico e non tutti possono essere considerati uniformabili a
questo tipo di andamento. In effetti, esistono almeno due tipi di eccezioni per quello che riguarda la clinica.

→ Pazienti “long term survivors”: sono così definiti quei soggetti che ad una durata di 15 anni dalla
malattia iniziale sono ancora vivi. La maggior parte di essi presenta sintomi gravi ed immunodeficienza, ma
una percentuale di questi soggeti non scende mai al di sotto dei 200 CD4 senza che si conosca il motivo di
tale latenza.
→ Pazienti “long term non progressors”: soggetti che a una distanza di 10 anni dall’infezione hanno un
numero di CD4 assolutamente normale in assenza di una terapia specifica antiretrovirale. La non
progressività appare causata da una combinazione di fattori, fra cui difetti del virus e eterozigosi per la
mancanza del CCR5.
MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA MALATTIA
Variano a seconda degli stadi clinici della malattia, passando da una fase acuta infettiva alle manifestazioni
della fase avanzata. Si può empiricamente distinguere uno stadio precoce, uno intermedio e uno avanzato
basandosi sulla conta dei CD4; mentre molte delle manifestazioni infettive sono tipiche dello stadio
avanzato, il sarcoma di Kaposi e la malattia neurologica non sono correlate allo stato di
immunodeficienza: si trovano solo nella malattia avanzata perché il virus ha avuto tempo di prova
care questi danni.
Manifestazioni della fase acuta
Circa il 50 – 70% dei pazienti tende ad avere una serie di manifestazioni acute nel primo mese dopo
l'infezione. Tali manifestazioni sono variabili e si accompagnano ad una elevata viremia e alti livelli di p24.
E’ una sindrome che si presenta come una tipica infezione virale ed è paragonabile alla mononucleosi
acuta.
I sintomi più comuni sono: febbre, faringite, linfangite, cefalea con dolori retroculari, anoressia, disturbi
digestivi, letargia; meningite, encefalite, neuoropatia periferica, mielopatia; esantema maculo- papuloso,
ulcere cutanee e mucose.

La principale perturbazione dei linfociti è l’inversione del rapporto CD4/CD8, che si verifica fin dalle prime
fasi.
La maggior parte dei pazienti ha uno stabile deterioramento del numero di CD4, che procede nella fase di
latenza, ma alcuni possono transitoriamente riacquistare un livello di CD4 normale. Circa il 10% dei casi
muore nella fase acuta.
Manifestazioni della fase di latenza
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In questo periodo di asintomatismo la malattia progredisce con una velocità che è proporzionale alla quantità
di HIV-rna presente nel siero. Molti pazienti non sono sintomatici per nulla, e lo sviluppo di una infezione
opportunistica è il loro primo segno; altri hanno per tutto questo periodo di tempo una linfoadenopatia
generalizzata.
Con pochissime eccezioni, il numero dei CD4 diminuisce costantemente ad un ritmo di 50 u/ul all’anno.
ARC (AIDS Related Complex)
E’ il periodo di transizione fra la fase di latenza e quella conclamata. E’ caratterizzata da alcuni segni.
→ Linfoadenopatia generalizzata: presenza senza causa di due o più sedi extrainguinali di linfonodi
ingrossati (>1cm) per oltre 3 mesi. Essendo un indice della attività immune contro l’HIV, la sua scomparsa è
un segno prognostico negativo. Bisogna fare la diagnosi differenziale verso il sarcoma di Kaposi nella fase
iniziale, e verso le infezioni batteriche opportuniste nella fase tarda (CD4 <200u/ul).
→ Lesioni orali: candida, mughetto, leucoplachia correlata ad EBV (queste ultime due correlate ad una
imminente progressione a stadio peggiore), ed ulcere. Il mughetto è un essudato cremoso e biancastro che
viene da una superficie iperemica, che si ritrova prima nel palato molle. La leucoplachia è fatta da lesioni
filamentose bianche. Le ulcere hanno eziologia ignota.
→ Riattivazione dell’Herpes Zoster: precoce, sintomo di un declino poco marcato dell’immunità. Il fuoco
di S. Antonio è comune fra i pazienti AIDS ma non grave, con raro coinvolgimento degli organi interni.
→ Trombocitopenia: la maggior parte mantiene livelli superiori alle 50000 u e non presenta necessità di
particolari trattamenti. Manifestano sanguinamento delle gengive e petecchie nelle estremità. L’esame
midollare è normale, e il danno piastrinico è mediato, come nella porpora trompocitopenica idiopatica, dalla
presenza di immunocomplessi.
→ Altre condizioni: porpora trombotica trombocitopenica (malattia con anemia emolitica, trombosi,
emorragie e danno renale), cefalea, carcinoma a cellule basali della cute, riattivazioni dell’herpes simplex.
→ Manifestazioni neurologiche: Queste manifestazioni sono responsabili della maggior parte della
mortalità. Oltre all’HIV, un nutrito numero di virus e di batteri e alcuni tumori ne sono responsabili
(toxoplasma, CMV, micobacterium, sifilide, HTLV1). Complessivamente colpiscono 1/3 dei pazienti, e
quelle specifiche per l’AIDS conclamato sono solo la demenza AIDS. Il danno si è detto è legato alla
infezione di macrofagi e glia o anche dalla produzione di citochine da parte di essi.
Praticamente tutti i malati hanno una infezione del SNC che però non sempre è sintomatica. Eventi molto
comuni sono pleiocitosi, isolamento del virus, proteinorrachia e sintesi intratecale di Ab. Queste sono:
Meningite asettica: tipica della fase acuta, a liquor limpido con glicorrachia diminuita.
Encefalopatia da HIV: detta anche demenza associata all’AIDS, è un insieme di segni e sintomi che
sono associati alla fase terminale della malattia. L’eziologia non è del tutto chiarita, ma comunque
riguarda la microglia della sostanza bianca sottocorticale, cosa che cataloga la malattia come una
demenza subcorticale al pari del Parkinson e della Corea, ma distinta dall’Alzheimer
Convulsioni: associate a parecchie delle infezioni che accompagnano l’AIDS, ma anche all’HIV stesso.
In molti pazienti la soglia convulsiva è bassa perché sono presentano squilibri elettrici.
Disturbi del midollo spinale: Il 20% dei pazienti AIDS ha una mielopatia, nel 90% dei quali essa è il
frutto di una demenza. Può assumere tre caratteristiche: mielopatia vaculare con degenerazione dei
cordoni posteriori, atassia sensitiva, parestesie degli arti inferiori.
Neuropatie periferiche: possono decorrere in varie forme e sono comuni. Tipica è una
demielinizzazione periferica infiammatoria che comporta alterazioni della sensibilità, del movimento
e dei riflessi. L’eziologia è autoimmune.
Miopatie: possono essere causate sia dall’HIV che dalla terapia, e hanno varia intensità clinica, dalla
sindrome asintomatica con aumento della creatina, alla mialgia con debolezza grave.
Infezioni opportunistiche
Si tratta di solito di complicazioni tardive dell’infezione quando i CD4 scendono sotto a 200, e sono
sostenute sia da batteri e virus opportunisti che da franchi patogeni, i quali fanno registrare infezioni di
eccezionale gravità e frequenza inusuale. Circa l’80% dei malati di AIDS muore per una di queste infezioni,
più spesso di tipo batterico.
Pneumocystis carinii
Il protozoo più comune, tenuto adesso sottocontrollo da una attenta profilassi, responsabile della polmonite
più diffusa fra pazienti AIDS, attualmente è responsabile della diagnosi di AIDS conclamato nel 20% dei
casi.
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Polmonite con febbre, tosse poco produttiva e dolore retrosternale che peggiora con il respiro, con un
decorso subdolo e poco aggressivo, di difficile interpretazione. E’ possibile anche una infezione auricolare
che può avere conseguenze anche serie sull’udito, e non è infrequente la diffusione a tutti i parenchimi. La
profilassi è il presidio più importante per il paziente AIDS, con trimetoprim sulfametoxazolo, che però è
molto mal tollerato e quindi necessita di alternative efficaci.
Toxoplasmosi
Responsabile del 60% delle lesioni al SNC e del 38% di tutte le infezioni secondarie.I più comuni segni di
una riattivazione del toxoplasma sono febbre, cefalea e segni neurologici focali, soprattutto compressivi
correlati all’edema, e simili a quelli dell’encafalopatia. La diagnosi è radiologica con segni di necrosi focale
a volte circondati da un alone di edema. La conferma viene dalla biopsia celebrale, ma a causa della elevata
mortalità di essa si tende a farla solo nei soggetti sieronegativi.
Altre manifestazioni comuni sono corioretinite, orchite, polmonite, ascite.
Infezioni da micobatteri atipici (gruppo MAC)
Complicanza tardiva, spesso mortale. Sintomi:
-febbre
-sudorazione notturna
-calo ponderale
-micobatteriemia nell’85% dei casi
-aumento della ALP
-coinvolgimento epatico
Tubercolosi
Il malato di AIDS ha un rischio di contrarre la TBC attiva del 5%. Sebbene si tratti spesso di una
riattivazione, diventano sempre più frequenti casi di nuova infezione, spesso da focolai che hanno acquisito
la tendenza a resistere ai comuni antibiotici di profilassi e si diffondono in forma micro-epidemica. Nelle
aree a rischio (comunità nere di NJC, Miami e Paesi in via di sviluppo), solo il 30-70% dei nuovi casi sono
malati di AIDS, dato che indica il rischio epidemiologico.
La malattia è un evento anche precoce dell’infezione (mediana: 326 CD4/ul), e spesso può essere il primo
sintomo di AIDS conclamato.
Altre infezioni batteriche
I malati sono particolarmente sensibili alle infezioni da germi capsulati, specie S. pneumonie e H.
influenzae, che sono responsabili delle frequenti polmoniti e delle otiti, che aumentano nei pazienti con
AIDS. Anche lo S. aureus fa registrare casi di infezioni con elevata frequenza, in particolare come infezioni
di catetere e piomiosite in associazione con lesioni muscolari.
Salmonella, shigella, ed altri batteri intestinali nel 20% degli omosessuali maschi.Nei malati di AIDS la
shigellosi provoca una malattia grave. Anche Campylobacter si associa a diarrea con crampi addominali ed
eventualmente proctite, e tutte queste infezioni hanno una tendenza alla recidiva e sono resistenti alle terapie.
Treponema pallidum: la sifilide si manifesta negli HIV+ in maniera del tutto tipica, ma si possono anche
frequentemente osservare delle forme particolarmente aggressive e che decorrono in maniera atipica, con lue
maligna (vasculite necrotizzante con lesioni cutanee), febbri sconosciute, sindrome nefrosica e neurosifilide.
Candidiosi
Sono le più frequenti, e praticamente tutti i malati di AIDS ne hanno una, che spesso rappresenta l’esordio di
una immunodeficienza rilevante dal punto di vista clinico. Di solito il malato di AIDS non è associato alla
candidiosi disseminata e il fungo interessa solo le mucose, a causa del fatto che la malattia è controllata
dai neutrofili che non sono particolarmente messi male nell’HIV. Le manifestazioni della candidiosi
sono:
Mughetto, con essudato biancastro cremoso associato ad iperemia del palato
Infezioni vaginali da candida
Estensione dell’infezione all’esofago, ai bronchi, agli alveoli. Sono segni della malattia conclamata e
decorrono quando la conta dei CD4 scende al di sotto di 100
L’associazione mughetto, odinofagia, e pirosi retrosternale è il segno più comune di grave infezione da
candida. L’esofago appare coperto da grossolane alterazioni della mucosa evidenziabili con il solfato di
bario.
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Criptococcosi
Fungo dimorfico capsulato a 37°C, è la principale causa di meningite nei pazienti AIDS, e la sopravvivenza
media dall’infezione è di 9 mesi, specie in Africa dove infetta il 20% dei malati. Coinvolge il SNC quasi
sempre e quasi esclusivamente, con i segni di una meningoencefalite subacuta. Sintomi: febbre, nausea e
vomito (40%), alterazioni dello stato di coscienza (25%). In circa metà dei casi c’è interessamento
polmonare (la porta di ingresso è il respiratorio per le spore) con tosse, dispnea e infiltrati alveolari.
Istoplasmosi
Nonostante sia tipicamente una infezione polmonare, nel malato di AIDS si presenta come una riattivazione
con diffusione disseminata. Essa può dare:
-coinvolgimento del SNC
-epatosplenomegalia
-ulcere cutanee
-infiltrazione midollare con pancitopenia
-rari sintomi polmonari, di solito blandi
Diagnosi: ricerca antigeni nel sangue e isolamento colturale dal sangue e dal midollo.
Herpes Virus
E’ il problema principale delle infezioni secondarie perché oltre a causare malattie agiscono tutti come
cofattori della replicazione dell’HIV.
Citomegalovirus
CMV: Associato ad una conta di CD4 bassissima, sotto a 50. Si tratta nel 95% dei casi di una
riattivazione, che da segni soltanto in fase terminale, ma la replica del CMV è dimostrabile già in
precedenza. Le manifestazioni più comuni sono retinite, colite e esofagite.
HSV: Lesioni ricorrenti nella mucosa orale, genitale e anale, che diventano sempre più ricorrenti e
dolorose al progredire dell’AIDS. In concomitanza con le lesioni orali spesso compare una
esofagite, che si distingue dal CMV perché anziché un’ulcera sola di grande dimensione, c’è una
disseminazione di piccole lesioni.
HZV: La riattivazione dello zoster può essere una indicazione all’indagine per immunodeficienza,
specie da HIV, essendo una delle più frequenti manifestazioni precoci della malattia. Il male di
solito decorre bene, in contrasto con altre immunodeficienze, e non si ha quasi mai interessamento
viscerale. Invece se si verifica una infezione primaria (varicella) può essere letale. Il trattamento con
aciclovir aiuta la cicatrizzazione delle lesioni.
EBV: Molto frequente, si associa con il linfoma di Burkit e con la leucoplachia capelluta della mucosa
orale, con lesioni che possono essere confuse con la candida ma che comunque vanno incontro a
remissione spontanea; indicano un grave stato di immunodeficienza.
HHV 6: induce la replicazione dell’HIV in modo molto potente, essendo linfotropo. Si associa
probabilmente alla retinite da CMV come fattore predisponente
HHV 8: induce il sarcoma di Kaposi.
Virus JC
Agente della leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), che è una importante causa di morte nei
malati di AIDS. Quasi tutti i soggetti hanno segni di una pregressa infezione. Nei malati AIDS tardivi non è
infrequente riscontrare una attiva replicazione con segni di demielinizzazione focale subcorticale che
tendono a confluire. L’infezione interessa la glia, che muore lasciando scoperte le fibre. Il decorso clinico è
lento e si associa a deficit neurologici focali senza segni di ritardo mentale.
Neoplasie associate all’AIDS
Sarcoma di Kaposi
Neoplasia a diffusione multicentrica, con noduli vascolari sulla cute (che hanno un caratteristico aspetto di
lesioni violacee, per il notevole contenuto di sangue), sulle superfici delle mucose e dei visceri. L’andamento
è vario, da una forma asintomatica ad una grave forma fulminante, che si estende rapidamente a tutto
l’organismo. E’ associato con un fattore virale (probabilmente l’HHV8) che si trasmette per via sessuale.

Di solito le lesioni compaiono senza una relazione con la conta dei CD4, nelle regioni fotoesposte, tipica la
punta del naso, e tendono a svilupparsi sui siti di precedenti traumatismi. Le lesioni sono rosso porpora con
aspetto di ecchimosi, e tendono alla confluenza. Sono spesso macule rilevate che quando confluiscono
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provocano un linfedema del volto o danni disabilitanti delle estremità. Linfonodi polmone e intestino sono i
più colpiti, spesso è presente diarrea, ma praticamente ogni tessuto può essere interessato dalla malattia,
compreso cuore e SNC. Il coinvolgimento del linfatico non è associato a metastasi, è precoce ed è privo
di ogni significato prognostico, positivo o negativo che sia.

Sintomi particolari:
Coinvolgimento polmonare: tosse e dispnea da sforzo, con infiltrati caratteristici che si sovrappongono ai
margini del diaframma e sono un reperto radiologico importante
Coinvolgimento intestinale emorragico, con edema della mucosa che può anche dare ostruzione
intestinale
Coinvolgimento delle vie biliari, con ittero ingravescente

La diagnosi è basata sulla biopsia delle lesioni che interessa i noduli di proliferazione con coinvolgimento
delle cellule endoteliali, cellule fusate e stravaso dei globuli rossi.
Siccome meno del 10% dei pazienti muore per le manifestazioni del sarcoma, non si tratta mai con terapia
immunosoppressiva, ma si usa sempre un approccio sintomatico, al fine di evitare l’occlusione intestinale e
di rimuovere le lesioni deturpanti.
Linfomi
Aumenta l’incidenza di essi in tutte le immunodeficienze, e l’AIDS non fa eccezione. In essa l’incidenza è al
6%, circa 120 volte maggiore che nei soggetti sani. Al contrario del sarcoma di Kaposi, il rischio di linfoma
cresce esponenzialmente al peggiorare della conta dei CD4, ed è quindi di solito una manifestazione tardiva
dell’infezione.
I linfomi associati all’AIDS sono 3:
linfoma immunoblastico a cellule B di stadio III e IV
linfoma di Burkit
linfoma primitivo del SNC
Questi fenotipi sono probabilmente associati ad un elevato livello di attivazione policlonale B che si verifica
nell’infezione da HIV.
DIAGNOSI DI AIDS
Si fonda sulla dimostrazione di Ab antivirali in circolo dopo 4-8 settimane dall’infezione primaria. Il test di
elezione è l’ELISA, che si basa sull’assorbimento in una piastra con fissati antigeni dell’HIV 1 e 2 che
vengono legati agli eventuali Ab del siero del paziente, che poi sono evidenziati con Ab anti FC marcati con
un enzima.
Il test è altamente sensibile (99,5%) ma poco specifico, per cui di fronte alla positività ELISA si devono
eseguire test di conferma.
Il migliore è il western blotting, sugli antigeni che sono trovati nel siero, separati in base alla loro
dimensione, e poi ibridati con il siero del paziente. La positività al western è definita come la presenza di
bande in corrispondenza di tutti e tre i prodotti di Env, Gag e Pol, (almeno due fra gp160/120, gp41 e p24) ed
è una prova conclusiva della positività da HIV.
Alcuni western sono dubbi per via del fatto che alcuni antigeni dell’HIV possono interagire con alcuni Ab
normalmente presenti (sono la p24 e la p55). In questo caso deve essere eseguito un altro test dopo un mese.
Comunque anche lui può dare falsi positivi ed in alcuni casi è necessario (ad esempio con ELISA negativo e
western positivo) ricorrere alla PCR dell’RNA e del DNA virale.
Un parametro utile per eseguire un controllo della progressione della malattia è il dosaggio dell’antigene
p24 nel siero. Esso risulta dapprima ad un brusco aumento di esso, poi si instaura la risposta specifica e i
suoi livelli scendono gradualmente (tendono a scomparire con la terapia), rimanendo comunque dimostrabili
nel 30-50% dei soggetti. Infine, con la ripresa dell’attività virale, la [p24] aumenta gradualmente fino alla
morte.
C’è correlazione diretta fra [p24] e aggressività della malattia, anche a parità di numero di CD4. Esso può
essere usato come test di screening precoce perché la p24 si trova in circolo prima degli Ab a cui è sensibile
l’ELISA.

La PCR è estremamente sensibile e senza accurati controlli da dei falsi +, ma è utilissima. Si usano due
metodi, a DNA e a Rna, e la metodica è utile per analizzare le sequenze dei geni, e come diagnosi precoce .
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Follow-up clinico di laboratorio


Attualmente la conta dei CD4 è il test considerato più efficace nel controllo della progressione della malattia,
ma esistono anche altri test, fra cui è importante il controllo dell’rna dell’HIV nel siero, che si è rivelato
predittivo nel determinare l’andamento della conta dei CD4.
La conta, che si fa ogni 6 mesi, viene correlata a differenti rischi infettivi, come riportato nella tabella a
fianco.Il motivo per cui è necessaria una conta dei CD4 così bassa per manifestare le infezioni da CMV è il
fatto che ci sono moltissimi TH1 attivi contro questo virus, ospite abituale dell’organismo e sempre pronto
alla riattivazione endogena.
La conta va eseguita ogni 6 mesi, e al di sotto di 500 è necessario iniziare una terapia antivirale con INF,
mentre al di sotto di 200 è indicata la profilassi per il Pneumocystis.

I test che misurano la carica virale (cioè danno un’idea del numero di cellule infettate dal virus) sono la
misura della p24 antigene e la misura diretta dell’HIV-rna. Il secondo è molto specifico e misura le
variazioni di carica virale che avvengono nell’arco di ore.

Livelli di beta2 microglobulina: aumentano in tutte le condizioni in cui c’è una distruzione di linfociti. E’
considerata come l’indicatore più attendibile della progressione verso la malattia conclamata.
TERAPIA
Oggi si utilizzano protocolli composti da due a quattro farmaci che hanno come bersaglio diversi enzimi
virali (in genere la trascriptasi inversa e la proteasi). La monoterapia dell’AIDS è del tutto sconsigliata per la
facilità con cui il virus sviluppa resistenza.
Gli ultimi protocolli consigliano l’inizio della terapia quando i pazienti hanno:
una conta dei CD4 <500 u/ml
una carica virale maggiore di 400 copie/ml (anche con CD4 elevati)

Esistono attualmente 4 classi di farmaci per la terapia della malattia, da usare in varie combinazioni. Tre di
queste classi inibiscono la trascriptasi inversa, una le proteasi.
Inibitori nucleosidici della TI: ziduviduna, didanosina, zalcitabina… effetti collaterali: neuropatie
periferiche e pancreatite
Inbitori non nucleosidici della TI: nevirapina, delavirdina… effetti collaterali: neuropatie periferiche,
rash
Inibitori nucleotidici della TI: adefovir. Effetti collaterali sindrome di Fanconi
Inibitori della proteasi: saquinavir, indinavir, ritonativir, nefinavir… effetti collaterali nefrolitiasi,
dolori lombari, diminuzione della funzionalità renale

I protocolli più diffusi sono:


Due nucleosidi
Due nucleosidi e un PI
Due nucleosidi e un non nucleosidico
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CAP 2 SARCOIDOSI
Malattia sistemica cronica ad eziologia sconosciuta. Esordisce frequentemente con malessere, senso di
affaticamento e manifestazioni gastrointestinali, che pertanto vanno tenute bene in considerazione dal
medico che dovrà procedere eventualmente a un RX del torace.
La caratteristica è l’accumulo di granulociti PMN e di TH1 in praticamente tutti i distretti corporei, e la
formazione di granulomi epiteliodi non caseosi. I distretti più colpiti sono la polmone, linfonodi, SNC,
cute, occhi.
Distribuzione
M<=F, no distribuzione raziale, ma è molto più comune fra le donne irlandesi che vivono a Londra (forse a
causa di esposizione a particolari antigeni). Età 20-40 più comune, distribuzione familiare anche se più
probabilmente legata alle condizioni di vita comuni dei gruppi familiari.
Eziopatogenesi
Primum movens: attivazione e proliferazione dei TH1 in risposta ad un antigene esogeno o endogeno, con
conseguente formazione granulomi, sotto lo stimolo dell’IL1 e dell’INF

Accumulo di cellule infiammatorie mononucleate, e di linfociti, in forma di granuloma nei vari tessuti,
sottoforma di granuloma
Il danno che la malattia produce non è legato allo stimolo infiammatorio lesivo per il tessuto sano, ma
al fatto che le cellule che si accumulano, libere o sottoforma di granuloma, costituiscono un
ispessimento che finisce per danneggiare l’architettura dell’organo e quindi la sua funzione.
Infatti le manifestazioni patologiche si hanno quando un numero sufficiente di granulomi ha colpito
l’organo in questione.
Dipende da quale organo è colpito il manifestarsi della malattia: essa infiltra ubiquitariamente tutti i
tessuti, ma sono l’occhio, il polmone, la cute e i linfonodi a dare evidenza clinica di questo, mentre
ad esempio il fegato sebbene infiltrato non reca segni clinici evidenti. Nel polmone invece la
malattia comprime le pareti degli alveoli, dei bronchi e dei vasi, producendo ectasia polmonare e
ipoperfusione alveolare.
Nella remissione della malattia il granuloma guarisce per la dispersione delle cellule infiammatorie o per
la proliferazione dei fibroblasti dall’esterno, con formazione di una piccola cicatrice. Se la malattia si
protrae a lungo si può formare una fibrosi che danneggia l’organo-
Clinica
La malattia viene nella maggior parte dei casi diagnosticata attorno ai 40 anni per un esordio improvviso di
1-2 settimane, o sintomi subdoli di 2-3 mesi, quali anoressia, calo ponderale, febbre e affaticamento.
Forma asintomatica: viene diagnosticata nel corso di esami di routine, e riguarda circa il 10-20% dei
casi. Soprattutto radiologie del torace.
Forma acuta: esordisce in 1-2 settimane con sintomi di malessere generale e a volte sintomi polmonari.
Esiste la forma di Lofgren, tipica delle donne scandinave e irlandesi, con quadro radiologico di
addensamento linfonodale ilare e sintomatologia articolare, e la sindrome di Heerfordt –
Waldenstroom con febbre, tumefazione delle parotidi e paralisi del faciale.

Alterazioni immunitarie: nel granuloma c’è iperattività dei T, rapporto CD4/CD8 1:10, e aumento dei
TH1, mentre nel sangue i T sono quiescienti, il rapporto CD4/CD8 è normale (1:2) e i TH1 possono
anche essere diminuiti. A livello sistemico c’è ipergammaglobulinemia, con Ab anti linfociti T
Polmoni: la sintomatologia polmonare è presente nel 90% dei soggetti a livello radiologico, e nel 50% a
livello della funzionalità. 10-15% sviluppa fibrosi. Nel polmone la malattia è tipicamente
interstiziale, con interessamento infiammatorio per vicinanza delle pareti esterne di alveoli,
bronchi e piccoli vasi. Si possono ascoltare rumori secchi, ma l’emottisi è rara. A volte la
compressione dei bronchioli ad opera dei linfonodi polmonari infiltrati o di un grosso granuloma può
produrre atelettasie distali. Nella forma della granulomatosi necrotizzante sarcoidosica prevale
invece la arterite dei grandi vasi polmonari, provocando alterazioni cliniche importante. La pleura è
poco interessata con un versamento, con essudato ricco di linfociti.
Linfonodi: molto comune la linfomegalia ilare, e anche quella sistemica, soprattutto inguinoascellare e
cervicale. Anche quelli retroperitoneali e della catena mesenterica. Mobili, non dolenti e di
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consistenza compatta e gommosa, non vanno incontro ad ulcerazione come nella TBC; può dare
problemi di compressione.
Cute: ci può essere una serie di alterazioni nel 25% dei casi.
Eritema nodoso: noduli bilaterali dolenti e violacei sulle gambe, frequente nella forma acuta ed
associato con alterazioni delle articolazioni
Lesioni cutanee: placche purpuree non dolenti, spesso rilevate nel viso, glutei ed estremità, e
papule maculari del viso e degli occhi, attorno al naso.
Noduli sottocutanei delle estremità e del tronco.
Lupus pernio: idurimento blu-violaceo, traslucido, localizzato al naso, guance, labbra, orecchie
e ginocchia. Nella punta delle dita assumono un aspetto a bulbo e sono associate a varicosità.
Occasionalmente sono state osservate, come conseguenza della fibrosi polmonare estesa, dita a
bacchetta di tamburo.
Occhi: più comune di tutti è l’uveite, che conduce a fotofobia, offuscamento del visus e lacrimazione, e
può anche portare alla cecità. Comune l’interessamento della congiuntiva, con noduli giallastri. Se
viene colpita la ghiandola lacrimale, si può produrre una cheratocongiuntivite secca.
Vie respiratorie superiori
Laringe
Occlusione nasale
Tonsille
Raramente ostruzione completa
Midollo osseo e milza: L’interessamento di questi siti è poco comune, e ancora più rare le
manifestazioni che sono una modesta anemia e la splenomegalia.
Fegato: poco importanti alterazioni delle aree periportali, con alterazioni biochimiche di tipo colestatico.
Rara l’evoluzione a cirrosi.
Rene: raro interessamento dei tubuli. Più comune e la nefrolitiasi associata ad aumentato riassorbimento
del calcio, a sua volta prodotto dalla ipersecrezione di 1,25(OH2)D3 da parte dei fagociti attivati.
SNC: Il 5% dei pazienti presenta segni neurologici focali, che sono la paralisi del faciale, papilledema,
disfunzioni ipotalamo ipofisarie, meningite cronica e sviluppo di masse intracraniche.
Muscolo-scheletrico: Lesioni ossee cistiche rare, più comune l’atralgia delle grandi articolazioni e
l’artrite franca, che può essere migrante e transitoria oppure più raramente decorrere in maniera
cronica e dare origine a deformità.
Cuore: 5% dei pazienti dimostra un interessamento del ventricolo sx che può condurre ad alterazioni
della conduzione e aritmie.
Endocrino: asse ipotalamo ipofisario con diabete insipido. L’interessamento della adenoipofisi con
carenza di uno o più ormoni è abbastanza visto, mentre è raro l’interessamento di altre ghiandole.
Digerente: Raramente segni esofagei o gastrici.

La complicazione più frequente è la mancata ossigenazione dei tessuti derivata dalla fibrosi. Più raramente
l’erosione del parenchima può produrre una massiva emottisi. Altri eventi mortali possono essere lo
scompenso di cuore e le alterazioni del SNC.

Diagnosi
Esami di laboratorio: linfocitopenia, modesta eosinofilia, iperglobulinemia, aumento della VES e
aumento dei livelli di ACE.
Radiologia del torace: tre quadri caratteristici.
I: linfoadenopatia ilare bilaterale senza infiltrazione del parenchima
II: “ “ “ con infiltrazione del parenchima
IIIA: infiltrazione del parenchima senza adenopatia con fibrosi e retrazione del lobo superiore
IIIB: “ “ “ “ “ senza “ “ “ “ “
Questi quadri radiologici non sono stadi della malattia, anche se il tipo I ha una prognosi migliore degli altri
due.
PFR: diminuzione dei volumi polmonari e della capacità vitale, con normale VEMS.
Scintigrafia con GA67 : indica una captazione maggiore del normale nelle aree nodulari.
Lavaggio bronchioloalveolare: caratteristico aumento dei linfociti.
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Anergia cutanea, tipica ma non specifica


Test di Kveim-Siltzbach: inoculazione sottocute di un estratto di milza con sarcoidosi, provoca nel 70-
80% dei soggetti una lesione caratteristica. E’ poco specifico (5%FP) e difficile da reperire il
materiale.
ACE: numerosi falsi + e anche falsi-
Elemento diagnostico fondamentale è la biopsia linfonodale o polmonare,

La prognosi della malattia è buona, di solito, e rappresenta la causa di morte solo nel 10% degli affetti. Di
solito se rimangono delle lesioni d’organo permanenti esse sono benigne e non progressive.
Terapia
→ Pazienti asintomatici o paucisintomatici: nessun trattamento eccetto che per l’ipercalcemia sostenuta

→ Corticosteroidi. La terapia non viene intrapresa solo per risolvere il processo in se, in quanto esso si
risolve spontaneamente nel 50% dei casi, ma soprattutto per evitare le conseguenze dell’infiammazione
polmonare.
Prednisone 15-20 mg/die PO. In forma acuta il trattamento dura 1-2 settimane nelle riacutizzazione, 1 anno
nella forma cronica (mantenimento: 5mg/die PO).

→ Paziente non responder ai corticosteroidi: Metotrexate da 2,5mg/sett incrementando di 2,5 mg ogni


settimana fino a 10-15 sett, per 6 mesi. Frequenti recidive dopo sospensione
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CAP 3 VASCULITI
Le vasculiti sono malattie infiammatorie dei vasi sanguigni, con restringimento del lume e conseguente
ischemia dei tessuti irrorati a valle. La sintomatologia può essere molto vasta perché si tratta di malattie che
colpiscono tutti i tipi di vasi e di arterie. Possono essere una malattia a parte, oppure la manifestazione
secondaria di un altro processo patologico.
CLASSIFICAZIONE E PATOGENESI
Vasculiti sistemiche necrotizzanti
Panarterite nodosa
PAN classica
Poliangioite microscopica
Malattia di Churg-Strauss
Sindromi da overlap
Granulomatosi di Wegener
Arterite temporale
Arterite di Takayasu
Vasculiti da ipersensibilità a stimoli esogeni
Porpora di Schonlein-Henoch (da agenti infettivi)
Malattia da siero
Da farmaci
Vasculiti da ipersensibilità a stimoli endogeni (Ab conto antigeni self)
Vasculiti associate a neoplasie (soprattutto linfoidi)
Vasculiti associate a connettiviti (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, sindrome di Sjogren)

Si pensa che la maggior parte di queste malattie riconosca una componente immunogenetica, in particolare
sembra comunemente implicato il ruolo degli immunocomplessi e la loro deposizione sulla parete del vaso,
anche se non si riesce ad identificarlo con certezza in tutte le malattie. La deposizione degli IC provoca poi
l’attivazione delle componenti del sistema immune con danneggiamento della parete del vaso, fibrosi e
occulsione, con ischemi a valle.
PANARTERITE NODOSA CLASSICA
Vasculite necrotizzante sistemica che colpisce le arterie muscolari di piccolo e medio calibro, senza
interessare le arterie polmonari.
Una variante è la poliangioite microscopica in cui c’è scarsa o nulla la deposizione di immunocomplessi, ma
è più frequente la glomerulonefrite e la malattia dei capillari del polmone.
Fisiopatologia
Lesioni segmentari delle arterie che si estendono per pochi mm attorno alle biforcazioni e alle ramificazioni,
ma possono diffondere nei piani circostanti ed interessare le vene adiacenti. Il danno, provocato dai
neutrofili, è la nmecrosi fibrinoide.
Sono caratteristiche e patognomoniche le dilatazioni aneurismatiche della parete, anche di 10 mm di
diametro
Non sono caratteristiche e non si trovano mai le infiltrazioni di eosinofili, tipiche della angioite allergica
e della granulomatosi.
Clinica
Non interessa le arterie polmonari, ma può dare diverse manifestazioni sistemiche:
Rene: insufficienza renale e ipertensione. Lesioni di natura arteritica, ma nel 35% dei casi glumerulitica.
Muscoloscheletrico: Artrite, artralgie e mialgie
SNP: mononeurite multipla
Digerente: dolore addominale, nausea, vomito, sanguinamento, infarto, perforazione intestinale,
colecistite, infarto di pancreas e fegato.
Cute: Rash, porpora, noduli, infarti cutanei e fenomeno di Raynaud
Cuore: ICC, infarto, pericardite
Genitali: dolore testicolare, ovarico o dell’epididimo.
SNC: alterazioni mentali, accidenti vascolari celebrali e convulsioni
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Possono essere presenti, nel 50% dei pazienti, sintomi sistemici come febbre, perdita di peso, malessere
generale, anoressia, cefalea, dolori addominali e mialgie.
Diagnosi
Dimostrazione bioptica delle lesioni arteriose e osservazione di aneurismi all’arteriografia. La biopsia degli
organi sintomatici è spesso positiva, mentre quella alla cieca di organi silenti è per lo più negativa.
Laboratorio:
Aumento della VES, leucocitosi con neutrofilia.
ANCA positivi nei pazienti con poliangioite microscopica
Arteriografia positiva per alterazioni aneurismatiche
Terapia
→ Sospensione delle condizioni scatenanti (compresi i farmaci)
→ Prednisone 60 mg/die, scalare ai primi segni di miglioramento
→ Ciclofosfamide 2-3 mg/Kg/die in associazione ai cortisonici quando non controllano la malattia
→ Terapia antipertensiva e controllo del regime idrico
ANGIOITE GRANULOMATOSA ALLERGICA (SINDROME DI CHURG-STRAUSS)
E’ una malattia simile alla panarterite nodosa, ma si distingue da essa per una serie di parametri, come:
Elevata frequenza dell’interessamento polmonare
Interessa anche le venule e i vasi sanguigni di tutti i tipi e le dimensioni
Ci sono granulomi nella parete vascolare
Ci sono infiltrati tissutali e nei granulomi stessi di eosinofili
C’è una forte associazione con asma grave
C’è eosinofilia periferica

La caratteristica della malattia sono i granulomi con infiltrato eosinofilo, che si localizzano a livello
tissutale, ma anche dentro alle pareti dei vasi, e che sono diffusi per lo più nel polmone, in netto contrasto
con la PAN. La sua patogenesi non è chiarita, ma sembra associabile a fenomeni di ipersensibilità e senza
dubbio ad una alterazione immunitaria.
Clinica
Sintomi non specifici analoghi alla PAN
Interessamento polmonare: dominano il quadro clinico con attacchi asmatici e infiltrati polmonari.
Lesioni cutanee: circa nel 75% dei pazienti, con noduli e porpora
Sintomi sistemici come nella PAN, ma senza l’interessamento polmonare
Rene: in genere meno grave della PAN e meno frequente
Diagnosi e terapia
Associazione di lesione bioptica di tipo granulomatoso con infiltrato eosinofilo e eosinofilia periferica. La
prognosi è sfavorevole se non trattata, per il coinvolgimento del cuore e del polmone. Laboratorio:
Eosinofilia marcata (anche >1000u/ul)
Positività per i p-ANCA

Con glucocorticoidi (prednisone ad alte dosi) si sopravvive a 5 anni in più del 50% dei casi.
GRANULOMATOSI DI WEGENER
Malattia granulomatosa ben definita, abbastanza rara, caratterizzata da granulomi nelle vene, arterie e vie
aeree superiori e inferiori. Si distingue dalla malattia di Churg-Strauss per:
La mancanza di eosinofilia periferica e di infiltrati eosinofili nel granuloma.
L’interessamento delle vie aeree superiori
Il grave e predominante interessamento renale

La malattia si manifesta con una serie di noduli cavi, multipli e bilaterali nel polmone, che possono dare,
per la loro genesi vascolare e quindi vicino ai bronchi, ostruzioni e atelettasie, prodotte anche dal processo
fibrotico di riparazione.
E’ correlata probabilmente ad una ipersensibilità ad antigeni esogeni o endogeni che entrano nelle vie aeree
Clinica
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Triade sintomatologica: Interessamento delle vie respiratorie superiori, inferiori e del rene.

URW: sinusiti, dolore dei seni paranasali, secrezione purulenta ed ematica dal naso, con o senza
ulcerazioni della mucosa; otite media sierosa da blocco del condotto di Eustachio; perforazione del
setto nasale
LRW: tosse, emottisi, dispnea e disturbi toracici; nel 16% dei pazienti stenosi subglottidea con grave
ostruzione delle vie aeree minacciosa per la vita del paziente.
Occhi: dalla congiuntivite alla dacriocistite, sclerite e uveite.
Cute: papule, macule e noduli ulcerati tutti con componente granulomatosa.
SNC: neurite dei nervi cranici e più raramente vasculite encefalica.
Cuore: 8% dei pazienti con pericarditi e vasculite delle coronarie
Rene: di solito domina il quadro clinico. Inizia con una glomerulonefrite con proteinuria, ematuria e
cilindri ialino-epiteliali, e progredisce con insufficienza renale progressiva.
Laboratorio: VES elevata, modesta anemia, iperglobulinemia, titolo di fattore reumatoide aumentato.
90% dei pazienti sono c-ANCA positivi.
Diagnosi e terapia
Dimostrazione di una infiammazione granulomatosa in pazienti con alto titolo di c-ANCA e interessamento
clinico delle vie aeree superiori ed inferiori, specie in presenza di glomerulonefrite in fase attiva.
Gli ANCA possono restare positivi anche per molti anni dopo la malattia senza indicare il segno di una
recidiva.

La terapia con glucocorticoidi ha indotto qualche miglioramento. Oggi si controlla la malattia con la
ciclofosfamide (1-2mg/Kg/die) anche in associazione ai glucocorticoidi (prednisone 1mg/Kg/die), che riesce
a mantenere la remissione completa senza deprimere eccessivamente il sistema immune (neutrofili >1500). Il
75% dei malati ottiene remissione completa, di questi la metà va incontro a recidive, di solito ancora
trattabili. Il limite è lo sviluppo di lesioni permanenti soprattutto al rene, che possono portare alla necessità di
un trapianto renale.
Nei casi di intolleranza al farmaco, è possibile sostituirlo con il metotrexate (20-30 mg/sett) o azatioprina

→ Profilassi per lesioni del tratto respiratorio superiore: trimetoprim/sulfametossazolo 160/800-480/2400


mg/die.
ARTERITE TEMPORALE
Arterite delle arterie di grosso e medio calibro, che colpisce caratteristicamente i rami della carotide, in
particolare l’arteria temporale, da cui il nome.
Malattia ad incidenza legata a particolari aplotipi HLA (DR4, DRB1*04), ed associata alla polimialgia
reumatica.
Fisiopatologia
Arterite estesa a tutta la parete delle arterie di calibro grande, con infiltrato di cellule mononucleate e
formazione di cellule giganti. C’è una intensa proliferazione dell’intima e frammentazione della lamina
elastica interna, che ha come conseguenza il restringimento del lume e le lesioni ischemiche degli organi a
valle. Dovuta alla presenza di T autoreattivi contro antigeni della parete vasale.
Clinica e laboratorio
Febbre, anemia, VES elevata e cefalea in pazienti anziani; manifestazioni corollarie sono malessere,
affaticamento, anoressia e perdita di peso. La malattia è associata alla polimialgia reumatica, con rigidità e
dolore dei muscoli del collo e delle spalle, del tratto lombosacrale, delle anche e delle cosce.
Nei pazienti con arterite della temporale il segno più importante è la cefalea, con ispessimento nodulare
dell’arteria, e interessamento oculare dovuto a neurite ischemica del nervo ottico. Sebbene questa
manifestazione possa portare alla cecità, si hanno disturbi oculari per parecchi mesi prima che la malattia
degeneri in quel senso.
VES elevata, lieve anemia, aumento della ALP e livelli elevati di IgG sono gli elementi di laboratorio più
comuni.
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Diagnosi e terapia
Diagnosi clinica. Biopsia della temporale con prelievo di un segmento di qualche cm è risolutiva

La malattia e le sindromi associate sono particolarmente sensibili alla terapia steroidea con prednisone.
Iniziare immediatamente per prevenire la cecità.
→ Prednisone: 60 mg/die per 2-4 settimane. Scalare progressivamente di 5-10 mg/sett fino a 1 mg/die. In
genere si sospende la terapia dopo 1 anno.

→ In caso di gravi effetti collaterali: metotrexate, azatioprina, dapsone. Scarsa efficacia clinica

ARTERITE DI TAKAYASU
Malattia infiammatoria stenosante dell’arco aortico e delle sue diramazioni, per questo detta anche sindrome
dell’arco aortico. La malattia predilige le diramazioni aortiche, succlavia in testa, e può colpire anche la
polmonare e la renale, con conseguente ipertensione.
L’infiltrato di cellule mononucleate provoca la fibrosi e la proliferazione dell’intima, con conseguente
occlusione del vaso e ischemia a valle.

Dal punto di vista clinico, si distinguono due gruppi di sintomi e segni: uno aspecifico, comprendente
malessere, febbre, anoressia e affaticamento, e uno specifico comprendente tutti i segni derivati
dall’occlusione del distretto interessato.

Questa malattia perciò ha vari quadri di insorgenza a seconda delle arterie che interessa:
Succlavia: claudicatio dell’arto superiore, scomparsa del polso succlavio. Circolo anastomotico con la
carotide interna tramite il poligono di Willis e la basilare. Lipotimia ogni volta che si usa l’arto del
vaso leso.
Carotide comune: disturbi del visus e sincope. Circolo anastomotico inverso a quello precedente.
Aorta addominale: disturbi ischemici dell’intestino, ipertensione, circolo anastomotico intercostale con
soffi da ipercinesi nella parte alta del torace posteriore

Interessa anche vertebrale, carotidi, tronco celiaco, mesenteriche, iliaca, polmonare. Il decorso può
essere improvviso e fulminante oppure stabilizzarsi e rendersi responsabile di una serie di manifestazioni
croniche e di alterazioni del circolo.

Si diagnostica per lo più nelle donne giovani, che presentano variazioni dei polsi periferici e anisosfigmia, ed
è confermata dalla presenza di lesioni angiografiche.
Il decorso è variabile e si possono avere remissioni spontanee. La mortalità è varia, ma la terapia associata
con prednisone e angioplastica chirurgica la abbassa al di sotto del 10%.
VASCULITI DA IPERSENSIBILITÀ A STIMOLI ESOGENI
Sono dette anche vasculiti con prevalente interessamento cutaneo¸ perché hanno come comune
denominatore l’interessamento dei vasi della cute. La maggior parte di queste forme ha come responsabilità
una risposta di ipersensibilità ad un antigene esogeno, che provoca una risposta di tipo linfocitolitico. Il
quadro comunque può avere anche molte variazioni, in relazione al fatto che non sempre interessa solo la
cute, ma anche gli altri tessuti, anche se in misura minore rispetto alle vasculiti necrotizzanti sistemiche.

Il tipico riscontro è la vasculite dei piccoli vasi, principalmente delle venule post-capillari. Nella fase
acuta è prevalente un infiltrato di neutrofili nella parete, mentre nelle fase cronica si riscontrano per lo più
monociti e a volte eosinofili. I detriti dei neutrofili della fase acuta danno un caratteristico quadro detto
leucocitoclasia.

La patogenesi è praticamente sempre legata ad un complesso immune che si forma con un antigene esogeno.
Le forme di vasculite associate ad uno stimolo endogeno sono una conseguenza della presenza di
anticorpi contro un antigene self, e questo provoca oltre alla vasculite lo sviluppo di una patologia ben
più grave. Queste malattie, che hanno una vasculite da ipersensibilità come associazione, verranno
trattate a se e sono:
LES
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Sclerodermia
Artrite reumatoide
Sindrome di Sjogren

Il quadro predominante è quello cutaneo, e si manifesta con porpora palpabile, e anche altre lesioni come
macule, papule, noduli, ulcere, vescicole, bolle, orticaria cronica o ricorrente. Si può avere anche
interessamento viscerale, ed anche nei pazienti con interessamento cutaneo e basta c’è spesso febbre,
malessere, astenia e anoressia.
Le lesioni sono più ricorrenti sulle zone declivi (per via della pressione idrostatica che grava sulle venule
postcapillari), come piedi e zona sacrale. Ci può essere edema e in corrispondenza delle lesioni croniche non
è incomune trovare iperpigmentazione.

Si diagnosticano con la biopsia vascolare, e attraverso l’anamnesi e tutta una serie di prove specifiche si
cerca di stabilire l’antigene esogeno implicato o la presenza contemporanea di un processo infiammatorio
sistemico.
Nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente, ma altre forme hanno un quadro altalenante con
remissioni parziali. In genere non hanno una terapia soddisfacente che ne influenzi il decorso, ma la loro
relativa benignità non le rende minacciose per la vita del paziente. Nel caso di interessamento d’organo, la
malattia deve essere trattata con prednisone e se non basta con ciclosfamide, come le vasculiti sistemiche.
Porpora di Schonlein-Henoch
È una vasculite da ipersensibilità di tipo sistemico causata da Ag esogeni, ed è associata ad una
glomerulonefrite che si manifesta nel 40% dei casi.
Può comparire a qualsiasi età anche se predilige quella pediatrica (dove provoca il maggior numero di GN
secondarie); il suo decorso è caratterizzato da remissioni ed esacerbazioni.

Fa seguito ad un’infezione delle vie aeree superiori da parte dello streptococco β emolitico di gruppo A che
causa la produzione di IC costituiti da IgA, IgG e properdina. Questa roba si deposita nel glomerulo e fa
attivare il C3.
Nel 50% dei casi si riscontra un incremento delle IgA sieriche come nella malattia di Berger.
La malattia è recidivante cioè si manifesta ad ogni successivo incontro con l’agente infettivo.
Le lesioni a livello renale vanno da un quadro di minime alterazioni fino ad una franca glomerulonefrite
proliferativa mesangiale, a volte addirittura con semilune.
Il quadro clinico, a sua volta, è infatti molto variabile.

→ Clinica
La sintomatologia si manifesta dopo circa 2 settimane dall’infezione con febbre (per la componente
infiammatoria) porpora ed artrite. La porpora interessa gli arti a livello delle superfici flessorie ed estensorie
(parte posteriore delle braccia ed anteriore delle gambe).
E’ caratterizzata da:
Danno renale: molto variabile, può avere
Proteinuria
Ematuria
Cilindri urinari costituiti principalmente da eritrociti
Oliguria
Ematuria
Iperpotassiemia
Iperazotemia
Ipercreatinemia
La bassa perfusione a livello renale determina l’attivazione del sistema renina-angiotensina che
determina ipertensione sistemica cronica.

Nei casi gravi e progressivi la deposizione degli IC nella membrana basale provoca la glomerulonefrite
membranosa caratterizzata da proteinuria grave (3-5mg/die) con perdita soprattutto di albumina, riduzione
della pressione oncotica ed edema generalizzato soprattutto nelle parti declivi.
Si ha un aumento della quantità di IgA in circolo e la presenza di depositi di IgA alla biopsia renale.
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Interessamento addominale: dolori tipo colico con vomito, sanguinamento di regola occulto, a volte
fino alla franca melena. Importante e frequente è la possibilità di invaginazione intestinale.
Interessamento articolare: sono colpite soprattutto le grandi articolazioni (ginocchio, caviglia, anca
gomito). Per lo più negli arti inferiori; si manifesta con uno spettro variabile da semplici artralgie
fino a artrite deformante vera e propria.
Interessamento cutaneo: nel 100% dei casi si ha una porpora diffusa rappresentata dal pomfo
eritemato emorragico che spesso si diffonde agli arti inferiori e soprattutto ai glutei. La porpora è a
limiti netti.

→ Diagnosi
Qualunque sia la lesione istologica l’immunofluorescenza rivela una deposizione di IgA a livello mesangiale
talvolta associate a IgG e C3 con una distribuzione simile a quella della nefropatia ad IgA.
Aumento delle IgA sieriche
Aumento del coplemento (modesto)

Non sono comunque esami patognomonici, e in genere la diagnosi è basata su associazione di sintomi clinici
e non presenta molte difficoltà; nei casi dubbi si ricorre alla biopsia renale

→ Terapia
Se si identifica un fattore causale, si provvede alla sua eliminazione, altrimenti è sintomatica.
- Corticosteroidi: prednisone 2 mg/Kg/die
- Immunosoppressori: ciclofosfamide + prednisone PO + metilprednisolone EV

Vasculite farmaco-indotta
Porpore palpabili, di solito delle estremità ma anche di altre aree, non infrequentemente associate a
vescicole, ulcere od orticaloidi.
Possono verificarsi anche reazioni sistemiche e non è infrequente la febbre e il malessere generale. Tra i
farmaci responsabili ci sono allopurinolo, tiazidici, penicillina, sulfonamidici, fenitoina.
Vasculite da siero
Il primo contatto con proteine eterologhe o con alcuni farmaci che hanno una reattività simil-siero, produce
entro 7-10 giorni una serie di manifestazioni come febbre, orticaria, poliartralgie e linfoadenopatia,
ovviamente legate alla deposizione di immunocomplessi. La malattia si manifesta in capo a 2-4 giorni alla
seconda esposizione all’antigene. Alcuni pazienti possono presentare una venulite cutanea tipica che
raramente evolve in una vasculite sistemica.
Vasculiti da malattie infettive
Occasionalmente si può manifestare una vasculite leucocitoclastica con prevalente interessamento cutaneo ed
estensione rara ad altri organi in corso di endocardite batterica subacuta, infezione da EBV, epatite cronica
attiva, HIV e colite ulcerosa.
La vasculite può anche essere associata a tumori maligni, specie linfoidi e reticolocitari. Importante
l’associazione fra la tricoleucemia e la PAN classica. In genere queste malattie interessano particolarmente
la cute, ma non è raro che possano “sconfinare” ad un coinvolgimento sistemico. Sebbene possano anche
essere aggressive, solitamente la neoplasia che le ha originate costituisce la causa di morte dei pazienti
interessati.
SINDROME POLIANGIOITICA MISTA
Si da questo definizioni a tutte le condizioni di vasculite necrotizzante sistemica che non rientra in nessuna
forma classificativa precisa.
MALATTIA DI BEHCET
Malattia sistemica che esordisce con ulcere ricorrenti nei genitali, cavo orale e interessamento oculare.
Colpisce i giovani adulti, con manifestazioni peggiori nei maschi. E’ una malattia autoimmune ad eziologia
sconosciuta, in cui la lesione principale è costituita dalla vasculite, e nel 50% dei casi si trovano Ab contro la
membrana basale della mucosa orale e immunocomplessi.
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La manifestazione principale sono le ulcere del cavo orale, e sono anche il primo criterio diagnostico.
Hanno un diametro di circa 2-10 mm, fondo profondo e centralmente un’area necrotica giallastra; si
distribuiscono a chiazze o a grappoli, nel cavo orale e nei genitali.
Nella cute è presente follicolite, esantema, eritema nodoso e raramente vasculite. L’interessamento oculare è
la manifestazione più temuta, perché si può avere irite, uveite, e neurite ottica. Talvolta è presente
sintomatologia trombotica imponente, come embolia polmonare e trombosi della cava superiore, con quadri
drammatici. L’interessamento delle arterie, con aortite o aneurismi è raro (5% dei pazienti arterite della
polmonare). Possibile anche l’interessamento del SNC con ipertensione endocranica benigna.

Il decorso è benigno, la malattia si attenua con il tempo. Se si esclude l’interessamento del SNC, la
complicazione più grave è la cecità.

La terapia è sintomatica, con:


→ Colchicina (lesioni cutanee) 5mg/ 2-3 volte al giorno
→ Cortisonici per via sistemica ad alte dosi solo nell’uveite prednisone 60-80 mg/die
→ Ciclosporina nell’uveite resistente ai cortisonici ciclosporina 5mg/Kg/die a salire
CRIOGLOBULINEMIE
Malattie legate all’accumulo di prodotti immunologici che precipitano a freddo. Caratterizzate da una
particolare forma di vasculite che si manifesta soltanto con l’esposizione alle basse temperature (e quindi è
tipica delle estremità), sono divise in 3 gruppi eziopatologici:
Tipo 1: crioglobuline di tipo M prodotte in maniera monoclonale. La crioglobulinemia monoclonale si
associa alla macroglobulinemia di Waldenstrom, alle leucemie linfatiche e ai linfomi. La malattia
presenta porpora degli arti inferiori, infarti emorragici delle dita della mani e dei piedi, sindrome da
iperviscosità. La malattia peggiora alle basse temperature e in seguito alla disisdratazione.
Precipitati delle globuline nei vasi dermici, nel polmone e nel SNC, nei glomeruli renali.
Tipo 2: forma mista essenziale, secondaria alla infezione cronica da HCV, nella qual condizione si
producono una buona quantità di ab contro gli antigeni del virus, probabilmente della classe IgM. Il
quadro clinico è caratterizzato da antigenemia, vasculiti ed epatomegalia.
Tipo 3: forma in cui si producono una notevole quantità di ab contro antigeni self, come ad esempio il
DNA, in corso di malattie immunitarie sistemiche. Oltre agli effetti della malattia stessa, si
producono in queste malattie una serie di manifestazioni legate alla presenza di immunocomplessi
circolanti. Un altro tipo è quello in cui si produce fattore reumatoide, una IgM anti FC delle IgG,
che legandosi con esse fa produrre complessi immuni.
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CAP 4 ARTITI A PATOGENESI AUTOIMMUNITARIA


Le malattie reumatiche sono malattie ad eziologia infiammatoria che colpiscono le articolazioni, i tessuti
extrarticolari, il connettivo. Sono associate ad una forte dolorabilità e ai segni di una eziologia
immunitaria. Sono malattie cronico-degenerative tipiche della senescenza con una incidenza del 10% ed una
grande rilevanza nel budget del SSN.

Artrite: processo infiammatorio a carico delle articolazioni. Si presenta con Arrossamento, Calore e
Gonfiore della parte lesa, e con artalgia, cioè dolore articolare. E’ una delle possibili cause di artrosi.
Artrosi: processo cronico degenerativo di una articolazione, causato da artrite o da varie cause, che si
presenta con Dolore, Invalidità, Deformità e Rigidità.
ARTRITE REUMATOIDE
Malattia sistemica cronica, ad eziologia sconosciuta. Caratterizzata da molte manifestazioni cliniche, ma
principalmente da una sinovite infiammatoria persistente che interessa le articolazioni in modo
simmetrico. L’artrite è simmetrica, erosiva e deformante. Ha un decorso molto variabile, da forme
destruenti e progressive, senza remissione, a forme più blande e legate ad un decorso intermittente.
Prevalenza 0,8% F>3M, prevalenza aumenta con l’età (picco di incidenza fra 35 e 50 anni).
Predisposizione genetica associata all’HLA-DR4, ma coadiuvata da fattori ambientali, come il clima e il
grado di urbanizzazione del territorio.
Eziologia
La causa è ignota; più accreditata è la causa da “virus lenti” con anomala risposta immune in soggetti
predisposti (HLA-DR4 per la forma poliarticolare, HLA-DR5 per la forma sistemica, HLA-DR8 forma
monoarticolare).
Patogenesi
Il primo movens è la liberazione di un antigene a livello articolare, e successivamente la produzione di IgG
contro questo antigeni. In seguito i linfociti infiltrano la mucosa e producono anticorpi contro queste IgG; si
producono dunque immunocomplessi e si provoca una infiammazione locale.
Quindi:
Produzione di antigeni (probabilmente virali) a livello articolari
Infiltrato di linfociti e proliferazione sinoviale (formazione del panno). Produzione di anticorpi contro
gli Ag
Produzione di autoanticorpi diretti contro le Ig umane (fattore reumatoide).
Produzione di immunocomplessi e attivazione del complemento (che provoca anche vasculite sistemica)
Attivazione dei fibroblasti e degradazione della matrice cartilaginea
Esposizione di neoantigeni e mantenimento del processo

Inoltre nella AR i fibroblasti che ricoprono la sinovia sono particolarmente attivi nel produrre proteine che
degradano la matrice cartilaginea (catepsina e collagenasi). Nelle aree dove c’è erosione ossea, sono attivi
anche gli osteoclasti.
Le manifestazioni della artrite reumatoide, sia sistemiche che locali, sono mediate da una serie di citochine
prodotte a livello articolare dalla popolazione cellulare infiammatoria..

Non sono noti i meccanismi che danneggiano la cartilagine e l’osso: benché il liquido sinoviale, ricco di
cellule infiammatorie migrate, contenga molti enzimi potenzialmente litici, il danno si verifica in
corrispondenza del contatto fra la sinovia infiammata e la cartilagine articolare. Questo tessuto è detto
panno, ed è formato da tessuto di granulazione prodotto da fibroblasti, piccoli vasi, e cellule mononucleati.
Questo tessuto produce una grande quantità di proteine litiche, come la collagenasi e la stromelisina.
Clinica
Esordio: la malattia è una poliartrite cronica. All’esordio ci sono di solito sintomi insidiosi di
affaticamento e di malessere sistemico, finché non si presentano i segni di sinovite. Gradualmente
compaiono i segni specifici, con interessamento simmetrico di molte articolazioni, come mani,
polsi, ginocchia, piedi. Il 10% dei pazienti esordisce in maniera brusca con febbre,
linfoadenomeglia e splenomegalia. La simmetria è caratteristica della malattia, ma ci possono essere
delle eccezioni.
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Sintomi articolari conclamati:


Dolore aggravato dal movimento
Rigonfiamento e pastosità
Rigidità dopo periodi di riposo (tipica rigidità mattutina per più di un’ora)
Articolazioni calde (specie il ginocchio) senza eritema.

Inizialmente il dolore rende impossibile il movimento: la capsula sinoviale è gonfia per l’accumulo di liquido
e per l’ipertrofia delle cellule sinoviali, e il paziente mantiene l’articolazione in flessione per permettere la
massima estensione articolare. In seguito l’anchilosi fibrosa ossea provoca deformità stabili.

Articolazioni più colpite:


Interfalangee prossimali e metacarpo-falangee (difficilmente sono interessate le falangi
distali)
Sinovite delle articolazione dei polsi con sindrome del tunnel carpale
Sinovite del gomito; presenta spesso delle contratture in flessione che sono deturpanti.
Ginocchio, con ipertofia sinoviale, versamento cronico e lassità legamentosa
La colonna cervicale è interessata, ma mai quella lombare

Con il progredire della malattia, vari fenomeni concorrono alle manifestazioni di deformità permanenti: la
distruzione della capsula o dei tessuti molli di supporto, la lassità dei legamenti, la distruzione della
cartilagine, la trazione muscolare sbilanciata, eccetera. Oltre alle deformazioni della mano disegnate nella
figura, esiste una deformazione a zeta della mano, con deviazione radiale del polso e deviazione ulnare
delle dita, spesso associata a sublussazione delle falangi prossimali.
Altra caratteristica è la deviazione interna del piede, (paziente che cammina sulle tibie), sublussazione
dell’alluce e diverse altre.
Manifestazioni extrarticolari
Di solito non sono frequentissime, ma quando sono presenti possono essere la predominanza del quadro
clinico. Sono associate a pazienti con alto titolo di fattore reumatoide (IgM anti FC delle IgG).
Noduli reumatoidi: a livello delle strutture periarticolari, nelle aree soggette a pressione e nelle
superfici estensiorie, ma anche nelle pleure o nelle meningi. Tipici olecrano, tendine d’Achille e
occipite. Sono in genere asintomatici ma possono rompersi o infettarsi. Assomigliano a granulomi, e
questo conferisce all’AR il titolo di malattia granulomatosa; sono costituiti da una zona centrale
necrotica con fibrille di collagene, circondata da macrofagi a palizzata e una zona più esterna
formata da tessuto di granulazione.
Atrofia muscolare dei gruppi presenti in sede periarticolare.
Vasculite reumatoide: può esistere in forma molto grave (polineuropatia, mononeuriti multiple, ulcere
cutanee con necrosi del derma, gangrena digitale e infarto viscerale). Queste forme sono molto rare.
Le forme più comuni sono comunque
associate a soggetti con alto fattore
reumatoide, e possono essere una
neuropatia sensitiva distale o manifestazioni
cutanee.
Manifestazioni pleuriche e del polmone:
pleurite, fibrosi interstiziale, polmonite e
noduli, che se si associano alla
pneumoconiosi possono produrre un
processo fibrotico diffuso (S. di Caplan). I
noduli possono ulcerarsi e dare origine a
pneumotorace, o comprimere la laringe.
Pericardite asintomatica nella maggioranza dei
casi, ma che può anche diventare costrittiva.
Sindrome di Felty: AR cronica associata a
splenomegalia, trombocitopenia e neutropenia. Si ritrova in soggetti che hanno la malattia da molto
tempo, ed ha alto fattore reumatoide, noduli sottocutanei e interessamento sistemico. La
neutropenia, che è la principale evidenza clinica, porta allo sviluppo di infezioni.
Osteoporosi: comune ed è aggravata dall’uso di glucocorticoidi.
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Circa il 15% dei malati va incontro ad una forma blanda con remissione spontanea e nessun danno
permanente. In genere le alterazioni progrediscono in maniera più lenta man mano che la malattia avanza,
con massima velocità solo nei primi sei anni. Ma quelle lesioni che fin dall’esordio compaiono
precocemente, progrediscono a velocità molto rapida.
La vita del paziente con AR è accorciata di 3-7 anni in media. In realtà la malattia di per se non è affatto
pericolosa, se non per quelle forme con grave neutropenia, e per le complicazioni entero-emorragiche della
terapia.
Diagnosi
Il quadro clinico, entro 1-2 anni, assume un quadro tipico inconfondibile: poliartite simmetrica delle
grandi articolazioni con risparmio delle strutture scheletriche assiali, ad eccezione del rachide
cervicale. Altri elementi sono la rigidità mattutina, la presenza di noduli, il fattore reumatoide, le lesioni
ossee particolari.

Il fattore reumatoide, sebbene sia il bersaglio di tutti i test per la malattia, non è affatto specifico ed è
presente anche nel 5% dei soggetti sani. Questo numero aumenta con l’età, cioè proprio con l’incidenza della
malattia, rendendolo ancor meno specifico. Oltre che nel 70% dei pazienti di AR, è presente anche nel LES,
nella sclerodermia e in altre malattie. Tuttavia ha un significato prognostico, essendo più frequente nei
pazienti con noduli o vasculite ed associato ad una prognosi peggiore.
La anemia e la leucopenia sono indici di elevata attività della malattia.
Ves elevata e proteina c-reattiva alta sono associati ad una prognosi peggiore.

Criteri di evoluzione progressiva (prognosi peggiore)


Presenza di più di 20 articolazioni con flogosi
Noduli
Alterazioni radiologiche già esistenti
Persistenza dello stato infiammatorio
Età avanzata
Alto titolo di fattore reumatoide
Alto titolo di proteina c-reattiva
Espressione di HLA-DR di particolari classi beta.
Terapia
Essenzialmente è sintomatica ed empirica, ed ha 5 scopi:
Attenuare il dolore
Ridurre l’infiammazione
Proteggere le articolazioni
Mantenere la capacità funzionale
Controllare il coinvolgimento sistemico
Le varie terapie mirano ad una soppressione non specifica del processo infiammatorio, senza poter rimuovere
la causa eziologica. Importanti sono la fisioterapia e l’esercizio fisico corretto.

Riposo a letto e dieta leggera


Farmaci antinfiammatori non steroidei: Controllano rapidamente la sintomatologia, ma possono far
ben poco per limitare la progressione della malattia. Aumentare la dose fino al controllo
sintomatologico. Diclofenac 150mg/die; Fenoprofene 3200mg/die; Ibuprofene 3200 mg/die
Farmaci antireumatici che modificano il decorso della malattia: sono la D-penicillamina, gli
antimalarici, la sulfasalazina e i sali d’oro. Nonostante la loro eterogenicità, questi farmaci sono
capaci di diminuire l’attività della malattia, la sua progressione e i livelli sierici delle proteine
reattive e del fattore reumatoide. Questi farmaci comprendono anche gli immunosoppressori blandi
e i citotossici, come il metotrexate. Aurotiomalato di sodio a 10, 25 e poi 50 mg/settimana IM;
sulfasalazina 500 mg/die a salire fino a 2000-3000 mg/die; penicillamina 250mg/die per 30-90
giorni; idrossiclorochina 200 mg/2 volte al die per 6-9 mesi, poi 200mg/die.
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Farmaci glucocorticoidi: riducono i sintomi, ma bisogna usarli il meno possibile perché hanno
importanti effetti tossici. Prednisone 15-20 mg/die (nelle dermatiti da sali d’oro); prednisone 7,5
mg/die (nel controllo cronico della malattia)
Immunosoppressivi: ciclofosfamide e azatioprina. Sono molto tossici e devono essere usati per quei
pazienti che non hanno risposto alla terapia antireumatica. Metotrexato 2,5-20 mg/sett. a salire
secondo le necessità; azatioprina 1mg/Kg/die a salire dopo 6-8 settimane; ciclofosfamide 25 mg/2
volte la settimana SC (meno usata per l’elevata tossicità).

→ Fisiochinesi terapia delle contratture in flessione e recupero del tono muscolare dopo il processo
infiamamtorio.
→ Terapia chirurgica: sinoviectomia artroscopica in caso di insuccesso della terapia farmacologica;
impianti di anca e ginocchio in caso di lesioni particolarmente invalidanti.
MORBO DI STILL
Il morbo di Still è la forma giovanile dell’AR, ad insorgenza in genere compresa fra i 2 e 15 anni.
Si conoscono tre varietà principali della malattia:
Artrite cronica primaria, caratterizzata da febbre, compromissione degli organi interni, tumefazione
delle articolazioni specie del ginocchio, polso, caviglia, dita delle mani, rachialgie. E' presente anche
ingrossamento di milza e fegato;
Artrite reumatoide poliarticolare, con scarso interessamento sistemico e più spiccata compromissione
articolare. Nel 30% dei casi e' assente il Fattore Reumatoide (immunoglobulina con specificità
anticorpale diretta contro le IgG) e la prognosi e' migliore;
Artrite reumatoide pauciarticolare, alla quale però può associarsi una temibile iridociclite con danni
oculari permanenti.
Clinica e diagnosi
In ognuna di queste forme è importante valutare il FR (serve anche per distinguerle fra loro). I due esami per
identificarlo sono:
Reazione di agglutinazione di emazie di montone → Waler Rose
Reazione di agglutinazione in lattice → Reuma test

→ Forma sistemica
E’ caratterizzata dalla prevalenza dei sintomi sistemici su quelli articolari.
Viene anche chiamata Malattia di Still. 12% dell’ARG, colpisce i due sessi indifferentemente prima dei 5
anni di età. Un altri picco si ha fra 9-12 anni.
L’esordio è in genere acuto altamente febbrile, di tipo intermittente, con escursione ampia (anche 5°) nella
stessa giornata. Alla febbre si associano anche irritabilità, apatia, dimagrimento.
Altri sintomi sono:
Esantema: nell’80% dei casi, molto caratteristico. E’ un esantema maculare (1-2 mm) prevalente al
tronco e agli arti che compare e scompare con la febbre
Linfoadenite: distrettuale o generalizzata, è presente nel 75.85% dei casi. Spesso c’è anche
epatosplenomegalia
Pericardite, pleurite, peritonite: rare, e comunque spesso clinicamente poco significative
Interessamento oculare: raro in questa forma (2% iridociclite)
Interessamento renale: frequentemente la malattia sviluppa una amiloidosi secondaria che porta ad una
pesante GN
Articolazioni: in questa forma può mancare del tutto l’interessamento articolare, e per lungo tempo si
possono avere solo delle semplici artralgie. Tuttavia non è impossibile la presenza di una sinovite
che è:
Simmetrica
Piccole e grandi articolazioni
Interessamento frequente del rachide cervicale

I reperti di laboratorio di questa forma consistono in:


I noduli e il fattore reumatoide di solito sono assenti
Sono spesso assenti gli ANA
Elevate la VES, Ig
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Leucocitosi > 20000 con neutrofilia assoluta


Anemia (normocromica o ipocromica)
Piastrinopenia

→ Forma poliarticolare
20% delle forme giovanili, predilige il sesso femminile. Si hanno:
Forma sieropositiva: predilige l’età maggiore di 10 anni, ed ha in comune con l’AR dell’adulto il
seguente pattern:
Articolazioni piccole colpite simmetricamente
Noduli reumatoidi
Possibilità di vasculiti
Forma sieronegativa: esordisce indifferentemente prima o dopo i 10 anni, ed ha molte differenze con
l’AR dell’adulto:
Spiccato interessamento delle grosse articolazioni
Rachide cervicale
Interessamento ATM
Manifestazioni sistemiche (meno intense che nel morbo di Still, ma più dell’AR)

In tutte e due le forme sono positivi gli ANA

→ Forma mono o oligoarticolare


60% delle ARG e viene divisa in:
Forma al di sotto dei 6 anni, ANA positiva, con iridociclite (tipica delle femmine)
Forma al di sopra dei 9 anni, HLAB27 positiva, con spondilite anchilosante quasi certa negli anni
successivi (tipica dei maschi)

In genere colpisce poche articolazioni, massimo 4, specialmente le grosse (principale il ginocchio), con
andamento cronico. Non sono mai presenti importanti complicazioni sistemiche.
L’unica cosa veramente temibile è l’iridociclite, che provoca inizialmente arrossamento e fotofobia , ma può
cronicizzare portando rapidamente alla cecità. Può accompagnare insidiosamente la malattia oppure seguirla
anche a distanza di mesi (importante il follow up oculistico periodico).

Il laboratorio può essere anche del tutto negativo. Gli AMA sono però presenti nell’80% dei casi, e ancora
di più se siamo di fronte ad una forma con complicanze oculari.

La terapia, nelle varie forme, è quella dell’AR dell’adulto.


SPONDILITE ANCHILOSANTE
La spondilite anchilosante costituisce, assieme all’artrite psoriasica, le artiti reattive, la sindrome di Reiter e
le forme articolari delle IBD, il gruppo delle spondiloartropatie sieronegative, cioè con assenza del fattore
reumatioide.
Colpisce il rachide e le grosse articolarizioni, e presenta una stretta correlazione con l’antigene HLA B27

Sacroileite: la lesione più frequente è una infiammazione dell’articolazione sacroiliaca. Alla fine del
processo l’articolazione risulta completamente saldata.
Colonna: lesione principale è la infiammazione con tessuto di granulazione alla congiunzione fra l’anello
fibroso della cartilagine distale e il margine dell’osso vertebrale, che forma così una escrescenza fra
la vertebra e l’inizio della successiva articolazione, che viene detta sindesmofita. Crescendo, esso
forma un ponte osseo fra le due vertebre adiacenti, dando alla fine il caratteristico aspetto della
colonna a canna di bambù.
Artrite periferica: mostra una iperplasia della sinovia, con infiltrazione linfoide e proliferazione del
panno sinoviale.
Entesiti: le entesi sono i siti di inserimento di tendini e legamenti nell’osso, e sono una sede tipica di
danno, con infiammazioni che tendono a osseificare.
Uveite anteriore acuta in circa il 20% dei pazienti.
Insufficienza aortica in una piccola percentuale dei pazienti.
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Lesioni infiammatorie del colon e della valvola ciecale.


Clinica
Dolore sordo, a comparsa progressiva, localizzato in profondità nella regione dorso-lombare, che si
acutizza al mattino e diminuisce gradualmente con il movimento. Dopo alcuni mesi dall’esordio, il
dolore diventa intenso, con aggravamento notturno, che obbliga il paziente ad alzarsi dal letto e
muoversi.
Dolorabilità ossea che si accompagna (o precede) la rigidità può comunemente insorgere in: torace,
articolazioni condrosternali, trocanteri, processi spinosi, creste iliache, talloni, tuberosità ischiatiche,
anche e spalle.
Artriti, generalmente asimmetriche, delle articolazioni periferiche.
Pochi pazienti hanno anche dei sintomi sistemici
Uveite anteriore acuta: è la manifestazione extrarticolare più comune, e si manifesta a volte come esordio
della malattia. E’ tipicamente unilaterale, tende alla recidiva, e si manifesta con fotofobia, dolore e
aumentata lacrimazione.
Lesioni infiammatorie del colon e dell’ileo, associate del 5-10% dei casi con una malattia cronica
intestinale conclamata.

Nella fase iniziale della malattia è spesso presente una dolorabilità ossea provocata o spontanea, e predomina
il quadro clinico una rigidità articolare con scarsa mobilità di colonna vertebrale, assieme ad una ridotta
espansività del torace. Queste manifestazioni, che non pongono dubbi nella diagnosi differenziale con l’AR,
sono legate non tanto al grado di erosione ossea, quanto alla rigidità muscolare che viene provocata dal
dolore.

Il decorso della malattia è variabile, sia dal punto di vista delle lesioni ossee e delle articolazioni interessate,
che da quello della gravità dell’anchilosi.
E’ possibile la frattura della colonna irrigidita, per traumi anche lievi. E’ la complicazione più grave che può
portare a tetraplegia.
Diagnosi e laboratorio
Gene HLA B27 nel 90% dei pazienti
VES elevata
Aumento della proteina C reattiva
Lieve anemia, ALP lievemente aumentata
Aumento delle IgA sieriche
Assenza costante del fattore reumatoide e degli ab anti nucleo.

Test di Schober: paziente in piedi a piedi uniti. Si segnano due punti nella colonna, a 5cm sotto e 10cm
sopra la giunzione lombosacrale (linea che congiunge le spine iliache posterosuperiori). Si invita il soggetto
a piegarsi in avanti il più possibile: normalmente la distanza fra i due punti segnati aumenta di più di 5cm. Se
tale aumento è <4cm, si può diagnosticare ipomobilità della colonna.

Test di espansione toracica: Misura della circonferenza toracica al di sotto del 4° spazio intercostale (nella
donna: al di sotto della mammella) in espirazione e in ispirazione. Normale è >5cm

I criteri diagnostici per la spondilite anchilosante sono uno dei tre criteri sotto elencati in aggiunta alla
sacroileite radiologicamente documentabile:
Anamnesi di dolore della colonna di tipo infiammatorio:
Età inferiore a 40 anni al momento della insorgenza
Esordio insidioso
Durata superiore a tre mesi
Rigidità mattutina
Miglioramento con il movimento
Riduzione della motilità del rachide (test di Schober positivo)
Riduzione della espansione toracica
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Terapia
→ FANS: a dose più bassa possibile, si utilizzano gli stessi dosaggi massimi previsti per l’AR
→ Corticosteroidi: limitato valore terapeutico, molti effetti collaterali. Si usano per l’irite acuta, oppure per
via intrarticolare.
→ Sulfasalazina: 500 mg/die aumentando di 500 mg ogni settimana, fino a 2000 mg/die in 2 frazioni
→ Terapia radiante della colonna: ultima risorsa, aumenta di 10 volte il rischio di leucemia acuta.
SINDROME DI REITER
Capostipite delle artiti reattive, è una artite sieronegativa con una triade caratterizzata da lesioni
mucocutanee, cervicite o uretrite, congiuntivite.
La patogenesi sembra legata alla presenza di Clamida Tracomatis nell’articolazione.

Microrganismi concomitanti: Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clamydia trachomatis.


Predisposizione genetica: HLA-B27
Picco di incidenza: 18-40 anni
M=F nelle forme reattive ad infezioni intestinali
M>F nelle forme reattive ad infezioni veneree
Aumenta l’incidenza nei pazienti AIDS.
Varia da una clinica legata ad una artrite isolata monolaterale ad una patologia multisistemica. Nella
maggioranza dei casi questo è anamnesticamente riferibile ad una infezione nell’arco delle 4 settimane
precedenti.
-Sintomi sistemici di solito presenti
-Dolore muscolare con esordio acuto (diagnosi differenziale con artrite psoriasica)
-Asimmetrica
-Si diffonde ad ondate successive, interessando nuovi gruppi articolari a gruppi intervallati di 2-3 settimane.
-Più colpite tutte le articolazioni della gamba e del piede, meno frequentemente le falangi delle dita.
-Comuni le dattiliti con interessamento di tutto il dito, che si gonfia e assume l’aspetto “a salsicciotto”
-Tendiniti, fasciti e dolore al rachide lombare sono manifestazioni comuni.

Fuori dalle articolazioni, abbiamo:


-Comune interessamento urogenitale, e sia nel maschio che nella femmina possono essere causate
dall’agente infettante che causa anche la malattia, oppure dalla malattia come conseguenza di essa.
-Comune interessamento oculare, da una congiuntivite fino alla uveite anteriore aggressiva, che può causare
cecità
-Lesioni cutanee comuni e caratteristiche:
ulcere del cavo orale
dermatosi cheratosica blenorragica: manifestazione caratteristica di vesciche che diventano
ipercheratosiche, formano una crosta e poi scompaiono. Si formano con massima frequenza nella
pianta dei piedi e nel palmo nelle mani, ma possono formarsi dovunque. Nei malati sieropositivi per
HIV queste possono essere estremamente gravi ed estese.
Nei maschi, balanite circinata, una lesione vescicolare multipla del glande poco dolorosa

La diagnosi è essenzialmente clinica. Presentandosi i sintomi progressivamente nel tempo, è possibile che la
diagnosi di certezza richieda diversi mesi.
Dati di laboratorio:
Nella fase acuta, VES elevata, anemia e aumento delle proteine di fase acuta
Spesso è possibile rilevare un titolo anticorpale elevato per i patogeni responsabili, a dimostrazione di
una infezione recente. Raramente l’infezione è ancora dimostrabile nella fase attiva della malattia.
Positività per HLA-B27 (50%)

Il trattamento consnsite nell’eradicazione della Clamidia con tetraciclina per 3 mesi. Le manifestazioni
sistemiche in genere non richiedono trattamento, ad eccezione dell’irite che richiede corticosteroidi
oftalmici.
→ iniezione di corticosteroidi nell’entesi
→ immunosoppressione
Dal punto di vista sintomatologico, l’atrite può essere trattata come l’AR o con sulfasalazina.
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ARTRITE PSORIASICA
Artite sieronegativa che si verifica nel 7% dei paziente con psoriasi cutanea o ungueale, specie se HLA b-27.
Assume diversi aspetti clinici:
Forma asimmetrica: dita a salsicciotto, interessa le interfalangee delle mani, meno comunemente
ginocchia e caviglie. Caratteristico coinvolgimento delle unghie che non va parallelo all’artrite. La
psoriasi precede anche di molti anni la comparsa di queste manifestazioni. Scarsa evoluzione verso la
forma destruente.
Forma simmetrica: simile all’AR, con rigidità mattutina e interessamento delle grandi articolazioni in
modo simmetrico. Esordisce assieme alla psoriasi ed ha una frequenza doppia nelle donne.
L’interessamento ungueale pressoché costante la differenzia dalla AR. Circa il 50% dei pazienti
sviluppano artriti destruenti e mutilanti.
Forma spondilitica: precede la malattia una psoriasi di alcuni anni. Si manifesta con artrite della colonna
lombare associata a rigidità mattutina. Rispetto alla spondilite anchilosante tende a non essere erosiva
e a progredire in modo meno aggressivo. Caratteristica l’infiammazione dei legamenti specie del
tendine achilleo e della fossa plantare.

Il trattamento è simile all’AR, specialmente sulfasalazina, al quale si associa il trattamento della psoriasi
(etretinato 0,5-1 mg/die e fototerapia).
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CAP 5 CONNETTIVITI E MIOSITI


SINDROME DI SJOGREN
Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le
ghiandole esocrine, e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare. Un terzo dei pazienti ha
anche sintomi extraghiandolari. La malattia può essere primitiva o associata ad altre patologie
reumatologiche autoimmuni.
Colpisce le donne di mezza età (F>M 9:1)
Patogenesi
Infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine che provoca i sintomi di “secchezza”
Attività oligo-monoclonale dei linfociti B che producono numerosi auto ab e giustificano la presenza di
sintomi extraghiandolari
Clinica
La principale manifestazione è la mancanza di secrezione oculare e salivare, che provoca la secchezza di
questi organi. A questo si associano una serie di manifestazioni legate all’interessamento di altre ghiandole e
di siti extraghiandolari. Infine sono presenti dei sintomi sistemici.

 La riduzione della secrezione ghiandolare è frutto di una flogosi cronica. E’ essenzialmente una
distruzione bilaterale dell’epitelio congiuntivale e corneale (cheratocongiuntivite secca).I fenomeni più
rilevanti a carico dell’occhio sono:
80% sensazione di corpo estraneo
76% bruciore
59% dolore
38% fotosensibilità
17% sensazione di secchezza

Come si vede i sintomi dell’occhio sono per lo più correlati all’infiammazione piuttosto che alla secchezza.
Ci sono alcuni test per valutare la funzionalità lacrimale (principale: test di Schirmer) e l’integrità della
cornea (test al rosa Bengala).
Test di Shirmer: si mette una striscia di carta assorbente sul fornice congiuntivale: se l’imbibizione della
striscia è maggiore di 5mm, il test è positivo e la funzionalità lacrimale normale. Va ripetuto più volte perché
la sua affidabilità è relativa.
Test al rosa Bengala: si mette il colorante nella cornea e questo permette di valutarne l’integrità dopo
l’osservazione con la lampada a fessura.
Altre malattie che danno secchezza oculare sono la sclerosi multipla e l’ipovitaminosi A.

 La componente orale è responsabile di una difficoltà a deglutire i cibi secchi, atto che si accompagna a
bruciore. La mucosa orale si presenta secca ed iperemica. La carenza di salivazione produce anche un
aumento della suscettibilità alle infezioni, data la sua azione antibatterica.
Test importanti per valutare la funzionalità orale sono:
Sialometria: incannulamento del dotto di Stenone e successiva stimolazione alla salivazione con succo di
limone. E’ un test invasivo.
Scintigrafia: consente di svelare fenomeni flogistici con un isotopo radiomarcato
Sialografia: infusione del mezzo di contrasto nel dotto di Stenone. L’albero ghiandolare della salivare è
alterato se ci sono stimoli flogistici.
Biopsia: Evidenzia gli infiltrati linfocellulari focali tipici della malattia.
Altre condizioni di xerostomia sono psicogene, da traumi, da farmaci, infezioni batteriche, infezioni virali
(virus della parotite: singolo episodio), sarcoidosi (simula anche molti altri sintomi).

 Le manifestazioni delle altre ghiandole sono meno frequenti:


Trachea
Tratto gastroenterico con riduzione della attività della mucosa gastrica fino all’atrofia, pancreatite
Mucosa vaginale
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 Manifestazioni extraghiandolari si hanno in un terzo dei pazienti.


Poliartrite che può simulare l’artrite reumatoide ma non è erosiva
Interessamento polmonare subclinico
Polineurite da vasculite dei vasi dei nervi
Nefrite interstiziale con interessamento dei tubuli che può anche associarsi alla sindrome di Fanconi.
Evento raro, limitato a quei pazienti che presentano la sindrome secondari ad altre manifestazioni
cliniche sistemiche (LES, ecc).
Vasculite dei vasi piccoli e medi, con porpora, orticaria recidivante, ulcerazioni cutanee e mononeurite
multipla.
Possibile insorgenza (associazione dimostrata) di linfomi a cellule B e di macroglobulinemia di
Waldenstrom.
Laboratorio e diagnosi
Aumento della VES
Anticorpi anti IgG, anti ENA e ANA (antigeni nucleari estraibili),
Anti SSA rho e SSB La. Sono gli anticorpi più indicativi della sindrome di Sjogren (SS sta per Sjogren
Sindrome) ma sono presenti anche nel LES
Correlazione con HLA DR3

La diagnosi si fa con i test visti prima, con la valutazione clinica delle caratteristiche sintomatiche e con la
laboratoristica. La correlazione con altre malattie anche gravi impone al diagnosi differenziale con tutte le
condizioni che provocano xerostomia e secchezza oculare.
temica
Terapia
→ Sintomi oculari: trattamento della cheratocongiuntivite secca con lacrime artificiali prima del sonno,
evitare gli ambienti ventilati e climatizzati. In casi resistenti, occlusione chirurgica del puntino lacrimale.
→ Complicanze orali: liquidi, masticare gomma, sostituto della saliva (carbossimetilcellulosa per sciacqui).
Evitare i farmaci che diminuiscono la secrezione salivare (anticolinergici e antistaminici).
→ Connettivite: steroidi e immunosoppressori sono indicati soltanto occasionalmente a dosaggi bassi.
POLICONDRITE RECIDIVANTE
Patologia cronico recidivante che colpisce la cartilagine, i connettivi (orecchio, articolazioni, naso, cartilagini
delle vie respiratorie), rene e vasi sanguigni.
M=F, mezza età.

Esordisce caratteristicamente con dolore e tumefazione ad entrambi gli orecchi, associati ad una artrite
simmetrica delle piccole e grandi articolazioni. Caratteristicamente interessate quelle condrocostali.
Successivamente è interessata la cartilagine nasale, poi i connettivi oculari, i tessuti cartilaginei delle vie
aree, e solo in ultima fase il rene e il cuore.

Il decorso è caratterizzato da poussé che regrediscono in poche settimane o al contrario durano mesi-anni;
nelle fasi finali il rammollimento dei connettivi finisce per provocare anomalie visivie, uditive, vestibolari.

La diagnopsi è clinica; la biopsia del tessuto cartilagineo può dirimere eventuali dubbi.
La malattia ha una prognosi pesante (30% muore a 5 anni per l’interessamento delle cartilagini respiratorie).
Si può trattare con i FANS nei casi livi, altrimenti prednisone (30-60 mg/die, a scalare rapidamente) o
metotrexato alla minima dose efficace (7,5-20 mg/settimana).
La ciclofosfamide è risparmiata per i casi gravissimi.
SCLEROSI SISTEMICA
Malattia autoimmune molto variabile, caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute, dei vasi sanguigni
e di organi come il polmone, il rene, il tubo digerente e il cuore. La gravità delle lesioni e l’interessamento
sistemico variano nei pazienti. Esistono comunque tre grandi raggruppamenti clinici:
Sclerodermia cutanea diffusa, che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un
interessamento viscerale più grave
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Sclerodermia cutanea limitata, con ispessimento della cute delle estremità e del volto e interessamento
sistemico contenuto (cioè CREST: Calcinosi, fenomeno di Raynaud, Esofago ipomobile,
Sclerodattilia e Teleangectasia).
Sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo.

La sopravvivenza è legata alla gravità delle manifestazioni a carico del cuore, dei reni e del polmone. La
sclerosi sistemica può manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti. Questi
quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome.

F>M, 35-50 anni.

Patogenesi
Danno delle cellule andoteliali, dovuto ad una serie di meccanismi di danno immunomediati, provoca
adesione piastrinica e ispessimento vascolare, con conseguene ischemia cronica e proliferazione fibrosa a
valle. Nel processo sembrano però implicati direttamente anche i fibroblasti, attivabili in maniera eccessiva.
Clinica
Cute: Un compatto strato di collagene è ricoperto da un sottile strato di epidermide, connesso ad esso da
una serie di digitazioni fatte dal collagene stesso. Inizialmente nello strato profondo del derma c’è un
infiltrato leucocitario. Gli annessi cutanei sono atrofici. La prima fase è edema delle aree interessate,
che sono prevalentemente avambracci, gambe e volto (le mani quasi mai). La fase edemigena, che
dura qualche mese, lascia poi il posto ad un induramento con stretta aderenza al connettivo
sottostante (cute ipomobile). Dopo qualche tempo (pochi anni) il processo finisce per interessare tutti
i distretti. Un rapido interessamento in poco tempo indica un rischio maggiore di interessamento
viscerale; di solito le manifestazioni durano 3-5 anni e poi cominciano a regredire, lasciando la cute
rigida e atrofica, oppure si ha un ritorno allo stato normale. Complicazioni delle lesioni cutanee
possono essere:
Contratture in flessione per la ridotta estensibilità della cute delle articolazioni
Ulcere che possono infettarsi
Intensa pigmentazione della cute del volto, delle mani e in corrispondenza dei vasi sanguigni
superficiali e dei tendini
Secchezza della cute per la perdita delle componenti sebacee e sudoripare.
Secchezza vaginale
Gastroenterico: La manifestazione principale è una atrofia della tonaca muscolare dell’intestino, che
generalmente risparmia il terzo superiore dell’esofago. Questa condizione favorisce lo sviluppo di
diverticoli con larga base di impianto. Questa lassità della muscolatura provoca disturbi di
svuotamento gastrico, disfagia da ostacolo al transito esofageo, pseudostruzione intestinale per
insufficienza della peristalsi. L’ostruzione dei linfatici a causa della fibrosi può condurre invece ad
una sindrome da malassorbimento con cachessia e anemia. L’intestino crasso atonico può portare a
stipsi cronica e fecalomi, con ostruzione intestinale.
Polmone: Fibrosi interstiziale diffusa, ispessimento della membrana alveolare e fibrosi peribronchiale. I
setti alveolari, divenuti fibrosi, sono meno resistenti e possono rompersi, dando delle aree di
enfisema bolloso. Altro filone sono i fenomeni di fibrosi delle arterie polmonari, con ipertensione e
cuore polmonare cronico. Oggi i sintomi polmonari sono la principale causa di morte dei pazienti con
sclerodermia (le manifestazioni renali si curano meglio). I sintomi evidenti sono la dispnea da sforzo
progressivamente ingravescente, cui segue infine insufficienza del cuore destro, e una diminuzione
della capacità vitale della VEMS, a causa della costrizione fibrosa dei bronchi. La prognosi dopo il
verificarsi della ipertensione polmonare è di circa due anni.
Muscoloscheletrico: Edema della sinovia con infiltrato leucocitario e fibrosi. Anche nel muscolo si ripete
lo stesso quadro, con infiltrazione linfocitaria prima e fibrosi poi. Dolore, rigidità e tumefazioni delle
dita delle mani e delle ginocchia. Si può avere una sindrome del tunnel carpale e artrite simmetrica
che ricorda l’AR. Caratteristico delle fasi avanzate è il crepitio tipo “cuoio vecchio” delle
articolazioni in movimento. Miosite. Riassorbimento osseo delle falangi distali, delle coste, delle
clavicole e dell’angolo mandibolare.
Cuore:
Degenerazione delle fibre cardiache e fibrosi interstiziale Æ scompenso cardiaco
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Fibrosi del sistema di conduzione Æ aritmie


Ispessimento delle coronarie Æ cardiopatia ischemica (necrosi a zolle da spasmo intermittente
delle coronarie)
Pericardite con o senza versamento
Rene: Iperplasia delle arterie interlobulari, necrosi fibrinoide delle AA, ispessimento della membrana
basale del glomerulo. Queste alterazioni sono le stesse della ipertensione maligna ma non sempre si
associano all’aumento della pressione arteriosa. Nelle arterie intralobulari si verifica anche un
fenomeno di vasospasmo di tipo Raynaud, che si accentua con il freddo. La malattia renale è la causa
di morte della metà dei decessi associati a sclerodermia. Il rischio aumenta in quelli che sviluppano
un ispessimento cutaneo diffuso fin dall’inizio. Si manifesta ipertensione maligna, con
encefalopatia ipertensiva e oliguria e anuria fino all’insufficienza renale. Il motivo per cui si verifica
questo è l’attivazione del sistema renina angiotensina a causa della insufficiente vascolarizzazione
del rene (meccanismo ace dipendente).
Fenomeno di Raynaud: vasocostrizione periodica e periferica, dipendente dal freddo, delle arterie delle
mani, dei piedi e dei padiglioni auricolari. Nella fase costrittiva c’è cianosi e intorpidimento, mentre
la fase di rivascolarizzazione si associa a dolore, arrossamento e parestesie. Il fenomeno può
precedere la malattia sclerodermica di parecchi mesi, ma non ne è obbligatoriamente associato.
Xerostomia
Ipotiroidismo con anticorpi antitiroide.
Diagnosi
Aumento della VES
Anemia da disordine cronico
Anemia emolitica microangiopatica da slerosi necrotiche
Aumento delle IgG
Fattore reumatoide a basso titolo
Anticorpi anti topoisomerasi I: si associano a fibrosi diffusa polmonare ed altre patologie viscerali
Anticorpi anti centromero
Anticorpi anti nucleari e anti nucleolari.

La clinica è facilmente dirimente; identificata predisposizione con HLA-DR5, HLA-DR1

Terapia
Non può essere guarita, ma è molto importante il trattamento della patologia d’organo. Importante è il
monitoraggio della funzione renale, polmonare e della crasi ematica.
→ Terapia antipiastrinica, che può prevenire il danno della parete vascolare;
→ Glucocorticoidi per prevenire il danno infiammatorio, soprattutto la pericardite;
→ Penicilamina 0,5-1 g/die per diminuire l’ispessimento cutaneo
→ Prevenzione del fenomeno di Raynaud (nifedipina a 20mg/ X2 die);
→ Antiacidi per trattamento della esofagite da reflusso (cimetidina 300 mg prima dei pasti)
→ Tetraciclina PO 1g/die previene la soprainfezione batterica delle anse intestinali dilatate
→ FANS per i sintomi articolari;
→ Ace inibitori contro l’ipertensione renale

Immunosoppressori come il metorxato hanno scarsi benefici.


DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE
Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico
attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario. Polimiosite si ha quando viene
risparmiata la cute, mentre nella dermatomiosite c’è anche un caratteristico rash cutaneo. Un terzo di questi
casi si associa ad altre connettiviti, un decimo a neoplasie maligne.
L’eziologia più probabile sembra una reattività crociata, legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52, di proteine
muscolari ed antigeni del virus Coxsackie, capace già da solo di dare alcuni quadri di miosite.

Ci sono 5 tipi di malattia:


Polimiosite idiopatica primitiva
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Dermatomiosite idiopatica primitiva


Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia
Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile)
Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia
Incidenza complessiva: 2-3/100000 abitanti.

Clinica
Nel muscolo le lesioni principali sono riconducibili ad una patognomonica infiltrazione di cellule
infiammatorie (linfociti, macrofagi, plasmacellule e rari eosinofili) in sede perivenosa. Altro aspetto
caratteristico è la degenerazione delle cellule muscolari, che accompagna l’infiltrazione. Nelle forme che
hanno associata anche la dermatite si ha un interessamento notevole della componente capillare.

→ Polimiosite idiopatica primitiva – Un terzo di tutti i casi di malattia infiammatoria del muscolo. Di
solito è progressiva nell’arco di mesi o anni, mentre in casi più rari produce rabdomiolisi e debolezza
muscolare in pochi giorni (evento che prevale nelle donne, 2:1).
Il soggetto lamenta debolezza prima ai muscoli prossimali prima dell’arto inferiore (difficoltà a genuflettersi
e a salire le scale) poi di quelli superiori (difficoltà ad alzare le braccia e pettinarsi). Nella maggior parte dei
casi questo procede senza dolore. Se a questo si associano anche sintomi di disfagia e debolezza dei flessori
del capo, si deve cominciare a sospettare la polimiosite. Nel 75% dei casi sono risparmiati i muscoli distali e
quasi mai sono interessati quelli oculari.
Non si osservano di norma contratture e diminuzione dei riflessi, che anzi possono anche essere più vivaci
del normale, forse per irritazione dei recettori muscolari.
Complicazioni importanti ma non molto frequenti (5%) sono la grave compromissione respiratoria e
l’insufficienza cardiaca.

→ Dermatomiosite idiopatica primitiva – Un terzo dei casi di miosite è associato con interessamento
eritematoso della cute, diffuso o localizzato, eruzione maculo-papulare, dermatite da eczema (croste). Il
reperto più classico è un rash cutaneo violaceo (eliotropo), delle mani, guance, naso (distribuzione a
farfalla come quello del lupus), gomiti e ginocchia. Il rash si associa a volte a prurito, e la sua presenza in
associazione con la miosite permette di formulare la diagnosi di dermatomiosite. Essa può essere idiopatica o
associata al gruppo 3, 4 o 5 a seconda della patologia concomitante.

→ Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia – Non c’è differenza nei sintomi dalle altre forme.
La neoplasia può seguire o precedere la miosite di uno o due anni, ed è molto più frequente nell’età adulta
rispetto all’infanzia. E’ una situazione da tenere presente quando si effettua il follow-up di un paziente
malato di polimiosite, e si devono eseguire controlli di screenig periodici. Neoplasie più frequenti sono
quelle del polmone, ovaio, mammella, gastroenterico e malattie linfoproliferative.

→ Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) – L’8-20% di tutti i casi di miosite. La


miopatia infiammatoria infantile è associata spesso a interessamento della cute e di altri organi con
degenerazione e perdita di capillari. Questo porta a lesioni necrotizzanti del rene, della cute e di altri organi,
escluso il cervello. Presenti spesso calcificazioni sottocutanee.

→ Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia – Un quinto di tutti i casi di miosite compare


in associazione (gruppo di overlap) con le sindromi del connettivo, specie sclerosi sistemica progressiva,
artrite reumatoide, connettivite mista e LES. Per poter essere inserita fra le sindromi da overlap, la malattia
deve presentare criteri diagnostici della miosite e delle connettiviti. Per far questo può essere necessaria
l’elettromiografia, la biopsia muscolare e il dosaggio della CK. Nelle forme di artrite causate da connettiviti
può risultare poco evidente una concomitante miosite a causa del disuso delle fibre muscolari delle
articolazioni dolenti.

Altre affezioni associate alla miosite:


Sarcoidosi: raramente sintomatica, in circa ¼ dei pazienti è presente una infiammazione granulomatosa
senza necrosi caseosa a carico dei muscoli.
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Miosite nodulare focale: sindrome ad evoluzione rapida con noduli focali infiammatori dolorosi, che
talvolta si sviluppa in modo sequenziale in muscoli diversi. La diagnosi differenziale comprende per
un nodulo singolo una neoplasia del tessuto muscolare per differenziarlo dall’infarto muscolare
(poliarterite nodosa) e da fasciti proliferativi.
Forme secondarie ad infezioni, HIV, corpi inclusi
Fascite eosinofila: Infiltrazione della fascia profonda della cute, del perimisio e dell’epimisio da parte di
cellule mononucleate ed eosinofili, con ispessimento cutaneo delle estremità, contratture e
mioastenia.
Diagnosi
Enzimi muscolari. Al contrario di quello che si osserva nelle malattie epatiche, il grado di innalzamento
degli enzimi in ordine di entità è il seguente: Ck, aldolasi, GOT, LDH, GPT.
Elevamento della VES, fattore reumatoide e anticorpi anti nucleo
Altri auto anticorpi in associazione con altre malattie
Mioglobinuria quando l’interessamento muscolare è esteso

Criteri diagnostici
Rash cutaneo + ipostenia;
Sofferenza muscolare all’EMG (segni di attività spontanea in assenza di segnali motori);
Elevati livelli di CK;
Biopsia muscolare positiva

I primi tre criteri sono richiesti per la diagnosi di dermatomiosite, mentre nella polimiosite idiopatica ci
vogliono tutti e quattro.
Terapia
Trattamento con glucocorticoidi (prednisolone 30-60 mg/m2/die) ad alte dosi fino al miglioramento (in
genere dopo 1-4 settimane) e poi progressiva riduzione del dosaggio di 5mg/die ogni settimana.
Consigliabile il trattamento a giorni alterni.
Farmaci citotossici se con gli steroidi non si ottengono miglioramenti in 1-3 mesi (azatioprina, metotrexate,
ciclofosfamide, ciclosporina.)
Il trattamento viene seguito con il dosaggio della CPK, e alla normalizzazione di questo indice si tende a
ridurre il dosaggio di prednisolone.

La malattia tende a chiudere il quadro per le complicanze polmonari, cardiache e renali, ma di norma nel
75% dei casi c’è sopravvivenza a 5 anni. La prognosi è migliore con i bambini e migliora con la precocità del
trattamento terapeutico. Molti pazienti riacquistano la normale funzionalità. Una recidiva si può manifestare
in ogni momento.
POLIMIALGIA REUMATICA
Malattia infiammatoria cronica dei muscoli prossimali senza astenia e atrofia, con aumento di VES e segni
aspecifici di infiammazione, a patogenesi sconosciuta.
E’ associata in alcuni pazienti all’arterite temporale con cefalea, disturbi visivi e dolore muscolare in corso di
masticazione.
F > M, età > 60 anni.

Si manifesta acutamente con dolore del collo e del cingolo scapolare, a riposo (mattutina) e rigidità
muscolare che si manifesta caratteristicamente dopo la cessazione delle attività fisiche (fenomeno del
gelling).

EMG: negativa
Biopsia: negativa
Segni associati:
VES elevata
Anemia normocromica normocitica
PCR elevata
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Le articolazioni colpite da dolore e rigidità non hanno segni di erosione e di sinovite (diagnosi differenziale
con AR)
.
Terapia
→ Prednisone mg/die (salire a 60mg/die in caso di concomitante arterite temporale). Scalare fino a dose
minima efficace al controlo dei sintomi.
FASCITE EOSINOFILA
Disordine simile alla sclerodermia caratterizzato dalla infiammazione simmetrica, con tumefezione e
indurimento, delle braccia e delle gambe nella porzione distale.
L’eziologia è sconosciuta. Tipica del sesso maschile, mezza età.

Si manifesta con dolore, tumefazione e infiammazione della cute, in genere in maniera insidiosa con
graduale riduzione dei movimenti. In seguito la zona colpita si indurisce e la cute diventa a buccia di arancia.
Oltre agli arti, possono occasionalmente essere interessate la faccia, il tronco, e comparire la sindrome del
tunnel carpale, mentre è costantemente assente il fenomeno di Raynaud.
Compaiono infine contratture muscolari, astenia e perdita di peso.

Dal punto di vista diagnostico si ha:


Eosinofilia (stadi precoci)
VES elevata
Ipergammaglobulinemia di tipo IgG policlonale.
No sieropositività per FR o ANA

Si conferma la diagnosi con la biopsia muscolare o con la RM.

La maggior parte dei pazienti risponde bene ad alte dosi di prednisone (40-60 mg/die), con successiva
riduzione e sospensione della terapia in 2-5 anni. In alternativa idrossiclorochina (200-400 mg/die)
LES
Malattia ad eziologia sconosciuta con lesioni tissutali e cellulari Anticorpi comuni del LES freq
provocate da auto anticorpi anti DNA e deposizione di Antinucleo 98%
immunocomplessi. Colpisce le donne 9:1 nell’età fertile. I meccanismi Anti-DNA 70%
immunopatogenetici sono: Anti SM (peptidi associati a RNA) 30%
attivazione policlonale e antigene-specifica dei B e dei T
Anti RNP 40%
mancata regolazione di questa attivazione
Anti RO SS-A 30%
Anti LA SS-B 10%
Alla base di queste alterazioni ci sono sia fattori genetici che ambientali.
Le associazioni più comuni sono con alcuni aplotipi MHC (C4AQ0 e B8DR3DW2) e gli ab anti DNA. Altri
dati suggeriscono la presenza di fattori genetici distinti dall’HLA, che le femmine esprimerebbero più dei
maschi.
I fattori ambientali sono ancor meno caratterizzati, in particolare risulta abbastanza chiarita solo
l’associazione fra raggi UVA e dermatite lupoide (essendo molti pazienti fotosensibili).
Insomma i soggetti hanno una predisposizione genetica al lupus: l’esposizione a differenti fattori ambientali
ed altre variabili individuali sconosciute concorrono poi per realizzare diversi quadri clinici, ognuno dei quali
soddisfa diversi criteri per la diagnosi di lupus con diverse manifestazioni cliniche.
Clinica
La malattia può esordire come patologia sistemica o interessare inizialmente un solo organo (nel qual caso
altre alterazioni si sviluppano presto). Gli auto anticorpi sono sempre presenti fin dall’inizio. La malattia di
norma segue un iter di continue riacutizzazioni dopo breve periodi di quiescenza, ma può anche avere una
forma aggressiva rapidamente fatale. Solo il 20% dei pazienti va incontro ad una remissione completa.
L’esordio, comunque, varia enormemente da caso a caso.

Sintomi sistemici: Molto evidenti, nausea, febbre, anoressia, perdita di peso, malessere
Muscoloscheletrico: Atralgie e mialgie con dolore spesso sproporzionato all’obbiettività clinica di un
gonfiore simmetrico delle articolazioni (interfalangee, polsi e ginocchia). Noduli sottocutani e
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miopatia infiammatoria. Le poliatriti acute e intermittenti sono presenti nel 90% dei soggetti e
possono persistere per anni prima che si abbiano altri sintomi.
Cute: Rash maculare “a farfalla” nelle guance e nel dorso del naso, fotosensibile e non cicatrizzante,
esteso anche alle orecchie. Comune anche un rash più diffuso delle aree esposte al sole, indice di
una prossima riacutizzzione. Alopecia, con tendenza alla ricrescita dei capelli. Alcuni pazienti
presentano un sottogruppo detto LECS (Lupus eritematoso cutaneo subacuto), caratterizzato da
lesioni cutanee estese e ricorrenti, fotosensibili, ipopigmentate e non cicatrizzanti, ma non c’è
coinvolgimento del SNC e del rene. Sia nel LECS, LES e LED si possono avere vasculiti, porpora,
ulcera del cavo orale, gangrena delle dita.
LED (Lupus eritematoso discoide): caratterizzato da lesioni deturpanti circolari, con una zona centrale
cicatrizzante con perdita completa degli annessi. Tali lesioni sono del cuoio capelluto, del viso e
delle aree scoperte delle braccia, schiena e collo. Il 20% dei LES sviluppa LED; il viceversa avviene
solo nel 5% dei casi.
Rene: In quasi tutti i pazienti si riscontrano depositi glomerulari di Ig e di immunocomplessi, ma solo
nel 50% si ha una nefrite con proteinuria persistente. Di questi, molti presentano una
glomerulonefrite mesangiale o proliferativa focale. Questi si limitano alla nefrite e non c’è bisogno
di una terapia aggressiva. Altri sviluppano una GN proliferativa diffusa o una GN membrano-
proliferativa, in cui la progressione all’insufficienza renale è garantita se non c’è una terapia
immunosoppressiva potente. Il monitoraggio degli indici renali e la scelta della terapia sono cose
importanti. Vedi oltre per la classificazione della nefropatia lupica.
SNC: Tutti i distretti possono essere interessati, sia le meningi che i nervi che il midollo spinale. Spesso
le manifestazioni acute si hanno quando la malattia è già in fase avanzata. Le manifestazioni più
frequenti sono modeste alterazioni cognitive, convulsioni di qualunque tipo, depressione e ansia.
Sono presenti con minor frequenza una serie di manifestazioni neurologici focali. La diagnosi delle
alterazioni neurologiche non è sempre facile perché possono non essere correlate agli altri segni di
malattia, e quindi richiede l’esecuzione di analisi come l’osservazione del liquor e la RMN.
Sistema vascolare: Una delle complicazioni più temute è il verificarsi di trombosi in ogni distretto.
Invece che alle vasculiti, sembrano legate all’associazione fra anticorpi antifosfolipidi e processi
coagulativi. Inoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli
immunocomplessi, e l’iperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare
coronaropatia con angina instabile.
Ematologia:
Anemia da disordine cronico. In casi più rari anemia emolitca può essere provocata dalla
presenza di anticorpi anti-eritrociti.
Piastrinopenia e linfocipenia in genere modeste. Più raramente è possibile che si verifichi una
sindrome emofagocitica acuta con pancitopenia fulminante.
Presenza di anticoagulante lupico, che è un ab anti fosfolipidi che può associarsi a
trombocitopenia e stato di ipercoagulabilità (diversamente da come suggerisce il nome) e
produrre una sindrome peculiare detta “sindrome da anticorpi antifosfolipidi”, con:
Trombocitopenia
Aumento del TPT
Trombosi arteriosa o venosa
Aborti spontanei (da trombosi dei vasi placentari)
Perdita del feto nel 3° trimestre di gravidanza
Apparato cardiopolmonare:
Pericardite con versamenti che possono causare tamponamento. La pericardite costrittiva è rara.
Miocardite con aritmia e morte improvvisa
Pleurite ricorrente
Polmonite lupica con infiltrato transitori
Causa più comune di polmonite associata al LES è una atipica provocata da infezioni che evolve
verso la fibrosi.
Complicazioni rare ma pericolose sono l’ARDS e l’emorragie intralveolare massiva
Gastroenterico: Nausea, diarrea e senso di malessere correlabili con una peritonite lupica. Altre
manifestazioni possono essere vasculiti intestinali che possono portare alla perforazione. Come
manifestazione della malattia di base o effetto della terapia si può avere una pancreatite acuta.
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Manifestazioni oculari: Vasculite retinica. Brutta manifestazione che può portare a cecità nell’arco di
pochi giorni. Altre minori sono la congiuntivite, episclerite, neurite ottica e sindrome sicca.
Altre manifestazioni:
Adenopatia generalizzata
Splenomegalia (10%)
Endocardite di Libman-Sacks (vedi parte di cardiologia)
Vasculite delle coronarie
Nefrite lupica
Compare nel 50% dei pazienti, ed è estremamente variabile dal punto di vista clinico e anatomopatologico.
E’ la principale fonte di mortalità e morbilità nei pazienti con LES.
La patogenesi è la deposizione di IC circolanti, e si diagnostica con l’agobiopsia renale, utile anche per la
classificazione e il follow-up.

Classificazione WHO della nefrite lupica


Classe I Glomeruli normali
Classe II Alterazioni mesangiali pure
IIA: Normale in M.O., depositi mesangiali in I.F./ M.E.
II B: Ipercellularità mesangiale e depositi
Classe III Glomerulonefrite focale e segmentale
IIIA: lesioni necrotizzanti attive
IIIB: lesioni attive e sclerosanti
IIIC: lesioni sclerosanti
Classe IV Glomerulonefrite proliferativa diffusa
IVA: senza lesioni segmentali
IVB: con lesioni attive e necrotizzanti
IVC: con lesioni attive e sclerosanti
IVD: con lesioni sclerosanti
Classe V Glomerulonefrite membranosa
Pura
Associata a lesioni della classe II
Classe VI Glomerulosclerosi
Diagnosi e laboratorio
ANA (anti nuclear antibodies) sono il parametro più affidabile presente nel 95% dei malati con lupus ma
non sono specifici. si ricercano come primo test di ruotine con IF.
In seguito al positività per gli ANA si ricercano gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA),
con ELISA. Questi sono altamente specifici per il LES ma poco sensibili.
Viene spesso trovato l’anticoagulante lupico (anticorpi anti fosfolipidi, alla cui famiglia appartiene
anche l’AB anti cardiolipina, responsabile dei FP nei test per la sifilide), attraverso un test di
immunoassorbimento mediante enzimi legati agli anticorpi.
Altri anticorpi utilizzabili nella diagnosi sono:
Anti-Ro (SSA) e Anti-La (SSB). Anticorpi della sindrome di Sjogren, affatto specifici
Anti Sm. Altamente specifici ma poco sensibili
Anti RNP e anti Jo-1 (meno usati)
ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva. Spesso c’è anche linfopenia
CH50 (test di attivazione del complemento) è la misura più specifica dell’attività complementare ma è
soggetto a molti errori di laboratorio.

Sono possibili falsi positivi nelle reazioni per la sifilide, specialmente se sono presenti anticorpi
antifosfolipidi.
Per la diagnosi clinica di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito:
Rash malare
Lupus discoide
Fotosensibilità
Ulcere al cavo orale
Artrite
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Sierositi
Nefropatia
Danno neurologico
Alterazioni ematologiche (compresa la sindrome da anticoagulante lupico, e quindi gli aborti ripetuti)
Disordini immunologici
Anticorpi antinucleo

Prognosi: 2 anni Æ 90-95%


5 anni Æ 82-90%
10 anni Æ 71-80%
20 anni Æ 63-75%
La causa più comune di morte è l’insufficienza renale, seguita dalle infezioni. I fattori associati ad una
prognosi infausta sono alti livelli di creatinina sierica (>1,4 mg/dl), sindrome nefrosica con proteinuria
>2,6g/24h, anemia, ipoalbuminemia e carenza del complemento.
Molti pazienti vanno incontro a remissioni che possono durare anni. Circa il 50% di questi ci rimane per
decenni, spesso per sempre.
Terapia
Non si cura in maniera specifica. La terapia è sintomatica e mira a controllare le riacutizzazioni acute gravi e
a ridurre la sintomatologia a livelli accettabili, a costo degli effetti collaterali di alcuni farmaci.

Malattia lieve o remittente


FANS, antimalarici, idrossiclorochina, DHEA (per ridurre la dose di steroidi), per il trattamento delle
artralgie in quei pazienti che presentano malattia lieve senza manifestazioni che mettono in pericolo
la vita (20%).
Anticoagulanti per impedire gli effetti della trombocitopenia e dell’anticoagulante lupoide.

Malattia grave
Immediata terapia corticosteroidea, a dosaggi diversi a seconda della manifestazioni:
Porpora, anemia: 60 mg/die
Sierosito: 20-60 mg/die
Danno renale: 40-60 mg/die
Terapia con immunosoppressori (azatioprina o ciclofosfamide) per danno renale grave e interessamento
del SNC
Eparina e Warfarina per trombosi o embolia polmonare
Trattamento energico delle infezioni intercorrenti, soprattutto in gravidanza
In gravidanza, trattamento preventivo con eparina per scongiurare gli aborti spontanei da
trombosi dei vasi placentari
LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE
Forma frusta di LES che colpisce prevalentemente la cute con macule nettamente circoscritte eritematose,
con occlusione follicolare e desquamazione.
Le macchie, inizialmente eritematose di 5-10 mm, si diffondono agli zigomi e alla radice del naso, e sul
cuoio capelluto.
Possono persistere per anni e recidivare: forme più gravi si hanno con macchie estese a tutta la regione
superiore del corpo.
In genere sono fotosensibili, compaiono sulla cute esposta e peggiorano con il sole; l’interessamento delle
mucose è frequente e grave (specie in bocca).

La singola lesione, non trattata, si estende graudalmente in periferia mentre la zona centrale si atrofizza
lasciando una cicatrice che non retrae.
E’ frequente l’alopecia, e possibile un coinvolgimento sistemico in genere non grave.

Si diagnostica clinicamente, e l’unico problema è distinguere un LES con lesioni cutanee discoidi da un LED
con interessamento sistemico (ma alla fine sono molto simili). Comunque, nel LED di solito non ci sono gli
AB anti DS-DNA.
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Il trattamento è precoce:
Limitazione dell’esposizione al sole, uso di filtri solari
Lozoni topiche cortisoniche (betametasone)
Idrossiclorochina per via sistemica

CONNETTIVITE MISTA
Malattia caratterizzata dall’associazione di manifestazioni del LES, della sclerodermia, della polimiosite e
dell’artrite reumatoide. La presenza di anticorpi anti RNP (ribonucleoprotenine) plasmatiche permette di
catalogarla come una malattia a sé.
Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di più le donne.
I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva.
Clinica
Esordio classico: fenomeno di Raynaud, mani gonfie, artralgia, mialgia e astenia. Le varie manifestazioni
che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni.
Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia.
Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremità distali e del volto, mai del tronco
Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilità
Dolori, rigidità e tumefazioni delle articolazioni periferiche
Deformità delle mani come nell’AR ma senza erosione ossea
Lesioni muscolari tipiche della polimiosite, con alterazioni dell’EMG e aumento degli enzimi muscolari
85% dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico. Abbastanza comune la
pleurite.
25% presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve.
70% manifestazioni gastroenteriche, alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico
30% pericardite e disturbi del cuore
Anemia da disordine cronico
Test di Coombs + nel 60% dei pazienti ma rara l’anemia emolitica
Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti
Anticorpi anti U1 RNP, specifici per una proteina di 70KD legata all’RNA a basso peso molecolare.

Il trattamento di questa patologia è lo stesso delle forme cliniche che si presentano. Di per sé è abbastanza
benigna, più della metà dei pazienti ha un decorso favorevole, ma dipende parecchio dal tipo di connettivite
che si sviluppa in seguito. La sopravvivenza a 10 anni è dell’80%.
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PARTE SECONDA
MALATTIE GASTROENTEROLOGICHE
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CAP 1 MALATTIE ESOFAGEE


SEGNI GENERALI DI INTERESSAMENTO ESOFAGEO
Disfagia
Sintomo definito come sensazione di “blocco” del passaggio del cibo attraverso la bocca, la faringe o
l’esofago, che non riguarda l’atto deglutizione ma si manifesta dopo di essa. Può essere o no accompagnata
da dolore, nel qual caso si chiama odinofagia.
Si distinguono principalmente due tipi di disfagia;
→ Disfagia meccanica: prodotta da un bolo di grosse dimensioni, da un restringimento o dalla
compressione esterna del lume esofageo.
→ Disfagia motoria: difficoltà ad iniziare la deglutizione o anomalie della peristalsi prodotte da una
alterazione della muscolatura dell’esofago. Paralisi faringea, sclerodermia esofagea, acalasia, spasmo diffuso
esofageo.

Anamnesi e dati importanti:


Nella patologia meccanica si ha prima la disfagia per i solidi e poi anche per i liquidi; nella motoria
subito per entrambi
Nella sclerodermia si ha disfagia per i solidi sempre, e disfagia per i liquidi solo nella posizione supina
La disfagia infiammatoria dura poche ore o settimane, mentre quella del carcinoma permane per mesi
La aspirazione di cibo durante la deglutizione è segno di paralisi del faringe
Un forte calo ponderale, sproporzionato alla disfagia, è segno di carcinoma
Dolore esofageo
Essenzialmente come pirosi retrosternale che si propaga verso l’alto o verso il basso, e quando è grave si
estende ai lati del collo e del torace. Di solito la pirosi è sintomi di un reflusso, e si accompagna alla
sensazione di liquido caldo in gola o a rigurgito di acido.
Si accentua con la flessione in avanti del tronco e dopo i pasti, diminuisce nella posizione eretta, dopo
l’assunzione di acqua o di saliva, o antiacidi.
Per odinofagia si intende la comparsa di dolore durante l’ingestione del cibo, accompagnata da alterazioni
del transito. E’ una condizione comune nelle esofagiti, da qualsiasi causa, ma non peptiche.
Rigurgito
Comparsa, senza conati, di materiale acido, gastrico o esofageo, in bocca. Se c’è una ostruzione dell’esofago
distale, il cibo che torna in bocca è quello non digerito, associato a muco di sapore sgradevole. Se invece c’è
una incontinenza di entrambi gli sfinteri esofagei, si ha un reflusso gastrico con acido e cibo non digerito
amaro.
Questo materiale se va nella laringe provoca tosse e senso di soffocamento che svegliano il paziente la notte.
Raramente polmonite “ab ingestis”.
REFLUSSO ESOFAGEO
La malattia da reflusso gastroesofageo è uno degli aspetti della malattia peptica. Questa forma colpisce il
10% della popolazione.
E’ caratterizzata da lesioni della mucosa esofagea secondarie al reflusso in essa di materiale proveniente
dallo stomaco (esofagite peptica), dal duodeno (esofagite biliare o alcalina).
Epidemiologia
La malattia interessa in maniera più o meno grave il 10% della popolazione, M/F = 2:1, V decade di vita.
Incidenza 86/100000 mortalità 0.17/100000. Più frequente nei Paesi industrializzati.
Patogenesi
Il singolo episodio di reflusso si ottiene con la alterazione dei meccanismi antirefluesso dell’esofago e con la
presenza di condizioni gastriche che lo facilitano.
La barriera anti – reflusso sopporta pressioni di 20 – 30 mm Hg; la pressione gastrica è normalmente
superiore a quella esofagea e il reflusso si crea quando il LES ha un tono basale inferiore a 6-8 mm Hg. Le
cause della malattia possono essere dipendenti quindi dalla inadeguata chiusura della barriera o dall’aumento
della pressione gastrica. Le fibre del LES non sono né adrenergiche né colinergiche, ma rispondono al VIP e
al NO
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Cause esofagee:
Ipotonia del LES (sclerodermia, fumo di sigaretta, beta adrenergici, esofagite, farmaci calcioagonisti e
colinergici.
Inappropriato rilascio del LES (aumento del numero e della durata dei rilasciamenti)
Manovre chirurgiche ed endoscopiche
Diminuzione della clearence esofagea
Esofagite e diminuzione della resistenza della mucosa facilitano la produzione
Cause gastriche: di lesioni del LES
Ritardo dello svuotamento
Reflusso duodeno – gastrico, da asincronismo della peristalsi dei due organi
Aumento del volume gastrico (pasti abbondanti)
Vicinanza del contenuto gastrico con la giunzione esofagea (clinostatismo)
Aumento della pressione gastrica (obesità, gravidanza, ascite, abiti stretti)
Ernia iatale da scivolamento (perdita della componente crurale della barriera)

Il 10% delle situazioni riconosce un carattere idiopatico.


Clinica
Gli effetti del reflusso dipendono dalla sua entità, ossia da un insieme di vari fattori come:
frequenza e durata degli episodi (il reflusso singolo è un evento fisiologico)
quantità del materiale refluito e sue caratteristiche
capacità di clearence dell’esofago
potere neutralizzante della saliva

Sintomi tipici sono la pirosi e il rigurgito (risalita nella bocca di materiale gastrico)
Sintomi invece definiti atipici sono:
il dolore toracico non cardiaco singhiozzo
l’eruttazione odinofagia
la scialorrea bolo isterico
alterazioni del gusto disfagia (indica l’evoluzione a stenosi peptica)

Complicazioni importanti della malattia da reflusso possono essere una modesta emorragia, lesioni
dell’apparato respiratorio quando il reflusso è importante e c’è aspirazione del materiale refluito.
Una importante sequela di complicazioni sono i danni alla mucosa:
Esofagite lieve: infiltrato di cellule infiammatorie granulate, iperplasia delle cellule basali e
allungamento delle papille dermiche, in assenza di lesioni endoscopiche di rilevante evidenza.
Esofagite erosiva: lesioni evidenti all’endoscopia, con iperemia molto evidente, friabilità e ulcerazioni
che provocano sanguinamento ed emorragia digestiva

Stenosi peptica: danno della mucosa secondario alla fibrosi infiammatoria, produce disfagia ed è
presente nel 10% dei soggetti con un reflusso. Le stenosi del reflusso sono lunghe pochi cm e distali
(giunzione fra epitelio cilindrico cardiale e pavimentoso esofageo.
Esofago di Barrett: progressiva sostituzione dell’epitelio pavimentoso pluristratificato dell’esofago con

Grado I: edema con erosioni non confluenti


Grado II: erosioni confluenti ma non di tutta la circonferenza esofagea
Grado III: erosioni confluenti estese a tutta la circonferenza
Grado IV: ulcerazioni e/o stenosi peptica

epitelio metaplastico, di tipo gastrico o intestinale, comunque colonnare. Il Barrett è da considerarsi


a tutti gli effetti una lesioni displastica precancerosa, che aumenta il rischio di insorgenza di un
adenocarcinoma esofageo.
La diagnosi di Barrett era un tempo distinta in due sottogruppi (short e long Barrett) a seconda della
lunghezza della lesione (maggiore o minore di 3 cm).
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I criteri oggi necessari alla diagnosi si basano invece sulla vicinanza del reperto dalla ZZL e sul tipo di
metaplasia: in anatomia patologica, una metaplasia di tipo fondo gastrico non è da considerarsi un
Barrett.
La metaplasia intestinale di Barrett è di tre tipi:
tipo gastrico
tipo cardiale
tipo intestinale: questa forma può evolvere in adenocarcinoma della giunzione esofago-gastrica, che si
manifesta con calo ponderale e disfagia rapidamente progressiva.
Diagnosi
Anamnesi con fattori di rischio e indicazione dei sintomi tipici
Evidenza di reflusso alla radiografia. Si ha solo nelle forme molto avanzate
Registrazione del pH intramurale esofageo, con un elettrodo ingerito dal paziente, e Phmetria dinamica
nelle 24 ore. L’elettrodo viene fissato 5cm al di sopra del LES, e il test è positivo quando il pH non
cambia fra questo livello e lo stomaco, e diminuisce in seguito a manovre di compressione gastrica.
I fenomeni di reflusso sono ortostatici nel 10-33%, clinostatici 25-46%, biposizionali nel 65-75%
dei casi. Cut-off fissato a pH 4.
Esofagogramma con pasto bariato. Utile per identificare le erosioni e le stenosi peptiche, nonché
l’evidenza di un adenocarcinoma.
EGDS con prelievi bioptici multipli: diagnosi del Barrett in assenza di alterazioni radiografiche.
Evidenzia anche esofagite erosiva e stenosi peptica distale
Manometria completa: fornisce informazioni sull’attività del LES e sulla funzione motoria dell’esofago.
Test di Bernstein: infusione nell’esofago di HCL 0,1 N. Questo crea pirosi retrosternale solo nei pazienti
con esofagite. Il test è controprovato dalla ingestione di soluzione fisiologica, che non provoca
bruciore nei soggetti normali.
Test di clearance acida dell’esofago: valutazione pHmetrica del numero di deglutizioni necessarie perché
l’esofago si liberi di 10ml di soluzione di HCL 0,1 N.
Terapia
Riduce il reflusso, neutralizza l’acidità del materiale refluito, migliora la clearance esofagea, protegge la
mucosa.
Evitare cibi e sostanze ipotonizzanti del LES, evitare di dormire con la testa bassa, perdita di peso,
abolizione delle cause che provocano aumento della pressione addominale
Evitare l’assunzione di liquidi abbondanti durante i pasti
Antagonisti per i recettori H2
Farmaci procinetici 30’ prima dei pasti e prima di dormire
Inibitori della pompa protonica
Dilatazione chirurgica e/o farmacologica della stenosi peptica
Monitoraggio endoscopico dell’esofago di Barrett (evoluzione ad adenocarcinoma 8-10%).
Trattamento chirurgico: avvolgimento del fondo gastrico attorno al LES
Trattamento della malattia da reflusso biliare: neutralizzazione degli acidi biliari con colestiramina,
NaAl, sucralfato (buon citoprotettore)
CARCINOMA DELL’ESOFAGO
Interessa prevalentemente la parte media dell’esofago (parte toracica), ha una incidenza che non è
elevatissima ma comunque estremamente variabile e una mortalità invece molto elevata (50%).
Epidemiologia
Aree ad alta incidenza che si spiegano con peculiarità delle abitudini alimentari.
Maschi > femmine 3:1, eccetto in Iran.
In Italia la situazione è la seguente: incidenza 6/105 maschi, 1,5 femmine (più frequente al nord, 10-12 casi)
Età media di insorgenza verso la 5°-6° decade.
Eziopatogenesi
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I fattori eziologicamente correlati sono molti e di varia natura. Tutte


queste cause finiscono, in vario modo, per provocare un danno Alcool
infiammatorio della mucosa, che si evolve in una rigenerazione Fumo
continua. In seguito si ha displasia, metaplasia e cancro. Esofago di Barrett
In Africa, la presenza di cibi non conservati provoca la fermentazione Acalasia (ristagno di cibo)
Diverticolo
Classificazione
Ingestione di caustici
Ci sono due aspetti morfologici del cancro esofageo: il carcinoma,
Radiazioni
fino a poco tempo fa considerato il 75% dei tumori di questo tipo, che
S. di Plummer Wilson
si sviluppa dall’epitelio squamoso, e l’adenocarcinoma, molto più
Aflatossina fungina
raro, che prende origine dall’epitelio cilindrico dell’esofago distale che
Reflusso gastrico persistente
va incontro al Barrett, e solo da questo perché l’esofago non ha
Condizioni socioeconomiche
ghiandole mucose.
scadenti
Gli adeno sono più simili al tumore dello stomaco e hanno una
alterazione della p-53.
Le forme più frequenti sono ulcerative o polipoidi, queste ultime meno rappresentate.
Clinica
Esordio: bruciore urente, disfagia progressiva inizialmente per i solidi e quindi per i liquidi, e rapido
calo ponderale. Molto spesso al momento della diagnosi la malattia si presenta in uno stadio già
inguaribile, poiché si avverte disfagia quando la stenosi supera il 60% del lume.
Odinofagia, sensazione di corpo estraneo
Rigurgito
Calo ponderale
Polmonite “ab ingestis”
In presenza di una disfagia insorta di recente, ipotizzare sempre la neoplasia, anche se spesso la causa è
benigna.

Diagnosi
Il carcinoma da segno di se quando occupa il 60% del lume, e in questo caso è regolarmente troppo tardi per
un intervento chirugico. Ogni volta che si instaura una disfagia progressiva, si deve ipotizzare la possibilità
di un carcinoma.

L’esame di elezione è l’EGDS con biopsie multiple; importante l’ECO-EGDS per l’indagine in
profondità della parete.
La radiografia con mezzo di contrasto mette in evidenza lesioni già sintomatiche.
Esami utili per la stadiazione sono:
TAC
Broncoscopia (analisi di metastasi e perché gli stessi fattori di rischio per il carcinoma
dell’esofago sono implicati nella genesi di tumori del bronco e del collo)
Ecografia
RMN
Laparoscopia (ricerca di metastasi)

Tx: tumore non valutabile


T0: assenza M0: no metastasi Nx: linfonodi non valutabili
T1s: carcinoma intraepiteliale in situ M1: metastasi presenti N0: no metastasi
T1: invasione sottomucosa Ml: metastasi linfonodali a N1: metastasi regionali
T2: invasione muscolare distanza
T3: invasione avventizia
T4: metastasi di organi prossimali

Le possibilità di diffusione del tumore sono:


Longitudinale, lungo la mucosa esofagea
Per contiguità interessamento dell’albero bronchiale e aorta, pericardio e a. polmonare
Diffusione linfatica: mediastinici posteriori , addome superiore e collo.
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Diffusione ematica: polmoni e fegato. Queste metastasi non hanno in genere nessuna possibilità di
terapia risolutiva, nemmeno chirurgica.

La prognosi è così sfavorevole soprattutto perché non avendo l’esofago una sierosa, la diffusione è
immediata.
Terapia
Essendo la prognosi gravemente infausta (sopravvivenza a 5 anni <5%), molti medici preferiscono un
trattamento palliativo, ad esempio:
Eendoprotesi dilatativa
Terapia fotodinamica
Laserterapia endoscopica
Mucosectomia endoscopica

La chirurgia è palliativa nella maggior parte dei casi, quando la forma scoperta è non localizzata. La forma
più localizzata può invece essere asportata con resezione chirurgica, ma solo nel 40% dei casi, e spesso
rimangono recidive ai margini della lesione.

Il ricorso alla chemioterapia da effetti difficilmente valutabili, spesso anche in relazione alle generali
condizioni del paziente, che sono di norma scadenti.
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CAP 2 PATOLOGIA DELLO STOMACO


GASTRITI
Gastrite acuta
Infiammazione della mucosa di tipo erosivo od emorragico, con infiltrato cellulare scarso o assente,
caratterizzata da angioflogosi e associata ad una manifestazione clinica significativa ed evidente,
rappresentata principalmente da:
Sanguinamento: può essere occulto e dare un’anemia Fe carenziale da stillicidio cronico, oppure
palesarsi con un’ematemesi.
All’es. endoscopico si repertano erosioni (soluzioni di continuo della mucosa, con bordo iperemico, non
oltrepassanti la muscularis mucosae), ed emorragie subepiteliali (strie rossastre eritematose).
Lieve dolore epigastrico, tipo pirosi
Anoressia
Nausea
Vomito

Le cause della gastrite acuta sono principalmente:


Stress
Helicobacter ed altri agenti infettivi
Farmaci (FANS e citostatici)
Alcool
Caustici
Traumi ed agenti fisici
Radiazioni
Ischemia (blocco delle attività protettive della mucosa, retrodiffusione degli ioni H+)
Gastrectomia
Forme idiopatiche
Terapia
→ prevenzione del sanguinamento con antiH2 e antiacidi
Gastrite cronica
Infiammazione della mucosa con infiltrato costituito prevalentemente da linfociti e plasmacellule, segni
clinici poco evidenti. Possono essere distinte in forme non specifiche, primitive e che possono presentare
metaplasia intestinale, o in forme specifiche, secondarie cioè ad altre patologie.

La forma cronica della gastrite è una evoluzione di quella superificiale, che si apprfonda nella mucosa fino
ad un quadro di atrofia gastrica¸ con una diminuzione della mucosa, dell’infiltrato a spese del connettivo. La
parete nel complesso risulta assottigliata, e all’esame endoscopico è possibile vedere la rete vasale
sottostante.

Con l’evoluzione della malattia, si osserva una metaplasia intestinale di tipo colonnare, che può avere un
rischio di progressione a carcinoma gastrico.

Esistono diversi tipi di gastriti croniche, classificate in genere in maniera eziologica.


→ Infezione da H. Pylori: vecchia classificazione B delle gastriti, è la forma più comune di gastrite cronica
specifica. Colpisce inizialmente l’antro ma tende ad estendersi al fondo e al corpo con il passare del tempo,
circa 15-20 anni. L’incidenza è elevatissima, raggiunge il 78% nei soggetti oltre i 50 anni e praticamente il
100% nei soggetti oltre i 70 anni. Il batterio colonizza lo stomaco, in modo proporzionale alle lesioni
incontrate, ma tende a scomparire quando si ha la progressione ad atrofia gastrica. Il reperto infiammatorio
tipico è caratterizzato da infiltrato infiammatorio nella mucosa, prodotto da PMN che non supera la
lamina propria. La malattia evolve verso gastrite atrofica multifocale, atrofia gastrica completa, o metaplasia
intestinale. Il trattamento con antiacidi inibitori H2 provoca un peggioramento del quadro clinico. La gastrite
da Helicobacter è epidemiologicamente correlata al cancro dello stomaco, anche se non si è ancora
identificato un meccanismo di azione diretto del batterio, che probabilmente agisce in maniera indiretta con
l’infiammazione. I meccanismi con cui si pensa possa agire il batterio sono:
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Modificazioni della composizione del muco gastrico con aumento della sensibilità della mucosa
Diminuzione della secrezione gastrica dell’acido ascorbico e favorisce la secrezione di composti
cancerogeni nitrosi
Infiammazione della mucosa gastrica che produce iperplasia
Sviluppo del tessuto linfatico associato alla risposta immune (aumento del rischio per MALT)

→ Gastrite autoimmune: vecchia classificazione A delle gastriti, è una delle forme più rare, che colpisce
specificamente corpo e fondo. La gastrite atrofica autoimmune si associa spesso alla presenza di Ab anti
cellule parietali e anti fattore intrinseco, ed è alla base della anemia perniciosa di Addison Biermer. In più
del 50% dei casi di gastriti di tipo A c’è anemia perniciosa. Infatti le cellule che secernono il FI sono le
stesse che producono HCl. La secrezione di gastrina rimane invece normale perché le cellule dell’antro sono
risparmiate, e quindi secernono l’ormone in risposta all’innalzamento del pH; l’aumento della secrezione
della gastrina può produrre una iperplasia delle cellule ECL con produzione di un tumore carcinoide.
Abuso di fumo-alcool
Reflusso duodeno-gastrico
Radiazioni
Idiopatica (eosinofila, granulomatosi, vasculiti)

→ Forme specifiche di gastrite


Gastrite linfocitica: infiltrato superficiale della mucosa da parte di cellule linfatiche T e di
plasmacellule che non infiltrano la mucosa. Il paziente è asintomatico, ma alla EGDS risultano delle
aree nodulari con una depressione centrale, che ricoprono ed ispessiscono le pliche gastriche.
Sembra correlata al morbo celiaco e si cura con corticosteroidi o cromoglicato sodico.
Gastrite eosinofila: infiltrato eosinofilo molto intenso, che si accompagna ad eosinofilia periferica, e
che può interessare la mucosa, la sottomucosa o lo strato muscolare, oppure estendersi a tutto lo
spessore del viscere. Si manifesta principalmente nell’antro, dove raramente si crea ispessimento
della parete tale da provocare problemi di svuotamento. Disturbo più frequente è dolore epigastrico
con nausea e vomito, e risponde bene ai glucocorticoidi.
Gastrite granulomatosa infettiva: istoplasmosi, candida, sifilide e TBC.
Gastrite granulomatosa secondaria al morbo di Crohn.
Gastrite da linfoma gastrico
Malattia di Ménétrier: Iperplasia della mucosa gastrica, di tipo foveale, limitata alle cellule superficiali
e mucose, con la distruzione delle cellule parietali e principali. Il colletto delle ghiandole si allunga e
diviene molto tortuoso, e le stesse pliche gastriche diventano più spesse e tortuose. Può esserci una
infiltrazione linfocitaria e può esserci metaplasia intestinale. La sintomatologia è ampia: c’è dolore
epigastrico, nausea e vomito. Può esserci sanguinamento gastrointestinale occulto, emorragia
conclamata rara, mentre è frequente una dispersione proteica con ipoalbuminemia. La diagnosi si
pone con la biopsia e l’osservazione delle pliche alterate; la terapia con inibitori della secrezione
gastrica e con dieta ad alto contenuto proteico.
Terapia
→ antiacidi, antiH2, inibitori della pompa protonica.
Trattamento dell’HP:
Nessun farmaco è efficace da solo nella terapia di questo batterio. Esistono molti schemi terapeutici.
SCHEMI TERAPEUTICI A DUE FARMACI EFFICACIA
Amoxicillina + omeprazolo 80%
Claritromicina + omeprazolo 75-80%
SCHEMI TERAPEUTICI A TRE FARMACI
Bismuto + metronidazolo + tetraciclina 80-90%
Claritromicina + metronidazolo + omeprazolo 90 –100%
SCHEMI TERAPEUTICI A 4 FARMACI
Bismuto + tetraciclina + metronidazolo + omeprazolo > 95%
Claritromicina + amoxicillina + metronidazolo + omeprazolo 85 – 90%
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ULCERA GASTRODUODENALE
Ulcera gastrica
Lesione profonda, penetrante anche negli strati al di sotto della muscolaris mucosae (a differenza delle
erosioni).
La maggior parte delle ulcere gastriche è localizzata nell’antro, immediatamente distale alla fine della
mucosa acido secernente del corpo stomacico (cioè in media a 2/3 della piccola curvatura). Le ulcere che si
sviluppano nel fondo gastrico sono spesso associate ad HP.

Max incidenza nella sesta decade, modesta prevalenza dei maschi sulle femmine. La patogenesi della
malattia è anche qui legata, come nell’ulcera duodenale, alla secrezione peptica.
C’è una correlazione importante fra ulcera gastrica e duodenale e H. Pylori
Altre cause importanti sono i FANS, responsabili del 15-20% delle ulcere, il reflusso duodeno gastrico, che
produce ristagno di cibo e retrodiffusione degli idrogenioni, e tutte le cause di gastrite che, mantenendosi nel
tempo, possono portare all’ulcera.
Clinica
Dolore epigastrico: evocato o accentuato dalla ingestione di cibo. L’ingestione di antiacidi è
meno efficace nel controllarlo. Il dolore dell’ulcera gastrica è tipicamente post-prandiale, a
differenza di quella duodenale in cui è notturno.
Nausea e vomito anche in assenza di una ostruzione meccanica (nella duodenale si hanno quasi
solo nella stenosi pilorica)
Calo ponderale secondario all’anoressia e al rifiuto del cibo, causa scatenante del dolore
Emorragia in circa il 25% dei casi
Perforazione molto più frequente che nell’ulcera duodenale, a causa dell’età media più
avanzata, del ritardo diagnostico e dell’interessamento peritoneale che è esteso

Le complicanze sono:
Sanguinamento (25%)
Perforazione (20%)
Cancro (> 5%)
Diagnosi
→ Esame radiologico con pasto bariato e EGDS. Le ulcere gastriche sono più frequentemente localizzate
nella piccola curvatura dell’antro.
Le lesioni piccole e che non compaiono nel contesto di una massa sono di solito benigne (diametro < 3cm).
Per definire con esattezza la natura si fanno 6 prelievi bioptici del fondo e dei margini.
L’acloridria, pur essendo rara, è un indice piuttosto specifico di carcinoma gastrico.
Importanti test per determinare la presenza di HP sono il test dell’ureasi su campione bioptico, il test del
respiro con urea marcata.
lcera duodenale
Più del 90% delle ulcere duodenali si trovano nella prima porzione del duodeno, ad una distanza di 3 cm dal
piloro. La prevalenza della malattia si assesta attorno al 10% nei soggetti con la malattia, ma cresce con l’età,
raggiungendo un apice di circa 50-60% nei soggetti anziani. Si osserva raramente nei soggetti < 15 anni, al
contrario della gastrica che si ha anche nei bambini di 5 anni.
Ulcera duodenale
Eziopatogenesi
Si tratta di uno squilibrio fra fattori protettivi (muco e bicarbonato, PG, flusso sanguigno intramucoso,
velocità di turnover cellulare di 24-36h), e fattori aggressivi (pepsina, acido), adiuvati da fattori
ambientali come H. Pylori e il fumo.
Il fattore più importante sembra però la citotossina vacuolizzante del gene Cag-A ta, e i ceppi che ne sono
portatori sono quelli implicati nella patogenesi dell’ulcera duodenale.

Altre cause importanti possono essere:


FANS (azione gastrolesiva diretta o effetti sistemici mediati da PG e altre citochine)
Insufficienza vascolare
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Altre infezioni
Radio / chemioterapia
Mentre il 95% dei soggetti con ulcera gastrica è HP+, solo l’80% di questi paziente risulta positivo per il
batterio. Se si eradica l’infezione, la possibilità di avere recidive diminuisce fortemente.
Clinica
Dolore: Il dolore è il sintomo più tipico, in sede epigastrica, acuto a carattere urente. Compare
tipicamente a 90 – 180 minuti dal pasto, ed è alleviato dall’ingestione di cibo. Compare inoltre la
notte e spesso sveglia il paziente. Il cambiamento del tipo di dolore è di solito segno di prossime
complicazioni come la perforazione
Modalità di insorgenza: la malattia è tipicamente parossistica, con accessi dolorosi che durano giorni,
settimane o mesi, dopo i quali si mantiene in remissione per periodi di tempo generalmente più
lunghi. Il paziente spesso è asintomatico, così da sottovalutare la reale prevalenza della malattia.
Iperalgesia epigastrica: localizzata sulla linea mediana. In caso di perforazione, addome a tavola con
Blumberg diffusamente positivo
Ulcera pilorica: è considerata come duodenale per le caratteristiche della mucosa pilorica, ed ha in
effetti gli stessi sintomi, ad eccezione del fatto che il dolore si accentua con il cibo, e in caso di
stenosi pilorica può anche accompagnarsi a vomito.
Ematemesi, melena, più raramente enterorragia nel 20-30% dei casi
In alcuni casi c’è dispepsia non ulcerosa: nausea, vomito, difficoltà digestive e senso di malessere
generale in assenza di cause dimostrabili.

In genere le complicanze sono diverse come frequenza da quelle dell’uclera gastrica.


Sanguinamento Æ 30%
Perforazione Æ 10%
Stenosi pilorica cicatriziale Æ10%
Cancro Æ < 1%
Diagnosi
EGDS indispensabile nella maggior parte dei casi per la conferma dell’indagine radiologica, e
confermare il sospetto di un’ulcera come fonte di emorragia digestiva
Radiologia (oggi non più usata)
Biopsia gastrica, per ricercare la presenza di HP. Il duodeno è troppo sottile e la biopsia può dare una
perforazione. Inoltre l’ulcera duodenale non si associa a progressione a carcinoma, mentre quella
gastrica lo fa nel 5% dei casi, e la biopsia è più necessaria.
Diagnosi per HP:
Biopsia + test dell’ureasi sul materiale (invasivo)
Sierologia, Test del respiro (non invasivo)

Diagnosi differenziale con ulcera non infettiva e dispepsia non ulcerosa


Terapia delle ulcere gastroduoenali (malattia ulcerosa peptica)
→ trattamento dell’HP con protocolli terapeutici appropriati
→ H2 antagonisti (cimetidina)
→ inibitori della pompa protonica (omeprazolo)
→ prostaglandine (misoprostol) per aumentare la secrezione mucosa
→ sucrlafato per aumentare la rapidità di guarigione dell’ulcera
→ abtuacudi: 15-30 ml dopo 1h e dopo 3h da ciascun pasto. Più usato: idrossido di alluminio
→ terapia chirurgica delle ulcere non trattabili
SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON
Ulcere nel tratto intestinale superiore, marcata ipersecrezione acida gastrica, secondarie alla presenza di un
tumore pancreatico non insulare gastrina secernente. I tumori, che sono spesso multipli e di dimensioni
variabili da 1mm a oltre 20cm, si localizzano con uguale facilità nella testa del pancreas e nel duodeno. Il
90% di queste neoplasie si trovano nel triangolo dei gastrinomi, che è delimitato dalla giunzione coledoco
cistica, dalla giunzione fra terzo medio e inferiore del duodeno, e dal punto fra collo e testa del pancreas.
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Circa 2/3 dei gastrinomi sono maligni, e un paziente su tre sviluppa metastasi, per lo più nei linfonodi
regionali e nel fegato.

Nelle fasi iniziali della malattia viene riscontrata una aumentata secrezione acida, con sintomi tipici
dell’ulcera peptica, ma di entità maggiore, di più lunga durata, e di difficile risoluzione con la terapia
farmacologica.
Il 75% delle ulcere hanno la tipica localizzazione antrale, ma si trovano anche nel duodeno e nel digiuno.
Meno frequentemente esistono anche steatorrea (inattivazione acida della lipasi pancreatica) e diarrea (da
irritazione del tenue). La steatorrea può anche dipendere dalla incapacità delle micelle di aggregarsi a pH
acido.

La terapia ideale è la rimozione del gastrinoma. I trattamenti che in genere si fanno per le ulcere non
producono grandi benefici, e c’è una grande individualità nella risposta ad essi.

CANCRO DELLO STOMACO


In genere si tratta di adenocarcinoma, ma sono possibili anche linfomi, sarcomi, maltomi.

L’adenocarcinoma ha alta incidenza in Giappone, Cile e Finlandia. In tutto il mondo l’incidenza di questi
tumori è in costante e netta diminuzione, principalmente per il miglioramento delle condizioni di
conservazione dei cibi.

Italia: 25 casi /105 abitanti


Età di insorgenza: 50-70 anni
M/F Æ 2:1
Sopravvivenza a 5 anni: <15%
Fattori di rischio confermati sono:
Familiarità e ambientalità
Conservazione scadente dei cibi
Basso livello sociale
Dieta povera di frutta e verdura (antiossidanti)
Infezione da HP (oncogeno di prima categoria)
Dieta ricca di salati, conservanti, affumicati (Finlandia e Giappone)
Fumo di sigaretta

Questi fattori aumentano i nitriti prodotti dai batteri nitroriduttori. Gli alimenti avariati contenenti batteri e
l’HP incrementano la riduzione dei nitrati, i conservanti e il fumo di sigaretta introducono nitrati dall’esterno.
Un altro fattore che aumenta questa possibilità cancerogena è la presenza di batteri
Altro filone eziologico è la presenza di lesioni ulcerative o erosive della mucosa, che possono portare
attraverso un processo infiammatorio a metaplasia intestinale..

Dal punto di vista anatomopatologico, si osservano queste due forme, con caratteristiche cliniche e
morfologiche diverse:
Adenocarcinoma gastrico di tipo diffuso: tipico dei soggetti giovani, ha una prognosi peggiore. Le
lesioni interessano tutto lo stomaco, compreso il cardias, e provocano una diminuzione della
distensibilità parietale, dando il tipico aspetto a borsa di cuoio.
Adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale: soggetti anziani, aree ad alta incidenza. E’ il tipo di
carcinoma che origina dalla metaplasia intestinale secernente sialomucine. Si tratta di lesioni spesso
ulcerate, localizzate per lo più nell’antro e nel corpo, e precedute da stimoli infiammatori di lunga
durata. La prognosi è lievemente migliore.
Clinica
In genere i tumori asportabili sono asintomatici. Con il crescere della massa, inizia un senso di pienezza al
quadrante superiore dell’addome, fino ad un dolore marcato e persistente. Anoressia, sebbene molto
frequente, non è di solito un sintomo d’esordio.
A seconda della porzione interessata, l’esordio della malattia cambia:
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Fondo: interessamento del n. frenico Æ singhiozzo


Cardias: disfagia
Piloro: stenosi e vomito postprandiale
Infiltrativo: compressione e diminuzione del volume gastrico Æ sazietà precoce, anoressia e calo
ponderale
Ulcerativo: ematemesi ed anemia cronica
In caso di interessamento dei nervi addominali, le nevralgie specifiche sono molto dolorose. Nella metastasi
epatica, peraltro frequente, si hanno movimenti di ALP, AST, yGT.

La diffusione metastatica avviene frequentemente per continuità, al fegato, colon e pancreas. Il tumore di
Krukenberg metastatizza frequentemente all’ovaio per via transcelomatica. Può esserci metastasi ai linfonodi
addominali e sopraclaveari.
Diagnosi
CEA: di scarsa utilità nello stomaco, ma molto utile nel tumore del colon. Non è specifico, ma è utilizzato
nel follow-up dei pazienti, perché il suo elevamento può indicare la ripresa della malattia.

All’esame obiettivo, spesso normale, può evidenziarsi una massa epigastrica, epatomegalia, ascite,
cachessia. Sono segni che però accompagnano un tumore nello stadio avanzato.

Esame radiologico: evidenzia lesioni anche piccole, ma soprattutto mette in evidenza la presenza di
diminuita distensibilità, segno abbastanza precoce
Endoscopia con biopsie multiple delle ulcere, anche se non presentano all’esame radiologico segni di
malignità. Le lesioni limitate alla mucosa e alla sottomucosa guariscono nell’80% dei casi. Le
biopsie devono essere molto profonde, a causa della necessità di individuare anche i linfomi gastrici
che sono localizzati nella sottomucosa.
TAC spirale
Ecografia endoscopica
RMN

Stadio TNM Caratteristiche Sopravvivenza a


5 anni (%)
0 TsN0M0 Negatività linfonodale; limitato alla mucosa 90
1A T1N0M0 Linfonodi negativi, invasione della lamina propria o della 59
sottomucosa
1B T2N0M0 Linfonodi negativi, invasione della tonaca moscolare 44
2 T1N2M0 Linfonodi interessati; invasione della mucosa ma all’interno della 29
T2N1M0 parete
T3N0M0 Linfonodi negativi, estensione attraverso la parete
3A T2N2M0 Linfonodi interessati, invasione della tonaca muscolare o estensione 15
T3N1/2M0 attraverso la parete
3B T4N1M0 Negatività linfonodale, aderenza al tessuto circostante 3
4 T(1-4)N(0-2)M1 Metastasi a distanza

La terapia dipende dallo stadio di avanzamento del tumore. Precoce e localizzato ha successo l’asportazione
chirurgica, avanzato si fa palliazione con chemioterapia, tenendo però presente che ha poca risposta. Il
tumore gastrico non risponde quasi assolutamente alla radioterapia radiante.
In genere la terapia chirugica radicale è possibile solo in un terzo dei casi.
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CAP 3 LA DIARREA E LA STIPSI


DIARREA ACUTA
La definizione di diarrea indica una serie di criteri oggettivi e soggettivi.

Criteri oggettivi:
Aumento della massa fecale al di sopra di 200 grammi
Aumento della frequenza delle evacuazioni oltre 3 in 24h
Diminuzione della consistenza delle feci (liquide o poco formate)

Criteri soggettivi
Urgenza evacuativa
Tenesmo rettale
Incontinenza

Dal punto di vista patogenetico, la diarrea può essere distinta in 4 tipi a seconda del meccanismo con il quale
si instaura:
Secretoria: aumento della secrezione di ioni idrogeno e acqua, con o senza inibizione del normale
assorbimento intestinale. Infatti l’intestino assorbe ioni Na+ e glucosio tramite un sistema amp-
ciclico dipendente, ed estromette cloro e bicarbonato tramite un sistema sempre amp-ciclico
dipendente. L’aumento di amp-ciclico, dovuto a diverse tossine, produce la diminuzione del
riassorbimento e l’aumento della secrezione.
Osmotica: accumulo di sostanze attive nel lume, che richiamano acqua o sodio. Si verifica
nell’intolleranza al lattosio, nell’accumulo di Mg (lassativi osmotici), caramelle che contengono
sorbitolo.
Irritativa: alterazione infiammatoria della parete intestinale che provoca aumento della peristalsi e del
transito
Presenza di sangue o pus nel lume
Processi infiammatori della mucosa (S. dell’intestino irritabile)
Stimolo alla produzione di PG
Altre cause: forme miste
Diarree infettive
Fino al 50% delle diarree infettive riconosce come eziologia un virus
AGENTE FREQUENZA ETÀ STAGIONALITÀ
Rotavirus 30-35% 6-24 mesi (prima infanzia) Invernale
Altri virus 10-15% Prima infanzia Invernali – autunnali
Campilobacter 5-14% Prima e seconda infanzia Estivo
E. Coli 6-7% Tutte Estivo
Salmonelle 1-5% Tutte Fine estate, autunno
Shigelle 0-7% Tutte Indifferente
Yersinia enterocolitica 0-2% Inferiori a 5 anni Autunno
Eziologia sconosciuta 23% - -

Descriveremo adesso vari tipi di diarrea infettiva in relazione non all’agente infettivo, ma al meccanismo con
cui esso o le sue tossine agiscono.
Enterotossina liberata nel cibo (→D. ipersecretiva)
Si ha quando il cibo non contiene più il germe, ma soltanto la tossina.
I batteri implicati sono:
Stafilococco aureo enterotossigenico: cibi contaminati dopo la cottura o la preparazione. Gelati, creme,
latticini e latte sono i principali. Il periodo di incubazione è breve, 1-6 ore.
Bacillus cereus: farine, riso, altri cibi secchi non cotti. 12 ore.
Clostridium botulinum: cibi insaccati, inscatolati, conserve prodotti in maniera non sterile. Le spore
batteriche, che resistono alla bollitura, si aprono e si riproducono nel contesto di ambienti anaerobi
all’interno del cibo, producendo tossina. 12-36 ore.
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La sintomatologia è essenzialmente una diarrea secretiva (feci liquide, alcaline, ricche di elettroliti) non
sanguinolenta.
Non c’è febbre e segni infettivi: infatti non è presente il batterio, ma solo la tossina.
La guarigione è rapida, di solito in 24-48 ore, per l’esaurimento dell’attività tossinica che non viene più
prodotta.

Il botulino, invece, da una sintomatologia molto più grave con la ben nota (e temibilissima) paralisi flaccida
progressiva, ad alta mortalità. I sintomi GE sono del tutto secondari al quadro neurologico.
Colonizzazione dell’intestino e produzione in loco di tossina (→D. ipersecretiva)
Alcuni ceppi batterici colonizzano l’intestino, ma non provocano danno direttamente, bensì con la
produzione di una tossina.
Sono essenzialmente due ceppi molto simili, l’ETEC (Entero Tossigenic Escherichia Coli) e il Vibrio Colera,
che producono due tossine molto simili (la tossina colerica e la tossina VERO)

Le tossine provocano una aumento di AMP ciclico e di altri messaggeri analoghi, provocando il blocco della
pompa del sodio come descritto prima. Tutto questo non tocca la parete intestinale, indenne e la diarrea non è
sanguinolenta.
Tuttavia la sintomatologia è molto grave, soprattutto per il colera. Dopo una incubazione di 12 ore – 3 giorni,
si ha un esordio con dolori addominali crampiformi e anche vomito, sintomi infettivi, febbre alta.
Inizia la produzione di feci mucose, acquose, che rapidamente prosegue come perdita intestinale di materiale
molto liquido, con muco filante (feci ad acqua di riso).
Tale perdita, che può raggiungere anche i 15-20 litri al giorno, provoca rapidamente disidratazione e shock
del paziente.
La terapia è il sostegno del circolo, la reidratazione mediante flebo, e la somministrazione del siero
antitossina e antibiotici specifici.
Adesione diretta dell’enterocita da parte del patogeno (→D. osmotica)
Rotavirus
Giardia
EAEC (Entero Adesive Escherichia Coli)

Esiste un periodo di incubazione, in cui i germi colonizzano la mucosa e danneggiano. In realtà, sembra che
la cellula epiteliale non sia invasa, ma che i germi vi aderiscano provocando una semplice esclusione della
superficie assorbente dei villi.
Rimandando solo quindi funzionanti le cripte, avremo una prevalenza della secrezione sull’assorbimento, e
diarrea secretivo.
I rotavirus hanno una incubazione lunga, e coesiste una sintomatologia delle vie aree. La febbre dura poco,
fino al 2° giorno, e la diarrea dura 3-4 giorni.
Le feci sono liquide, acide, ricche di sostanze riducenti, acido lattico ed elettroliti.
Non sono presenti sangue, muco, leucociti
Lesione e invasione della mucosa (→D. infiammatoria)
Salmonelle minori
Salmonella Tiphi e paratiphi
EIEC (Entero Invasive Escherichia Coli)
EHEC (Entero Hemorragic Escherichia Coli)
Shigelle
Yersinia

Questi batteri invadono direttamente la mucosa, e in individui non resistenti si può avere attraversamento
dell’epitelio intestinale con setticemia.
L’invasione della mucosa provoca una diarrea osmotica sia per deficit digestivo che per il venir meno della
funzione assorbitiva; la flogosi può aumentare la produzione di PG e avere un effetto flogistico.
I batteri produttori di enterotossine possono incrementare la secrezione.
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In ogni caso avremo diarrea acquosa, con muco e sangue, e granulociti neutrofili. Le feci sono acide,
riducenti, con normali elettroliti.

Ci sono due tipi di complicazioni importanti e pericolose di questo tipo di infezione intestinale:
I ceppi EHEC e le Shigelle possono iniziare la produzione della tossina di Shiga o della SLT1 e 2
(Shiga Like Tossin). Questa tossina va in circolo, ha un effetto emorragico ed emolitico, e provoca
oltre alla sepsi e allo shock settico, una sindrome uremico-emolitica quasi sempre fatale
Le salmonelle tiphi e paratiphi vanno in circolo, provocando una infezione sistemica del SRE e dei
linfonodi di Peyer nota come “febbre tifoide”.
Colite pseudomembranosa
Malattia da antibiotici, assunti per via IM fino da due settimane prima, o per via orale di recente. Alcuni
antibiotici, fra cui in testa c’è la clindamicina (ma anche Vancomicina, Cefalosporine, Aminoglicosidi,
Penicillina) possono modificare la flora batterica intestinale aerobica, uccidendola a spese di quella
anaerobica. Essa è prevalentemente rappresentata dal C. difficilis, che vive nel colon normalmente in
competizione con i batteri commensali. Il colon si infiamma e produce delle membrane di fibrina ed altri
essudati, da cui il nome della malattia. Le membrane si osservano bene alla colonscopia, e ciò unito alla
coprocultura è sufficiente a fare una diagnosi, fortemente indicata anche dalla sola anamnesi.
La terapia specifica non è sempre necessaria, in quanto basta spesso sospendere la terapia antibiotica per
ottenere la guarigione.
Altre cause
Cause endocrine:
Ipertiroidismo
Addison
Feocromocitoma
Diabete mellito

Postchirurgiche:
Colecistectomia
Gastro resezione
Resezione intestinale
Malassormìbimento degli acidi biliari
Alcool
Farmaci (malox)
DIARREA CRONICA
Queste forme di diarrea seguono in genere cause diverse, e solo in una piccola parte sono infettive.
Essenzialmente si ha diarrea cronica per:
Enzimopatie intestinali
Sindrome dell’intestino irritabile
IBD e altre cause infiammatorie
Carico osmotico di soluti
Ipersecrezione di peptidi intestinali
Intolleranza alimentare (latte vaccino)
Malformazioni intestinali
Sindromi da malassorbimento e pancreatiti
Cause idiopatiche

Vedremo adesso le principali fra queste condizioni.

Enzimopatie intestinali
Le enzimopatie intestinali sono le malattie in cui i disaccaridi derivati dalla digestione dell’amido nelle altre
zone dell’intestino non sono a loro volta assorbiti per il deficit degli specifici enzimi digestivi, le
disaccaridasi.
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Sono i monosaccaridi, infatti, che possono essere assorbiti tramite un trasporto attivo facilitato (con carrier)
Na dipendente.
L’accumulo dei disaccaridi intestinali provoca un loro accumulo nel lume intestinale e un forte gradiente
osmotico, per cui si produce una diarrea importante, di natura, ovviamente, osmotica.
Ma non solo: gli zuccheri non assorbiti sono nutrimento per la flora intestinale, che li fermenta producendo
acidi grassi a corta catena che:
Aumentano ancora l’osmolarità intestinale
Provocano irritazione della mucosa

Le disaccaridasi che sono coinvolte in questi processi sono principalmente la lattasi e la maltasi. Entrambe
le patologie possono essere congenite (e in questo caso avere anche un esordio tardivo nell’età adulta), o
secondarie a qualsiasi altra condizione di danno intestinale: infatti questi enzimi si trovano in genere nella
parte apicale del villo e vengono quindi facilmente danneggiati.

La sintomatologia è una diarrea di tipo osmotico, acida, con elevata quantità di acidi grassi a corta catena
derivati dalla fermentazione del lattosio che irritano il perineo e possono essere misurati: il pH è 5-6, c’è
CO2 e ci sono residui di zuccheri non digeriti (sostanze riducenti misurabili al test di Kerry).
Sindrome dell’intestino irritabile
Detta anche sindrome del colon irritabile, è una delle patologie dell’alvo più frequente. La malattia pur
avendo del tutto benigna, può essere estremamente fastidiosa per il paziente. Non riconosce in genere una
causa organica, biochimica od infettiva, ma è praticamente una alterazione funzionale.
Principalmente, si osservano disturbi alternati dell’alvo, diarrea e stipsi, e una bassa soglia di stimolazione
intestinale. Tipicamente, in questi soggetti, basta un catetere da 50cc con aria insufflata nell’intestino, mentre
normalmente ce ne vogliono 200-250.
Altri criteri per la diagnosi sono:
Dolore o fastidio addominale, alleviato dalla defecazione e accentuato dal cambio di tipo di disturbo
(stipsi ÍÎ diarrea)
Cambio della frequenza dell’alvo
Cambio della consistenza delle feci
Distensione addominale
Tenesmo e sensazione di evacuazione incompleta
Feci mucose
I pazienti con questa malattia possono presentare altri sintomi extraintestinali, ginecologici o della
minzione, bolo isterico o difficoltà della deglutizione

I sintomi principali descritti sopra in genere insorgono in maniera progressiva, e prevalentemente in età
giovanile. I sintomi sono costanti in tipo e gravità, e un cambio improvviso ed importante della
sintomatologia deve essere indagato.
I sintomi durano per più di 2 anni, e sono assenti durante il sonno notturno, non trattandosi di una diarrea che
sveglia il paziente. Mancano inoltre i segni di malattia sistemica (calo ponderale, febbre, sanguinamento
intestinale, anemia); è importante la presenza di stipsi e diarrea alternate.
Alcune caratteristiche del dolore invece importanti per la diagnosi della malattia:
Dolore che si attenua con la defecazione
Le feci sono più molli in concomitanza dell’insorgenza del dolore
La defecazione, stitica o diarroica, è più frequente quando insorge il dolore
Il dolore si accentua in concomitanza del cambio di disturbo dell’alvo

Il miglior approccio è la modificazione dietetica, evitando caffeina, latte e derivati, sorbitolo e fruttosio, e di
cibi che possano favorire il meteorismo come i legumi. Si traggono benefici anche da una assunzione di fibre
maggiore.
→ anticolinergici: ioscamina 125 mg 30’ prima dei past
→ in caso di diarrea: difenossilato 5mg; loperamide 2-4 mg prima dei pasti
→ antidepressivi: → desipramina; amitriptilina 50-150 mg/die

Diarrea infiammatoria
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Febbre, intenso dolore addominale, sangue e leucociti nelle feci, con alterazioni infiammatorie della mucosa
intestinale visibili alla biopsia.
Nei pazienti con malattie sistemiche contemporaneamente associate, il primo sospetto è di una IBD, mentre
quando non siano presenti sintomi sistemici e c’è sanguinamento, si deve sospettare il cancro del colon o la
proctite ulcerosa.
I processi infiammatori danneggiano la mucosa e stimolano la liberazione di sostanze secretogeniche, prime
fra tutte le PG. Altre condizioni sono la terapia radiante, la gastrite eosinofila, la malattia di Behçet e la
GVHD.

Diarrea osmotica
Può manifestarsi in seguito ad un carico esogeno di sostanze osmoticamente attive, oppure al
malassorbimento di esse. In questo caso, i sintomi sono caratteristicamente diversi a seconda della malattia di
base. In particolare si ha steatorrea nel deficit di assorbimento di grassi.
Molti di questi quadri sono secondari ad affezioni a carico del pancreas, come:
Pancreatiti croniche da qc.
Ostruzione duttale pancreatica
Fibrosi cistica
S. di Scwachman
Somatostatinoma (raro)

Oppure da affezioni epatiche o da ostruzione delle vie biliari.


Altre condizioni frequenti di diarrea osmotica da cause endogene sono:
Deficit di lattasi con intolleranza al lattosio
Malattia celiaca da glutine
Linfangectasia (ostruzione postmucosa dei linfatici, con incapacità di assorbire grassi e proteine Æ
enteropatia protidodisperdente con steatorrea)
Resezione intestinale

Diarrea secretoria
Tumori carcinoidi gastrointestinali metastatici che secernono peptidi attivi
Sindrome di Zollinger-Ellison (vedi)
Altri adenomi pancreatici non beta
Carcinoma midollare della tiroide
Sindromi da malassorbimento (celiachia)
La celiachia è una patologia da intolleranza alle prolamine, una famiglia di proteine diffuse nei cereali
(grano, orzo, segale, ma non avena).
La più diffusa di queste proteina è la gliadina. Si trovano anche nella birra e nel Whisky.

La malattia si manifesta, per un meccanismo immunitario non del tutto noto (ma che coinvolge la produzione
di anticorpi contro la transglutaminasi della mucosa intestinale) in soggetti predisposti (HLA DQ2, DQ8)
soltanto in concomitanza dell’ingestione di una di queste proteine.
Studi recenti indicano la possibilità di una trasmissione AR nella quale sarebbe implicato un gene nel
cromosoma 5.

Dal punto di vista patogenetico, la reazione alle prolamine nell’intestino provoca:


Atrofia della mucosa, estesa all’intestino tenue (sindrome celiaca) che provoca malassorbimento e
malnutrizione di diversi gradi. Da sola non è indicativa.
Miglioramento clinico e istologico dopo abolizione della gliadina dalla dieta
Recidiva istologica dopo la reintroduzione della gliadina

La malattia è tipica della razza bianca, nella quale ha incidenza di 1:500 nati vivi. In realtà, studi molto
recenti indicano una incidenza di celiachia nascosta addirittura di 1:80.

La malattia clinicamente da una sintomatologia da malassorbimento:


Steatorrea
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Diarrea osmotica
Crampi e dolori addominali
Deficit di accrescimento muscolare (proteine), osseo (vitamina D), del pannicolo adiposo (grassi)
Anemia ferrocarenziale

Molti sono però i sintomi atipici e le forme così dette “spurie”. Oggi la diagnosi clinica si sta orientando
molto verso queste sintomatologie atipiche, rivalutandone l’importanza, perché emerge che la maggior parte
della malattia celiaca è legata ad una di queste manifestazioni piuttosto che alla forma conclamata.
Queste sono:
Diarrea e stipsi alternata
Anemia carenziale cronica
Bassa statura
Difetto di dentizione
Malattia erpetiforme di Duhring
Infertilità e disturbi mestruali
Osteopenia o osteoporosi precoce
Deficit neurologici

La malattia ha una spiccata familiarità, tendenza all’associazione con malattie autoimmuni.


La sintomatologia tipica si accompagna a “crisi celiache” all’introduzione della gliadina con addome teso,
prominente, meteorico, diarrea liquida o semiliquida, chiara e untuosa, e importanti dolori addominali.

La diagnosi di malattia celiaca si fa oggi con test clinici su sangue capillare, nel quale si ricercano con la
metodica ELISA gli anticorpi anti transglutaminasi o antiendomisio (meno affidabili). Gli AGA
(antigliadina) non vengono più utilizzati.
La metodica è affidabile e sensibile, e i test, poco invasivi ed economici, vengono usati come screening.
Gli anticorpi significativi sono della classe IgA, per cui vanno dosate le IgA sieriche prima di procedere al
test, e in caso di deficit di IgA il test non ha valore.
La biopsia duodenale, invece, è la diagnosi di conferma.

La terapia è l’esclusione perpetua del glutine dalla dieta. Questa non va effettuata prima della diagnosi
altrimenti avremo una negativizzazione dei test istologici.
All’inizio della terapia il grave danno della mucosa richiede anche la sospensione del lattosio dalla dieta.

Lo stato continuo di irritazione cronico della mucosa, nel paziente non trattato, provoca un aumento molto
importante di linfomi del tenue (rarissimi in assenza di malattia celiaca).
STIPSI
Anche qui dipende da una combinazione di criteri soggettivi ed oggettivi.
Oggettivi: scariche <2 evacuazioni alla settimana
Soggettivi:
feci dure o caprine
Sensazione di evacuazione incompleta
Notevole sforzo evacuativo
Manovre per facilitare l’evacuazione
Eziopatogenesi
→ Stipsi cronica idiopatica: riconosce alterazioni della motilità del colon e dell’ano-retto. In genere si tratta
di una malattia che colpisce gli adulti (8-20% della popolazione) e ha una prevalenza nelle donne F>M 4:1.
Nei bambini, invece, M>F 2:1. E’ favorita da fattori come sedentarietà, sindromi depressiva, scarsa
asssunzione di liquidi e7o fibre durante i pasti, eccessiva inibizione o differimento dello stimolo defecatorio.
Molti farmaci poi sono indicati come concause:
preparati contenenti Fe++ o Ca++
anticolinegici
Levodopa e antiparkinsoniani in generale
Antidepressivi e antipsicotici
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→ Stipsi secondaria a numerose cause:


Disturbo motorio primitivo
Ostruzione del colon – retto
Malattie sistemiche
Malattie muscolari
Lesioni neurologiche
Farmaci
Disturbi psichici
Neoplasie
Stenosi postischemiche
Spasmo dello sfintere anale dovuto a ragadi o emorroidi
Sindrome dell’intestino irritabile

Cause endocrine: Ipertiroidismo, diabete, ipercalcemia, gravidanza


Cause metaboliche: Disidratazione, cachessia, porfiria acuta intermittente
Diagnosi
Periodo di insorgenza: se è l’infanzia probabilmente è una stipsi congenita. L’insorgenza improvvisa va
indagata alla ricerca di una neoplasia
Domandare l’eventuale uso di farmaci e lassativi
Valutazione della presenza di stress emotivi e fattori psichici
Esame neurologico con la valutazione delle funzioni vegetative
Esame addominale e rettale per evidenziare cicatrici chirurgiche e malformazioni congenite
Colonscopia e sigmoidoscopia, possono evidenziare melanosi colica da uso di lassativi antrachinonici,
ostruzioni e alterazioni della mucosa
Clisma opaco
Studio del transito colico, con pezzetti di plastica o markers radioattivi. Il tempo di eliminazione
dell’80% di essi deve essere al massimo di 70 ore.

Diagnosi differenziale: con la pseudodiarrea, in cui il paziente pur andando di intestino fino a 10 volte al
giorno non riesce ad eliminare una massa fecale normale, perché elimina sangue e muco, e con il Soiring, un
grosso fecaloma che dilata lo sfintere anale.
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CAP 4 PATOLOGIA DELL’INTESTINO


SINDROMI DA MALASSORBIMENTO
Le sindromi da malassorbimento provocano:
Deficit funzionali intestinali per via della presenza nel lume di sostanze metaboliticamente attive
Deficit nutrizionali più o meno specifici a seconda delle malattie

Dal punto di vista clinico la presenza di un malassorbimento si associa in genere a diversi segni. A seconda
del tipo di sindrome e dell’età di comparsa alcuni di questi possono essere più o meno evidenti, o del tutto
assenti.
Causa Sintomo
Deficit assorbimento calcio Ritardo di crescita e rachitismo
Osteomalacia
Spasmi carpopodalici
Assenza di riflessi tendinei
Deficit dell’assorbimento della vit K Ecchimosi cutanee
Emorragie GE
Metrorragie
Permanenza di materiale osmoticamente attivo Diarrea
Flatulenza e meteorismo
Steatorrea
Deficit nutrizionale Anemia microcitica (ferro)
Anemia megaloblastica (folati, b12)
Parestesie (tiamina)
Glossite e stomatite angolare (riboflavina)
Edema (deficit proteico)
Debolezza muscolare (potassio)

Per diagnosticare un malassorbimento sono fortemente indicativi diarrea, anemia e calo ponderale
associati.
Esistono diversi test da eseguire:
Misurazione diretta dei grassi fecali: la steatorrea rappresenta una evidenza assoluta del
malassorbimento, ma non è sempre presente
Ispezione delle feci: feci untuose, mal formate, con presenza di materiale indigerito
Test specifici dell’assorbimento: si usano in genere per l’intolleranza ai carboidrati. Il test di
assorbimento dello xiloso è una misura diretta dell’assorbimento nella parte prossimale del piccolo
intestino.
Sideremia, ferritina, transferrinemia: indici del malassorbimento di ferro
Test di assorbimento dei folati
Test di assorbimento di B12 (cianocobalamina radiomarcata)

L’Rx in genere è poco specifico, la biopsia del piccolo intestino a livello digiunale è molto più sensibile e si
esegue di ruoutine durante la EGDS.
Infine esistono due test sulla funzione pancreatica:
Test di Lundh: misura della concentrazione di lipasi dopo somministrazione di secretina
Test alla bentiromide: misura della scissione della betiromide da parte della chimotripsina pancreatica
Intolleranza ai carboidrati
Vedi diarree croniche
Malattia celiaca
Vedi diarree croniche

Morbo di Wipple
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Detta anche lipodistrofia intestinale, è una rara malattia causata dall’infezione intestinale da parte del
Tropheryma Whippelii.
Il disordine interessa molte parti del corpo, ma in particolare la mucosa del piccolo intestino con lesioni
caratteristiche (macrofagi schiumosi PAS positivi) che rendono la biopsia diagnostica.

Sono frequenti:
Malassorbimento (costante)
Pigmentazione cutanea
Sintomi articolari
Perdita di peso e diarrea
Anemia
Interessamento polmonare (tosse e versamento pleurico)
Linfoadenopatia ilare
Dolore addominale

La malattia se non trattata è progressiva e fatale, ma il patogeno è sensibile a molti antibiotici (specie
cloramfenicolo e penicillina G procaina seguita da eritromicina).
Linfangectasia intestinale
Malformazione congenita o più raramente acquisita dei linfatici intestinali che si manifesta con
ipoproteinemia e di conseguenza edema massivo, diarrea intermittente, ascite, dolore addominale.
Si accompagnano anche linfocitopenia e marcata riduzione dell’albumina, IgA e IgG.
L’assorbimento è compromesso quasi solo per le proteine (non sempre c’è steatorrea e l’assorbimento dello
xiloso è normale), e si evidenzia il deficit con albumina marcata, che non viene asorbita.

Si diagnostica con la biopsia duodenale che mette in evidenza le linfangectasie villari. La terapia è il
supporto dietetico.
Short Bowel Sindrome
Sindrome da malassorbimento dovuta o alla resezione chirurgica di un tratto di piccolo intestino, o alla
presenza di un bypass. L’inadeguata superificie assorbente causa deficit specifici:
Inadeguato introido calorico → astenia, debolezza, dimagrimento
Deficit di vitamine del gruppo B
Deficit di CA e Mg → encefalopatia, convulsioni, rachitismo, tetania
I carboidrati fermentano nel colon e provocano la produzione di acido D-lattico, che entra nel plasma ma
non viene rapidamente metabolizzato, con conseguente acidosi
Elettroliti: ipokaliemia e ipofosfatemia
RETTOCOLITE ULCEROSA
Malattia infiammatoria che colpisce prevalentemente la mucosa del colon, specie del retto.
L’interessamento della mucosa è continuo (senza aree di intervallo nel tratto colpito) e uniforme (la
superficie è colpita a 360°).
La mucosa è danneggiata in superficie (basso rischio di perforazione), ed appare erosa e facilmente
sanguinante all’endoscopia.

La sintomatologia clinica varia molto a seconda delle forme cliniche, e può essere anche molto sfumata.
Tipicamente, la malattia provoca scariche di diarrea muco-ematica e dolore addominale, con segni di
interessamento sistemico come:
VES elevata
Anemia sideropenica
Perdita di peso
Tenesmo, anoressia

L’andamento tipico è cronico recidivante, e sono possibili molte complicazioni. Le più frequenti sono:
Varietà emorragica: una delle complicazioni della RCU è una vasculite necrotizzante della mucosa, e
in questi casi può essere indispensabile la colectomia
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Megacolon tossico: atonia del colon con dilatazione dovuta ad interessamento della parte muscolare
della parete con danneggiamento del plesso nervoso, che causa una dilatazione del colon stesso nota
come megacolon tossico.
Artropatia
Pustola gangrenosa
Carcinoma del colon: il rischio di questa complicazione aumenta proporzionalmente alla durata della
malattia. Le neoplasie che insorgono in corso di RCU sono spesso multifocali, piatte e difficili da
diagnosticare. Inoltre metastatizzano in maniera molto rapida. Dopo un certo numero di anni, è
indicato effettuare delle colonscopie preventive, anche se il paziente è asintomatico, con biopsie
multiple ogni 15-20 cm.
Pericolangite (infiammazione degli spazi portobiliari e flogosi concentrica attorno ai dotti biliari
intraepatici) con assenza di manifestazioni cliniche e innalzamento della ALP.
Colangite sclerosante, infiammazione cronica ad eziologia ignota, che interessa i dotti intra ed extra
epatici (infatti alcuni ritengono la pericolangite la forma intraepatica della colangite sclerosante),
che non risponde a terapia cortisonica e che anzi aumenta il rischio di insorgenza di
colangiocarcinoma.

La diagnosi è essenzialmente clinica ed endoscopica, ma è indicativo anche il clisma opaco e la biopsia.


Terapia
→ Riduzione delle fibre nella dieta
→ Riduzione della diarrea: anticolinergici, loperimide, difenossilato 2-3 volte al giorno
→ sulfasalazina per os 500 mg/2 volte al giorno
→ corticosteroidi: prednisone 40-60 mg/die a scalare
→ immunomodulatori: azatioprina e 6 mercaptopurina, ciclosporina
→ colectomia in urgenza o in elezione
MORBO DI CROHN
IBD che può colpire tutto il tratto GE dalla bocca all’ano, ma tipicamente è localizzata alla regione
dell’ileo terminale.
In netto contrasto con la RCU, abbiamo:
Interessamento profondo della mucosa, che in superficie appare a volte indenne
Lesioni discontinue nel tratto colpito, con interessameto incompleto della mucosa
Presenza di ulcere sottomucose serpiginose, che danno un aspetto ad “acciottolato romano”
Reazione fibrosa degli strati profondi della parete intestinale, che provoca la formazione di fistole con
gli organi vicini. La perforazione, invece, è rara
Presenza di granulomi infiammatori nella sottomucosa, che si estendono in noduli fino a formare una
massa palpabile in fossa iliaca destra.

Sebbene dal punto di vista anatomopatologico il quadro sia lo stesso sia che ci sia un interessamento del
tenue che del colon, la clinica, e in una certa misura il decorso, cambiano molto se c’è un interessamento
dell’uno o dell’altro settore intestinale. I principali sintomi sono:
Diarrea non sanguinolenta
Febbre
Dolore addominale
Astenia
Calo ponderale (rarissimo nella RCU, elemento per diagnosi differenziale)
Ascessi anali

Diarrea e dolore sono i sintomi predominanti nelle forma coliche, dove non è influenzato l’assorbimento
intestinale.
Il sanguinamento e soprattutto la proctorragia sono molto rari, perché la malattia interessa la parte profonda
della parete e non la mucosa.
Le complicanze ano-rettali, come le fistole, le ragadi, gli ascessi, devono sempre sollevare il sospetto di
Crohn perché spesso si verificano prima che si evidenzino i sintomi classici.
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Le complicazioni sono:
Fistole
Sindrome da malassorbimento per l’ileite terminale
Episclerite
Uveite
Eritema nodoso
Ulcere aftose
Ulcera peptica del duodeno, che può anche progredire a stenosi pilorica
Calcolosi della colecisti, dovuta ad una diminuzione del riassorbimento della bile e aumento della sua
litogenicità. Possono anche verificarsi calcoli di ossalato, sia per la disidratazione secondaria alla
diarrea, sia per il maggior riassorbimento di ossalato stesso.
pioderma gangrenoso
irite ed episclerite
nefrolitiasi (30%)

Raramente si ha interessamento epatico a differenza della colite ulcerosa.


Terapia
→ alleviamento sintomatologico dei crampi intestinali: anticolinergici, difenossilato (2-5 mg), loperamide
(2-4 mg), codeina (15-30 mg) fino a 4 volte al giorno.
→ Sulfasalazina: acido 5 amminosalicilico retard a dosaggi minimi efficaci
→ Terapia corticosteroidea: prednisone ad alte dosi (40-60 mg/die) a scalare; idrocortisone (200-300
mg/die) a scalare
→ antibiotici a largo spettro contro gram – e anaerobi (metronidazolo 1-1,5 g/die); ciprofloxacina
→ Immunomodulanti: azatioprina (2-3,5 mg/Kg/die); 6 mercaptopurina (1,5-2,5 mg/die)
→ Terapia chirurgica: di solito necessaria solo nei casi di ostruzioni intestinali, ascessi o fistole intrattabili
CANCRO DEL COLON
Il cancro del colon è una patologia molto frequente, seconda solo alla neoplasia del polmone, e causa le
morte di oltre 50.000 pazienti all’anno solo negli USA. L’incidenza si aggira attorno a 300-400 casi /105 .
Tale valore cresce con l’avanzare dell’età, raggiungendo un picco di incidenza attorno a 75-84 anni. I
maschi, andando avanti con l’età, assumono un rischio moderatamente maggiore.
Eziologia
I fattori di rischio sono molteplici e tutti attentamente studiati, a causa della frequenza con cui questa
patologia si presenta e della sua sfavorevole prognosi.

Dieta: Nella maggior parte dei casi è il fattore ambientale che aumenta il rischio di incidenza di questa
malattia, tanto che il max di incidenza si ha nei Paesi occidentali e nelle aree urbane. Così come accade per
le patologie cardiovascolari, esiste una relazione diretta fra il cancro del colon e numero di calorie, grassi
animali, proteine nella carne e oli. I fattori genetici non sono in questo caso influenti, dato che i gruppi
migranti acquistano il rischio delle popolazioni ospiti.
La dieta occidentale contiene più grassi animali, che probabilmente determinano un aumento della flora
batterica intestinale anaerobica, che converte i sali biliari in cancerogeni, e inoltre è povera di fibre, con
conseguente rallentamento del transito intestinale, ristagno di cibo e accumulo di cancerogeni nella mucosa.
Soprattutto l’elevata introduzione di grassi animali sembra il principale fattore non ereditario, associato alla
scarsa introduzione di vitamine antiossidanti come A,C,E

Poliposi del colon: la poliposi del colon è una condizione ereditaria rara caratterizzata dall’insorgenza di
migliaia di polipi in tutto l’intestino crasso. La mutazione si trasmette come carattere autosomico dominante,
ed è caratterizzata da una delezione del braccio lungo del cromosoma 5, con perdita degli oncosoppressori
implicati nella trasformazione maligna dei polipi adenomatosi. I pazienti affetti cominciano a sviluppare
polipi entro il 25° anno di età, e se non trattati praticamente tutti hanno un carcinoma del colon. Una volta
identificati questi pazienti devono essere trattati con colectomia totale. I figli di soggetti malati devono essere
controllati fino al trentacinquesimo anno di vita, e per farlo basta la sigmoscopia in quanto i polipi si
distribuiscono uniformemente in tutto il crasso.
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Cancro familiare non poliposico del colon: detta anche malattia di Lynch, è una condizione ereditaria
autosomico-recessiva, caratterizzata da un’aumentata incidenza all’interno del gruppo familiare del cancro
del colon. A differenza della poliposi, la frequenza di insorgenza del carcinoma è massima nella porzione
prossimale del colon, e l’età di insorgenza è più bassa che nella popolazione generale. Spesso i pazienti
hanno in associazione altre condizioni di neoplasie associate

Malattia infiammatoria intestinale: come altrove messo in evidenza, esiste una stretta associazione, che si
rafforza con il tempo, fra la RCU e l’insorgenza di una neoplasia del colon-retto.

Altre condizioni ad alto rischio sono:


Streptococcus Bovis, per ragioni non note, si associa ad un aumento dell’incidenza del tumore
quando sostiene una batteriemia o una sepsi intestinale
Fumo di sigaretta
Anatomia patologica
Colon SX:
stenosanti
scirrose
polipoidi – ulcerative

Colon DX:
vegetanti o a cavolfiore

Origine: x lo + dalle ghiandole mucose. Trattasi quindi di adenocarcinomi nel 95% dei casi. Negli ultimi anni
la localizzazione a destra è aumentata.
Clinica
Colon SX Colon DX
Sanguinamento rosso vivo assente (sangue occulto)
Variazioni dell’alvo +++ (falsa diarrea o stipsi) ------
Ostruzione + +/-
Anemizzazione +/- ++
Una variazione dell’alvo improvvisa in un paziente di mezza età deve indicare un allarme per un possibile
carcinoma. Le variazioni dell’alvo non si manifestano molto se il tumore è localizzato a destra, perché le feci
sono liquide quando arrivano dall’ileo, e quindi non vengono ostacolate dalla presenza del carcinoma. A
sinistra si osservano anche crampi addominali, occasionale ostruzione e persino perforazione. Invece a destra
c’è più spesso sanguinamento, che può essere anche così intenso da dare anemia acuta, tachicardia e
palpitazioni, perché le lesioni carcinomatose spesso si ulcerano.

I carcinomi del retto, che spesso si associano a ematochezia o proctorragia, danno regolarmente tenesmo, e
basta l’esplorazione rettale per differenziarle da un carcinoma del colon.
Diagnosi, prevenzione e screening
Storia clinica
Esame obiettivo
CEA
Clisma opaco con doppio mezzo di contrasto
Colonscopia con biopsie multiple
TAC
RMN

L’identificazione di neoplasie piccole, non infiltranti e in individui asintomatici migliora di gran lunga la
terapia chirurgica, e questo è sufficiente a giustificare i programmi di screening in soggetti predisposti, ma
anche nell’intera popolazione sopra i 50 anni. Di solito si fanno sui parenti di primo grado di malati.
Inoltre più del 60% delle lesioni sono localizzate nel retto-sigma, e quindi facilmente accessibili.
I protocolli per lo screening dei soggetti a rischio sono i seguenti:
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Screening a 50 anni Screening a 40 anni


Sangue occulto nelle feci Esplorazione rettale
Esplorazione rettale Retto-sigma-scopia
Colonscopia 4-5 anni totale

Nei pazienti con il cancro del colon la prognosi dipende dal grado di penetrazione della parete e
dall’interessamento linfonodale, e dalla presenza di metastasi a distanza. E’ stata quindi costituita la
stadiazione di DUKES, equiparata al TNM, come riportato di seguito.

Dukes TNM Numerica Descrizione Sopravvivenza


a 5 anni
A T1N0M0 1 Neoplasia limitata alla mucosa e alla sottomucosa >90
B1 T2N0M0 2 Neoplasia estesa alla muscolare 85
B2 T3N0M0 2 Estesa alla sierosa o oltre essa 70-80
C TxN1M0 3 Interessamento dei linfonodi regionali 35-65
D TxNxM1 4 Metastasi a distanza 5
La maggior parte delle recidive si hanno dopo 4 anni, e la sopravvivenza a 5 anni diventa un indicatore di
guarigione abbastanza attendibile.
Terapia
Rimozione chirurgica radicale, con particolare attenzione alla presenza di metastasi a distanza. Il CEA è un
prezioso aiuto per la prevenzione delle recidive, e il dosaggio semestrale dell’antigene deve essere effettuato
per almeno 5 anni dopo l’intervento.
Anche la periodica (ogni 3 anni) sorveglianza endoscopica e/o radiologica del colon è un elemento
importante.
In condizioni di tumori particolarmente estesi o infiltrati, è consigliabile la radioterapia preoperatoria. La
chemio che di solito si fa con 5fluorouracile resta ancora poco efficace nel trattamento della malattia
direttamente, ma può essere utile nel post-operatorio.
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CAP 5 MALATTIE EPATICHE


EPATITI CRONICHE
Malattie infiammatorie epatiche in cui la necrosi, l’infiammazione e i movimenti enzimatici durano oltre sei
mesi.
La classificazione oggi in uso è quella eziologica:
Autoimmune
Virale cronica
B
C
B + Delta
Altri virus
Da farmaci
Criptogenetica
Ibrida (autoimmune + PBC; autoimmune +PSC)

Dal punto di vista clinico, queste condizioni danno:


Anoressia 63%
Astenia 67%
Ittero 48-98%
Epatosplenomegalia 50%
Spider nevi 53%
Dolore addominale 12-40%
Acne 21%
Rash 9%
Encefalopatia 0-9%
Ascite – edemi 9-27%
Varici esofagee 27%
Irsutismo 6-25%
Cushing 5%

Il danno epatico di norma provoca dei movimenti enzimatici. Questi possono essere provocati e dagli
epatociti, e dalle cellule delle vie biliari. Nel primo caso, saranno GOT e GPT ad essere alterati, mentre nel
secondo saranno ALP e gammaGT.
Altri indici importanti di funzionalità epatica sono il tasso di albumina sierica e il TPT. Questi infatti sono
parametri che riguardano due sostanze prodotte dagli epatociti. In particolare il TPT è più affidabile, perché
la protrombina ha una emivita di poche ore, e quindi la sua funzionalità è direttamente correlata alla
produzione epatica.
I valori normali di bilirubina sono di 1mg/dl , di cui il 40% è diretta, il 60% indiretta. Quella diretta è non
coniugata. L’ittero franco si ha con valori al di sopra di 3 mg/dl, mentre fra 1 e 3 si parla di subittero.
Epatite cronica autoimmune
Malattia non frequente, caratterizzata da continua necrosi epatocellulare e infiammazione di solito con
fibrosi, che tende a progredire verso la fibrosi e l’insufficienza epatica, a volte anche in modo molto rapido,
essendo responsabile della morte del 40% dei pazienti nei primi 6 mesi di malattia.
Patogenesi
Gli anticorpi diretti contro strutture autologhe che si ritrovano con maggior frequenza, e che hanno una
rilevanza diagnostica, sono in genere di tre tipi:
ANA (antinucleo)
SMA (anti muscolatura liscia)
anti LKM (microsomi epatici)
Altre proteine della membrana epatocitaria

Un ruolo patogenetico importante ce l’ha anche l’immunità cellulomediata, soprattutto per la genesi delle
artralgie, vasculiti cutanee e glomerulonefriti da immunocomplessi.
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Clinica
Sebbene possa assomigliare ad una epatite acuta virale per il suo esordio improvviso, in genere la malattia è
caratterizzata da un procedere con fasi alterne di remissione e riacutizzazione.

In genere è associata ad altre manifestazioni, extraepatiche, soprattutto in giovani donne:


Rash
Artriti e artralgie
Colite ulcerosa
Pseudo-pericardite
GN cronica
Diabete mellito
Miocarditi
Tiroiditi
Cirrosi epatica, indici di epatite e relative complicanze.

In molte di queste pazienti ALP, globuline, bilirubina sono nella norma e le GOT e GPT sono solo
moderatamente aumentate. Invece il TPT è spesso alterato, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia.

Esistono 4 forme cliniche di epatite autoimmuni:


Tipo 1 Tipo 2a Tipo 2b Tipo 3
Autoanticorpi tipici ANA, SMA, p- LKM2, anti p450, anti LKM, anti p450 anti SLA
ANCA anti citosol epatico
Antigeni ? p450 IID6 p450 IID6 Citoscheletro
Overlapping con HCV 11% - 44-86% 0%
Paziente 70%F, di mezza età, Di solito bambini, nell’area mediterranea, una 90%F, caratteristiche
con caratteristiche forma associata ad HCV che invece interessa simili a quelle del
lupoidi pazienti di età più avanzata gruppo 1

Diagnosi
I criteri diagnostici si dividono in criteri di certezza e di probabilità

Criteri di certezza
Assenza di markers di infezioni virali
Assenza di fattori di rischio di contagio per via parenterale
No assunzione di alcool o farmaci
IgG >= 1,5 x valori normali
ANA, SMA, anti-LKM: titolo almeno 1:80
GOT, GPT aumentate di 4-6 volte
Necrosi periportale
Assenza di lesioni biliari, granulomi, siderosi, depositi di rame. In questi casi è invece probabile una
sindrome da overlapping. Queste purtroppo sono molto comuni e confondono la diagnosi.
HLAB8, DR3, DR4

Criteri di probabilità
Aumenti più contenuti di IgG, autoanticorpi
Anticorpi anti SLA, ASGP-R (asialoglicoproteine – Recettore)
HLA B8DR3/DR4 (criterio necessario)
Sesso F
Terapia
La terapia è basata sui glucocorticoidi, che migliorano la sopravvivenza dei pazienti, il quadro clinico e
biochimico, ma non sembra possano intervenire con efficacia nella prevenzione della cirrosi.
Prednisone e Azatioprina.
Epatiti infettive
Epatite B
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L’HBV è un virus a DNA mantellato in grado di integrarsi nel genoma epatocitario determinando
l’espressione dei geni virali. Ciò sembrerebbe essere alla base della correlazione tra epatite B e
epatocarcinoma.
Nel periodo iniziale dell’infazione si ha presenza in circolo di virioni insieme ad un eccesso di particelle di
HbsAg, HbeAg, DNA e DNA polimerasi.
Il virus si trasmette per via parenterale.

I principali marcatori di infezione da HBV sono:


HBsAg, prodotto del gene S, corrispondente alle proteine di superficie del virione, compare durante
l’insorgenza dei sintomi e scompare prima della produzione degli anticorpi specifici (periodo
finestra) dando origine al cosiddetto periodo di latenza.nei portatori sani e nell’epatite cronica non si
ha scomparsa di HbsAg ne comparsa di HbsAb.
HBcAg, prodotto del gene C, corrisponde invece al core nucleo capsidico del virione, non si isola mai
nel siero, ma solo in coltura su biopsia epatica, in quanto rimane contenuto dentro l’epatocita o si
trova associato alle proteine di superficie
HBeAg, proteina solubile prodotta dal gene C, ma con un sito trascrizionale diverso. E’ in pratica la
forma solubile del gene C, ed è il marker più attendibile di infezione da virus HBV.gli HbeAg hanno
elevati livelli durante il periodo di incubazione che dura 1-3 mesi, sono indice di attiva replicazione
virale e di trasmissività
HBV DNA e HBV DNA-polimerasi sono gli indici più sensibili di replicazione virale e quindi di alta
contagiosità, la loro comparsa coincide con quella dell’HBeAg

Gli anticorpi contro il virus sono rappresentati da:


HbsAb hanno funzione protettiva e la loro comparsa indica guarigione completa ed immunità
che dura per tutta la vita
HbeAb compaiono più precocemente rispetto agli HbsAb (non c’è periodo di latenza),la loro
presenza indica scarsa o nulla trasmissività, non hanno funzione protettiva ma predittiva in
quanto indicano prognosi positiva. Nell’epatite cronica non si ha scomparsa di HbeAb ne
scomparsa di HbeAg
HbcAg sono i primi a comparire sotto forma di IgM che indicano infezione recente e
permangono per tutta a vita sotto forma di IgG che indicano guarigione ed immunità.la loro
comparsa ha un importanza dal punto di vista diagnostico in quanto tra la scopmparsa
dell’HbsAg e la comparsa dell’HbsAb trascorre un periodo definito finatra immunologica in
cui l’unica prova dell’infezione è la presenza dell’HbcAb. Anche l’HbcAb non è un
anticorpo protettivo.

Attualmente l’HBV è la seconda causa di epatite virale, anche per via della prevenzione e della vaccinazione.
Tuttavia la prevalenza rimane alta nel mondo (300 milioni circa, la maggior parte dei quali concentrati in
Africa, dove il 10% della popolazione è siero+ ed è elevata anche l’incidenza dell’HCC primitivo.

L’epatite B si attecchisce soltanto nel 35% dei contagiati, e può avere i seguenti aspetti:
85-90% tipica o autolimitante
5-10 cronica
cronica attiva che evolve verso la guarigione anche se tardiva
cronica persistente che evolve verso la cirrosi epatica
portatore sano
1-3% fulminante

→ La forma acuta classica, detta anche itterica, inizia con febbre, artriti ed esantema maculo-papulare su
base immunitaria; fa seguito poi il periodo itterico, che non è MAI accompagnato da febbre (se è presente Æ
sospettare altre condizioni concomitanti come colangiti e anemia emolitica).
Fattori prognostici negativi:
clinici: torpore e inversione del rapporto sonno-veglia, segni di encefalopatia epatica, fegato diminuito di
dimensioni (x necrosi massiva e non per reale risoluzione del processo infiammatorio)
laboratoristici: aumento del tempo di protrombina, aumento delle transaminasi GOT (isoforma
mitocondria-le)
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→ La forma cronica, dopo una fase iniziale ad alti livelli di replicazione il virus in cui si osservano in
circolo i marcatori di replicazione virale (HbeAg, DNA e DNA polimerasi) si integra nel genoma
dell’epatocita, l’ HbcAg scompare negli epatociti ed il danno necrotico infiammatorio diminuisce fino a
scomparire del tutto.
Non sono più dimostrabili in circolo i marcatori di replicazione virale quali HbeAg, DNA e DNA polimerasi
mentre l’HbsAg continua ad essere presente.
La probabilità di sviluppare una cronicizzazione dipende dall’età in cui è stata contratta l’infezione:
generalmente questa nei bambini produce un’infezione acuta clinicamente silente che sfocia al 90% in una
infezione cronica. Al contrario negli adulti la % di cronicizzazione è del 20% e la > parte di questi casi si
associa a infezioni acute di scarsa/nulla evidenza clinica.

La malattia cronica si presenta in un vario spettro di sintomi da asintomatica (solo modesto movimento delle
transaminasi) ad una malattia debilitante con sintomi classici che progredisce fino all’insufficienza epatica
terminale, preceduta da esacerbazioni passeggere. Spesso la diagnosi viene fatta quando compaiono i sintomi
classici della cirrosi.
I dati di laboratorio consistono in un’ipertransaminasemia (che può fluttuare tra 100 e 1000), con l’Alt >
dell’Ast – il rapporto si inverte nella cirrosi. L’ALP non è indicativa e gli altri valori (bilirubina, PT,
protidemia) si alterano solo nelle fasi terminali.si osserva riduzione delle γ−globuline.

→ Il portatore cronico è asintomatico e presenta nel siero la presenza di HbsAg senza altri marcatori di
infezione. Non vi è presenza di HbsAb perciò il soggetto ha la capacità di trasmettere la malattia. Inoltre
questi soggetti hanno una aumentata probabilità di andare incontro al CEC.

I candidati migliori per l’avvio di una terapia antivirale sono pz. Immunocompetenti, con epatite B ben
compensata in fase replicativa, meglio se acquisita in età adulta e la cui durata sia + bassa possibile (<1,5
anni). La terapia si fa con IFNα e consiste in un ciclo di 4 mesi di iniezioni giornaliere sottocutanee di ca. 5
milioni di unità; essa produce una sieroconversione verso la fase non replicativa nel 40% dei casi. Un buon
risultato si accompagna anche a un’elevazione delle transaminasi, per l’effetto potenziante dell’IFN
sull’attività citotossica diretta contro gli epatociti infettati. Le recidive dopo la sieroconversione sono molto
rare (1-2%).

Un’alternativa all’IFN sono i corticosteroidi, che usati a lungo sono sicuramente deleteri ma se sono
somministrati brevemente inducono un aumento dell’espressione degli Ag virali sulla membrana degli
epatociti di modo che i L.T, una volta riacquistate le capacità pretrattamento potrebbero aggredire con +
efficacia le cellule infette.
Nei portatori asintomatici la terapia peggiora la malattia e aumenta l’entità del danno epatico mentre nelle
forme croniche terminali l’unica opzione valida è il trapianto di fegato.
Epatite D
L’HDV o agente δ è una particella virale difettiva a RNAche necessita della contemporanea infezione
epatica da parte del virus B (o di un altro HepaDNAvirus), per comporsi correttamente ed entrare nella
cellula.
Si può avere una coinfezione ad opera di HBV e HDV o una superinfezione di HDV in soggetti già infetti da
HBV:
La confezione con l’HBV non peggiora significativamente la prognosi
La superinfezione è un’evenienza più rara ma anche molto più grave, poiché può causare una necrosi
epatica acuta fatale o accelerare enormemente la progressione a cirrosi.

La diagnosi viene fatta tramite la ricerca dell’HDV nel sangue o in biopsia epatica o tramite la ricerca di IgM
anti-HDV.
Il vaccino anti-epatite B protegge anche dall’epatite D.
L’IFNα può produrre remissioni durature e prolungata riduzione della replicazione virale ma sono
necessarie dosi molto alte e a lungo. Pz in fase terminale rispondono positivamente al trapianto e solitamente
solo il virus d recidiva nel fegato nuovo con < conseguenze.
Epatite C
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Il virus C è un virus simile ai flavivirus, con una alta capacità di mutare: in effetti l’infezione produce
anticorpi in parte neutralizzanti (e questo ne limita la diffusione ai familiari), ma questi sono di breve durata,
e non sono protettivi né nei confronti di una seconda infezione da parte dello stesso sierotipo, e né da parte di
altri virus.

Ancora oggi è difficile identificare il virus C. I metodi di elezione, la PCR e l’ibridazione con sonde di DNA
rimangono costosi e complessi.
L’epatite C si trasmette tramite sangue ed emoderivati, incerta è la trasmissione sessuale e da madre a feto.
Il contagio non comporta necessariamente infezione poichè insieme al virus possono essere trasmessi anche
gli anticorpi.

L’infezione attecchisce nel 100% dei contagiati, e si presenta:


95% asintomatica
5% sintomi simil-influenzali

Nonostante la scarsa sintomaticità nel 50% dei casi si ha l’evoluzione da epatite acuta in epatite cronica che
spesso degenera in cirrosi che predispone all’insorgenza del carcinoma epatocellulare.
L’HCV è considerato un virus cancerogeno a tutti gli effetti ed è la prima causa di epatocercinoma.

L’epatite cronica si caratterizza per l’astenia (il sintomo + frequenteancorchè generico), l’ittero è raro come
pure le manifestazioni extra-epatiche, ad eccezione della crioglobulinemia mista (o essenziale).
Comunque sono possibili anche qui danni da IMC come la Sindrome di Sjogren e la porfiria cutanea tarda. I
valori delle transaminasi tendono a oscillare ma comunque sono bassi nella malattia di vecchia data..

La diagnosi viene fatta tramite ricerca del virus e dell’RNA virale a livello sierico tramite PCR.
La presenza in circolo di HCV può essere indice di risposta immune ma non necesssariamente di attività
della malattia, mentre la presenza di RNA è indice dell’attività della malattia.
Un altro marcatore è l’HCV Ab anticorpo no protettivo che indica quasi sempre infezione.

La prognosi a lungo termine di pz HCV+ politrasfusi non è tanto diversa da una popolazione di controllo
sana, poiché l’epatite cronica C-relata tende a progredire molto lentamente anche se con esito quasi sempre
grave. La progressione può essere + rapida in individui geneticamente predisposti, con alti livelli di HCV-
RNA nel sangue o con epatopatie concomitanti o deficit di α1 – antitripsina.

Terapia
IFNα2b 3 milioni di unità per via sottocutanea 3 volte alla settimana per 6 mesi. In alternativa si può usare
la ribavirina.
La terapia non è applicata ai pz con malattia lieve o asintomatica e nemmeno a quelli con cirrosi
scompensata (Ætrapianto), con qualche rara eccezione se è presente crioglobulinemia sintomatica.
Epatite E
Simile all’HAV, è un virus a RNA+ a singola elica, di 32 nm, a trasmissione orofecale, presente in Asia,
Africa e America centrale. Per molte caratteristiche appartiene agli alfavirus, ma è sierologicamente diverso
da ogni altro.
L’epatite E è clinicamente simile all’epatite A e si associa a gastrenterite.
Non è ancora disponibile un test di routine per lo screening. La malattia ha una letalità trascurabile tranne
nelle donne incinte dove inspiegabilmente raggiunge il 20%.
Epatite G
Flavivirus a RNA da 9,4 Kbp con trasmissione parenterale scoperto nel 1960. Piuttosto raro, sebbene
identificabile solo con la PCR, sembra che non sia in grado di dare una infezione clinicamente evidente se
non in associazione con l’HCV.
Epatiti croniche da farmaci
Le sostanze tossiche che possono dare un danno epatico diretto e prolungato sono moltissime. Per questo
motivo, ogni paziente che arriva con ittero ed interessamento epatico deve essere attentamente valutato con
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anamnesi e screening vari sulla possibilità di un contatto professionale, medico o ambientale con le seguenti
categorie di composti:
Sostanze di provenienza industriale: tetracloruro di carbonio, fosforo giallo, tricloroetilene.
Octapeptidi biciclici: avvelenamento epatico da funghi (amanita e galerina)
Vari farmaci comuni: paracetamolo, metildopa, isoniazide, sodio valproato, alotano, fenitoina,
clorpromazina, amiodarone, eritromicina, contraeccettivi orali, steroidi anabolizzanti, trimetoprim.

Le sostanze tossiche elencate agiscono spesso come tossina diretta o come effetto dei metaboliti epatici
prodotti in loco. Gli effetti sul fegato sono dose-dipendenti e sono prevedibili sulla base dell’esposizione.
Questo non vale nel caso di reazioni idiosincrasiche a farmaci, quando l’effetto è imprevedibile e
indipendente dalla dose. Tali reazioni sono giustificate sulla base di una reattività immunologica e anche
sulla personale capacità metabolizzante del DMES, del P-450 e sulla capacità detossificante dei sistemi
microsomiali.
Vengono di seguiti descritti i meccanismi di azione di alcuni dei composti più importanti.

Paracetamolo: Danno epatico diretto, necrosi centrolobulare. Dose letale a 25g, danno epatico clinicamente
manifesto a 10-15g. Dopo 4-12 ore dall’ingestione si verificano nausea, vomito, diarrea e shock, che
successivamente si attenuano e compaiono i segni di tossicità epatica. Le transaminasi possono arrivare a
10.000. Il danno è sostenuto da un metabolita tossico prodotto dal P-450, che è inattivato tramite
coniugazione con i glutatione. Quando è in eccesso, si lega covalentemente a molte molecole intracellulari.

Alotano: Reazione idiosincrasica a questo composto usato prevalentemente nella pratica anestetica, e
strutturalmente simile al cloroformio. Abbastanza rara. Succede per lo più nelle donne, e si manifesta dopo
7-10 giorni con febbre, leucocitosi ed ittero. C’è necrosi epatica massiva come per l’epatite virale.

Metildopa: Lievi reazioni con modeste alterazioni della funzionalità epatica nell’1-5% dei pazienti in
terapia, che di solito scompaiono da soli senza bisogno di sospendere la terapia. A volte però c’è necrosi a
ponte simile all’epatite virale, che di solito si risolve alla sospensione della terapia.

Isoniazide: Questo farmaco antitubercolare produce nel 10% dei pazienti un innalzamento delle transaminasi
a valori di solito inferiori alle 200 unità. Nei soggetti più anziani, c’è però la possibilità di un danno più
grave, simile all’epatite virale, che ha una mortalità del 10%. Questa tossicità diretta viene potenziata
dall’alcool e dall’assunzione della rifampicina.

Eritromicina: L’effetto più importante è la reazione colestatica, per altro rara, che si ha nelle prime 2-3
settimane di trattamento. La malattia ricorda una colica biliare acuta, e alla biopsia si osserva infiltrato
periportale che provoca la stasi. E’ una reazione idiosincrasica infiammatoria.

Altri composti che danno la reazione colestatica sono i contraccettivi orali, alcuni antibiotici e gli steroidi
anabolizzanti
Epatiti e lesioni epatiche da alcool
Fattori che infulenzano il danno epatico da alcool.
Quantità e modalità dell’abuso: pericolosi sono quantitativi giornalieri maggiori di 60g nell’uomo e 40
g nella donna. E’ importante anche la durata (la cirrosi si sviluppa dopo 10-15 anni)
Sesso: la donna è più vulnerabile, per un ridotto Vd e minor efficacia di ossidazione del p450
Fattori genetici: polimorfismi del P450 e del MEOS
Fattori nutrizionali: la malnutrizione aggrava i danni da alcool

Il danno epatico da alcool è provocato da due meccanismi:


Produzione di acetaldeide, capace di danneggiare le membrane cellulare legandosi ai fosfolipidi
Incremento della riduzione del NADH, che ha come conseguenza una serie di importanti alterazioni
metaboliche
Riduzione della gluconeogenesi
Aumento dell’acido lattico (lattosi)
Aumento della produzione di corpi chetonici (chetosi)
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Riduzione dell’escrezione di acido urico ? (iperuricemia)


Riduzione dell’osidazione degli acidi grassi che si accumulano in vacuoli → steatosi

Il danneggiamento del parenchima epatico attraversa tre stadi progressivi.

→ Steatosi epatica
E’ il reperto più frequente, è caratterizzata da accumulo di lipidi prevalentemente localizzati negli peatociti
della zona centrolobulare; il fegato è aumentato di volume ma con consistenza normale, il paziente si
presenta generlmente asintomatico ed i test biochimici si presentano solo lievemente alterati, la sospensione
dell’alcol porta ad una progressiva risoluzione del quadro clinico con scomparsa degli accumuli lipidici.

→ Epatite alcolica
E’ caratterizzata da necrosi ialina degli epatociti e rapida evoluzione verso la fibrosi e la cirrosi, la lesione
istopatologica consiste nella triade: ialinosi,infiltrazione di leucociti polimorfonucleati e sclerosi delle vene
centrolobulari, il quadro clinico è più grave e progredisce verso l’insufficienza epatica e gli esami biochimici
rivelano una alterazione della funzionalità epatica, la prognosi è peggiore della steatosi e nella maggior parte
dei casi si ha progressione verso la cirrosi (la mortalità e dell’80% a causa delle alterazioni metaboliche)

Il quadro tipico è anoressia, nausea, vomito, malessere, calo ponderale, disturbi addominali e ittero, con
febbre elevata nella metà dei casi.
Nei casi gravi possono essere anche presenti i segni delle complicazioni della cirrosi, ascite, edema,
encefalopatia e sanguinamento. Anche questi casi estremi tendono a migliorare e addirittura a regredire
completamente con l’astensione dall’alcool, ma lo fanno con estrema lentezza, e possono aversi crisi di
insufficienza epatica perfino fatali.

Nelle lesioni epatiche da alcool, il quadro clinico di malattia epatica si accompagna anche a sintomi che
denotano il coinvolgimento multisistemico:
ipertrofia delle parotidi
ipoglicemia
ulcera peptica
pancreatite cronica
malnutrizione
malassorbimento
alterazioni del SNC come il delirium tremens che si verifica quando viene sospeso il consumo di alcol
(da non confondere con l’encefalopatia portositemica)
scadimento intellettivo
atassia (da danni al cervelletto)
atroifa cerebrale
cardiomiopatia alcolica
disturbi ematologici come anemia megaloblastica dovuta sia a ridotto assorbimento di vitamina b12 che
a danno midollare
miopatia dovuta a neuropatia

Fino a questo livello, la terapia è regredibile con la cessazione dell’assunzione di alcool.

→ Cirrosi alcolica
E’ del tutto sintomatica nel 10% dei pazienti ed è riscontrabile in associazione all’epatite alcolica, nella
maggior parte dei casi è di tipo micronodulare, il quadroclinico ed i test di laboratorio sono quelli
corrispondenti ai diversi stadi propri della cirrosi.
La cirrosi da etanolo è tipicamente centrolobulare a differenza di quella virale che parte per lo più dagli
spazi portali.
Oltre a quelli già descritti, altri meccanismi con cui l’etanolo produce danno nel fegato sono lo stimolo
diretto alla sintesi del collageno, alterazioni immunologiche delle proteine del citoscheletro e della
membrana, inibizione della sintesi della B12 e quindi del DNA.
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Dal punto di vista macroscopico, si può avere una cirrosi ipotrofica quando il fegato assume un peso ridotto,
minore di 1,5 Kg, che di solito è micronodulare (ma non è la regola), e una cirrosi ipertrofica, con peso > di
1,5 Kg, di solito macronodulare (ma non sempre).

Specifica è l’anemia, macrocitica, da carenza di B12, più raramente ipocromica da carenza di Fe++ e
secondaria alla malnutrizione, ma anche alla diretta soppressione della funzionalità midollare da parte
dell’alcool. In alcuni soggetti è stata descritta anche acantocitosi, dovuta all’ipercolesterolemia.

Un dato importante è il rapporto GOT/GPT (AST/ALT) che è > 2. Questo rapporto, che è inverso rispetto
a quanto si verifica nell’epatite virale, è legato alla inibizione diretta dell’alcool nella sintesi della ALT, che
può essere rimossa con la somministrazione di PLP.

A differenza della cirrosi da qualsiasi altra causa, quella alcolica richiede un trattamento con dieta
iperproteica, per controbilanciare gli effetti della malnutrizione e della dispersione proteica con la
paracentesi.
Farmaci particolari come i diuretici devono essere somministrati con cautela, a causa del ridotto metabolismo
epatico. In particolare, sedativi, che possono essere utili nel trattamento di un alcolista e delle crisi di
astinenza hanno questo tipo di problema.
CIRROSI EPATICA
Malattia cronica del fegato caratterizzata da un completo sovvertimento della normale architettura epatica
per la necrosi con successiva formazione di noduli di rigenerazione (che mancano della normale
architettura lobulare) in un tessuto cicatriziale di tipo fibrotico.
La fibrosi a livello degli spazi interlobulari determina il sovvertimento dell’architettura vascolare epatica
determinando ipertensione portale.

In base alla dimensione dei noduli si possono distinguere 2 forme di cirrosi:


Micronodulare con noduli <3 cm
Macronodulare con noduli >3 cm

La conseguenza diretta della cirrosi è l’ipertensione portale e l’insufficienza epatica, che costituiscono le
manifestazioni sintomatologiche della malattia.
Insufficienza epatica
Clinica:
Sintomi epatici: Anoressia, Astenia, Ittero
Sintomi da ipertensione portale: Epatosplenomengalia, dolorabilità epatica e dolore addominale,
ascite, edemi, varici esofagee e circoli collaterali cutanei, caput medusae, emorroidi, raramente
sindrome da ipersplenismo
Sindromi da diminuzione del metabolismo degli steroidi: questa patologia provoca ginecomastia nel
maschio, assieme a diminuzione della peluria, ipotrofia degli annessi cutanei e atrofia testicolare.
Nella donna può produrre amenorrea e aumento del rischio di carcinoma della mammella. Molti casi
di carcinoma mammario dell’uomo sono legati a queste condizioni di iperestrismo. La presenza di
elevate concentrazioni di estrogeni è probabilmente alla basa della formazione, nei due sessi, di
particolari telangectasie, in altre condizioni idiopatiche, dette nevi a stella (spider nevi). Si tratta di
dilatazioni arteriose, che compaiono specie nel dorso delle mani e delle braccia, e che si
caratterizzano per la direzione di riempimento che va dal centro alla periferia. Gli estrogeni hanno
anche un effetto mineralcorticoidemimetico, e questo può portare a ritenzione idrica, aggravando il
già compromesso bilancio idrico e l’ascite. Nella donna sono inoltre possibili la sindrome di Stein
Lewental e cicli anovulatori, irsutismo, manifestazioni cushingoidi
Sindrome da accumulo di sali biliari: Eritema palmare, ittero, prurito, accumulo articolare con
infiammazione gottosa
Diminuzione della sintesi delle proteine del plasma: la albumina, la principale proteina plasmatica,
viene normalmente sintetizzata dal fegato e fra le sue funzioni c’è quella di regolare la pressione
osmotica plasmatica. La sua concentrazione di 3-4 g/l è infatti la più elevata fra le proteine
plasmatiche. La carenza di questo fattore produce edemi e aggrava il quadro dell’ascite
Sindrome da accumulo di ammoniaca: encefalopatia epatica
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Diminuzione della sintesi dei fattori della coagulazione: la vitamina K assorbita a livello intestinale è
utilizzata nel fegato per la produzione di tre fattori della coagulazione, attraverso la reazione
addizione di glutammato. La vitamina K viene assorbita di meno anche per effetto dell’ascite che
provoca una congestione dei vasi linfatici della mucosa intestinale, con diminuzione
dell’assorbimento delle sostanze liposolubili. Questo effetto provoca sanguinamento grave delle
eventuali complicanze emorragiche dell’ipertensione portale, e la presenza di petecchie
emorragiche. Rende complicato lo svolgimento della paracentesi, e delle biopsie epatiche.
Diminuzione del catabolismo dei farmaci: Il parenchima epatico è sede del complesso del citocromo p-
450 e del DEMS. Il mancato funzionamento di questi due sistemi è spesso alla base di reazioni
eccessive e di facili intossicazioni da farmaci. L’alcolista che necessita del trattamento con farmaci
neurolettici deve essere monitorato con estrema attenzione. Farmaci come il paracetamolo o
l’eritromicina sono sconsigliati. Si possono invece dare il Tavor (arazepam) e il Serpox, che non
hanno nessun metabolismo epatico.

Laboratorio
transaminasi sieriche (ALT e AST) sono in genere solo modestamente alterate
γ−GT sono elevate soprattutto in corso di cirrosi alcolica o di epatocarcinoma essendo un indice
sensibile della colestasi presente in queste forme
fosfatasi alcalina risultano elevate nel 70% dei pazienti con cirrosi soprettutto nei casi ad impronta
colestatica oppure in corso di cirrosi biliare o di epatocarcinoma.
Albumina indice della capacità protidosintetica epatica è in genere ridotto soprattutto nei pazienti che
presentano edemi e ascite
Ipergammaglobulinemia policlonale (le IgA sono aumentate incorso di cirrosi alcolica, le IgG incorso
di cirrosi autoimmune e le IgM in corso di cirrosi biliare primitiva)
Tempo di protrombina è aumentato
Fattori della coagulazione (in particolare fattore V e VII) sono ridotti
Leucopiastrinopenia secondaria all’ipersplenismo dovuto all’ipertensione portale
Anemia di tipo macrocitico in corso di cirrosi alcolica per deficit di filati e di vitamina B12 o anemia
Fe carenziale secondaria al sanguinamento cronico delle vie digerenti
Ipertensione portale
La normale pressione della vena porta è molto bassa, a dispetto della grande quantità di sangue che vi
circola, perché si ha normalmente una resistenza epatica molto bassa (circa 10-15 cmH2O). Quando la
pressione supera 30, si instaura l’ipertensione.

→ Circoli collaterali
L’assenza di valvole nel circolo venoso portale facilita il reflusso del sangue dall’interno del parenchima
epatico alle radici della vena porta, dove la pressione è minore. Questo provoca l’accumulo di sangue nei
distretti a monte, e la presenza di due complicazioni dell’ipertensione portele: i circoli collaterali e le varici
esofagee.
I principali circoli collaterali si hanno a livello delle anastomosi porto – cavali:
Sistema del Retius: nello spazio retroperitoneale anastomosi esistenti fra le mesenteriche e le vene
tributarie delle iliache esterne.
Plesso emorroidario: la vena emorroidaria inferiore è tributaria della cava, mentre la media e la
superiore vengono dalle mesenteriche
Plesso coronario-stomacico: a livello gastrico esistono anastomosi fra le vene dello stomaco, tributarie
della vena splenica, e le vene esofagee tributarie delle azigos. Æ varici esofagee
Plesso periombelicale: anastomosi fra le vene del sistema della mammaria interna e dell’epigastrica e le
vene collaterali del legamento falciforme del fegato Æ caratteristico segno di caput medusae:
quando esiste anche ascite, assume le caratteristiche di una vera e propria ernia ombelicale.
→ Varici esofagee
L’evento più frequente (50%) per quello che riguarda le emorragie digestive nell’etilista e nel cirrotico in
generale è la rottura delle varici esofagee. Questa evenienza drammatica è responsabile della morte dei
cirrotici in maniera inferiore soltanto al carcinoma epatocellulare.
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Le motivazioni per cui le varici esofagee sono con tanta frequenza un evento drammatico sono molte; esiste
intanto una complessa serie di interazioni idrodinamiche che portano il circolo venoso dell’esofago ad avere
una pressione decisamente elevata.
Oltre a questo, le vene esofagee si trovano nel contesto di una parete piuttosto piccola, di spessore ridotto, e
con l’assenza della sierosa; la vicinanza di strutture come i pilastri diaframmatici e lo sfintere esofageo
inferiore possono inoltre comprimere le varici ed agevolarne la rottura.
A tutto questo può aggiungersi la sindrome di Mallory – Weiss, ossia la erosione della mucosa della
giunzione esofago-gastrica per il ricorrente verificarsi di episodi di pituitismo, nell’etilista cronico.
Le conseguenze vanno dalla anemizzazione acuta più o meno grave allo shock anche fatale; è importante la
diagnosi differenziale con altre cause di sanguinamento digestivo, anche in quei pazienti che hanno un
processo conclamato di varici. L’endoscopia EGDS è il metodo migliore per verificare questo ed è anche la
metodica di elezione nel trattamento del sanguinamento delle varici.

→ Ascite
L’ascite si diagnostica di solito in seguito all’osservazione spontanea da parte del paziente di un gonfiore
dell’addome progressivo, che può anche essere doloroso. Quando si raggiungono questi eventi, siamo
almeno sui 500 – 1000 ml, che rappresentano la soglia di individuazione alla percussione.
L’indagine ecografica è in grado di rilevare anche 100 – 200 ml di liquido libero nell’addome
Inizialmente si deve eseguire la paracentesi con ago sottile allo scopo di prelevare 200 ml di liquido per
analisi. Lo scopo della terapia è quello di ottenere una progressiva perdita di liquidi, da 500 a 1000 ml al
giorno, attraverso la diuresi spontanea se possibile, oppure con l’uso di diuretici, o alla fine tramite
paracentesi.

→ Peritonite batterica spontanea


I pazienti con ascite e cirrosi tendono a sviluppare una malattia spontanea di infezione batterica del liquido
peritoneale, nel senso che la sintomatologia non è giustificata da nessuna altra fonte di infezione sistemica. Il
fenomeno riguarda un 10-20% di soggetti che hanno di solito una particolare composizione del liquido
ascitico, caratterizzata cioè dalla carenza di albumina e di altre opsonine, che offrono una protezione nei
confronti di batteri.

→ Sindrome epato-renale
Grave complicazione del paziente con cirrosi ed ascite, questa malattia è caratterizzata da una disfunzione
renale senza che vi sia una precisa causa eziologica. Clinicamente si manifesta con iperazotemia, aumento
della creatina, diminuito riassorbimento di sodio e oliguria. La concentrazione urinaria di sodio escreto
scende al di sotto di 10 mEq nelle 24h.
La prova che non si tratta di un danno primitivo renale è data dal fatto che il rene di questi pazienti, se
trapiantati, hanno una normale funzionalità.
Può essere scatenata da una serie di fattori, come l’emorragia o l’uso massiccio di diuretici, ma può anche
presentarsi in assenza di una causa precisa.
La malattia sembra la conseguenza dello sbilanciamento dei flussi nel cirrotico, in particolare per via del
sequestro splacnico di sangue. Questo mette il rene in una condizione di ipoperfusione e produce i danni
descritti. Un’altra possibilità è un alterato equilibrio di prostaglandine e altri metaboliti dell’acido
arachidonico.

→ Sindrome porto-sistemica
L’encefalopatia epatica è una condizione caratterizzata da alterazioni neurologiche, dello stato di coscienza e
del comportamento secondaria alla disfunzione epatica.

Alcuni agenti implicati sono:


Ammoniaca: probabilmente il principale, aumenta la sintesi di falsi neurotrasmettitori, della famiglia del
glutammato. I livelli di ammoniaca sono regolarmente aumentati nel coma epatico, per diminuire
dopo la risoluzione della fase acuta.
Mercaptani: derivati dal metabolismo intestinale della meteonina
Dimetili solfati
Acidi grassi a catena corta
Fenolo
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a-KG
Falsi neurotrasmettitori: composti prodotti accidentalmente nell’intestino e non più rimossi dal
metabolismo epatico. Fra questi figura anche il GABA stesso.

Spesso, soprattutto nei pazienti con cirrosi stabilizzata, la sindrome si manifesta solamente in seguito a
condizioni precipitanti, come una emorragia digestiva massiva, che mette grandi quantità di ammoniaca
nell’intestino dal catabolismo dell’eme, oppure l’assunzione di una pasto ricco di proteine.
Anche l’alcalosi iperkaliemica, provocata da vomito, da paracentesi o da eccessivo uso di diuretici, può
essere un evento scatenante importante, perché produce il passaggio dell’ammoniaca dalla forma ionizzata
(NH4+) alla forma neutra (NH3), ed è solo quest’ultima che passa la BBB.
In genere poi qualsiasi complicazione riguardante il fegato scatena con facilità la sindrome.

I segni principali sono:


Asterixis: detto anche fremito epatico o “tremore a battito d’ali”, è una condizione in cui non si riesce
più a mantenere volontariamente le estremità iperestese, per cui non si riesce a flettere indietro le
mani, il capo, gli arti. Può essere messa in evidenza facendo alzare le braccia sopra al capo ed
estendere le mani: si manifestano dei movimenti di tremore oscillatorio della punta delle dita e
della mano, richiamanti un battito d’ala. Poiché questa manovra richiede una estensione volontaria,
non può essere messa in evidenza nei pazienti in coma.
Disturbi del sonno: l’inversione del ciclo sonno/veglia è una delle manifestazioni più precoci.
Disturbi del comportamento: confusione, alterazione della personalità e dell’umore, della cura di sé,
della grafia; sonnolenza diurna
Fetor Hepaticus: caratteristico odore rancido dell’alito e delle urine, associato alla presenza di
mercaptani.
Aprassia costruzionale
Alterazioni caratteristiche dell’EEG.

Un rischio notevole associato a questi pazienti è l’apparente stato di lucidità mentale che può spingere a
crederli capaci di guidare autoveicoli o effettuare lavori rischiosi. Spesso muoiono per incidenti stradali a
causa dell’aprassia.

La terapia è di tre tipi:


Supporto al coma con respirazione artificiale eccetera.
Eliminazione o trattamento dei fattori epatici
Eliminazione delle sostanze responsabili: esclusione delle proteine dalla dieta, evitare la stipsi per
diminuire la produzione intestinale di sostanze tossiche, trattare ed evacuare eventuali emorragie
intestinali. A questo scopo è utile il lattulosio, che agisce sia da lassativo osmotico, che
acidificando le feci e rendendo l’ammoniaca meno assorbibile perché in forma ionica. Questo
intervento è efficace soprattutto nei pazienti con encefalopatia cronica.

Desciviamo ora le varie cause di cirrosi epatica, esclusa quella alcolica che è già stata trattata.
Cirrosi biliare primitiva
Ostruzione infiammatoria dei dotti biliari intraepatici, con danneggiamento del parenchima e fibrosi
progressiva.
La malattia, associata con molte condizioni autoimmuni e la produzione di AMA, è dovuta ad un attacco dei
linfociti CTL contro i dotti biliari.

La malattia colpisce solo i piccoli dotti intraepatici, è completamente negativia alla ERCP e interessa per lo
più le donne di mezza età. Clinicamente sono molto suggestivi:
Ittero con prurito notturno, resistente agli antistaminici, senza bolle
Aumento di IgM, AMA, bilirubina, ALP e AST
Donna di mezza età

I criteri clinici sono sufficienti per la diagnosi.


Non risponde bene agli antinfiammatori e quindi si tratta in maniera sintomatica, soprattutto per il prurito.
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Cirrosi biliare secondaria


Conseguenza dell’ostruzione persistente del coledoco o dei suoi affluenti principali, da qualsiasi causa. Nel
bambino sono frequenti cause di ostruzione congenite, nell’adulto cause acquisite.
Conseguenza dell’ostruzione persistente del coledoco o dei suoi affluenti principali, da qualsiasi causa. Nel
bambino sono frequenti cause di ostruzione congenite, nell’adulto cause acquisite.
Fra le prime sono importanti la fibrosi cistica e l’atresia congenita, mentre fra le seconde assumono
importanza le colangiti, i tumori della testa del pancreas, e le calcolosi.
La conseguenza della mancata rimozione di un ostacolo del genere è la stasi biliare. A livello del fegato c’è
dapprima necrosi controlobulare, poi periportale. In seguito i dotti biliari portali e i dottuli proliferano, finché
si sviluppa una colangite, che può anche essere complicata da infezione. Lo stravaso di bile produce alla fine
aree dette “laghi biliari”, da dove inizia la degenerazione dello stroma e la fibrosi.
Quando a questi processi si accompagna la rigenerazione nodulare del parenchima danneggiato, si ha la
cirrosi biliare.
In genere questo processo richiede 3-12 mesi, e durante questo periodo è possibile la reversione se si
rimuove la causa di ostacolo.
Colangite sclerosante
Processo infiammatorio progressivo, idiopatico, con sclerosi e obliterazione delle vie biliari intraepatiche e
spesso anche extraepatiche. La malattia si manifesta singolarmente, oppure in associazione con altri processi
patologici infiammatori, come le IBD, traumi, processi infiammatori cronici, processi infiammatori a carico
di organi circostanti; le infezioni singolari in pazienti AIDS provocano manifestazioni simili, ma anche a
carico delle porzioni più distali dei dotti cistici.

La clinica è segni e sintomi di ostruzione biliare cronica, come ittero, prurito, dolore dell’ipocondrio destro e
colangite acuta.
In seguito compaiono ostruzione biliare completa, cirrosi secondaria, insufficienza epatica e ipertensione
portale con ascite.

Diagnosi: reperto colangiografico con dotti ispessiti a corona di rosario. La CRPE è la tecnica di
visualizzazione di elezione, anche se non può osservare i dotti intraepatici. La colangite sclerosante può
essere la base diagnostica per la presenza di altre malattie sottostanti.
Rispetto alla cirrosi biliare si distingue perché:
La malattia colpisce dotti gradi e medi, ed è visibile alla retrograda
Colpisce per lo più maschi in giovane età, ed è associata alla colite ulcerosa
Acidi biliari elevati
Negatività AMA
AST, ALT normali

La terapia con colestiramina controlla il prurito, mentre in caso di sovrinfezione batterica ci vogliono
antibiotici specifici.
La prognosi di questa malattia è sfavorevole (media di 4-10 anni) per la frequente ricorrenza di fibrosi e
cirrosi biliare epatica. La colangite sclerosante primitiva è infatti una delle principali indicazioni per il
trapianto di fegato.
Cirrosi cardiaca
Un danno cronico del fegato secondario a insufficienza cardiaca si può creare facilmente. Si deve distinguere
però le forme cirrotiche dalle sofferenze ischemiche o congestizie reversibili che si creano in altre
circostanze, e questo è possibile sulla base della presenza di fibrosi e di noduli di rigenerazione, gli aspetti
tipici della cirrosi.
La patogenesi è legata all’aumento del gradiente pressorio fra le vene epatiche e la vena centrolobulare, con
conseguente necrosi centrale e successivamente fibrosi che dalla vena centrale si estende verso la periferia
del lobulo, con caratteristico aspetto stellato.
Macroscopicamente il fegato appare congesto, edematoso, a noce moscata, e può esserci epatomegalia
dolorante per distensione della Glissoniana.
Clinicamente, la malattia non presenta suggestivi segni di laboratorio, che se ci sono appaiono per lo più
legati ad eventi acuti di ipoperfusione o di shock. I segni di congestione epatica, come la pulsatilità,
scompaiono non appena si sviluppa la cirrosi.
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Invece l’ascite e gli edemi possono essere ben peggiorati dal sopraggiungere di una cirrosi, in quanto fanno
già parte della sintomatologia dello scompenso cardiaco.
La diagnosi è facile, ma si può confondere la cirrosi cardiaca con l’ascite grave e intrattabile della S. di
Budd-Chiari. L’elemento per la diagnosi differenziale è la assenza, in quest’ultima patologia, di segni di
insufficienza cardiaca.
MALATTIE EPATICHE DA ACCUMULO
Le trattiamo a sé, ma sono comunque delle cause di cirrosi.
Morbo di Wilson
Malattia AR che consiste in un deficit di escrezione del rame, il quale si accumula nel fegato e nei nuclei
lenticolari.

L’esordio della malattia assume 4 forme distinte:


Epatite acuta: clinicamente indistinguibile da una forma virale o da una mononucleosi, spesso guarisce
spontaneamente senza che si sia posta la diagnosi di malattia di Wilson.
Malattia parenchimale epatica: epatite cronica attiva e cirrosi. Si può instaurare da sola, oppure essere
il risultato di una epatite acuta
Cirrosi: a volte insorge direttamente senza sintomi prodromici di sofferenza epatica
Epatite fulminante: rara ma in genere fatale, è caratterizzata da ittero progressivo, ascite, encefalopatia,
ma senza eccessivi movimenti di enzimi epatici. In queste forma, ma anche durante le forma acute
della malattia epatica, ci può essere una anemia emolitica negativa al test di Coombs.

Accanto ai sintomi epatici, a volte l’insorgenza della malattia è caratterizzata dalla sintomatologia
neurologica, legata alla degenerazione lenticolare. Tali sintomi comprendono tremore volontario e a riposo,
spasticità, rigidità, corea, scialorrea, disfagia e disartria. Nonostante il rame si distribuisca ubiquitariamente
nel cervello, non sono mai presenti alterazioni del sensorio.
Un segno importante a livello oculare è una striscia circolare giallo brunastra nel limite esterno della cornea,
detta anello di Kayser-Fleisher, indice di un importante accumulo di rame, che se assente esclude
l’interessamento celebrale della malattia. Se si trovano sintomi neurologici in assenza dell’anello, non si è in
presenza del morbo di Wilson.
Nella maggior parte dei pazienti con questi disturbi sono presenti disturbi psichici, che possono anche non
regredire interamente con la sola sospensione di rame, e che necessitano spesso una psicoterapia.

La diagnosi si basa sui seguenti dati:


Diminuzione della ceruloplasmina sierica (<200 mg/l)
Cupruria >50-75mg/24h
Biopsia epatica positiva per cirrosi
Cupremia elevata
Accumulo di rame nel fegato (>250 ug/g di peso secco epatico)
Diminuzione dell’assorbimento di rame marcato

Si tratta con la rimozione rapida del rame in eccesso appena posta la diagnosi, indipendentemente dai sintomi
del paziente. A questo scopo la penicillamina in dosi elevate è la migliore risorsa. Per evitare due importanti
effetti collaterali, l’effetto antipiridossinico e le reazioni immunitarie al farmaco, vengono in genere
somministrati contemporaneamente piridossina e prednisolone (quest’ultimo durante i primi 20 giorni della
terapia).

Emocromatosi idiopatica
Malattia ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da un eccessivo assorbimento intestinale di ferro, che
provoca degenerazione di diversi parenchimi, in particolare fegato, pancreas, cuore e ipofisi. Il termine
emocromatosi è sbagliato, in quanto il ferro in eccesso non deriva dal sangue e il composto che si accumula
non è l’emosiderina.
Le manifestazioni più comuni sono la cirrosi, il diabete bronzino, la miocardiopatia e l’ipogonadismo
ipogonadotropo.
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La malattia ha alta prevalenza (1 eterozigote su 10), e una incidenza di malati di circa 3 pazienti su 1000.
L’assorbimento della mucosa di ferro normalmente corrisponde al fabbisogno, 1 mg/24h nell’uomo e 1,5
mg/24h nella donna con mestruazioni regolari. Nella malattia supera i 4mg. Non è noto il modo in cui la
regolazione dell’assorbimento è alterata.
Nelle fasi avanzate della malattia l’organismo può contenere anche 20 g di ferro, principalmente negli
epatociti e nelle cellule di Kupfer, dove il contenuto di ferro aumenta da 50 a 100 volte la norma. Altro
grosso serbatoio è il pancreas.

Il fegato presenta un aspetto macroscopico ingrandito e nodulare. Al taglio appare spiccatamente color ocra.
I depositi parenchimali epatici sono sottoforma di ferritina e emosiderina. Negli stadi precoci si trova un
accumulo principalmente negli spazi periportali e nelle aree più esterne del lobulo epatico. Successivamente,
questo stadio evolve verso la fibrosi perilobulare, e infine alla deposizione di ferro nei fasci fibrosi ispessiti
che separano gruppi di lobuli. Il quadro è quindi simile alla cirrosi biliare, a parte naturalmente il ferro.
A dispetto dell’epatomegalia e della fibrosi, che sono praticamente sempre presenti fin dagli stadi precoci, in
più della metà dei malati la funzionalità epatica rimane normale. Anche la cirrosi tende a complicarsi con
l’ascite in misura minore che in altre situazioni. Di grande rilievo è invece la tendenza a progredire verso
epatocarcinoma, che rappresenta la causa di morte principale di questi pazienti.
CARCINOMA DEL FEGATO
I tumori maligni del fegato possono derivare da due gruppi di cellule:
→ Le cellule di Kupffer e gli epatociti (epatocarcinomi)
→ Le cellule dell’epitelio dei condotti biliari (colangiocarcinoma

Il carcinoma epatocellulare primitivo è una delle neoplasie più comuni, di solito con eziologia legata alla
cirrosi (90%), e incidenza elevata in Paesi come l’Asia e l’Africa, dove in alcune zone raggiunge i 500 casi
per 100 mila abitanti.
In Europa è responsabile dell’1-2% delle neoplasie di riscontro autoptico; alle nostre latitudini il massimo
dell’incidenza si osserva fra i 40 e i 50 anni.
Eziologia
→ Condizioni che provocano cirrosi: Qualsiasi condizione che provoca un danno epatocellulare cronico e
stimola la mitosi delle cellule epatiche aumenta il rischio di carcinoma. Fra queste sono importanti:
Cirrosi alcolica
Emocromatosi
Deficit di a1AT
Schistostomiasi
Ipertirosinemia
→ Infezione associata da HBV e HCV: Il motivo dell’alta incidenza nelle aree di Africa e Asia è legato
alla prevalenza di questi virus, che in molti casi provocano cirrosi. Il paziente con infezione cronica da HBV
è a rischio di carcinoma anche se non ha la cirrosi (essendo il virus stesso un cancerogeno).

→ Carcinogeni chimici e tossine:


Aflatossina B: tossina di un fungo (Asperigillus Flavus) che infetta in genere le derrate alimentari non
correttamente conservate, tipico di alcune regioni dell’Africa dove queste vengono conservate nelle
buche scavate per terra. Questa tossina sembra capace di interferire con l’espressione della p53.
Vinilcloruro
Amianto
Anabolizzanti ed estrogeni
Clinica
Dolore addominale 70-90%
Calo ponderale 35%
Astenia 30%
Ittero e vomito 8%
Emoperitoneo 12%
Massa addominale 43%
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I sintomi peraltro abbondanti possono passare inosservati con una certa facilità perché spesso in questi
pazienti esiste un quadro sottostante di ascite, e quindi si interpreta la sintomatologia come un
peggioramento di essa.

Le complicanze più temibili dell'epatocarcinoma sono l'ittero ostruttivo, l'enterorragia da rottura di varici
esofagee e l'emorragia intraperitoneale da rottura del tumore stesso
Una percentuale di pazienti può avere anche una sindrome paraneoplastica, per lo più associata alla
produzione da parte del tumore di:
Eritropoietina
Ipercalcemia
aFP, CEA, ALP, gGT
Ipoglicemia
Ipercolesterolemia
Porfiria cutanea tarda
Diagnosi

Ecografia: l’indagine di primo approccio per eccellenza, serve a monitorare la progressione della cirrosi e
l’eventuale comparsa di noduli primitivi in soggetti ad alto rischio, in etilisti cronici, in malati di epatite C.

TAC spirale: Tac differenziale che permette la risoluzione della diagnosi differenziale fra epatocarcinoma e
angioma epatico sintomatico, dubbio che si pone in una minoranza di casi e che non può essere risolto dalla
semplice ecografia perché il flusso sanguigno all’interno dell’angioma è troppo lento per dare origine
all’effetto Doppler e così l’intera struttura sembra avascolare.

Risonanza Magnetica Nucleare: Spesso è usata al posto dell’ecografia per la sua maggiore sensibilità, ma
ha un costo più elevato ed è più complessa da utilizzare.

Arteriografia dell’arteria epatica: Anche questa viene usata per la diagnosi differenziale con gli angiomi.

Scintigrafia con tecnezio99: Permette l’individuazione delle cellule di Kupffer dentro la massa tumorale, che
hanno una attiva captazione del mezzo di contrasto. La neoplasia epatica si differenzia così in
epatocarcinoma e colangiocarcinoma, oltre che per altri segni di cui si dirà dopo.

Gli esami di laboratorio, ricordati nella clinica della malattia, sono importanti anche per la diagnosi oltre che
per il follow-up post-terapeutico. I livelli critici di aFP sono superiori a 500 ug/l, in quanto livelli inferiori si
hanno nelle neoplasie di altro genere che metastatizzano al fegato, nell’epatite virale, eccetera. La persistenza
di alti livelli, oltre a 1000, è indice abbastanza sicuro di neoplasia epatica in presenza di un quadro clinico
compatibile.

Risolutiva nei confronti di una lesione identificata mediante le tecniche di imaging è la biopsia epatica
percutanea, oppure in via laparoscopica.
Terapia
Quando la malattia è scoperta per le sue manifestazioni cliniche in genere siamo davanti ad un quadro
troppo avanzato perché sia possibile un intervento efficace, e la sopravvivenza media è bassa, sotto 1-2 anni.
In genere però il paziente non trattato muore entro 3-6 mesi dall’evidenza clinica di neoplasia.
I soggetti in cui può essere effettuata una diagnosi precoce con lo screening spesso possono essere trattati
con migliore efficacia. La terapia chirurgica resta attualmente l’unico intervento in grado di dare realmente la
possibilità di risoluzione. La sopravvivenza a 5 anni tuttavia è bassa, perché molti pazienti non possono
essere trattati chirurgicamente.

Terapia chirurgica: Si può fare un intervento del genere in una limitata serie di circostanze. Il paziente deve
avere una neoplasia superficiale, facilmente raggiungibile per via laparoscopica. In circostanze come il
quadro di una cirrosi, diventa difficile avere casi di persone in grado di sopportare un intervento chirurgico,
per diversi motivi: la massa epatica da asportare può scompensare l’insufficienza, il quadro emo-coagulativo
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può essere eccessivamente alterato, i farmaci anestetici possono dare reazioni anormali a causa della
diminuita biotraformazione.
Purtroppo, nonostante esistano esami di screening per la popolazione a rischio, quali l'ecotomografia e lo
studio di marcatori tumorali (AFP) e degli indici di funzionalità epatica, ancora frequentemente vengono
diagnosticati HCC non suscettibili di trattamento radicale (resezione o trapianto epatico). La scarsa
operabilità degli HCC è dovuta a diversi fattori, tra cui le dimensioni del tumore, la sua sede, le sue
caratteristiche isto-patologiche, la gravità della cirrosi e quindi la scarsa riserva funzionale epatica, l'età
avanzata del paziente, le condizioni fisiche scadenti.
TACE: Tra le opzioni terapeutiche acquista, quindi, un ruolo significativo la chemioembolizzazione
(transarterial chemoembolization, TACE). Partendo dal presupposto che i nodi di HCC sono spesso
ipervascolarizzati e che la loro vascolarizzazione è per più dell'80% di origine arteriosa, a differenza del
restante parenchima epatico che riceve il sangue prevalentemente dal sistema portale, questa metodica
consente la somministrazione loco-regionale di farmaci chemioterapici e di procedere all'occlusione dei vasi
arteriosi afferenti alla lesione, riducendo al minimo i danni al parenchima circostante.
Alcolizzazione per via percutanea: Si tratta di un processo di iniezione di piccole quantità di alcool con una
cannula intraperitoneale, nel luogo della lesione neoplastica. L’alcool etilico al 100% provoca la necrosi del
tessuto tumorale. E’ un protocollo di minor efficacia rispetto alla chemioembolizzazione, e che ha il rischio
di sgocciolamento del liquido nel peritoneo, con peritonite chimica. Inoltre è scarsamente applicabile nei
tumori provvisti di capsula perché l’etanolo tende a diffondere eccessivamente dal sito di inoculo e a causare
una perdita eccessiva di parenchima epatico. In questi casi, se proprio non esistono altre opzioni è opportuno
fare più somministrazioni frazionate. Questa metodica ha il vantaggio di essere pratica, estremamente
economica e con scarse complicanze (peritonite chimica e ascessi infetti)
RITA: La irradiazione della lesione mediante un ago con diverse espansioni che trasmette microonde ad alta
frequenza è un altro protocollo sperimentale. Il meccanismo d’azione terapeutico risiede nello sviluppo di
calore (la testina dello strumento sviluppa fino a 110°C) che causa necrosi coagulativa come l’etanolo ma in
maniera più controllabile. Vantaggi rispetto all’alcolizzazione: meno complicanze; svantaggi: metodica +
complicata, necessita di anestesia locale o profonda se il tumore è abbastanza vicino alla glissoniana.
Immunoterapia con Ab monoclonali coniugati con sostanze tossiche
Trapianto potrebbe essere una valida alternativa, ma la frequenza di recidive, e la presenza di metastasi a
distanza ne hanno scoraggiato l’applicazione.
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CAP 6 MALATTIE DEL PANCREAS


PANCREATITE ACUTA
Si tratta di una condizione di flogosi acuta, con fuoriuscita di enzimi pancreatici dal sistema duttale della
ghiandola con elevazione degli enzimi pancreatici nel siero e nelle urine e con distruzione più o meno diffusa
della ghiandola.

Le forme acute si distinguono in:


Edematose: sintomatologia modesta autolimitantesi
Persistenti: gravi con possibile sviluppo di complicazioni
Necrotico emorragiche: ad evoluzione fulminanti

Eziologia
I fattori eziologici che portano alla pancreatite sono moltissimi. I principali fattori con il loro meccanismo
patogenetico sono:
Alcool: in Europa è la prima causa di pancreatite acuta, sia per effetto diretto sulle cellule pancreatiche
che per la sua capacità di attivare gli zimogeni intraduttali
Calcolosi: il ristagno di bile nella papilla di Water provoca il reflusso di enzimi pancreatici o di bile
stessa nel dotto di Wirsung.
Neoplasie della testa del pancreas
Fibrosi cistica
Vasculiti
Farmaci
Condizioni idiopatiche

In ogni caso il danno primario è il danneggiamento del parenchima funzionale da parte degli enzimi che
normalmente sono inattivi (secreti come zimogeni) e compartimentalizzati. Il ristagno nel dotto per qualsiasi
causa di ostruzione provoca l’autodigestione del tessuto ghiandolare e di conseguenza la lisi della ghiandola
e del suo tessuto, con le conseguenze che ne derivano.

In corso di pancreatite acuta il processo digestivo si estende molto nello spazio retroperitoneale, e inoltre,
per motivi non chiari, si osserva una diffusione dei liquidi negli spazi extracellulari in tessuti anche molto
distanti dal pancreas, come l’interstizio polmonare o il sottocute.
Si sviluppa quindi ipotensione, sia per la difficoltà del cuore a far fronte alle esigenze di vascolarizzazione
del tessuto periferico per la vasodilatazione e l’ipovolemia, con conseguente venomozione, sia per la
liberazione delle sostanza vasoattive.
Inoltre un altro effetto importante è la diminuzione della concentrazione di calcio, dovuta a diversi
meccanismi:
-diminuzione dell’albumina per effetto della produzione di essudato infiammatorio
-precipitazione dei sali di calcio nelle arie di liponecrosi
-diminuzione dell’attività delle paratiroidi
-aumentata liberazione di calcitonina

L’ipotensione si ripercuote soprattutto a livello di rene e polmone, dove si aggiunge anche il danno da
essudato. Gli effetti di questo sono una sindrome polmonare simile all’ARDS e una sindrome uremica renale.
Clinica
→ Dolore: il dolore pancreatico è presente praticamente sempre, ed ha caratteristica continua e diffusa,
sordo e ottenebrante. Tipicamente è localizzato nell’ipogastrio, esteso ai lati e a sbarra nel terzo inferiore
della schiena. Il paziente tende ad assumere la posizione antalgica a canna di fucile. Per la localizzazione del
pancreas, raramente si osserva reazione peritoneale di difesa.
→ Nausea e vomito compaiono spesso come sintomatologia riflessa. Il vomito non è a getto, come il vomito
centrale, e continua molto a lungo. Finito il vomito alimentare il paziente continua ad emettere succhi
gastrici e bile.
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→ Segni di ecchimosi addominali ai fianchi (Gray-Turner) o nell’area periombelicale (Cullen) indicativi di


uno stravaso ematico proveniente dal retroperitoneo
→ Ileo paralitico
→ Ittero per la compressione del coledoco da parte della testa del pancreas

Alcuni importanti segni sistemici sono:


Disidratazione, ipotensione e shock, depressione della funzionalità miocardica
Danno polmonare con ARDS
Anuria e sindrome uremico emolitica
Comparsa di versamento pleurico basilare, frequentemente a sx per il rapporto della base del polmone
con la base del pancreas.

La valutazione clinica della gravità della pancreatite acuta è importante, perché un trattamento medico delle
forme aggressive risulta efficace, mentre quelle blande possono risolvere spontaneamente anche in 24-48 h.
I criteri predittivi di Ramson sono importanti per valutare la mortalità. Sono undici parametri, che a seconda
di quanti sono positivi nel paziente indicano la mortalità: 0-3 criteri, 0.9%; 3-4 18%, 5-6 40%, >6 90%

Sono distinti in criteri al momento del ricovero e in criteri dopo 48 ore di osservazione.
Età > 55 anni
Leucociti >16000
Glicemia > 200
LDH > 350
SGOT >250

Dopo le 48 h:
Riduzione dell’Ht > 10%
Azotemia > 50
Calcemia < 8
PO2 < 60
Deficit di basi fino a 4 mEq
Sequestro di liquidi > 600ml

Le complicanze della pancreatite sono l’ascesso e la pseudocisti, associate ad altre complicanze minori,
meno frequenti.
L’ascesso è la raccolta di materiale necrotico, sangue e succo pancreatico in una cavità costituita da aderenza
fibrose post infiammatorie, ma prima di un rivestimento epiteliale proprio. L’infezione di questa raccolta,
che si sviluppa nel pancreas, nelle sue vicinanze ma anche nella pelvi, porta alla formazione dell’ascesso.
La pseudocisti, che raramente si forma per ostruzione del dotto in assenza di pancreatite acuta, alla sua
origine ha sempre una comunicazione con il sistema duttale, ma la può perdere in seguito.
Non si risolvono spontaneamente e sono caratterizzate dalla presenza di una dolorabilità alla palpazione della
sede interessata, dove compare anche una dolorabilità diffusa. Non è rara la compressione dell’intestino a
livello duodenale e la complicazione ostruttiva pilorica, con nausea e vomito.

Meno frequenti sono le altre complicaizioni:


Tetania: molto spesso legata al quadro di ipocalcemia
Diabete mellito: danneggiamento della porzione insulare
Emorragie gastrointestinali: dalle pseudocisti, dall’ischemia intestinale provocata dall’estensione del
processo di flogosi, dall’erosione dei vasi da parte degli enzimi pancreatici
Insufficienza renale acuta: ischemia ed azione tossica degli enzimi pancreatici a livello del tubulo
Encefalopatia pancreatica: insufficienza epatica da ipotensione ed effetti diretti sulla mielina da parte
delle lipasi
ARDS: a livello polmonare il versamento pleurico e l’edema si sommano all’azione litica degli enzimi
lipatici sul surfactante
Tromboflebiti migranti
Fistole e perforazioni intestinali
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Diagnosi
Il quadro labolatoristico è abbastanza esteso:
Amilasemia: aumenta in quantità variabili ma costantemente, da valori normali di 150-200 a punte di
anche 8000. Il picco si ha rapidamente nei primi 2-3 giorni della sintomatologia ma altrettanto
rapidamente scompare, anche in quei casi in cui si è determinata la distruzione completa della
ghiandola.
Amilasuria: nei pazienti con pancreatite acuta e normale funzionalità renale, la clearence dell’amilasi
può essere rapida e si avrà amilasuria anche in assenza di amilasemia. Questo rimane persistente
anche diversi giorni dopo la pancreatite cronica.
Clearence renale: dopo una pancreatite acuta la clearence dell’amilasi è maggiore. Allora esiste un
indice per valutare il rapporto fra amilasuria e clearence renale, cioè:
Amilasuria creatinemia
× × 100 . Se questo valore è < 3, non si tratta di patologia pancreatica, fra
amilasemia creatinuria
3 e 5 è incerto, oltre a 5 è sicuramente pancreas.
Lipasemia: aumento tardivo ma persistente nel tempo.
Calcemia: come si è detto diminuisce, ed è un criterio prognostico negativo
Valori elevati di enzimi cellulari: LDH, GOT, GPT
Attivazione del complemento
Criteri metabolici di Ramson
Bilirubina, ALP e γGT se c’è ostruzione al flusso biliare

La diagnosi con le tecniche di imaging si avvale di:


Radiografia diretta addome: si evita il mezzo di contrasto nella fase acuta, e si hanno soltanto segni
indiretti come la presenza di dilatazione intestinale e livelli idroaerei. L’ansa sentinella è un segno
di livello idroaereo a livello della prima ansa del digiuno, segno di flogosi pancreatica. Il segno del
colon escluso è invece quando la distensione gassosa del colon appare dall’ascendente al trasverso,
ma il discendente rimane escluso.
RX torace: Aree di atelettasia delle basi, edema interstiziale del polmone, flogosi della pleura.
Ecografia: poco diagnostica per via della presenza di strutture piene di gas prima del pancreas,
evidenzia però le successive evoluzioni della malattia, lo stato degli organi vicini, calcoli e
complicazioni come gli ascessi o le pseudocisti.
Tac: esame migliore, l’unico che permette la stadiazione del processo pancreatico valutando
l’estensione agli organi vicini.
Laparotomia esplorativa
Terapia
La terapia medica è la terapia che viene utilizzata inizialmente nel trattamento della pancreatite acuta. Ha
come scopo la correzione dello squilibrio elettrolitico, la sedazione del dolore e la copertura antibiotica. Si
deve inoltre mettere a riposo il pancreas con alimentazione parenterale totale.
Importante il posizionamento di un sondino per l’aspirazione delle secrezioni pancreatiche e la riduzione
della pressione esercitata dallo stomaco sul pancreas.
Il paziente deve rimanere a digiuno per circa 7 giorni.
Importante anche il monitoraggio della pressione di O2 e dell’equilibrio acido base, eventualmente subito
corretti. Solo nei casi gravi con ARDS è necessaria l’intubazione.
Anche il lavaggio peritoneale può essere indicato.
La terapia medica specifica per la messa a riposo della ghiandola è il trattamento con ranitidina (anti H2)
somatostatina e sostanze inibitrici degli enzimi pancreatici, come il trasidol.

Il trattamento chirurgico si fa quando c’è:


fallimento della terapia medica
necrosi pancreatica estesa
segni di peritonismo
diagnosi dubbia

PANCREATITE CRONICA
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Le cause della pancreatite cronica sono:


Alcolismo
Microlitiasi
Gravidanza
Cause idiopatiche pancreatite
Ostruzioni da stenosi, calcolo o carcinoma

Clinicamente, il singolo episodio di pancreatite cronica è simile a quella acuta, a volte è presente solo un
dolore epigastrico che dura diverse ore o giorni.
La triade sintomatologica classica (calcificazioni pancreatiche, steatorrea e diabete mellito) è presente
solo nel 30% dei casi.

La pancreatite cronica è infatti, a differenza di quella acuta, un fenomeno progressivo di distruzione del
tessuto pancreatico. La distruzione provoca dolore, e la steatorrea si manifesta quando la riserva funzionale
delle cellule è minore del 10%.

Il dolore resta comunque il sintomo predominante: è intenso, difficile da trattare e può richiedere narcotici.
L’assunzione di un pasto abbondante, specie se contenente alcool o grassi, lo fa aumentare.
Possono esserci sintomi indicativi di malassorbimento, come perdita di peso e alterazione dell’alvo, ma
senza che ce ne sia un motivo preciso motivo non c’è mai carenza di vitamine liposolubili.
L’esame obiettivo è poco significativo

→ I livelli sierici di amilasi e lipasi sono nella norma, a differenza della forma acuta.
Si esegue in genere un test di stimolazione con secretina, che risulta positivo solo nel 60% dei casi.
Si possono dosare i livelli ematici di tripsina, che risulteranno classicamente bassi.
Rx addome: per lo più è indicativa di lesioni calcifiche, che sono caratteristiche dell’abuso di alcool e
indicano un danno grave del parenchima pancreatico. Le calcificazione in una certa % di pazienti
non sono permanenti e possono anche scomparire.
TAC
CPRE: unica metodica non chirurgica che permette la visualizzazione diretta dei dotti. Distingue fra
forma ostruttiva e non ostruttiva
Ecografia: permette di escludere un carcinoma o una pseudocisti, e identifica calcificazioni e
dilatazione duttale che costituiscono un segno importante di pancreatite cronica.

La terapia si basa su
Eliminazione dei fattori eziologici
Controllo del dolore
Trattamento delle complicanze a lungo termine
Prevenzione del malassorbimento

Questi scopi sono raggiunti in vario modo. Il trattamento del dolore ricorrente viene effettuato come nella
pancreatite acuta. Poiché però spesso i narcotici danno assuefazione, si cercano strategie alternative per la
riduzione del dolore.
In molti casi la rimozione chirurgica del tratto morfologicamente alterato (individuabile con la CPRE) da
sollievo e scomparsa del dolore. Spesso però, e soprattutto in pazienti alcolici, il danno al pancreas è esteso
non segmentale, e questo comporta la necessità di asportare buona parte del tessuto con sviluppo di
insufficienza esocrina ed endocrina.
Dosi elevate di enzimi pancreatici possono ridurre il dolore ed aiutano a controllare la sindrome da
malassorbimento. In effetti è sufficiente che vi sia una concentrazione di lipasi del 10% del normale per
annullare la steatorrea, ma purtroppo con i farmaci attualmente in commercio questa concentrazione non
viene raggiunta nemmeno somministrando concentrazioni elevate di enzimi. Per migliorare la
concentrazione di lipasi, si somministra assieme ad essa degli inibitori della secrezione gastrica.
Le restrizioni dietetiche sono importanti e devono essere applicate ai grassi e ai carboidrati, a beneficio
delle proteine. Assolutamente da evitare l’alcool.
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CARCINOMA DEL PANCREAS


Il carcinoma del pancreas è rappresentato per il 90% da adenocarcinomi duttali (cellule del dotto di
Wirsung), mentre le forme a cellule insulari costituiscono il restante 5%. La testa del pancreas è
interessata in maniera doppia, circa il 50% dei casi, rispetto al corpo (30%) e alla coda (20%).
Si sviluppa attorno ai 50 anni, M=F, incidenza 10/105.
Eziologia
Fattori di rischio certi sono:
Fumo di sigaretta
Caffè
Dieta iperlipidica
Pancreatite cronica
Contatto prolungato con i derivati del benzene
Non sono invece associati a fattori di rischio eventi come alcolismo, diabete, colecistotomia.
Clinica
Se si esclude l’ittero, i sintomi di esordio sono in genere abbastanza insidiosi. L’ittero invece ha comparsa
improvvisa, senza dolore iniziale, ed è provocato dall’ostruzione del coledoco. Infatti il tumore si accresce
nel lume e invade la parete, obliterando il dotto.
Una volta che questo evento ostruttivo si è verificato, si manifestano i segni della clinica, ma è comunque
ormai troppo tardi per intervenire: il 98% delle persone che sviluppano una neoplasia pancreatica muoiono
per le sue conseguenze.
Dispepsia
Perdita dell’appetito
Astenia
Calo ponderale (sempre presente, per malassorbimento e per anoressia)
Dolore epigastrico a sbarra, spesso notturno, esacerbato dal cibo, di difficile controllo, che spesso
richiede oppiacei, quando soprattutto si verifica una infiltrazione dei nervi splacnici e del peritoneo.
E’ più forte se associato a neoplasie del tronco e della coda, ed è caratteristicamente attenuato dalla
flessione delle gambe sul bacino.
Urine ipercromiche
Feci di aspetto chiaro
Prurito
Regola di Courvoisier: colecisti distesa e palpabile in assenza di colangite e senza colica biliare fa
ipotizzare una neoplasia del pancreas.

Più raramente, il tumore può comprimere le strutture vicine, dando ipertensione portale e splenomegalia.
La malattia ha una diffusione locale molto rapida, perché il pancreas non ha la tonaca sierosa essendo un
organo retroperitoneale.
Per contiguità diffonde rapidamente a duodeno, stomaco, vasi retroperitoneali.
Diffonde anche rapidamente per via linfatica e per via celomatica.
Diagnosi
La diagnosi precoce di questo carcinoma è molto difficile: infatti i sintomi e la clinica danno una evidenza
minima soltanto quando la neoplasia si è già diffusa: questo accade per la rapidità di diffusione metastatica.
I marker che esistono sono due:
CEA: sensibile ma poco specifico
CA19.9: sensibilità 81%, specificità 90%; non è però precoce. Attualmente si cerca di usarlo come
programma di Screening.
Ecografia: associata allo studio radiologico con mezzo di contrasto per escludere ulcera peptica ed ernia
iatale.
TAC: staging . Sensibilità per lesioni del diametro di almeno un cm, evidenzia l’80% delle lesioni maligne,
può dare falsi positivi.
Retrograda: diagnostica le stenosi del Wirsung. Pochi falsi negativi, ma diagnosi differenziale difficile con
la pancreatite cronica.
Agobiopsia con guida ecografica: conferma del sospetto clinico, evita l’intervento chirurgico, ma è
associata a rischio di disseminazione (seeding).
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Angiografia: permette di valutare l’estensione della massa.


Terapia
Unica efficace è la resezione chirurgica completa. E’ possibile solo nel 10% dei casi, non associati a
metastasi toraciche o addominali e la mortalità è alta. Tuttavia, poiché spesso solo con la chirurgia si
distinguono neoplasie pancreatiche da altri tumori del coledoco o dell’ampolla, suscettibili di terapia
risolutiva, vale la pena di tentare l’intervento.
Inoltre i pazienti operati hanno una mortalità minore quando si presentano recidive.
Un intervento palliativo è una protesi del Wirsung con un tubicino di materiale a memoria di forma.
TUMORI PANCREATICI SECERNENTI
I tumori endocrini del pancreas appartengono ad una classe particolare di neoplasie che secernono ormoni e
che hanno in comune la proprietà APUD (ammine precursor uptake & decarbossilation), ossia la capacità
di produrre dalle ammine endogene sostanze come la serotonina, l’istamina e la dopamina. Oltre a questo,
queste sostanze hanno la possibilità di sintetizzare, con un meccanismo differente, una serie di peptidi
endogeni ad attività ormonale che ne permettono la classificazione specifica.

I tumori del pancreas sono tumori a cellule insulari; tali cellule sono di quattro tipi, le A secernenti
glucagone, le B secernenti insulina, le D che producono somatostatina e le PP che producono polipeptide
pancreatico. Ognuna di queste cellule è in grado di secernere anche altri peptidi regolatori, come gastrina,
VIP, ACTH eccetera. I tumori quindi possono secernere di tutto, e si classificano sulla base di quello che
producono prima che secondo le cellule da cui prendono origine.
Gastrinoma
Descritto nel 1955 da Zollinger ed Ellison (vedi), il tumore che produce la sindrome omonima, sebbene raro,
è la forma più frequente di neoplasia endocrina secernente. La sua incidenza è bassa anche nei gruppi
selezionati. Dal 25 al 50% dei tumori del genere si associano alla sindrome MEN1, ossia alla presenza di
neoplasie endocrine multiple, soprattutto con l’ipoparatiroidismo.
Circa l’80% origina dalle isole pancreatiche, gli altri prendono origine dal triangolo dei gastrinomi come già
detto altrove.
Il comportamento biologico varia, ma in genere è abbastanza aggressivo: dalla metà a due terzi di questi
tumori sono caratterizzati da andamento maligno, con metastasi al fegato e alle ossa. Sembra però che
attualmente le metastasi siano in diminuzione al momento della diagnosi, anche grazie a criteri più selettivi e
precisi.
Questo è importante soprattutto per il fatto che questo tipo di neoplasie si asportano bene quando sono
isolate. E inoltre le metastasi possono avere un comportamento diverso, e più aggressivo, delle neoplasie
originarie.
Insulinoma (a cellule beta)
Abbastanza comune, subito dopo il gastrinoma, questi tumori hanno la caratteristica invariabile di produrre
una ipoglicemia incontrollabile. Sono prevalenti nella popolazione con 8 casi su 10 milioni, ed insorgono per
lo più fra il 5° e il 7° decennio di vita. La malattia si manifesta classicamente con la triade di Whipple, così
definita:
Ipoglicemia a digiuno
Sintomi di ipoglicemia
Reversibilità di questi dopo infusione endovenosa di glucosio.
Attualmente la diagnosi viene posta considerando la presenza di ipoglicemia in presenza di normali o
aumentati livelli di insulina. Tutto questo è anche accompagnato spesso da diversi sintomi legati alla
ipersecrezione di insulina, e da obesità per eccesso di cibo ingerito ( e anche per aumento dell’anabolismo).

Caratteristicamente, i sintomi associati alla lesione inizialmente sono intermittenti, perché la secrezione di
insulina è transitoria. Questo è associato quindi spesso ad un periodo di digiuno. Con il progredire del tempo
si instaurano costantemente. In genere i sintomi sono così precoci che la diagnosi si fa per tumori ancora
molto piccoli.
Non sono molto facili da rilevare perché sono piccoli (spesso < 2cm) ma nell’85% dei casi l’ecografia
endoscopica riesce a rilevarli.
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Attenzione, per quei pazienti che non possono essere operati, a monitorare sempre la terapia cronica: in non
pochi casi possono insorgere metastasi secernenti glucagone che implicano un radicale cambiamento dei
farmaci somministrati.
Vipoma (sindrome da diarrea acquosa)
Malattia rara (1 caso su un 10 milioni) caratterizzata dalla presenza di un tumore entero-pancreatico
produttore di VIP.
Le manifestazioni cliniche sono secrezione endoluminare di potassio, con diarrea acquosa, ipokalemia e
insufficienza renale.
La diarrea può superare i 3 litri al giorno, e la perdita di bicarbonato con le feci produce acidosi e danneggia
il rene.
Il VIP induce la secrezione gastrica di glucagone, e anche la diminuzione del potassio. La secrezione di
insulina è diminuita dalla perdita di potassio. Le cellule insulari che controllano la glicemia sono infatti così
regolate. Il glucosio che entra dall’esterno attiva la glicolisi, produce ATP, e attiva la pompa del sodio, la
quale pompa all’intero potassio. La [K+] è quindi proporzionale a quella del glucosio. L’insulina quindi viene
secreta in presenza di alte concentrazioni di potassio, il glucagone durante la ipokalemia. Molti pazienti con
VIPoma sviluppano iperglicemia.
Glucagoma
Serie di tumori che secernono diversi peptidi, ma che hanno in comune la produzione di glucagone. Unici, di
grandi dimensione e a lenta crescita, più del 75% di questi tumori ha già metastatizzato, al fegato o alle ossa,
al momento della diagnosi. In alcuni casi sono associati alla MEN1.
Livelli di glucagone sopra ai 1000 ng/l sono indicativi, livelli più bassi possono essere associati al diabete ed
altre patologie del fegato.
Le alterazioni metaboliche nel catabolismo degli aminoacidi e nella produzione di glucosio producono
iperglicemia, diminuzione della concentrazione di aminoacidi anche del 25%, e ipocolesterolemia.
Una manifestazione caratteristica è un rash cutaneo migrante, a caratteristiche variabili da bolloso a
psoriasico a crostoso. Il diabete è di solito modesto e non si associa a chetoacidosi.
La terapia radicale chirurgica è risolutiva solo nel 30% dei casi: nonostante le dimensioni, infatti, non danno
sintomi importanti per molto tempo. La chemioembolizzazione dell’arteria epatica e l’alcolizzazione danno
risultati buoni, molto meglio della chemioterapia.
La lenta crescita comunque permette una lunga sopravvivenza anche di quei pazienti che hanno già
metastasi.
Somatostatinoma
Ultimai identificati nel campo dei tumori pancreatici, queste malattie hanno caratteristicamente una triade
sintomatologica:
Diabete mellito (probabilmente per la secrezione di altri peptidi)
Colelitiasi
Steatorrea (inibizione della secrezione pancreatica)
La sede primaria è il pancreas, seguita dall’intestino tenue, in cui si manifesta però una sintomatologia più
modesta.
In genere sono unici, voluminosi e metastatici al momento della diagnosi. Molti tumori secernono
somatostatina; le associazioni più comuni di somatostatinoma sono con la MEN-2.
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CAP 7 MALATTIE DELLE VIE BILIARI


CALCOLOSI BILIARE
I calcoli sono decisamente più frequenti nei Paesi occidentali, e negli USA ne soffrono il 20% degli uomini e
l’8% delle donne sopra i 40 anni. Sono strutture cristalline derivate dall’aggregazione o concrezione delle
componenti della bile normali o patologici.
Si dividono in:
Calcoli di colesterolo
Calcoli di pigmento (calcio bilirubinato, meno del 10% di colesterolo)
Calcoli misti (colesterolo monoidrato, fosfolipidi, acidi e pigmenti biliari, proteine, acidi grassi)
Quelli di pigmento sono il 20% del totale, gli altri il restante 80.

Il colesterolo è una sostanza relativamente insolubile in acqua che ha bisogno di una sostanza lipidica per
essere solubilizzato, la lecitina, e sostanze anfipatiche che sono in grado di formare con esse delle micelle, i
sali biliari.
I meccanismi che provocano la litiasi di colesterolo sono quindi principalmente di tre tipi:
Aumento della produzione di colesterolo:
Obesità
Dieta ipercalorica
Assunzione di farmaci come il clofibrato.
Aumento dell’attività dell’HMG-CoA, enzima collo di bottiglia della sintesi del colesterolo
Riduzione della conversione del colesterolo in acidi biliari
Diminuzione della produzione di acidi biliari
Diminuzione della capacità sintetica del fegato da difetti metabolici congeniti
Riduzione della circolazione enteroepatica di sali biliari
Riduzione della attività della 7alfaidrossilasi, enzima collo di bottiglia della sintesi epatica di
acidi biliari.
Formazione di vescicole difettive: normalmente le vescicole di colesterolo sono fatte in modo da essere
convertite in formazioni più stabili di fosfolipidi e colesterolo. Durante la loro formazione, le
vescicole possono acquistare troppo colesterolo, divenire instabile e favorire l’aggregazione di
cristalli di colesterolo.
Clinica
In genere i calcoli della colecisti sono asintomatici, fino a quando non migrano nel coledoco o nel dotto
cistico, e ne provocano infiammazione e/o ostruzione. A questo punto si verifica il classico episodio di
contrazioni ripetute che provocano la colica biliare, con un dolore intenso, costante, avvertito come una
pressione epigastrica o nell’ipocondrio destro, frequentemente irradiata all’area interscapolare o alla spalla
destra.
La colica inizia all’improvviso e dura anche 3-4 ore con notevole intensità. Può seguire una dolorabilità e un
dolore sordo che dura per diverse ore. Spesso c’è vomito e un leggero rialzo della bilirubina, ma non
superiore a 5 mg/dl.
In genere, ovviamente, la colica è scatenata dai pasti, non necessariamente abbondanti.

Il passaggio di calcoli nel dotto biliare si verifica nel 10-15% dei pazienti con colelitiasi, e aumenta in
relazione all’età. In genere questi sono calcoli di colesterolo.
Nella calcolosi primitiva del coledoco, invece, sono costituiti da pigmento, e si sviluppano in pazienti con
malattie emolitiche croniche, parassitosi epatobiliare, anomalie congenite dei dotti biliari (malattia di Caroli),
dilatazione, sclerosi o stenosi dei dotti.

La calcolosi del coledoco finisce spesso per dar luogo, oltre alle coliche, a complicanze importanti:
Colangite acuta: fin da subito in 3/4 dei casi si ha sovrapposizione di infezione batterica. Il quadro
clinico tipico è rappresentato da febbre con brividi, ittero e colica biliare (triade di Charcot). La
forma + comune è non suppurativa, che risponde al trattamento con antibiotico. Invece la forma
suppurativa si associa alla presenza di nausea, vomito e possibilità di shock con batteriemia. Queste
complicazioni si trattano con intervento endoscopico in maniera estremamente efficace.
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Ittero ostruttivo: si può avere quando si abbia una progressiva ostruzione del coledoco nell’arco di
settimane o mesi. Di solito si associa alla fine a dolore, e se non lo fa è più indicativo di un
carcinoma comprimente delle strutture circostanti. Inoltre, secondo il principio di Courvoisier, la
colecisti non è palpabile (se lo è, indica carcinoma). La bilirubina, non più escreta nelle feci, si
riversa nelle urine, formando bilirubinuria e feci acoliche. La bilirubinemia non sale mai tanto, non
sopra a 5.
Pancreatite: circa il 30% dei pazienti con calcolosi sviluppa pancreatite. Si diagnostica per il dolore, a
sbarra, il vomito protratto con ileo paralitico, e la presenza di versamento pleurico sinistro. In genere
l’interessamento pancreatico si risolve con la risoluzione della malattia litiasica.
Diagnosi
Radiografia dell’addome: di basso costo, ma individua solo quella quantità di calcoli che contengono
calcio in quantità tale da essere radiopachi, cioè il 50% di quelli pigmentati e il 20-30% di quelli di
colesterolo.
Ecografia della colecisti: Rapida, identifica accuratamente il 95% dei calcoli, e permette il controllo
contemporaneo anche del fegato, del pancreas e delle vie biliari. Essendo un esame in tempo reale,
permette di ricevere anche informazioni sulla motilità e la contrattilità della colecisti stessa. Non è
limitata da ittero e gravidanza, e identifica anche calcoli piccoli, di 2mm. La mancata visualizzazione
della colecisti in un paziente a digiuno è indice abbastanza sicuro di una malattia di essa. Permette
inoltre di differenziare la sabbia dai calcoli, in quanto la prima non produce ombre acustiche e si
muove con il cambio di posizione
Colecistografia orale: permette di verificare la pervietà del dotto cistico e la funzione di svuotamento
della colecisti. Permette inoltre di vedere i calcoli e verificare se sono calcifici. Rispetto all’ecografia
ha diversi svantaggi. Infatti non da risultati attendibili se:
Bilirubina >2-4 mg/dl
Impossibilità di ingerire compresse (disfagia)
Escrezione epatica alterata
Calcoli molto piccoli
Scintigrafia: Identificazione accurata dei calcoli e contemporanea valutazione delle condizioni dei dotti
biliari.
Terapia
Chirurgicamente, l’asportazione della colecisti profilattica nei confronti di complicazioni è limitata al
verificarsi di tre fattori:
Sintomi frequenti e importanti che interferiscono con la vita del paziente
Pregressa complicazione della malattia
Concomitante condizione che aumenta il rischio di malattia o calcoli molto voluminosi.
In genere l’età inferiore a 50 anni è un fattore che rende ragione della necessità di operare, ma non è una
regola. Il trattamento chirurgico per eccellenza è la terapia per via laparoscopica.

Dal punto di vista medico, il presidio terapeutico principale è l’UDCA, un acido biliare secondario, (Uridin
Deossi Colic Acid), che ha diverse attività:
Diminuisce la formazione di colesterolo inibendo l’HMG-Coa riduttasi
Produce una fase lamellare che scioglie il colesterolo
Ritarda la nucleazione
Il problema è che la terapia è lunga, costosa, attiva solo sui calcoli piccini e non mette al riparo da recidive.
Può essere usata anche però come trattamento delle recidive dopo l’operazione

C’è poi la frammentazione dei calcoli con onde sonore, che però non si usa molto perché la colecistectomia è
molto efficace, e comunque ci possono essere recidive.
COLECISTITE ACUTA
Colecistite litiasica
Consegue in genere all’ostruzione del dotto cistico ad opera di un calcolo, ed è legata fondamentalmente a
tre processi principali:
Infiammazione meccanica provocata da un aumento di pressione intraluminare, con ischemia della
mucosa e della parete della colecisti
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Infiammazione chimica causata dalla liberazione di lisolecitina, per azione degli enzimi dei PMN sulla
lecitina biliare
Infiammazione batterica, che rappresenta un fattore importante perché si è visto che circa il 50 – 80%
dei calcoli ostruttivi si accompagna ad infezione, spesso da parte di Klebsiella, Streptococco,
Stafilococco e Clostridio.

La sintomatologia dolorosa iniziale è identica alla calcolosi biliare, di cui la colecistite costituisce infatti una
complicazione. Il dolore però non tende a risolversi spontaneamente dopo 3-4 ore, ma diventa invece diffuso
e peggio localizzato alla regione addominale destra. Anche in questo caso può irradiarsi alla spalla.
Spesso c’è vomito, e compaiono segni di interessamento peritoneale dell’infiammazione, con dolore da
rimbalzo che si accentua con l’ispirazione.
Segno di Murphy generalmente positivo. Caratteristicamente c’è febbre.

Altamente indicativa, in presenza soprattutto di una storia di calcolosi e coliche biliari, è la triade dolore
addominale superiore destro, febbre, e leucocitosi, in genere fra 10 e 15 mila.
L’aumenta della bilirubina è modesto, in genere entro 5 mg%, mentre le transaminasi possono salire ma non
oltre valori di 5 volte la norma (200 U/l).

L’ecografia evidenzia calcoli nel 90.95% dei casi.


Nel 75% dei casi la malattia guarisce con la terapia medica, mentre nel 25% si possono avere complicazioni,
vedi oltre, che devono essere trattate con la terapia medica. Quando ce ne sia la possibilità, l’intervento
chirurgico precoce è decisamente indicato.
Colecistite alitiasica
Evenienza che si verifica nel 5-10% dei casi, l’assenza di calcoli nel dotto cistico durante una manifestazione
di colecistite trova una spiegazione eziologica solo nella metà dei pazienti. Alcune situazioni in grado di
precipitare la malattia, o associate statisticamente con essa sono:
Traumi o gravi ustioni
Infezioni “rare” della colecisti (Streptococco, salmonella, Leptospira, Colera) e parassitarie
Vasculiti
Adenocarcinoma ostruttivo della colecisti
Malattie sistemiche come la sarcoidosi, cardiopatie, TBC, sifilide

Clinicamente rimane indistinguibile dalla forma litiasica, e si differenzia solo per l’assenza di calcoli e in
genere per l’associazione con un quadro sottostante di una malattia grave, della quale costituisce in pratica
una complicazione.
E’ inoltre associata ad un rischio molto maggiore di complicanze, e l’efficacia degli interventi terapeutici
dipende dalla precocità della diagnosi, e dall’intervento chirurgico precoce con controllo della fase post-
operatoria.
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PARTE TERZA
PATOLOGIE DELL’ENDOCRINO
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CAP 1 MALATTIE DELLA NEUROIPOFISI


La neuroipofisi produce due soli ormoni, sintetizzati a livello ipotalamico e qui secreti. Gli assoni
ipotalamici originano da due nuclei indipendenti:
Nucleo sopraottico Æ produce ADH
Nucleo paraventricolare Æ produce Ossitocina

→ L’ADH agisce su un recettore (V2) situato nella superficie basale e laterale delle cellule epiteliali dei dotti
collettori renali. Promuove la trasmigrazione sulla membrana di proteine canale (acquaporine) che
aumentano la permeabilità del dotto stesso all’acqua e all’urea.

Agisce anche nel tratto iniziale dell’ansa ascendente di Henle tramite il recettore V2 aumentando il trasporto
di urea verso l’interno e di sodio verso l’esterno. Promovendo la fuoriuscita di urea dal dotto collettore e
il riassorbimento nell’ansa di Henle, contribuisce a potenziare il meccanismo di concentrazione
osmotica controcorrente e quindi potenzia il riassorbimento di acqua anche per questo.

Il risultato è quello di aumentare la volemia e aumentare la concentrazione delle urine per riassorbimento
dell’acqua e del sodio. Grazie all’ADH vengono riassorbiti mediamente circa 15-20 litri di urina al giorno.

→ L’ossitocina promuove la maturazione della ghiandola mammaria, il picco di prolattina dopo la poppata,
le contrazioni uterine al momento dell’orgasmo, del parto, nel secondamento e nel post partum.
DIABETE INSIPIDO
Si definisce diabete insipido centrale quella forma di diabete caratterizzata da polidipsia e poliuria per una
diminuzione della secrezione di ADH, mentre il diabete insipido nefrogenico deriva da una insensibilità a
livello renale all’ormone normalmente secreto.

Cause ipofisarie (in ordine di frequenza):


Tumori primitivi o metastatici intra e soprasellari
Asportazione ipofisaria o chirurgia
Malattie infiammatorie, granulomatosi di Wegener, Sarcoidosi, Tubercolosi
Ischemia e traumi
Forma idiopatica / familiare, con presenza di autoanticorpi o di riduzione della funzionalità dei neuroni
ipotalamici
Malattie infettive
Gravidanza (spesso transitorio)
Colpisce in genere gli adulti giovani o i bambini (età media 24 anni).

Le cause di diabete insipido nefrogenico sono:


Malattie croniche renali con diminuzione nella capacità di concentrare le urine
Ipopotassiemia
Ipocalcemia (alterazione della funzione tubulare)
Farmaci (litio, fluoruro per osteoporosi, anestetici)
Familiare / idiopatico
Clinica
Poliuria e polidipsia sono le manifestazioni cliniche più frequenti. Urine fino a 15-24 litri al giorno con
minzione ogni 30-60 minuti di giorno e di notte. Spesso tuttavia le urine sono di 2-6 litri e la loro osm non è
eccessivamente più bassa di quella del plasma.
La sete, sebbene stimolata dall’iperosmolarità plasmatica, viene ridotta dalla somministrazione di AVP (a
differenta del diabete insipido psicogeno o potomania).

Tipicamente il senso della sete è conservato e questo di solito è sufficiente ad impedire la disidratazione,
mentre invece nell’anziano e nei pazienti chirurgici o in rianimazione il problema è rilevante.
Complicazioni possono essere l’insufficienza renale e la poliuria.
Diagnosi
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Rapporto OSM plasmatica e urinaria


Nel diabete insipido centrale o nefrogenico l’osmolarità plasmatica è aumentata e quella urinaria è diminuita,
mentre nella potomania l’OSM del plasma e delle urine sono entrambe diminuite (diluizione dei fluidi
biologici).

Rapporto fra OSM plasmatica e concentrazione di ADH


Nel diabete centrale la concentrazione ADH rimane bassa in ogni caso, indipendentemente dalla OSM del
plasma, mentre in quello nefrogenico il livello di ADH sale assieme all’OSM del plasma, anche se l’ADH
non riesce ad avere effetto

Sospensione dei liquidi


Alla sospensione dei liquidi, la diuresi diminuisce solo nella potomania, e non nel diabete insipido

Test di disidratazione
Si sospendono i liquidi per circa 6 ore, fino ad ottenere una osmolarità urinaria costante per almeno tre ore
consecutive. In seguito viene fatto un bolo di 5 unità di ADH in soluzione acquosa. Dopo 30-60 minuti si
preleva un campione di urine e si valuta l’OSM urinaria.
Soggetto normale: aumento dell’OSM urinaria < 9% rispetto allo stato stabile
Diabete insipido centrale: aumento OSM U > 9%
Diabete insipido nefrogenico: nessun aumento OSM U
Potomania: come soggetto normale.

Dosaggio del livello di ADH


Test estremamente costoso a cui si ricorre solo in casi di gravi dubbi: risulta aumentato nella forma centrale,
aumentato o normale nella forma nefrogenica, e diminuito (per il feedback) nella potomania.
Terapia
Il diabete insipido centrale viene trattato con desmopressina, per OS, in formulazione spray. Nei casi di
soggetto disidratato in coma iperosmolare si può fare un bolo di diaminodiarginina AVP. La desmopressina è
utile per il trattamento cronico avendo lunga durata d’azione (circa 24 ore) ed essendo priva di significativi
effetti collaterali ipertensivi.
Il diabete nefrogenico viene trattato con la somministrazione di diuretici tiazilici, che riducono la
concentrazione di sodio e quindi la VFG, provocando indirettamente un maggior riassorbimento di liquidi
nell’ansa prossimale
SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH
Causata da:
Liberazione ipofisaria eccessiva: lesioni o traumi del SNC, malattie infettive del SNC.
Produzione ectopica: sindromi paraneoplastiche da K broncogeno, prostata, duodeno, pancreas, ureteri,
vescica; timoma, mesoteliomi, linfomi. La produzione ectopica si ha anche in patologie polmonari
infiammatorie (polmoniti, TBC, ascessi, empiema)
Mixedema
Farmaci: ADH, desmopressina, ossitocina, clorpropamide, clofibrato
Altre malattie: S. di Guillain Barrè, LES, porfiria acuta intermittente

Non sono considerate cause della sindrome tutte quelle condizioni di ipersecrezione di ADH appropriate alla
volemia o all’OSM del plasma.

Si ha una escrezione urinaria con OSM elevata nonostante la normalità dell’OSM plasmatica. L’OSM
urinaria è sempre sopra a 300 mOSM/l, il PS sopra a 1025-1030. La diminuzione OSM plasmatica provoca
edema extracellulare, con disidratazione delle cellule per fuoriuscita di acqua dal loro interno, e quindi si
possono avere danni al SNC.
Il meccanismo che provoca principalmente i sintomi è l’iponatriemia: se questa si instaura lentamente e non
supera i 135-130 mmol/l, allora si ha nausea, vomito, anoressia. Nelle forme gravi predominano i sintomi
dell’edema cerebrale con irrequietezza, agitazione, tremori, fino alle convulsioni e il coma.
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La diagnosi si basa sui sintomi clinici ed evidenza di alti livelli di ADH in assenza di una causa che provoca
appropriata secrezione di ADH. Presenza di basso volume e PS urinario e contemporanea presenza di elevata
OSM plasmatica.

Test da carico di acqua: dà difficoltà ad eliminare il carico di acqua


Dosaggio dell’ADH
Rapporto OSM U e OSM P: aumentato

Si tratta prima di tutto la causa dell’inappropriata secrezione di ADH.


Diminuzione dell’apporto idrico portando ad una graduale perdita di peso e di liquidi. Nei pazienti in coma
o in intossicazione da acqua, si deve anche aggiungere una endovena di soluzione di NaCl al 3-5%.
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CAP 2 PATOLOGIE DELL’ADENOIPOFISI


IPOPITUITARISMO
Eziologia
Neoplasie: adenomi ipofisari voluminosi, craniofaringioma (tumore del residuo della tasca di Rathke),
tumori metastatici. Sono la prima causa di ipopituitarismo.
Lesioni vascolari: aneurismi, necrosi ischemica, sindrome di Sheehan (infarto emorragico dopo un parto
in cui si verifica emorragia: a seguito dello shock si ha un brusco aumento della pressione sistemica
per i meccanismi compensatori che provoca un vasospasmo delle arteriole ipofisarie, con necrosi
ischemica della ghiandola. Inoltre durante la gravidanza l’ipofisi è ipertrofica, e si può danneggiare
nei giorni successivi al parto), apoplessia (un tumore che cresce nella sella turcica può comprimere
l’ipofisi anche senza danni, ma se subisce un brusco aumento di volume, si può avere un
danneggiamento grave).
Malformazioni: S. della sella vuota, agenesia ipofisaria, ipoplasia dell’ipofisi, idrocefalo (congenito o
acquisito), anencefalia, encefalocele basale
Sindromi genetiche o idiopatiche: S. di Kallmann, S. di Laurence-Moon-Biede, S. di Prader-Willis
Disordini metabolici: emocromatosi, amiloidosi, mucopolisaccaridosi, malnutrizione
Infiammazioni: meningoencefaliti, ipofisite linfocitaria (tipica delle donne peri partum, ma anche degli
uomini, presenza di infiltrati linfocitari, Ab anti cellule lattotrope, origine autoimmune), sarcoidosi,
istiocitosi X
Traumi cranici
Lesioni iatrogene: neurochirurgia, radioterapia, cortisonici
Ipopituitarismo funzionale: stress, anoressia nervosa e malattie sistemiche o metaboliche possono
portare ad una diminuzione reversibile della produzione di ormoni nell’ipofisi. Lo stress emotivo nel
bambino può portare ad una diminuzione del GH con arresto della crescita, condizione nota come
nanismo psicosociale.

Nella sindrome della sella vuota abbiamo una debolezza congenita della dura madre, che provoca la
dilatazione dello spazio aracnoidale e compressione dell’ipofisi
Clinica
Queste cause in genere distruggono tutta o quasi la ghiandola, e quindi si hanno sindromi da carenza multipla
di ormoni.
GH: nel bambino provoca nanismo, nell’adulto provoca alterazione della regolazione del metabolismo
proteico e osseo (osteoporosi e obesità), ritardo della velocità della crescita, obesità, osteoporosi,
ipoglicemia, riduzione della massa muscolare, aumento della sensibilità all’insulina, aumento del
rischio di malattie CV
LH: nel maschio Æ diminuzione del testosterone e della spermatogenesi; nella femmina Æ
ipogonadismo, amenorrea.
FSH: infertilità maschile e femminile, per diminuzione della spermatogenesi e della maturazione dei
follicoli.
TSH: ipotiroidismo
ACTH: insufficienza surrenalica e diminuzione della pigmentazione cutanea per diminuzione di MSH
ADH: diabete insipido
Ossitocina: nessun effetto eccetto che al momento del parto e nella lattazione
Prolattina: si manifesta raramente un difetto della lattazione, e più spesso nella sindrome di Sheehan,
dove c’è un difetto primitivo della lattazione che precede di anni il danno all’ipofisi.
Ormoni surrenalici: atrofia cutanea, astenia, ipotensione, crisi ipoglicemiche, ritenzione idrica, obesità

L’ipopituitarismo può essere anteriore o posteriore, e non sempre si hanno tutti gli interessamenti ormonali
insieme, quindi si distingue anche in parziale o completo.
Cute: pallida (modesta anemia) e sottile, con rughe intorno agli occhi e alla bocca (deficit di
melanotropina, ormoni surrenalici ), perdita di annessi cutanei (deficit di ACTH + gonadotropine)
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Caratteri sessuali: perdita di peli dal volto, dal corpo e dal pube nell’uomo e nella donna, perdita della
libido, amenorrea e sterilità, diminuzione delle dimensioni di testicoli e prostata, atrofia dei genitali
esterni femminili, dell’utero.

Il diabete insipido è una questione controversa: in un paziente con ipopituitarismo totale la poliuria è
mascherata. Infatti la carenza di cortisolo è alla base di una inappropriata secrezione di ADH che maschera il
diabete insipido. All’inizio della terapia sostitutiva con cortisolo, il diabete si manifesta chiaramente.
Diagnosi
Valutazione dei valori basali e ritmo degli ormoni ipofisari: Le indagini di routine possono essere
fatte sia sull’ormone ipofisario primario che sulla funzione ghiandolare controllata dall’ormone
stesso; la valutazione dei valori basali avviene la mattina a riposo, a digiuno, dopo una notte di
riposo soddisfacente. Invece il ritmo viene valutato per quegli ormoni prodotti con un ritmo
circadiano, e si verifica la normalità di questo ritmo.
Test di stimolazione rapida con ACTH: è considerato il più affidabile test di screening per la diagnosi
di ipopituitarismo. Deve essere fatto entro le prime settimane o mesi di danno ipofisario acuto, in
quanto i surreni dopo un certo periodo di tempo vanno in atrofia e non sono più responsivi
all’ormone. Un risultato anomalo indica una sicura disfunzione dell’asse, un risultato negativo non la
esclude
Test di stimolazione all’insulina: dopo aver ottenuto una significativa ipoglicemia con l’insulina, si
deve osservare un picco di cortisolo e di GH. Il GH è responsivo anche all’arginina (che libera il GH
dall’inibizione della somatostatina), la L-dopa.
Test con RF ipotalamici: non hanno in genere un valore diagnostico importantissimo, ma possono
essere usati per predire i risultati della terapia stimolante con essi:
TRH: poco utilizzato, non dirime i dubbi di ipotiroidismo centrale o periferico
CRH: liberazione di ACTH. Utile per valutare la risposta dell’ipofisi allo stress e per la diagnosi
differenziale fra Cushing e ipopituitarismo
GnRH: liberazione di LH, FSH
GHRH: liberazione di GH

E’ importante anche la diagnostica per immagini, con:


RX sella turcica: mette in evidenza erosioni, allargamenti, iperostosi, calcificazioni, ma solo ad un
livello superficiale, e uno studio approfondito necessita sempre TC o RMN
TC: quasi sempre possibile sostituirlo con la RMN, che ha meno radiazioni e risulta più sensibile.
Rimane utile come valutazione della presenza di aneurismi e per l’analisi vascolare del campo
operatorio
RMN: viene prima somministrato gadolino che agisce come mdc. E’ l’esame di elezione per indagare la
funzione dell’ipofisi, e viene ad individuare tutte le strutture circostanti l’ipofisi e le anomalie che la
riguardano. Dimensioni normali ipofisi: 3-7 mm (fino a 9 nelle donne giovani). Il liquor è facilmente
distinguibile dalla ghiandola, ed è facile la diagnosi della sindrome della sella vuota. Il gadolino non
viene captato dagli adenomi funzionanti, o lo captano con ritardo. L’effetto del mdc non supera i 5
minuti.

Si evidenzia in questo modo anche la sindrome della sella vuota. Normalmente la dura madre si spinge a
chiudere superiormente la sella turcica fino a raggiungere il peduncolo: questo fa si che lo spazio aracnoideo
con il suo liquor non sia a diretto contatto con il tessuto ipofisario, e che l’ipofisi sia normalmente a
contatto solo con la dura madre, che l’avvolge attorno, e solo il peduncolo sia a contatto con la aracnoide.

Nella sindrome della sella vuota si crea una erniazione aracnoidea nella dura, e si ha la sostituzione di parte o
di tutta l’ipofisi con liquor. Nei pazienti in cui si è misurata la P del liquor, questa è risultata normale e
quindi si pensa che la condizione sia per lo più indipendente dall’aumento della pressione endocranica.
Questo non è sicuro perché nella maggior parte dei casi la sindrome della sella vuota è associata a cefalea,
obesità, multiparità e ipertensione arteriosa, tutte condizioni che possono indicare ipertensione endocranica.

E’ necessario distinguere la sella vuota primitiva, dovuta a debolezza del diaframma sellario, da quella
dovuta alla degenerazione di un adenoma o tumore ipofisario.
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Nel primo caso, il volume della sella è normale, e si osserva liquor al posto del tessuto ipofisario mancante.
Nel secondo, invece, si ha un aumento di volume della sella, con segni di compressione delle strutture vicine,
e una successiva degenerazione del tumore che lascia uno spazio cistico al suo posto.

Infine, per l’interessamento del chiasma ottico, si possono utilizzare esami oculistici specifici.
Oftalmoscopia
Campimetria visiva
Potenziali evocati visivi
SINDROMI DA IPERFUNZIONE IPOFISARIA
Iperprolattinemia
L’azione della PRL sulla mammella inizia durante la gravidanza, inducendo la maturazione e lo sviluppo dei
dottuli e l’accumulo di tessuto, ma non la produzione di latte, perché i livelli alti di estrogeni della
gravidanza impediscono la lattazione a livello mammario (pur stimolando la produzione di PRL nell’ipofisi).
Dopo la nascita i livelli di estrogeni cadono rapidamente e comincia la lattazione.
Il controllo ipotalamico normalmente è negativo tramite la dopamina (recettori D2 ipofisari).
Eziologia
Ipotalamica
Danneggiamento ipotalamico da qualsiasi causa, congenita o acquisita. La diminuzione della dopamina
legata a questo può essere sufficiente a produrre un tumore secernente prolattina
Danni al peduncolo ipofisario
Insensibilità delle cellule lattotrope alla dopamina (mutazione recettore D2)
Eccesso di estrogeni Æ stimolazione delle cellule lattotrope
Aumento del TRH Æ stimola la produzione di TSH e prolattina insieme (motivo per cui spesso si
associa ipotiroidismo e iperprolattinemia)
Farmaci antagonisti della dopamina: fenotiazione, butirrofenoni, benzamidi; depletori della dopamina:
reserpina, αmetildopa, estrogeni, cocaina.

Ipofisaria
Prolattinomi, tumori del peduncolo e dell’ipotalamo (craniofaringiomi), malattie sistemiche che danneggiano
l’ipotalamo (sarcoidosi), stress, insufficienza renale cronica, cirrosi, ipotiroidismo.

Sistemica
Radioterapia
Traumi toracici: ustioni, interventi chirurgici, neuriti della parete toracica agiscono simulando lo stimolo
della suzione al capezzolo
Herpes Zoster toracico
Idipoatica
Clinica
Nella femmina da:
Ipogonadismo e infertilità con assenza dell’ovulazione (PRL Æ diminuzione
LH Æ diminuzione estrogeni)
Galattorrea
Amenorrea
Irregolarità mestruali (dismenorrea, metrorragia)
Irsutismo e obesità di tipo androide
Disturbi del surrene con iperandrogenismo
Alterazioni del campo visivo, cefalea ed altri disturbi da compressione e
distruzione dell’ipofisi e delle strutture vicine da parte di un
prolattinoma. Meno frequenti che nel maschio per via di altri sintomi più
precoci che portano alla identificazione precoce dei tumori piccoli.

La sintomatologia parziale può essere simile alla menopausa e mascherare una neoplasia prolattino
secernente.
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Nel maschio i disturbi sono meno frequenti e si rilevano più tardivamente:


Galattorrea (>30%)
Alterazioni del campo visivo, cefalea ed altri disturbi da compressione e distruzione dell’ipofisi e
delle strutture vicine da parte di un prolattinoma
Impotenza
Alterazioni della fertilità e seussalità
Diagnosi
→ Livelli di prolattinemia
Misurati a digiuno o un’ora dopo il pasto, non durante il sonno, in condizioni di riposo (stress, cibo e sonno
aumentano).
25-100 ug/l Æ cause non neoplastiche di prolattinemia
100-300 ug/l Æ probabile prolattinoma
> 300 ug/l Æ prolattinoma sicuro

→ Stimolazione con TRH


Minimo o nullo incremento nei portatori di prolattinoma, mentre nei soggetti normali provoca un incremento
di circa il 200%.
Terapia
Farmaci dopamino-agonisti (bromocriptina, fisiol)
Dopamina
Carbargelina

Rimozione chirurgica dei prolattinomi per via transfenoidale attraverso il setto nasale
Correzione di eventuali cause secondarie di iperprolattinemia (specie sospensione di farmaci)
Aumento sintesi di GH
Ha un caratteristico ritmo circadiano, con un picco al mattino attorno alle 8, che è il massimo della giornata,
e un calo la notte. Durante il sonno e la giornata ha 4 o 8 picchi minori, in corrispondenza dei pasti e del
sonno ad onde lente. Massima secrezione durante la pubertà, poi diminuisce gradatamente fino alla
vecchiaia.

La regolazione della secrezione viene fatta prevalentemente con GHRH ipotalamico e adrenalina, che
liberano il GH dall’ipofisi direttamente, e inibita con la somatostatina.
A sua volta, l’ormone ha effetti diretti e mediati da altre sostanze, le somatomedine o IGF. La principale di
queste sostanze è la IGF 1 (somatomedina C), che viene prodotto da fegato, rene, condrociti, ipofisi e tratto
GE.
Gli effetti fisiologici del GH e delle sue somatomedine sono:
Promozione della crescita nell’infanzia: correlazione non esattamente conosciuta
Captazione degli aminoacidi e aumento della sintesi proteica (anche GH direttamente)
Controregolazione glicemica in antagonismo con insulina (iperglicemia post ipoglicemica: l’ipoglicemia
è un potente stimolo alla liberazione dell’ormone)
Stimolazione della lipolisi
Eziologia
Adenoma Ipofisario: la causa più frequente
Iperplasia delle cellule somatotrope (cellule eosinofile)
Produzione ectopica di GH: carcinoidi bronchiali, intestinali, pancreatici, timici,
carcinoma midollare della tiroide. Di solito la produzione di GH è meno efficiente di
quella ipofisaria.
Produzione di GHRH: provoca una forma di acromegalia più rara, ma clinicamente
indistinguibile da quella ipofisaria.

Clinica
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→ Effetti anabolici
Questi effetti provocano l’acromegalia, nei soggetti adulti, quando la crescita e la saldatura ossea è già
avvenuta, e il gigantismo nel bambino. Ma a parte l’effetto sull’osso, gli effetti anabolici degli organi e delle
cartilagini portano alle stesse conseguenze.

Aumento della dimensioni delle mani e dei piedi, macroglossia, prognatismo (aumento delle dimensioni
del volto, del naso, delle labbra e delle pieghe cutanee)
Aumento delle dimensioni della laringe e del faringe Æ abbassamento del tono della voce, OSAS
Aumento delle dimensioni del cuore Æ cardiomiopatia
Diminuzione della forza muscolare Æ astenia
Aumento della dimensione della gabbia toracica + OSAS Æ insufficienza respiratoria
Ispessimento della cute, con sudorazione intensa per aumento del metabolismo basale, fibromi e
irsutismo
Aumento del volume articolare e osseo Æ anchilosi, dolenzia, artrite di ginocchia, polsi, interfalangee,
sindrome del tunnel carpale, cefalea e parestesie, cifosi con aumento degli spazi intervertebrali per
depositi cartilaginei
Iperplasia arteriosa Æ ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie, ICC.
Gozzo diffuso eutiroideo (raramente ipertiroideo), per la stimolazione dell’IGF-1 sulla tiroide.
Aneurismi intracranici.

→ Effetti metabolici
Intolleranza al glucosio e resistenza all’insulina, con progressione al diabete mellito: l’intolleranza
all’insulina provoca una risposta delle cellule β che possono andare incontro ad atrofia funzionale. Il GH
promuove la lipolisi e l’aumento dei NEFA nel plasma sembra il principale meccanismo con cui si determina
resistenza insulinica.
Diagnosi
Dosaggio ematico di GH e IGF
Si può osservare la perdita del ritmo circadiano di GH, con livelli persistentemente elevati ma stabili. Il test
non è molto sensibile per via della variabilità circostanziale che si può avere nei soggetti normali. Tuttavia, i
tumori GH secernenti molto raramente rispondono alla somatostatina in maniera tale da ridurre il GH ai
livelli normali. Inoltre rispondo a stimoli peculiari, come il TRH, e sono inibiti nella secrezione dai
dopaminergici (nei soggetti normali invece la secrezione in risposta a questo stimolo aumenta). Se GH e IGF
1 sono comunque stabilmente e contemporaneamente alterati, allora si considera il test valido.

Test con carico orale di glucosio


E’ considerato il più attendibile. Si somministrao 100g di glucosio per os, e si misurao i livelli di GH a 60 e
120 minuti. Nel soggetto normale il GH diminuisce al di sotto di 2 ug/l (VN <5 ug/l).
Nell’acromegalico questi valori si mantengono superiori a 10, indicando che il GH non risponde
all’iperglicemia.
Il test viene usato anche nel follow-up per indicare la guarigione e il successo dell’asportazione di una
neoplasia. A tal fine viene indicata soddisfacente una diminuzione della secrezione del GH sotto a 2 entro 6
ore dal carico orale.

Somministrazione di composto dopaminergico


Come detto prima, alcuni tumori reagiscono alla dopamina riducendo la secrezione di GH, al contrario delle
cellule normali.

RX e RMN
Identificazione preoperatoria del tumore
Terapia
Chirurgica: rimozione del tumore GH secernente per via transfenoidale
Radioterapia: irradiazione sia esterna che interna alla sella turcica
Medica: composti che diminuiscono la secrezione di GH.
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La terapia medica ha una particolare importanza in quando spesso risulta impossibile asportare del tutto il
tumore, e quindi è necessaria sia la radio che la copertura farmacologica. La somatostatina ha lo svantaggio
di avere una emivita molto breve e di necessitare di numerose somministrazioni giornaliere.
Una alternativa è l’octreotide (2-3 somministrazioni al giorno per SC), o l’octreotide LAR, in microsfere,
che permette una somministrazione IM al mese. Esiste anche il Lanreotide, IM ogni 2 settimane.
TUMORI IPOFISARI
In ordine di frequenza, i tumori ipofisari sono:
Prolattinomi
GH-omi
TRH-omi
Gonadotropinomi

I tumori ipofisari e ipotalamici in grado di dare una sintomatologia endocrina sono di tre tipi:
Tumori ipofisari funzionanti: sono il 75% dei tumori ipofisari, e danno sindromi da iperfunzione di un
singolo ormone
Tumori ipofisari non funzionanti: circa il 25%, in genere non danno sindromi cliniche, perché sono a
lenta crescita, benigni, e non si associano in genere alla distruzione estesa della ghiandola. Possono
però dare un allargamento della sella turcica e necessitano di diagnosi differenziale con la sindrome
della sella vuota, e causano comunque spesso una diminuzione della funzione ipofisaria
Tumori non ipofisari: non danno sindromi da iperfunzione, ma possono comprimere, infiltrare e
distruggere l’ipofisi, e sono una importante causa di ipopituitarismo. Colpiscono l’ipotalamo, l’osso
della sella turcica o le meningi. Fra questi, il più importante è il craniofaringioma
Clinica
A parte gli effetti dipendenti dalla secrezione di sostanze, ci sono effetti che dipendono dalla massa del
tumore.

→ Compressione delle strutture vicine


Cefalea: stiramento della dura madre del diaframma sellare provocato dalla massa tumorale. Viene a
volta esacerbata dalla tosse e si manifesta specialmente nei pazienti acromegalici (adulti con
ipersecrezione di GH)
Idrocefalo: raro, per estensione soprasellare ed occlusione dei forami di Monroe
Alterazioni del campo visivo: Il chiasma ottico raccoglie le fibre retiniche nasali che si incrociano; si
trova a 8-13 mm al di sopra del diaframma sellare. La modificazione del campo visivo dovuto alla
compressione / infiltrazione di questa struttura riguarda solo i tumori extrasellari, infiltrativi e no, ed
è un segno molto precoce, poiché la maggior parte delle fibre del chiasma derivano dalla macula
densa. L’evento più frequente è l’emianopsia bitemporale, o meno di frequente gli scotomi
bilaterali.
Paralisi dell’oculomotore: per infiltrazione dei seni cavernosi delle carotidi, e infiltrazione del terzo
paio di nervi cranici. Da una paralisi motoria con conservazione della reazione pupillare. Con lo
stesso meccanismo si può avere infiltrazione del trigemino (dolore) e della carotide (neurite
ischemica del nervo ottico e ischemia cerebrale focale)
Invasione dell’ipotalamo: raro, può produrre alterazioni della termoregolazione, iperfagia e perdita del
controllo ormonale. L’invasione della corteccia e degli emisferi laterali può provocare attacchi
epilettici.
Apoplessia ipofisaria: sindrome legata ad un infarto emorragico acuto di un adenoma ipofisario, che
provoca nausea, vomito, stato soporoso, menignite, disturbi visivi. Questi sintomi sono causati dalla
improvvisa crescita del tumore, mentre la meningite è dovuta alla presenza di sangue nel liquor. A
volte questo evento distrugge il tumore e anche una buona parte dell’ipofisi normale, così che si può
passare da una sindrome iperfunzionante ad un ipopituitarismo. Si tratta in genere di una emergenza
chirurgica importante, e richiede la diagnosi differenziale con la rottura di aneurisma.
Rinorrea del liqor: raramente accade che il tumore, estendendosi verso il basso, superi la lamina
cribrosa dell’etmoide e contemporaneamente invada il diaframma sellare. Il risultato è una
comunicazione fra il liquor e le cavità nasali, con secrezione dal naso di materiale chiaro e limpido.
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Diagnosi
→ Radiologia
Aspetto a doppio contorno della sella turcica dei microadenomi, dato dall’abbassamento del pavimento
della sella nella zona circostante l’adenoma
Aspetto a palloncino della sella turcica, nella sindrome della sella vuota da necrosi di adenoma
Calcificazioni soprasellari nel craniofaringioma e nei meningiomi
Massa ipodensa in area più densa (microadenoma ipofisario)
Prognatismo, allargamento dei seni paranasali, iperostosi della protuberanza occipitale esterna, aumento
della densità ossea al centro della sella turcica sono segni in pazienti con un voluminoso tumore
sellare

→ Risonanza magnetica
Osservazione di invasione del seno cavernoso, del chiasma ottico e della base cranica da parte di
adenomi invasivi.
Identificazione di differente densità fra adenoma e tessuto normale solo nel 30-50% dei casi, ma si
possono vedere calcificazioni, emorragie, presenza di liquor, cisti.
Sindrome della sella vuota: peduncolo che affonda verso il basso in un pavimento abbassato, sella piena
di liquor
Tumore extrasellare verso l’alto: i disturbi iniziali sono minimi, sia per la lentezza del tumore che per
l’adattamento delle strutture compresse. Di solito sono visibili alla RMN, ma vengono diagnosticati
quasi sempre in ritardo.
Identificazione di meningiomi e adenomi con gadolino
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CAP 3 TIROIDE
La tiroide secerne solo due ormoni, la tiroxina (sottoforma di T3 e T4, triodio e tetraiodio tironina), e la
calcitonina, secreta dalle cellule C della midollare della tiroide con funzioni di omeostasi del metabolismo
del calcio ma senza una particolare rilevanza nella fisiologia dell’organismo.
Solo il 20% della T 3 circolante deriva dalla secrezione diretta della tiroide, mentre la quota restante deriva
dalla trasformazione della T 4 in T 3 a livello periferico; la T3 è più attiva.

L’apporto di quantità adeguate di iodio è il requisito essenziale per una adeguata sintesi di ormoni tiroidei.
Lo iodio assunto con l’alimentazione viene assorbito sotto forma di ioduro; in presenza di una elevata
ingestione di ioduri la percentuale di ioduro captato dalla tiroide diminuisce e ne aumenta l’escrezione
urinaria e viceversa.

In circolo sono presenti:


80-90% T4
10-20% T3 che deriva per la maggior parte dalla deiodinazione a livello tessutale del T3 prodotto dalla
tiroide
Il rapporto T 4 /T 3 circolanti può variare in condizioni fisiologiche e patologiche sia per variazioni della
secrezione tiroidea che per ridotta conversione periferica di T4 in T3: viene prodotto meno t3 nelle condizioni
di cachessia o di carenza energetica (euthyroid sick syndrome, o sindrome a basso T3).

Gli ormoni tiroidei sono per la maggior parte legati a proteine plasmatiche(TBG e Albumina).

Un aumento delle proteine di trasporto che si può avere in corso di numerose patologie determina una
transitoria riduzione della quota libera di ormone tiroideo, viceversa una riduzione di proteine plasmatiche
determina un transitorio aumento della quota libera che viene corretto con il blocco della secrezione di TSH.
Il T4 prima di entrare all’interno della cellula bersaglio viene deiodinato e trasformato in T3 che essendo
liposolubile penetra nel citoplasma dove è substrato della deiodinasi, che lo attiva rendendolo in grado di
traslocare nel nucleo dove avviene la dimerizzazione e il legame al recettore.

Gli effetti degli ormoni tiroidei sono:


potenziamento del consumo di O2 con effetto calorigenico
stimolazione dell’accrescimento e della differenziazione cellulare: in particolare è essenziale durante
l’infanzia per lo sviluppo dell’encefalo, tantochè la sua assenza in questa fase produce il ben noto
quadro del cretinismo; ma è anche importante per lo sviluppo dell’apparato scheletrico e per la
maturazione di quello riproduttivo. L’ipertiroidismo in età puberale produce un accelerazione dei
processi di accrescimento ma non un aumento assoluto della loro entità, come è per l’eccesso di GH.
effetto ipercolesterolemizzante e lipolitico
effetto iperglicemizzante o antinsulari (facilitazione del metabolismo dell’insulina)
inibizione della creatinfosfochinasi muscolare che determina diminuita disponibilità di substrati e quindi
di energia a livello muscolare Æ rilassamento muscolare
stimolazione del riassorbimento osseo e del metabolismo del fosforo Æ osteoporosi
incremento della proliferazione del tessuto linfatico ed emopoietico
effetto similcatecolaminico sull’apparato cardiovascolare
Conseguenze della carenza o eccesso di iodio
L’assunzione giornaliera di iodio varia notevolmente da una regione all’altra. L’apporto ottimale dovrebbe
variare, negli adulti, tra 75 e 300 g/die. L’assunzione prolungata di quantità di iodio sensibilmente superiori o
inferiori a quelle ottimali provoca importanti alterazioni delle biosintesi degli ormoni tiroidei.

→ Eccesso di iodio: nel soggetto normale, per i meccanismi di compenso della tiroide, non provoca
alterazioni di rilievo, mentre nei pazienti con gozzo semplice la somministrazione di iodio provoca, in una
rilevante quota di soggetti, l’insorgere di ipertiroidismo (gozzo basedowificato; Jod-Basedow); nei pazienti
ipertiroidei la somministrazione di iodio in dosi farmacologiche provoca inizialmente una riduzione della
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tiroxinemia; continuando però il trattamento, l’effetto inibente dello iodio tende a diminuire o a scomparire
del tutto e la sospensione del trattamento può provocare una crisi tireotossica.

→ Difetto di iodio: la tiroide cerca di compensare, e si ha aumento della stimolazione ipofisaria. Aumenta la
produzione di TSH e, come conseguenza dell’iperstimolazione tireotropinica, si ha lo sviluppo del gozzo. In
alcuni pazienti, nonostante i meccanismi di adattamento, la tiroide non è in grado di produrre una quantità
sufficiente di ormoni tiroidei e si ha una condizione di ipotiroidismo.
IPERTIROIDISMO
E’ provocato in genere da:
ipertiroidismo centrale (da incremento di TSH o RTH ma anche di HcG da parte di tumori del
trofoblasto)
liberazione massiva di ormoni tiroidei per processi infiammatori e degenerativi (tiroidite) e fase
transitoria di processi autoimmuni (Hashitoxicosis) – in questi casi l’ipertiroidismo si autoestingue.
presenza ectopica di tessuto tiroideo (l’unica sede di produzione ectopica di ormoni tiroidei è l’ovaio
in caso di struma ovarico = teratoma monodermico specializzato contenente tessuto tiroideo
iperfunzionante)
ipertiroidismo iodio indotto
tireotossicosi fittizia da assunzione di carne contaminata da tessuto tiroideo animale (tireotossicosi da
Hamburger)
gozzo semplice diffuso tossico (morbo di Flajani-Basedow-Graves)
gozzo uninodulare tossico (morbo di Plummer)
gozzo multinodulare tossico
Clinica
Il quadro clinico della tireotossicosi è caratterizzato da una serie di segni e sintomi che sono riconducibili
alle modificazioni metaboliche e all’iperattività del sistema adrenergici.
Il paziente presenta la tipica facies ipertiroidea o ansiosa con sguardo fisso, occhi lucidi e sbarrati, volto
magro con lineamenti marcati.
I segni oculari sono dovuti all’incremento del tono simpatico che determina spasmo dell’elevatore della
palpebra superiore con sguardo sbarrato e l’incapacità della palpebra superiore di seguire il bulbo oculare
nello sguardo verso il basso (segno di Graefe), che è il segno più precoce di interessamento della tiroide.

La cute si presenta calda ed umida a causa della vasodilatazione e della iperidrosi da ipersudorazione,
l’incremento della calorigenesi infatti determina intolleranza al caldo con vasodilatazione e ipersudorazione
al fine di incrementare la dispersione del calore.
I capelli sono fini e fragili e le unghie fragili e sottili. Spesso si possono avere fenomeni di distacco delle
unghie (onicolisi o unghie di Plummer).

L’incremento del metabolismo basale e dei processi catabolici in particolar determina incremento
dell’appetito con polifagia accompagnata però da dimagrimento. In pazienti diabetici l’instaurarsi di una
condizione di ipertiroidismo determina l’aumento del fabbisogno di insulina. Inoltre la risposta insulinemica
al carico orale di glucosio è alterata.
Per quanto riguarda il metabolismo lipidico si ha diminuzione dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel
sangue e aumento dei NEFA come conseguenza dell’aumentata mobilizzazione.

A carico dell’apparato digerente è presente aumento della motilità intestinale e frequentemente diarrea (si
può anche associare a gastrite atrofica autoimmune).

A livello muscolare si ha un incremento dei processi catabolici con atrofia e conseguente astenia e
soprattutto tremori fini agli arti superiori causati dall’incapacità di mantenere un adeguato tono muscolare.

A livello dell’apparato osteoscheletrico è presente osteoporosi per aumento del riassorbimento del Ca Æ
ipercalcemia. Più raramente si ha l’osteopatia ipertiroidea, con apposizione di nuovo osso a livello
subperiostale nel metacarpo.
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A livello dell’apparato respiratorio è presente dispnea con respiro superficiale dovuto alla facile
affaticabilità e respiro superficiale o in caso di gozzo voluminoso dispnea inspiratoria con stridore.

Sono presenti alterazioni neuropsichiche (nervosismo, labilità emotiva, insonnia) ed i riflessi osteotendinei
sono vivaci e incrementati di ampiezza. Il tremore tuttavia è l’aspetto più caratteristico e comporta una certa
difficoltà nell’esecuzione di movimenti fini. Interessa soprattutto le estremità.

Per quanto riguarda l’apparato riproduttivo, si ha un aumento della concentrazione della SBG (globulina
vettrice degli ormoni sessuali). Nella donna possono essere presenti alterazioni del ciclo mestruale dall’
oligomenorrea fino all’amenorrea. Nei maschi si può avere diminuzione della libido ma per cause legate per
lo più alle alterazioni psichiche.

Gli effetti cardiovascolari sono dovuti a diversi fattori: l’incremento della massa ematica secondario
all’incremento dell’eritropoiesi determina un incremento del volume telediastolico favorito anche
dall’incremento del rilasciamento diastolico cardiaco. La riduzione della RPT causata dalla vasodilatazione
periferica (per l’aumento della temperatura) e l’incremento della contrattilità miocardica determinano una
riduzione del volume telesistolico.
L’incremento del volume telediastolico e la riduzione del volume telesistolico determinano un incremento
della gittata sistolica che insieme all’incremento della frequenza determinano un incremento della gittata
cardiaca.
Tutto ciò determina una condizione di circolo ipercinetico che può portare in casi gravi allo scompenso
cardiaco ad alta portata.
Questa condizione ipercinetica si manifesta con polso ampio e celere, incremento della pressione
differenziale e soffio sistolico da eiezione.
Inoltre a livello tiroideo è presente il tipico soffio vascolare sistolico dovuto al fatto che la tiroide è
ipervascolarizzata.
Possono anche essere presenti aritmie ipercinetiche in particolare fibrillazione striale, extrasistoli e TPS.

Una complicanza grave è la crisi tireotossica: essa può insorgere improvvisamente in corso di stress acuto
come infezioni, IMA, diabete scompensato ed è caratterizzata da ipertermia continua (> 40°C), tachicardia,
fibrillazione atriale, scompenso cardiocircolatorio, agitazione psicomotoria, confusione mentale, psicosi,
convulsioni fino al coma.
Possono anche essere presenti nausea, vomito, dolori addominali, diarrea e disidratazione.
Terapia
La terapia in generale dell’ipertiroidismo è di tipo medico, radiometabolico e chirurgico.

La terapia medica si basa sull’utilizzo di farmaci tireostatici quali i tiourileni: tiouracile (PTU),
metiltiouracile, propiltiouracile, carbamidazolo, che determinano la riduzione della sintesi degli ormoni
tiroidei per inibizione competitiva della TPO.
In caso di gozzo uninodulare o multinodulare viene associato ai farmaci tiretossici anche il perclorato che
serve per l’eliminazione dello iodio accumulato.
Si tratta della terapia di prima scelta nel morbo di Basedow, in quanto è ancora possibile, diminuendo la
stimolazione, portare la ghiandola ad una normale funzione
Un utile impiego hanno anche i β bloccanti non selettivi privi di attività simpatico-mimetica intrinseca come
il propanolo; essi non possono però sostituire i tireostatici perché controllano solo i sintomi.
La terapia medica viene anche utilizzata in preparazione di quella chirurgica o radiometabolica.

La terapia radiometabolica si basa sull’uso di radioiodio e viene in genere utilizzata quando non c’è
risposta alla terapia medica. Non comporta rischi biologici in quanto la sostanza radioattiva agisce
selettivamente sulle cellule tiroidee che hanno una elevata captazione di iodio e non sul tessuto circostante
che quindi non risente degli effetti lesivi delle radiazioni. Tuttavia c’è un’elevata incidenza di ipotiroidismo
tardivo.
Le controindicazioni sono donne in gravidanza o allattamento e età minore di 20 anni.
La terapia radiometabolica rappresenta la terapia di elezione in soggetti con gozzo uninodulare o
multinodulare se non particolarmente grossi, oppure nel morbo di Basedow refrattario alla terapia medica.
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La terapia chirurgica viene utilizzata in soggetti che rifiutano la terapia radiometabolica e per gozzi di
dimensioni maggiori di 4 cm che determinano sintomi da compressione della regione del collo (disfagia,
disfonia, stridore laringeo).
Viene fatta la tiroidectomia totale che determina ipotiroidismo postablativo che viene curato con terapia
sostitutiva con L-T4. Per il Basedow refrattario alla terapia medica Æ tiroidectomia subtotale.
Peculiarità delle varie cause di ipertiroidismo
Morbo di Basedow-Graves
Detto anche gozzo tossico diffuso, è la causa più comune di ipertiroidismo dell’adulto (prevalenza 2.5-3%).
Colpisce più frequentemente donne tra i 20 ed i 50 anni.
Presenta tre manifestazioni cliniche,
l’ipertiroidismo con gozzo diffuso
l’oftalmopatia
la dermopatia
Queste non sono presenti necessariamente tutte insieme e possono avere un decorso del tutto indipendente.

L’eziopatogenesi è di tipo autoimmunitario legata allo smascheramento di Ag tiroidei che determinano una
attivazione linfocitaria T con successiva stimolazione di linfociti B autoreattivi IgG che produco auto-Ab
rivolti verso le strutture tiroidee. Fra questi sono importanti i TSAb, gli anticorpi tiroidostimolanti che
attivano il recettore per il TSH.
Per quanto riguarda le manifestazioni extratiroidee si ritiene che anch’esse siano causate da una reazione
autoimmune contro un Ag comune, che potrebbe essere una proteina di 65 Kd espressa da fibroblasti e
muscoli oculari.1
I sintomi clinici sono quelli tipici dell’ipertiroidismo cui nel 20-40% dei casi si aggiungono segni e sintomi
oculari (oftalmopatia basedowiana o esoftalmo endocrino) e la dermatite.

Æ Clinicamente si distinguono 2 categorie di manifestazioni oculari:

Non infiltrativi: dipendono dall’ipertono simpatico e non sono specifiche del Basedow, potendosi
trovare nelle altre forme di ipertiroidismo. Possono anche essere valutati i seguenti segni:
segno di Graefe: invitando il paziente a fissare il dito indice dell’esaminatore che viene portato verso il
basso la palpebra superiore segue con un certo ritardo il movimento del bulbo oculare verso il basso
lasciando così scoperta una parte di sclera
segno di Jeffroy la fronte non si corruga nello sguardo verso l’alto
segno di Moebius: difetto di convergenza dei bulbi oculari
segno di Darymple: ampiezza anormale della rima palpebrale per contrazione del muscolo elevatore
della palpebra
segno di Stellwag: rarità nell’ammiccamento

Infiltrativi: caratteristiche del Basedow, sono dovute a un interessamento diretto dei muscoli intrinseci
dell’occhio e del grasso retrobulbare. L’edema, l’infiltrato e la deposizione di mucopolisaccaridi a

1 Secondo un concetto che tenta di unificare tutte le sindromi tiroidee autoimmuni (morbo di Basedow, of-
talmopatia, tiroidite di Hashimoto) le manifestazioni cliniche di queste sindromi deriverebbero dalla coesi-
stenza di classi distinte di autoanticorpi:
TSI: stimolanti la funzione (TSI = morbo di Basedow)
TGI: stimolanti l’accrescimento (Thyroid Growth Stimulating Immunoglobulin, TGI = gozzo semplice e
gozzo nodulare tossico)
Anticorpi citotossici: tiroidite di Hashimoto
Anticorpi bloccanti i recettori del TSH (tiroidite atrofica e mixedema).

Secondo questa ipotesi le sindromi tiroidee autoimmuni rappresenterebbero uno spettro continuo in cui le
singole manifestazioni possono comparire nello stesso paziente contemporaneamente o in epoche successive.
Questo concetto trova riscontro nell’esperienza clinica.
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livello del tessuto retrorbitale determinano protrusione dei bulbi oculari o esoftalmo. Clinicamente,
oltre ad un vero esoftalmo con protrusione dei bulbi oculari si ha interessamento dei tessuti molli con
edema palpebrale, iniezione congiuntivale, fotofobia, chemosi, lagoftalmo. L’infiltrazione dei
muscoli estrinseci dell’occhio provoca oftalmoplegia e di conseguenza diplopia.

Æ Nell’1-5% dei casi è presente la dermopatia infiltrativa mixematosa a prevalente localizzazione


pretibiale caratterizzata da edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia d’arancio, di colorito acceso.

Æ Il gozzo presente in corso di morbo di Basedow è di tipo diffuso cioè non presenta nodularità ed è dovuto
all’iperplasia della ghiandola.

La diagnosi è:
→ Indagini di I livello sono rappresentate dal dosaggio degli ormoni tiroidei liberi (che risultano
aumentati) e del TSH che risulta soppresso per il feedback.

Æ Indagini di II livello sono rappresentate dal dosaggio di auto-Ab anti-TSH, anti-PTO e anti-Tg,
tireoscintigranfia con curva di captazione dello iodio e ecografia. La captazione di iodio radioattivo è
elevata con un picco entro poche ore.

Æ Le indagini di III livello sono la RMN della regione ipofisaria, che si fa solo se le altre sono negative, e
per sospetto di un adenoma secernente TSH.
Morbo di Plummer
Detto anche gozzo uninodulare tossico, è caratterizzato da un ipertiroidismo moderato per la presenza di un
nodulo iperfunzionante che sopprime la funzionalità del restante parenchima per la soppressione del TSH
(e quindi si accompagna ad un livello basso di TSH).
La scintigrafia mostra una singola area ipercaptante con scarsa o nulla fissazione del tracciante da parte del
tessuto circostante (per la depressione indotta dalla riduzione del TSH).
L’incidenza di reale ipertiroidismo clinico va dal 17 al 66% delle persone affette. Tra i sintomi prevalgono
quelli cardiovascolari.
Gozzo multinodulare tossico
La stimolazione cronica del TSH sollecitata da vari stimoli (come la carenza di iodio), determina iperplasia
della tiroide con successiva selezione ed espansione di alcuni cloni cellulari dotati di elevata ed autonoma
capacità secretiva e replicativa, si vengono quindi a creare aree nodulari di autonomia funzionale che
prendono il sopravvento sul restante parenchima determinando una riduzione del TSH (per effetto del
feedback).
Nella maggior parte dei casi compare dopo una lunga storia di gozzo semplice (dove il TSH è alto).

Alla scintigrafia si osserva un accumulo di iodio in foci irregolari (aree ipercaptanti mescolate ad aree
ipocaptanti) nel contesto della ghiandola o addirittura solo due o tre noduli, indicando una effettiva
autonomia e iperattività di alcune aree, che non risentono della diminuzione del TSH e sono responsabili
dell’ipertiroidismo.
Si osserva un notevole incremento di volume della tiroide che può raggiungere anche dimensioni mostruose
fino a 2000g.
Clinicamente la tireotossicosi e l’ipertiroidismo sono meno gravi che nel morbo di Graves, e non sono
presenti le alterazioni oculari e dermiche specifiche di quella malattia. Però le complicazioni a carico del CV
sono predominanti e possono essere anche facilmente fatali.
Ipertiroidismo centrale
È dovuto ad inappropriata secrezione di TSH da parte di un adenoma ipofisario secernente o
all’inappropriata secrezione ipotalamica di TRH. Se non è possibile rilevare l’adenoma si ipotizza
un’insensibilità delle cellule tireotrope dell’ipofisi all’azione degli ormoni tiroidei,
Si ha incremento di T3 e T4 accompagnato da elevati livelli di TSH.
Ipertiroidismo da eccesso di iodio
L’eccesso di assunzione di iodio può determinare ipertiroidismo soprattutto in presenza di gozzo preesistente
in quanto l’incremento di substrato può attivare aree di autonomia funzionale.
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Inoltre l’incremento di iodio si può avere in caso di assunzione cronica di amiodarone. L’incremento di
iodio determina incremento di sintesi di ormoni tiroidei che dura finchè non viene smaltito lo iodio
accumulato (tireotossicosi iodio indotta di tipo I).
Inoltre un metabolita del farmaco il desetilamiodarone (DEA) ha un effetto tossico determinando
tireotossicosi distruttiva di tipo II che va trattata con terapia cortisonica.
Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei
E’ una forma di ipertiroidismo ad alto TSH, dovuto al venir meno del feedback del T3 sull’ipofisi. I sintomi
clinici e i valori di laboratorio sono identici a quelli dell’adenoma ipofisario (ipertiroidismo centrale) e si fa
diagnosi differenziale solo con la TAC e RMN che non individuano masse adenomatose.

Esiste anche una GRTH, ossia una resistenza dei tessuti periferici agli effetti dell’ormone. In entrambi i casi
il blocco del feedback negativo determina un incremento di TRH, TSH, T3 e T4 che nel caso in cui i
recettori per T3 e T4 a livello tissutale siano normali determinerà un quadro di ipertiroidismo (resistenza
parziale) e nel caso in cui invece anche questi sino alterati determinerà un quadro di ipotiroidismo lieve
(resistenza totale).
TIROIDITI
Le affezioni infiammatorie della tiroide sono spesso causa di un transitorio ipertiroidismo, in quanto il
processo distruttivo a carico della tiroide si associa a liberazione in circolo degli ormoni, con permanenza di
elevate quantità di T4 e T3 per alcune settimane o mesi.
Tiroidite acuta batterica
È una infiammazione della tiroide secondaria ad infezione da parte di batteri piogeni che segue ad altri
focolai primitivi di infezione (tonsilliti, sinusiti etc.) o ad un trauma della regione del collo con infezione di
batteri dall’esterno.
La tiroide di presenta tumefatta e dolorabile e la cute sovrastante è calda ed arrossata.
La sintomatologia è caratterizzata da febbre con brividi e dolore nella regione anteriore del collo.
La diagnosi si basa sul riscontro di segni infiammatori e sulla leucocitosi neutrofila.
La terapia è di tipo antibiotico.
Tiroidite virale o subacuta
È detta anche tiroidite di De Quervain o tiroidite granulomatosa a cellule giganti.
La ghiandola tiroidea presenta un incremento di volume lieve-modesto spesso asimmetrico (d.d. con il
nodulo neoplastico: l’agoaspirato risolve il dubbio diagnostico). La tumefazione è vivamente dolente,
localizzata in un’area limitata della ghiandola; talora si osserva un fenomeno del tutto caratteristico della
malattia: la migrazione della tumefazione dolente in punti diversi della ghiandola (“tiroidite migrante”).

Clinicamente la tiroidite ha un esordio brusco con febbre, malessere generale e dolore intenso nella regione
tiroidea che si accentua con al tosse, la deglutizione e l’estensione del collo.
La sintomatologia generalmente fa seguito ad affezioni del tratto respiratorio superiore (faringiti o laringiti).
Durante la fase di infiammazione acuta si ha un transitorio ipertiroidismo dovuto alla distruzione dei follicoli
ma solitamente nell’arco di 6-8 settimane la funzione tiroidea viene ripristinata.

La diagnosi si basa sul riscontro di incremento della VES e delle proteine di fase acuta e leucocitosi, sulla
presenza in anamnesi di un’infezione dell’URT.
La terapia si basa su antinfiammatori e cortisonici ad azione sintomatica. Se non trattata questa forma tende
ad essere recidivante.
Tiroidite subacuta linfocitaria (indolore o silente)
È una forma di tiroidite autoimmune generalmente postgravidica che non da segni sistemici ed in genere si
risolve spontaneamente.
L’ipertiroidismo transitorio è più frequente che nella tiroidite di De Quervain, dalla quale si differenzia
anche per l’assenza di dolore e tumefazione e assente alterazione degli indici plasmatici di flogosi.
Tiroidite cronica linfocitaria o tiroidite di Hashimoto
È una infiammazione cronica della tiroide a patogenesi autoimmunitaria che si associa generalmente alla
presenza di gozzo.
È la causa più frequente di ipotiroidismo nell’adulto.
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È una malattia autoimmune organo-specifica a probabile base genetica che predilige l’età media ed il sesso
femminile.
Dal punto di vista eziopatogenetico, ha in comune con il Basedow la presenza di una reazione immunitaria
contro la tiroide, ma invece che anticorpi stimolanti, prevalgono in questo caso l’infiltrato linfocitario e i
sintomi sistemici.

Esistono 2 varianti:
variante gozzigena: è caratterizzata da un incremento di volume diffuso, talvolta asimmetrico della
ghiandola (aspetto lievemente nodulare) e consistenza gommosa. Prevalgono l’infiltrazione
linfocitaria e l’infiammazione, e si ha una degenerazione delle cellule follicolari che diventano
cellule di Hurle subendo la così detta metaplasia ossifila e arricchendosi di mitocondri
variante atrofica: è caratterizzata da abbondante fibrosi e scarso infiltrato linfoide. La tiroide non è in
genere aumentata di volume o è ridotta ed è di consistenza dura. La diagnosi differenziale con la
tiroidite di Riedel si basa sul fatto che in questa forma non si ha infiltrazione della capsula.

Clinica: con il passare del tempo la forma gozzigena tende a trascorrere in quella atrofica, la funzione
tiroidea decade progressivamente a causa della distruzione del parenchima e si instaura ipotiroidismo. Un
contributo importante è dato anche dagli Ab bloccanti il TSH quando presenti.
Occasionalmente si può verificare una fase transitoria di ipertiroidismo (hashitossicosi) associata ad
oftalmopatia esoftalmica dovuta alla presenza di Ab stimolanti il recettore per il TSH come nel morbo di
Graves.

Con il tempo in ogni caso si manifesta ipotiroidismo che può essere in alcuni solo subclinico, cioè con
semplice aumento dei livelli di TSH. Il rischio di sviluppare ipotiroidismo clinico dipende dai livelli di
TSH (> 10mU/ml) e di Ab anti TPO.
Tiroidite lignea o di Riedel
È una malattia rara di origine sconosciuta che colpisce soggetti in età medio-avanzata soprattutto di sesso
femminile.
La flogosi determina una marcata atrofia ghiandolare con sostituzione del parenchima tiroideo da parte di
materiale fibroso, e infatti spesso la tiroidite di Riedel viene scambiata per un nodulo maligno, anche perché
generalmente il processo fibrosclerotico comincia da un punto localizzato e si estende piano piano a tutta la
ghiandola e alle strutture vicine.
La sintomatologia è determinata da segni di compressione da parte del gozzo: senso di soffocamento,
disfagia e dispnea. L’esordio è però insidioso.
Si ha sempre ipotiroidismo, ma possono essere coinvolte anche le paratiroidi.
La terapia consiste nell’ablazione chirurgica (se vi sono segni di compressione di strutture limitrofe) e nella
somministrazione di T4.
IPOTIROIDISMO
È una sindrome clinica dovuta ad insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale.
Può essere distinto in:

→ primitivo
da riduzione della massa tiroidea: agenesia, disgenesia (deficit di differenziazione), ectopica (in genere
dovuta a mancata migrazione completa del dotto tireoglosso). Questi eventi si hanno o per deficit
della discesa nella tiroide tramite il dotto tireoglosso, oppure per mutazioni a carico dei numerosi
geni coinvolti nel processo di maturazione della ghiandola.
da ridotta funzione tiroidea: carenza grave di iodio, difetti dell’ormonosintesi, passaggio
transplacentare di farmaci o anticorpi
primitivo acquisito
da riduzione della massa tiroidea: processi autoimmunitari (tiroidite di Hascimoto o morbo di
Basedow) tiroidectomia o terapia con radioiodio (iatrogena), processi infiammatorio-degenerativi
(tiroidite)
da ridotta funzione: carenza di iodio, farmaci (sali di litio, perclorato, amiodarone, INFα), centrale
→ secondario (deficit di TSH)
deficit isolato di TSH
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panipopituitarismo
resistenza del recettore ipofisario al TSH
ridotta attività biologica del TSH

→ terziario (riduzione di TRH)


da resistenza completa agli ormoni tiroidei (GRTH, PRTH)
Clinica
Ipotiroidismo congenito (neonatale)
E’ una malattia estremamente grave che se non riconosciuta e trattata tempestivamente determina danni
irreversibili soprattutto a carico del SNC.
Per questo motivo viene eseguito uno screening neonatale basato sul dosaggio del TSH e di T4 su campioni
di sangue raccolti 3-5 giorni dopo la nascita.

I segni e sintomi alla nascita includono:


difficoltà respiratorie con cianosi
ittero neonatale prolungato
disturbi della suzione
macroglossia
cute marezzata
stipsi
pianto rauco
ernia ombelicale
fontanelle allargate (le fontanelle sono le aree fra le suture craniche ancora non saldate, formate da
tessuto periostale e cartilageneo)
difficoltà a mantenere il capo eretto e la posizione seduta (ipotonia e ipoattività muscolare)
ipotermia
Nelle forme non trattate si produce il quadro del cretinismo che è caratterizzato da grave ritardo mentale.
Ipotiroidismo giovanile
E’ caratterizzato da ipoevolutismo somatico (nanismo disarmonico per relativa brevità degli arti rispetto al
tronco) e sessuale cui possono associarsi o meno deficit intellettivi. Non c’è invece il deficit mentale tipico
del cretinismo.
Ipotiroidismo dell’adulto
Ha una prevalenza elevata (0.6-0.8%) con maggiore frequenza nell’età avanzata, nel sesso femminile e in
zone con gozzo endemico. La causa più frequente è la tiroidite atrofica, possibile esito di una tiroidite di
Hashimoto o di un morbo di Basedow.

Æ In passato veniva anche denominato mixedema poiché è caratterizzato dall’accumulo per ridotto
catabolismo di glicosaminoglicani in particolare acido ialuronico a livello del tessuto interstiziale.
L’accumulo di queste sostanze idrofiliche determina edema che è particolarmente evidente a livello di cute,
muscolo cardiaco e muscolo striato; il mixedema appare a livello del derma come un edema di consistenza
dura che non subisce l’impronta del dito, spiccato particolarmente interno agli occhi e sul dorso di mani e
piedi e nelle fosse sopraclavicolari.

Frequentemente la sintomatologia è di modesta entità o addirittura assente (ipotiroidismo subclinico).

Æ Nei quadri conclamati è presente la tipica facies ipotiroidea o mixematosa con espressione indifferente
stordita e sonnolenta, ingrossamento delle labbra e macroglossia, alopecia del terzo esterno delle
sopracciglia, occhi piccoli e socchiusi per la presenza di edema palpebrale.
Æ La cute è pallida e fredda (a causa dell’anemia, della vasocostrizione e della scarsa attività proliferativa
dello strato basale), secca e ruvida.
Æ I peli del corpo ed i capelli crescono con lentezza, sono secchi e ruvidi privi di lucentezza e tendono
cadere.
Æ L’ispessimento mixematoso delle membrane faringee e laringee determina la voce rauca o bitonale. Un
cambiamento improvviso della voce può essere, a volte, il sintomo di esordio.
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Æ È presente intolleranza al freddo. Questi sintomi sono molto caratteristici e vanno ricercati attentamente
assieme a quelli gastrointestinali perché il paziente tende ad accettarli passivamente.
Æ A livello del sistema cardiovascolare è presente bradicardia, riduzione delle pressione differenziale,
ipotensione, riduzione della gittata cardiaca con polso piccolo e tardo, cardiomegalia (per mixedema a
livello miocardico) che può associarsi a versamento pericardico.
Æ A livello del SNC è presente rallentamento generale delle funzioni intellettive con lentezza nell’ideazione,
eloquio lento, alterazioni del tono dell’umore e letargia, difetti di memoria.
Æ A livello del sistema muscolare sono presenti crampi muscolari, parestesie e debolezza muscolare,
soprattutto a carico dei muscoli prossimali del cingolo scapolare e pelvico. Questa condizione è detta
pseudomiotonia ipertiroidea o sindrome di Hoffmann e si distingue dalla miotonia classica per la mancanza
delle alterazioni elettromiografiche caratteristiche e per la buona responsività agli ormoni tiroidei. I riflessi
tendinei sono lenti.
Æ L’appetito è ridotto, vi è sovrappeso e stipsi da ridotta attività peristaltica, fino ad arrivare all’ileo
paralitico. Nell’ipotiroidismo autoimmune vi può essere gastrite atrofica autoimmune.
È presente ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia che determinano incremento dell’ incidenza
dell’aterosclerosi.
Æ La funzione respiratoria è caratterizzata da respiri lenti, ridotta responsività all’ipossia e facile
depressione dei centri respiratori (Æ importante per la patogenesi del coma mixedematoso).
Æ Si può avere iperprolattinemia, alterazioni del ciclo mestruale con polimenorrea e metrorragie.
Vi può essere anemia dovuta a polimenorrea o menorragia o a carenza di ferro o di vitamina B12, nella
gastrite atrofica.
Æ I disturbi della sfera sessuale consistono in una diminuzione della libido, cicli anovulatori nella femmina e
involuzione dei tubuli seminiferi nel maschio, già in una fase precoce della malattia. Questi disturbi della
sfera genitale sono stati attribuiti alle molteplici alterazioni ormonali via via rilevate nell’ipotiroidismo:
alterato metabolismo periferico degli estrogeni, ridotti livelli di SHBG, ridotta secrezione di progesterone,
alterazione della ciclicità secretoria di LH ed FSH, iperprolattinemia. È probabile che tutte contribuiscano
alle alterazioni cliniche a carico dell’apparato genitale.
Coma mixematoso
E’ lo stadio finale dell’ipotiroidismo non trattato è il che può essere scatenato dall’assunzione di sedativi o
anestetici, traumi processi infettivi e altri eventi stressanti che causano ipossia cerebrale e depressione dei
centri respiratori.
Gli eventi che sono alla base del coma sono rappresentati da ritenzione di CO2, ipossia, squilibrio
elettrolitico (iponatremia) e ipotermia (< 34°C per diminuita attività della pompa Na/K). Dalla correzione di
questi dipende l’esito della vita del paziente. E’ importante riconoscere anche l’eventuale insufficienza
corticosurrenalica concomitante come si verifica nell’ipotiroidismo secondario a ipopituitarismo.
Il quadro clinico è caratterizzato da sonnolenza e letargia fino al coma con ipotermia, ipoventilazione,
ipoglicemia iponatremia, shock e morte.
Diagnosi
La diagnosi di ipotiroidismo presenta una maggiore difficoltà rispetto a quella di ipertiroidismo a causa della
lenta e insidiosa comparsa dei sintomi.

Æ Le indagini di I livello sono rappresentate dal dosaggio di T3 e T4 e TSH. E’ importante soprattutto


dosare la frazione di T4 libera, perché è quella che diminuisce più precocemente . Nell’ipotiroidismo si ha un
aumento del rapporto T3/T4 rilasciati dalla ghiandola, che per sopperire alla carenza sintetizza l’ormone più
attivo.
È sempre presente riduzione di T3 e T4 che nell’ipotiroidismo primario si associa a incremento del
TSH mentre nell’ipotiroidismo centrale si associa a TSH normale o basso.

Æ Indagini di II livello sono il dosaggio di auto-Ab e l’ecografia.

Æ Indagini di III livello sono scintigrafia, RMN e test da stimolazione con TRH. La scintigrafia permette di
rilevare anche digenesie come la tiroide linguale.

Si definisce ipotiroidismo subclinico la condizione in cui si hanno valori di T3 e T4 nell’ambito della norma
accompagnati da un incremento di TSH.
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Sono anche presenti Ab antitiroide che indicano la presenza di una tiroidite cronica autoimmune.
Terapia
È di tipo sostitutivo con L-tiroxina (L-T4) a tempo indefinito che ha una elevata emivita che consente
un’unica somministrazione di 1-2 µg/Kg la mattina a digiuno.
Il motivo per cui non viene somministrato T3 è che il T4 necessita una trasformazione ad opera della
deiodasi in T3 che avviene in modo graduale garantendo così una concentrazione plasmatica costante del
farmaco ed una sua azione prolungata. Infatti il T3 viene inattivato molto in fretta rispetto al T4.

Il fine della terapia è quello di mantenere costante il TSH, il T3 e il T4 che vengono monitorati ogni 6 mesi-1
anno.
ALTRE ALTERAZIONI DELLA TIROIDE
Sindrome a basso T3
L’assetto ormonale dell’asse ipofisi-tiroide può variare, nel corso di malattie acute o croniche o di gravi
carenze nutritive, anche in assenza di malattie primitive della tiroide o dell’ipofisi. Questa non rara
eventualità, nota come sindrome del malato eutiroideo o “euthyroid sick syndrome”, dagli Autori di lingua
inglese, è andata assumendo crescente importanza con l’estendersi del dosaggio degli ormoni tiroidei e del
TSH anche a pazienti senza evidenze cliniche indicative di iper o ipotiroidismo.
Le alterazioni interessano soprattutto i livelli circolanti di T 3 e T 4 o FT 3 e FT 4 , indipendentemente da
variazioni della TBG. Si osserva un’ampia gamma di variazioni degli ormoni tiroidei che riflette le
modificazioni dell’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide in rapporto alla modificata attività metabolica
dei tessuti periferici.

Il cambiamento più precoce e comune è rappresentato dalla riduzione dei livelli di T 3 (“low T 3 state”)
causata dalla ridotta deiodinazione periferica della T 4 in T 3 , talora associata ad aumento della reverse T 3
una forma di T3 derivata dalla trasformazione della T4 in eccesso , biologicamente inattiva. Questa riduzione
della T 3 in assenza di ipotiroidismo si osserva particolarmente in corso di croniche e gravi malattie e/o di
malnutrizione, tutte condizioni in cui è utile ridurre il metabolismo energetico stimolato dalla T 3 . La
riduzione della T3 può restare isolata oppure può associarsi ad aumento della T 4 , cosiddetta “ipertiroxinemia
eutiroidea”, oppure, quando la gravità e la durata della malattia di base sono particolarmente evidenti, si può
avere una riduzione della T 4 (“ipotiroxinemia senza ipotiroidismo”).

Modeste riduzioni del TSH si possono evidenziare transitoriamente poco dopo l’inizio di una grave
privazione calorica in pazienti che successivamente sviluppano uno stato da ridotta T 4 . Al contrario, il TSH
può aumentare modestamente durante la convalescenza di gravi malattie extratiroidee. Tuttavia, i valori di
TSH restano di regola nei limiti di norma e la loro misura è particolarmente utile per la diagnosi differenziale
di queste alterazioni della T 3 e della T 4 dall’ipotiroidismo e dall’ipertiroidismo. Le singole alterazioni
dell’assetto ormonale tiroideo in corso di affezioni sistemiche non sono caratteristiche di specifiche
condizioni morbose, ma riflettono piuttosto la gravità della malattia di base e/o dello stato catabolico. Esse
regrediscono totalmente con la guarigione della malattia di base.
Gozzo semplice (non tossico)
Per gozzo semplice si intende un incremento di volume della tiroide non determinato da infiammazioni
(tiroiditi) o neoplasie, non accompagnato da alterazioni funzionali (ipertiroidismo o ipotiroidismo a
differenza del gozzo tossico).

Gozzo endemico: viene definito come patologia che colpisce almeno il 5% di una popolazione giovanile in
una determinata area geografica. La principale causa di gozzo endemico è la carenza di iodio con gli
alimenti. Il gozzo prima è diffuso, per via della stimolazione del TSH (provocata dalla diminuita
ormonogenesi nella tiroide) a tutta la ghiandola, poi con il passare del tempo diventa multinodulare, con
noduli funzionalmente attivi (noduli caldi) e noduli inattivi (noduli freddi). Ciò è dovuto al fatto che le
cellule tiroidee sono eterogenee nella loro capacità di risposta al TSH e nella loro capacità replicativa
Gozzo familiare: E’ dovuto ad una ridotta sintesi di ormoni tiroidei con incremento del TSH e quindi
iperplasia compensatoria della ghiandola dovuta a difetti congeniti dell’ormonogenesi che vengono
trasmessi per via ereditaria.Nel caso di difetto completo si ha un quadro di cretinismo con gozzo mentre
in caso di difetto parziale si ha un gozzo non tossico con ipotiroidismo lieve
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Gozzo sporadico E’ una iperplasia della tiroide che si verifica in casi isolati in aree non endemiche.
L’eziopatogenesi è ancora ignota: si suppone che i soggetti colpiti siano più sensibili ad una carenza
iodica in quanto portatori di minimi difetti dell’ormonogenesi o che presentino una eccessiva escrezione
urinaria di iodio. L’ipersecrezione di TSH è considerato il minimo comun denominatore di tutte le forme
di gozzo semplice diffuso.

La sintomatologia del gozzo è generalmente limitata al danno estetico che esso determina.
Nei gozzi di maggiori dimensioni si può verificare una sindrome mediastinica con disfagia, dispnea e
disfonia che assumono particolare importanza se il gozzo si estende dietro lo sterno (diventando anche più
difficilmente visibile).
In fase tardiva inoltre si può avere insorgenza di ipertiroidismo per il prevalere di aree autonome
iperfunzionanti o ipotiroidismo per il prevalere di aree in degenerazione ipofunzionanti.

Una complicazione possibile dei gozzi eutiroidei di tutti i tipi è la basedowficazione del gozzo, provocata
dalla terapia sostitutiva con iodio: può avvenire infatti che questa terapia stimoli alcune aree della tiroide in
misura maggiore di altre, con la creazione quindi di una o più zone iperattive e sregolate, che provocano
ipertiroidismo.
NEOPLASIE DELLA TIROIDE
Il cancro della tiroide corrisponde all’1-2% delle neoplasie oggi diagnosticate con una incidenza che sembra
aumentare in relazione probabilmente a fenomeni come le fughe radioattive (si sviluppano tipi istologici ad
aggressività crescente).
Prevalenza: 1-2% della popolazione
Incidenza: 40/1000 anno

Fattori di rischio accertati sono:


Carenza di iodio (collegata agli adenocarcinomi follicolari)
Esposizione a fonti radioattive in età precoce e a bassa dose
Familiarità (geni ras, gas, tsh-R, ret, trk, p53)
Sindromi tumorali familiari
Età e sesso
Associazione con malattie tiroidee pregresse o contemporanee
Obesità
Adenocarcinoma papillifero
Colpisce prevalentemente le donne fra 25 e 45 anni, non i bambini
Tumore più frequente, rappresenta l’85% delle neoplasie maligne della tiroide. Rimane spesso localizzato
nella ghiandola, e raramente si estende fino ad invadere le strutture adiacenti oltre la capsula tiroidea, segno
prognostico, questo, estremamente grave.
Spesso si trovano delle aree di calcificazione all’interno dei rami fibrovascolari, che sono detti corpi
psammomatosi. La loro presenza è patognomonica e sta ad indicare che ci si trova davanti ad un tumore di
vecchia data.
Cresce molto lentamente ed ha una prognosi molto favorevole
Adenocarcinoma follicolare
10% di tutte le neoplasie maligne, con prognosi lievemente peggiore del papillifero. Soprattutto sono
frequenti e caratteristiche le metastasi ossee, alla scapola allo sterno e al cranio, che compaiono anche a 20-
30 anni dalla rimozione del tumore primitivo. Sia le metastasi che il tumore sono caldi e captano lo iodio. La
metastasi avviene spesso per via ematica.
Spesso viene fatta come trattamento una tiroidectomia totale, giustificata sia dalla malignità della neoplasia,
sia dalla frequente necessità di trattare le metastasi con derivati dello iodio radioattivo: infatti se venisse
conservata la tiroide, assorbirebbe lei tutto il medicamento, e sarebbe difficile anche, per lo stesso motivo,
diagnosticare le metastasi con la scintigrafia.
Adenocarcinoma insulare
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Aggressivo, ha una prognosi intermedia fra follicolare e l’anaplastico. Si sviluppa per lo più nelle aree
carenti di I. Lì ci sono aree insulari di tessuto neoplastico, cellule tondeggianti e regolari. La prognosi, non
molto drammatica, dipende dalla tempestività della diagnosi
Adenocarcinoma midollare
Rappresenta il 5% dei tumori della tiroide, e colpisce in genere gli adulti oltre i 50 anni.
Si tratta di un APUD-oma, che origina dalle cellule C della tiroide, e che secerne prevalentemente
calcitonina, che si trova in concentrazione elevata nei sieri dei pazienti, ma anche serotonina, ACTH, MSH,
PG e somatostatina, nonché antigeni oncofetali come il CEA.

La manifestazione primaria del tumore, indipendentemente dalla forma, può essere varia:
Nodulo tiroideo + adenoma latero-cervicale omolaterale
Adenoma latero-cervicale in assenza di nodulo palpabile
Metastasi
Compressione e/o infiltrazione delle strutture adiacenti (dispnea, disfagia, singhiozzo tardivamente compare
tirage tracheale e infine crisi asfittiche)
E’ un tumore aggressivo che metastatizza frequentemente ai linfonodi regionali ma anche al polmone,
fegato, osso, SNC.
Si tratta con la tiroidectomia totale, soprattutto se non fa parte della MEN II, nel qual caso è possibile un
trattamento più conservativo
Una possibile individuazione precoce è la ricerca del protoncogene ret con il test del c-dna.
Carcinoma anaplastico
Tumore più maligno e più aggressivo, la maggior parte dei pazienti muore nell’arco di qualche settimana o
mese, perché si manifesta spesso che ha già dato metastasi diffuse e anch’esse aggressive. Si definisce
anaplastico perché nel suo contesto non si trovano strutture tissutali come follicoli o cisti, e le cellule che lo
compongono possono essere giganti o piccole: gli elementi giganti sono associate ad una malignità ancora
più elevata.
A volta può derivare dalla crescita maligna di altre neoplasie già discusse.
L’invasività tissutale è impressionante e sono molto frequenti i danni a carico di altri organi e tessuti vicini,
come l’infiltrazione della trachea e dell’esofago, e anche delle strutture vascolari.
Nella maggior parte dei casi non è operabile, e si tratta soltanto in modo palliativo per ridurre i disturbi
provocati dalla compressione
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CAP 4 SURRENE
Formato da tre zone:
→ Glomerulare che secerne mineralcorticoidi sotto il controllo del sistema renina-angiotensina-aldosterone
→ Fascicolata e reticolare che producono glucocorticoidi e androgeni sotto il controllo dell’ACTH

L’ACTH stimola la steroidogenesi corticosurrenalica e il trofismo della ghiandola, inoltre stimola anche
l’espansione dei melanofori cutanei e mucosi tramite l’MSH.
La secrezione ipofisaria di ACTH è stimolata dal CRH che determina una secrezione pulsatile e secondo un
ritmo circadiano con un minimo alle 24 ed un massimo alle 6-8 (che però è anche influenzato dal ritmo
sonno-veglia).
La secrezione di ACTH dipende inoltre dalla vasopressina e da altri stimoli nervosi.

→ Il cortisolo è un ormone catabolico che determina:


Riduzione della sintesi proteica soprattutto a livello muscolare con liberazione di aminoacidi che
vengono utilizzati per la gluconeogenesi.
Incremento della gluconeogenesi epatica, con iperinsulinismo
Ad alti livelli determina resistenza tissutale all’insulina.
Incremento della lipolisi con liberazione di glicerolo e acidi grassi liberi.
A livello renale, aumento di escrezione di acqua libera.
Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e ne incrementano l’escrezione urinaria riducendo così
la calcemia. L’ipocalcemia determina di conseguenza un incremento del paratormone
(iperparatiroidismo secondario) che mantiene una adeguata calcemia a spese di un incremento del
riassorbimento osseo di calcio. L’incremento del PTH determina inoltre una riduzione del
riassorbimento del fosfato con incremento della fosfaturia e incremento della fosfatemia.
Inibizione della proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di collagene causando assottigliamento della
cute, facilità alle contusioni e ritardo di cicatrizzazione. Determinano anche assottigliamento delle
pareti dei capillari con facile rottura.
Effetto immunosoppressore su linfociti, monociti ed eosinofili. Riducono la secrezione dei mediatori
dell’infiammazione derivati dall’acido arachidonico per inibizione della fosfolipasi A (azione
antinfiammatoria).
Sul sistema cardiovascolare il cortisolo è essenziale per mantenere una adeguata pressione arteriosa, in
quanto determina un incremento del tono arteriolare e mantiene la gittata cardiaca (effetto inotropo
positivo sul miocardio?).

→ Gli steroidi surrenali ad azione androgena sono il deidroepiandrosterone (DHEA), il suo derivato solfato
(DHEA-S) e l’androstenedione.

→ Il principale ormone mineraloattivo è l’aldosterone, prodotto nella zona glomerulare del corticosurrene.
Solo le cellule della zona glomerulare possiedono infatti il patrimonio enzimatico necessario alla sua
biosintesi. Oltre all’aldosterone, altri steroidi surrenali, in particolare il corticosterone, il
desossicorticosterone (DOC) e lo stesso cortisolo possono legarsi al recettore dei mineralocorticoidi,
esercitando pertanto un’azione mineraloattiva che è tuttavia di scarsa rilevanza. La frazione libera del DOC
capace di penetrare nelle cellule e legarsi al recettore è quantitativamente modesta rispetto alla quota libera
di aldosterone, mentre il cortisolo viene inattivato dall’enzima 11-b idrossisteroido-deidrogenasi. I tessuti
responsivi all’aldosterone esprimono questa attività enzimatica a concentrazioni più elevate rispetto ai tessuti
non responsivi.
l’effetto mineraloattivo consiste essenzialmente nel promuovere il rias-sorbimento di ioni sodio che vengono
scambiati con ioni potassio e idrogeno a livello di vari sistemi secretori; riveste importanza preminente
l’effetto mineraloattivo che l’aldosterone esplica a livello del nefrone distale, dove gli ioni sodio vengono
riassorbiti dal lume del tubulo e gli ioni potassio e idrogeno vengono secreti nel lume tubulare e quindi
eliminati con le urine.
a differenza di quanto avviene per gli altri steroidi surrenali, il principale fattore di regolazione della
produzione di aldosterone non è rappresentato dall’ACTH, ma dal sistema renina-an-giotensina. Altri
fattori di regolazione sono rappresentati dal potassio, dallo stesso ACTH e, probabilmente, dal fattore
natriuretico atriale.
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IPERCORTICOSURRENALISMO (SINDROME DI CUSHING)


È un quadro clinico risultante da una prolungata esposizione ad elevati livelli di glucocorticoidi sia
endogeni che esogeni .
Eziopatogenesi
Le forme di ipercorticosurrenalismo possono essere:
Iperplasia surrenalica
Da eccesso di produzione di ACTH
Disfunzione ipotalamo-ipofisaria (secrezione di CRH)
Adenoma ipofisario ACTH secernente (morbo di Cushing)
Iperplasia ipofisaria
Produzione ectopica di ACTH (sindrome paraneoplastica di carcinoma polmonare a
piccole cellule, pancreatico, timoma, tumori ovarici, carcinoma midollare della
tiroide) Æ insorgenza rapida
Sindrome da carcinoide e feocromocitoma / paraganglioma Æ insorgenza lenta
Iperplasia macronodulare surrenalica
Displasia macronodulare surrenalica (sporadica o familiare)
Neoplasia surrenalica
Adenoma
Carcinoma
Casi iatrogeni (uso prolungato di ACTH o glucocorticoidi)
Presenza di autoanticorpi contro recettori di ACTH.

Il morbo di Cushing è la causa di gran lunga più frequente (68%) della sindrome di Cushing.
Clinica
Il quadro clinico si manifesta lentamente nel giro di 2-5 anni: le manifestazioni cliniche che accompagnano il
paziente all’esordio sono molto aspecifiche e incostanti, e quindi la diagnosi iniziale di Cushing non è affatto
facile.

Æ Sintomi generali: tipicamente si osserva obesità centrale o androide detta anche tronculare poiché il
tessuto adiposo si deposita a livello del tronco e del viso (facies lunare) e a livello delle fosse sopraclaveari
(gibbo a gobba di bufalo) mentre gli arti sono sottili. Questo avviene perché nella malattia si determina
iperinsulinismo (effetto iperglicemizzante e liberazione di aminoacidi dal muscolo dei glucocorticoidi) e
ipercortisolismo. L’insulina provoca lipogenesi, il cortisolo lipolisi. La diversa sensibilità ai due ormoni dei
tessuti adiposi delle varie parti del corpo fa si che nel tronco prevalga l’effetto dell’insulina, negli arti quello
del cortisolo. Si determina anche ipertensione (85%) per l’effetto mineralcorticoide del cortisolo.

Æ Cute: Il viso appare anche rosso e congesto in quanto il cortisolo determina anche un incremento di
eritropoietina con conseguente poliglobulia.
Si ha la presenza di strie cutanee rosso-violacee (strie rubre) a livello di addome, glutei e cosce dovute
all’atrofia della cute e del tessuto sottocutaneo e anche alla distensione della cute (dovuta all’obesità) che fa
intravedere i vasi sottostanti.
La fragilità vasale determina ecchimosi per traumi anche modesti. I processi di cicatrizzazione delle ferite
sono sempre lenti e difficoltosi.
Vi può essere iperpigmentazione cutanea dovuta a d eccesso di ACTH.
Si ha aumentata tendenza ad infezioni micotiche e candidosi orale a causa dell’immunosoppressione indotta
dai glucocorticoidi.
L’eccesso di androgeni determina irsutismo con acne e seborrea.
L’atrofia muscolare determina astenia.

Æ Osso e muscolo: è presente osteoporosi specialmente dei corpi vertebrali e delle coste: l’effetto è
mediato dall’iperparatiroidismo che si instaura a causa del ridotto assorbimento di Ca nell’intestino: infatti
nell’animale da esperimento l’osteoporosi recede con la paratiroidectomia. L’incremento di calcemia e
calciuria predispone alla calcolosi renale.
Astenia per ipotrofia delle masse muscolari, a causa delle deplezione di aminoacidi promossa dal cortisolo.
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Æ Genitale: molto frequente è anche lo stato di ipogonadismo con amenorrea o oligomenorrea secondaria,
calo della libido e della potenza sessuale. Nel maschio i livelli di testosterone circolante sono ridotti; nella
donna i livelli di estrogeni e progesterone circolanti sono di tipo anovulatorio, non subiscono cioè le
fisiologiche oscillazioni legate al ciclo ovulatorio. L’origine di queste alterazioni non è definita nei suoi
esatti meccanismi, ma sembrano legati all’interferenza dei glucocorticoidi con la regolazione della
secrezione delle gonadotropine ipofisarie.
Inoltre nelle donne con tumori surrenali ma non con adenoma ipofisario possono essere presenti virilismo e
irsutismo a causa dell’iperandrogenismo.

Æ SNC: a causa dell’azione dei glucocorticoidi a livello centrale soprattutto a livello limbico possono essere
presenti labilità emotiva, ansia, irritabilità, disforia e depressione.

Æ Altro: vi possono essere poliuria e polidipsia per l’incremento del VFG e la competizione del cortisolo
con l’ADH e anche per l’ipopotassiemia e la eventuale coesistenza di diabete mellito, che comunque è raro
visto che l’iperinsulinemia riesce per lo più a mantenere un buon controllo metabolico.
Infine l’ipercortisolismo insorto in età puberale determina un ritardo dell’accrescimento corporeo forse per
riduzione dell’espressione del recettore per la somatomedina C a livello della cartilagine epifisaria, indotta
dal cortisolo.
Diagnosi
Dosaggio plasmatico di cortisolo, DHEA, androsterone e ACTH.
I livelli nel morbo di Cushing sono normali o solo modestamente aumentati, tuttavia a causa della perdita
del normale ritmo circadiano di secrezione rimangono elevati per tutta la giornata. Risulta quindi importante
la valutazione del ritmo nictemerale, effettuata misurando la cortisolemia al mattino alle ore 8, nel
pomeriggio tra le 16 e le 20 e nella notte tra le 23 e le 24. Nel soggetto normale la secrezione segue un ritmo
circadiano con livelli di cortisolo.
A seconda del tipo di produzione si può avere:
Nella produzione ectopica di ACTH i livelli di questo ormone sono molto elevati e l’alto livello di
cortisolo inibisce la normale secrezione ipofisaria di ACTH anche sotto stimolo.
La secrezione autonoma di cortisolo da parte di neoplasie surrenaliche invece blocca la secrezione
ipofisaria di ACTH che è pertanto ridotta e determina quindi atrofia della ghiandola controlaterale.
Nell’iperplasia surrenalica l’ipercortisolismo può essere ACTH-dipendente o ACTH-indipendente a
seconda dei casi e della fase della malattia.
Dosaggio del cortisolo libero urinario (CLU)
Può dare falsi positivi in caso di stress acuti intercorrenti, obesità o interferenze farmacologiche (terapia
estrogenica).
Test stimolatori o dinamici
(consentono la valutazione della funzionalità del sistema ipotalamo-ipofisario):

1) Test di soppressione rapido con desametasone (test di Nougent è sensibile ma poco specifico)
costituisce un utile e semplice test di screening. Valutato il cortisolo basale si somministra 1 mg di
desametasone per os alle 24 e si preleva la cortisolemia al mattino successivo. Negli individui normali il
cortisolo si riduce sotto i 5 µg/dl mentre nei pazienti con sindrome di Cushing rimane > 10 µg/dl cioè non
c’è soppressione.
Questo test può fornire risultati falsamente positivi in individui con obesità, iperestrogenismo, alcolismo,
insufficienza renale cronica, depressione endogena, anoressia nervosa o durante l’assunzione di armaci che
accelerano il catabolismo del desametasone (fenitoina e barbiturici).

2) Test di soppressione con basse dosi di desametasone (test di Liddle a bassa dose è sensibile e specifico)
Si esegue somministrando 0.5 mg per os di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni e valutando l’escrezione
urinaria dei 17-OHCS (17-idrossicorticoidi = cortisolo, cortisone e loro metaboliti).
Nell’individuo normale i valori si riducono al disotto di 4 mg/die, nei pazienti con sindrome di Cusching non
c’è soppressione.
È possibile rilevare anche il cortisolo libero plasmatico o urinario che nel paziente normale scendono
rispettivamente al di sotto di 5 µg/dl e 20 µg/dl.
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3) Test di soppressione con alte dosi di desametasone (test di Liddle ad alta dose è sensibile e specifico)
Si esegue somministrando 2 mg per os di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni e valutando l’escrezione
urinaria del CLU o dei 17-OHCS. Negli individui normali si ha una riduzione del 50%.
La soppressione si verifica nei pazienti con morbo di Cusching in caso di microadenoma in quanto in questo
caso la secrezione di ACTH è solo parzialmente e non completamente resistente al feedback negativo
esercitato dal cortisolo, ma non in caso di secrezione ectopica o in caso di neoplasie surrenaliche.
Questo test permette quindi la diagnosi differenziale in caso di ipersurrenalismo ACTH-dipendente tra la
forma dovuta a secrezione ipofisaria di ACTH (morbo di Cushing) e le forme da secrezione ectopica.

4) Test di stimolazione con CRH.


In caso di morbo di Cushing si può avere incremento di ACTH dopo somministrazione di CRH mentre in
caso di secrezione ectopica di ACTH o di neoplasie surrenaliche la risposta è negativa.
l’ipercorticosolismo inoltre può determinare:
aumento dell’emoglobina e dell’ematocrito
linfopenia e eosinopenia
iperglicemia a digiuno e alterata tolleranza al glucosio
ipokaliemia
ipercalcemia e ipercalciuria
Indagini strumentali
TAC e RMN in sede sellare: permette di svelare la presenza di un microadenoma ipofisario ACTH-
secernente.
TC e RMN addome: consentono lo studio morfologico delle ghiandole surrenaliche
Scintigrafia con J131-colesterolo: con la scintigrafia è possibile evidenziare un’area di aumentata
fissazione in corrispondenza del tumore, mentre l’altro surrene è atrofico a causa della soppressione
dell’ACTH
Cateterismo dei seni petrosi (per vedere se l’adenoma è a destra o a sinistra della sella turcica)
Viene fatto tramite cateterismo delle vene femorali e consente di raccogliere il sangue refluo da diversi
organi fino all’ipofisi a livello dei seni petrosi inferiori. Serve per evidenziare la sede di produzione
dell’ACTH.
In caso di adenoma dell’ipofisi permette di vedere se questo si trova a destra o a sinistra della sella
turcica mentre in caso di produzione ectopica permette di vedere la sede di produzione.

Schema riassuntivo delle variazioni di ACTH nei vari tipi di tumore iprofisari:
I livelli di ACTH non sono sempre indicativi di tumore ipofisario (non sempre aumenta, oppure aumenta
per una disfunzione ipotalamica)
L’ACTH è soppresso se c’è un tumore surrenale secernente glucocorticoidi
E’ elevato se c’è un tumore ectopico che lo produce
.
Nel morbo di Cushing la sopprimibilità con desametasone è conservata, anche se il set-point è elevato, e si
osserva un’esagerata risposta al CRH ipotalamico.
Terapia
Nel morbo di Cushing viene fatta l’asportazione chirurgica dell’adenoma per via transfenoidale.
Nella sindrome di Cushing viene invece fatta surrenectomia associata a linfadenectomia in caso di tumore
maligno.
Nella chirurgia dei tumori surrenalici tenendo presente l’ipofunzione della ghiandola controlaterale e la
deplezione improvvisa dell’ormone determinata dall’intervento è necessaria la somministrazione intra e
postoperatoria di cortisone e ACTH finchè il surrene superstite non riprende la sua normale funzione.

In età pediatrica viene fatta spesso telecobaltoterapia.


Quadri clinici particolari
Sindrome surreno – genitale: è dovuta a un tumore surrenale secernente anche androgeni con conseguente
quadro di iperandrogenismo sovrapposto. Le masse muscolari quindi appaiono ipertrofiche e si ha irsutismo
e acne assai più marcati. Si può avere alopecia con stempiatura tipicamente maschile. La voce è rauca. Se
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insorge in età prepuberale provoca pseudopubertà precoce, isosessuale nel maschio, eterosessuale nella
femmina in cui si ha anche clitoridomegalia. I livelli plasmatici di DHEA – S sono molto elevati.

Sindrome paraneoplastica da ACTH: la cachessia neoplastica può mascherare l’obesità androide ma rende
più marcata l’atrofia muscolare. Oltre ad ipertensione, diabete insulino resistente si ha anche melanodermia e
iperproduzione di androgeni e mineralcorticoidi.

Iperplasia surrenalica nodulare: si ritiene derivi dalla cronica esposizione del surrene ad alte dosi di
ACTH che provoca dapprima un’iperplasia diffusa poi questa forma che sviluppa un certo grado di
indipendenza dall’ACTH stesso.

Cushing da abnorme espressione recettoriale: condizioni molto rare in cui l’adenoma esprime recettori per
il GIP o recettori β. Nel primo caso la secrezione di cortisolo è massima dopo i pasti.

Sindrome pseudo-Cushing: problemi di diagnosi differenziale si pongono con l’obesità, l’alcolismo, la


depressione.
Nell’obesità la diagnosi differenziale è facile perché nel Cushing l’obesità non raggiunge mai livelli elevati.
Nell’alcolismo e nella depressione, invece, si hanno alterazioni della secrezione degli steroidi di dubbia
interpretazione:
Anomalie del ritmo circadiano
Aumento dei cataboliti urinari di 17-idrossisteroidi
Resistenza al test di soppressione con desametasone a basse dosi
Gli alcolisti hanno anche alcuni sintomi del cushing, i depressi solitamente no. Sia la sintomatologia che i
valori di laboratorio si normalizzano alla cessazione della causa scatenante.
INSUFFICIENZA CORTISURRENALICA
Eziologia
Insufficienza corticosurrenale primitiva
Detta anche malattia di Addison, è una condizione caratterizzata da spossatezza, ridotta funzione cardiaca,
irritazione gastrica e pigmentazione della cute.
E’ causata da una insufficiente secrezione di ormoni surrenalici, per disfunzione primitiva della ghiandola.

Le cause dell’Addison possono essere parecchie:


Autoimmunitarie (75%).
Adenoleucodistrofia X linked (10%)
Forma granulomatosa, soprattutto da TBC: questa era la causa più frequente quando Addison descrisse
per la prima volta la malattia
Forme genetiche: ipoplasia surrenalica congenita, S. da resistenza all’ACTH, Deficit enzimatici
Forme rare:

Il danneggiamento del parenchima surrenalico è la causa che porta alla disfunzione endocrina. Si deve
raggiungere almeno il 90% di danno della ghiandola prima che la funzione ormonale sia significativamente
compromessa.

→ L’insufficienza corticosurrenalica acuta è una condizione che deriva dalla brusca caduta dei livelli
ematici degli ormoni surrenalici dovuta a:
infarto emorragico delle surrenali in pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico e che
presentino CID
massiva emorragia surrenalica in corso di sepsi associata a CID e shock (sindrome di Waterhouse-
Friderichsen) – soprattutto nel bambino. Oppure trombosi della vena surrenalica in pazienti con
sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
peggioramento di una insufficienza surrenalica cronica scatenata da sepsi o da un intervento chirurgico o
da farmaci inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, aminoglutetimide).
brusca sospensione della terapia sostitutiva.
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→ Forma autoimmune ICSP


E’ una patologia autoimmune organo specifica che colpisce individui soprattutto tra la 3° e la 5° decade, ed è
la forma più frequente di Addison (60-75%).
In circolo sono presenti ACA (Anti – Cortex Antibodies) diretti verso la 21 idrossilasi, enzima chiave della
steroidogenesi.

→ Forma tubercolare
È secondaria alla diffusione linfoematogena della TBC post-primaria, frequente è l’interessamento
contemporaneo anche dell’apparato urogenitale.
L’esame strumentale che permette la diagnosi definitiva è la TAC che permette di distinguere 3 diverse
forme:
forma atrofica bilaterale caratterizzata da calcificazioni bilaterali
forma pseudoneoplastica (tipica) caratterizzata da una ghiandola ingrandita con margini regolari e
densità omogenea più accentuata in periferia
forma mista in cui è presente una ghiandola ingrandita e una atrofica

→ Forma legata all’adenoleucodistrofia legata alla X


E’ una malattia neurologica da accumulo caratterizzata da progressiva demielinizzazione della sostanza
bianca dovuta ad una alterazione del cromosoma X che determina un alterazione del metabolismo degli acidi
grassi a lunga catena (VLCFA) a livello dei perossisomi.
Oltre a manifestazioni neurologiche sono presenti manifestazioni surrenaliche e ipogonadismo
ipergonadotropo caratterizzato da interessamento testicolare per riduzione del testosterone e disfunzioni
erettili.
Insufficienza surrenalica secondaria
Cause lente:
Adenoma ipofisario destruente
Ipofisite
Craniofaringioma
Cause rapide:
Necrosi e/o sanguinamento ipofisario
Clinica
Forma primaria
Le manifestazioni cliniche sono dovute principalmente alla carenza di cortisolo tranne le alterazioni
idroelettrolitiche e l’ipovolemia che sono dovute al deficit di aldosterone.

Quando la perdita di tessuto surrenalico supera il 90% si ha un quadro completo di insufficienza surrenalica
cronica.
In caso invece di eventi acuti quali emorragie o infarti bilaterali il quadro clinico insorge improvvisamente e
drammaticamente (crisi addisoniana).

I principali segni e sintomi sono:


Stanchezza, vertigini, ansia e depressione: l’astenia rappresenta il sintomo principale della malattia.
All’inizio si manifesta dopo un periodo di stress, mentre successivamente si ha sempre, e il paziente
è costretto a rimanere a letto.
Anoressia e dimagrimento
Ipotensione ortostatica
Dolori addominali soprattutto in regione epigastrica con nausea, vomito e diarrea (diagnosi differenziale
con ulcera peptica)
Iponatremia (inizialmente compensata da un’aumentata ingestione di sale) e ipovolemia
Iperkaliemia (Æ aritmie ipocinetiche come asistolia, blocco AV ecc…)
Ipoglicemia, ipercreatinemia e iperazotemia (conseguenti all’ipovolemia)
Anemia, neutropenia con linfocitosi e eosinofilia
Perdita dei peli ascellari e pubici nella donna, a causa della perdita degli androgeni surrenali
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Esaltazione di olfatto, gusto e udito


Irrequietezza e alterazioni dell’umore

L’elemento caratteristico della forma primitiva è la melanodermia da incremento dell’ACTH e dei peptidi
POMC-derivati che si manifesta con iperpigmentazione cutanea soprattutto nelle parti esposte alla luce e
nelle zone sottoposte a pressione (viso, ginocchia, gomiti, mani). Anche le cicatrici insorte dopo l’inizi della
malattia sono scure. Questo ovviamente non si manifesta nella forma secondaria, dove manca la
secrezione di ACTH che causa a sua volta iposurrenalismo
Spesso si osservano chiazze scure a livello della cute ma anche delle mucose di bocca, lingue, areole
mammarie, capezzoli, letto ungueale, regione perianale e perivaginale. La pigmentazione mucosa è normale
nella razza nera tranne a livello della lingua (se la cute è già scura come nei neri si devono osservare le
mucose e le pieghe cutanee, inguinali e palmari). Spesso le aree melanodermiche contrastano con la
vitiligo che può essere presente.

La crisi iposurrenalica si manifesta con anoressia, nausea, diarrea, vomito e dolori addominali
prevalentemente epigastrici con un quadro che può simulare un addome acuto. Queste crisi compaiono
spesso dopo qualsiasi evento stressante che sarebbe agevolmente superato da individui normali.
Forma secondaria
Le manifestazioni cliniche sono le stesse di quelle del morbo di Addison tranne la mancanza di
iperpigmentazione (“Addison bianco”) e di sintomi da mancanza di aldosterone quali squilibri
idroelettrolitici e ipovolemia.
Possono essere presenti anche sintomi da compressione ipofisaria quali cefalea e disturbi visivi.

Altri sintomi legati al danno ipofisario sono:


amenorrea, riduzione della libido e impotenza.
Microrchitismo
Ipotiroidismo
Ritardo puberale
Diabete insipido: a questo punto si instaura un quadro di diabete, con pigmentazione cutanea, che si
differenzia dal diabete bronzino solo per avere anche i sintomi dell’Addison e non quelli di
emocromatosi
Diagnosi
Si basa sul riscontro di una ridotta cortisoluria e dei suoi metaboliti 17-OHCS.
I livelli ematici di cortisolo DHEA e DHEA-S sono ridotti mentre quelli di ACTH sono elevati.
ACTH basale: >100 pg/ml
Cortisolo basale: < 3ug/dl
Cortisolo dopo Synacthen (simile all’ACTH) 250 ug: < 20 ug/dl dopo 1 ora
Cortisolo dopo Synacthen 1ug: < 11 ug/dl dopo 1 ora

Il test di stimolo con ACTH permette di escludere un’insufficienza corticosurrenale primitiva se la


cortisolemia supera i 18 g/dl a 30 o a 60 minuti dalla somministrazione endovenosa di ACTH esogeno (250 g
di Cortrosyn o ACTH 1-24 ); viceversa, la mancata risposta del cortisolo all’ACTH esogeno permette di porre
con sicurezza diagnosi di morbo di Addison.

Il test di stimolazione con CRH invece è un indice della risposta ipofisaria.

Altri parametri:
ipokaliemia
iperazotemia e ipercreatininemia (da insufficienza pre-renale)
ipercalcemia (meccanismo ignoto)
iponatriemia (88%)
anemia
esosinofilia
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Terapia
La terapia della crisi surrenalica deve essere iniziata il più rapidamente possibile con dosi massive di
idrocortisone emisuccinato somministrato per via parenterale.
La terapia cronica si basa sulla somministrazione di dosi sostitutive di idrocortisone o cortisone acetato che è
rapidamente assorbito e convertito a cortisolo a livello epatico.
La somministrazione di mineralcorticoidi viene utilizzata solo nell’iposurrenalismo primario e non in quello
secondario e si basa sull’uso di 9 fludrocortisone. Altrimenti è necessario solo un supplemento di sale con la
dieta.
SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI
Sono condizioni causate da un incremento della produzione di aldosterone che può avvenire sia in modo
autonomo (iperaldosteronismo primitivo) che in seguito allo stimolo da parte del sistema renina
angiotensina (iperaldosteronismo secondario).

Le cause di iperaldosteronismo primitivo sono:


Adenoma della corticale secernente (morbo di Conn) o raramente carcinoma 65%
Iperplasia della glomerulare bilaterale semplice, micronodulare o macronodulare (forma idiopatica) 30-
40%
Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (familiare I) 1-3%
Secrezione ectopica
forma familiare II associata a MEN I (rare)

Le cause di iperaldosteronismo secondario sono:


primitiva iperproduzione di renina (reninismo primitivo) dovuto ad un tumore secernente renina in
genere localizzato a livello delle cellule iuxtaglomerulari (pericitoma)
iperproduzione di renina secondaria all’ipovolemia (cirrosi, sindrome nefrosica, scompenso cardiaco)
o alla ridotta perfusione renale (stenosi dell’arteria renale : ipertensione nefrovascolare)
Adenoma
Il sintomo principale in questa forma è l’ipertensione arteriosa, per l’aumento del volume cellulare
secondario all’aumento di sodio e aumento delle resistenze arteriose (l’aldosterone è anche un
vasocostrittore)
Iperaldosteronismo sopprimibile
Anomalie in cui si trova presente nella zona fascicolata, che normalmente non produce aldosterone, un
enzima chimerico, comprendente le funzioni dell’11 β idrossilasi e dell’aldosterone sintetasi, che
normalmente rappresentano le tappe limitanti per la sintesi dell’aldosterone.
Questa produzione ectopica in eccesso è facilmente controllabile con desametasone (diagnosi differenziale)
Eccesso apparente di mineralcorticoidi
È una condizione di ipertensione con riduzione di renina non associata a iperaldosteronismo primario, ne
esistono 3 forme:
congenita in cui vi è un deficit dell’enzima 11β−idrossisteroidodeidrogenasi che è un enzima che
trasforma il cortisolo che si lega a specifici recettori per i glucocorticoidi di tipo I (mineralcorticoidi)
in cortisone, in sua essenza il cortisolo esercita una azione mineralcorticoide determinando
ipertensione con basso aldosterone e renina, da diagnosi viene posta tramite il dosaggio del rapporto
cortisolo/cortisone nelle urine che è aumentato e dei metaboliti urinari TH cortisolo e TH cortisone
da liquirizia che contiene l’acido glicirrizico che blocca l’enzima11β−idrossisteroidodeidrogenasi
(anche i flavonoidi del pompelmo possono avere questa azione)
da farmaci.

I pazienti con deficit di 11β−idrossisteroidodeidrogenasi sia acquisito che congenito possono essere trattati
con desametasone che inibisce la secrezione di ACTH e quindi la produzione di cortisolo.
Il desametasone si lega con minore affinità ai recettori per i mineralcorticoidi.
Clinica
Nelle forme primitive l’incremento di aldosterone determina riduzione della secrezione di renina in quanto
lo stimolo alla secrezione di renina è rappresentato (oltre che dal tono simpatico e dalla pressione arteriosa)
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dalla concentrazione di sodio a livello del tubulo contorto distale che risulta aumentata a causa
dell’incremento del riassorbimento tubulare di Na.

Æ Sono presenti i sintomi di ipertensione senza edema: l’edema non si verifica perché l’aldosterone agisce
sui tubuli distali e riassorbe sodio, ma si produce anche il peptide natriuresico senoatriale che diminuisce il
riassorbimento di sodio in quelli prossimali (sfuggita dall’aldosterone)

Æ L’ipopotassiemia determina astenia muscolare (per il ruolo del K nell’eccitazione a livello


neuromuscolare), alterazioni elettrocardiografiche quali riduzione di ampiezza fino all’inversione dell’onda
Q, comparsa dell’onda U, depressione del segmento ST, extrasistoli e tachiaritmie fino alla fibrillazione
ventricolare. Inoltre l’ipertensione può determinare alterazioni del ventricolo di sinistra fino allo scompenso
cardiaco.

Æ L’alcalosi ipokaliemica determina tetania, spasmi e mioclonie: essa è determinata dal fatto che nel tubulo
distale il sodio può alternativamente venire scambiato con K o H. Per ogni H controscambiato con Na, viene
riassorbito un HCO3-.

Æ A livello renale si instaura nefropatia ipokaliemia con poliuria, nicturia, isostenuria a causa del danno
tubulare e della ridotta sensibilità, che determina una ridotta capacità di concentrazione (diabete insipido
nefritogeno).

Æ È predente intolleranza al glucosio a causa dell’azione antinsulinica esercitata dall’aldosterone.


Diagnosi
I dati di laboratorio sono:
Ipokaliemia (in paziente iperteso non in trattamento con diuretici): se non recede con la
somministrazione esogena di K è fortemente suggestiva di iperaldosteronismo.
Ipertensione
Iperkaliuria (insensibile alla riduzione dell’apporto di potassio con la dieta)
Urine neutre o alcaline per tentativo di compenso dell’alcalosi metabolica
Incremento dell’aldosterone plasmatico ed urinario
Intolleranza ai carboidrati (per ipopotassiemia che provoca la diminuzione di insulina e la diminuzione
del metabolismo muscolare, con conseguente riduzione dell’uso di glucosio).

Æ Nelle forme di aldosteronismo primario è presente anche una riduzione della PRA (attività reninica
plasmatica) che viene dosata prima in condizioni di riposo ed in posizione supina e poi dopo attività fisica in
ortostatismo.
Nel soggetto normale infatti l’attività fisica determina un incremento di produzione di renina e di aldosterone
(a causa dell’attivazione simpatica).

In caso di adenoma surrenalico e iperplasia sensibile ai glucocorticoidi la PRA non si modifica mentre in
caso di iperplasia surrenalica si ha un incremento della PRA che comunque è inferiore alla norma.
Nell’iperaldosteronismo secondario invece si verifica un incremento della PRA: in questa affezione l’evento
iniziante è la diminuzione della volemia e la conseguente ipoperfusione renale.

Le indagini strumentali si basano su:


TAC, ecografia o RMN che sono in grado di localizzare l’adenoma
scintigrafia con J colesterolo
arteriografia selettiva surrenale
cateterismo venoso con analisi della concentrazione di aldosterone nel sangue refluo da diversi distretti

Se con le tecniche di diagnostica per immagini non si riesce a evidenziare l’adenoma e la PRA è bassa,
occorre ricercare le cause di ipoafflusso ematico renale:
ipotensione ipovolemica
stenosi dell’arteria renale (ipertensione renovascolare)
alterata ripartizione dei fluidi (edemi)
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iponatremia

Se non si trova niente di tutto ciò indagare sul consumo di liquirizia, che contiene acido glicirrizico, una
sostanza ad azione sodio – ritentiva che produce un quadro assai simile con ipertensione.
Terapia
Il trattamento di scelta dell’adenoma e del carcinoma consiste nella surrenalectomia monolaterale mentre per
l’iperplasia surrenale viene trattata con una terapia medica.

L’ipokaliemia viene trattata con lo spironolattone e l’ipertensione con i Ca-antagonisti che contribuiscono
anche alla riduzione della secrezione di aldosterone visto che questa è determinata dall’incremento del Ca
intracellulare.
In caso di refrattarietà alla terapia medica viene eseguito l’intervento chirurgico.
FEOCROMOCITOMA
E’ una rara causa di ipertensione secondaria che va prontamente riconosciuta perché è suscettibile di terapia
chirurgica risolutiva. E’ più comune nei giovani e in età media.
Eziologia
È un tumore che origina dai feocromociti.

I tumori che originano dai feocromociti possono essere distinti in:


feocromocitoma propriamente detto, che origina nella midollare del surrene
feocromocitoma extrasurrenale o paraganglioma, che origina a livello dei paragangli
Mentre il feocromocitoma produce adrenalina e noradrenalina il paraganglioma produce solo
noradrenalina.
Il feocromocitoma è nel 90% dei casi benigno e monolaterale.
Fisiopatologia
Per differenze enzimatiche, il paraganglioma produce NOR, il feo ADR.
La NOR del paraganglioma agisce su recettori α>β Æ sintomi ipertensivi predominanti
La ADR del feo agisce sia su α che β Æ ipertensione, tachicardia, sindromi metaboliche da
iperglicemia
Clinica
La sintomatologia può rivelarsi in modi tipico e completo oppure può essere assai scarsa ed il riscontro del
tumore può essere occasionale alla TAC o alla RMN.
La principale manifestazione è una ipertensione secondaria endocrina che nel 60% dei casi è persistente
(grave e resistente ai comuni trattamenti anti-ipertensivi) anche se sono presenti oscillazioni pressorie e crisi
parossistiche e nel 40% dei casi si presenta soltanto con crisi ipertensive.

Sono quindi possibili 3 condizioni:


ipertensione parossistica in normoteso
ipertensione stabile
ipertensione stabile con crisi ipertensive

Le crisi ipertensive sono dovute alla brusca liberazione in circolo di catecolamine causata da una
stimolazione sul tumore che può essere di vario tipo:
Alcol e farmaci (metoclopramide, cloropromazina, antidepressivi triciclici, caffeina, teofillina)
Incremento della pressione sulla massa tumorale: esercizio fisico, cambi di postura, tosse,
defecazione, minzione, attività sessuale
Ansia, dolore, pasto abbondante, variazioni di temperatura

Le crisi ipertensive si manifestano con frequenza variabile più volte durante una settimana, ma anche più
vote al giorno e durano da pochi minuti fino a 15 minuti.

Tipicamente si ha una notevole differenza tra la pressione in ortostatismo ed in clinostatismo con la


cosiddetta ipotensione posturale o ortostatica in quanto non vi è il normale riflesso di attivazione
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ortosimpatica poiché il sistema ortosimpatico è già completamente attivato, mentre il rene e gli altri sistemi
di controllo della pressione cercano di abbassarla.

In caso di feocromocitoma che produce sia NA che adrenalina si ha anche tachicardia che non è presente in
caso di paraganglioma che non produce adrenalina (poiché nei paragangli non è presente l’enzima FNMT)
I sintomi associati in corso di crisi ipertensiva sono:
Cefalea
Cardiopalmo (con angina pectoris nell’anziano)
Stato ansioso e tremore (azione dell’adrenalina a livello del SNC)
Sudorazione profusa
Astenia e dimagramento
Disturbi visivi
Nausea, vomito, dolori addominali e toracici

La sintomatologia di base (negli intervalli fra le crisi) è caratterizzata da:


Estremità fredde
Perdita di peso (per incremento del catabolismo e riduzione dell’appetito)
Stipsi (per riduzione della motilità intestinale)
Fenomeno di Raynauld (iperattivazione α adrenergica)
Sudorazione (attivazione delle salivari)

È presente inoltre intolleranza al glucosio dovuta all’inibizione della sintesi di insulina e alla stimolazione
della gluconeogenesi epatica causate dall’adrenalina, che predispone all’insorgenza di un diabete mellito
secondario.

Complicanze sono:
Emorragia cerebrale
Cardiomiopatia da catecolamine dovuta a lesioni ischemiche indotte dalla vasocostrizione mediata dalle
catecolamine o per un loro effetto tossico diretto
Infarto del miocardio (a causa dell’incremento del consumo di ossigeno del miocardio dovuto alle
catecolamine)
Aneurisma dissecante
Encefalopatia ipertensiva
Retinopatia ipertensiva (arteriole della retina vasocostrette “a fil di ferro”)
Lesioni ischemiche intestinali, renali e a livello degli arti
Megacolon (per l’atonia intestinale)

La mancata attivazione adrenergica in condizioni di stress inoltre predispone i pazienti con feocromocitoma
non diagnosticato a shock durante un trauma o un intervento chirurgico.
Diagnosi
Anamnesi: di grande aiuto per la tipicità delle crisi ipertensive
Clinica
Esami di laboratorio
Test
Esami strumentali

Le indagini di laboratorio si basano sul dosaggio urinario delle catecolamine e dei loro metaboliti soprattutto
l’acido vanilmandelico AVM e omovanilico (soprattutto in caso di paraganglioma), e della dopamina,
nelle urine.
E’ importante soprattutto raccogliere le urine e acidificarle nelle 24h dopo un parossismo ipertensivo.

Il dosaggio plasmatico delle catecolamine è importante non tanto in condizioni basali in cui potrebbe essere
normale ma nelle crisi ipertensive.
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Viene fatto poi il test al regitin che si basa sulla somministrazione in corso di ipertensione di fentolamina,
un α-bloccante reversibile a rapida azione in bassa dose il quale in corso di feocromocitoma tipicamente
determina un calo rapido di pressione di breve durata (crollo della pressione in meno di 1 secondo). Il motivo
è anche qui la impossibilità di mantenere in azione i meccanismi di compenso il quanto il simpatico è già
attivo al massimo.

Una volta posta la diagnosi eziologia si pone il problema della localizzazione: la massa tumorale è visibile
alla TAC e alla RMN e una sua migliore localizzazione viene fatta con angiografia (oggi meno) e
cateterismo venoso, con prelievi a livello di diversi distretti, soprattutto per localizzazioni extrasurrenalici.
Terapia
La terapia di elezione è quella chirurgica che deve però essere preceduta da terapia medica in quanto in
assenza di questa quando si toglie il tumore si ha una brusca vasodilatazione con shock.

La terapia medica preparatoria si basa su:


α-litici e β-bloccanti
espansione del plasma.
Lo scopo di questa preparazione preoperatoria è quello di preparare il circolo periferico e di conseguenza il
sistema cardiovascolare del paziente ai più bassi regimi pressori che si instaurano subito dopo l’escissione
della neoplasia con l’espansione del plasma, e prevenire l’immissione in circolo di catecolamine liberate
dall’escissione del tumore con i bloccanti.

Nei pazienti con tumori maligni non asportabili o metastatizzanti si può fare esclusivamente terapia medica
sintomatologica.
MEN (MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIE)
Tutte le MEN condividono alcune caratteristiche:
Origine a partire da uno o più cloni cellulari in grado di produrre ormoni o amine biogene attive
(APUD) di derivazione dal neuroectoderma
Progressione istologica da iperplasia ad adenoma e talvolta anche carcinoma
Trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante.
Multicentricità dell’alterazione iperplastica, perché ogni clone cellulare deriva da una singola cellula

Clinica
Posto che le singole alterazioni endocrine non differiscono in alcun modo da quelle presenti in forma isolata,
distinguiamo 3 quadri clinici in base all’associazione delle ghiandole coinvolte:
MEN I
È detta anche sindrome di Wermer ed è caratterizzata da:
Adenomi insulari (in base al polipeptide secreto si distinguono gastrinomi, glucagomi, insulinomi,
VIPomi, somatostatinomi; in base ad esso dipendono anche i sintomi*)
Adenomi ipofisari
Adenoma o iperplasia delle paratiroidi
(regola delle tre P: Pituitary, Pancreas, Paratiroidi)
MEN IIA
È detta anche sindrome di Sipple ed è caratterizzata da:

Carcinoma midollare della tiroide: al contrario della forma sporadica si presenta per lo più in giovane età
e ha un’origine multifocale.
Feocromocitoma
Iperplasia (raramente adenoma) delle paratiroidi

MEN IIB
Questa sindrome è caratterizzata da carcinoma midollare della tiroide e da feocromocitoma, come la MEN II,
dalla quale si differenzia per alcuni aspetti:
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i pazienti hanno un habitus marfanoide (eccessiva lunghezza degli arti, cifoscoliosi,


aracnodattilia, ectopia del cristallino);
il carcinoma midollare è più aggressivo e tende a manifestarsi in età più giovanile (intorno ai 20
anni);
le paratiroidi sono interessate molto raramente (2% dei casi);
solo nella metà dei casi è possibile dimostrare una trasmissione autosomica dominante; i restanti
casi sono sporadici.
è presente neurofibromatosi (crescita eccessiva di tessuto nervoso a livello della cute e delle
mucose di lingua, labbra, cavo orale, congiuntive, cornea e tratto gastrointestinale)
Diagnosi
Non esistono esami specificamente diagnostici per la MEN, a parte la genetica molecolare, che permette di
rilevare le alterazioni genetiche: esse sono utili per stabilire la sospetta familiarità di neoplasie come
carcinoma della tiroide, feocromocitoma e adenoma delle paratiroidi, che poi sono i più diffusi.
Prevenzione
Data la familiarità di queste sindromi è di importante la prevenzione nei confronti dei familiari.
Fondamentale nella MEN II è la prevenzione nei confronti del carcinoma della tiroide, pertanto viene
effettuata una rimozione della tiroide.
SINDROMI IMMUNOLOGICHE ENDOCRINE MULTIPLE (PGA)
Si tratta di affezioni immunologiche che coinvolgono contemporaneamente più di una ghiandola e sono
distinte in tre forme.
Sindrome polighiandolare autoimmune 1
Primo decennio di vita, caratterizzata dalla triade:
Candidiosi mucocutanea
Insufficienza surrenale
Ipoparatiroidismo

E’ detta anche poliendocrinopatia autoimmune candidosi-distrofia-ectodermica (APECED in inglese). Si


associa ad altre alterazioni come una reazione autoimmune che a volte compromette le cellule β del pacreas
con sviluppo di diabete ID, alterazioni cutanee e ungueali, anemia perniciosa per alterazioni delle cellule
parietali gastriche.
Sindrome polighiandolare autoimmune 2
Infiltrazione linfocitaria di surrene e tiroide
Diabete mellito di tipo I
Ipogonadismo

E’ detta anche sindrome di Scmidt, e spesso il risultato dell’alterazione tiroidea è la disfunzione della
ghiandola in senso ipotiroideo o ipertoriodeo, ma può anche rimanere silente. Si associano anche alterazioni
dermatologiche, e ancora di più con timoma e miastenia gravis.

Difetto autosomico dominante ad espressione variabile legato ad HLA-DR3 o DR4


Sindrome polighiandolare autoimmune 3
Variante della due con anomalie isolate del pancreas, del surrene e della tiroide, che si manifestano come
pancreatite autoimmune , o insufficienza surrenale¸o tiroidite di Hashimoto. Anche qui predisposizione
genica con HLA DR3.
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CAP 5 ALTERAZIONI DEL METABOLISMO


IPOCALCEMIA
È una riduzione dei livelli plasmatici di calcio al di sotto dei nomali livelli (8.5 = limite inferiore).
Eziopatogenesi
Le cause possono essere numerose:
ipoparatiroidismo deficit di PTH
pseudoipoparatiroidismo resistenza al PTH
IRC in cui vi è deficit di attivazione renale della vitamina D
Tubulopatie con perdita di calcio
Sindromi da malassorbimento che sono associate a riduzione dell’assorbimento di calcio e vitamina D
Colestasi in cui di ha deficit di assorbimento di vitamina D per deficit dei sali biliari e riduzione della
sua attivazione epatica
Pancreatite acuta in cui si ha liberazione di acidi grassi che chelano il calcio (saponificazione dei
grassi)
Iperfosforemia dovuta a somministrazione endovenosa di fosfati o loro liberazione in seguito a
rabdomiolisi o citolisi indotta da chemioterapia in neoplasie rapidamente proliferanti (linfomi,
leucomi acute iperleucocitosiche) o all’uso di clisteri con fosfato soprattutto in corso di patologie
enteriche in cui si ha aumentata permeabilità al fosfato
Metastasi ossee osteoblastiche tipiche del carcinoma della prostata o della mammella (dovute al fatto
che le cellule neoplastiche liberano sostanze che stimolano gli osteoblasti) sono dette anche
osteosclerotiche poichè l’osso appare più denso
Deficit di vitamina D per riduzione della produzione cutanea (anziani, ridotta esposizione ai raggi UV)
Inefficacia della vitamina D per deficit dell’idrossilasi renale (rachitismo vitamina D dipendente) o
per deficit dei recettori periferici del calcitriolo (rachitismo vitamina D resistente) che si associa a
iperparatiroidismo secondario a ipocalcemia con inefficacia del PTH a causa della mancanza
dell’azione sinergica della vitamina D
Farmaci come i difosfonati che bloccano l’azione degli osteoclasti
Terapia anticonvulsivante che determina alterazione del metabolismo della vitamina D
Ipocalcemia ipercalciuria familiare

Clinica
La sintomatologia dipende dalla gravità e dalla durata dell’ipocalcemia.
Forme acute: predominano la tetania e altri segni/sintomi addebitabili a una brusca diminuzione dei
livelli di calcio.
Forme croniche: di più tardiva diagnosi, predomina la deposizione di sali di fosfato tricalcico a livello
dei tessuti molli.
Forme acute
Una rapida riduzione della concentrazione plasmatica di calcio determina la cosiddetta crisi tetanica
caratterizzata da un incremento dell’eccitabilità neuromuscolare.
I primi sintomi compaiono quando la calcemia è < 7.5 e la morte si verifica quando è = 4.
In caso di una rapida riduzione della calcemia si ha direttamente tetania e morte entro 30 minuti.
La tetania è in genere preceduta da parestesie (formicolio) a livello periorale o delle dita delle mani o dei
piedi e da cefalea.
Successivamente compaiono spasmi dei muscoli degli arti e del volto.

Agli arti superiori è caratteristica l’adduzione del braccio al tronco con flessione dell’avambraccio sul
braccio e della mano sull’avambraccio.

Si ha inoltre l’adduzione del pollice con flessione delle articolazioni metacarpofalagee ed estensione delle
articolazioni interfalangee (mano da ostetrico) e contrazione dei muscoli interossei.

Il dorso si presenta arcuato e gli arti inferiori sono iperestesi.


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Meno frequente è lo spasmo podalico caratterizzato dai piedi in flessione plantare.

A livello del volto è presente spasmo del muscolo orbicolare con protrusione delle labbra (“muso di carpa”).

Alla contrazione dei muscoli striati fa quindi seguito al contrazione dei muscoli lisci con disfagia, crisi
asmatiche, spasmo dello sfintere di Oddi con colica intestinale biliare.

Possono essere presenti aritmie in particolare extrasistoli cui può seguire tachiaritmia ventricolare con
arresto cardiaco.

Nei casi gravi soprattutto nei bambini si possono avere spasmi laringei anche gravi e potenzialmente fatali e
convulsioni generalizzate che possono essere di 2 tipi:
→ Crisi tetaniche generalizzate
→ Crisi epilettiche dovute al fatto che l’ipocalcemia riduce la soglia di eccitabilità dei foci epilettici (il
ripristino della calcemia riduce il numero delle crisi senza modificare il quadro dell’EEG)

Al di fuori delle crisi la tetania latente può essere svelata tramite:


Segno di Chvostek : rapida contrazione dei muscoli dell’emivolto (contrazione dell’orbicolare con
deviazione omolaterale della rima orale) in seguito alla percussione del nervo faciale davanti al trago
o subito sotto il processo zigomatico
Segno di Trousseau : comparsa della mano da ostetrico dopo pochi minuti di compressione sul braccio
mediante sfigmomanometro ad una pressione di poco superiore a quella sistolica

Questi due importanti segni semeiologici possono essere messi meglio in evidenza facendo iperventilare il
paziente. Coesiste inoltre uno stato di ipereccitabilità psichica.
Forme croniche
Comparsa di segni di sofferenza del SNC con turbe mentali quali ansia, labilità emotiva e depressione. Nei
pazienti giovani si può avere un variabile ritardo mentale. Al contrario nelle forme acute predominano
l’irritabilità e le crisi d’ansia.
→ Calcificazioni dei gangli della base che inducono sindromi simil-parkinsoniane (per deposizione di
fosfato di calcio?).
→ Cataratta per calcificazione del cristallino.
→ Deposizione di sali di calcio lungo il decorso dei tendini con formazione dei piccole modularità diffuse.
→ Disturbi trofici dei tessuti di origine ectodermica: cute secca, facilmente desquamata, incremento della
frequenza di infezioni da candida, peli diradati al pube ed alle ascelle, unghie fragili e deformate con
striature trasversali, radici dei denti ipoplasiche e smalto fissurato con striature giallastre.
→ Sindrome da malassorbimento per deficit di sintesi dei sali biliari e degli enzimi pancreatici.
→ Allungamento del QT e aritmie ipocinetiche, come blocco AV.
Diagnosi
→ All’elettromiografia si evidenzia una riduzione della soglia di eccitabilità con comparsa di risposte
ripetitive o di attività continua dopo un singolo stimolo.
→ All’ECG sono presenti alterazioni tipiche quali allungamento dell’intervallo QT e onde T ampie
appuntite e simmetriche.
→ Per la diagnosi eziologica è fondamentale il dosaggio del Mg (per escludere l’ipomagnesemia) del PTH e
della creatininemia in caso di IRC.
→ La tetania ipocalcica deve essere differenziata dalla tetania che compare in corso di alcalosi.

Prima di tutto è importante distinguere le forma di ipocalcemia acuta transitoria che possono essere dovute a
ipoalbuminemia o ad alcalosi.
In caso di ipocalcemia cronica è importante l’anamnesi nutrizionale che può evidenziare un deficit apporto
dietetico di vitamina D o di calcio o una storia di alcolismo.
Un ipocalcemia di recente insorgenza in un adulto difficilmente è dovuta ad un ipoparatiroidismo o uno
pseudoipoparatiroidismo visto che queste condizioni sono in genere congenite.
Importante è indagare eventuali interventi chirurgici sul collo e l’assunzione di farmaci.
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Le indagini di laboratorio si basano sul dosaggio di:


Calcemia
Fosforemia
PTH
Metaboliti della vitamina D
Determinazione della risposta del cAMP urinario al PTH esogeno
Terapia
Correzione delle cause quando possibile.
Terapia cronica con sali di calcio e vitamina D.
Le crisi tetaniche devono essere prontamente trattate tramite infusione endovenosa di calcio gluconato
(prima di sapere il risultato della calcemia!), fino alla parziale remissione dei sintomi o comunque finchè la
calcemia non supera i 7 mg/dl. Si passa quindi all’assunzione di Ca x os.
IPOPARATIROIDISMO
È una condizione caratterizzata da un deficit di PTH.
Le cause sono diverse:
Asportazione chirurgica delle paratiroidi o lesione vascolare accidentale che ne comprometta la
vascolarizzazione (spesso dopo un periodo transitorio di ipoparatiroidismo la funzione paratiroidea si
normalizza per ipertrofia compensatoria o recupero funzionale del tessuto residuo)
Agenesia o disgenesia delle paratiroidi (isolata o in corso di Sindrome di DiGeorge o sindrome della terza
e quarta tasca branchiale che è caratterizzata anche da aplasia del timo con conseguenti alterazioni
dell’immunità cellulare)
Ipoparatiroidismo idiopatico autoimmune (isolato o in corso di sindrome polighiandolari di tipo I) o da
disordine genetico
Infiltrazione delle paratiroidi da parte di metastasi tumorali o emocromatosi o morbo di Wilson
Ipomagnesemia poiché il Mg è necessario per la secrezione e l’attività funzionale a livello dei tessuti del
PTH nonostante che l’ipomagnesemia analogamente all’ipocalcemia di per se incrementi la produzione
di PTH (ipoparatiroidismo funzionale):
Cause intestinali: alimentazione parenterale, malnutrizione soprattutto in corso di alcolismo,
malassorbimento, lassativi, sondino naso-gastrico
Cause renali: diuretici dell’ansa, aminoglicosidi, amfotericina e cisplatino (antiblastici), diuresi osmotica
(diabete)
Fisiopatologia
Il deficit di PTH determina a livello osseo una riduzione del riassorbimento di calcio e fosfato, a livello
renale una ridotta escrezione di fosfato e bicarbonato e un incremento dell’escrezione urinaria di calcio
(ipercalciuria) e a livello intestinale un ridotto riassorbimento di calcio secondario al deficit di sintesi di
calcitriolo.
Il deficit di calcio plasmatico è particolarmente grave poiché si ha la concomitante presenza di
iperfosforemia che determina un incremento del calcio complessato e di alcalosi (per riduzione di
escrezione di bicarbonato) che aumenta la quota di calcio legato alle proteine.
Clinica
Il quadro clinico è quello dell’ipocalcemia che è particolarmente grave perché nelle altre forme si ha un
compenso con l’incremento del PTH che in questo caso non può avvenire.
Se l’esordio è graduale comunque la sintomatologia può essere vaga e aspecifica e può non essere
riconosciuta per molto tempo.
Diagnosi
Si basa su livelli bassi o non dosabili di PTH in presenza di ipocalcemia e iperfosforemia. Questi ultimi
due dati sono virtualmente diagnostici in assenza di insufficienza renale dimostrabile. La fosforemia può
però essere normale se il paziente fa una dieta povera di fosfati o assume farmaci antiacidi come l’idrossido
di Al che ne limitano l’assorbiemento.
Sono presenti anche bassi livelli di vitamina D per ridotta attivazione renale.
Se si ha ipocalcemia la calciuria è normale mentre se si ha la normalizzazione della calcemia tramite terapia
sostitutiva si ha ipercalciuria.
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La diagnosi di ipoparatiroidismo funzionale viene fatta tramite il dosaggio del Mg plasmatico che deve
essere < 1.5 mEq/dl.
Terapia
La terapia dell’ipoparatiroidismo di basa sull’uso di sali di calcio e calcitriolo. Il PTH non è usato perché
nelle formulazioni disponibili può causare reazioni allergiche frequenti e gravi.
I sali di calcio e la vitamina D in caso di ipoparatiroidismo ripristinano il bilancio del calcio ma non
compensano il ridotto riassorbimento tubulare del calcio, anzi la normalizzazione della calcemia tende ad
aumentare la calciuria.
L’ipercalciuria è pericolosa perché determina la formazione di calcoli pertanto è importante il controllo
tramite i diuretici tiazidici.
La terapia dell’ipomagnesemia si basa sulla somministrazione di Mg per via endovenosa che va continuata
oltre la normalizzazione della magnesiemia per reintegrare anche le scorte intracellulari di Mg.
PSEUDOIPOPARATIROIDISMO
È una condizione di resistenza all’azione del PTH di cui esistono 2 forme:
Pseudoipoparatiroidismo di tipo I A o osteodistrofia ereditaria di Albright (OEA) che determina non solo
resistenza al PTH ma anche ad altro ormoni peptidici che utilizzano il cAMP come secondo messaggero
(FSH, LH e TSH).
Pseudoipoparatiroidismo di tipo I B e tipo II in cui il difetto è di tipo recettoriale ed è specifico per il PTH
La resistenza periferica al PTH determina una iperplasia compensatoria delle paratiroidi con incremento del
PTH (iperparatiroidismo secondario).
Nella prima forma la somministrazione esogena di PTH determina incremento dell’escrezione urinaria di
cAMP e fosfati, mentre nella seconda forma determina un incremento della escrezione di cAMP ma non di
fosfati.
Il trattamento è analogo a quello dell’ipoparatiroidismo.
IPERCALCEMIA
Condizione di aumentata presenza di calcio nel plasma.
Eziologia
La forma più comune è l’iperparatioridismo, che per la sua rilevanza clinica è trattato a se. Altre condizioni
sono riportate qui di seguito.

L Terapia con litio: nel 10% dei bipolari trattati con litio si reperta una condizione di ipercalcemia dopo
lungo tempo, che dipende direttamente dal litio e regredisce con la cessazione della terapia.

L Ipercalcemia ipocalciurica familiare: difetto di “percezione” della calcemia da parte delle paratiroidi e
del tubulo renale, che provoca eccessiva secrezione di PTH ed eccessivo riassorbimento di sodio dal rene. La
diagnosi differenziale con le forme primitive di iperparatiroidismo viene fatta in base a:
Livelli di PTH: normali in questa forma, elevati nell’ iperparatiroidismo
Riassorbimento renale di calcio: maggiore del 99% in questa
La sintomatologia non è elevata, e l’ipercalcemia è prevalentemente asintomatica. La rimozione parziale del
tessuto paratiroideo non da alcun beneficio, e la rimozione totale viene invece a provocare ipoparatiroidismo,
meno ancora auspicabile.

L Malattia di Jansen: attivazione costitutiva del recettore del PTH, che provoca una gravissima
ipercalcemia con riassorbimento osseo massiccio, difetti dello scheletro. Fra l’altro è una causa di bassa
statura. Raramente i soggetti arrivano all’età adulta.

L Ipercalcemia paraneoplastica: frequente, difficile da trattare, non facilmente riconoscibile, questa forma
di ipercalcemia si accompagna a molti tumori, ed è dovuta alla produzione di mediatori da parte delle
cellule tumorali che sono simili, ma distinti, dal PTH.

L Eccesso di vitamina D: la forma congenita di questa alterazione è estremamente rara. Nei bambini,
inoltre, alcune condizioni in cui viene ad essere eccessivamente prodotta la D, come nei linfomi, possono
provocare ipercalcemia in quanto il feedback negativo sulla produzione di PTH risulta meno efficace che
negli adulti.
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L’intossicazione da vitamina D, che avviene solamente per somministrazioni iatrogene, può essere
responsabile di una forma abbastanza grave di ipercalcemia.

L Sarcoidosi e altre malattie granulomatose: per le malattie granulomatose si suppone che i macrofagi
abbiano il ruolo di sintetizzare la D3, per studi effettuati su pazienti anefrici che hanno però livelli elevati di
questo ormone, avendo la sarcoidosi. D’altra parte, l’uso degli steroidi per controllare la malattia di base
influisce anche nel metabolismo del calcio.

L Ipercalcemia idiopatica dell’infanzia: sindrome di Williams, è una malattia metabolica multipla


dell’infanzia caratterizzata da ipercalcemia, facies elfica (orecchie lunghe, tratti assottigliati), stenosi aortica
e ritardo mentale. L’ipercalcemia è sostenuta da un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio.

L Ipercalcemia da elevato rimaneggiamento osseo: si ha nell’ipertiroidismo e nell’immobilizzazione,


dove raramente accade che il riassorbimento osseo da non uso sia così consistente da provocare
ipercalcemia. Si possono avere quadri del genere, a volte, nei bambini.

L Diuretici tiazilici: nei soggetti normali danno un modesto e transitorio aumento di calcio, con la presenza
di altre malattie che interferiscono il metabolismo del calcio il problema diventa importante. Il farmaco
aumenta la risposta ossea e renale al PTH, con ipocalciuria. I tiazidici sono infatti usati come terapia
dell’ipoparatiroidismo.

L Insufficienza renale cronica: la perdita di calcio con le urine in corso di insufficienza renale è una
condizione molto frequente, e importante per l’associazione di essa con iperplasia delle paratiroidi. Il
risultato è che durante l’insufficienza renale si può verificare un iperparatiroidismo detto secondario (trattato
in seguito).
Nei pazienti con IR da lungo tempo si manifestano anche altre due patologie:
Deposizione di alluminio nell’osso, che è un fenomeno che si verifica nei dializzati ed è dovuto alla
dialisi.
Condizione nota come “sindrome da basso rimaneggiamento osseo”, cioè una condizione di stasi del
rimodellamento osseo che porta a fragilità per diminuzione del turn over.
Diagnosi
Dosaggio radioimmunologico del PTH: è aumentato nell’iperparatiroidismo primario e secondario
nonostante l’ipercalcemia, è diminuito nelle cause secondarie di ipercalcemia, normale o non
dosabile nei tumori.
Livelli di D3: aumentati in molti pazienti con iperparatiroidismo primitivo, e intossicazione da vitamina
D
Test specifici di malattie causa di ipercalcemia (tiroide, test genetici eccetera)
Terapia
Il trattamento acuto avviene con diversi farmaci, ma in ogni caso il trattamento cronico deve essere fatto
con la rimozione della causa scatenante, in quanto il trattamento farmacologico a lungo termine
dell’ipercalcemia non è sufficiente. Misure di ordine generale sono l’idratazione, l’aumento dell’apporto di
sale, la diuresi forzata. La combinazione di queste tre terapia si basa sul fatto che molto spesso le forme di
ipercalcemia acuta provocano una disidratazione per vomito o inanizione. La disidratazione influisce sulla
capacità renale di clearence, e quindi sulla possibilità di eliminare il calcio con le urine.
Una volta reidrato il paziente e riportata alla norma la VFG, è opportuno dare diuretici e sodio, che viene
escreto insieme al calcio. Soluzione fisiologica e furosemide sono l’accoppiata da usare in questi casi
Bisfosfonati: analoghi del pirofosfato con elevata affinità per l’osso. Stabili e resistenti alle fosfatasi, hanno
la caratteristica di inibire l’attività degli osteoclasti.
Calcitonina: inibisce gli osteoclasti e svolge una importante attività sul riassorbimento tubulare.
Mitramicina: simile ai bisfonati, ma con tossicità maggiore per cui di impiego raro.
Nitrato di gallio: inibisce il riassorbimento osseo ma agisce in modo potenzialmente nefrotossico.
Glucocorticoidi: aumentano l’escrezione urinaria e riducono l’assorbimento intestinale, ma promuovono
nel contempo il riassorbimento osseo. Per questo non sono utili nell’iperparatiroidismo primario, ma
solo nel trattamento delle neoplasie, dove uniscono un modesto effetto ipocalcemizzante ad altri
effetti specificamente antitumorali.
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Dialisi peritoneale: per il trattamento dell’IR. Nella dialisi si perdono grandi quantità di fosfato, che se
non reintegrato può far diminuire il prodotto di solubilità e precipitare l’ipercalcemia.
IPERPARATIROIDISMO
Eccessiva secrezione di PTH.
Se ne distinguono 2 tipi:
primitivo ipercalcemico
secondario normocalcemico: in genere compensatorio e reversibile tuttavia nel tempo può sfuggire dal
controllo e diventare autonomo e irreversibile (iperparatiroidismo terziario).
Iperparatiroidismo primitivo
L’iperparatiroidismo primitivo può essere sostenuto da:
adenoma (solitamente unico): si associa ad atrofia delle rimanenti tre ghiandole
iperplasia a cellule principali o a cellule chiare: la prima si associa quasi sempre ad adenomatosi
multipla, in particolare MEN I o IIa, mentre la seconda non ha familiarietà
carcinoma: meno frequente

La secrezione inappropriata di PTH provoca l’intensa stimolazione dell’attività osteoclastica ed il


conseguente incremento dei processi di riassorbimento osseo provocano demineralizzazione, con dismissione
in circolo sia dei componenti minerali (calcio e fosforo) sia dei componenti della matrice proteica
(idrossiprolina).
Le modificazioni patologiche che ne conseguono a carico dell’apparato scheletrico sono note come “osteite
fi-brocistica”
A livello renale si ha iperfosfaturia ma anche ipercalciuria, poiché quando la calcemia sale sopra a 12 mg/dl
viene superato il carico tubulare massimo riassorbibile.
L’eccesso di calcio circolante può provocare deposizione di sali di calcio nei tessuti molli quando il pro-
dotto di solubilità Ca X P supera i limiti fisiologici (circa 40). Particolarmente colpiti da questo fenomeno
sono la cornea (cheratite a banda), i tendini (tendiniti calcifiche), le cartilagini articolari (condrocalcinosi), il
parenchima renale (nefrocalcinosi), il pancreas. Si ritiene comunemente che la deposizione di sali di calcio
sia responsabile della pancreatite che frequentemente si associa all’iperparatiroidismo; mancano tuttavia
sicuri dati a sostegno di questa possibilità.

Inoltre si ha una blanda forma di diabete insipido nefrogenico con modesta poliuria.
I sintomi vengono distinti in 3 gruppi:

→ Sintomi riferibili all’ipercalcemia


Alterazioni del sistema nervoso consistenti in disturbi dell’ideazione, perdita della memoria recente, labilità
emotiva, sonnolenza, fino al coma.
Affaticabilità muscolare e astenia intensa, che interessano soprattutto la muscolatura prossimale degli arti.
Disturbi a carico del tubo digerente, quali vomito e dolori epigastrici. In alcuni pazienti è presente un’ulcera
duodenale.
Interessamento renale che può estrinsecarsi con il quadro della nefrocalcinosi e della calcolosi renale
ricorrente. Quest’ultima rappresenta la complicanza più frequente dell’iperparatiroidismo.
Osteitefibrocistica diffusa di von Recklinghausen, che rappresentava in passato l’elemento patologico più
caratteristico dell’iperparatiroidismo primitivo, viene oggi raramente osservata, verosimilmente in
rapporto alla più precoce diagnosi della malattia ed alla sua correzione.

→ Crisi ipercalcemia
SNC: stato stuporoso fino al coma
Rene: necrosi tubolare acuta con IRA Æ il paziente da poliurico (per deficit della capacità di
concentrazione delle urine diviene improvvisamente oligurico/anurico
Cuore: diminuzione dell’eccitabilità con bradicardia e arresto sinusale

Per la diagnosi, si valutano i livelli di PTH immunoreattivo inappropriatamente elevati. Se invece sono bassi
ricercare altre cause di ipercalcemia come:
Intossicazione da vitamina D
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Mieloma multiplo ( 1 )
Sarcoidosi ( 1 )
Intossicazione da vitamina A ( 1 )
Sindrome di Burnett (Milk-alkaly Syndrome)
Immobilizzazione prolungata
Tireossicosi ( 1 )
Insufficienza corticosurrenale ( 1 )
Morbo di Paget ( 1 )

( 1 ): in queste condizioni l’ipercalcemia non è però mai severa.

Le altre alterazioni ematochimiche (iperuricemia, anemia, VES alta ecc..) non sono specifiche e perciò poco
utili.
La radiografia dell’apparato urinario può mostrare calcoli o fini calcificazioni del parenchima renale.
La radiografia del cranio mostra diffuse alterazioni, in eccesso o i difetto della mineralizzazione ossea, con
aspetto “a sale e pepe”.
La mineralometria mostra una (grave) ipomineralizzazione ossea, che conferma la riduzione della densità
ossea all’Rx.

Terapia. Per l’iperparatiroidismo primitivo si ricorre alla chirurgia.


La terapia medica invece è utile per la correzione delle crisi ipercalcemiche: essa è volta a mantenere una
diuresi abbondante e favorire l’eliminazione renale di Ca: questo si fa con diuretici dell’ansa e
somministrando soluzioni isotoniche.
Iperparatiroidismo secondario
Condizione endocrino-metabolica provocata, in assenza di una malattia intrinseca delle paratiroidi, da
ipocalcemia cronica.
Le condizioni patologiche che causano un’ipocalcemia cronica tale da determinare aumento compensatorio
della secrezione di PTH sono molteplici, ma solo l’insufficienza renale cronica provoca però un
iperparatiroidismo secondario che ha rilevanza dal punto di vista clinico. In particolare, i pazienti in
emodialisi cronica possono sviluppare alterazioni ossee, causate dall’iperparatiroidismo, che vengono
descritte con il termine di osteodistrofia renale.

L’iperparatiroidismo si instaura gradualmente, in rapporto alla progressiva compromissione della funzione


renale e alla riduzione del filtrato glomerulare. Quando il filtrato glomerulare scende al di sotto dei 40
ml/min, si riduce infatti l’eliminazione urinaria dei fosfati con conseguente iperfosfatemia, che provoca
variazioni di senso opposto della calcemia. L’ipocalcemia induce un aumento compensatorio del PTH, e
l’ormone, tramite la sua azione di inibizione del riassorbimento tubulare dei fosfati e di stimolo del
riassorbimento osseo, riporta alla norma i livelli circolanti di fosforo e calcio. Con questo meccanismo, la
calcemia viene mantenuta entro i limiti normali a spese di un’iperplasia delle paratiroidi e di
un’iperincrezione di PTH.

La distruzione dei nefroni provoca diminuzione della calcemia, anche in rapporto al ridotto assorbimento di
calcio a livello intestinale, per rallentata sintesi di vitamina 1,25(OH)2 D 3. Nell’iperparatiroidismo
secondario ad insufficienza renale cronica, le alterazioni del tessuto osseo ascrivibili all’ipersecrezione di
PTH (osteite fibrocistica) si sommano a quelle dovute alla carenza del metabolica attivo della vitamina D,
1,25(OH)2 D 3 (osteomalacia), all’osteoporosi legata all’acidosi metabolica uremica ed agli eventuali
trattamenti con steroidi glicoattivi.
L’osteodistrofia domina il quadro clinico dell’iperparatiroidismo secondario ad insufficienza renale. Rara-
mente

Nelle fasi iniziali ipocalcemiche si possono avere sintomi di labilità neuromuscolare e tetania simili a quelli
descritti nell’ipoparatiroidismo e/o calcificazioni dei tessuti molli.
Il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario è di tipo sintomatico e si integra con quello dell’insufficien-
za renale cronica. Le misure terapeutiche variano in rapporto con la gravità della compromissione renale e
con le alterazioni biochimiche che l’accompagnano.
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Nei primi stadi si somministrano una dieta povera di fosfati, supplementi di calcio, sostanze che riducono
l’assorbimento intestinale di fosfati (idrossido di alluminio) e piccole dosi di vitamina D. Negli stadi avanzati
può essere indicata la paratiroidectomia subtotale.
OSTEOMALACIA E RACHITISMO
Gruppo di affezioni caratterizzato dalla mancanza di vitamina D e/o di fosfati organici, che si traducono in
un difetto di sintesi della matrice ossea.
Fra le molte cause che possono provocare questo (insufficienza renale, difetti enzimatici di idrossilazione del
colecalciferolo, mancanza di esposizione al sole, deficit dietetici) assumono particolare importanza due tipi
di affezione:
Rachitismo vitamina D dipendente di tipo I: malattia autosomica recessiva caratterizzata dalla ridotta
attività dell’1α idrossilasi renale. Il deficit inizia a manifestarsi verso i 4-5 anni di vita in soggetti con
normale assunzione di calcio e vitamina D, normalmente esposti alla luce solare.
Rachitismo vitamina D dipendente di tipo II: trasmessa anch’essa come autosomica recessiva, ed è un
disordine misto che interessa i recettori della vitamina D ma anche dei glucocorticoidi, ormoni
tiroidei, mineralcorticoidi (interessa infatti un dominio zinc-finger ricorrente in tutti i recettori per
ormoni steroidei)

Il rachitismo fa generalmente il suo esordio entro il 1° anno di vita, potendosi però manifestare fino al
periodo prepubere.
Di solito la causa è imputabile a:
→ carenza di vit. D
→ esposizione solare carente
→ turbe dell’assorbimento intestinale (mucoviscidosi, celiachia e tutte le cause che si accompagnano a
steatorrea)
→ scarsa introduzione con gli alimenti: soprattutto neonati divezzati tardivamente o alimentati con latte
vaccino mal diluito non arricchito di Vit. D
→ prematurità (i prematuri hanno un > growth rate e pertanto hanno > richiesta di Vit. D
→ soggetti con pelle molto scura (blocco delle radiazioni UV)
→ carenza di 1,25 (OH)2 vit. D3
→ insufficienza epatica cronica
→ terapia anticomiziale (fenobarbital e idantoina deviano la 25- idrossilazione verso altri composti)
→ insufficienza renale cronica (mancata idrossilazione in posizione 1: non si forma il composto attivo): si
verifica iperfosfatemia, ipocalcemia e iperparatiroidismo che comporta un marcato riassorbimento osseo
(osteodistrofia renale)
→ rachitismo pseudocarenziale ereditario di Prader: il tipo I è il difetto della 1-idrossilasi renale, nel tipo II
c’è la resistenza degli organi bersaglio: si caratterizza per deformità ossee, a volte con fratture, ritardo di
crescita

Fisiopatologia
Il deficit riduce a livello intestinale l’assorbimento del calcio. Ciò provoca un aumento di PTH, ma con una
escrezione di fosfato a livello renale. L’ossificazione, cioè la deposizione del calcio nell’osso, avviene come
idrossiapatite, una forma che richiede una presenza elevata sia di calcio che di fosfato. Inoltre, l’aumento di
PTH provoca direttamente un modesto riassorbimento osseo, che aggrava il quadro clinico. Al di sotto di un
valore soglia critico, l’ipofosfatemia provoca già da sola osteomalacia.
Clinica
A seconda dell’età di insorgenza, si distinguono due quadri fondamentali:

L Rachitismo del bambino


Le alterazioni ossee sono prevalentemente a livello del cranio, con caratteristico rammollimento e ritardo di
chiusura delle fontanelle. In seguito, si hanno deficit della crescita degli arti inferiori che ostacolano la
deambulazione, difetti della dentizione, e deformità progressive delle ossa della pelvi e degli arti. Le forme
più gravi possono accompagnarsi a gravi ipocalcemie con tetania, spasmo della laringe e convulsioni.
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L Osteomalacia dell’adulto
Il quadro in genere non è così drammatico, a causa del ridotto fabbisogno di calcio e della minor attività
richiesta per il mantenimento, e non per la costruzione, della massa ossea.
Ci sono dolori ossei spontanei con dolorabilità alla pressione, e deformità spesso piccole e inosservate. Il
dolore all’articolazione coxofemorale può determinare andatura antalgica e debolezza muscolare che spesso
provoca difficoltà nei movimenti. A volte si può avere il quadro del bacino a cuore di carta da gioco,
fratture spontanee delle vertebre e infine anche collasso vertebrale.
Diagnosi
Il rachitismo è facilmente diagnosticabile, l’osteomalachia un po’ meno a causa della minor gravità del
quadro. E’ importante una diagnosi eziologica.
Deficit di vitamina D: livelli di calcio normali, ridotta fosforemia e aumento del PTH
Insufficienza renale: iperofosfatemia con ipocalcemia di grado variabile,

I livelli di ALP e di OHPr urinaria sono di solito aumentati per via di un elevato turn over osseo. Le
alterazioni radiologiche più evidenti si hanno a livello della cartilagine di accrescimento. Nei casi
conclamati, le alterazioni delle ossa lunghe sono caratteristiche, e a differenza dell’osteoporosi interessano
sia la corticale che la trabecolare dell’osso.
Terapia
Carenza vitaminica o scarsa esposizione al sole Æ ergocalciferolo D2 o colecalciferolo D3
Olsteomalacia da assorbimento intestinale Æ stesso trattamento ma con posologia più alta o per via
parenterale
Deficit metabolici di idrossilazione della D Æ metaboliti attivi o analoghi sintetici a seconda del livello
del blocco
Forme con contemporanea riduzione dei fosfati Æ vitamina D più fosfati per OS.
OSTEODISTROFIA RENALE
Si tratta di una serie di danni a carico dell’osso provocati essenzialmente dalla insufficienza renale. Questa è
anche la prima causa di iperparatiroidismo secondario, che si manifesta nel 50% dei pazienti in dialisi da
oltre 10 anni.
Oltre che per i motivi che esporremo sotto, la presenza di insufficienza renale si associa a problemi ossei
anche tramite la dialisi stessa. Essa infatti induce nell’organismo un aumento dell’alluminio, che interferisce
con l’ossificazione.
Patogenesi
La distruzione di nefroni e la diminuzione della VFG provoca una diminuzione della clearence di fosfati e
iperfosfatemia. Il fosfato in eccesso si lega con il calcio e produce ipocalcemia, e quindi si ha aumento di
PTH. Questo è l’ipeparatiroidismo secondario: il PTH normalizza la calcemia promuovendo il
riassorbimento di calcio dall’osso e stimolando la secrezione urinaria di fosfato. Oltre a questo, il quadro è
aggravato dalla perdita di parenchima renale e quindi della capacità di produrre 1α idrossilasi renale, e
quindi di produrre D3.
Clinica
Possiamo avere due quadri, quello dell’osteoite fibrosocistica, provocato dall’iperparatiroidismo (vedi),
sovrapposto al quadro dell’osteomalacia
Questi quadri compaiono quando il FG è < di 40 ml/min. Per valori di FG < di 60 ml/min si manifestano
invece soltanto le alterazioni dette prima (ipocalcemia e iperfosfatemia).
I quadri progrediscono con l’aggravamento dei parametri biochimici e della situazione dell’osso, fino alle
fratture spontanee che non regrediscono e alla calcificazione metastatica dei tessuti.

Il motivo per cui in corso di IR si crea una calcificazione metastatica dei tessuti è da ricercarsi
prevalentemente nell’aumento dei fosfati (nonostante la presenza di PTH, visto che il tessuto renale è
danneggiato), in presenza di una calcemia sostanzialmente normale (mantenuta a spese, però, del tessuto
osseo). In queste condizioni si ha abbastanza facilmente il superamento del prodotto di solubilità calcio
fosfato, e quindi la calcificazione metastatica.
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Altro sintomo tipico è il prurito¸ legato alle microprecipitazione di fosfati nel derma, con attivazione dei
mastociti.
Il quadro osseo può essere infine aggravato dall’alluminio presente nel bagno dialitico o nella terapia con
chelanti dei fosfati, contenenti sali di alluminio. Il metallo si accumula a livello osseo rendendo ancor meno
efficace le produzione dell’osso.
Diagnosi
Si tratta essenzialmente di eseguire esami che permettano di rilevare i quadri clinici descritti altrove di
osteite fibrosocistica e osteomalacia, e i parametri di laboratorio descritti nella clinica.
Terapia
Normalizzare i livelli di Ca++, fosfati e PTH, correggere anomalie ossee, prevenire le calcificazioni
metastiche e naturalmente correggere l’IR.
Si deve iniziare precocemente il trattamento così da prevenire l’iperfosfatemia.
Riduzione dei fosfati alimentari, chelanti del fosforo (con cautela per il loro contenuto di alluminio)

La soluzione unica è il trapianto renale. In questo caso però si può arrivare al quadro dell’iperparatiroidismo
terziario, in cui le paratiroidi sono diventate ipertrofiche e la produzione di PTH continua in eccesso anche
una volta risolta l’IR. Allora si deve fare anche un paratiroidectomia subtotale.
IPERLIPIDEMIE
Ci sono diversi tipi di lipoproteine.
Lipoproteina Densità (g/dl) Diametro (nm) Trigliceridi (%) Colesterolo (%) Fosfolipidi
(%)
Chilomicroni 0,95 75-1200 80-95 2-7 3-9
VLDL 0,95-1,006 30-80 55-80 5-15 10-20
IDL 1,006-1,019 25-35 20-50 20-40 15-25
LDL 1.019-1,063 18-25 5-15 40-50 20-25
HDL 1,063-1,21 5-12 5-10 15-25 20-30
I chilomicroni provvedono al trasporto dei lipidi esogeni dall'intestino ai vari tessuti, le VLDL-IDL-LDL
trasportano i lipidi endogeni dal fegato ai tessuti periferici o di nuovo al fegato, le HDL sono responsabili del
trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato.

Assieme ai chilomicroni sono assemblate le tutta una serie di apoproteine, che ne condizionano la funzione e
il metabolismo
Apopoproteina Funzione
Apo-B48 Sintesi intestinale; proteina strutturale dei chilomicroni
Apo-B100 Prevalente sintesi epatica; proteina strutturale delle VLDL, IDL,LDL e di legame con i
recettori per le LDL
Apo-E Sintesi epatica; proteina di legame per i recettori LDL e forse per i recettori LRP; si
ritrova nei chilomicroni, nelle VLDL, IDL e nelle HDL
Apo-A-I Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; proteina strutturale delle HDL; attiva LCAT
Apo-A-II Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; presente in alcune HDL con funzione ignota
Apo-A-IV Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; faciliterebbe il trasferimento di altre
apoproteine tra HDL e chilomicroni
Apo-C-I Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibirebbe la captazione di
chilomicroni e VLDL remnants
Apo-C-II Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, attiva la lipasi lipoproteica
Apo-C-III Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibisce la lipasi
lipoproteica e inibirebbe la captazione epatica di chilomicroni e VLDL remnants
Apo (a) Sintesi epatica, forse interferisce con la fibrinolisi e sarebbe un fattore di richio
cardiovascolare
Iperlipidemie primitive
Per iperlipidemie si intendonole alterazioni quantitative dei lipidi plasmatici secondarie ad una aumentata
sintesi o ad un ridotto catabolismo delle lipoproteine (iperlipoproteinemie).
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Sono considerati desiderabili livelli di trigliceridi < 160 mg/dl e di colesterolo < 200 mg/dl.
Il modo più semplice di classificare le iperlipemie consiste nel distinguerle in:
→ Ipercolesterolemie
→ Ipertrigliceridemie
→ forme miste.
Descriviamo brevemente alcune delle forme più frequenti:
→ Ipercolesterolemia familiare monogenica: È una malattia autosomica dominante, dovuta ad una
mutazione dei recettori ApoB-LDL. I soggetti omozigoti non possono captare le LDL per via recettoriale,
mentre i soggetti eterozigoti hannouna riduzione della captazione recettoriale delle LDL del 50%. Le LDL in
eccesso di accumulano nel plasma ed infiltrano la parete delle arterie iniziando il processo di aterosclerosi e
si accumulano nei macrofagi e negli istiociti dando origine agli xantomi.
Il quadro clinico della forma omozigote è molto precoce e caratterizzato dalla comparsa di xantomi cutanei
e tendinei e di un'aterosclerosi coronarica accelerata con episodi di infarto già nella seconda decade di vita.
Le manifestazioni della forma eterozigote sono simili ma più tardive.
Le complicanze vascolari compaiono nella terza/quarta decade di vita nel sesso maschile e circa 10 anni
dopo nelle donne.
La colesterolemia è elevata sin dalla nascita e gli eterozigoti con meno di 20 anni hanno valori compresi tra
230 e 500 mg%, gli adulti valori tra 300 e 600 mg%.

→ Ipercolesterolemia familiare poligenica: ha notevole importanza da un punto di vista clinico in quanto


comprende da sola circa l'85% di tutte le ipercolesterolemie.
La diagnosi viene posta in tutti i casi di ipercolesterolemia con fenotipo IIa che insorgono dopo la pubertà,
senza xantomi tendinei e presenti in meno del 10% dei parenti di primo grado.
In pratica, si tratta di una diagnosi di esclusione delle forme a trasmissione autosomica dominante
(ipercolesterolemia familiare, iperlipoproteinemia a fenotipi multipli).
La terapia si avvale della dieta, attività fisica, resine e/o statine.

→ Deficit familiare di LPL: Questo deficit enzimatico si trasmette per via autosomica recessiva e
comporta un blocco del metabolismo dei chilomicroni. I chilomicroni non essendo catabolizzati dalla LPL si
accumulano nel plasma. Nei capillari pancreatici essi sono sottoposti all’azione della lipasi pancreatica che
idrolizza parzialmente i trigliceridi con formazione di acidi grassi e lisolecitina che sono tossici per il
parenchima pancreatico e possono portare all’insorgenza di una pancreatite acuta.

Le prime manifestazioni cliniche si hanno nell'infanzia e sono caratterizzate da quadri di addome acuto
conseguente a pancreatiti ricorrenti e dalla presenza di xantomi eruttivi (papule giallastre con alone
eritematoso distribuite nelle zone cutanee sottoposte a pressione).
L'accumulo di istiociti ricchi di trigliceridi causa epatomegalia e splenomegalia, mentre non si osserva un
aumento dell'aterosclerosi.

La terapia consiste in una dieta povera di grassi (circa 20 g/die) con preferenza di grassi a catena intermedia
(6-10 atomi di carbonio) che si legano direttamente all'albumina e non necessitano dei chilomicroni per
essere trasportati in circolo.

→ Ipertrigliceridemia familiare: Si tratta di un'affezione frequente a trasmissione autosomica dominante


caratterizzata da un incremento delle VLDL e raramente anche dei chilomicroni
La patogenesi non è chiara, sembra esserci un difetto del catabolismo delle VLDL o un incremento della
sintesi epatica di trigliceridi che vengono incorporati a formare VLL di maggiori dimensioni.
L’aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi compare in genere in età adulta ed è generalmente moderato e
asintomatico.
L’ipertrigliceridemia può tuttavia peggiorare a causa di fattori scatenanti quali diabete mellito, assunzione di
alcol o di estrogeni.
In questo caso poiché le VLDL ed i chilomicroni competono per la LPL si verifica anche un incremento dei
chilomicroni e possono comparire xantomi eruttivi e pancreatite acuta
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L'ipertrigliceridemia compare dopo la pubertà; spesso si manifesta in pazienti adulti con diabete mellito di
tipo II, ipertensione arteriosa, obesità ed iperuricemia contribuendo al quadro della sindrome
plurimetabolica.
La diagnosi si basa sulla presenza di una trigliceridemia compresa tra 200 e 500 mg% (fenotipo IV,
raramente V), in assenza di patologie associate, o superiore a 500 se è presente diabete e nel riscontro di
ipertrigliceridemia in almeno il 50% dei parenti di primo grado.
La terapia consiste nella dieta ed, eventualmente, olii di pesce e/o fibrati.

→ Forme miste: esistono anche due forme a fenotipi multipli.


Iperlipidemie secondarie

→ Dislipidemia diabetica
Nel diabete mellito di tipo I la carenza di insulina determina una riduzione dell’attività della LPL con
conseguente ridotto catabolismo delle VLDL e dei chilomicroni.
I pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto ai non-diabetici hanno più di frequente elevati livelli di
trigliceridemia e ridotti livelli di colesterolemia HDL, mentre colesterolemia totale e LDL sono simili a
quelli della popolazione non-diabetica.

L’ipertrigliceridemia spesso precede la comparsa clinica del diabete ed è caratteristica della sindrome
plurimetabolica caratterizzata da:
→ insulino-resistenza e iperinsulinemia
→ obesità androide o centrale
→ dislipidemia (aumento dei trigliceridi e riduzione delle HDL)
→ alterazioni endoteliali con incremento del PAI che predispongono all’aterosclerosi

Si ritiene che il primum movens della sindrome metabolica sia l’eccesso di grasso viscerale che associato
alla sedentarietà si traduce in un aumentato afflusso di acidi grassi non esterificati (NEFA) al fegato. I NEFA
si depositano localmente (steatosi epatica) e promuovono la gluconeogenesi. In periferia, i NEFA
competono con il glucosio per l’utilizzazione muscolare. Si verifica, pertanto, un incremento della glicemia
che stimola la secrezione insulinica. Iperinsulinemia ed iperglicemia a loro volta inducono ulteriore insulino-
resistenza. L’insulino-resistenza comporta un aumento della lipolisi, aumentato afflusso di NEFA al fegato,
minore inibizione della produzione delle VLDL che si arricchiscono in trigliceridi e permangono più a lungo
in circolo a causa della ridotta idrolisi da parte della lipasi lipoproteica.

Pertanto, la dislipidemia diabetica si caratterizza per la presenza della cosiddetta triade aterogena :
→ Ridotto colesterolo HDL
→ Aumento LDL piccole e dense
→ Ipertrigliceridemia
La particolare aggressività aterogenetica è dovuta al diminuito trasporto inverso del colesterolo e alla facilità
con cui le LDL piccole e dense attraversano l’endotelio e vanno incontro ad ossidazione.

→ Dislipidemia in corso di ipotiroidismo


Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale metabolismo delle lipoproteine.
Nell’ipotiroidismo è presente ipercolesterolemia con incremento delle LDL a causa della riduzione del loro
catabolismo per diminuzione dell’apo B100.
L’ipertrigliceridemia quando presente è dovuta ad una ridotta attività della LPL che determina un accumulo
delle VLDL.
L’ipotiroidismo anche subclinico può rendere manifesta l’iperlipidemia della disbetalipoproteinemia
familiare in soggetti asintomatici.
La terapia con L-tiroxina corregge la dislipidemia.

→ Dislipidemia in corso di sindrome di Cushing


L’incremento dei glucocorticoidi anche iatrogeno determina un iperlipidemia combinata con incremento sia
di colesterolo che di trigliceridi (VLDL e LDL).
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Ciò è causato dall’insulino-resistenza che determina un incremento delle VLDL che vengono
successivamente catabolizzate a LDL.

→ Dislipidemia da eccesso di GH
È determinata dall’insulino-resistenza.

→ Dislipidemia da eccesso di estrogeni


Gli estrogeni determinano un incremento della sintesi epatica di VLDL e del loro catabolismo periferico.
Il risultato netto è un incremento dei trigliceridi.

→ Dislipidemia in corso di sindrome nefrosica


A causa dell’albuminuria si ha un incremento compensatorio della sintesi epatica di albumina che determina
anche un incremento della sintesi di VLDL.
L’incremento delle VLDL e di conseguenza delle LDL determina un incremento del colesterolo e dei
trigliceridi ematici.
→ Dislipidemia in corso di IRC (uremia)
Si ha ipertrigliceridemia dovuta ad un incremento delle VLDL.
Le cause sono l’insulino-resistenza e il ridotto catabolismo delle VLDL da parte della LPL.

→ Dislipidemia in corso di colestasi


A causa dell’ostruzione delle vie biliari si ha il reflusso di colesterolo e fosfolipidi nel plasma dove è
tipicamente presente anche una proteina anomala la lipoproteina X (LP-X)che è una particella vescicolare
priva di apoproteina B e ricca di colesterolo non esterificato e di lecitina che è presente anche nella CBP.
Si ha quindi ipercolesterolemia che può determinare la comparsa di xantomi cutanei piani e xantomi striati
palmari.

→ Dislipidemia da alcolismo
In corso di alcolismo si ha ipertrigliceridemia in quanto l’etanolo inibisce l’ossidazione epatica degli acidi
grassi che si accumulano e vengono esterificati in trigliceridi.
Questi in parte si accumulano nel fegato dando steatosi epatica ed in parte entrano a far parte delle VLDL.
L’incremento delle VLDL difficilmente determina una ipertrigliceridemia in quanto aumenta anche il loro
catabolismo, ma ciò si verifica in caso di predisposizione genetica.

→ Dislipidemia da farmaci
Sia i β−bloccanti che i diuretici tiazolici possono determinare un modico incremento dei trigliceridi dovuto
ad un incremento della sintesi epatica di VLDL.
I diuretici possono anche aumentare il colesterolo e le LDL, mentre i β−bloccanti determinano una riduzione
delle HDL.
Diagnosi
Nella gran parte dei casi per diagnosticare un'iperlipoproteinemia sono sufficienti l'anamnesi familiare,
l'esame clinico ed il dosaggio della colesterolemia e della trigliceridemia.
Raramente, deve essere richiesta per un sospetto tipo III (rapporto tra colesterolo e trigliceridi nel plasma è
compreso tra 0,3 e 1) l'elettroforesi lipoproteica e l'isoelettrofocusing, nel tipo I il dosaggio dell'ApoC-II e
dinanzi ad un'ipercolesterolemia familiare la sequenza aminoacidica dell'ApoB-100.
Terapia
La terapia delle dislipidemie si avvale della dieta, dell’attività fisica e dei farmaci ipolipemizzanti.
L’obiettivo è quello di ridurre il rischio aterosclerotico nei pazienti con ipercolesterolemie e quello di
pancreatite acuta neipazienti con ipertrigliceridemia.
L’intesità dell’azione terapeutica deve essere maggiore in presenza di altri fattori di richio cardiovascolare
(cardiopatia ischemica, diabete mellito, fumo, ipertensione arteriosa, familiarità).
Dieta
Il migliore risultato (riduzione del 10-15% dei lipidi plasmatici) si ottiene con una dieta con un apporto
calorico proveniente dai grassi compreso tra il 26 ed il 30% delle calorie totali.
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Mantenendo le calorie totali apportate dai grassi saturi a valori inferiori al 7-10% si riesce a contenere
l’introito giornaliero di colesterolo a valori inferiori a 300 mg%.
Riduzioni ulteriori dei grassi dietetici non sono vantaggiose perché costringono ad aumentare troppo
l’introito dei carboidrati che a loro volta tendono ad aumentare la trigliceridemia.
Bisogna assicurare 20 g di fibre per ogni 1000 Kcal introdotte, l’incremento delle fibre è importante per la
loro azione sull’assorbimento intestinale dei lipidi e dei glucidi.
Il massimo beneficio si ottiene quando la dieta è associata all’esercizio fisico.
Esercizio fisico
L’esercizio fisico di tipo aerobico praticato in maniera regolare (per esempio 20 minuti al giorno oppure 35-
40 minuti 3\4 volte a settimana) riduce il rischio di mortalità cardiovascolare.
Gli effetti benefici dell’esercizio fisico sono:
Calo di peso
Abbassamento della pressione arterioso
Aumento HDL e riduzione LDL

Terapia farmacologica
I principali farmaci ipolipemizzanti sono i sequestranti biliari, i fibrati e gli inibitori della sintesi del
colesterolo (statine).

→ I sequestranti biliari (colestiramina, colestipolo) sono delle resine a scambio ionico che agiscono
attraverso il legame ai sali biliari che ne impedisce il riassorbimento intestinale (circolo entero-epatico).
Questo meccanismo ha l’inconveniente di ridurre la concentrazione di colesterolo libero negli epatociti che
aumenta la sintesi di colesterolo endogeno.
Tuttavia la riduzione del pool intracellulare di colesterolo determina anche l’incremento dell’espressione dei
recettori per le LDL.

Gli effetti indesiderati delle resine includono stipsi, meteorismo e riduzione dell’assorbimento di altri
farmaci (digossina, coumadin) che, pertanto, vanno somministrati ad almeno tre ore di distanza.
Inoltre, i sequestranti biliari tendono ad aumentare la trigliceridemia, soprattutto nei pazienti con
ipertrigliceridemia.
Per questo motivo è opportuno evitare l’uso isolato della resina nei pazienti con dislipidemia combinata.

La posologia della colestiramina varia da 4 a 20 g/die, in un'unica somministrazione; per migliorare la


palatabilità la resina può essere disciolta in un succo di arancia.

→ I fibrati (gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, tabella 7) non modificano sostanzialmente o riducono di


poco la colesterolemia LDL, aumentano il colesterolo HDL dal 5 al 20% e riducono la trigliceridemia dal
30% al 60%.

Il fenofibrato riduce significativamente uricemia e fibrinogenemia.

I fibrati sono indicati nel trattamento della disbetalipoproteinemia familiare e della ipertrigliceridemia.
La terapia con fibrati (gemfibrozil) è in grado di ridurre la mortalità coronarica in prevenzione secondaria.

Tra gli effetti collaterali dei fibrati vanno tenuti presenti l’intolleranza gastrica, la litiasi biliare e la miopatia.
Quest’ultima complicanza può essere prevenuta monitorando ogni 3-6 mesi GOT, GPT e CPK ed evitando la
somministrazione dei fibrati ai pazienti con insufficienza renale.

→ Le statine riducono il colesterolo LDL in percentuali variabili tra il 10 ed il 50% a seconda del dosaggio e
del tipo di statina, non modificano sostanzialmente o aumentano di poco il colesterolo HDL.
Per quanto riguarda la trigliceridemia gli effetti variano da non-significativo a decrementi sino al 30%.
La simvastatina e, soprattutto, l’atorvastatina hanno un maggiore effetto ipotrigliceridemizzante.
Statine Posologia die
Simvastatina 5-20 mg
Cerivastatina 0,2-0,3 mg
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Pravastatina 10-40 mg
Fluvastatina 20-40 mg
Atorvastatina 10-80 mg

Le statine riducono la colesterolemia mediante l’inibizione dell’enzima chiave della sintesi del colesterolo
(HMGCoA reduttasi) .
La riduzione del colesterolo libero intracellulare aumenta l’espressione sulle membrane cellulari dei
recettori per le LDL.
L’azione ipotrigliceridemizzante è dovuta ad una minore produzione epatica di VLDL.

Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali e raramente miosite.


Perciò, è opportuno un controllo di CPK, GOT e GPT dopo 1-2 settimane dall’inizio della terapia.
Il raggiungimento degli obiettivi terapeutici può richiedere l’associazione statine+fibrati.
Questa terapia all’inizio aveva creato allarme per il rischio di miosite e rabdomiolisi.
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CAP 6 IPOGLICEMIA, IPERGLICEMIA E DIABETE


IPOGLICEMIE
Si definisce ipoglicemia il riscontro di valori glicemici inferiori a 50 mg/dl. A tale rilievo biochimico, gene-
ralmente si accompagna una sintomatologia caratteristica, che può venire confusa con crisi comiziali e che
può portare il paziente al ricovero in reparto neuropsichiatrico.
Classificazione
Si distinguono essenzialmente due forme di ipoglicemia:
Æ Ipoglicemie di origine esogena (generalmente dovute all’introduzione di una sostanza che determina
l’ipo-glicemia);
Æ Ipoglicemie di origine endogena distinte in organiche e funzionali.

A. Ipoglicemie esogene.
Da insulina.
Ipoglicemizzanti orali. Sulfaniluree ad azione protratta (clorpropamide)
Alcool. È una causa molto frequente, la cui azione si esplica a livello epatico con inibizione della glico-
neogenesi. Le crisi ipoglicemiche in questi casi sono favorite dalla denutrizione e dal digiuno.

B. Ipoglicemie endogene organiche.


Insulinomi. Sono tumori benigni o maligni delle cellule pancreatiche, che secernono insulina senza il
meccanismo di controllo fisiologico. Le ipoglicemie da insulinomi si manifestano a digiuno e si
aggravano con il digiuno prolungato, poiché i livelli insulinemici si mantengono abnormemente elevati,
rispetto alle glicemie. Talvolta si riscontra iperincrezione insulinica endogena in caso di adenomi delle
paratiroidi, della tiroide o delle surrenali e dell’ipofisi (endocrinopatie familiari multiple tipo I e II).
Tumori extrapancreatici. La patogenesi delle ipoglicemie dovute a questi tumori rimane discussa;
Malattie congenite del metabolismo dei carboidrati.
Galattosemia, in cui l’ipoglicemia risulta da un blocco della dismissione epatica di glucosio
Glicogenosi nella quale l’ipoglicemia è legata alla ridotta dismissione epatica di glucosio per mancanza della
glucosio-6-fosfato-fosfatasi nel tipo I, per mancanza della amilo-1,6-glucosidasi (enzima deramificante)
nel tipo III, per marcata riduzione della fosforilasi epatica nel tipo VI

C. Ipoglicemie endogene funzionali. Da svariate cause individuali, esercizio fisico eccetera.


Sintomatologia
Le manifestazioni cliniche dell’ipoglicemia sono dovute a due meccanismi:
sofferenza cellulare;
manifestazioni dovute alla reazione adrenergica.

Sofferenza cellulare. Si manifesta essenzialmente con una sintomatologia neurologica, per il fatto che i
neuroni sono strettamente glucosio-dipendenti per i loro processi metabolici vitali. Si potranno riscontrare
quindi cefalea, astenia, disturbi comportamentali, disturbi visivi (diplopia), convulsioni ed eventualmente
coma. La sofferenza cellulare può esplicarsi anche attraverso sintomatologia di tipo anginoso.

Manifestazioni adrenergiche. Conseguenti all’ipoglicemia sono predominanti quando la caduta glicemica è


rapida: sudorazione, tremore, tachicardia, senso di fame, irritabilità, palpitazioni. Tali manifestazioni sono
dovute alla liberazione degli ormoni controinsulari, in particolare delle catecolamine, che agiscono in senso
iperglicemizzante nel tentativo di ricomporre l’omeostasi glucidica.
Diagnosi
Prima tappa per una corretta diagnosi è la conferma di livelli glicemici inferiori alla norma, attraverso la de-
terminazione biochimica della glicemia che deve risultare inferiore a 55 mg% a digiuno ed intorno a 45 mg%
nella fase tardiva di una ipoglicemia provocata (carico orale di glucosio seguito per 5 ore).

Seconda tappa molto importante è la raccolta di una anamnesi accurata riguardo all’insorgenza della sinto-
matologia ipoglicemica ed alla sua risoluzione (importante l’orario in cui vengono riferite le ipoglicemie)
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con accurato rilievo alle sostanze ingerite o ad eventuali terapie farmacologiche. Dovranno quindi essere
analizzati i dati clinici obiettivi relativi a patologie concomitanti o scatenanti (tumori, endocrinopatie, ecc.).

Le indagini strumentali dovranno procedere quindi secondo lo schema seguente.

1. Determinazione contemporanea di insulinemia e glicemia in condizioni basali per più volte.. In persone
normali il rapporto è inferiore a 0,4 mentre nella maggior parte dei casi di insulinoma, il rapporto
insulina/glucosio è superiore a 0,4, spesso oltre 1,0.

2. Determinazione di insulinemia e glicemia durante digiuno di 24-48-72 ore. Nei soggetti normali i livelli
insulinemici tendono ad abbassarsi, mentre negli insulinomi i livelli rimangono quelli di partenza.
Terapia
→ Intervento chirurgico in caso di insulinoma.
→ Trattamento farmacologico (diazossido, difenilidantoina, β-bloccanti) e dietetico (dieta povera di
carboidrati) nelle ipoglicemie reattive.
→ Trattamento causale nelle altre situazioni. Nella crisi ipoglicemica somministrazione di glucosio ev o per
os, oppure glucagone im o ev.
DIABETE
Il diabete è una sindrome caratterizzata da:
Iperglicemia con alterazioni del metabolismo proteico, lipidico ed eletterrolitico
Poliutiria e polidipsia, polifagia con dimagrimento
Parestesie, astenia e debolezza muscolare
Pruriti vulvari per aumento delle infezioni genitali (favorite dall’aumento del glucosio)
Il criterio per la identificazione di un livello di cut off della malattia non è più quello della distribuzione
normale della glicemia nella popolazione, ma l’identificazione del livello minimo di glicemia in grado di
provocare danni a lungo termine.
Glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio: 75 g di glucosio in 200-300 ml di acqua. Misurazione prima
e 2 ore dopo l’assunzione. Positivo se dopo 2 ore la glicemia rimane sopra a 200 mg/dl
Test a digiuno
< 90 normalità
90 – 100 soggetto da tenere sotto osservazione
100 – 110 forte sospetto di intolleranza al glucosio
110-126 intolleranza al glucosio (rischio lieve)
> 126 diabete (rischio elevato)
Classificazione
→ Diabete mellito di tipo I o insulino-dipendente IDDM
Forma a patogenesi immunitaria
In passato veniva indicato come forma giovanile, può manifestarsi ad ogni età ma insorge in genere prima
dei 20 anni. Rappresenta il 15-20% di tutte le forme, la prevalenza è del 0.2-0.5%.
E’ associato ad una reazione autoimmune contro le cellule di tipo beta. La patogenesi è legata sia ad una
predisposizione genetica che a fattori ambientali.
La predisposizione genetica è dovuta ad una alterazione dell’immunoregolazione testimoniata dal fatto che i
pazienti nel 10% dei casi soffrono anche di altre malattie di natura autoimmunitaria: sono più suscettibili a
sviluppare IDDM i pazienti con HLA DQ 3.2 e HLA DR3
La distruzione delle cellule B è correlata alla presenza di auto-Ab:
ICA contro le insule pancreatiche
ICSA contro la superficie insulare
C’AMC Ab citotossici anti-insule
IAA anti-insulina
GAD anti-glutamatodecarbossilasi
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Il processo autoimmune è scatenato da fattori esterni (infezioni, stress, traumi…). La distruzione


autoimmunitaria delle cellule B determina una riduzione di queste con conseguente riduzione della
produzione di insulina.
La distruzione può avvenire in modo più o meno rapido, in genere quando il diabete si presenta nel bambino
la distruzione è rapida.

→ Diabete mellito di tipo II o non insulino-dipendente NIDDM


Patogenesi multifattoriale e alimentare. Ruolo dell’insulino-resistenza
In passato veniva indicato come diabete dell’adulto, insorge generalmente in età adulta, dopo i 40 anni.
Rappresenta l’85-90% di tutte le forme.

La caratteristica fondamentale del diabete di tipo II è la presenza di resistenza insulinica e il deficit relativo
di secrezione insulinica cioè inadeguato al carico di glucosio presente in circolo.
Nei soggetti con predisposizione genetica a sviluppare diabete mellito di tipo II la malattia è precipitata da
fattori ambientali che di per sé sono in grado di determinare insulino-resistenza (che non determina diabete
negli individui normali):
→ Obesità: presente nell’80% dei pazienti con NIDDM spesso nell’ambito della sindrome plurimetabolica:
causa direttamente iperinsulinemia, anche nei pazienti non diabetici, in quanto il tessuto adiposo è
relativamente insensibile all’azione dell’insulina e continua a liberare acidi grassi nella vena porta che
arrivano poi al fegato e vengono trasformati in glucosio.
→ Gravidanza
→ Farmaci
→ Malnutrizione in utero
→ Patologie endocrine
→ Rare mutazioni del gene per l’insuline

L’insulino-resistenza è l’incapacità dei tessuti a utilizzare il glucosio la quale determina iperglicemia che
stimola le cellule B alla produzione di insulina con iperinsulinismo compensatorio.
L’iperinsulinismo inoltre comporta una riduzione dei recettori periferici dell’insulina contribuendo a
determinare la resistenza insulinica.
Spesso inoltre coesistono difetti postrecettoriali a livello dei tessuti periferici.
→ Sindrome plurimetabolica (sindrome da insulinoresistenza)
Si tratta di una condizione derivata dalla presenza di insulinoresistenza. Questa produce obesità androgena e
ipertensione, iperinsulinemia. Questi fattori, con l’alterazione del metabolismo lipidico, producono
alterazioni dell’emodinamica e della parete arteriosa (importante anche l’aumento dell’attività dell’inibitore
del plasminogeno prodotta dall’iperinsulinemia). Tutto questo produce alla fine aterosclerosi.

La resistenza insulinica conduce alla fine ad una forma di diabete molto simile a quello di tipo 2, ma con una
notevole prevalenza delle malattie cardiovascolari. In realtà, si può dire che la sindrome plurimetabolica è un
aspetto del diabete di tipo 2.

Altri aspetti particolari dovuti alla resistenza insulina sono la acantosi nigricans (una iperpigmentazione
della cute con formazione di papillomi) e la sua associazione con la sindrome dell’ovaio policistico. Su
queste sindromi, i farmaci che aumentano la secrezione di insulina hanno effetto positivo
→ Diabete gestazionale
Effetto diabetogeno della gravidanza. Può essere di tipo 1 o 2 come storia clinica
Insorge nel 2% della gravidanze e si associa ad una più elevata mortalità e morbilità perinatale.
La tolleranza glucidica in genere si normalizza dopo il parto.
Entro 10 anni circa il 40% di queste donne sviluppa diabete manifesto.
→ Diabete associato a difetti genetici di funzione
In passato veniva definito MODY e veniva considerato come una forma giovanile del diabete di tipo II.
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→ Altre forme secondarie


Diabete associato a patologie del pancreas esocrino: Pancreatite, pancreatopatia fibrocalcifica (?),
pancreatectomia, neoplasie pancreatiche, fibrosi cistica, emocromatosi.
Diabete associato ad endocrinopatie: Sindrome di Cushing, feocromocitoma, ipertiroidismo, glucagoma,
acromegalia, tutte patologie che si associano ad incremento di ormoni anti-insulinici.
Diabete indotto da infezioni: CMV e virus della rosolia (rosolia congenita)
Diabete indotto da farmaci: Glucocorticoidi, ormoni tiroidei, α ο β−agonisti, tiazidi, INFα,acido nicotinico
Diabete associato a sindromi genetiche: Distrofia muscolare, distrofia miotonica, lipodistrofia
generalizzata, leprecaunismo, atassia-telangectasia, sindrome di Turner.
Evoluzione
Diabete di tipo I
Può avere una fase di latenza in cui il meccanismo autoimmunitario comincia ad aggredire e distruggere le
cellule beta. Questo periodo di tempo può essere anche molto lungo, e i soggetti possono essere indicati in
base alla presenza di autoanticorpi. Questi, nelle fasi successive della malattia, quando vengono distrutte
tutte le insule, possono scomparire.
S possono identificare soggetti predisposti e anche soggetti protetti sulla base di aplotipi. 3 ab sono indicativi
di sviluppare il diabete entro 3 anni nel 100% dei casi. Nessun soggetto senza anticorpi sviluppa diabete di
tipo 1.

La secrezione cellulare di insulina diminuisce costantemente durante lo sviluppo della malattia ben prima
che ci siano sintomi. Se si prende il pz in questa fase la durata della latenza può essere molto aumentata (luna
di miele) o addirittura si può bloccare il danno con gli immunosoppressori, ma la terapia è più pesante della
sostituzione di insulina e quindi non la si usa.

Esiste una variante detta LADA, che è il diabete autoimmune ad insorgenza nell'adulto, con una caratteristica
lentezza che ha fatto supporre erroneamente che si trattasse di diabete di tipo 2, e si differenzia solo con gli
autoanticorpi (specie anti Gad, tipici degli adulti, mentre nei bambini sono più spesso presenti anti insulinici)

Diabete di tipo II
Lunga fase di latenza asintomatica con assenza di ab. Il paziente spesso si presenta dal medico non per i
sintomi classici del diabete, che spesso mancano, ma per la presenza di gravi complicazioni (ulcere,
alterazioni oculari…).

Il decorso clinico della malattia in genere si articola in 3 fasi:


1. La resistenza insulinica determina iperinsulinemia compensatoria che mantiene normale il controllo
glicemico
2 . Aumento della resistenza insulinica con deficit relativo di insulina e intolleranza al glucosio con comparsa
di iperglicemia post-prandiale
3 . Riduzione assoluta della secrezione insulinica con insorgenza di iperglicemia a digiuno e diabete franco
(per questo motivo la terapia del diabete di tipo II inizialmente non si basa sull’insulina ma sul
miglioramento dell’insulino-resistenza, soltanto tardivamente viene somministrata insulina)
il tardivo declino della produzione di insulina è determinato dagli effetti tossici dell’iperglicemia sulle cellule
B e dall’esaurimento funzionale del pancreas.
l’iperglicemia nel diabete scompensato quindi potenzia la resistenza insulinica e il difetto di secrezione
insulinica da parte delle cellule B.

Diabete gestazionale
Normalmente, anche se non richiede insulina per la sopravvivenza, viene trattato più aggressivamente del
diabete di tipo 2, per ottenere una assoluta normalizzazione della glicemia in caso di gravidanza. Se la
dieta non è sufficiente, e i farmaci ipoglicemizzanti orali non bastano, si ricorre anche all’insulina.

Fisiopatologia
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Diminuzione di insulina Aumento degli


ormoni controregolatori
Liposi Proteolisi Aumento produzione
e diminuzione utilizzo
Nefa nell’adipocita NEFA del glucosio

Gluconeogenesi
Chetogenesi

IPERGLICEMIA
Glicosuria
Diminuzione della Diuresi osmotica
riserva di alcali Diminuzione elettoroliti
COMA Disidratazione cellulare
ACIDOSI Ipovolemia
Insufficienza renale

Clinica
Nel diabete mellito di tipo I l’esordio della malattia è in genere improvviso.
→ Poiché il glucosio è osmoticamente attivo vengono perse con le urine notevoli quantità di liquidi ed
elettroliti determinando poliuria che nel bambino può dare luogo ad enuresi nel bambino la soglia renale da
carico di glucosio è di 160 mg/dl, non di 180).
La perdita di liquidi e l’iperglicemia determinano iperosmolarità plasmatica con disidratazione cellulare e
conseguente attivazione del centro della sete con polidipsia.

→ Si possono anche avere disturbi visivi per l’esposizione del cristallino e della retina ai liquidi
iperosmolari. I danni retinici, complicanza acuta a lungo termine, non si associano mai a perdita della
visione, in quanto la porzione di retina che deve essere danneggiata prima di arrivare alla cecità è enorme.

→ Inoltre l’iperglicemia essendo nefrotossica può determinare la presenza di parestesie transitorie.


L’ipovolemia determina inoltre vertigini, ipotensione posturale e astenia.

→ L’incremento dei processi catabolici a livello muscolare e del tessuto adiposo determina dimagrimento
nonostante la polifagia e la proteolisi aggrava l’astenia muscolare. Le alterazioni del metabolismo proteico
contribuiscono a determinare la ritardata cicatrizzazione delle ferite e nel bambino il deficit di accrescimento.

→ La lipolisi favorisce l’ipertrigliceridemia e la formazione dei corpi chetonici. L’iperglicemia cronica


determina inoltre infezioni cutanee ricorrenti come foruncolosi e nelle donne vaginite cronica da candida.
Inoltre infezioni frequenti sono: tubercolosi, pielonefriti, infezioni cutanee e polmoniti.
ALTERAZIONE SINTOMI SEGNI
Iperglicemia Stanchezza e malessere generale
Diuresi osmotica Polidipsia, sete, poliuria Disidratazione, ipotensione
Stato ipercatabolico Perdita di peso Debolezza, diminuzione della
massa grassa
Perdita di elettroliti Crampi, palpitazioni Anomalie ECG, EMG, aritmie
Iperosmolarità Ipersonnia, obnubilamento del Disfunzioni cerebrali, EEG, coma
sensiorio
Chetoacidosi Alterazioni del respiro, dolore Respiro di Kussmaul, peritonismo
addominale (a volte simula difesa
addominale)
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Nel diabete di tipo II i sintomi sono gli stessi più sfumati.


Il dimagrimento è meno evidente in quanto i pazienti sono obesi.
Molti pazienti sono asintomatici e la malattia viene diagnosticata in corso di indagini eseguite per altre
patologie. Le complicazioni sono più rare e meno gravi.
In fase di scompenso questi pazienti vanno incontro al coma iperosmolare non chetoacidotico, dovuto alla
disidratazione, a causa della poliuria e dell’inadeguata assunzione di liquidi (nell’anziano il senso della sete è
ridotto).
Ci sono poi alcune complicanze acute
Chetoacidosi
Avviene in corso di diabete di tipo I, ma ci sono anche parecchie cause esterne che lo possono provocare.
La chetoacidosi può essere la prima manifestazione clinica del diabete o può insorgere nel corso del
trattamento per varie forme di stress (infezioni, traumi, interventi chirurgici) caratterizzate dalla possibilità di
un incremento transitorio di ormoni controinsulari, che aggravano criticamente la carenza di insulina.

La chetoacidosi determina nausea e vomito che peggiorano l’ipovolemia, tachipnea per eliminare l’acetone
(che determina il cosiddetto alito di mele marce) e la CO2 in modo da compensare l’acidosi con respiro di
Kussmaul (respiri rapidi e profondi) e dolore e resistenza addominale fino ad un quadro di addome acuto

Laboratorio:
Ú l’iperglicemia è sempre maggiore di 200 mg/dl e spesso tra 400 e 700 mg/dl con glicosuria importante.
Ú Si ha incremento della chetonemia e della chetonuria.
Ú Il livello plasmatico dei bicarbonati è diminuito e la pCO2 è < 40 mmHg per il tentativo di compensare
l’acidosi.
Ú La kaliemia è normale o aumentata e deve essere monitorizzata per il rischio di aritmie. Inizialmente si
verifica iperkaliemia perché in corso di acidosi si verifica scambio di K+ intracellulare con H+
extracellulare. Con l’inizio della terapia a causa del ripristino del volume plasmatico e dell’effetto
dell’insulina sui canali del K+ si ha ritorno del K+ nella cellula e quindi riduzione della sua concentrazione
plasmatica.
Ú Si ha incremento del gap anionico e iperosmolarità che quando raggiunge i 300 mOsm/Kg determina
coma.
Ú Si ha incremento di acidi grassi e acido lattico.
Ú Si hanno inoltre variazioni ormonali con incremento degli ormoni antinsulari: GH, cortisolo e
catecolamine.
Ú Modesto aumento dell’osmolarità plasmatica
Ú Perdita della riserva di basi
Ú Acidosi

Terapia
Il primo provvedimento da prendere è il rimpiazzo di liquidi tramite infusione di soluzione fisiologica che
ristabilisce la perfusione renale permettendo l’eliminazione del glucosio (25%), dei corpi chetonici e degli
ormoni antinsulari (in particolare le catecolamine che sono incrementate anche per l’ipotensione).
Inoltre il ripristino della volemia permette una adeguata perfusione tissutale che agevola l’azione
dell’insulina a livello dei tessuti.
Nella fase acuta in cui si deve garantire la sopravvivenza del paziente è necessaria l’infusione di 1l/h mentre
nella fase di recupero metabolico (glucosio plasmatico ritornato a valori intorno a 200 mg/dl) si passa a 250 e
poi 150ml/h.

L’insulina va somministrata per via endovenosa che ha una migliore cinetica di assorbimento rispetto alla
via sottocutanea in cui la vasocostrizione peggiora l’assorbimento.
Inizialmente vanno somministrate 6U/h (quantità maggiori determinano soltanto un aumento dei rischi dopo
la normalizzazione della glicemia) successivamente vanno somministrate 2-4U/h fino alla normalizzazione
della glicemia.
La somministrazione può essere fatta anche per via intramuscolare, in questo caso si somministrano prima
20U e poi 5-6U/h.
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Nel momento in cui la glicemia inizia a diminuire va somministrato anche glucosio nella fisiologica (5-10
mg/dl) con una dose di 250 ml/h il quale serve a facilitare lo smaltimento dei corpi chetonici.

Il potassio va somministrato in dosi di 20-30 mM/h con velocità di infusione tale da mantenere una
concentrazione plasmatica pari a 4-5 meq/l.

Se il pH scende al di sotto di 6.9 va fatta somministrazione di HCO3- 50 meq/h fino a che il pH non torna
7.
Gli effetti controproducenti della somministrazione di bicarbonati sono: nessun beneficio se la riduzione di
pH è minima, riduzione del feedback negativo sulla produzione di acidi, effetto negativo sullo smaltimento
dei corpi chetonici.

Se l’osmolarità è maggiore di 350 mosm/l viene fatta anche terapia anticoagulante a causa della sindrome
da iperviscosità che si instaura.
Coma iperosmolare
Si ha in pazienti con diabete mellito di tipo II in cui la secrezione residua di insulina è sufficiente a prevenire
la chetogenesi ma non l’iperglicemia.
È determinato da un ridotto apporto di liquidi che non è in grado di compensare la disidratazione
intracellulare iperosmotica, secondaria alla poliuria da iperglicemia.
Colpisce soprattutto individui anziani con riduzione del senso della sete o impossibilità di bere.
L’ipovolemia che ne consegue determina riduzione della VFG che peggiora l’ipoglicemia in quanto
determina una riduzione della escrezione renale di glucosio.
L’iperglicemia è a valori compresi tra i 600 e i 2400 mg/dl con notevole incremento dell’osmolarità che
supera i 350 mosm/l.
La sintomatologia è caratterizzata da poliuria e polidipsia con marcata disidratazione e interessamento del
SNC con obnubilamento del sensorio fino al coma.

Queste viste adesso sono complicanze acute, ma il diabete può andare incontro a importanti manifestazioni
cliniche dirette, anche se tardive della malattia.
Macroangiopatia
È una forma di aterosclerosi che colpisce i soggetti diabetici con una frequenza maggiore di 2-5 volte rispetto
ai soggetti non diabetici, in particolare quelli affetti da IDDM (sindrome plurimetabolica).
Clinicamente si manifesta con:
cardiopatia ischemica
vasculopatia a livello dei grossi vasi
ischemia dei vasi periferici
cerebropatia

La causa dell’aterosclerosi accelerata è la modificazione dell’assetto lipidico che si verifica in corso di


diabete dovuto sia alle alterazioni del metabolismo lipidico indotte dalla carenza di insulina che dalla
glicosilazione delle proteine plasmatiche.
La glicosilazione delle glicoproteine infatti comporta un ridotto catabolismo delle LDL che non sono più
riconosciute dal loro recettore e un incremento del catabolismo delle HDL.
Altri fattori importanti per il processo aterosclerotico, frequentemente presenti nei pazienti diabetici, sono
alterazioni emoreologiche quali l’aumentata adesività ed aggregabilità piastrinica, l’iperfibrinogenemia e
l’aumento della viscosità ematica.

La macroangiopatia dipende anche dalla coesistenza di diversi fattori di rischio che vanno quindi
attentamente controllati:
Ú fumo
Ú alcol
Ú dieta iperlipidica
Ú ipertensione arteriosa che è il principale fattore di rischio che deve essere monitorizzato
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Microangiopatia
E’ caratteristica del diabete poiché è dovuta essenzialmente all’iperglicemia.
Colpisce i vasi arteriosi periferici del diametro di 90 cm, (arteriole) a livello di tutti i distretti cioè
ubiquitariamente ma si manifesta principalmente in alcuni distretti:
occhio : retinopatia (principale causa di cecità per motivi non traumatici)
rene : nefropatia (una delle cause principali di IRC)
nervi : neuropatia sia somatica che autonomica
arti inferiori : ulcere trofiche fino alla gangrena (principale causa di amputazioni non traumatiche)

Il fattore scatenante la microangiopatia è rappresentato dall’iperglicemia anche se un ruolo fondamentale


sembra essere svolto anche dalla predisposizione genetica.
A differenza della macroangiopatia la microangiopatia non dipende dalla coesistenza di altri fattori di
rischio.

Se l’esposizione all’iperglicemia dura a lungo, almeno 4 settimane, si ha:

la formazione di rpdotti di glicosilazione che attivano i linfociti e i macrofagi, provocando il


danneggiamento infiammatorio della parete del vaso
l’aumento di produzione di sorbitolo e fruttosio, che determinano danno osmotico cellulare

L’ischemia da fibrosi a sua volta determina il rilascio di fattori di crescita endoteliali che stimolano
l’angiogenesi.
La neoangiogenesi però da luogo alla formazione di vasi anomali che aggravano la patologia in quanto
essendo di forma anomala danno facilmente microaneurismi ed alterazione del tessuto in cui crescono.
Retinopatia diabetica
È una complicazione che dipende dalla durata e dallo stato di compenso del diabete.
In genere dopo 25 anni è sempre presente e dopo 30-40 anni il 35% dei pazienti non trattati ha una
retinopatia grave che è in grado di compromettere anche la visione.
→ Fase preclinica
• Microaneurismi: sono spesso localizzati al polo posteriore, isolati o a gruppi. Sono difficili da rilevare
all’esame oftalmologico, mentre invece si vedono bene con la fluorangiografia retinica
• Edema retinico: consegue alla permeabilità dei capillari e provoca ispessimento della retina. Questo può
portare a discromie e diminuzione del visus
• Maculopatia: complicanza della retinopatia che può verificarsi in qualsiasi momento a partire dagli stadi
iniziali, e che si manifesta come diminuzione del visus
• Emorragie retiniche: sono di due tipi. A fiamma (allungate e superficiali, vicino alle fibre nervose), o a
punto (scure e rotondeggianti, negli spazi più profondi). Sono molte e numerose, ma di scarso significato
clinico
• Essudati duri: accumuli principalmente di materiale lipidico, e microglia che lo fagocita. La comparsa di
questi essudati è indice di sofferenza ischemica e caratterizza la così detta fase preproliferativa, nella
quale inizia lo stimolo alla formazione di neovasi.

Effetti sulla visione


Le lesioni di questa fase compromettono la visione soltanto se cadono nella macula, o se questa è interessata da
qualche fenomeno secondario.
Maggiore è la durata del diabete, maggiore è la probabilità che si crei una lesione maculare.
→ Fase clinica
Forma progressiva caratterizzata dalla formazione di un tessuto fibrovascolare, extraretinico, posto in un piano
anteriore rispetto alla retina e a contatto con l’umor vitreo. Questa formazione dipende da un fattore
angiogenetico liberato dalle cellule retiniche ischemiche;
La vascolarizzazione retinica è anarchica, e accanto ad aree ipervascolarizzate vi sono aree non perfuse e
ischemiche, che mantengono la neoangiogenesi.

• Emorragie preretiniche: i vasi fragili crescono nello spazio fra la retina e il vitreo, e quando si rompono
formano una raccolta ematica in questo spazio
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• Emorragie vitreali: occasionalmente il sangue si raccoglie nell’umor vitreo, con formazione di una
ematoma che può portare al riempimento di tutto l’occhio di sangue, con perdita della visione all’improvviso.
• Distacco di retina da trazione: il ciuffo di neovasi formati sulla retina si porta con se una quantità di
tessuto connettivale, formando dei ponti fibrosi con la retina stessa. Tutta questa struttura fibrosa forma quindi
una trazione retinica che se è a livello maculare è una causa di calo del visus, ma se è estesa può provocare il
distacco della retina
• Glaucoma neovascolare: se l’ischemia retinica è molto grave, i neovasi si formano anche sull’iride
(probabilmente viene prodotto più fattore angiogenetico e questo si diffonde di più anche anteriormente). In
questo modo si forma la rubeosi dell’iride (iride completamente attraversata dai neovasi), che esita nella
completa chiusura dell’angolo irido-corneale con formazione di glaucoma. Qui siamo ad uno stadio terminale
della patologia retinica, in cui il controllo medico è molto difficile, e il controllo glicemico inutile.

Nefropatia diabetica
Il termine nefropatia diabetica sta ad indicare l’insieme delle lesioni che si instaurano in un rene diabetico,
esse interessano principalmente i glomeruli ma anche le arteriole e l’interstizio possono essere colpiti.
La nefropatia diabetica rappresenta una complicazione cronica che insorge nel 50% dei pazienti con diabete
di tipo I e nel 20% dei pazienti con diabete di tipo II.
Le alterazioni morfologiche glomerulari sono date da:

→ Ispessimento della membrana basale glomerulare che fa parte del quadro della microangiopatia
diabetica che si accompagna anche a quello del mesangio e della membrana basale dei tubuli

→ Glomerulosclerosi obliterativa diffusa (frequente nei soggetti affetti da diabete da più di 10 anni) che è
data da un aumento diffuso della matrice mesangiale che si espande obliterando la componente cellulare
giungendo ad occupare l’intero glomerulo;

→ Glomerulosclerosi nodulare (detta anche malattia di Kimmelstiel – Wilson o glomerulosclerosi


intercapillare) caratterizzata da masse ovoidi o sferiche ialine situate alla periferia del glomerulo

La patogenesi è strettamente connessa con quella della microangiopatia diabetica ed è cioè principalmente
dovuta all’incremento della sintesi di collageno di tipi IV e alla riduzione dei proteoglicani a livello della
MBG che le conferiscono la carica negativa.

Inizialmente la vasodilatazione a livello glomerulare determina un incremento della VFG fino a 160 ml/min
che determina incremento del volume del rene documentabile ecograficamente.
Successivamente con l’incremento della permeabilità capillare glomerulare compare microalbuminuria che
inizialmente è transitoria e compare soltanto dopo sforzi fisici.
Tuttavia in seguito la microalbuminuria diventa persistente e compare quindi la microalbuminuria.
A questo punto le lesioni renali non sono più reversibili con un buon controllo glicemico e si ha un
progressivo deterioramento della funzione renale.
Si instaura ipertensione sistemica in seguito all’attivazione del sistema renina-angiotensina determinato dalla
riduzione della VFG.
Alterazioni vascolari:
1. stenosi dell’arteria renale con conseguente ipertensione renovascolare dovuta alla macroangiopatia
diabetica.
2. arteriolosclerosi ialina che coinvolge non solo l’arteriola afferente ma anche la efferente (evento raro nei
non – diabetici) e che può dare nefroangiosclerosi con ipertensione o insufficienza renale.
Neuropatia
→ Mononeuropatie: si tratta di un evento legato all’occlusione dei vasa vasorum dei grossi tronchi in più.
L’esordio in genere è acuto, accompagnato da dolore provocato dall’ischemia e da deficit motorio. Sono
colpiti prevalentemente i nervi cranici (III, IV, VI) e il mediano, l’ulnare, il femorale, il peroniero e lo
sciatico. Alterazioni dell’udito, della vista e sindrome del tunnel carpale sono i sintomi più frequenti.
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→ Neuropatia perferica simmetrica: forma in assoluto più comune, si manifesta prevalentemente agli arti
inferiori. Il quadro clinico è caratterizzato da parestesie, ipoestesie e dolore. Ed è insidioso e progressivo. Ci
sono due cose caratteristiche: la scarsità di dolore, che se è presente si manifesta soprattutto di notte, e la
perdita di sensibilità progressiva dalla periferia a salire (a calza).
La patogenesi è probabilmente legata ad alterazioni di tipo metabolico dovute all’accumulo intracellulare di
sorbitolo a livello delle cellule di Schwan che comporta demielinizzazione dei nervi.
Ai deficit sensitivi possono associarsi anche deficit motori con debolezza ed ipotrofia dei muscoli intrinseci
delle mani e dei piedi.
I deficit motori possono anche determinare malposizione dell’appoggio plantare.
Tutto ciò determina la cosiddetta artropatia di Charcot, caratterizzata da disfunzioni articolari, edema e
deformazione del piede.

→ Neuropatia autonomica.
Si tratta dell’interessamento del sistema nervoso vegetativo. Pùò essere asintomatica o determinare:
Ú Disturbi della sudorazione
Ú Incremento della salivazione soprattutto prima dei pasti
Ú Arresto respiratorio con morte improvvisa
Ú Assenza del riflesso pupillare alla luce
Ú Tachicardia, perdita della normale aritmia sinusale respiratoria (a causa di riflessi cardiovascolarianomali)
ipotensione arteriosa ortostatica (per riduzione del riflesso ortosimpatico)
Ú Edema neuropatico (da vasodilatazione) importante da differenziare dall’edema cardiaco
Vasculopatia
Particolarmente importanti nei pazienti diabetici sono le alterazioni aterosclerotiche a carico dei vasi degli
arti inferiori.
Il quadro clinico può essere quello della claudicatio intermittens per interessamento dei grossi vasi o ulcere a
livello dei piedi per interessamento delle arterie di piccolo calibro e delle arteriole.
Si ha inoltre la formazione di shunt arterovenosi che riducono l’irrorazione degli arti.
A livello degli arti inferiori infatti sono presenti diverse alterazioni legate alla neuropatia
Alterazioni dermatologiche
Le lesioni dermatologiche tipiche del diabete sono 2:
Ú Necrobiosis lipidica diabeticorum che è caratterizzata da lesioni a placca con un centro giallastro e
argini spesso rialzati e iperpigmentati, che si localizzano soprattutto sulla superficie anteriore degli arti
inferiori e tendono ad ulcerarsi
Ú Dermopatia diabetica caratterizzata da lesioni di tipo papulare localizzate per lo più nella regione pre –
tibiale che guarendo lasciano un’area atrofica iperpigmentata
Altre complicazioni
→ Riduzione degli ormoni controregolatori in risposta all’ipoglicemia (che determina nel diabete in fase
avanzata un incrementato rischio di crisi ipoglicemiche)
→ A livello gastroenterico: disturbi della motilità esofagea, ritardo dello svuotamento gastrico fino alla
gastroparesi, disturbi dell’alvo con stipsi e diarrea e incontinenza fecale (che possono determinare
alterazione dell’assorbimento degli alimenti che può interferire con il controllo della glicemia)
→ I disturbi genitourinari sono prevalenti nei maschi: disturbi della minzione, ipotonia della vescica con
incremento del residuo minzionale, eiaculazione retrograda ed impotenza
Terapia
Obiettivi:
Evitare complicanze acute
Prevenire complicanze croniche

E’ importante differenziare il trattamento del diabete di tipo I e quello di tipo II: alla fine entrambi i tipi di
pazienti diventano dipendenti dall’insulina, ma il diabete I richiede subito il trattamento con essa. Invece un
trattamento con cortisonici è in grado di ridurre notevolmente la comparsa del deficit insulinico, nel diabete
di tipo I, se iniziato quando si abbia la positività agli autoanticorpi. In questo modo, il soggetto manifesta un
rallentamento marcato della progressione del danno insulare e a volte una temporanea regressione di esso
(luna di miele).
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Gli obiettivi da tenere sotto controllo sono:


Glicemia < 140 dopo i pasti, < 110 a digiuno (nei soggetti diabetici da anni anche <100)
HB glicosilata < 7,5 %

1. Dieta. In tutte le forme di diabete è stata riconosciuta l’importanza di una corretta dieta. Infatti, il rapido
assorbimento di carboidrati può incrementare la glicemia e la glicosuria e peggiorare i sintomi del diabete.
Per questo motivo, nel passato, l’orientamento era verso una riduzione dei carboidrati dietetici, il che
costringeva ad incrementare la quota di grassi presenti nella dieta. Oggi è riconosciuto che questa riduzione
di carboidrati è inutile purché si evitino gli zuccheri rapidamente assorbiti (per es., il saccarosio) e si
assumano carboidrati complessi in forme dietetiche tali da renderne lento l’assorbimento. Questo risultato è
raggiunto facilmente se la dieta contiene alimenti ricchi di fibre, tra le quali le più utili sono quelle gelatinose
presenti, per esempio, nei legumi. Perciò, purché si abbia l’avvertenza di consumare alimenti naturali ricchi
di fibre (o di aggiungere a bella posta fibre gelatinose alla dieta, attraverso l’assunzione di alcune
preparazioni farmaceutiche appropriatamente designate a questo scopo) è possibile che i diabetici assumano
una dieta equilibrata, non troppo ricca di grassi, con i carboidrati che forniscono circa il 50-55% delle calorie
quotidiane. Secondo le raccomandazioni del Food and Nutrition Board degli USA per la maggior parte degli
adulti l’apporto calorico quotidiano può essere di 36 kcal/kg per gli uomini e di 34 kcal/kg per le donne.
Queste quantità possono essere aumentate o diminuite in dipendenza
della età.

Sarà opportuno che l’apporto calorico giornaliero venga mantenuto relativamente costante, pur con tutte le
variazioni qualitative (tra alimenti considerati equivalenti) che sono necessarie per evitare che la dieta risul-ti
monotona. Il calcolo dell’apporto calorico quotidiano per singolo ammalato deve essere basato su
considerazioni individuali. Nei diabetici di tipo II obesi occorre ridurre le calorie perché la semplice perdita
di peso può ristabilire la sensibilità dei tessuti all’insulina e far riguadagnare la normalità metabolica.
Nei diabetici non obesi, soprattutto se in trattamento con insulina, le calorie andranno calcolate sulla base del
fabbisogno ideale, tenendo conto del tipo di vita condotto dal soggetto e degli aumenti dovuti per la atti-vità
fisica abituale.

2. Insulina. Nel diabete di tipo I, nel quale esiste carenza assoluta di insulina, e nel diabete di tipo II resi-
stente alle terapie dietetiche e con antidiabetici orali, questo ormone deve essere somministrato come terapia
sostitutiva. Le insuline correntemente adoperate sono di origine bovina (che differisce da quella umana per
tre residui aminoacidici) e suina (che differisce da quella umana solo per il residuo aminoacidico in
posizione 30 della catena ). Recentemente si è resa disponibile anche l’insulina umana, ricavata per
sostituzione aminoacidica dell’insulina suina, o prodotta da ceppi di Escherichia coli nei quali sono stati
inseriti i geni che codificano le due catene peptidiche dell’insulina umana. La origine dell’insulina impiegata
a scopo terapeutico ha importanza, in alcuni casi, per la antigenicità della molecola. Le preparazioni
tradizionali di insulina sono contaminate da varie impurità che vengono pure estratte dal pancreas:
proinsulina, VIP, peptide pancreatico, glucagone.
Si tratta di sostanze potenzialmente antigeniche.

Un progresso sostanziale è stato perciò, nei tempi più recenti, la realizzazione di preparazioni altamente
purificate, cosiddette “monocomponenti”. Queste possono essere molto utili per evitare alcuni inconvenienti
della terapia. Infine l’insulina può essere preparata in forma cristallina ed in forme alternative meno solubili
che assicurano perciò, dopo iniezione sottocutanea, una più lunga durata di azione.
A questo riguardo i parametri di cui occorre tenere conto sono tre: tempo di inizio dell’azione, tempo di
massima attività, e durata totale dell’azione. Esistono molti tipi di insulina, ma schematicamente vengono
raccolti in tre categorie: a breve durata, intermedie e a lunga durata.

Ú Le insuline a breve durata di solito iniziano ad agire entro 30 min, hanno il massimo di attività entro 2-4
ore ed agiscono in totale per 6-8 ore. In questo gruppo viene anche classificata la cosiddetta insulina
semilenta, che agisce entro 1 ora, ha massimo di attività entro 4-6 ore e durata d’azione di circa 12 ore.
Ú Le insuline a durata intermedia hanno inizio di attività entro 1-2 ore, massimo d’azione tra 5-8 ore per
alcune e 6-10 ore per altre, e durata di circa 18-24 ore.
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Ú Le insuline a durata lunga hanno per lo più inizio d’attività entro 3 ore, massimo d’azione tra 8-12 ore
(anche di più per certe forme), e durata di circa 30-40 ore per alcune e 60-80 ore per altre (cosiddette insuline
ultralente, complessate con lo zinco).
Solo l’insulina cristallina (a breve durata) può essere somministrata endovena, ed in questo caso la sua
emivita plasmatica è così breve che è bene che venga impiegata la infusione continua. Di solito l’insulina è
somministrata per via sottocutanea (è possibile anche quella intramuscolare, ma la durata d’azione è minore)
e a questo tipo di somministrazione si riferiscono le durate d’azione di cui abbiamo parlato.

Protocolli
Il migliore protocolli è tre dosi di insulina rapida prima dei pasti principali (colazione, pranzo e cena), e una
dose di insulina miscelata (80% lenta e 20% rapida) alle ore 23, per la notte, e per evitare una iperglicemia
da rimbalzo al mattino per fenomeni di ipoglicemia notturnal

3. Antidiabetici orali. I più importanti antidiabetici orali appartengono alla classe delle solfaniluree e sono
indicati in pazienti con funzionalità residua delle cellule, e perciò praticamente solo in diabetici di tipo II che
non sono in equilibrio metabolico con i soli provvedimenti dietetici. L’azione di questi farmaci è duplice: da
un lato sensibilizzano le cellule agli effetti stimolanti del glucosio ematico ai fini della secrezione di insulina,
da un altro agiscono sui recettori periferici dell’insulina rendendo le cellule più sensibili a questo ormone.
Meno importanti sono i farmaci della classe delle bi-guanidi come la metformina, che possono essere
efficaci anche in assenza di una secrezione insulinica residua, e perciò tanto nei diabetici di tipo I che in
quelli di tipo II ma che in pra-tica vengono adoperati solo in una frazione di questi ultimi, in associazione
alle solfaniluree, allo scopo di potenziarne l’azione. Le biguanidi abbassano la glicemia con vari
meccanismi: riducono il trasporto di glucosio ed aminoacidi attraverso la parete intestinale, inibiscono la
gliconeogenesi epatica e incrementano la glicolisi nei tessuti extraepatici. Hanno l’inconveniente di
aumentare la produzione di acido lattico da parte dei tessuti e perciò sono controindicati in corso di
coronaropatie o insufficienze arteriose periferiche. In casi estremi la produzione di acido lattico può essere di
tale entità da condurre a grave acidosi metabolica (coma lattacidemico).

Infine in taluni casi viene usato l’acarbosio, che è un inibitore della glucosidasi intestinale che idrolizza gli
zuccheri e ne permette un più facile assorbimento.

Glitazoni: farmaci che diminuiscono la resistenza periferica all’insulina. Sono farmaci molto nuovi e
potenti, che potenziando l’effetto dell’insulina residua ritardano efficacemente la progressione del diabete,
specie quello di tipo 2 e della sindrome plurimetabolica. L’effetto avverso principale è la epatotossicità.

Trapianto di insule pancreatiche: questo protocollo può essere importante per quelle forme di diabete
insorte in seguito a danni vascolari del pancreas, neoplasie o altre cause secondarie di diabete mellito. Il
trapianto di pancres esocrino pone dei problemi aggiuntivi, per via del controllo della secrezione enzimatica
della ghiandola. Si preferisce quindi il trapianto delle sole insule, più efficace. Le insule trapiantate vengono
a volte incapsulate per renderle inerti, e sono “programmate” per rilasciare un quantitativo costante di
insulina in grado soddisfare le necessità basali del paziente. In genere, per le complicanze dovute alla terapia
immunosoppressiva, viene fatto il trapianto solo nei pazienti che necessitano anche del trapianto di rene.
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CAP 7 PATOLOGIE DEL RENE


INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
Si tratta di una sindrome clinica che riconosce diverse cause eziologiche. Sul piano clinico è caratterizzata da
due aspetti principali:
Progressiva e rapida (ore o settimane) riduzione del VFG fino a < 500 ml/24h
Accumulo di cataboliti con aumento dell’azotemia e della creatininemia (indice più sensibile perché
l’azoto è influenzato dall’ingresso di urea).

Classicamente si distingue:
→ Insufficienza postrenale: ostruzioni neoplastiche o litiasiche
→ Insufficienza renale parenchimale: ischemia, vasocostrizione, danneggiamento tubulare, malattie dei
grossi vasi, glomerulonefriti
→ Insufficienza prerenale: diminuzione critica del VFG per via di un ipoafflusso ematico al rene (shock,
emorragia, vasocostrizione…)

In genere, l’insufficienza prerenale tende a trasformarsi in una parenchimale: all’inizio infatti la stimolazione
dell’ipotensione sistemica raggiunge i barocettori aortici e carotidei, e provocano l’attivazione del sistema
nervoso simpatico. Nel rene la pressione è altrettanto bassa, e questo, assieme allo stimolo dell’adrenergico,
provoca rilascio di renina, e quindi angiotensina II e aldosterone.
L’effetto è:
Vasocostrizione sistemica e shunt dei circoli “non essenziali” (cute e splacnici)
Contrazione della diuresi renale (adrenalina) e della perdita di sali
Stimolazione della sete e del desiderio di acqua (sete del ferito)
Diminuzione della sudorazione

L’angiotensina II provoca costrizione dell’AE, e le PG dilatazione dell’afferente: questi meccanismi messi in


atto dal rene come sistema di autoregolazione preservano la pressione di filtrazione. Inoltre impediscono che
non arrivi sangue ai tubuli, e che si raggiunga una concentrazione tossica di metaboliti nella preurina.

Questo meccanismo di compenso ha un limite intrinseco che comincia a manifestarsi attorno agli 80 mmHg,
e che è dovuto alla progressiva diminuzione della pressione dell’afferente. Nei soggetti anziani, già a questi
livelli pressori è possibile che l’insufficienza prerenale, che per sua definizione prevede la presenza di una
struttura renale intatta, si trasformi in insufficienza parenchimale.
L’utilizzo di farmaci inibitori delle PG (FANS) e di ace-inibitori in queste situazioni è molto pericoloso.

L’ischemia renale provoca deplezione di ATP, con diminuzione di attività Na+/K+, quindi rigonfiamento
cellulare e accumulo di Ca++ intracellulare.
Clinica
Sindrome uremica: da incapacità di eliminare le scorie azotate
Espansione del volume extracellulare: inevitabile conseguenza della ridotta escrezione di acqua e di sodio.
Si formano edemi, prima declivi poi l’anasarca, ascite, edema polmonare, ICC, alterazioni neurologiche,
convulsioni
Iperkaliemia: il potassio negli anurici aumenta di 0,05 mmol/l al giorno. Acidosi metabolica concomitante
può aggravare la fuoriuscita del potassio dalle cellule, rabdiomilisi ed emolisi possono ulteriormente far
salire alle stelle la potassiemia. La complicazioni più frequente e temuta sono le aritmie
Acidosi metabolica: da impossibilità di eliminazione degli acidi fissi e per ↓NaHCO3
Iperfosfatemia: quasi costante, può portare a deposizione metastatica di fosfato di calcio per superamento
del prodotto di solubilità
Anemia: da ↓EPO, emolisi da ↑cataboliti tossici, emodulizione e lisi osmotica delle emazie.
Leucocitosi e trombocitopenia: da infezioni, stress, malattie concomitanti la prima, da perdita della
funzione midollare e lisi osmotica la seconda
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Infezioni: si presentano nel 50-75% dei casi e sono alla base della morte di 2/3 dei pazienti con IRA, non si
capisce perché: ipotesi sono l’accanimento iatrogeno (cateteri, iniezioni, ventilazione assistita), e la
diminuzione dell’attività immunitaria per il liberamento di glucocorticoidi.
Complicanze cardiache
Sanguinamento GE
Sindrome uremica
Diagnosi
Diagnosi differenziale fra IRA e IRC: importante la presenza di reperti come anemia, rene grinzo,
osteodistrofia che indicano una IRC per via della carenza di EPO e di D3 dovute alla presenza di una
insufficienza renale di lunga durata. Gli elementi suggestivi di IRA sono gli elevati livelli di
creatinina e l’elevata azotemia, che si sono incrementati di recente.
Anamnesi: sete, ipotensione ortostatica, tachicardia, ridotta pressione venosa centrale, cianosi e ridotta
sudorazione sono suggestivi di IRA ischemica. Questa si mantiene anche se viene ripristinata la
volemia, come spiegato, se il danno al tubulo è consistente, per almeno una settimana. Importante
domandare l’esposizioni a farmaci e sostanze in grado di provoca una IRA tossica, la presenza di
infezioni e di malattie sistemiche (LES, mieloma) in grado di dare una tubulopatia interstiziale.
Cause particolari: sebbene l’insufficienza prerenale e nefrotossica siano le due cause che occupano ilm
90% della casistica, si possono avere altre forme, che possono essere indagate osservando:
Dolore lombare → possibile occlusione della arteria o vena renale / distensione della capsula
Noduli, livido reticularis, ischemia digitale → indizio di forme ateroemboliche
Sindorme nefritica, edema, ipoproteinemia → indicazione di GN
Ipertensione elevata, danni da ipertensione ad altri organi → ipertensione maligna

E’ importante anche valutare quelle condizioni (ritenzione vescicale, calcolosi, dolore lombare da
distensione del sitema collettore, indurimento della prostata, ematuria capricciosa, dolore a colica) che
possono indicare una ostruzione acuta.
Esame urino
Importante la distinzione del sedimento urinario:
Povero o inattivo: sedimento privo di cellule infiammatorie, che non contiene frammenti di cellule
necrotiche, ma è formato da sostanze presenti nelle urine che si sono aggregate, come la proteina di
Tam Horsfall, o le catene leggere. Indica che la causa è una sostanza che ha superato la solubilità nel
tubulo, ma che non c’è danno ischemico o tossico. In realtà si può avere, in determinate condizioni,
un sedimento povero anche in condizioni di danno ischemico
Attivo: sono quelli contenenti detriti cellulari, che orientano verso una origine ischemica o tossica. Si ha
spesso anche una modesta proteinuria (<1g/die) che non riflette un danno di filtrazione, ma uno
scarso riassorbimento.
Cilindri eritrocitari: indicano un danno glomerulare acuto con ematuria. Meno spesso sono indice di
nefrite tubulo interstiziale acuta
Cilindri leucocitari e granuloso: indicativi di nefrite tubulo interstiziale
Cristalli di urati: possono essere dovuti alla concentrazione plasmatica e quindi indicare una IRA
prerenale, ma anche una nefropatia da urati
Proteinuria > 1g/24h: orienta verso una nefrite o verso la nefropatia da catene leggere del mieloma. In
questi casi è necessario esaminare le proteine con stik particolari che distinguono le catene leggere
dall’albumina. Ricordare che il trattamento con COX inibitori delle sindromi infiammatorie
glomerulari e interstiziali può provocare proteinuria
Indici di danno renale
Frazione di escrezione del sodio (FeNa): rapporto fra la clearance del sodio e quella della creatinina.
Nella IRA prerenale il sodio è avidamente riassorbito per mantenere la volemia, e quindi la FeNa
scende (< 1%, spesso <0,1%). Se il danno invece è tubulare, il paziente non riesce a riassorbire sodio,
e quindi la FeNa è sempre superiore a 1%. Molto simile, anche se calcolato diversamente, è l’indice
di insufficienza renale, che mette in relazione la creatinina plasmatica, quella urinaria, e l’escrezione
di sodio. E’ un po’ più sensibile
Indici di densità urinaria e concentrazione di sodio urinaria: sono poco dirimenti nella diagnosi
differenziale fra IRA pre e post renale.
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Creatinina: indice più affidabile di IR, non subisce fluttuazioni in corso di aumento della concentrazione
di urea, come invece avviene per l’azotemia. Ha una correlazione temporale molto rapida con la
funzione emodinamica. Così è possibile differenziare le cause rapide di IRA (ischemia renale,
embolia), da quelle più lente (esposizione a mdc, farmaci tossici), osservando le variazioni della
creatinina nel tempo.
Indici di rabdomiolisi: K+, fosfati, ipocalcemia, ↑CK,
Radiologia
ECO, e alternativamente RX e TC, sono mezzi abbastanza efficaci per osservare una dilatazione del tratto
urinario dovuta a calcoli, ostruzioni o altro. Un’urografia deve essere evitata per la possibilità di aggravare
significativamente l’IRA per l’esposizione al mdc.
L’angiografia, meglio di ecodoppler, evidenzia embolizzazioni e ostruzioni vascolari.
Biopsia renale
Serve per la diagnosi di forme non prerenali e non ostruttive, non chiare, che se diagnosticate esattamente
possono rispondere ad una terapia specifica:
Sindrome di Goodpasture
GN necrotizzanti
Vasculiti
Sindrome uremico-emolitica
Porpora tromboembolica trombocitopenica
LES
Terapia
La mortalità dell’IRA è nel complesso il 50%. Questo avviene specialmente per la MOF. La naturale
progressione dell’IR è l’uremia.
La terapia viene distinta in prevenzione, terapia causale (specifica), terapia conservativa, terapia
sostituitiva
Prevenzione
Siccome la maggior parte delle IR è di tipo ischemico, da degenerazione dell’ipovolamia, il monitoraggio
delle funzioni vitali dei pazienti a rischio, specie dopo gli interventi chirurgici, è in grado di impedire il
verificarsi di molti casi.
Importante è anche l’uso dei farmaci implicati nell’IR nefrotossica con molta cautela nei pazienti a rischio. A
questo proposito è importante, in questi pazienti, prevenire l’ipovolemia, e promuovere l’eliminazione attiva
dei farmaci implicati tramite alcalinizzazione delle urine.
Terapie specifiche
Ostruzione: rimozione rapida delle cause, o se non è possibile, applicazione di ureterostomia o nefrostomia
Ischemia: rimozione rapida delle cause permette il non verificarsi dell’IR Importante la reinfusione di
liquidi simili a quelli persi (salina nelle perdite di plasma, come ustioni e pancreatiti, e globuli rossi
concentrati nelle emorragie).
Rimozione di fattori infettivi, farmacologici, neoplasie. Trattamento con glucocorticoidi delle forme
infiammatorie
Rimozione delle ostruzioni dei grandi vasi o trattamento dell’ostruzione dei piccoli vasi
Trattamento delle GN acute
Terapia conservativa
Controllo del bilancio idrico → diminuzione dell’apporto idrico per prevenire l’iperidratazione
Controllo elettrolitico, specie sodio e potassio
Controllo equilibrio acido-base
Apporto calorico e proteico adeguato
Controllo dell’Hb ed eventualmente trasfusioni
Terapia sostitutiva
[sostituzione temporanea delle funzioni renali]
Si basa essenzialmente sulle varie modalità di dialisi:
Emodialisi: preferita in quei pazienti per cui l’accesso al peritoneo può essere complicato (ad esempio in
quelli in cui è insorta IRA dopo un intervento di chirurgia addominale). Può essere intermittente, o se
non è sufficiente, continua, con uno shunt artero-venoso (in cui la P plasmatica del paziente genera
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un ultrafiltrato attraverso una membrana artificiale), oppure veno-venoso (con un catetere a doppio
lume, con una pompa che genera la pressione necessaria)
Dialisi peritoneale: preferita in quei pazienti con funzione emodinamica instabile. Il peritoneo viene
utilizzato come membrana, ed è ugualmente efficace a quella ematica
Plasmaferesi: rimozione della parte liquida del sangue (plasma), importante nella rimozione di tossici,
soprattutto veleni da funghi.
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
La progressione di un danno renale perpetrato per lungo tempo supera le capacità di recupero dell’organo, e
porta alla fine a produrre un danno irreversibile. Questo è preceduto da una fase di ipertrofia funzionale dei
glomeruli residui, che però alla fine conduce inevitabilmente alla loro sclerosi.

Fattori associati di progressione: (incrementano la rapidità di insorgenza)


Ipertensione: fattore prognostico sfavorevole primario, per via del ruolo importantissimo della sistemica
nel determinare la PFG e quindi il quantitativo di proteine filtrate.
Durata e grado di insufficienza renale
Dieta: il contenuto di proteine è essenziale. Per un rene normale non fa praticamente differenza, ma per
il rene insufficiente è un discriminante fondamentale.
Proteinuria (aumenta il lavoro tubulare di riassorbimento e ne accelera la distruzione)
Età e sesso (sfavoriti i maschi, per le differenze di alimentazione, più carne, più sale)
Deposizione di calcio e acido urico
Dislipidemia
Alterazioni della coagulazione
Eventi iatrogeni (chirurgia, cateterismo)
Fattori psicologici

La progressiva perdita di nefroni provoca un sovraccarico funzionale dei nefroni residui, con una
progressione verso l’IRC sempre più rapida.
Clinica
l grado di compromissione renale è inversamente proporzionale al numero di nefroni residui, perciò
l’insufficienza renale può essere classificata in stadi progressivi:
IRC iniziale: riduzione della riserva renale, non si osservano segni laboratoristici (FG >30-50%)
IRC moderata: segni iniziali di scompenso quali iperazotemia e ipercreatinemia. Iniziano segni di
alterazione dell’escrezione di acqua e della capacità di concentrare l’urina in caso di riduzione
dell’apporto idrico (FG >25-35%). Iniziano alterazioni di:
Acido urico
Fosfati
Ca++
H+
IRC grave: compaiono alterazioni biochimico metaboliche di uremia (FG >20-25%). Inizia a manifestarsi
una modesta acidosi metabolica. Nei nefroni residui la capacità di concentrare l’ammonio e quindi di
eliminare acidi fissi aumenta molto, cosa che permette di reggere l’equilibrio del pH a lungo.
Iniziano le alterazioni dell’escrezione dei sali meglio eliminati dal rene, come:
Na+
K+
IRC avanzata: sintomatologia uremica iniziale (FG <20%)
IRC terminale: sindrome uremica

A partire dallo stadio di IRC moderata diminuisce la riserva renale: questo significa che un paziente
completamente asintomatico può improvvisamente, per una situazione concomitante, come ad esempio
una infezione o lo stress, precipitare nell’uremia.
Tutti i tipi di nefropatia possono potenzialmente evolvere nell’insufficienza renale, ciò che varia è la velocità
di progressione

Gli effetti sul corpo umano di questo progressivo decadimento dipendono essenzialmente da 5 meccanismi:
Ritenzione di tossine uremiche
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Alterazioni idro-elettrolitiche
Alterazione dell’equilibrio acido/base
Alterazioni del metabolismo glicolipidico
Alterazioni ormonali renali (epo, D3, renali), ed extrarenali in reazione agli squilibri elettrolitici (PTH,
Aldosterone, ormoni ipofisari e gonadici)

Il primo e più sensibile indice del deterioramento della funzione renale è, come ricordato, la
creatinina. L’urea risente troppo delle variazioni alimentari del paziente. La diminuzione della funzione
renale è perfettamente proporzionale alla diminuzione della clearance della creatinina (normale: 100 ml/min)
Metabolismo del calcio
L’acidosi, la ritenzione di fosfati, e la significativa ↓D3 porta ad una codnzione di ipocalcemia grave e
persistente.
Si ricorda che l’IRC è una delle più importanti cause di iperparatiroidsmo secondario. Questo provoca una
progressiva degenerazione del tessuto osseo, accompagnata da un aumento della resistenza periferica al
paratormone.
Oltre a questo, il quadro è aggravato dall’utilizzo di alluminio e magnesio che si accumulano nell’organismo
durante la dialisi.

Clinicamente, le alterazioni più evidenti si osservano radiologicamente, e rappresentano 3 quadri


fondamentali:
Osteite fibroso-cistica: erosioni e riassorbimento osseo sotto il periostio, prodotte dall’iperparatiroidismo
secondario.
Rachitismo nutrizionale infantile: detto anche rachitismo renale, caratterizzato da allargamento delle
bande di tessuto osteoide alla linea epifisaria di accrescimento, che indica un ritardo di osseificazione
Osteosclerosi: aumentata densità ossea ai margini inferiori e superiori delle vertebre (quadro della
colonna a striscie)

Dal punto di vista sintomatico abbiamo invece:


Fratture spontenee: di lenta e difficile guarigione, interessano prima di tutto le coste, se non vengono
trattate prima
Precipitazione di fosfati di calcio a livello di tutti i tessuti: avviene per prodotto di solubilità molto alto
(>70). Normalmente il prodotto di solubilità del Ca++ e fosfato è 3-10.
Dolori scleletrici
Debolezza muscolare (ipocalcemia)
Prurito
Deformità ossea
Ritardo di crescita nei bambini
Rottura dei tendini
Sclerosi ossea
Impotenza sessuale
Alterazione del SNC, MO, cuore
Calcificazioni vascolari
Depositi di calcio nel sottucute → ulcere cutanee

Alterazioni cardiovascolari
La ritenzione dei liquidi in corso di uremia porta alla produzione di ICC e di edema polmonare. Questa,
come avviene per la pancreatite, può avvenire anche in assenza di significative alterazioni della volemia, per
alterazioni della permeabilità capillare, da imputare alla presenza in circolo di sostanze dette “tossine
uremiche”, che discuteremo dopo, e che sono sostanzialmente cataboliti non depurati dal rene.
Frequente anche l’ipertensione, comunissima complicanza, è dovuta principalmente all’ipervolemia e
all’aumento di renina. La dialisi è di solito sufficiente a controllarla. Spesso l’ipertensione prolungata
provoca cardiomiopatia dilatativa, dovuta anche alla presenza di tossine nel plasma.
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Una pericardite uremica si verifica in praticamente tutti i pazienti non dializzati, mentre con la dialisi
diventa una evenienza ranra.

L’anemia, normocromica normocitica, è invece una complicazione molto frequente, dovuta ad un insieme
di fattori:
↓ EPO (molto importante)
Emolisi intravascolare uremica (meno importante)
Presenza di sostanze inibitrici dell’eritropoiesi che deprimono la funzione midollare
Sanguinamento cronico da gastroenterite uremica (vedi)
La risoluzione dell’anemia è importante per il miglioramento delle condizioni di vita del paziente.

Infine, alterazione CV frequente è quella a carico dell’emostasi. La fragilità capillare e la tendenza al


sanguinamento rendono molto frequenti le emorragie digerenti, intracraniche o del sacco pericardico.
Le alterazioni che portano a questo stato sono:
↓ del fattore 3 della coagulazione, dovuta all’aumento di guanidilsuccidina (una delle tossine uremiche,
vedi oltre)
Alterazioni dell’aggregazione e dell’adesitività piastrinica, dovute alla presenza di tossine plasmatiche
Aumento del tempo di protrombina
Alterazioni neuromuscolari
Alterazioni della memoria, ottundimento, insonnia sono fra i sintomi più precoci.
Irritabilità, perdita dell’abituale comportamento
Tremori, incoordinazione, crampi, singhiozzo
Asterixis, mioclono, corea e stupor sono tipici della uremia terminale

La neuropatia periferica è precoce, e inizia alle gambe con un senso di fastidio e di prurito, a cui segue
irrequietezza motoria (sindorme delle gambe senza riposo) e senso di fastidio ai piedi e alle gambe. In
seguito si ha la perdita dei riflessi osteo-tendinei, e infine la tetraplegia.
Per questo i primi segni di compromissione neuromuscolare sono da considerare una indicazione al
trapianto renale.

La demenza dialitica è una condizione dei pazienti che sono in dialisi da lungo tempo (aprassia del
linguaggio, mioclono, demenza e convulsioni), dovuta all’alluminio.
Altre alterazioni
Aumento della suscettibilità alle infezioni: si hanno alterazioni importanti della produzione linfocitaria
e danni alle strutture linfonodali. Alle infezioni segue una curva termica ridotta, per alterazioni della
funzione ipotalamica della regolazione della curva termica. Importante anche il consumo del
complemento per l’attivazione impropria contro le membrane artificiali nei dializzati.
Gastroenterite uremica: nausea, vomito, anoressia e sanguinamento intestinale sono le condizioni più
frequentemente associate a uremia terminale. La riduzione dell’uremia previene la nausea e il
vomito. L’alito uremico anche è una complicazione frequente. Importante anche l’ulcera peptica,
dovuto sia ad un incremento di gastrina che ad un aumento di HP. Associazione fra IRC e
diverticolosi del colon.
Alterazioni metaboliche:
Tirosina, aldosterone, cortisolo sono alterati
↓ notevole degli estrogeni (amenorrea precoce nell’uremia)
Bassi livelli di T, impotenza
Alterazioni della maturazione sessuale degli adolescenti
Ipotermia: forse inibizione della Na/K ATPasi da parte di qualche tossina uremica
Lieve intolleranza al glucosio (pseudodiabete uremico), che non da in genere iperglicemia a
digiuno
Ridotta tolleranza alle proteine: incapacità di eliminare i prodotti del metabolismo delle
proteine.
↑ trigliceridi, ↓ HDL, colesterolo di solito normale, ↑ Lp(A). Un motivo è l’inibizione della
lipoproteinlipasi A da parte delle tossine uremiche, che non viene corretta in modo
significativo dalla dialisi
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Alterazioni elettrolitiche:
Sodio: risulta essenzialmente una ridotta tolleranza. Di per sé non si verificano alterazioni della
volemia significative, ma se si assume sale o un carico di liquidi, il rene può non essere in
grado di smaltirli, e allora si creano ICC e edema polmonare. Un introito di liquidi di 500
ml/die è ben tollerato. Anche i meccanismi di risparmio di sodio e acqua sono
compromessi, e quindi una perdita eccessiva (sudorazione, vomito, diarrea) possono
condurre alla disidratazione
Potassio: finchè la VFG rimane al di sopra dei 10 ml/min, di solito non si hanno alterazioni, a
meno che vi sia un carico endogeno (emolisi, infezioni) o esogeno. La mancanza di
iperpotassiemia si osserva fino alle fasi finali dell’uremia, ed è dovuta all’aldosterone che
riesce a mantenere l’eliminazione di potassio elevata nel colon. Per questa ridotta riserva, si
devono usare con cautela:
Diuretici risparmiatori di potassio
Ciclosporina
Beta-bloccanti
Acidosi metabolica: comune e inevitabile man mano che progredisce il danno renale.
L’assunzione di citrato o bicarbonato di sodio sono spesso sufficienti a correggere l’acidosi.
Alterazioni dermatologiche:
Anemia → pallore
Ecchimosi ed ematomi → difetti dell’emostasi
Prurito, lesioni da grattamento → calcificazioni metastatiche
Atrofia cutanea → malnutrizione da anoressia
Secchezza, sottigliezza della cute → disidratazione
La sindrome uremico-emolitica
Le numerose complicazioni che si sono descritte si manifestano nel modo più grave alla fine dell’IRC,
formando nel complesso la sindrome uremica. Questa, sul piano clinico è caratterizzata da:
Acidosi metabolica scompensata
Alterazioni elettrolitiche (iperpotassiemia, ipercalcemia, ritensione di sodio, ipervolemia)
Alterazioni neurologiche fino al coma
Brina uremica, marcata anemia ed emolisi, alito uremico
Ipertensione, alterazioni ormonali (soprattutto PTH)
↑ creatinemia e azotemia

Responsabili di questa condizione sono le tossine uremiche, prodotti del metabolismo degli aminoacidi che
non sono eliminabili se non dal rene . Fra le più importanti:
Acido guanidinsuccinico → interferenza con la coagulazione
Sarcosina e metilguanidina → metabolita della creatinina
Terapia
Si tratta di una serie di misure conservative che vengono instaurate precocemente per controllare quei fattori
di rischio che possono influenzare la progressione della malattia. A questi protocolli devono essere affiancate
le misure preventive nei confronti delle cause eziologiche (soprattutto diabete ed ipertensione) e la cura della
malattie che possono progredire a IR.

ACE-inibitori: trattamento dell’ipertensione, che ha significato sia preventivo che terapeutico. La


diminuzione di angiotensina fa ridurre la PFG e quindi diminuisce la proteinuria. Essendo la PFG il
momento principale della patogenesi della malattia, la terapia è molto efficace.
Restrizioni dietetiche: diminuzione dell’apporto di Na+ (controllo ipertensione), ma anche di fosfato e di
calcio nelle fasi avanzate. La dieta ipoproteica previene l’iperparatiroidismo. Il motivo è che
diminuisce l’apporto di fosfati, e siccome il compenso del PTH avviene non per il calcio, ma per il
fosforo, non si verifica aumento di PTH.
Idrossido di alluminio: lega il fosfato in eccesso. Effetti collaterali sul metabolismo osseo. Non
associare con la dialisi
Carbonato di Ca++: si da per os. Una parte del calcio si libera nello stomaco e viene assorbito, e previene
l’ipercalcemia. Il calcio in eccesso si lega nell’intestino ai fosfati e ne diminuisce l’assorbimento.
Ferro ed EPO: correzione dell’anemia
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Destrosio-insulina o resine a scambio ionico: correzione dell’iperkaliemia. Restrizione degli alimenti


contenti potassio. No ace inibitori e beta bloccanti
Diuretici: edema. Furosemide a forti dosi, eliminano potassio, sodio e acqua in eccesso. Può essere
necessario ricorrere ai farmaci detti sopra se la secrezione di potassio non è soddisfacente.
Allopurinolo: solo se esiste il rischio concreto di gotta.
CALCOLOSI URINARIA
Il calcolo è una concrezione formata da sostanze organiche o inorganiche che prendono origine talvolta nei
serbatoi o nei canali escretori dell’apparato urinario.
Alcuni fattori sembrano legati all’aumento della calcolosi:
Razza (aumento in popolazione euroasiatica)
Età (3°-5° decade)
Sesso (M 3:1)
Ereditarietà (per lo più nella calcolosi uratica, vedi)
Geografia (USA, Europa, India)
Clima (alte temperature, clima secco Æ disidratazione)
Dieta (calcio, ossalati, dieta ipeproteica, scarso apporto idrico)

Ci sono 5 tipi di calcoli che hanno alla base della loro genesi molti meccanismi, in parecchi casi comuni:
Calcoli di calcio: ossalato di calcio, fosfato di calcio, carbonato di calcio, misti 65%
Calcoli di urea 23%
Calcoli fosfo-amino-magnesiaci: legati alle infezioni, in diminuzione 2,5%
Calcoli cistinici 0,5%
Calcoli misti: di solito infezione sopra un nucleo di calcio o urato 9%
Eziologia
Litiasi da ipercalciuria
Deriva dalla eccessiva escrezione di Ca++ nelle urine.
Saturazione: ipercalciuria o iperuricemia
Diminuzione del volume urinario
Alterazione del pH (acidificazione → precipitazione dei sali)
Deficit di citrati e di sali di magnesio
Assorbitiva: in corso di dieta ad alto contenuto di calcio, ipervitaminosi D, ipofosfatemia. Il calcio viene
assorbito in eccesso nell’intestino, e il surplus viene escreto nel rene.
Perdita renale: mancato riassorbimento di calcio nel rene (ad esempio per deficit di PTH). In questo caso
avremo ipocalcemia e calciuria.
Danni primitivi dei sistemi di trasporto: come nella mancanza di PTH si ha deficit di riassorbimento
dai tubuli e calciuria, ma qui la ipocalcemia è prevenuta dal PTH, che aumenta il riassorbimento
osseo e intestinale. In questo modo, il calcio nel rene aumenta ancora.
Secondaria:
Iperparatiroidismo
Ingestione eccessiva di carboidrati e glucosio
Patologie varie con decalcificazione ossea
Candidiosi, neoplasie maligne metastatizzanti alle ossa,
Mieloma multiplo, leucemia, linfoma,
Ipertiroidismo, intossicazione da vitamina D
Sarcoidosi (aumento dell’assorbimento intestinale)
Cushing e intossicazione da glucocorticoidi (aumento del riassorbimento osseo)
Litiasi da iperossaluria
Primitiva: difetto enzimatico-metabolico

Secondaria :
Aumento assorbimento di ossalato dall’intestino:
Enterite regionale
Morbo celiaco
Malattie croniche pancreatiche o biliari
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Resezione ileale
Bypass ileali
Eccessivo apporto di ossalato alimentare (cioccolata)
Alterato rapporto Ca++/ossalato nella dieta
Iatrogeno (una volta si dava fosfato di cellulosa per diminuire la concentrazione di calcio)
↑ produzione endogena di ossalato
Litiasi da iperuricosuria
I calcoli di urato sono di solito molto piccoli, e quindi la calcolosi vera e propria è rara. Si ha più spesso la
formazione di una fine granulazione nei depositi dell’urina (renella) sui quali si depositano poi però cristalli
di calcio.
Si può avere indipendentemente dall’aumento della produzione di purine:
Eccesso di proteine nella dieta
Farmaci uricosurici
Iporuicemia da tubulopatia urato-disperdente
Sindrome di Lesh-Nyhan
Deficit selettivo del riassorbimento tubulare di acido urico (molti diuretici e alcuni antibiotici sono escreti
con lo stesso trasportatore degli urati e possono dare competizione)
Deficit non selettivo come nella malattia di Fanconi, in cui diminuiscono le capacità di riassorbimento di
tutto il tubulo prossimale (nefrone a collo di cigno)

Da aumento di produzione di purine:


Disordini mieloproliferativi (eccessiva produzione di purine)
Vari disordini enzimatici
Litiasi cistinica
La cisteinuria, una malattia del metabolismo in cui non si ha riassorbimento tubulare della cisteina, produce
anche calcolosi urinaria. Questo tipo di calcoli si hanno solo nei portatori di questa malattia, a volte anche
negli omozigoti. Alti aminoacidi che sono eliminati in eccesso con le urine sono troppo solubili per formare
calcoli.
Litiasi infettiva
Due sono i meccanismi alla base della formazione di calcoli durante le infezioni del tratto urinario:
Germi urealitici Æ scissione dell’urea Æ radicali ammonio Æ microcristalli di struvite Æ
sovrasaturazione urinaria Æ calcolosi. L’ammonio libero alcalinizza le urine facilitando il fenomeno.
Reazione immunitaria Æ mucoproteine Æ polimerizzazione Æ matrice proteica Æ nucleazione
eterogenea Æ calcolosi

I calcoli che si formano sono detti racemosi, a corna di cervo, e spesso sono lo stampo delle vie urinarie.
Clinica
I calcoli hanno varie sedi a seconda delle quali si hanno vari quadri sintomatologici:
Rene: calici, pelvi Æ stenosi della giunzione pielo-ureterale
Ureteri: calcoli di origine renali , più raramente primitiviÆ ureterocele, ectopia, stenosi, neoplasie,
infezioni, compressione
Vescica: calcoli di origine ureterale o vescicale (se presenti alterazioni del detrusore o lesioni
neurologiche)
Uretra
Prostata

I sintomi più frequenti della calcolosi sono:


Colica reno ureterale: il dolore si presenta in modo gravativo quando il calcolo provoca la distensione
delle vie escretrici e della capsula renale per via del ristagno di urina. Invece si presenta a spasmi
quando la muscolatura si contrae cercando di vincere l’ostruzione. Il dolore è diffuso al fianco, e
irradia all’inguine e allo scroto (o alle grandi labbra).
Ematuria macroscopica: presente in circa 1/3 dei casi, a volte costituisce la sola manifestazione clinica.
In genere la microematuria c’è sempre, mentre quella macroscopica spesso segue la colica. A
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differenza delle neoplasie delle alte vie escretrici, c’è prima dolore e poi sangue (nelle neoplasie il
dolore è provocato dai coaguli che dopo un sanguinamento si accumulano nell’uretere).
Pollachiuria, urgenza minzionale, stranguria: questi disturbi urinari si hanno solo se il calcolo è
abbastanza basso da essere vicino alla vescica.
I sintomi dolorosi e l’ematuria si aggravano dopo una passeggiata, o una gita in macchina
Diagnosi di calcolosi renale
Anamnesi
Esame obiettivo: massa palpabile da idronefrosi (raro), dolorabilità a:
Giordano
Punto prevertebrale
Punto pielocostale
Punto ureterale superiore ed inferiore
Esami di laboratorio
L’esame delle urine rileva una microematuria eccettuati i casi in cui ci sia ostruzione completa del tratto
urinario. Presente sempre una modesta leucocituria. L’osservazione diretta al microscopio dei cristalli a volte
permette la diagnosi del tipo di calcolo.
Il dosaggio urinario dei sali da alcune indicazioni:
Uricosuria → calcoli di urato
Iperossaluria → calcoli di ossalato
Cistinuria → calcoli di cistina
Aumento di ammonio (< 50 mEq/24h), urinocoltura positiva → infezione
Aspetto radiografico
La radiografia diretta addome, in varie proiezioni per differenziare i calcoli renali da quelli biliari e dai
linfonodi, riesce ad identificare accuratamente tutti i calcoli radiopachi. L’opacità dei diversi tipi di calcoli è
variabile:
Radio opachi: fosfato di calcio, ossalato di calcio, carbonato di calcio, calcoli misti (UTI)
Debolmente opachi: fosfato di ammonio-magnesio (struvite), cisteina
Trasparenti: urato, xantinici, ammonio
Aspetto ecografico
All’ecografia, ogni calcolo che sia trasparente o meno respinge efficacemente gli ultrasuoni, producendo al
di sotto di esso un cono d’ombra facilmente identificabile.
Altri esami
Urografia: permette di raccogliere molte informazioni sulla posizione del calcolo (ma non sulla natura) e
di effettuare diagnosi differenziale con altre affezioni litiasiche delle vie biliari. Non deve essere
eseguita durante o dopo una colica renale, perché il mezzo di contrasto aggrava la distensione di esse.
Viene utilizzata essenzialmente per conoscere meglio il campo di indagine ed evidenziare eventuali
anomalie anatomiche che possono aver contribuito alla genesi del calcolo.
Angiografia: utile per l’identificazione di malformazioni del rene
TAC: importante per vedere l’estensione di un eventuale processo infiammatorio
Terapia della calcolosi
I presidi si basano sul trattamento e rimozione del calcolo e sul trattamento delle condizioni litogeniche.
Terapia medica dell’episodio acuto
FANS, antispastici, antidolorifici, agenti parasimpaticolitici che diminuiscono la peristalsi delle vie
escretrici. L’utilizzo di antispastici deve essere limitato, ed è meglio usare antidolorifici che non
interferiscono sulla peristalsi, in quanto essa facilita l’eliminazione del calcolo.
Nei pazienti che non hanno una dilatazione eccessiva e che hanno calcoli bassi, è utile anche l’idratazione.
Essa deve essere adeguata e distribuita nelle 24 ore per evitare sovraccarichi.
Terapia medica di elezione
Litiasi calcica: dieta e idratazione (previene le recidive), fosfati, citrati, diuretici tiazidici (promuovono il
riassorbimento di Ca++ nell’ansa di Henle), allopurinolo (previene la nucleazione del calcio sull’acido
urico e promuove l’escrezione di esso)
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Litiasi uratica: dieta a basso contenuto di purine, alcalinizzazione delle urine, inibitori della sintesi di
urati, allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi)
Litiasi ossalica: idratazione, dieta ipossalica, piridossina (favorisce la conversione di ossalato a glicina),
colestiramina nell’ossaluria enterica, somministrazione di calcio orale. Eliminazione di spinaci,
bietole, tè, cacao, noci, vitamina C
Litiasi cistinica: idratazione e alcalinizzazione delle urine
Litiasi da struvite: trattamento antinfettivo con sulfametassazolina + trimetoprim

La profilassi è dietetica e iperidratazione. Eventualmente farmaci che inibiscono l’assorbimento di composti


responsabili di una precedente calcolosi.
Naturalmente devono essere trattate tutte le condizioni predisponenti alla calcolosi.
Terapia chirurgica
Soltanto il 6-8% dei casi non risolvibili con la terapia medica viene indicato per la chirurgia, perché vi sono
terapie non chirurgiche di grande efficacia. La chirurgica è riservata a nefrolitiasi racemose, a calcoli con
sviluppo caliceale, con stenosi degli infundiboli o del giunto pielo-uretrale.
INFEZIONI DELLE VIE URINARIE
Le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono fra le affezioni batteriche più comuni dopo quelle delle vie
respiratorie. La presenza di batteri nel tratto urinario, eccezion fatta per la prima porzione dell’uretra, è
sempre patologica.

Batteriruria: presenza di germi nelle urine di almeno 100.000 unità per ml. Se i germi si riscontrano nelle
urine dopo la loro emissione si parla di contaminazione delle urine per raccolta o conservazione non sterile.

L’infezione urinaria manifesta richiede la presenza contemporanea di batteriuria e di leucocituria, oltre ai


segni clinici di infezione. Circa l’1-3% dei neonati di ambo i sessi ha una batteriuria asintomatica. Nella
stragrande maggioranza dei casi si tratta di batteri intestinali commensali gram - della famiglia delle
enterobatteriacee. Sono poi possibili infezioni da pseudomonas, proteus. Meno frequenti i gram + (strepto e
stafilococco) e i batteri specifici del tratto genitale (gonococco, neisseria, clamidie e micoplasmi).

Frequenti nell’età infantile senza preferenze nei due sessi (nei primissimi anni, il maschio è più a rischio).
Dai 15 ai 40-50 anni sono più frequenti nelle femmine (uretra corta, sbocco vicino all’ano, perdite mestruali
con apporto di sangue che è un terreno di crescita per i germi). I rapporti sessuali favoriscono le infezioni per
la risalita dei germi.
Sopra i 60 anni sono i maschi ad avere la maggior frequenza, per l’incidenza dell’ipertrofia prostatica.

Fattori predisponenti:
Vaso anomalo
Calcolo: non essendo aggredibile dagli antibiotici, il calcolo è una sorgente inesauribile di germi
Uretere retrocavale
Neoplasie
Alterazioni dei meccanismi a valvola della vescica (reflusso)
Ostruzioni congenite del giunto vescico-ureterale
Flogosi
Compressioni estrinseche
Uretrocele
Sbocchi anomali
Aumento del volume prostatico
Brevità dell’uretra femminile
Stitichezza ed errata igiene intima (fenomeni dismicrobici con l’uso eccessivo di prodotti battericidi)
Gravidanza
Attività sessuale

Patogeni:
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I germi gram – (E. Coli, Streptococco fecale, Proteus, Pseudomonas) sono responsabili da soli del 95%
delle infezioni. Importante in questi ceppi è la capacità di aderire alle strutture epiteliali con apposite
CAM che permettono al batterio di resistere al wash-out delle vie urinarie.
Proteus mirabilis: presenza di ureasi, che facilita la formazione di calcoli di struvite

La normalità dell’alvo ha una notevole importanza, in quanto il ristagno delle feci in ampolla ne favorisce
la colonizzazione da parte di patogeni che poi possono trasmettersi all’apparato urinario.
Clinica
Cistite acuta
Vari quadri istologici, fino ad arrivare all’evenienza della gangrena vescicale, gravissima.

Sintomi patognomonici sono:


Pollachiuria
Urgenza minzionale (spesso incontinenza)
Dolore alla minzione (soprattutto nella fase della contrazione finale della vescica)
Tenesmo
Ematuria, ma più rara

La febbre è rara nella cistite. Se presente assieme a sintomi urinari deve far sospettare una infezione delle
alte vie o una prostatite.
La diagnosi differenziale fra cistite e altre infezioni alte dell’apparato urinario è possibile sulla base di due
considerazioni: l’associazione piuria – batteriuria – sintomi urinari c’è solo con interessamento infettivo della
vescica, e la febbre c’è solo con interessamento delle alte vie urinarie.
La piuria senza sintomi urinari può comparire nelle alte infezioni (e si accompagna a febbre), mentre i
sintomi urinari da soli compaiono nelle forme neurogene o nel carcinoma vescicale.
Cistite cronica
Processi infiammatori a lungo decorso in cui si ha l’estensione del processo in profondità nella mucosa della
vescica, con una spiccata evoluzione alla sclerosi. Possono dipendere da diverse condizioni, come la
presenza di germi particolarmente virulenti, o fattori che favoriscono il ristagno in vescica dell’urina.
Oltre alla sclerosi, permane l’arrossamento e la soffusione emorragica della mucosa, e si notato vegetazioni
infiammatorie (pseudopolipi) simili a quelli della colite ulcerosa.

I sintomi della cistite cronica non sono mai di tipo generale infettivo. Localmente ci sono sintomi urinari
simili alla cistite acuta, ma meno intensi:
Dolenzia e dolorabilità poco intensi
Pollachiuria, che se aumenta repentinamente è un segno di evoluzione verso la sclerosi vescicale
Ematuria microscopica
Piuria e batteriuria sempre abbondati

Pielonefrite
Di solito si tratta di colonizzazione ascendente della pelvi da parte dei germi gram – intestinali, ma può
anche essere dovuta alla diffusione dal sangue di batteri, soprattutto nei casi di ischemia renale o di
ostruzioni della via escretrice.

La sintomatologia è di vario tipo:


Sintomi settici generali: febbre, brividi e sudorazione, a intervalli irregolari durante la giornata, associate
ad inappetenza e nausea, e alterazioni della’alvo.
Sintomi urinari:
Dolore vivo alla regione lombare interessata, a volta anche dall’altro lato
Difesa muscolare dal lato interessato
Tenesmo e pollachiuria sono molto meno presenti che nelle infezioni basse
Piuria ed ematuria anche intense
Sintomi di insufficienza renale
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Nel bambino questi sintomi possono essere anche completamente diversi e si può avere febbricola, vago
dolore lombare e anemia.
Nelle pielonefriti croniche i sintomi sono in genere più sfumati con febbricola, vago dolore, disturbi della
minzione e modesta insufficienza renale.
Diagnosi
L La diagnosi eziologica delle infezioni urinarie si avvale di:
Esame urine e del sedimento urinario + urinocoltura: non si deve mai fare l’urinocoltura da sola
Tamponi uretrali
Spermiocoltura
Le raccolte di urina devono essere eseguite in modo scrupoloso per evitare la contaminazione. Il metodo
migliore è quello del mitto intermedio, e poi non si devono superare i 30-60’ dalla raccolta alla semina,
altrimenti si avranno cariche falsamente elevate.

Alcune strisce reattive cambiano colore in presenza di raccolte di leucociti e nitriti nelle urine permettono
un test rapido.
Dip-slide: vetrino contenente un terreno di coltura appropriato che si immerge nelle urine, e poi se vede
se dopo 24 ore si trovano almeno 100.000 colonie per vetrino. Se si trovano meno batteri potrebbero
essere microbi esterni contaminanti (problema ridotto con il mitto intermedio). Se il paziente urina
molto perché beve la soglia di positività può essere abbassata fino a 30.000 colonie. Un valore di
10.000 colonie riscontrato in un paziente che è stato trattato con antibiotici può essere considerato
positivo.
Prove con dischetti con antibiotici: individuazione dell’antibiogramma del patogeno coinvolto

L La diagnosi dei localizzazione si avvale sia della sintomatologia clinica, che quando è chiara orienta
decisamente verso una localizzazione precisa delle infezioni urinarie, sia di indagini dirette e indirette:
Tampone ureterale bilaterale: invasivo, rischio di infezione ascendente
Washout vescicale secondo Fairlet: svuotamento vescicale con catetere, riempimento della vescica con
soluzione antibiotica, che viene rimossa dopo un’ora. In seguito si raccoglie di nuovo l’urina e si fa
la coltura. In caso di infezione alta, l’urina risulta ancora contaminata
Test di dimostrazione nel siero e nelle urine di anticorpi
Dimostrazione di aumento delle proteine immunologiche delle urine (Tamm-Horsfall, β2
microglobulina, isoenzima 5 dell’LDH)
VES, proteina C reattiva

L Infine, la diagnosi patogenetica mira a identificare quelle condizioni che possono favorire le infezioni
urinarie nel paziente:
ecografia
TAC
RMN
RX
Allo scopo di identificare stasi, reflusso, calcolosi e tumori.

L La diagnosi differenziale è importante con le condizioni di leucocitosi asettica. Queste sono


comunemente:
Ostruzione, nefrocalcinosi, malattie tubulointerstiziali
Rene policistico
Anamalie anatomiche
Germi inusuali
Terapia
L La terapia delle infezioni batteriche si avvale di due tipi di presidi: le misure volte alla riduzione della
stasi dell’urina nelle vie urinarie, e la chemioterapia antibatterica vera e propria. Spesso il primo tipo di
intervento, con l’aumento dell’apporto idrico e la minzione completa, riesce a far regredire le infezioni più
lievi, accompagnando soprattutto nella donna una completa e corretta igiene dei genitali dopo il rapporto
sessuale.
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La chemioterapia deve essere mirata e iniziata dopo l’identificazione del patogeno e l’esecuzione
dell’antibiogramma e determinazione della MIC.
La coltura deve essere fatta tenendo conto delle particolari esigenze di crescita di batteri come ureaplasma,
micoplasma e clamidia. Queste colture vanno richieste su preciso sospetto clinico.
Si deve tener conto anche nella scelta dell’antibiotico delle sue caratteristiche di diffusione dal sangue ai vari
tessuti (testicolo e prostata) e della diluizione che esso subisce nelle urine.

Clamidia e ureaplasma Æ macrolidi


Gram - Æ fluorochinoloni, cotrimossaziolo (bactrim)
Rimuovere sempre le eventuali concause di infezione delle vie urinarie

L Condizioni particolari
Gravidanza: per indurre tolleranza al feto che rappresenta un oggetto estraneo, il sistema immunitario si
abbassa. Inoltre il peso dell’utero sulla vescica e sugli ureteri favorisce il ristagno
Infezione da TBC delle vie urinarie: oggi in aumento, l’infezione si diffonde per via ematica o linfatica
(molto raramente si può avere la colonizzazione ascendente dalla vescica ad un rene sano). Si
formano granulomi che possono interessare le vie urinarie (esiti in stenosi, perforazioni o fistole) o
nel parenchima (esito in una condizione in cui il rene appare in zone alternate rilevate e retratte, ed è
sostituito da tessuto caseificato circondato da tralci di reazione fibrosa, detto rene mastice
tubercolare).
GLOMERULONEFRITI ACUTE
Dal punto di vista clinico, conviene sempre distinguere la sintomatologia di queste sindromi a seconda del
tipo di sindrome che provocano (nefrosica o nefritica).

SINDROME NEFRITICA SINDROME NEFROSICA


Ematuria: macroscopica, prevalente (> 5GR/mm3) Proteinuria: prevalente, massiva (> 1g/die)
Proteinuria: < 50 mg/Kg/die Ipoproteinemia: <2,5 g/die
Cilindruria: ialino-granulosa od ematica Edemi diffusi (anasarca) da perdita di proteine
Iperazotemia e ipercreatininemia Ritenzione, oliguria, lieve ematuria
Ipertensione arteriosa
Oliguria ed eventuale ritenzione
Edemi localizzati da ritenzione idrica
Proteinemia normale

Valori patologici:
Ematuria: > 5GR/mm3
Leucocituria: > 5-10 GB/mm3
Proteinuria: lieve fino a 150mg/24h, grave oltre 1g/24 ore
Batteriuria: > 100000 colonie per ml

Ematuria Glomerulare (sindrome nefritica)


Ematuria è l’emissione di sangue e globuli rossi con le urine. In età pediatrica questa è una condizione molto
più frequente che nell’età adulta.
Pertanto, nel bambino si considera come una anomalia urinaria asintomatica quando non vi siano altri segni o
sintomi suggestivi di sindromi a carico di altri organi/apparati.

In prima istanza è importante distinguere fra:


ematuria microscopica: non visibile a occhio nudo
ematuria macroscopica: urine a lavatura di carne o a fondo di caffè, a seconda del tempo trascorso dal
sanguinamento

In caso di ematuria si valuta:


Entità: test di Addis Hamburger. Conta degli elementi figurati nel sedimento con camera di Burker.
Stabilire la provenienza di ematuria, se glomerulare o non glomerulare
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Distinguere una ematuria da causa glomerulare da una extraglomerulare è importante, e si fa tramite diversi
parametri ricavabili dall’osservazione del sedimento con microscopia a contrasto di fase.
Carattere Ematuria nefritica Ematuria non glomerulare
Globuli rossi Deformati e fratturati Integri
Cilindri + -
Coaguli di sangue - +
Proteinuria Spesso No o minima
Leucocituria No SI in corso di infezione
Batteriuria NO Spesso SI
Segni associati Edemi e ipertensione Colica, disuria, stranguria

Essa può indicare la sequela di glomerulonefriti acute post-infettive pregresse, oppure la presenza di
malattie glomerulari di vario tipo:
Malattia di Berger
GN membrano proliferativa
GN membranosa
GS segmentaria focale
GN in corso di:
LES
Vasculiti (SH)

E’ importante sapere che alcune forme (Alport, Berger, SH) hanno episodi di macroematuria su
microematuria di base, che sono scatenate da flogosi delle alte vie respiratorie. Il modo per distinguerle è
soprattutto l’anamnesi di lesioni associate alla Alport o alla SH, oppure la diagnosi istologica per la Berger
Proteinuria glomerulare (sindrome nefrosica)
La proteinuria può essere:
Lieve:
Non patologica → febbricola, sforzi…
Patologica → tubulare o glomerulare
Massiva con edemi
Sempre → glomerulopatia

La sindrome nefrosica è perfettamente rappresentata dalla malattia “a lesioni minime”. In generale,


comunque, la proteinuria (elemento fondamentale di una sindrome nefrosica) è una conseguenza di un
incremento patologico della permeabilità della membrana di filtrazione o della diminuzione dei meccanismi
di riassorbimento (o di entrambi).
La proteinuria è considerata selettiva quando il filtro, sebbene troppo permeabile, continua a selezionare le
proteine in base a peso molecolare. E’ non selettiva quando piccole e grosse proteine passano in uguale
misura.
Per vedere la selettività della proteinuria non basta l’elettroforesi, ma si devono confrontare le quantità di
proteine filtrate con la concentrazione ematica.
Esistono quindi due indici:

Indice di Cameron: Clearance IgG/Clearance della trasferrina


Indice di Mc Lean: clearance Alfa2macroglobulina/clearance trasferrina

Tali indici sono entrambi positivi per proteinuria non selettiva se il rapporto è superiore a 0,1.

Le stigmate cliniche sono:


→ Ipoproteinemia con inversione del rapporto A/G visto che si verifica soprattutto perdita di albumina in
particolare quando il danno glomerulare è limitato (proteinuria selettiva coinvolge soprattutto albumina
60000 e trasferrina 76000) ma si può anche avere perdita di globuline se il danno è più marcato e quindi
passano il filtro glomerulare anche proteine di peso molecolare più alto
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Ipoalbuminemia (albuminemia minore di 3g/dl) che determina riduzione della pressione oncotica con
l’insorgenza di edema discrasico generalizzato
→ Ritenzione di Na+ dovuta all’incrementata secrezione di aldosterone mediata dall’incremento
dell’ormone antidiuretico secondaria all’ipovolemia
→ Riduzione del complemento e delle immunoglobuline che determina aumentata tendenza alle infezioni
soprattutto da germi capsulati gram + (stafilococchi e pneumococchi) visto che l’immunità umorale
rappresenta il principale meccanismo di difesa verso questi microbi
→ Riduzione del fibrinogeno per perdita attraverso le urine e per presenza del processo flogistico a livello
renale
→ Perdita di antitrombina III con aumentata suscettibilità alla trombosi (stato di ipercoagulabilità) che
determina una facile insorgenza di complicazioni trombotiche o tromboemboliche (ex. Trombosi dell’arteria
renale è molto frequente)
→ Perdita dei fattori di regolazione del metabolismo lipidico aumentata sintesi epatica di lipoproteine ed
alterato catabolismo delle lipoproteine con incremento sierico di LDL e VLDL (in alcuni pazienti anche
diminuzione delle HDL), ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (iperlipemia) che determinano la presenza
di un siero lattescente e l’aumentata suscettibilità all’aterosclerosi
→ Lipiduria con presenza di corpi lipidici ovali nelle urine che rappresentano le lipoproteine riassorbite
dall’epitelio tubulare e poi liberate insieme alle cellule degenerate
→ L’edema oltre all’aumento della pressione oncotica è dovuto anche a:
Aumento del fattore antidiuretico
Ritenzione di Na+ per aumentato riassorbimento tubulare secondario alla resistenza all’ormone
natriuretico aumentato → Ipertensione (rara, quando presente è un importante segno
prognostico negativo).
Aumento dell’aldosterone
L’edema si manifesta in modo caratteristico a livello periorbitale, dove lo stroma connettivale è molto lasso.
→ Pallore, astenia, anoressia e depressione. La depressione segue la diminuzione dell’attività tiroidea per
via della riduzione della globulina che lega gli ormoni tiroidei.

A seguito della proteinuria si possono avere diverse alterazioni a carico del metabolismo lipidico, con
incremento del colesterolo, dei trigliceridi e delle HDL. La relazione non è nota, ma probabilmente sono
implicate la perdita urinaria di apoproteina C e di LCAT (che promuovono rispettivamente la mobilitazione
degli acidi grassi e la degradazione del colesterolo)

Le cause di proteinuria nefrosica sono:


Malattie renali primitive (glomerulonefriti)
Malattie metaboliche (diabete, amiloidosi, mieloma)
Malattie sistemiche (LES, PAN, vasculiti)
Malattie circolatorie
Sostanze nefrotossiche (bismuto, mercurio)
Allergie
Infezioni
Gravidanza e altre cause occasionali
Glomerulopatie primitive
Si distinguono in nefritiche, nefrosiche, miste
NEFRITICHE MISTE NEFROSICHE
Gn postinfettiva GN membranoproliferativa GN a lesioni minime
Gn rapidamente progressiva GN membranosa
Gn proliferativa focale di Berger GN con ialinosi focale e
segmentale
Glomerulonefrite acuta post infettiva
Nella maggior parte dei casi compare dopo 1-4 settimane dall’infezione dell’orofaringe o della cute da parte
dello streptococco β emolitico di gruppo A (M12, ma anche 1, 4, 49. Il danno è provocato da Ic circolanti
che si fermano nella membrana basale.
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→ Proflieferazione mesangiale ed endoteliale


→ depositi di IC nel mesangio e nella MB
→ proliferazione della MB con humps caratteristici

La glomerulonefrite proliferativa diffusa rappresenta il prototipo della sindrome nefritica essendo


caratterizzata da oliguria, ematuria tipicamente dismorfica (emazie alterate di forma poiché di origine
glomerulare) con cilindri eritrocitari nelle urine, lieve ematuria, edema periorbitale ed ipertensione.
L’ematuria è solo inizialmente di tipo “macroematuria” e viene sostituita in 4-8 settimane da ematuria
microscopica.

L’evoluzione della glomerulonefrite nei bambini è varia:


Nel 97% dei casi si risolve spontaneamente
Nell’1% dei casi evolve nella forma rapidamente progressiva
Nel 2% dei casi subisce una lenta e progressiva evoluzione a glomerulonefrite cronica con o senza recidive
del quadro nefritico attivo (si ah un periodo di latenza con una continua e progressiva distruzione di
glomeruli fino all’insufficienza renale cronica)

Negli adulti la prognosi è meno buona, solo il 60% dei casi guarisce spontaneamente

Reperti di laboratorio importanti per la diagnosi sono l’elevazione del titolo degli anticorpi antistreptolisinici
(TAOS = Ab anti-streptolisina O) e l’ipocomplementemia, Iperimmunoglobulinemia policlonale e la biopsia
glomerulare.

Non esiste una terapia specifica. Importante il trattamento sintomatico e di prevenzione dell’ipertensione,
con:
→ riposo a letto
→ dieta: apporto idrico limitato, restrizione di sodio; in caso di iperazotemia ridurre l’apporto proteico
→ antibiotici: non interferiscono con la malattia in atto, ma possono aumentare la rapidità di eliminazione
del patogeno e interrompere il processo di creazione di anticorpi. Si usa penicillina retard, in caso di
allergia, eritromicina.
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
È una forma molto grave di glomerulonefrite che determina una sindrome nefritica con rapido e progressivo
declino della funzione renale che esita in una insufficienza renale irreversibile nel giro di settimane o mesi.
Si presume che questo avvenga quando la permeabilità dei capillari glomerulari è tanto aumentata da
permettere il passaggio di fibrina nello spazio di Bowman e quindi stimolare una intensa reazione
proliferativa.
E’ una complicanza di diverse GN (anche della postinfettiva) e di altre condizioni renali (SH, LES…)

→ proliferazione dell’epitelio
→ stravaso di fibrina e formazione di semlune che obliterano lo spazio di Bowman
→ distruzione della MB
Questi processi sono diffusi, globali e sincroni.

La glomerulonefrite proliferativa diffusa si manifesta con i segni clinici di sindrome nefritica e generalmente
tende a progredire fino alla severa oliguria nell’arco di qualche settimana.
Tipica è la presenza costante di un normale livello di complementemia, in tutte le frazione

Terapia
Dialisi cronica o trapianto. La terapia eparinica, in alcune condizioni, provoca un rallentamento
dell’evoluzione della malattia.
Esistono protocolli di trattamento con eparina, cortisone, immunosoppressori.
Glomerulonefrite proliferativa focale (sindrome di Berger)
Parleremo specificamente della Nefropatia ad IGA o malattia di Berger, che è una forma di
glomerulonefrite caratterizzata fondamentalmente dalla deposizione a livello mesangiale di IgA. La malattia
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colpisce i bambini o i giovani adulti e si manifesta 1-2 giorni (diagnosi differenziale con la GN postinfettiva)
dopo una infezione della mucosa delle vie respiratorie, gastrointestinali o urinarie.

→ proliferazione focale e segmentale del mesangio (assiale)


→ depositi mesangiali di IgA
→ processo focale e segmentale, non sincrono

La nefropatia da IgA si manifesta con quadri clinici vari:


→ Ematuria ricorrente (micro o macroscopica) con periodi di intervallo libero variabile da 10 giorni ad
alcuni anni (spesso riesacerbazioni in corso di successivi episodi infettivi)
→ Sindrome nefrite franca, con macroematuria, non distinguibile dalla clinica della GN postinfettiva.

Il decorso è benigno nei pazienti pediatrici, con evoluzione alla guarigione spontanea, mentre diventa di tipo
lentamente progressivo negli adulti, dove nel 50% dei casi si instaura insufficienza renale cronica nell’arco
di 20 anni.

Caratteristico l’incremento isolato delle IgA sieriche, al quale non si associa ipocomplementemia per via
della scarsa tendenza delle IgA a legare il complemento.
La biopsia è, naturalmente, risolutiva.

Terapia
La malattia non risponde al trattamento con corticosteroidi o immunosoppressori: per questo, e per la sua
relativa benignità, non si fa terapia.

Glomerulopatia membrano proliferativa


È una sindrome mista nefritica-nefrosica caratterizzata da una proliferazione prevalentemente a carico del
mesangio (è detta infatti anche glomerulonefrite mesangio-capillare).

E’ distinta in due tipi:


→ Tipo I: si basa fondamentalmente sull’attivazione del complemento tramite la via classica cioè tramite gli
IC depositati
→ Tipo II: è presente nel siero di quasi tutti i pazienti il fattore nefritogeno C3 (C3NeF) che si lega alla
C3convertasi della via alternativa stabilizzandola. Il C3NeF è costituito da una IgG che rappresenta
probabilmente un autoAb.

Istologicamente, si osserva comunque:


→ proliferazione intracapillare del mesangio
→ aspetto della parete capillare a binario di treno
→ ispessimento della MB

Nel 65% dei casi si associa a sindrome nefritica mentre nel 35% dei casi a sindrome nefrosica,
alternativamente può presentarsi solo con ematuria o proteinuria asintomatica. L’ipocomplementemia con
deplezione del C3 è costante.

Indipendentemente dalla modalità di esordio la malattia ha un decorso lentamente progressivo e circa il 50%
dei pazienti va in contro ad insufficienza renale nell’arco di 10 anni.

In alcuni pazienti si può avere evoluzione in glomerulonefrite rapidamente progressiva.


Sebbene il complemento possa subire delle oscillazioni e tornare anche alla normalità in molti pazienti, non
torna mai alla norma dopo 4-8 settimane come invece accade nella GN postinfettiva.
Glomerulonefrite membranosa
È la principale causa di sindrome nefrosica nell’adulto (infatti è rara nell’infanzia) e rappresenta il prototipo
della sindrome nefrosica.
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La maggior parte dei casi (85%) è idiopatica. Un 15% invece e secondario a:


Malattie infettive
Malattie sistemiche autoimmunitarie (10% dei pazienti con LES)
Diabete (nonostante il dott. Buoncristiani sostenga di no!)
Neoplasie
Recidiva di trapianto
Gravidanza

Queste condizioni sono accomunate dal fatto di provocare un’antigenemia persistente o la formazione
continua di ICC che sta alla base della patogenesi della malattia (infatti questa manifestazione si ha in
qualsiasi forma di malattia da siero).

→ ispessimento della MB ed endotelio


→ depositi subepiteliali di IC
→ protrusione della MB a dente di pettine “spikes”
→ infine sclerosi dei glomeruli

La malattia in genere inizia con una sindrome nefrosica che si instaura gradualmente, e non raggiunge mai
una eccezionale gravità: la funzione renale di solito è solo modestamente compromessa.
Nel 25% dei casi la prognosi è benigna mentre nel 75% dei casi la malattia è progressiva, con un
peggioramento graduale fino alla uremia terminale (dopo circa 10 anni).
La sintomatologia è quella tipica della sindrome nefrosica in particolare sono presenti letargia, anoressia
depressione e strie biancastre alle unghie.
L’ipertensione è poco evidente.

Terapia
Steroidi e immunosoppressori sono piuttosto efficaci
Glomerulonefrite con ialinosi focale e segmentale
È caratterizzata da sclerosi di alcuni ma non tutti i glomeruli (focale) in particolare quelli iuxtamidollari, e
nei glomeruli colpiti solo una parte del ciuffo capillare è coinvolta (segmentale).
80-90% quadro nefrosico, 10-20% quadro nefritico.
Probabilmente è un fattore plasmatico come una citochina o una tossina circolante che viene catturata in
zone di maggiore permeabilità del glomerulo a causare il danno epiteliale.

→ distruzione della MB focale


→ aumento del mesangio
→ ialinosi con piccole gocciole lipidiche

Con la progressione della malattia un numero sempre maggiore di glomeruli viene interessato e la sclerosi si
diffonde all’interno di ogni glomerulo, tanto che il glomerulo finisce per diventare una sfera ialina. Ciò porta
con il tempo ad una sclerosi totale dei glomeruli con riduzione del flusso glomerulare che determina atrofia
e sclerosi tubulare (alcuni tubuli possono essere dilatati per compenso).

Si manifesta con una sindrome nefrosica con intensa proteinuria, lipiduria ed edema. Nel 90% c’è anche
microematuria.
L’ipertensione arteriosa in fase iniziale non c’è praticamente mai.
L’episodio acuto si esaurisce in pochi giorni, ma resta una proteinuria significativa (che non significa una
prognosi sfavorevole, come invece si può dire per la persistenza di microematuria).

E’ caratteristica la normalità di tutte le frazioni del complemento.

Il 20% dei pazienti presenta una forma a decorso rapido (sclerosi focale maligna) che evolve in insufficienza
renale entro 3-5 anni. La prognosi nei bambini invece è migliore.
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Terapia
Alcune forme sono sensibili ai corticosteroidi: verificare caso per caso.
Glomerulonefrosi con lesioni glomerulari minime
La glomerulonefrosi lipoidea o “malattia a lesioni minime” è il prototipo della sindrome nefrosica.

Colpisce prevalentemente la prima infanzia, da 2 a 4 anni, predominanza maschile.


Questa sindrome è caratterizzata da:
→ Edemi (anasarca)
→ Proteinuria (> 1g/24 ore)
→ Proteinemia < 6g%
→ Albuminemia < 3g%
→ Iperlipemia

Si ha quando la perdita delle proteine in 24 nelle urine supera i 4mg/Kg (40 mg in un bambino di 10 anni).

→ disfunzione immunitaria (mediata da una citochina?) che provoca la variazione delle cariche anioniche
della MB glomerulare, con iperfiltrazione
→ fusione dei pedicelli dei podociti (patognomonico) per lo stesso motivo
→ assenza di lesioni alla MO
.
I podociti inoltre si presentano come metabolicamente attivi (aumento del metabolismo delle sostanze
fagocitate)

Le lesioni epiteliali sono reversibili con un’appropriata terapia con corticosteroidi.


Nonostante la massiva proteinuria (di tipo selettivo) la funzione renale rimane buona e non sono presenti
ipertensione ed ematuria.

Si ha un ottima risposta alla terapia con corticosteroidi (90%) anche se la patologia tende a recidivare.

Lesioni minime Altre forme


Eziologia Alterazioni primitive della carica Immunocomplessi
elettrostatica delle MB, probabilmente
provocate da cloni di T suppressor
aberranti
Patogenesi Danno glomerulare da linfochine Danno della membrana da IC e attivazione
del complemento
Ematochimica ↓albumina ↓ C3,C4
↑colesterolo, LDH, trigliceridi
↓IgG
↑IgM
= C3, C4
Esame urine albuminuria albuminuria
lipiduria proteinuria non selettiva
cilindri spesso ematuria
proteinuria selettiva cilindruria abbondante
Diagnosi Esami ematochimici e urinari Solo biopsia renale
Terapia Ottima risposta ai corticosteroidi Variabile
Microscopia ottica Negativa Peculiare

Immunofluorescenza Negativa IgG, complemento, fibrinogeno


Microscopia elett. Fusione dei pedicelli (patognomonico) Negativa
Tipo ipersensibilità I; IV III

Terapia
Prednisone 2 mg/Kg/die per 4 settimane; poi 1 mg a giorni alterni per altre 4 settimane.
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Aggiungere potassio, vitamina D, calcio per il periodo del trattamento.

Le recidive si trattano nello stesso modo.


Glomerulonefriti secondarie
Sindrome di Schonlein-Henoch (peliosi reumatica o porpora anafilattoide)
Vedi parte I
Glomerulonefrite del LES
Vedi parte I
Sindrome di Goodpasture
Molto rara nell’infanzia, è una malattia prodotta dalla presenza di anticorpi rivolti contro il collagene di tipo
IV, presente sia a livello della membrana alveolo-capillare che di quella glomerulare.

E’ probabile che questi antigeni vengano esposti all’azione del SI dall’inalazione di agenti tossici o
dall’azione di virus. La malattia inizia quasi sempre con sintomi polmonari e quindi il processo, con tutta
probabilità, inizia negli alveoli.

Dal punto di vista clinico si hanno:


Emottisi recidivanti
Macroematuria con rapida instaurazione di IR

Si vedono all’immunofluorescenza degli anticorpi anti membrana basale e inoltre ammassi lineari di IC e
complemento.
Si tratta con steroidi e immunosoppressori combinati. Ancora meglio instaurare una plasmaferesi precoce.
Malattia policistica
Il rene policistico esiste in due forme:
Infantile: trasmissione autosomica recessiva → sindrome nefritica
Adulta: trasmissione autosomica dominante → ematuria, ipertensione, insufficienza renale a partire
dalla pubertà
Sindrome di Alport
Malattia nella quale la glomerulonefrite familiare è associata a :
sordità nervosa
dislocazione del cristallino
cataratta posteriore
distrofia corneale

I maschi tendono ad essere colpiti non più frequentemente, ma in modo più grave delle femmine. (eredità
autosomica dominante con maggiore espressività nei maschi).

Le alterazioni renali sono causate da una sintesi difettiva di MBG a causa di eterogenee alterazioni
genetiche (ex. Alterazioni dei geni per il collageno di tipo IV).

La malattia in genere si presenta con ematuria macro o microscopica,associata a cilindri eritrocitari.


I sintomi compaiono all’età di 5-20 anni e progrediscono verso l’insufficienza renale che si instaura tra i 20
ed i 50 anni.
Il reperto urinario è quello di una glomerulonefrite emorragica recidivante. Non esiste terapia.
Ematuria familiare benigna
Malattia a trasmissione dominante (rari casi recessiva), caratterizzata da episodi di macroematuria
recidivanti, che diventa in seguito persistente.
E’ però, a differenza della sindrome di Alport, libera da complicazioni a carico d altri organi e non
progredisce verso l’insufficienza renale.
GLOMERULONEFRITE CRONICA
Può essere considerata come lo stadio terminale verso cui evolvono numerose malattie glomerulari tra cui:
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→ glomerulonefrite rapidamente progressiva


→ glomerulonefrite membranosa
→ glomerulonefrite membranoproliferativa
→ nefropatia da IgA
→ glomerulosclerosi focale
→ glomerulonefrite poststreptococcica
Morfologia
I reni sono simmetricamente ridotti di volume ed hanno la superficie corticale diffusamente granulare a
causa dell’ipertrofia dei glomeruli superstiti (anch’essi peraltro destinati alla sclerosi dovuta
all’iperfiltrazione – importante meccanismo di progressione dell’IRC indipendente dalla patologia di base,
vedi capitolo su IRC).
In sezione la corticale è assottigliata e si osserva un aumento del grasso peripelvico.
I glomeruli vanno incontro a ialinosi e si trasformano in masserelle eosinofile e PAS positive. Lo spazio
capsulare di Bowmann si riempie di materiale ialino è costituito da proteine plasmatiche intrappolate,
matrice simil-membrana basale e collagene.
Poiché la glomerulonefrite si accompagna a ipertensione vi può essere una cospicua sclerosi arteriosa o
arteriolare. Si può anche osservare una marcata atrofia tubulare associata a fibrosi interstiziale ed
infiltrazione linfocitaria.
Clinica:
Generalmente la glomerulonefrite cronica si manifesta insidiosamente e progredisce lentamente verso
l’uremia.
In alcuni esistono sintomi aspecifici (astenia, debolezza, dolori muscolari), in alcuni casi invece la malattia
viene scoperta per caso nel corso di un esame di routine, con proteinuria ed iperazotemia.
La maggior parte dei pazienti presente ipertensione, e a volte le complicanze vascolari e cerebrali portano il
paziente all’attenzione.
Senza una continua dialisi o il trapianto, l’esito è la morte.
OSTRUZIONE URINARIA
Forma acuta
Ostruzione intraluminare
Compressione estrinseca
Alterata contrattilità dovuta a cause neurologiche come la spina bifida

Può essere mono o bilaterale, e in diverse sedi:


Pielica
Ureterale
Vescicale
Sottovescicale

Cause congenite
Ureterali: (alte, medie, basse) stenosi, valvole, polipi, ureterocele
Vescicali: neuropatie, diverticoli
Uretrali: valvole, diverticoli
Cause acquisite
Iperplasia prostatica benigna
Neoplasie benigne primitive (vescica, uretra, prostata ) e secondarie (utero, vescica, colon)
Emopatie (infiltrazioni leucemiche, coaguli, compressione linfomatosa, precipitazione di paroproteine)
Fibrosi retroperitoneale (traumi, farmaci come il propanololo, aneurismi)
Vascolari (aneurismi, vasi anomali, vasculiti)
Agenti biologici (schistosomiasi, TBC, actinomicosi, miceti)
Neurologiche
Ostetriche e ginecologiche
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Chirurgiche (ginecologiche, urogenitali, generali)


Post trapianto (linfocele, urinomi, stenosi, coaguli)
Urolitiasi
Nefropatia ostruttiva da urato (precipitazione nei tubuli distali, calcoli)

Tutte le ostruzioni, acute o croniche, si accompagnano a stasi, con aumento della pressione e danno delle
strutture a monte. E’ il rene a risentire di più di questa situazione, con alterazioni della sua funzione
temporanee o permanenti, a seconda della tempestività della rimozione dell’ostacolo. Una volta che si
verifica una ostruzione al deflusso di urina, si verificano in successione i seguenti eventi:

Aumento della pressione endoluminale rapido (ipertonia) dalla norma di 6,5 mmHg fino anche a 70
mmHg 1 ora dopo l’ostruzione, con aumento della peristalsi dell’uretere (ipercinesia)
Stabilizzazione dell’attività peristaltica (l’uretere si “rende conto” dell’impossibilità di superare
l’ostacolo). Dalla 24° ora si raggiunge un valore pressorio pari al 50% di quella della prima ora, che
rimane stabile per circa 8 settimane

Tutta questa attività pressoria ha delle conseguenze nella funzione renale e sulla sua morfologia e funzione
→ Microscopica
Appiattimento della papilla e dilatazione del nefrone distale
Infiltrato monocitario interstiziale e periglomerulare
Aumento dello spazio di Bowmann
Dilatazione e necrosi dei tubuli collettori, con appiattimento dell’epitelio tubulare
Riduzione dello spessore della midollare e della corticale

→ Microscopica
Progressiva dilatazione delle vie escretrici alte
Edema renale con aumento di peso e atrofia parenchimale (successivi l’uno all’altro)
Colore blu scuro, venato del parenchima

→ Modificazioni sulla funzione tubulare


↑ P intraureterale e intrelobulare
↑ Riassorbimento di sodio, acqua, urea

→ Modificazioni della via escretrice


Ipertrofia e iperplasia muscolare a monte dell’ostruzione
Proliferazione di collagene Æ alterata trasmissione dell’impulso miogeno Æ disturbo della peristalsi (le
fibre muscolari si trasformano in fibre connettivali)

Quando il collagene diventa prevalente sulla muscolatura la situazione è irreversibile. La diminuzione della
componente muscolare della parete produce una diverticolosi vescicale.

Nell’uropatia ostruttiva alta si ha anche dilatazione e allungamento dell’uretere che produce la flessione
della parte bassa di esso, ora sovrabbondante, condizione nota come inginocchiamento ureterale.
Alterazioni funzionali
Diminuzione della VFG
Diminuzione del flusso ematico renale (fino anche al 75%). Il flusso ematico diminuisce di più della
VFG, e c’è aumento della frazione di filtrazione Æ ischemia relativa Æ renina Æ ipertensione
arteriosa sistemica
Diminuzione della capacità di concentrare le urine (insensibilità all’ADH)
Alterazione di tutte le fasi del processo di controllo dell’equilibrio acido/base
Anuria riflessa del rene non interessato (attivazione del simpatico, fattore renotrofico umorale?)
Meccanismi di compenso
Aumento della pressione e della peristalsi
Stravaso di urina negli spazi peripelvici o perirenali
Reflusso pielo-caliceale (idronefrosi cronica)
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Reflusso pielo-linfatico (soltanto per ostruzioni parziali con bassa pressione)


Tali meccanismi consentono il mantenimento della pressione di filtrazione glomerulare normale ed evitano il
grave accumulo di cataboliti nel sangue.
Clinica
Ipertensione arteriosa
Dolore (distensione della capsula)
Insufficienza renale rapidamente progressiva
Eritrocitosi (aumento EPO)
Anuria riflessa neurogena
Micro/macro ematuria
Proteinuria (rara, se presente reflusso)
Globo vescicale
Ipertrofia ureterale e vescica a colonne
Calcolosi e infezioni da ulteriore danno parenchimale

Il dolore è simile alla colica per l’ostruzione acuta, mentre invece compare durante la minzione se la causa è
un reflusso. Nella stenosi del giunto pielo-ureterale compare invece dopo idratazione o per l’utilizzo di
diuretici. Il dolore può anche mancare per l’ostruzione parziale monolaterale, che si determina lentamente.
Possono essere associati sintomi gastro-intestinali (ileo paralitico, vomito), per irritazione dell’uretere
Infezioni, pileonefrite, litiasi possono portare all’idronefrosi.

Complicanze:
Infezioni urinarie resistenti o ricorrenti
Calcolosi infettiva
Ipertensione
Policitemia
Ascite neonatale
Disuria (poliuria per ostruzione monolaterale parziale)
Colica renale
Diagnosi
Le alterazioni prenatali sono asintomatiche (spesso molte alterazioni congenite possono essere alla base
dell’uropatia ostruttiva) e si vedono all’ecografia materna
Quelle postnatali si dividono in acute e croniche:
Acute: dolore colico, ematuria (rara)
Croniche: asintomatiche o paucisintomatiche: dolore gravativo, disuria di grado variabile, infezioni,
ematuria, calcolosi
Terapia
Il primo obiettivo è la salvaguardia delle vie urinarie alte: se è possibile si inizia subito una terapia
conservativa, ma se le condizioni del paziente sono molto alterate può essere necessario ristabilire la
funzione renale con un intervento evacuativo e poi iniziare la terapia.
Catetere utile per ostruzioni delle vie urinarie basse, e successivamente terapia delle condizioni che hanno
prodotto la stenosi (ad es. prostatite o calcolosi)
Pielostomia ecoguidata: catetere percutaneo che drena il bacinetto renale

Dopo una ostruzione, la diuresi aumenta in maniera tanto più intensa quanto più grande è il carico osmotico
di fluidi e suluti trattenuti. E’ più intensa dopo risoluzione di una UO bilaterale o su rene unico.
Nella terapia occorre prevedere questo e instaurare un bilancio idrico ridotto per non prolungare l’iperdiuresi,
facendo attenzione a non disidratare il paziente.
Ostruzione urinaria cronica
Nella forma ostruttiva cronica¸ invece, gli effetti a lungo termine dell’AT II sono un aumento della
espressione del gene per il TGF-beta1, e un aumento della sintesi della matrice mesangiale. Si hanno inoltre:
↓ FPR
↓↓ VFG
↑ PG vasocostrittrici
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↓ osmolarità midollare (deficit di concentrazione dell’urina)


Danno strutturale anossico (da vasocostrizione)
↓ attività di trasporto degli elettorliti

Dal punto di vista clinico si osservano:


Insufficienza renale progressiva
Ipertensione
Poliuria insensibile all’ADH (diabete insipido nefrogenico)
Natriuresi pronunciata
Acidosi
Iperkaliemia
Ipercalcemia
MALATTIE RENALI INTERSTIZIALI (NEFRITI)
Si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie che interessano i tubuli e l’interstizio molto di più dei glomeruli
e dei vasi.
Possono essere divise in acute, caratterizzate principalmente da edema interstiziale, infiltrato di PMN, ed
aree sparse di necrosi delle cellule epiteliali, e da forme croniche, in cui il quadro predominante e quello
della fibrosi e dai danni ai diffusi tubuli (dilatazioni, atrofia, ispessimento della membrana basale), e in cui
l’infiltrato è rappresentato prevalentemente da monociti.

L’eziologia delle forme acute e croniche può essere la stessa. In alcuni casi gli agenti lesivi agiscono in
maniera rapida o sono presenti in dosaggi molto alti, e allora si determina una forma acuta, mentre invece in
altre situazioni l’agente agisce lentamente o a dosaggi bassi, e il danno si estende in modo cronico.

Il deficit che si manifesta spesso è aspecifico, e sia la biopsia che l’analisi del sedimento urinario non
permettono di effettuare una diagnosi eziologica esatta.
Eziologia
Agenti tossici: analgesici, piombo, antibiotici, mezzo di contrasto, metalli pesanti
Metaboliti endogeni: urato, calcio, carenza di potassio, ossalato, cisteina…
Neoplasie
Malattie immunitarie: ipersensibilità (acuta), Sjogren, amiloidosi, rigetto di trapianto, estensione di
glomerulonefriti, HIV
Vasculiti: nefroangiosclerosi, aterosclerosi, anemia falciforme
Malattie ereditarie: S. di Alport, malattie cistica midollare, rene policistico, rene a spugna midollare
Malattie infettive: pielonefriti acute e croniche
Farmaci
Altro: radiazioni, reflusso vescico-ureterale
Nefropatia da agenti tossici
Il rene è molto sensibile agli agenti tossici, per tre motivi:
Riceve il 20% della gittata cardiaca, e quindi passano per il rene molti più tossici di qualunque altro
organo.
La midollare e la papilla producono una concentrazione interstiziale di soluti molto elevata, e pur
ricevendo il 10% del PFR sono la parte del rene più vulnerabile al danno da tossici proprio per questo
motivo.
Il pH acido di molte parti del tubulo può modificare le caratteristiche di ionizzazione e solubilità di alcuni
composti, confinandoli nell’interstizio e producendo quindi un danno maggiore.

Sebbene il rene sia vulnerabile agli insulti tossici, accade spesso che essi si manifestino tardivamente e in
modo non specifico, e si devono diagnosticare con l’aiuto di dati anamnestici e occupazionali, difficili da
raccogliere perché spesso l’esposizione a questi fattori è occulta.
Al contrario di molte altre condizioni, i tossici provocano un danno renale che può regredire con la
semplice cessazione dell’esposizione.
Analgesici
→ Fenacetina in associazione con acido acetilsalicilico, paracetamolo o caffeina.
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Il danno si produce nella midollare. Qui infatti il metabolita paracetamolo si concentra di dieci volte
all’interno dei vasa recta. E’ proprio al loro interno che comincia il danno, con una reazione infiammatoria
che porta ad ischemia della papilla, necrosi, fibrosi e infine calcificazione.
Risulta protettiva l’idratazione (↓ la concentrazione di paracetamolo), e invece l’acetilsalicilato aumenta il
danno perché disaccoppia la fosforilazione ossidativa nei mitocondri renali e inibisce la sintesi di PGE2, il
principale vasodilatatore renale.
Dosi tossiche: 1-3 g/die, oppure 2 Kg cumulativi con altri analgesici. Il peggioramento è graduale e
proporzionale all’uso.

Dati caratteristici:
Piuria asettica (50%)
Ematuria ed occasionalmente coliche renali (da incuneamento di frammenti necrotici nella papilla renale)
Anemia non proporzionale al grado di insufficienza renale
Modesta proteinuria (<1g/die)
ECO-renale rileva un pattern di calcificazione “a ghirlanda” attorno alla parte centrale del rene
Piombo
Associazione fra bambini che hanno assunto vernici scrostate contenenti piombo e adulti con insufficienza
renale. Lavoratori dei metalli e dei coloranti; uso di alcool distillato illegalmente facendo uso di radiatori di
automobili.
Il danno appare localizzato prevalentemente al tubulo prossimale, con fibrosi delle piccole arterie renali,
atrofia tubulare e degenerazione cellulare (rigonfiamento dei mitocondri). La presenza del piombo induce un
aumento del riassorbimento dell’acido urico e i pazienti sono tipicamente iperuricemici. Questo provoca la
così detta “gotta saturnina”. Infine, la progressione della malattia è solitamente l’IRC.
Sostanze esogene varie
Litio: terapia della depressione
Ciclosporina: danno renale acuto e cronico
Antibiotici: aminoglicosidi, amfotericina B
Mezzo di contrasto

Nefropatia da urato
La presenza di alte concentrazioni di urati nel sangue portano spesso ad una forma rapidamente progressiva
di nefropatia, che è caratterizzata dalla deposizione di cristalli di urato all’interno delle strutture escretive del
rene (tubuli, calici e pelvi). I pazienti sviluppano una forma di IRA rapidamente progressiva per
dell’ostruzione dei due reni. Nelle fasi precoci è possibile vedere cristalli di urato associati ad ematuria.

Se l’accumulo di urato è meno grave e prolungato nel tempo, si sviluppa invece una nefropatia interstiziale
ad andamento cronico detta nefropatia gottosa o uratica.
Il danno anche qui prevede una occlusione dei dotti da parte dei cristalli di urato, ma risulta più lento, e
soprattutto si osserva una deposizione di questi cristalli anche nel parenchima, dove si induce una reazione
infiammatoria importante e fibrosi interstiziale.
Nefropatia da calcio
L’alterazione più precoce dell’ipocalcemia è una necrosi focale dei tubuli prossimale, ansa ascendente
collettore. Questa necrosi porta ad ostruzione dei tubuli, con stasi della preurina, cosa che e favorisce la
precipitazione di calcio anche nel parenchima. Infine si osserva infiltrato di leucociti e fibrosi.
Il difetto più precoce dal punto di vista clinico è l’incapacità di concentrare l’urina, legata alla
compromissione dell’ansa ascendente.
Queste condizioni possono spesso accompagnarsi a nefrolitiasi, che contribuisce al danno della malattia.
Nefropatia da carenza di potassio
Il deficit prolungato di potassio provoca dapprima degenerazione vacuolare delle cellule epiteliali del tubulo
contorto prossimale, e poi ialinosi e fibrosi del glomerulo.
Altro importante effetto è il deficit di concentrazione delle urine, dovuto a danni dell’ansa di Henle e alla
elevata sintesi di PG. Questa poliuria provoca polidipsia, aggravata dalle alterazioni del cento ipotalamico
della sete che si verificano nell’ipokaliemia.
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Nefropatie interstiziali associate a tumori


I reni possono essere frequentemente sedi di metastasi da parte di numerosi tumori solidi e anche delle
leucemie, per via della elevata gittata ematica.
Invece un aspetto peculiare non metastatico è il cosi detto rene da mieloma: si tratta di una serie di
alterazioni tubulari che si verificano nel corso del mieloma;
Tubuli atrofici con cilindri ialini eosinofili intraluminali
Numerose cellule multinucleate giganti nelle pareti dei tubuli e nell’interstizi
Probabilmente la causa è la proteinuria di Bence Jones; nei pazienti con mieloma, la disidratazione può
provocare la precipitazione delle proteine e scatenare una IRC
Nefropatia da malattie immunologiche
Nefropatia da ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità a svariati farmaci (salicilati, FANS, cimetidina, ranitidina, omeprazolo,
fluorochinoloni, penicilline e cefalosporine).
Le lesioni si concentrano nell’interstizio risparmiando i glomeruli; si osserva infiltrato di PMN, linfociti,
plasmacellule ed eosinofili. Si osserva anche la deposizione di complemento e AB lungo il bordo della
membrana basale.
Se il processo è grave si osserva anche necrosi tubulare. Di solito si manifesta dopo alcune settimane di
assunzione di farmaco, con febbre, eritema ed insufficienza renale. I sintomi tipici non si manifestano
sempre.
La proteinuria è modesta o assente, con la significativa eccezione dei FANS, dove può dominare il quadro
clinico.
Sindrome di Sjogren
La nefrite tubulointerstiziale cronica è la principale manifestazione renale e può essere caratterizzata da
linfocitosi, con quadro istologico molto simile a quello delle salivari. C’è piuria linfocitaria e lieve
proteinuria
Amiloidosi
Sebbene sia prevalentemente colpito il glomerulo, la porzione dei tubuli può essere interessata da una acidosi
tubulare renale e da un diabete insipido nefrogeno, provocati dal danno a livello del tubulo.

In effetti molte glomerulonefriti si associano anche a danno tubulare. E’ il caso ad esempio della nefrite
lupica e delle nefriti da AB, in cui le Ig reagiscono sia contro la MB che contro i tubuli.
Altre nefropatie
Reflusso vescicoureterale
Le componenti del danno renale da reflusso sono due, le infezioni e il ristagno di urina che conduce alla
dilatazione della pelvi, dei calici e dei tubuli.
Gli esiti sono tipicamente cicatriziali, con sclerosi dapprima dell’interstizio e poi anche del glomerulo.
Radiazioni
Il fattore patogenetico principale è l’ischemia indotta dalla radiazione che provoca fibrosi e necrosi delle
arteriole renale. Il danno fibrotico si estende anche al glomerulo, ai tubuli e all’interstizio.
Tutte le funzioni renali vengono compromesse nel giro di poche settimane dall’irradiazione, con anuria,
ipertensione, anemia e proteinuria fino alla nefrosi.
Pielonefrite acuta
È una flogosi acuta suppurativa causata da infezione batterica.
Condizioni predisponenti sono rappresentate da:
ostruzione urinaria
congenita (malformazioni dell’uretere o del giunto pielo-ureterale o uretero-vescicale)
acquisita (stenosi cicatriziali, neoplasie uroteliali o addominali, displasia della tunica muscolare,
spasmo funzionale, ipetrofia prostatica, ptosi renale con inginocchiamento dell’uretere)
manovre strumentali a livello del tratto urinario quali cateterizzazioni
reflusso vescico-ureterale
gravidanza (provoca frequentemente batteriuria)
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Vi possono essere 3 tipi di complicanze:


necrosi papillare corticale (di tipo coagulativo) frequente nei diabetici e nei pazienti con ostruzione
urinaria
pionefrosi quando vi è una ostruzione delle vie urinarie per cui l’essudato suppurativo non può essere
drenato e riempie la pelvi renale, i calici e l’uretere
ascessi perirenali per estensione della flogosi purulenta attraverso la capsula al tessuto perirenale

Dopo l’episodio acuto si verifica la guarigione attraverso la formazione di cicatrici che possono dare origine
a depressioni fibrose sulla superficie della corticale. Caratteristicamente la cicatrice pielonefritica è associata
a infiammazione, fibrosi e deformazione del sottostante calice, della papilla e della pelvi.
Clinica
L’esordio è brusco caratterizzato da dolore all’angolo costo-vertebrale (Giordano positivo) e sintomi
sistemici di infezione quali febbre e malessere generalizzato. Frequentemente si hanno segni di irritazione
vescicale dovuta a cistite quali disuria e poliuria, tenesmo e bruciore durante la minzione.
L’ipertensione invece non si ha perché non c’è diminuzione della VFG.
Laboratorio
L’urina contiene molti leucociti (piuria) e cilindri granulosi costituiti da PMN e cellule di sfaldamento, la cui
presenza indica interessamento renale poiché questi si formano solo nei tubuli.
Nella fase acuta si ha proteinuria non glomerulare e cilindruria, causata dal disfacimento delle cellule
tubulari.
Terapia
La pielonefrite acuta in genere ha una prognosi benigna ed i sintomi scompaiono dopo pochi giorni
dall’introduzione di una terapia antibiotica adeguata.
I batteri tuttavia possono persistere nelle urine e può verificarsi una recidiva.
Pielonefrite cronica
È caratterizzata da una flogosi tubulo-interstiziale e da cicatrizzazione che coinvolge anche i calici e la pelvi.
È una causa importante di IRC, la quale può essere la prima manifestazione nelle forme rimaste inosservate.

Può essere distinta in 2 forme:


pielonefrite cronica ostruttiva: è causata da una lesione ostruttiva che determina infezioni ricorrenti che a
loro volta portano a ripetuti episodi di infiammazione renale determinando cicatrizzazione; la
malattia può essere bilaterale come nelle anomalie congenite o monolaterale come nelle anomalie
acquisite (ex. Nefrolitiasi)
pielonefrite cronica da reflusso: è la forma più frequente associata a reflusso cronico (congenito) che può
determinare un coinvolgimento di tipo unilaterale o bilaterale

l’ipotesi di una possibile PN cronica “ab inizio” è discussa.


Clinica
La pielonefrtie cronica ostruttiva può avere un inizio insidioso o manifestarsi con i sintomi tipici della
pielonefrtie acuta ricorrente.
La forma associata a reflusso invece si presenta più spesso con un inizio insidioso e silente e la patologia
viene scoperta tramite un esame di routine delle urine che evidenzia la presenza di piuria o batteriuria.
La perdita della capacità tubulare di concentrare le urine determina poliuria e nicturia.
La comparsa di proteinuria imponente è un indice prognostico negativo indicando la comparsa di
glomerulosclerosi focale.
Diagnosi
La pielografia mostra reni più piccoli della norma spesso ridotti asimmetricamente di volume con
caratteristico accorciamento e deformità del sistema dei calici.
MALATTIE RENALI VASCOLARI
Nefroangiosclerosi
Comprende 2 condizioni principali:
nefroangiosclerosi benigna
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nefroangiosclerosi maligna
Nefroangiosclerosi benigna
Alterazione presente a livello renale in corso di ipertensione arteriosa di tipo benigno caratterizzata dal punto
di vista anatomo – patologico da arteriolosclerosi ialina.
Le lesioni renali si instaurano dopo circa un anno dall’insorgenza dell’ipertensione e rappresentano una
conseguenza della condizione sistemica, solo successivamente esse stesse contribuiscono ad aggravare il
quadro in un circolo vizioso irreversibile senza l’ausilio della terapia antipertensiva.

Vi sono in genere lievi riduzioni del flusso plasmatico renale ma la VFG generalmente rimane normale o è
lievemente ridotta fino alle fasi avanzate della malattia. Comunque raramente si arriva all’IRC poiché
l’ipertensione causa severi disturbi cardiaci e cerebrali che portano il paziente a morte prima.

Vi può essere poliuria a causa della ridotta funzionalità tubulare.


La nicturia è dovuta la fatto che il rene riceve un maggior flusso ematico durante la notte, quando gli altri
organi sono meno vascolarizzati; questa condizione si verifica anche nello scompenso cardiaco moderato, in
cui infatti la nicturia è un sintomo precoce.
Nefroangioscerosi maligna
È una malattia renale associata ad una fase di ipertensione maligna o accelerata.
Questo tipo di ipertensione si può instaurare in un individuo precedentemente normoteso o può sovrapporsi
ad una preesistente ipertensione maligna.

Istologicamente sono presenti 2 tipi di lesione:


necrosi fibrinoide delle arteriole che appare come una lesione granulare eosinofila della parete vasale
che si colora con i coloranti specifici per la fibrina e inoltre presenta un infiltrato infiammatorio a
carico della parete che dà origine al termine di arteriolite necrotizzante
arteriolite proliferante delle arteriole interlobulari caratterizzata da un ispessimento dell’intima causato
dalla proliferazione di cellule allungate disposte concentricamente, cellule muscolari lisce, insieme a
fini strati concentrici di collageno (aspetto “a bulbo di cipolla”) che determina la cosiddetta
arteriolosclerosi iperplastica
Queste alterazioni determinano un restringimento considerevole di tutti i lumi vascolari causando ischemia o
infarto nelle aree da essi irrorate.

L’ischemia a livello renale determina attivazione del sistema renina-angiotensina, aggrava l’ipertensione
tramite la vasocostrizione e l’ipervolemia provocata dall’aumentato rilascio di aldosterone.
L’incremento della pressione determina danno a livello dell’endotelio trombosi piastrinica e coagulazione
disseminata che danno luogo ad ischemia contribuendo a perpetuare il circolo vizioso dell’iperreninemia
persistente.

All’inizio del rapido innalzamento pressorio (valori di PAD > 110 mmHg) si instaura una spiccata
proteinuria ed ematuria microscopica che successivamente progrediscono verso l’insufficienza renale.
Stenosi dell’arteria renale
È una causa relativamente rara di ipertensione definita ipertensione chirurgica poiché può essere guarita
tramite trattamento chirurgico, risolutivo nel 70-80% dei casi.

La causa più frequente di stenosi dell’arteria renale (70% dei casi) è l’occlusione da parte di una placca
ateromasica posta all’origine dell’arteria: la placca è di solito di tipo eccentrico spesso con trombosi
sovrapposta. Tuttavia la stenosi può anche essere provocata dalla displasia fibromuscolare dell’arteria renale.

Il restringimento del lume arterioso determina secondo un meccanismo consueto ischemia renale con
attivazione del sistema renina-angiotensina e conseguente ipertensione sistemica.
Microangiopatia trombotica
Rappresenta un gruppo di malattie caratterizzate da trombosi delle arterie interlobulari, delle arteriole
afferenti e dei glomeruli associata a necrosi ed ispessimento delle pareti vasali.
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Eziopatogenesi
I meccanismi patogenetici sono rappresentati dal danno endoteliale e dalla trombosi intravascolare. I fattori
scatenanti possono essere:
endotossine e citotossine batteriche
citochine
virus
Ab anti-endotelio

Essi agiscono fondamentalmente tramite il denudamento della parete endoteliale e la diminuita produzione
di prostaglandine ed ossido nitrico (che normalmente determinano vasodilatazione e inibiscono
l’aggregazione piastrinica) aumentando quindi la vasocostrizione e l’aggregazione piastrinica.
Clinica
Sono presenti anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e insufficienza renale.
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PARTE QUARTA
PATOLOGIA DELL’APPARATO
RESPIRATORIO
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CAP 1 INSUFFICIENZA RESPIRATORIA


È una sindrome clinica dovuta all’inefficienza della funzione respiratoria che si manifesta tramite
l’incapacità di mantenere i gas respiratori in concentrazioni normali.
L’insufficienza respiratoria viene valutata in base alle concentrazioni dei gas ematici nel sangue arterioso.

La normale concentrazione di ossigeno a livello arterioso è pari a 104 mmHg a livello dei capillari polmonari
e 95 mmHg a livello dei tessuti periferici, una sua riduzione determina ipossiemia.
Convenzionalmente si definiscono diagnostici di insufficienza respiratoria valori di pO2 < 60 mmHg

La normale concentrazione di anidride carbonica nel sangue arterioso è pari a 40 mmHg un suo incremento
determina ipercapnia.
Si definiscono diagnostici di insufficienza respiratoria valori di pCO2 > 45 mmHg.

L’insufficienza respiratoria può essere classificata in:


Tipo I o parziale caratterizzata esclusivamente da ipossiemia
Tipo II o globale caratterizzata da ipossiemia e ipercapnia o ipocapnia, che si può ulteriormente
distinguere in:
compensata quando il PH rimane normale per intervento di meccanismi di compenso (tamponi ematici,
variazioni della ventilazione, rene)
scompensata quando si associa a variazione del PH come acidosi o alcalosi per compromissione dei
meccanismi di compenso o perchè questi non hanno avuto ancora il tempo di intervenire

Insufficienza polmonare dovuta ad alterazione del parenchima polmonare che determinano riduzione
degli scambi gassosi soprattutto a carico dell’ossigeno che è caratterizzata da ipossiemia manifesta
insufficienza di pompa dovuta a cause extrapolmonari che determinano riduzione della ventilazione che
è caratterizzata da ipossiemia accompagnata anche da ipercapnia

Possiamo inoltre distinguere in base alla rapidità di insorgenza e alla gravità delle alterazioni
emogasanalitiche:
→ insufficienza acuta
E’ la forma severa determinatasi in un arco temporale molto breve.
Qualora sia caratterizzata da ipercapnia si accompagna sempre a acidosi scompensata in quanto i meccanismi
di compenso non hanno tempo per entrare in azione.

Cause sono:
edema polmonare acuto
embolia polmonare massiva
pneumotorace iperteso
polmoniti
ARDS

→ insufficienza cronica
E’una forma a più lenta insorgenza e in genere associata ad una minore severità del quadro clinico.

Cause di insufficienza cronica sono:


disordini del controllo ventilatorio
affezioni della parete toracica
malattie neuromuscolari
malattie del parenchima polmonare (BPCO, interstiziopatie, pneumoconiosi, embolia polmonare ricorrente)

→ insufficienza cronica riacutizzata

Eziopatogenesi
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Le cause di insufficienza respiratoria possono essere distinte in 4 gruppi:


alterazione del rapporto ventilazione-perfusione
caratterizza in modo variabile tutte la forme di patologia polmonare diffusa.
Riduzione V/Q (riduzione della ventilazione) determina sia ipossiemia che ipercapnia
Aumento V/Q (riduzione della perfusione) determina solo ipossiemia in quanto visto che la
diffusibilità della CO2 è 200 volte maggiore di quella dell’ossigeno anche in condizioni di
ridotta perfusione gli scambi sono sufficienti
shunt venoarterioso (destro-sinistro)
rappresenta la condizione di estrema riduzione del rapporto V/Q
alterazione della diffusione alveolo-capillare dei gas
cause di alterazione della diffusione sono la fibrosi polmonare, la polmonite interstiziale e l’edema
polmonare.
ipoventilazione alveolare
dovuto a cause extrapolmonari o a malattie polmonari o della gabbia toracica che comportano un incremento
delle resistenze polmonari al flusso o un’alterazione della meccanica respiratoria con incremento del lavoro
respiratorio e quindi fatica ed esaurimento funzionale dei muscoli.

L’insufficienza respiratoria si instaura per gradi successivi:


insufficienza latente: si instaura solo dopo sforzo
insufficienza manifesta: si instaura anche a riposo con ipossiemia senza ipercapnia
acidosi compensata: caratterizzata da ipossiemia con ipercapnia e PH normale grazie ai meccanismi di
compenso : iperventilazione, tampone ematico, incremento del riassorbimento renale di HCO3-
acidosi scompensata: con riduzione del PH, elevato incremento della pCO2 e con ridotta dispnea
coma carbonarcotico
Clinica
Sintomi legati all’ipossiemia:
Cianosi = colorazione bluastra delle mucose della cute e del tetto ungueale
Vasodilatazione periferica indotta dall’ipossia e eventualmente dall’acidosi
tachicardia riflessa e incremento della pressione arteriosa a causa dell’effetto del riflesso barocettivo sul
sistema cardiovascolare
Turbe del ritmo cardiaco (aritmie)
Vasocostrizione ipossica polmonare con incremento della resistenza delle arteriole precapillari che
tende a diventare irreversibile e a portare al cuore polmonare cronico in caso di ipossia cronica
Poliglobulia determinata dall’ipossia renale cronica che determina un incremento di eritropoietina,
determina un incremento della viscosità ematica peggiorando l’ipertensione sistemica e polmonare e
rallentando il flusso a livello tessutale con conseguente ulteriore riduzione dell’apporto di ossigeno (il
trasporto medio di ossigeno infatti cresce in funzione dell’ematocrito fino ad un determinato punto
poi decresce a causa dell’incremento della viscosità)
Dispnea determinata dall’incremento della ventilazione
Turbe neurologiche come disturbi dell’attenzione, dell’umore, incoordinazione motoria, agitazione
psicomotoria e insonnia

Sintomi legati all’ipercapnia:


Alternanza del ritmo del respiro tra giorno e notte
Respiro periodico
Sonnolenza diurna
Iperventilazione con dispnea
Vasodilatazione renale e coronarica
Vasodilatazione cerebrale che determina incremento della filtrazione del liquor e quindi aumento
della pressione endocranica
Cefalea frontale gravativa che compare soprattutto al mattino presto e scompare durante il giorno
Tremori continui, turbe sensoriali, disturbi dell’equilibrio, obnubilamento del sensorio fino al coma
carbonarcotico
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L’ipercapnia è un forte stimolo alla ventilazione e pertanto può determinare dispnea in condizioni acute ma
quando la situazione diventa cronica la stimolazione della ventilazione viene meno e si ha riduzione della
dispnea.
L’iperventilazione a lungo termine determina un incremento del lavoro respiratorio non viene tollerato a
lungo in quanto si instaura la cosiddetta fatica muscolare.
Diagnosi
Viene fatta tramite l’emogasanalisi arteriosa.
Vengono monitorizzati:
PO2
PCO2
PH ematico
Concentrazione di bicarbonati

Ciò permette di valutare oltre al grado di ipossiemia e ipercapnia anche la rapidità con cui l’ipercapnia si è
instaurata in base al fatto che si è realizzato un compenso su base metabolica (incremento del riassorbimento
di bicarbonati) o meno.

→ L’inquadramento della patologia di base che ha determinato l’insufficienza respiratoria viene fatto
attraverso diversi esami strumentali:
Spirometria
ECG (per evidenziare il cuore polmonare cronico)
Ecocardiogramma
Scintigrafia polmonare
Angiografia
Cateterismo cardiaco

La quantità di urine emesse nella 24 ore è un indice dello stato di perfusione renale che può essere ridotta per
un alterata portata cardiaca o per una vasocostrizione renale.
Può essere utile una valutazione dell’azotemia, della creatinemia e degli elettroliti sierici.
Una iperkaliemia può anche seguire all’acidosi per scambio tra gli ioni K+ intracellulari e gli ioni H+
extracellulari.

Elementi predittivi diurni dei disturbi notturni:


PO2 diurna < 60 mmHg
Saturazione di O2 90%
Sonnolenza diurna
fumo
Terapia
Il trattamento dell’insufficienza cronica è volto fondamentalmente a risolvere la patologia di base.
Nell’insufficienza acuta o nella riacutizzazione dell’insufficienza cronica il trattamento è volto ad assicurare
una corretta ossigenazione e a correggere l’eventuale acidosi.
La correzione dell’ipossiemia può essere effettuata tramite la somministrazione di ossigeno
(ossigenoterapia) attraverso cannule nasali controllando il flusso di ossigeno erogato o attraverso maschere
che consentono di determinare la percentuale di ossigeno dell’aria inspirata la quale non deve mai superare il
50% poichè percentuali superiori possono avere effetti tossici sulle strutture alvelolocapillari.
In alternativa viene utilizzata la ventilazione meccanica.
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CAP 2 ATELETTASIA POLMONARE


Collasso di una porzione di polmone precedentemente espansa.
Può essere determinata da:

→ Ostruzione completa delle vie aeree (l’ostruzione incompleta da luogo all’enfisema a valvola)
può essere monolaterale o bilaterale, totale o localizzata (lobare, segmentale, lobulare).
Le principali cause sono:
tappo di muco (in corso di asma bronchiale, bronchiectasie, postoperatorio, bronchite cronica)
aspirazione di corpi estranei o coaguli
tumori polmonari
compressione estrinseca (linfonodi, aneurismi)

→ Compressione dall’esterno del parenchima


le principali cause sono:
versamenti pleurici, pneumotorace
edema polmonare
sollevamento del diaframma che comprime i lobi inferiori (ex. in caso di ascite)
massa mediastinica flogistica o neoplastica
cisti o tumore polmonare

Le atelettasie localizzate di piccole dimensioni non comportano manifestazioni cliniche e sono in genere
scoperte dall’Rx torace o determinano complicazioni infettive.
Le atelettasie estese, lobari o totali, che insorgono acutamente si manifestano con un quadro di insufficienza
respiratoria acuta dominata da dispnea, tosse secca, dolore toracico di tipo costrittivo e turbe del ritmo
cardiaco.
Quasi sempre compare anche febbre a causa dell’instaurarsi di un processo infettivo sovrapposto

All’esame obiettivo in caso di ostruzione da cause intrinseche estesa l’emitorace interessato appare
ipoespanso e ipoespansibile, vi è riduzione o scomparsa del FVT e del murmure vescicolare e ottusità alla
percussione.
In caso di atelettasia da compressione da cause estrinseche invece l’emitorace è iperespanso e
ipoespansibile.

Segni radiologici di atelettasia lobare


Dislocazione delle scissure, proporzionale alla variazione di volume dello spazio atelettasico. Vi
sono alterazioni delle scissure (come la concavità inferiore della grande scissura di destra)
indicative di atelettasia di un particolare lobo.
Risalita dell’emidiaframma interessato (specie nel lobo inferiore)
Spostamento del mediastino verso l’area atelettasica; la parte superiore del mediastino si sposta
nelle atelettasie superiori, viceversa quella inferiore.
Iperinflazione del polmone residuo dello stesso lato o del polmone controlaterale. Il parenchima
iperdisteso si presenta trasparente con attenuazione (per distanziamento) della trama
vascolare.
Dislocazione dell’ilo verso l’aria atelettasica
Riduzione dell’ampiezza degli spazi intercostali per “restringimento” del parenchima
atelettasico. Bisogna assicurarsi che non dipendano dalla scoliosi del paziente
Assenza del broncogramma aereo: nel contesto degli altri addensamenti, infatti, si osservano sempre, per
contrasto, uno o più bronchi che proiettano sopra la loro immagine, normalmente invisibili. Nell’atelettasia
questo non succede. Questo segno è importante nella diagnosi differenziale con le altre opacità.ù

Importante la prevenzione delle complicanze infettive tramite antibioticoterapia.


Quando possibile viene effettuata la rimozione della causa ostruente tramite broncoscopia
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CAP 3 ASMA BRONCHIALE


È una malattia infiammatoria cronica ostruttiva nella quale coesistono 3 aspetti principali:
spasmo della muscolatura liscia bronchiale
edema e infiammazione delle vie aeree
essudazione intraluminale di muco e residui cellulari sfaldati

In individui suscettibili questa infiammazione determina episodi di broncoostruzione diffusa reversibile


spontaneamente o dopo terapia che si manifesta clinicamente con:
dispnea espiratoria
sibili
senso di costrizione al torace
tosse
l’infiammazione è inoltre responsabile di un incremento della responsività delle vie aeree a diversi stimoli
aspecifici (iperreattività bronchiale aspecifica) che pur con gradi diversi caratterizza tutta la vita del
paziente.

In base all’andamento nel tempo della brocoostruzione è possibile distinguere:


asma accessionale intermittente in cui gli attacchi asmatici di breve durata (da qualche minuto ad ore) si
risolvono spontaneamente o inseguito a terapia medica e sono seguiti da periodi di remissione in cui il
paziente si presenta asintomatico
asma continuo caratterizzato dal perdurare nel tempo di un certo grado di ostruzione bronchiale
asma instabile caratterizzato da una spiccatissima iperreattività bronchiale che da luogo al caotico
susseguirsi di fasi di ostruzione intervallate da periodi di relativa attenuazione, spesso evolve verso lo
stato asmatico
asma notturno caratterizzato dal ricorrere dell’ostruzione asmatica nella notte o nelle prime ore del mattino
a causa di:
posizione supina (il clinostatismo determina incremento del letto capillare)
sonno profondo
abbassamento della temperatura
riduzione della ventilazione e delle clereance muco-ciliare
aumento dell’attività vagale e riduzione dell’attività del NANC
calo notturno di adrenalina cortisolo e istamina a causa del ritmo circadiano
esposizione ad allergeni presenti nel letto (acari)
stato di male asmatico caratterizzato da ostruzione di grado severo poco responsiva alla terapia
broncodilatatrice (dura oltre 12 ore senza miglioramento) che rappresenta una condizione grave che
può condurre entro breve tempo all’insufficienza respiratoria.

Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’asma è intorno al 3-5%.


La morbilità è elevata mentre la mortalità è insignificante.
Nella maggior parte dei casi l’esordio della malattia avviene entro i primi 20 anni di vita.
Nei casi ad esordio più tardivo la malattia in genere risulta più severa e meno reversibile.
Prima dei 10 anni M:F=2:1 poi M:F=3:2.
EZIOPATOGENESI
Classicamente l’asma è divisibile in 2 tipi:
asma estrinseco
dovuto ad una reazione di ipersensibilità di tipo I, comprende l’asma allergico, l’asma professionale e
l’aspergillosi broncopolmonare allergica.
Spesso l’anamnesi familiare e/o personale è positiva per altre malattie allergiche quali rinite, orticaria o
eczema, frequentemente associate anche nel bambino in esame. L’asma insorge per lo più nell’infanzia o
nell’adolescenza.
I livelli sierici di IgE sono aumentati a causa di una predisposizione genetica (alterazione del cromosoma
11).
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asma intrinseco o idiosincrasico


dovuto a meccanismi non immuni tra cui l’esposizione a farmaci, sostanze irritanti, stress, sforzi o infezioni.
Non familiarità, né associazione con altre malattie atopiche, livelli sierici di IgE normali
In genere la malattia si manifesta in seguito ad una infezione delle vie aeree superiori, in un’età per lo più
superiore a 25 anni.

.
In generale se l’insorgenza della malattia è precoce la componente allergica tende a prevalere mentre se la
comparsa è tardiva l’eziologia può essere di tipo non allergico o misto.

→ Fattori causali (posti all’origine della malattia):


fattori genetici
sono fondamentali per quanto riguarda l’asma allergico in cui la predisposizione atopica è ereditata come
carattere autosomico dominante. La costituzione atopica consiste nella predisposizione a produrre IgE verso
particolari Ag e causa le crisi asmatiche
Fattori allergici
Esistono numerosi allergeni che possono determinare gli attacchi asmatici: acari della povere, pollini
(attacchi asmatici stagionali legati al periodo di fioritura della pianta – l’allergia ai pollini interessa i bambini
di almeno 5-6 anni, poiché viene acquisita in almeno 3-4 stagioni), allergeni di origine animale (cani, gatti,
cavalli), miceti o muffe (periodo invernale)
Fattori farmacologici
Farmaci che possono indurre l’attacco asmatico sono i β−bloccanti.
I FANS ed in particolare l’acido acetilsalicilico inibendo la via ciclossigenasica del metabolismo dell’acido
arachidonico potenziano la via alternativa lipossigenasica con produzione di leucotrieni.
Anche i solfiti possono promuovere la genesi dell’asma, essi sono utilizzati nell’industria farmaceutica o
alimentare come conservanti o come disinfettanti.
Fattori inquinanti
Anche gli inquinanti atmosferici come ozono, diossido di azoto e diossido di zolfo in condizioni climatiche
che fanno aumentare la loro concentrazione.

→Fattori scatenanti (responsabili dell’insorgenza degli attacchi asmatici acuti poiché in grado di stimolare
la ipereattività bronchiale aspecifica)
Esercizio fisico
L’iperventilazione induce una perdita di calore e di umidità delle vie aeree che determina disidratazione la
quale stimola i recettori vagali (asma da sforzo)
Infezioni delle vie aeree
Sono gli stimoli che più frequentemente sono in grado di riacutizzare le manifestazioni sintomatologiche
dell’asma.
Le infezioni in particolare virali infatti determinano lo sviluppo di una intensa risposta infiammatoria
caratterizzata da un aumentato numero di leucociti e eosinofili.
Inoltre l’infezione altera la struttura dell’epitelio bronchiale favorendo la penetrazione di agenti esterni e
abbassa la soglia di sensibilità dei recettori vagali subepiteliali nei confronti delle sostanze irritanti.
Fattori irritativi ambientali
Aria fredda e umida, fumo di sigaretta, smog, gas di scarico.
Fattori emozionali
Agiscono determinando iperventilazione.
Anche l’ansia legata alla paura dell’ascesso asmatico è in grado di facilitare l’insorgenza dell’ascesso stesso
creando un circolo vizioso.
Reflusso gastroesofageo
Agisce tramite 2 distinti meccanismi:
l’irritazione della mucosa esofagea può stimolare le terminazioni vagali determinando un
ipertono vagale con risposta riflessa di broncocostrizione
il materiale refluito in esofago può essere aspirato nelle vie aeree determinando una risposta
irritativa diretta
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L’asma è provocato da una ipereattività specifica (agli allergeni scatenanti) e da una ipereattività aspecifica
(dovuta allo stato di sensibilizzazione dell’albero respiratorio).

La genesi dell’asma può dunque essere legata ad una serie di tappe:


sensibilizzazione
è la condizione indispensabile al manifestarsi della predisposizione all’asma.
Le cellule dendridiche della mucosa delle vie aeree operano la presentazione dell’antigene ai linfociti T che
si differenziano nel fenotipo Th2 in grado di interagire con i linfociti B stimolandoli alla produzione di IgE.
reazione immediata
nel soggetto allergico sensibilizzato l’esposizione all’antigene scatena la produzione di IgE le quali si legano
ai recettori FCεRI espressi sulla superficie di basofili e mastociti determinando la liberazione dei mediatori
flogistici preformati contenuti all’interno dei loro granuli e la sintesi di nuovi mediatori a partire dall’acido
arachidonico.
Mediatori preformati sono:
istamina determina broncocostrizione, incremento della permeabilità vasale e della secrezione ghiandolare,
ha azione chemiotattica per gli eosinofili e eccita le terminazioni vagali
fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF)
fattore chemiotattico per neutrofili (NCF)
serotonina
mediatori neosintetizzati sono:
prostaglandine D2 e F2 inducono broncocostrizione e vasodilatazione
leucotrieni C4 D4 e F4 inducono prolungata broncocostrizione, aumento della permeabilità vasale e della
secrezione ghiandolare
PAF induce aggregazione piastrinica e rilascio di istamina e serotonina dai loro granuli
trombossano A2
enzimi proteolitici che determinano danno epiteliale

Il risultato dell’azione combinata dei diversi mediatori è rappresentato dalla broncocostrizione,


dall’incremento della produzione di muco e dall’edema secondario alla vasodilatazione e all’incremento
della permeabilità capillare.
Si ha inoltre l’apertura delle giunzioni intercellulari che permette la penetrazione dell’Ag al di sotto
dell’epitelio dove vengono reclutate altre cellule immuni con un meccanismo di amplificazione.
reazione tardiva
è una risposta infiammatoria che non solo riesacerba la broncocostrizione ma determina anche l’iperreattività
nel momento in cui la broncoostruzione cessa, che è sostenuta soprattutto da eosinofili. Questi librano:
proteina basica maggiore (MBP)
proteina cationica degli eosinofili (ECP)
proteina X (EPX)

A determinare la reazione tardiva contribuisce anche la flogosi neurogena.


La lesione dell’endotelio infatti rende più facilmente accessibili agli stimoli le terminazioni nervose non
mielinizzate (fibre C) del sistema NANC la cui stimolazione da origine sia ad un riflesso mediato per via
vagale sia ad un riflesso assonico per cui in seguito a stimolazione antidromica si realizza il rilascio di
mediatori ad azione broncocostrittrice e flogogena (VIP e sostanza P).

→ Alla base dell’asma intrinseco sta l’iperreattività bronchiale aspecifica che è caratterizzata da una
risposta di spasmo a diversi stimoli della muscolatura liscia bronchiale.
Alla base dell’iperreattività aspecifica sta l’esistenza di alterazioni di uno o più meccanismi di regolazione
del tono della muscolatura liscia bronchiale.

→Diversi stimoli (soprattutto infezioni virali) sono in grado di determinare flogosi con alterazione
dell’endotelio con riduzione della soglia dei recettori vagali la cui attivazione determina broncocostrizione.

Il normale tono bronchiale è il risultato della regolazione nervosa e quella biochimica: pertanto
l’iperreattività bronchiale può essere data da iperreattività colinergica (congenita o acquisita) o
iporeattività β adrenergica (congenita o acquisita).
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CLINICA
La broncostenosi determina un incremento delle resistenze al flusso nella vie aeree che si manifesta
soprattutto in corso di espirazione e determina un incremento del lavoro respiratorio.
La sintomatologia dell’asma è caratterizzata dalla triade:
dispnea prevalentemente espiratoria con tachipnea, espirazione prolungata e costrizione toracica,
messa in opera dei muscoli respiratori accessori
tosse inizialmente stizzosa e non produttiva poi produttiva
sibili udibili soprattutto in espirazione

è presente cianosi del prolabio e delle estremità e tachicardia.


→la presenza nel bambino di disturbi gastroenterici può essere indicativa di allergia al latte vaccino

La fine dell’attacco è di solito contrassegnata dalla comparsa di tosse produttiva con espettorazione di tappi
di muco a stampo (spirali di Curschman)

→ all’esame obiettivo:
ispezione: durante l’inspirazione rientramento degli spazi intercostali e sovraclaveari, impiego dei
muscoli respiratori accessori; nell’asma cronico deformazioni toraciche pseudo-rachitiche, per la
presenza di enfisema
palpazione: FVT ↓/assente
percussione: l’iperinflazione determina iperfonesi e abbassamento delle basi polmonari
auscultazione: permette di rilevare i tipici rumori aggiunti da stenosi bronchiale: fischi e sibili.

L’intensità di questo reperto è espressione del grado di severità della broncoostruzione, tuttavia quando
l’ostruzione è veramente serrata la ventilazione è abolita e con essa cessano i rumori respiratori.
In questi casi il silenzio auscultatorio costituisce un segno prognostico negativo.
Vi possono essere segni di impegno dei muscoli accessori della respirazione reclutati per superare il notevole
carico resistivo.

Importanti sono anche i segni cardiovascolari quali la tachicardia riflessa (per riflesso chemiocettivo) e il
polso paradosso dovuto all’abbassamento notevole delle pressione intrapleurica necessario per superare le
notevoli resistenze al flusso.
Nel corso degli ascessi gravi possono anche comparire ipossiemia e cianosi.
DIAGNOSI
All’anamnesi vanno ricercate informazioni sull’ambiente in cui vive il bambino (casa, asilo, scuola…), con
particolare attenzione al tipo di arredamento. Altrettanto utile è chiedere se soffre di altre malattie allergiche,
epoca e modalità di insorgenza dei disturbi, l’eventuale stagionalità e la presenza di eventuali fattori
scatenanti.

La valutazione clinica deve essere integrata da quella spirometrica che consente di determinare il livello di
severità della ostruzione e la sua reversibilità e l’esistenza di una iperreattività nelle fasi di latenza clinica.
L’inquadramento funzionale comprende anche il monitoraggio delle variazioni del grado di ostruzione
bronchiale durante tutta la giornata.

Tramite la spirometria è possibile misurare diversi indici:


capacità vitale (CV) che risulta ridotta
volume residuo (VR) che risulta aumentato
VEMS o FEV1 che risulta ridotto ma in quantità minore della CV da cui deriva una riduzione dell’indice
di Tiffenau

La valutazione spirometrica permette inoltre anche di costruire la curva flusso-volume (utilizzando lo


pneumotacografo) che è caratterizzata da una riduzione del picco di flusso (PEF) e da una concavità verso
l’alto della fase discendente della curva che corrisponde all’espirazione.
La riduzione di flusso si ha soprattutto nella seconda fase della curva in cui la pressione transpolmonare non
è influenzata dal lavoro respiratorio, qui a causa dell’incremento delle resistenze al flusso vi è una maggiore
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caduta della pressione endoalveolare che determina una riduzione della pressione transpolmonare fino alla
sua negativizzazione che determina il collasso delle vie aeree.

La curva pressione-volume inoltre permette di valutare la compliance polmonare che risulta aumentata a
causa dell’iperinflazione che riduce il ritorno elastico del polmone.

La diagnosi differenziale con le diverse patologie broncocostruttive (bronchite cronica e enfisema) viene
fatta tramite il test di reversibilità alla broncostruzione.

Nell'asma infatti tipicamente l’ostruzione è di tipo reversibile cioè regredisce dopo somministrazione di un
broncodilatatore tranne che nelle forme croniche.
Il test farmacodinamico di broncodilatazione consiste nella valutazione della variazione degli indici
spirometrici e della curva volume-flusso dopo somministrazione di un broncodilatatore (β-agonista a breve
durata di azione in genere il salbutamolo) rispetto ai valori di base.

L’iperreattività bronchiale viene valutata tramite il test di broncostimolazione o broncoreattività.


La risposta di broncocostrizione nei confronti di stimoli fisici aspecifici quali aria fredda, soluzioni non
isotoniche, iperventilazione, esercizio fisico è del tipo tutto o nulla, cioè solo i soggetti iperreattivi la
mostrano, mentre i soggetti normali non rispondono in alcun modo.
Al contrario la risposta nei confronti di mediatori chimici spasmogeni è dose dipendente in quanto individui
normali la mostrano a dosi molto più basse rispetto ad individui iperreattivi.
Utilizzando quindi un mediatore spasmogeno quale la metacolina (parasimpaticomimetico) o l’istamina
somministrati per via aerosolica a dosi crescenti si possono valutare le variazioni della VEMS rispetto al
valore di base.

Per distinguere un soggetto normoreattivo da uno iperreattivo si valuta la concentrazione di mediatore in


grado di determinare una riduzione della VEMS del 20%.
Se dopo aver raggiunto la dose soglia si continua ad aumentare la concentrazione di mediatore si osserva
che:
Nel soggetto normale si ha una dose-soglia più elevata ed una pendenza della curva dose-risposta
minore la quale a livelli di ostruzione medio-lievi raggiunge un plateau oltre cui per quanto
cresca la dose la VEMS non si riduce ulteriormente
Nel soggetto iperreattivo la soglia è più bassa, la pendenza della curva è maggiore e questa e il
plateau viene raggiunto a livelli di ostruzione marcati o non può essere raggiunto nel corso del
test perché troppo pericoloso

Questo test oltre a permettere di distinguere il soggetti normoreattivo da quello iperreattivo (asmatico in fase
di normalità) permette di quantificare la gravità della malattia asmatica in base alla pendenza della curva, che
è crescente dall’asma lieve verso l’asma grave, e al livello del plateau.
Il riconoscimento di una broncoostruzione rapidamente ingravescente (assenza di plateau) è un indice
prognostico negativo in quanto identifica soggetti a rischio per eventi broncostruttivi gravi che possono
anche essere fatali.

L’emogasanalisi durante gli attacchi asmatici evidenzia ipossiemia accompagnata da ipocapnia secondaria
ad iperventilazione riflessa (riflesso chemiocettivo), il reperto di una normocapnia non deve trarre in inganno
ed essere ritenuto indice di miglioramento in quanto esso segnala il cessare dell’iperventilazione e dunque
costituisce un indice prognostico sfavorevole.

La formula leucocitaria può essere normale o mostrare ipereosinofilia.


L’ECG può essere normale o mostrare tachicardia sinusale.
L’RX torace può essere normale o mostrare segni di ipertensione.

In caso di asma allergico vanno fatte indagini allergologiche: il prick test è molto semplice da attuare: si
appoggiano sulla cute diversi estratti contenenti i più comuni Ag e si scarifica la pelle: il test è positivo se
compare un pomfo di diametro > 3 mm dopo 20’.
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In casi dubbi si esegue una valutazione radioimmunologica delle IgE totali (PRIST) e quella delle IgE verso
specifici allergeni (RAST).
Il test di provocazione specifico che consiste nell’inalazione in aerosol di soluzioni molto diluite di allergeni
viene poco usato a causa della sua pericolosità.

→ Allo scopo di definire le linee guida per il trattamento è stata fatta una stadiazione in 4 livelli:
livello 1. sintomi intermittenti di breve durata (<1-2 volte la settimana), assenza di sintomi nelle fasi
intercritiche, PEF o FEV1 >80% del teorico, variabilità < 20%
livello 2-3. riacutizzazioni > 1-2 volte la settimana che influenzano l’attività ed il sonno, sintomi di asma
notturno > 2 volte al mese, sintomi cronici che richiedono l’uso di β-agonisti a breve durata, PEF o
FEV1 60-80% con variabilità del 20-30%
livello 4. riacutizzazioni frequenti, sintomi continui, frequenti sintomi di asma notturno, attività fisica
limitata dall’asma, PEF o FEV1 <60% con variabilità >30%

→ Diagnosi differenziale
la dispnea in corso di asma va differenziata dalla dispnea cardiaca (cosiddetto asma cardiaco) in quanto
quest’ultima migliora con la posizione seduta, è caratterizzata da un espettorato non vischioso ma
trasudatizio schiumoso e rosato (dovuto all’edema polmonare) e si associa non a sibili ma a rantoli crepitanti
alle basi.
L’asma va differenziata dalla bronchite cronica in cui non esistono periodi asintomatici e la tosse è presente
cronicamente anche se possono sovrapporsi fasi acute di dispnea espiratoria, la tosse inoltre è tipicamente
produttiva.
L’edema della glottide e le ostruzioni organiche da corpo estraneo o da neoplasia si associano ad una dispnea
che è prevalentemente inspiratoria e non espiratoria.

→ Prognosi
La prognosi quoad vitam è buona infatti solo raramente gli attacchi asmatici possono portare a morte.
La prognosi quoad valetudinem dipende dalla storia naturale della malattia comunque a differenza di altre
patologie ostruttive, l’asma nella maggior parte dei casi non va in contro a progressione involutiva
manifestando per tutta la vita un carattere irregolarmente intermittente.
TERAPIA
La terapia dell’asma comprende attualmente le seguenti classi di farmaci:

Corticosteroidi per via topica ++++


Broncodilatatori +++
Teofillina ++
Cromoni +
Anti leucotrieni +
Antistaminici -
β2 agonisti
Effetto diretto di rilasciamento della muscolatura liscia nel bronco
Inibizione del tono del parasimpatico
Inibizione del rilascio di mediatori dai mastociti (inibizione della PLA2)
Aumento della clearence mucociliare
Diminuzione della permeabilità vascolare

Sono somministrati di solito per aerosol, più raramente, in pazienti con difficoltà ad assumerli, per via orale
o IM, con aumento degli effetti sistemici.
Si è passati da farmaci aspecifici, come l’adrenalina, a β agonisti selettivi come l’isoproterenolo, fino a β2
selettivi come il salbutamolo.

Salbutamolo e terbutalina: per via inalatoria, effetto breve (4-6 ore) che si instaura in mezz’ora.
Salmeterolo: durata più lunga, circa 12 ore, ma effetto che si instaura lentamente
.
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Il loro uso a scopo profilattico è discusso in quanto facilmente vanno incontro a fenomeni di downregulation
che limitano poi la loro efficacia nell’attacco acuto. Si è notato che l’uso di questi farmaci in protocolli
terapeutici di associazione con glucocorticoidi diminuisce questa downregulation, ma può dare una
ipokaliemia potenzialmente seria.

Effetti collaterali:
Nell’asma hanno come effetto collaterale specifico il tremore, oltre agli effetti avversi dei β agonisti già
descritti; se usati erroneamente come misura profilattica danno facilmente tolleranza (→inefficacia
nell’attacco acuto!).
Farmaci xantinici
Composti come la teofillina, la caffeina e la teobromina sono composti naturali farmacologicamente attivi
usati a lungo nella cura dell’asma. Sono farmaci in declino, che possono essere usati negli attacchi molto
gravi e che hanno una basso indice terapeutico. Si tratta quindi di farmaci di seconda scelta o di
associazione con gli steroidi.
Esiste allo studio anche la enprofillina, che sembra avere minori effetti collaterali su rene e SNC, e una
durata d’azione più breve (t/2 = 2 ore). La teofillina è la più potente, seguita dalla caffeina.
Antimuscarinici
Principalmente usato è l’ipatropio bromuro, che viene usato in associazione con β agonisti e steroidi. Questo
farmaco, e l’analogo tiotropio, sono somministrati per via inalatoria ed hanno un effetto praticamente solo a livello
locale.
A differenza di altri antimuscarinici, l’ipatropio non diminuisce la clearence mucociliare, anzi, può avere un effetto
benefico diminuendo la secrezione di muco.
Effetto massimo dopo 30 minuti, che dura per 3-5 ore. Non passa la BBB
Rispetto all’atropina, ha degli importanti vantaggi:
Durata d’azione più lunga
Assenza di effetti sistemici
Non diminuisce la clearence mucociliare
Glucocorticoidi
Non presentando effetti di broncodilatazione, questi farmaci non sono molto efficaci nella fase immediata
dell’attacco asmatico. La loro utilità però è eccellente nel trattamento dell’asma cronico con una notevole
componente infiammatoria.
Hanno molteplici effetti:
Stimolano la sintesi di NEP e ACE che diminuiscono la bradichinina polmonare
Riducono la downregulation dei recettori β2
Riducono la produzione di IL3, la citochina che promuove lo sviluppo dei mastociti, e il loro uso a
lungo termine riduce quindi la sensibilità bronchiale agli allergeni.
L’azione si esplica circa dopo un’ora dalla somministrazione, a causa della loro attività prevalentemente di
induttori della trascrizione.

In genere vengono impiegati beclometasone e budesonide, che vengono somministrati per via inalatoria.

L’aerosol presenta dei problemi, per questo si hanno anche farmaci appositamente studiati, come la
flumesonide, fluticasone propionato, beclometasone dipropionato. Hanno infatti la caratteristica di essere
assorbiti per via orale, ma di subire un enorme effetto di primo passaggio che rende la biodisponibilità
orale molto bassa. Questo è importante, perché la somministrazione per aerosol richiede una corretta
coordinazione fra inalazione e vaporizzazione, che è difficile da ottenere e quindi circa il 90% del farmaco
erogato viene deglutito.
Questo però non limita i danni che possono crearsi nel cavo orale (candidosi e disfonia), che possono
comunque essere ridotti dall’uso di opportuni adattatori

In sperimentazione ci sono gli steroidi dissociati, una classe di composti come il butixocort 21
propionato, tiopredone, cicloesomide. Questi farmaci agiscono soltanto come repressori genici: hanno
quindi un minor effetto antinfiammatorio, ma sono quasi del tutto privi di effetti collaterali. I primi risultati
non sono però del tutto incoraggianti, in quanto non è vero che gli enzimi repressori sono responsabili solo di
effetti antinfiammatori e quelli induttori solo di effetti collaterali.
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Cromoni
Sodio cromoglicato e Nedocromil
Sebbene non se ne conosca bene il motivo, esercitano un effetto di riduzione della risposta asmatica
immediata e tardiva, che è massimo nei bambini. Per far questo devono essere usati come terapia
profilattica. La loro azione è in genere abbastanza blanda, e si manifesta con:
Diminuzione dell’infiltrato infiammatorio
Stabilizzazione delle mastcellule
Inibizione del rilascio di neuropeptidi

Il meccanismo d’azione pare essere legato a due fenomeni:


Inibizione dell’attività dei riflessi neuronali a stimoli irritanti e delle fibre C
Attivazione di una proteina che inibisce l’aumento di Ca++ intracellulare

Sono assorbiti molto poco per OS e vengono dati in genere per via inalatoria.
Vengono usati nella prevenzione dell’asma lieve, soprattutto nei bambini, nei quali possono essere usati
anche come farmaci antinfiammatori sistemici, nella terapia dell’asma in associazione a GC (diminuzione
del dosaggio), come farmaci di seconda scelta nell’asma.
Antagonisti dei cistenil-leucotrieni
I cistenil-leucotrieni (CL) sono il LTC4, D4 ed E4, che sono responsabili della broncocostrizione e
dell’essudazione plasmatica. Hanno effetto cioè sulla muscolatura liscia e quindi sono detti miotropici,
mentre il LTA4 e il B4 sono chemiotattici, hanno effetti sulle cellule infiammatorie e sono detti quindi
leucotropici.
I CL vengono prodotti in grande quantità dal polmone in relazione a stimoli allergeni, e sono responsabili di
diversi effetti
Broncocostrizione innescata da esercizio fisico, allergeni, freddo, anafilassi
Stimolo della mucosecrezione
Diminuzione della clearence mucociliare
Essudazione

In commercio esistono già 3-4 composti che hanno attività di antagonisti recettoriali del CL. Sono farmaci
nuovi, ancora in fascia A e molto costosi, come Zafirluncast, Pranlucast.
La loro utilità è dubbia per il fatto che un dosaggio equiefficace di glucocorticoidi non da apprezzabili effetti
collaterali. Sono quindi farmaci molto buoni ma con scarsa efficacia.
Protocolli terapeutici dell’asma
L’attacco di asma deve essere trattato con broncodilatatori al bisogno. La profilassi cambia a seconda della
gravità dell’asma.
Accesso lieve: salbutamolo (< 4 anni: 2 mg in aerosol in 2 ml di fisiologica ogni 2 h; > 4 anni: 0,2-0,3
mg ogni 2-3 h); in alternativa salbutamolo per os (ma l’effetto si ha solo dopo 60-90’), fenoterolo
spray o trimetochinolo – la terapia va mantenuta per almeno 2-3 gg
Accesso di media gravità: β-stimolanti; teofillina 5-6 mg/Kg ogni 6 h; corticosteroidi (prednisone 1
mg/Kg in 2-3 somministrazioni x os; desametasone 0,2 mg/Kg); se dopo 4 h si apprezza un
miglioramento si scalano le dosi soprattutto quelle dei corticosteroidi, altrimenti si passa a trattare
come l’accesso grave
Accesso grave: β-agonisti; terapia idratante; corticosteroidi (come sopra ma a dosaggi lievemente >:
betametasone 0,3 mg/Kg in bolo e poi ogni 24 h in infusione continua); teofillina (6 mg/Kg in bolo
iniziale, poi aminofillina 1 mg/Kg/h x 5-6 h; se c’è miglioramento si può continuare con i soli
broncodilatatori; talvolta si rende necessaria l’ossigenoterapia con O2 umidificato e riscaldato a 5
ml/min

Si fanno emogasanalisi ripetute, monitorizzando la FR e la FC: se dopo 24 h i sintomi migliorano si passa al


trattamento come per l’attacco di media gravità.

Profilassi
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Primaria: evitare nella madre durante la gravidanza e l’allattamento cibi potenzialmente allergizzanti come
latte vaccino, uovo, pesce, arachidi, crostacei. Tali cibi vanno evitati anche nel neonato, che va nutrito con
latte artificiale “alternativo”.
Importante la profilassi ambientale (pulizia della casa, arredamento, presenza di animali).

Nei soggetti che già presentano sintomi si fa una profilassi secondaria farmacologica:
sodio cromoglicato (4 inalazioni/die) oppure chetotifene (stesso meccanismo d’azione)
antistaminici
xantine (molto validi ma con basso indice terapeutico: tendenza a dare vomito, tachicardia, convulsioni)
steroidi
immunoterapia specifica (induzione di anergia tramite inoculazione SC dell’allergene): applicabile solo
se l’allergia è specifica
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CAP 4 BPCO
È uno stato di malattia caratterizzato dalla presenza di un ostruzione al flusso delle vie aeree di tipo
progressivo che può essere parzialmente reversibile e accompagnato da uno stato di iperreattività
bronchiale.
È una condizione clinica eterogenea che sta fra due quadri estremi, quello della bronchite cronica e quello
dell’enfisema.
Il denominatore comune della broncopatia cronica ostruttiva è infatti la limitazione al flusso delle vie aeree
che è direttamente proporzionale alla forza di ritorno elastico polmonare e inversamente proporzionale alla
resistenza delle vie aeree.

Una riduzione di flusso pertanto può essere provocata:


da una riduzione del ritorno elastico (come avviene in corso di enfisema) per distruzione della trama
elastica del polmone
per aumento delle resistenze a causa della riduzione del calibro delle vie aeree per rimodellamento
infiammatorio (come avviene in corso di bronchite cronica)

Cinque sono i quadri clinici che si associano alla BPCO:

→ La bronchite cronica semplice viene definita come una patologia caratterizzata da una abnorme
produzione di muco nell’albero tracheobronchiale che si manifesta clinicamente con tosse produttiva cronica
o ricorrente presente per la maggior parte dei giorni per un minimo di 3 mesi l’anno e per almeno 2 anni
consecutivi.
→ La bronchite cronica mucopurulenta rappresenta l’evoluzione della bronchite cronica in cui
l’espettorato inizialmente mucoso diventa mucopurulento a causa della sovrapposizione di infezioni
batteriche.
→ La bronchite cronica ostruttiva si verifica quando l’ostruzione delle vie aeree a causa
dell’infiammazione cronica diventa irreversibile.
→ Per bronchite cronica asmatica si intende la forma con crisi accessionali di dispnea e respiro sibilante in
seguito ad infezione delle vie respiratorie o esposizione a sostanze irritanti.
→ L’enfisema è una condizione morbosa caratterizzata da una dilatazione abnorme degli spazi aerei
distalmente al bronchiolo terminale che si associa ad una alterazione distruttiva delle pareti alveolari senza
fibrosi.

Mentre la bronchite cronica quindi è primariamente una malattia delle vie aeree di conduzione, l’enfisema è
una malattia del parenchima polmonare che soltanto secondariamente determina una alterazione delle vie di
conduzione.
La distruzione dei setti fibrosi alveolari infatti determina una riduzione della tensione radiale che mantiene
pervi i bronchioli terminali.
Mentre la distruzione della componente elastica polmonare è un fattore irreversibile le cause che
determinano la broncostenosi in corso di bronchite cronica sono fattori parzialmente reversibili:
contrazione e ipertrofia della muscolatura bronchiale
distruzione e obliterazione dei bronchioli terminali
ipersecrezione di muco
neoformazione e ipertrofia delle ghiandole caliciformi mucipare e mucose
Patogenesi
La bronchite cronica e l’enfisema condividono gli stessi meccanismi patogenetici.
L’eziopatogenesi si basa sul rapporto tra fattori aggressivi esogeni e meccanismi di difesa dell’organismo.
Esiste infatti una predisposizione individuale alla malattia ma l’intervento di fattori esogeni è fondamentale
per il suo sviluppo.

→ Fattori di rischio ambientali per la BPCO sono:


fumo di tabacco
inquinamento atmosferico
esposizione lavorativa a sostanze irritanti
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alcol
infezioni virali in età infantile
dieta povera di antiossidanti (vitamine A,C,E che antagonizzano l’antiproteasi)
fumo passivo in età infantile
sostanze ossidanti (idrocarburi e nitrosamine)

Fra questi fattori, il più importante è senza dubbio il fumo di tabacco che determina alterazioni delle vie
aeree in diversi modi:
ipersecrezione mucosa: l’irritazione cronica determina ipertrofia e iperplasia delle caliciformi mucipare
e delle ghiandole mucose della sottomucosa con conseguente incremento della secrezione mucosa
induzione della flogosi: il fumo richiama i macrofagi alveolari e accentua la tendenza al rilascio di
enzimi proteolitici, radicali ossidanti e fattore chemiotattico per neutrofili, che rilasciano ulteriori
quantità di proteasi e radicali dell’ossigeno;
inattivazione delle antiproteasi: i componenti ossidanti del fumo agiscono sulle antiproteasi
riducendone l’attività
alterazione dell’efficienza della clereance muco-ciliare che facilita le infezioni in particolare da
Streptococcus Pneumoniae e Haemophilus Influenzae
lesione dell’endotelio
paralisi del battito ciliare
perdita delle ciglia
incremento della densità delle secrezioni
ridotta efficienza della tosse

→ Fattori di rischio costituzionali sono:


deficit di α1-antitripsina
alterazioni di α1-antitripsina
deficit ponderale alla nascita
infezioni virali precoci (adenovirus)
atopia (IgE elevate)
iperreattività bronchiale
disfunzione delle cellule neuroendocrine bronchiali

Fra questi fattori, è importante soprattutto il deficit di antitripsina: l’α1-antitripsina è una α1-globulina
prodotta dal fegato ad azione antiproteasica.
Essa diffonde dal sangue a livello dell’alveolo dove esercita la sua azione protettiva nei confronti degli
enzimi ad azione proteasica rilasciati in particolare dai neutrofili.
La produzione di questa proteina è posta sotto il controllo di 1 gene presente nel cromosoma 14 (locus
dell’inibitore della proteasi PI) che è trasmesso come carattere mendeliano.

Il 90% della popolazione è omozigote per il carattere M (fenotipo PI MM) che determina normali livelli
sierici di enzima (1.5-2 mg/ml) e capacità di incremento di sintesi in risposta a opportuni stimoli. Sono
diffusi poi l’allele S (meno efficace nella produzione) e quello Z (ancora meno efficace).
La presenza di almeno un allele Z si associa ad una lieve riduzione di sintesi dell’enzima mentre l’omozigosi
PI ZZ è caratterizzata da notevole riduzione dei livelli sierici <0.5 mg/ml.
I fenotipi PI MS, PI SS e PI MZ sono caratterizzati da un grado intermedio di presenza di enzima (0.5-1.5
mg/ml).
Sviluppo della malattia
In genere la storia naturale della malattia è caratterizzata da una cascata di effetti distruttivi provocati dagli
inquinanti esterni nelle vie aree. Questi danni si manifestano progressivamente, in tre fasi:

→ bronchite cronica semplice: l’irritazione cronica del fumo e/o di inquinanti atmosferici determina una
irritazione cronica sulla mucosa bronchiale direttamente o sui recettori nervosi che tramite stimolazione
continua porterebbero all’ipersecrezione di muco con ostruzione del lume bronchiale. Si ha riduzione del
calibro delle vie aeree maggiori che non determina un significativo incremento della resistenza delle vie
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aeree, sono presenti anche alterazioni microenfisematose che determinano la cosiddetta malattia delle
piccole vie aeree. Clinicamente l’ipersecrezione di muco determina tosse ed espettorazione soprattutto al
mattino al risveglio allo scopo di espellere le secrezioni che hanno ristagnato nelle ore di riposo notturno.

→ bronchite cronica mucopurulenta: la riduzione dei poteri di difesa dell’albero respiratorio facilita
l’insorgenza di infezioni (Haemophilus Influenzae, Stafilococcus Pneumoniae, Adenovirus, Rhinovirus) che
determinano un infiammazione di tipo purulento con l’aggravarsi del danno parenchimale. Il carattere
dell’espettorazione, inizialmente mucoso, si fa purulento ed è presente ridotta tolleranza allo sforzo.

→ bronchite cronica ostruttiva e enfisema: la riduzione di calibro dei bronchi determina un meccanismo a
valvola per cui l’aria penetrata in ispirazione rimane intrappolata in espirazione (in cui si ha una ulteriore
riduzione di calibro dei bronchi che serve ad impedire il loro collasso) e distende gli spazi alveolari
determinando la rottura dei setti interalveolari con conseguente enfisema. La rottura dei setti determina la
riduzione della trazione elastica esercitata su bronchi e bronchioli e di conseguenza la loro ostruzione con
notevole incremento delle resistenze aeree.

Altre volte, però, il danno dipende da uno squilibrio fra le sostanze prodotte allo scopo di tutelare l’integrità
del parenchima alveolare (antiproteasi o inibitori specifici delle metalloproteinasi) come l’α1-antitripsina,
l’α2-macroglobulina e l’antileucoproteasi, e le proteasi prodotte dalle cellule infiammatorie.

In corso di bronchite cronica le ghiandole sierose (principali produttrici di antiproteasi) sono sostituite dalle
ghiandole mucose e la metaplasia dell’epitelio e l’iperplasia delle cellule caliciformi mucipare determinano
riduzione delle cellule di Clara con conseguente riduzione della produzione delle antiproteasi in particolare
dell’antileucoproteasi.
Qualsiasi alterazione dell’equilibrio proteasi-antiproteasi che faccia prevalere le prime (aumento delle
proteasi per infiammazione o deficit delle antiproteasi per metaplasia mucosa) determina una digestione
delle strutture proteiche del parenchima con riduzione in particolare della componente elastica
predisponendo all’insorgenza dell’enfisema.

In questi casi, si forma enfisema ab initio.


Morfologia
Bronchite cronica
Macroscopicamente sono evidenti fenomeni di iperemia, rigonfiamento ed edema della tonaca mucosa
bronchiale associati a abbondanti secrezioni mucose o mucopurulente stratificate sull’epitelio superficiale.
Talvolta tappi densi di muco e pus riempiono i bronchioli ed i bronchi.
Microscopicamente si ha un aumento delle dimensioni delle ghiandole mucosecernenti soprattutto le
ghiandole mucose e meno le caliciformi mucipare.
L’indice di Reid (rapporto tra lo spessore dello strato ghiandolare mucoso e quello della parete) passa dal
valore normale di 1/3 a ½.
L’epitelio bronchiale presenta riduzione del numero delle cellule ciliate e incremento delle caliciformi
mucipare e può andare in contro a fenomeni di metaplasia squamosa e displasia che predispongono
all’insorgenza del carcinoma broncogeno.
Se vi è una componente allergica si può avere anche ipertrofia della muscolatura liscia bronchiale.
La flogosi cronica determina fibrosi con ulteriore restringimento del lume dei bronchioli, nei casi più gravi
vi può essere anche obliterazione del lume (bronchiolite fibrosa obliterante).
Enfisema
L’enfisema si distingue in molti tipi, a seconda della porzione di lobulo polmonare interessato.
→ enfisema panacinoso o panlobulare: è caratterizzato dall’incremento di volume degli acini a partire
prima dalle porzioni distali (dotti e sacchi alveolari) e poi da quelle prossimali (bronchioli respiratori), è
dovuto alla rottura dei setti lobulari e si associa a deficit di AAT.

→ enfisema centroacinoso o centrolobulare: è caratterizzato da una dilatazione delle parti centrali o


prossimali degli acini formate dai bronchioli respiratori mentre gli alveoli vengono risparmiati. È dovuto alla
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rottura del bronchiolo respiratorio e/o dei setti alveolari che circondano il bronchiolo respiratorio in corso di
bronchite cronica ostruttiva (è quindi legato al fumo di sigaretta).

→ enfisema distale o parasettale: è caratterizzato da una dilatazione della parte distale dell’acino (alveoli
dotti e sacchi alveolari) che risparmia la porzione prossimale. È dovuto alla rottura dei setti interlobulari che
si trovano prevalentemente alla periferia del polmone vicino alla pleura, vicino ad aree di fibrosi, di
cicatrizzazione o di atelettasia ed è di solito più grave nella metà superiore del polmone.

→ enfisema irregolare: è caratterizzato da interessamento di un qualsiasi punto del lobulo ed è associato a


fenomeni di cicatrizzazione
La cicatrice agisce determinando sia trazione elastica sull’alveolo sia restringimento bronchiolare.

→ enfisema compensatorio: in realtà rappresenta una forma di iperinflazione compensatoria a carico di


alcuni alveoli quando si ha una perdita di parenchima polmonare ad esempio per interventi di pneumectomia
o lobectomia.
→ enfisema a valvola: è causato da una subocclusione di un bronco da parte di una neoplasia o di un
corpo estraneo che determina un intrappolamento dell’aria che penetra in espirazione e non può fuoriuscire
in espirazione con un meccanismo a valvola che determina un progressivo incremento del volume residuo a
valle dell’ostruzione.

→ enfisema interstiziale: è caratterizzato dalla penetrazione di aria all’interno dello stroma interstiziale del
polmone. Nella maggior parte dei casi la via di entrata è rappresentata da una lacerazione alveolare che si
sviluppa in corso di enfisema per ipertensione endoalveolare da ostruzione delle vie aeree da corpi estranei o
broncostenosi. Raramente la causa può essere una ferita toracica penetrante o da una costa fratturata che
laceri il parenchima polmonare.
Clinica e Diagnosi
In base al prevalere dei disordini di tipo flogistico-ipersecretivo o di quelli ostruttivi su base strutturale sono
possibili una vasta gamma di quadri clinici, ai due estremi si pongono 2 tipici quadri clinici:
Tipo A con prevalente enfisema
Prevalente sintomatologia dispnoica su quella ipersecretiva. Il paziente è in genere magro e longilineo e
presenta caratteristicamente dispnea soprattutto da sforzo mentre la tosse e l’ipersecrezione sono modeste.

La dispnea tipicamente espiratoria insorge progressivamente, inizialmente si manifesta dopo sforzo poi
diventa permanente e molto limitante nelle fasi avanzate.
L’espirazione è molto prolungata poichè dipende dal ritorno elastico che è ridotto.

La caratteristica fondamentale è l’iperventilazione che permette al paziente di mantenere una adeguata


ossigenazione ma determina la dispnea. Il tipo A viene infatti detto anche pink puffer = roseo soffiante.

Questi pazienti non vanno in contro alle crisi di insufficienza respiratoria da ipoventilazione in occasione
delle riacutizzazioni.
L’alterazione è fondamentalmente costituita dall’enfisema panacinoso che determina una distruzione dei
setti in corrispondenza delle parti periferiche dell’acino e anche i capillari che in essi decorrono.
Di conseguenza è mantenuto un normale rapporto V/Q anche se entrambi sono diminuiti e si ha una
normossia e assenza di cianosi a riposo.

Tuttavia l’estensione del letto capillare è comunque inferiore al normale e la durata dell’esposizione dei
globuli rossi agli scambi gassosi a livello dei capillari alveolari e ridotta.
Ciò non ha conseguenze a riposo perchè il tempo di transito dei globuli rossi è comunque sufficiente a
saturare l’emoglobina, in condizioni di attività invece il tempo di transito si riduce e determina un
insufficiente ossigenazione. Ciò sta alla base dell’ipossiemia da sforzo.
La dispnea da sforzo dipende invece dal fatto che la riduzione del ritorno elastico del polmone determina il
collasso delle vie aeree soprattutto nella respirazione forzata in cui si ha una notevole negativizzazione delle
pressione intrapleurica.
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→ All’ispezione si ha un iperdistensione del torace con tendenza ad assumere la tipica forma a botte e
ridotta espansibilità (torace iperespanso e ipoespansibile).
È evidente difficoltà respiratoria soprattutto in corso di espirazione con uso dei muscoli accessori che
determinano nel corso dell’ispirazione uno spostamento dello sterno in senso antero-superiore.

→ È presente tachipnea con espirazione prolungata a labbra socchiuse poichè si crea una depressione che
allontana il punto di equilibrio con riduzione dello spazio morto funzionale.
Ad ogni inspirazione gli spazi intercostali si retraggono e alla palpazione è possibile evidenziare un
rientramento della parete toracica.
Il rientramento della pelle tra gli spazi intercostali è dovuto al fatto che la pressione atmosferica e maggiore
della pressione toracica (?), cioè alla negativizzazione della pressione intrapleurica.
In posizione seduta spesso il paziente si china in avanti e incrocia le braccia.

→Il FVT è ridotto.

→ Con la percussione si apprezza iperfonesi e all’auscultazione il murmure vescicolare appare ridotto.


È presente un impulso ventricolare destro sollevante e spostato verso il basso ed un galoppo presistolico che
si accentua in inspirazione.

→ L’Rx torace mira ad individuare la duplice componente iperinflazione e distruzione del parenchima che
consente la distinzione dell’enfisema vero dalle forme di iperinflazione (asma bronchiale, enfisema
compensatorio).
Si ha un ipertrasparenza dei campi polmonari e un’attenuazione della trama vasale in direzione periferica,
così che questa non diventa più riconoscibile a breve distanza dall’immagine ilare (enfisema con riduzione
del disegno).

L’iperinflazione determina:
abbassamento del diaframma e concavità verso l’alto delle cupole diaframmatiche
aumento dello spazio chiaro retrocardiaco e retrosternale con spostamento in avanti dello sterno
(nella proiezione laterale)
slargamento degli spazi intercostali ed orizzontalizzazione delle coste
Sono spesso apprezzabili bolle multiple con contenuto puramente aereo (enfisema bolloso).

→ La HRTC permette di stabilire la localizzazione e l’estensione dell’enfisema, da una valutazione


quantitativa della distruzione del parenchima ed individua con precisione le bolle.
L’HRTC è particolarmente importante in previsione di interventi chirurgici di asportazione delle bolle o di
resezioni parenchimali multiple funzionali.
Gli esami spirometrici evidenziano un aumento della capacità polmonare totale e del volume residuo
dovuti all’incremento della compliance.

La spirometria evidenzia un quadro di tipo ostruttivo con:


riduzione della CV
riduzione del VEMS a causa della riduzione del ritorno elastico del polmone

È diminuita anche la capacità polmonare di diffusione del CO.


La tendenza alle infezioni è inferiore rispetto ai pazienti con prevalente bronchite cronica.
In genere il cuore polmonare cronico insorge tardivamente e lo scompenso in genere è dovuto ad una
insufficienza dei muscoli respiratori causata dalla fatica muscolare.
La principale causa di morte sono l’insufficienza cardiaca destra e l’insufficienza respiratoria ipercapnica.
Una complicazione cui vanno in contro questi pazienti è la formazione di un enfisema bolloso che può
andare in contro a rottura con conseguente pneumotorace spontaneo che determina insufficienza
respiratoria acuta.
A differenza del tipo B comunque il tipo A difficilmente va in carbonarcosi perchè iperventila.
Tipo B con prevalente bronchite cronica
Prevalenza della sintomatologia ipersecretiva su quella dispnoica.
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il paziente è generalmente brachitipo e in sovrappeso e accanito fumatore che da molti anni presenta una
tosse produttiva.

L’insorgenza della tosse è di tipo subdolo e progressivo, inizialmente è presente al risveglio al mattino e
raramente supera i 60 ml/die.
L’espettorazione mattutina ha lo scopo di espellere le secrezioni che hanno ristagnato nelle ore notturne a
causa della riduzione della clereance mucociliare e della riduzione del tono ortosimpatico broncodilatatore.
All’inizio la tosse si manifesta solo nei periodi invernali e poi diventa persistente con periodi di
espettorazione mucopurulenta o talvolta emorragica che si fanno sempre più frequenti, gravi e di durata
maggiore.

È spesso presente cianosi anche nelle fasi di stato stabile e i pazienti vanno spesso in contro a episodi di
ipoventilazione con esacerbazione dell’ipossiemia e comparsa di ipercapnia in occasione delle
riacutizzazioni da infezioni.
Le alterazioni sono dovute alla bronchite cronica che si associa ad enfisema centroacinoso che interessa la
porzione centrale del lobulo e compromette di meno quella periferica, dove sono più rappresentate le
strutture vascolari.

Pertanto il danno maggiore si esercita nei confronti della componente ventilatoria il che determina una
riduzione del rapporto V/Q con effetto shunt che determina ipossiemia e cianosi con ipercapnia.
Alla cianosi oltre che la desaturazione dell’emoglobina contribuisce anche la poliglobulia secondaria a
ipossia renale con incremento di eritropoietina.

L’ipossiemia determina vasocostrizione ipossica delle arterie polmonari con conseguente incremento delle
resistenze e cuore polmonare cronico che può condurre allo scompenso ventricolare destro con edemi
declivi, epatosplenomegalia e ascite.

I pazienti di tipo B per questi motivi vengono anche detti blue and bloater = blu e gonfi.
Gli episodi di apnea ostruttiva durante il sonno accentuano l’ipossiemia e con essa l’eritrocitosi e
l’ipertensione polmonare.

La frequenza respiratoria è normale ed i muscoli respiratori accessori non sono utilizzati.


All’auscultazione si percepiscono ronchi e sibili che a differenza dell’asma attivo si modificano per sede ed
intensità con la tosse e l’espettorazione.
In fase di fluidificazione del catarro possono essere presenti rantoli che tipicamente scompaiono con il colpo
di tosse che rimuove la secrezione.
Perché si abbiano dei rumori respiratori deve essere presente flusso aereo, quando il muco occlude
totalmente il bronco non si ha alcun rumore.
L’ipertrofia ventricolare destra che segue l’ipertensione polmonare determina un itto sollevante e spostato in
basso, è presente inoltre un galoppo protodiastolico accentuato in corso di inspirazione.

L’Rx torace è caratterizzato dal tipico disegno polmonare sporco: i contorni vasali sono irregolari e
sfumati, l’ispessimento delle pareti bronchiali e dei tessuti peribronchiali genera immagini a binario e opacità
tubulari.

→Le indagini spirometriche evidenziano:


una capacità vitale e VEMS ridotti a causa dell’incremento delle resistenza delle vie aeree
un volume residuo solo moderatamente aumentato

Il ritorno elastico del polmone è ridotto e la capacità di diffusione del CO è normale o di poco ridotta.
Gli episodi di insufficienza respiratoria sono frequenti e associati alla presenza di infezioni che aumentano la
quantità, la viscosità ed il carattere purulento delle secrezioni determinando un incremento della
broncoostruzione.
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A differenza del tipo A il tipo B va facilmente in contro a carbonarcosi perchè ipoventila, quando infatti al
pCO2 è troppo elevata anziché stimolare la ventilazione la deprime (il paziente respira per stimolo ipossico e
non ipocapnico).
Indagini strumentali
→ Indagini di primo livello:
spirometria che da valori statici + curva flusso-volume
Rx torace
Ossimetria
Risposta a broncodilatatori (test di reversibilità della broncostruzione)

→ Indagini di secondo livello:


Spirometria complessa che da VR e CPT
Emogas analisi arteriosa
DL co/ DL Kco
ECG
Dosaggio dell’Hb
Wash out dell’azoto

→ Indagini specifiche:
Studio dell’escreato
Dosaggio di AAT
TAC ad alta definizione per la localizzazione dell’enfisema
Test da sforzo (ergometria)
Pressione espiratoria massima
Terapia
Fondamentale è la prevenzione:
Astensione dal fumo di tabacco
Vaccinazione antinfluenzale

Terapia delle riacutizzazioni


La terapia agisce su diversi versanti:
Terapia antibiotica tempestiva in caso di infezione prima dei sintomi di riacutizzazione
facilitazione dell’emissione dell’espettorato:
Idratazione del paziente
Drenaggio posturale
Farmaci fluidificanti
No sedativi per la tosse
Riduzione dello spasmo bronchiale (broncodilatatori)

Gli agonisti β2-adrenergici per via inalatoria (erogatori spray a dose prefissata con distanziatore) sono i
farmaci di prima scelta per ottenere un rapido miglioramento in caso di broncospasmo acuto.
L’emivita di farmaci come metaproterenolo, terbutalina e talbutamolo è ridotta durante le esacerbazioni della
BPCO e ciò consente somministrazioni ravvicinate, se tollerate anche ogni 30-60 minuti, da ridurre a 2-4
erogazioni ogni 4 ore quando la sintomatologia inizia a migliorare.
In alternativa si possono utilizzare farmaci anticolinergici come il bromuro ipatropio che hanno una zione
più prolungata.

Gli anticolinergici presentano effetti collaterali inferiori ai β2-agonisti e non tendono a determinare
ipossiemia.

Durante la riacutizzazione la dose abituale di ipatropio (2 erogazioni ogni 6 ore) può essere aumentata fino a
4-6 erogazioni ogni 4-6 ore per ottenere una broncodilatazione ottimale.
In caso di enfisema per ridurre la distruzione parenchimale ad opera di enzimi litici rilasciati da cellule
infiammatorie vengono utilizzati corticosteriodi.
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Nelle riacutizzazioni della BPCO che necessitano l’ospedalizzazione i glucocorticoidi sono a volte indicati.
Si utilizza metilprednisolone 0.5 mg/Kg ev ogni 6 ore per 3 giorni, dopo alcuni giorni si passa la prednisone
40-60 mg/die per os da ridurre lentamente.

Terapia a lungo termine


Riabilitazione polmonare:
Educazione del paziente
Cessazione del fumo
Dieta (i malati ipercapnici possono alimentarsi con carboidrati)
Esercizio fisico
Supporto psico-sociale

Ossigenoterapia
Indicazioni: PaO2 < 55 mmHg, danni d’organo (cuore polmonare cronico).
Con cannule nasali con volumi da 0.5-4 l/min con scopo di raggiungere PaO2 di 60 mmHg.
L’efficacia dell’ossigenoterapia va monitorata tramite ripetute emogasanalisi.
La necessità di utilizzare alte concentrazioni di ossigeno suggerisce la presenza di complicazioni.

Ventilazione meccanica
È indicata nei pazienti con insufficienza ventilatoria acuta.
La ventilazione non invasiva a pressione positiva con maschera nasale o facciale rappresenta una alternativa
all’intubazione nei pazienti vigili e collaboranti, stabili emodinamicamente ed in grado di mantenere la
pervietà delle vie aeree e di espettorare.

Terapia chirurgica
Resezione polmonare (penumoplastica riduttiva)
Trapianto di polmone (monopolmonare o bipolmonare) il limite è rappresentato dalla disponibilità di
organi
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CAP 5 PATOLOGIE RESPIRATORIE ASSOCIATE AL SONNO


APNEA
Interruzione del flusso respiratorio della durata > 10 sec associato ad una riduzione della saturazione di
ossigeno >4%, è considerata patologica quando compare con una frequenza > 5 episodi l’ora.
Vi sono 3 tipi di apnea:
Apnea centrale in cui vi è la mancanza dell’impulso nervoso alla respirazione e quindi l’assenza del
movimento dei muscoli toraco-addominali che determinano l’interruzione del flusso respiratorio
(interruzione dell’attività meccanica respiratoria)
Apnea ostruttiva in cui si ha l’impulso respiratorio e quindi il mantenimento dell’attività meccanica
respiratoria ma il flusso di aria cessa a causa dell’occlusione delle vie aeree cui seguono movimenti
toracici che cercano di vincere l’ostruzione
Apnea mista in cui si ha una apnea centrale seguita da una apnea ostruttiva (probabilmente l’apnea centrale
fa seguito ad una fase di iperventilazione che ha determinato ipocapnia con depressione dello stimolo
alla ventilazione)

Sono dovute a diversi fattori:


Cessazione della stimolazione centrale connessa con lo stato di veglia
Nel sonno ad onde lente la ventilazione rimane ancora sostenuta dallo stimolo chimico mentre durante il
sonno REM la ventilazione risente di meno degli stimoli chimici e diventa irregolare con intervalli con
ventilazione rapida e superficiale e apnee.
Riduzione del tono della muscolatura scheletrica
Nel sonno ad onde lente l’attività dei muscoli intercostali e accessori della respirazione è ridotta fino a
scomparire nel sonno REM.
Riduzione del tono della muscolatura del faringe
Riduzione della risposta di adattamento della ventilazione al carico (per esempio da ostruzione delle vie
aeree)
Riduzione della pO2 e aumento della pCO2 a causa dell’ipoventilazione (la riduzione della pO2 non
determina delle variazioni significative della saturazione dell’ossiemoglobina a causa della forma della
curva di saturazione dell’Hb che si trova per questi valori nel suo plateau)
Aumento delle resistenze delle vie aeree superiori che determina vibrazione delle pareti del faringe
(russamento) soprattutto nei soggetti obesi e di sesso maschile e in posizione supina
OSAS (SINDROME DA APNEA OSTRUTTIVA DURANTE IL SONNO)
La causa dell’apnea ostruttiva è rappresentata dall’incremento delle resistenze delle vie aeree superiori
con restringimento del faringe.
Il restringimento del faringe può essere dovuto a:
→ Cause anatomiche
Un aumento delle resistenze delle vie aeree superiori al flusso si può avere per riduzione del calibro di queste
a causa di diverse patologie o variazioni anatomiche:
Accumulo di tessuto adiposo nel collo (obesità centrale soprattutto nei maschi)
Alterazione di strutture scheletriche
Retrognazia (retrazione del mento)
Micrognazia
Brachicefalia
Ipertrofia del mento, del palato molle, dell’ugola o delle tonsille (soprattutto nel bambino)
Macroglossia
BPCO

→ Cause funzionali
Il faringe non possiede uno scheletro osteocartilagineo di sostegno e la sua pervietà è esclusivamente
assicurata dal tono del muscoli dilatatori.
Una riduzione del tono dei muscoli del faringe, come avviene durante il sonno in particolare REM,
determina il collabimento delle sue pareti in corso di ispirazione in cui la contrazione dei muscoli inspiratori
determina una depressione intratoracica che si trasmette anche al faringe.
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L’obliterazione parziale del lume faringeo determina il russamento mentre l’obliterazione totale determina
l’apnea.
Sono importanti nella patogenesi dell’OSAS anche fattori ambientali come il fumo, l’alcol e l’uso di sedativi.
Fisiopatologia
L’episodio di apnea ostruttiva in genere avviene durante la fase di sonno REM in cui si ha il massimo di
ipotonia dei muscoli dilatatori del faringe.
L’ostruzione delle vie aeree determina una interruzione del flusso respiratorio che in base alla sua durata
determina un certo grado di ipossia e ipercapnia.
In seguito allo stimolo ipossico e ipercapnico si verifica una stimolazione alla respirazione con uno sforzo da
parte dei muscoli respiratori sempre più intenso che determina la comparsa dell’arousal cioè di un
alleggerimento del sonno che solo raramente viene avvertito dal paziente come un vero e proprio risveglio in
cui si ha un brusco e forte incremento di attività dei muscoli dilatatori del faringe e quindi ripresa del
flusso aereo.
La ripresa del flusso è accompagnata da un intenso russamento e da una iperventilazione indotta dal riflesso
barocettivo che determina anche un incremento del tono ortosimpatico con incremento della frequenza
cardica e della pressione arteriosa per vasocostrizione.
L’iperventilazione riesce in breve tempo a riportare i valori dei gas arteriosi ai livelli preapnoici.
L’incremento della pressione sia sistemica che polmonare è inoltre dovuto alla vasocostrizione indotta
dall’ipossia che si verifica in corso di apnea.
Inoltre lo sforzo respiratorio determina una riduzione della pressione intratoracica con aumento del ritorno
venoso che determina bradicardia riflessa con battiti ectopici sopraventricolari che possono indurre
l’insorgenza di aritmie che possono a loro volta essere responsabili di morte cardiaca improvvisa.
La diminuzione della pressione toracica determina inoltre un incremento della pressione transmurale aortica
con conseguente aumento del postcarico del ventricolo di sinistra che può contribuire all’insufficienza
ventricolare sinistra.
D’altra parte l’ipertensione polmonare può contribuire all’insorgenza del cuore polmonare cronico e quindi
all’insufficienza ventricolare destra.
Clinica
L’OSAS si instaura in genere in soggetti che sono stati a lungo russatori.
Il russamento acquista tipicamente un carattere intermittente, ossia si osserva un ripetersi ciclico di pause
dovute all’apnea seguite da brevi sequenze di atti respiratori più frequenti e con forte russamento.
Inizialmente le apnee compaiono soltanto durante la fase REM e possono essere presenti solo quando viene
assunta la posizione supina.
Nei casi più gravi si succedono ininterrottamente per tutto il tempo del sonno, intervallate solo da brevi
pause ventilatorie e sono indipendenti dalla posizione assunta.
La presenza dell’arousal determina la frammentazione del sonno e la comparsa di sonnolenza diurna nei
casi più gravi accompagnata anche da deterioramento intellettuale, variazioni della personalità, disturbi
comportamentali.
La sonnolenza diurna associata all’obesità configura la sindrome di Pickwick.
Nei casi più gravi l’ipoventilazione notturna determina una condizione di insufficienza respiratoria cronica
con ipossiemia, ipercapnia e ipertensione polmonare persistenti anche durante la veglia, soprattutto se il
paziente soffre di altre patologie che determinano ipossiemia come la BPCO (sindrome da ovelapping).
Complicanze a breve termine dell’OSAS sono:
Incidenti stradali e lavorativi
Aritmie
Convulsioni
Epilessia

Complicanze a lungo termine:


Malattie cerebrovascolari ipertensive (infarto del miocardio e ictus)
Ipertensione polmonare con cuore polmonare cronico
Diagnosi
Criteri maggiori di diagnosi sono:
Russamento tipicamente intermittente
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Sonnolenza diurna (soggettiva)


Il russamento può anche non essere associato all’apnea.
Oltre i 50 anni il 50% degli individui russa e di questi il 50% ha anche apnea.
La sonnolenza diurna è valutabile attraverso dei questionari in cui si valuta la possibilità di addormentarsi in
particolari situazioni cui si da un punteggio.

All’esame obiettivo vanno indagate le alterazioni delle vie aeree, alterazioni craniofacciali (esame
otorinolarigoiatrico) obesità, ipertensione, aritmie (visita cardiologica).
Indagini strumentali sono:
MSLT (multiple sleep latency test) che valuta la latenza e durata della fase REM e permette di
valutare obiettivamente la sonnolenza diurna (diagnostico se > 20 minuti)
Ossimetria notturna che permette di valutare le cadute di saturazione ossiemoglobinica, è
l’indagine di screening che permette di confermare la diagnosi se i criteri clinici sono positivi o
permette di escludere la diagnosi se i criteri clinici sono negativi, se invece i criteri clinici sono
positivi e l’ossimetria è negativa si procede alla polisonnografia che non viene fatta di routine
perchè è un test dispendioso e complicato
Polisonnografia che comprende il monitoraggio degli stadi del sonno (tramite EEC), dell’attività
ventilatoria (flusso aereo oronasale e movimenti toracoaddominali) della saturazione
ossiemoglobinica (ossimetria) dell’elettrocardiogramma e della posizione corporea
Valutazione ORL (pervietà nasale, stato locale di ugola tonsille e palato molle, ostruzione
retrolinguale e retroparietale (?)
Cefalometria (diametri Rx) non più utilizzata tranne che per il diametro orizzontale della mandibola
TC e RMN collo
Terapia
→ Modifiche comportamentali:
riduzione di fumo, alcol e sedativi
dimagrimento in individui obesi
variazione di posizione durante il sonno

→ Ventilazione a pressione positiva continua (CPAP)


Consiste nell’erogazione di aria a pressione positiva attraverso una mascherina nasale la quale sostiene
meccanicamente le vie aeree superiori controbilanciando le forza che tendono a farle collabire.
Questo apparecchio permette di abolire le apnee ed il russamento ma non modifica la saturazione
dell’ossiemoglobina perciò va integrato con l’ossigenoterapia realizzata arricchendo l’aria erogata con
ossigeno.
L’applicazione della CPAP va continuata a lungo termine in quanto l’interruzione determina la recidiva delle
apnee.
Non tutti i pazienti però sono in grado di tollerarla a causa di effetti collaterali quali secchezza delle vie
nasali e della bocca e sensazione di freddo.

→ Terapia chirurgica di uvulopalatofaringoplastica che consiste nell’asportazione dei tessuti molli faringei
in modo da ampliare il calibro delle vie aeree superiori (indicazione nel 5% dei casi poichè risolve solo la
componente anatomica e non quella funzionale)

→ Apparecchiature di ortodonsia che applicate prima di andare a dormire mantengono la pervietà delle vie
aeree spostando la mandibola e prevenendo l’adesione della lingua alla parete posteriore del faringe

Altri interventi chirurgici in casi specifici: accorciamento del muscolo genioglosso, correzione della
retrognazia, asportazione di polipi nasali e tonsille ipertrofiche
La somministrazione di benzodiazeprine è controindicata.

SINDROME DA APNEA CENTRALE DURANTE IL SONNO


È caratterizzata dalla presenza di apnee centrali della durata di almeno 10 secondi provocate da disfunzioni
del centro del respiro e che quindi al contrario delle apnee centrali non si associano a sforzi respiratori
evidenziabili poligraficamente.
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Durante il sonno la pCO2 scende al di sotto della soglia necessaria per l’innesco della ventilazione e si
sviluppa una apnea (compensatoria) che determina un innalzamento della PCO2 fino a quando questa non
ritorna al valore critico in grado di innescare la respirazione.
Se a questo punto interviene un risveglio (come si ha nelle fasi di addormentamento in cui si ha una
fluttuazione tra sonno e veglia) l’ipercapnia che si è instaurata determina una iperventilazione, quindi si ha il
riaddormentamento cui segue l’ipoventilazione.

Se il ciclo si ripete si configura il respiro periodico o di Cheyne-Stokes che è caratterizzato da


dall’alternarsi di periodi di progressivo incremento dell’ampiezza degli atti respiratori alternati a fasi di
decremento fino all’apnea.

Le cause di apnea centrale sono:


Deficit o incremento di attività del centro del respiro
Malattie neuromuscolari
Patologie associate a iperventilazione e quindi ipocapnia come malattie cardiovascolari o polmonari
che determinano ipossiemia
Permanenza ad alte quote che determina ipossiemia o ipossia

L’apnea centrale può fare anche parte di una sindrome da ipoventilazione alveolare primitiva o secondaria.
La sindrome da ipoventilazione alveolare primitiva o maledizione di Odine è una malattia caratterizzata
da assenza del controllo chimico della respirazione.
I pazienti affetti sono in grado di mantenere una adeguata ventilazione durante la veglia grazie agli stimoli
connessi con lo stato di vigilanza ma cessano di ventilare nel sonno specie non REM, quando la ventilazione
dipende fondamentalmente dallo stimolo chimico.
La malattia si manifesta sin dai primi giorni di vita con ipoventilazione, cianosi, apnee e convulsioni
specialmente durante il sonno non REM.

La sindrome da ipoventilazione alveolare secondaria è dovuta a lesioni delle strutture centrali secondarie
a processi infettivi o vascolari.
Clinica
La sintomatologia è caratterizzata principalmente da insonnia (frequenti risvegli notturni) associata
eventualmente ad ipersonnia.
Come la OSAS le complicanze delle forme più severe sono principalmente rappresentate da disturbi
cardiovascolari di natura ipertensiva e aritmie.
Terapia
L’acetazolamide (100 mg/die) inibitore dell’anidrasi carbonica ha dato in una cerata percentuale di casi
buoni risultati riducendo il numero e la durata delle apnee.
La somministrazione di ossigeno a basso flusso comporta una riduzione delle apnee.
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CAP 6 PATOLOGIE DELLA PLEURA


VERSAMENTO PLEURICO
È un abnorme accumulo di liquido nella cavità pleurica conseguente ad una alterazione dei processi di
filtrazione e di riassorbimento del liquido pleurico.
La quota di eccesso di filtrazione deve essere 30 volte maggiore del normale in modo da superare le capacità
di riassorbimento dei linfatici e da determinare un allontanamento dei 2 foglietti pleurici di almeno 1 cm.
Eziopatogenesi
Dal punto di vista eziopatogenetico i versamenti pleurici vengono differenziati in alla natura del liquido
pleurico:
Versamento trasudatizio indica che si ha una alterazione sistemica dei fattori che determinano il
bilanci