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Sezione I.

Approccio al paziente con Malattia Cardiovascolare


Capitolo 1
I SINTOMI DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Mario Mariani
DEFINIZIONE
Le Malattie dell’Apparato Cardiovascolare rappresentano ormai da molti anni la prima causa di morbilità e
mortalità nel mondo industrializzato. Nei Paesi dell’Est europeo tale patologia è in continuo aumento con il
miglioramento del tenore di vita, mentre in altri Paesi, come nel Centro Africa, a causa del dilagare delle
patologie infettive e di una elevatissima mortalità in età giovanile, le malattie cardiovascolari non rivestono, per
incidenza, l’importanza raggiunta in Europa, negli USA e nei Paesi più industrializzati dell’Est Asiatico, come il
Giappone.
Sembra quasi che tali affezioni costituiscano un tragico tributo da pagare al benessere! Giova a tal fine
ricordare che più elevata è la vita media di un Paese, tanto più è possibile, nello stesso, lo sviluppo delle
malattie cardiovascolari. In altre parole laddove la durata media della vita è bassa, altre sono le cause principali
di mortalità, mentre nei Paesi nei quali l’aspettativa di vita è elevata, le malattie dell’apparato cardiovascolare
rappresentano la prima causa di morte.
Prima di trattare i Sintomi delle malattie cardiovascolari è necessario sottolineare l’importanza determinante
dell’anamnesi, che già di per sé può indirizzare verso un approfondimento “mirato” dell’esame clinico, al fine di
giungere ad una precisa diagnosi.

I sintomi più significativi imputabili ad una patologia dell’Apparato Cardiovascolare sono:


1) La Dispnea.
2) L’Astenia.
3) Il Dolore toracico.
4) Le Palpitazioni, definite anche Cardiopalmo.
5) La Nicturia.
LA DISPNEA
Dalla lingua greca (dus= cattivo e pneuma=respiro) è l’espressione di una difficoltà respiratoria che può
insorgere durante uno sforzo fisico (dispnea da sforzo) o addirittura comparire a riposo. Le sue manifestazioni
più gravi sono l’ortopnea, la dispnea parossistica notturna e l’edema polmonare acuto (vedi più avanti).
Quando non imputabile a cause specifiche respiratorie, la dispnea indica il coinvolgimento del circolo polmonare
da parte di una patologia del cuore sinistro: l’aumento della pressione in atrio sinistro o della pressione
diastolica del ventricolo sinistro provoca inevitabilmente un aumento della pressione nei capillari polmonari e
nel circolo polmonare a monte degli stessi. Una pressione idrostatica eccessiva nei capillari provoca
trasudazione di liquido dapprima nell’interstizio polmonare (edema interstiziale) e quindi negli alveoli (edema
alveolare).

La Dispnea può insorgere e manifestarsi sia in forma acuta che cronica, per una patologia che può coinvolgere
l’apparato respiratorio o l’apparato cardiovascolare; la dispnea cardiaca è uno dei sintomi più significativi
insieme all’astenia, al dolore anginoso e alle palpitazioni, utilizzati per la valutazione clinica di gravità di uno
scompenso.
Questi sintomi sono alla base della classificazione proposta dalla New York Heart Association (N.Y.H.A.), utile
per inquadrare tutti i gradi di scompenso in relazione alla insorgenza della dispnea per sforzi sempre più lievi o
addirittura a riposo. Essa è così strutturata:
Classe I: comprende pazienti con una patologia cardiaca i quali non hanno alcuna limitazione della propria
attività fisica. L’attività non causa dispnea, né affaticabilità, né dolore anginoso.
Classe II: comprende pazienti con patologia cardiaca nei quali è presente una scarsa limitazione dell’attività
fisica. Questi soggetti stanno bene a riposo, ma possono avere disturbi (dispnea, affaticabilità, palpitazioni o
dolore anginoso) per una attività fisica usuale.
Classe III: comprende pazienti con patologia cardiaca che hanno una marcata limitazione dell’attività fisica.
Stanno bene a riposo, ma possono presentare i disturbi sopra indicati per un’attività fisica anche inferiore a
quella usuale.
Classe IV: comprende pazienti con patologia cardiaca che li rende incapaci di effettuare qualsiasi attività fisica
senza presentare i disturbi sopra indicati, che possono essere presenti anche in condizioni di riposo.
La forma più grave di dispnea che possa presentarsi nel cardiopatico è l’edema polmonare acuto, che si realizza
quando la pressione all’interno dei capillari polmonari supera il valore della pressione colloido-osmotica. Nel
capillare, infatti, agiscono due forze contrapposte: la pressione idrostatica, che tende a far fuoriuscire il liquido
dal vaso, e quella oncotica, esercitata dalla proteine non diffusibili, che tende a trattenere il liquido all’interno; il
valore di quest’ultima è 25-30 mm Hg. Se la pressione idrostatica nei capillari polmonari supera tale valore, è
inevitabile una ultrafiltrazione di plasma, associata, per rotture microvascolari, ad alcuni globuli rossi.
Fuoriuscendo dai vasi, il liquido si riversa dapprima nell’interstizio, da dove il sistema linfatico cerca di
rimuoverlo; successivamente, quando la capacità di drenaggio del sistema linfatico viene superata, il fluido
invade gli alveoli polmonari, e mescolandosi all’aria forma una schiuma, talora rosata, che invade le vie aeree

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ed interferisce gravemente con l’efficienza degli scambi gassosi, tanto da poter portare a morte. All’ascoltazione
del torace, in questa situazione drammatica, quando dalla fase interstiziale si passa a quella alveolare, si assiste
alla comparsa di rantoli prima a piccole poi a grosse bolle, che iniziano dalle basi polmonari e giungono
rapidamente a coprire l’intero distretto respiratorio. Il soggetto è in posizione eretta e mette in funzione tutti i
muscoli respiratori accessori nella disperata ricerca di riuscire ad effettuare atti respiratori utili.
L’ASTENIA
E’ l’espressione di una ridotta portata cardiaca e si manifesta con la difficoltà a compiere le usuali attività
motorie (adinamia) o addirittura con un grave senso di spossatezza ancor prima di iniziare una qualunque
attività fisica.
IL DOLORE TORACICO
Il dolore ischemico presenta caratteristiche peculiari che vanno dalla modalità di insorgenza, al tipo di dolore,
alla sede dello stesso, alla sua irradiazione. E’ questo il sintomo più importante nell’angina ed in genere delle
sindromi coronariche acute, compreso l’infarto miocardico.
Nei quadri clinici riferibili ad angina pectoris, la presenza di dolore è “condicio sine qua non” per definire il
quadro clinico. Nell’angina da sforzo stabile il dolore insorge durante uno sforzo fisico, è di tipo costrittivo od
oppressivo e nel 75% dei casi è localizzato alla regione retrosternale bassa, con varie possibili irradiazioni, delle
quali abbastanza comune è quella al lato ulnare del braccio sinistro, e in misura minore, al giugulo. Più
raramente vengono interessati l’emitorace di destra e il braccio destro o l’epigastrio. Il dolore cessa usualmente
dopo poco la cessazione dello sforzo e recede rapidamente con l’assunzione di nitroderivati. Nell’infarto
miocardico acuto, il dolore con le caratteristiche sopra descritte persiste in genere ben oltre i pochi minuti e può
durare addirittura diverse ore.
Il dolore toracico non è soltanto indicativo di ischemia miocardica (angina pectoris, sindromi coronariche acute)
ma può essere indicativo di numerose altre patologie cardiovascolari quali la pericardite, la dissezione aortica,
l’ipertensione polmonare, l’embolia polmonare, e può anche dipendere da patologie di altri organi e sistemi,
come lesioni esofagee o pleuriche oppure interessamento (compressivo, infiltrativo o flogistico) di nervi
intercostali.
LE PALPITAZIONI O CARDIOPALMO
La percezione del proprio battito cardiaco è già un sintomo. La normale azione del cuore, infatti, decorre in
maniera del tutto asintomatica, sia di giorno che di notte, per tutta la vita. Esistono due tipi fondamentali di
cardiopalmo: quello tachicardico, in cui il soggetto riferisce un’azione cardiaca rapida e continua, e quello
extrasistolico, caratterizzato dall’avvertire improvvisamente un “tonfo” o “tuffo” oppure la “sensazione del cuore
che si ferma” (vedi Capitolo 33). Anche se in condizioni di impegno fisico od emozionale è frequente sentire il
proprio battito cardiaco, non vi è dubbio che la perdita di ritmicità è un fenomeno che difficilmente sfugge.
Talora tale sintomo viene vissuto in maniera allarmante più del dovuto, come nel caso di extrasistolia isolata o
sporadica.
L’aritmia percepita, responsabile del cardiopalmo, può essere di scarso rilievo clinico, o al contrario
estremamente importante. E’ pur vero che le aritmie più gravi, quali la fibrillazione ventricolare o l’asistolia,
possono portare a morte senza alcun sintomo premonitore, ma è innegabile che talora “salve di extrasistoli” o
brevi episodi di tachicardia, e dall’altra parte episodi parossistici di blocco A-V con transitoria asistolia, possono
risultare sintomatici e quindi diagnosticabili in tempo per essere trattati con pacemaker o defibrillatore,
evitando eventi gravi o fatali.
LA SINCOPE
Può essere definita come: “Perdita improvvisa e transitoria della coscienza e del tono posturale, dovuta ad una
grave ipossia o ad una anossia cerebrale acuta”. Talora può essere accompagnata da perdita di urine e/o di
feci. Un tempo si distingueva la lipotimia come perdita momentanea del tono posturale e talora anche dello
stato di coscienza, preceduta in genere da prodromi descritti come “senso di mancamento, nausea,
appannamento della vista, sudorazione, pallore”. Oggi si preferisce parlare di sincope e di presincope. La
sincope può riscontrarsi in varie situazioni di patologia cardiaca (vedi Capitolo 41).
LA NICTURIA
E’ uno dei sintomi che accompagna l’insufficienza cardiaca, e consiste in una riduzione della diuresi durante il
giorno con aumento della diuresi stessa durante la notte. Il fenomeno può essere dovuto al riassorbimento
notturno degli edemi soprattutto declivi, che possono realizzarsi durante la stazione eretta nel paziente con
scompenso cardiaco congestizio, o anche perchè durante il riposo notturno il fabbisogno di sangue da parte dei
muscoli è minimo, per cui una parte relativamente elevata della portata cardiaca può giungere al rene, il quale
aumenta la produzione di urina.

Capitolo 2
I SEGNI DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Mario Mariani
CONCETTI GENERALI

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Nei pazienti con Malattie dell’apparato cardiovascolare, i segni rilevabili all’esame clinico costituiscono ancora
oggi un importante capitolo perché tutte le innovazioni tecnologiche, che hanno apportato un grande progresso
nell’inquadramento diagnostico e nella terapia, trovano una loro logica applicazione solo sulla base di una
corretta valutazione dei segni peculiari di ogni forma di cardiopatia.
I principali segni presenti nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari sono rilevabili con un accurato esame
obiettivo che trova i suoi capisaldi nei presìdi offerti dalla classica Semeiotica fisica: Ispezione, Palpazione,
Percussione, Ascoltazione.
Tra queste, la Percussione ha perso del tutto la sua utilità, nel campo della Semeiotica Cardiovascolare, grazie
ai progressi tecnologici che hanno reso molto più precisa la determinazione delle dimensioni cardiache. Gli altri
tre capisaldi semeiologici (Ispezione, Palpazione ed Ascoltazione, soprattutto quest’ultima) conservano la loro
validità e servono ad indirizzare, verso l’uso corretto delle tecniche diagnostiche strumentali.
I segni di una cardiopatia si possono riscontrare all’esame obiettivo dell’apparato cardiovascolare mediante le
seguenti manovre:
1) L’osservazione del volto e delle estremità per rilevare la presenza di cianosi.
2) L’osservazione del polso venoso giugulare.
3) L’ispezione delle arterie e la palpazione del polso arterioso.
4) L’ispezione e la palpazione della zona precordiale.
5) La palpazione dell’addome per ricercare l’eventuale presenza di epatomegalia o di pulsazioni abnormi.
6) La ricerca di eventuali edemi declivi.
7) L’ascoltazione del cuore, volta ad evidenziare anomalie dei toni e/o la comparsa di soffi o sfregamenti.
CIANOSI
Si definisce cianosi il colorito bluastro assunto dalla pelle e dalle mucose visibili quando il contenuto di
emoglobina ridotta nel sangue capillare supera i 5 grammi per decilitro.
La cianosi può essere centrale o periferica. La cianosi centrale è per lo più dovuta alla presenza di uno shunt
destro-sinistro o a gravi difetti della funzione respiratoria.
La cianosi periferica si realizza quando, a causa di una vasocostrizione in alcuni distretti circolatori, si determina
una desaturazione locale, con aumento dell’emoglobina ridotta in quelle zone. La cianosi periferica può
evidenziarsi, fra l’altro, in presenza di una ridotta portata cardiaca con aumento delle resistenze periferiche.
OSSERVAZIONE DEL POLSO VENOSO
Il polso venoso meglio valutabile è quello giugulare con il paziente in posizione seduta, reclinato a 45° (rispetto
ai 90° normali per la posizione seduta).
Il polso venoso normale presenta tre onde positive e due depressioni. Le onde positive sono denominate onde
a, c e v, mentre le depressioni sono denominate x e y. Un’attenta osservazione del polso venoso giugulare, può
fornire precise indicazioni circa la funzione delle camere destre del cuore.
Un’evidente accentuazione dell’onda a è espressione di un aumento della pressione in atrio destro (Stenosi
tricuspidale, Anomalia di Ebstein ecc..) o della pressione diastolica ventricolare destra, come si verifica nella
Miocardiopatia restrittiva (vedi Capitolo 30), o nella Pericardite costrittiva, (vedi Capitolo 32).
Un’accentuazione dell’onda v è talora espressione di una insufficienza tricuspidale.
ISPEZIONE DELLE ARTERIE E PALPAZIONE DEL POLSO ARTERIOSO.
Con l’ispezione si possono evidenziare pulsatilità arteriose anormali (come per esempio l’eccessiva pulsazione
delle carotidi, osservabile al collo in presenza di insufficienza aortica o di altre situazioni di circolo ipercinetico).
Con l’ascoltazione possono evidenziarsi soffi vascolari. La manovra semeiologica più utilizzata per l’esplorazione
del polso arterioso è la palpazione, con la quale si possono valutare:
a) la frequenza: numero delle sistoli in un minuto;
b) il ritmo: regolarità o irregolarità delle pulsazioni;
c) l’ampiezza: entità del sollevarsi della parete arteriosa sotto il dito che palpa, carattere che è direttamente
correlato alla gittata sistolica;
d) la tensione: entità della forza che devono esercitare le dita che palpano per sopprimere la pulsazione,
espressione anche del livello pressorio;
e) la simmetria: uguale ampiezza dei polsi corrispondenti, palpati simultaneamente dai due lati dell’organismo
(per esempio, i due polsi radiali, i due polsi femorali, etc).
Le variazioni dei caratteri sopradescritti del polso arterioso, possono risultare indicativi di particolari situazioni
morbose. Ecco alcuni esempi.
A – Un polso di ridotta ampiezza (piccolo) e con picco ritardato (tardo) si riscontra nella stenosi aortica (vedi
Capitolo 16).
B – Un polso ampio e celere (con picco precoce) è presente nell’insufficienza aortica (vedi Capitolo 17) o negli
stati circolatori ipercinetici;.
C- Un polso filiforme (frequenza notevolmente aumentata, tensione e ampiezza nettamente ridotte) è tipico
dello shock (vedi Capitolo 22).
D – Il polso paradosso è l’esagerazione patologica di una riduzione della pressione durante una inspirazione
profonda. Tale riduzione è presente anche in condizioni fisiologiche, ma non supera di solito i 10 mm di
mercurio, mentre in presenza di pericardite costrittiva o in situazioni nelle quali esiste una grave riduzione del
riempimento ventricolare, si può avere una caduta di oltre 20-30 mm di mercurio.
ISPEZIONE E PALPAZIONE DELLA ZONA PRECORDIALE

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L’ispezione e la palpazione possono consentire di localizzare l’itto della punta del cuore, cioè la sede della
massima pulsazione visibile o palpabile, che normalmente si trova al quarto spazio intercostale sinistro circa 1
centimetro all’interno della linea emiclaveare. In condizioni patologiche, l’itto della punta può essere dislocato
anche in sedi molto diverse dal normale: nell’insufficienza aortica grave, per esempio, può essere spostato in
basso e a sinistra fino al sesto spazio intercostale sulla linea ascellare anteriore o anche media.
Possono essere apprezzabili alla palpazione della zona precordiale fremiti, i quali costituiscono il corrispettivo
palpatorio dei soffi particolarmente intensi (4/6 o più della scala Levine, vedi più avanti) o (più di rado) degli
sfregamenti pericardici in corso di pericardite.
PALPAZIONE DELL’ADDOME PER RICERCARE L’EVENTUALE PRESENZA DI EPATOMEGALIA O DI
PULSAZIONI ABNORMI
Epatomegalia è presente nelle forme di scompenso che coinvolgono il cuore destro primitivamente o
secondariamente a difetti interessanti inizialmente il cuore sinistro (per esempio valvulopatie mitraliche e/o
aortiche). E’ apprezzabile con le comuni manovre palpatorie l’aumento di volume dell’organo che può sporgere
per oltre due, tre dita traverse o più dall’arcata costale. In genere l’organo palpato risulta dolente.
Alla palpazione dell'addome si possono apprezzare pulsazioni abnormi riferibili alla presenza di aneurismi
dell'Aorta addominale
EDEMI DECLIVI
Si sviluppano inizialmente nelle parti molli degli arti inferiori (piedi, zone pretibiali, etc.) nei soggetti che
rimangono per ore in stazione eretta o seduta. Nei pazienti costretti a letto gli edemi sono più evidenti nella
regione pre-sacrale. Quando si ha un imponente stato anasarcatico, gli edemi sono diffusi e si accompagnano
anche a versamenti nelle grandi sierose (versamento pleurico, ascite, etc.).
ASCOLTAZIONE DEL CUORE
L’ascoltazione rappresenta la manovra più importante dell’esame obiettivo del cuore, ed è basata sull’analisi dei
toni e sul riconoscimento di eventuali soffi.

I Toni
I toni cardiaci normali sono il I e il II; il III tono può essere ascoltato in assenza di patologia nei bambini o in
giovani adulti con parete toracica particolarmente sottile.
Il I tono è provocato essenzialmente della chiusura delle valvole atrio-ventricolari, mentre il II si deve alla
chiusura delle semilunari aortiche e polmonari (Figura 1).
Il I tono può risultare rinforzato in caso di stenosi mitralica (vedi Capitolo 14) o di stenosi della valvola
tricuspide, mentre è spesso indebolito nell’insufficienza mitralica.
Il II tono è costituito dalle 2 componenti, aortica e polmonare (A2 e P2), che nella maggior parte dei casi sono
così ravvicinate da generare un tono unico, anche se la chiusura della valvola aortica precede di poco quella
della polmonare (Figura 1). A volte, però, anche in condizioni fisiologiche, le due componenti del II tono
possono essere ascoltate distinte l’una dall’altra, per cui il II tono si presenta sdoppiato. Tale sdoppiamento,
però, e variabile con le fasi del respiro: A2 e P2 appaiono separate solo durante l’inspirazione, mentre nella fase
espiratoria sono unite (Figura 2A). Ciò dipende dal fatto che con l’inspirazione aumenta il ritorno venoso per
l’incremento della vis a fronte: il ventricolo destro, perciò, riceve più sangue e la sua sistole è leggermente
prolungata, tanto da ritardare la chiusura della valvola polmonare; con l’espirazione, invece, questo fenomeno
non è più presente, e la chiusura delle due valvole semilunari è presso a poco simultanea.
Lo sdoppiamento del II tono può essere fisso (Figura 3) in presenza di un difetto del setto interatriale, che
comporta uno shunt sinistro-destro (vedi Capitolo 51). In questa situazione la gittata del ventricolo destro è
sempre aumentata: in inspirazione per l’aumentato ritorno venoso dalle vene cave, in espirazione per lo shunt
attraverso il setto interatriale.
Infine, lo sdoppiamento del II tono può essere “paradosso”: in questo caso si avvertono le due componenti
separate in espirazione mentre il tono appare unico durante l’inspirazione (Figura 2B). Questo fenomeno è
principalmente causato da un eccessivo ritardo di A2. come accade in caso di blocco di branca sinistra (vedi
Capitolo 3) o stenosi aortica grave. In queste situazioni, il II tono è sdoppiato poiché la chiusura della valvola
aortica è ritardata per motivi elettrici (blocco di branca) o meccanici, ed è la polmonare a chiudersi prima.
Quando, durante l’inspirazione, si verifica un fisiologico ritardo della chiusura della polmonare, legato
all’aumentato ritorno venoso, A2 e P2 diventano simultanee, mentre in espirazione non vi è il ritardo di P2, per
cui il II tono appare sdoppiato.
Il II tono può risultare rinforzato in presenza di un aumento dei valori pressori sistemici nella sua componente
aortica (A2) o in presenza di un’ipertensione polmonare, nella sua componente polmonare (P2). In queste
condizioni, il livello della pressione che fa chiudere la valvola semilunare è maggior del normale, per cui le
vibrazioni che la valvola genera nel chiudersi sono particolarmente ampie.
Il III tono (Figura 4) corrisponde alla fase diastolica di riempimento rapido (protodiastole), e può risultare ben
evidente in caso di aumentato riempimento ventricolare o in presenza di disfunzione ventricolare, come nello
scompenso cardiaco. Normalmente il III tono si ascolta soltanto nei bambini o nei soggetti con parete toracica
particolarmente sottile.
Il IV tono (Figura 4) corrisponde alla sistole atriale (telediastole o presistole), e dipende dalle vibrazioni
provocate dal sangue che, spinto dalla contrazione dell’atrio, penetra nel ventricolo. Normalmente questo
fenomeno non dà luogo a un tono ascoltabile sia perché le vibrazioni indotte dalla sistole atriale, a bassa
frequenza, sono quasi in continuità con quelle, a frequenza ben più alta, del I tono, sia perché la loro ampiezza
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è molto bassa. Vi sono essenzialmente due condizioni che favorisono l’ascoltazione del IV tono: il blocco A-V di I
grado e la ridotta distensibilità ventricolare. Nel primo caso si allunga l’intervallo P-R (vedi Capitolo 40), per cui
la sistole atriale non è seguita da quella ventricolare immediatamente, ma dopo un tempo più lungo del
normale, per cui in IV tono è ben separato dal I. Nella seconda circostanza la ridotta distensibilità delle pareti
ventricolari, come avviene nella stenosi aortica o nella cardiopatia ipertensiva, fa sì che aumenti l’ampiezza
delle vibrazioni generate dal sangue che l’atrio spinge nel ventricolo.
Quando il III o il IV tono si ascoltano in presenza di un aumento della frequenza cardiaca, si può generare un
ritmo a tre tempi (ritmo di galoppo). A volte sono contemporaneamente presenti in III e il IV tono; se la
frequenza cardiaca è aumentata, si ha il cosiddetto galoppo di sommazione.

I Toni aggiunti
A parte i toni descritti, è possibile ascoltare, in particolari condizioni, patologiche, i seguenti toni aggiunti.
1) I click sistolici, che comprendono il click del prolasso mitralico (Figura 5) (vedi Capitolo 15) e i click eiettivi
aortico e polmonare, apprezzabili a volte in presenza di stenosi aortica o polmonare.
2) Gli schiocchi d’apertura della mitrale o della tricuspide, che si determinano al momento dell’apertura di una
valvola stenotica. Normalmente non si generano vibrazioni udibili all’aprirsi delle valvole A-V, ma quando queste
divengono stenotiche la loro apertura provoca un tono aggiunto a tonalità alta, detto appunto schiocco
d’apertura (Figura 6).

I Soffi
Un soffio è il rumore che si genera quando il flusso del sangue diventa turbolento, e può essere ascoltato col
fonendoscopio non solo in corrispondenza del cuore, ma anche sui vasi. In condizioni ideali, il flusso del sangue
dovrebbe essere laminare (in base al numero di Reynolds), ma in realtà non lo è quasi mai; la turbolenza
marcata del flusso, tale da generare vortici che poi si ascoltano come “soffi” si deve a vari motivi, inclusa la
stessa viscosità del sangue. I soffi cardiaci dipendono essenzialmente da: a) un ostacolo anormale al flusso,
come per esempio quello rappresentato da una valvola stenotica; b) un flusso non fisiologico, come per
esempio quello che si genera nel difetto del setto interventricolare, nel quale vi è un flusso “innaturale” del
sangue da un ventricolo all’altro; c) un’aumentata velocità e/o un’aumentata quantità del flusso, come si
verifica per esempio nell’insufficienza aortica “pura” dove, in assenza di stenosi valvolare, si può ascoltare sul
focolaio aortico un soffio sistolico quando la gittata sistolica ventricolare sinistra è notevolmente aumentata
(vedi Capitolo 17).
I soffi cardiaci si distinguono in base alla loro cronologia (cioè alla fase del ciclo cardiaco in cui si ascoltano), al
timbro, alla intensità, alla sede di ascoltazione e alla irradiazione.
Una prima importante distinzione è fra soffi sistolici, diastolici e continui; questi ultimi occupano tutto il ciclo
cardiaco, mentre i primi sono limitati a una sola delle due fasi. All’interno delle categorie dei soffi sistolici e
diastolici, poi, se ne trovano alcuni che occupano tutta la sistole (soffio olosistolico) o tutta la diastole (soffio
olodiastolico) e altri la cui durata è minore, che vengono definiti con i prefissi proto, meso o tele (protosistolici,
protodiastolici, etc) secondo che occupino solo la parte iniziale della fase (sistole o diastole) in cui si ascoltano,
oppure la parte intermedia o quella finale.
Per quanto riguarda il timbro, i soffi vengono tradizionalmente definiti impiegando termini come dolce, rude,
aspro, aspirativo, raspante, e altri fra cui è molto diffuso quello di “rullio” per indicare il soffio diastolico della
stenosi mitralica, che viene assimilato a un rullio di tamburi.
La sede di ascoltazione di un soffio cardiaco è il punto del precordio dove il soffio ha la massima intensità. I
quattro “classici” focolai dell’ascoltazione sono quello mitralico (alla punta del cuore), tricuspidalico (all’incirca
alla base dell’apofisi ensiforme), aortico (sulla margino-sternale destra, al secondo spazio intercostale) e
polmonare (sulla margino-sternale sinistra, al secondo spazio intercostale).
L’irradiazione del soffio è la direzione in cui, partendo dalla sede, è ancora possibile ascoltarlo bene. E’
caratteristica l’irradiazione all’ascella del soffio dell’insufficienza mitralica e l’irradiazione al giugulo del soffio
della stenosi aortica.
L’intensità dei soffi viene in genere valutata solo per quelli sistolici, secondo la scala a 6 gradini proposta da
Levine, la quale tiene anche conto del fatto che quando un soffio è molto intenso, le vibrazioni generate dalla
turbolenza del flusso si possono non solo ascoltare, ma anche palpare come fremiti, appoggiando la mano sul
precordio.

• 1/6 è quel soffio che non si avverte immediatamente, ma solo quando si ascolta il cuore con grande
attenzione

• 2/6 è un soffio che si ascolta immediatamente, ma è relativamente debole

• 3/6 è un soffio forte ma non accompagnato da fremito

• 4/6 è un soffio forte accompagnato da fremito

• 5/6 è un soffio fortissimo, accompagnato da fremito, ma che non si ascolta più se si solleva il
fonendoscopio a 1 cm dalla cute

• 6/6 è un soffio fortissimo, accompagnato da fremito, che si continua ad ascoltare anche se si solleva il
fonendoscopio a 1 cm dalla cute

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I soffi sistolici, inoltre, possono essere distinti in eiettivi e da rigurgito. Questa distinzione ha molta importanza
da un punto di vista clinico perché mentre i soffi eiettivi possono essere sia organici, determinati cioè da una
lesione anatomica (per esempio, una stenosi valvolare aortica), che funzionali, legati a motivi differenti da
un’alterazione strutturale (per esempio, un’aumentata velocità del flusso), i soffi da rigurgito sono sempre
organici, espressione di un’alterazione anatomica.
I soffi eiettivi (Figura 7) iniziano a una certa, anche se breve, distanza dal I tono. Prendiamo come esempio il
soffio eiettivo della stenosi aortica: all’inizio della sistole il ventricolo sinistro si contrae e fa chiudere la valvola
mitrale, dando origine al I tono; in questa fase, che prende il nome di contrazione isometrica (o isovolumetrica)
l’eiezione del sangue dal ventricolo non è ancora iniziata. Solo quando la pressione endoventricolare cresce e
supera quella vigente in aorta (circa 80 mm Hg in condizioni normali) la valvola aortica si apre e ha inizio il
flusso attraverso la valvola e con esso il soffio, assumendo che la valvola sia stenotica. Questo soffio, perciò,
inizierà a una certa distanza dal I tono, non simultaneamente ad esso.
Osserviamo ora il soffio da rigurgito della insufficienza mitralica (Figura 8). Questo inizia senza alcun ritardo
rispetto al I tono, ma contemporaneamente ad esso; infatti appena la valvola mitrale si chiude e si genera il I
tono inizia il rigurgito di sangue in atrio sinistro, ben prima che la pressione intraventricolare aumenti al di
sopra di quella aortica e la valvola aortica si apra. In definitiva, il soffio sistolico da rigurgito inizia attaccato al I
tono, mentre il soffio sistolico eiettivo è staccato dal I tono.
I soffi sistolici da eiezione hanno in generale la caratteristica di essere in crescendo-decrescendo, assumendo
una morfologia “a diamante” (Figura 7), mentre i soffi da rigurgito hanno un aspetto “a nastro” conservando la
stessa intensità per tutta la loro durata.
I soffi sistolici da rigurgito sono quelli dell’insufficienza mitralica, dell’insufficienza tricuspidale, del difetto del
setto interventricolare; quelli eiettivi possono essere organici, legati alla stenosi aortica (Capitolo 16) o alla
stenosi polmonare (Capitolo 18), ma possono anche essere soltanto di natura funzionale, espressione di una
stenosi relativa, dovuti non a riduzione dell’ostio valvolare, ma semplicemente ad aumento del flusso con
un’area valvolare normale.
I soffi diastolici sono quasi sempre organici, e comprendono il soffio (rullio) diastolico della stenosi mitralica
(Figura 6) (Capitolo 14), quello della stenosi tricuspidalica (Capitolo 18), il soffio dell’insufficienza aortica
(Figura 9) (Capitolo 17) e quello dell’insufficienza polmonare (Capitolo 18).
I soffi continui sono sempre legati ad una anormale connessione fra il circolo arterioso e quello venoso, con
shunt artero-venoso che dura per tutto il ciclo cardiaco. Il prototipo del soffio continuo è quello generato dalla
pervietà del dotto arterioso di Botallo (Figura 10) (Capitolo 51), che si ascolta in sede sottoclaveare sinistra.

Gli Sfregamenti
Relativamente simili ai soffi sono gli sfregamenti pericardici, che si ascoltano in alcuni soggetti affetti da
pericardite (Capitolo 32). Normalmente i foglietti pericardici viscerale e parietale sono lisci e scorrono l’uno
sull’altro senza alcuna frizione, ma in seguito all’infiammazione il movimento dei foglietti, divenuti rugosi,
genera gli sfregamenti, che spesso si ascoltano sia in sistole che in diastole.

Sezione III. Malattie delle Valvole Cardiache


Capitolo 13
MALATTIA REUMATICA
Luigi Meloni, Massimo Ruscazio
DEFINIZIONE
La malattia reumatica è un processo morboso infiammatorio multifocale, a patogenesi autoimmune, che si
manifesta in seguito ad un’infezione faringea da streptococco emolitico del gruppo A. La malattia interessa
principalmente le articolazioni, il cuore, il sistema nervoso centrale, la cute e il sottocutaneo. Il 50 % circa dei
pazienti colpiti dalla malattia reumatica sviluppa negli anni un danno cardiaco permanente, responsabile delle
varie forme di valvulopatia reumatica cronica.
EPIDEMIOLOGIA
L’incidenza della malattia reumatica è diminuita drasticamente nei paesi industrializzati grazie soprattutto alle
migliorate condizioni socio-economiche e alla disponibilità della penicillina per il trattamento della faringite
streptococcica. La malattia è ancora presente in forma endemica nei paesi in via di sviluppo e tra le popolazioni
in cui sussistono condizioni ambientali e socio-sanitarie sono precarie (povertà, malnutrizione, eccessivo
affollamento, insufficiente prevenzione ed assistenza sanitaria).
Sebbene possa interessare tutte le fasce di età, la malattia reumatica colpisce principalmente i bambini e gli
adolescenti. La prevalenza della valvulopatia reumatica, al contrario, aumenta con l’età e raggiunge un picco tra
i 25 e i 34 anni.
PATOGENESI
La faringo-tonsillite da streptococco emolitico del gruppo A, non adeguatamente trattata con antibiotici, è
l’evento che precipita la malattia reumatica.
Sebbene l’esatto meccanismo che associa l’infezione streptococcica alla flogosi reumatica sia ancora incerto, la
malattia reumatica è comunemente considerata il risultato di una esagerata risposta immunitaria alle
componenti antigeniche dello streptococco. Le similitudini molecolari e immunologiche tra gli antigeni batterici e

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i tessuti dell’organismo (mimetismo antigenico) sarebbero poi responsabili della successiva risposta crociata di
tipo autoimmune che scatena l’attacco acuto di malattia reumatica (Figura 1).
L’interesse nei confronti della patogenesi autoimmune è riemerso recentemente con la dimostrazione che
diversi antigeni della superficie batterica condividono affinità strutturali con le componenti tessutali degli organi
e dei sistemi coinvolti nella malattia reumatica. L’acido ialuronico contenuto nella capsula dello streptococco
possiede una struttura chimica identica a quella dell’acido ialuronico presente nel tessuto articolare dell’uomo.
Un’altra componente della parete cellulare dello streptococco, la N-acetilglucosamina, si ritrova in alte
concentrazioni nelle valvole cardiache; gli anticorpi diretti contro la proteina-M della membrana cellulare
batterica interagiscono anche con la miosina cardiaca; altre proteine umane, la vimentina (tessuto sinoviale) e
la cheratina (tessuto cutaneo), mostrano una reattività crociata con la proteina-M streptococcica. Infine,
esistono evidenze a sostegno dell’affinità strutturale tra gli elementi somatici dello streptococco e alcune
componenti del tessuto nervoso dell’uomo (gangliosidi).
Pertanto, i principali quadri clinici associati alla malattia reumatica sarebbero espressione di un danno
infiammatorio locale, indotto da una abnorme risposta immunologica di tipo crociato.
ANATOMIA PATOLOGICA
Sul versante istopatologico, la fase acuta della malattia si caratterizza per una reazione essudativa e
proliferativa del tessuto connettivo. La cardite reumatica è una vera e propria pancardite perché interessa
l’endocardio, il miocardio e il pericardio. Nel miocardio si osserva edema ed infiltrazione cellulare del tessuto
interstiziale con frammentazione delle fibre collagene (miocardite). Successivamente, nella fase proliferativa
compaiono i noduli di Aschoff (Patologia 07), lesioni granulomatose patognomoniche della malattia,
riscontrabili anche nelle valvole cardiache e nel pericardio. La flogosi reumatica dei foglietti pericardici
(pericardite) è di tipo sierofibrinoso e si risolve, solitamente, senza complicazioni. La componente più
significativa del danno cardiaco è l’infiammazione delle valvole cardiache (valvulite), responsabile della
manifestazione clinica più importante dell’attacco acuto di malattia reumatica, l’insufficienza valvolare. La
valvulite reumatica colpisce prevalentemente la valvola mitrale e la valvola aortica, raramente la valvola
tricuspide e quasi mai la valvola polmonare. Il tessuto valvolare è interessato da edema ed infiltrazione
cellulare. Si possono osservare piccole formazioni verrucose sulla superficie valvolare, in prossimità delle aree
di coaptazione dei lembi valvolari (Patologia 40). Il processo cicatriziale della valvulite porta lentamente, negli
anni, a fibrosi dei lembi e a fusione delle commissure e delle corde tendinee, a cui corrispondono sul piano
funzionale stenosi o insufficienza valvolare (valvulopatia reumatica).
Pertanto, il coinvolgimento del cuore durante la fase attiva della malattia reumatica (cardite reumatica), deve
essere distinto dal danno valvolare residuo che fa seguito alla risoluzione dell’episodio acuto (valvulopatia
reumatica).
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Dal quadro clinico della malattia emergono 5 elementi fondamentali per la diagnosi: la cardite, la poliartrite,
la corea, l’eritema marginato e i noduli sottocutanei. Questi elementi possono presentarsi singolarmente o
in combinazione tra loro e costituiscono nel loro insieme i cosiddetti criteri maggiori di Jones. Altri reperti,
come la febbre, le artralgie, la positività dei test ematochimici di flogosi acuta, l’allungamento dell’intervallo P-R
all’ECG, sono considerati invece manifestazioni minori della malattia (Tabella I).
Secondo lo schema proposto da Jones, la presenza di 2 manifestazioni maggiori oppure di una manifestazione
maggiore e 2 minori in un paziente con evidenza di infezione streptococcica recente (positività del tampone
faringeo, titolo antistreptolisinico elevato) indica un’alta probabilità di malattia reumatica acuta.
Il periodo di latenza tra la faringite streptococcica e l’inizio dei sintomi varia da 1 a 5 settimane. Nel 75 % dei
casi, la febbre e la poliartrite rappresentano i segni clinici iniziali dell’attacco di malattia reumatica. L’artrite
interessa prevalentemente le grandi articolazioni degli arti (ginocchia, gomiti, polsi e anche) in modo
asimmetrico e migrante, risponde prontamente all’aspirina e si risolve senza reliquati. A differenza dell’artrite
reumatoide, sono risparmiate le piccole articolazioni delle mani e dei piedi. Al quadro clinico della poliartrite si
sovrappone spesso quello della cardite, e in generale la gravità dei sintomi articolari è inversamente
proporzionale all’interessamento cardiaco: nei pazienti con forme gravi di artrite, le manifestazioni cliniche della
cardite tendono ad essere attenuate e viceversa.
La cardite, presente nel 50% circa dei pazienti con malattia reumatica acuta, è associata quasi sempre ad un
soffio cardiaco secondario alla valvulite. Il reperto ascoltatorio più frequente è un soffio olosistolico apicale, ad
alta frequenza, irradiato all’ascella, indicativo di un’insufficienza della valvola mitralica. Il soffio dell’insufficienza
valvolare aortica, se presente, si associa quasi sempre a quello dell’insufficienza mitralica. Quest’ultima
rappresenta pertanto l’elemento clinico più caratteristico della cardite reumatica.
Le ripercussioni emodinamiche della valvulite sono di entità variabile. Nelle forme più gravi di insufficienza
mitralica, compaiono i segni e i sintomi dello scompenso cardiaco. Più spesso, gli effetti acuti della valvulite
sono poco rilevanti sul piano clinico, e talora può essere difficile, all’ascoltazione cardiaca, cogliere i segni delle
lesioni valvolari. In questi casi, l’indagine ecocardiografica, coadiuvata dall’esame color Doppler, può essere
utile per confermare il sospetto di malattia reumatica.
Gli sfregamenti pericardici e il rilievo ecocardiografico di versamento pericardico documentano la presenza della
pericardite. L’interessamento flogistico del tessuto miocardico (miocardite) e del pericardio (pericardite) non
compare mai isolatamente, ma è sempre associato alle manifestazioni della valvulite. Pertanto, un quadro
clinico di pericardite o di miocardite con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro difficilmente potrà avere una
patogenesi reumatica se l’ascoltazione cardiaca e l’ecocardiogramma escludono la presenza di un’insufficienza
della valvola mitrale o aortica.
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La corea, secondaria all’interessamento flogistico del sistema nervoso centrale, è la terza manifestazione clinica
della malattia reumatica (15-30 % dei casi). Chiamata anche corea di Sydenham o ballo di San Vito, esordisce
più tardivamente, quando le altre manifestazioni della malattia sono scomparse o in via di risoluzione, e si
caratterizza per la presenza di movimenti irregolari e involontari, senza finalità, che scompaiono con il sonno e
con la sedazione. I sintomi neurologici hanno una durata variabile e, in genere, si risolvono spontaneamente.
Le manifestazioni cutanee della malattia reumatica sono decisamente più rare (meno del 10% dei casi). I
noduli sottocutanei compaiono a distanza di diverse settimane dalla cardite, si localizzano in corrispondenza
delle articolazioni principali e delle prominenze ossee, sono indolori, mobili e si risolvono spontaneamente.
L’eritema marginato è un rash cutaneo caratterizzato da margini rosati e serpiginosi che circoscrivono aree
centrali di aspetto normale. Si osserva prevalentemente sul tronco e sulle porzioni prossimali degli arti, migra
da una sede all’altra e non risponde alla terapia antinfiammatoria.
ESAMI DI LABORATORIO
La diagnosi di malattia reumatica è spesso non facile, non solo per la variabilità del quadro clinico, ma anche
per la mancanza di un test diagnostico sicuro e definitivo.
Gli indici di flogosi appaiono costantemente alterati nella fase acuta della malattia. La velocità di
eritrosedimentazione (VES) e la proteina-C reattiva (PCR) sono marcatori affidabili, ma aspecifici, della risposta
autoimmune e dell’infiammazione associata alla cardite o alla poliartrite.
In tutti i casi di sospetta malattia reumatica è indispensabile documentare, ai fini diagnostici, una recente
infezione streptococcica (vedi criteri di Jones). I test più utilizzati sono la ricerca di anticorpi diretti contro
alcune componenti dello streptococco (streptolisina O, desossoribonucleasi B) e l’esame colturale faringeo
(tampone faringeo).
La positività del tampone faringeo deve essere interpretata con cautela perché molti individui normali possono
ospitare streptococchi del gruppo A nelle vie aeree superiori. D’altra parte, la negatività dell’esame colturale
non permette di escludere in modo assoluto un episodio antecedente di infezione streptococcica. L’aumento del
titolo anticorpale antistreptococcico, specie se progressivo, è invece un reperto provvisto di maggiore
affidabilità nell’evidenziare una recente infezione streptococcica. A tal proposito, giova ricordare che il titolo
antistreptolisina O (ASLO) e antidesossiribonucleasi aumenta entro 1 mese dall’inizio dell’infezione
streptococcica, raggiunge un plateau per 3-6 mesi, quindi si riduce progressivamente.
Oltre alla tachicardia sinusale, l’ECG può mostrare un blocco atrioventricolare di primo grado, secondario
all’infiammazione dei tessuti perinodali. Il blocco atrioventricolare, riconoscibile in base all’allungamento
dell’intervallo P-R, non è, da solo, diagnostico di cardite reumatica (Tabella I), non influisce sulla prognosi né
predice lo sviluppo di sequele valvolari (valvulopatia reumatica).
DECORSO E PROGNOSI
La malattia si risolve spontaneamente entro 3 mesi dall’esordio acuto. Sebbene siano stati descritti casi isolati
di edema polmonare acuto fulminante, la mortalità della fase acuta è bassa e la prognosi dipende
fondamentalmente dalla gravità delle lesioni valvolari che fanno seguito al primo episodio della malattia
reumatica e/o alle recidive.
La malattia reumatica tende a recidivare. I pazienti che hanno sofferto di un precedente attacco di malattia
reumatica e che sviluppano successivamente nuovi episodi di faringite streptococcica sono ad alto rischio di una
recidiva della malattia. L’infezione streptococcica ricorrente, specie se sostenuta da ceppi virulenti, riattiva la
risposta autoimmune dell’organismo, favorendo così l’instaurarsi o il peggioramento del danno anatomico
valvolare (Figura 1).
CENNI DI TERAPIA E PREVENZIONE
Non esiste un trattamento specifico della malattia reumatica. Gli agenti anti-infiammatori sopprimono
rapidamente il dolore articolare e altri segni e sintomi della flogosi acuta, ma non curano la malattia né
prevengono la sua successiva evoluzione. Anche la terapia antibiotica con penicillina, obbligatoria nella fase
acuta per sradicare l’infezione streptococcica, non modifica il decorso dell’attacco acuto della malattia reumatica
né impedisce lo svilupparsi della cardite.
L’aspirina ad alte dosi è indicata nella poliartrite acuta, mentre l’impiego dei corticosteroidi è riservato ai casi
con cardite grave complicata da insufficienza cardiaca.

PREVENZIONE
La prevenzione primaria della malattia reumatica acuta si identifica nella diagnosi precoce e nel trattamento
antibiotico della faringo-tonsillite streptococcica. Il trattamento antibiotico se tempestivo e mirato (penicillina)
elimina quasi completamente il rischio di malattia reumatica. La prevenzione secondaria è rivolta agli
individui che hanno già avuto un attacco documentato di malattia reumatica acuta o che soffrono di recidive
dopo un’infezione streptococcica. Il caposaldo è rappresentato dalla profilassi antibiotica continua delle recidive
di infezione streptococcica, potenzialmente capaci di innescare nuovi attacchi di malattia reumatica. La
profilassi antimicrobica continua è necessaria perché il trattamento antibiotico di una nuova infezione
streptococcica, anche se ottimale, non protegge il paziente con precedenti anamnestici di malattia reumatica
dal rischio di una recidiva reumatica.
Lo schema terapeutico più efficace è costituito dalla benzilpenicillina somministrata in dose singola per via
intramuscolare ogni 4 settimane. La durata della profilassi antibiotica deve essere adattata nel singolo paziente
a seconda del rischio di recidiva. Il rischio di ricorrenze reumatiche diminuisce con l’aumentare dell’età e con
l’aumentare del tempo trascorso dall’ultimo attacco. I pazienti che non sviluppano la cardite durante il loro
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primo attacco sono meno esposti al rischio di recidive reumatiche, e quando queste si verificano hanno minori
probabilità di manifestare una cardite. I pazienti che hanno sviluppato una cardite nel corso dell’attacco acuto
sono invece ad alto rischio di recidiva di cardite, con possibilità di ulteriore danno valvolare in occasione di ogni
ricorrenza (Figura 1).

Capitolo 14
STENOSI MITRALICA
Giuseppe Oreto, Francesco Saporito
DEFINIZIONE
La stenosi mitralica è una malattia caratterizzata da alterazioni della valvola mitrale (fusione e
retrazione delle corde, ispessimento e adesione dei lembi) con esito in riduzione dell'area valvolare.
La valvola stenotica rappresenta un ostacolo al passaggio del sangue dall'atrio al ventricolo sinistro, per cui la
pressione atriale sinistra aumenta, e tale aumento si riflette a monte sul circolo polmonare, ed infine sul
ventricolo destro.
EZIOLOGIA
La malattia reumatica rappresenta la più importante e pressoché l'unica causa di stenosi mitralica. Per quanto,
infatti, esistano forme congenite di stenosi mitralica, i casi ad eziologia non reumatica sono talmente rari da
risultare trascurabili ai fini pratici. La malattia reumatica consegue ad infezione da streptococco ß-emolitico del
gruppo A, agente responsabile di infezioni spesso localizzate nelle tonsille; qualche settimana dopo l’inizio del
processo infettivo compaiono, nelle forme tipiche, manifestazioni infiammatorie a carico di numerosi organi,
comprendenti le grandi articolazioni, il cuore e il rene. Tali alterazioni non dipendono da localizzazione dello
streptococco negli organi bersaglio, ma conseguono ad un processo autoimmunitario del quale il germe è solo
l’avviatore. Il cuore viene solitamente interessato in toto, e si manifesta un’endocardite associata spesso a
miocardite e pericardite.
ANATOMIA PATOLOGICA
Il reperto anatomico prevalente durante la fase acuta dell'endocardite reumatica è rappresentato da piccoli
noduli verrucosi osservabili lungo la linea di chiusura dei foglietti, sul versante atriale di essi. Queste formazioni
infiammatorie scompaiono con la risoluzione del processo carditico, ed occorrono diversi anni prima che si
determinino le alterazioni caratteristiche della stenosi mitralica. Al danno valvolare iniziale consegue
un'alterazione del flusso transvalvolare, che determina nel tempo ispessimento, fibrosi, saldatura e
calcificazione dei lembi e dell'apparato sottovalvolare. In altri termini, la lesione reumatica iniziale avvia un
processo automatico di lenta e graduale alterazione della valvola; il trauma provocato dal flusso turbolento
rappresenta verosimilmente il principale responsabile delle lesioni evolutive.
La valvola mitrale stenotica presenta corde fuse e retratte, mentre i foglietti sono ispessiti e parzialmente
aderenti fra loro; nella maggior parte dei casi coesistono calcificazioni sia dei lembi che delle corde (Figura 1,
Patologia 08, Patologia 09). L'area valvolare, che nel normale misura da 4 a 6 cm2, è più o meno
significativamente ridotta sia per l'adesione dei foglietti che per l'obliterazione dei cosiddetti «orifici secondari»
(gli spazi compresi fra le corde tendinee), conseguente alla fusione delle corde. Nel complesso, la valvola
stenotica ha un aspetto a imbuto con la base rivolta verso l'atrio, che si presenta dilatato e spesso sede di
trombi, particolarmente a livello dell'auricola. Le vene polmonari sono dilatate e possono coesistere alterazioni
ostruttive delle arteriole polmonari, caratterizzate da iperplasia della media e dell'intima. In diversi casi si rileva
dilatazione del ventricolo e dell'atrio destro, e segni di stasi venosa sistemica cronica, particolarmente a carico
del fegato. Queste modificazioni conseguono all'ipertensione polmonare, che induce sovraccarico e dilatazione
del ventricolo destro, insufficienza tricuspidale, ed infine scompenso congestizio.
FISIOPATOLOGIA
Quando l'area valvolare mitralica si riduce, la progressione del sangue dall'atrio al ventricolo sinistro è in
qualche modo ostacolata. Per consentire un normale riempimento ventricolare durante la diastole diventa allora
necessario un aumento della pressione atriale, così che il sangue riesca a passare dall'atrio al ventricolo
nonostante l'impedimento rappresentato dalla valvola stenotica. Nel normale non esiste alcuna differenza
significativa fra la pressione diastolica del ventricolo sinistro e quella vigente in atrio sinistro (Figura 2A ). Il
flusso diastolico atrioventricolare, infatti, avviene senza un'apprezzabile differenza di pressione fra le due
camere perché la valvola mitrale normale non offre alcuna resistenza alla progressione del sangue. Nella
stenosi mitralica, invece, si realizza per tutta la fase diastolica un gradiente di pressione fra atrio e ventricolo
sinistro, ed è in virtù di questo gradiente che il flusso può essere mantenuto (Figura 2B ).
L’entità del gradiente transvalvolare dipende da due fattori: l'area mitralica e la velocità del flusso attraverso la
valvola. Quanto minore è la superficie valvolare e quanto maggiore è la velocità del flusso, tanto più elevato
sarà il gradiente. L'area valvolare misura nel normale da 4 a 6 cm2; la riduzione di essa fino a 2,5 cm2 non
comporta alterazioni emodinamiche di rilievo. In rapporto all'entità della riduzione dell'area valvolare, si
definisce la stenosi lieve quando l’area è compresa tra 2,5 e 1,5 cm2, moderata se l’area è tra 1,5 e 1 cm2, e
severa (serrata) se l'area è minore di 1 cm2.
La velocità del flusso attraverso la valvola è in relazione diretta con la portata cardiaca e la frequenza.
Aumentando la portata, infatti, una maggior quantità di sangue deve attraversare l'orificio valvolare nell'unità di
tempo, per cui è richiesta una maggiore velocità di flusso. Anche la tachicardia incrementa la velocità di flusso,

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poiché aumentando la frequenza cardiaca si riduce la durata della diastole, cioè il tempo disponibile per il
passaggio del sangue dall'atrio al ventricolo.*
Più è breve il periodo diastolico, maggiore deve essere la velocità del flusso per permettere ad una determinata
quantità di sangue di attraversare l'ostio valvolare stenotico.
L’aumento della pressione atriale sinistra genera un incremento pressorio a monte, cioè in tutte le sezioni del
circolo polmonare: vene, venule, capillari, arteriole, arterie. L’anello più debole di questa catena è il capillare;
quando la pressione s’incrementa oltre 25 mm Hg, viene superata la capacità che le proteine plasmatiche
hanno di trattenere i fluidi all’interno del vaso (pressione oncotica), e inizia la trasudazione: il liquido invade
dapprima l’interstizio polmonare e successivamente l’alveolo, generando disturbi respiratori che vanno dalla
dispnea da sforzo fino all’edema polmonare acuto.
In molti soggetti con stenosi mitralica lieve o moderata, la pressione nell’arteria polmonare non è di solito molto
elevata a riposo, e l'incremento di essa è direttamente correlato all'aumento della pressione capillare: poiché il
capillare non sopporta pressioni >25 mm Hg (valori più alti si accompagnano a sintomi evidenti), in arteria
polmonare si riscontrerà una pressione non maggiore di 35-40 mm Hg (Figura 3A ). In alcuni pazienti, invece,
la pressione in arteria polmonare è nettamente più alta di quanto ci si aspetterebbe in base alla pressione
atriale sinistra. Il motivo di ciò è che si realizza un incremento delle resistenze precapillari (arteriolari)
polmonari, per cui l'ipertensione arteriosa che ne deriva è molto maggiore di quella richiesta per generare il
gradiente transvalvolare mitralico (Figura 3C ): in casi del genere non è impossibile riscontrare in arteria
polmonare pressioni elevate fino a 100 mm Hg o più. In una fase precoce della malattia, questa ipertensione
polmonare dipende da vasocostrizione delle arteriole polmonari, ed è perciò un fenomeno funzionale, ma
successivamente consegue ad alterazioni anatomiche obliterative del letto vascolare polmonare (vasculopatia
polmonare).
Lo sviluppo dell'ipertensione polmonare modifica il quadro della stenosi mitralica: un eccessivo carico di
pressione grava sul ventricolo destro, che non è assuefatto a lavorare contro elevate resistenze, e per sopperire
al maggior lavoro si ipertrofizza e quindi si dilata. Alla dilatazione ventricolare consegue insufficienza
tricuspidalica, dilatazione dell'atrio destro e congestione venosa sistemica. In questa situazione, la presenza di
un significativo ostacolo al deflusso ventricolare destro (aumento delle resistenze precapillari) riduce la portata
cardiaca, ed impedisce il raggiungimento di una pressione capillare troppo elevata. Di conseguenza il paziente
andrà incontro meno facilmente a dispnea da sforzo ed edema polmonare acuto (fenomeni dipendenti
dall'ipertensione capillare), mentre prevarranno i segni della ridotta gittata (astenia) e le manifestazioni della
stasi venosa sistemica (turgore giugulare, epatomegalia, edemi declivi, ascite).

(* La durata della fase sistolica è pressoché fissa (intorno a 0,3 secondi) e indipendente dalla frequenza cardiaca. Perciò per
una frequenza cardiaca di 60 al minuto ciascun ciclo cardiaco dura 1 secondo (0,3 secondi di sistole e 0,7 secondi di diastole):
la durata complessiva della diastole sarà, perciò, 0,42 secondi. Se la frequenza si raddoppia (120/m’) ciascun ciclo durerà 0,5
secondi (0,3 secondi di sistole e 0,2 di diastole), per cui la durata della diastole sarà 0,24 secondi.)

SINTOMI
I più precoci e più evidenti sintomi legati alla stenosi mitralica sono quelli determinati dalla congestione
polmonare: dispnea da sforzo, ortopnea, dispnea parossistica notturna, edema polmonare acuto. Tutte queste
manifestazioni dipendono da ipertensione capillare polmonare, con trasudazione di liquido nell’interstizio e negli
alveoli. Quando la capacità del sistema linfatico di drenare il trasudato diventa insufficiente, si determina la
congestione polmonare. La compliance polmonare è allora ridotta, ed il lavoro respiratorio aumenta, cosicché il
soggetto va incontro a dispnea, particolarmente quando si trova in posizione supina. La trasudazione massiva di
liquido negli alveoli provocata da un improvviso aumento della pressione capillare è responsabile dell'edema
polmonare; questa manifestazione viene spesso scatenata da incremento della portata e/o della frequenza
cardiaca (fibrillazione atriale parossistica, malattie febbrili acute, interventi chirurgici, gravidanza, etc.).
Un altro sintomo con cui può presentarsi la stenosi mitralica è l'emoftoe, la quale dipende da ipertensione nelle
vene bronchiali: le comunicazioni fra sistema venoso polmonare e sistema venoso bronchiale fanno sì che
l'aumento pressorio nelle vene polmonari si rifletta anche sulle vene bronchiali, nelle quali possono determinarsi
piccole dilatazioni, la cui rottura produce emissione attraverso la bocca di sangue proveniente dalle vie
respiratorie. La congestione delle vene bronchiali, con la conseguente iperemia della mucosa bronchiale è anche
responsabile dell'iperproduzione di muco, da cui deriva la suscettibilità alla bronchite dei pazienti con stenosi
mitralica.
Il decorso della malattia è pressoché inevitabilmente caratterizzato dall'insorgenza della fibrillazione atriale.
L'aritmia consegue alla dilatazione dell'atrio sinistro ed alle alterazioni strutturali della parete atriale, consistenti
in un aumento del connettivo fino alla fibrosi. La disorganizzazione della muscolatura atriale che ne deriva si
traduce in disomogeneità dei periodi refrattari: un impulso prematuro in fase vulnerabile può, perciò, scatenare
la fibrillazione atriale. L'aritmia può avere inizialmente andamento parossistico, e in questo caso è responsabile
di palpitazioni, ma poi diviene cronica. L'insorgenza della fibrillazione atriale è legata alle dimensioni dell'atrio
sinistro, e dipende anche dall’età: l'aritmia è più frequente quando l'atrio è dilatato e nei pazienti in cui la
malattia data da maggior tempo.
Alla fibrillazione atriale è legata un'altra fra le manifestazioni cliniche caratteristiche della stenosi mitralica:
l'embolia sistemica, la quale consegue a formazione di trombi parietali in atrio sinistro, specialmente
nell’auricola, con successiva immissione di materiale trombotico nel circolo sistemico. L'embolia non è correlata
con la gravità della stenosi, potendosi osservare anche nelle forme lievi, e rappresenta a volte la prima
manifestazione della malattia. Nel 50-75% dei casi la localizzazione dell'embolo è nelle arterie cerebrali.
SEGNI CLINICI
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I pazienti con stenosi mitralica rilevante e bassa portata cardiaca possono presentare la cosiddetta «facies
mitralica», caratterizzata da cianosi alle labbra con rossore ai pomelli. L'esame obiettivo del cuore è assai
caratteristico nei casi tipici, ed il quadro ascoltatorio comprende 1° tono forte, schiocco d'apertura mitralico,
soffio (rullio) diastolico (Figura 4A); in presenza di ipertensione polmonare non lieve, la componente
polmonare del secondo tono può essere aumentata d’intensità. Il soffio diastolico consegue alla turbolenza del
flusso transvalvolare, determinata dall’ostacolo che la valvola stenotica rappresenta; si tratta di un soffio a
bassa frequenza, che viene denominato “rullio” perché ricorda lontanamente il rullare di un tamburo. Nei
soggetti a ritmo sinusale il rullio presenta un rinforzo presistolico che manca nei pazienti in fibrillazione atriale
(Figura 4B).Il rinforzo del soffio è dovuto all’aumento del flusso transvalvolare causato in telediastole dalla
contrazione dell’atrio; poiché nella fibrillazione atriale l’attività meccanica dell’atrio è praticamente assente, con
l’insorgenza dell’aritmia scompare il rinforzo presistolico del soffio della stenosi mitralica. Tuttavia, alcuni o
anche tutti i segni ascoltatori caratteristici della stenosi mitralica possono non essere apprezzabili: il segno
ascoltatorio più importante per la diagnosi clinica di stenosi mitralica è lo schiocco d'apertura, che si
caratterizza per la cronologia protodiastolica, il timbro a tonalità elevata, la sede di ascoltazione alla punta ed al
mesocardio.
Nei pazienti con scompenso del ventricolo destro, infine, si manifestano i caratteristici segni della congestione
venosa sistemica, rappresentati da edemi declivi, epatomegalia, ascite, idrotorace, ecc.
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Nei pazienti con stenosi mitralica l'Elettrocardiogramma mostra i segni dell'ingrandimento atriale sinistro, fra
i quali spicca l’onda P bifida, con durata aumentata (( 0.11 sec) (Figura 5);nei soggetti con ipertensione
polmonare si può anche riscontrare il quadro elettrocardiografico dell'ipertrofia ventricolare destra. L'esame
radiologico fornisce una serie di elementi caratteristici, fra i quali particolarmente importanti sono i segni di
ingrandimento dell'atrio e dell'auricola sinistra, e quelli che testimoniano le modificazioni del circolo polmonare.
L'Ecocardiografia ha rivoluzionato la diagnostica della stenosi mitralica: l'ecocardiogramma bidimensionale
permette non solo un'accurata valutazione dell’anatomia e del movimento valvolare (Figura 6, Figura 7), ma
anche lo studio dell'apparato sottovalvolare ed il calcolo dell'area mitralica; l'ecocardiogramma Doppler (Figura
8) fornisce dati emodinamici riguardanti sia il gradiente pressorio attraverso la valvola che l'area valvolare, ed
anche informazioni indirette sulla pressione polmonare; l’ecocardiogramma tridimensionale, di recente
introduzione, consente una visione quasi «anatomica» della mitrale; l’ecocardiogramma transesofageo, eseguito
collocando il transduttore nell’esofago, in immediata prossimità del cuore, senza l’interposizione del tessuto
polmonare, che rende difficile il passaggio degli ultrasuoni, consente di studiare la morfologia valvolare nei
dettagli e di analizzare anche parti del cuore di difficile approccio con la tecnica transtoracica. Nei pazienti con
stenosi mitralica, l’esplorazione transesofagea può svelare la presenza di trombi in atrio, particolarmente
nell’auricola, elemento che riveste grande rilevanza clinica perché è associato ad elevato rischio di embolia
sistemica. Il cateterismo cardiaco fornisce numerosi dati fisiopatologici, in particolare l’area valvolare, il
gradiente transvalvolare (Figura 2), e la pressione polmonare; questi parametri, tuttavia, possono essere
ottenuti anche attraverso metodiche non invasive, per cui in molti pazienti, soprattutto giovani, il cateterismo
cardiaco non è indispensabile per stabilire l'indicazione all'intervento, e neppure per determinare il tipo di
intervento da preferire. Il cateterismo conserva, tuttavia, ancora un ruolo molto importante nei pazienti con
stenosi mitralica, per la possibilità di eseguire una valvuloplastica tranacatetere.
CENNI DI TERAPIA
Il trattamento dei pazienti con stenosi mitralica può essere farmacologico, interventistico* chirurgico.
La terapia farmacologica della stenosi mitralica si basa sui seguenti principi: 1) profilassi delle recidive di
reumatismo; 2) prevenzione delle embolie sistemiche; 3) terapia della fibrillazione atriale; 4) mantenimento di
una frequenza ventricolare accettabile in presenza di fibrillazione atriale cronica; 5) terapia dei disturbi legati
alla congestione venosa polmonare.
La profilassi delle recidive di reumatismo prevede la somministrazione prolungata di antibiotici e
antinfiammatori. La prevenzione delle tromboembolie sistemiche va effettuata nei pazienti con atrio sinistro
dilatato e in tutti quelli con fibrillazione atriale. I farmaci di scelta sono gli anticoagulanti orali dicumarolici.
Se insorge la fibrillazione atriale, è opportuno tentare di ripristinare il ritmo sinusale somministrando farmaci
antiaritmici, o, in alternativa, con la cardioversione elettrica. Restaurato il ritmo sinusale, si può eventualmente
proseguire un trattamento profilattico a lungo termine con farmaci antiaritmici, per evitare finché possibile le
recidive dell'aritmia. Se l’insorgenza della fibrillazione non è recentissima, la cardioversione deve essere
preceduta da una valutazione dell'atrio sinistro, e in particolare dell’auricola, mediante ecocardiografia
transesofagea, perché la presenza di trombosi atriale controindica qualunque manovra volta a convertire la
fibrillazione, per il rischio che, al ripristino del ritmo, si verifichi un’embolia. Se la fibrillazione data da diversi
giorni o mesi, è necessario un lungo periodo di anticoagulazione (almeno 1 mese) prima di procedere alla
cardioversione.
Nei pazienti con fibrillazione atriale cronica è spesso necessaria una terapia volta a mantenere una frequenza
cardiaca non troppo elevata; per questo scopo viene spesso utilizzata la digitale, oppure i ß-bloccanti o i
calcioantagonisti. Questi farmaci aumentano il periodo refrattario del nodo A-V, diminuendo la risposta
ventricolare alla fibrillazione atriale, cioè il numero di impulsi atriali che raggiungono i ventricoli.
In casi particolari, nei quali risulti impossibile ottenere con i farmaci un accettabile controllo della frequenza
ventricolare, si può eseguire l’ablazione del nodo A-V associata all’impianto di un pacemaker ventricolare.
L’ablazione si ottiene erogando, attraverso un apposito elettrocatetere, energia a radiofrequenza in
corrispondenza del nodo: l’energia aumenta la temperatura del tessuto, provocando una lesione irreversibile cui
11
consegue il blocco A-V; l’attivazione dei ventricoli diviene così indipendente da quella degli atri, governata solo
dal pacemaker artificiale o da un segnapassi di scappamento posto a valle del blocco. Un particolare intervento
di ablazione transcatetere può anche essere eseguito con lo scopo di abolire il substrato che sottende lo
scatenamento e il mantenimento della fibrillazione atriale.
I sintomi legati a congestione polmonare (dispnea, ortopnea, edema polmonare acuto) vanno trattati con i
diuretici e la limitazione dell’apporto dietetico di sodio. I pazienti che presentano questi disturbi, tuttavia, sono
quasi sempre in III classe funzionale NYHA, per cui vanno quasi sempre avviati alla terapia chirurgica o alla
valvuloplastica percutanea. Questo intervento si esegue inserendo nell’atrio destro attraverso la vena femorale
un catetere con palloncino: dopo puntura del setto interatriale, eseguita con apposito ago, il catetere viene
spinto per via transettale in atrio sinistro ed attraversa la valvola mitrale, in maniera tale che il palloncino si
trovi a cavallo della valvola. Gonfiando quindi ripetutamente il palloncino per brevi periodi si esercita sui lembi
della valvola stenotica una pressione sufficiente a separarne i foglietti, fusi in corrispondenza delle commissure,
così da ridurre significativamente l’ostacolo al flusso ematico.
La stenosi mitralica può essere corretta chirurgicamente sia mediante un intervento conservativo
(commissurotomia) che sostituendo la valvola con una protesi. La commissurotomia viene ormai eseguita in
circolazione extracorporea e sotto visione diretta, mentre l’intervento “a cielo coperto”, che si esegue senza
arrestare il cuore, è una procedura ormai non più impiegata.

(*Il trattamento interventistico prevede un intervento, cioè un’azione volta a modificare l’anatomia
o la struttura del cuore; l’intervento viene, però, eseguito senza ricorrere alla chirurgia tradizionale,
ma agendo sull’organo attraverso cateteri introdotti nel sistema vascolare e guidati fino al cuore
sotto controllo radioscopico o ecografico.)

Capitolo 15
INSUFFICIENZA MITRALICA
Paolo Marino
DEFINIZIONE
L’insufficienza mitralica è una malattia caratterizzata da perdita della coordinata azione di una o più delle
componenti (anulus, lembi valvolari, corde tendinee, muscoli papillari) dell’apparto valvolare, con esito in
imperfetto collabimento dei lembi in sistole. La valvola insufficiente comporta un reflusso di sangue, in sistole,
dal ventricolo all’atrio sinistro, capace di causare aumento della pressione atriale dipendente dalla quantità di
sangue rigurgitato e dalle caratteristiche fisiche della parete atriale. Se l’aumento della pressione atriale non
viene compensato da un corrispondente aumento di volume dell’atrio, l’ipertensione si riflette a monte sul
circolo polmonare ed infine sul ventricolo destro.
EZIOLOGIA
La degenerazione mixomatosa della valvola (nota anche con il termine di prolasso valvolare mitralico, vedi più
avanti) rappresenta la causa più frequente di insufficienza mitralica. Essa provoca incontinenza poiché i lembi
valvolari allungati e ridondanti protrudono eccessivamente all’interno dell’atrio sinistro durante la sistole
ventricolare, piuttosto che opporsi reciprocamente come fanno normalmente. La malattia coronarica
rappresenta un’altra causa importante di insufficienza mitralica, poiché può generare disfunzione temporanea o
permanente di un muscolo papillare, interferendo con la chiusura valvolare. L’endocardite infettiva può causare
insufficienza mitralica poiché l’infezione può indurre perforazione valvolare o rottura delle corde infette. Anche
la malattia reumatica rientra nell’eziopatogenesi dell’insufficienza mitralica, se si accompagna ad eccessivo
accorciamento e retrazione delle corde. Infine la cardiomiopatia ipertrofica, malattia caratterizzata da
un’abnorme ed asimmetrica ipertrofia ventricolare (vedi Capitolo…), provoca una ostruzione dinamica
endoventricolare cui corrisponde imperfetta chiusura valvolare e significativa insufficienza mitralica.
Anche la significativa dilatazione ventricolare, comunque generata, può causare insufficienza mitralica
funzionale attraverso 2 meccanismi che interferiscono con la chiusura dei lembi valvolari: 1) la separazione
spaziale tra i due muscoli papillari è aumentata e 2) l’anulus mitralico è sovradisteso. Altra causa di
insufficienza mitralica è la calcificazione dell’anulus, che immobilizza la porzione basale dei lembi valvolari,
interferendo con la loro normale escursione e la coaptazione sistolica.
ANATOMIA PATOLOGICA
Nel prolasso valvolare mitralico le cuspidi sono iperdistese e le corde allungate. Nelle forme più gravi c’è
espansione dei lembi che assumono conformazione cupoliforme (Patologia 10). Vista dal lato atriale, la valvola
con degenerazione mixomatosa dimostra un variabile interessamento delle cuspidi: nella maggior parte dei casi
sono coinvolti uno o più segmenti del lembo posteriore o, meno frequentemente, entrambi i foglietti. L’esame
istologico rivela la sostituzione della struttura fibrosa con tessuto mixomatoso, ricco di mucopolisaccaridi acidi e
mastociti. La rottura delle corde (Patologia 11), nei pazienti affetti da insufficienza mitralica, può essere il
risultato dell’eccessivo stress meccanico a cui le stesse sono sottoposte (come nel caso della degenerazione
mixomatosa dei lembi) o la conseguenza di un insulto infettivo, come nell’endocardite (Vedi Capitolo 34,
Patologia 12). In questo caso, si possono anche notare lembi perforati e frastagliati, con frequenti formazioni
vegetanti. La calcificazione anulare rappresenta un’altra condizione causa di insufficienza mitralica, con
un’incidenza che tende ad aumentare con il crescere dell’età del soggetto, ma che raramente si manifesta,
macroscopicamente, prima dei 70 anni. La dilatazione anulare è un’altra delle cause di insufficienza mitralica.

12
Tale fenomeno può essere primario o secondario a condizioni di sovraccarico volumetrico. Infine, nei pazienti
con un grave deficit ventricolare sinistro, il rigurgito mitralico può essere presente indipendentemente dallo
sfiancamento valvolare o da alterazioni dell’anulus. In questi casi, la conformazione globosa del ventricolo
sposta l’asse di trazione dei muscoli papillari rispetto alle cuspidi (Figura 1); la correzione del deficit
ventricolare comporta il recupero della conformazione fisiologica che, a sua volta, ripristinando il normale asse
di trazione, risolve il rigurgito.
FISIOPATOLOGIA
Nell’insufficienza mitralica una frazione della gittata sistolica è eiettata, in via retrograda, nella cavità atriale, la
quale è una camera a bassa pressione (Figura 2). La gittata anterograda in aorta, perciò, risulta minore della
gittata ventricolare, costituita dalla somma della gittata anterograda normale più quella, patologica, retrograda.
All’insufficienza mitralica consegue un incremento della pressione e del volume atriale sinistro, una riduzione
della gittata anterograda in aorta ed un sovraccarico di volume ventricolare poiché in diastole il volume
rigurgitato ritorna in ventricolo assieme al sangue refluo proveniente dai polmoni. Per far fronte alla normale
domanda ed espellere il volume addizionale, la gittata sistolica ventricolare aumenta grazie al meccanismo di
Frank-Starling dove l’aumentato stiramento miofibrillare, causato dall’aumentato volume ventricolare in
diastole, determina un aumento del volume eiettato. Ovviamente, la conseguenza emodinamica
dell’insufficienza mitralica varia a seconda della severità del rigurgito e dalla sua durata nel tempo. La gravità
del rigurgito dipende dalla dimensione dell’orifizio rigurgitante in sistole e dal gradiente di pressione sistolico tra
atrio e ventricolo sinistro. La frazione di rigurgito nell’insufficienza mitralica è definita dal rapporto tra il volume
rigurgitante e la gittata ventricolare totale, rapporto che dipende, a sua volta, dall’entità delle resistenze
periferiche che si oppongono flusso anterogrado e dalla compliance dell’atrio sinistro. Ad esempio, l’ipertensione
o la presenza di una coatazione aortica aumenterà la frazione di rigurgito. L’entità dell’incremento della
pressione atriale sinistra in risposta al volume rigurgitante dipende dalla compliance atriale sinistra (la
compliance è una misura della relazione tra volume e pressione endocavitaria, definibile come variazione di
volume per una data variazione in pressione). Nell’insufficienza mitralica acuta (dovuta, ad esempio,
all’improvvisa rottura di una corda) la compliance atriale sinistra subisce un’improvvisa riduzione. Questo è
dovuto al fatto che l’atrio sinistro è una camera relativamente rigida, e quando si determina improvvisamente il
rigurgito l’aumento del volume atriale si realizza solo attraverso un importante incremento della sua pressione
endocavitaria (Figura 3). Questo aumento in pressione contribuisce a prevenire l’ulteriore incremento del
rigurgito. Va detto però che l’elevata pressione atriale sinistra si trasmette alla circolazione polmonare,
provocando rapida congestione fino all’edema.Nell’insufficienza mitralica acuta la curva pressoria atriale sinistra
o dei capillari polmonari (stima indiretta della pressione atriale sinistra), mostra un’onda v prominente, la quale
riflette l’aumentato riempimento atriale sinistro che si realizza, in modo del tutto anomalo, durante la sistole
ventricolare (Figura 3). Nell’insufficienza mitralica cronica il ventricolo accomoda il sovraccarico volumetrico
grazie al meccanismo di Starling, come sopra accennato. L’aumento di volume ventricolare genera un aumento
compensatorio della gittata sistolica, in modo da far sì che alla fine della sistole il volume ventricolare sinistro si
mantenga entro valori normali, almeno fino a che il cuore mantiene il compenso, oltre ad un incremento delle
pressioni di riempimento. Lo svuotamento sistolico del cuore sinistro è favorito dal fatto che il cuore stesso può
“sfiatare” in una cavità a bassa impedenza, e cioè l’atrio, rispetto alla grande resistenza offerta
dall’aorta.Diversamente che nella forma acuta, lo sviluppo graduale dell’insufficienza mitralica cronica consente
all’atrio sinistro di andare incontro a modificazioni compensatorie che attenuano l’effetto del rigurgito sul circolo
polmonare. La compliance atriale, infatti, aumenta grazie alla proliferazione parietale, e consente all’atrio di
accogliere un volume aumentato di sangue senza un corrispettivo aumento di pressione. In questo modo
l’effetto sulla pressione polmonare viene ad essere in parte neutralizzato, benché l’atrio rischi di diventare una
sorta di serbatoio a bassa pressione dove gran parte del volume eiettato si accumula. In tale processo di
cronicizzazione, con l’aumentare del grado di rigurgito, i sintomi lamentati dal paziente passano da quelli dettati
dalla congestione polmonare a quelli legati alla bassa portata. La progressiva, cronica dilatazione dell’atrio
predispone, inoltre, allo sviluppo della fibrillazione atriale.Nell’insufficienza mitralica cronica anche il ventricolo,
così come l’atrio, va incontro ad una graduale dilatazione compensatoria in risposta al sovraccarico di volume.
Rispetto all’insufficienza mitralica acuta l’aumentata compliance ventricolare accomoda il sovraccarico
volumetrico pur mantenendo delle pressioni relativamente normali. Nel corso degli anni, però il sovraccarico
cronico induce un progressivo deterioramento della funzione sistolica, con la comparsa, in fase terminale, di un
quadro di insufficienza ventricolare sinistra.

SINTOMI
I pazienti con insufficienza mitralica acuta si presentano generalmente con sintomi di congestione polmonare. I
sintomi dell’insufficienza mitralica cronica, invece, sono prevalentemente quelli della bassa portata,
particolarmente durante lo sforzo. I soggetti nei quali la funzione contrattile tende a scadere lamentano dispnea
fino all’ortopnea ed alla dispnea parossistica notturna. Nell’insufficienza mitralica cronica grave possono
comparire anche i sintomi legati all’insufficienza ventricolare destra.
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
L’ECG tipicamente dimostra segni di ingrandimento atriale sinistro ed ipertrofia ventricolare sinistra (vedi
Capitolo 3); anche la radiografia del torace può mostrare l’ingrandimento delle camere cardiache sinistre, e a
13
volte rivela calcificazioni anulari. L’ecocardiogramma può rivelare la causa strutturale dell’insufficienza mitralica
e graduarne la severità mediante l’impiego del Color-Doppler (ECO 06), ed anche mettere in luce sia la
dilatazione atriale e ventricolare che l’ipercinesia delle pareti ventricolari.
Il cateterismo cardiaco è utile per identificare una causa ischemica di insufficienza mitralica e per graduarne la
severità. La caratteristica alterazione emodinamica è rappresentata dalla presenza, nella curva di pressione
atriale, di una onda v, la cui ampiezza dipende dall’entità del rigurgito e dalla compliance dell’atrio (Figura 3).
PROLASSO VALVOLARE MITRALICO
Il prolasso valvolare mitralico rappresenta una condizione ereditaria nell’ambito di un disordine autosomico
dominante o può verificarsi come manifestazione cardiaca nel contesto di malattie connettivali, più
frequentemente riscontrabile nelle donne giovani, specie quelle con habitus longilineo. Esso rappresenta una
condizione frequentemente asintomatica, ma che talora può accompagnarsi a precordialgie e cardiopalmo.
Viene identificato anche con il termine della sindrome del click e del soffio mesotelesistolico. L’apparato
valvolare ridondante, messo in tensione dalla sistole ventricolare, è responsabile del click (Figura 5), mentre
l’incontinenza della valvola è causa del soffio che caratteristicamente occupa la mesotelesistole.
Tra le indagini strumentali è l’ecocardiografia la diagnostica più importante, e può evidenziare la ridondanza di
uno od entrambi i lembi valvolari, che prolassano in atrio sinistro durante la mesotelesistole. A poco serve
invece l’elettrocardiogramma, che risulta, così come la radiografia del torace, sostanzialmente normale, a parte
l’eventuale presenza di battiti ectopici e/o, se l’insufficienza mitralica è importante, dei segni di ingrandimento
atriale e ventricolare sinistro.
Il decorso clinico è sostanzialmente benigno, giacché la condizione non richiede trattamento specifico, a parte la
necessità della profilassi dell’endocardite batterica in caso di prolasso con rigurgito significativo od in presenza
di strutture valvolari e cordali particolarmente ridondanti ed ispessite. Tra le complicanze, oltre alla già citata
infezione della valvola, va segnalata la possibile rottura di una o più corde, con il generarsi di una insufficienza
mitralica acuta, ed il rischio tromboembolico, legato alla deposizione di piastrine sulla superficie valvolare. Da
ultimo va ricordata la possibile presenza di manifestazioni aritmiche, che raramente mostrano carattere di
malignità.
CENNI DI TERAPIA
La storia naturale dell’insufficienza mitralica è legata alla sua eziopatogenesi, con un decorso molto lento come
nel caso dell’eziologia reumatica o molto rapido come nel caso di un improvviso aggravamento di una forma
cronica a causa della rottura di una o più corde tendinee.
Lo scopo della terapia è quello di ridurre l’entità del rigurgito e di accrescere la portata anterograda, attenuando
i sintomi ed i segni di congestione polmonare e quelli legati alla bassa portata. I diuretici ed i vasodilatatori
trovano spazio nel trattamento dell’insufficienza mitralica acuta. L’uso dei vasodilatatori, come gli inibitori del
sistema renina-angiotensina è limitato, nell’insufficienza mitralica cronica, ai casi caratterizzati da un
concomitante incremento dei livelli tensivi in aorta.
L’insufficienza mitralica può subdolamente sconfinare in un quadro di scompenso cardiaco legato al cronico,
inarrestabile deterioramento della funzione contrattile associato alla persistenza del sovraccarico di volume. La
chirurgia cardiaca appare indicata prima che un tale evento possa verificarsi. A più di 30 anni dai primi impianti
valvolari, l’esatto timing dell’intervento sostitutivo valvolare mitralico nell’insufficienza mitralica rimane una tra
le decisioni cliniche più difficili per il cardiologo clinico. Una strategia interessante è l’atteggiamento chirurgico
conservativo, capace cioè di riparare (e non sostituire) la valvola eliminando molti dei problemi propri delle
protesi valvolari (vedi Capitolo 62). Nei pazienti così trattati la sopravvivenza postoperatoria appare nettamente
migliore rispetto al paziente non operato. In generale l’intervento riparativo appare particolarmente indicato per
i pazienti giovani, con malattia degenerativa della valvola, mentre l’intervento sostitutivo trova indicazione
principalmente negli anziani, con malattia valvolare estesa e non suscettibile di riparazione.

Capitolo 16
STENOSI AORTICA
Francesco Pizzuto, Francesco Romeo
DEFINIZIONE
La stenosi della valvola aortica è il restringimento dell'orifizio valvolare conseguente a processi patologici che
colpiscono i lembi, le commissure o l'anello valvolare. La valvola ristretta ostacola lo svuotamento del ventricolo
sinistro in sistole, e rende necessario che aumenti la pressione intraventricolare perché si instauri fra il
ventricolo sinistro e l’aorta un gradiente pressorio sufficiente a garantire un normale flusso anterogrado. Come
conseguenza del sovraccarico di pressione, il ventricolo sinistro va incontro ad ipertrofia.
EZIOLOGIA
La stenosi valvolare aortica può essere congenita ed evidenziarsi già alla nascita (vedi Capitolo 51) o acquisita;
anche in quest’ultimo caso la malattia, pur manifestandosi nell’adulto o nell’anziano, dipende a volte da
un’anomalia congenita, la valvola aortica bicuspide (Figura 1). La bicuspidia aortica è presente nel 2% della
popolazione, e di per sé non comporta un significativo ostacolo all'efflusso ventricolare sinistro. I lembi valvolari
anomali, tuttavia, determinano una turbolenza del flusso, che nel tempo può provocare una fibrosi valvolare,
con esito in progressivo restringimento dell’ostio. Anche la normale valvola a tre cuspidi può andare incontro a
processi degenerativi, legati soprattutto all’invecchiamento ma anche a processi degenerativi: la stenosi aortica

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degenerativa (o senile) è caratterizzata dalla presenza di cuspidi rese ipomobili dal deposito di calcio lungo le
commissure (Figura 2).
L’eziologia reumatica della stenosi aortica è relativamente rara, ed è più frequente nei casi di un vizio
combinato mitro-aortico. La stenosi aortica reumatica risulta dall’adesione e fusione delle commissure e delle
cuspidi, con retrazione e irrigidimento dei bordi liberi e presenza su entrambe le superfici delle cuspidi di noduli
calcifici che riducono l’orificio (Figura 3).
FISIOPATOLOGIA
Il progressivo restringimento valvolare rappresenta un ostacolo all’eiezione del sangue dal ventricolo sinistro.
Per vincere questa resistenza e mantenere un flusso anterogrado normale, la pressione sistolica nel ventricolo
sinistro deve sempre superare quella presente in aorta; la differenza pressoria tra ventricolo sinistro ed aorta,
definita gradiente pressorio, è proporzionale all’entità dell'ostruzione (Figura 4).
L’area valvolare aortica normale nell'adulto è compresa tra 1.6 e 2.6 cm2. Quando l’ostio della valvola si riduce
a meno di un quarto del normale, il gradiente supera 50 mmHg. Il sovraccarico pressorio che grava sul
ventricolo sinistro stimola, come meccanismo compensatorio, l’ipertrofia ventricolare, e induce un aumento più
o meno marcato dello spessore delle pareti e del setto interventricolare, mentre la cavità ventricolare non si
dilata. L’ipertrofia ventricolare che si realizza in seguito al sovraccarico di pressione, come nella stenosi aortica,
è concentrica, caratterizzata dalla replicazione dei sarcomeri “in parallelo” all’interno della fibra, per cui questa
aumenta il suo spessore ma non diviene più lunga. Al contrario, il sovraccarico di volume quale si realizza, per
esempio, nell’insufficienza aortica, induce un’ipertrofia eccentrica, poiché i nuovi sarcomeri si dispongono “in
serie” e la fibrocellula si allunga anziché ispessirsi. Nella stenosi aortica, l’ipertrofia concentrica consente al
ventricolo sinistro di compiere un maggior lavoro, e anche di mantenere a valori quasi normali lo stress di
parete.
Secondo la legge di Laplace, lo stress di parete o postcarico (omega) è uguale al prodotto della pressione
endocavitaria (P) per il raggio della cavità (r), diviso per il doppio dello spessore della parete (h), secondo la
formula:
omega=Pr/2h.
Nella stenosi aortica, il ventricolo sinistro va incontro ad un aumento dello stress di parete per aumento della
pressione, mentre l’incremento dello spessore parietale riduce lo stress e quindi il postcarico. Il meccanismo di
compenso rappresentato dall’ipertrofia, però, comporta degli svantaggi perchè:

• l’aumento della massa muscolare determina un aumento del consumo miocardico di O2;

• l’incremento della pressione endocavitaria ostacola la perfusione miocardica, esercitando un’aumentata


compressione sui vasi coronarici;

• la distensibilità (compliance) del ventricolo sinistro diminuisce, alterando il rilasciamento del ventricolo
sinistro ed ostacolandone il riempimento diastolico, che diventa pertanto sempre più dipendente dal contributo
della sistole atriale.
Lo sforzo può mettere in crisi questi precari meccanismi di compenso in quanto produce:

• un aumento del consumo di O2 da parte del miocardio, non controbilanciato da una corrispondente
aumento della perfusione miocardica, con possibile comparsa di angina;

• un notevole aumento della pressione ventricolare sinistra necessaria per mantenere il flusso richiesto
dall’esercizio muscolare, con una accentuata stimolazione dei meccanocettori ventricolari (recettori sensibili alle
variazioni dello stiramento) che possono innescare a loro volta una vasodilatazione periferica riflessa,
provocando una sincope. Un aumento del postcarico, con conseguente aumento della pressione ventricolare
sinistra sotto sforzo cosicché il ventricolo sinistro, che già in condizioni di riposo lavora a pressioni superiori alla
norma, riduce la sua funzione contrattile e non riesce ad espellere il sangue ricevuto in diastole. Si produce così
un aumento della pressione in atrio sinistro, che a sua volta determina un aumento della pressione a monte, nel
circolo polmonare, con conseguente congestione polmonare fino all’edema polmonare.
QUADRO CLINICO
Sintomi. Il paziente con stenosi aortica è asintomatico per molti anni, nonostante la malattia si aggravi
progressivamente. Quando la valvulopatia diviene critica compaiono i sintomi: dispnea (scompenso cardiaco),
angina e sincope. Se, da quando insorgono i sintomi, la malattia decorre non trattata, il peggioramento è
progressivo e la sopravvivenza media è 2 anni nei pazienti con scompenso, 3 nei soggetti con sincope e 5 anni
in quelli con angina.
Nella maggior parte dei casi il primo sintomo è la dispnea da sforzo, seguita eventualmente da ulteriori
manifestazioni di insufficienza ventricolare sinistra (ortopnea, dispnea parossistica notturna, edema
polmonare). L’angina è presente in circa 2/3 dei casi, ed è simile a quella dei pazienti con coronaropatia,
venendo scatenata dallo sforzo e scomparendo con il riposo. La sincope insorge tipicamente durante sforzo
(per la risposta inappropriata dei barocettori del ventricolo sinistro), ma può anche essere la conseguenza di
aritmie.
Segni Fisici. La palpazione della zona precordiale può evidenziare un fremito sistolico, espressione di un flusso
aortico particolarmente turbolento, dovuto a un notevole gradiente tra ventricolo sinistro ed aorta.

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L’ascoltazione rivela un soffio sistolico eiettivo con epicentro al 2° spazio intercostale destro sulla linea
marginosternale (focolaio d’ascoltazione aortico) ed irradiazione verso i vasi del collo, cioè nel senso del flusso.
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Nei pazienti con stenosi aortica, la radiografia del torace può mostrare un allargamento del margine sinistro
dell’ombra cardiaca, dovuto all'ipertrofia del ventricolo sinistro, ma anche un ingrandimento del primo arco di
destra (dilatazione dell’aorta ascendente) e una congestione degli ili polmonari (soprattutto nelle fasi avanzate
della malattia, in presenza di scompenso cardiaco). L'elettrocardiogramma rappresenta il test diagnostico non
invasivo maggiormente utilizzato per confermare la diagnosi clinica. Il segno elettrocardiografico principale è
l’ipertrofia ventricolare sinistra, presente nell'80% circa dei pazienti con stenosi aortica severa (Figura 5).
L'ecocardiogramma integrato (M-mode, bidimensionale e Doppler) rappresenta il test diagnostico non invasivo
più utile e completo per la valutazione dei pazienti con stenosi aortica (Figura 6). Permette, infatti, di
quantificare l'entità del vizio aortico, determinando sia il grado di ipertrofia del ventricolo sinistro e la sua
funzione (ecocardiografia M-mode e bidimensionale) che l'entità del gradiente transvalvolare aortico e l'area
valvolare (ecocardiografia Doppler).
Il Cateterismo Cardiaco ha rappresentato per molti decenni l’accertamento diagnostico più importante per
valutare la stenosi aortica, consentendo la misurazione di tutti i parametri utili per diagnosticare e quantizzare
la valvulopatia, come il gradiente aortico, l'area valvolare e le pressioni polmonari. Tuttavia, l'introduzione
dell'ecocardiografia Doppler ha notevolmente ridotto la necessità di ricorrere allo studio invasivo per la
valutazione della stenosi aortica, limitando il cateterismo cardiaco ai casi dubbi, oppure quando è possibile
effettuare una terapia non chirurgica della valvulopatia (valvuloplastica aortica o impianto percutaneo di una
protesi valvolare).
CENNI DI TERAPIA
I pazienti con stenosi aortica asintomatica non necessitano di trattamento; nei sintomatici la terapia è
chirurgica e consiste nella sostituzione della valvola aortica con protesi meccanica o biologica (vedi Capitolo
62). La sostituzione valvolare aortica con trattamento percutaneo (tramite cateterismo cardiaco) è ancora in
fase iniziale, e benché i risultati ottenuti finora siano incoraggianti, necessita di ulteriori conferme ed al
momento attuale viene riservata soltanto a quei pazienti che, pur necessitando della sostituzione valvolare, non
possono essere sottoposti all’intervento chirurgico.

Capitolo 17
INSUFFICIENZA AORTICA
Corrado Vassanelli
DEFINIZIONE
L'insufficienza aortica è una malattia della valvola aortica, la quale diviene incontinente per anomalie dei lembi
valvolari, delle strutture di supporto (radice aortica ed annulus) o di entrambi. Si verifica, di conseguenza, un
flusso retrogrado (rigurgito) di sangue dall'aorta al ventricolo sinistro durante la diastole.
EZIOLOGIA ED ANATOMIA PATOLOGICA
L'insufficienza aortica può essere provocata da anomalie congenite dei lembi (valvola aortica bicuspide, stenosi
subaortica con difetto del setto interventricolare e prolasso di una cuspide), oppure da alterazioni di origine
infiammatoria o degenerativa, fra cui quelle determinate dalla malattia reumatica (Figura 1), dall'endocardite
infettiva (Figura 2) o dalle malattie del connettivo. I lembi valvolari, inoltre, possono essere danneggiati da
traumi chiusi della parete del torace o da lesioni da getto conseguenti a stenosi subaortica dinamica o fissa. Le
patologie dell'annulus o della radice aortica comprendono la dilatazione idiopatica della radice aortica, l'ectasia
annuloaortica, la sindrome di Marfan, la sindrome di Ehlers-Danlos, l'osteogenesi imperfetta, la dissezione
aortica, l'aortite luetica, e varie malattie del connettivo, fra cui la spondilite anchilosante. Una valvola aortica
bicuspide si accompagna spesso a dilatazione della radice aortica e a conseguente insufficienza (Tabella I).
Una causa non infrequente della malattia è la degenerazione strutturale di una bioprotesi valvolare.
L'insufficienza aortica cronica grave, di qualsiasi eziologia, può provocare dilatazione della radice aortica, che
esita in progressivo peggioramento del rigurgito valvolare. Le cause più frequenti di insufficienza aortica acuta
(più rara, ma a prognosi peggiore) sono l'endocardite infettiva, la dissezione aortica o un trauma chiuso del
torace.
FISIOPATOLOGIA
Le conseguenza fisiopatologiche della valvulopatia variano a seconda che il rigurgito si stabilisca
improvvisamente e sia massivo (insufficienza aortica acuta) o sia inizialmente lieve e progredisca lentamente
nel tempo. Nell'insufficienza aortica acuta grave, un notevole volume ematico di rigurgito diastolico va a
sovraccaricare improvvisamente un ventricolo sinistro di normali dimensioni, che non ha avuto il tempo per
adattarsi. L' aumento del volume telediastolico fa incrementare drammaticamente la pressione telediastolica
ventricolare sinistra e la pressione atriale sinistra: poiché la camera ventricolare non è in grado di dilatarsi in

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modo compensatorio, ne consegue una riduzione della gittata sistolica anterograda. La tachicardia riflessa, che
si instaura nel tentativo di mantenere una portata cardiaca adeguata, è spesso insufficiente, ed i pazienti
possono andare incontro a edema polmonare o shock cardiogeno. L'insufficienza aortica acuta è particolarmente
mal tollerata nei pazienti con ventricolo sinistro ipertrofico piccolo e poco distensibile, come accade quando il
rigurgito consegue a dissezione aortica in pazienti ipertesi, o ad endocardite infettiva in soggetti con stenosi
aortica preesistente. Questi pazienti possono anche manifestare segni e sintomi di ischemia miocardica, poiché
si riduce la pressione di perfusione nel letto coronarico a causa del progressivo incremento della pressione
telediastolica ventricolare sinistra, che tende a eguagliare la pressione diastolica aortica e quella coronarica.
Nell'insufficienza aortica cronica grave, il sovraccarico al ventricolo sinistro è sia di volume che di pressione. Il
ventricolo sinistro aumenta di volume perché deve accogliere non solo il sangue che proviene dalle vene
polmonari, ma anche quello che refluisce dall’aorta durante la diastole. Il sovraccarico di volume è conseguenza
della quota rigurgitante, ed è direttamente correlato alla gravità del rigurgito. Nelle fasi precoci, il ventricolo
sinistro si adatta al sovraccarico di volume con una ipertrofia eccentrica, in cui i sarcomeri si allineano in serie
ed i miofilamenti si allungano: ne consegue un incremento della forza di contrazione, in accordo alla legge di
Starling. La gittata sistolica è aumentata, e con essa la pressione sistolica. L'ipertensione sistolica può
contribuire alla progressiva dilatazione della radice aortica che a sua volta peggiora l'insufficienza aortica. Nelle
fasi più avanzate, la progressiva dilatazione del ventricolo sinistro può produrre una grave disfunzione
ventricolare, peggiorata dalla progressiva riduzione della distensibilità del ventricolo, causata dall’ipertrofia e
dalla fibrosi.
SINTOMI
I sintomi dell'insufficienza aortica dipendono dalla velocità con cui si realizza il danno valvolare, e sono tipici
dello scompenso cardiaco sinistro. Se il rigurgito aortico si instaura acutamente, non vi è tempo perché il
ventricolo sinistro possa mettere in atto i meccanismi compensatori dell'ipertrofia e della dilatazione, per cui
l’insufficienza ventricolare sinistra si manifesta rapidamente, anche con l’edema polmonare acuto.
I pazienti con insufficienza aortica cronica, invece, sono solitamente asintomatici ed hanno una buona tolleranza
allo sforzo per anni, fino a che, con il deficit del ventricolo sinistro, compaiono dispnea da sforzo, astenia e
talora ortopnea e dispnea parossistica notturna. Il paziente può anche avvertire palpitazioni a causa della
percezione dell'attività cardiaca dovuta all'ingrandimento del ventricolo. Anche in assenza di malattia
coronarica, le aumentate richieste di ossigeno da parte del ventricolo sinistro possono causare angina pectoris,
soprattutto nelle ore notturne.
SEGNI CLINICI
L'esame obiettivo nell' insufficienza aortica cronica è caratterizzato dallo stato iperdinamico della malattia. La
pressione arteriosa sistolica è aumentata, per l’incremento della gittata sistolica ventricolare sinistra, mentre la
pressione diastolica è ridotta sia per la vasodilatazione periferica, ma soprattutto per il flusso retrogrado verso il
ventricolo sinistro; la pressione differenziale, perciò, risulta notevolmente più ampia del normale. Queste
variazioni dipendono grossolanamente dall’entità della insufficienza: si ritiene che, in assenza di scompenso
cardiaco, questo vizio valvolare sia poco significativo quando la pressione diastolica non è <70 mm Hg.
Alla palpazione, il polso è scoccante (ampio e celere), poiché da un lato la gittata sistolica è aumentata, e
dall’altro la valvola aortica insufficiente non trattiene il sangue nel letto arterioso: l'effetto è una pulsazione che
sembra schioccare bruscamente contro le dita e scomparire altrettanto rapidamente (polso a martello
pneumatico). L'impulso apicale è ipercinetico, di ampia superficie, spesso dislocato in basso ed a sinistra
rispetto al normale.
Il rigurgito diastolico del sangue attraverso la valvola aortica provoca un soffio: poiché il flusso retrogrado è
elevato quando la pressione nella radice aortica è al suo massimo, e declina quando la pressione aortica cade, il
soffio dell’insufficienza aortica è massimo in protodiastole e quindi decresce (Figura 3). Il soffio ha timbro
dolce, aspirativo, e si ascolta meglio con il paziente seduto, durante espirazione forzata; la sua intensità è
massima lungo la parte inferiore della linea margino-sternale sinistra. La durata del soffio indica
grossolanamente la gravità della malattia: nei casi lievi esso si ascolta solo quando il gradiente tra aorta e
ventricolo sinistro è elevato, cioè in protodiastole; con l’aumentare della gravità, il soffio diventa olodiastolico.
Con la comparsa dello scompenso, poi, l'incremento della pressione telediastolica ventricolare sinistra e il rapido
calo della pressione diastolica aortica riducono il gradiente di rigurgito, e il soffio torna ad accorciarsi.
Nell'insufficienza aortica acuta, il soffio diastolico può essere addirittura assente a causa del rapido equilibrio tra
le pressioni aortica e ventricolare sinistra.
Sul focolaio aortico è rilevabile quasi sempre un soffio sistolico eiettivo, dovuto all'eccessivo flusso anterogrado,
che può mimare una stenosi aortica (Figura 3B).
Il secondo tono è di solito singolo. Un tono aggiunto eiettivo aortico (click da eiezione) può essere ascoltato
soprattutto in presenza di valvola aortica bicuspide
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
L'ECG mostra spesso ipertrofia ventricolare sinistra, caratterizzata da onde R alte nelle derivazioni precordiali
sinistre ed S profonde nelle destre, sottoslivellamento di ST e T invertite in I , aVL e V5-V6. (vedi Capitolo 3).
La radiografia del torace mostra cardiomegalia che, associata alla dilatazione dell'aorta ascendente e dell'arco
aortico, conferisce al cuore la caratteristica configurazione “a scarpa”.
L'esame diagnostico più importante nella valutazione dell' insufficienza aortica è l'ecocardiogramma che
permette di: 1) valutare l'anatomia dei lembi valvolari e della radice aortica, 2) rilevare la presenza e stimare la
gravità del rigurgito (con il color-Doppler) (ECO 18), 3) caratterizzare la dimensione, la massa e la funzione del
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ventricolo sinistro. Il cateterismo cardiaco, l'aortografia e l'angiografia coronarica sono raramente necessari,
soprattutto nei casi acuti, e dovrebbero essere eseguiti solo quando la diagnosi non può essere fatta altrimenti
o nei pazienti con coronaropatia nota o elevata probabilità di malattia coronarica.
CENNI DI TERAPIA
In caso di insufficienza aortica acuta, l'intervento cardiochirurgico immediato è necessario poiché il sovraccarico
improvviso di volume è potenzialmente fatale. In questi casi la correzione chirurgica è urgente poiché la terapia
medica usuale fallisce: i vasodilatatori utilizzati per incrementare il flusso anterogrado peggiorano l'ipotensione,
l'ischemia e la disfunzione ventricolare sinistra, ed i farmaci che incrementano la pressione aumentano le
resistenze periferiche e peggiorano il rigurgito.
La terapia medica non è in grado di ridurre significativamente il volume di rigurgito nell' insufficienza aortica
cronica grave poiché l'area di rigurgito è relativamente fissa e la pressione diastolica già bassa: una ulteriore
riduzione di questa peggiorerebbe la perfusione coronarica. L'obiettivo principale della terapia medica è quindi
quello di ridurre l’ipertensione sistolica, al fine di diminuire lo stress parietale e migliorare la funzione del
ventricolo sinistro. Per questo possono essere usati farmaci vasodilatatori quali ACE-inibitori o calcio-antagonisti
diidropiridinici (vedi Capitolo 57).
Nei pazienti con insufficienza aortica isolata cronica, la sostituzione valvolare (o a volte la plastica valvolare ) è
indicata solo nei casi gravi, mentre nei soggetti sintomatici ma con insufficienza aortica lieve devono essere
escluse altre cause di disfunzione ventricolare come coronaropatia, ipertensione o cardiomiopatia. I migliori
risultati chirurgici si ottengono prima che il diametro telediastolico del ventricolo sinistro superi i 55 mm e che
la frazione di eiezione scenda al di sotto del 55%.
In presenza di concomitante malattia della radice aortica, alla sostituzione valvolare dovrebbe essere associata
la ricostruzione della radice e dell'aorta prossimale se il diametro dell'aorta supera i 5.0 cm.

Sezione IV. Scompenso Cardiaco


Capitolo 19
FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Livio Dei Cas, Marco Metra, Savina Nodari, Tania Bordonali
DEFINIZIONE
Lo scompenso cardiaco si presenta con un quadro clinico estremamente variabile, per cui ne sono state
proposte numerose definizioni. La più tradizionale, di tipo fisiopatologico, descrive lo scompenso cardiaco come
una sindrome in cui il cuore non è in grado di mantenere una portata cardiaca adeguata alle
richieste dei tessuti oppure, nel caso vi riesca, questo è ottenuto attraverso un aumento delle pressioni di
riempimento ventricolari.
La Società Europea di Cardiologia ha definito lo scompenso cardiaco come una sindrome caratterizzata dai
seguenti aspetti: sintomi e/o segni tipici (dispnea e/o astenia, a riposo e/o da sforzo, e/o edemi
declivi) ed evidenza obiettiva (generalmente mediante ecocardiografia) di una disfunzione cardiaca
sistolica e/o diastolica.
L’importanza dell’attivazione neuroumorale e delle controrisposte dei vari organi nel determinare la
progressione dello scompenso cardiaco fa ritenere necessario includere anche questi fattori nella definizione.
Per scompenso cardiaco si deve quindi intendere una sindrome in cui ad un calo, assoluto o relativo, della
portata cardiaca, comunque determinato ma conseguente ad una causa cardiaca, corrisponde una
risposta multiorganica con attivazione cronica neuroumorale in grado di deteriorare ulteriormente
la funzione miocardica, nonostante una controrisposta di fattori tendenti al ripristino dell’omeostasi
circolatoria.
EPIDEMIOLOGIA
A causa del progressivo invecchiamento della popolazione e del migliorato trattamento della maggior parte delle
malattie cardiovascolari, la prevalenza dello scompenso cardiaco è in continua crescita. La prevalenza di
scompenso sintomatico è del 0.5-2% della popolazione generale: nei paesi europei sono quindi affette da
scompenso cardiaco sintomatico più di 12 milioni di persone. Un numero simile di pazienti, inoltre, sarebbe
portatore di disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica, ed altrettanti sarebbero affetti da
scompenso cardiaco con conservata funzione sistolica ventricolare. La prognosi dello scompenso cardiaco è
spesso sfavorevole: la forma acuta di scompenso è la più importante causa di ospedalizzazione per i soggetti di
età superiore ai 65 anni. Circa la metà dei pazienti affetti da scompenso cardiaco è destinata a morire in un
tempo medio di 4 anni dal momento della diagnosi, e la durata della vita può accorciarsi ad un solo anno per il
50% dei pazienti con scompenso severo. Recenti dati indicano, tuttavia, un miglioramento della prognosi
dovuto all’applicazione di terapie con evidenza di efficacia.
CAUSE
Lo scompenso cardiaco è la via finale comune di tutte le patologie in grado di compromettere la funzione
cardiaca. Può essere causato da una disfunzione miocardica (condizione più frequente) ma anche da
valvulopatie, malattie del pericardio o disturbi del ritmo. L’ischemia miocardica acuta, o più raramente l’anemia,
la disfunzione tiroidea, l’insufficienza renale o la somministrazione di farmaci inotropi negativi possono
peggiorare o qualche volta causare lo scompenso cardiaco.
Nei paesi occidentali, nei pazienti di età inferiore ai 75 anni, lo scompenso cardiaco è spesso caratterizzato da
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una compromissione della funzione sistolica: la cardiopatia ischemica, spesso con concomitante ipertensione
arteriosa, ne è la causa più frequente. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, invece, è più frequente
l’insufficienza cardiaca con conservata funzione sistolica. Non di rado questi soggetti hanno una storia
d’ipertensione arteriosa, spesso sistolica isolata, ed un’ipertrofia ventricolare sinistra concentrica.
Oltre alla cardiopatia ischemica ed all’ipertensione arteriosa, le cardiomiopatie, in particolare la cardiomiopatia
dilatativa, e le valvulopatie sono altre importanti cause di scompenso cardiaco.
MECCANISMI FISIOPATOLOGICI ALLA BASE DELL’ALTERATA FUNZIONE MIOCARDICA
Determinanti della funzione cardiaca. I principali determinanti della funzione cardiaca sono la frequenza
cardiaca, il precarico, il postcarico e la contrattilità.
Il precarico è il carico a cui è sottoposto il cuore prima dell’iniizio della contrazione (telediastole). Viene
misurato dal volume o, meglio, dallo stress telediastolico. L’aumento del precarico causa un aumento della forza
di contrazione miocardica (legge di Starling) per migliore sovrapposizione tra actina e miosina. Il cuore
insufficiente è generalmente dilatato a tal punto da avere un esaurimento della riserva di precarico così che le
variazioni di quest’ultimo non comportano più variazioni della gettata cardiaca.
Il postcarico è il carico cui è sottoposto il cuore durante la contrazione. Viene misurato dallo stress sistolico, ed
è correlato all’impedenza aortica ed alle resistenze periferiche. Lo stress sistolico è direttamente proporzionale
al raggio ed alla pressione intraventricolare ed inversamente proporzionale allo spessore parietale (legge di
Laplace). L’aumento della pressione arteriosa comporta quindi un aumento del postcarico. Il cuore insufficiente
è criticamente dipendente dal postcarico.
La contrattilità è la capacità del miocardio di contrarsi indipendentemente dalle condizioni di carico. Il deficit di
contrattilità miocardica è l’alterazione fondamentale dello scompenso. Spesso questa non comporta alterazioni
della potata cardiaca e delle pressioni di riempimento ventricolari a riposo. Sotto sforzo, tuttavia, il cuore
insufficiente presenterà sempre una ridotta capacità di far fronte alle aumentate richieste dei tessuti periferici
con insufficiente incremento della contrattilità e della portata cardiaca ed aumento delle pressioni di
riempimento intraventricolari.
Vengono qui di seguito riassunti i principali meccanismi responsabili del deficit di contrattilità.
Ipertrofia Miocardica
L’ipertrofia miocardica si verifica in risposta ad un aumento dello stress parietale. Questo può essere dovuto sia
a sovraccarico pressorio (per esempio, ipertensione, stenosi aortica) che di volume (per esempio, rigurgito
mitralico oppure aortico). Il ruolo svolto dall'ipertrofia miocardica nella patogenesi dello scompenso cardiaco è
tradizionalmente ritenuto fondamentale: l’ipertrofia è vista come lo stadio intermedio tra un qualsiasi danno
miocardico iniziale e la successiva insufficienza miocardica. Tuttavia, nonostante numerose dimostrazioni
sperimentali, pochi studi clinici sono stati finora in grado di confermare questa ipotesi.
L’ipertrofia comporta modificazioni di tutte le componenti del miocardio che ne favoriscono, a loro volta, la
degenerazione con dilatazione ed ipocinesia ventricolare. A livello dei miociti, si verifica un aumento del numero
dei sarcomeri, che avviene in parallelo, con ispessimento delle fibre miocardiche, nel caso di un sovraccarico
pressorio (ipertrofia concentrica) o in serie, con loro allungamento (ipertrofia eccentrica), nel sovraccarico
volumetrico. In ogni caso, il volume delle fibre miocardiche aumenta in misura maggiore rispetto al numero dei
capillari, e all’interno di ciascuna cellula il numero dei sarcomeri aumenta in misura maggiore rispetto ai
mitocondri, così che il miocita viene a trovarsi in una condizione di relativa carenza di ossigeno e di energia.
L’ipertrofia comporta, inoltre, un’accelerazione dei processi di morte cellulare (apoptosi) ed alterazioni
qualitative, con aumento della sintesi di proteine di tipo fetale che contribuiscono alla genesi della disfunzione
cardiaca. La fibrosi miocardica viene a compromettere ulteriormente l’apporto di ossigeno e substrati alle cellule
miocardiche e la capacità delle arteriole coronariche a dilatarsi.
Accelerata morte cellulare
Può verificarsi con i meccanismi sia della necrosi che dell’apoptosi. La necrosi si realizza nei pazienti affetti da
cardiopatia ischemica sia sotto forma di infarto clinicamente evidente che di microinfarti. E’ infatti possibile
rilevare un aumento della troponina plasmatica in pazienti con scompenso cardiaco ma senza sindrome
coronarica acuta. Questa evenienza può verificarsi anche in pazienti senza coronaropatia, a causa del relativo
deficit di apporto di ossigeno ai miociti favorito dall’ipertrofia, aumento dello stress miocardico e della pressione
telediastolica ventricolare.
Differentemente dalla necrosi, l’apoptosi è un processo attivo, energia dipendente, in cui l’attivazione di uno
specifico programma genetico porta ad una cascata di eventi con esito in degradazione del DNA cellulare.
Questo processo, normalmente presente solo in un piccolissimo numero di cellule miocardiche, è attivato in
corso di scompenso cardiaco, contribuendo al deficit di contrattilità.
Alterato rapporto fra le isoforme della miosina
Esistono due principali isoforme della catena pesante della miosina (MHC, myosin heavy chain). Una rapida, ad
elevata attività ATPasica, codificata dal gene alfa-MHC, prevalente nella vita adulta, ed una lenta, a bassa
attività ATPasica, codificata dal gene beta-MHC, prevalente nella vita fetale. Nel cuore insufficiente si verifica la
riespressione di geni normalmente attivi durante la vita fetale, con maggiore sintesi di beta-MHC.
Queste alterazioni si correlano con la riduzione della contrattilità miocardica e sono antagonizzate, nella
maggioranza dei pazienti, dalla terapia beta-bloccante.
Ridotto contenuto miocardico di substrati ad alto contenuto energetico
Lo scompenso cardiaco si associa a riduzione dell’apporto di ossigeno e substrati alla cellula miocardica ed a
compromissione dei meccanismi di produzione dei substrati ad alto contenuto energetico. Questi comprendono
alterazioni nell’utilizzazione dei substrati (glucosio ed acidi grassi), nella fosforilazione ossidativa e nel
trasferimento ed utilizzazione dell’ATP. Vi è anche un’importante compromissione dell’immagazzinamento di
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energia sotto forma di creatin-fosfato (CP). Il rapporto CP/ATP è un indice della disponbilità di energia a livello
miocardico e la sua riduzione in corso di scompenso, valutabile mediante risonanza magnetica nucleare e
spettroscopia, predice un’elevata mortalità nei pazienti.
Alterato metabolismo del calcio
Indipendentemente dalle alterazioni presenti a livello dei meccanismi di produzione di energia e dell’apparato
contrattile miocardico, la cellula miocardica mantiene una normale risposta contrattile alla somministrazione di
calcio. E’quindi logico ritenere che le alterazioni del metabolismo del calcio siano tra i principali fattori
responsabili dell’alterata funzione sistolica e/o diastolica del cuore insufficiente.
Nei pazienti con scompenso cardiaco è ridotta l’attività dell’ATPasi calcio-dipendente del reticolo
sarcoplasmatico (SERCA), responsabile della ricaptazione del calcio durante la diastole. A questo consegue una
compromissione del rilasciamento miocardico ed un ridotto accumulo di calcio all’interno del reticolo
sarcoplasmatico. Ciò determina la liberazione di una minore quantità di calcio nella sistole successiva, con
conseguente riduzione della contrattilità.
Un’altra alterazione riguarda l’iperfosforilazione del fosfolambano con conseguente maggiore perdita di calcio
dal reticolo sarcoplasmatico al citoplasma durante la diastole.
Fibrosi interstiziale
A carico del tessuto connettivo del cuore insufficiente si verificano modificazioni a livello sia della componente
cellulare (fibroblasti) che intercellulare. I fibroblasti vanno incontro ad iperplasia, con un aumento di sintesi di
collagene sproporzionato rispetto alla componente miocitaria (fibrosi interstiziale). Si verificano anche
modificazioni qualitative del collagene, consistenti in aumentata sintesi di collagene tipo I, più rigido, con
maggiore suscettibilità alle fratture del collagene, scivolamento delle fibre miocardiche le une sulle altre,
disorganizzazione della normale architettura del ventricolo sinistro, che assume una conformazione sferica.
Questa comporta un aumento dello stress parietale e minore efficienza contrattile.
La fibrosi interstiziale rappresenta, insieme alla compromissione dei processi di ricaptazione del calcio da parte
della SERCA, il maggiore meccanismo responsabile delle alterazioni della funzione diastolica del cuore
insufficiente.
ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE
Nello scompenso cardiaco entrano in gioco da protagonisti alcuni meccanismi (sistemi simpato-adrenergico e
renina-angiotensina-aldosterone, in particolare) la cui azione consiste essenzialmente nel determinare
vasocostrizione periferica, ritenzione idro-salina ed ipertrofia e/o iperplasia cellulare. Questi meccanismi
favoriscono la progressione dello scompenso cardiaco e, anche alla luce dei risultati degli studi clinici con
specifici antagonisti, sono da ritenerne i principali responsabili.
Attivazione simpato-adrenergica
I pazienti con scompenso cardiaco presentano, rispetto ai soggetti normali, un'aumentata eliminazione urinaria
di catecolamine ed elevate concentrazioni plasmatiche di norepinefrina. L'incremento dell'attività simpatica non
interessa in modo uniforme tutti gli organi, ma si verifica soprattutto a livello renale e cardiaco; qui le
concentrazioni di norepinefrina sono aumentate di 5-20 volte rispetto al normale. L'attivazione
simpatoadrenergica è un fenomeno precoce nell'evoluzione dello scompenso, ed è già presente nei pazienti con
disfunzione ventricolare sinistra asintomatica. Lo squilibrio neuroendocrino interessa globalmente tutto il
sistema neurovegetativo, poiché all'aumento dell'attività simpatica è associata la riduzione di quella
parasimpatica.
L’importanza della stimolazione simpatoadrenergica nella progressione dello scompenso cardiaco è dimostrata
dal valore prognostico indipendente dei livelli di norepinefrina plasmatica e dall’effetto estremamente favorevole
sulla prognosi della terapia beta-bloccante.
Numerosi sono i meccanismi con cui la stimolazione simpatoadrenergica può avere effetti dannosi sulla cellula
miocardica. Essa porta ad una progressiva riduzione del numero dei beta1 recettori miocardici, per cui il
rapporto tra beta1 e beta2 recettori miocardici si sposta dai valori normali di 80:20 a valori di 60:40. Ciò causa
una ridotta risposta cardiaca alla stimolazione simpatica che può, ad esempio, contribuire al ridotto incremento
della portata cardiaca ed alla ridotta tolleranza allo sforzo dei pazienti..
La norepinefrina ha anche effetti dannosi diretti sulle fibre miocardiche, stimolando apoptosi ed alterazioni
dell’espressione genica nei cardiomiociti (aumento della beta-MHC, riduzione dell’alfa-MHC e della SERCA). Essa
può favorire l’ischemia e la necrosi miocardica attraverso l’aumento della frequenza e della contrattilità,
condizioni entrambe in grado di incrementare il consumo di ossigeno.
Altri effetti sfavorevoli della stimolazione simpatica sono: 1) la vasocostrizione periferica, sia diretta che
indiretta, per stimolazione del sistema renina-angiotensina, con conseguente aumento del postcarico e
riduzione della gittata sistolica; 2) l’induzione di aritmie ventricolari, potenzialmente fatali; e 3) l’attivazione del
sistema renina-angiotensina.

Sistema renina angiotensina aldosterone


L’attività reninica plasmatica aumenta soprattutto nei pazienti con più grave compromissione emodinamica e
funzionale. La sua importanza è dimostrata dagli effetti favorevoli degli ACE inibitori e degli antagonisti dei
recettori dell’angiotensina II sulla prognosi.
I meccanismi con cui l’angiotensina II può influenzare negativamente l’evoluzione dello scompenso sono
molteplici. In primo luogo, essa causa vasocostrizione periferica, aumento del postcarico e calo della gittata
sistolica. In secondo luogo, stimola la secrezione di aldosterone causando ritenzione idro-salina e quindi
aumento del precarico, edemi declivi e congestione venosa sistemica. Similmente alla norepinefrina, anche

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l’angiotensina II ha un effetto tossico diretto sul miocardio (apoptosi).
L’aldosterone, la cui secrezione è stimolata dall’angiotensina II, oltre a causare ritenzione idro-salina ed
ipokaliemia, provoca anche ipertrofia e fibrosi miocardica, aumento della stimolazione simpatica cardiaca e
disfunzione endoteliale. Tutti questi effetti contribuiscono alla progressione dello scompenso e rendono conto
degli effetti favorevoli dei farmaci antialdosteronici sulla prognosi.

Vasopressina
Da molti anni è stata segnalata, in corso di scompenso cardiaco, la presenza di elevate concentrazioni
plasmatiche di vasopressina, la cui secrezione, però, sembra essere stimolata meno frequentemente che quella
di renina, aldosterone o norepinefrina.
La vasopressina agisce su due diversi recettori, V1 e V2. La stimolazione dei recettori V1 determina
vasocostrizione periferica con diminuzione della gittata sistolica, mentre la stimolazione dei recettori V2 provoca
ritenzione di acqua libera per permeabilizzazione all’acqua del tubulo collettore renale.
Differentemente che nel caso dei precedenti sistemi, in questo caso la somministrazione di antagonisti della
vasopressina non ha determinato variazioni nella sopravvivenza.

Fattori natriuretici
La famiglia dei fattori natriuretici comprende il peptide natriuretico A o atriale (ANP), il peptide natriuretico B o
cerebrale (BNP), così chiamato perché isolato per la prima volta nelle cellule del sistema nervoso centrale di
maiale, il peptide natriuretico C (CNP), prodotto e secreto prevalentemente dal sistema nervoso centrale e dai
vasi periferici.
La sintesi di ANP e di BNP risulta estremamente limitata nel soggetto adulto normale. In corso di scompenso
cardiaco, viceversa, l’aumento dello stress parietale miocardico causa l’espressione di geni attivi nella vita fetale
con conseguente produzione di ANP e BNP. Il BNP viene sintetizzato sotto forma di pro-ormone (proBNP), che
viene quindi clivato a livello citoplasmatico con formazione di BNP attivo e di un frammento N-terminale (NT-
proBNP). Entrambi vengono rapidamente immessi nel torrente circolatorio.
L’ANP e il BNP vengono prodotti e secreti sia a livello atriale che ventricolare: la concentrazione di ANP è
maggiore a livello atriale mentre quella di BNP è maggiore a livello ventricolare. Per questo motivo, oltre che
per la più rapida risposta della secrezione del BNP in condizioni di sovraccarico, si impiega attualmente nella
pratica clinica il dosaggio del BNP o del NT-ProBNP per la valutazione diagnostica e prognostica dei pazienti con
socmpenso cardiaco.
I fattori natriuretici causano vasodilatazione periferica, inibiscono l’attivazione simpatica e la secrezione di
renina e di aldosterone, e favoriscono la natriuresi. La loro secrezione si verifica precocemente nello scompenso
cardiaco. È quindi probabile che i fattori natriuretici abbiano un ruolo importante nel mantenere un normale
equilibrio idro-salino. Nelle fasi inziali dello scompenso cardiaco, essi riuscirebbero a controbilanciare gli effetti
dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina-angiotensina-aldosterone.

Prostaglandine
Le prostaglandine PgE2 e Pgi2 hanno un’azione vasodilatatrice e giocano, a livello dell’arteriola afferente renale,
un ruolo importante, dimostrato indirettamente dall’osservazione che l’inibizione della loro sintesi con
antiinfiammatori non steroidei determina un netto peggioramento della funzione renale, per vasocostrizione
dell’arteriola afferente glomerulare, e talvolta anche del compenso emodinamico, nei pazienti con scompenso
cardiaco.

Ossido nitrico
L’ossido nitrico (NO) è il più potente vasodilatatore endogeno conosciuto. Una riduzione della vasodilatazione
NO-dipendente è stata dimostrata in numerose condizioni patologiche tra cui lo scompenso cardiaco.

Endotelina
Le endoteline sono peptidi dotati di una potente e prolungata azione vasocostrittrice. La loro sorgente più
importante sembrano essere le cellule endoteliali. Oltre a presentare una potente e prolungata attività
vasocostrittrice, le endoteline stimolano il rilascio di catecolamine ed aldosterone, favoriscono l’ipertrofia
miocardica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Nei pazienti con scompenso cardiaco è stato dimostrato un incremento significativo delle concentrazioni di ET-1,
rispetto ai soggetti normali. Tuttavia, la somministrazione di antagonisti dei recettori dell’endotelina non ha
avuto effetti favorevoli né nei confronti del rimodellamento ventricolare sinistro, né sui sintomi e la prognosi dei
pazienti con scompenso acuto.

Stress ossidativo
Esistono numerose evidenze di un aumento dello stress ossidativo sia a livello miocardico che a livello vascolare
sistemico nei pazienti con scompenso cardiaco. La produzione di radicali liberi riduce la capacità di dilatazione
vascolare periferica e stimola l’ipertrofia dei miociti, la riespressione dei fenotipi fetali e l’apoptosi.

Citochine

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I livelli circolanti di citochine pro-infiammatorie, incluse TNF-a e IL-6, sono aumentati nei pazienti con
scompenso cardiaco, rispetto ai soggetti normali, e sono correlati con la severità della sintomatologia e con la
prognosi. Gli effetti negativi dei mediatori infiammatori sulla progressione dello SC sono molteplici e
comprendono un’attività inotropa negativa, l’induzione di un genotipo fetale e di apoptosi a livello dei
cardiomiociti, la cachessia e l’ipotrofia della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nonostante questi presupposti
fisiopatologici, l’impiego di antagonisti specifici delle citochine non ha modificato l’evoluzione dei pazienti con
scompenso, e nessuna terapia antiinfiammatoria ha permesso di migliorare la prognosi dei pazienti.
RITENZIONE IDRO-SALINA ED AUMENTO DEL PRECARICO
La ritenzione idro-salina è dovuta, nello scompenso cardiaco, a due meccanismi fondamentali: le modificazioni
dell'emodinamica renale e l’attivazione neuro-ormonale.

Flusso ematico renale e filtrazione glomerulare


Nello scompenso cardiaco, l’attivazione simpatica determina una redistribuzione della portata cardiaca con
riduzione del flusso ematico renale. A questo fa riscontro una relativa conservazione della filtrazione
glomerulare, con aumento della frazione di filtrazione. Infatti, l'angiotensina II determina una vasocostrizione
maggiore nell'arteriola efferente che in quella afferente, per cui la pressione all'interno dei capillari glomerulari
aumenta. La filtrazione glomerulare, perciò, diminuisce in misura minore rispetto al flusso plasmatico renale, e
la frazione di filtrazione aumenta.
Ritenzione idrico-salina
La riduzione del flusso plasmatico renale e l'aumento della frazione di filtrazione determinano ipoperfusione dei
capillari peritubulari, con conseguente calo della pressione idrostatica ed aumento della concentrazione di
proteine e della pressione oncotica al loro interno. Queste modificazioni dell’equilibrio tra pressione idrostatica
ed oncotica intratubulare e nei capillari peritubulari portano ad un maggior riassorbimento di sodio cui
consegue, per osmosi, anche un maggior riassorbimento idrico.
L’iperattività simpatica e del sistema renina-angiotensina causano ritenzione idrosalina anche con altri
meccanismi. L’attivazione simpatica determina redistribuzione del flusso ematico intrarenale dai nefroni corticali
e quelli iuxtamidollari, dotati di più lunghe anse di Henle e quindi in grado di maggior riassorbimento salino.
L’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, con maggior riassorbimento di sodio, in scambio con il
potassio, a livello del tubulo distale e del collettore. Infine, la vasopressina rende permeabile all’acqua il tubulo
collettore e favorisce il riassorbimento di acqua. Il riassorbimento di acqua può verificarsi in misura maggiore
del riassorbimento di sodio con conseguente iposodiemia da diluizione.
La ritenzione idro-salina viene tradizionalmente vista come una meccanismo finalistico, attraverso il quale
l’organismo cerca di mantenere un adeguato volume ematico in condizioni in cui la portata cardiaca e la
pressione di perfusione tessutale tendono a calare per effetto della ridotta contrattilità miocardica. Queste
modificazioni sono, tuttavia, dannose per l’evoluzione dello scompenso cardiaco e rappresentano la principale
causa di molti sintomi lamentati dal paziente (edemi, dispnea) oltre che delle ospedalizzazioni per
peggioramento dello scompenso.

Modificazione del precarico


La ritenzione idro-salina è alla base della formazione di edema e comporta, a livello cardiaco, un aumento del
precarico. L’aumento di precarico può inizialmente comportare una maggior gittata sistolica attraverso il
meccanismo di Frank-Starling. Tuttavia, il cuore insufficiente esaurisce ben presto la propria riserva di precarico
(vedi sopra). L’aumento del volume ventricolare continua, invece, a determinare un aumento dello stress
parietale miocardico e quindi, per la legge di Laplace, anche del postcarico e del consumo miocardico di
ossigeno.
VASOCOSTRIZIONE PERIFERICA ED AUMENTO DEL POSTCARICO
Nello scompenso cardiaco, l’aumento delle resistenze vascolari periferiche è dovuto all’attivazione dei
meccanismi neuroumorali ad azione vasocostrittrice ed alle alterazioni di sistemi locali (NO, endotelina, etc).
Questi fenomeni determinano vasocostrizione arteriolare e riduzione del diametro e della compliance delle
grosse e medie arterie.
Il ventricolo normale è in grado di mantenere una normale gittata sistolica anche in presenza di incremento del
postcarico. All’opposto, il cuore insufficiente è criticamente dipendente dal post-carico, così che anche minime
variazioni dello stesso comportano un’importante riduzione della gittata sistolica. Questo motivo ha guidato
l’introduzione della terapia vasodilatatrice nello scompenso cardiaco.
RIDUZIONE DELLA TOLLERANZA ALLO SFORZO
La ridotta tolleranza allo sforzo è uno dei sintomi fondamentali del paziente con scompenso cardiaco.
Fattori emodinamici
La riduzione della capacità funzionale è innanzitutto conseguenza della compromissione emodinamica del
paziente con scompenso cardiaco. Nessun parametro emodinamico, valutato a riposo, tuttavia, è correlato con
la capacità funzionale. La risposta allo sforzo, a differenza dell’emodinamica a riposo, è strettamente correlata
con la capacità funzionale. Una correlazione significativa è stata osservata soprattutto con gli indici di funzione
sistolica ventricolare sinistra (portata cardiaca, indice di lavoro del ventricolo sinistro).

Flusso ematico muscolare scheletrico


Nei pazienti con scompenso cardiaco è stata osservata una ridotta capacità dilatatrice dei vasi della muscolatura
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scheletrica. La riduzione della portata cardiaca e della vasodilatazione muscolare fanno sì che il muscolo si
venga a trovare, sotto sforzo, in una condizione di relativa ipoperfusione responsabile, a sua volta, di più
precoce comparsa di metabolismo anaerobio e di riduzione della tolleranza allo sforzo.
A questa ridotta capacità di dilatazione dei vasi della muscolatura scheletrica contribuiscono sia l'attivazione
neuroumorale che alterazioni di sistemi locali (NO, endotelina, citochine).
Caratteristiche biochimiche e funzionali della muscolatura scheletrica
Il 25-40% dei pazienti con scompenso cardiaco può presentare una riduzione della capacità funzionale, con
precoce comparsa di metabolismo muscolare anaerobio nonostante un normale incremento del flusso ematico
durante sforzo. In questi pazienti la muscolatura scheletrica sembra essere la principale responsabile della
ridotta capacità funzionale.
In corso di scompenso cardiaco, i muscoli scheletrici vanno incontro a modificazioni morfologiche (ipotrofia,
fibrosi interstiziale, depositi lipidici, riduzione della densità dei capillari) e biochimiche (riduzione degli enzimi
responsabili del metabolismo aerobio, con normale o aumentata attività degli enzimi della glicolisi anaerobia).
Similmente alla riduzione della capacità dilatatrice dei vasi, anche le alterazioni della muscolatura scheletrica
possono essere considerate come il risultato di un processo di decondizionamento muscolare. L’importanza di
questo meccanismo è dimostrata dalla possibilità di ottenere un significativo miglioramento della capacità
funzionale con l'allenamento fisico.

Diffusione alveolo-capillare
Anche la diffusione alveolo-capillare dell'ossido di carbonio, valutata a riposo, è correlata con la massima
capacità lavorativa. Nello scompenso cardiaco, una riduzione della capacità di diffusione alveolo-capillare può
determinare incremento dello spazio morto fisiologico e del rapporto tra spazio morto polmonare e capacità
vitale (Vd/Vt).

Risposta ventilatoria allo sforzo


I pazienti con scompenso cardiaco presentano, durante sforzo, un respiro più rapido e più superficiale, con
maggiore incremento della ventilazione (VE), a parità di carico lavorativo, rispetto ai soggetti normali.

Capitolo 20
QUADRI CLINICI DELLO SCOMPENSO CARDIACO ACUTO
Francesco Fedele
DEFINIZIONE
L’insufficienza cardiaca è la situazione in cui il cuore è incapace di pompare sangue in quantità adeguata alle
esigenze metaboliche dell’organismo, oppure può far questo soltanto mediante un aumento delle pressioni di
riempimento (vedi Capitolo 19).
L’insufficienza cardiaca acuta, definita come la comparsa improvvisa di segni e sintomi secondari a disfunzione
cardiaca sistolica o diastolica, può essere associata ad una malattia cardiaca pre-esistente, ad anomalie del
ritmo o ad un “mismatch” del pre e del post-carico; questa condizione rappresenta una minaccia per la vita e
necessita di un trattamento di emergenza.
L’insufficienza cardiaca acuta può presentarsi come prima manifestazione di malattia in pazienti senza
disfunzione cardiaca conosciuta precedentemente, o come riacutizzazione di un’insufficienza cardiaca cronica.
Perciò, l’insufficienza cardiaca acuta comprende tre differenti gruppi di pazienti: 1) pazienti con un’insufficienza
cardiaca “de novo” secondaria ad un fattore precipitante, come ad esempio un esteso infarto del miocardio o un
improvviso aumento della pressione arteriosa in presenza di un ventricolo sinistro deficitario; 2) pazienti con
peggioramento di un’insufficienza cardiaca cronica sistolica o diastolica; 3) pazienti che presentano
un’insufficienza cardiaca avanzata o all’ultimo stadio, e vanno rapidamente incontro a deterioramento, con
disfunzione ventricolare prevalentemente sistolica, scarsa risposta alla terapia medica e necessità di trattamenti
non farmacologici.
EPIDEMIOLOGIA
L’insufficienza cardiaca è la principale causa di morbilità e mortalità nel mondo occidentale. La causa più
comune di insufficienza cardiaca acuta è la malattia coronarica (~70%).
I pazienti con insufficienza cardiaca acuta hanno una prognosi severa: la mortalità è particolarmente elevata
(30% a 12 mesi) nell’infarto miocardico acuto associato ad insufficienza cardiaca grave. Dati simili sono stati
riportati per l’edema polmonare acuto. Circa la metà dei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca acuta
vengono nuovamente ricoverati almeno una volta (e il 15% almeno due volte) entro un anno. In questa
popolazione, ogni evento acuto determina una riduzione progressiva della capacità funzionale (Figura 1), per
cui gli sforzi terapeutici devono essere rivolti anche ad un’azione di cardioprotezione.
QUADRI CLINICI
I sintomi e i segni nel paziente con insufficienza cardiaca acuta sono riconducibili: 1) alla diminuzione della
portata cardiaca a riposo, fino a livelli che comportano ipoperfusione tissutale e riduzione del flusso renale; 2)
all’aumento delle pressioni di riempimento ventricolari destre e sinistre con conseguente congestione sistemica
e polmonare. Tali sintomi e segni, sommandosi in vario modo, compongono i diversi quadri clinici, correlati
anche alle differenti cause di base, agli eventi scatenanti, alla rapidità di insorgenza e alla gravità (Figura 2).
LA DISPNEA

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Sintomo base dello scompenso acuto del ventricolo sinistro è la dispnea, che consiste in una sensazione di
sforzo o fatica nel respirare e può essere associata a fame d’aria. È la conseguenza della congestione
polmonare, dovuta alle aumentate pressioni intracavitarie nelle sezioni sinistre del cuore, che provoca aumento
del contenuto idrico extravascolare polmonare, riducendo la distensibilità polmonare e aumentando il lavoro dei
muscoli respiratori. Nell’insufficienza cardiaca acuta la dispnea assume spesso le caratteristiche di ortopnea e
dispnea parossistica notturna.
L’ortopnea è la necessità di mantenere il torace in posizione eretta per evitare l’insorgenza della dispnea o
ridurne l’entità. La posizione supina, infatti, aumenta il ritorno venoso al cuore e quindi peggiora la congestione
polmonare. La dispnea parossistica notturna è caratterizzata da manifestazioni accessionali, durante le quali il
paziente avverte una sensazione di mancanza di aria ed è costretto a sedersi sul letto con i piedi penzoloni o a
portarsi alla finestra alla ricerca di aria. In alcuni casi compare tosse stizzosa e respiro sibilante dovuto a
broncostenosi (asma cardiaco).
L’EDEMA POLMONARE
L’edema polmonare è il quadro più grave dello scompenso cardiaco acuto, e viene provocato dall’accumulo di
liquido nello spazio extravascolare polmonare. Il passaggio di liquido dal capillare all’interstizio e viceversa è, in
condizioni normali, governato da due fattori: la pressione idrostatica del sangue capillare, che tende a far
fuoriuscire la parte liquida del sangue, e la pressione osmotica delle proteine plasmatiche, (pressione oncotica)
che tende, invece, a trattenere il liquido dentro il vaso. Quest’ultima corrisponde a una pressione di circa 25
mm Hg. Quando la pressione all’interno dei capillari polmonari aumenta al di sopra dei 25 mmHg, si realizza
dapprima la trasudazione e l’accumulo di liquido nell’interstizio (edema interstiziale); il sistema linfatico si
adopera quindi ad allontanare il trasudato, ma quando la sua capacità di drenaggio viene superata il liquido
invade gli alveoli (edema alveolare), compromettendo la funzione polmonare, sia da un punto di vista
meccanico che degli scambi gassosi.
La compromissione respiratoria genera ipossiemia e acidosi, le quali provocano un ulteriore peggioramento
della funzione cardiaca, riducendo la portata ed aumentando la pressione capillare polmonare. La riduzione
della portata cardiaca, inoltre, attiva il sistema adrenergico che, attraverso la vasocostrizione cutanea,
muscolare e splancnica, tende a mantenere un’adeguata perfusione cerebrale e cardiaca, ma d’altro canto
induce tachicardia, ipertensione, pallore e contrazione della diuresi. L’aumento delle resistenze vascolari
periferiche determina un incremento del carico di lavoro in un cuore già insufficiente, e peggiora la performance
cardiaca provocando un’ulteriore riduzione della portata; si innesca quindi un circolo vizioso, sino a quando la
portata crolla al di sotto dei valori minimi necessari per mantenere una normale perfusione cardiaca e
cerebrale, e s’instaura il quadro dello shock cardiogeno (vedi Capitolo 22).
Il paziente affetto da edema polmonare acuto non sta disteso ma seduto sul letto, fortemente agitato, madido
di sudore, dispnoico e tachipnoico, con respiro rumoroso e gorgogliante; la sua cute è fredda e sudata, e può
essere presente cianosi alle labbra e alle estremità. Al torace si ascoltano alle basi polmonari rantoli crepitanti,
che con l’aumentare della quantità di liquido trasudato arrivano ad interessare tutto l’ambito polmonare, come
una “marea montante”, accompagnati da escreato schiumoso ed eventualmente rosato. Se non si interviene
con un trattamento tempestivo, l’edema polmonare tende a peggiorare progressivamente sino all’arresto del
respiro, oppure evolve verso lo shock (shock cardiogeno) e l’arresto di circolo, con esito fatale.
L’esame fisico del paziente con insufficienza cardiaca acuta permette di rilevare segni a carico dell’apparato
cardiovascolare, dell’apparato respiratorio, del fegato e dell’addome, della cute, dei reni.
La pressione arteriosa può essere elevata, soprattutto la diastolica, per effetto della vasocostrizione arteriolare.
Quando però la gittata sistolica è diminuita, anche i valori tensivi sistemici si riducono, sino a raggiungere valori
minimi nello shock cardiogeno. La pressione venosa centrale è solitamente elevata: si può valutare osservando
il grado di turgore delle vene giugulari con il paziente in posizione semiseduta (a 45°).
La cute può apparire pallida, umida di sudore e fredda per la costrizione dei vasi cutanei come meccanismo
compensatorio dell’ipoperfusione periferica; nei casi più gravi può comparire cianosi.
I segni di ipoperfusione renale sono rappresentati dall’oliguria (meno di 500-600 ml nelle 24 ore) unitamente
all’aumento dell’azotemia e della creatininemia. Quando la gittata cardiaca è gravemente ridotta, si può arrivare
fino all’anuria (< 100 ml nelle 24 ore).
L’edema periferico può essere presente soprattutto nei casi di peggioramento di una condizione cronica; esso è
dovuto all’aumento di pressione venosa sistemica, ma anche e soprattutto alla ritenzione idrosalina.
L’esame obiettivo cardiaco può mostrare i segni della cardiopatia che sta alla base dello scompenso. La
frequenza cardiaca è solitamente elevata (per effetto dell’ipertono simpatico) e all’ascoltazione è spesso
presente un ritmo di galoppo, dovuto alla presenza di un III tono cardiaco, meno spesso di un IV tono (vedi
Capitolo 2). Altro segno ascoltatorio cardiaco nello scompenso può essere un soffio olosistolico puntale da
insufficienza mitralica acuta. All’esame del torace, quando l’aumento della pressione nelle vene e nei capillari
polmonari provoca trasudazione di liquido nel tessuto interstiziale polmonare, si possono ascoltare rumori umidi
(rantoli crepitanti) . Il reperto obiettivo toracico coinvolge dapprima i campi polmonari basali, diffondendosi
progressivamente ai campi superiori in seguito all’aggravarsi della condizione clinica ed in assenza di adeguato
trattamento.
Sfruttando i segni e i sintomi dei quadri clinici dell’insufficienza cardiaca acuta è stata formulata la
classificazione di Killip, che suddivide i pazienti in quattro classi in base alla presenza di segni di congestione
polmonare e periferica, segni di bassa portata, e segni di aumentato volume telediastolico ventricolare. La
classe I è caratterizzata dall’assenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. I criteri diagnostici per la II classe
includono il riscontro di rantoli nella metà inferiore dei campi polmonari, terzo tono e ipertensione venosa
polmonare. La classe III include pazienti con insufficienza cardiaca severa (rantoli estesi a tutti i campi
polmonari o edema polmonare franco). La classe IV include i pazienti in shock cardiogeno, con pressione

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arteriosa sistolica = 90 mmHg, vasocostrizione periferica, oliguria e cianosi.
Un’altra classificazione, basata sulla temperatura corporea (cute calda o fredda) e sul reperto ascoltatorio
toracico (il paziente viene definito “umido” o “secco” a seconda che presenti rantoli o no), distingue quattro
gruppi di crescente gravità clinica: il gruppo A comprende pazienti “caldi e secchi”, il gruppo B pazienti “caldi e
umidi”, il gruppo L pazienti “freddi e secchi” e il gruppo C pazienti “freddi e umidi” (Figura 3).
Lo shock cardiogeno può essere il quadro di esordio, soprattutto in caso di infarto miocardico, oppure la fase
terminale di un’insufficienza cardiaca in rapido peggioramento: si manifesta quando la portata cardiaca scende
al di sotto dei valori minimi necessari a mantenere la funzione degli organi vitali (vedi Capitolo 22).
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Tra le indagini di laboratorio, durante un episodio di insufficienza cardiaca acuta, bisognerà sempre eseguire,
oltre agli esami di routine, la ricerca degli indici di necrosi miocardica. Può essere, inoltre, dosato il peptide
natriuretico di tipo B (Brain Natriuretic Peptide-BNP, vedi Capitolo 14), che viene rilasciato dai ventricoli in
risposta allo stiramento delle pareti e al sovraccarico di fluidi, ed è stato utilizzato per escludere o identificare la
presenza di scompenso cardiaco congestizio.
Di notevole importanza è l’emogasanalisi, che rivela dati sugli scambi gassosi e sullo stato metabolico del
paziente.
La radiografia del torace fornisce informazioni sia sulle dimensioni e la morfologia cardiaca, ma soprattutto sulla
distribuzione del flusso polmonare.
L’elettrocardiogramma può essere normale, ma spesso mostra aritmie o alterazioni dipendenti dalla cardiopatia
di base.
L’esame principe nell’inquadramento del paziente con insufficienza cardiaca acuta è l’ecocardiogramma, che
valuta le dimensioni e i volumi delle cavità cardiache, gli spessori parietali, la cinesi globale e segmentale, la
frazione di eiezione e la contrattilità. Si può analizzare la morfologia e la funzione degli apparati valvolari e di
altre strutture quali il pericardio, il tratto prossimale dell’aorta e la vena cava inferiore. Inoltre si può esaminare
la funzione diastolica, impiegando la registrazione con il Doppler pulsato del flusso transmitralico (Figura 4).
PRINCIPI DI TERAPIA
Gli obiettivi del trattamento a breve termine dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta sono migliorare i
sintomi e l’emodinamica, preservando la funzione renale e proteggendo il tessuto miocardico. La terapia dell’
insufficienza cardiaca acuta si prefigge, quindi, diverse finalità: ridurre la congestione, ridurre il postcarico,
migliorare l’assetto neurormonale, migliorare la funzione cardiaca (Figura 5).
I diuretici sono farmaci che aumentano l’eliminazione di sodio e acqua e perciò riducono la massa liquida
circolante e il volume di liquido interstiziale. I diuretici più usati sono quelli dell’ansa ad azione rapida,
(furosemide e torasemide), spesso in associazione con i risparmiatori di potassio.
Tra i farmaci che riducono il precarico vi sono i vasodilatatori venosi, che ridistribuendo il volume ematico
aumentano la capacità del distretto venoso, e sequestrano in questa sede parte della massa circolante,
riducendo il riempimento cardiaco. I vasodilatatori venosi più importanti sono la nitroglicerina e il
nitroprussiato, che ha un effetto anche sul versante arterioso.
Gli ACE-inibitori sono farmaci che oltre a ridurre il precarico, favorendo anche una minor ritenzione di acqua e
sali, migliorano l’assetto neuro-ormonale. Sono poco usati nello scompenso acuto. Al contrario, i farmaci che
stimolano l’inotropismo, soprattutto dopamina, dobutamina e glicosidi digitatici, possono essere di grande aiuto
nella fase acuta.
Le due amine simpaticomimetiche, dopamina e dobutamina, agiscono soprattutto sui recettori beta-adrenergici,
migliorando la contrattilità miocardica. La dopamina, precursore naturale della noradrenalina, è utile nel
trattamento degli stati ipotensivi; a dosaggi molto bassi induce vasodilatazione dei vasi renali e mesenterici, per
stimolazione dei recettori dopaminergici, aumentando così la diuresi e l’escrezione di sodio. A dosaggi più
elevati la dopamina stimola i recettori ß1 miocardici, provocando una modesta tachicardia riflessa, mentre a
dosaggi elevati stimola anche i recettori a-adrenergici, innalzando i valori tensivi sistemici. La dobutamina
agendo sui recettori ß1, ß2 e a, possiede un potente effetto inotropo, abbassa le resistenze periferiche e
determina un aumento di gittata cardiaca.
I glicosidi digitalici agiscono bloccando la pompa sodio/potassio ATP-dipendente delle fibre miocardiche, con
l’effetto ultimo di aumentare la disponibilità di calcio intracellulare per la contrazione. Oltre a ciò, riducono la
frequenza cardiaca e rallentano la conduzione atrioventricolare (soprattutto per aumento del tono vagale), per
cui sono utili in presenza di tachiaritmie sopraventricolari, soprattutto in corso di fibrillazione atriale.
Recenti prospettive farmacologiche sono rappresentate dai nuovi inotropi come il levosimendan, che agisce
tramite un duplice meccanismo di azione: aumenta la sensibilità delle miofibrille al calcio, tramite il legame con
la troponina C, determinando quindi un effetto inotropo positivo senza aumentare il consumo miocardio di
ossigeno, e attiva i canali vascolari del potassio ATP-dipendenti, provocando una vasodilatazione periferica.

Capitolo 21
QUADRI CLINICI DELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
Livio Dei Cas, Marco Metra, Savina Nodari
QUADRI CLINICI

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Sono state proposte numerose classificazioni dello scompenso cardiaco. Pur peccando di un’eccessiva
semplificazione e, spesso, di scarsa aderenza alla realtà, queste mantengono un loro valore soprattutto
didattico.
La distinzione più importante è quella tra scompenso cardiaco acuto e cronico. (vedi capitolo 20). Nell’ambito
dello scompenso cardiaco cronico, mantengono un loro valore le distinzioni tra scompenso anterogrado e
retrogrado, sinistro e destro, sistolico e diastolico.
Secondo la teoria anterograda dello scompenso, l’origine dei sintomi e segni è da ricercarsi nell’inadeguata
portata cardiaca con insufficiente perfusione dei tessuti periferici. Viceversa, secondo la teoria retrograda, la
causa dei sintomi e segni è da ricercarsi nell’incompleto svuotamento dei ventricoli. Questo causa un aumento
della pressione intraventricolare che si ripercuote a monte sulle pressioni atriale, dei vasi venosi tributari ed,
infine, intracapillari. L’aumento della pressione intracapillare causa trasudazione di liquido ed edema
interstiziale e, nel caso del circolo polmonare, edema alveolare.
La distinzione tra scompenso cardiaco sinistro e destro è un’estensione della precedente teoria retrograda.
Nello scompenso sinistro predominano i sintomi da accumulo di fluidi a monte del ventricolo sinistro con
congestione ed edema polmonare. Nello scompenso destro si ha, invece, congestione venosa sistemica ed
epatica.
La distinzione tra scompenso cardiaco sistolico e diastolico è essenzialmente basata sul riscontro o meno
di bassi valori di frazione d’eiezione (<50%) in pazienti con sintomi di scompenso cardiaco. Tuttavia, anche nei
pazienti con frazione d’eiezione normale sono presenti alterazioni di altri indici di funzione sistolica ventricolare
sinistra e, viceversa, alterazioni della funzione diastolica sono costantemente presenti anche nei pazienti con
bassa frazione d’eiezione. Per queste ragioni, si preferisce usare il termine di scompenso cardiaco con
normale frazione d’eiezione piuttosto che quello di scompenso diastolico. I pazienti con normale frazione
d’eiezione possono corrispondere a più del 50% dei pazienti ricoverati per scompenso cardiaco e la loro
prognosi è sovrapponibile, o solo leggermente migliore, rispetto a quella dei pazienti con bassa frazione
d’eiezione. I pazienti con normale frazione d’eiezione sono più spesso anziani, di sesso femminile ed affetti da
ipertensione arteriosa.
SINTOMI
Dispnea. La dispnea rappresenta, insieme all’astenia, il sintomo più suggestivo di scompenso cardiaco. Nelle
fase iniziali della malattia compare prevalentemente durante sforzi fisici, successivamente si presenta anche a
riposo con le caratteristiche dell’ortopnea, della dispnea parossistica notturna e dell’edema polmonare acuto
(vedi Capitolo 1).
La dispnea viene descritta come una spiacevole sensazione di difficoltà nel respirare. Viene comunemente
avvertita da qualsiasi persona in occasione di uno sforzo fisico intenso. Nel paziente con scompenso cardiaco vi
è una riduzione del grado di attività associata con questo disturbo. Tanto maggiore è la severità dello
scompenso cardiaco, tanto minore è l’entità dello sforzo che causa la dispnea. Su questo è basata la
classificazione della New York Heart Associaton (Tabella I).
La dispnea del paziente con scompenso cardiaco viene tradizionalmente attribuita all’aumento delle pressioni
capillari polmonari con edema interstiziale ed alveolare. In realtà la correlazione con la compromissione della
funzione ventricolare sinistra, soprattutto a riposo, è scarsa o nulla. Meccanismi che contribuiscono a causare
dispnea nei pazienti con scompenso cardiaco sono l’insufficiente incremento della portata cardiaca sotto sforzo
con ipoperfusione dei muscoli scheletrici, che eseguono lo sforzo, ed ipoperfusione dei muscoli respiratori,
decondizionamento della muscolatura scheletrica, ridotta compliance polmonare, aumento della resistenza delle
vie aeree, eccessiva risposta ventilatoria allo sforzo.
Ortopnea. L’ortopnea viene definita come la comparsa di dispnea in posizione supina con sua regressione
sollevando la testa, in posizione seduta. Compare rapidamente, entro pochi minuti dall’assunzione della
posizione supina. E’ dovuta alla ridistribuzione del volume ematico, con aumento del ritorno venoso e del
precarico e congestione polmonare.
Dispnea parossistica notturna. Differentemente dall’ortopnea, essa compare durante il sonno, causando il
risveglio del paziente con una sensazione di soffocamento e fame d’aria. Questi sintomi spesso si riducono con
la posizione seduta, spesso sul bordo del letto. Obiettivamente, sono spesso presenti fischi espiratori da
broncospasmo per edema della mucosa bronchiale e compressione dei bronchioli per edema interstiziale.
Edema polmonare acuto (vedi Capitolo 20)
Astenia e affaticabilità. Astenia e facile affaticabilità sono secondari all’insufficiente incremento della portata
cardiaca sotto sforzo. La ridotta risposta vasodilatatrice periferica, le alterazioni biochimiche ed istologiche e
l’ipotrofia della muscolatura scheletrica sono altri meccanismi patogenetici. L’importanza relativa dei
meccanismi muscolari scheletrici, “periferici”, rispetto al meccanismo “centrale”, la riduzione della portata
cardiaca, varia da paziente a paziente.
Così come anche la dispnea, astenia ed affaticabilità sono sintomi non specifici, che possono essere causati da
numerose malattie non cardiovascolari.
Nicturia ed oliguria. La nicturia (eliminazione di urina prevalentemente nelle ore notturne), è dovuta
all’aumento di perfusione renale durante la notte, col decubito supino. L’oliguria è un sintomo delle fasi
avanzate dello scompenso cardiaco, secondario ad ipoperfusione renale.
Sintomi gastroenterici. L’aumento della pressione venosa sistemica, presente soprattutto quando vi è
disfunzione ventricolare destra, determina epatomegalia con conseguente distensione della capsula epatica e
dolenzia all’ipocondrio destro, talvolta descritta come tensione addominale e senso di pienezza dopo i pasti.
Questi pazienti possono avere anche anoressia, difficoltà digestive e nausea.
Sintomi cerebrali. L’ipoperfusione cerebrale cronica secondaria alla bassa portata cardiaca può causare
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vertigini, cefalea, sonnolenza, insonnia o altri sintomi cerebrali. Questi sono più frequenti nei pazienti anziani
con coesistente aterosclerosi cerebrale.
SEGNI CLINICI
La maggior parte dei segni clinici sono conseguenza della ritenzione idrico-salina. Alcuni di essi (stasi giugulare,
ritmo di galoppo) hanno un importante valore prognostico.
Aspetto generale. E’ normale nella maggior parte dei pazienti con scompenso cardiaco cronico;. nelle fasi più
avanzate di scompenso, tuttavia, il paziente potrà essere dispnoico a riposo e presentare ortopnea e segni di
attivazione adrenergica come cute pallida, fredda, sudata e cianotica.
Obiettività cardiaca. Il reperto di un terzo tono (galoppo proto diastolico) all’auscultazione è indicativo di un
aumento della pressione atriale sinistra con brusca decelerazione del sangue all’interno del ventricolo sinistro
immediatamente dopo la fase di riempimento rapido (vedi Capitolo 2). E’ molto raramente udibile in soggetti
normali adulti. Un soffio olosistolico da insufficienza mitralica e/o da insufficienza tricuspidale è spesso udibile.
In caso d’ipertensione polmonare si può anche evidenziare un’accentuazione della componente polmonare del
2° tono.
Polsi periferici. La pressione arteriosa sistolica e l’ampiezza dei polsi periferici, espressione della pressione
differenziale, tendono ad essere ridotte nei pazienti con scompenso cardiaco severo e bassa portata cardiaca.
Stasi polmonare. L’edema alveolare causa la comparsa di rantoli a piccole bolle, crepitanti. Questi si
evidenziano generalmente alle basi di entrambe i polmoni oppure, inizialmente, soltanto alla base destra. Nei
casi di maggiore gravità tendono ad estendersi verso gli apici fino ai reperti dell’edema polmonare.
Versamento pleurico. Anche questo si evidenzia ad entrambe le basi o, nei casi meno gravi, solo alla base
destra. Dato che le vene pleuriche drenano sia nelle vene polmonari che in quelle sistemiche, la sua comparsa è
frequente soprattutto nei casi d’ipertensione di entrambe questi distretti venosi.
Stasi giugulare. L’ispezione del polso venoso giugulare è il migliore metodo non strumentale per valutare la
presenza di ipertensione venosa sistemica. L’ispezione va eseguita dal lato destro del collo in quanto qui vena
giugulare interna ed anonima si continuano, in modo pressoché rettilineo, nella vena cava superiore, favorendo
la trasmissione delle onde sfigmiche originate dall’atrio destro. Per esaminare il polso giugulare, la testa del
paziente deve essere adagiata su un cuscino ed il tronco inclinato di 45° (vedi Capitolo 2).
Il reflusso epato-giugulare (distensione delle vene del collo dopo compressione per almeno un minuto in
ipocondrio destro) è segno di congestione epatica con, nello stesso tempo, incapacità del ventricolo destro a
ricevere ed eiettare l’ aumentato ritorno venoso.
Epatomegalia. E’ dovuta a congestione venosa epatica ed è apprezzabile alla palpazione e percussione
dell’ipocondrio destro.
Ascite. È un segno tardivo di grave ipertensione venosa sistemica, dovuto ad un aumento della pressione nelle
vene epatiche ed in quelle drenanti il peritoneo con possibile associato aumento della permeabilità dei capillari
peritoneali.
Edema. Gli edemi compaiono piuttosto tardivamente. Per avere la loro comparsa, si deve verificare l’accumulo
di almeno 4 litri di volume extracellulare in eccesso. Gli edemi dello scompenso cardiaco sono simmetrici e si
manifestano nelle parti declivi del corpo dove maggiore è la pressione idrostatica nei vasi venosi (piedi, caviglie,
zona pre-tibiale). Inizialmente, compaiono soprattutto alla sera, dopo che il paziente è rimasto in piedi durante
il giorno, e regrediscono con il riposo notturno. Nei pazienti costretti a letto compaiono a livello sacrale. Nelle
fasi avanzate l’edema tende a generalizzarsi (anasarca).
Cachessia cardiaca. Compare nelle fasi avanzate di scompenso ed è associata con una prognosi severa. La
genesi di tale fenomeno è multifattoriale: congestione epatica ed intestinale con malassorbimento intestinale
per grassi e proteine; aumentato metabolismo basale per maggiore lavoro respiratorio, aumento del consumo
miocardico di ossigeno; elevate concentrazioni plasmatiche di citochine.
ESAMI STRUMENTALI
Elettrocardiogramma. Un ECG normale non è frequente in un paziente con scompenso cardiaco cronico, ma
non esiste alcun quadro elettrocardiografico che indichi, di per sé, la presenza di scompenso; tuttavia un QRS
con durata >120 ms, specialmente associato a un blocco di branca sinistra, suggerisce la probabilità di una
disfunzione ventricolare .
Radiografia del torace. La radiografia del torace è utile nell’evidenziare cardiomegalia, congestione
polmonare ed eventuali patologie polmonari associate.
Esami di laboratorio. La valutazione di routine include: emocromo, elettroliti sierici, creatininemia, glicemia,
enzimi epatici ed esame delle urine. La funzione tiroidea può essere valutata se indicata in base ai reperti
clinici.
Gli esami ematochimici hanno un importante significato prognostico. L’anemia è presente in un 20-30% dei
pazienti,. ed è più frequente nei pazienti con scompenso cardiaco più grave . La sua patogenesi è
multifattoriale: insufficienza renale, terapia con ACE inibitori, attivazione infiammatoria cronica, etc.
L’iposodiemia è dovuta a dliluizione con ritenzione idrica maggiore di quella salina. E’ almeno parzialmente
dovuta ad aumentata secrezione di vasopressina. L’ipokaliemia può verificarsi come conseguenza della terapia
con diuretici dell’ansa o tiazidici, oltre che per aumentata secrezione di aldosterone. Va corretta in quanto
possibile causa di aritmie, anche fatali. L’iperkaliemia può svilupparsi per insufficienza renale e/o terapia con
antagonisti del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
L’insufficienza renale con aumento della creatininemia ed azotemia è secondaria ad ipoperfusione renale. Può
essere favorita dalla terapia medica (diuretici, antiinfiammatori non steroidei, aspirina, antagonisti del sistema
renina-angiotensina-aldosterone).
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Le concentrazioni plasmatiche di BNP e di NT-proBNP sono utili nella diagnosi di scompenso cardiaco.
Concentrazioni normali di peptici natriuretici in un paziente non trattato rendono la diagnosi di scompenso poco
probabile. Oltre allo scompenso cardiaco, altre condizioni cliniche, come l’ipertrofia ventricolare sinistra,
l’ischemia miocardica, l’ipertensione e l’embolia polmonare possono causare un rialzo dei livelli plasmatici di
peptici natriuretici.
Ecocardiografia Doppler. E’ la procedura diagnostica di prima scelta per documentare una disfunzione
cardiaca. Il parametro più importante di funzione ventricolare è la frazione d’eiezione ventricolare sinistra,
misurata dal rapporto fra la gittata sistolica e il volume telediastolico. In pratica, si sottrae dal volume
telediastolico il volume telesistolico, ottenendo la gittata sistolica, e si divide questa per il volume telediastolico.
La frazione di eiezione viene utilizzata per discriminare i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra sistolica
da quelli con conservata funzione sistolica. L’aumento dei volumi telesistolico e telediastolico ventricolare
sinistro è un’altra caratteristica dei pazienti con scompenso cardiaco dovuto a disfunzione ventricolare sistolica.
La misurazione combinata del flusso trans-mitralico e della velocità di spostamento dell’anulus mitralico
mediante Eco-Doppler tessutale cardiaco permette una valutazione della severità della disfunzione diastolica
ventricolare sinistra. Più spesso, la funzione diastolica è valutata mediante lo studio del solo flusso trans
mitralico. I tre quadri di riempimento mitralico, alterato rilasciamento, pseudo-normale e restrittivo,
corrispondono rispettivamente, ad una disfunzione diastolica di grado lieve, moderato e grave (vedi capitolo 4).
Oltre allo studio della funzione ventricolare, l’eco-Doppler permette anche di evidenziare un’eventuale
insufficienza mitralica e/o tricuspidale, frequentemente presenti in questi pazienti, o anche altre alterazioni (es.
una stenosi aortica) che possono avere causato lo scompenso cardiaco.
Risonanza magnetica (RM) cardiaca. E’ una tecnica estremamente accurata e riproducibile per la
valutazione dei volumi ventricolari destro e sinistro, della funzione ventricolare sinistra globale e regionale, dello
spessore miocardico, della rigidità di parete, della massa miocardica e delle valvole cardiache (vedi Capitolo 7)..
E’ limitata dalla sua attuale non applicabilità ai portatori di pacemaker o di defibrillatore automatico.
Prove di funzionalità respiratoria. La spirometria è utile nell’escludere cause polmonari della dispnea e nel
valutare la gravità di una patologia polmonare concomitante.
Coronarografia. E’ indicata nei pazienti con concomitante angina, o, comunque, segni d’ischemia miocardica.
Test da sforzo cardiopolmonare. E’ utile per quantificare la severità della malattia e nella valutazione
prognostica. (vedi Capitolo 9)

PRINCIPI DI TERAPIA
Obiettivi. La terapia si propone di migliorare i sintomi e la qualità di vita e/o di migliorare la prognosi
(riduzione della mortalità e delle ospedalizzazioni). Un altro fondamentale obiettivo è la prevenzione della
disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio (esiti d’infarto, ipertensione arteriosa, valvulopatie, diabete, etc) e la
prevenzione dello scompenso cardiaco conclamato (comparsa dei sintomi) nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Il trattamento dello scompenso cardiaco cronico si basa su farmaci da somministrarsi per migliorare la prognosi
e farmaci volti al miglioramento dei sintomi. Alla prima categoria appartengono gli inibitori del sistema renina-
angiotensina-aldosterone ed i beta-bloccanti, alla seconda i diuretici e la digitale.
ACE inibitori. Gli ACE inibitori sono raccomandati come terapia di prima scelta nei pazienti con disfunzione
ventricolare sinistra sistolica, con o senza sintomi. L’indicazione a questi farmaci è basata su ampi studi
controllati con placebo che hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza, sintomi, capacità
funzionale ed una riduzione delle ospedalizzazioni nei pazienti trattati con questi farmaci. I loro effetti favorevoli
sembrano essere principalmente ascrivibili al rallentamento, se non inibizione, dei fenomeni di rimodellamento
ventricolare sinistro ed, in minore misura, alla prevenzione di nuovi eventi ischemici e delle aritmie.
Beta-bloccanti. In assenza di controindicazioni, i beta-bloccanti devono essere somministrati a tutti i pazienti
con scompenso cardiaco cronico, in condizioni di stabilità clinica. La loro efficacia è stata dimostrata in pazienti
con scompenso cardiaco di grado lieve, moderato e severo (classe NYHA dalla II alla IV), dovuta a cardiopatia
ischemica o non-ischemica e con ridotta frazione d’eiezione ventricolare sinistra, già in trattamento con diuretici
e ACE inibitori, nonché in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra postinfartuale, con o senza sintomi di
scompenso. In questi pazienti, gli studi clinici controllati hanno dimostrato una riduzione della mortalità,
ospedalizzazioni ed episodi di peggioramento dello scompenso cardiaco ed un miglioramento della classe
funzionale con la terapia beta-bloccante, rispetto al placebo.
Antialdosteronici. Gli antagonisti dell’aldosterone sono raccomandati, in aggiunta all’ACE-inibitore, al beta-
bloccante e al diuretico, nello scompenso cardiaco avanzato (NYHA III-IV) per migliorare la sopravvivenza,
morbilità e classe funzionale.
Bloccanti dei recettori dell’Angiotensina II. I bloccanti dei recettori dell’Angiotensina II hanno effetti simili
o equivalenti agli ACE inibitori sulla mortalità e sulla morbilità dei pazienti con scompenso cardiaco cronico e dei
pazienti con recente infarto. Possono essere quindi usati in alternativa agli ACE inibitori nei casi di intolleranza a
questi (tosse, edema angioneurotico). Hanno avuto anche effetti favorevoli sulle ospedalizzazioni e sulla
mortalità in associazione agli ACE inibitori in pazienti ancora sintomatici per scompenso.
Diuretici. I diuretici sono essenziali per il trattamento sintomatico dello scompenso cardiaco in presenza di
ritenzione idrica con congestione polmonare e/o congestione venosa giugulare e/o edemi declivi. Eccetto che
nelle forme di scompenso cardiaco lieve, in cui si possono impiegare anche i tiazidici, vanno preferiti i diuretici
dell’ansa (furosemide, torasemide, bumetanide). Vanno somministrati alle dosi minime necessarie per
mantenere il paziente libero da segni di ritenzione idrico-salina. La loro somministrazione favorisce l'attivazione

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dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone e simpatoadrenergico, il peggioramento della funzione renale ed
alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia), tutti effetti potenzialmente dannosi per il paziente con scompenso
cardiaco.
I diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene, spironolattone) possono essere associati agli altri
diuretici per il trattamento dell’ipokaliemia. Lo spironolattone ha altri effetti favorevoli indipendenti da quello
diuretico (vedi sopra).
Glucosidi digitalici. Sono indicati nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco sintomatico. Nei
pazienti in ritmo sinusale la digossina non ha effetti sulla mortalità ma riduce le ospedalizzazioni, in particolare
quelle per scompenso cardiaco.
Altri farmaci. Altri farmaci frequentemente impiegati nei pazienti con scompenso cardiaco sono i nitrati, per il
trattamento dell’ischemia miocardica e migliorare i sintomi, gli anticoagulanti, specialmente nei pazienti con
concomitante fibrillazione atriale o precedenti episodi embolici, gli antiaggreganti piastrinici, nei casi con
cardiopatia ischemica, l’amiodarone, per il trattamento o profilassi delle tachiaritmie.
L’impianto del defibrillatore automatico e la terapia di resincronizzazione ventricolare con pacemaker
biventricolare sono indicati in pazienti selezionati.

Sezione VI. Cardiopatia Ischemica


Capitolo 23
FISIOPATOLOGIA DELL'ISCHEMIA MIOCARDICA
Filippo Crea, Gaetano A. Lanza
METABOLISMO DELLE CELLULE MIOCARDICHE
Per svolgere la loro funzione contrattile, le cellule miocardiche necessitano di un apporto continuo di ossigeno. Il
loro metabolismo, infatti, è prettamente aerobico e già di base comporta l’estrazione di circa il 70%
dell'ossigeno dal sangue durante il suo passaggio nel circolo coronarico. Ne deriva che un aumento significativo
della richiesta di ossigeno può essere soddisfatto solo da un adeguato incremento del flusso coronarico (Figura
1).
Poiché la maggior parte dell’energia richiesta dalle cellule miocardiche è impiegata nel processo di contrazione,
la frequenza cardiaca (FC) costituisce il fattore principale del consumo miocardico di ossigeno. Di fatto, un
raddoppio della sola FC (ad esempio, durante pacing atriale) comporta un raddoppio del consumo miocardico di
ossigeno.
Altri fattori che influenzano in modo significativo il consumo miocardico di ossigeno sono la pressione arteriosa
(PA, postcarico), la pressione e il volume ventricolare in diastole (precarico) e l’inotropismo cardiaco.
Durante esercizio, l’incremento della FC, della PA, dell’inotropismo cardiaco e del ritorno venoso (precarico)
contribuiscono tutti ad aumentare il consumo miocardico di ossigeno, e quindi la richiesta di un aumento del
flusso coronarico (Figura 2). Mentre la misurazione precisa del consumo miocardico di ossigeno richiederebbe
metodi invasivi, una valutazione non invasiva approssimata, ma attendibile, è data dal prodotto FC x PA
sistolica (doppio prodotto), largamente utilizzato nella pratica clinica per stimare il consumo miocardico di
ossigeno, in particolare il suo incremento durante sforzo.
LA CIRCOLAZIONE ARTERIOSA CORONARICA
Dal punto di vista fisiologico, la circolazione arteriosa coronarica può essere distinta in tre principali
compartimenti, collegati in serie (Figura 3).
Il compartimento prossimale è costituto dalle arterie di capacitanza epicardiche, che hanno funzione conduttiva
e non oppongono resistenza significativa al flusso, per cui la pressione rimane sostanzialmente costante lungo il
loro decorso. Durante la contrazione miocardica il sangue viene spinto in senso retrogrado dai vasi
intramiocardici verso i vasi epicardici, il cui contenuto aumenta quindi di circa il 25%. L'energia elastica
accumulata durante la sistole si trasforma in energia cinetica durante la diastole, contribuendo a garantire un
adeguato flusso coronarico in questa fase. Le arterie coronarie di conduttanza modificano il loro tono in risposta
a variazioni di flusso, il cui aumento causa una dilatazione endotelio-dipendente dei vasi, e per effetto di
sostanze vasoattive locali o circolanti e di stimoli neurogeni.
I vasi distali sono vasi di resistenza ed hanno dimensioni inferiori a 0.5 mm. Per le loro dimensioni, questi vasi
non sono visibili all’angiografia coronarica e costituiscono la vasta area del microcircolo coronarico. Dal punto di
vista funzionale, le piccole arterie cardiache possono essere divise in due distretti, uno prossimale,
rappresentato dalle prearteriole, ed uno distale, rappresentato dalle arteriole.
Le prearteriole hanno dimensioni di 100-500 µm e contribuiscono per il 25-30% alla resistenza coronarica
totale. La loro funzione principale è di mantenere la pressione di perfusione all'origine delle arteriole a livelli
ottimali. A tale scopo vanno incontro a vasocostrizione miogena in presenza di un aumento, e a vasodilatazione
in caso di riduzione, della pressione arteriosa sistemica.
Le arteriole hanno dimensioni <100 µm di diametro e contribuiscono per il 40% circa alla resistenza
coronarica. Esse sono la sede della regolazione metabolica del flusso coronarico. Per la loro posizione, infatti,
esse risentono dell’attività metabolica delle cellule miocardiche, modificando il loro tono vasale in modo da
adattare il flusso coronarico alle richieste energetiche. Così, le arteriole si dilatano in caso di un aumento del
metabolismo cardiaco, che comporta un’aumentata richiesta di ossigeno, consentendo un adeguato aumento di

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flusso. Nei casi di maggiore richiesta di ossigeno miocardico, la riduzione massimale della resistenza coronarica
consente un aumento anche di 4-5 volte del flusso coronarico, e quindi dell’apporto di ossigeno, come nel caso
di sforzi intensi. La capacità di aumento massimale del flusso coronarico rispetto al basale costituisce la
cosiddetta riserva coronarica (che è espressa matematicamente come rapporto tra flusso durante
vasodilatazione massimale e flusso basale). Oltre che dallo stato metabolico delle cellule miocardiche,
comunque, il tono delle arteriole è anch’esso modulato da fattori autacoidi locali, da sostanze vasoattive
circolanti e da stimoli neurogeni.
CONTROLLO DEL FLUSSO CORONARICO
Diversi fattori contribuiscono alla complessa regolazione del flusso coronarico.

Forze meccaniche extravascolari


Una caratteristica esclusiva del cuore è che esso stesso genera la pressione di perfusione del suo sistema
arterioso. Durante la sistole le forze extravascolari intramiocardiche superano quella intravascolari: i vasi
intramiocardici vengono, quindi, occlusi e il sangue in parte addirittura espulso verso i vasi epicardici. Il flusso
anterogrado è quindi praticamente abolito durante la sistole, soprattutto negli strati subendocardici, che
ricevono quindi sangue esclusivamente in diastole (Figura 4).

Regolazione del tono vascolare coronarico


I fattori che contribuiscono a regolare il tono vascolare coronarico, e quindi il flusso coronarico, sono numerosi e
possono variare nei diversi compartimenti arteriosi.
a) La regolazione miogenica fa sì che il tono vasale arterioso aumenti quando la pressione arteriosa aumenta,
mentre si riduce quando la pressione decresce, ed ha, quindi, lo scopo di mantenere costante il flusso in
proporzione alle variazioni della pressione di distensione del vaso. Essa sembra esplicarsi soprattutto nelle
prearteriole.
b) La regolazione metabolica del tono vascolare avviene a livello delle arteriole. L’aumento della domanda di
ossigeno causa il rilascio, da parte dei miocardiociti, di sostanze vasodilatatrici che determinano dilatazione
arteriolare, consentendo così l’aumento del flusso. Tra le sostanze implicate nella regolazione del flusso
coronarico, un ruolo rilevante sembra essere svolto dall'adenosina, che, con l'aumento del metabolismo
energetico, viene prodotta in maggiori quantità dai miocardiociti, in seguito alla maggiore scissione delle
molecole di adenosin trifosfato (ATP). L’adenosina agisce sui recettori adenosinici A2 delle cellule muscolari lisce
vascolari, attivando l'adenilato-ciclasi intracellulare, che determina la produzione di AMP ciclico. Altri fattori,
tuttavia, possono contribuire alla vasodilatazione metabolica (pressione tissutale di ossigeno, pH,
concentrazione di potassio, pressione osmotica, attivazione dei canali ATP-sensibili del potassio, bradichinina).
L'aumento del flusso conseguente alla vasodilatazione arteriolare può continuare ad essere garantito grazie
anche alla vasodilatazione flusso-mediata, in larga parte endotelio-dipendente, che si determina nei vasi
prossimali, in particolare nelle pre-arteriole, come conseguenza dell’aumento della velocità di flusso.
c) La regolazione neurogenica del tono vasale è dovuta agli effetti esplicati sui vasi dal sistema nervoso
autonomo simpatico e parasimpatico.
La stimolazione simpatica causa un aumento del tono vasomotore e della resistenza coronarica tramite
stimolazione dei recettori 1 2 da parte della noradrenalina. Un -tono sembra presente già in condizioni di
riposo, in quanto la somministrazione di -bloccanti causa un aumento di circa il 10% del flusso coronarico
basale. D’altro canto, la stimolazione dei recettori ß1 e ß2 determina una vasodilatazione, con riduzione del 20-
30% della resistenza coronarica. L’effetto complessivo della stimolazione adrenergica in vivo (ad esempio,
durante uno sforzo) è comunque quello di un aumento del flusso coronarico. Ciò è soprattutto secondario
all'aumento del consumo miocardico di ossigeno che essa determina, con conseguente vasodilatazione
metabolica.
Il ruolo del sistema nervoso parasimpatico nella regolazione del circolo coronarico non è completamente chiaro:
in vivo la stimolazione vagale tende a determinare un aumento del tono vasomotore, soprattutto come effetto
secondario alla bradicardia ed alla conseguente riduzione del consumo miocardico di ossigeno.
d) Un ruolo molto importante è svolto dalla regolazione endotelio-mediata del circolo coronarico, diventata
evidente in anni recenti. Molti studi hanno infatti dimostrato che l'endotelio può essere considerato come un
vero e proprio organo endocrino, in grado di produrre numerose sostanze, alcune delle quali svolgono un ruolo
cruciale nella regolazione del flusso sanguigno (vedi Capitolo 47).
Le principali sostanze prodotte dall’endotelio hanno anzitutto attività vasodilatatrice, e comprendono
l'endothelium-derived relaxing factor (EDRF), la prostaciclina (PGI2) e l'endothelium-derived hyperpolarizing
factor (EDHF) (Figura 5, Figura 6).
L'EDRF ha emivita breve (5 secondi) ed è stato identificato con l'ossido nitrico (NO). Esso agisce attivando la
guanilato-ciclasi delle cellule muscolari lisce, che risulta nella fomazione di guanosin-monofosfato ciclico
(cGMP). L’EDRF sembra avere un ruolo nel determinare il tono vascolare basale; la somministrazione
dell’inibitore NG-monometil-L-arginina, infatti, riduce il flusso ematico a vari livelli. Molte sostanze vasoattive
(ad esempio, acetilcolina, serotonina, bradichinina) esercitano il loro effetto vasodilatatore determinando il
rilascio di EDRF da parte delle cellule endoteliali (vasodilatazione endotelio-mediata). L'EDRF, inoltre, sembra
essere la sostanza principalmente responsabile della vasodilatazione che si ottiene in risposta all'aumento del
flusso coronarico (vasodilatazione flusso-mediata).
La PGI2 è una prostaglandina, derivata dall'acido arachidonico. Ha anch’essa emivita breve (10 secondi) ed è
rilasciata in risposta alla pressione pulsatile e a diverse sostanze (ad esempio., bradichinina, trombina,
serotonina). Sembra contribuire anch'essa al tono vasale basale e alla vasodilatazione flusso mediata.
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L'EDHF non è stato ancora ben identificato chimicamente; probabilmente deriva anch'esso dall'acido
arachidonico ed ha emivita breve. Dati sperimentali suggeriscono che esso causi vasodilatazione mediante
apertura dei canali del potassio e conseguente iperpolarizzazione delle cellule muscolari lisce. Sembra venire
anch'esso rilasciato in risposta allo shear stress ed al flusso pulsatile, oltre che a diverse sostanze (ad es.,
acetilcolina, sostanza P, bradichinina, CGRP).
Le cellule endoteliali, tuttavia, sintetizzano anche sostanze vasocostrittrici, in particolare l'endotelina-1 (ET-1),
l'angiotensina II, l'endothelium-derived contracting factor (EDCF) e la prostaglandina H2, oltre ai radicali liberi
dell'ossigeno (Figura 5, Figura 6). Se queste sostanze abbiano un qualche ruolo nella regolazione fisiologica
del circolo coronarico non è chiaro. Viceversa, l’attività vasocostrittrice dell’endotelio (attivazione dell’endotelio)
può aumentare in alcune condizioni patologiche (per esempio, ipertensione arteriosa, diabete, aterosclerosi,
ischemia miocardia, scompenso cardiaco), contribuendo ai loro effetti negativi.
L’ET-1, in particolare, è il più potente vasocostrittore conosciuto nell'uomo, agisce su due tipi di recettori
principali, ETA ed ETB. L’azione vasocostrittrice è svolta mediante stimolazione dei recettori ETA sulle cellule
muscolari lisce. La stimolazione di recettori ETB sulle cellule endoteliali, d’altro canto, induce rilascio di NO ed
inibisce quello di ET-1, tendendo a contrastare così gli effetti vasocostrittori dell’ET-1.

Integrità della parete vasale


Lo svolgimento di un normale flusso coronarico comporta l’integrità della parete vasale. Ancora una volta, è
soprattutto l'endotelio a garantire questa integrità. Esso, infatti, previene la diffusione di sostanze aterogene
nella parete arteriosa, produce costituenti della lamina basale e della matrice extracellulare dell'intima (che
possono riparare danni vasali), ed inibisce la crescita e la migrazione cellulare mediante la sintesi di eparan-
solfato ed NO (Figura 6). L'endotelio ha inoltre un ruolo chiave nel preservare la fluidità del sangue, in quanto
il suo rivestimento interno con proteoglicani forma una barriera elettronegativa che previene l'adesione delle
piastrine e delle altre cellule circolanti. La sintesi di NO e PGI2, inoltre, ostacola l'adesione e l'aggregazione
piastrinica. Infine, le cellule endoteliali secernono diverse sostanze con attività anticoagulante, come l'eparan-
solfato, che catalizza l'inattivazione della trombina da parte dell'antitrombina III, e la trombomodulina, che si
lega a trombina e proteina C, e sostanze in grado di attivare il plasminogeno, e quindi la fibrinolisi, come lo
urokinase type plasminogen activator (u-PA) ed il tissue type plasminogen activator (t-PA).
DEFINIZIONE
L’ischemia miocardica si verifica quando il flusso coronarico risulta inadeguato a soddisfare le richieste di
ossigeno e sostanze metaboliche necessarie alle cellule miocardiche per svolgere le proprie funzioni. Quando
sufficientemente grave e prolungata, l’ischemia determina la necrosi delle cellule stesse. Questa, in caso di
occlusione acuta di un vaso coronarico, interessa progressivamente prima gli strati subendocardici, più sensibili
al danno ischemico (vedi più avanti) e solo più tardivamente quelli subepicardici.
L’ischemia miocardica può essere causata da due principali meccanismi, che possono, tuttavia, combinarsi tra
loro nel determinare gli episodi ischemici: (1) impossibilità di aumentare in modo adeguato il flusso coronarico
per soddisfare un aumento della domanda miocardica di ossigeno, in genere a causa della presenza di una
stenosi coronarica, e (2) riduzione primaria del flusso coronarico, dovuta a vasocostrizione, spasmo o trombosi
coronarica.
STENOSI CORONARICHE EPICARDICHE
Le stenosi coronariche epicardiche, causate da placche aterosclerotiche, sono il substrato più frequente
dell’ischemia miocardica. Una stenosi coronarica è emodinamicamente significativa quando è in grado di
opporre, già a riposo, una resistenza al flusso ematico, tale da determinare una caduta della pressione a valle.
Ciò comincia a verificarsi, in genere, quando il diametro del lume viene ridotto del 50%. Oltre questa riduzione
critica, ogni ulteriore aumento della stenosi causa una sempre maggiore riduzione della pressione a valle, con
una relazione di tipo esponenziale. La relazione tra caduta pressoria e flusso a livello di una stenosi, tuttavia,
non è semplicemente lineare, essendo la riduzione del flusso superiore a quella predetta dalla riduzione della
pressione (Figura 7).
Poiché la pressione di perfusione è il principale determinante del flusso, la sua riduzione a valle di una stenosi
tende a ridurre il flusso. In condizioni basali, tuttavia, in corrispondenza di una stenosi non si osserva riduzione
del flusso coronarico, in quanto la caduta della pressione è compensata dalla riduzione della resistenza
coronarica a valle, come conseguenza della dilatazione delle arteriole coronariche. Questa vasodilatazione
compensatoria, tuttavia, riduce la riserva coronarica, vale a dire la capacità di aumento massimo del flusso in
risposta all’aumento del fabbisogno metabolico del miocardio. Il livello di lavoro cardiaco oltre il quale non è più
possibile incrementare il flusso per soddisfare le richieste metaboliche, per cui si sviluppa ischemia, è definito
soglia ischemica.
L'ischemia miocardica da discrepanza che si sviluppa in un paziente è tipicamente limitata agli strati
subendocardici, che, per varie ragioni, presentano una minore riserva coronarica, e sono quindi più suscettibili
all’ischemia, rispetto agli strati subepicardici. Infatti, il consumo di ossigeno delle cellule subendocardiche è di
base maggiore di quello delle cellule subepicardiche, a causa del maggiore stress sistolico parietale cui sono
soggette. Come risultato, il flusso subendocardico è di base del 15-20% superiore a quello subepicardico,
nonostante sia sottoposto a maggiori forze compressive extramurali, con conseguente minore capacità di
incremento relativo durante aumento della domanda di ossigeno (Figura 8).
Oltre queste condizioni sfavorevoli, altri fattori, in presenza di una stenosi, possono contribuire a facilitare
l'ischemia subendocardica in caso di aumento del lavoro cardiaco, come l’accorciamento della diastole (durante
una tachicardia) e un aumento ulteriore delle forze extravascolari (per esempio, in caso di aumento della
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pressione telediastolica ventricolare sinistra).
Un meccanismo particolare di ischemia miocardica è costituito dal furto coronarico transmurale, che si verifica
quando, in presenza di un vaso con una stenosi, in genere molto critica, il flusso ematico si ridistribuisce dal
subendocardio al subepicardio come conseguenza della vasodilatazione massimale dei vasi di resistenza
subepicardici. Infatti, poiché la riserva coronarica subendocardica e’ inferiore a quella subepicardica, una volta
che la riserva subendocardica si esaurisce (per vasodilatazione massimale dei vasi subendocardici), un’ulteriore
vasodilatazione epicardica comporterà un’ulteriore caduta della pressione post-stenotica, con conseguente
riduzione della perfusione subendocardica, che diventera’ insufficiente per le richieste metaboliche del
subendocardio (Figura 9).
Nella pratica clinica l’importanza emodinamica di una stenosi è in genere valutata all’angiografia coronarica
visivamente o usando metodi di misurazione quantitativa. La semplice valutazione del grado di una stenosi
coronarica all’angiografia, tuttavia, ha diverse limitazioni. Altri fattori, infatti, possono avere importanza nel
determinare le conseguenze emodinamiche della stenosi, come il diametro del vaso originario, la lunghezza e la
concentricità o eccentricità della stenosi e la presenza di altre stenosi nel vaso. Le conseguenze emodinamiche
della stenosi possono ancora essere influenzate dalla modulazione dinamica del tono vasale a livello della
stenosi e di quello del microcircolo distale, dalla presenza ed estensione di vasi collaterali e dalla resistenza
extravascolare.
In particolare, le stenosi coronariche sono spesso dinamiche; presentano, cioè, variazioni vasomotorie del lume
in grado di modificare il grado di stenosi, e quindi la riserva coronarica, dando origine ad un pattern anginoso
caratterizzato da una significativa variabilità della la soglia ischemica, in contrasto con la stabilità e predicibilità
della soglia ischemica nei casi di stenosi coronariche fisse. La dinamicità di una stenosi può essere valutata
saggiando la risposta vasomotoria alla somministrazione intracoronarica di sostanze vasodilatatrici e
vasocostrittrici.
Inoltre, un fattore importante in grado di influenzare gli effetti di una stenosi coronarica è lo sviluppo di una
circolazione coronarica collaterale verso il territorio ischemico. I collaterali possono svilupparsi sia da vasi
anastomotici preesistenti, sia, più limitatamente, come piccoli vasi di nuova formazione. Lo sviluppo e l'entità di
una circolazione collaterale varia consistentemente da paziente a paziente, e il flusso nei vasi collaterali è
influenzato sia da fattori nervosi e umorali, sia da sostanze vasoattive autacoidi locali.
TROMBOSI CORONARICA
I fenomeni trombotici costituiscono il meccanismo fisiopatologico principale dell’ischemia miocardica nelle
sindromi coronariche acute (Figura 10). Quando transitoria, la trombosi causa solo un’ischemia temporanea;
se prolungata o persistente, tuttavia, essa determina la necrosi di una parte più o meno estesa di tessuto
miocardico.
I meccanismi responsabili della trombosi coronarica sono complessi e ancora non del tutto chiariti. I trombi,
tuttavia, si formano in genere a livello di placche aterosclerotiche complicate (ad esempio, da rottura,
fissurazione o emorragia), che espongono al sangue una superficie vasale non più in grado di contrastare
efficacemente, come avviene normalmente, l’attivazione di processi proaggreganti e procoagulanti, e, quindi,
trombotica (vedi Capitolo 45).
In almeno il 30% circa dei casi, tuttavia, trombi coronarici sono riscontrati a livello di placche non fissurate ed
esenti da stenosi di rilievo e da apparenti danni della parete vasale. In questi casi, la formazione di un trombo è
probabilmente facilitata da lesioni microscopiche (erosioni) e/o da alterazioni funzionali dell'endotelio,
secondarie a stimoli di varia natura (meccanici, anossici, chimici, infettivi, immunologici), in grado di
compromettere in modo rilevante le funzioni antitrombotiche e vasodilatatrici delle cellule endoteliali, che sono
anzi stimolate a produrre potenti sostanze vasocostrittrici ed esporre recettori di adesione leucocitaria e
piastrinica (attivazione dell’endotelio).
Le alterazioni dell’endotelio sono più frequenti in vasi con flusso turbolento (ad es., a livello di stenosi), e
possono essere causate da molteplici fattori, meccanici (alterato shear stress), chimici (LDL ossidate), infettivi
(virus, batteri), e immunologici (anticorpi contro antigeni di superficie, linfociti sensibilizzati). In anni recenti,
inoltre, è stata accumulata evidenza che un'importante componente patogenetica della formazione di trombi
intracoronarici, e quindi delle sindromi coronariche acute, è costituita da processi infiammatori delle placche
aterosclerotiche, che ne favoriscono le complicanze e stimolano localmente sia meccanismi trombotici che
vasocostrittori.
Indipendentemente dai meccanismi, la prima fase della formazione di un trombo è costituita dall’adesione di
piastrine alla parete vascolare danneggiata, seguita da una serie di meccanismi che portano alla formazione di
un trombo piastrinico, che, in presenza di stenosi critiche, può di per sé causare subocclusione o occlusione del
vaso (e quindi, rispettivamente, ischemia subendocardica o transmurale). Più frequentemente, soprattutto in
presenza di stenosi meno gravi, il trombo murale piastrinico viene seguito dalla formazione di un trombo più
stabile, per l’attivazione del sistema emostatico, che porta a deposizione anche di rilevanti quantità di fibrina,
globuli rossi e leucociti, insieme alle piastrine, con finale occlusione del vaso.
Gli effetti fisiopatologici e clinici di un trombo coronarico dipendono, oltre che da quanto esso riduce il lume,
dalla sua evoluzione. Il suo destino naturale è, infatti, variabile. Esso può lisarsi spontaneamente in poco
tempo, per cui causa solo un'ischemia più o meno prolungata. Altre volte esso si risolve solo parzialmente,
rimanendo in parte adeso alla parete, per cui si organizza e causa la progressione della preesistente stenosi con
successiva riduzione della soglia ischemica. Altre volte, infine, subisce una rapida crescita che causa l'occlusione
totale del vaso, con grave ischemia e necrosi miocardica. Il destino finale del trombo è il frutto di una
complessa interazione tra fattori protrombotici e antitrombotici, che coinvolge anche fattori emodinamici,
vasomotori e fibrinolitici.
32
Va osservato come trombi, sia ostruttivi sia non ostruttivi, possono dare origine a microembolie distali che
causano aree di ischemia o necrosi miocardica circoscritta. Va infine ricordato come una trombosi può
localmente complicare uno spasmo coronarico, facilitando l'occlusione e l'infarto miocardico in pazienti con
angina vasospastica.
SPASMO CORONARICO
Lo spasmo coronarico consiste in un’improvvisa, intensa contrazione delle cellule muscolari lisce di un segmento
di un’arteria coronaria epicardica, che occlude o riduce in modo critico il lume del vaso, con conseguente
ischemia miocardica, in genere transmurale. Esso può verificarsi sia in vasi stenotici sia in vasi completamente
normali e, dal punto di vista clinico, è anzitutto il meccanismo responsabile dell’angina variante di Prinzmetal
(Figura 11).
Il substrato che rende un vaso coronarico suscettibile allo spasmo non è noto. E’ probabile, tuttavia, che esso
risieda in una o più alterazioni delle vie intracellulari post-recettoriali di trasmissione e modulazione dei segnali
che regolano la contrazione delle cellule muscolari lisce vasali, determinando una loro iperreattività agli stimoli
vasocostrittori. Ciò è suggerito dal fatto che lo spasmo può essere indotto, in genere, da vari stimoli
vasocostrittori (catecolamine, acetilcolina, alcalosi, ergonovina, serotonina, istamina) che agiscono su recettori
differenti (Figura 12).
DISFUNZIONE DEL MICROCIRCOLO CORONARICO
Diversi dati, in anni recenti, hanno suggerito come alterazioni del flusso coronarico a livello dei piccoli vasi
coronarici di resistenza (prearteriole e arteriole), che non sono visibili all’angiografia coronarica, possano essere
responsabili di un’ischemia miocardica. Ad esempio, è stato osservato che l'infusione intracoronarica di
neuropeptide Y o di alte dosi di acetilcolina in soggetti con arterie coronarie epicardiche normali può indurre
ischemia miocardica in assenza di variazioni significative delle arterie epicardiche, ma in presenza di una diffusa
vasocostrizione dei rami distali e di un lento run off del mezzo di contrasto, indicativo di un’intensa
vasocostrizione microvascolare.
Una disfunzione microvascolare sembra implicata nei meccanismi che causano ischemia miocardica in alcune
condizioni cliniche. In pazienti con occlusione totale isolata di un vaso epicardico la somministrazione di
ergonovina può causare riduzione del flusso collaterale in assenza di modificazioni dei vasi epicardici,
suggerendo che variazioni rilevanti della soglia ischemica siano conseguenti a variazioni del tono dei vasi di
resistenza. In pazienti con stenosi isolata di un vaso coronarico, trattata con intervento di rivascolarizzazione
percutaneo, la persistenza di sintomi anginosi e di alterazioni ischemiche dell’ECG durante sforzo, a dispetto del
successo della procedura, suggerisce una causa microvascolare, come indicato da anomalie nell’incremento del
flusso coronarico in risposta a stimoli vasodilatatori (Figura 13). Alterazioni della resistenze coronariche sono
state, inoltre, dimostrate distalmente a stenosi coronariche in pazienti con cardiopatia ischemica stabile o
instabile, in vasi non stenotici di pazienti con stenosi ostruttive in altri rami coronarici epicardici, e in pazienti
con fattori di rischio per malattia coronarica ma con arterie epicardiche angiograficamente normali. Infine, una
disfunzione microvascolare è ritenuta essere responsabile della sindrome X cardiaca, una condizione clinica
caratterizzata da episodi anginosi, indotti prevalentemente dallo sforzo, in presenza di arterie coronarie
angiograficamente normali.
I meccanismi della disfunzione dei piccoli vasi arteriosi coronarici sono al momento poco noti, ma sono
verosimilmente molteplici e differenti non solo nelle diverse condizioni cliniche, ma anche all’interno di uno
stesso gruppo di pazienti. In pazienti con evidenza di malattia coronarica, la disfunzione microvascolare è in
genere attribuita all'aterosclerosi ed alle alterazioni neuroumorali e vasali (ad es., fibrosi perivascolare,
ipertrofia della media) associate ad eventuali malattie sistemiche concomitanti (ad es., ipertensione, diabete).
Di contro, nei pazienti con sindrome X cardiaca, in cui non sono presenti ostruzioni epicardiche, sono state
riportate alterazioni strutturali dei piccoli vasi coronarici solo in alcuni casi, mentre sono state descritte diverse
alterazioni in grado di determinare disfunzione del microcircolo ed ischemia miocardica. Uno schema dei
meccanismi potenzialmente coinvolti nella sindrome X è riportato nella Figura 14.

Capitolo 24
SINDROMI CORONARICHE CRONICHE
Mario Marzilli
DEFINIZIONE
Le sindromi coronariche croniche si identificano con l’angina stabile o angina cronica, termine che definisce una
sindrome caratterizzata da attacchi di ischemia miocardica che si producono in circostanze simili, relativamente
prevedibili e riproducibili, generalmente associate a sforzo fisico.
Meno della metà degli episodi ischemici si accompagna a sintomatologia dolorosa e la gran parte degli attacchi
ischemici è quindi silente.
L’esordio dell’angina pectoris rappresenta sempre, per definizione, un momento di instabilità: successivamente
la forma, se non evolve verso eventi coronarici maggiori, può entrare nella forma cosiddetta “stabile”.
L’aggettivo stabile che caratterizza questa sindrome coronarica deve essere inteso:

• come espressione della costanza e ripetibilità delle condizioni in cui si produce l’episodio ischemico

• come espressione della stabilità nel tempo della frequenza e della severità degli episodi di angina.

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Questa sindrome ischemica è caratterizzata da una bassa incidenza di eventi maggiori (morte improvvisa,
infarto miocardico) a breve e medio termine.
Il livello di attività a cui compare l’angina o l’ischemia viene definito soglia del dolore o dell’ischemia. La soglia
del dolore può essere calcolata empiricamente, dal racconto del paziente, sulla base della comparsa dei sintomi
e del momento di inizio e del tipo di attività fisica che ha provocato l’angina, oppure può essere definita da
parametri ergometrici (minuti di esercizio, doppio prodotto, carico di lavoro) al momento della comparsa di
ischemia elettrica (sottoslivellamento di ST) o del dolore.
Quando le variazioni della soglia sono particolarmente evidenti, l’angina perde la sua caratteristica di stabilità
sintomatica (angina a soglia variabile) ma può mantenere la stabilità clinica e la scarsa incidenza di eventi
maggiori nel follow up a breve e medio termine.
PATOGENESI
Il meccanismo patogenetico più comune dell’angina stabile è l’aumento del consumo miocardico di ossigeno,
per lo più dovuto ad esercizio fisico, non accompagnato da un parallelo aumento del flusso coronarico. Pertanto
l’angina cronica stabile è generalmente una angina da sforzo.
L’incapacità di aumentare il flusso coronarico in maniera adeguata all’aumento delle richiesta metaboliche del
miocardico può dipendere da una molteplicità di fattori tra cui: presenza di una stenosi coronarica severa che
riduce marcatamente la riserva coronarica, risposta vasocostrittiva del microcircolo distalmente ad una placca
aterosclerotica, alterazioni del metabolismo energetico miocardico, etc
In qualche caso, l’angina può comparire in condizioni di riposo muscolare, quando, per altri meccanismi, si
verifica comunque un aumento della frequenza cardiaca e/o della pressione arteriosa.
DIAGNOSI CLINICA
In pazienti che si presentano con dolore toracico, una anamnesi accurata, un esame obiettivo mirato ed una
valutazione dei fattori di rischio coronarico consentono, nella maggior parte dei casi, una attendibile definizione
diagnostica.

Il dolore anginoso
Un dolore toracico può aver origine da numerose strutture (cuore, pericardio, grossi vasi, polmone, pleura,
esofago, stomaco) e dipendere da patologie osteo-articolari, nervose o muscolo-cutanee della parete toracica.
L’anamnesi rappresenta il primo e spesso anche il più utile approccio nella diagnosi di angina
pectoris.
Il dolore anginoso tipico è definito coi termini di costrizione, oppressione, peso, bruciore, ed è frequentemente
associato a malessere generale ed ansia. La sede tipica è retrosternale con irradiazione lungo il lato ulnare
dell’avambraccio sinistro e la mano, oppure alla mandibola, al collo, ad entrambe le braccia ed ai polsi o al
dorso. Altre sedi del dolore sono l’epigastrio o l’emitorace destro con irradiazione all’avambraccio omolaterale.
Tipicamente il dolore insorge gradualmente, raggiunge la massima intensità entro un minuto e recede
spontaneamente dopo 2-10 minuti con la cessazione del fattore scatenante o con la somministrazione sub-
linguale di nitrati. Altre condizioni che possono determinare l’insorgenza di angina sono il rapporto sessuale, gli
stress emotivi, l’esposizione al freddo, un pasto abbondante o una associazione di questi fattori (Figura 1).
Pertanto in alcune condizioni l’attacco anginoso può manifestarsi anche indipendentemente da uno sforzo fisico.

Anche se un dolore anginoso tipico si associa generalmente ad una o più stenosi coronariche, è importante
tener presente che si può avere angina da sforzo anche in pazienti con valvulopatia, miocardiopatia ipertrofica,
ipertensione, miocardiopatia dilatativa ed in soggetti senza evidenti anomalie miocardiche o coronariche
(sindrome X).
In ciascun paziente, in caso di recidiva anginosa, la sintomatologia tende a riprodursi sempre con le stesse
caratteristiche di sede, irradiazione, etc, anche a distanza di molto tempo.
Pur essendo la sintomatologia anginosa il cardine della diagnosi di angina, bisogna sempre tener presente che
gli episodi ischemici possono manifestarsi con sintomi diversi dal dolore come dispnea e facile stancabilità, e
che oltre la metà degli episodi ischemici possono essere privi di sintomi (ischemia silente).
Le più comuni forme morbose da considerare in diagnosi differenziale con l’angina stabile sono: l’aneurisma
dell’aorta toracica, l’ernia hiatale con esofagite da reflusso, lo spasmo o reflusso esofageo da sforzo, la
distensione diaframmatica, l’ipertensione polmonare, il pneumotorace, le patologie osteo-articolari o neuro-
muscolari della parete toracica.

Esame obiettivo
L’esame obiettivo di un paziente con angina stabile non evidenzia di solito reperti diagnostici. Si possono,
tuttavia, identificare elementi che aumentano la probabilità di coronaropatia, come la presenza di vasculopatia
aterosclerotica sistemica, l’ipertensione arteriosa, i depositi lipidici cutanei. L’esame obiettivo eseguito durante
un episodio ischemico può evidenziare reperti significativi come la comparsa di 3° o 4° tono, di soffio da
rigurgito mitralico, uno sdoppiamento paradosso del 2° tono (vedi Capitolo II) o di rantoli basilari che
scompaiono poco dopo la cessazione dell’episodio anginoso.
DIAGNOSI STRUMENTALE
In un paziente con dolore toracico, il momento diagnostico più importante rimane l’anamnesi, che condizionerà
la successiva strategia. In un uomo con fattori di rischio e storia di dolore tipico, nessuna ulteriore indagine
negativa potrà ridurre significativamente la probabilità di malattia; la richiesta di indagini aggiuntive può essere
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giustificata dall’esigenza di completare la diagnosi di malattia con informazioni relative alla gravità, sede ed
estensione della ischemia miocardica. In un paziente con bassa probabilità (donna giovane, dolore toracico
atipico, assenza di fattori di rischio) un test diagnostico positivo modifica di poco la probabilità di malattia, ma
può innescare una interminabile e spesso inutile serie di esami aggiuntivi.
Le modificazioni transitorie dell’attività elettrica e contrattile cardiaca e della perfusione miocardica che si
accompagnano ad episodi ischemici provocati in laboratorio possono essere documentate con adeguate
metodologie. Questa documentazione costituisce la base della diagnosi strumentale di angina da sforzo.

Metodiche strumentali per la diagnosi di angina stabile

ECG basale
L’elettrocardiogramma a riposo è generalmente non diagnostico nei pazienti con angina stabile, anche se
nell’inquadramento clinico e prognostico del paziente è importante il rilievo di pregresso infarto miocardico,
ipertrofia ventricolare sinistra o anomalie della ripolarizzazione ventricolare.

ECG da sforzo
L’elettrocardiografia da sforzo è la metodica diagnostica di prima scelta in quanto indagine semplice, ovunque
disponibile, a basso costo, relativamente sicura. Il criterio elettrocardiografico più significativo di ischemia
miocardica è rappresentato dalle modificazioni del tratto ST (vedi Capitolo 26).
Una prova da sforzo è considerata positiva quando induce dolore tipico e/o sottoslivellamento discendente o
orizzontale di ST uguale o superiore a 1 mm 0.08 secondi dopo il punto J. L’innalzamento del tratto ST di
almeno 0.5 mm, peraltro piuttosto raro durante test ergometrico nei pazienti senza pregressa necrosi, è di
solito espressione di ischemia transmurale per ostruzione organica o per vasospasmo. Al contrario, il
sopraslivellamento di ST da sforzo nei pazienti con pregressa necrosi deve essere considerato non specifico per
ischemia.
È importante ricordare che talora un test ergometrico mostra alterazioni significative di ischemia non durante o
al picco dello sforzo, ma in fase di recupero.

ECG dinamico.
La registrazione Holter è di scarsa utilità diagnostica nella angina stabile. L’ECG dinamico può essere riservato
alla determinazione, in pazienti già noti, del carico ischemico totale quotidiano, in considerazione della
frequente sovrapposizione di attacchi sintomatici e non.

Metodiche di imaging
Stimoli diversi dall’esercizio fisico impiegati per indurre ischemia in laboratorio sono rappresentati dal test al
dipiridamolo, all’adenosina o alla dobutamina (vedi Capitolo 26). Questi stressor hanno dimostrato di
possedere, quando associati ad un test di immagine, un’accuratezza diagnostica per malattia coronarica
comparabile a quella ottenuta con test da sforzo.
Un test di immagine è indicato:
1) quando il test ergometrico non è fattibile o non interpretabile o controindicato,
2) in pazienti con media-bassa probabilità pre-test di malattia in caso di positività ECG ad alto carico in assenza
di angor,
3) in pazienti con media-bassa probabilità pre-test di malattia in caso di angor durante test ergometrico in
assenza di modificazioni ECG.

Coronarografia.
Sebbene l’angiografia coronarica (vedi Capitolo 11) non rappresenti una metodica utile per la diagnosi di angina
stabile, una coronarografia è indicata quando ogni tentativo diagnostico strumentale per confermare o
escludere un sospetto clinico sia risultato inefficace.
La coronarografia si rende indispensabile anche quando, una volta raggiunta la diagnosi di angina stabile, il
paziente, sulla base dei dati raccolti, sia definito ad alto rischio e quindi siano indicate procedure di
rivascolarizzazione oppure queste si rendano necessarie per inefficacia della terapia.
STRATIFICAZIONE PROGNOSTICA
Premessa
Nella stratificazione prognostica dei pazienti con angina stabile è importante tener presente che il rischio di
andare incontro a eventi cardiovascolari gravi è basso: in questi pazienti l’incidenza di morte cardiaca è stata
calcolata fra l’1,5 e il 2% ad un anno, e quella dell’infarto non fatale intorno all’1% per anno.

La clinica
Nei pazienti con sindromi coronariche croniche, il rischio aumenta con l’aumentare della gravità dell’angina e
con il peggiorare della funzione ventricolare sinistra secondo la classe NYHA, con la comparsa di sintomi e segni
di insufficienza di pompa durante sforzo o angor, e se sono presenti episodi sincopali, eventualmente associati
allo sforzo o all’angina.
La prognosi peggiora inoltre con l’età avanzata, se il paziente ha nella storia un infarto miocardico, se soffre di
ipertensione arteriosa, se continua a fumare.

ECG ed Ecocardiogramma di base


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La presenza di un ECG di base alterato è considerata segno prognostico sfavorevole. Un esame ecocardiografico
in condizioni di base è utile per definire l’eventuale presenza e grado di disfunzione ventricolare sinistra, segno
prognostico rilevante.

ECG da sforzo
Il test da sforzo rimane la modalità di valutazione più frequentemente utilizzata nella gestione del paziente
ischemico.
Il test, analizzato in termini quantitativi relativamente al momento di comparsa e alla entità delle alterazioni
ECG, all’andamento dei parametri emodinamici e clinici rilevabili durante esercizio, consente di ottenere
informazioni prognostiche sufficienti per un corretto inquadramento clinico del paziente.
L’entità del sottoslivellamento di ST si correla con la gravità della coronaropatia: maggiore è il grado di
sottoslivellamento di ST più alta è la prevalenza di stenosi del tronco comune o di malattia trivasale. Anche il
sottoslivellamento asintomatico di ST è prognosticamente importante, indipendentemente dalla presenza o
assenza di angina: la gravità della coronaropatia e la mortalità a distanza dei pazienti con sottoslivellamento
asintomatico di ST sono analoghe a quelle dei pazienti che manifestano angina durante sforzo.
Il mancato incremento della pressione arteriosa o la sua riduzione durante esercizio individua pazienti con
coronaropatia estesa ed è indicativo di un rischio elevato di eventi cardiaci gravi. La comparsa di sintomi e/o
segni di ischemia per bassi carichi di lavoro identifica pazienti a rischio elevato.

Coronarografia
La prognosi è peggiore nei pazienti con malattia del tronco comune dell’arteria coronaria sinistra, nei pazienti
con malattia coronarica multivasale o con lesione critica sul tratto prossimale dell’arteria discendente anteriore,
nei pazienti con depressa funzione ventricolare sinistra.
CENNI DI TERAPIA
Gli obiettivi della strategia terapeutica nell’angina stabile sono il miglioramento della qualità della vita
attraverso la riduzione dei sintomi, l’aumento della tolleranza all’esercizio fisico e il prolungamentro della
sopravvivenza attraverso la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (morte, infarto miocardico non
fatale). Il primo obiettivo è solitamente raggiungibile con i farmaci convenzionali. Non vi sono invece evidenze
cliniche certe che essi possano influenzare favorevolmente la prognosi di questi pazienti. Per contro, il
trattamento aggressivo dei fattori di rischio (ipertensione arteriosa, diabete mellito, obesità, tabagismo,
dislipidemia) e la profilassi antiaggregante si sono dimostrati in grado di ridurre la mortalità e di prevenire gli
eventi coronarici maggiori nel follow-up.
Il trattamento farmacologico classico dell’angina stabile si basa sull’impiego di nitrati, betabloccanti e
calcioantagonisti (vedi Capitolo 57).
I nitrati sono vasodilatatori endotelio-indipendenti che riducono il consumo d’ossigeno miocardico e migliorano
la perfusione miocardica. Ai dosaggi comunemente impiegati, la diminuzione del consumo d’ossigeno è legata
prevalentemente ad una riduzione del volume ventricolare sinistro e della pressione arteriosa secondari
soprattutto ad una riduzione del precarico.
I nitrati sono farmaci di prima scelta nel trattamento dell'attacco anginoso (nella formulazione sublinguale) e
sono raccomandati nel trattamento cronico dell'angina stabile, particolarmente nei pazienti con disfunzione
ventricolare sinistra.
I betabloccanti sono farmaci che agiscono bloccando gli effetti della stimolazione beta-adrenergica sul cuore e
sui vasi. Ne deriva una riduzione della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della contrattilità
miocardica, ovvero dei maggiori determinanti il consumo di ossigeno miocardico.
I calcioantagonisti sono farmaci che inibiscono la contrazione delle cellule muscolari lisce attraverso il blocco dei
canali lenti del Ca . Il risultato è una vasodilatazione arteriosa (sia coronarica che periferica). Gli effetti
antianginosi sono principalmente legati alla vasodilatazione dei vasi coronarici epicardici e del microcircolo
coronarico con riduzione delle resistenze ed aumento del flusso coronarico. L'azione vasodilatante arteriosa
periferica concorre all'effetto favorevole mediante una riduzione del post-carico. Inoltre il modesto effetto
cronotropo negativo di alcuni di essi (verapamil e diltiazem) è in grado di contenere il consumo di ossigeno a
riposo e durante sforzo.
Un’alternativa ai farmaci tradizionali è offerta da farmaci come la trimetazidina e la ranolazina, che non hanno
effetti apprezzabili sul flusso coronarico nè sul consumo d’ossogeno miocardico ma modulano il metabolismo
energetico della cellula miocardica interferendo con la betaossidazione degli acidi grassi.

Capitolo 25
SINDROMI CORONARICHE ACUTE
Raffaele Bugiardini, Carmine Pizzi, Marco Ciccone
DEFINIZIONE
Le sindromi coronariche acute (SCA) sono un gruppo di manifestazioni cliniche imputabili ad ischemia
miocardica acuta, la cui causa è generalmente la rottura di una placca aterosclerotica coronarica “vulnerabile”
con successiva aggregazione piastrinica, sovrapposizione trombotica e riduzione o arresto del flusso.
In base all’entità della stenosi/occlusione ed alla sua persistenza, si determina uno dei seguenti quadri clinici.

• Angina instabile : ischemia miocardica acuta senza significativa necrosi miocardica.

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• Infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST (non ST-segment elevation myocardial
infarction, NSTEMI): ischemia miocardica acuta associata a necrosi miocardica subendocardica.

• Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (ST-segment elevation myocardial
infarction, STEMI): ischemia miocardica acuta associata a necrosi miocardica transmurale.
SEGNI E SINTOMI
Il sintomo principale è il dolore anginoso oppressivo o costrittivo. Il malato descrive in genere il dolore come
una sensazione di pesantezza, di compressione, di soffocamento o di costrizione toracica. Il dolore ha
tipicamente sede retrosternale, più raramente è avvertito all’epigastrio o solo nelle sedi di irradiazione (il lato
ulnare dell’avambraccio sinistro, il braccio e la spalla sinistra, l’epigastrio, il collo, la mandibola, il braccio
destro, il dorso).
Il dolore insorge spesso a riposo, e se compare durante uno stress psico-fisico non regredisce con il cessare
dell’attività. Nell’angina instabile il dolore ha di solito durata inferiore a 20 minuti; se persiste per oltre 20
minuti è verosimile che si associ anche necrosi del miocardio, cioè che si determini un infarto. Nello STEMI, in
assenza della riapertura del vaso occluso, il dolore si protrae per diverse ore, con intensità variabile.
La sintomatologia dolorosa si associa frequentemente a sudorazione fredda, sensazione di angoscia, nausea e
vomito. Tali sintomi (detti neurovegetativi) possono essere talvolta gli unici presenti; il dolore, infatti, è assente
in oltre il 30% dei casi, soprattutto nei soggetti in età avanzata e nei diabetici. Alcuni pazienti hanno una SCA in
assenza di qualsiasi sintomo; in questi la malattia viene diagnosticata a posteriori mediante ECG, scintigrafia o
ecografia, oppure in seguito ad una complicanza acuta, la più temibile delle quali è la morte improvvisa per
fibrillazione ventricolare.
ELETTROCARDIOGRAMMA
L'ECG è un’indagine chiave nella diagnosi delle sindromi coronariche acute. I reperti variano notevolmente in
base a quattro fattori principali:
1) durata del processo ischemico (acuto, in evoluzione, cronico);
2) estensione del processo ischemico (transmurale o subendocardico);
3) localizzazione del processo ischemico (parete anteriore, laterale, infero-posteriore, o ventricolo destro);
4) presenza di altre alterazioni che possono mascherare o modificare il classico quadro ECG (per esempio:
blocco di branca sinistra, preeccitazione).
Il segno iniziale e caratteristico di una SCA è il sottoslivellamento o il sopraslivellamento del segmento ST.
Tuttavia, un ECG completamente normale in un paziente con dolore toracico non esclude la possibilità di SCA,
poiché dall’1% al 6% dei pazienti con SCA hanno un ECG normale.
Elettrocardiogramma nello STEMI
L’alterazione ECG caratteristica dell’infarto transmurale è il sopraslivellamento del tratto ST >1 mm con
convessità in genere rivolta verso l’alto (onda di lesione subepicardica). L’evoluzione del tracciato ECG può
essere sintetizzata nelle seguenti fasi (Figura 1):

• Fase acuta: tratto ST sopraslivellato, con entità che tende a ridursi progressivamente (schemi a,b,c).

• Fase subacuta: comparsa di onda Q patologica; persistenza del sopraslivellamento del tratto ST; onda T
difasica (positivo/negativa) o negativa (schemi d,e).

• Fase cronica: normalizzazione del tratto ST; persistenza dell’onda Q patologica (schema f).
Le Figure ECG 20, ECG 21, ECG 22 riportano elettrocardiogrammi caratteristici di STEMI.
Elettrocardiogramma nel NSTEMI e nell’angina instabile
L’alterazione dell’ECG caratteristica in caso di angina instabile o NSTEMI è il sottoslivellamento del tratto ST >1
mm, di tipo orizzontale o discendente (ECG 18, ECG 19). Questa alterazione della ripolarizzazione ventricolare
deve essere sempre valutata nel contesto clinico; in particolare, per essere considerata espressione di ischemia
miocardica deve essere transitoria e/o associata a dolore toracico. Il sottoslivellamento di ST, infatti, si
riscontra spesso in condizioni diverse dall’ischemia miocardica, per esempio nell’ipertrofia ventricolare o nel
blocco di branca.

Elettrocardiogramma e prognosi
Oltre ad avere un ruolo centrale nella diagnosi di SCA e a condizionarne la terapia, l’ECG fornisce importanti
informazioni prognostiche. La mortalità dei pazienti con infarto anteriore è maggiore di quella dei pazienti con
infarto inferiore; in quest’ultimo gruppo la mortalità aumenta quando l’infarto coinvolge anche il ventricolo
destro. In generale, maggiore è il numero di derivazioni con il sotto- o sopraslivellamento del segmento ST,
maggiore è il rischio di morte per il paziente.
I pazienti con SCA che presentano anche aritmie (per esempio, tachicardia ventricolare sostenuta o blocco
atrioventricolare di III grado oppure di II grado tipo Mobitz 2 ) hanno una prognosi peggiore di quelli in cui non
si manifestano aritmie.
MARKER DI NECROSI MIOCARDICA
Per la diagnosi di infarto miocardico acuto è necessario un aumento, seguito da una diminuzione graduale, dei
marcatori biochimici di necrosi associato ad una delle seguenti condizioni: 1) sintomi suggestivi di ischemia
miocardica, 2) alterazioni ECG indicative di ischemia, 3) comparsa di onde Q patologiche.

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I miociti che vanno incontro a necrosi liberano alcune sostanze (enzimi o proteine) il cui riscontro nel siero è
indispensabile per porre diagnosi di infarto miocardico acuto; le più utilizzate sono la troponina e la
creatinchinasi.
Troponina (Tn). La Tn è una proteina ad alto peso molecolare presente specialmente nel tessuto muscolare,
ed è costituita da 3 sub-unità. La TnC si trova sia nel muscolo cardiaco che nel muscolo scheletrico, mentre TnT
e TnI sono presenti solo nel cuore e rappresentano marcatori sensibili e specifici per il riconoscimento del danno
miocardico. Sono dosabili nel sangue dopo 2-4 ore dall'inizio dei sintomi, ed il picco è raggiunto dopo 8-12 ore.
La curva enzimatica di questo marker è simile a quella della CK-MB (Figura 2).

Creatinchinasi (CK). La CK è un enzima costituito da due monomeri, M e B. L’isoenzima MB è contenuto in


maggior quantità nel cuore, l’isoenzima BB nel rene e nel cervello, l’isoenzima MM nel muscolo scheletrico. Il
dosaggio del CK-MB è considerato patologico, quando è maggiore del 6-10% del CK totale, che a sua volta deve
essere almeno il doppio del normale. La Figura 2 rappresenta le concentrazioni dei marker di miocardio-necrosi
in relazione al tempo.
La latticodeidrogenasi (LDH) è utile nella diagnosi di infarto miocardico, quando il paziente giunge
all’osservazione tardivamente, in quanto è dosabile fino a 14 giorni dall’evento acuto.
COMPLICANZE DELL’INFARTO MIOCARDICO ACUTO
Le complicanze di un infarto possono essere suddivise in tre gruppi:

• Complicanze aritmiche.

• Complicanze emodinamiche (compromissione della funzione di pompa; rottura di muscoli papillari,


setto, o parete libera del ventricolo sinistro; aneurisma ventricolare).

• Complicanze ischemiche (estensione della necrosi, angina precoce postinfartuale).


COMPLICANZE ARITMICHE
Le complicanze aritmiche sono estremamente comuni durante una SCA ed in particolare durante le prime ore
dell’infarto acuto. Extrasistoli ventricolari o sopraventricolari si osservano pressoché nel 100% dei pazienti, ma
nella maggior parte dei casi non hanno significato sfavorevole. Alcune aritmie (tachicardia ventricolare
sostenuta, fibrillazione ventricolare, blocco atrioventricolare di III grado) mettono a serio rischio la
vita del paziente e richiedono un intervento terapeutico immediato.
La fibrillazione e il flutter atriale sono frequenti, e possono determinare, se la risposta ventricolare è
elevata, una riduzione della gittata cardiaca ed un aumento del consumo miocardico di O2. La tachicardia
ventricolare non sostenuta è comune ed in genere ben tollerata, e non richiede necessariamente un
trattamento, mentre la tachicardia ventricolare sostenuta (vedi Capitolo 40) può degenerare in fibrillazione
ventricolare. In questi casi la lidocaina è abitualmente il farmaco di prima scelta se non vi è compromissione
emodinamica, nel qual caso è necessaria la cardioversione elettrica; in alternativa alla lidocaina si può usare
l’amiodarone.
La fibrillazione ventricolare è l’aritmia più temuta, e porta al decesso il paziente in pochi minuti, se non si
interviene immediatamente con la defibrillazione (vedi Capitolo 44).
Un blocco atrioventricolare di I grado o di II grado tipo Wenckebach (Mobitz 1) è comune nell’infarto
inferiore, ma raramente causa compromissione emodinamica, e può essere trattato, se necessario, con
atropina. Il blocco atrioventricolare di II grado tipo Mobitz 2 (vedi Capitolo 41) ed il blocco
atrioventricolare di III grado rappresentano indicazioni all’inserimento di un elettrocatetere per eseguire la
stimolazione ventricolare con un pace-maker esterno.

COMPLICANZE EMODINAMICHE
Insufficienza ventricolare sinistra
In corso di SCA, numerose condizioni possono indurre un’insufficienza del ventricolo sinistro, che può essere
strettamente legata all’estensione dell’area ischemica (un’area ischemica vasta determina un marcato deficit di
contrazione), o anche essere la conseguenza di aritmie o della disfunzione valvolare mitralica provocata
dall’infarto. Le manifestazioni cliniche dell’insufficienza ventricolare sinistra consistono in dispnea, tachicardia
sinusale, comparsa di terzo tono e di rantoli polmonari inizialmente localizzati alle basi. L’esame obiettivo
consente di classificare la gravità dell’insufficienza ventricolare utilizzando le classi di Killip: la classe 1 si
caratterizza per l’assenza di rumori umidi polmonari, la classe 2 per la presenza di rantoli in meno del 50% dei
campi polmonari, nella classe 3 i rantoli si ascoltano in più del 50% dei campi polmonari, e i pazienti in classe 4
presentano il quadro dello shock cardiogeno (vedi Capitolo 22), caratterizzato da ipoperfusione generalizzata: il
soggetto ha una pressione sistolica <90 mmHg, oligo-anuria (diuresi <20 ml/ora), agitazione psico-motoria,
tachicardia sinusale, pallore, sudorazione e cianosi.

Rottura del cuore


Questa complicanza dell’infarto acuto può interessare la parete libera del ventricolo sinistro, il setto
interventricolare o i muscoli papillari. In genere si verifica nelle prime 24 ore dall’esordio dell’infarto, ma può
avvenire anche a distanza di giorni, ed è più frequente nelle donne anziane con infarto anteriore. La rottura
della parete libera provoca un emopericardio con tamponamento cardiaco (vedi Capitolo 32). Clinicamente
esordisce con dolore toracico, shock cardiogeno e dissociazione elettromeccanica (persistenza per qualche
minuto di un’attività elettrica ordinata e regolare in assenza di attività meccanica del cuore). Non risponde alle

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misure di rianimazione cardiopolmonare, e la mortalità è quasi del 100%. Raramente la rottura può
determinare uno pseudoaneurisma, quando si manifesta non un emopericardio massivo ma uno stillicidio
ematico nel cavo pericardico, con tendenza all’autolimitazione.
La rottura del setto interventricolare è generalmente apicale ed avviene in corso di infarto antero-settale o
infero-posteriore; il difetto acquisito del setto interventricolare provoca, così come accade nelle forme
congenite, uno shunt sinistro-destro, poiché la pressione è maggiore nel cuore sinistro. Questa condizione
provoca la comparsa di un soffio mesocardico rude accompagnato da fremito, dispnea e rapida evoluzione verso
l’edema polmonare e lo shock. L’ecocardiogramma color Doppler consente di riconoscere rapidamente la
perforazione settale (ECO 30). La rottura totale o parziale di un muscolo papillare determina una grave
insufficienza mitralica acuta, rivelata da un soffio olosistolico puntale irradiato all'ascella (vedi Capitolo 15). Si
manifesta tipicamente come un peggioramento improvviso del quadro, spesso con edema polmonare e shock. A
parte la rottura, anche una disfunzione ischemica del muscolo papillare può provocare un’insufficienza mitralica.

COMPLICANZE ISCHEMICHE
Il paziente con infarto miocardico acuto può andare incontro ad angina postinfartuale precoce (nuovo
ripresentarsi del dolore dopo che questo era cessato, ma senza segni biochimici o ECG di necrosi) o anche ad
estensione dell’infarto, con ulteriore incremento dei marker dopo che questi erano già in diminuzione, e
modificazioni dell’ECG tali da suggerire un’ischemia ulteriore sovrapposta al quadro infartuale (per esempio,
aumento del sopraslivellamento di ST a distanza di qualche giorno dalla fase iperacuta). Probabilmente in
questa situazione l’arteria coronaria che dopo un’occlusione transitoria si era riaperta è tornata ad occludersi,
provocando una nuova ischemia, oppure si è verificata l’occlusione di un ramo coronarico precedentemente non
interessato. Questi pazienti vanno immediatamente avviati a coronarografia ed angioplastica.

ALTRE COMPLICANZE DELL’INFARTO ACUTO


Pericardite. Nell’infarto miocardico acuto si possono riscontrare due forme di interessamento pericardico: una
è la conseguenza diretta della necrosi transmurale, dovuta a deposizione di fibrina all’interno del pericardio che
ricopre la zona infartuale, mentre l’altra dipende da una reazione autoimmune post-infartuale (pericardite di
Dressler). Nel primo caso i segni e i sintomi compaiono in 2 -6 giornata. Il paziente lamenta una ripresa del
dolore toracico, che però varia con i movimenti del torace e/o gli atti respiratori, e l’ascoltazione del cuore
mette in evidenza sfregamenti pericardici. L’ECG può mostrare un persistente sopraslivellamento del tratto ST
in più derivazioni, l’ecocardiogramma evidenzia talvolta un versamento pericardico, in genere di lieve entità. La
pericardite di Dressler si manifesta dopo 2-4 settimane dall’episodio acuto. Ai segni e sintomi sopra descritti
possono associarsi febbre e versamento pleurico.
Tromboembolia. In pazienti con infarto esteso, specialmente anteriore, l’acinesia della zona infartuata può
favorire il formarsi di un trombo intracavitario, il quale può, a sua volta, provocare un’embolia sistemica.
L’incidenza di questo evento si è drasticamente ridotta da quando si impiega la terapia anticoagulante ed
antiaggregante nei pazienti con SCA.
CENNI DI TERAPIA
Numerosi farmaci possono essere impiegati nelle Sindromi Coronariche Acute: fra questi l’ossigeno, gli
antiaggreganti piastrinici, gli anticoagulanti, i fibrinolitici, i betabloccanti, gli ACE-inibitori, i calcioantagonisti, gli
analgesici. La distinzione fra STEMI, e NSTEMI/angina instabile è di primaria importanza per il trattamento
d’emergenza. In particolare, nei pazienti con STEMI, il rapido ripristino del flusso nell'arteria occlusa, tramite
terapia fibrinolitica o mediante interventi percutanei di rivascolarizzazione coronarica è determinante per la
prognosi. Nei pazienti con NSTEMI/angina instabile, invece, la terapia fibrinolitica è controindicata.
OssigenoLa somministrazione di O2 è utile durante la fase iniziale di una SCA, in particolare nei pazienti con
STEMI.
Aspirina
Numerosi studi hanno dimostrato i potenti benefici dell’aspirina nelle SCA; il farmaco inibisce l’aggregazione
piastrinica, contrastando il meccanismo della trombosi endoluminale attraverso il blocco irreversibile della
formazione di trombossano A2.
Altri anti-aggreganti
Le tienopiridine sono farmaci antiaggreganti il cui meccanismo d’azione consiste nell’antagonizzare i recettori
dell’adenosina difosfato a livello piastrinico. L’effetto antiaggregante è irreversibile, e si realizza dopo 2-3 giorni
di terapia.
Il clopidogrel è una tienopiridina entrata solo recentemente nella pratica clinica. Il suo maggiore impiego è nei
pazienti con SCA, in associazione all’aspirina. La doppia antiaggregazione piastrinica (aspirina e clopidogrel)
riduce maggiormente gli eventi cardiovascolari rispetto alla sola aspirina.
La ticlopidina è tra le tienopiridine quella da più tempo in commercio; è usata con successo nei pazienti che non
tollerano l’aspirina.
Antagonisti del recettore GP IIb/IIIa piastrinica. Durante l’attivazione piastrinica, il recettore
glicoproteico IIb/IIIa delle piastrine subisce un cambiamento di conformazione ed aumenta la propria affinità
per il fibrinogeno, favorendo l'aggregazione piastrinica. Gli antagonisti dei recettori GP IIb/IIIa inibiscono
l'aggregazione piastrinica per diverse ore (da 4 a 8 ore).
Eparina
La terapia anticoagulante è un punto fondamentale nella terapia delle SCA: si esegue con l’eparina non
frazionata o l’eparina a basso peso molecolare. L’effetto anticoagulante dell'eparina non frazionata si esplica
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mediante il potenziamento dell’attività dell’antitrombina (conseguente all’inattivazione del fattore IIa) e
parzialmente mediante l'inattivazione del fattore Xa. Il farmaco richiede il monitoraggio dell'effetto
anticoagulante mediante la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).
L'eparina a basso peso molecolare accelera l'azione di un enzima proteolitico che inattiva i fattori Xa, IXa, e IIa.
Questo farmaco offre il vantaggio di non dover monitorare l’effetto anticoagulante.
La combinazione di eparina e terapia anti-aggregante è un cardine della terapia delle SCA in quanto riduce
significativamente gli eventi ischemici e il numero di interventi di rivascolarizzazione coronarica.
Nitrati
La nitroglicerina è un vasodilatatore ed è tra i farmaci di prima scelta nel sospetto di una sindrome coronarica
acuta, soprattutto per ridurre o far cessare il dolore toracico. La vasodilatazione venosa che essa determina
comporta un aumento del sequestro (pooling) di sangue in periferia, e quindi una riduzione del ritorno venoso
al cuore e, in definitiva, del precarico. In accordo con la legge di Laplace, la diminuzione del diametro
ventricolare riduce la tensione (stress) parietale, e anche il consumo di O2, che allo stress parietale è
direttamente correlato. La nitroglicerina ha effetti modesti sul post-carico; diminuisce, però, la pressione
arteriosa sistemica, ed anche con questo meccanismo riduce il consumo di O2.
Beta-bloccanti
I beta-bloccanti antagonizzano gli effetti delle catecolamine sui recettori beta delle membrane cellulari.
L'inibizione dei recettori beta-1 riduce la contrattilità miocardica (effetto inotropo negativo), la frequenza di
scarica dell’impulso da parte del nodo del seno (effetto cronotropo negativo) e la velocità di conduzione dello
stimolo (effetto dromotropo negativo). Queste azioni consentono una riduzione del consumo di O2 da parte del
miocardio.
ACE-Inibitori
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II sono in grado di ridurre la mortalità
nei pazienti con SCA. L'inibizione dell'enzima di conversione ha come conseguenza una diminuita
concentrazione dell’angiotensina II, la quale è il più potente costrittore delle arteriole. Per effetto del farmaco
cade il tono arteriolare, cioè si riduce il post-carico, ovvero la pressione arteriosa, con conseguente riduzione
del consumo di ossigeno. A livello cellulare, gli ACE-I antagonizzano gli effetti mitogeni esercitati
dall'angiotensina II, responsabili, dopo un infarto miocardico, di alterazioni sfavorevoli (rimodellamento
ventricolare).
Calcio-antagonisti
I calcio-antagonisti non diidropiridinici (verapamil e diltiazem) possono essere utilizzati, in assenza di
insufficienza ventricolare sinistra, nei pazienti con angina instabile/STEMI che presentino ischemia ricorrente ed
in cui è controindicato l’uso dei beta-bloccanti.
Morfina
Nei pazienti con STEMI i cui sintomi non sono alleviati dalla nitroglicerina, a scopo antidolorifico ed in assenza di
controindicazioni quali ipotensione, è consigliata la morfina.
Terapia fibrinolitica
I farmaci fibrinolitici (streptochinasi, reteplase, alteplase, tenecteplase, etc.) trasformano il plasminogeno in
plasmina, la quale degrada la fibrina e disgrega il trombo, con conseguente ricanalizzazione dell’arteria
coronarica occlusa. Il ripristino di un flusso normale varia in base alla precocità del trattamento (inizio ideale
entro 2 ore), alla risposta del paziente e al farmaco utilizzato.
Angioplastica primaria
Sebbene la trombolisi sia un trattamento semplice, rapido e consolidato, non sempre è pienamente efficace nel
ricanalizzare il vaso occluso, per cui si è diffusa l’angioplastica primaria, cioè la ricanalizzazione meccanica, con
o senza impianto di stent, del vaso responsabile dell’infarto nei pazienti con STEMI (vedi Capitolo 59).
Numerose ricerche hanno dimostrato che l’angioplastica primaria offre notevoli vantaggi rispetto alla trombolisi
in termini di eventi (mortalità, reinfarto, stroke, angina). Inoltre, maggiore è il rischio dei pazienti, maggiore è il
beneficio osservato. Gli svantaggi che l’angioplastica primaria offre rispetto alla trombolisi sono legati a
limitazioni tecnico-logistiche (non tutte le unità coronariche dispongono di una sala di emodinamica) ed
economiche (la procedura è molto più costosa del trattamento medico).

Capitolo 26
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Carmen Spaccarotella, Ciro Indolfi
DEFINIZIONE
La diagnostica strumentale della cardiopatia ischemica è basata su tutte quelle indagini che permettono di
dimostrare la presenza di un’ischemia miocardica. In questo senso l’Elettrocardiografia, l’Ecocardiografia, la
Scintigrafia miocardica, la Coronarografia, la Tomografia computerizzata, la Risonanza magnetica, La TC
coronarica, etc possono mettere in luce diversi fenomeni suggestivi o dimostrativi dell’ischemia. Nel presente
Capitolo vengono esaminati soltanto alcuni aspetti relativi a: 1) il riconoscimento della cardiopatia ischemica nei
casi in cui questa non sia accertata, ma soltanto possibile in base ai dati clinici; 2) la valutazione del rischio di
eventi maggiori (infarto miocardico, morte improvvisa) in soggetti con cardiopatia ischemica già nota. Per gli
scopi suddetti vengono impiegati test volti a provocare un’ischemia miocardica, in particolare il test ergometrico
e l’eco-stress; la scintigrafia miocardica viene trattata nel Capitolo 6.
IL TEST DA SFORZO

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E’ basato sulla registrazione dell’ECG prima a riposo e poi mentre il soggetto compie uno sforzo; l’eventuale
ischemia viene suggerita dalle modificazioni caratteristiche dell’ECG, associate o meno a sintomi, che si
verificano durante l’attività fisica. Questa indagine è in grado di identificare un’ischemia miocardica assente a
riposo e di stratificare il rischio in pazienti con angina stabile da sforzo.
Il test ergometrico viene effettuato di solito al cicloergometro o al treadmill (tappeto rotante); nel primo caso il
torace e le braccia del paziente sono relativamente stabili, permettendo di registrare una traccia
elettrocardiografica senza troppi artefatti. Il test al treadmill, tuttavia, sarebbe preferibile perchè consente di
effettuare uno sforzo più fisiologico, potendosi adattare la velocità e l’inclinazione del tappeto rotante all’agilità
del paziente. Il protocollo più utilizzato per quest’ultimo test è quello di Bruce, che prevede un aumento di
velocità e di inclinazione del tappeto ogni tre minuti.
Lo scopo dello sforzo è quello di incrementare gradualmente la frequenza cardiaca fino a raggiungere la
frequenza massimale (220 meno l’età del soggetto); in caso di test ergometrico effettuato dopo infarto
miocardico, tuttavia, viene solitamente utilizzato un protocollo sottomassimale (85% della frequenza massima
teorica). Il test è divenuto ormai pratica corrente perché utile nel predire il successivo andamento della
malattia; un test da sforzo positivo identifica il paziente ad alto rischio e rappresenta un’indicazione ad eseguire
un esame coronarografico.
I parametri più importanti deducibili dal test ergometrico sono la massima capacità di esercizio, l’entità del
sottoslivellamento o del sopraslivellamento del tratto ST, il tempo di recupero delle alterazioni
elettrocardiografiche (tempo necessario affinché le alterazioni dell’ECG indotte dallo sforzo regrediscano), il
numero di derivazioni in cui compaiono le anomalie del tratto ST, la soglia a cui compare il dolore anginoso e le
aritmie che si manifestano durante l’esercizio.
L’esercizio fisico provoca una complessa serie di eventi:

• Aumenta il ritorno venoso al cuore destro per l’azione di pompa dei muscoli delle gambe e l’aumentata
pressione negativa intratoracica nell’inspirazione profonda, con conseguente aumento della portata cardiaca).

• Aumenta la frequenza cardiaca.

• Aumenta la gittata sistolica.

• Aumenta sia la forza di contrazione miocardica (per l’aumento del ritorno venoso, cioè del precarico, in
accordo con la legge di Frank-Starling) che la contrattilità, per l’incremento delle catecolamine circolanti.
L’ischemia miocardica è dovuta ad uno squilibrio fra apporto e richiesta miocardica di ossigeno. Questa è
principalmente influenzata dalla frequenza cardiaca, dalla tensione di parete e dallo stato contrattile. In
presenza di stenosi coronariche, il flusso si mantiene costante almeno fino ad un certo grado di stenosi, grazie
al meccanismo di autoregolazione coronarica (vedi Capitolo 23). In condizioni di riposo, il flusso coronarico si
riduce drasticamente solo quando la stenosi diventa molto serrata (> 90 %), mentre una stenosi del 75% non
riduce il flusso in condizioni basali. L’esercizio fisico provoca un incremento del consumo miocardico di O2, e fa
sì che il flusso coronarico divenga insufficiente a mantenere un normale metabolismo già in presenza di una
stenosi del 50%. Per tale motivo, lo sforzo può essere utilizzato per diagnosticare una stenosi coronarica.
INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI AL TEST DA SFORZO
Il test da sforzo può essere indicato per motivi diagnostici, prognostico-valutativi o di screening.

• Indicazioni Diagnostiche:
- cardiopatia ischemica sospetta in base ai dati clinico-anamnestici;
- pazienti con angina instabile a basso rischio (12-24 ore dall’ultimo sintomo);
- pazienti con angina instabile a rischio intermedio (2-3 giorni dall’ultimo sintomo);
- diagnosi differenziale in soggetti con sintomi da sforzo quali sincope, palpitazioni o vertigini;
- aritmie ricorrenti durante lo sforzo;
- diagnosi di ipertensione precoce borderline.

• Indicazioni prognostico-valutative:

• dopo infarto miocardico acuto (alla dimissione del paziente colpito da infarto, per la stratificazione del
rischio);

• angina cronica stabile dopo rivascolarizzazione miocardica (angioplastica o by-pass aortocoronarico);

• nell’insufficienza cardiaca cronica;

• nella valutazione dell’efficacia della terapia antianginosa ed antiaritmica.

• Indicazioni per screening:

• follow-up nei pazienti con cardiopatia ischemica nota;

• maschi oltre i 40 anni con attività lavorativa ad elevata responsabilità sociale, oppure con due o più
fattori di rischio coronarico maggiore, o che intraprendono attività fisica intensa;

• ipertesi asintomatici che intraprendono attività fisica intensa;

41
• per scopi assicurativi.

Sono controindicazioni all’esecuzione di un test ergometrico:

• L’infarto miocardico acuto.

• La miocardite o pericardite acuta.

• L’angina instabile.

• Le tachicardie ventricolari o atriali osservate subito prima dell’esecuzione del test.

• Il blocco AV di secondo o terzo grado.

• La stenosi severa, già nota, del tronco comune della coronaria sinistra.

• I tumori cardiaci.

• Lo scompenso cardiaco acuto.

• La sospetta embolia polmonare.

• L’ anemia severa, le infezioni gravi, l’ipertiroidismo.

• I disturbi importanti della deambulazione.


Controindicazioni relative sono: la stenosi aortica (se di grado severo il test è controindicato, se di grado
moderato deve essere eseguito con cautela); l’ipertensione grave (il test può essere eseguito se l’ipertensione è
controllabile farmacologicamente); l’ostruzione rilevante del tratto di efflusso del ventricolo sinistro
(cardiomiopatia ipertrofica nelle sue varie forme); il marcato sottoslivellamento del tratto ST già in condizioni
basali; gli squilibri elettrolitici.
CRITERI DI INTERRUZIONE DEL TEST DA SFORZO.
Il test da sforzo deve essere interrotto quando si verifica :

• Angina ingravescente.

• Associazione del dolore con alterazioni significative del tratto ST.

• Aritmie minacciose (extrasistoli ventricolari con carattere di ripetitività (coppie) o tachicardia


ventricolare).

• Fibrillazione o flutter atriale.

• Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado.

• Riduzione della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa nonostante la prosecuzione dello sforzo
(in particolare repentina diminuzione della pressione sistolica > 10 mmHg).

• Dolore muscolo-scheletrico importante.

• Sintomi da bassa gittata (pallore, vasocostrizione e sudorazione).

• Estremo aumento della pressione arteriosa .

• Raggiungimento della frequenza cardiaca massimale (220 meno l’età).


INTERPRETAZIONE DEL TEST DA SFORZO
Il test ergometrico viene interpretato in relazione a parametri clinici e strumentali. I parametri clinici sono i
sintomi (dolore toracico, dispnea, sincope) e i segni (pallore, cianosi, terzo tono, rantoli) dell’ischemia
miocardica da sforzo. Altri parametri importanti sono la capacità funzionale, cioè la capacità massima di
compiere lavoro muscolare, la risposta cronotropa, espressa dall’incremento della frequenza cardiaca
correlato allo sforzo, la risposta pressoria, e il doppio prodotto, rappresentato dal prodotto della frequenza
cardiaca per la pressione arteriosa sistolica.
L’analisi dell’elettrocardiogramma si concentra sulle alterazioni del tratto ST. Sono indicative di ischemia le
seguenti alterazioni:

• Il sottoslivellamento del tratto ST. Indica positività della prova da sforzo un sottoslivellamento
orizzontale del tratto ST > 1mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in almeno tre complessi consecutivi (Figura
1B). Il sottoslivellamento discendente (Figura 1C) è un indicatore più netto di positività, mentre il
sottoslivellamento ascendente (Figura 1D, Figura 2) viene considerato diagnostico di ischemia in caso di
depressione persistente a 80 msec.

• Il sopraslivellamento del tratto ST è diagnostico se > 1 mm (0.1 mV) 80 msec dopo il punto J in almeno
tre complessi consecutivi (Figura 1E).

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L’ECO-STRESS
L’ecocardiografia da stress è una metodica alternativa al tradizionale ECG da sforzo. Il principio alla base è che
l’ischemia miocardica altera l’attività meccanica del cuore: il paragone fra la cinetica ventricolare in condizioni
basali (Figura 3) e quella osservata durante stress può suggerire la presenza di una stenosi coronarica, se lo
stress si accompagna a un peggioramento contrattile (Figura 4). Lo stress può essere fisico (in genere
effettuato al cicloergometro) o farmacologico; in questo caso è possibile impiegare farmaci inotropi come la
dobutamina, che aumenta il consumo miocardico di ossigeno attraverso l’incremento della frequenza e della
contrattilità, o farmaci vasodilatatori come il dipiridamolo e l’adenosina, che aumentano la perfusione dei tessuti
irrorati da coronarie sane e riducono la perfusione dei territori irrorati da coronarie stenotiche: un fenomeno
definito “furto coronarico”.
L’eco-stress trova indicazione soprattutto nei pazienti con alterazioni dell’ECG a riposo, (blocco di branca
sinistra, sottoslivellamento del tratto ST>1mm, ritmo da pacemaker o sindrome di Wolff-Parkinson-White) e in
quelli con ECG da sforzo non dirimente.
LA TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA MULTISTRATO
È una metodica non invasiva per la diagnosi di coronaropatia che va rapidamente estendendosi come indicazioni
cliniche. Un’applicazione emergente della TC è la valutazione del paziente con dolore toracico, in particolare
nella diagnosi differenziale tra sindrome coronarica acuta, dissezione aortica e trombo-embolia polmonare,
nonché nella distinzione di queste dalle malattie pleuriche o polmonari. La TC è in grado di identificare le
placche coronariche, specialmente quelle calcifiche, e di valutarne la morfologia; in caso di occlusioni
coronariche croniche, può dare informazioni sulla lunghezza dell’occlusione, e sulla presenza di calcificazioni.
CARATTERISTICHE TECNICHE
La “sfida” nella TC è rappresentata essenzialmente dalle dimensioni delle arterie coronarie (2-4 mm), dal loro
decorso complesso, tortuoso, e soprattutto, dal loro continuo movimento.
Requisiti fondamentali ed imprescindibili di una metodica diagnostica non invasiva nello studio del circolo
coronarico sono l’elevata risoluzione spaziale e temporale, l’elevata velocità di esecuzione, tale da consentire
l’acquisizione dei dati durante una singola apnea e ridurre così gli artefatti da movimenti respiratori, e la
corretta sincronizzazione delle immagini ricostruite con il ciclo cardiaco.
Nel caso di frequenze cardiache superiori a 65 battiti per minuto, è possibile impiegare algoritmi multi-
segmentali, ottenendo i dati necessari per la ricostruzione delle immagini da cicli cardiaci contigui e non da un
singolo ciclo.
E’ consigliabile, pertanto, studiare pazienti con frequenza cardiaca <65, impiegando in caso di frequenze
superiori ed in assenza di controindicazioni farmaci ß-bloccanti, somministrabili per os 45-60 minuti prima
dell’esame TC o per via endovenosa poco prima dell’acquisizione TC.
LIMITI ATTUALI
Le aritmie, la capacità di apnea del paziente ed il tempo necessario per il post-processing e l’adeguata
valutazione delle immagini costituiscono, sino ad ora, le principali limitazioni della TC coronarica.
A tali limitazioni vanno aggiunte quelle che riguardano la valutazione del lume coronarico in caso di marcata
ateromasia calcifica, e la valutazione della pervietà/stenosi dei bypass e delle loro anastomosi distali in caso di
elevato numero di clip chirurgiche lungo il decorso dei graft arteriosi; la valutazione del lume degli stent è
invece legata in parte alle loro dimensioni: è difficile analizzare stent con diametro inferiore ai 3 mm, come
accade per la maggior parte di quelli impiantati in segmenti coronarici non prossimali .
INDICAZIONI CLINICHE
In attesa delle imminenti innovazioni, è possibile ipotizzare per la TC un ruolo diagnostico concreto come:
- alternativa all’angiografia in pazienti con precedente stress-test equivoco;
- alternativa a stress-test o all’angiografia in pazienti con rischio basso-intermedio di malattia ischemica;
- follow-up in individui con sintomatologia atipica e precedentemente sottoposti ad intervento chirurgico di
rivascolarizzazione miocardica per lo studio dei by-pass;
- definizione delle anomalie coronariche.
Lo studio dei by-pass aortocoronarici (Figura 5) rappresenta attualmente la più indiscussa applicazione della
tomografia assiale computerizzata cardiaca.

Sezione VII. Cardiomiopatie


Capitolo 27
DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
Gianfranco Sinagra, Gastone Sabbadini, Fulvio Camerini
INTRODUZIONE
Il problema riguardante la definizione e la classificazione delle cardiomiopatie (CMP) rappresenta uno dei punti
maggiormente controversi nell’ambito della cardiologia.
L’introduzione nel linguaggio medico del termine “Cardiomiopatie” (= “Malattie del Muscolo Cardiaco”) risale a
circa mezzo secolo fa, ma è solo nel 1980 che venne pubblicato – da parte di un gruppo di esperti nominato
dalla World Health Organization e dalla International Society and Federation of Cardiology (WHO/ISFC) – il
43
primo documento ufficiale in tema di definizione e classificazione delle CMP. In quel documento, le CMP
venivano definite come malattie del muscolo cardiaco “da causa sconosciuta”; la loro natura “idiopatica” ne
rappresentava, pertanto, uno dei caratteri distintivi fondamentali da altre malattie cardiache ad eziopatogenesi
nota quali le cardiopatie ischemica, ipertensiva, valvolare, ecc.
Tuttavia, i progressi compiuti dalla ricerca – soprattutto nel campo della genetica – e la sempre più ampia
diffusione di nuove metodiche d’indagine non invasive, in particolare l’ecocardiografia, hanno condotto negli
anni successivi ad un significativo incremento delle conoscenze sulle CMP, rendendo inadeguato il documento
del 1980. Pertanto, nel 1995 la WHO e la ISFC hanno redatto congiuntamente un nuovo report che tuttora
costituisce il documento di riferimento in materia di definizione e classificazione delle CMP (Tabella I).
Gli aspetti salienti di tale documento sono:
1) la nuova definizione delle CMP come Malattie del Muscolo Cardiaco “associate a disfunzione cardiaca” sia
sistolica che diastolica. La precedente espressione “da causa sconosciuta” veniva soppressa, essendo divenuta
nel frattempo impropria alla luce delle nuove acquisizioni eziopatogenetiche;
2) la sottoclassificazione delle CMP in 4 tipi o forme principali: la CMP dilatativa (CMPD), la CMP ipertrofica
(CMPI), la CMP restrittiva (CMPR) e la CMP/displasia aritmogena del ventricolo destro (CMP/DAVD).
L’importanza del primo punto risiede nell’esplicito riconoscimento che, accanto ai casi “idiopatici” di CMP, ne
esistono altri in cui è viceversa possibile identificare la causa della malattia (ad esempio, nella quasi totalità dei
casi di CMPI ed in circa un terzo dei casi di CMPD è oggi documentabile un’eziologia genetica).
L’importanza del secondo punto è dovuta invece al fatto che la sottoclassificazione delle CMP viene operata sulla
base di quadri morfo-funzionali di semplice riconoscimento (in tal senso, un ruolo fondamentale è svolto
dall’indagine ecocardiografica), quali la dilatazione/ipocinesia ventricolare sinistra (CMPD), l’ipertrofia
ventricolare sinistra (CMPI), la severa compromissione di tipo “restrittivo” del riempimento diastolico (CMPR), il
prevalente coinvolgimento del ventricolo destro associato a spiccata aritmogenicità (CM/DAVD). Tale approccio
classificativo si rivela di grande utilità nella pratica clinica perché richiama immediatamente gli aspetti essenziali
e caratteristici di ciascuna CMP, orientando il cardiologo verso la corretta diagnosi e l’impiego appropriato delle
strategie terapeutiche attualmente disponibili.
Restano indubbiamente margini di incertezza classificativa che riguardano disordini aritmogeni “isolati” dovuti
ad alterazioni di funzione dei canali ionici o forme con interessamento miocardico ma difficilmente iscrivibili nei
4 gruppi principali come il “miocardio non compatto”, la “cardiomiopatia peripartum” e la “malattia tako-tsubo”.
A differenza di quanto proposto nel documento del 1995 della WHO/ISFC, non andrebbero invece utilizzati
termini fuorvianti come “cardiomiopatia ischemica”, “cardiomiopatia valvolare” e “cardiomiopatia ipertensiva”.
(Tabella I)

Capitolo 29
CARDIOMIOPATIA DILATATIVA
Gianfranco Sinagra, Gastone Sabbadini, Andrea Di Lenarda
DEFINIZIONE
La cardiomiopatia dilatativa (CMPD) viene definita come “Malattia del Muscolo Cardiaco caratterizzata da
dilatazione e ridotta contrattilità del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli” e rappresenta – assieme alle
forme ipertrofica, restrittiva ed alla displasia aritmogena del ventricolo destro – uno dei quattro sottotipi
principali di Cardiomiopatia.
EPIDEMIOLOGIA
La prevalenza della CMPD nella popolazione generale è stimata essere di circa 1 caso ogni 2.500 abitanti e
l’incidenza pari a 4-8 nuovi casi/100.000 individui/anno. Tuttavia, la sua reale frequenza è certamente
superiore, considerando che la maggior parte dei soggetti ancora asintomatici ma già con le “stimmate” della
malattia (dilatazione e disfunzione ventricolare sinistra) non vengono identificati sino a che non compaiono i
primi sintomi e segni riferibili a scompenso cardiaco o a turbe del ritmo e della conduzione.
ANATOMIA PATOLOGICA
Il fondamentale reperto anatomo-patologico macroscopico della CMPD è rappresentato dalla più o meno
cospicua dilatazione di una od entrambe le camere ventricolari; anche gli atri, specialmente nelle fasi avanzate
della malattia, sono dilatati (Patologia 30).
La progressiva dilatazione delle camere cardiache associata all’insufficienza contrattile del miocardio
comportano fenomeni di stasi che facilitano la formazione di trombi endocavitari, di riscontro non infrequente in
sede autoptica e documentabili prevalentemente a carico delle sezioni cardiache di sinistra(Patologia 31).
La dilatazione delle camere cardiache e l’ipocinesia delle loro pareti frequentemente concorrono anche a
determinare l’allargamento degli osti atrio-ventricolari e lo stiramento delle corde tendinee da diastasi dei
muscoli papillari, con conseguente insufficienza valvolare “funzionale” mitralica e/o tricuspidale.
Per definizione, il circolo coronarico appare angiograficamente indenne o privo di stenosi “critiche” a carico dei
grossi vasi epicardici.
Il reperto isto-morfologico è aspecifico, le alterazioni principali essendo rappresentate da degenerazione
miocellulare e diminuzione del numero delle miocellule, ipertrofia dei miociti residui, fibrosi sostitutiva ed
interstiziale, infiltrati flogistici di tipo linfo-istiocitario in genere sparsi e presenti nell’interstizio.
EZIOPATOGENESI

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Accanto ai casi “idiopatici” di CMPD, ve ne sono altri per i quali è possibile identificare con precisione la causa.
Come per le altre forme di cardiomiopatia, anche per la CMPD i maggiori progressi in termini di conoscenze
eziopatogenetiche riguardano il campo della genetica. A differenza di quanto si riteneva in passato, le forme
familiari di CMPD sono piuttosto frequenti (circa 1/3 dei casi). Le diverse modalità di trasmissione ereditaria
(autosomica dominante, autosomica recessiva, legata al cromosoma X) e di presentazione clinica (in relazione
al grado di penetranza, all’età di insorgenza, all’interessamento isolato o meno del miocardio, ecc) della CMPD
familiare indicano l’esistenza di una marcata eterogeneità genotipica e fenotipica. L'analisi del tipo di
trasmissione genetica, del fenotipo e, quando disponibili, dei dati di genetica molecolare ha importanza non solo
conoscitiva ma anche clinica perché le differenti forme possono non solo avere differente quadro clinico ma
anche differente prognosi e differente rischio di malattia per i familiari.
Fattori infettivi/immunitari potrebbero rivestire un ruolo importante nel determinismo della CMPD, anche se i
meccanismi con cui in questo caso si realizza il danno miocardico non sono del tutto chiariti. I virus possono
indurre un effetto citolitico diretto correlato alla loro virulenza come pure attivare una reazione autoimmune
secondaria a “mimetismo” molecolare tra epitopi virali e costituenti normali del miocardio ad essi simili.
QUADRO CLINICO
La CMPD può manifestarsi in pazienti di tutte le età, ma nella maggior parte dei casi l’esordio avviene tra i 20
ed i 50 anni. La malattia colpisce prevalentemente il sesso maschile, con un rapporto maschi/femmine di circa
3:1.
Dal punto di vista clinico, la CMPD si manifesta più frequentemente con scompenso cardiaco od aritmie
ventricolari o sopraventricolari. In oltre il 50% dei pazienti, la presentazione clinica è rappresentata da un
quadro di scompenso cardiaco sinistro; in una minore percentuale di casi, possono essere prevalenti i segni di
scompenso destro.
Le aritmie sono un’evenienza frequente nella CMPD e non di rado costituiscono le prime manifestazioni cliniche;
tuttavia, solo raramente sincope e morte improvvisa rappresentano l'esordio della malattia.
Un dolore toracico, per lo più da sforzo e talora con le caratteristiche di un’angina, rappresenta il sintomo
principale d’esordio della CMPD nel 10-20% dei casi; in questi pazienti, è stata dimostrata una minore riserva
coronarica.
Nel 2-4% dei casi, usualmente con avanzata compromissione della funzione ventricolare e marcata
cardiomegalia, la manifestazione clinica iniziale è costituita da un episodio embolico sistemico o
polmonare(Patologia 32).
Talvolta, il sospetto di CMPD viene posto a paziente asintomatico. Si tratta di casi scoperti fortuitamente in
occasione di una visita medica (ad esempio, per riscontro di un soffio cardiaco) o di un’indagine strumentale (ad
esempio, per il riscontro di blocco di branca sinistra all’elettrocardiogramma o di cardiomegalia alla radiografia
del torace) effettuate per altri motivi.
DIAGNOSI
Di fronte ad una presentazione clinica suggestiva per CMPD, è necessario integrare i dati anamnestici e clinici
con le opportune indagini strumentali e di laboratorio.
Elettrocardiogramma. La tachicardia sinusale è un dato di frequente riscontro all’ECG standard. Possono
essere presenti anche turbe della conduzione atrio-ventricolare ed intra-ventricolare, in particolare il blocco di
branca sinistra (vedi Capitolo 3), e anche onde Q di “pseudo-necrosi” in sede anteriore, in associazione con
estesa fibrosi di questa regione. Anche le alterazioni della ripolarizzazione sono di frequente riscontro, come
pure l’intero spettro delle aritmie sopraventricolari e ventricolari.
Radiogramma toracico. La cardiomegalia (rapporto cardio-toracico > 0.5) è di comune riscontro, come pure i
segni di redistribuzione a carico del circolo polmonare. Congestione interstiziale ed alveolare sono spesso
documentabili nelle forme più avanzate.
Ecocardiogramma. L’anamnesi, l’esame obiettivo, l’ECG e la radiografia del torace non sono in grado di
fornire elementi specifici che consentano con sicurezza una diagnosi di CMPD, la quale richiede la presenza di
alcuni criteri evidenziabili solamente con l’esecuzione di un ecocardiogramma.
La CMPD è classicamente caratterizzata, da un punto di vista ecocardiografico, dalla presenza di una dilatazione
globale del ventricolo sinistro associata a diffuse alterazioni della cinetica parietale con ridotta funzione di
pompa (frazione di eiezione < 45%). Nei casi in fase avanzata, il ventricolo sinistro, oltre che essere di volume
notevolmente aumentato, assume una geometria caratterizzata da una morfologia più globosa e quindi meno
ellissoidale che di norma. L’ecocardiogramma è anche in grado di documentare eventuali asincronie nella
contrazione inter- ed intra-ventricolare (conseguenti a disturbi di conduzione, in particolare il blocco di branca
sinistra), che possono contribuire a peggiorare la funzione di pompa cardiaca.
Un’insufficienza mitralica “funzionale”, cioè in assenza di alterazioni strutturali dei lembi, è un reperto frequente
nella CMPD, e l’ecocardiogramma rappresenta l’indagine di elezione per confermarne la presenza e
quantificarne la rilevanza emodinamica.
Metodiche invasive. La coronarografia rimane un’indagine di fondamentale importanza per la diagnosi
differenziale tra CMPD e cardiopatia ischemica in fase dilatativo-ipocinetica. E’ indicata soprattutto nei pazienti
di sesso maschile ed età > 35 anni, con uno o più fattori di rischio coronarico e/o indicatori clinico-strumentali
suggestivi di coronaropatia (angina, alterazioni segmentarie della cinetica ventricolare all’ecocardiogramma,
ischemia miocardica alla scintigrafia miocardica od all’ecocardiogramma da stress).
Il cateterismo cardiaco consente uno studio emodinamico dettagliato con la misurazione delle pressioni di
riempimento ventricolare e della portata cardiaca, e mantiene un ruolo importante nella valutazione della
gravità e nella stratificazione prognostica dei pazienti con CMPD.
45
DIAGNOSI DI CMPD FAMILIARE
Lo studio di una famiglia con CMPD si basa su un’accurata costruzione dell’albero genealogico e della storia
familiare (volta ad individuare il possibile pattern di trasmissione della malattia) e sullo screening clinico-
strumentale (ECG, ecocardiogramma) di tutti i parenti di primo grado (genitori, fratelli/sorelle, figli) del
probando (primo individuo affetto di una famiglia che giunge all’osservazione). La valutazione clinico-
strumentale andrebbe ripetuta periodicamente non solo nei familiari affetti anche in quelli sani per escludere
un’evoluzione tardiva della malattia dovuta alla bassa penetranza.
La CMPD viene definita familiare: 1) in presenza di due o più individui affetti in una famiglia o 2) in presenza di
un parente di primo grado di un paziente con CMPD che abbia avuto una morte improvvisa, documentata ed
inaspettata, ad una età inferiore di 35 anni.
PROGNOSI
La prognosi della CMPD è caratterizzata da una elevata mortalità (all’inizio degli anni ’80 era stimata essere del
50% a 2 anni dalla diagnosi), risultando in linea di massima tanto peggiore quanto maggiori sono le alterazioni
morfo-funzionali a carico del ventricolo sinistro (marcata dilatazione, bassa frazione di eiezione) e quanto più
severi sono i sintomi (avanzata classe NYHA). Studi recenti hanno tuttavia dimostrato che una diagnosi precoce
ed un altrettanto precoce impiego di farmaci efficaci come gli ACE-inibitori ed i betabloccanti possono
significativamente contribuire a modificare favorevolmente la storia naturale dei pazienti con CMPD
(sopravvivenza libera da trapianto cardiaco del 60% a 10 anni dalla diagnosi).
CENNI DI TERAPIA
Non sono attualmente disponibili terapie specifiche per la CMPD. Gli obiettivi principali del trattamento
consistono nel limitare la progressione dello scompenso cardiaco e nel controllare le aritmie. Tra le misure
generali sono incluse l’educazione del paziente, la restrizione dell’apporto di sale e fluidi con la dieta con
limitazione dell’introito alcolico, il controllo del peso corporeo e l’esecuzione di un moderato esercizio fisico
aerobico.
Terapia medica. La terapia medica si avvale degli agenti farmacologici comunemente impiegati nel
trattamento del modello dilatativo-ipocinetico di scompenso cardiaco. Fra questi, i più importanti sono gli ACE-
inibitori, gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina (sartani), i betabloccanti, i diuretici tiazidici e/o dell’ansa,
gli antagonisti recettoriali dell’aldosterone.
Gli ACE-inibitori ed i betabloccanti sono efficaci nei pazienti con scompenso cardiaco da lieve a severo (NYHA II-
IV); gli ACE-inibitori lo sono anche in quelli con disfunzione ventricolare ancora in fase asintomatica (classe
NYHA I). Nei casi in cui vi sia intolleranza agli ACE-inibitori, appare giustificato l’impiego dei sartani.
I diuretici tiazidici e/o dell’ansa vanno impiegati con l’obiettivo di controllare il fenomeno della ritenzione idro-
salina, modulando le dosi in funzione del grado di congestione polmonare e periferica. Gli antagonisti
recettoriali dell’aldosterone sono indicati solo nello scompenso cardiaco moderato-severo.
La digitale è utile per il controllo della frequenza ventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale e in quelli in
ritmo sinusale con scompenso persistente nonostante la terapia con antagonisti neuro-ormonali e diuretici.
Nelle fasi avanzate della malattia possono essere impiegati farmaci inotropi per via endovenosa,
particolarmente la dobutamina (farmaco simpaticomimetico con effetto predominante beta1-agonista) o gli
inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone ed enoximone) che sono allo stesso tempo inotropi e
vasodilatatori. Dati recenti suggeriscono l’efficacia del levosimendan, un farmaco sensibilizzatore al calcio con
proprietà anche di vasodilatazione.
Il trattamento anticoagulante, volto a prevenire l’embolia polmonare o sistemica, viene raccomandato nei
pazienti con fibrillazione atriale o in quelli a ritmo sinusale ma con trombosi endocavitaria e/o pregressa
embolia, e anche nei soggetti con marcata dilatazione ventricolare e frazione di eiezione < 20-25%.
Terapia meccanica. L’impiego di “device” meccanici nel trattamento dei pazienti con CMPD, sia per quanto
riguarda la prevenzione della morte improvvisa (defibrillatore impiantabile) che per il ripristino della sincronia
della contrazione cardiaca (terapia di resincronizzazione cardiaca mediante pace-maker biventricolare), trova
indicazione in selezionati sottogruppi di pazienti.
Assistenza ventricolare meccanica e cardiochirurgia. Sono state proposte procedure chirurgiche
complementari alla sostituzione cardiaca, nell’ottica di “ponte al trapianto” od a questo alternative. In pazienti
selezionati, è possibile limitare la progressione della malattia correggendo l’insufficienza mitralica mediante
valvuloanuloplastica.
Nel corso di episodi di severa riacutizzazione della malattia oppure nei pazienti in attesa di trapianto, giunti allo
stadio terminale dello scompenso cardiaco, è possibile utilizzare dispositivi meccanici che sostituiscono
temporaneamente la funzione di pompa del cuore (assistenza ventricolare meccanica). L’assistenza ventricolare
meccanica consente il ripristino di un’emodinamica normale e di una perfusione tissutale adeguata sostituendo
la funzione di pompa del cuore con dispositivi meccanici di vario tipo. Sono in corso di valutazione nuove
prospettive per un’assistenza meccanica a lungo termine potenzialmente alternativa alla sostituzione cardiaca.
Trapianto cardiaco. La sostituzione cardiaca con organo di un donatore compatibile rimane allo stato attuale
la soluzione più efficace per i pazienti con scompenso cardiaco severo, refrattario ad ogni forma di terapia
medica (vedi Capitolo 66). La sopravvivenza ad 1 anno, 5 anni e 10 anni si è attestata rispettivamente intorno
all’80, 68 e 56%. Il problema maggiore è costituito dalla carenza di donazioni.

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Capitolo 30
CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA
Gianfranco Sinagra, Gastone Sabbadini, Rossana Bussani, Andrea Perkan
DEFINIZIONE
Le cardiomiopatie restrittive (CMPR) sono un gruppo eterogeneo di malattie del muscolo cardiaco accomunate
dal fatto che il ventricolo sinistro (o, più di rado, entrambi i ventricoli) presenta(no) un pattern di riempimento
diastolico di tipo restrittivo con volume diastolico generalmente ridotto, pareti incostantemente aumentate di
spessore e funzione sistolica normale o modicamente ridotta. L’espressione “pattern restrittivo” indica che
durante la diastole vi è un ostacolo al riempimento del ventricolo, il quale non riesce ad accogliere il sangue
perché le sue pareti sono rigide e poco distensibili. Di conseguenza, la pressione diastolica ventricolare aumenta
e tale incremento si riflette a monte per cui si manifesta ipertensione anche nell’atrio, nelle vene tributarie
dell’atrio, nei capillari, ecc.
Il termine CMPR deve essere riservato esclusivamente a quelle patologie cardiache in cui il pattern restrittivo
costituisce l'elemento caratterizzante il quadro fisiopatologico.
EZIOPATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA
Esistono forme primitive e secondarie di CMPR. Tra le prime vanno incluse la cosiddetta CMPR idiopatica
(talvolta familiare con trasmissione di tipo autosomico dominante), la sindrome di Löffler e la fibrosi
endomiocardica. Le forme secondarie comprendono le CMPR infiltrative (amiloidosi, sarcoidosi, ecc) e quelle da
accumulo (emocromatosi, ecc).
Ognuna di queste condizioni presenta specifici quadri istopatologici. Tuttavia, in linea generale, il reperto
macroscopico è quello di un cuore con atri marcatamente dilatati e spesso sede di trombi, mentre i ventricoli
appaiono grossolanamente normali(Patologia 33).
QUADRO CLINICO
Nella maggior parte dei casi, le prime manifestazioni cliniche sono rappresentate da sintomi e segni di
scompenso cardiaco quali ridotta tolleranza allo sforzo, astenia, dispnea da sforzo, dispnea parossistica
notturna ed ortopnea, edemi declivi ed ascite. La comparsa di fibrillazione atriale è un evento frequente nei
soggetti con forme idiopatiche o secondarie ad amiloidosi; circa un terzo dei pazienti può presentare episodi
tromboembolici. Nonostante la relativamente bassa frequenza di aritmie minacciose (blocco atrio-ventricolare di
III grado o tachicardia ventricolare), la morte improvvisa rappresenta comunque un evento possibile.
L'esame obiettivo consente di rilevare valori di pressione arteriosa normali o ridotti con tendenza all'ipotensione
ortostatica in una significativa percentuale di pazienti. E' spesso presente tachicardia a riposo. Il I ed il II tono
sono in genere normali, ma si ascoltano spesso un III e/o un IV tono. E' possibile rilevare un soffio olosistolico
da rigurgito mitralico o tricuspidale. Particolarmente nelle fasi avanzate, il fegato si presenta aumentato di
volume e le vene giugulari sono distese.
DATI DI LABORATORIO E STRUMENTALI
In generale, nelle CMPR idiopatiche non sono presenti significative alterazioni dei parametri ematochimici. Il
riscontro di indici di flogosi alterati e di ipereosinofilia orienta verso un’endocardite di Löffler. Nelle forme da
amiloidosi possono essere presenti diverse alterazioni quali anemia, leucocitosi, elevazione della velocità di
eritrosedimentazione e della proteina C-reattiva, ipofibrinogenemia, iposideremia, monoclonalità
all’immunoelettroforesi proteica o segni di compromissione della funzione renale ed epatica.
La radiografia del torace può mettere in evidenza un aumento delle dimensioni dell’ombra cardiaca, segni di
congestione interstiziale od alveolare e versamento pleurico.
Le possibili anomalie elettrocardiografiche includono i bassi voltaggi dei complessi QRS nelle derivazioni
periferiche, le onde Q di “pseudonecrosi” nelle derivazioni antero-settali, il sottolivellamento del tratto ST; sono
frequentemente descritti anche segni di ingrandimento atriale (ECG 47), di ipertrofia ventricolare sinistra ed
aritmie di vario tipo. Nei pazienti con amiloidosi, le alterazioni del sistema di conduzione non sembrano
particolarmente frequenti, mentre in quelli con CMPR idiopatica sono spesso documentabili blocchi atrio-
ventricolari ed intra-ventricolari.
L’ecocardiogramma è l’indagine diagnostica cardine, mediante la quale è possibile evidenziare un ventricolo
sinistro non ingrandito, con spessori parietali normali o solo lievemente aumentati e con funzione di pompa
normale o quasi. L'ispessimento e l’aspetto granulare delle pareti del ventricolo sinistro ed in particolare del
setto interventricolare ("a vetro smerigliato") è caratteristico delle forme amiloidosiche. Il ventricolo destro può
presentarsi dilatato, specie nei casi con ipertensione polmonare. E’ pressoché costantemente documentabile
una dilatazione biatriale. Le valvole atrio-ventricolari appaiono frequentemente ispessite, e spesso si associa un
rigurgito mitralico e/o tricuspidale. Lo studio del riempimento ventricolare sinistro mediante analisi Doppler del
flusso a livello della valvola mitrale documenta un pattern di tipo “restrittivo” (ECO Figura45).
L’ecocardiogramma transesofageo può essere utile per ricercare in modo più accurato l’eventuale presenza di
trombi endocavitari.
Sebbene l'integrazione degli dati ottenibili dalla valutazione clinica e dagli esami strumentali non invasivi
consenta nella maggior parte dei casi di porre correttamente la diagnosi, il cateterismo cardiaco e la biopsia
endomiocardica conservano un ruolo importante nello studio della CMPR.
In corso di cateterismo cardiaco, l’aspetto emodinamico caratteristico è il “segno della radice quadrata” (“dip
and plateau”), che si apprezza nella curva della pressione protodiastolica ventricolare ed è dovuto ad una ripida
47
discesa della pressione ventricolare all’inizio della diastole seguita da un brusco incremento e da un plateau in
protodiastole. La pressione sistolica e la pressione di riempimento ventricolare destro possono essere elevate.
Le pressioni di riempimento nelle sezioni di sinistra sono usualmente maggiori di 5 mmHg rispetto alle sezioni di
destra, e la pressione capillare polmonare (“pressione di incuneamento”) è in genere elevata.
La biopsia endomiocardica è particolarmente utile nella differenziazione istologica, immunoistichimica ed
ultrastrutturale delle diverse CMPR.
Nelle forme idiopatiche, i reperti sono sostanzialmente aspecifici con ipertrofia cellulare e fibrosi interstiziale in
assenza, tranne che per quel che riguarda la sindrome di Loffler, di infiltrati cellulari.
La presenza di amiloide nel miocardio è confermata dalla positività per il rosso Congo, che conferisce al tessuto
una tipica birifrangenza all'esame con luce polarizzata. L'indagine immunoistochimica consente di differenziare i
vari tipi di amiloide (catene leggere immunoglobuliniche in corso di mieloma, transitiretina, lisozima, beta2
microglobulina, fattori natriuretici).
La biopsia endomiocardica consente inoltre di definire la causa di altre forme meno frequenti di CMPR da
accumulo miocardico. L’accumulo di ferro intramiocardico è facilmente evidenziabile con la colorazione di
Pearls; nella sindrome di Löffler, la biopsia endomiocardica evidenzia un quadro di marcata infiltrazione
eosinofila dell’endocardio e del miocardio; nella fibrosi endomiocardica è dimostrabile la presenza di ampie
deposizioni di tessuto collageno e di connettivo che interessano l’endocardio, il subendocardio ed il miocardio.
Studi scintigrafici mirati o metodiche di risonanza magnetica cardiaca con gadolinio possono contribuire alla
diagnosi e caratterizzazione di alcune di queste forme
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La CMPR presenta spesso aspetti clinici indistinguibili dalla pericardite costrittiva, con problemi di diagnosi
differenziale difficili da risolvere (vedi Capitolo 32). Una storia di pericardite acuta, pregressa infezione
tubercolare, trauma toracico, intervento cardiochirurgico o terapia radiante del mediastino può orientare verso
la diagnosi di pericardite costrittiva. All’indagine invasiva, il rilievo di una pressione telediastolica del ventricolo
sinistro inferiore di almeno 5 mmHg rispetto alla pressione telediastolica del ventricolo destro, di una pressione
sistolica del ventricolo destro 50 mmHg ed di un rapporto pressione telediastolica/pressione sistolica del
ventricolo destro 0.33 orienta verso una pericardite costrittiva.
La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica sono in grado di fornire informazioni più complete su
eventuali alterazioni del pericardio e sulla struttura della parete miocardica. Anche la biopsia endomiocardica
può essere di ausilio nella differenziazione della CMPR dalla pericardite costrittiva, particolarmente nei casi in
cui è possibile riscontare un’infiltrazione miocardica.
CENNI DI TERAPIA
In generale, la terapia farmacologica delle CMPR si avvale dei diuretici per una terapia sintomatica della
congestione secondaria allo scompenso cardiaco diastolico. Il dosaggio dei diuretici deve essere stabilito con
cautela, per evitare una sindrome da bassa portata conseguente ad eccessiva riduzione del precarico. Nei
pazienti affetti da amiloidosi cardiaca devono essere evitati la digitale e i calcio-antagonisti in quanto questi
farmaci possono causare fenomeni tossici anche con dosaggi generalmente ritenuti terapeutici.
In caso di fibrillazione atriale, è necessario tentare di ristabilire il ritmo sinusale perché l’assenza del contributo
atriale al riempimento ventricolare comporta un sostanziale peggioramento della disfunzione diastolica. A
questo scopo, sono indicati sia la cardioversione elettrica che quella farmacologica mediante l’impiego di agenti
antiaritmici, in particolare l’amiodarone. In casi di difetti di conduzione atrio-ventricolare di grado avanzato può
rendersi necessario l’impianto di un pace-maker.
Il trattamento anticoagulante orale appare indicato nei pazienti con rischio tromboembolico, in particolare in
quelli con riscontro ecocardiografico di trombi endocavitari, marcata dilatazione atriale, episodi ricorrenti di
fibrillazione atriale parossistica o fibrillazione atriale cronica.
Non esiste al momento la possibilità di migliorare l’evoluzione delle forme idiopatiche con trattamenti
farmacologici specifici e, nelle fasi avanzate, il trapianto cardiaco rappresenta l’unica valida opzione terapeutica.

Capitolo 31
CARDIOMIOPATIA/DISPLASIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO
Luciano Daliento, Barbara Bauce, Cristina Basso, Alessandra Rampazzo, Gaetano
Thiene, Andrea Nava
DEFINIZIONE
La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro è una malattia caratterizzata, dal punto di vista morfologico,
da una sostituzione fibro-adiposa di tratti più o meno estesi del ventricolo destro (Figura 1), con un non raro
interessamento del ventricolo sinistro.
Le alterazioni anatomiche sono responsabili di modificazioni morfofunzionali delle pareti ventricolari,
riconoscibili mediante le tecniche di imaging (Figura 2), e fungono da substrato per l’instaurarsi di aritmie da
rientro (Figura 3). La malattia è di origine genetica, nella maggior parte dei casi con trasmissione autosomica
dominante; sono stati finora identificati diversi geni-malattia. L’espressione clinica può essere diversa da
soggetto a soggetto, sia per quanto riguarda le modificazioni morfo-funzionali cardiache che per il grado di
instabilità elettrica, anche in pazienti portatori di un’identica mutazione.
QUADRO CLINICO

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La presenza, in giovani adulti, di aritmie ventricolari con morfologia tipo blocco di branca sinistra,
associate ad alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro, soprattutto delle zone che definiscono il
cosiddetto “triangolo della displasia” (la regione sottotricuspidale, la punta e la regione dell’infundibolo)
caratterizzano il quadro clinico e rendono possibile la diagnosi. Prevalgano in genere le forme di malattia con
estensione lieve, e raramente il processo di sostituzione fibro-adiposa è così diffuso da provocare importante
cardiomegalia o severa riduzione della funzione di pompa. Il fatto che venga interessato soprattutto il ventricolo
destro spiega perché i pazienti affetti siano capaci, nella maggior parte dei casi, di ottime prestazioni funzionali;
molti di essi, anzi, svolgono attività sportiva e spesso gli eventi aritmici maggiori si avverano proprio durante
una intensa attività fisica. Non è raro, infatti, che la morte improvvisa sia la prima manifestazione clinica nei
giovani pazienti.
DIAGNOSI
Una Task Force della Società Europea di Cardiologia ha definito i criteri diagnostici per la Cardiomiopatia
aritmogena, basati oltre che sui dati clinico-anamnestici anche sulle modificazioni morfo-funzionali individuate
con le varie tecniche di imaging (Tabella I).
Nello studio clinico di un soggetto con aritmie ventricolari è fondamentale eseguire un’attenta e completa
anamnesi familiare riguardo la presenza, nel gentilizio, di morti precoci ed inattese o episodi sincopali. Le
metodiche di imaging (ecocardiogramma, risonanza magnetica cardiaca ed angiografia) sono indubbiamente le
più valide per la definizione diagnostica delle alterazioni morfo-funzionali delle pareti ventricolari;
l’elettrocardiogramma, l’esame Holter delle 24 ore e l’elettrocardiogramma ad alta amplificazione, assieme allo
studio elettrofisiologico e alla ricostruzione della mappa elettroanatomica ventricolare destra, sono utili
soprattutto per la stratificazione del rischio aritmico.

Elettrocardiogramma
L’ECG è normale in circa il 20% dei soggetti con diagnosi clinica di cardiomiopatia aritmogena; in questi è
generalmente presente una scarsa sostituzione fibro-adiposa. La maggior parte dei pazienti, invece, presentano
onde T negative nelle precordiali destre (Figura 4), ed in alcuni sono anche evidenti in queste derivazioni
onde epsilon, piccole deflessioni presenti nel tratto ST o nell’onda T che esprimono la depolarizzazione
estremamente ritardata di alcune zone del ventricolo destro (Figura 5).
Extrasistoli ventricolari o tachicardia ventricolare con morfologia tipo blocco di branca sinistra sono molto
comuni nella cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; esistono anche forme con aritmie ventricolari
ripetitive polimorfe, associate ad un maggior rischio di morte improvvisa. La morfologia dei complessi ectopici
somiglia a quella del blocco di branca sinistra poiché le aritmie nascono nel ventricolo destro. L’impulso ectopico
genera un’attivazione non simultanea dei ventricoli: dapprima si depolarizza il ventricolo destro, sede in cui
l’impulso nasce, e poi il processo di attivazione si comunica al ventricolo sinistro; questa sequenza di diffusione
dell’impulso nei ventricoli è identica a quella che si realizza nel blocco di branca sinistra. In quest’ultimo caso,
però, il meccanismo da cui essa dipende è l’incapacità della branca sinistra a condurre l’impulso, per cui il
processo di depolarizzazione si realizza prima nel ventricolo destro, la cui branca è integra, e solo tardivamente
il fronte d’onda si trasmette anche al ventricolo sinistro.
All’elettrocardiogramma amplificato si registrano potenziali tardivi (Figura 6) nella quasi totalità dei pazienti
che presentano forme severe di cardiomiopatia aritmogena, nel 70-80 % dei pazienti con forme moderate e in
poco più del 50% dei pazienti con forme lievi.
Il test ergometrico viene utilizzato non tanto per misurare la capacità funzionale, quanto per osservare il
comportamento delle aritmie e la loro eventuale scomparsa o insorgenza durante lo sforzo.

Metodiche di imaging
L’ecocardiografia (Figura 7), la risonanza magnetica nucleare (Figura 8) e la cineventricolografia (Figura 9)
sono metodiche idonee alla diagnosi anche nelle forme con scarsa compromissione parietale. La presenza di un
bulging (rigonfiamento) diastolico o di discinesie sistoliche della parete infero-basale del ventricolo destro,
giusto sotto la inserzione del lembo posteriore della valvola tricuspide, la disomogeneità della architettura
trabecolare, la dilatazione dell’infundibolo, l’alterata configurazione dei margini della parete libera, soprattutto
dell’apice, sono segni caratteristici della malattia.
Riguardo la risonanza magnetica (Figura 8), si dà ormai più importanza al riscontro di alterazioni della cinetica
dei ventricoli che all’aumento del segnale riferibile a grasso. Dati incoraggianti stanno arrivando dall’utilizzo del
mezzo di contrasto gadolinio, capace di identificare le aree miocardiche che presentano fibrosi (vedi Capitolo 7).
Al momento attuale, l’indagine di imaging a maggior grado di sensibilità e specificità rimane la
cineventricolografia (Figura 9). La presenza di bulging diastolici della parete anteriore e sottotricuspidale,
associata a trabecole disposte trasversalmente, ispessite e intervallate da profonde fessure, raggiungono la più
elevata sensibilità e specificità diagnostica. L’interessamento del ventricolo sinistro è più frequente di quanto
non si ritenesse in passato e solitamente lo si ritrova nei soggetti adulti.

Biopsia endomiocardica
La biopsia endomiocardica rappresenta un valido supporto sia per la diagnosi, quando è presente nel prelievo
sostituzione fibro-adiposa, sia per la stratificazione del rischio aritmico, poiché la presenza di una significativa
componente infiammatoria o necrotica o di elementi apoptosici possono essere messi in relazione con una fase
attiva della malattia, in cui l’instabilità elettrica è particolarmente spiccata.
GENETICA

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Sono stati finora riconosciuti 11 loci di mutazione genetica associati alla cardiomiopatia aritmogena (Tabella
II). Una forma autosomica recessiva associata a keratoderma palmo-plantare e capelli ricci è stata descritta in
pazienti che vivono nell’isola greca di Naxos. Questa forma è causata da una mutazione del gene della
Plakoglobina, localizzato nel cromosoma 17q21, che codifica per un componente chiave dei desmosomi. In
pazienti che presentavano criteri clinico-diagnostici per la cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro sono
state identificate mutazioni del gene della Desmoplakina e della Desmogleina-2, proteine presenti nei
desmosomi, dove svolgono un ruolo fondamentale nell’assicurare la giunzione tra una cellula e l’altra (Figura
10).
In una famiglia con alta ricorrenza di morte improvvisa giovanile, aritmie ventricolari polimorfe, e lievi
alterazioni morfo-funzionali del ventricolo destro è stata identificata una mutazione del gene RyR2 che regola
l’attività del recettore rianodinico cardiaco. Questo gene è fra i più grandi del genoma umano, essendo
costituito da 106 esoni, e codifica per il recettore rianodinico, che regola l’omeostasi intracellulare del calcio
(Figura 11). La mutazione di questo gene provoca un aumento della concentrazione di ioni calcio all’interno del
miocita e favorisce l’insorgenza delle aritmie ventricolari durante sforzo.
Sulla base delle conoscenze genetiche, si può ipotizzare che la patogenesi molecolare di questa malattia risieda
nel fatto che il danno della parete ventricolare con successivo processo riparativo sia la conseguenza di una
debolezza del sistema delle giunzioni desmosomiali (Figura 12). Dato che i desmosomi sono presenti in tutto il
miocardio, le alterazioni della proteine desmosomiali nei soggetti con mutazione genica sono espresse sia a
livello del miocardio ventricolare destro che sinistro. Il fatto che in questa malattia siano prevalenti le
alterazioni morfologiche a carico del ventricolo destro è verosimilmente dovuto al diverso spessore della parete
ventricolare, molto più sottile a destra rispetto al versante sinistro. Gli studi più recenti, eseguiti con risonanza
magnetica ed iniezione di gadolinio, un mezzo di contrasto che individua la fibrosi miocardica, supportano
questa spiegazione, mostrando a livello dell’epicardio ventricolare sinistro la presenza di fibrosi, che in genere
non comporta alterazioni della cinetica ventricolare sinistra.
CENNI DI TERAPIA
Nella maggior parte dei casi l’intervento terapeutico è rivolto alla prevenzione della morte improvvisa attraverso
il controllo delle aritmie ventricolari. In presenza di aritmie complesse, soprattutto se queste sono polimorfe o si
aggravano sotto sforzo, il primo provvedimento è quello di limitare l’attività fisica ed iniziare un trattamento
antiaritmico farmacologico. In presenza di episodi ripetuti di tachicardia ventricolare sostenuta o di importanti
sintomi aritmici si ricorre all’impianto di un defibrillatore automatico. Esiste inoltre l’opzione dell’ablazione con
radiofrequenza (vedi Capitolo 60) in presenza di una lesione localizzata, se durante lo studio elettrofisiologico
endocavitario si dimostra essere questa la fonte primaria dell’aritmia ventricolare.

Sezione VIII. Pericarditi, Miocarditi, Endocarditi


Capitolo 32
PERICARDITI
Antonio Barsotti, Gian Marco Rosa
DEFINIZIONE
Si tratta di affezioni acute o croniche interessanti il foglietto parietale e viscerale del pericardio, la cui eziologia
può essere infettiva, infiammatoria, neoplastica, immunitaria. Tra le malattie del pericardio possono essere
enucleate le forme seguenti :

• Pericarditi acute e subacute

• Pericardite cronica essudativa

• Tamponamento cardiaco

• Pericardite cronica costrittiva


PERICARDITI ACUTE E SUBACUTE
Sono processi infiammatori del pericardio a decorso acuto o subacuto, distinguibili in forme fibrinose,
caratterizzate da abbondante formazione di fibrina e scarso versamento, e forme essudative, caratterizzate da
formazione di versamento.

Eziologia
Il pericardio può essere interessato da infezioni virali, batteriche, micotiche o tubercolari; le forme virali sono di
gran lunga le più frequenti (virus Coxackie A e B, echovirus, virus parotitico, citomegalovirus, herpes simplex,
varicella, adenovirus, epstein barr e virus influenzali). (Tabella I)
Una pericardite acuta si può anche sviluppare come conseguenza dell’invasione diretta del pericardio da parte di
una neoplasia di organi adiacenti (neoplasie polmonari, della mammella o linfomi). Altre condizioni morbose
come patologie metaboliche (uremia o mixedema) e le collagenopatie (lupus eritematoso sistemico,
sclerodermia, artrite reumatoide, dermatomiosite, poliartrite nodosa) possono interessare il pericardio. Sono
state segnalate pericarditi da farmaci (Isoniazide, Procainamide, Idralazina e Antracicline), su base
verosimilmente immunitaria. L’infarto miocardico acuto può essere complicato dalla pericardite epistenocardica
(II-IV giornata) o dalla sindrome di Dressler, pericardite autoimmune ad insorgenza più tardiva. Altre forme di
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infiammazione asettica del pericardio sono le post-pericardiotomiche, che si osservano dopo interventi
cardiochirurgici.
Tra le patologie pericardiche sono incluse anche forme caratterizzate da raccolta di liquido di tipo trasudatizio,
come accade nello scompenso cardiaco e nella sindrome nefrosica. Nel pericardio si può formare una raccolta
ematica (emopericardio) se si verifica rottura di strutture vascolari o cardiache. Anche la terapia radiante ad
alte dosi può essere associata a interessamento pericardico, quando le radiazioni siano dirette sul mediastino.

Fisiopatologia
Normalmente la cavità pericardica contiene 25-50 ml di liquido sieroso, ed al suo interno vige una pressione
negativa. Quando un agente patogeno di tipo chimico, fisico, batterico o virale lede l’integrità funzionale dei
foglietti pericardici, la quantità di liquido aumenta. Il liquido pericardico può essere sieroso, siero-fibrinoso,
ematico, purulento, colesterolico, chiloso (Tabella II).
Il versamento pericardico può essere di tipo trasudativo o essudativo. Il trasudato presenta bassa densità,
basso contenuto proteico, e scarse cellule mesoteliali, mentre l’ essudato è più denso, contiene maggior
quantità di proteine e numerose cellule infiammatorie e mesoteliali. Con la formazione del versamento, la
pressione intrapericardica aumenta, cosicché viene limitato il rilasciamento delle camere cardiache, aumentano
le pressioni di riempimento ventricolare, ed è ostacolato il ritorno venoso. La pressione intrapericardica dipende
dalla quantità di liquido e dalla sua rapidità di formazione. Se il versamento pericardico si forma lentamente,
senza che si realizzi un tamponamento cardiaco, la pressione intrapericardica subisce solo un modesto
incremento, e la gittata sistolica, la portata cardiaca, e la pressione arteriosa sono mantenute nei limiti della
norma. Solo se la pressione intrapericardica aumenta ulteriormente, il riempimento diastolico e la gittata
sistolica diminuiscono. In questa situazione la portata cardiaca è mantenuta entro limiti normali dall’aumento
della frequenza cardiaca.

Quadro clinico
Il quadro clinico è condizionato dalla gravità del processo infiammatorio, dalla quantità di liquido e dalla velocità
con cui questo si accumula. In genere, dopo due–tre settimane da un episodio di tipo influenzale, compaiono i
sintomi della pericardite acuta. Il dolore precordiale è uno dei sintomi più caratteristici: presenta irradiazione
verso il collo, verso il margine del muscolo trapezio e verso la spalla sinistra; talvolta può avere localizzazione
epigastrica tanto da simulare un addome acuto. La sua intensità può variare, esacerbandosi con l’ inspirazione,
la posizione supina, la tosse, la deglutizione, mentre si riduce in alcune posizioni antalgiche (la posizione seduta
o quella genupetturale oppure flettendo il torace in avanti). Il dolore ha di solito durata protratta (giorni), e si
riduce o scompare quando compare il versamento.
Esame obiettivo
Gli sfregamenti pericardici sono i segni più caratteristici della pericardite acuta: essi originano dall’attrito tra i
foglietti pericardici, resi scabri dalla deposizione di fibrina. I rumori da sfregamento sono solitamente variabili,
transitori e, quando presenti, consentono di porre diagnosi sicura di pericardite; possono accentuarsi con la
compressione esercitata dal fonendoscopio oppure facendo inclinare in avanti il paziente .
Indagini di laboratorio
Sono spesso presenti segni aspecifici di flogosi quali leucocitosi, elevazione della PCR, rialzo della VES. I reperti
di laboratorio possono essere utili per la diagnosi di pericardite uremica (azotemia e creatininemia) o per la
diagnosi di mixedema (FT3, FT4, TSH). Si può a volte riscontrare una fluttuazione del titolo anticorpale contro il
virus responsabile. L’intradermoreazione alla tubercolina è utile nella diagnosi di pericardite tubercolare. La
determinazione del titolo degli anticorpi antinucleo e del fattore reumatoide va eseguita nel caso si sospetti una
malattia autoimmune. L’esame del liquido prelevato con la pericardiocentesi (reazione di Rivalta) può essere
molto indicativo: si tratta di un trasudato nelle sindromi edemigene, di un essudato nelle forme infettive, di un
liquido emorragico in caso di neoplasie, tubercolosi, sindrome di Dressler.

Esami strumentali
Elettrocardiogramma: nella pericardite acuta l’ECG mostra sopralivellamento del tratto ST, generalmente a
concavità superiore, nelle derivazioni con QRS positivo; le onde T appaiono alte ed appuntite e il PR può
risultare sottoslivellato (Figura 1). Successivamente il sopralivellamento di ST regredisce, e l’onda T diventa
negativa e simmetrica. Segno fondamentale per la diagnosi differenziale elettrocardiografica con le alterazioni
in corso di infarto miocardico è l’assenza di onde q di necrosi. Quando la pericardite si accompagna ad
abbondante versamento pericardico si verifica riduzione di voltaggio di tutte le onde dell’ECG, e a volte
alternanza elettrica (vedi Capitolo 3).
Esame radiologico: le pericarditi acute prevalentemente fibrinose, con scarso versamento, non sono
evidenziabili utilizzando i metodi radiografici tradizionali standard. L’RX del torace può essere utile solo se la
raccolta di liquido è superiore a 200-250 ml: in questa situazione l’ ombra cardiaca perde la normale
configurazione ed assume aspetto a “fiasca” (Figura 2).
Ecocardiogramma: è l’esame più specifico e sensibile in presenza di versamento pericardico (vedi Capitolo 4).
L’Ecocardiogramma monodimensionale mostra uno spazio ecoprivo compreso tra il pericardio posteriore e la
parete posteriore del ventricolo sinistro; a volte, in caso di versamenti maggiori, è presente uno spazio analogo
tra il pericardio parietale anteriore e la parete anteriore del ventricolo destro. L’indagine bidimensionale
permette di visualizzare in modo più completo il pericardio (Figura 3).
Risonanza magnetica nucleare: la RMN cardiaca fornisce precisi dati anatomici sullo stato del pericardio,
permettendo una miglior evidenziazione dei recessi pericardici superiori e dei versamenti posteriori, spesso
misconosciuti.

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Diagnosi differenziale
Il quadro può essere confuso con quello dell’ infarto miocardico acuto per il dolore precordiale e per la presenza
di alterazioni elettrocardiografiche. Gli sfregamenti pericardici, i reperti ecocardiografici, l’assenza di aumento
nel siero dei marker di necrosi miocardica (vedi Capitolo 24) permettono di dirimere il dubbio.

Complicanze
Si dividono in precoci (recidive precoci e miocarditi) e tardive (recidive tardive e pericardite costrittiva). La più
importante complicanza dei versamenti pericardici è il tamponamento cardiaco (vedi più avanti).
PERICARDITE CRONICA ESSUDATIVA
Si diagnostica in presenza di versamento pericardico persistente da almeno sei mesi. Tutti i processi infettivi
cronici, le collagenopatie, le malattie metaboliche, lo scompenso cardiaco congestizio, i tumori pericardici
possono provocare versamenti pericardici ad andamento cronico.

Quadro clinico
I pazienti possono essere asintomatici o paucisintomatici dal punto di vista cardiaco, pur presentando
versamento pericardico all’ ecocardiogramma. I principali sintomi consistono in ridotta tolleranza all’esercizio
fisico e nella dispnea da sforzo. Versamenti massivi possono accompagnarsi a sintomi come tosse, disfagia,
disfonia dovuti alla compressione delle strutture mediastiniche. All’ascoltazione cardiaca i toni risultano ovattati
e si possono apprezzare a volte sfregamenti pericardici . Il decorso clinico della pericardite cronica essudativa
dipende prevalentemente dalla malattia di base e dalla presenza di cardiopatia sottostante. E’ possibile
l’evoluzione verso la forma costrittiva .

Diagnosi
L’ ecocardiogramma è l’esame di scelta per la diagnosi di pericardite cronica essudativa. L’elettrocardiogramma
può essere normale, ma spesso evidenzia QRS di basso voltaggio e alterazioni aspecifiche della ripolarizzazione.
Il radiogramma del torace può evidenziare aumento dell’ ombra cardiaca.
TAMPONAMENTO CARDIACO
E’ una sindrome caratterizzata da segni e sintomi di bassa portata associati ad ipertensione venosa, che si
verifica quando il versamento comporta un aumento della pressione intrapericardica tale da produrre una grave
limitazione del riempimento del cuore in diastole.

Eziologia:
Le cause più frequenti sono:

• pericardite acuta o recidiva

• sanguinamento nello spazio pericardico per interventi cardiochirurgici, cateterismo cardiaco, impianto di
pacemaker, traumi toracici, complicanze della terapia trombolitica e anticoagulante;

• rottura del cuore o di aneurismi disseccanti dell’ aorta nel sacco pericardico;

• versamento pericardico di origine tubercolare o neoplastica


Fisiopatologia
Il tamponamento cardiaco si sviluppa quando la quantità di liquido che si raccoglie supera la capacità di
distensione del pericardio. Ne consegue aumento della pressione intrapericardica cui fa seguito progressiva
riduzione del rilasciamento diastolico fino all’adiastolia (uguaglianza delle pressioni diastoliche in ventricolo
sinistro, atrio sinistro, capillari polmonari e sezioni destre), compressione del cuore e limitazione dell’ afflusso di
sangue ai ventricoli. Fattori determinanti sono la distensibilità del sacco pericardico, la rapidità con cui si forma
il versamento, la compliance diastolica dei ventricoli e la volemia: anche modeste quantità di liquido (per
esempio, 150 ml) formatesi rapidamente possono determinare tale complicanza.
Le principali conseguenze fisiopatologiche del tamponamento sono:
1) Riduzione della gittata sistolica a causa del ridotto riempimento ventricolare durante la diastole.
2) Aumento della pressione venosa centrale: l’ostacolato svuotamento atriale incrementa la venosa pressione a
monte degli atri.
Intervengono, inoltre, meccanismi di compenso che conseguono all’aumentato tono adrenergico: tachicardia e
vasocostrizione periferica. L’aumentata frequenza cardiaca cerca di opporsi alla riduzione della portata, e
l’incremento delle resistenze periferiche tende a mantenere la pressione arteriosa nella norma. Quando i
meccanismi di riserva cardiaca non sono più efficaci e la perfusione tessutale tende a ridursi, si verifica un vero
e proprio stato di shock cardiogeno (vedi Capitolo 22).
Quadro clinico
E’ dominato dalla bassa portata cardiaca, dalla ipotensione e dai segni di elevata pressione venosa, con
obiettività cardiaca muta. E’ una condizione di urgenza, da risolversi rapidamente con la rimozione del liquido
(pericardiocentesi). Il paziente appare sofferente, con obnubilamento del sensorio, stato ansioso, sudorazione
fredda, pallore, oliguria. E’ presente tachicardia, all’ascoltazione i toni cardiaci risultano ovattati, la pressione

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sistolica è ridotta, il polso arterioso è frequente e “piccolo”, e può comparire il polso paradosso, cioè
l’accentuazione della fisiologica riduzione di ampiezza del polso e della pressione arteriosa durante l’inspirazione
(vedi Capitolo 2 ).

Esami strumentali
L’elettrocardiogramma mostra tachicardia sinusale e bassi voltaggi dei QRS. L’ecocardiogramma evidenzia un
versamento pericardico abbondante, sia in sede anteriore che posteriore, e numerosi altri segni fra cui un
collasso diastolico della parete libera del ventricolo destro: la riduzione del diametro telediastolico del ventricolo
destro al di sotto di 7 mm è un segno molto indicativo di tamponamento cardiaco.

PERICARDITE CRONICA COSTRITTIVA


Affezione che può conseguire a malattie pericardiche acute o croniche, caratterizzata da un addensamento
sclerocicatriziale del pericardio che, riducendo di molto la compliance del sacco pericardico, interferisce con il
normale riempimento diastolico del cuore.

Eziologia
Una pericardite cronica costrittiva può complicare qualsiasi forma di pericardite acuta o cronica. Le principali
cause di pericardite cronica costrittiva sono : le pericarditi idiopatiche ed infettive, specie la forma tubercolare,
le neoplasie, la terapia radiante, gli interventi cardiochirurgici e l’emopericardio.

Fisiopatologia
Alcune malattie del pericardio, soprattutto le pericarditi fibrinose o siero fibrinose, hanno come esito la
formazione di tessuto fibroso denso e calcifico. Si forma, perciò, un involucro rigido che avvolge il cuore e
ostacola gravemente il riempimento dei ventricoli. Gli effetti della costrizione pericardica si manifestano
essenzialmente in fase meso e telediastolica, mentre il riempimento protodiastolico può essere normale. In
protodiastole la pressione ventricolare è bassa, ma subito s’innalza notevolmente perché l’afflusso del sangue ai
ventricoli è limitato dall’astuccio rigido che avvolge il cuore. La curva pressoria di entrambi i ventricoli, perciò,
assume un aspetto a radice quadrata (dip and plateau) (Figura 4). Il riempimento ventricolare avviene
principalmente in protodiastole, mentre nelle fasi seguenti è ridotto al minimo e la pressione telediastolica
tende ad essere equivalente in tutte le cavità cardiache (> 15-20 mmHg nelle forme più gravi). Gli effetti della
costrizione pericardica sono più marcati a carico delle sezioni destre. Il meccanismo di Frank Sktarling non è
operante, essendo il volume telediastolico dei ventricoli fisso, mentre le modificazioni della gittata cardiaca
dipendono quasi esclusivamente dalle modificazioni della frequenza cardiaca.
Quadro clinico
La malattia ha un esordio insidioso e può decorrere misconosciuta per molti anni. Il quadro clinico della
pericardite costrittiva simula quello di uno scompenso cardiaco congestizio, da deficit del ventricolo destro. I
sintomi sono la dispnea da sforzo e l’astenia (da attribuirsi alla riduzione del flusso anterogrado) mentre
raramente si verificano dispnea a riposo e ortopnea. L’astenia è il sintomo prevalente. I toni cardiaci sono di
intensità normale o ridotta, si può a volte ascoltare un tono aggiunto protodiastolico (pericardial knock), da
attribuirsi al brusco impedimento diastolico dell’espansione ventricolare ad opera della costrizione pericardica).
Sono presenti segni di ipertensione venosa periferica e di congestione viscerale sistemica: epatosplenomegalia,
edemi declivi, ascite, turgore delle giugulari. Può anche essere presente polso paradosso (vedi Capitolo 2).

Diagnosi
Non sono presenti alterazioni elettrocardiografiche specifiche, ma di solito i complessi QRS sono di basso
voltaggio e le onde P slargate e bifide, a indicare ingrandimento atriale (vedi Capitolo 3), e nel 20-30 % dei casi
si può riscontrare una fibrillazione atriale cronica. All’RX del torace l’ombra cardiaca appare di normali
dimensioni, ed è frequente il rilievo di calcificazioni pericardiche. All’ecocardiogramma si nota un ingrandimento
atriale con dimensioni ventricolari normali, l’ispessimento del pericardio, la dilatazione delle vene epatiche e
della vena cava inferiore; l’esame doppler mostra anomalie del riempimento ventricolare. Il cateterismo
cardiaco si rende necessario quando i sintomi e i reperti strumentali non permettono una diagnosi certa. La TAC
e la risonanza magnetica cardiaca vengono considerate il gold standard per la diagnosi.

Diagnosi differenziale
La pericardite costrittiva va distinta, sulla base dei reperti obiettivi e dei dai ecocardiografici, dallo scompenso
cardiaco congestizio secondario a valvulopatie acquisite (specie tricuspidali). La diagnosi differenziale con la
cardiomiopatia restrittiva (vedi Capitolo 30) è difficile: l’esame emodinamico è dirimente giacché nella
cardiomiopatia restrittiva la pressione telediastolica è maggiore nelle sezioni sinistre che in quelle destre,
mentre nella pericardite costrittiva tende ad essere uguale in entrambe le camere ventricolari. La diagnosi
differenziale con il cuore polmonare cronico, la cirrosi epatica e l’ infarto del ventricolo destro è semplice, e si
basa sull’anamnesi, sul quadro clinico ed sui principali esami strumentali.
CENNI DI TERAPIA DELLE PERICARDITI
La terapia delle pericarditi acute e del versamento pericardico dipende dalla loro eziologia: per esempio, nelle
forme uremiche il trattamento necessario è quello dialitico, nelle forme tubercolari quello specifico con farmaci
chemioterapici. Nelle pericarditi acute virali ed in quelle postpericardiotomiche, l’approccio terapeutico è dato

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dai FANS che debbono essere somministrati per lungo tempo (almeno 6 mesi) per impedire la comparsa di
recidive. Anche la terapia corticosteroidea appare efficace ma aumenta in maniera significativa la frequenza
delle recidive entro un anno dalla risoluzione del versamento. Nelle forme lievi con versamento modesto si
consiglia l’ utilizzo dei FANS, mentre nelle forme associate a versamento pericardico importante si possono
utilizzare anche i cortisonici. Nelle forme postinfartuali sono controindicati i farmaci corticosteroidei, che
possono indebolire la formazione della cicatrice infartuale. Il trattamento del tamponamento cardiaco è
costituito dalla rimozione del liquido pericardico mediante pericardiocentesi oppure drenaggio chirurgico con
creazione della finestra pleuropericardica.

Capitolo 33
MIOCARDITI
Antonello Ganau, Pier Sergio Saba
DEFINIZIONE
Le miocarditi rappresentano le malattie infiammatorie del tessuto miocardico. Sebbene abbiano frequentemente
una evoluzione benigna, recenti dati autoptici le hanno chiamate in causa nella genesi della morte improvvisa
dei giovani adulti, poiché in una percentuale compresa tra l’8% e il 12% dei casi l’esame istologico del
miocardio di giovani deceduti improvvisamente ha mostrato i caratteristici aspetti infiammatori. In ampi studi
prospettici, le miocarditi sono state anche implicate nella genesi della cardiomiopatia dilatativa (vedi Capitolo…)
in circa il 10% dei casi.
EZIOLOGIA
I potenziali agenti eziologici delle miocarditi sono molto numerosi (Tabella I). La causa più frequente è una
infezione virale, spesso da enterovirus ed in particolare da virus Coxsackie del serotipo B. Altri ceppi virali
identificati come possibili cause di miocardite sono gli adenovirus, il virus dell’epatite C (HCV) e il virus
dell’immunodeficienza acquisita (HIV). Anche alcuni batteri, miceti, protozoi e parassiti possono agire come
agenti patogeni.
Numerosi farmaci, tra cui gli antibiotici (sulfonamidi, cefaloslosporine, penicilline), i diuretici, la digossina, gli
antidepressivi triciclici e gli antipsicotici possono indurre miocardite mediante reazioni da ipersensibilità. Tra le
malattie autoimmunitarie, anche la celiachia può determinare una miocardite.
PATOGENESI
Gran parte delle conoscenze sulla patogenesi delle miocarditi deriva da modelli animali che hanno identificato
tre fasi. Nella prima fase si verifica l’invasione diretta del miocardio da parte di virus cardiotropi o di altri agenti
infettivi. Dopo la risoluzione o l’attenuazione della infezione virale può insorgere la seconda fase di attivazione
immunologica, nella quale si osserva una espansione clonale di linfociti B, che determina ulteriore miocitolisi,
aggravamento della infiammazione locale e produzione di anticorpi circolanti anti-muscolo cardiaco. La terza e
ultima fase è conseguenza del danno virale e autoimmunitario, ma può continuare autonomamente dopo
l’insulto iniziale. E’ caratterizzata da infiltrazione miocardica da parte di cellule infiammatorie, compresi i
macrofagi e le Natural Killer, con la conseguente espressione di citochine pro-infiammatorie come la
interleukina-1, la interleukina-2, il tumor necrosis factor (TNF), e l’interferone- . Il TNF, in particolare, attiva le
cellule endoteliali, recluta ulteriori cellule infiammatorie, incrementa la produzione di citochine e ha un effetto
inotropo negativo diretto.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Le miocarditi si possono presentare con quadri che vanno dalle semplici anomalie elettrocardiografiche
asintomatiche allo shock cardiogeno. I pazienti possono lamentare sintomi prodromici attribuibili ad una
infezione virale, quali febbre, mialgie, sintomi respiratori o gastroenterici, prima della comparsa di sintomi e
segni di insufficienza cardiaca acuta (vedi Capitolo…). La manifestazione clinica più drammatica è la dilatazione
cardiaca ad insorgenza acuta, con grave disfunzione sistolica del ventricolo sinistro e rapida insorgenza di
scompenso.
Talora la miocardite simula una sindrome coronarica acuta. In questi casi si osserva un aumento dei marcatori
di necrosi miocardica (CK-MB, Troponina) e modificazioni elettrocardiografiche tipiche dell’ischemia miocardica,
quali sopraslivellamento del tratto ST, inversione dell’onda T, comparsa di onde Q patologiche o
sottoslivellamento diffuso del tratto ST. L’ecocardiogramma evidenzia spesso anomalie della cinetica
ventricolare sinistra, pur in presenza di coronarie indenni da lesioni all’esame coronarografico.
Le miocarditi possono inoltre produrre variabili effetti sul sistema di conduzione e sul ritmo cardiaco, e sono in
grado di provocare blocchi di branca (vedi Capitolo…), blocco A-V (vedi capitolo…), battiti ectopici (vedi
Capitolo…) o tachicardie. La tachicardia ventricolare (vedi Capitolo…) si presenta raramente all’esordio della
malattia, ma si osserva frequentemente durante il follow-up a lungo termine di questi pazienti.
VALUTAZIONE DIAGNOSTICA
La diagnosi di miocardite può essere sospettata sulla base dei sintomi, dell’elettrocardiogramma, di valori
elevati della proteina C reattiva e dei marker di danno miocardico (troponina o CK-MB) e di aumento delle IgM
specifiche per virus a tropismo miocardico, ma la diagnosi di certezza si basa sulla istologia.
Elettrocardiogramma
I quadri elettrocardiografici più comuni sono caratterizzati da una diffusa inversione dell’onda T, ma può anche

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comparire sopraslivellamento del tratto ST, soprattutto nelle forme di miocardite con interessamento
pericardico ( Figura 1).
Marcatori di infiammazione e di necrosi.
La VES, la proteina C reattiva ed altri marcatori di infiammazione appaiono alterati in caso di miocardite, ma
sono del tutto aspecifici e non si sono dimostrati particolarmente utili nella valutazione diagnostica e
prognostica dei pazienti con miocardite. I marcatori di necrosi miocardica vengono misurati nei pazienti con
sospetta miocardite, anche se la loro sensibilità diagnostica è risultata in genere bassa e variabile.
Ecocardiogramma
In tutti i pazienti con sospetta miocardite dovrebbe essere eseguito un ecocardiogramma per la ricerca di
anomalie della contrattilità ventricolare sinistra. Il reperto iniziale più comune è il riscontro di alterazioni della
cinetica parietale del ventricolo sinistro, in assenza di significativa dilatazione della camera. La disfunzione del
ventricolo destro è meno frequente.
Risonanza magnetica nucleare
La metodica più promettente per la diagnosi delle miocarditi è la risonanza magnetica nucleare con contrasto di
gadolinio. Tale tecnica è in grado di individuare le aree miocardiche interessate dall’infiltrazione infiammatoria e
consente l’effettuazione di biopsie mirate per la conferma della diagnosi ( Figura 2).
Biopsia endomiocardica
La biopsia endomiocardica è tuttora considerata il gold standard per una diagnosi di certezza della miocardite. Il
tipico quadro istologico mostra l’interstizio miocardico occupato da edema e infiltrato infiammatorio, ricco di
linfociti e macrofagi, e la presenza di quadri di necrosi focale di miociti ( Figura 3) Tuttavia, le classificazioni
istopatologiche proposte attualmente forniscono informazioni clinicamente utili soltanto in una minoranza dei
casi. Per tale motivo la biopsia endomiocardica è generalmente riservata ai pazienti con una cardiomiopatia
rapidamente progressiva e refrattaria alla terapia standard o con una cardiomiopatia di origine sconosciuta
associata a progressiva alterazione del sistema di conduzione o aritmie ventricolari minacciose per la vita.
STORIA NATURALE
La storia naturale delle miocarditi è variabile, così come la presentazione clinica. Le miocarditi che simulano un
infarto del miocardio evolvono, nella stragrande maggioranza dei casi, verso il completo recupero. I pazienti che
esordiscono con scompenso cardiaco possono presentare una moderata disfunzione miocardica (frazione di
eiezione 40-50%), che gradualmente migliora nel giro di settimane o mesi. In una piccola percentuale di
soggetti, tuttavia, la miocardite può avere inizio con una funzione sistolica gravemente depressa (frazione di
eiezione del ventricolo sinistro minore del 35%) e in tal caso la metà circa dei pazienti evolve verso lo
scompenso cardiaco cronico, il 25% va incontro al trapianto o alla morte, e solo nel rimanente 25% si assiste
ad un progressivamente miglioramento della funzione ventricolare.
Il tasso di mortalità delle miocarditi varia dal 20 al 56%, ma raggiunge l’80% a 5 anni nelle forme che alla
biopsia mostrano un quadro istologico a cellule giganti. La presentazione clinica caratterizzata da sincope,
disturbo della conduzione intraventricolare (blocchi di branca) o frazione di eiezione minore del 40% è gravata
da un maggior rischio di morte o di evoluzione verso il trapianto.
TERAPIA
La terapia della miocardite è principalmente di supporto. Solo i pazienti che si presentano con un quadro di
scompenso cardiaco grave hanno necessità di trattamenti aggressivi, e in essi è indicato l’uso di farmaci
inotropi positivi, diuretici, e vasodilatatori. Dopo la stabilizzazione emodinamica iniziale, la terapia dovrebbe
includere un ACE-inibitore e un ß-bloccante e, nei casi di grave disfunzione sistolica (III e IV classe funzionale
NYHA), un diuretico.
Risultati non ancora univoci suggeriscono l’impiego di farmaci immunosoppressori nelle miocarditi. Al momento
questo tipo di terapia non è da considerare di scelta nella gestione routinaria di questi pazienti, sebbene dati
incoraggianti siano stati ottenuti in quelli con miocardite a cellule giganti.

Capitolo 34
ENDOCARDITE INFETTIVA
Sergio Dalla Volta
DEFINIZIONE
Questa malattia è stata nota, per molti decenni, con i termini di endocardite lenta o di endocardite batterica
subacuta, che definiscono il primo l’andamento abitualmente, ma non necessariamente, torpido ed il secondo
l’eziologia batterica della maggior parte dei casi.
Si tratta di una forma morbosa che si sviluppa nell’endotelio del cuore già precedentemente leso, per lo più
sulle valvole cardiache sia native che protesiche, su cui si impiantano dapprima le piastrine, che penetrano
attraverso la lesione stessa (endocardite abatterica). In presenza di batteriemia per penetrazione di
microrganismi da varie fonti (cavità orale in particolare), i germi colonizzano sulle piastrine (endocardite
infettiva) e formano le cosiddette vegetazioni, arricchite poi da eritrociti, leucociti, e cellule infiammatorie. Oltre
che sulle valvole, le colonie si localizzano nei difetti del setto interventricolare, nel dotto arterioso di Botallo o
sull’endocardio murale; quest’ultima evenienza è possibile solo in caso di applicazione di dispositivi intracardiaci
come cateteri o piccoli strumenti per chiudere difetti.
Particolari condizioni, come la tossicodipendenza, le diminuite resistenze immunitarie, e l’emodialisi favoriscono
la malattia, la cui frequenza è oggi stimabile tra il 2,5 ed il 6,0 per 100.000 persone.

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EZIOLOGIA
Anche se molti microrganismi, non solo batterici, ma anche fungini, possono essere causa della malattia, non
più di una decina di agenti è responsabile del 90% dei casi.
Sulle valvole native o nei difetti intracardiaci, l’85% è costituito da streptococchi, pneumococchi o enterococchi;
nei tossicodipendenti lo stafilococco aureo è presente nel 90% dei casi; tra i funghi prevale la candida.
I microrganismi entrano nel torrente ematico da mucose, siti di infezioni focali, meno spesso cute. Essi
aderiscono ai trombi nella quasi totalità dei casi, eccetto lo stafilococco aureo che può colpire direttamente
l’endotelio sano. Una patologia cardiaca preesistente è abitualmente necessaria per l’impianto dei germi, ma la
frequenza di complicanze endocarditiche nelle singole patologie cardiovascolari è variabile: il rischio è massimo
nell’insufficienza valvolare aortica o mitralica, seguite dalla persistenza del dotto arterioso e dai difetti del setto
ventricolare, mentre è minima nella stenosi mitralica o nel prolasso isolato della valvola mitralica. Nei portatori
di protesi valvolari, il rischio è più o meno simile per ogni tipo di cardiopatia che ha richiesto l’inserzione della
protesi, specie se meccanica; nei tossicodipendenti che fanno uso di siringhe non sterili con trasferimento della
droga a più persone, la sede iniziale è spesso la tricuspide, ma le forme più gravi sono la localizzazione
mitralica od aortica.
I microrganismi penetrano per lo più in seguito a manovre strumentali sulla bocca (estrazioni dentarie) o dopo
endoscopia digestiva, cateterismo delle vie urinarie, cateterismo cardiaco, emodialisi, aghi a permanenza nelle
vene, raramente a causa di infezioni cutanee o ustioni.
ANATOMIA PATOLOGICA
I germi si localizzano nelle strutture sopra ricordate in presenza di endotelio non normale (quello intatto è assai
resistente all’impianto di microrganismi) dal lato della cavità a minore pressione (per esempio, sulla faccia
atriale dei lembi mitralici). Si depositano inizialmente le piastrine e quindi giungono i batteri, che formano le
“colonie”, mescolati a globuli rossi e bianchi, fibrina e materiale di distruzione del tessuto valvolare. A volte i
germi si moltiplicano in modo violento, formando vere e proprie ulcerazioni, ma più spesso la moltiplicazione è
lenta.
Poiché le vegetazioni (Figura 1) sono costituite da materiale friabile, la loro rottura è frequente, comportando
la reimmissione in circolo del materiale che comprende i microrganismi (batteriemia), e provocando nuove
localizzazione in vari organi e tessuti: cute, mucose, reni, milza, cervello.
PATOGENESI
Le caratteristiche del quadro clinico e gli studi sperimentali hanno dimostrato che le manifestazioni della
malattia ed i sintomi e segni clinici sono la conseguenza di tre meccanismi attivi simultaneamente: 1) le
conseguenze della infezione; 2) le metastasi trombo-emboliche; 3) le alterazioni immunologiche. Le
conseguenze dell’infezione sono legate alla tossicità dei microrganismi ed alla intensità della loro propagazione
ai vari organi; le manifestazioni emboliche, dipendenti dalla friabilità delle vegetazioni, colpiscono in modo
particolare alcuni distretti; i fenomeni autoimmuni sono la conseguenza della stimolazione del sistema
immunitario da parte dei germi, con formazione di autoanticorpi.
QUADRO CLINICO
I sintomi e i segni della infiammazione sono precoci e numerosi, anche se aspecifici: tra quelli generali la febbre
di tipo continuo, quasi mai con brividi, con valori inferiori a 39°, compare nell’80-90% dei casi, mancando solo
negli immunocompromessi o nei grandi anziani. Essa si accompagna ad inappetenza, perdita di peso e
malessere; meno comuni sono sudorazione e cefalea. L’ascoltazione cardiaca può rivelare la comparsa di nuovi
soffi o la modificazione di soffi preesistenti in oltre l’80% dei casi, ed indica la valvola interessata. La tachicardia
è presente nella metà dei casi. La splenomegalia, oggi che la terapia antibiotica è disponibile, è rilevabile in non
più del 50% dei casi, essendo un segno non precoce. Nella metà dei casi, sono riscontrabili petecchie nelle
congiuntive, nella bocca, nella mucosa del palato, alle estremità; meno frequentemente si osservano i noduli di
Osler, noduli teneri, piccoli come capocchie di spillo, ben visibili alle estremità delle dita e di durata da molte
ore a pochi giorni. Le conseguenze emboliche della malattia comprendono: le macchie di Janeway,
manifestazioni eritematose od emorragiche sulle palme delle mani o le piante dei piedi (7-10% dei malati),
l’embolia splenica, l’infarto renale, l’occlusione embolica dell’arteria retinica; più rari gli ascessi embolici
cerebrali con sindrome neurologica di focolaio.
Tra le manifestazioni da immunocomplessi le più importanti sono le lesioni renali (insufficienza renale da
glomerulonefrite con ematuria e iperazotemia), la presenza di anticorpi specifici per il fattore reumatoide o di
anticorpi antisarcolemmatici ed antiendocardio.
Altre manifestazioni sono l’insufficienza cardiaca da rottura di corde tendinee, l’emorragia cerebrale da rottura
di emboli micotici, lo shock settico, l’insufficienza renale, che può riconoscere più meccanismi, compresa la
terapia antibiotica in eccesso o con farmaci nefrotossici.

Il laboratorio mostra reperti aspecifici quali gradi variabili di anemia, leucocitosi neutrofila, aumento della
velocità di sedimentazione. Di estrema utilità è l’esecuzione di ripetute emoculture, volte all’isolamento del
germe responsabile. L’emocultura conferma che si tratti di endocardite infettiva con batteriemia e permette di
iniziare una terapia antibiotica mirata. Di solito i germi patogeni abituali danno positività della emocultura, ma
in taluni casi, specie nelle forme su protesi valvolari da germi spesso poco patogeni, l’emocultura può non
essere positiva inizialmente o esserlo in ritardo.
Dati di notevole importanza offre l’ecocardiografia, per via transtoracica e sopratutto transesofagea: tale esame

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è oggi obbligatorio in ogni caso sospetto di endocardite infettiva. Esso mostra la presenza delle vegetazioni
aderenti alle valvole o alle altre sedi della infezione, sotto forma di ammassi translucidi (ECO 39,ECO 40,ECO
41,ECO 42,ECO 43). L’ecografia transtoracica dà positività in circa il 65% dei casi, per cui è la prima ricerca da
eseguire, quella transesofagea dà positività vere in oltre il 90%, per cui è obbligatoria nel sospetto fondato di
endocardite se l'ecocardiografia transtoracica è negativa. Il significato prognostico delle vegetazioni è piuttosto
controverso, anche se il rischio embolico è particolarmente frequente se le vegetazioni sono voluminose.
Durante il decorso, le vegetazioni mostrano, quando la malattia tende alla guarigione, una riduzione, sino alla
loro scomparsa nella metà dei casi, mentre restano invariate, anche a lungo termine, negli altri. In presenza di
complicanze, ascessi dell'anello valvolare, aneurismi micotici dei seni di Valsalva, fistole, e così via,
l'ecocardiografia è di grande valore.
Elettrocardiogramma, radiografia del torace, immagini da TAC o RMN non forniscono di solito dati utili alla
diagnosi dell’endocardite infettiva.

Riconoscimento della malattia. Gli aspetti polimorfi della endocardite, specie oggi, visto che la terapia
antibiotica ha modificato il quadro clinico, hanno sempre fornito difficoltà non piccole, per cui si è presto ricorsi
alla ricerca di criteri di certezza. Oggi i criteri della Duke University (Tabella I), che classifica i dati disponibili
in maggiori e minori, sono seguiti quasi senza eccezioni: due criteri maggiori o uno maggiore e tre minori o, in
modo meno attendibile, cinque minori, sono considerati necessari per la diagnosi definiva. La difficoltà di
riconoscimento della malattia, favorita dalla dimenticanza del postulato di Osler “qualsiasi processo febbrile che
dura più di 5 giorni in un cardiopatico può essere endocardite infettiva” rende spesso tardivo il riconoscimento,
per cui la diagnosi viene raggiunta dopo oltre due mesi, anche per la difficoltà di distinguere la malattia da altre
patologie infettive e no, tra cui il lupus eritematoso, la brucellosi, la tubercolosi polmonare, le glomerulonefriti,
le vasculiti, i tumori.
Decorso, prognosi. La malattia è stata radicalmente modificata nel suo andamento e nella prognosi
dall’avvento della terapia antibiotica e, in casi particolari, dalla chirurgia cardiaca. In assenza di trattamento,
l’endocardite infettiva porta alla morte in circa il 90% dei casi; oggi oltre l’80% dei malati può guarire se la
terapia, medica o chirurgica, è ben condotta. Chiaro è che una terapia iniziata tardivamente può portare alla
compromissione della situazione cardiaca, soprattutto a un aggravamento di lesioni valvolari preesistenti.
CENNI DI TERAPIA
La terapia antibiotica è basata sulla identificazione del microrganismo responsabile e sulla dimostrazione
della sensibilità del germe all’antibiotico. Il trattamento iniziale dovrebbe essere condotto con i dosaggi massimi
del farmaco e per via endovenosa, in modo da assicurare una concentrazione costante per tutte le 24 ore. In
caso di risposta positiva, la terapia va condotta per 4 settimane, e a partire dalla seconda è possibile il
trattamento orale. In caso di endocardite ad emocultura negativa, si può iniziare una terapia empirica a largo
spettro, che comprenda un macrolide ed un antibiotico attivo sui gram negativi a dosi elevate e, possibilmente,
sostituito dalla terapia più adatta quando l’emocultura ha chiarito il microrganismo responsabile.
La terapia chirurgica ha ben precise indicazioni, e può essere impiegata nelle seguenti condizioni:

• infezioni incontrollate dai farmaci, dopo due settimane, in presenza di germi particolari, quali
stafilococco aureo nei tossicodipendenti con grave endocardite o lo pseudomonas o talune infezioni fungine;

• mancata risposta alla terapia antibiotica per presenza di grave insufficienza cardiaca;

• lesione valvolare mitralica aortica o di entrambe le valvole con decorso tempestoso;

• ascessi anulari, batteriemia persistente nonostante una terapia medica massimale, embolie ricorrenti;

• vegetazioni molto grandi in sede valvolare.


Profilassi: poiché la malattia compare spesso dopo manovre mediche comportanti batteriemia (vedi sopra),
queste dovrebbero essere precedute e seguite immediatamente da profilassi con antibiotici attivi sui gram
positivi o negativi secondo le sede della manovra. La profilassi non risolve definitivamente il problema del
rischio, ma ne riduce le probabilità: pertanto essa dovrebbe essere eseguita in tutti i casi in cui la possibilità di
una batteriemia è consistente. Per le manovre sull’apparato respiratorio o dentario, l’amoxacillina è
abitualmente adeguata, ma può essere sostituita con la vancomicina o la clindamicina in caso di intolleranza:
per le manovre comportanti il rischio di germi gran negativi, la gentamicina è il farmaco più largamente
impiegato.

Sezione X. Aritmie
Capitolo 36
DEFINIZIONE E MECCANISMI DELLE ARITMIE
Giuseppe Oreto, Marco Cerrito
DEFINIZIONE
Le Aritmie sono state classicamente definite come alterazioni della formazione e/o della conduzione
dell’impulso. Secondo una definizione più recente Aritmia è ogni situazione non classificabile come ritmo

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cardiaco normale, inteso come ritmo ad origine dal nodo del seno, regolare e con normale frequenza e
conduzione.
CLASSIFICAZIONE
Una task force Italiana, incaricata nel 1999 di rivedere la classificazione delle Aritmie, ha affermato
l’opportunità di abbandonare definitivamente la vecchia nomenclatura, che divideva la aritmie in ipercinetiche e
ipocinetiche. Questi termini non andrebbero più impiegati per due ordini di motivi: da un lato essi utilizzano la
parola “cinetica”, che di solito esprime il movimento delle pareti del cuore più che il ritmo stesso, per cui
possono essere fonte di confusione, e dall’altro divergono nettamente da quelli utilizzati oltre i confini d’Italia,
rendendo meno semplice la comunicazione fra gli Italiani ed il resto del mondo.
La classificazione attuale delle Aritmie prevede 3 categorie: Tachicardie, Bradicardie, Battiti ectopici.
Le tachicardie vengono suddivise in sopraventricolari e ventricolari, e ciascuna di queste classi ha diverse forme
(Tabella I). Le bradicardie comprendono la bradicardia sinusale, il blocco seno-atriale e il blocco atrio-
ventricolare. I battiti ectopici possono essere sopraventricolari (atriali e giunzionali) o ventricolari.
MECCANISMI ELETTROGENETICI
Vi sono meccanismi differenti per le tachicardie e i battiti ectopici da un lato, e le bradicardie dall’altro. Nelle
tachicardie e anche nei battiti ectopici prematuri (extrasistoli) gli impulsi nascono quasi sempre al di fuori dal
nodo del seno e sono anticipati rispetto al normale ritmo sinusale, per cui il problema fondamentale è l’alterata
formazione dell’impulso. Nelle bradicardie, invece, il disordine principale riguarda (tranne che nella bradicardia
sinusale) la conduzione più che la formazione dell’impulso.
Le tachicardie e le extrasistoli condividono i tre seguenti meccanismi aritmogeni: 1) L’aumentato automatismo,
2) Il rientro, 3) I postpotenziali.
L’AUTOMATISMO
Esistono nel cuore due popolazioni fondamentali di cellule: quelle segnapassi e quelle di lavoro. Soltanto le
prime possiedono la capacità dell’automatismo, cioè sono in grado di iniziare il processo di depolarizzazione,
che poi si trasmette alle altre cellule. In altri termini, durante la fase 4 il potenziale di riposo di queste cellule
non è costante, a circa -90 mV, ma diviene gradualmente meno negativo fino a raggiungere il potenziale soglia,
in corrispondenza del quale scatta la depolarizzazione rapida (fase 0 del potenziale d’azione). In altri termini,
mentre le cellule di lavoro si attivano solo quando vengono raggiunte da un impulso esterno, quelle segnapassi
(denominate anche cellule pacemaker) vanno incontro a depolarizzazione diastolica spontanea durante la fase
4. La frequenza con cui le cellule segnapassi generano gli impulsi dipende dalla pendenza della fase 4 di
depolarizzazione diastolica spontanea.
Un segnapassi può incrementare la propria frequenza di scarica con tre diversi meccanismi: l’aumentata
pendenza della fase 4, lo spostamento del livello massimo di polarizzazione diastolica verso valori meno
negativi, lo spostamento del potenziale soglia verso valori più negativi (Figura 1). In alto (pannello 1) è
rappresentata l’aumentata pendenza della fase 4: il potenziale b (tratteggiato) ha una maggiore pendenza
rispetto ad a, e di conseguenza la frequenza di formazione degli impulsi aumenta.
Nel pannello di mezzo (2) viene presentata la differenza fra una cellula polarizzata a -90 mV (potenziale a, linea
continua) e una in cui la polarizzazione è minore, per esempio, -75 mV (potenziale b, linea tratteggiata). La
seconda raggiungerà il potenziale soglia più in fretta, poiché è minore il percorso che separa il potenziale
iniziale dalla soglia, e avrà una frequenza di scarica maggiore rispetto a quella dell’altra.
In basso (3) si può osservare l’effetto dello spostamento della soglia verso valori meno negativi. Se la soglia si
sposta da -60 mV (a) a circa -70 mV (b, linea tratteggiata) la cellula raggiungerà più in fretta il potenziale
soglia e la sua frequenza di scarica aumenterà.
Nel cuore vi sono numerosi pacemaker, ciascuno con il proprio automatismo, espresso dalla frequenza di
scarica potenziale; i segnapassi sono soprattutto contenuti nel sistema di conduzione, particolarmente in alcune
zone degli atri, nel fascio di His, nelle branche e nelle loro diramazioni, nelle cellule di Purkinje; il nodo del seno
è normalmente il segnapassi dominante perché è il più rapido, e il suo impulso, diffondendosi per tutto il cuore,
scarica tutte le altre cellule pacemaker prima che il loro impulso “maturi”, cioè raggiunga la soglia. Il ritmo
fisiologico è, perciò, sinusale.
In condizioni patologiche, altri pacemaker possono prendere il comando perché il loro automatismo, per uno dei
meccanismi sopra descritti, diventa maggiore di quello del nodo del seno: ecco generarsi un battito ectopico,
se il segnapassi diverso dal nodo del seno riesce a guadagnare il comando del cuore una sola volta, o un ritmo
ectopico, nel caso in cui tale segnapassi riesca a depolarizzare il cuore per diversi battiti consecutivi. Vi sono
molte condizioni patologiche in cui l’automatismo di un segnapassi ectopico può essere esaltato; fra queste la
stimolazione simpatica, l’ischemia, l’acidosi, gli squilibri elettrolitici. Inoltre, anche una cellula che normalmente
non ha attività pacemaker, può assumerla in determinate circostanze, per esempio in corso d’infarto
miocardico.
IL RIENTRO
Inteso in senso “classico”, il rientro è il fenomeno in cui un impulso generatosi in una camera torna indietro a
riattivare la camera da cui proveniva. In realtà lo stesso termine si applica quando un impulso torna a riattivare
il tessuto da cui proveniva, indipendentemente dal concetto di “camera”.
Perché il rientro abbia luogo, è necessario che siano contemporaneamente presenti 3 elementi fondamentali: il
circuito, il blocco unidirezionale, la conduzione rallentata.
Il circuito rappresentato nella Figura 2 corrisponde approssimativamente a quello che si realizza nel nodo A-
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V. Nello schema vi è una zona ineccitabile al centro (il disco) e due vie (a e ß) che si riuniscono in alto in una
via superiore comune (x) e in basso in una via inferiore comune (y). Un impulso proveniente dalla via superiore
comune penetra in entrambe le vie; poiché la via ß ha una elevata velocità di conduzione, l’impulso l’attraversa
in un tempo breve e raggiunge la via inferiore comune quando ancora la via a, che ha una bassa velocità di
conduzione, è stata percorsa solo in parte. L’impulso che proviene dalla via ß può, quindi, invadere la via a in
senso retrogrado e collidere con il fronte d'onda anterogrado che sta percorrendo questa via. In questo caso vi
è il circuito, ma il rientro non si realizza per la mancanza degli altri due elementi.

Il blocco unidirezionale viene schematizzato nella Figura 3. Esso si può realizzare perchè le due vie (a e ß),
oltre a possedere una diversa velocità di conduzione, hanno anche un differente periodo refrattario, che è più
lungo per la via rapida ß. Può sembrare strano che in un tessuto l’elevata velocità di conduzione si associ con
un lungo periodo refrattario, mentre un altro tessuto possiede bassa velocità conduttiva e breve periodo
refrattario. In realtà la velocità di conduzione dipende dalla pendenza (Vmax) della fase 0 del potenziale
d’azione, mentre la refrattarietà dipende dalla durata del potenziale d’azione, soprattutto dalle fasi 2 e 3. E’
quindi comprensibile che una via abbia lungo periodo refrattario ed elevata velocità di conduzione, mentre
l’altra ha periodo refrattario breve e bassa velocità di conduzione.
Nella Figura 3, un impulso prematuro (fulmine) raggiunge simultaneamente le due vie: la via ß è ancora
refrattaria, per cui l’impulso vi si blocca, mentre la via a è già uscita dalla refrattarietà, e riesce a condurre.
L’impulso raggiunge attraverso la via a la via inferiore comune (y), e da qui retroinvade la via ß. Giunto
all’estremità superiore della via ß, però, incontra ancora tessuto in periodo refrattario a causa della precedente
attivazione anterograda, e si blocca. Il rientro, perciò, non avviene, visto che solo due elementi (il circuito e il
blocco unidirezionale) sono presenti.

La conduzione rallentata, rappresentata nella Figura 4, consente infine il realizzarsi del rientro. Qui, a
somiglianza della Figura 3, l’impulso prematuro proveniente dalla via superiore comune si blocca nella via ß e
viene condotto dalla via a; raggiunta la via inferiore comune, poi, retroinvade la via ß. Diversamente da quanto
accadeva nella Figura 3, però, qui l’impulso viene condotto così lentamente che, al momento in cui esso giunge
alla parte prossimale della via ß, questa è già uscita dalla refrattarietà. Questo impulso, perciò, può “rientrare”
nella via x, cioè nel tessuto dal quale proveniva, e contemporaneamente ripercorrere in senso anterogrado la
via a. Il rientro può essere unico, oppure l’impulso può percorrere ininterrottamente il circuito, dando luogo a
una tachicardia da rientro (Figura 4).
Il rientro si può verificare in qualsiasi sede del cuore, tanto negli atri che nella giunzione A-V e nei ventricoli. Il
nodo A-V è la struttura ideale per il realizzarsi del rientro, poiché possiede già in condizioni fisiologiche 2 vie con
diversa refrattarietà e velocità di conduzione. Altra situazione in cui si verifica il rientro è la Sindrome di Wolff-
Parkinson-White, nella quale il circuito di rientro comprende una via accessoria di conduzione atrio-ventricolare
(vedi Capitolo 38). Anche il flutter atriale è un’aritmia da rientro, dovuta a un macrocircuito che, nella maggior
parte dei casi, è contenuto nell’atrio destro.
Nei ventricoli, il rientro si realizza in presenza di fibrosi miocardica, soprattutto in seguito a un infarto:
l’esistenza di aree inattivabili (fibrotiche) all’interno di zone miocardiche eccitabili consente il formarsi di un
circuito, da cui può originare una tachicardia ventricolare.
I POSTPOTENZIALI (ATTIVITÀ TRIGGERATA)
Una forma particolare di automatismo caratterizza l'attività triggerata. Diversamente dall'automatismo
propriamente detto, nel quale la cellula segnapassi inizia la depolarizzazione autonomamente e senza
l'intervento di un evento esterno scatenante, nell’attività triggerata è necessario un potenziale estraneo
(trigger) che provochi la formazione dell'impulso prematuro. Il battito scatenante viene seguito da post-
potenziali che, in determinate circostanze, generano un nuovo potenziale d'azione. I post-potenziali sono
oscillazioni del potenziale di membrana che seguono un potenziale d'azione o si sovrappongono ad esso.
Sono stati descritti due tipi di post-potenziali: precoci e tardivi (Figura 5). I post-potenziali precoci si
manifestano nel corso della ripolarizzazione (fasi 2 e 3 del potenziale d'azione), prima che questa si completi.
Essi si osservano solitamente durante bradicardia o ripolarizzazione prolungata, ma possono anche essere
indotti dalle catecolamine e da tutta una serie di condizioni quali ipokaliemia, ipocalcemia, acidosi, ipossia,
somministrazione di alcuni farmaci.
I post-potenziali tardivi, che si osservano quando la ripolarizzazione si è completata (fase 4), sono
oscillazioni verso la positività del potenziale di membrana, che fanno seguito ad una temporanea
iperpolarizzazione (Figura 5). Quando il post-potenziale tardivo è sufficientemente ampio da raggiungere la
soglia, si genera un nuovo potenziale d'azione. La durata della ripolarizzazione influenza l'ampiezza dei post-
potenziali tardivi: quanto più prolungata è la ripolarizzazione tanto maggiore è il voltaggio dei post-potenziali
tardivi, e di conseguenza tanto più è probabile che si inneschi l'attività triggerata. I farmaci che prolungano il
potenziale d'azione, come la chinidina, possono aumentare l'ampiezza dei post-potenziali tardivi e rendere più
facile lo sviluppo dell'attività triggerata.
Fra le aritmie da post-potenziali vi sono la “Torsione di punte”, una tachicardia ventricolare che si associa in
genere a QT lungo, le aritmie da digitale, quelle da disionia e quelle indotte da catecolamine.
ELETTROGENESI DELLE BRADICARDIE
Le bradicardie possono conseguire a due meccanismi (vedi Capitolo 41): ridotta frequenza di formazione degli
impulsi o alterata conduzione di impulsi che si formano con frequenza normale. L’avviatore primario del cuore è
il nodo del seno (il segnapassi dotato di maggiore automatismo), e il sistema di conduzione trasmette il suo
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impulso a tutte le cellule miocardiche secondo una sequenza prestabilita e costante. Diffondendosi per il
miocardio, l’impulso sinusale scarica tutti gli altri potenziali segnapassi più lenti, posti un pò dovunque, prima
che essi riescano ad emettere il loro impulso.
Se, tuttavia, il nodo del seno diviene deficitario, tanto da emettere impulsi a frequenza troppo bassa, i
segnapassi secondari possono intervenire, dando inizio alla depolarizzazione del cuore. Questo meccanismo
prende il nome di scappamento, e i complessi atriali e ventricolari così generati vengono detti appunto battiti
di scappamento (vedi Capitolo 37).
Altro possibile meccanismo delle bradicardie è la mancata conduzione degli impulsi sinusali. Il problema può
riguardare la conduzione fra il nodo del seno e l’atrio circostante (blocco seno-atriale) o la trasmissione
dell’impulso dagli atri ai ventricoli (blocco atrio-ventricolare). Anche in queste circostanze possono intervenire, a
depolarizzare il miocardio che l’impulso sinusale non riesce a raggiungere, i segnapassi di scappamento.

Capitolo 37
BATTITI ECTOPICI
Francesco Luzza, Scipione Carerj, Sebastiano Coglitore
DEFINIZIONE
In condizioni normali, il ritmo cardiaco è governato dal nodo senoatriale, che rappresenta il naturale pacemaker
del cuore e, a intervalli regolari, emette impulsi elettrici che depolarizzano tutto il miocardio (Figura 1). In
particolari condizioni l’attivazione del cuore, o anche di parte di esso, può dipendere da un impulso che origina
in una sede diversa dal nodo senoatriale; in tali casi l’impulso è definito ectopico e il battito che ne deriva è un
battito ectopico.
L’emissione di un impulso ectopico può essere “anticipata” rispetto al momento in cui è atteso il complesso del
ritmo di base; in tali casi si generano dei battiti prematuri detti anche extrasistoli. A seconda della sede di
origine, le extrasistoli possono essere distinte in atriali, giunzionali e ventricolari.
Un battito ectopico può anche manifestarsi “in ritardo” rispetto al momento in cui era atteso un complesso del
ritmo di base; il fenomeno si può verificare quando viene meno il battito normale, per cui un pacemaker
secondario, solitamente “silente” perchè depolarizzato dalla scarica del segnapassi primario, dà origine a un
impulso che attiva il miocardio. Questi complessi ectopici si manifestano dopo un ciclo più lungo di quello di
base e sono definiti battiti di scappamento. Come le extrasistoli, anche i battiti di scappamento possono essere
atriali, giunzionali o ventricolari.
CRITERI GENERALI
Le extrasistoli sono un fenomeno molto frequente nella popolazione generale, e possono manifestarsi sia in
pazienti cardiopatici sia in soggetti clinicamente sani. Spesso non provocano sintomatologia alcuna e il loro
riscontro è assolutamente casuale; a volte, tuttavia, sono avvertite dal paziente e rappresentano la più
frequente causa di cardiopalmo. Nella maggior parte dei casi, il paziente percepisce non il battito anticipato
bensì il lungo intervallo che di solito segue il complesso prematuro (pausa postextrasistolica) e lo descrive come
una sensazione di “vuoto”, di “battito mancante” o di “cuore che si ferma”. In altre occasioni, invece, è il battito
del ritmo di base successivo all’extrasistole ad essere avvertito: la pausa postextrasistolica, infatti, determina
un prolungamento della diastole, cioè del tempo di riempimento ventricolare, che provoca un incremento della
gittata sistolica, per cui il battito cardiaco viene sentito dal paziente come un “colpo”, un “tonfo” o un “senso di
calore al volto”.
Alla palpazione del polso, l’extrasistole viene avvertita come un battito anticipato seguito da una pausa o, non
di rado, come un “battito mancante”; infatti, se l’extrasistole è molto precoce e la diastole è breve, il ventricolo
sinistro si contrae mentre contiene pochissimo sangue e la gittata sistolica è così ridotta da non generare
un’onda sfigmica apprezzabile al polso.
In presenza di battiti prematuri è necessario analizzare all’ECG alcuni elementi necessari per una diagnosi
corretta e una completa valutazione del fenomeno.

Morfologia del complesso prematuro


Le extrasistoli presentano generalmente una morfologia differente da quella dei battiti del ritmo di base.
L’attivazione della camera cardiaca in cui ha origine l’extrasistole, infatti, inizia in un punto diverso e procede
con una sequenza differente rispetto a quanto si verifica in condizioni normali; ciò determina nei complessi
prematuri un aspetto dell’onda P e/o del QRS differente rispetto a quello dei battiti sinusali. In molti casi, specie
in soggetti esenti da cardiopatia, i complessi prematuri sono uguali tra loro (extrasistoli monomorfe); non di
rado, però, la loro morfologia è variabile (extrasistoli polimorfe).

Intervallo di accoppiamento tra l’extrasistole e il precedente battito del ritmo di base


Questo intervallo, detto copula, è generalmente costante o presenta minime oscillazioni per battiti prematuri
che hanno la stessa origine; ciò suggerisce che l’emissione dell’impulso prematuro sia in qualche modo legata
alla precedente depolarizzazione dovuta al ritmo di base. Quando la copula è molto breve l’extrasistole è detta
precoce, in caso contrario è detta tardiva; se la durata della copula è solo di poco inferiore a quella del ciclo di
base, cosicché il complesso prematuro si manifesta appena prima del battito del ritmo di base, l’extrasistole si
definisce telediastolica. A volte, battiti prematuri con identica morfologia mostrano una copula notevolmente
variabile; in questi casi è molto probabile che l’impulso ectopico origini da un focus la cui attività sia
indipendente da quella del ritmo di base e proceda secondo un ritmo proprio. Il fenomeno è definito

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parasistolia.

Intervallo tra l’extrasistole e il battito seguente del ritmo di base


Il ciclo cardiaco successivo a un complesso prematuro è generalmente più lungo di quello del ritmo di base ed è
definito pausa postextrasistolica. A seconda della durata, questa può essere compensatoria o non
compensatoria. Nel primo caso, frequente soprattutto nelle extrasistoli ventricolari, la somma tra la durata della
copula e quella della pausa equivale al doppio del ciclo di base, cosicché l’accorciamento del ciclo cardiaco
provocato dall’extrasistole è perfettamente “compensato” dalla pausa successiva.
Quando la pausa è non compensatoria la somma della sua durata con quella della copula è inferiore al doppio di
un ciclo di base. Il fenomeno è frequente nelle extrasistoli sopraventricolari, ma a volte si può osservare anche
dopo un battito prematuro ventricolare.

Modalità di comparsa dei complessi prematuri


I battiti ectopici possono manifestarsi sporadicamente o, al contrario, essere relativamente frequenti. Spesso
possono presentare un ritmo circadiano (ad esempio, incidenza elevata durante le ore diurne e scomparsa
pressoché totale durante il riposo notturno) o comparire in occasione di eventi specifici. A volte, inoltre,
possono manifestarsi con una cadenza regolare e dar luogo a sequenze più o meno prolungate di bigeminismo
(alternanza regolare di un complesso del ritmo dominante e di un’extrasistole), trigeminismo (ogni extrasistole
si manifesta dopo due complessi del ritmo di base), quadrigeminismo (un’extrasistole ogni tre complessi del
ritmo di base) e così via.
Nella maggior parte dei casi, le extrasistoli sono isolate (un solo complesso ectopico si manifesta tra due battiti
del ritmo dominante) ma, a volte, possono essere ripetitive e presentarsi sotto forma di coppia (due battiti
ectopici consecutivi non separati da complessi del ritmo di base) o di tripletta (tre extrasistoli consecutive). La
tripletta configura già una tachicardia non sostenuta (sopraventricolare o ventricolare).

EXTRASISTOLI ATRIALI
(Figura 2, Figura 3, Figura 4, Figura 5)
Sono riconoscibili per la presenza di:

• onda P prematura di morfologia differente da quella delle onde P sinusali;

• pausa postextrasistolica generalmente non compensatoria;

• QRS solitamente identico a quelli sinusali.


Gli impulsi atriali prematuri sono generalmente condotti ai ventricoli in modo analogo a quanto avviene nei
complessi di origine sinusale; tuttavia è possibile che, a causa della loro prematurità, trovino parte del sistema
di conduzione ancora in stato di refrattarietà e vadano incontro a un rallentamento o blocco della conduzione. Il
più delle volte è il nodo A-V a non avere ancora totalmente recuperato la propria eccitabilità e gli impulsi
prematuri atriali possono essere condotti ai ventricoli con un intervallo PR prolungato rispetto a quello dei
complessi di base o, se molto precoci, possono addirittura bloccarsi nella giunzione atrioventricolare e, in tal
caso, la P prematura non è seguita da un QRS (extrasistole atriale non condotta). In altre occasioni, invece, il
rallentamento o blocco della conduzione interessa il sistema di Purkinje e le extrasistoli atriali sono condotte con
un blocco di branca (extrasistoli atriali condotte con aberranza). (Figura 6)
I battiti prematuri atriali sono una delle cause più comuni di irregolarità del ritmo cardiaco, anche se spesso il
loro riscontro è casuale; in genere, richiedono un trattamento solo nei casi in cui sono scarsamente tollerati dal
paziente o quando costituiscono un potenziale meccanismo di innesco di aritmie maggiori, quali il flutter e/o la
fibrillazione atriale.
EXTRASISTOLI GIUNZIONALI
Questi impulsi prematuri hanno origine nel fascio di His, prima della sua suddivisione nelle branche, e sono
considerati sopraventricolari dal momento che la diffusione dell’impulso all’interno dei ventricoli procede in
modo analogo a quella degli impulsi sinusali o atriali. (Figura 7)
Sono caratterizzate da:

• QRS prematuro uguale a quelli del ritmo di base;

• assenza di rapporti tra il QRS prematuro e la P sinusale. L’onda P, infatti, può precedere il QRS
extrasistolico, ma a una distanza più breve del normale e non compatibile con la conduzione A-V, oppure può
coincidere con il complesso ventricolare o anche manifestarsi immediatamente dopo di esso. In altri casi,
invece, l’impulso prematuro attiva gli atri prima dell’impulso sinusale e si manifesta un’onda P dovuta alla
retroconduzione dell’impulso giunzionale agli atri; in questo caso la P retrocondotta può precedere, seguire o
anche coincidere con il QRS prematuro.
EXTRASISTOLI VENTRICOLARI

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(Figura 8, Figura 9, Figura 10)
La diagnosi si basa sui seguenti elementi:

• QRS prematuri, slargati, differenti da quelli del ritmo di base;

• mancanza di rapporti precisi tra i QRS prematuri e le onde P sinusali o, in alternativa, comparsa di onde
P retrocondotte che seguono i QRS extrasistolici;

• pausa postextrasistolica generalmente di tipo compensatorio.


La diagnosi delle extrasistoli ventricolari è meno semplice quando il ritmo di base è una fibrillazione atriale e le
onde P sono assenti. In questo caso, infatti, l’improvvisa comparsa di QRS larghi, differenti da quelli di base,
potrebbe essere l’espressione di una conduzione aberrante degli impulsi sopraventricolari e non di un’origine
ventricolare dei QRS.
A volte asintomatiche, le extrasistoli ventricolari sono in genere più facilmente causa di cardiopalmo di quelle
sopraventricolari soprattutto per la lunga pausa postextrasistolica che le caratterizza. La loro prognosi dipende
dal contesto clinico: generalmente è favorevole nei soggetti esenti da cardiopatia, nei quali può non essere
necessario alcun trattamento specifico, viceversa può essere sfavorevole in presenza di una cardiopatia, in
particolar modo nel corso di eventi ischemici acuti.
I BATTITI DI SCAPPAMENTO
Si manifestano quando un pacemaker secondario, dotato di bassa frequenza di scarica e solitamente
depolarizzato dal segnapassi dominante, riesce a emettere il proprio impulso. Il fenomeno si osserva in caso di
un improvviso rallentamento del pacemaker dominante (conseguente a patologia intrinseca come nella malattia
del nodo del seno, ipertono vagale, effetto di farmaci, etc.) o anche per un disturbo di conduzione dell’impulso
del ritmo dominante (blocco senoatriale o A-V, vedi Capitolo 41). In alcuni casi anche una pausa
postextrasistolica particolarmente prolungata può causare l’insorgenza di un complesso di scappamento. I
battiti di scappamento non necessitano di terapia, ma spesso bisogna trattare la condizione che ne ha
determinato la comparsa.
Scappamento atriale
La diagnosi si basa sulla presenza di un’onda P differente da quella sinusale, che si inscrive al termine di un
intervallo più lungo del ciclo di base.
Scappamento giunzionale (Figura 11, Figura 12)
Può essere riconosciuto per la presenza di QRS identici a quelli del ritmo di base, che si manifestano al termine
di intervalli più lunghi di quello sinusale e non sono preceduti da un’onda P. A volte la P sinusale compare prima
dello scappamento giunzionale, ma con un intervallo molto breve, incompatibile con la conduzione A-V.
Scappamento ventricolare (Figura 13)
E’ facilmente riconoscibile per la comparsa di un QRS largo, differente da quelli del ritmo di base, al termine di
un intervallo relativamente lungo, più del ciclo sinusale. Analogamente a quanto accade per lo scappamento
giunzionale, la P sinusale può essere riconoscibile ma appare dissociata dal QRS di scappamento, oppure
manca, ed è sostituita da una P retrocondotta.

Capitolo 38
TACHICARDIE PAROSSISTICHE SOPRAVENTRICOLARI
Rossella Troccoli, Matteo Di Biase
DEFINIZIONE
Si definisce tachicardia parossistica sopraventricolare (TPS) una sindrome clinica caratterizzata da una
tachicardia rapida e regolare, con improvviso inizio ed improvvisa interruzione. La maggior parte delle TPS è
dovuta ad un meccanismo di rientro (vedi Capitolo 36), che può realizzarsi nel nodo atrio-ventricolare
(tachicardia da rientro nodale) oppure in un circuito che include atri, ventricoli, il normale sistema di conduzione
(nodo AV, Fascio di His, Branche ) ed una connessione atrio-ventricolare anomala (tachicardia da rientro atrio-
ventricolare).
TACHICARDIA DA RIENTRO NODALE
La tachicardia da rientro nodale rappresenta i 2/3 circa di tutte le TPS e si riscontra nel 2-3% della popolazione
generale. La sua più comune manifestazione avviene nel quarto decennio di vita. Colpisce prevalentemente il
sesso femminile (rapporto 2:1).

Fisiopatologia
Alla base di questa tachicardia vi è un rientro intranodale dovuto alla dissociazione longitudinale del nodo in una
via rapida e una via lenta (Figura 1). Il rientro si può realizzare perché le due vie sono caratterizzate da una
diversa velocità di conduzione (nella via rapida la conduzione è più veloce) e un differente periodo refrattario,
che è più breve nella via lenta. Durante ritmo sinusale, l’impulso percorre entrambe le vie (Figura 2A). La via
rapida verrà attraversata in un tempo più breve e raggiungerà la via inferiore comune quando la via lenta è
stata attivata solo in parte. L’impulso che proviene dalla via rapida può, quindi, percorrere la via lenta in senso
retrogrado e collidere con il fronte d’onda anterogrado che sta percorrendo questa via (vedi Capitolo 36).
L’impulso sinusale, pertanto attiva i ventricoli soltanto attraverso la via rapida, e l’intervallo P-R, espressione

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del tempo di conduzione atrio-ventricolare, sarà breve.
Un impulso prematuro (extrasistole) atriale può incontrare la via rapida nel periodo refrattario e bloccarsi,
mentre la via lenta, fuori dal periodo refrattario, è percorribile (Figura 2B). L’impulso che percorre la via lenta
raggiunge la via inferiore comune e può invadere in senso retrogrado la via rapida: a causa del lungo tempo
che l’impulso ha impiegato a percorrere la via lenta, la via rapida sarà uscita completamente dalla refrattarietà
e potrà, essere percorribile in senso retrogrado (Figura 2C). L’impulso può, quindi, raggiungere gli atri e
contemporaneamente invadere il fascio di His progredendo verso i ventricoli. Se questo meccanismo si
mantiene, si instaura una tachicardia da rientro nodale.
L’impulso atriale prematuro che scatena il rientro si associa ad un marcato allungamento dell’intervallo PR
(“salto” della conduzione dalla via rapida alla via lenta). La tachicardia da rientro con conduzione anterograda
lungo la via lenta e retrograda lungo la rapida viene definita di tipo “comune”.

Caratteristiche cliniche
I pazienti con una TPS da rientro nodale possono lamentare cardiopalmo ritmico ad insorgenza improvvisa, non
correlata con eventi particolari, ed interruzione altrettanto brusca. Talora presentano lipotimie o, in presenza di
elevata risposta ventricolare dispnea, angina, sincope. Un sintomo non infrequente è la poliuria pallida, dovuta
ad aumentata increzione di peptide natriuretico atriale durante la tachicardia.

Elettrocardiogramma
La tachicardia da rientro nodale è caratterizzata da QRS stretti con intervalli R-R costanti, a frequenza in genere
compresa tra 120 e 200/m’. Nella forma tipica l’onda P è nascosta nel QRS, poiché atri e ventricoli si attivano
simultaneamente, o può essere inscritta appena prima o appena dopo il complesso QRS simulando un’onda r’ in
V1 o una pseudo-s nelle derivazioni II, III e aVF (Figura 3).
La stimolazione atriale, eseguita durante studio elettrofisiologico transesofageo o intracavitario, permette di
indurre la tachicardia, caratterizzata dalla contemporanea attivazione degli atri e dei ventricoli.

Terapia
L’interruzione della tachicardia da rientro nodale si ottiene stimolando il vago in modo da indurre il blocco
dell’impulso in una parte del circuito. Poiché la persistenza della tachicardia dipende dall’ininterrotto circolare
dell’impulso, l’impossibilità del fronte d’onda a proseguire il suo percorso corrisponde al cessare della
tachicardia. Le manovre che incrementano il tono vagale come la manovra di Valsalva, il massaggio del seno
carotideo, il conato di vomito, l’immersione del viso in acqua fredda, sono utili e di solito rappresentano il primo
tentativo per l’interruzione dell’aritmia. Se le manovre vagali sono inefficaci si possono utilizzare farmaci
somministrati per via venosa, fra i quali l’adenosina, il Verapamil e gli antiaritmici della Classe 1C (vedi Capitolo
58).
Nel trattamento a lungo termine della tachicardia da rientro nodale l’approccio di scelta è l’ablazione
transcatetere (vedi Capitolo 61), ottenuta erogando energia a radiofrequenza sulla via nodale lenta attraverso
un catetere ablatore posto in corrispondenza del triangolo di Koch (area compresa tra seno coronarico, tendine
di Todaro e lembo settale della tricuspide).
TACHICARDIA DA RIENTRO ATRIO-VENTRICOLARE
Le vie anomale di conduzione atrio-ventricolare forniscono il substrato per queste tachicardie reciprocanti, che
vengono distinte in ortodromiche e antidromiche.

Fisiopatologia
Le vie accessorie sono connessioni atrio-ventricolari anomale congenite, derivanti da una incompleta
separazione dell’atrio dal ventricolo primitivo da parte dell’anello fibroso durante lo sviluppo embrionale del
cuore. Normalmente la comunicazione elettrica fra atri e ventricoli è affidata solo al sistema di conduzione
(nodo A-V, fascio di His, branche), mentre in alcuni soggetti esiste un’altra (a volte più di una) via di
conduzione che connette direttamente l’atrio al ventricolo: il fascio di Kent (Patologia 44). La presenza di due
vie crea un circuito che comprende l’atrio, il nodo A-V, il fascio di His, una branca, un ventricolo e il fascio di
Kent (Figura 4): è quindi possibile lo scatenarsi di una tachicardia da rientro, definita atrio-ventricolare poiché
sia l’atrio che il ventricolo fanno parte del circuito.
Il fascio di Kent è formato da miocardio comune, cioè da fibre rapide Na dipendenti, per cui possiede una
velocità di conduzione maggiore rispetto alla via nodo-hissiana, ed è in grado di trasmettere l’impulso sia in
senso anterogrado che retrogrado; in diversi casi, tuttavia, la conduzione è solo retrograda. Durante ritmo
sinusale, la via accessoria riesce a depolarizzare una parte più o meno grande dei ventricoli prima che questi
vengano raggiunti dall’impulso condotto attraverso il normale sistema di conduzione. Si realizza così il quadro
della preeccitazione, caratterizzata da intervallo P-R breve, onda delta e QRS largo (vedi Capitolo 3) (ECG
37). Quando a questi caratteri ECG si associa la tachicardia parossistica sopraventricolare da rientro A-V, si
delinea la sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW).
Le tachicardie da rientro A-V si distinguono in ortodromiche e antidromiche. Nelle prime la conduzione
anterograda avviene lungo il normale sistema di conduzione e quella retrograda lungo la via accessoria, mentre
nelle forme antidromiche la conduzione anterograda avviene lungo la via accessoria e quella retrograda
attraverso il normale sistema di conduzione. L’impulso proveniente dall’atrio si diffonde nei ventricoli mediante
il normale sistema di conduzione (branche e rete di Purkinje) nelle tachicardie ortodromiche, mentre nelle

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antidromiche l’impulso raggiunge i ventricoli tramite la via accessoria, e quindi si diffonde attraverso il
miocardio comune. In quest’ultimo caso la tachicardia sarà a QRS larghi, mentre nelle forme ortodromiche i
complessi saranno stretti (tranne che non vi sia un blocco di branca), in accordo con la normale conduzione
intraventricolare dell’impulso.

Caratteristiche cliniche
La maggior parte dei pazienti con tachicardia sopraventricolare da rientro atrio-ventricolare non presenta
cardiopatie organiche sottostanti. Tuttavia, in circa il 20% dei bambini con preeccitazione è possibile riscontrare
una cardiopatia congenita (anomalia di Ebstein, vedi Capitolo 53).
I pazienti in genere lamentano cardiopalmo ritmico o aritmico, talora associato a dispnea o sincope. La
tachicardia, spesso correlata allo sforzo, insorge e si risolve improvvisamente.

Elettrocardiogramma
A ritmo sinusale l’ECG può presentare i segni della preeccitazione o essere normale. Durante tachicardia
ortodromica il QRS è generalmente stretto, gli intervalli RR sono regolari, e l’onda P si localizza nel tratto ST o
nell’onda T, con intervallo RP > 70 msec.
Durante tachicardia antidromica, invece, il QRS è largo come nelle tachicardie ventricolari, e la morfologia del
QRS è simile a quella che si ha durante preeccitazione massima.
In circa il 10% dei pazienti con Sindrome di WPW compare una fibrillazione atriale (Figura 5). In questi è
possibile che per la rapida conduzione degli impulsi di fibrillazione lungo la via accessoria si raggiunga un’alta
frequenza ventricolare, che può degenerare in fibrillazione ventricolare.

Terapia
Farmaci in grado di bloccare la conduzione atrio-ventricolare, come l’adenosina e i calcio-antagonisti, bloccano
o rallentano la conduzione nel nodo A-V, parte del circuito, ed interrompono il rientro, arrestando la tachicardia
Nel trattamento a lungo termine sono efficaci i farmaci di classe I e III (vedi Capitolo 58). Nei pazienti
sintomatici, con TPS mal tollerata, oppure sincope o fibrillazione atriale pre-eccitata l’ablazione transcatetere
(vedi Capitolo 61) rappresenta la terapia di scelta. Questo trattamento viene attualmente indicato anche in tutti
i Pazienti paucisintomatici ed in tutti quelli che svolgono particolari attività lavorative (atleti, piloti, ecc.).

Capitolo 39
FIBRILLAZIONE E FLUTTER ATRIALE
Antonio Montefusco, Lucia Garberoglio, Alessandro Blandino, Antonella Corleto,
Fiorenzo Gaita
DEFINIZIONE
La fibrillazione atriale (FA) è un’aritmia nella quale il ritmo cardiaco non è governato dal nodo del seno, ma si
generano negli atri impulsi a frequenza elevata (fino a 600 al minuto), con cicli irregolari; solo alcuni di essi,
però, sono condotti i ventricoli, mentre un numero più o meno grande di impulsi atriali va incontro a un blocco
nel nodo atrio-ventricolare, per cui la frequenza ventricolare è molto minore di quella atriale.
EZIOLOGIA
Le cause della FA possono essere molteplici (Figura 1). In passato la patologia sottostante più frequente era
rappresentata da patologie valvolari (soprattutto a carico della valvola mitrale), mentre nell’ultimo ventennio le
malattie che più frequentemente determinano un aumento della pressione in atrio sinistro, con conseguente
aumento di volume atriale e quindi maggiore predisposizione alla FA, sono l’ipertensione arteriosa e le
cardiomiopatie. In circa il 30% dei casi non è identificabile nessuna patologia: in tali casi la FA viene definita
come idiopatica o “lone fibrillation”.
ELETTROGENESI E FISIOPATOLOGIA
Diversamente da altre aritmie, la FA non ha un meccanismo elettrogenetico unico, ma più fattori concorrono a
determinare la sua genesi e il suo mantenimento. Sono stati identificati, specialmente nelle vene polmonari,
segnapassi capaci di emettere impulsi a frequenza molto elevata, ed inoltre si realizzano negli atri multipli
circuiti di rientro, che operano indipendente gli uni dagli altri. Nella FA non esiste un unico fronte di attivazione
che, partendo dal nodo del seno, invada progressivamente in maniera ordinata tutta la massa atriale in un
tempo relativamente breve, ma si realizzano multipli fronti d’onda che, disordinatamente e in maniera
continuamente variabile, attivano ciascuno una regione più o meno limitata dell’atrio. Mentre nel ritmo sinusale
la depolarizzazione degli atri occupa solo una piccola parte del ciclo cardiaco (circa 70-90 millisecondi, come
espresso dalla durata dell’onda P normale), nella FA l’atrio si attiva ininterrottamente: in ogni momento del ciclo
cardiaco, infatti, vi sono aree atriali che si depolarizzano mentre altre zone si stanno ripolarizzando. Ciò spiega
la presenza di onde atriali (onde f, vedi più avanti) per tutto il ciclo cardiaco.
Da un punto di vista meccanico, la FA corrisponde ad una paralisi atriale: le singole fibrocellule si contraggono,
ma la loro contrazione non è efficace nel favorire la progressione del sangue perchè non vi è sincronismo
nell’attività delle diverse aree atriali, ciascuna delle quali si contrae in un momento diverso. La mancanza della
spinta atriale non necessariamente compromette il riempimento diastolico ventricolare, soprattutto se la
frequenza ventricolare non è elevata e se non vi è disfunzione ventricolare: anche quando il ritmo è sinusale,
infatti, la maggior parte del sangue passa dall’atrio al ventricolo durante la proto e mesodiastole, cioè
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passivamente, e la contrazione dell’atrio interviene solo in telediastole a completare il riempimento ventricolare.
Quando, invece, la funzione diastolica del ventricolo sinistro è compromessa (per esempio, per via dell’ipertrofia
ventricolare) il ruolo della contrazione atriale diviene preminente nel favorire il riempimento ventricolare, per
cui la FA, con la perdita dell’attività meccanica atriale, può provocare una importante riduzione della gittata
cardiaca, ed essere causa determinante dello scompenso cardiaco.
EPIDEMIOLOGIA
La fibrillazione atriale è molto frequente nella pratica clinica, e la sua incidenza aumenta con l’età; circa il 5%
della popolazione con età maggiore di 65 anni ne è affetto. Pur non rappresentando sempre una condizione
clinica di emergenza, la FA è una importante causa di incremento di mortalità per malattie cardiovascolari ed è
associata ad un aumento di episodi di stroke ed a peggioramento della qualità di vita.
QUADRO CLINICO
La sintomatologia della FA è legata alla irregolarità del ritmo ed alla frequenza ventricolare media generalmente
elevata, ed è rappresentata dalle palpitazioni. In corso di FA vi è la perdita della contrazione atriale con
conseguente possibile riduzione della gittata cardiaca e per tale ragione essa può anche manifestarsi con
dispnea, affaticabilità, dolore toracico (Figura 2). In circa il 20% dei casi la FA è completamente asintomatica:
e questo avviene frequentemente in soggetti con condizioni fisiologiche (ipertono vagale) che rallentino la
conduzione atrio-ventricolare.
Con la palpazione del polso radiale è di solito possibile apprezzare la completa irregolarità del ritmo e la
variabile ampiezza dell’onda sfigmica. Quest’ultimo fenomeno esprime il rapporto tra gittata sistolica e durata
della diastole: durante una diastole lunga il ventricolo ha la possibilità di ricevere una elevata quantità di
sangue, per cui la gittata sistolica è abbondante e il polso è ampio; dopo una diastole breve, invece, il
ventricolo è relativamente vuoto di sangue quando si contrae, e di conseguenza la gittata sistolica è modesta e
il polso piccolo. Quando la diastole diventa brevissima, come in caso di elevata risposta ventricolare, in alcune
(o in molte) delle contrazioni il ventricolo contiene così poco sangue da non riuscire provocare l’apertura delle
cuspidi aortiche; in questo caso non si genera un’onda sfigmica e al polso il battito è del tutto assente. In
questa situazione, la frequenza cardiaca valutata al polso è minore di quella reale (“deficit cuore-polso”): in
pazienti con FA, perciò, la frequenza cardiaca va rilevata non solo al polso ma anche mediante ascoltazione
cardiaca sul focolaio della punta.
La frequenza ventricolare durante FA è influenzata in modo significativo dal tono del sistema nervoso
autonomo: può diventare molto rapida quando aumenta il tono simpatico e diminuisce il tono parasimpatico,
come accade durante esercizio fisico.
Le complicanze della FA possono essere dovute alla sua irregolarità, alla elevata frequenza cardiaca e alla
perdita della contrazione atriale. L’irregolarità e l’elevata frequenza cardiaca possono provocare una riduzione
della funzione contrattile ventricolare sinistra, che in presenza di altre patologie concomitanti può esitare in
scompenso cardiaco. La perdita della contrazione atriale, inoltre, determina un rallentamento del flusso ematico
che facilita la formazione di trombi all’interno degli atri, specialmente nelle auricole. I trombi sono
generalmente adesi alla parete atriale, ma possono anche staccarsi, specialmente quando, col ripristino del
ritmo sinusale, l’atrio riprende a contrarsi. Un trombo formatosi nell’atrio sinistro può quindi, attraverso la
circolazione sistemica, embolizzare in qualsiasi distretto periferico: non di rado viene colpito l’encefalo e si
manifesta un ictus. La comparsa di scompenso, ma soprattutto le complicanze tromboemboliche, sono la causa
dell’aumentata mortalità nei pazienti con FA.
ELETTROCARDIOGRAMMA
L'ECG mostra l’assenza delle onde P (che sono l’espressione dell’attività elettrica atriale normale) e la presenza
delle caratteristiche onde fibrillatorie rapide (onde f), le quali appaiono come irregolari ondulazioni della linea
isoelettrica (Figura 3), e sono continue, durando per tutto il ciclo cardiaco. La loro frequenza varia tra 380 e
600 al minuto; l’ampiezza e la morfologia mostrano notevole variabilità da momento a momento. Le onde
fibrillatorie possono essere di basso voltaggio e quindi scarsamente visibili (FA ad onde fini, Figura 3A), oppure
di voltaggio più elevato (FA ad onde grossolane Figura 3B).
Gli intervalli fra i complessi ventricolari (intervalli R-R) sono irregolari, essendo molti stimoli bloccati a livello del
nodo atrio-ventricolare che funge da “filtro” nel passaggio degli impulsi elettrici tra atri e ventricoli.
CLASSIFICAZIONE
Sono stati proposti diversi schemi di classificazione clinica della FA, ma nessuno comprende in modo completo
tutti gli aspetti dell’aritmia. Dal punto di vista clinico (Figura 4) è utile distinguere un primo episodio
documentato indipendentemente dai sintomi e dalla durata. Nel caso in cui il paziente presenti 2 o più episodi,
la FA è considerata ricorrente. Se l’aritmia termina spontaneamente, la recidiva di FA viene definita
parossistica; mentre se dura più di 7 giorni, la FA viene detta persistente. Nella FA persistente, il ripristino
del ritmo sinusale (cardioversione) si ottiene con farmaci o con mezzi elettrici (vedi più avanti). La categoria
della FA permanente comprende i soggetti nei quali la cardioversione è fallita o non è stata tentata.
TRATTAMENTO
Profilassi degli eventi cardioembolici
Poiché la FA aumenta significativamente il rischio di eventi tromboembolici, esiste unanime consenso sul fatto
che tutti i pazienti con patologia cardiaca valvolare e FA richiedano l’anticoagulazione con dicumarolici. In
pazienti con FA non valvolare l’indicazione al trattamento anticoagulante dipende dal rischio tromboembolico
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(Figura 5) calcolato in base ai fattori di rischio (scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa, età > 75 anni,
diabete mellito, precedente storia di ictus o TIA). E’ necessario comunque conoscere che la terapia
anticoagulante con dicumarolici comporta un rischio di stroke emorragico pari all’1% per anno.
Cardioversione
Con tale termine si definisce l’interruzione della FA, con ripristino del ritmo sinusale. Quando la cardioversione
non avviene spontaneamente, un episodio di FA persistente può essere interrotto eseguendo una cardioversione
elettrica o farmacologica.
La cardioversione elettrica (CVE) consiste nella somministrazione di una scarica elettrica per mezzo di due
piastre applicate al torace del paziente, cui consegue l’azzeramento del potenziale di azione di tutte le cellule
cardiache e quindi l’interruzione dell’aritmia.
Numerosi farmaci antiaritmici possono essere utilizzati per eseguire una cardioversione farmacologica;
tra questi il propafenone, la flecainide e l’amiodarone sono quelli maggiormente efficaci. Il successo della CV
farmacologica dipende dalla durata della FA, raggiungendo l’80% in caso di FA con durata minore di 24 ore,
mentre la percentuale di successo è inferiore al 35% in caso di FA persistente.
Un rischio della cardioversione, indipendente dal fatto che il ripristino del ritmo sinusale sia spontaneo o indotto
elettricamente o con farmaci, è che si verifichi un’embolia arteriosa sistemica. Se, infatti, durante il periodo in
cui l’aritmia è stata presente si è formato un trombo in atrio sinistro, la ripresa della contrazione atriale
favorisce il distacco del trombo, che migra quindi nel circolo sistemico. Per questo motivo si può cardiovertire
elettricamente la FA se questa è insorta da meno di 48 ore, mentre se l’episodio di FA ha una durata maggiore,
la cardioversione, sia elettrica che farmacologica, deve essere preceduta da un periodo di anticoagulazione
efficace di almeno 4 settimane.
Controllo del ritmo e controllo della frequenza
Nei pazienti con FA, la terapia farmacologica può avere come scopo il mantenimento del ritmo sinusale
(controllo del ritmo) o, nella FA permanente, il mantenimento di una frequenza ventricolare media accettabile
(controllo della frequenza). La prima strategia viene scelta solitamente in soggetti giovani o molto sintomatici o
con deterioramento emodinamico dovuto alla fibrillazione atriale. La seconda è generalmente preferita in
pazienti anziani o paucisintomatici.
Per il controllo del ritmo i farmaci antiaritmici più utilizzati (vedi Capitolo 58) sono quelli della classe I
(chinidina, flecainide, propafenone) e III (sotalolo, amiodarone, dronedarone, azimilide). Tali farmaci hanno
una efficacia nel mantenere il ritmo sinusale ad un anno che va dal 45-50% per quelli della classe I al 70-75 %
per i farmaci della classe III. Purtroppo l’incidenza di importanti effetti collaterali coinvolge quasi un quarto dei
pazienti trattati. In caso di inefficacia e/o di effetti collaterali della terapia farmacologica, la strategia del
controllo del ritmo può essere perseguita utilizzando metodiche di ablazione transcatetere o chirurgiche che
consistono nell’isolamento elettrico delle vene polmonari e nell’esecuzione di lesioni lineari (Figura 6).
Per quanto riguarda il controllo della frequenza, evidenze cliniche hanno dimostrato come, soprattutto nei
pazienti anziani, tale strategia possa risultare una valida alternativa terapeutica. Essa può essere raggiunta con
l’impiego di tre diversi farmaci: la digossina più utilizzata nei pazienti con scompenso cardiaco, i ß-bloccanti
generalmente più efficaci per il loro effetto nel controllo della frequenza sotto sforzo e i Calcio-antagonisti.
DEFINIZIONE
Il flutter atriale è un’aritmia caratterizzata da un’attivazione atriale regolare e rapida con una frequenza
generalmente compresa tra i 240 e i 300/m’. La risposta ventricolare, cioè il numero di impulsi atriali che
raggiungono i ventricoli, dipende dal nodo atrio-ventricolare, che funge da filtro, impedendo che la frequenza
ventricolare raggiunga livelli troppo elevati. Generalmente la conduzione atrio-ventricolare avviene con un
rapporto 2:1 (solo un impulso atriale su due è condotto ai ventricoli) ma talora può presentare rapporti di
conduzione diversi (3:1, 4:1, 3:2).
L’incidenza del flutter atriale nella popolazione generale è stimata in 88 su 100000 abitanti. Molto spesso il
flutter atriale si associa a fibrillazione atriale; la maggior parte dei casi si verifica in presenza di una condizione
predisponente o di una malattia cardiaca strutturale.
ELETTROGENESI
Il meccanismo elettrogenetico del flutter atriale è il rientro (vedi Capitolo 36). Si tratta, nelle forme tipiche, di
un circuito posto nell’atrio destro, delimitato dall’anello tricuspidalico, dalla crista terminalis e dalla valvola di
Eustachio. Il fronte d’onda può percorrere il circuito in direzione antioraria (flutter comune) o oraria (flutter non
comune) dando luogo a due quadri diversi da un punto di vista dell’Elettrocardiogramma. La zona critica per
l’innesco ed il mantenimento dell’aritmia è rappresentata dall’istmo cavo-tricuspidale, compreso fra l’anulus
della tricuspide e l’orificio della vena cava inferiore. Sono possibili altri macrocircuiti di rientro sia nell’atrio
destro che in quello sinistro; quando la sede del circuito è diversa da quella classica, il flutter atriale viene
definito atipico.
QUADRO CLINICO
I sintomi del flutter atriale sono simili a quelli della fibrillazione atriale e dipendono in larga misura dalla
frequenza ventricolare: il disturbo più comune è la palpitazione, ma possono anche verificarsi vertigini, dispnea,
debolezza, e raramente angina o sincope.
CLASSIFICAZIONE
Il flutter atriale si presenta all’ECG con una serie di onde atriali (onde F) regolari, a frequenza intorno a 300 al
minuto; il numero dei complessi ventricolari è quasi sempre minore, dato che solo alcuni impulsi atriali vengono
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condotti ai ventricoli. In base alla morfologia delle onde F, il flutter si distingue in tipico ed atipico.
Nel flutter atriale tipico le onde F hanno un aspetto a dente di sega, e si susseguono senza interruzione, non
essendo separate da linea isoelettrica (Figura 7); nel flutter atipico, invece, le onde F non hanno morfologia a
denti di sega e sono separate da linea isoelettrica (Figura 8). Nel flutter tipico comune (antiorario) le onde F
sono negative nelle derivazioni inferiori (II, III, aVF) e positive in V1, mentre nella forma non comune (oraria)
hanno polarità positiva nelle derivazioni inferiori e negativa in V1.
TRATTAMENTO
Il trattamento del flutter atriale può avere come scopo il mantenimento di una frequenza ventricolare non
troppo elevata oppure l’interruzione dell’aritmia. I calcioantagonisti e i beta-bloccanti (vedi Capitolo 58) sono
farmaci di prima scelta per rallentare la frequenza ventricolare, poiché essi aumentano la refrattarietà del nodo
A-V e quindi diminuiscono il numero degli impulsi atriali che raggiungono i ventricoli. Per far cessare il flutter
atriale e ripristinare il ritmo sinusale, viene comunemente impiegata l’ibutilide somministrata per via
endovenosa .
Un altro metodo efficace per interromper il flutter è la cardioversione elettrica (vedi il paragrafo “Trattamento”
della sezione Fibrillazione atriale). Come per la fibrillazione, anche i pazienti con flutter atriale che dura da più
di 48 ore richiedono un opportuno periodo di scoagulazione. Anche la stimolazione elettrica atriale può
efficacemente porre fine al flutter; essa si esegue con un elettrocatetere introdotto nell’atrio destro per via
venosa oppure con un elettrodo inserito nell’esofago e posto a stretto contatto con l’atrio sinistro, che si trova
in immediata continuità con l’esofago. Gli stimoli elettrici ad elevata frequenza, erogati da un apposito
stimolatore, possono far cessare il flutter perché rendono refrattaria una parte del circuito di rientro, impedendo
l’ulteriore progressione dell’impulso e quindi il perpetuarsi dell’aritmia.
E’ possibile curare il flutter atriale radicalmente, rendendo inagibile in modo definitivo il circuito di rientro
mediante un intervento di ablazione transcatetere (vedi Capitolo 61). Nel flutter tipico l’ablazione viene eseguita
inserendo un elettrocatetere nel cuore destro ed inducendo, con erogazioni di energia a radiofrequenza, una
lesione stabile a livello dell’istmo cavo-tricuspidalico. Quando questo tessuto diventa incapace di condurre
l’impulso, l’aritmia non può più essere scatenata per l’impossibilità che l’impulso percorra il circuito, una parte
del quale è divenuta ineccitabile in seguito al trattamento.

Capitolo 40
TACHICARDIE VENTRICOLARI
Stefano Favale, Pierangelo Basso, Franceso Capestro, Valentina D’Andria, Annalisa
Fiorella
DEFINIZIONE
Si definisce tachicardia ventricolare (TV) una successione di almeno 3 battiti ectopici di origine ventricolare con
frequenza =100 al minuto. La TV viene classificata come sostenuta se ha durata >30 secondi o, pur avendo
durata inferiore, richiede un immediato intervento terapeutico per l’insorgenza di grave compromissione
emodinamica, e non sostenuta se ha durata inferiore a 30 secondi. In base alla morfologia dei complessi
ventricolari all’elettrocardiogramma, la TV si definisce monomorfa se tutti i QRS sono identici e polimorfa
quando sono evidenti variazioni nella configurazione del QRS. Si distinguono, inoltre, le forme seguenti: TV
Iterativa (episodi di TV non sostenuta a regressione spontanea, generalmente a frequenza <150 b/m), TV
Incessante (persistente per oltre l'80% della giornata), TV lenta (a frequenza compresa tra 100 e 150 b/m).
ELETTROGENESI
La genesi delle TV è dovuta alla presenza di un anomalo generatore di impulsi nei ventricoli, da ricondurre a
uno dei seguenti meccanismi: rientro, esaltato automatismo, attività triggerata (vedi Capitolo 36).
Un esempio paradigmatico di rientro è dato dalla tachicardia ventricolare post-infartuale. Il miocardio
ventricolare andato incontro ad infarto è costituito da aree cicatriziali frammiste ad aree di miocardio ancora
vitale che nell’insieme costituiscono un circuito fibrocellulare chiuso, con disomogeneità dei periodi refrattari in
vari punti di esso. Un extrastimolo precoce può subire un blocco unidirezionale nella zona con periodo
refrattario più lungo (quindi ancora ineccitabile) e percorrere con rallentamento della conduzione la zona con
periodo refrattario più corto, e che quindi è già eccitabile. Una volta percorsa l’area di miocardio eccitabile,
l’impulso può rientrare in senso opposto nella zona precedentemente ineccitabile (che nel frattempo ha
recuperato dalla refrattarietà) e percorrere l’intero circuito. In questo modo il fronte d’onda trova sempre
davanti a sé tessuto eccitabile e ciò consente l’automantenimento dell’aritmia che si è generata.
EZIOLOGIA
Le TV possono verificarsi in presenza o in assenza di alterazioni anatomiche macroscopicamente evidenti del
cuore. In quest’ultimo caso esiste un’alterazione anatomica di dimensioni troppo piccole per essere messa in
evidenza dai comuni presidi diagnostici (tachicardie cosiddette idiopatiche) o esiste un difetto funzionale dei
canali ionici, generalmente su base congenita (per esempio, sindrome del QT lungo congenito, Sindrome di
Brugada). Le forme idiopatiche costituiscono circa il 10% di tutte le TV. Le TV che si associano ad una
alterazione anatomica del cuore possono complicare, talora con significato di evento terminale, tutte le
cardiopatie, alcune in particolare.

TV ASSOCIATA AD ALTERAZIONI ANATOMICHE DEL CUORE


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La Cardiopatia ischemica rappresenta il principale fattore eziologico della TV: nell’infarto miocardico acuto
una TV sostenuta si presenta nel 5-10% dei casi, ed è frequente anche in pazienti con pregresso infarto
miocardico. In seguito alla necrosi miocardica, infatti, si creano aree adiacenti non omogenee costituite da
tessuto fibroso e miocardio vitale, che rappresentano il substrato ideale per il rientro.
Nella Cardiomiopatia dilatativa, la TV fa parte della storia naturale (vedi Capitolo 29). La morte improvvisa,
in questi pazienti, è prevalentemente tachiaritmica (80%) nelle classi NYHA meno avanzate (II-III), mentre
nelle fasi più avanzate incidono anche le bradicardie, la dissociazione elettromeccanica e le tromboembolie. La
frazione d’eiezione ridotta e la comparsa di sincope sono i fattori maggiormente predittivi di morte improvvisa
nella cardiomiopatia dilatativa.
Nella Cardiomiopatia ipertrofica la presenza, oltre che di ipertrofia ventricolare, di malallineamento dei
miociti (disarray) rappresenta il substrato per la genesi di aritmie ventricolari (vedi Capitolo 28). Non raramente
questa cardiopatia si manifesta per la prima volta con sincope o con morte improvvisa aritmica in pazienti
prevalentemente giovani e peraltro asintomatici. La presenza di una marcata ipertrofia ventricolare sinistra, di
una storia familiare di morte improvvisa, di sincope, risultano altamente predittivi del rischio di morte
improvvisa in questi pazienti.
La Cardiomiopatia/Displasia aritmogena del ventricolo destro si manifesta essenzialmente con aritmie
ventricolari maligne e in particolare con TV sostenuta con morfologia tipo blocco di branca sinistra (vedi
Capitolo 31).
Nella Stenosi aortica circa il 20% dei pazienti muore improvvisamente per aritmie ventricolari maligne (vedi
Capitolo 16).
Anche il Prolasso valvolare mitralico, quando è di entità severa, con rilevante insufficienza valvolare, può
dare luogo alla comparsa di aritmie, inclusa la TV (vedi Capitolo 15).

TV IN ASSENZA DI ALTERAZIONI ANATOMICHE DEL CUORE

Può verificarsi per difetto funzionale dei canali ionici (Sindrome del QT lungo, Sindrome di Brugada), per
l’effetto di farmaci, squilibri elettrolitici o ipossia.
La Sindrome del QT lungo (LQTS) è una malattia su base genetica, caratterizzata da alterazioni strutturali dei
canali ionici, in grado di provocare un’anomalia nella ripolarizzazione delle cellule cardiache (vedi Capitolo 43).
In questi pazienti, la sincope, che può esitare in morte improvvisa, è causata dall’insorgenza di una “torsione di
punta”, una tachicardia ventricolare polimorfa, caratterizzata da complessi QRS di ampiezza variabile e con
progressiva inversione di polarità. La morte improvvisa può essere determinata dalla degenerazione della
torsione di punta in una fibrillazione ventricolare.
La Sindrome di Brugada è una malattia elettrica primaria su base genetica, in cui all’alterazione di un canale
ionico consegue l’accorciamento del potenziale d’azione, soprattutto a livello epicardico, per cui si crea un
gradiente elettrico dopo la completa attivazione del miocardio ventricolare. Ciò è responsabile di alcune
alterazioni dell’ECG di base (onda J, sopraslivellamento di ST in V1 e V2) e della possibilità di innesco di
tachicardia ventricolare. (vedi Capitolo 43).
Alcuni Farmaci, ad esempio digitale, simpaticomimetici, antiaritmici ed alcuni Squilibri idroelettrolitici come
Ipokaliemia, iperkaliemia, ipercalcemia, possono provocare una TV.
CONSEGUENZE EMODINAMICHE
I principali fattori che incidono nel deterioramento emodinamico indotto dalla TV sono: 1) la frequenza, 2) il
mancato coordinamento fra gli atri e i ventricoli, 3) l’attivazione eccentrica del miocardio.
Per frequenze elevate, la fase di riempimento diastolico risulta compromesso e diviene insufficiente per
permettere l’adeguato riempimento ventricolare, per cui la portata si riduce la pressione arteriosa tende a
cadere. Nella TV, inoltre, vi è in circa il 50% dei casi la dissociazione fra l’attivazione atriale e quella
ventricolare, mentre nel restante 50% l’impulso ventricolare viene retrocondotto agli atri. In questi casi, la
contrazione atriale si verifica sempre (retroconduzione) o spesso (dissociazione) a valvole AV chiuse, con
aumento della pressione atriale, inversione del flusso dall’atrio alle vene e perdita totale del contributo atriale al
riempimento ventricolare.
Un altro fenomeno che caratterizza le TV è l’attivazione eccentrica del miocardio. L’attivazione del miocardio
ventricolare secondo le normali vie di conduzione del segnale elettrico è necessaria per una contrazione efficace
dei ventricoli. Nella TV, invece, l’attivazione ventricolare è abnorme: dal punto di origine dell’ aritmia (circuito o
focus ) l'impulso segue vie non fisiologiche, con il risultato di una desincronizzazione tra le varie parti dei
ventricoli, in grado di compromettere l’efficacia della contrazione
La funzione ventricolare sinistra e l'eziologia della TV ne influenzano in modo determinante le manifestazioni
cliniche. In un cuore sano, con normale frazione di eiezione, il quadro emodinamico è compromesso solamente
per le caratteristiche intrinseche della TV (frequenza, dissociazione ed eccentricità). Una TV in un paziente con
severa disfunzione ventricolare sinistra (bassa frazione di eiezione), invece, può determinare importanti
riduzioni di portata cardiaca anche a frequenze non molto elevate.
QUADRO CLINICO
La sintomatologia della TV è estremamente variabile, e si possono osservare tanto pazienti asintomatici quanto
pazienti che arrivano a presentare sincope o arresto cardiocircolatorio. I fattori fondamentali nel determinare la
sintomatologia sono la frequenza dell’aritmia, la durata della stessa e la cardiopatia di base. La sensazione più

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comunemente riportata dai pazienti è quella del cardiopalmo, legata all’aumento della frequenza delle
contrazioni ventricolari. In certi casi il paziente può riferire angor legato in questo caso alla discrepanza
(squilibrio tra richiesta e apporto di O2) soprattutto nei pazienti che presentano di base una cardiopatia
ischemica. Altro sintomo può essere la dispnea, associata alla slatentizzazione di un sottostante scompenso
cardiaco.
All’esame obiettivo va posta particolare attenzione al polso che si presenterà frequente, piccolo e ritmico. Un
dato non raro, e generalmente sottovalutato, è la variabilità dell’ampiezza del polso, che si rileva in presenza di
dissociazione atrio-ventricolare, cioè in circa il 50% dei casi. Quando l’attività ventricolare è dissociata da quella
atriale, la contrazione degli atri potrà avvenire in qualunque momento del ciclo cardiaco; se essa cade a valvole
A-V chiuse non ci sarà alcun contributo dell’atrio al riempimento ventricolare, mentre quando gli atri si
contraggono poco prima della sistole ventricolare, nella fase in cui le valvole A-V sono aperte, aumenterà il
riempimento ventricolare, e con esso la gittata sistolica di quel battito. In questa circostanza anche l’ampiezza
del polso sarà maggiore rispetto a quando gli atri si contraggono a valvole A-V chiuse, e poiché la corretta
sincronizzazione A-V (onda P poco prima del QRS) è casuale, si avrà ogni tanto una pulsazione più ampia, pur
mantenendosi ritmico il polso. L’ascoltazione cardiaca evidenzierà toni ritmici e tachicardici, con a volte variabile
intensità del I tono (la genesi di questo fenomeno è identica a quella che governa la variabile ampiezza del
polso), mentre quella polmonare potrà essere silente o evidenziare rumori umidi (rantoli a piccole o medie
bolle) nel caso in cui la tachicardia ventricolare porti ad un quadro di edema polmonare.
Infine, a seconda della compromissione emodinamica, subentrano quelli che sono i sintomi legati alla bassa
portata quali l’ipotensione (sudorazione, pallore, etc.), le vertigini o la sincope (per ipoperfusione della sostanza
reticolare).
ELETTROCARDIOGRAMMA
La diagnosi di Tachicardia Ventricolare si avvale fondamentalmente dell’elettrocardiogramma, che mette in
evidenza:
- una sequenza di 3 o più battiti ventricolari consecutivi;
- complessi QRS di durata uguale o superiore a 0.12 sec;
- la possibile dissociazione atrio-ventricolare (Figura 1).
Il QRS, in corso di TV, ha una durata sempre (0.12 sec, mentre la sua morfologia assumerà un aspetto tipo
blocco di branca destra o sinistra a seconda del ventricolo in cui insorge l’aritmia. Nella TV, infatti, il ventricolo
da cui nasce l’aritmia si attiva prima del controlaterale, che viene raggiunto dal processo di depolarizzazione
tardivamente; lo stesso sfasamento si realizza nel blocco di branca, dove il ventricolo la cui branca è incapace
di condurre si attiva in ritardo. Perciò quando la TV nasce nel ventricolo destro la morfologia del QRS somiglierà
a quella di un blocco di branca sinistra (prima si attiva il ventricolo destro, poi il sinistro), e una TV originatasi
nel ventricolo sinistro avrà un aspetto simile a un blocco di branca destra. Bisogna fare attenzione alla non
semplice diagnosi differenziale fra le TV e le tachicardie sopraventricolari a QRS largo per conduzione aberrante
frequenza-dipendente o per blocco di branca preesistente; inoltre anche le tachicardie sopraventricolari
condotte ai ventricoli attraverso una via anomala hanno QRS larghi (vedi Capitolo 38).
Particolare è il quadro elettrocardiografico in caso di Torsione di Punta dove, su un ritmo di base solitamente
bradicardico e con QT allungato (soprattutto nei casi di ipokalemia), si osserva una sequenza di
ventricologrammi con continua e graduale variazione della polarità, che diviene da positiva a negativa e
viceversa.
Altri mezzi diagnostici sono una registrazione più dettagliata dell’attività atriale tramite l’ECG transesofageo
(registrato ponendo un sondino munito di un elettrodo a livello esofageo) che permette di valutare meglio il
rapporto atrio-ventricolare, e l’ECG endocavitario, registrato tramite cateteri in atrio e in ventricolo.
CENNI DI TERAPIA

Bisogna innanzitutto differenziare la terapia da effettuare in acuto rispetto a quella volta a prevenire le
recidive. Nei casi di TV con compromissione emodinamica trovano spazio innanzitutto presidi elettrici
quali il DC Shock sincronizzato (scariche di defibrillatore a 200-250 joules) o il pacing ventricolare
(stimolazione a frequenze superiori a quelle dell’aritmia nel tentativo di interromperla). Per quanto
riguarda l’approccio farmacologico, il farmaco più comunemente usato in acuto è la Lidocaina. In
alternativa, è possibile usare l’Amiodarone, la Mexiletina o il Propafenone a seconda dell’eziologia della
TV e dalla cardiopatia di base del paziente.
Per la prevenzione delle recidive va innanzitutto chiarita l’eziologia della TV (strutturale o idiopatica) e
va fatta un’attenta valutazione del paziente, comprendente un Holter (ECG dinamico delle 24 ore) e, se
necessarie, indagini invasive (studio elettrofisiologico, coronarografia). La profilassi delle recidive verrà
condotta esclusivamente con terapia farmacologia (amiodarone, mexiletina, ß-bloccanti) nei pazienti a
minor rischio, mentre i farmaci verranno affiancati da supporti elettrici (defibrillatore impiantabile) nei
pazienti con rischio più elevato di recidive, soprattutto in quelli con grave disfunzione ventricolare.
Capitolo 41
BRADICARDIE
Francesco Arrigo, Giuseppe Andò
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DEFINIZIONE
Ogni ritmo cardiaco diverso dalla fisiologica cadenza degli impulsi regolata del NSA, con frequenza e conduzione
normali, si definisce aritmia. Secondo la nomenclatura oggi condivisa, le alterazioni del ritmo che si manifestano
con riduzione della frequenza cardiaca vengono definite bradicardie. Nel capitolo delle bradicardie sono tuttavia
incluse alcune manifestazioni aritmiche che non si accompagnano necessariamente a riduzione della FC, come
l’aritmia sinusale, il segnapassi migrante, il blocco A-V (BAV) di I grado (Tabella I).
Le aritmie con riduzione della frequenza cardiaca sono causate da deficit dell’automatismo o da compromissione
della conduzione e sono riconducibili a due grandi gruppi, le disfunzioni sinusali e i BAV.
Legenda degli acronimi impiegati nel testo
AV - atrio-ventricolare
BAV - blocco atrio-ventricolare
BSA - blocco seno-atriale
bpm - battiti per minuto
ECG - elettrocardiogramma
FC - frequenza cardiaca
MAS - Sindrome di Morgagni-Adams-Stokes
NAV - nodo atrio-ventricolare (nodo di Tawara)
NSA - nodo seno-atriale (nodo di Keith e Flack).
SSS - sick sinus syndrome, sindrome del seno malato.
MECCANISMI ELETTROFISIOLOGICI
I meccanismi che possono indurre bradicardia sono fondamentalmente la depressione dell’automatismo e le
alterazioni della conduzione seno-atriale ed atrio-ventricolare (AV).
La stimolazione regolare e continua del cuore è assicurata da fibrocellule specializzate, poste principalmente nel
NSA, ma anche - in misura sempre minore - nel tessuto di conduzione e nel miocardio di lavoro. Queste cellule
sono dotate di automatismo, cioè della proprietà di depolarizzarsi spontaneamente a riposo (depolarizzazione in
fase 4): il potenziale di riposo decresce gradualmente fino a raggiungere il potenziale soglia che innesca il
potenziale d’azione (vedi Capitolo 40). Le fibrocellule specializzate poste nel NSA (cellule P) sono immerse in
una matrice fibrosa e circondate da un alone di cellule di transizione (cellule T o tessuto perinodale) nelle quali
la trasmissione dell’impulso è rallentata. La depolarizzazione cardiaca, iniziata dalle cellule del NSA, si estende
poi attraverso vie di conduzione specifiche prima al miocardio atriale e, attraverso il NAV, al sistema di
conduzione intraventricolare (fascio di His e branche) ed al miocardio di lavoro (Figura 1).
La frequenza di depolarizzazione del NSA è posta sotto il controllo dell’equilibrio autonomico tra il sistema
nervoso simpatico ed il parasimpatico e presenta nelle diverse specie animali una grossolana correlazione
inversa con le dimensioni corporee. Nell’uomo adulto, la FC viene convenzionalmente definita normale quando è
compresa tra 60 e 100 bpm; pertanto una FC inferiore a 60 bpm è definita bradicardia, una FC superiore a 100
bpm è definita tachicardia.
Una FC inferiore a 60 bpm è un reperto comune nella pratica clinica e, pur essendo spesso un riscontro
occasionale e del tutto benigno, può talora determinare una sensibile riduzione della portata cardiaca con
conseguenze cliniche di rilievo. Occorre tenere ben presente che la FC varia fisiologicamente da individuo a
individuo in base all’età, al grado di allenamento fisico ed al momento dell’osservazione. Ad esempio, negli
atleti allenati è facile osservare una FC a riposo inferiore a 40 bpm, senza che ciò abbia un significato
patologico. Anche durante il sonno, specie durante la fase REM, una FC inferiore a 40 bpm è del tutto normale.
Un importante aspetto per la valutazione di una FC bassa è la risposta cronotropa allo sforzo fisico, ovvero la
capacità del cuore di aumentare la frequenza in base al grado di esercizio. Una risposta cronotropa inadeguata
(incompetenza cronotropa), insieme all’incapacità di raggiungere la FC massima teorica prevista per l’età del
soggetto al picco dello sforzo (definita in bpm dalla formula 220 - età in anni) suggeriscono fortemente
l’esistenza di un’alterata funzione sinusale che richiede attenzione clinica.
In conclusione, anche se scolasticamente è definita come una FC inferiore a 60 bpm, la bradicardia può essere
meglio caratterizzata come una frequenza inappropriatamente bassa in relazione all’età, al livello di attività
fisica ed al grado di allenamento. Pertanto, la bradicardia deve essere oggetto di ulteriori approfondimenti
diagnostici o di una terapia specifica solo quando è associata a sintomi acuti o cronici di bassa portata cardiaca,
a riposo o durante esercizio fisico.
Le fasi necessarie per la definizione della natura fisiologica o “patologica” della bradicardia e per una corretta
gestione clinica del paziente bradicardico sono dunque:

• la comprensione del meccanismo fisiopatologico (alterazione della formazione e/o della conduzione dello
stimolo) responsabile della bassa o inappropriata frequenza cardiaca;

• l’identificazione delle cause, reversibili o irreversibili, della bradicardia;

• la valutazione del rischio di potenziali conseguenze infauste come la sincope, l’insufficienza cardiaca, le
tachicardie , i fenomeni trombo-embolici e la morte improvvisa per asistolia prolungata;

• la scelta di una terapia individualizzata.


ASPETTI CLINICI
Le bradicardie possono essere congenite o acquisite. Le disfunzioni sinusali congenite sono estremamente rare,
mentre il BAV congenito è spesso associato ad altre cardiopatie. Fra le forme acquisite, le più frequenti sono
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quelle legate a fenomeni degenerativi senili ed alla cardiopatia ischemica. Altre cause frequenti sono le
cardiomiopatie infiltrative, come la sarcoidosi, l’amiloidosi e l’emocromatosi. Più rari sono oggi i BAV dovuti a
malattia reumatica. Particolare attenzione va posta alle forme iatrogene causate sia da farmaci che deprimono
la conduzione, in particolare i glucosidi della digitale, sia dalle procedure interventistiche cardiache che possono
provocare lesioni del sistema di conduzione.
La presenza di manifestazioni cliniche dipende dal grado e dalla rapidità di riduzione della portata cardiaca.
Finché l’aumento compensatorio della gittata sistolica controbilancia la diminuzione della frequenza, anche i
pazienti con bradicardia spiccata possono rimanere asintomatici e la loro bradicardia essere scoperta
occasionalmente. All’altro estremo dello spettro clinico, il paziente può presentarsi con un’ampia varietà di segni
e sintomi. Le bradicardie sono associate a due quadri fisiopatologici principali, la sindrome da ipoperfusione
cerebrale e la sindrome da bassa portata.
Tra questi la sincope (vedi Capitolo 42), cioè la perdita di coscienza che segue un arresto cardiaco prolungato, è
il più drammatico. Brevi periodi di arresto della durata di pochi secondi possono, infatti, passare inosservati, ma
se l'arresto cardiaco si prolunga, per 5-6 secondi in posizione eretta e per 8-10 secondi in posizione supina, in
assenza di un ritmo di scappamento che possa mantenere l'attività cardiaca, si verifica l’improvvisa perdita
della coscienza con caduta a terra per mancanza del tono posturale. Fortunatamente, nella maggior parte dei
casi, quando si verifica un arresto per disfunzione sinusale o per mancata conduzione dell'impulso dagli atri ai
ventricoli, centri automatici inferiori si depolarizzano spontaneamente e danno luogo a ritmi di scappamento
che mantengono un'attività cardiaca emodinamicamente sufficiente anche se a bassa frequenza. Pertanto la
condizione essenziale perché si verifichi un arresto cardiaco sintomatico in corso di bradicardia è la mancata
attivazione di un centro ectopico vicariante.
Gli episodi sincopali maggiori dovuti a bradicardie parossistiche sono stati definiti come Sindrome di Morgagni-
Adams-Stokes (MAS), dal nome degli autori che per primi hanno descritto questo quadro: perdita improvvisa
della coscienza, con caduta ed eventuali fasi convulsive con scosse tonico-cloniche, non preceduta da alcun
sintomo ed indipendente dalla posizione o da altre situazioni note per indurre sincope. Si ha anche la perdita del
controllo degli sfinteri e compaiono cianosi, gasping respiratorio e morte, in caso di prolungamento della
asistolia.
Altre volte, i sintomi della bradicardia possono essere non specifici ed avere un andamento cronico: le vertigini
transitorie, lo stato confusionale, la sensazione di “testa vuota” sono fenomeni che riflettono uno stato di
ipoperfusione cerebrale relativa dovuta alla ridotta portata cardiaca; gli episodi di facile stancabilità e la
debolezza muscolare con intolleranza all’esercizio fisico sono espressione del mancato o insufficiente aumento
dell’apporto ematico ai muscoli scheletrici.
La bradicardia può inoltre essere percepita soggettivamente sotto forma di palpitazioni, particolarmente se
intervengono battiti prematuri, a causa della maggiore gittata sistolica del battito che segue quello prematuro e
del più energico itto della punta. Chiare manifestazioni di insufficienza cardiaca, a riposo o durante sforzo,
possono anch’esse essere determinate da bradicardia spiccata, specialmente nei pazienti con ridotta funzione
ventricolare sinistra.
LA DISFUNZIONE SINUSALE
Eziologia
La degenerazione fibrosa è considerata la più comune se non l’unica causa di disfunzione del NSA. Infatti, le
modificazioni strutturali si associano alla progressiva riduzione della frequenza intrinseca di scarica del NSA che
si verifica con l’invecchiamento. La malattia coronarica è molto frequente nei pazienti con disfunzione sinusale e
l’ischemia della regione del NSA probabilmente contribuisce alla genesi delle bradiaritmie (ed anche delle
tachicardie nella sindrome bradicardia-tachicardia).

Aspetti diagnostici
bradicardia sinusale. E’ definita dalla presenza di depolarizzazioni sinusali ad una frequenza inferiore a 60
bpm.
La bradicardia sinusale è un reperto fisiologico negli atleti allenati, che spesso hanno una frequenza a riposo da
svegli tra 40 e 50 bpm e possono avere una frequenza durante il sonno anche di 30 battiti al minuto; l’elevato
tono vagale di questi soggetti può determinare anche pause sinusali o fasi di BAV di II grado tipo Wenckebach
che producono pause asistoliche finanche di 3 secondi. In altri casi va posta molta cura nell’escludere cause
farmacologiche attraverso un’accurata anamnesi.
aritmia sinusale. In presenza di ritmo sinusale, gli intervalli P-P sono relativamente costanti, con variazioni da
un intervallo dell'altro che non eccedono 0,16 secondi . Quando la differenza tra il ciclo più lungo e quello più
corto è superiore a 0,16 secondi si parla di aritmia sinusale. Generalmente le onde P sono normali per asse e
morfologia e l'intervallo PR resta costante, nonostante l’irregolarità dei cicli.
La forma più frequente di aritmia sinusale è correlata all'attività respiratoria, con un accorciamento
dell’intervallo P-P durante l'ispirazione per inibizione del tono vagale (aritmia sinusale respiratoria). Si tratta
di una variante di normalità tipica dei giovani, senza alcun significato patologico. L’aritmia sinusale non
respiratoria (Figura 2A) è invece caratterizzata da variazioni irregolari dell'intervallo P-P non correlate
all'attività respiratoria e può essere espressione di una disfunzione sinusale.
Arresto sinusale, blocco seno-atriale e sindrome bradicardia-tachicardia. La pausa sinusale (definita
come un’assenza di attività elettrica più lunga del 150% di un ciclo cardiaco sinusale basale) può essere dovuta
alla mancata formazione dell’impulso nel NSA (arresto sinusale) o ad un difetto nella conduzione dell’impulso
dal NSA al tessuto atriale circostante (BSA).
La manifestazione elettrocardiografica è in entrambi i casi l’assenza di un’onda P sinusale; nel BSA l’intervallo P-
71
P durante la pausa è generalmente, ma non sempre, un multiplo dell’intervallo P-P normale (Figura 2C),
mentre nell’arresto sinusale (Figura 2B) non è possibile dimostrare alcun rapporto numerico tra la durata del
ciclo P-P basale e la durata della pausa.
Le pause sinusali di durata inferiore a 3 secondi non hanno un significato clinico, ma l’emergenza di un ritmo di
scappamento da un segnapassi atriale o giunzionale può favorire l’insorgenza di tachiaritmie atriali, come la
fibrillazione atriale o il flutter atriale. Pause più lunghe possono invece causare episodi sincopali.
La sindrome bradicardia-tachicardia è una manifestazione della disfunzione sinusale che determina sintomi
importanti ed è caratterizzata dalla coesistenza di fasi di bradicardia o asistolia e di tachiaritmie atriali. La
coesistenza dei due tipi di aritmia non è casuale, in quanto da un lato la spiccata bradicardia o le pause
prolungate dovute ad arresto sinusale o a BSA possono facilitare l'innesco di una tachiaritmia atriale; dall’altro
un’aritmia rapida atriale deprime l'automatismo del NSA di modo che alla sua cessazione la ripresa dell'attività
spontanea sinusale è lenta e possono manifestarsi bradicardia molto spiccata o pause prolungate, dette pause
pre-automatiche (Figura 2D).

Aspetti fisiopatologici e clinici


Le manifestazioni cliniche delle disfunzioni sinusali risultano spesso dalla combinazione di più tipi di aritmia e
sono riportabili a due quadri specifici, la sindrome del seno malato e la sindrome del seno carotideo. La
bradicardia sinusale isolata è un reperto generalmente benigno, di osservazione clinica frequente, e solo in casi
selezionati necessita di trattamento.
La sindrome del seno malato (sick sinus syndrome, SSS, o malattia aritmica atriale) è una delle cause più
frequenti di bradicardia nel soggetto anziano e comprende non solo una depressione dell’automatismo del NSA,
ma anche un’alterazione della conduzione seno-atriale ed intra-atriale ed aritmie atriali rapide tra cui
soprattutto la fibrillazione atriale. La SSS si esprime clinicamente con vari gradi di gravità che vanno dalle
forme più semplici di bradicardia sinusale o di FC inappropriata, generalmente benigna ed asintomatica (1°
stadio), alle forme persistenti con bradicardia spiccata, arresto sinusale o BSA e sintomi di bassa portata o di
ipoperfusione cerebrale e sincope (2° stadio), alle forme con alternanza di bradicardia e tachicardia (sindrome
bradicardia-tachicardia o bradi-tachi) per lo più fortemente sintomatiche, anche con episodi sincopali maggiori.
Per il corretto inquadramento diagnostico e per operare scelte terapeutiche mirate è di fondamentale
importanza mettere in relazione eventuali sintomi con le suddette aritmie, finalità per la quale spesso l’ECG
convenzionale non è sufficiente, poiché gli episodi aritmici sono intermittenti: nello stesso paziente ed in diversi
momenti di osservazione possono essere presenti manifestazioni aritmiche differenti. In questi casi, la
diagnostica strumentale deve essere integrata con l’ECG dinamico (Holter), i sistemi di registrazione
elettrocardiografica impiantabili e lo studio elettrofisiologico. In particolare, per rivelare la presenza di una
depressione dell'automatismo sinusale si ricorre alla stimolazione atriale rapida, mediante la quale viene
calcolato il cosiddetto tempo di recupero del NSA; con la stessa metodica può esser misurato il tempo di
conduzione seno-atriale.
Poiché la disfunzione sinusale può essere espressa da un’incompetenza cronotropa, l’esercizio fisico o uno
stress farmacologico possono rivelare l’incapacità del NSA di incrementare la frequenza; un incremento della FC
inferiore al 50% in risposta all'esercizio fisico ed inferiore al 30% dopo somministrazione di atropina sono indici
di disfunzione sinusale.
La sindrome del seno carotideo, nella sua variante cardio-inibitoria, consiste nella comparsa di episodi di
asistolia per arresto sinusale o BSA. Meno frequentemente il fenomeno è causato da un BAV parossistico. La
sindrome viene innescata dalla stimolazione del seno carotideo, anche meccanica, che induce una marcata
risposta vagale. Nella variante vaso-depressiva si osserva una diminuzione della pressione sistolica uguale o
superiore a 50 mmHg. I pazienti con sindrome del seno carotideo (vedi Capitolo 42) sono sintomatici per
sincopi o lipotimia, ma non sempre l'evento clinico è riferibile all'aritmia. Occorre anche in questo caso
dimostrare la coincidenza tra l’alterazione elettrocardiografica ed il fenomeno clinico, dimostrazione che può
essere ottenuta con relativa semplicità mediante l’esecuzione di un massaggio del seno carotideo o durante il
tilt test che si esegue per lo studio della sincope vaso-vagale. Nella forma puramente cardio-inibitoria la
stimolazione cardiaca permanente può risolvere i sintomi.
IL BLOCCO ATRIO-VENTRICOLARE
Lo stimolo generato dal NSA si diffonde agli atri, attraversa il nodo AV e viene condotto ai ventricoli per mezzo
del fascio di His e del sistema di conduzione intraventricolare. Tutto ciò avviene fisiologicamente in un tempo
compreso tra 0,12 e 0,20 secondi. Alterazioni organiche o funzionali del sistema di conduzione possono
determinare un rallentamento della conduzione dell’impulso atriale, con prolungamento dell’intervallo PR oltre
0,20 secondi (BAV di I grado), o un blocco parziale della conduzione, con la conseguenza che alcune onde P non
sono seguite da complessi QRS (BAV di II grado), o una completa interruzione della conduzione, per cui nessun
impulso sinusale viene condotto ai ventricoli (BAV di III grado o completo).
Il rallentamento o il blocco della conduzione possono verificarsi, in maniera transitoria o stabile, a livello di tutte
le componenti del sistema di conduzione, ovvero a livello del NAV (blocco intra-nodale o sopra-hisiano), a livello
del fascio di His (blocco intra-hisiano), o nelle branche (blocco sotto-hisiano). Di norma, i blocchi sotto-hisiani si
associano a complessi QRS larghi (superiori a 0,12 secondi), particolarmente se il ritmo di scappamento è
ventricolare. La distorsione della depolarizzazione ventricolare, espressa all’ECG dal QRS largo, determina
un’alterazione del sincronismo di contrazione ventricolare la quale produce effetti emodinamici negativi
indipendenti da quelli dovuti alla bradicardia ed alla dissociazione AV ed additivi rispetto ad essi; pertanto, i
blocchi sotto-Hisiani sono emodinamicamente tollerati peggio dei blocchi più prossimali.

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Aspetti diagnostici

BAV di I grado. É riconoscibile all'elettrocardiogramma per il prolungamento dell’intervallo PR al di sopra di


0,20 secondi, con onde P sempre seguite da un complesso ventricolare. Dal punto di vista elettrofisiologico la
sede del ritardo può essere a tutti i livelli del sistema di conduzione (NAV, fascio di His o branche).

BAV di II grado. Del BAV di II grado si distinguono 4 diversi tipi.


1) BAV di II grado tipo 1 (o tipo Wenckebach). Questa forma è caratterizzata dal progressivo
allungamento dell’intervallo PR, fin quando un impulso si blocca e non viene condotto ai ventricoli, cioè un’onda
P non è seguita da un QRS, per cui si verifica una pausa. Subito dopo questa, l’intervallo PR è normale o
comunque più breve di quello del ciclo precedente il blocco, mentre nei battiti successivi il PR si allunga di
nuovo in maniera progressiva fino al blocco di un altro impulso, realizzando così dei periodismi, detti di Luciani-
Wenckebach (Figura 3A). Il BAV di II grado tipo Wenckebach è in genere dovuto ad una lesione, per lo più
reversibile, in sede nodale ed è particolarmente sensibile alle influenze vegetative (tono vagale) e
farmacologiche.
2) BAV di II grado tipo 2 (o tipo Mobitz). Questa forma è caratterizzata dall’improvviso blocco della
conduzione di un impulso, con una pausa asistolica uguale al doppio di un ciclo sinusale. Gli intervalli PR sono
costanti prima e dopo il ciclo bloccato, senza allungamento dell’intervallo PR nel ciclo che precede la P bloccata;
anche nel ciclo successivo all’impulso bloccato l’intervallo PR è identico a quello del ciclo precedente (Figura
3B). Il BAV di II grado tipo Mobitz è in genere dovuto ad una lesione intra-Hisiana, o sotto-Hisiana.
3) BAV di II grado 2: 1. Il BAV 2:1 è caratterizzato dall’alternanza di un impulso condotto e di un impulso
bloccato (Figura 3C).
4) BAV di II grado avanzato. È definito dal blocco di due o più onde P consecutive (Figura 3D).
BAV di III grado. Il BAV di III grado (o BAV completo) è caratterizzato dall’assenza della conduzione degli
impulsi atriali ai ventricoli e dalla completa dissociazione dell’attività atriale, più rapida e caratterizzata dalle
onde P sinusali, da quella ventricolare, che è governata da un ritmo di scappamento la cui analisi può fornire
un’indicazione sulla sede del blocco (Figura 4). La presenza di un ritmo stabile, con frequenza tra 40 e 50 e
complessi QRS stretti, suggerisce un ritmo di scappamento giunzionale; un ritmo di scappamento a complessi
QRS larghi e a frequenza inferiore a 40, invece, suggerisce un blocco a livello più distale (blocco sotto-hisiano)
e pertanto la necessità più urgente di un intervento terapeutico di elettrostimolazione cardiaca.
Dissociazione AV. Con il termine dissociazione AV si indica la condizione in cui gli atri ed i ventricoli si attivano
indipendentemente gli uni dagli altri; un segnapassi, in genere il NSA, attiva gli atri, un altro segnapassi, posto
a livello giunzionale, fascicolare o ventricolare attiva i ventricoli. La dissociazione AV rappresenta una
conseguenza implicita del BAV completo, ma non si identifica con esso in quanto è un fenomeno
elettrofisiologico che può essere riconosciuto in diverse manifestazioni aritmiche, come ad esempio nel BAV di II
grado o nella tachicardia ventricolare.

Aspetti eziologici, fisiopatologici e clinici


Il BAV di I grado è presente nel 5% circa della popolazione apparentemente sana ed è un reperto
relativamente frequente anche fra i cardiopatici, poiché i fattori capaci di alterare la conduzione A-V, soprattutto
a livello del NAV, sono numerosi. In forma isolata, è spesso un reperto elettrocardiografico occasionale, poiché
nella maggior parte dei casi non determina sintomi e non necessita quindi di approfondimenti diagnostici
specifici, se non per il riconoscimento della eziologia, potendo essere la prima manifestazione di una malattia
reumatica passata inosservata, di una malattia infiltrativa cardiaca, di una disfunzione tiroidea, ecc. (Tabella
II). Quando si può stabilire con sicurezza l'insorgenza recente del blocco, se si tratta di un paziente giovane
occorre pensare a una malattia reumatica. In pazienti anziani con anamnesi di sincope ed in assenza di farmaci
che deprimono la conduzione AV, un BAV di I grado di recente insorgenza è fortemente suggestivo di BAV
parossistico di grado avanzato e richiede l'impianto di un pacemaker.
Generalmente, il BAV di I grado non ha alcuna conseguenza emodinamica di rilievo. E’ possibile tuttavia che
intervalli PR particolarmente lunghi, superiori a 0,30 secondi, possano determinare sintomi anche in assenza di
gradi maggiori di BAV. Infatti, a causa del ritardo elevato, la sistole atriale si può verificare durante la
protodiastole del ciclo cardiaco precedente o addirittura durante la sistole precedente, producendo una
contrazione atriale contro le valvole atrio-ventricolari chiuse. In questi casi, il riempimento ventricolare viene
compromesso, si perde il sincronismo atrio-ventricolare e possono conseguirne un aumento della pressione di
incuneamento nei capillari polmonari ed una riduzione della portata cardiaca.
Il BAV di II grado tipo 1 (Wenckebach) raramente si manifesta con sincope e più di frequente è un
riscontro ECG incidentale o associato a sintomi aspecifici. Nella quasi totalità dei casi è l’espressione di un
disturbo funzionale e reversibile della conduzione a livello del NAV, spesso causato dalla somministrazione di
farmaci attivi sul NAV come la digitale, i beta-bloccanti, i calcio-antagonisti non diidropiridinici. È frequente
l’associazione con l’infarto miocardico acuto inferiore, nel quale è in genere transitorio, non modifica la prognosi
e raramente richiede una terapia specifica (corticosteroidi endovena o elettrostimolazione temporanea).
I BAV di II grado tipo 2 (Mobitz), ed avanzato sono espressione di un danno organico del sistema di
conduzione sotto-hisiano e quasi sempre progrediscono improvvisamente verso il BAV completo. Per tali motivi,
queste forme di BAV di II grado richiedono in tutti i casi l’elettrostimolazione cardiaca permanente.
Il BAV di III grado provoca in genere evidenti segni e sintomi, dovuti alla riduzione della portata cardiaca. I
sintomi possono insorgere in maniera improvvisa con una sincope, o in maniera più lenta ed insidiosa, causando
ad esempio astenia marcata o dispnea da sforzo, soprattutto se il BAV ha sede nodale ed è presente un ritmo di
scappamento giunzionale che assicuri una portata cardiaca sufficiente a non determinare una importante

73
riduzione della perfusione cerebrale, ma incapace di garantire un buon adattamento allo sforzo o ad altre
situazioni in cui è richiesto un aumento della portata.
PRINCIPI DI TRATTAMENTO DELLE BRADICARDIE
La decisione di trattare una bradicardia è basata soprattutto sulla presenza di sintomi attribuibili direttamente
ad essa.
Il primo approccio sta nel riconoscimento delle bradicardie reversibili, spesso indotte da farmaci o legate a
situazioni identificabili e clinicamente reversibili come gli squilibri elettrolitici o l’infarto miocardico acuto,
nell’eliminazione del meccanismo fisiopatologico e nella cura della causa scatenante. Ad esempio, nella malattia
di Lyme, il BAV è reversibile, come pure in presenza di iperpotassiemia. Al contrario, nelle malattie
neuromuscolari ed in alcune patologie infiltrative del miocardio, come la sarcoidosi e l’amiloidosi, l’impianto di
un pacemaker è da raccomandare anche quando il BAV sia stato transitorio, a causa della imprevedibile
possibilità di progressione del disturbo di conduzione.

Terapia farmacologica
Un intervento terapeutico non è quasi mai necessario nei pazienti con bradicardia sinusale, aritmia sinusale,
pause sinusali o arresti sinusali inferiori a 3 secondi. Per bradicardie più rilevanti l’atropina endovenosa
rappresenta un presidio terapeutico di emergenza che può essere impiegato per accelerare la frequenza
cardiaca sinusale e migliorare la conduzione AV, quando la sede del BAV sia chiaramente a livello nodale. Per la
cura del BAV completo è stato impiegato, in condizioni di emergenza, l’isoproterenolo endovena per aumentare
la frequenza di un eventuale segnapassi di scappamento ventricolare; tale farmaco è ormai poco usato per i
rischi connessi al suo potenziale aritmogeno e per la maggiore efficacia e sicurezza della elettrostimolazione
cardiaca temporanea. Pertanto, tutti i pazienti che si presentano con sintomi legati ad una disfunzione del nodo
del seno o a disturbi della conduzione AV dovrebbero essere presi in considerazione per l’impianto di un
pacemaker cardiaco temporaneo o definitivo.

I pacemaker cardiaci
I pacemaker cardiaci sono generatori di impulsi che erogano stimoli elettrici, trasmessi attraverso uno o più
elettrocateteri a determinate zone del cuore. L’impulso elettrico erogato dal generatore si propaga a tutto il
miocardio e ne determina la depolarizzazione. L’attivazione elettrica delle camere cardiache indotta dal
pacemaker non si propaga attraverso le normali vie di conduzione ma è trasmessa attraverso il miocardio di
lavoro, il che può avere delle importanti conseguenze elettriche e meccaniche, provocando dissincronia inter- ed
intra-ventricolare, e dissociazione AV in caso di sola stimolazione ventricolare.
La necessita di ottenere una stimolazione cardiaca “fisiologica” ha portato allo sviluppo di pacemaker che
mirano a preservare e/o ripristinare il normale sincronismo AV o interventricolare stimolando sequenzialmente
prima l’atrio destro e poi l’apice del ventricolo destro (pacemaker bicamerali) ed eventualmente anche la parete
laterale del ventricolo sinistro (pacemaker tricamerali). Inoltre sono stati messi a punto sensori che modulano
la frequenza di stimolazione cardiaca (pacemaker rate-responsive) in base all’attività del paziente in maniera da
simulare le variazioni fisiologiche del cronotropismo.
Date le ampie possibilità di scelta, la terapia di elettrostimolazione definitiva con pacemaker deve essere
adattata individualmente ad ogni singolo paziente tenendo conto del tipo di difetto di conduzione, della
condizione emodinamica del paziente e del suo livello di attività.

Principi di terapia della disfunzione sinusale


La disfunzione sinusale è una delle cause più frequenti di indicazione all’impianto di un pacemaker cardiaco;
tuttavia, pur permettendo un evidente miglioramento o la scomparsa dei sintomi dovuti alla bradicardia,
l’elettrostimolazione cardiaca permanente non è chiaramente associata ad un aumento della sopravvivenza.
Tutte le forme di disfunzione sinusale, inclusa la sindrome bradi-tachi, quando determinano sintomi
rappresentano un’indicazione assoluta alla elettrostimolazione cardiaca. Anche la bradicardia iatrogena che
consegue a trattamenti farmacologici a lungo termine, per i quali non esistano alternative (per esempio i beta-
bloccanti), rappresenta un’indicazione all’impianto di un pacemaker.
L’indicazione all’impianto è meno perentoria, ma tendenzialmente accettata, in pazienti sintomatici quando non
vi sia stata una chiara dimostrazione che i sintomi siano effettivamente dovuti alla bradicardia, ma la
disfunzione sinusale, spontanea o iatrogena, determina una FC inferiore a 40 bpm. Lo stesso criterio si applica
quando, a seguito di una sincope da causa inspiegata, venga dimostrata allo studio elettrofisiologico una
marcata anomalia della funzione sinusale, pur senza la coincidenza documentata con eventi clinici.

Principi di terapia del BAV


L’elettrostimolazione cardiaca permanente migliora non solo la qualità di vita dei pazienti con BAV ma
soprattutto la prognosi a lungo termine; le indicazioni all’impianto di un pacemaker in presenza di un BAV
dipendono dai sintomi e da semplici indicatori quali in primo luogo la durata del QRS e la durata delle pause.
Il BAV di III grado e il BAV di II grado avanzato hanno una indicazione assoluta all’impianto di pacemaker,
indipendentemente dalla sede elettrofisiologica del blocco, quando sono presenti sintomi dovuti alla bradicardia
oppure, in pazienti svegli ed asintomatici, pause superiori a 3 secondi o un ritmo di scappamento a frequenza
inferiore a 40 bpm.
Anche nei pazienti con BAV di II grado tipo Mobitz sintomatici l’indicazione all’impianto di pacemaker è
assoluta. L’indicazione è meno perentoria ma tendenzialmente accettata nei pazienti con BAV di II grado tipo
Mobitz asintomatici, specialmente se con QRS largo, per l’elevata probabilità di progressione verso gradi più
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avanzati di blocco. In questi casi, l’indicazione alla cardiostimolazione potrebbe essere posta in dubbio solo se il
BAV fosse asintomatico e associato a QRS stretti, ma la sussistenza di entrambe le condizioni è di rarissima
osservazione clinica.
Il BAV 2: 1 può avere, come detto, una localizzazione sopra-Hisiana (nodale), intra-Hisiana o sotto-Hisiana, ma
in genere determina sintomi a causa dell’importante riduzione della frequenza cardiaca; pertanto richiede quasi
sempre l’impianto di pacemaker.
Il BAV di I grado isolato ed il BAV di II grado tipo Wenckebach con complessi QRS stretti sono in genere
manifestazione di una lieve alterazione della conduzione nodale e non hanno alcun significato prognostico
negativo. Inoltre queste forme di BAV, quando insorte in seguito ad infarto miocardico inferiore, ad interventi
cardiochirurgici o come effetto di farmaci, sono quasi sempre reversibili. Tuttavia, nei pazienti con BAV di II
grado tipo Wenckebach non dovuto a cause reversibili e sintomatici, l’indicazione all’impianto di pacemaker è
assoluta.

Sezione XI. Sincope e Arresto Cardiocircolatorio


Capitolo 42
SINCOPE
Luigi Padeletti, Alfonso Lagi
DEFINIZIONE
La sincope è una perdita improvvisa della coscienza e del tono muscolare, di breve durata e a risoluzione
spontanea. E’ la conseguenza dell’ischemia generalizzata di entrambi gli emisferi cerebrali e/o del tronco. La
sincope è un sintomo comune a molte malattie, al pari della febbre o dell’anemia. La sua importanza deriva da
due considerazioni: la prima, esclusivamente medica, che la sincope può essere anticipatrice di una morte
improvvisa nel futuro prossimo; la seconda, riguardante il grande impatto emotivo sull’individuo che ne soffre e
sulla famiglia, che la sincope rappresenta una vera interruzione della vita, anche se breve ed a risoluzione
spontanea, così da far pensare che l’esperienza si possa ripetere con risultati non altrettanto favorevoli. Se
l’etimologia della parola significa “interrompere” (dal greco) bisogna ben considerare che “the only difference
between syncope and sudden death is that in one you wake up”.
Il momento fisiopatologico determinate della sincope è la ipoperfusione dell’encefalo, ma ciò non significa che il
fenomeno dipenda necessariamente da una ipotensione acuta e transitoria. I fattori determinanti la pressione
arteriosa sono il volume circolante nel distretto arterioso, la gittata cardiaca, e le resistenze periferiche. Le
alterazioni di uno o più di questi parametri possono portare alla sincope.
La riduzione della gittata cardiaca può conseguire a diminuzione della gittata sistolica, a critiche variazioni della
frequenza cardiaca (tachicardie o bradicardie estreme ) o a diminuzione del volume circolante; la riduzione delle
resistenze periferiche è l’effetto di mediatori fisiologici o patologici (farmaci con azione simpaticolitica, eventi
riflessi, malattie neurologiche).
E’ fondamentale tener presente che varie malattie possono mimare la sincope, soprattutto le epilessie
generalizzate non convulsive (crisi di piccolo male), i disturbi del sonno e le forme psicogene (crisi di ansia
generalizzata).
EPIDEMIOLOGIA
La sincope è molto frequente. Si calcola che nel nostro paese vi siano oltre 100.000 casi/anno. Il 75% della
popolazione sana va incontro ad almeno un episodio sincopale in un arco di tempo di 26 anni; nei nostri
Ospedali la sincope rappresenta il 3% delle presentazioni, e nel 25 % dei casi si manifesta una recidiva.
La sincope colpisce tutte le età, con un’incidenza progressivamente crescente con il passare del tempo. La
ricorrenza della sincope è molto frequente, stimata al 30% della popolazione che già ne ha sofferto.
CLASSIFICAZIONE
La sincope è una fra le transitorie perdite di coscienza. Una adeguata classificazione deve prendere in
considerazione anche quelle affezioni che possono mimare la sincope, per poter avviare una adeguata diagnosi
differenziale. Queste situazioni vengono spesso indicate come “syncope like” La sincope può essere classificata
come segue.

• Neuromediata: vasovagale, situazionale, sindrome da ipersensibilità del seno carotideo, nevralgia


glossofaringea e trigeminale

• Ipotensione ortostatica: disautonomia, farmaci, deplezione di volume

• Aritmica

• Cardiopatia strutturale: cardiopatia ischemica, cardiomiopatie , cardiopatie con ostruzione all’efflusso

• Cerebrovascolare: furto della succlavia


Syncope like

• Epilessia generalizzata

• Sincope psicogena: attacchi di panico, ansia generalizzata

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• Ipossiemia acuta transitoria: intossicazione da CO, esposizione a base concentrazioni di ossigeno

La sincope neuromediata è la forma più comune, e consegue ad un riflesso che può essere scatenato da
molteplici fattori (odori, dolore, emozioni, vista di episodi sgradevoli, prolungata stazione eretta). In genere si
accompagna ad un insieme di sintomi (nausea e/o vomito, pallore, sudorazione) la cui presenza permette un
alto grado di sospetto.
La sincope da ipersensibilità del seno carotideo (SSC), frequente nella popolazione anziana, è caratterizzata dal
fatto che uno stimolo anche lieve, portato nella zona del seno carotideo (massaggio del seno carotideo – MSC)
diventa efficiente nel provocare la sintomatologia. Questo ha un’evidente corrispondenza in clinica nella
comparsa degli episodi spontanei.
La sincope situazionale, più frequente nel giovane, permette una diagnosi di certezza solo su base anamnestica
(minzione, defecazione, deglutizione).
Marker diagnostico di tutte le forme neuromediate, quando esse sono colte dall’osservatore o provocate in
laboratorio durante il tilt test o il MSC, è la presenza di bradicardia e/o ipotensione da vasodilatazione, con
differente prevalenza dei due aspetti patogenetici
La sincope ortostatica è comune, e si manifesta a seguito dell’assunzione della posizione eretta. Può essere
accompagnata da sintomi che esprimono la riduzione più o meno rapida della pressione arteriosa in
ortostatismo (sensazione di testa vuota, vertigine, astenia) con recupero della sensazione di benessere alla
riassunzione della posizione seduta o distesa. Una disfunzione autonomica deve essere sospettata nell’anziano,
associata o meno a sintomi di malattie sistemiche (amiloidosi e diabete) o neurologiche degenerative (Morbo di
Parkinson). Altre cause sono l’uso di farmaci ipotensivi o di diuretici e alcune malattie endocrine
(Ipocorticosurrenalismo primitivo o secondario).
Le aritmie cardiache sono causa di sincope quando inducono un’eccessiva bradicardia o tachicardia. Entrambi i
fenomeni provocano la caduta della gittata cardiaca e quindi della perfusione cerebrale. Le bradicardie
secondarie a disfunzione del nodo del seno (sick sinus sindrome) e quelle legate a disturbi della conduzione
atrio-ventricolare (vedi Capitolo 40), sono le più frequenti, seguite dalle tachicardie ventricolari (vedi Capitolo
39). La perdita di coscienza si può verificare all’inizio dell’aritmia o alla fine, quando interrompendosi
improvvisamente il ritmo anomalo, si registra una pausa prolungata che precede il recupero del ritmo normale.
La sick sinus syndrome (SSS) esprime una combinazione di bradicardia (sinusale, pause sinusali, blocchi
senoatriali ) e di tachicardia, in genere flutter o fibrillazione atriale. I periodi di bradiaritmia sono considerati più
frequentemente in causa nella patogenesi della sincope. I disturbi della conduzione AV possono esser causa di
sincope. Si deve dare poca importanza al blocco AV di I grado e a quello di II grado tipo Mobitz I
(Wenckebach), mentre più frequente è la sincope in corso di blocco AV di II grado tipo Mobitz II o di blocco AV
di III grado.
La tachicardia ventricolare (vedi Capitolo 39) è una frequente causa di sincope. La sindrome del QT lungo
congenita o acquisita (vedi Capitolo 42) favorisce la comparsa di una tachicardia ventricolare a torsione di
punta, specialmente in associazione a periodi di bradicardia o in concomitanza di ipokaliemia. La tachicardie
sopraventricolari sono di rado causa di sincope, solo quando si associano a bassa gittata; in genere i soggetti
anziani sono quelli che presentano più frequentemente la sincope in corso di tachicardia sopraventricolare .
La malattie cerebrovascolari sono cause rare di sincope. In particolare il furto della succlavia (vedi Capitolo 53)
provoca, in condizione critiche, una ipoperfusione a livello del circolo cerebrale posteriore che rientra fra gli
attacchi ischemici transitori.
Le situazioni raggruppate sotto la dizione “syncope like” comprendono un’ampia varietà di condizioni morbose,
che vanno da crisi epilettiche generalizzate non convulsive associate a ipotonia muscolare (attacchi di piccolo
male), a episodi critici in corso di ansia generalizzata (crisi di panico), a disturbi del sonno, a episodi di amnesia
globale transitoria. Alcune di queste evenienze sono di facile diagnosi, se accadono in presenza di testimoni che
possono descrivere il comportamento dei paziente, ma sono di difficile inquadramento quando il paziente ne
soffre senza che alcuno sia presente all’episodio critico.
DIAGNOSI
L’obiettivo primario della strategia diagnostica è definire il profilo di rischio del paziente: l’obiettivo
fondamentale a cui devono mirare le indagini è l’esclusione di una patologia cardiaca. Quando questa possa
essere esclusa, l’identificazione della causa della sincope permetterà di mettere in atto una serie di
provvedimenti che migliorino la qualità di vita e riducano la morbilità associata. Una volta esclusa la patologia
aritmica (bradicardie o tachicardie critiche), il medico ha a che fare con una sincope anamnestica. E’ quindi
necessario un algoritmo diagnostico che miri alla individuazione delle cause cardiogene e, una volta escluse
queste, alla ricerca di altre malattie.
L’anamnesi è il momento diagnostico più importante poiché permette la diagnosi in oltre il 70% dei casi,
specialmente quando essa può essere confermata da un testimone. Nella pratica clinica, occorre richiedere al
paziente di concentrarsi e descrivere l’ultimo evento critico, poiché si presuppone che esso sia più facilmente
riferibile, e successivamente valutare e confrontare con l’ultimo gli episodi precedenti. Alcuni elementi sono
fortemente indicativi per la diagnosi: si devono valorizzare precedenti patologici quali la presenza di cardiopatia,
di malattie del sistema nervoso centrale, (per esempio, malattia di Parkinson, epilessia), di morte improvvisa
nella famiglia, della recente assunzione di farmaci, di malattie psichiatriche. Successivamente si deve ricercare
la presenza dei sintomi e segni elencati nella Tabella I come post critici, critici e pre critici in relazione al
periodo di comparsa.
Nel dare un peso ai sintomi e ai segni rilevabili durante la raccolta dell’anamnesi si deve ricordare che nelle

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forme ospedalizzate la sincope neuromediata giustifica il 66% delle osservazioni, la forma cardiogena ne
comprende l’11% e le forme sincope-like rappresentano il 6% della casistica. La perdita di coscienza in soggetto
con età superiore a 54 anni, con meno di due episodi, in associazione a palpitazioni orienta per una forma
cardiogena, mentre l’associazione di nausea, sudorazione, visione confusa o sensazione di testa vuota che
precedono o seguono la sincope è indicativo di una forma neuromediata. La sincope cardiogena appare molto
probabile quando vi è rilievo anamnestico di cardiopatia, mentre l’assenza di cardiopatia anamnestica esclude la
sincope cardiogena nel 97% dei pazienti.
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
La sincope cardiogena è la prima diagnosi da confermare o escludere poiché può essere annunciatrice di morte
o di gravi complicanze. E’ quindi necessario per ogni paziente definire il profilo di rischio, cioè la probabilità di
essere affetto da una malattia potenzialmente letale.
I due più forti indicatori di sincope cardiogena sono l’anamnesi di cardiopatia strutturale e l’ECG
patologico. La registrazione dell’elettrocardiogramma tradizionale a 12 derivazioni è troppo breve per potere
cogliere aritmie significative, ma fornisce informazioni sul ritmo e sulla conduzione AV. La bradicardia sinusale,
l’intervallo PR prolungato (blocco A-V di I grado) o la presenza di un blocco di branca aumentano la possibilità
di una disfunzione sinusale o di un blocco atrio-ventricolare intermittente (vedi Capitolo 40) da cui la sincope
può dipendere. L’esame del complesso QRS può permettere di identificare un’onda delta, indice di una via
accessoria (vedi Capitoli 3 e 38) e di una sindrome di Wolff-Parkinson-White, potenzialmente responsabile della
sincope. Le malattie genetiche classificate oggi come canalopatie o malattie dei canali ionici (Sindrome del QT
lungo e Sindrome di Brugada, vedi Capitolo 42), possono essere identificate con l’ECG, come anche, in alcuni
casi, la cardiomiopatia/displasia aritmogena del ventricolo destro o altre cardiomiopatie; anche i segni di necrosi
miocardica, indicativi di un pregresso infarto, vengono rivelati dall’ECG. In tutte queste condizioni, la sincope
può essere provocata da una tachicardia ventricolare.
ITER DIAGNOSTICO SUCCESSIVO ALLA SINCOPE
In assenza di cardiopatia strutturale e di pregresse aritmie si deve considerare fortemente sospetta la forma
neuromediata (nei giovani) o da ipotensione ortostatica (negli anziani). In questi casi l’indagine diagnostica di
scelta è il tilt test (test all’ortostatismo passivo), eseguito ponendo il soggetto su un letto che viene poi
inclinato, in modo che la persona assuma una posizione ortostatica, con i piedi che poggiano su un’apposita
pedana. Quando un essere umano sta in piedi, muove necessariamente le gambe, e la contrazione dei muscoli
(pompa muscolare) favorisce il ritorno venoso al cuore. Quando, invece, l’ortostatismo viene mantenuto
passivamente per un certo tempo (in genere da 40 minuti a un’ora), si verifica un sequestro di sangue negli arti
inferiori, e il ritorno venoso si riduce. I ventricoli, perciò, si contraggono mentre sono relativamente vuoti di
sangue, e la portata cardiaca tende a diminuire: ciò provoca un incremento reattivo del tono simpatico, che
aumenta la contrattilità ventricolare; la vigorosa contrazione dei ventricoli che contengono poco sangue stimola
i meccanocettori delle pareti ventricolari, generando un riflesso vagale che esita infine in bradicardia e
ipotensione indotta dalla vasodilatazione arteriolare. Questi meccanismi (cardioinibizione e vasodepressione)
possono indurre la sincope, che può essere cardioinibitoria, vasodepressiva o mista, a seconda della prevalenza
di una componente sull’altra. Il tilt test è positivo per sincope neuromediata quando si verifica una perdita di
coscienza o comunque una condizione di pre-sincope associata a bradicardia e ipotensione; di contro
l’ipotensione ortostatica viene diagnosticata per la presenza di ipotensione senza bradicardia. La perdita di
coscienza durante tilt test in assenza di modificazioni significative della pressione arteriosa e/o della frequenza
cardiaca invece, indica una sincope psicogena.
Anche il massaggio del seno carotideo, manovra che induce una stimolazione vagale riflessa, trova indicazione
nei casi di sincope senza dimostrata cardiopatia strutturale, quando i dati anamnestici orientino verso la
diagnosi di sincope senocarotidea (sincope che fa seguito a bruschi movimenti del collo). Teoricamente la
manovra dovrebbe essere condotta in posizione semi-ortostatica per valutare sia la risposta cardioinibitoria, che
quella vasodepressiva, ma in pratica il test viene eseguito in posizione distesa, valorizzando solo la risposta
cardioinibitoria, che viene considerata patologica quando l’intervallo fra due battiti cardiaci supera 3,5 secondi .
L’Ecg da sforzo raramente trova indicazione nell’iter diagnostico della sincope, a meno che la sintomatologia
non abbia una stretta correlazione con l’attività fisica. In questi casi esiste la possibilità di una patologia
dell’efflusso dal ventricolo sinistro (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, vedi Capitolo 28) che in genere è
evidenziata con l’ecocardiogramma, ma esiste anche la possibilità di una cardiopatia ischemica o di una malattia
disautonomica.
La registrazione ambulatoriale dell’ECG (Holter-24 ore) viene spesso utilizzata in pazienti con sincope per
cogliere aritmie potenzialmente pericolose (tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta, asintomatica o
sintomatica, bradicardia paucisintomatica). Se gli episodi sincopali sono rari, è possibile utilizzare registratori
che il paziente porta per periodi più lunghi di 24-48 ore. Esistono i “loop-recorder” esterni che permettono la
registrazione dell’elettrocardiogramma per diversi giorni e quelli impiantabili sottocute, che possono arrivare a
registrare fino a 18 mesi di attività cardiaca. Nelle sincopi la cui causa rimane indeterminata alla fine del
percorso diagnostico standard, il loop recorder impiantabile permette di giungere alla diagnosi fino al 43% dei
casi.
L’ecocardiogramma (vedi Capitolo 4) e l’esame Doppler dei tronchi sopraortici (vedi Capitolo 12) permettono di
individuare cardiopatie strutturali (per esempio, stenosi aortica, mixoma atriale) o anomalie vascolari che
giustifichino la sincope.
Lo studio elettrofisiologico (SEF, vedi Capitolo 60) valuta la funzione del nodo sinusale, la conduzione AV e la
suscettibilità a sviluppare tachicardie sopraventricolari o ventricolari.
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Le malattie neurologiche, syncope like (vedi classificazione), richiedono accertamenti orientati e specifici. Esse
sono sospettate sulla base di sintomi focali che precedono o accompagnano la perdita di coscienza (aura,
parestesie, diplopia, disartria). I test da utilizzare in questi casi sono indagini neurologiche di tipo funzionale
(Elettroencefalogramma) e di imaging (TC ed RM dell’encefalo).
CENNI DI TERAPIA
A stretto rigore di termini dobbiamo parlare di prevenzione delle recidive sincopali piuttosto che di terapia della
sincope. I nostri sforzi sono diretti a prevenire nuovi episodi sincopali trattando la malattia e i meccanismi
patogenetici che sottendono la sincope.
La sincope neuromediata o vasovagle, di gran lunga la forma più frequente, ha poche possibilità di un’efficace
prevenzione. Molti sono infatti i fattori scatenanti che devono essere individuati ed evitati. Il paziente deve
essere educato ad evitare tutte le condizioni favorenti e scatenanti il riflesso patogeneticamente efficiente,
come gli ambienti affollati, i luoghi con temperatura eccessiva, le condizioni fisiche e farmacologiche che
favoriscono la disidratazione e l’ipovolemia. Egli dovrà essere sensibilizzato al riconoscimento dei sintomi
premonitori e dovrà conoscere le manovre che sono in grado di far abortire la crisi sincopale, prima fra tutte il
mettersi in posizione supina non appena egli avverte i sintomi premonitori. Il soggetto deve essere rassicurato
sulle sue condizioni di salute e reso edotto della benignità dell’evento di cui ha sofferto e della possibilità di una
recidiva, al fine di evitare gli aspetti psicologici, come ansia e depressione, che possono accompagnare uno o
più episodi sincopali. In caso di sincope vasovagale ricorrente e in pazienti molto motivati, la prescrizione di
periodi prolungati di postura eretta od altre manovre fisiche specificamente orientate possono essere utili nel
ridurre gli episodi ricorrenti. Scarsa indicazione trovano oggi, alla luce delle esperienze attuali, i numerosi
farmaci che sono stati proposti in passato quali i (-bloccanti e i vasocostrittori.
L’impianto di un pacemaker si è dimostrato efficace nella Sindrome del seno carotideo cardioinibitoria, di cui è
ormai diventato il trattamento di scelta. Lo stesso non si può dire per la sincope vasovagale, che è stata
oggetto di numerosi trial in cui il braccio terapeutico efficace era rappresentato da un pacemaker. Dopo alcuni
studi condotti su popolazioni limitate di pazienti e non in doppio cieco, è stata dimostrata la non superiorità del
trattamento con pacemaker rispetto al placebo. L’efficacia dei pacemaker, invece, è dimostrata in tutte le forme
da disfunzione del nodo sinusale o da blocco AV (vedi Capitolo 40).
Le tachicardie parossistiche sopraventricolari hanno indicazione all’uso di farmaci antiaritmici, ed in realtà molte
se ne giovano, anche se transitoriamente. L’uso sempre più diffuso delle tecniche di ablazione transcatetere
(vedi Capitolo 60) ha permesso il successo anche nei casi non sensibili ai farmaci, evitandone gli effetti
collaterali e rendendo permanente l’efficacia della terapia.
Quando è la tachicardia ventricolare a indurre la sincope, trova indicazione il trattamento farmacologico o
l’impiego di specifici device. I farmaci antiaritmici di Classe I (vedi Capitolo 58) non sono indicati per il loro
effetto inotropo negativo; l’amiodarone è invece il farmaco di scelta per la virtuale assenza di effetti inotropi
negativi. In alternativa, si può impiegare il defibrillatore impiantabile (ICD, implantable cardioverter
defibrillator), che riconosce la tachicardia e la fibrillazione ventricolare e la tratta con uno shock elettrico in
grado di interromperla (vedi Capitolo 43).

Capitolo 43
MORTE CARDIACA IMPROVVISA
Lia Crotti, Peter J. Schwartz
DEFINIZIONE
Con il termine “morte cardiaca improvvisa” si intende il decesso per cause naturali di origine cardiaca che
consegua ad una improvvisa perdita di coscienza entro un’ora dall’esordio dei sintomi. I soggetti possono anche
essere cardiopatici noti, ma la modalità e il momento dell’insorgenza della perdita di coscienza devono essere
inattesi.
EPIDEMIOLOGIA
Negli Stati Uniti la morte cardiaca improvvisa è all’origine di 300000-400000 vittime all’anno e nei paesi
industrializzati è la causa di morte più frequente per i soggetti in età produttiva (20-65 anni), in particolare di
sesso maschile. Nella stragrande maggioranza dei casi la morte cardiaca improvvisa è dovuta ad una
tachiaritmia fatale (fibrillazione ventricolare primaria o tachicardia ventricolare degenerante in fibrillazione
ventricolare). Nel 10-15% dei casi la causa è un’asistolia (assenza del battito cardiaco); più raramente una
dissociazione elettro-meccanica (presenza di attività elettrica in assenza di contrazione efficace del cuore). La
patologia coronarica è senz’altro la causa più frequente di morte cardiaca improvvisa e per tale motivo sia la
distribuzione sia i principali fattori di rischio sono comuni alle due condizioni.
L’incidenza della morte cardiaca improvvisa mostra un ritmo circadiano con una prevalenza tra le ore 6 del
mattino e mezzogiorno. Questo ritmo circadiano è molto simile a quello osservato per l’insorgenza di altri eventi
cardiaci acuti quali l’infarto del miocardio e l’ischemia miocardica transitoria. Anche se il meccanismo di questo
picco mattutino non è noto con certezza, è verosimile che dipenda almeno in parte dall’aumento di attività
simpatica che compare al risveglio. Infatti, nelle prime ore del mattino si osserva un aumento del tono
vasocostrittore coronarico, della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa, delle catecolamine plasmatiche e
dell’adesività piastrinica. Esistono due picchi di incidenza della morte improvvisa; il primo nei primi sei mesi di
vita (Sudden Infant Death Syndrome o SIDS) e il secondo tra i 45 e 75 anni di età. Poiché la morte cardiaca
improvvisa nel primo anno di vita riconosce meccanismi fisiopatologici diversi rispetto alla morte improvvisa
dell’adulto, alla sua trattazione è riservato un paragrafo a parte.
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FISIOPATOLOGIA
La genesi della morte cardiaca improvvisa coinvolge una serie di fattori con ruoli diversi. Un modello efficace di
morte cardiaca improvvisa prevede l’esistenza di un substrato miocardico, di fattori scatenanti e di fattori
modulanti o favorenti che interagiscono a causare la tachicardia o fibrillazione ventricolare (la causa più
frequente di arresto cardiaco).
Con il termine substrato si intende la presenza di alterazioni strutturali o elettriche cardiache che favoriscono il
rischio aritmico: 1) alterazioni strutturali possono ad esempio essere rappresentate da una cardiopatia
congenita, da alterazioni conseguenti alla ipertrofia o alla fibrosi miocardica, che possono ad esempio seguire
ad un infarto del miocardio; 2) alterazioni elettriche sono tipicamente quelle presenti in cardiopatie aritmogene
ereditarie, legate a difetti di canali ionici cardiaci, quali la Sindrome del QT Lungo o la Sindrome di Brugada
(vedi Capitolo…).
Un fattore scatenante importante è costituito, ad esempio, da un episodio ischemico acuto. La frequente
assenza, nei vasi coronarici esaminati all’autopsia, di lesioni occlusive sottolinea la possibilità che a scatenare
l’episodio di arresto cardiaco sia una ischemia miocardica solo transitoria. In accordo con questa ipotesi è il
fatto che solo una minoranza dei soggetti risuscitati dopo arresto cardiaco sviluppa un infarto del miocardio.
Con il termine “fattore modulante” si intende un fattore variabile nel tempo, che possa in talune circostanze
presentarsi con caratteristiche tali da favorire l’insorgenza, la perpetuazione o la degenerazione di un’aritmia
ventricolare minacciosa. Esempi tipici sono rappresentati dalla presenza di alterazioni elettrolitiche quali
l’ipopotassiemia. Altre possibilità sono costituite da situazioni transitorie di ipossia o di acidosi o dall’utilizzo di
farmaci con potenziale effetto proaritmico. Un posto di primaria importanza nell’ambito dei fattori modulanti
spetta al sistema nervoso autonomo. Numerosi studi sperimentali hanno indicato l’effetto sfavorevole
rappresentato da una eccessiva attivazione simpatica nella genesi delle aritmie ventricolari maligne, in
particolare in occasione di ischemia miocardica acuta. Una eccessiva attivazione adrenergica esercita una serie
di effetti sfavorevoli sia nel senso di un aumento della gravità dell’ischemia (per aumento del consumo di
ossigeno e delle resistenze coronariche) sia di un aumento della probabilità di aritmie. Ciò si verifica per una
facilitazione sia delle aritmie da rientro (favorite dalla riduzione della refrattarietà ventricolare) sia di aritmie
scatenate da un alterato automatismo (vedi Capitolo…). L’attivazione parasimpatica si è dimostrata in grado di
antagonizzare efficacemente gli effetti sfavorevoli di una aumentata attività adrenergica. Questi concetti hanno
trovato applicazione nella pratica clinica, grazie all’utilizzo di indici autonomici, quali la sensibilità barocettiva e
la variabilità della frequenza cardiaca, che si sono dimostrati di estrema utilità per la stratificazione del rischio
nel post-infarto e per l’individuazione dei pazienti a maggior rischio di morte cardiaca improvvisa (vedi
Capitolo…).
PRINCIPALI CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE A MORTE CARDIACA IMPROVVISA
La cardiopatia ischemica è responsabile di circa l’80% delle morti improvvise nei paesi occidentali e le
cardiomiopatie si rendono responsabili di un altro 10-15%. Tuttavia, la completa comprensione della morte
cardiaca improvvisa richiede il riconoscimento di altre cause, che sebbene più rare, sono importanti, da una
parte, per una miglior comprensione delle basi fisiopatologiche della morte improvvisa e dall’altra, per la
possibilità di agire a livello preventivo attraverso l’attuazione di adeguate misure terapeutiche. Tra l’altro molte
di queste “entità minori” sono tra le principali cause di morte improvvisa in adolescenti e giovani adulti in cui è
molto più bassa la prevalenza della aterosclerosi coronarica.
Ci sono inoltre dei casi in cui la causa della morte cardiaca improvvisa o della fibrillazione ventricolare
resuscitata non riesce ad essere identificata e si parla quindi di “Fibrillazione Ventricolare Idiopatica”. A cinque
anni di follow-up questi pazienti hanno un rischio del 30% di avere un nuovo arresto; per tale motivo esiste
un’indicazione assoluta all’impianto del defibrillatore automatico, un apparecchio simile ad un pace-maker, ma
in grado di riconoscere e trattare attraverso shock elettrico le aritmie ventricolari maligne.

Cardiopatia ischemica
Circa il 5% dei pazienti che giungono vivi in ospedale con un infarto miocardio acuto, ha un episodio di
fibrillazione ventricolare (FV) nelle prime 24 ore successive all’infarto. In generale l’occorrenza dell’episodio di
fibrillazione ventricolare non è giustificata né dall’estensione particolarmente importante dell’infarto né dalle
condizioni di particolare compromissione della funzione ventricolare sinistra. Da cosa dipenda questa
predisposizione a rispondere all’ischemia miocardica acuta con aritmie fatali è uno dei problemi maggiori ancora
irrisolti della cardiologia contemporanea. Il “Paris Prospective Study”, uno studio condotto su oltre 7500
dipendenti pubblici ha dimostrato che la morte cardiaca improvvisa di uno dei due genitori aumenta il rischio
relativo di tale evenienza nel soggetto di circa due volte e addirittura di nove volte se entrambi i genitori sono
morti improvvisamente. Due recenti studi clinici hanno confermato che la storia familiare di morte cardiaca
improvvisa è il principale predittore di FV durante la fase acuta di un infarto del miocardio, supportando l’ipotesi
che esista una predisposizione, almeno in parte geneticamente trasmessa, ad una aumentata instabilità
elettrica che possa favorire l’insorgenza di FV in presenza di un appropriato substrato clinico.
I pazienti sopravvissuti ad un infarto del miocardio sono quelli studiati più a fondo in senso prognostico, in
quanto è stato facile rendersi conto che molti di essi muoiono improvvisamente e che l’incidenza massima di
questo evento è nel primo anno successivo all’infarto. Diversi sono i fattori di rischio che sono stati identificati,
quali la riduzione della frazione di eiezione, la presenza di frequenti battiti ectopici ventricolari, un intervallo QT
costantemente prolungato ed un episodio di FV nella fase acuta di un infarto a sede anteriore. Negli ultimi anni
sono aumentati i dati che indicano uno stretto rapporto tra morte improvvisa e sistema nervoso autonomo. In
particolare nei pazienti con infarto del miocardio uno squilibrio autonomico caratterizzato da una ridotta attività

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vagale e da una aumentata attività simpatica si associa in modo significativo ad un aumento della mortalità
cardiaca e di quella improvvisa. I parametri clinici più utilizzati per valutare il profilo autonomico sono la
variabilità della frequenza cardiaca e la sensibilità barocettiva, che si è rivelata predittiva anche nei soggetti con
frazione di eiezione conservata e anche oltre i 65 anni (vedi Capitolo…).
Dall’insieme di queste considerazioni dovrebbe essere chiaro che un notevole progresso è stato fatto nella
identificazione di quei soggetti che, dopo un infarto del miocardio, sono ad alto rischio di morte improvvisa. E’
anche chiaro però che stiamo parlando di morti improvvise non totalmente inattese.
Da un punto di vista pratico il problema dell’identificazione dei soggetti a rischio di morte improvvisa rimane
molto complesso. Infatti, non si può prescindere dal numero totale di eventi e dalla popolazione di pazienti nei
quali tali eventi si verificano. Se è vero che vi sono dei gruppi di pazienti, ad esempio quelli che hanno avuto un
episodio di tachicardia o FV dopo un infarto miocardico, con un rischio molto alto di morte cardiaca improvvisa,
è anche vero che il contributo in termini assoluti al numero totale delle vittime di morte improvvisa è
relativamente modesto. E’ infatti nella popolazione non selezionata, nella quale l’incidenza di morte cardiaca
improvvisa è estremamente ridotta (1-2 per mille per anno), che si verifica il numero maggiore di eventi. In
questi soggetti la morte improvvisa rappresenta generalmente la prima manifestazione della malattia (per lo più
coronarica) e si tratta quindi di morte cardiaca improvvisa totalmente inattesa.

Cardiomiopatie
Tre sono le principali cardiomiopatie che si associano al rischio di morte improvvisa:

• Cardiomiopatia dilatativa (vedi Capitolo…). E’ una malattia del miocardio caratterizzata da


dilatazione e da compromissione della funzione contrattile del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli. La
cardiomiopatia dilatativa è rappresentata in prevalenza da forme primitive, ad etiologia non nota, le cosiddette
forme idiopatiche. La distribuzione per sesso ed età sembra privilegiare il sesso maschile fra la terza e la quinta
decade di vita. La morte improvvisa è responsabile di circa la metà delle morti dei pazienti con questa
patologia; tuttavia, tende a manifestarsi più tardivamente, quando sono spesso già presenti sintomi da
compromissione emodinamica.

• Cardiomiopatia ipertrofica (vedi Capitolo…). E’ una patologia primitiva del muscolo cardiaco, a
trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da un’ipertrofia ventricolare sinistra e/o destra di eziologia
ignota, associata ad un aspetto istologico di disorganizzazione (disarray) delle fibrocellule miocardiche.
Tipicamente l’ipertrofia è asimmetrica ed il setto interventricolare è il distretto più frequentemente interessato.
Nel 70% circa dei casi la cardiomiopatia ipertrofica riconosce un andamento familiare e sono stati identificati
una serie di geni, codificanti per proteine del reticolo sarcoplasmatico, alla base della malattia. In questa
patologia il rischio di aritmie ventricolari maligne è elevato e la morte improvvisa può essere la prima
manifestazione della malattia. La cardiomiopatia ipertrofica è la prima causa di morte improvvisa negli atleti al
di sotto dei 35 anni di età.

• Cardiomiopatia-Displasia aritmogena del ventricolo destro. E’ una patologia primitiva del


muscolo cardiaco, caratterizzata da sostituzione fibroadiposa dei miocardiociti, che tipicamente interessa il
ventricolo destro e può successivamente andare ad interessare anche il ventricolo sinistro. Nel 30-50% dei casi
tale patologia sembra avere una distribuzione familiare, con modalità di trasmissione di tipo autosomico
dominante. Tale patologia si associa ad un elevato rischio di aritmie ventricolari sostenute, tipicamente a
partenza dal ventricolo destro, che possono anche portare alla morte improvvisa, frequentemente indotta
dall’esercizio fisico. Per tale motivo, specialmente nel Veneto dove questa patologia ha un’elevata prevalenza,
essa rappresenta una delle principali cause di morte improvvisa nei giovani atleti.
Patologie valvolari
Se non trattata chirurgicamente, la stenosi valvolare aortica severa (vedi Capitolo…) si associa ad un elevato
rischio di morte cardiaca improvvisa. Dopo sostituzione valvolare, l’incidenza di morte improvvisa si riduce
moltissimo, tuttavia permane, data la possibilità di disfunzioni protesiche, aritmie o coesistenza di
coronaropatia.
E’ tuttora controverso se il prolasso della valvola mitrale (vedi Capitolo…) si correli con un incremento del
rischio di morte improvvisa. Considerata l’alta prevalenza di prolasso mitralico, è verosimile che il rilievo
anatomopatologico di prolasso nei soggetti deceduti improvvisamente rappresenti una coincidenza casuale più
che una condizione causale. Tuttavia, se il prolasso è complicato da insufficienza mitralica significativa,
disfunzione ventricolare sinistra o degenerazione mixomatosa della valvola, il rischio di eventi tromboembolici,
endocardite infettiva e morte improvvisa aumenta notevolmente.

Cardiopatie aritmogene ereditarie


Le cardiopatie aritmogene ereditarie, sono un gruppo di patologie geneticamente trasmesse che si associano ad
un rischio di morte cardiaca improvvisa per lo più in giovane età. In queste patologie il cuore risulta
strutturalmente normale, ma sono presenti difetti a carico di canali ionici cardiaci che favoriscono la genesi di
aritmie ventricolari maligne. Si riconoscono quattro principali cardiopatie aritmogene ereditarie:

• Sindrome del QT Lungo (LQTS). E’una cardiopatia a trasmissione per lo più autosomica dominante,
caratterizzata da un prolungamento dell’intervallo QT all’ECG di superficie (QTc>440 msec) e da un elevato
rischio di aritmie ventricolari maligne che tendono a manifestarsi più frequentemente in giovane età e che sono
tipicamente indotte da stress fisici od emotivi. Date le caratteristiche della LQTS, il caso tipico non presenta
particolari difficoltà dal punto di vista della diagnosi per il medico che ha familiarità con questa malattia.
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Tuttavia, i casi borderline sono più complessi e richiedono l’attenta valutazione di più variabili, oltre ovviamente
all’anamnesi e all’intervallo QT, quali la storia familiare, le anomalie morfologiche dell’onda T e la variabilità
dell’intervallo QT durante le 24 ore e a seguito di test quali il test ergometrico e quello all’iperventilazione. Lo
screening molecolare è ormai un componente importante del processo diagnostico, specialmente per i casi
borderline. Tuttavia è bene ricordare che circa il 25-30% di casi indubbi di LQTS sfuggono alla diagnosi
molecolare. Un’area in cui lo screening molecolare dà un apporto importante ed unico è nella diagnosi dei
familiari con QT normale. Esistono tre varianti genetiche principali di Sindrome del QT Lungo, pur essendo ad
oggi noti ben 10 geni alla base della malattia. Nella variante LQT1, dovuta a difetti sul gene KCNQ1, la maggior
parte degli eventi si manifestano in condizioni di stress fisico ed il nuoto è un’attività particolarmente rischiosa.
In questi pazienti la terapia beta-bloccante è estremamente efficace. I pazienti LQT2 hanno la maggior parte
dei loro eventi in condizioni di stress emotivo e tipicamente a seguito di rumori improvvisi specie se al risveglio;
in questo sottogruppo genetico l’efficacia dei beta-bloccanti è buona. I pazienti LQT3 sono quelli di più difficile
gestione. Essi hanno mutazioni sul gene SCN5A e la maggior parte dei loro eventi avviene a riposo o durante il
sonno. La terapia beta-bloccante è solo parzialmente efficace e spesso si devono considerare misure
terapeutiche aggiuntive quali il bloccante del sodio mexiletina, la denervazione simpatica cardiaca di sinistra o
l’impianto del defibrillatore. La morte improvvisa può essere la prima manifestazione della malattia in un 10-
12% dei casi di Sindrome del QT Lungo ed in uno studio recente mutazioni responsabili della LQTS sono state
identificate in ben il 20% delle morti improvvise di giovani con autopsia negativa (9). Poiché in questa malattia
esiste una terapia (farmaci beta-bloccanti) in grado di ridurre significativamente il rischio di aritmie fatali, non
vi sono giustificazioni per l’esistenza di pazienti sintomatici senza diagnosi.

• Sindrome del QT Corto. E’ una cardiopatia a trasmissione autosomica dominante di recente


descrizione. E’ caratterizzata dalla presenza di un intervallo QT corto all’ECG di superficie (QTc<340 msec) e da
un elevato rischio di aritmie ventricolari maligne. Purtroppo nessuna terapia farmacologia si è dimostrata fino
ad ora in grado di ridurre in maniera significativa il rischio aritmico, pertanto l’impianto di un defibrillatore
rimane per il momento l’opzione di scelta per la prevenzione della morte improvvisa.

• Sindrome di Brugada. E’ una cardiopatia caratterizzata all’ECG da un’onda terminale positiva larga
(onda J), che simula un blocco di branca destra completo o incompleto, e da un sopraslivellamento del tratto ST
da V1 a V3. Questa patologia si associa ad un significativo rischio di morte improvvisa, che avviene tipicamente
nel sonno o in condizioni di riposo. La distribuzione per sesso ed età sembra privilegiare il sesso maschile fra la
terza e la quinta decade di vita. Anche in questo caso l’unico strumento di prevenzione della morte improvvisa è
l’impianto del defibrillatore, che viene riservato a quei pazienti con un elevato profilo di rischio (pregresso
arresto cardiaco o sincope di verosimile origine aritmica, pattern diagnostico spontaneo con inducibilità di
aritmie ventricolari maligne allo studio elettrofisiologico, familiarità per morte improvvisa)

• Tachicardia Ventricolare Catecolaminergica (CPVT). E’ una cardiopatia a trasmissione autosomica


dominante caratterizzata dallo sviluppo di tachicardie ventricolari polimorfe, tipicamente bidirezionali, che
possono degenerare in fibrillazione ventricolare e quindi morte improvvisa. Le aritmie sono tipicamente indotte
dall’esercizio fisico, pertanto per fare una diagnosi corretta è necessario effettuare un test ergometrico od un
ECG Holter delle 24 ore, mentre l’ECG di base è solitamente normale. Da uno studio è emerso che mutazioni
responsabili della CPVT sono state identificate nel 15% delle morti improvvise di giovani con autopsia negativa.
Anche per questa malattia esiste una terapia (beta-bloccante) in grado di ridurre il rischio di aritmie fatali. Se la
terapia beta-bloccante non è sufficiente sono disponibili misure terapeutiche aggiuntive come la denervazione
simpatica cardiaca di sinistra ed eventualmente l’impianto del defibrillatore.
Cardiopatie Congenite
Un aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa è stato descritto fondamentalmente in quattro condizioni,
e cioè nella tetralogia di Fallot, nella trasposizione delle grandi arterie, nella stenosi aortica e nell’ostruzione
vascolare polmonare (vedi Capitolo…). Il rischio persiste dopo l’intervento cardiochirurgico ed è presente anche
nell’ipertensione polmonare primitiva e secondaria. Nella tetralogia di Fallot la durata del QRS si correla con le
dimensioni del ventricolo destro e con il rischio di morte improvvisa.

Altre patologie cardiovascolari


Altre patologie cardiovascolari che possono associarsi al rischio di morte improvvisa sono l’embolia polmonare
(vedi Capitolo…), la dissezione aortica (vedi Capitolo…), e tutti quei processi infiammatori, infiltrativi, neoplastici
e degenerativi che possono interessare il miocardio. Alcuni esempi sono rappresentati dall’amiloidosi, dalla
sarcoidosi dall’emocromatosi e da tutte le possibili diverse forme di miocardite.
SIDS
Il termine “Sudden Infant Death Syndrome” (SIDS) identifica una morte improvvisa nel primo anno di vita che
risulta inaspettata in base alla storia clinica del soggetto ed in cui l’esame autoptico non riesce a dimostrare
un’adeguata causa di morte. La SIDS è la principale causa di morte infantile nei paesi occidentali e colpisce
circa 1 bambino ogni 2000 nati vivi. Esistono diverse ipotesi riguardo la genesi della SIDS, le due più
accreditate sono la teoria respiratoria e quella cardiaca. Già negli anni settanta era stato ipotizzato che alcuni
casi SIDS fossero legati a fibrillazione ventricolare ed era stato proposto che la Sindrome del QT Lungo potesse
essere responsabile di alcuni di questi casi. Questa ipotesi venne supportata dai risultati di uno studio
prospettico su 34442 neonati dimostranti che i neonati con un QTc > 440 ms avevano un rischio di SIDS 41
volte superiore a quelli con intervallo QT normale. La dimostrazione finale della validità dell’ipotesi per cui un

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certo numero di casi di SIDS può dipendere dalla LQTS è giunta da uno studio molecolare in oltre 200 casi SIDS
ed un simile numero di controlli. E’ emerso che il 10% delle vittime SIDS ha mutazioni sui geni responsabili per
la Sindrome del QT Lungo. Questo dato indica che almeno una parte di queste tragedie con devastanti effetti
familiari può essere evitata, e pone l’attenzione sulla necessità di effettuare screening elettrocardiografici nel
primo mese di vita, per individuare il più precocemente possibile pazienti affetti da Sindrome del QT Lungo e
potenzialmente a rischio di morte cardiaca improvvisa, sia nel primo anno di vita che più avanti, se non
correttamente diagnosticati e trattati.

Sezione XII. Ipertensione arteriosa


Capitolo 45
L'IPERTENSIONE ARTERIOSA
Massimo Volpe, Sebastiano Sciarretta
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
Per “Ipertensione arteriosa” si intende una condizione clinica morbosa caratterizzata da un aumento anomalo
stabile, e non legato a normali variazioni fisiologiche, dei livelli di pressione arteriosa. Tale aumento riguarda
più frequentemente entrambe le pressioni sistolica e diastolica, ma esistono forme di ipertensione caratterizzate
da aumento solo della pressione sistolica (ipertensione sistolica isolata), condizione più frequente negli anziani,
o più raramente solo della diastolica.
In base alle ultime Linee Guida europee sulla gestione clinica del paziente iperteso, la presenza di ipertensione
arteriosa viene definita arbitrariamente da valori di pressione arteriosa > 140 mmHg per quanto riguarda la
pressione sistolica e/o > 90 mmHg per quanto riguarda la pressione diastolica. Sulla base dei livelli pressori
inoltre, la malattia ipertensiva può essere classificata in 3 diversi gradi di severità clinica (grado I: 140-159/90-
99 mmHg; grado II: 160-179/100-109 mmHg; grado III: > 180/>110 mmHg) che, come è intuibile, possono
avere un diverso impatto sulla storia naturale della malattia.
L’ipertensione arteriosa viene definita “essenziale” quando non è possibile risalire ad una eziologia chiaramente
identificabile alla base del suo sviluppo, e questa rende conto di oltre il 90% dei casi di ipertensione arteriosa.
Di contro, quando l’aumento dei valori pressori è secondario a disordini d’altra natura, l’ipertensione arteriosa
viene definita “secondaria”.
L’ipertensione arteriosa essenziale è una condizione di enorme rilevanza epidemiologica, pressoché ubiquitaria
nel nostro pianeta. Nella maggioranza dei casi, interessa soggetti adulti con prevalenza direttamente correlata
all’età. Si presume che nel mondo vi siano circa 690 milioni di soggetti attualmente affetti da ipertensione
arteriosa. La prevalenza nella popolazione generale è di circa il 20%, ma sale ad oltre il 50% nella popolazione
d’età superiore ai 60 anni. Per quanto riguarda il sesso, la prevalenza d’ipertensione è maggiore nei maschi
quando si considerano soggetti con età inferiore ai 50 anni, mentre è uguale tra i 2 sessi per età superiori. In
termini sociali, l’ipertensione arteriosa è più frequente nelle zone urbane rispetto a quelle rurali, in particolare
nei quartieri meno agiati, nonché nei Paesi industrializzati, mentre per quanto riguarda la razza, la prevalenza
d’ipertensione è maggiore in quella nera. In base a queste considerazioni si prevede che entro il 2025 vi
saranno nel mondo oltre 1 miliardo e 200 milioni di ipertesi, con un impatto di gran lunga superiore a
qualunque altra condizione in termini di “carico di malattia”.
EZIOPATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
Se l’ipertensione di tipo secondario riconosce i suoi fattori eziopatogenetici nella malattia primitiva a cui è
associata, alla base dello sviluppo dell’ipertensione arteriosa essenziale vi sono molti fattori causali per lo più
non identificati. L’ipertensione arteriosa essenziale può essere definita una malattia multifattoriale, dove
elementi di tipo genetico ed ambientale agiscono sinergicamente su numerosi processi biochimici e metabolici
che a loro volta sono alla base del suo sviluppo. Tra i fattori ambientali, i più importanti sono legati allo stile di
vita e all’alimentazione, e sono la sedentarietà, lo stress psichico, l’abitudine tabagica, una dieta ipersodica ed
iperlipidica, ed il frequente ed eccessivo consumo di alcool e caffè. Tra i fattori genetici identificati e più
probabilmente coinvolti, vanno annoverati invece quelli determinanti una maggiore attività del sistema renina-
angiotensina-aldosterone, un aumento costituzionale del tono adrenergico, un aumento della risposta vascolare
a sostanze vasocostrittrici quali l’endotelina, una ridotta escrezione renale di sodio ed infine una ridotta sintesi
endoteliale di sostanza vasodilatanti (prostacicline, EDRF etc…).
Fisiologicamente la pressione arteriosa è determinata dal prodotto delle resistenze periferiche per la gittata
cardiaca, la quale è a sua volta la risultante del prodotto della frequenza cardiaca per la gittata sistolica.
Pertanto è proprio sulle resistenze periferiche, la frequenza cardiaca e la gittata sistolica che agiscono i
differenti meccanismi fisiologici che regolano la pressione arteriosa. Per esempio, le resistenze periferiche sono
condizionate dal sistema simpatico, che regola il tono vascolare, così come lo è la frequenza cardiaca, mentre la
gittata sistolica è prevalentemente regolata dalla contrattilità miocardica e dal precarico, a sua volta correlato
alla volemia. In generale, i meccanismi preposti al controllo della pressione arteriosa possono essere distinti in
meccanismi a breve, medio e lungo termine. Tra i meccanismi a breve termine possono essere annoverati i
sistemi baro- e chemo-recettoriali, che modificano in pochi secondi il tono simpatico modulando l’attività
cardiaca, il tono arteriolare e i livelli pressori. I meccanismi a medio termine sono invece quelli di tipo umorale
mediati principalmente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, dalla vasopressina e dal sistema delle
chinine. Il rene è invece deputato al controllo a lungo termine della pressione arteriosa, principalmente
attraverso la regolazione della volemia.

82
Pertanto qualsiasi alterazione patologica dei suddetti determinanti fisiologici della pressione arteriosa e dei suoi
meccanismi di regolazione può determinare l’insorgenza di uno stato ipertensivo. In particolare, tra i
meccanismi fisiopatologici responsabili dello sviluppo dell’ipertensione arteriosa essenziale quelli maggiormente
implicati sono legati ad un’alterata omeostasi elettrolitica soprattutto del sodio, al rimodellamento vascolare, ad
un’iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad una ridotta sensibilità insulinica ed in ultimo ad
una funzione endoteliale alterata.
Un aumento delle concentrazioni organiche di sodio è sicuramente coinvolto nella genesi della malattia
ipertensiva, in particolare attraverso un aumento del volume plasmatico ed un aumento delle resistenze
periferiche. Tuttavia studi clinici hanno mostrato come solo in una frazione (20-30%) dei soggetti ipertesi una
riduzione dell’introito di sodio determini una significativa riduzione dei valori pressori. Sulla base di tale risposta
individuale alla riduzione dell’introito di sodio è stata coniata la definizione di ipertensione arteriosa sodio-
sensibile.
Anche altri elettroliti sono coinvolti nella genesi dell’ipertensione arteriosa tra cui il potassio ed il calcio, le cui
concentrazioni sono inversamente associate ai valori pressori. Tuttavia diversi studi che hanno valutato gli
effetti di un aumento dell’assunzione dietetica di potassio e calcio sulla riduzione della pressione hanno fornito
finora risultati controversi.
L’ipertensione arteriosa è associata nella maggior parte dei casi ad un aumento delle resistenze periferiche, e se
nelle fasi iniziali del suo sviluppo tale aumento è spesso secondario ad una vasocostrizione arteriolare di origine
funzionale, dipendente da un aumentato stimolo da parte di sostanze vasoattive quali catecolamine,
angiotensina II o endoteline, o ad un’elevazione persistente della portata cardiaca, successivamente un
rimodellamento vascolare strutturale è implicato nel perpetuarsi di elevati valori pressori. Infatti l’incremento
della pressione ed il costante insulto meccanico sulle pareti dei vasi stimolano lo sviluppo di un’ipertrofia delle
cellule muscolari lisce vascolari, con ulteriore riduzione del lume arteriolare, ed il conseguente aumento delle
resistenze periferiche, le quali determinano la persistenza od anche il peggioramento dello stato ipertensivo,
anche quando i potenziali fattori causali iniziali vengano a mancare.
Tra i determinanti fisiologici del tono vascolare, ha un ruolo primario il sistema renina-angiotensina-
aldosterone, il quale esercita importanti azioni regolatorie sulla pressione arteriosa anche attraverso la
regolazione dell’omeostasi elettrolitica e del riassorbimento di sodio e acqua a livello tubulare; inoltre,
attraverso effetti di tipo autocrino e paracrino, in alcuni tessuti l’attività del sistema renina-angiotensina-
aldosterone regola la crescita e la differenziazione cellulare e favorisce lo sviluppo di fibrosi tissutale, in
particolare a livello vascolare. Pertanto, una disregolazione dell’attività del sistema renina-angiotensina-
aldosterone, ad esempio un’attività sproporzionata rispetto all’assunzione di sodio o ai livelli pressori stessi,
determina un aumento dei valori pressori e progressive modificazioni strutturali vascolari e cardiache, tali da
giustificare l’intervento farmacologico su questo sistema.
Anche l’insulina svolge delle azione regolatorie importanti sulla pressione arteriosa: legandosi ai recettori
tirosin-kinasici essa determina a livello endoteliale una cascata trasduzionale intracellulare che porta
all’aumentata trascrizione genica e successivamente alla sintesi dell’enzima ossido nitrico sintetasi, il quale
catalizza la produzione di ossido nitrico, sostanza con potente azione vasodilatatoria ed anti-infiammatoria.
Quindi nelle condizioni caratterizzate da una ridotta sensibilità insulinica a livello vascolare si assiste ad una
riduzione della sintesi di ossido nitrico con conseguente aumento delle resistenze periferiche e dei valori
pressori. Inoltre, l’aumento compensatorio delle concentrazioni di insulina negli stati di insulino-resistenza si
associa ad un incremento del tono simpatico con un ulteriore aumento del tono vascolare ed una riduzione della
funzionalità endoteliale.
Quest’ultima è sicuramente un altro importante elemento sottostante allo sviluppo di ipertensione arteriosa.
L’endotelio, infatti, svolge importanti azioni protettive a livello vascolare, attraverso la produzione di sostanze
vasodilatanti ad azione autocrina e paracrina quali l’ossido nitrico, le prostacicline e l’endothelium-derived
relaxing factor (EDRF), ed anche attraverso la produzione di sostanze antitrombotiche (vedi Capitolo 48).
Tuttavia quando questo è sottoposto all’azione dannosa dei diversi fattori di rischio quali fumo e diabete, si
realizza a livello vascolare e cellulare un’infiammazione subclinica ed un aumento dello stress ossidativo, i quali
danneggiano le cellule endoteliali e conseguentemente portano allo sviluppo della loro disfunzione. Quando si
instaura una disfunzione endoteliale vengono meno le suddette funzioni protettive collegate ad un endotelio
integro, con conseguente aumento della reattività vascolare, aumentata espressione di molecole d’adesione
leucocitaria che portano al perpetuarsi dell’infiammazione vascolare, ed in ultimo un’aumentata suscettibilità
alla evoluzione aterosclerotica e alla formazione di trombosi. Questi processi promuovono in ultima istanza lo
sviluppo di eventi aterotrombotici (vedi Capitolo 46).
IMPATTO CLINICO
Nella maggioranza dei casi, l’ipertensione arteriosa non determina lo sviluppo né di sintomi o disturbi, né di
complicanze a breve termine, bensì può decorrere asintomatica per molti anni, determinando progressive e
sempre più gravi alterazioni strutturali e funzionali a carico del sistema cardiovascolare, renale e cerebrale.
Complicanze anche molto gravi, spesso precedute da alterazioni di tipo pre-clinico, possono palesarsi
improvvisamente con eventi acuti e drammatici quali l’infarto del miocardio, l’ictus cerebrale e lo scompenso
cardiaco.
La relazione tra ipertensione arteriosa ed aumento dell’incidenza di patologie cardiovascolari fu illustrato in
maniera molto chiara dalle ormai mitiche tabelle elaborate dagli studi condotti da una compagnia assicurativa
nordamericana, la Metropolitan Life Insurance Company, che dimostravano come in una popolazione di uomini
di quarantacinque anni, valori pressori di 130/90 mmHg rispetto a valori pressori inferiori erano in grado di
determinare una riduzione dell’aspettativa di vita di 3 anni, e, se ci si spingeva fino a valori pressori di 140 su

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95 mmHg l’aspettativa di vita si riduceva di 6 anni. Ancor più, se si consideravano uomini con valori pressori di
150 su 100 mmHg l’aspettativa di vita media si riduceva di 11.5 anni. Una conferma di questi dati ci è stata
fornita da diversi studi epidemiologici tra cui quello condotto da Wilhelmsen, nel quale veniva dimostrato come
l’aumento dei valori pressori anche se limitato a 10 mmHg, corrispondesse ad un brusco incremento della
incidenza di coronaropatia, anche nell’ambito del range dei valori pressori normali. La Prospective Studies
Collaboration ha comunque fornito le evidenze più importanti sulla relazione tra ipertensione arteriosa ed
aumento del rischio cardiovascolare. Questa analisi ha preso in esame circa 1 milione di pazienti in 61 studi
prospettici osservazionali per 12 anni. A partire da un’età compresa tra 40 e 69 anni, ogni aumento di 20
mmHg di pressione arteriosa o di 10 mmHg di pressione diastolica è risultato associato ad aumenti di 2 volte di
mortalità per cardiopatia ischemica e circa 4 volte per ictus. La mortalità vascolare risultava superiore al 50%
nella decade 80-89 anni, mentre il rischio relativo era maggiore nei soggetti più giovani, con un aumento di
circa 10 volte.
L’ipertensione arteriosa viene pertanto considerata un classico fattore di rischio per lo sviluppo di malattie
cardiovascolari.
Il significato ed il valore predittivo dei valori di pressione arteriosa nei confronti delle principali malattie
cardiovascolari quali la cardiopatia ischemica e l’ictus cerebrale è stato già identificato da alcuni decenni. E’
stato a tal proposito dimostrato che persino nell’ambito di popolazioni non ipertese il progressivo incremento dei
valori pressori corrisponde ad una graduale riduzione dell’aspettativa di vita. Se da un lato valori pressori
elevati sono associati ad un aumento del rischio cardiovascolare, parallelamente la loro riduzione è in grado di
prevenire lo sviluppo di una considerevole percentuale di complicanze soprattutto di natura cerebrovascolare.
La relazione tra ipertensione arteriosa e rischio cardiovascolare aumentato non è comunque secondaria solo alla
presenza di elevati valori pressori, bensì è una conseguenza anche di altri fattori di rischio cardiovascolari che
sono frequentemente presenti nel paziente iperteso, quali la dislipidemia, il diabete mellito, l’obesità ed il fumo.
La presenza contemporanea di fattori di rischio multipli è stata indagata nel corso dello studio di Framingham
che ha dimostrato come la presenza isolata d'ipertensione arteriosa si osservi solo nel 20% dei pazienti, mentre
nel 50% dei casi elevati valori pressori si associano a 2 o 3 fattori di rischio concomitanti. Questa frequente
associazione tra ipertensione arteriosa ed altre anomalie del profilo metabolico quali il diabete mellito e la
dislipidemia suggerisce come queste associazioni non siano casuali ma siano probabilmente legate alla presenza
di fattori eziopatogenetici comuni alla base dello sviluppo di tali anomalie.
Il riscontro di alterazioni del profilo lipidico caratterizza un'ampia percentuale della popolazione ipertesa e
contribuisce in maniera sostanziale allo sviluppo di complicanze cardiovascolari. L'alterazione del profilo lipidico
più frequentemente associata alla presenza di ipertensione è certamente l’ipercolesterolemia, presente in oltre il
40% dei pazienti con valori pressori francamente elevati e con una prevalenza progressivamente crescente al
crescere della gravità del quadro ipertensivo, supportando un’eventuale correlazione tra tali due fattori di
rischio anche in ambito patogenetico. Dislipidemia ed elevati valori pressori sono inoltre elementi costitutivi
della cosiddetta sindrome metabolica, condizione clinica frequentemente associata alla presenza di ipertensione
arteriosa. Questa sindrome è caratterizzata, da un punto di vista clinico, dalla presenza di più fattori di rischio
associati, mentre da un punto di vista fisiopatologico dalla presenza di un’obesità viscerale, particolarmente
aterogena, da una condizione di insulino-resistenza, ed infine da uno stato infiammatorio cronico subclinico.
Anche il diabete mellito di tipo 2 risulta associato frequentemente all’ipertensione arteriosa con la quale
condivide la responsabilità di una significativa quota della mortalità e morbilità cardiovascolare, nonché alcuni
importanti tratti fisiopatologici.
Le conseguenze patologiche dell’ipertensione arteriosa possono essere di tipo preclinico e clinico; le prime sono
caratterizzate da modificazioni strutturali e funzionali a carico degli organi bersaglio senza che queste si
manifestino con sintomi o segni clinici, le seconde consistono invece in alterazioni organiche più gravi che si
palesano con dei quadri clinici ben definiti, soprattutto l’infarto del miocardio, lo scompenso cardiaco e l’ictus
cerebri.
In generale la conseguenza patologica classica della malattia ipertensiva è lo sviluppo di aterosclerosi, che vede
maggiormente coinvolti il cuore con i vasi arteriosi, il rene ed il sistema nervoso centrale.
Le principali alterazioni precliniche cardiache associate all’ipertensione sono legate ai processi di rimodellamento
ventricolare sinistro in risposta allo stato ipertensivo e sebbene siano asintomatiche, configurano comunque una
condizione clinica fortemente predittiva di eventi cardiovascolari futuri, condizione identificata con il termine di
“cardiopatia ipertensiva” (Patologia 46). Tali alterazioni cardiache riconoscono nell’ipertrofia ventricolare
sinistra e nella disfunzione diastolica le manifestazioni principali. La prima è caratterizzata dall’aumento della
massa cardiaca soprattutto in risposta all’aumento dello stress sistolico determinato dalla pressione elevata, e
può essere di tipo concentrico od eccentrico. Il primo tipo è caratterizzato dall’ispessimento delle pareti
ventricolari per la classica apposizione di nuovi sarcomeri “in parallelo”, senza un aumento della cavità
ventricolare, il secondo tipo è invece caratterizzato dall’aumento del diametro ventricolare consensuale
all’aumento degli spessori parietali, secondariamente all’apposizione, a livello miocardico, di nuovi sarcomeri “in
serie”.
La prevalenza di ipertrofia ventricolare sinistra, diagnosticata all’ECG (vedi Capitolo 3) è del 3-8% nei pazienti
con ipertensione lieve-moderata, mentre all’esame ecocardiografico (vedi Capitolo 4) la massa ventricolare è
aumentata in ipertesi non selezionati dal 12 al 30%, e dal 20 al 60% nei centri di riferimento.
L’ ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con l’ecocardiogramma è un potente fattore di rischio
indipendente per eventi avversi cardiovascolari maggiori, ed aumenti progressivi della massa ventricolare sono
correlati continuativamente con il rischio cardiovascolare sia negli uomini che nelle donne, come dimostrato in
numerosi studi.
Per disfunzione diastolica del ventricolo sinistro s’intende invece l’incapacità di questa camera cardiaca, durante

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la diastole, di accogliere il sangue a basse pressioni di riempimento, per cui il ventricolo può raggiungere un
volume telediastolico tale da garantire un’adeguata gittata sistolica solo a spese di un’aumentata pressione
diastolica la quale, a sua volta, si riflette in un incremento della pressione in atrio sinistro e nelle vene
polmonari.
Dal punto di vista fisiopatologico, la disfunzione diastolica può essere conseguenza di alterazioni funzionali della
fase attiva del rilasciamento ventricolare in protodiastole, o essere secondaria ad alterazioni della geometria
ventricolare sinistra o dell’architettura miocardica tali da compromettere le fisiologiche proprietà elastiche del
ventricolo sinistro coinvolte nel riempimento telediastolico.
La prevalenza di disfunzione diastolica negli ipertesi anziani è stata stimata intorno al 25%, ed è stato
dimostrato come questa rappresenti un predittore indipendente di eventi cardiovascolari avversi.
Le manifestazioni cliniche cardiache più gravi e comuni dell’ipertensione arteriosa sono identificate invece nella
cardiopatia ischemica, rappresentando l’infarto del miocardio la più frequente causa di mortalità nel paziente
iperteso, e la complicanza meno efficacemente influenzata dal trattamento antiipertensivo. Le manifestazioni
ischemiche nell’ipertensione arteriosa sono per lo più secondarie alla presenza di placche aterosclerotiche
coronariche, ma spesso possono essere caratterizzate da una disfunzione del microcircolo subendocardico che
determina una riduzione della riserva coronarica.
La malattia ipertensiva si manifesta anche con lo scompenso cardiaco, di tipo sistolico o diastolico (vedi Capitolo
19). Il primo si verifica nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra sistolica insorta secondariamente alla
presenza di una cardiopatia ischemica o di una cardiopatia ipertensiva evoluta attraverso lo sviluppo di una
disfunzione contrattile (evoluzione ipocinetica), il secondo tipo si associa invece ad una normale funzione
contrattile ventricolare e sembra essere secondario alla presenza di una disfunzione diastolica.
In ultimo, altre complicanze cardiache comuni nell’ipertensione arteriosa sono le aritmie, in particolare la
fibrillazione atriale. Questa aritmia è considerata secondaria alle modificazioni strutturali dell’atrio sinistro
conseguenti all’ aumento cronico delle pressioni atriali solitamente secondario alla presenza di una disfunzione
diastolica. Complicanze aritmiche più temibili sono invece quelle ventricolari che possono precipitare in una
morte improvvisa. In questo contesto è verosimile che giochino un ruolo fenomeni di rientro elettrico
ventricolare causati da un progressivo disarrangiamento dell’architettura miocardica, caratterizzato soprattutto
da un aumento della fibrosi interstiziale, frequentemente osservabile nelle alterazioni della geometria
ventricolare sinistra.
L’ipertensione arteriosa ha effetti patologici importanti anche sui reni, infatti circa il 20% degli ipertesi è affetto
da insufficienza renale cronica. Tuttavia la progressione dall’ipertensione non complicata all’insufficienza renale
non è rapida, bensì dura anni, periodo nel quale si verificano progressive alterazioni strutturali a carico dei reni
che, se dapprima non hanno delle ripercussioni funzionali importanti, successivamente determinano una
progressiva riduzione del filtrato glomerulare e lo sviluppo di insufficienza renale.
Un indice precoce di danno renale preclinico, in particolare negli ipertesi diabetici, è la presenza di
microalbuminuria, che consiste in un’aumentata escrezione di albumina nelle urine, compresa per definizione
tra i 30 ed i 300 mg/die, infatti oltre i 300 mg questa si definisce invece macroalbuminuria. Un aumento
dell’escrezione di albumina può semplicemente rappresentare una conseguenza dell’aumento della pressione
idrostatica intraglomerulare, ma può anche derivare da un danno della barriera glomerulare, o da un’alterazione
del riassorbimento tubulare dell’albumina filtrata. Anche la microalbuminuria rappresenta un predittore di
rischio indipendente per eventi cardiovascolari maggiori, particolarmente negli ipertesi diabetici, ed è stato
dimostrato come un rischio aumentato sussiste già per valori di microalbuminuria al di sotto del “cut-off” di
normalità.
Se non trattata, l’ipertensione arteriosa determina con il tempo una progressione inesorabile del danno renale,
particolarmente quando si associa al diabete, verso una riduzione significativa del filtrato glumerulare con lo
sviluppo d’insufficienza renale cronica, che è anche conseguente all’aumento importante delle resistenze
vascolari intraparenchimali renali. Questa evoluzione spinge i valori pressori ad aumentare ulteriormente
rendendo ancor più grave il quadro clinico e più difficile il trattamento.
Infine, va sottolineato che il danno vascolare tipico dell’ipertensione coinvolge in modo significativo l’encefalo,
in conseguenza dell’accelerato processo di aterosclerosi, nonché attraverso lo stimolo meccanico costituito dagli
elevati valori pressori. Alterazioni relativamente precoci sono osservate a carico del distretto carotideo, e
possono essere caratterizzate da un lieve ispessimento del complesso intima-media carotideo, o da lesioni
aterosclerotiche non stenosanti, oppure da placche che determinano stenosi di variabile severità del lume
vascolare. Tutte queste alterazioni, anche quando ancora nello stato preclinico, sono associate ad un rischio
aumentato di sviluppare eventi acuti cerebrovascolari, e per tal motivo una loro precoce individuazione
permette una migliore stratificazione del rischio del paziente iperteso e di conseguenza la scelta corretta della
strategia terapeutica più efficace.
Quando si manifesta clinicamente, la cerebrovasculopatia ipertensiva può essere caratterizzata da un quadro di
emorragia cerebrale, o più frequentemente dall’ictus ischemico o da un attacco ischemico transitorio (TIA), da
un infarto lacunare, od in ultimo da un’encefalopatia acuta ipertensiva.
VALUTAZIONE CLINICO-STRUMENTALE E STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE
L'ipertensione arteriosa rappresenta una condizione clinica che comporta un incremento del rischio
cardiovascolare, sia di per sé, attraverso i valori pressori elevati, sia perché tipicamente associata alla presenza
di una serie complessa di altri fattori di rischio ed alterazioni morfo-funzionali i quali, presentandosi nello stesso
soggetto secondo diverse possibili combinazioni, contribuiscono a definirne il profilo di rischio globale. Pertanto
la classificazione dell'ipertensione arteriosa basata sulla sola valutazione dei valori pressori non permette
un'adeguata rappresentazione del rischio individuale della patologia, che è invece la risultante dell'interazione
85
tra incremento pressorio e profilo di rischio concomitante.
Negli ultimi anni è di conseguenza radicalmente mutato l’orientamento clinico nei confronti del paziente
iperteso, con un approccio non più mirato solo alla riduzione dei valori pressori, ma basato innanzitutto sulla
valutazione del rischio cardiovascolare globale il quale deve successivamente guidare la condotta terapeutica.
Nell'approccio razionale al rischio cardiovascolare nel paziente iperteso, uno degli elementi essenziali è
certamente rappresentato dalla possibilità di quantificare il rischio del paziente attraverso una valutazione
integrata del contributo relativo di ciascuno dei fattori di rischio prima elencati (Tabella I). Secondo questa
logica, in un paziente con un aumento lieve dei valori di pressione arteriosa, la presenza di altri fattori di rischio
associati determina una probabilità di sviluppo di complicanze cardiovascolari comparabile o addirittura
maggiore rispetto a quella che caratterizza i pazienti con un aumento pressorio più marcato, ma isolato (Figura
1).
Sulla base di tali considerazioni, l’obiettivo principale della valutazione clinico-strumentale del paziente iperteso
è dunque quello di definirne il profilo di rischio globale, sia attraverso una buona raccolta anamnestica, che
permetta di capire quali altri fattori di rischio sono associati alla presenza di ipertensione, sia attraverso il loro
riscontro diretto mediante esami ematochimici o strumentali. Attraverso gli esami strumentali possiamo
valutare soprattutto se sono già presenti segni di danno d’organo causato dallo stato ipertensivo, la cui
presenza, come già precedentemente discusso, identifica una condizione a rischio aumentato.

• Anamnesi. Nella raccolta della storia clinica occorre porre particolare attenzione ad individuare tutti
quegli elementi che possono indicare un aumento del rischio cardiovascolare.
Anzitutto è importante una raccolta di informazioni sui fattori che possono determinare un aumento della
pressione arteriosa del soggetto in esame, quali l’età, il sesso, l’ereditarietà, la razza, il consumo di alcool e di
caffè e lo stress. Successivamente è fondamentale chiedere informazioni sulla presenza di altri elementi che
possono influenzare il profilo di rischio, quali il diabete, la dislipidemia, il fumo di sigaretta, lo stile di vita e la
familiarità per malattie cardiovascolari.
Durante la raccolta anamnestica si deve porre attenzione inoltre all’eventuale uso di farmaci che possono
determinare un aumento dei valori pressori, quali i FANS, gli spray nasali ed i cortisonici, ed escludere
l’assunzione di sostanze stupefacenti, in particolare i simpatico-mimetici indiretti come la cocaina e
l’anfetamina. Bisogna infine indagare se già si sono verificati degli eventi cardiovascolari maggiori, quali l’angina
o l’infarto, o l’ictus, perché in tal caso il rischio cardiovascolare del soggetto è molto elevato (Tabella II).

• Esame obiettivo.
Anche se la maggior parte dei pazienti risulta normale all’esame fisico, un’attenta valutazione del paziente
iperteso è necessaria al fine di scoprire se vi sono segni che facciano sospettare un’ipertensione secondaria e
per valutare l’eventuale presenza di complicanze cardiovascolari (Tabella III).
Un momento importante nella raccolta dei dati obiettivi durante la visita medica è la misura della pressione
arteriosa. Grande attenzione deve essere posta nell'ottenere una misurazione corretta, focalizzandosi in
particolare sui seguenti aspetti:

• il paziente non deve aver fumato o assunto caffeina nei 30 minuti precedenti la misurazione;

• il paziente deve essere seduto comodamente con il bracciale posto a livello del cuore;

• la misurazione deve essere effettuata dopo almeno 5 minuti di riposo;

• si devono misurare le pressioni sistolica e diastolica utilizzando rispettivamente il I e il V tono di


Korotkoff; va quindi effettuata la media fra due o più misurazioni, separate da un intervallo di almeno 2 minuti;

• devono essere impiegati sfigmomanometri a mercurio (tipo Riva-Rocci) o in alternativa apparecchi


aneroidi tarati di recente; i bracciali devono essere di dimensioni appropriate, cioè con un manicotto che
circondi il braccio del paziente completamente o almeno per l'80%; nei bambini e negli obesi è opportuno
utilizzare bracciali specifici.
Nella valutazione del paziente in esame, oltre all’ esame obiettivo generale e cardiovascolare, è importante
rilevare il peso e la distribuzione del grasso corporeo, in particolare mediante la misurazione della circonferenza
addominale. L'obesità addominale rappresenta, infatti, un riconosciuto fattore di rischio cardiovascolare. Inoltre
tra massa corporea e ipertensione arteriosa vi è una correlazione significativa che è indipendente dall'età e dal
sesso, e tale relazione è confermata anche quando vengono impiegate le tecniche più raffinate per lo studio del
grasso corporeo. A tal proposito i normotesi obesi hanno maggiori probabilità di diventare ipertesi e gli ipertesi
magri di diventare obesi. Infine, a conferma dell'importanza di questo fattore, è stato dimostrato che
diminuzioni del peso corporeo di 12 kg e 3 kg indurrebbero riduzioni pressorie sistolica e diastolica
rispettivamente di 21/13 mmHg e di 7/4 mmHg.

• Esami ematochimici e strumentali. Anche nelle recenti Linee Guida è stato raccomandato di effettuare
una serie di esami bioumorali e strumentali, allo scopo non solo di definire la presenza di danno d'organo nel
paziente, ma anche di identificare altri eventuali fattori di rischio associati. Alcune di queste indagini devono
essere orientate da informazioni desunte dall'anamnesi e dall'esame obiettivo.
- Esame emocromocitometrico: studia la crasi ematica, gli stati anemici, gli stati infettivi, etc…
- Creatininemia e clearance della creatinina: studio della funzione renale. Queste analisi permettono di scoprire

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alterazioni renali che possono concorrere allo sviluppo di ipertensione o esserne una conseguenza. Se la
creatininemia inizia a elevarsi quando la funzione renale scende sotto i 50-45 ml/min, il calcolo della clearance
invece, fornisce informazioni più precise.
- Glicemia basale, colesterolemia totale e le sue frazioni LDL ed HDL, la trigliceridemia e l’uricemia: quando
alterati, questi parametri amplificano gli effetti lesivi dell'ipertensione costituendo ulteriori fattori di rischio
cardiovascolare.
- Potassiemia: in genere è marcatamente alterata (ipopotassiemia) nella sindrome di Conn, nella sindrome di
Cushing, nell'ipertensione nefrovascolare e durante l'assunzione non controllata di diuretici.
- Esame delle urine: può mostrare una microalbuminuria od una proteinuria franca, oppure la presenza di
cilindri, leucociti, emazie, etc.
- Elettrocardiogramma (vedi Capitolo 3): può evidenziare un sovraccarico o un'ipertrofia del ventricolo sinistro
mediante i criteri di Sokolow- Lyon (SV1+RV5 o V6 = 3,8 mV) o di Cornell-voltaggio (SV3+Ra Vl = 2,8 negli
uomini e 2,0 mV nelle donne). Rispetto all'ecocardiogramma è comunque un test molto meno sensibile anche
se specifico.
- Ecocardiogramma (vedi Capitolo 4): fornisce dati più affidabili su un'eventuale presenza di ipertrofia e sulla
geometria e funzionalità del ventricolo sinistro. Consente inoltre di determinare la presenza di una disfunzione
diastolica e di classificarla nei suoi 3 pattern di disfunzione a gravità crescente.
- Eco-Doppler arterioso (vedi Capitolo 12): per lo studio dei distretti arteriosi epiaortico e degli arti inferiori.
Particolarmente importante lo studio ecoDoppler delle arterie carotidi, per la quantificazione dello spessore del
complesso intima-media carotideo.
- Monitoraggio dinamico della pressione arteriosa per 24 ore (ABPM): consiste nella registrazione per 24 h dei
valori di pressione arteriosa campionati circa ogni 30 minuti. Può fornire importanti informazioni quando vi sono
marcate differenze fra i valori pressori riscontrati in più visite, o quando ci sono discordanze tra i livelli
riscontrati dal medico e quelli registrati dal paziente; è inoltre utile per verificare il ritmo circadiano della
pressione e l’efficacia della terapia antiipertensiva.
- Automisurazione della pressione arteriosa a domicilio dal paziente: consente la raccolta di valori pressori per
diversi giorni e offre la possibilità di ottenere la loro media anche su molti mesi, coinvolgendo il paziente nella
gestione del suo problema. La Tabella IV propone i valori di riferimento della popolazione normale con le
differenti tecniche di misurazione della pressione arteriosa.
- Esame del fondo dell'occhio: rileva le alterazioni delle arterie retiniche legate allo stato ipertensivo. Secondo le
ultime Linee Guida assume un valore specifico solo in forme gravi di ipertensione, in grado di determinare la
comparsa di essudati ed emorragie della retina (III-IV stadio della classificazione della retinopatia secondo
Keith e Wegener).
IPERTENSIONE ARTERIOSA SECONDARIA
L’ipertensione arteriosa secondaria rappresenta circa il 5% dei casi di ipertensione ed è la conseguenza di un
disordine primitivo soprattutto di tipo renale od endocrinologico.
La ricerca di un'ipertensione secondaria dev'essere attuata con massimo scrupolo, soprattutto nei soggetti
giovani, in quanto nella maggior parte dei casi la sua causa può essere rimossa ed in questi casi l’ipertensione
può essere curata evitando una terapia per il resto della vita. Per tal motivo, quando vi è il sospetto di
un’ipertensione arteriosa secondaria è necessario procedere con la valutazione strumentale del paziente con
l’ausilio di esami specifici.

• Ipertensione nefroparenchimale. Tutte le patologie parenchimali renali che determinino una riduzione
dell’escrezione di acqua e sodio, ed un’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone provocano lo
sviluppo di ipertensione. Uno stato ipertensivo si associa infatti a malattie renali acute quali l’insufficienza acuta
secondaria a cause renali e post-renali o le sindromi nefritiche, o a disordini di tipo cronico quali il rene
policistico e l’insufficienza renale cronica. Cause più rare di ipertensione nefroparenchimale sono i tumori
secernenti renina.
Nel sospetto di un’ ipertensione nefroparenchimale sono utili gli esami ematochimici per valutare la funzionalità
renale, l’esame dell’urine, e in alcuni casi l’ecografia renale.

• Ipertensione nefrovascolare. Questa frequente causa di ipertensione secondaria è associata ad una


stenosi mono o bilaterale dell’arteria renale dovuta ad un processo aterosclerotico, o, nel caso di soggetti
giovani soprattutto se donne, alla presenza di una displasia fibro-muscolare. La riduzione del flusso renale
secondaria alla stenosi determinerà un’aumentata e non regolata secrezione di renina e la successiva
formazione di angiotensina II con un aumento della vasocostrizione periferica, aumento del riassorbimento di
acqua e sodio, e incremento rapido dei valori di pressione arteriosa. Ed è proprio uno sviluppo rapido di uno
stato ipertensivo non controllabile con la terapia medica, od insorto in un paziente giovane, che deve
assolutamente porre il sospetto di un’ipertensione nefrovascolare.
Questa dal punto di vista ematochimico si manifesta con ipopotassiemia, e con un aumento combinato dei livelli
di renina ed aldosterone. Esami strumentali molto utili ai fini diagnostici sono l’ecocolor-Doppler dell’arterie
renali nel caso di stenosi prossimali, o alternativamente l’angio-TC e l’angio-RM renali. La metodica “gold
standard”, anche se raramente viene impiegata per la prima diagnosi, è l’angiografia delle arterie renali. Nel
sospetto di un’ipertensione nefrovascolare bisogna prescrivere con estrema cautela ed a bassi dosaggi i farmaci
ACE-inibitori, per il rischio di ipotensioni acute o di una riduzione brusca della perfusione renale con lo sviluppo
di insufficienza acuta.

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• Iperaldosteronismo primitivo. Le sindromi da eccesso primitivo di mineralcorticoidi sono rappresentate
nel 30% dei casi da un adenoma surrenalico, più frequente nelle donne e nei bambini, e nel 70% dei casi da
un’iperplasia surrenalica. Condizioni più rare sono secondarie al carcinoma surrenalico o all’iperaldosteronismo
sensibile ai glucocorticoidi. Un iperaldosteronismo va sospettato in presenza di un’ipertensione resistente alla
terapia, eventualmente associata ad astenia, crampi muscolari, poliuria, polidipsia e palpitazioni. Il dato
ematochimico più importante è l’ipopotassiemia associata ad un’aumentata potassiuria, con un pH ematico che
risulta aumentato per incremento dei bicarbonati. I livelli di aldosterone sono aumentati, mentre quelli di renina
soppressi, per cui il rapporto aldosterone plasmatico/attività reninica plasmatica è generalmente aumentato.
Per la diagnosi definitiva di iperaldosteronismo primario ci si può avvalere di test dinamici di conferma. Tra
questi il più diffuso è quello del ”carico salino”: se i livelli sierici di aldosterone non risultano soppressi dopo il
test si può fare diagnosi di iperaldosteronismo primitivo. La diagnosi di iperaldosteronismo può essere
confermata anche dal test di soppressione al fludrocortisone. In presenza di iperaldosteronismo primario la
somministrazione per 4 giorni di fludrocortisone non determina la soppressione dei livelli plasmatici di
aldosterone.

• Feocromocitoma. Il feocromocitoma è un tumore del tessuto cromaffine della midollare del surrene o
del tessuto paragangliare, e si manifesta clinicamente attraverso l’ aumentata increzione di adrenalina e
noradrenalina. Il feocromocitoma rappresenta una causa rara di ipertensione arteriosa, ma se non riconosciuta
mette seriamente in pericolo la vita del paziente. Uno stato ipertensivo è presente in tutti i soggetti affetti, più
frequentemente a crisi o talora cronico. I sintomi più comuni sono l’ansietà, le palpitazioni, la cefalea,
l’arrossamento improvviso del viso (flushing) e le sudorazioni profuse.
La diagnosi di feocromocitoma può essere fatta mediante il dosaggio delle catecolamine plasmatiche ed urinarie
e dei loro metaboliti, più facilmente se i campioni vengono ottenuti durante le crisi ipertensive. I dosaggi
dell’acido vanilmandelico e delle metanefrine plasmatiche e urinarie frazionate rappresentano gli esami più
attendibili. Nel sospetto diagnostico si può ricorrere anche all’impiego di test farmacologici di inibizione o
stimolazione, con clonidina e glucagone rispettivamente, o utilizzare subito metodiche d’”imaging” quali
l’ecografia, la TC o la RMN, di solito impiegate per localizzare il tumore.

• Coartazione Aortica. La coartazione aortica (vedi Capitolo 52) consiste in una stenosi congenita
dell’aorta generalmente distale all’origine del dotto arterioso che si associa frequentemente ad altre anomalie
quali la bicuspidia aortica gli aneurismi “a bacca” cerebrali. Questa è una causa rara di ipertensione arteriosa
secondaria soprattutto nei bambini e negli adolescenti. La diagnosi è di solito clinica ed è legata al riscontro di
un’ipertensione esclusivamente a livello degli arti superiori e di un ipotensione a livello degli arti inferiori, alla
presenza di un ritardo del polso femorale rispetto a quello radiale, all’ascoltazione di un soffio continuo al dorso,
nella regione interscapolare, ed alla presenza di una spiccata pulsatilità delle arterie intercostali. La diagnosi di
conferma invece può essere fatta invece agevolmente mediante un angio-TC del torace ed un’aortografia. La
terapia della coartazione aortica può essere percutanea, mediante l’apposizione di stent, o chirurgica.

• Ipertensione indotta da farmaci. Alcune sostanze e farmaci possono determinare un’ipertensione


arteriosa e queste sono: la liquirizia, gli spray nasali vasocostrittori, i contraccettivi orali, i FANS, i
corticosteroidi, la ciclosporina e l’eritropoietina. Fondamentale pertanto è la ricerca anamnestica dell’uso di tali
sostanze per poter effettuare una diagnosi rapida.
TRATTAMENTO
La finalità principale del trattamento dell’ipertensione arteriosa consiste soprattutto nella prevenzione dello
sviluppo delle sue complicanze cardio- e cerebrovascolari, e tali benefici terapeutici possono essere raggiunti
non solo mediante la riduzione dei valori pressori, peraltro implicati direttamente nello sviluppo di alcune
complicanze, ma anche attraverso la correzione dei diversi fattori di rischio frequentemente associati
all’ipertensione. Di conseguenza è molto importante, prima di iniziare un trattamento antiipertensivo, una
valutazione clinica globale del paziente che miri a definire al meglio il suo profilo di rischio cardiovascolare, sia
sulla base dell’entità della malattia ipertensiva, sia sulla base degli altri fattori di rischio associati.
Gli interventi terapeutici antipertensivi possono essere divisi in interventi di tipo non farmacologico, basati sulle
modifiche dello stile di vita e delle abitudini comportamentali, ed in interventi di tipo farmacologico, basati
sull’impiego di diverse classi di farmaci sia da soli che in associazione tra loro. Sulla base delle ultime Linee
Guida emanate dall’ESH/ESC del 2007 sulla gestione clinica dell’ipertensione arteriosa, nei pazienti a rischio
cardiovascolare basso-moderato in generale è indicato iniziare solo un trattamento non farmacologico
rivalutando dopo pochi mesi i soggetti, ed associando successivamente un trattamento farmacologico qualora i
valori pressori non risultino controllati. Di contro, nei soggetti a rischio elevato è in genere opportuno un
approccio terapeutico più aggressivo, combinando gli interventi non farmacologici con una terapia
farmacologica (monoterapia o terapia di associazione) (Figura 2).

• Interventi di tipo non farmacologico


Gli interventi non farmacologici possono contribuire a ridurre i valori pressori ed il rischio cardiovascolare
globale del paziente iperteso, nonché a favorire un ricorso più contenuto alla terapia farmacologica. Sebbene
siano spesso di non facile attuazione pratica e non ne siano mai stati documentati in maniera completa gli
effetti a lungo termine sulla morbilità e mortalità cardiovascolare e globale, gli interventi non farmacologici non
presentano (al contrario di quelli farmacologici) controindicazioni di impiego.
Tre approcci terapeutici si sono dimostrati in grado di esercitare documentati effetti antipertensivi: il calo
ponderale, la dieta iposodica e l’esercizio fisico regolare.
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Considerata l'evidenza epidemiologica di una relazione diretta tra peso corporeo, distribuzione anatomica del
grasso corporeo e pressione, non sorprende che una restrizione dell'apporto calorico si sia dimostrata in grado
di ridurre i valori pressori, essendo l'entità dell'effetto antipertensivo medio pari ad una diminuzione di circa 1,5
mmHg di pressione arteriosa sistolica e 1,3 mmHg di diastolica per ciascun chilo di peso corporeo perso.
Gli effetti antipertensivi di una restrizione alimentare sodica sono stati oggetto di numerose meta-analisi, che
complessivamente hanno evidenziato un’azione antipertensiva piuttosto modesta (3-5 mmHg per la sistolica e
2-3 per la diastolica). La restrizione sodica inoltre, non deve essere marcata (consumo giornaliero <2 grammi
NaCl), perché è stato dimostrato come questa induca effetti metabolici sfavorevoli e stimoli il sistema renina-
angiotensina ed il sistema nervoso adrenergico.
Allo stato attuale pertanto, una modica restrizione sodica (consumo giornaliero <4 grammi NaCI) è indicata nel
trattamento del paziente iperteso, specie considerando come questo intervento non farmacologíco si sia
dimostrato in grado di potenziare l'efficacia antipertensiva della stessa terapia farmacologica.
Infine studi clinici controllati hanno pressoché uniformemente dimostrato che l'esercizio fisico regolare di
moderata intensità (rappresentato da un incremento pari a circa il 40% del consumo di ossigeno valutato a
riposo) è in grado, dopo un congruo periodo di tempo, di ridurre i valori pressori sisto-diastolici (circa 6-8
mmHg a seconda dei valori pressori di partenza e del tipo di attività fisica). Tali modificazioni si accompagnano
ad un miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare in virtù degli effetti emodinamici (vasodilatazione) e
metabolici favorevoli (miglioramento dell’ insulino-sensibilità e del profilo lipidico) di un training fisico costante.

• Interventi antiipertensivi di tipo farmacologico


Il trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa deve essere intrapreso quando non si ottengono risultati
sufficienti con gli interventi non farmacologici, o quando i valori pressori basali ed il rischio cardiovascolare del
paziente sono molto elevati.
L’obiettivo terapeutico essenziale della terapia farmacologica è il raggiungimento di valori pressori ottimali, e se
questo non è possibile con l’impiego di un solo farmaco è consigliabile adottare un’associazione tra due o, se
necessario, più molecole. La scelta del tipo di farmaco da prescrivere ad un paziente iperteso non è però basata
solo sulla efficacia antiipertensiva, bensì anche sui possibili effetti benefici sulla riduzione del danno d’organo
cardiovascolare e renale, su eventuali sue azioni positive sulle alterazioni metaboliche concomitanti, quali il
diabete o la dislipidemia, ed in ultimo, deve tener conto della tipologia del paziente (età, sesso, comorbidità),
degli effetti collaterali, delle preferenze del paziente, di precedenti esperienze terapeutiche e di aspetti socio-
economici (Tabella V).
Le principali classi di farmaci anti-ipertensivi (vedi Capitolo 58) sono:

• Ace-inibitori: sono una classe di farmaci con documentata efficacia antipertensiva, caratterizzata da
effetti benefici sull’apparato cardiovascolare, particolarmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, disfunzione
ventricolare sinistra e scompenso cardiaco. Sono molto utili per rallentare la progressione del danno renale, in
particolare nei diabetici, ed hanno un profilo metabolico sostanzialmente neutro. Principali effetti collaterali sono
la tosse, l’ipotensione da prima dose e raramente l’angio-edema della glottide. Le principali controindicazioni
sono l’insufficienza renale cronica, la gravidanza e la stenosi bilaterale delle arterie renali.

• Calcio-antagonisti: i calcio-antagonisti possono svolgere i loro effetti prevalentemente sul cuore (non
diidropiridinici, diltiazem o verapamil) od essere principalmente dei vasodilatatori periferici (diidropiridinici);
quest’ultimi in particolare hanno una spiccata azione anti-ipertensiva e si sono dimostrati efficaci nel ridurre gli
eventi cardiovascolari. Sono molto utili in prescrizione singola od in associazione con altri farmaci in particolare
gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

• Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II (o sartanici): sono farmaci efficaci e molto ben tollerati anche
in quanto caratterizzati da un’azione farmacologia molto selettiva (blocco dei recettori AT-1 dell’angiotensina
II). Questa classe è particolarmente utile nell’ipertensione arteriosa, in particolare nei pazienti con danno
d’organo sia cardiaco che renale, e con presenza di diabete o sindrome metabolica.

• Diuretici: sono i farmaci antiipertensivi più lungamente sperimentati, e quelli tiazidici sono
particolarmente efficaci nel ridurre l’insorgenza di complicanze cardiovascolari maggiori. Sono inoltre spesso
prescrivibili in associazione precostituita con farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina. Le
controindicazioni all’uso dei diuretici sono soprattutto la scarsa “compliance” del paziente legata ad effetti
indesiderati ed alcuni effetti collaterali quali lo squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipopotassemia,
l’iperuricemia e le alterazioni del metabolismo glico-lipidico.

• Beta-bloccanti: sono particolarmente indicati nei pazienti ipertesi affetti da cardiopatia ischemica,
disfunzione ventricolare sinistra sistolica, tachicardia, oppure ipertiroidismo. Sono controindicati nei pazienti
bradicardici o con turbe della conduzione atrio-ventricolare, con asma o con broncopneumopatia cronica
ostruttiva, con vasculopatia periferica o con insulino-resistenza.
I farmaci antiipertensivi appartenenti a queste classi farmacologiche possono essere associati tra loro
specialmente se presentano meccanismi d’azione diversi e complementari, se l’efficacia ipotensivante è
superiore quando associati rispetto a quando somministrati in monoterapia, ed in ultimo se l’associazione è ben
tollerata.
Altri farmaci antiipertensivi da usare in terapia addizionale, qualora non vengano raggiunti gli obiettivi,
includono gli alfa-bloccanti, in particolare nei pazienti con ipertrofia prostatica, gli anti-ipertensivi ad azione

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centrale, soprattutto alfa-metildopa e clonidina, ed i farmaci anti-aldosteronici, che trovano indicazione
soprattutto nelle forme legate ad iperaldosteronismo e nell’ipertensione refrattaria o resistente.
URGENZE ED EMERGENZE IPERTENSIVE
Le urgenze ed emergenze ipertensive sono forme cliniche caratterizzate da un notevole rialzo pressorio
(solitamente PAD >130 mmHg) che richiedono un abbassamento rapido della pressione. Queste condizioni
possono essere distinte in urgenze ed emergenze ipertensive. Per urgenza ipertensiva s’intende un marcato e
rapido rialzo pressorio peraltro non associato a segni di danno d’organo acuto cardiaco o neurologico e possono
essere risolte nell’arco delle 24 ore. Le emergenze ipertensive sono invece quelle situazioni nelle quali, per la
presenza di segni di danno d'organo collegati al rialzo pressorio, e per grave pericolo di vita, è indispensabile
una riduzione della pressione arteriosa entro 1 ora.
Le alterazioni d’organo che possono essere riscontrate nell’emergenza ipertensiva sono l’infarto miocardico
acuto o l’angina instabile, lo scompenso cardiaco acuto, la dissezione aortica e l’emorragia cerebrale. Un altro
tipo particolare ed altrettanto grave di emergenza ipertensiva è l’encefalopatia ipertensiva, caratterizzata da
disturbi neurologici reversibili come la cefalea, alterazioni visive e dello stato di coscienza, nausea e vomito.
Questa, se non trattata può evolvere rapidamente in uno stato di coma e successivamente in exitus. La
fisiopatologia dell’encefalopatia ipertensiva è legata alla presenza di una necrosi fibrinoide arteriolare
generalizzata e di una dilatazione sproporzionata delle arterie cerebrali con un conseguente iperafflusso
sanguigno.
Nelle emergenze ipertensive il trattamento deve essere iniziato il più rapidamente possibile con l'obiettivo non
di ottenere l'immediato ripristino di livelli pressori normali, ma di arrivare a limiti di "sicurezza" senza
indurre, nello stesso tempo, complicanze cerebrali, coronariche o renali legate all’induzione di ipotensione
troppo rapida.
I farmaci di elezione nell’emergenza ipertensiva somministrati per via endovenosa sono la clonidina, il
nitroprussiato o nitroglicerina ed il labetalolo. Di solito è sempre consigliabile embricare alla terapia endovenosa
una terapia per via orale.

Sezione XIII. Arteriosclerosi


Capitolo 46
L'ATEROSCLEROSI
Paolo Golino
DEFINIZIONE
L’aterosclerosi, dal greco atére (sostanza pastosa) e sclerosis (indurimento), è un processo degenerativo che si
sviluppa a carico della parete delle arterie di grosso e medio calibro. La lesione anatomo-patologica
fondamentale dell’aterosclerosi è rappresentata dall’ateroma o placca, una deposizione rilevata, focale, fibro-
adiposa della parete arteriosa. L’ateroma è costituito da un centro, o core, composto prevalentemente da lipidi
e matrice extracellulare, ma anche da una componente cellulare (cellule muscolari lisce, macrofagi, linfociti); un
cappuccio fibroso riveste il core lipidico e lo separa dal sangue circolante (Figura 1).
ANATOMIA PATOLOGICA
Considerazioni introduttive
L’aterosclerosi è la causa principale di numerose importanti malattie del sistema cardiovascolare, quali l’infarto
miocardico, l’angina pectoris, e l’ictus cerebrale, che insieme rappresentano di gran lunga la causa di morte più
frequente nei paesi occidentali. Fino a venti anni or sono, il nostro concetto dell’aterosclerosi era quello di una
lenta malattia da accumulo di lipidi: i depositi lipidici che si venivano a formare sulla superficie delle arterie
crescevano sporgendo all’interno del lume fino a compromettere ed eventualmente bloccare completamente il
flusso ematico ai tessuti interessati, causandone la necrosi ischemica. Questo concetto “tradizionale”
dell’aterosclerosi guardava alle arterie come condotti passivi sui quali si andavano a depositare i lipidi circolanti
che rappresentavano quindi il centro fisiopatologico della malattia. Questa teoria è stata oggi soppiantata, in
quanto sappiamo che la parete arteriosa non possiede un ruolo passivo ma, al contrario, è una struttura
complessa formata da numerosi tipi cellulari che partecipano attivamente al processo aterosclerotico. Sappiamo
inoltre che l’infiammazione gioca un ruolo chiave in tutti gli stadi di sviluppo dell’aterosclerosi, dalla formazione
della lesione iniziale, allo sviluppo della placca, fino alla sua complicanza (erosione, ulcerazione, etc) con
conseguente formazione di un trombo intravascolare. E’ proprio il trombo che, causando una improvvisa
ostruzione al flusso ematico, si rende responsabile delle conseguenze più gravi e temibili dell’aterosclerosi,
come l’infarto miocardico e l’ictus cerebrale. Negli ultimi anni, data la difficoltà a tenere separati il processo
aterosclerotico da quello trombotico, si preferisce parlare di aterotrombosi, a sottolineare la presenza di un
continuum fisiopatologico che unisce i due fenomeni (Figura 2).

Le fasi dell’aterosclerosi

Fase di inizio.
Le prime fasi dell’aterogenesi nell’uomo rimangono largamente speculative. Tuttavia, l’integrazione di
osservazioni ottenute in giovani adulti deceduti per cause traumatiche con quelle degli studi condotti negli
animali da esperimento possono dare utili spunti. In condizioni normali, il monostrato di cellule endoteliali che

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riveste tutto l’albero vascolare si oppone all’adesione dei leucociti. Tuttavia, la presenza di alcuni elementi
induttori, quali una dieta ad alto contenuto di grassi saturi, il fumo di sigaretta, l’ipertensione e l’iperglicemia
possono favorire l’espressione da parte delle cellule endoteliali di alcune proteine cosiddette di adesione, in
grado cioè di legare alcuni recettori presenti sulla membrana dei leucociti. Tra queste, la “vascular cell adhesion
molecule-1” (VCAM-1) sembra particolarmente importante perché si lega ad un recettore presente sulla
membrana dei monociti e dei linfociti T, due tipi cellulari presenti pressoché costantemente nelle lesioni
aterosclerotiche iniziali (Figura 3). Una volta che i leucociti abbiano aderito all’endotelio, devono ricevere un
segnale specifico per penetrare nello spazio sottoendoteliale. Diversi mediatori chimici di natura proteica,
denominati chemochine, con proprietà chemiotattiche nei confronti dei leucociti, sono deputati a svolgere
questo compito (Figura 3). Due gruppi di chemochine sono particolarmente importanti nel reclutare i monociti
all’interno delle lesioni iniziali: una è la cosiddetta “monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), che viene
prodotta dalle cellule endoteliali e muscolari lisce in risposta ad alcuni stimoli nocivi come le lipoproteine
ossidate. MCP-1 promuove la migrazione unidirezionale (chemiotassi) dei monociti all’interno della parete
vasale. L’importanza di MCP-1 nel contribuire all’iniziale reclutamento dei monociti all’interno della parete
vasale durante le fasi precoci dell’aterogenesi è dimostrata da alcuni studi condotti nell’animale da esperimento
in cui la produzione di MCP-1 veniva inibita attraverso tecniche di ingegneria genetica. Negli animali
geneticamente modificati e sottoposti a dieta aterogena, le lesioni aterosclerotiche risultavano più piccole e
meno numerose rispetto agli animali di controllo. Altre chemochine importanti nel reclutare i monociti in questa
fase dell’aterogenesi sono l’interleuchina-8 e l’interferone , ambedue presenti in alte concentrazioni all’interno
delle lesioni iniziali.

Focalità delle lesioni aterosclerotiche


E’ interessante notare che le lesioni aterosclerotiche non si sviluppano a caso all’interno dell’albero coronarico
ma al contrario tendono a crescere con maggior frequenza in zone specifiche, come ad esempio le biforcazioni,
probabilmente a causa del tipo di flusso ematico che in queste aree si forma. Un ruolo importante nella
regolazione delle funzioni endoteliali è infatti svolto dallo “shear stress”, cioè dalle forze tangenziali che il
sangue esercita sulla parete vasale. Uno shear stress laminare ed uniforme induce l’aumento di espressione di
una serie di geni, quali la superossido-dismutasi, la ciclo-ossigenasi e la NO-sintetasi, enzimi che possiedono
attività antiossidanti, antitrombotiche ed antiadesive nei riguardi delle piastrine e dei leucociti e quindi, in
definitiva, svolgono attività di protezione nei riguardi del vaso rispetto all’aterogenesi. Lo shear stress
turbolento o comunque non laminare non induce i suddetti geni ateroprotettivi, per cui l’endotelio per flussi lenti
e turbolenti, quali quelli che si formano in corrispondenza delle biforcazioni, è meno protetto dagli agenti
aterogeni.

Formazione delle strie lipidiche


Una volta giunti nello spazio sottoendoteliale, i monociti si trasformano in macrofagi, esprimono elevate
quantità di recettori “spazzini” sulla loro membrana, soprattutto nei confronti delle lipoproteine modificate dallo
stress ossidativo, e cominciano a fagocitare le lipoproteine, fino a riempire gran parte del citoplasma,
diventando cellule schiumose, cellule di grosse dimensioni il cui citoplasma è letteralmente stipato di lipidi,
esteri del colesterolo e lipoproteine ossidate. Allo stesso tempo, i macrofagi proliferano, aumentando di numero,
e producono numerosi fattori di crescita e citochine che agiscono sostenendo e amplificando i segnali pro-
infiammatori. A questo stadio, la lesione aterosclerotica è rappresentata dalla cosiddetta stria lipidica che
macroscopicamente appare come una stria giallastra (dato l’alto contenuto in lipidi) sulla superficie della tonaca
intima (Figura 4). Non tutte le strie lipidiche però evolvono verso la formazione di una placca avanzata e,
d’altra parte, esse vengono evidenziate all’esame autoptico molto frequentemente anche in soggetti giovani e
sani. La stria lipidica, quindi, non possiede necessariamente un significato patologico. Tuttavia, nella società
moderna dove prevale uno stile di vita caratterizzato da una elevata sedentarietà e da un eccesso di
disponibilità di cibo, la progressione della lesione aterosclerotica dalla stria lipidica alla formazione della placca
conclamata è purtroppo un evento frequente che può verificarsi precocemente nel corso della vita. Studi
autoptici hanno dimostrato che negli Stati Uniti 1 teenager su 6 mostra un ispessimento patologico delle arterie
coronarie, indicando che nelle società contemporanee l’aterosclerosi è un processo che comincia precocemente
nella vita di un individuo, anche se le sue complicanze sono caratteristiche della mezza età.

Formazione della placca conclamata


Da un punto di vista istologico la stria lipidica è principalmente caratterizzata dalla presenza di macrofagi che
hanno fagocitato elevate quantità di lipidi (cellule schiumose). Caratteristiche più complesse, come la fibrosi, la
necrosi del core lipidico, la trombosi e l’elevato grado di calcificazione, sono tipicamente assenti nelle strie
lipidiche, che rappresentano lesioni iniziali e largamente reversibili, almeno in determinate condizioni. Che cosa
allora si rende responsabile, in alcuni individui, della progressione della stria lipidica verso la placca
conclamata? Nell’ultima decade la ricerca medica è stata particolarmente attiva in questo ambito e numerosi
studi, sia clinici che sperimentali, hanno dimostrato un ruolo fondamentale dell’infiammazione e del sistema
immunitario nel processo dell’aterogenesi.
Nella fase precoce della formazione dell’ateroma, il macrofago-cellula schiumosa reclutato all’interno della
parete vasale serve non solo come deposito dei lipidi in eccesso ma anche come promotore di fenomeni
infiammatori. Infatti, tale cellula è in grado di produrre una grande quantità di citochine e chemochine pro-
infiammatorie, nonché alcuni mediatori chimici di derivazione dall’acido arachidonico, come i leucotrieni e le

91
prostaglandine. Inoltre, i macrofagi sono in grado di produrre elevate quantità di specie molecolari altamente
ossidanti, come l’anione superossido, che contribuisce ad ossidare ulteriormente le lipoproteine presenti
all’interno della lesione, aumentando quindi i fenomeni di infiammazione locale e contribuendo alla formazione
di un circolo vizioso che culmina con la progressione della lesione aterosclerotica. In questo contesto, il sistema
immunitario gioca un ruolo di primaria importanza nel sostenere e favorire la progressione della placca.
Il termine immunità innata si riferisce quella serie di eventi che amplificano la risposta infiammatoria in assenza
di stimolazione antigenica (Figura 5). Fanno parte dell’immunità innata i fenomeni di fagocitosi, la produzione
di molecole pro-infiammatorie come le proteine di fase acuta, tipicamente rappresentate dalla proteina C-
reattiva, ecc.
Oltre all’immunità innata, numerose evidenze hanno ampiamente dimostrato l’importanza dell’immunità
acquisita nel modulare i fenomeni aterosclerotici. L’immunità acquisita, o antigene-specifica, costituisce la
risposta dell’organismo nei confronti di sostanze estranee (antigeni) ed è un fenomeno di grande complessità
non ancora compreso completamente (Figura 5). Viene oggi largamente riconosciuto che la lesione
aterosclerotica possiede tutte le caratteristiche di una malattia infiammatoria cronica a progressione lenta con
coinvolgimento di molti tipi cellulari a funzione immuno-infiammatoria come i monociti/macrofagi, le mast
cellule, le cellule dendritiche, i linfociti T e le cellule “natural killer”. Inoltre, nelle lesioni avanzate si ritrovano
anche componenti del sistema del complemento in stretta vicinanza alla proteina C reattiva e ad
immunoglobuline spesso legate ad antigeni specifici a formare immuno-complessi. E’ stato poi osservato che
componenti cellulari costitutivi della parete vasale, come le cellule muscolari lisce, possono, in determinate
condizioni, aumentare l’espressione delle molecole HLA di classe II che sono coinvolte nel processo di
riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti T. Infine, il ruolo del sistema immunitario nel modulare lo
sviluppo e la crescita delle lesioni aterosclerotiche viene anche indirettamente dimostrato dalle numerosi
osservazioni ottenute nell’animale da esperimento che dimostrano come l’andamento dell’aterogenesi possa
essere significativamente modificato da interventi che interferiscono con i vari aspetti della risposta immune.
Se da un lato esistono pochi dubbi circa l’importanza dell’immunità acquisita nella formazione e nell’evoluzione
della lesione aterosclerotica, dall’altro le ipotesi riguardo l’identità dell’antigene(i) coinvolto(i) in tale fenomeno
rimangono largamente speculative. Possibili candidati sono le lipoproteine ossidate che, esposte ad un
microambiente altamente ossidante quale lo spazio sottoendoteliale, vengono modificate nella loro struttura
terziaria in modo da renderle estranee (“non-self”) al sistema immunitario. Un’altra possibilità è rappresentata
dalla presenza di antigeni batterici o virali che risultano simili ad alcune sostanze dell’organismo. In tal caso, si
verrebbe a creare l’attivazione del sistema immunitario nei confronti di antigeni propri dell’organismo perché
simili antigenicamente a sostanze estranee (fenomeno della somiglianza antigenica). Un esempio a tale
riguardo potrebbe essere la proteina legata allo shock termico (Heat Shock Protein, HSP). Le HSP sono una
famiglia di proteine che hanno lo scopo di riparare altre molecole proteiche che hanno subito un danno da
agenti nocivi, come ad esempio il riscaldamento eccessivo, da cui il nome. Esse sono molto importanti
filogeneticamente per l’economia cellulare, tant’è che sono presenti praticamente in tutti gli esseri viventi, dai
batteri agli organismi complessi come i mammiferi. E’ stato osservato che alcune HSP batteriche, in particolare
quelle della Clamidia Pneumoniae, hanno una forte somiglianza antigenica con la HSP 45 umana, ed è quindi
possibile che una infezione da Clamidia con successiva localizzazione dell’agente patogeno all’interno della
placca aterosclerotica possa portare alla attivazione del sistema immunitario nei confronti di antigeni “self”. In
ogni caso, una volta che l’antigene viene riconosciuto come estraneo, si verifica l’attivazione delle cellule T che,
a loro volta, secernono una grande quantità di citochine che vanno a modulare i vari processi dell’aterosclerosi.
Mentre gli eventi iniziali della formazione dell’ateroma coinvolgono primariamente la disfunzione endoteliale e il
reclutamento dei leucociti, la successiva evoluzione verso la formazione di una placca complessa coinvolge
anche le cellule muscolari lisce della parete arteriosa. Le cellule muscolari lisce presenti nella lesione
aterosclerotica provengono per migrazione da quelle normalmente presenti nella tonaca media; lo stimolo
chemiotattico è in questo caso rappresentato principalmente dal “platelet-derived growth factor” (PDGF),
secreto dalle piastrine e dai macrofagi, che possiede anche potenti effetti mitogeni. Infatti, all’interno della
lesione, le cellule muscolari lisce vanno incontro sia a fenomeni proliferativi, aumentando di numero, che di
aumento della produzione e secrezione della matrice extracellulare. I due fenomeni, proliferazione cellulare e
secrezione della matrice, sommati insieme contribuiscono in questa fase dell’aterogenesi alla crescita della
placca, anche se la matrice piuttosto che la componente cellulare contribuisce maggiormente al volume della
placca. Le macromolecole più importanti che costituiscono la matrice cellulare sono il collagene (tipo I e III),
alcuni proteoglicani e le fibre di elastina. Le cellule muscolari lisce sono i principali tipi cellulari responsabili della
produzione della matrice extracellulare la cui sintesi viene favorita da alcune sostanze, quali il PDGF e il
“transforming growth factor-beta” (TGF-ß) che vengono prodotti da numerosi tipi cellulari all’interno della
placca.
E’ importante sottolineare che la crescita della placca non è un fenomeno lineare e costante come si è ritenuto
fino a pochi anni or sono, ma è piuttosto caratterizzato da una crescita non costante, dove accelerazioni
improvvise si alternano a periodi di relativa quiescenza. Queste crisi proliferative possono essere messe in
relazione ad episodi di danno meccanico della placca stessa, con attivazione delle piastrine circolanti e della
cascata coagulativa e successiva esposizione delle cellule muscolari lisce a mitogeni potenti quali la stessa
trombina.

La lesione avanzata: necrosi e calcificazione


Le placche avanzate spesso sviluppano aree di calcificazione al loro interno, ed infatti già gli studi dell’inizio del
secolo scorso avevano descritto la presenza all’interno delle placche di caratteristiche morfologiche tipiche del
processo di ossificazione. In anni più recenti si è scoperto che alcuni sottotipi di cellule muscolari lisce, sotto

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l’effetto di citochine particolari con effetti osteogenetici come il TGF-ß, sono in grado di produrre zone di intensa
calcificazione della placca. Inoltre, nelle placche avanzate vi sono proteine contenenti numerosi residui di acido
glutammico carbossilato in posizione gamma specializzate nel sequestro di ioni calcio e quindi nel favorire i
fenomeni di calcificazione.
Un’altra caratteristica delle placche avanzate è la presenza di aree di necrosi, nelle quali si è avuto la morte
delle cellule muscolari lisce ad opera di fenomeni di apoptosi che quindi possono contribuire all’indebolimento
della placca favorendone la rottura.
FISIOPATOLOGIA
I fattori di rischio
In Italia le malattie cardiovascolari costituiscono una delle principali cause di mortalità, di morbosità e di
invalidità. Nel 2004 sono stati registrati quasi 600.000 decessi, di cui 80.000 per le malattie ischemiche del
cuore e 65.000 per le malattie cerebrovascolari: quindi, in Italia, un decesso su 4 è dovuto a queste malattie
che riconoscono una genesi comune. Secondo i dati dell’Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare, nella
popolazione italiana, su 1000 adulti tra 25 ed 84 anni, 15 uomini e 4 donne hanno una storia di infarto del
miocardio, mentre ogni anno, nelle stesse età, 2 uomini su 1000 e 1 donna su 1000 va incontro ad un evento
coronarico maggiore.
Non esiste una causa unica dell’aterosclerosi. Sono però noti da lungo tempo diversi fattori, denominati fattori
di rischio, che aumentano il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l’organismo ad ammalare (vedi
Capitolo 46). I più importanti sono: l’abitudine al fumo di sigaretta, il diabete, l’obesità, i valori elevati della
colesterolemia, l’ipertensione arteriosa e la scarsa attività fisica, oltre alla familiarità, all’età e al sesso.

Dai fattori ambientali ai fattori genetici


La malattia aterosclerotica è una malattia multifattoriale la cui espressione fenotipica è il risultato di
un'interazione tra fattori genetici e fattori ambientali: da un lato può essere presente una predisposizione
genetica alla malattia aterosclerotica, dall'altro vi sono i fattori ambientali che possono modificare l'espressione
di alcuni geni favorendo lo sviluppo della malattia stessa. Nella valutazione del rischio cardiovascolare
individuale e nella conseguente elaborazione di strategie preventive e terapeutiche personalizzate, in futuro si
dovrà tener conto sia dei classici fattori di rischio legati allo stile di vita e all'età, sia dei fattori genetici.
PRESENTAZIONE CLINICA
L’aterosclerosi è una malattia cronica che progredisce lentamente al di sotto dell’orizzonte clinico, rimanendo
asintomatica per molti anni, spesso anche per decadi. Tuttavia, la velocità con cui la lesione aterosclerotica
evolve dalla semplice stria lipidica alla placca conclamata è estremamente variabile da un individuo all’altro, e
non è raro trovare soggetti sintomatici anche molto precocemente. E’ questo il caso di pazienti che sviluppano
un evento cardiovascolare maggiore nella terza/quarta decade di vita, mentre altri soggetti, magari con
numerosi fattori di rischio, non sviluppano mai eventi cardiovascolari. Questa apparente discrepanza dipende
sostanzialmente dall’interazione geni/ambiente, cioè dall’interazione del background genetico di un determinato
individuo con gli eventuali fattori di rischio; questa interazione è tale da rendere particolarmente suscettibili di
ammalare quei soggetti che hanno un profilo genetico particolarmente sfavorevole, e particolarmente resistenti
coloro i quali possiedono un profilo genetico “protettivo”. Al pari del diabete, non esiste un solo gene coinvolto
nell’aterogenesi, ma piuttosto essi sono numerosi (l’aterosclerosi è una malattia poligenica) e non ancora
identificati completamente.

Le stenosi arteriose
Anche quando l’aterogenesi è nella sua fase “florida”, la crescita della placca può essere compensata da
fenomeni di rimodellamento positivo, cioè di crescita della placca verso l’esterno. Tuttavia, da un certo punto in
poi la crescita della placca eccede la capacità di rimodellamento positivo del vaso e la placca stessa comincia a
sporgere all’interno del lume arterioso riducendolo in maniera più o meno significativa. Anche questa fase può
rimanere per un certo periodo di tempo largamente asintomatica, fino a quando la placca diventa
emodinamicamente significativa. Con questo termine intendiamo definire quelle placche che restringono il lume
del vaso colpito, causando un ostacolo al flusso ematico. Il principale meccanismo di compenso mediante il
quale viene mantenuto un adeguato flusso ematico a riposo è rappresentato dalla vasodilatazione delle arteriole
di resistenza sottostanti al vaso malato (vedi capitolo 23). E’ a questo punto che la placca vira dalla fase
asintomatica a quella in cui diventa apparente sul piano clinico. Le manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi
cronica sono quindi conseguenti al restringimento dell'arteria colpita, che rende il flusso ematico relativamente
fisso, cioè incapace di aumentare quando le condizioni funzionali lo richiedono, come ad esempio durante gli
sforzi fisici. Di conseguenza la sintomatologia, in particolare il dolore ischemico, tende ad essere assente a
riposo e a presentarsi in occasione di esercizio fisico più o meno intenso, a seconda della gravità dell'ostruzione
arteriosa. Tipiche sindromi croniche sono: l’angina pectoris stabile, l’angina abdominis, la claudicatio
intermittens, nella quale il dolore insorge durante la deambulazione e scompare tipicamente dopo pochi minuti
di riposo.
La rottura della placca e la trombosi
L’aterosclerosi, esclusivamente intesa come formazione e sviluppo delle placche aterosclerotiche, è una malattia
relativamente benigna. Infatti, anche in quei casi in cui l’ateroma progredisce fino ad occludere completamente
il lume del vaso interessato, generalmente ciò accade in un arco di tempo piuttosto lungo. In queste
circostanze, il letto vascolare interessato ha il tempo di adattarsi alla nuova condizione sfavorevole attraverso

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un processo denominato neoangiogenesi, mediante il quale si formano circoli collaterali vicarianti che
sostituiscono funzionalmente il vaso occluso. Il risultato finale è quello di evitare la necrosi ischemica del
tessuto interessato che invece accadrebbe se l’occlusione arteriosa fosse improvvisa. Al contrario, l’occlusione
acuta di natura trombotica rappresenta la complicanza più temibile dell’aterosclerosi: poiché l’organo
interessato non ha il tempo sufficiente per stimolare lo sviluppo di un adeguato circolo collaterale, l’inevitabile
conseguenza della trombosi arteriosa è di solito la necrosi (morte cellulare) del tessuto ischemico. Tale processo
si può localizzare a livello del circolo coronarico, causando l’insorgenza di una cosiddetta sindrome coronarica
acuta (infarto miocardico o angina instabile), o a livello del circolo cerebrale, causando un ictus, o in un
qualsiasi tessuto periferico, causando la necrosi dello stesso.
La complicanza (rottura, ulcerazione, erosione) di una placca aterosclerotica è stata identificata come la causa
più frequente di trombosi arteriosa. La rottura della placca espone sostanze pro-trombotiche contenute nella
placca stessa (tissue factor, collageno, fattore di von Willebrand, etc) che attivano la cascata della coagulazione
e le piastrine circolanti e che culminano quindi con la formazione di un trombo intrarterioso (Figura 6).
Le placche che sono destinate a rompersi sono difficili da identificare, anche perché la severità della stenosi
causata dalla placca aterosclerotica misurata con l’angiografia mal si correla con l’insorgenza clinica di un
evento acuto. Infatti, molti studi hanno dimostrato in maniera inequivocabile che le placche cosiddette
vulnerabili, cioè quelle maggiormente prone alla rottura, causano in genere stenosi non significative, in molti
casi addirittura meno del 50% del diametro luminale. Queste placche vulnerabili e instabili, poiché non sono
significative dal punto di vista emodinamico, sono di solito silenti sul piano clinico, fino a quando vanno incontro
a rottura e, attraverso l’ostruzione trombotica del flusso ematico coronarico, causano l’insorgenza di un evento
acuto.
La sequenza di eventi che porta alla complicanza della placca non è nota con esattezza, ma fattori meccanici,
come lo stress tangenziale di parete e l’assottigliamento del cappuccio fibroso che riveste il core lipidico
giochino sicuramente un ruolo importante nell’influenzare il destino della placca. Accanto a questa teoria
puramente “meccanica”, nel corso degli ultimi 15 anni una grande massa di dati ha contribuito a far avanzare le
nostre conoscenze sulla fisiopatologia della complicanza della placca, suggerendo che l’infiammazione e il
coinvolgimento del sistema immunitario giocano un ruolo importante non solo nella formazione della lesione
aterosclerotica, ma anche della sua complicanza. Questa affascinante ipotesi venne inizialmente formulata sulla
scorta di alcune osservazioni morfologiche che dimostrarono la presenza di linfociti T e macrofagi in numero
molto più elevato nelle placche complicate rispetto alle loro controparti stabili. Qual è allora il ruolo preciso e
come può il sistema immunitario alterare la stabilità di una placca aterosclerotica? E’ affascinante pensare ad
un ruolo dei macrofagi come cellule effettrici del fenomeno. Queste cellule infatti, una volta attivate, sono in
grado di rilasciare radicali dell’ossigeno e vari enzimi proteolitici, come le metalloproteasi, enzimi ad azione
litica nei confronti della matrice cellulare, che possono ridurre la resistenza del cappuccio fibroso e quindi
favorirne la rottura (Figura 7). Questa teoria trova riscontro nell’osservazione che le metalloproteasi sono
presenti in elevate concentrazioni nelle placche complicate insieme ad altri prodotti di derivazione macrofagica.
Poiché è noto che i macrofagi possono essere attivati dai linfociti T, l’attivazione di tali cellule all’interno della
placca può rappresentare un meccanismo fisiopatologico importante nella complicanza della placca stessa. In
questo senso vi sono diverse evidenze, anche se indirette, dell’esistenza di tale fenomeno. Per esempio, studi
autoptici hanno rivelato l’esistenza di cellule T attivate all’interno della placca instabile, mentre altri studi hanno
dimostrato la presenza di linfociti T attivati in campioni di placca instabile prelevati da pazienti in corso di
procedure di rivascolarizzazione percutanea.
CENNI DI TERAPIA
Modificazione dei fattori di rischio.
Evidenze scientifiche dimostrano che la riduzione dei livelli medi dei fattori di rischio riduce l’incidenza delle
complicanze dell’aterosclerosi, sia diminuendo l’incidenza delle malattie cardiovascolari che la mortalità a loro
correlata. La prevenzione dell’aterosclerosi coincide in gran parte con gli sforzi della collettività per l’adozione di
stili di vita salutari: alimentazione sana, esercizio fisico, non dipendenza dal fumo di tabacco.

Terapia farmacologica
Attualmente il medico ha a disposizione alcuni farmaci molto efficaci nel diminuire i livelli ematici di colesterolo,
uno dei più importanti fattori di rischio per l’aterosclerosi. In particolare, le statine si sono dimostrate molto
efficaci in questo ambito. Tali farmaci riconoscono come meccanismo d’azione il blocco della prima tappa
biochimica della sintesi del colesterolo in quanto inibiscono l’enzima idrossi-metil-glutaril Coenzima A redattasi,
enzima chiave sulla via biosintetica del colesterolo. Come conseguenza di tale inibizione, le cellule
dell’organismo e quelle epatiche in particolare, si “impoveriscono” di colesterolo endogeno. Poiché il colesterolo
costituisce un elemento fondamentale per la vita della cellula (è un componente molto importante, tra l’altro,
delle membrane cellulari), la cellula reagisce aumentando l’espressione dei recettori di membrana per le LDL, le
lipoproteine responsabili del trasporto ematico del colesterolo. L’aumento dei recettori di membrana per le LDL,
a sua volta, causa l’abbassamento dei livelli ematici di colesterolo fino al 50%. E’ stato dimostrato che l’uso
delle statine nei soggetti a rischio particolarmente elevato di sviluppare eventi cardiovascolari maggiori non solo
abbassa il loro livello di rischio ma, in alcuni casi, porta ad un rallentamento della crescita delle lesioni
aterosclerotiche e talvolta addirittura alla loro regressione.
CONCLUSIONI E POSSIBILI SVILUPPI FUTURI

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L’aterosclerosi è una malattia degenerativa e progressiva delle arterie di grande e medio calibro a grande
componente infiammatoria: l’infiammazione è infatti in grado di modulare fortemente tutte le fasi
dell’aterogenesi, dalla formazione della lesione iniziale alla complicanza della placca con occlusione trombotica
del lume vasale. La Figura 8 riassume in maniera visiva quanto detto in questo capitolo.
Sebbene molto sia stato fatto in termini di chiarimento dei meccanismi fisiopatologici che sono alla base
dell’aterosclerosi, ancora poco si può fare per identificare le placche vulnerabili, quelle cioè particolarmente a
rischio di complicanza. La sfida per la moderna cardiologia nei prossimi 5-10 anni è proprio rappresentata dalla
identificazione di metodiche non invasive che possano distinguere le placche stabili da quelle a rischio,
indirizzando quindi verso quest’ultime i maggiori sforzi terapeutici.

Capitolo 47
LA VALUTAZIONE DEL RISCHIO CORONARICO
Salvatore Novo, Gisella Rita Amoroso, Giuseppina Novo
DEFINIZIONE
La probabilità di coronaropatia aumenta in presenza dei fattori di rischio cardiovascolare i quali, se in numero >
1, potenziano il rischio in maniera non additiva ma esponenziale.
Un fattore di rischio è tale se trial prospettici su popolazioni numerose hanno dimostrato un’associazione di tipo
statistico tra presenza del fattore di rischio e incidenza di nuovi casi di malattia, e se esiste la dimostrazione che
correggendo il fattore di rischio si riduce prospetticamente l’incidenza di nuovi casi di malattia.
I fattori di rischio possono essere distinti in tradizionali ed emergenti. Per questi ultimi non vi è ancora la
possibilità di correzione farmacologica e/o la dimostrazione che correggendo il fattore di rischio diminuiscono i
nuovi casi di malattia.
FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI
Distinguiamo fattori di rischio non modificabile e modificabile, cioè correggibile con modifiche comportamentali
o con trattamenti farmacologici. I non modificabili sono l’età, il genere e la familiarità. Tra i modificabili i più
importanti sono sicuramente la dislipidemia, l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito e il fumo di sigaretta.
Vanno menzionati, come fattori di rischio minori, anche: l’inattività fisica, l’alcool, l’obesità, lo stress, la
frequenza cardiaca elevata.

FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI NON MODIFICABILI

Età
Il rischio di coronaropatia aumenta con l’età, in particolare dopo i 65 anni, essendo la malattia aterosclerotica
una patologia cronico-degenerativa. In particolare, con l’età aumenta l’attivazione del sistema renina-
angiotensina-aldosterone e la produzione di radicali tossici dell’ossigeno che favoriscono la disfunzione
endoteliale e l’innesco di fenomeni apoptotici.

Genere
L’incidenza di coronaropatia è più elevata negli uomini rispetto alle donne in età fertile, in quanto sembra che
gli estrogeni svolgano un ruolo protettivo. Dopo la menopausa tale differenza si annulla, poiché la carenza di
estrogeni comporta variazioni sfavorevoli dell’assetto lipidico, con aumento delle LDL e riduzione delle HDL,
modificazioni dell’emostasi in senso procoagulante e disfunzione endoteliale.
Familiarità
Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato una predisposizione familiare alla malattia coronarica che
sarebbe determinata dall’interazione tra ereditarietà a carattere poligenico e fattori ambientali. Si considera a
rischio un individuo in cui un familiare di primo grado abbia presentato un evento coronarico ad un’età < 55
anni se uomo e < 60 anni se donna.

FATTORI DI RISCHIO TRADIZIONALI MODIFICABILI

Dislipidemia
Elevati livelli di colesterolo totale si associano ad un’aumentata incidenza di malattia aterosclerotica, mentre
una loro riduzione mediante dieta e/o terapia farmacologica, rallenta la progressione della stessa e favorisce la
stabilizzazione delle placche.
Particolarmente importante è il riscontro di elevati livelli di colesterolo-LDL, essendo queste lipoproteine ricche
in colesterolo e capaci di infiltrare la parete vasale, quando ossidate (vedi Capitolo 46). Il colesterolo LDL si può
calcolare semplicemente applicando la formula di Friedewald: LDL-C = CT – HDL-C – TG/5. Elevati livelli di
trigliceridi sono anche un fattore di rischio; infatti, spesso si associano al diabete o alla sindrome da resistenza
insulinica, e sono in grado di ridurre la fibrinolisi attraverso un’inibizione dell’attivatore del plasminogeno. Le
lipoproteine HDL, invece, riescono a mobilizzare il colesterolo dagli ateromi trasportandolo al fegato per la
metabolizzazione; inoltre, esplicherebbero azioni protettive quali l’inibizione dell’adesione dei monociti
all’endotelio, la riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce, l’induzione della vasodilatazione
endotelio-mediata e l’inibizione dell’ossidazione delle LDL. Pertanto, elevati livelli di HDL-C esplicano un’azione
protettiva, mentre bassi livelli di HDL-C sono un fattore di rischio. Per qualunque livello di colesterolo totale o
LDL il rischio aumenta se contemporaneamente vi sono bassi livelli di HDL-C.
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Soltanto l’esercizio fisico e il consumo moderato di vino rosso aumentano il livello di HDL-C, mentre l’obesità e il
fumo lo riducono.

Diabete
Il diabete costituisce un importante fattore di rischio, tanto che è stato considerato dalle Linee Guida una
condizione di “cardiopatia ischemica equivalente”. Nel paziente diabetico coesistono in genere multipli fattori di
rischio, essendo comuni l’obesità viscerale, alterazioni del metabolismo lipidico, con elevazione dei trigliceridi,
riduzione di HDL-C e presenza di LDL piccole e dense, aumento dei radicali liberi dannosi per l’endotelio,
iperaggregabilità piastrinica e iperfibrinogenemia.
Nel paziente con diabete la riserva coronarica è spesso diminuita, e la malattia coronarica è severa e
plurivasale, con lesioni prevalentemente distali, tali da rendere difficoltoso sia l’approccio interventistico che
quello chirurgico. I pazienti diabetici hanno anche un maggiore rischio di sviluppare insufficienza cardiaca a
causa della cardiomiopatia diabetica.

Ipertensione arteriosa
Molti studi epidemiologici hanno dimostrato l’inequivocabile correlazione lineare tra ipertensione arteriosa e
malattie cardiovascolari, in particolare ictus cerebrale e infarto del miocardio. Da un lato l’ipertensione favorisce
la disfunzione endoteliale attraverso l’aumento dello shear-stress, dall’altro si associa spesso ad elevati livelli di
angiotensina II, che esercita un’azione vasocostrittrice e proinfiammatoria e stimola la proliferazione delle
cellule muscolari lisce.

Fumo di sigaretta
Il fumo aumenta il rischio di cardiopatia ischemica, proporzionalmente con il numero di sigarette fumate e gli
anni di fumo; sembra che anche il fumo passivo sia un fattore di rischio.
La nicotina attiva il sistema simpatico adrenergico con conseguente aumento della frequenza cardiaca, del
lavoro cardiaco, della pressione arteriosa e possibile riduzione del flusso coronarico per vasocostrizione. Il
monossido di carbonio agisce con un meccanismo tossico diretto sull’endotelio che diventa più permeabile alle
lipoproteine, e provoca ipossia relativa secondaria all’aumento della carbossiemoglobina. Il fumo, inoltre,
aumenta l’aggregabilità piastrinica e la viscosità ematica.
I benefici della cessazione del fumo sono già evidenti dal primo anno, e dopo circa tre-cinque anni, il rischio
relativo dell’ex-fumatore diviene simile a quello del non fumatore.

Obesità
L’obesità, e soprattutto l’accumulo di grasso viscerale, si associano a dislipidemia e resistenza insulinica, con
livelli elevati di trigliceridi, bassi di HDL-C e ridotta tolleranza al glucosio; tale cluster di fattori di rischio è
comunemente indicato come sindrome metabolica.

Inattività fisica
I più importanti studi epidemiologici hanno dimostrato che la vita sedentaria e la mancanza di attività fisica
regolare costituiscono un fattore di rischio. Viceversa, l’attività fisica svolta con regolarità riduce
significativamente il rischio cardiovascolare, sia in prevenzione primaria sia in prevenzione secondaria. Essa
determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sotto sforzo, e quindi del consumo
di ossigeno del miocardio; favorisce, inoltre, l’aumento del colesterolo HDL, la riduzione dei trigliceridi, della
glicemia (nel diabete) e dell'obesità, e diminuisce l'aggregabilità piastrinica.

Alcool
Recenti studi hanno messo in evidenza un possibile ruolo dell’abuso di alcool come fattore di rischio
cardiovascolare. Al contrario, un uso controllato e limitato di vino rosso, sembra favorire l’aumento del
colesterolo HDL e svolgere azione antiossidante grazie alla presenza di polifenoli e rosveratrolo.

Frequenza Cardiaca
Negli ultimi anni è stato dimostrato un ruolo dell’incremento della frequenza cardiaca e della riduzione della sua
variabilità, anche in soggetti sani, nel predire eventi patologici cardiovascolari.

Pattern comportamentale
Numerose osservazioni hanno evidenziato che una particolare condizione comportamentale, definita come
personalità di “tipo A” e caratterizzata da atteggiamenti caratteriali quali fretta, impazienza, eccessiva
competitività ed ostilità verso l'ambiente sociale, lavorativo e familiare, possa aumentare il rischio coronarico. Il
meccanismo imputabile è verosimilmente un’aumentata reattività cardiovascolare secondaria ad una maggiore
liberazione di catecolamine e all’ipercortisolemia. Tuttavia, in tali soggetti il rischio aumenterebbe solamente
quando non si realizzino gli obiettivi prefissati.
FATTORI DI RISCHIO EMERGENTI
Sindrome Metabolica
La sindrome metabolica è costituita da una combinazione di fattori di rischio che, coesistendo, conferiscono un
rischio elevato di sviluppare cardiopatia ischemica. Esistono diverse classificazioni della malattia: secondo quella
del NECP-ATP III la sindrome è definita dalla coesistenza di almeno tre dei seguenti fattori di rischio: 1)

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circonferenza vita > 102 cm nell’uomo e di 88 cm nella donna, 2) trigliceridemia =150 mg/dL, HDL-C < 40
mg/dL nell’uomo e < 50 mg/L nella donna, 3) pressione arteriosa = 130/85mmHg, 4) glicemia a digiuno = 100
mg%. La prevalenza della sindrome metabolica aumenta con l’età con maggiore frequenza nel sesso maschile
fino a 45 anni di età e successivamente nel sesso femminile.
Infiammazione
Recenti studi, hanno dimostrato che le lesioni aterosclerotiche sono il frutto di un processo infiammatorio
cronico, e che la stessa flogosi contribuisce alla rottura e/o all’erosione della placca predisponendo allo sviluppo
di una sindrome coronarica acuta (vedi Capitolo 46).
Alcune noxae (LDL ossidate, ipertensione, fumo, diabete, agenti infettivi, etc.) sono in grado di alterare la
funzione dell’endotelio inducendo la produzione di citochine proinfiammatorie (IL1, TNFalfa, IL6, sCD40L, etc.) e
rendendolo suscettibile all’infiltrazione di lipidi e cellule infiammatorie. Queste amplificano il processo
infiammatorio producendo altre citochine, fattori di crescita e fattori chemiotattici. Più una placca è ricca di lipidi
e cellule infiammatorie (in particolare macrofagi in grado di produrre proteasi capaci di lisare il cappuccio
fibroso, come le metalloproteinasi) più è incline alla rottura e quindi all’insorgenza di una sindrome coronarica
acuta (SCA). In tal senso l’infiammazione costituisce un fattore di rischio. La PCR, una proteina di fase acuta
prodotta a livello epatico, è il marker di flogosi più ampiamente studiato anche perchè essa é dosabile nel
sangue periferico in maniera semplice e poco dispendiosa. I livelli plasmatici di PCR (ultrasensibile = hsPCR)
costituiscono un marker di rischio in pazienti asintomatici con fattori di rischio e un predittore prognostico in
pazienti con angina instabile e SCA. La PCR è in grado di attivare il complemento e di indurre l’espressione di
tissue factor, quindi di attivare la cascata coagulativa.
Esiste anche un’associazione forte fra livelli di fibrinogeno ed eventi cardiovascolari. Il fibrinogeno aumenta la
viscosità ematica, incrementa la trombogenicità del sangue ed esalta l’aggregazione piastrinica favorendo la
trombosi e, infine, incrementa la formazione di fibrina portando conseguentemente ad un aumento delle
dimensioni dei trombi e ad una riduzione della loro suscettibilità alla lisi.
Iperomocisteinemia
L’omocisteina è un composto intermedio del metabolismo della metionina. L’assenza genetica dell’enzima
metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) che trasforma l’omocisteina in metionina rappresenta una delle cause
di iperomocisteinemia e si associa ad aterosclerosi accelerata ed a trombosi arteriosa e venosa. L’omocisteina
sembrerebbe indurre il danno vascolare interferendo con la produzione di ossido nitrico da parte dell’endotelio,
e con la funzione piastrinica e incrementando la tendenza alla trombosi. Tuttavia, gli studi di intervento finora
condotti non sono stati in grado di dimostrare che riducendo le concentrazioni di omocisteina si riducano gli
eventi cardiovascolari.

Microalbuminuria
Il termine microalbuminuria indica l’aumento subclinico dell’escrezione urinaria di albumina, con valori di
compresi tra 30 e 300 mg/24 h, in assenza di macroproteinuria e di nefropatia conclamata. L’aumento della
permeabilità dei capillari glomerulari favorirebbe il passaggio transmembrana di albumina ma anche di
lipoproteine aterogene nella parete vascolare, e sarebbe un indice di disfunzione endoteliale. La
microalbuminuria rappresenta un marker di danno vascolare globale utile principalmente nella stratificazione
del rischio di pazienti diabetici e ipertesi.

Infezioni
Vi sono evidenze che alcuni microrganismi come cytomegalovirus, herpes virus, chlamydia pneumoniae,
helicobacter pylori (in particolare, il ceppo citotossici), possano contribuire all’insorgenza della malattia
aterosclerotica, nonché rendere instabili le placche aterosclerotiche, agendo come noxae sull’endotelio.
L’incremento del titolo anticorpale verso tali patogeni è stato utilizzato come predittore di eventi cardiovascolari
futuri in pazienti con infarto acuto del miocardio. L’ipotesi infettiva dell’aterosclerosi resta tuttavia ancora
controversa e i trial finora condotti con antibiotici non hanno dato alcun risultato significativo nel ridurre gli
eventi cardiovascolari.
MARKER STRUMENTALI DI DANNO VASCOLARE PRECLINICO
Nella stratificazione del rischio coronarico oltre alla valutazione dei fattori di rischio è utile la ricerca di segni di
aterosclerosi preclinica, oggi possibile mediante lo studio ultrasonografico delle arterie carotidi, la misurazione
dell’Indice di Pressione Caviglia-Braccio (ABI) e la valutazione non invasiva della funzione endoteliale.

Ispessimento Intima-Media (IMT) e Placca Asintomatica Carotidea


Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato un’associazione tra l’incremento dello spessore medio-intimale
carotideo (IMT) o la presenza di placche aterosclerotiche asintomatiche (PCA) delle carotidi e l’incidenza di
malattia cerebro- e cardiovascolare (ictus ed infarto miocardico) nella popolazione generale (vedi Capitolo 54).

Indice di Pressione Caviglia-Braccio (ABI)


Normalmente misurando la pressione arteriosa sistolica alla caviglia (tibiale posteriore) o alla tibiale anteriore e
rapportandola alla pressione sistolica brachiale il rapporto è > 1. Se tale rapporto è < 0.9 questo significa che il
paziente è portatore di aterosclerosi preclinica a livello dell’albero arterioso iliaco-femoro-popliteo (vedi Capitolo
12). Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato che una riduzione dell’ABI è associato ad aterosclerosi in
altri distretti (coronarie e carotidi) ed a futuri eventi cerebro- e cardiovascolari.

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Disfunzione Endoteliale
La disfunzione endoteliale rappresenta il primum movens nella patogenesi dell’aterosclerosi (vedi Capitolo 48).
La disfunzione endoteliale può essere dimostrata dalla vasocostrizione conseguente all’iniezione intrarteriosa di
acetilcolina, in arteria brachiale o durante angiografia coronarica. Invece, se l’endotelio è integro, tale sostanza
provoca vasodilatazione stimolando la liberazione di Nitrossido (NO) da parte dell’endotelio. Recentemente è
stata messa a punto una tecnica non invasiva per lo studio la valutazione della funzione endoteliale attraverso
lo studio della dilatazione flusso mediata (FMD) dell’arteria brachiale con tecnica ultrasonografica. Pazienti con
scarsa FMD hanno un’alta probabilità di sviluppare eventi cardiovascolari rispetto a quei soggetti con normale
FMD. Tale risultato evidenzia, infatti, una carente sintesi di ossido nitrico (NO) da parte dell’NO sintetasi
endoteliale, fattore cruciale della disfunzione endoteliale.
RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE E CARTE DEL RISCHIO
Il rischio cardiovascolare è un processo complesso, influenzato da fattori genetici, ambientali, sociali e culturali.
Pertanto, al fine di valutarlo in maniera obiettiva si è reso necessario introdurre il concetto di Rischio
Cardiovascolare Globale (RCVG) e formulare le carte del rischio. Queste, mediante algoritmi e/o sistemi a
punteggio che valutano una serie di parametri, consentono di stimare il rischio di eventi cardiovascolari nei
successivi 10 anni. La prima carta del rischio è stata quella di Framingham, che si basa sul calcolo del risk score
ottenuto dalla somma del punteggio attribuito ai singoli fattori di rischio presenti. La carta europea del rischio
utilizza per il calcolo una mappa di mortalità cardiovascolare a codifica di colore e distingue in Europa 2 zone,
una ad alto ed una a basso rischio, di cui fa parte l’Italia. Per stimare il rischio di presentare un evento
cardiovascolare maggiore a 10 anni, l'Istituto Superiore di Sanità ha elaborato una carta italiana (Progetto
Cuore), che distingue 4 categorie di soggetti: uomo diabetico (Figura 1), uomo non diabetico (Figura 2),
donna diabetica (Figura 3), donna non diabetica (Figura 4), in cui il rischio è attribuito in base alla presenza o
meno, e al valore crescente, di: età, genere, diabete, abitudine al fumo, valori di pressione arteriosa sistolica e
colesterolemia. Il RCVG è calcolabile per uomini e donne esenti da precedenti eventi cardiovascolari, di età
compresa fra 40 e 69 anni. Il livello di rischio a 10 anni è distinto in: < 5%; tra 5 e 10%; tra 10 e 15%; tra 15
e 20%; tra 20 e 30%; > 30%.
La stratificazione del rischio coronarico non costituisce un mero calcolo matematico, ma ha delle ovvie
implicazioni di ordine pratico nella prevenzione di eventi cardiovascolari (Tabella I).
PREVENZIONE PRIMARIA DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA
Per prevenzione primaria s’intende la messa in atto di una strategia d’intervento sulla popolazione mirata a
prevenire un evento mai manifestatosi in precedenza.
Il fulcro della prevenzione primaria è la correzione dei fattori di rischio ovvero l'abolizione dell'abitudine al fumo,
la dieta alimentare (ridurre l'assunzione di zuccheri semplici, di alcool, di proteine animali, di sale e di
colesterolo, prediligendo gli acidi grassi insaturi), il controllo del peso corporeo, l’attività fisica regolare, il
trattamento dell’ipertensione, delle dislipidemie e dell’iperglicemia. I pazienti ipertesi ad alto rischio dovrebbero
mirare a raggiungere una pressione arteriosa < 130/80 mm Hg, mentre valori < 140/90 mm Hg sono
accettabili per l’ipertensione non complicata. Inoltre, se il rischio globale è > 20% va istituito un trattamento
farmacologico dell’ipercolesterolemia anche lieve.
Nella Tabella II sono riportati i target raccomandabili per il colesterolo-LDL, per categoria di rischio, secondo le
Linee Guida NCEP-ATP III e le indicazioni ad instaurare una terapia.
Per quanto riguarda le HDL-C il valore desiderabile dovrebbe essere > 40 mg/dl per gli uomini e > 50 mg/dl per
le donne, per i trigliceridi < 150 mg/dl.
Le modificazioni dello stile di vita prima discusse comportano un aumento del 10-20% dei livelli plasmatici delle
HDL-C ed una riduzione dei trigliceridi. Nelle ipertrigliceridemie elevate > 500 mg/dl, l’intervento farrmacologico
è necessario.
Nel paziente diabetico, per il rischio particolarmente elevato è fondamentale l'ottimale controllo glicemico e lo
stretto controllo di tutti i concomitanti fattori di rischio.

Prevenzione nei pazienti a rischio intermedio, con aterosclerosi preclinica


I soggetti con almeno 2 fattori di rischio, i quali secondo il Progetto Cuore hanno un rischio intermedio, in realtà
se coesistono segni strumentali di aterosclerosi preclinica (IMT > 1 mm o PCA, o ABI < 0.9 o ridotta FMD) si
collocano ad un livello di rischio molto più elevato. Tali soggetti necessitano di una strategia di prevenzione più
aggressiva e di misure farmacologiche anche se in tal senso il consenso non è ancora unanime.
PREVENZIONE SECONDARIA DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA
Per prevenzione secondaria si intende l’attuazione di una strategia terapeutica in soggetti che hanno avuto un
evento cardiovascolare. Si basa sull’interazione tra modifiche dello stile di vita ed uso ragionato dei farmaci.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato l'utilità delle statine sia per il controllo dell'assetto lipidico sia per gli
effetti di stabilizzazione sulla placca. Nel controllo dei valori pressori vanno considerati di prima scelta gli ACE-
inibitori, i sartani e i beta-bloccanti; questi ultimi hanno effetto cardioprotettivo, riducono il consumo di
ossigeno e la mortalità. Inoltre, un ruolo fondamentale è svolto dai farmaci antitrombotici, in particolare
dall’acido acetilsalicilico, che assunto con dosaggio da 75 a 325 mg/die riduce del 33% il rischio di reinfarto e
del 25% la mortalità.

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Capitolo 48
LE FUNZIONI DELL'ENDOTELIO
Marika Massaro, Egeria Scoditti, Maria Annunziata Carluccio, Raffaele De Caterina
L’ENDOTELIO VASCOLARE: DAL CONCETTO DI “CONTENITORE PER LA CIRCOLAZIONE” A QUELLO DI
“CONTROLLO DELL’ OMEOSTASI VASCOLARE”
I vasi sanguigni giocano un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e della fisiologia d’organo.
Essi infatti permettono al sangue di circolare ininterrottamente attraverso tutte le parti dell’organismo, e così
assicurano sia la distribuzione capillare dei nutrienti e dell’ossigeno sia la rimozione dei cataboliti e degli
xenobiotici da tutti gli organi e dai tessuti. William Harvey fu il primo a descrivere, agli inizi del quindicesimo
secolo, i principi fondamentali della circolazione del sangue. Egli rimase talmente impressionato dalla sua
complessità da affermare nel suo libro “Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus” che
sentiva quasi “che il moto del cuore e del sangue potesse essere compreso realmente solo da Dio”. Gli
esperimenti di Harvey confermavano i principi secondo i quali il sangue rifluiva e circolava nel sistema
vascolare, un’idea già presente nelle convinzioni di Galeno quindici secoli prima e che era stata
successivamente sviluppata da Andrea Cesalpino nella seconda metà del ‘500. Da Cisalpino infatti per la prima
volta il moto del sangue fu definito “circulatio” e fu puntualizzato che il cuore, e non il fegato, costituiva il
centro del movimento. Ma la genialità della concezione di Harvey fu quella di considerare, per la prima volta
nella storia della medicina, la circolazione da un punto di vista “meccanico e dinamico”. Egli tuttavia non riuscì a
stabilire quale fosse il punto di unione tra sistema arterioso e venoso ossia come il sangue passa dalle arterie
alle vene. Quindi, il suo “circolo” anatomico restò “aperto” almeno fino a quando Marcello Malpighi non rivelò,
nel 1661, che arterie e vene erano collegate da una finissima rete di capillari, un’osservazione tanto importante
da essere considerata la seconda maggiore scoperta, dopo quella di Harvey, della medicina vascolare. Il passo
successivo nella caratterizzazione strutturale e funzionale dei vasi sanguigni, fu ad opera di von
Recklinghausen, il quale, nel 1861 dimostrò che i vasi sanguigni non sono delle semplici strutture di conduzione
che si affondano inerti nei tessuti, ma sono costituiti, e internamente ricoperti, da organizzazioni cellulari vitali.
Altrettanto importanti acquisizioni furono ottenute verso la fine dello stesso secolo da Starling, il quale
attraverso la formulazione delle leggi sulla “meccanica degli scambi capillari” (1896) dell’apprezzò l’endotelio
come una “barriera selettiva”. Tuttavia è stato solo con gli studi di microscopia elettronica condotti da Palade
nella metà degli anni ‘50 e con quelli di fisiologia cellulare condotti da Gowans poco anni dopo che si è
dimostrata la possibilità di un’interazioni fisica fra linfociti e cellule endoteliali e quindi si è sancito in via
definitiva il ruolo “attivo” giocato dall’endotelio nella fisiologia vascolare. Altra tappa fondamentale nella storia
della biologia vascolare è stata la scoperta nel 1976 ad opera di Moncada e Vane, della prostaciclina (PGI2), per
la cui importanza biologica Vane è stato insignito del premio Nobel nel 1982. Infine, nel 1980, Furchgott e
Zawadzki hanno dimostrato in vitro che il rilassamento arterioso in risposta all’acetilcolina era subordinato alla
produzione, da parte delle cellule endoteliali, di un “fattore” poi identificato da Moncada come nitrossido (NO), e
per il quale riconoscimento Furchgott è stato insignito del premio Nobel nel 1987. Questa importante
osservazione è stata la scintilla per l’esplosione di nuova serie di conoscenze tutte concordanti nell’indicare che
l’endotelio svolge un ruolo chiave nell’assicurare la flessibilità funzionale dell’albero vascolare. Gli innumerevoli
studi che da allora si sono succeduti hanno infatti permesso la caratterizzazione dell’endotelio vascolare come
l’organo a più ampia diffusione, eterogeneità e dinamicità dell’organismo umano espletando funzioni vitali di
carattere sintetico, secretorio, metabolico ed immunologico. Queste funzioni, come si apprezzerà nei paragrafi
successivi, appaiono costantemente volte al mantenimento dell’omeostasi vascolare: in condizioni fisiologiche le
cellule endoteliali garantiscono l’integrità vascolare attraverso una modulazione funzionale della liberazione di
vari fattori vasoattivi, mentre negli stati patologici questa flessibilità, e dunque le potenzialità omeostatiche
dell’endotelio, diminuiscono a favore di un’attività specifica che prende il sopravvento (Figura 1).
RUOLO DELL’ENDOTELIO NELL’OMEOSTASI VASCOLARE
Le cellule endoteliali svolgono un ruolo importante in molti processi fisiologici ed eseguono una grande quantità
di funzioni, come la regolazione del trasporto di acqua e di soluti, la regolazione delle reazioni immunologiche
ed infiammatorie, il mantenimento della fluidità del sangue nonché la regolazione del calibro dei vasi sanguigni
nelle diverse condizioni emodinamiche od ormonali. Per la loro strategica localizzazione anatomica, tra il sangue
circolante e la muscolatura liscia, le cellule endoteliali hanno la capacità di percepire variazioni emodinamiche
(come le forze di shear stress e di pressione) e chimiche (ormoni, sostanze liberate dalle piastrine e peptidi
prodotti localmente), e di rispondere a tutti questi stimoli con la produzione di molti fattori biologicamente
attivi. Tali fattori includono il nitrossido (NO), la prostaciclina (PGI2) e il fattore iperpolarizzante di derivazione
endoteliale (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF), ma anche sostanze con effetti opposti, ad
azione vasocostrittrice, pro-aggregante e pro-mitogena, come il trombossano(TX) A2 la prostaglandina (PG)H2,
l'endotelina(ET)-1 e l’angiotensina(Ang) II (Figura 1). E’ per questo motivo che l’endotelio viene considerato
uno dei più importanti organi che partecipano all’omeostasi cardiovascolare (Tabella I). Cambiamenti in alcune
di queste funzioni indotte da stimoli qualitativamente o quantitativamente anormali possono risultare
nell’alterazione localizzata delle proprietà anti-emostatiche, del controllo del tono vascolare, e nell’acquisizione
di un fenotipo iperadesivo verso i leucociti circolati o in una produzione aumentata di citochine e fattori di
crescita. Queste alterazioni sono collettivamente indicate con il termine di “disfunzione endoteliale”, e poiché
sono diverse, con fenotipo spesso diverso (vedi l’endotelio nell’infiammazione acuta contro l’endotelio
nell’aterosclerosi), appare appropriato il termine di “disfunzioni”, al plurale. Il termine di “attivazione
endoteliale” più specificatamente designa l’insieme delle disfunzioni endoteliali caratterizzate dall’acquisizione,
99
sotto l’influenza di stimuli specifici, di nuove proprietà antigeniche e funzionali che condizionano soprattutto le
interazioni dell’endotelio con i leucociti circolanti.
MORFOLOGIA DELLE CELLULE ENDOTELIALI
Morfologicamente le cellule endoteliali si presentano di forma approssimativamente poligonale, appiattite verso
l’estremità e leggermente ingrossate al centro in corrispondenza del nucleo cellulare. Esse costituiscono un
monostrato dello spessore di 0.2-4 µm che riveste, in maniera ininterrotta, la superficie interna dei vasi. Si
stima che l’endotelio possa coprire in media un’area di 5,000 m2 e che la rete vascolare possa svilupparsi su
100,000 km di lunghezza. Inoltre, con un peso totale approssimativo di 1 kg per 6 trilioni di cellule, l’endotelio,
rappresenta l’1% dell’intera massa corporea, e per questo motivo può a ben ragione essere considerato fra i più
“grossi” organi del corpo umano. Sia la forma che l’orientamento delle cellule endoteliali dipendono
dall’organizzazione del citoscheletro. In particolare l’orientamento delle cellule endoteliali, tipicamente nella
direzione del flusso ematico, dipende dai processi di riorganizzazione cui vanno incontro le fibre di stress in
seguito alle sollecitazioni emodinamiche. Tali sollecitazioni sono in grado infatti di determinare la
riorganizzazione dei fasci di filamenti di actina ed actinina soprattutto verso la periferia della cellula
determinando così l’orientamento cellulare. Marcatori delle cellule endoteliali sono l’enzima di conversione
dell’angiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE), il fattore di von Willebrand (vWF, immagazzinato nei
corpi di Weibel-Palade), i recettori per il fattore di crescita endoteliale (vascular endothelial growth factor
receptor, VEGFR) di tipo 1 e di tipo 2, la vascular endothelial (VE)-caderina, la platelet-endothelial cell adhesion
molecole(PECAM)-1 (o CD31), la P-selettina, la molecola simil-mucina CD34, e la E-selettina. Tuttavia, mentre
la VE-caderina, la E-selettina e i recettori per il VEGF sono marcatori specifici per l’endotelio, l’ACE, il vWF, il
CD31, la P-selettina e il CD34 sono presenti anche sui megacariociti, sulle piastrine e su diversi altri tipi cellulari
ematopoietici (Figura 2).
LA FUNZIONE DI BARRIERA DELL’ENDOTELIO
Il monostrato endoteliale si presenta strutturalmente molto compatto. Esso infatti mostra degli spazi
intercellulari molto ristretti tanto da costituire una barriera altamente selettiva al passaggio di sostanze tra il
sangue e i tessuti. Diversi fattori regolano la permeabilità e l’integrità del monostrato endoteliale. Questi
includono a) le giunzioni intercellulari, b) alcune proteine di legame espresse sulla superficie cellulare, c) le
cariche elettrostatiche della membrana cellulare e d) la struttura e la composizione della membrana basale.
Le giunzioni intercellulari sono delle strutture che determinano uno stato di aderenza stretta tra le membrane
cellulari appartenenti a due cellule contigue. Esse sono formate da proteine trans-membrana possibilmente
legate a proteine citoplasmatiche e/o a proteine del citoscheletro, e costituiscono un sistema così dinamico e
reversibile da assicurare entro pochi minuti, attraverso un cambiamento nella propria organizzazione
strutturale, il passaggio dei componenti del sangue all’interno dei tessuti. I tre principali tipi di giunzioni
intercellulari identificabili in un monostrato endoteliale sono: le giunzioni strette (o tight junctions), le giunzioni
comunicanti (o gap junctions) e le giunzioni aderenti (zonulae adherentes) (Figura 3).

Le giunzioni strette
Le giunzioni strette sono quelle che determinano un contatto serrato fra due cellule endoteliali adiacenti, tanto
da impedire il passaggio paracellulare dei fluidi e dei soluti. La frequenza delle giunzioni strette varia in
relazione al letto vascolare: mentre nelle arterie cerebrali e nelle arterie di grosso calibro la loro frequenza è
molto elevata, l’endotelio delle venule postcapillari può addirittura non mostrare alcuna giunzione stretta.
Strutturalmente sono costituite da una proteina transmembrana, detta occludina, che sul versante intracellulare
si associa con alcune proteine citosoliche a localizzazione periferica come la zonula occludens(ZO)-1 e -2, la
cingolina, e la rabl3 le quali, complessivamente, collegano l’occludina al citoscheletro (Figura 3A).
Nell’endotelio, in particolare, la ZO-1 si localizza immediatamente al di sotto della membrana plasmatica ed
interagisce direttamente con l’occludina, mentre la cingolina e la ZO-2 fanno da ponte tra la ZO-1 e i
microfilamenti di actina del citoscheletro (Figura 3A). Studi recenti evidenziano che le giunzioni strette
proteggono l’endotelio dallo sviluppo di lesioni aterosclerotiche. E’ stato osservato infatti che il numero delle
giunzioni strette aumenta nelle cellule endoteliali in coltura esposte a forze frizionali di tipo laminare. Ciò
spiegherebbe quanto avviene in vivo in quelle regioni dell’aorta esposte ad alti livelli di forze frizionali (shear
stress) e in cui la deposizione dei lipidi e la formazione delle lesioni aterosclerotiche sono eventi piuttosto rari.

Giunzioni comunicanti
Le giunzioni comunicanti o “gap junctions” (sinonimi: nexuses, giunzioni facilitanti intervallate, maculae
communicantes) sono costituite da canali transmembrana che connettono i comparti citoplasmatici di cellule
adiacenti permettendo uno scambio diretto di ioni e secondi messaggeri. I canali delle giunzioni comunicanti
consistono di due emicanali chiamati connessoni ognuno dei quali è costituito da sei unità denominate
connessine (Figura 3B). Le connessine fanno capo ad una famiglia multigenica composta da 15 membri,
ognuno dei quali esibisce differenti proprietà di permeabilità, di trasporto e d’interazione con gli altri membri
della stessa famiglia. Le giunzioni comunicanti costituiscono il mezzo di comunicazione intercellulare d’elezione
sia tra tipi cellulari omologhi (comunicazione “omotipica” se ad esempio tali giunzioni sono stabilite fra due
cellule endoteliali) che fra tipi cellulari diversi (comunicazione “eterotipica” se ad esempio stabilita fra cellule
endoteliali e cellule muscolari lisce o fra cellule endoteliali e leucociti). Questo genere di comunicazione
“giunzionale” gioca, ad esempio, un ruolo critico nella coordinazione della migrazione, della replicazione e della
successiva organizzazione strutturale delle cellule endoteliali, dei periciti e delle cellule muscolari di supporto
durante l’angiogenesi. Inoltre è stato recentemente ipotizzato un loro possibile coinvolgimento nell’aterogenesi,
100
essendo stata osservata un’alterazione nel quadro di espressione delle connessine endoteliali e muscolari sia
nelle placche aterosclerotiche umane che nelle lesioni sperimentalmente indotte in animali da laboratorio.

Giunzioni aderenti (zonulae adherentes)


Le giunzioni aderenti sono costituite da una serie di proteine transmembrana conosciute con il termine di
caderine (Figura 3C). Esse assicurano alle cellule endoteliali il riconoscimento omotipico calcio-dipendente, ed
è per questa ragione che molti autori sostengono la loro essenzialità nell’organizzazione dei contatti inter-
endoteliali. Le giunzioni aderenti sembrano inoltre giocare un ruolo importante nel controllo della migrazione,
della crescita e della differenziazione delle cellule endoteliali. L’endotelio esprime caderine specifiche e non
specifiche. Le caderine non specifiche, e quindi presenti in diversi tipi cellulari, includono la N-caderina, la P-
caderina e la E-caderina. Il loro ruolo nel mantenimento della struttura endoteliale rimane controverso.
Diversamente, la VE-caderina è espressa solo dalle cellule endoteliali tanto da rappresentarne un marker di
riconoscimento specifico. Solo recentemente è stata investigata la sua espressione in relazione all’aterosclerosi.
A questo riguardo è emersa un‘alterazione della sua espressione nelle lesioni aterosclerotiche in corrispondenza
delle cellule endoteliali che hanno dato luogo a fenomeni di neovascolarizzazione intraplacca. In particolare, la
riduzione dell’espressione della VE-caderina in questi neovasi sembra coincidere con un aumento dell’entrata di
cellule immunocompetenti nella matrice intimale circostante le strutture neovascolari. Ciò suggerisce che la
disorganizzazione delle interazioni fra le cellule endoteliali entro la neovasculatura può costituire un evento
significativo alla base della progressione della malattia aterosclerotica
LA REGOLAZIONE DEL TONO VASCOLARE E DELLA FUNZIONE PIASTRINICA
L’NO: biochimica e funzioni
L’NO è il principale vasodilatatore prodotto dalle cellule endoteliali. Esso viene sintetizzato per azione della
ossido nitrico sintasi (nitric oxide synthase - NOS), che catalizza l’ossidazione dell’azoto contenuto nella L-
arginina, producendo NO e L-citrullina in presenza di NADPH. Una serie di studi di biologia molecolare ha
portato all’identificazione di tre distinti geni che codificano tre diverse isoforme dell’enzima NOS: la “NOS di tipo
I” o “nNOS”, contenuta nei neuroni e nel muscolo scheletrico; la “NOS di tipo II” o “iNOS”, inducibile in molti
tipi cellulari (leucociti, endotelio, cellule muscolari lisce e miociti cardiaci); e la “NOS di tipo III” o “eNOS”,
espressa soprattutto nell’endotelio, ma anche dalle piastrine, dai miociti cardiaci e dai neuroni dell’ippocampo.
Le tre isoforme enzimatiche condividono molte caratteristiche strutturali e presentano dei meccanismi catalitici
largamente sovrapponibili. Ad esempio, richiedono una serie di cofattori e gruppi prostetici per esplicare la loro
attività, fra i quali il flavin adenina dinucleotide (FAD), il flavin mononucleotide (FMN), l’eme, la calmodulina
(CaM) e la tretraidrobiopterina (BH4). Per la loro attività catalitica sono necessari tre distinti domini, che – a
partire dall’estremità C-terminale – sono: un dominio reduttasico, un dominio di legame della CaM, ed un
dominio ossigenasico. Il dominio reduttasico accoglie il FAD e l’FMN e trasferisce gli elettroni dal NADPH al
dominio ossigenasico. Il dominio ossigenasico catalizza la conversione dall’arginina in citrullina ed NO, e
contiene i siti di legame per l’eme, la BH4 e l’arginina.
La NOS di tipo II è l’unica isoforma inducibile e calcio-insensibile, dal momento che viene espressa solo dopo
attivazione cellulare ed è attiva anche a basse concentrazioni di Ca2+. Questo avviene perché la CaM rimane
costantemente legata all’enzima, comportandosi come una sua subunità. La sua espressione può essere indotta
in diversi tipi cellulari, primi fra tutti i macrofagi, in seguito a stimolazione con citochine proinfiammatrie come
l’interleuchina(IL)-1 ed il fattore di necrosi tumorale(TNF)a. Si tratta dell’isoforma responsabile della produzione
massiva di NO che è alla base dell’azione battericida e tumoricida dei macrofagi e dei neutrofili. Le isoforme
NOS I e NOS III sono invece espresse costitutivamente, e sono calcio-sensibili, in quanto l’attività basale può
essere aumentata dal legame della CaM a seguito dall’aumento dei livelli intracellulari di calcio. Le tre isoforme
differiscono per la localizzazione intracellulare: la NOS I nel tessuto nervoso è localizzata nella membrana post-
sinaptica, mentre nel muscolo scheletrico è associata con il citoscheletro, tramite un’interazione con il
complesso della distrofina; la NOS II, inizialmente ritenuta citoplasmatica, è risultata invece essere associata
alla membrana plasmatica, sia pure in modo ancora indefinito; la NOS III, infine, è situata nella membrana
plasmatica, in corrispondenza di microdomini altamente specializzati detti “caveole”. Le caveole si presentano
come invaginazioni della membrana plasmatica composte essenzialmente da glicosfingolipidi e colesterolo,
mentre le principali proteine che ne formano l’impalcatura strutturale sono le “caveoline”, proteine palmitoilate
di 20-24 kDa, di cui si conoscono almeno tre isoforme: la caveolina 1, presente in un’ampia varietà di cellule,
endotelio compreso; la caveolina 2 espressa principalmente negli adipociti; la caveolina 3 contenuta soprattutto
nei muscoli striati, compreso il miocardio. Le caveole svolgono una funzione chiave nella regolazione dell’attività
enzimatica. La eNOS infatti lega la caveolina o la CaM in una maniera mutualmente esclusiva: in condizioni
basali il legame della eNOS alla caveolina riduce l’attività enzimatica, mentre in condizioni di attivazione
cellulare l’aumento dei livelli intracellulari di calcio (in seguito ad esempio a stimolazione con acetilcolina o
bradichinina) promuove la dissociazione reversibile della eNOS dalla caveolina e il successivo legame alla CaM
che ne determina l’attivazione. La produzione endoteliale di NO è tuttavia regolabile non solo a livello
dell’attività enzimatica, ma anche a livello pre- e post-trascrizionale. Gli estrogeni, alcuni componenti delle low
density lipoprotein (LDL) come la fosfatidilcolina e lo shear stress inducono l’espressione della eNOS a livello
trascrizionale. Diversamente, gli inibitori dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi, fra i quali la
simvastatina, aumentano l’espressione della eNOS prolungando l’emivita del suo messaggero. Infine sono state
mostrate forme di modulazione post-traduzionali dovute a meccanismi di interazione proteina-proteina come
con le heat shock protein 90 (hsp90), oppure ad eventi di fosforilazione a carico di siti specifici come in ser1177
che aumentano l’attività enzimatica potenziando il flusso di elettroni dal dominio di riduzione a quello
ossigenasico.
101
L’NO ha un’emivita approssimativa di 3-5 secondi. Una volta prodotto, esso diffonde facilmente verso le cellule
della muscolatura liscia dove, attivando la guanilato ciclasi, determina il rilassamento della muscolatura e la
vasodilatazione. L’attivazione della guanilato ciclasi è dovuta al legame dell’NO con l’eme dell’enzima:
quest’interazione altera la conformazione dell’eme e disloca il Fe3+ dal piano dell’anello porfirinico. In questa
maniera viene rimossa l’inibizione che il ferro esercita sull’enzima, e s’innesca una produzione massiva di
guanosin monofosfato ciclico (cGMP) a partire dalla guanosina-5’-trifosfato (GTP). Il cGMP determina il
rilassamento muscolare attraverso diversi meccanismi, fra i quali la fosforilazione delle chinasi della catena
leggera della miosina (MLCK), che determina la riduzione nei tassi di fosforilazione della miosina e quindi
aumenta la stabilità della miosina inattiva, nonché attraverso la riduzione dei livelli intracellulari di calcio. Oltre
che in direzione abluminale, le cellule endoteliali liberano NO anche in direzione luminale e quindi, nella
circolazione sanguigna. Qui l’NO può venire in contatto con le piastrine e i leucociti circolanti e sortire altrettanti
importanti effetti biologici in termini sia di riduzione dell’adesività leucocitaria che dell’adesione e
dell’aggregazione piastrinica, sempre secondo meccanismi cGMP-dipendenti.

L’NO nelle malattie cardiovascolari


Le alterazioni funzionali della trasduzione del segnale lungo la via biosintetica della L-arginina/NO possono
svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari, in quanto si associano ad una
riduzione della vasodilatazione endotelio-dipendente con conseguente riduzione potenziale del flusso ematico
locale e ad un ridotto potere antitrombotico e antiaterogeno dell’endotelio. Nell’uomo le coronarie con
aterosclerosi presentano una ridotta risposta vasodilatatoria all’acetilcolina rispetto alle arterie normali; anche
nei vasi di soggetti ipertesi tale risposta risulta diminuita, ma non è chiaro se questi comportamenti anomali
siano primari o secondari alla malattia. Il fatto che questa alterata vasomotilità sia presente anche in coronarie
angiograficamente integre ne suggerisce un ruolo primario. Corrispondentemente, in modelli animali di
ipercolesterolemia l’inibizione farmacologica della NOS accelera l’aterosclerosi, mentre un’aumentata
disponibilità di NO diminuisce o addirittura reverte la formazione delle lesioni aterosclerotiche. Tuttavia sebbene
la somministrazione orale di L-arginina in animali ipercolesterolemici abbia generalmente sortito effetti benefici,
i risultati nell’uomo sono stati più contrastanti, probabilmente a causa del numero limitato di soggetti arruolati e
dei brevi periodi di osservazione cui gli stessi soggetti erano sottoposti.

Prostanoidi
Il termine “eicosanoidi” indica diverse famiglie di mediatori lipidici bioattivi, quali le prostaglandine (compresa la
prostaciclina), i trombossani, i leucotrieni e gli acidi idrossieicosatetraenoici. Queste sostanze derivano dal
metabolismo di acidi grassi poliinsaturi a venti atomi di carbonio, fra i quali il più comune e il più rappresentato
è l’acido arachidonico, un componente dei fosfolipidi della membrana plasmatica. La prima tappa nella biosintesi
degli eicosanoidi è la liberazione dell’acido arachidonico dalla membrana per azione della fosfolipasi A2 (Figura
4). Una volta liberato, l’acido arachidonico può essere convertito in prodotti ossigenati da distinti sistemi
enzimatici, fra i quali le “prostaglandine H sintasi-1 e -2, detti anche cicloossigenasi(COX)-1 e -2, i cui prodotti,
raggruppati sotto il termine di prostanoidi, sono tra i più importanti mediatori prodotti dalla parete vasale.
Mentre molti tessuti umani esprimono costitutivamente COX-1, tanto da far considerare questa una
“housekeeping molecule”, l’espressione di COX-2 è inducibile in risposta a stimolazione con fattori di crescita,
promotori tumorali, citochine, lipopolisaccaride batterico (LPS) e trombina. Entrambi gli isoenzimi COX
possiedono un’attività cicloossigenasica, responsabile della captazione di due molecole di ossigeno e della
ciclizzazione della catena idrocarburica dell’acido arachidonico, e un’attività perossidasica, che catalizza la
riduzione del gruppo idroperossido legato al carbonio 15 in gruppo idrossile, essenziale per l’attività biologica. Il
prodotto dell’attività cicloosigenasica, la PGH2, ha un’emivita molto breve, dell’ordine dei 5 minuti, e causa
vasocostrizione. Esso tuttavia costituisce solo un prodotto intermedio, e infatti subisce un’immediata
conversione enzimatica in una prostaglandina(PG) del tipo D2, E2, F2a, o in PGI2, oppure in TXA2, a seconda del
tipo di isomerasi/sintasi che opera la trasformazione (Figura 4). Poiché esiste una variazione tessutale
nell’espressione delle isomerasi, il profilo dei prostanoidi prodotti varia in maniera tessuto-specifica. I
prostanoidi realizzano i loro effetti cellulari previo legame a recettori appartenenti alla superfamiglia dei
recettori accoppiati alle proteine G. Nell’endotelio in condizioni basali (di non attivazione), l’azione costitutiva e
concertata della COX-1 e della PGI2 sintasi (PGIS) produce PGI2. Questa, attraverso l’attivazione del
corrispondente recettore IP presente sulle cellule muscolari lisce e sulle piastrine, causa vasodilatazione e
inibisce l’aggregazione piastrinica secondo un meccanismo che prevede l’attivazione della adenilato ciclasi e
l’aumento dei livelli intracellulari dell’adenosin monofosfato ciclico (cAMP). Tuttavia, in condizioni
proinfiammatorie (attivazione cellulare mediata da citochine e fattori di crescita), l’induzione di COX-2
determina, oltre all’accumulo di PGI2, un aumento significativo nella produzione di PGE2 (e in minor misura di
PGD2), anche per effetto della concomitante induzione della PGE sintasi microsomiale (mPGES). Inoltre, le
cellule endoteliali sono anche in grado di sintetizzare il TXA2, un prostanoide fino a pochi anni fa ritenuto di
esclusiva produzione piastrinica. Altri prodotti endoteliali dell’acido arachidonico sono rappresentati da una
nuova classe di biolipidi, noti come isoprostani. Gli isoprostani sono prodotti di perossidazione dell’acido
arachidonico e strutturalmente possono essere considerati isomeri delle prostaglandine convenzionali. Pur
essendo mediata dai radicali liberi, la produzione di isoprostani nell’endotelio è inibibile dall’indometacina. E’
stato perciò ipotizzato un modello secondo il quale COX-2 contribuisce alla produzione endoteliale di isoprostani
non in termini di catalisi enzimatica classica ma attraverso la generazione di specie radicaliche.
Il contributo relativo di COX-1 e di COX-2 alla fisiopatologia dell’aterosclerosi rimane ancora molto dibattuto
nonostante l’enorme interesse scientifico e la mole di lavoro prodotto. A differenza delle arterie normali che
esprimono prevalentemente COX-1, RNA messaggero sia per COX-1 che per COX-2 è stato dimostrato nelle

102
placche aterosclerotiche umane in corrispondenza dei macrofagi, delle cellule muscolari lisce e dell’endotelio. E’
stato ipotizzato che l’induzione di COX-2 in sede lesionale possa contribuire all’instabilizzazione della placca
favorendo la digestione del cappuccio fibroso, secondo un meccanismo di accoppiamento funzionale fra COX-2 e
la produzione, PGE2-mediata, di metalloproteinasi della matrice(MMP). Inoltre, fenomeni di neoangiogenesi
intraplacca sono stati riconosciuti essere criticamente implicati nella crescita e nella instabilizzazione delle
placche aterosclerotiche umane. Poiché diverse linee di evidenze sperimentali indicano un ruolo proangiogenico
dei prodotti enzimatici di COX-2, e poiché è stato osservato che COX-2, la MMP di tipo 9, e la “membrane type-
1 MMP” colocalizzano nelle cellule endoteliali dei vasa vasorum di aorte aterosclerotiche umane, si ipotizza che
la produzione di prostaglandine COX-2-mediata possa contribuire alla crescita e all’instabilizzazione della placca
aterosclerotica anche attraverso l’induzione e il mantenimento dei processi di neoangiogenesi.
L’ EDHF
Già nei primi anni ’80 diverse linee di evidenza cominciavano a indicare che la vasodilatazione endotelio-
dipendente non poteva essere spiegata esclusivamente con la produzione endoteliale di PGI2 ed NO. Infatti,
soprattutto nelle arterie di resistenza, l’inibizione farmacologica o il silenziamento genico delle NOS, con e senza
inibizione della produzione di PGI2, non riusciva ad inibire completamente il vasorilassamento endotelio-
dipendente indotto sia in risposta a stimoli chimici (acetilcolina e bradichinina) che meccanici (shear stress). Si
constatò in seguito che tale attività vasorilassante residua implicava l’iperpolarizzazione delle cellule muscolari
lisce (oltre che dello stesso endotelio), indipendentemente dall’aumento dei livelli intracellulari di nucleotidi
ciclici. Per queste ragioni si sospettò l’esistenza di quello che fu denominato “fattore iperpolarizzante di
derivazione endoteliale”(o endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF), e s’ipotizzo che l’EDHF avrebbe
potuto sortire i suoi effetti inducendo, direttamente o indirettamente, l’apertura dei canali del potassio sulle
cellule muscolari lisce oppure determinando l’iperpolarizzazione delle cellule endoteliali che sarebbe stata, a sua
volta, trasmessa alle cellule muscolari lisce da un’accoppiamento elettrico tra i due tipi cellulari. Rimangono
tutt’ora aperte molte questioni, prima fra tutte quella dell’identità chimica dell’EDHF. Si ritiene che
l’eterogeneità tessutale e di specie comporti l’esistenza di forme diverse di EDHF, tanto che fino ad ora sono
stati proposti almeno quattro candidati. Evidenze ben documentate propongono un ruolo per i prodotti dell’acido
arachidonico ottenuti attraverso la via dell’epossigenasi P450, ossia degli acidi epossieicosatetraenoici (EET),
che almeno in alcuni letti vascolari funzionano come EDHF. Ciò è basato sull’osservazione che, a seguito di
un’adeguata stimolazione recettoriale, gli EET sarebbero sintetizzati e liberati dall’endotelio e diffonderebbero
verso le cellule muscolari lisce nelle quali indurrebbero l’iperpolarizzazione in seguito all’apertura dei canali del
potassio ad alta conduttanza (BKCa). Una seconda candidatura è stata proposta per un altro prodotto dell’acido
arachidonico, ossia per il cannabinoide endogeno anandamide. L’anandamide infatti, attivando i recettori dei
cannabinoidi sia nelle cellule endoteliali che nelle cellule muscolari, induce iperpolarizzazione e
vasorilassamento. Una terza ipotesi riconosce gli ioni potassio (K+) come possibili EDHF. E’ stato ipotizzato,
infatti, che un’adeguata stimolazione dei recettori endoteliali possa attivare l’apertura dei canali del potassio a
bassa e media conduttanza (SKCa e IKCa) nelle cellule endoteliali, che porterebbe alla liberazione di K+ e quindi
all’aumento del K+ extracellulare. Questo, a sua volta, indurrebbe l’iperpolarizzazione e il rilassamento delle
cellule muscolari attivando i canali del K+ di tipo rettificante in entrata (KIR) e la Na+ -K+ -ATPasi. Una quarta
ipotesi, quella oggi più accreditata, riconosce nelle giunzioni comunicanti mio-endoteliali la struttura essenziale
alla base dell’attività vasodilatatoria endotelio-dipendente mediata dall’EDHF. Il numero di queste giunzioni
eterocellulari infatti aumenta con la diminuzione del diamentro dell’arteria, osservazione che coincide con la
prevalente attività dell’EDHF nei vasi di minori dimensioni. Si ritiene che questi meccanismi non siano
mutualmente esclusivi, ma anzi possano realizzarsi simultaneamente o sequenzialmente così da determinare un
effetto additivo o sinergico. Gli effetti biologici dell’EDHF sono ridotti nella malattia vascolare aterosclerotica
associata all’invecchiamento e dall’ipercolesterolemia. Perciò è stato suggerito che una diminuizione della
produzione di EDHF possa essere responsabile, almeno in parte, delle alterazioni della risposta vascolare
nell’aterosclerosi.

Endoteline
In netto contrasto con tutte le sostanze descritte fino ad ora, le endoteline (ET) sono dei potenti vasocostrittori.
Si tratta di polipeptidi strettamente affini alla safratossina (componente tossico di alcuni veleni di serpente) e
prodotti da diversi tessuti in tre forme: l‘ET-l, l’ET-2 e l’ET-3. Le cellule endoteliali producono solo l’ET-l, che è
stata isolata per la prima volta, nel 1988, proprio dal mezzo condizionato di cellule endoteliali di aorta porcina.
L’ET-1 deriva da un precursore a 203 residui amminoacidici, detto pre-pro-endotelina, che viene processato in
successione per essere definitivamente convertito, in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione
dell’endotelina (ECE), nella forma biologicamente attiva a 21 aminoacidi. In natura esistono diverse isoforme
dell’ECE, fra le quali la ECE-la, la ECE-lb e la ECE-2, ma le cellule endoteliali esprimono esclusivamente
l’isoenzima-1a. Il 75% della produzione endoteliale di ET-1 diffonde abluminalmente verso le cellule muscolari
lisce, mentre il restante 25% è liberato nel lume vasale, cosicché bassi livelli di ET-1 sono misurabili nel plasma
anche in soggetti sani. L’ET-1 realizza i suoi effetti biologici attraverso la stimolazione di specifici recettori
accoppiati alle proteine G, noti come recettori di tipo A (ETA) e di tipo B (ETB). Le cellule muscolari lisce
esprimono soprattutto il recettore ETA e solo scarsamente il recettore ETB. La stimolazione di entrambi i
recettori induce vasocostrizione attraverso due differenti meccanismi: aumento dell’influsso di calcio e
attivazione della fosfolipasi C e della fosfolipasi A2. Gli stessi recettori ETB sono espressi anche dalle cellule
endoteliali, nelle quali la loro stimolazione induce la produzione e la liberazione di NO e PGI2, allo scopo di
ripristinare il normale tono vascolare. Un’alterata produzione endoteliale di ET-1 caratterizza gli stati di
disfunzione endoteliale legati alla malattia aterosclerotica. In accordo con questo, molti dei fattori associati allo

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sviluppo delle lesioni aterosclerotiche, come le citochine infiammatorie e le LDL ossidate, inducono la
produzione endoteliale di ET-l. Inoltre l’aumento nella produzione e nell’espressione di ET-1 nelle placche
aterosclerotiche umane ne conferma un potenziale ruolo patogenetico. Si ipotizza inoltre che l’ET-1 possa
contribuire allo sviluppo dell’aterosclerosi non solo inducendo perturbazioni del flusso ematico, ma anche
stimolando la proliferazione delle cellule muscolari lisce, l’espressione endoteliale delle molecole di adesione e la
chemiotassi dei leucociti circolanti.

Il sistema renina-angiotensina nell’endotelio


Il sistema renina-angiotensina è un complesso apparato enzimatico-ormonale deputato alla regolazione a lungo
termine del bilancio idro-salino, della pressione sanguigna e del volume dei liquidi extra-cellulari. In condizioni
fisologiche, il sistema viene attivato quando si verifica ipovolemia o una caduta di pressione (ad esempio in
seguito ad un’emorragia). In queste condizioni, la diminuita perfusione dell’apparato iuxtaglomerulare dei reni
stimola le cellule iuxtaglomerulari a liberare un enzima, la renina (che può anche essere liberata dai vasi
sanguigni in seguito ad insulto meccanico o di altra natura), che converte un peptide inattivo di derivazione
epatica, l’angiotensinogeno, in angiotensina (Ang) I; questo peptide viene a sua volta convertito in Ang II
dall’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensin converting enzyme, ACE) espresso principalmente dai
capillari polmonari e in generale dall’endotelio vascolare. L’Ang II agisce da vasocostrittore, aumentando la
pressione sanguigna e stimolando la secrezione di aldosterone, che a sua volta promuove la ritenzione di sodio.
Nei vasi sanguigni, l’ACE è localizzato sulla superficie luminale delle cellule endoteliali dove, oltre a convertire
l’Ang I in Ang II, degrada e inattiva la bradichinina, aumentando così, con la sua attività, l’effetto
vasocostrittorio. Gli effetti biologici dell’Ang II sono generalmente mediati da una classe di recettori che
comprende: AT1A, AT1B e AT2. Nelle cellule muscolari lisce, gli effetti di contrazione e di stimolazione della
proliferazione cellulare sono mediati esclusivamente da AT1. Moltissime linee di evidenza suggeriscono un
profondo coinvolgimento del sistema renina-angiotensina nello sviluppo della malattia cardiovascolare.
L’accumulo dei lipidi all’interno della parete vascolare aumenta l’espressione di tutti i componenti del sistema
renina-angiotensina, con il risultato di un aumento netto nella produzione di Ang II e quindi dei suoi effetti
vasocostrittori e pro-mitogeni. Inoltre l’Ang II può modulare, in via diretta, lo sviluppo delle lesioni
aterosclerotiche attraverso un effetto pro-infiammatorio sulle cellule endoteliali. Ciò è stato ampiamente
dimostrato in vitro dall’induzione, Ang II-mediata, di una serie di molecole di adesione, quali la vascular cell
adhesion molecule(VCAM)-1 e la intercellular adhesion molecule(ICAM)-1, caratteristicamente implicate nelle
fasi precoci di reclutamento leucocitario che accompagna la formazione della lesione aterosclerotica. Inoltre è
stato accertato che questi effetti pro-infiammatori sono mediati dall’attivazione dei recettori endoteliali di tipo
AT1, dal momento che il loro blocco farmacologico previene ogni effetto pro-infiammatorio dell’AngII.
RUOLO DELL’ENDOTELIO NEL CONTROLLO DELL’EMOSTASI
L’endotelio gioca un ruolo chiave nel controllo dell’emostasi, influenzando la funzionalità piastrinica, la
coagulazione e la fibrinolisi. In condizioni normali l’endotelio possiede proprietà anti-piastriniche, anti-coagulanti
e pro-fibrinolitiche; l’instaurazione di uno stato disfunzionale è caratterizzato dallo spostamento della bilancia
emostatica da uno stato anti-trombotico verso un franco stato pro-trombotico (Figura 1, Figura 6).

Controllo della funzionalità piastrinica


In condizioni normali le piastrine circolanti non interagiscono con l’endotelio vascolare sia a causa della
liberazione costitutiva di NO e PGI2 da parte dell’endotelio, sia per l’espressione endoteliale, anch’essa
costitutiva, dell’enzima anti-piastrinico noto come ecto-ADPasi/CD39. L’NO, oltre ad esplicare un potente effetto
vasodilatatorio, inibisce l’adesione, l’attivazione e l’aggregazione piastrinica attraverso diversi meccanismi. Esso
induce l’aumento dei livelli intrapiastrinici di cGMP, inibisce l’espressione della P-selettina, previene l’aumento
intrapiastrinico di calcio, e promuove la disaggregazione piastrinica inibendo l’attività della fosfatidil-inositolo 3-
chinasi. Anche la PGI2, oltre a regolare il tono vascolare, inibisce fortemente l’aggregazione piastrinica,
attraverso l’attivazione dei recettori IP presenti sulle piastrine e il successivo aumento dei livelli di cAMP.
Altra attività anti-piastrinica messa in atto dall’endotelio normale è quella che fa capo all’espressione della ecto-
nucleasi di membrana conosciuta come ecto-ADPasi/CD39. L’ADP, interagendo con il recettore piastrinico P2Y12,
funziona da potente attivatore delle piastrine. La ecto-ADPasi endoteliale, essendo una ATP-difosfoidrolasi,
metabolizza efficientemente l’ADP in AMP, contribuendo in tal modo al mantenimento delle piastrine in una
condizione basale di non attivazione.

Proprietà anticoagulanti dell’endotelio


La coagulazione del sangue è il risultato di una serie di processi che possono realizzarsi all’interno o all’esterno
di un vaso sanguigno, e che portano alla formazione di un coagulo o un di trombo. Pur essendo il processo di
coagulazione unico, è possibile distinguere una forma fisiologica, detta emostasi, che avviene all’esterno di un
vaso e conduce alla riparazione di una ferita, e una forma patologica, detta trombosi, consistente nella
formazione di una massa solida nelle cavità cardiache o vascolari, e che può portare a conseguenze cliniche
anche gravi. In entrambe le situazioni, la stabilizzazione dell’aggregato piastrinico primario è subordinata alla
formazione e alla deposizione di un reticolo polimerico di fibrina. La fibrina deriva dalla scissione del fibrinogeno
ad opera della trombina, una serin-proteasi che oltre all’attivazione del fibrinogeno contribuisce all’attivazione di
diversi altri enzimi e cofattori della cascata coagulativa (Figura 5). Non è sorprendente quindi che diverse “vie
di contro-regolazione” si siano evolute per contrastare fisiologicamente la generazione eccessiva di trombina. In
questo senso l’endotelio gioca un ruolo di primo piano, orchestrando almeno tre meccanismi anti-coagulanti: a)
il sistema eparina-antitrombina; b) il sistema di inibizione della via del fattore tessutale; c) il sistema
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anticoagulante della trombomodulina-proteina C. La matrice extracellulare a contatto con l’endotelio è
particolarmente ricca di eparansolfati e glicosamminoglicani di derivazione endoteliale, molecole che
promuovono l’attivita dell’anti-tromina(AT). Questo complesso inattiva la trombina, il fattore VIIa legato al
fattore tessutale (TF), il fattore X e Xa (Figura 5). L’espressione degli eparansolfati e dei glicosaminoglicani da
parte dell’endotelio è ridotta in condizioni pro-infiammatorie. L’endotelio previene la formazione di trombina
anche attraverso la produzione dell’inibitore della via del TF (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), il quale lega
e inattiva il fattore Xa in un complesso quaternario costituito da TF/VIIa/Xa/TFPI (Figura 5). Sia la produzione
di TFPI che di AT sono alterate negli stati protrombotici che accompagnano le complicanze cliniche su base
aterosclerotica. La trombomodulina è una proteina di 74 kDa sintetizzata dalle cellule endoteliali, ed espressa
sulla superficie luminale delle stesse a livello dei capillari, delle arterie, delle vene, e dei vasi linfatici. E’ stato
stimato che le cellule endoteliali della vena del cordone ombelicale possono esprimere fino a 50,000 molecole di
trombomodulina per cellula. Quando la trombina viene legata dalla trombomodulina (Figura 5), essa perde le
sue proprietà procoagulanti e il complesso diviene un potente attivatore della proteina C, proteina a funzione
anticoagulante prodotta e liberata dal fegato fino al raggiungimento di una concentrazione plasmatica di 4
µg/mL. Il tasso di attivazione della proteina C è più alto quando essa si lega, in maniera reversibile (KD ˜ 30
nM), al rispettivo recettore espresso dalle endoteliali noto come “recettore endoteliale della proteina C” (EPCR).
Una volta attivata, la proteina C (ora “activated protein C”, APC), mantiene la sua affinità di legame per ECPR,
ma questo complesso non sembra più possedere attività anticoagulante. L’APC infatti, quando si dissocia da
ECPR, forma un complesso con la proteina S, una molecola sintetizzata nel fegato e nelle cellule endoteliali,
catalizzando l’inattivazione dei fattori Va e VIIIa (Figura 5). Il TNFa riduce l’espressione della trombomodulina
inibendo la trascrizione del suo RNA messaggero e favorendo la degradazione della proteina matura nei
lisosomi. Il riscontro di una ridotta espressione in pazienti con angina instabile ha fatto ipotizzare un ruolo per
la proteina S nello sviluppo della malattia vascolare.
Proprietà procoagulanti dell’endotelio
Il passaggio chiave nella trasformazione dell’endotelio da una superficie anti-coagulante ad una pro-coagulante
consiste nell’espressione del TF. Il TF è una glicoproteina di 263 residui aminoacidici strutturati in un dominio
extracellulare di 219 residui, in una singola sequenza trans-membrana e in un corto dominio
intracitoplasmatico. Poiché il TF catalizza l’attivazione della via estrinseca della coagulazione (Figura 5), in
condizioni normali esso non è espresso. Esso invece risulta sovraespresso in corrispondenza di molte lesioni
aterosclerotiche, e ciò giustificherebbe l’elevata trombogenicità di alcune placche. Corrispondentemente,
l’espressione del TF è inducibile in vitro in risposta a diversi fattori pro-aterogeni, fra i quali le LDL ossidate, lo
shear stress, le IL1a e ß, il TNFa, oltre che dall’attivazione del recettore del CD40 da parte di linfociti T e di
piastrine esprimenti il corrispondente ligando (CD40 ligando). Le cellule endoteliali possono anche liberare il TF
nel plasma, e questo avviene attraverso l’immissione del TF all’interno di strutture microparticellari. Infine le
cellule endoteliali contribuiscono agli eventi coagulativi esprimendo sulla propria superficie i recettori per la
fibrina e per i suoi prodotti di degradazione.

Controllo della fibrinolisi


La fibrinolisi è il processo mediante il quale il reticolo di fibrina viene dissolto dalla plasmina così da evitare la
persistenza del coagulo e/o la formazione di trombi. La fibrinolisi ha inizio con la trasformazione del
plasminogeno in plasmina per azione degli attivatori del plasminogeno come il tissue-type plasminogen
activator (tPA) o l’urokinase-type plasminogen activator (uPA). Sebbene inizialmente si ritenesse che la
produzione e la secrezione di tPA fosse propria di tutte le cellule endoteliali, studi più recenti condotti in vivo
hanno dimostrato la produzione di tPA solo in alcune sotto-popolazioni di cellule endoteliali microvascolari.
Analogamente, l’uPA non viene prodotto in condizioni basali, ma solo dopo stimolazione con plasmina.
L’endotelio è anche in grado di produrre gli inibitori dell’attivatore del plasminogeno (plasminogen activator
inhibitor, PAI). Sebbene il fegato rappresenti la maggiore sorgente di PAI, l’esposizione a diversi stimoli pro-
infiammatori stimola le cellule endoteliali a produrre abbondanti quantità di PAI indipendentemente dal distretto
tissutale di appartenenza. Infine il legame della trombina alla trombomodulina determina l’attivazione di una
proteasi conosciuta come “inibitore della fibrinolisi attivabile dalla trombina” (thrombin-activatable fibrinolysis
inhibitor, TAFI). Il TAFI è una carbossipeptidasi in grado di scindere i residui carbossiterminali della fibrina. Ciò
risulta in una perdita dei siti di legame per il t-PA, con conseguente rallentamento del processo fibrinolitico.
DANNO ENDOTELIALE E LESIONE ATEROSCLEROTICA
Le lesioni aterosclerotiche hanno origine in punti critici della circolazione sanguigna, principalmente nei punti di
diramazione di collaterali, nelle biforcazioni e sul lato convesso di arterie curve, dove gli shear stress, cioè le
forze frizionali messe in gioco dallo scorrimento del sangue contro una parete vascolare ferma, sono bassi od
oscillanti. Tali condizioni circolatorie probabilmente favoriscono sia il trasporto passivo di componenti del
sangue arterioso nella parete vascolare che l’espressione di componenti della matrice (proteoglicani ricchi in
condroitina), altamente ritensivi verso le LDL, che così vengono intrappolate nel sotto-endotelio. Le lesioni
aterosclerotiche avanzate, come abitualmente osservate nell’adulto, prendono aspetti assai diversi e variegati,
riflettendo stadi diversi dell’evoluzione delle placche e probabilmente storie naturali diverse tra placche diverse.
A fronte di questa notevole varietà di aspetti “tardivi”, il primo stadio di sviluppo della placca aterosclerotica è
ritenuto essere una lesione precoce denominata “stria lipidica”. Questo tipo di lesione è il primo a comparire nei
modelli di aterosclerosi da ipercolesterolemia in diverse specie animali, compreso quello della scimmia con
ipercolesterolemia moderata, il modello animale sicuramente più vicino alla patologia aterosclerotica umana, ed
è stato riscontrato nelle coronarie del 50% di adolescenti tra i 10 e i 14 anni, venuti all’osservazione autoptica.
La stria lipidica è un’area di ispessimento intimale focale, determinato dall’accumulo di macrofagi carichi di lipidi
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(cellule schiumose), circondato da una matrice extracellulare e da un numero variabile di linfociti. Molti
considerano questa lesione reversibile, ma il consenso attuale è che la stria lipidica, benché potenzialmente
reversibile, proceda invariabilmente verso lesioni più avanzate. Placche aterosclerotiche si sviluppano negli
stessi siti dell’albero vascolare dove si localizzano inizialmente le strie lipidiche. Per questi motivi, l’origine
dell’aterosclerosi può essere ragionevolmente ricondotta alla patogenesi della stria lipidica. Oggi è
generalmente accettato che l’inizio dell’aterosclerosi non richieda un “danno” endoteliale, nella forma di
desquamazione focale con denudamento intimale, ma piuttosto l’intero processo sembra avere origine da un
insieme meno evidente di alterazioni che non richiedono la perdita fisica dello strato endoteliale. Come abbiamo
visto nei paragrafi precedenti, in condizioni normali l’endotelio vascolare contribuisce all’omeostasi della parete
modificando adattativamente il proprio stato funzionale. Alterazioni delle funzioni endoteliali indotte da stimoli
qualitativamente o quantitativamente abnormi possono modificare l’interazione tra componenti cellulari e
macromolecolari che agiscono all’interfaccia sangue-parete vascolare. In generale, l’adesione di leucociti
all’endotelio viene riscontrata in un gran numero di disturbi infiammatori ed immunologici. Famiglie diverse di
proteine, ognuna con una distinta funzione, forniscono “segnali di traffico” per i leucociti. Queste famiglie
comprendono: a) le “selettine”, che riconoscono come ligandi i carboidrati sialilati o fucosilati; b) i
chemoattrattanti, alcuni dei quali, “classici”, come gli N-formil-peptidi, componenti del complemento, il
leucotriene B4 e il platelet-activating factor- PAF-, agiscono ad ampio spettro, su neutrofili, eosinofìli, basofìli e
monociti, altri, di più recente caratterizzazione, come la monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) e l’IL-8
mostrano un’elevata selettività per monociti e linfociti T; c) la superfamiglia delle immunoglobuline endoteliali
quali ICAM-l, -2, e -3, e VCAM-1, che riconoscono come ligandi “integrine” sulla superficie leucocitaria.
Mentre le selettine mediano il legame iniziale dei leucociti all’endotelio, rallentandone la corsa e provocando il
loro “rotolamento” sulla superficie endoteliale, il legame più tenace dei leucociti all’endotelio richiede
l’interazione dei ligandi integrinici sulla superficie leucocitaria con immunoglobuline endoteliali quali VCAM-1 e
ICAM-1. ICAM-1, il cui ligando coniugato integrinico leucocitario è la molecola CD11/CD18, è costitutivamente
espressa a bassi livelli sulla superficie delle cellule endoteliali non stimolate, ma in seguito alla stimolazione con
citochine infiammatorie quali l’IL-1, il TNFa e l’interferone(IFN)-( la sua espressione aumenta notevolmente. Il
suo picco di espressione viene raggiunto dopo sei ore dalla stimolazione e rimane costante per almeno 72 h.
L’espressione di ICAM-1 è regolata soprattutto a livello trascrizionale. Diverse sequenze induttrici sono state
riconosciute nel promotore di ICAM-1, fra le quali siti di legame per nuclear factor(NF)- B, Spl, l’activator
protein(AP)-1, elementi responsivi all’acido retinoico e C/EBP. VCAM-1 sembra giocare un ruolo chiave nel
reclutamento leucocitario dell’aterosclerosi, in quanto media specificatamente l’adesione dei monociti, dei
linfociti e dei basofili all’endotelio attivato, ma non l’adesione dei neutrofili. Noti induttori di VCAM-1
comprendono citochine come il TNFa, e l’IL-1, le LDL modificate e i prodotti di glicazione avanzata del diabete
(advanced glycation endproducts, AGE). In maniera simile a quella di ICAM-1, la regolazione trascrizionale di
VCAM-1 richiede l’attivazione di NF- B e AP-1. La recente osservazione di un ridotto numero di lesioni
aterosclerotiche in topi geneticamente predisposti allo sviluppo dell’aterosclerosi, ma esprimenti un forma
ipofunzionale di VCAM-1, ha fornito una forte evidenza a sostegno del ruolo causale di VCAM-1 nell’aterogenesi
precoce. La fase finale di emigrazione dei leucociti attraverso l’endotelio implica invece un ruolo più attivo per la
PECAM-1. Questa molecola è normalmente localizzata in corrispondenza delle giunzioni intercellulari, dove
interazioni omodimeriche legano due cellule endoteliali adiacenti (Figura 2, Figura 6). Poiché PECAM-1 è
anche espressa sulla superficie dei leucociti, la rottura del dimero endoteliale PECAM-1/PECAM-1 a favore della
formazione di un nuovo dimero fra leucocita emigrante e la cellula endoteliale costituisce l’evento alla base della
diapedesi dei leucociti, Tuttavia il ruolo patogenetico di PECAM-1 nell’aterogenesi è ancora incerto poiché non si
osservano modificazioni significative della sua espressione in corrispondenza delle placche aterosclerotiche
umane o in topi geneticamente predisposti allo sviluppo dell’aterosclerosi.

Ruolo del fattore di trascrizione NF- B nella disfunzione endoteliale


L'espressione genica delle molecole di adesione endotelio-leucociti come VCAM-1, ICAM-1 e di alcuni
chemoattrattanti endoteliali solubili quali MCP-1 e IL-8, è aumentata di parecchie volte in risposta ai diversi
mediatori molecolari del rischio cardiovascolare, come le LDL modificate, gli AGE o le citochine infiammatorie
IL-1 e il TNFa. Le cellule endoteliali a riposo, non attivate, esprimono quantità trascurabili o assai basse di tali
molecole, con l’eccezione di ICAM-1. Poiché la maggior parte delle molecole di adesione non viene espressa in
condizioni basali, l’attivazione richiede evidentemente l’inizio di una trascrizione del corrispondente gene.
Inoltre l’espressione delle diverse molecole di adesione procede simultaneamente all’espressione dei fattori
endoteliali solubili. Dunque è necessario che avvenga un’attivazione concertata di tali geni, e ciò è reso possibile
dall’attivazione di uno o di pochi fattori di trascrizione, tra cui NF- B. Quest’ultimo, in particolare, ha ricevuto
un’attenzione crescente negli ultimi anni come denominatore comune dell’attivazione endoteliale, legato
causalmente all’espressione delle molecole di adesione. Sequenze nucleotidiche capaci di legare specificamente
fattori NF- B-simili sono stati identificati in molti geni, tra cui quelli delle molecole di adesione inducibili e delle
citochine solubili. Il sistema NF- B comprende una famiglia di fattori di trascrizione originariamente identificati
nelle cellule B e poi scoperti essere ubiquitariamente espressi oltre che filogeneticamente conservati, essendo
stati riconosciuti anche in Drosophila. I membri di questa famiglia comprendono: p65 (RelA), RelB, c-Rel, NF-
B1 (p50), e NF- B2 (p52), come pure le loro subunità inibitorie I Ba, I Bß, e I B(. Le subunità di NF- B
formano complessi sia omo- che etero-dimerici, il più comune dei quali è l’eterodimenro p65/p50 che si lega
alla sequenza consensus decamerica GGGRNNTYCC (R=G o A, Y=C o T, N un qualsiasi nucleotide), così
inducendo l’espressione dei geni bersaglio. Normalmente tale dimero è sequestrato nel citoplasma in forma
inattiva attraverso l’interazione con la subunità inibitrice. Sotto l’influenza di diversi stimoli fisiopatologici, tra i
quali TNFa, IL-1, lipopolisaccardide batterico (LPS), AGE, alta concentrazione di glucosio, shear stress, LDL

106
ossidate e ischemia/riperfusione, si assiste alla degradazione proteolitica di I B e alla conseguente migrazione
di NF- B nel nucleo, dove NF- B attiva una varietà di geni implicati nell’attivazione endoteliale. Una peculiarità
di NF- B è rappresentata dalla natura rapida e transitoria della sua attivazione che lo rende ben adatto a
regolare l’espressione di quei geni che necessitano di essere espressi “su domanda” e per un periodo di tempo
limitato. Indipendentemente dallo stimolo, l’attivazione di NF- B può essere inibita dal trattamento con
antiossidanti o chelanti dei metalli. Per questo motivo è stato suggerito che l’attivazione di NF- B possa essere
stimolata da modificazioni nel bilancio redox cellulare.
Il sistema NF- B è quindi una potenziale via comune per coordinare l’espressione di un gran numero di geni
implicati nell’attivazione e nella disfunzione endoteliale come VCAM-1, E-selettina, IL-1, IL-6, IL-8, TF, PAI-1,
COX-2, e iNOS. Questo concetto è supportato dal fatto che l’attivazione di NF- B risulta ben evidente nelle
lesioni aterosclerotiche umane ed animali.
CONCLUSIONI
E’ stato ormai definitivamente accettato che l’endotelio non costituisce una semplice barriera di separazione
statica tra sangue e tessuti, ma svolge un ruolo attivo nel mantenimento dell’omeostasi vascolare. Attraverso la
secrezione di una serie di molecole specifiche, le cellule endoteliali assicurano l’appropriata regolazione del
flusso ematico, prevengono l’attivazione delle piastrine e gli eventi indiscriminati di coagulazione. In condizioni
normali, ad esempio, le cellule endoteliali rispondono a stimoli diversi modificando dinamicamente le proprie
proprietà funzionali a sostegno della crescita dei vasi o della loro riparazione, o per guidare la risoluzione di un
processo. Queste alterazione transitorie del fenotipo endoteliale terminano di solito con la ristabilizzazione
dell’omeostasi vascolare. Tuttavia in certe condizioni patologiche, come nell’aterosclerosi, in cui il
comportamento delle cellule endoteliali è cronicamente perturbato, le alterazioni della fisiologia endoteliale
assumono una connotazione patologica e dànno l’avvio allo sviluppo della malattia. Negli ultimi vent’anni
l’esplorazione della biologia endoteliale ha caratterizzato dal punto di vista cellulare e molecolare le funzioni
dell’endotelio, compresi i meccanismi alla base delle sue modificazioni funzionali acute e croniche. Tutti gli sforzi
fatti per comprendere le caratteristiche fisiologiche dell’endotelio, i meccanismi che sottendono i cambiamenti a
lungo termine e la possibilità di correggerli certamente costituiscono la migliore via, e forse l’unica, per la
scoperta di nuove strategie terapeutiche per il trattamento di condizioni patologiche in cui la disfunzione
endoteliale gioca un ruolo patogenetico di primo piano.

Sezione XIV. Cuore Polmonare ed Embolia Polmonare


Capitolo 49
IL CUORE POLMONARE CRONICO
Cesare Fiorentini, Piergiuseppe Agostoni, Elisabetta Doria
DEFINIZIONE
Si definisce “cuore polmonare” la dilatazione e/o l’ipertrofia del ventricolo destro per aumento del postcarico
dovuto a malattie dei polmoni, della parete toracica, dei vasi polmonari o dei centri del controllo della
ventilazione. Sono escluse dalla definizione di cuore polmonare le patologie del cuore destro dovute a
cardiopatie congenite o a malattie del cuore sinistro.
FISIOLOGIA DEL CIRCOLO POLMONARE
La circolazione polmonare è interposta tra il ritorno venoso sistemico e l’atrio sinistro; oltre a rivestire un ruolo
chiave negli scambi dei gas, il circolo polmonare concorre alla regolazione biochimica, termica ed umorale del
sangue. In condizioni normali, la forza che guida il sangue attraverso il polmone dipende in ugual misura dal
ventricolo destro e dalla respirazione. La funzione di pompa del ventricolo destro, tuttavia, diviene rilevante
solo in condizioni patologiche. In alcune procedure cardiochirurgiche (ad esempio l’intervento di Fontan), infatti,
si esegue un by-pass del ventricolo destro, mettendo in comunicazione diretta l’atrio destro con l’arteria
polmonare, senza che il ritorno venoso al cuore sinistro venga compromesso; ciò dimostra come la circolazione
polmonare possa avvenire normalmente anche senza il contributo del ventricolo destro.
La caratteristica principale del circolo polmonare è che le pressioni sono basse. Per generare ed aumentare il
flusso del sangue occorre superare la pressione di apertura dei vasi, reclutare progressivamente nuovi vasi e
dilatare quelli già aperti. La relazione tra la pressione guida (differenza tra pressione arteriosa polmonare media
e pressione atriale sinistra) e il flusso, perciò, è curvilinea e non origina dallo zero degli assi cartesiani (Figura
1).
La resistenza vascolare è la relazione tra pressione e flusso. Nel circolo polmonare si misura la resistenza
vascolare arteriolare, con la formula seguente:

e la resistenza vascolare totale, la cui formula è:

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In entrambi i casi si assume una relazione pressione/flusso lineare, assunto del tutto erroneo. Per esempio,
nella Figura 1 (pannello A) i punti 1 e 2 sono sulla stessa curva pressione/flusso (curva isoresistenza) ma su
differenti resistenze calcolate, mentre i punti 1 e 2 del pannello B hanno la stessa resistenza calcolata ma sono
su curve pressione/flusso diverse.
Per calcolare veramente la resistenza vascolare polmonare, perciò, occorre costruire la relazione misurando
almeno 3 punti identificati da pressione e flusso. Questo può essere fatto modificando la portata cardiaca con
variazioni della postura o con l’esercizio fisico.
La pressione polmonare a catetere incuneato o “wedge” si misura occludendo con la punta del catetere un ramo
periferico dell’ arteria polmonare. Quella che si registra è la pressione del punto più lontano dal catetere in cui
vi è ripresa di flusso (Figura 2). L’occlusione in A legge la pressione in B mentre l’occlusione in C legge la
pressione in D. In clinica, però, non siamo in grado di percepire la differenza tra la pressione ottenuta
occludendo A o C.
La distribuzione del flusso di sangue nel polmone è funzione del rapporto tra pressione arteriosa polmonare,
pressione venosa polmonare e pressione alveolare. Le camere del cuore destro sono cavità ad alta compliance,
che possono accettare grandi volumi di sangue con piccole variazioni di pressione. Il sistema va “in crisi” in
presenza di ipertensione polmonare, che si definisce presente se la pressione polmonare media è, a riposo e a
livello del mare, > 20 mm Hg.
FISIOPATOLOGIA DEL CUORE POLMONARE CRONICO
Il ventricolo destro assume un ruolo molto importante in presenza di malattie del polmone o del circolo
polmonare. In un cuore normale, la portata cardiaca comincia a ridursi quando la pressione polmonare sistolica
è 30-40 mm Hg. Il ventricolo destro non è in grado di tollerare pressioni di 60-80 mm Hg, ma se il sovraccarico
di pressione si instaura gradualmente, il ventricolo si ipertrofizza e si dilata, riuscendo a mantenenere pressioni
molto più alte, in alcuni casi addirittura superiori a quelle del ventricolo sinistro.
Ci può essere ipertensione polmonare in caso di: a) malattie cardiache congenite, b) malattie a carico del cuore
sinistro (atrio, valvola mitrale, ventricolo, valvola aortica), c) malattie respiratorie, e d) malattie che
interessano il circolo polmonare. Per definizione solo le condizioni c e d possono essere causa di cuore-
polmonare.

Vasocostrizione ipossica
In presenza di ipossia alveolare, i vasi che portano sangue agli alveoli interessati dalla ipossia si costringono. Se
localizzato, questo è un meccanismo di difesa utile perché riduce la perfusione di alveoli poco efficienti,
favorendo la perfusione di alveoli normossici. Se il fenomeno è generalizzato, o comunque interessa una grossa
parte del polmone, si sviluppa ipertensione polmonare ipossica. Questa permette di reclutare nuovi vasi
polmonari ma, se la portata si mantiene, fa aumentare il lavoro del ventricolo destro. L’ipossia alveolare può
essere acuta (apnee del sonno), subacuta (ARDS, edema polmonare da alta quota) o cronica (patologia
polmonare, della parete toracica o del controllo della ventilazione). In presenza di ipossia cronica, le arterie
polmonari sviluppano uno strato muscolare che aumenta progressivamente, in rapporto alla durata ed all’entità
dell’ipossia alveolare. Esistono fattori che aumentano la risposta ipertensiva all’ipossia alveolare, quali
l’aumento della PaCO2, l’aumento dell’ematocrito che incrementa la viscosità del sangue, l’aumento o la
riduzione importante del volume polmonare ed, infine, la riduzione anatomica o funzionale del letto vascolare
polmonare. Bisogna ricordare che la resistenza vascolare polmonare dipende dal volume polmonare: per i vasi
alveolari aumenta con l’aumento del volume polmonare, mentre per i vasi extra-alveolari si riduce con
l’aumento del volume polmonare. La somma dà la effettiva resistenza vascolare alla capacità funzionale residua
(Figura 3).
Episodi di ipossia alveolare, come quelli associati alle apnee notturne, possono causare o concorrere a causare
cuore polmonare. Un esempio classico di questo è il cuore polmonare della sindrome di Pickwick (obesità,
sonnolenza, policitemia) o quello dei “russatori” per alcool, bronchite cronica, obesità.
L’ipossia alveolare cronica si sviluppa in corso di ipoventilazione alveolare e si associa ad ipercapnia. Le cause
includono enfisema, fibrosi polmonare, patologia polmonare restrittiva e bronchite cronica.

Restringimento meccanico dei vasi


Le modificazioni dei volumi polmonari hanno un ruolo importante nella genesi dell’ ipertensione polmonare. In
presenza di malattia polmonare ostruttiva, il volume del polmone aumenta. Inoltre si può sviluppare il
fenomeno del “air-trapping” per l’insufficiente flusso espiratorio. Se la ventilazione aumenta, questo fenomeno
diviene sempre più rilevante con zone di polmone che per l’insufficiente espirazione sono ad alta pressione e
comprimono i vasi. In questo caso, per mantenere il flusso deve esserci un ulteriore aumento della pressione
vascolare. Anche la riduzione del volume polmonare si associa ad aumento della resistenza vascolare
polmonare (Figura 3).

Sovraccarico pressorio attorno al cuore destro


Il cuore è circondato in gran parte dal polmone. Nel cuore polmonare la rigidità del polmone è
significativamente aumentata, e ciò aumenta il lavoro esterno, quello soprattutto del ventricolo destro, le cui
pareti sono sottili e meno potenti di quelle del ventricolo sinistro. Il movimento del cuore in sistole e diastole è
a maggiore costo energetico in presenza di polmone rigido.

Aumento della portata cardiaca


L’ ipossia alveolare riduce il contenuto arterioso di ossigeno. Questa riduzione è compensata da un aumento
108
dell’emoglobina e dall’aumento della portata cardiaca. Quest’ultima è un ulteriore elemento di sovraccarico per
il cuore destro.
QUADRO CLINICO
Non ci sono sintomi specifici di dilatazione e/o ipertrofia del ventricolo destro, ma il quadro clinico è dominato
dalla malattia che causa il sovraccarico ventricolare. In presenza di scompenso del cuore destro si ha un
aumento della pressione venosa sistemica, da cui dipendono edemi declivi, turgore giugulare, epatomegalia ed
ascite.
Le sindromi che possono essere alla base del cuore polmonare cronico sono: a) malattia polmonare ostruttiva,
b) malattia polmonare restrittiva, c) malattia polmonare mista (ostruttiva e restrittiva) e d) malattie vascolari
polmonari.

Malattia polmonare ostruttiva


Il quadro clinico è quello del fumatore, con frequenti episodi di bronchite soprattutto nei mesi invernali. Il
paziente riferisce a volte sintomi correlati all’incremento della CO2, quali confusione mentale e disorientamento.
I segni più frequenti sono quelli legati all’aumento della pressione venosa (turgore giugulare, epatomegalia,
edemi declivi) e quelli dipendenti dall’ipossia, come la cianosi labiale e delle estremità; è quasi sempre presente
tachicardia sinusale e non di rado fibrillazione atriale.
La radiografia del torace dimostra un cuore ingrandito, salienza del secondo arco di sinistra per dilatazione
dell’arteria polmonare ed aspetto ad albero potato della vascolatura polmonare in periferia.
I test di funzione respiratoria dimostrano riduzione di FEV1, FEV1/FVC e capacità vitale, ed aumento consistente
del volume residuo. La diffusione alveolo-capillare è ridotta.
L’emogasanalisi dimostra ipossiemia e ipercapnia. La somministrazione incongrua di ossigeno può peggiorare il
quadro emogasanalitico.
L’ECG (ECG 03) mostra ingrandimento dell’atrio destro e ipertrofia ventricolare destra (vedi Capitolo 3).
L’ecocardiogramma rivela l’ipertrofia e la dilatazione del ventricolo destro, ed anche l’ipertensione polmonare,
valutata con metodica Doppler (Figura 4). La terapia è la sospensione del fumo, la riduzione del rischio di
recidiva delle infezioni delle vie aeree e dei polmoni, la riabilitazione respiratoria, l’uso di broncodilatatori e
mucolitici, l’impiego congruo di ossigeno .
La terapia farmacologia dell’ipertensione polmonare secondaria non ha successo.

Malattia polmonare restrittiva


Le malattie restrittive che portano al cuore polmonare cronico hanno prognosi infausta. Si possono riconoscere
due gruppi di malattie restrittive: il primo comprende le alveoliti fribrotizzanti, le pneumoconiosi, le malattie
della gabbia toracica e del suo apparato neuro-muscolare. Tutte queste malattie portano ad insufficienza
ventilatoria con iperventilazione.
Il secondo gruppo di malattie restrittive che portano a cuore polmonare è caratterizzato fin dall’ inizio da
ipoventilazione. La terapia delle fasi più avanzate è solo il supporto ventilatorio.

Malattia polmonare mista (ostruttiva e restrittiva)


I due quadri possono essere presenti: l’ aspetto clinico più tipico è quello del fumatore obeso.

Malattie vascolari polmonari


L’ostruzione o la distruzione del letto vascolare polmonare può causare ipertensione polmonare che, a sua
volta, porta a cuore polmonare. In questo caso la pressione polmonare può essere molto elevata, più che nelle
forme ipossiche.
L’ipertensione polmonare può essere post-embolica, di solito successiva a molti episodi embolici più o meno
sintomatici e spesso clinicamente non riconosciuti, oppure causata da vasculopatia per ipertensione polmonare
primitiva (vedi Capitolo 51) o associata a varie vasculiti.
L’incidenza dell’ipertensione polmonare post-embolica è minore di quanto ci si potrebbe aspettare dal numero di
embolie ritrovate all’autopsia: ciò dipende verosimilmente dall’estensione del letto vascolare polmonare e dai
potenti meccanismi trombolitici dell’endotelio polmonare.

Capitolo 50
L'EMBOLIA POLMONARE
Giuseppe Mercuro, Francesco Peliccia
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
L’embolia polmonare (EP) è l’occlusione acuta del tronco o di un ramo dell’arteria polmonare, che determina un
ostacolo allo svuotamento del ventricolo destro e un’interruzione del flusso ematico nel distretto polmonare a
valle dell’occlusione. Il grado di compromissione emodinamica e respiratoria dipende dalla dimensione
dell’embolo, che può interessare la biforcazione dell’arteria polmonare (embolo a sella) o un suo ramo (Figura
1).
L’incidenza dell’EP è dello 0.5-1‰, con un rapido incremento dopo i 60 anni di età. La mortalità per EP è >15%
nei primi 3 mesi dalla diagnosi.
EZIOLOGIA

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All’origine di un’EP sta, nella quasi totalità dei casi, la mobilizzazione di un trombo venoso dalla sua sede di
formazione periferica, usualmente le vene degli arti inferiori: il trombo percorre il circolo venoso refluo, l’atrio
ed il ventricolo destro ed embolizza la circolazione arteriosa polmonare. Circa la metà dei pazienti con trombosi
venosa profonda (TVP) pelvica o prossimale delle gambe subiscono un’EP, che rimane assai spesso
asintomatica. Emboli a partenza dalle vene del polpaccio sono più raramente causa di EP, ma rappresentano la
sorgente più probabile di emboli paradossi, che possono raggiungere la circolazione arteriosa sistemica
attraverso un forame ovale pervio o un difetto del setto interatriale. L’origine di un trombo dagli arti superiori è
possibile a causa dell’utilizzo crescente di cateteri venosi a permanenza per alimentazione parenterale o
chemioterapia, nonché di elettrocateteri di pacemaker e defibrillatori cardiaci.
Gli stati di ipercoagulabilità che possono causare un’EP, i fattori di rischio e le condizioni cliniche associate che
possono favorirla sono gli stessi coinvolti nel determinismo della TVP (v. Capitolo …). Una predisposizione
congenita deve essere considerata nei rari casi in cui l’EP colpisce soggetti <40 anni, con storia di ricorrenti TVP
o con anamnesi familiare positiva. I difetti genetici più frequentemente in causa sono la resistenza alla proteina
C attivata, la mutazione factor II 20210A, l’iperomocisteinemia e le carenze di Antitrombina III, proteina C e
proteina S. In una minoranza di casi (<5%) l’embolo non deriva da un trombo, ma è di natura gassosa
(posizionamento o rimozione di un catetere centrale), neoplastica, grassosa (trauma o frattura), amniotica o
settica.
FISIOPATOLOGIA
Un aumento della resistenza arteriosa polmonare è l’effetto dell’ostruzione del vaso da parte dell’embolo
e, in parte, della liberazione di serotonina dalle piastrine del trombo. Sul versante respiratorio si verifica una
diminuzione degli scambi gassosi – con ipossiemia nelle forme più gravi – derivante da: a. dissociazione tra
ventilazione e perfusione polmonare, con estensione dello spazio morto respiratorio all’area interessata dall’EP;
b. shunt di circolo a livello polmonare, per apertura di anastomosi artero-venose; c. ridotta compliance
polmonare, dovuta a perdita di surfactante e ad edema alveolare. Il subitaneo innalzamento del postcarico per
l’ostruzione vascolare polmonare può produrre dilatazione del ventricolo destro e rigurgito tricuspidale. La
dilatazione del ventricolo destro, cui può accompagnarsi aumento dei livelli circolanti di BNP, determina una
deviazione del SIV verso sinistra, limitando il riempimento diastolico del ventricolo sinistro. Questo evento,
insieme con il ridotto precarico ventricolare sinistro secondario all’insufficienza ventricolare destra può causare
diminuzione della gittata sistolica, della pressione arteriosa sistemica e della perfusione coronarica.
QUADRO CLINICO
La dispnea è il sintomo più frequente dell’EP (Tabella I). Un dolore toracico tipico è presente in caso di
ischemia miocardica, specie in soggetti con precedente cardiopatia. Altri sintomi comuni sono la tosse, la
sincope e l’emottisi. L’esame clinico mostra quasi senza eccezione tachicardia, e a volte distensione delle vene
del collo, accentuazione della componente polmonare del II tono e cianosi. E’ utile classificare l’EP in diversi
quadri clinici, per attuare la migliore strategia terapeutica e determinare la prognosi.
Un’EP massiva interessa almeno la metà del circolo arterioso polmonare, è spesso bilaterale e induce
facilmente cianosi, ipotensione arteriosa, sincope e shock cardiogeno.
I pazienti con EP da moderata a sub-massiva, che interessa all’incirca 1/3 del circolo polmonare, mostrano
una PA normale, che maschera l’instabilità emodinamica del ventricolo destro (ipocinesia, insufficienza
tricuspidale).
Nell’EP lieve un trombo di modeste dimensioni si disloca nella periferia del parenchima polmonare e può
interessare il foglietto pleurico con comparsa di dolore pleuritico e tosse. Un infarto polmonare può prodursi in
questa sede in capo a 3-7 giorni, associandosi a febbre, leucocitosi, emottisi ed un quadro radiologico tipico. La
pressione arteriosa è normale e la funzione del ventricolo destro conservata.
DIAGNOSI
Per giungere alla diagnosi di EP è di grande importanza maturarne il sospetto, sulla base del profilo di rischio,
dell’anamnesi e della recente storia clinica. Peculiare dell’EP è la rapida insorgenza dei sintomi, inaspettata
rispetto alle preesistenti condizioni cliniche del paziente. Occorre poi integrare questi dati con l’esame fisico e
con gli esiti delle indagini di laboratorio e strumentali.

Test clinici e di laboratorio.


Il test semi-quantitativo a punti di Wells, rappresentato da 7 domande da porre al paziente (Tabella II), ha un
valore diagnostico di esclusione dell’EP quando rivela un punteggio =4.
Il dosaggio del D-dimero nel plasma è molto sensibile ma poco specifico, perché esso può aumentare nel
decorso post-chirurgico come pure in caso di IMA, sepsi, cancro e patologie sistemiche in generale. Elevatissimo
è il suo potere predittivo negativo (>99%): virtualmente, nessun paziente con EP in atto risulta negativo al
dosaggio del D-dimero. Elevati valori ematici di biomarker cardiaci, quali troponina e BNP correlano con il grado
di compromissione funzionale del ventricolo destro e rappresentano un indice predittivo di eventi e di morte
cardiaca. La troponina si libera in presenza di microinfarti; il BNP è secreto dai cardiomiociti in risposta
all’aumentato stress di parete.
La misura dell’ipossiemia non appare discriminante per la diagnosi di EP poiché non meno del 20% dei pazienti
mostra una PaO2 normale. Inoltre, per quanto la maggior parte dei pazienti con EP siano ipocapnici a causa
dell’iperventilazione, la differenza in O2 alveolo-arteriosa è normale nel 15-20% dei casi.

Tecniche strumentali e di imaging.


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Pazienti con EP possono mostrare un ECG del tutto normale, ovvero con manifestazioni di interessamento
ventricolare destro (blocco di branca incompleto o completo), un aspetto S1Q3T3 (onda S in D1, onda Q e T
invertita in D3), sopraslivellamento di ST in V1-V2 e T negative da V1 a V4 (ECG 50). Inoltre, l’ECG serve ad
escludere un infarto miocardico acuto.
La radiografia del torace presenta anormalità in non più del 25% dei casi; il reperto più comune è la
cardiomegalia. In taluni casi l’esame identifica aspetti patognomonici, quali l’oligoemia zonale, indice di un’EP
massiva e centrale, una densità periferica a forma di cuneo, indice di infarto polmonare, o una distensione
dell’arteria polmonare discendente destra (Figura 2).
L’ecocardiografia transtoracica (ETT) è una tecnica aspecifica, poiché l’esame risulta nella norma in circa la
metà dei pazienti con EP. Del resto, l’enorme diffusione e rapidità d’esecuzione dell’ETT, insieme con l’elevata
sensibilità nell’apprezzare la dilatazione e la disfunzione del ventricolo destro, la rendono preziosa per la
stratificazione del rischio in pazienti con EP già diagnosticata. Segni di EP deducibili con l’ETT sono la rara
visualizzazione diretta del trombo, il movimento anormale del setto interventricolare, il rigurgito tricuspidale, la
dilatazione dell’arteria polmonare, il mancato collasso inspiratorio della vena cava inferiore. Infine, l’ETT può
escludere altre patologie, quali infarto miocardico acuto, dissezione aortica o pericardite.
La TC del torace con contrasto e.v. è divenuta il test di imaging elettivo nella maggior parte dei pazienti con
fondato sospetto di EP (potere predittivo negativo >99%; (Figura 3). Apparecchi di ultima generazione sono
destinati a soppiantare l’angiografia polmonare come gold standard per la diagnosi dell’EP, consentendo
l’acquisizione in pochi secondi dell’intero torace con una risoluzione inferiore a 1 mm. D’altra parte, la TC
fornisce informazioni dettagliate sulle dimensioni e la funzione del ventricolo destro.
La scintigrafia polmonare rappresenta oggi un’indagine di seconda scelta in caso di sospetta EP, mentre è
riservata a pazienti in gravidanza, oppure con insufficienza renale o allergia al contrasto.
La risonanza magnetica (RM) angiografica utilizza un mezzo di contrasto non nefrotossico e pressoché esente
da reazioni allergiche. Sensibilità e specificità diagnostiche sono paragonabili a quelle della TC di prima
generazione, consentendo l'identificazione di EP segmentarie. La RM è in grado di valutare anche la funzione del
ventricolo destro.

Tecniche invasive
L’angiografia polmonare è idonea a riconoscere emboli di 1–2 mm quali difetti di riempimento vasale
intraluminale. Segni secondari di EP sono la netta interruzione di un vaso, l’oligoemia segmentale o una totale
mancanza di circolo ed una fase arteriosa prolungata. L’angiografia è riservata ai pazienti con TC non
diagnostica o che devono essere sottoposti ad embolectomia transcatetere o trombolisi mirata.

Nella pratica clinica, è auspicabile un approccio diagnostico integrato, esemplificato dal diagramma in Figura 4.
Esso prevede a. l’anamnesi indirizzata al profilo di rischio tromboembolico, l’esame fisico e il calcolo dell’indice
di Wells; b. un ECG ed una radiografia del torace; c. il dosaggio del D-dimero che, se negativo, esclude l’EP in
soggetti con indice di Wells =4; d. la TC o la scintigrafia polmonare, nonché l’ecografia venosa degli arti.
In sintesi, l’EP può essere esclusa in pazienti con bassa probabilità clinica e D-dimero negativo, così come in
quelli a rischio elevato, ma con TC negativa.
Purtroppo, per quanto il test del D-dimero per l’esclusione dell’EP e quello della TC per la sua visualizzazione
abbiano nettamente perfezionato la sensibilità diagnostica, l’EP rimane ancora ardua da diagnosticare e quadri
di EP sub-massiva o moderata rimangono non riconosciuti in non meno del 50% dei pazienti.
TERAPIA
Una rapida stratificazione della gravità dell’EP è fondamentale per il corretto inquadramento clinico del paziente
e per la scelta della terapia più appropriata. A questo scopo può essere utilizzato l’indice a punti di Ginevra che
si basa su parametri anamnestici, clinici e strumentali facilmente ottenibili (Tabella III).
Il trattamento dei pazienti con EP può essere farmacologico, interventistico o chirurgico. La scelta tra queste tre
strategie dipende sia dalla loro disponibilità sia, soprattutto, dal grado di compromissione clinica e funzionale
determinato dall’EP. Supporti terapeutici immediati sono la somministrazione di 02 e la sedazione del dolore
toracico con antinfiammatori non-steroidei. In soggetti a basso rischio, con pressione sistemica normale e senza
evidenza di disfunzione ventricolare destra, il trattamento è mirato alla prevenzione di ricorrenti EP e/o TVP e si
basa sulla sola anticoagulazione. Caposaldo di tale trattamento è l’eparina non frazionata (ENF), la cui
somministrazione previene l’ulteriore formazione di trombi e consente alla fibrinolisi endogena di dissolvere il
trombo già formato. Una valida alternativa all’ENF è oggi rappresentata dalle eparine a basso peso molecolare,
frammenti di eparina con migliore biodisponibilità e più lunga emivita dell’ENF e che, a differenza di questa, non
richiedono un monitoraggio della terapia con determinazione del PTT. Insieme all’eparina occorre iniziare la
somministrazione di un anticoagulante orale (AO), warfarin o acenocumarolo, il cui pieno effetto si manifesta in
genere dopo 5 giorni. L’eparina garantisce l’effetto anticoagulante finché l’AO non abbia prodotto valori di INR
superiori a 2 per almeno 2 giorni consecutivi. In seguito, la dose di AO va scelta con l’obiettivo di mantenere
l’INR tra 2 e 3.
In caso di emorragia in atto, di controindicazione all’uso degli anticoagulanti ovvero di EP ricorrente nonostante
l’AO. è possibile ricorrere al posizionamento di un filtro nella vena cava inferiore.
Pazienti con EP massiva e shock cardiogeno o portatori di vasta trombosi ileo-femorale, sono candidati alla
trombolisi, al fine di ridurre la mortalità e prevenire la ricorrenza di EP. Ciò avviene attraverso la dissoluzione
sia del trombo occludente l’arteria polmonare, con rapido miglioramento dello scompenso cardiaco destro, sia
dei trombi emboligeni presenti nella periferia del sistema venoso.
Quando un’EP massiva determina una grave compromissione delle funzioni cardiorespiratorie, imponendo la
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ventilazione assistita e il supporto cardiocircolatorio, oppure quando la trombolisi non abbia avuto successo o
sia controindicata, è appropriata l’embolectomia, con rimozione meccanica del materiale trombotico dall’arteria
polmonare. Questa tecnica è stata eseguita per molti anni solo chirurgicamente, a torace aperto, in arresto di
circolo o a cuore battente, costituendo un intervento efficace, ma gravato da una significativa mortalità.
Attualmente, è invece possibile l’embolectomia per via percutanea in sala di emodinamica. La procedura non
necessita di anestesia generale, richiede solo un accesso venoso, in genere a livello femorale e si esegue con
speciali cateteri che frammentano e aspirano il trombo occlusivo.
In considerazione della difficoltà di diagnosticare l’EP e di contenere il danno clinico che essa produce, è
fondamentale attuare un’efficace prevenzione del tromboembolismo venoso. Occorre diffondere l’opinione che
virtualmente tutti i soggetti ospedalizzati sono a rischio di EP e, se del caso, debbono ricevere misure
preventive appropriate. Per i pazienti a rischio più elevato la terapia anticoagulante (eparine a basso peso
molecolare o AO) ed i presidi meccanici (calze elastiche o compressione pneumatica intermittente) che
incrementano il flusso venoso e stimolano la fibrinolisi endogena, rappresentano una profilassi con un rapporto
costo/beneficio assai vantaggioso.

Capitolo 51
L'IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA
Carmine Dario Vizza, Roberto Badagliacca, Roberto Poscia, Francesco Fedele
DEFINIZIONE
L’ ipertensione polmonare viene definita come un aumento della pressione polmonare media superiore a
25 mmHg in condizioni di riposo o di 35 mmHg durante attività fisica. Per cuore polmonare cronico (vedi
Capitolo 48) si intendono gli adattamenti morfofunzionali del ventricolo destro che si osservano in corso di
ipertensione polmonare, caratterizzati da aumento dello spessore della parete libera, dilatazione della cavità e
riduzione della funzione sistolica.
CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA DEL CIRCOLO POLMONARE
Il circolo polmonare è caratterizzato da alto flusso e basse resistenze: è sufficiente una pressione media di soli
12-15 mmHg per far fluire tutta la portata cardiaca (circa 4-5 litri) attraverso i polmoni.
Da un punto di vista emodinamico, dobbiamo distinguere due diverse forme di ipertensione:

• ipertensione polmonare precapillare, che coinvolge il circolo polmonare a livello arteriolare,


provocando un aumento della pressione solo nell’arteria polmonare;

• ipertensione polmonare postcapillare, causata da un aumento delle resistenze a livello venulare o


delle sezioni cardiache sinistre (come accade in corso di valvulopatie o miocardiopatie); in questa situazione,
l'aumento della pressione in arteria polmonare è necessario per mantenere un normale gradiente
transpolmonare.
La distinzione tra queste due condizioni è importante dal punto di vista clinico e terapeutico, poiché:

• nella maggioranza dei casi l’ipertensione post-capillare è secondaria ad una disfunzione ventricolare
sinistra, ed il trattamento deve riguardare la patologia ventricolare sinistra;

• nelle forme precapillari la compromissione cardiaca è prevalente a livello del cuore destro e le cure sono
rivolte alla riduzione delle resistenze arteriolari polmonari.

CLASSIFICAZIONE
Si distinguono 5 forme principali di ipertensione polmonare (Tabella I):

• Ipertensione arteriosa polmonare (precapillare)

• Ipertensione venosa polmonare (postcapillare)

• Ipertensione polmonare secondaria a malattie polmonari (precapillare)

• Ipertensione polmonare secondaria a malattie tromboemboliche (precapillare)

• Miscellanea

Ipertensione arteriosa polmonare (IAP)


In questo gruppo vengono riunite le forme di ipertensione polmonare che hanno caratteristiche simili a quelle
dell’ipertensione polmonare primitiva, che nella più recente classificazione viene definita come ipertensione
arteriosa polmonare idiopatica. Oltre alla forma idiopatica e familiare, la IAP può essere associata al consumo di
anoressizzanti, a malattie del connettivo (sclerodermia, lupus), all'infezione da HIV, all’ipertensione porto-
polmonare, alle cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare (sindrome di Eisenmenger) (vedi Capitolo
51); rientra in questo gruppo anche l’ipertensione polmonare persistente nel neonato.
Tutte queste forme sono caratterizzate da un interessamento quasi esclusivo della componente vascolare del
polmone, con ostruzione delle arteriole di piccolo calibro secondaria a proliferazione delle cellule endoteliali e

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della media ed a fenomeni di trombosi in situ.
Ipertensione venosa polmonare
E’ una forma di ipertensione polmonare post-capillare, il cui principale meccanismo emodinamico è l’aumento
della pressione atriale sinistra (valvuopatie mitraliche) o telediastolica ventricolare sinistra (disfunzione
ventricolare secondaria a valvulopatie, cardiopatia ischemica, miocardiopatie etc.. ). In questa situazione la
pressione in arteria polmonare aumenta per mantenere il gradiente transpolmonare.
Ipertensione polmonare secondaria a patologie parenchimali polmonari
E' la forma più frequente di ipertensione polmonare precapillare; interessa prevalentemente pazienti con grave
patologia polmonare e insufficienza respiratoria ipossica e ipercapnica (vedi Capitolo 48).
Ipertensione polmonare secondaria a tromboembolia cronica
Questa forma rappresenta l’esito di uno o più episodi embolici polmonari che non si sono risolti in modo
completo. L’albero vascolare polmonare è ostruito da formazioni costituite da tessuto fibroso tenacemente
aderente all'intima del vaso. L’incidenza di ipertensione polmonare cronica in pazienti con embolia polmonare è
variabile tra lo 0,1 e il 3%.
PATOGENESI DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE
L’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica è una sindrome complessa, multifattoriale, in cui esiste una
predisposizione genetica che conferisce una particolare “reattività” vascolare polmonare a stimoli di varia
natura. Una delle ipotesi patogenetiche più accreditate è che diversi fattori (virus, tossine, fenomeni
autoimmunitari, ecc.), agendo su un terreno predisposto geneticamente, possano causare una lesione
endoteliale rompendo l’equilibrio tra fattori vasodilatanti/antimitogeni e fattori vasocostrittori/mitogeni a favore
di questi ultimi. Si innescherebbe quindi un circolo vizioso caratterizzato da vasocostrizione, proliferazione delle
cellule muscolari lisce ed endoteliali ed attivazione della cascata coagulativa, il cui esito è la formazione delle
lesioni arteriolari che si osservano in questa malattia.
FISIOPATOLOGIA
Nel corso della malattia si assiste ad un progressivo aumento delle resistenze vascolari, e per mantenere la
portata cardiaca il ventricolo destro deve generare pressioni sempre più elevate. La progressione verso
l’insufficienza cardiaca dipende dalla capacità del ventricolo destro di mantenere una funzione accettabile a
fronte di un continuo aumento delle resistenze vascolari polmonari. L’ipertrofia del ventricolo destro è quasi
sempre un meccanismo di compenso non adeguato, per cui si assiste a riduzione della funzione sistolica,
dilatazione delle sezioni destre e comparsa di insufficienza tricuspidale e polmonare per dilatazione degli anelli
valvolari.
Nel corso della malattia si passa da una fase asintomatica o paucisintomatica (la portata cardiaca è normale a
riposo, e riesce parzialmente ad incrementarsi durante esercizio fisico) ad una fase sintomatica, con ridotta
tolleranza allo sforzo (portata cardiaca normale a riposo, incapacità di aumento sotto sforzo), per arrivare alla
fase terminale in cui la portata cardiaca è ridotta anche a riposo.
Insieme alle modificazioni della portata si assiste ad un aumento delle pressioni di riempimento ventricolare
destro, con la comparsa dei segni di congestione sistemica (turgore delle giugulari, epatomegalia e edemi
declivi). Oltre a fattori meccanici (aumento della pressione atriale destra), contribuiscono alla comparsa degli
edemi anche fattori neuro-ormonali, come avviene nel corso dell'insufficienza ventricolare sinistra. L'attivazione
del sistema renina-angiotensina-aldosterone e dell'endotelina contribuiscono alla ritenzione idro-salina ed alla
formazione di edemi.
SINTOMI E SEGNI
I sintomi della ipertensione arteriosa polmonare sono aspecifici e sono riconducibili alla incapacità di aumentare
la portata cardiaca durante attività fisica e all’aumento del lavoro respiratorio. Comprendono, in ordine di
frequenza, la dispnea (inizialmente da sforzo, nelle forme più gravi a riposo), l’astenia, il dolore precordiale, la
lipotimia/sincope. Questo quadro sintomatologico si può associare a segni obiettivi di ingrandimento
ventricolare destro, con insufficienza della tricuspide (soffio olostolico sulla margino-sternale sinistra al IV
spazio intercostale) o suggestivi di ipertensione polmonare (aumento di intensità del II tono sul focolaio della
polmonare). Nei casi più avanzati si osserva un quadro di insufficienza ventricolare destra (edemi declivi,
turgore delle giugulari, epatomegalia, cianosi).
DIAGNOSI
La diagnosi di ipertensione polmonare è difficile perchè i sintomi sono aspecifici e compaiono solo negli stati
avanzati della malattia.
Nei soggetti con aumentata probabilità di sviluppare ipertensione arteriosa polmonare (pazienti con malattie del
connettivo, con cardiopatie congenite operati e non, con infezione da HIV) il peggioramento della dispnea o
dell’astenia, la comparsa di episodi lipotimici/sincopali da sforzo, l’ipertrofia ventricolare destra all’ECG (Figura
1) o la dilatazione dell’arteria polmonare destra alla radiografia del torace (Figura 2) possono far nascere il
sospetto di un’ipertensione polmonare. Questo deve essere confermato dall’ecocardiogramma bidimensionale e
Doppler, che permette di stimare la pressione sistolica in arteria polmonare attraverso il calcolo della velocità di
rigurgito tricuspidale (vedi Capitolo 4) (Figura 3) e di valutare il grado di disfunzione ventricolare destra
(Figura 4).
Per la diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare primitiva è necessario escludere la presenza di:
- una pneumopatia significativa (le prove di funzionalità respiratoria permettono di riconoscere una patologia
parenchimale polmonare, Figura 5).
113
- un’ipertensione polmonare secondaria a tromboembolismo cronico: in questi casi la scintigrafia polmonare
evidenzia difetti segmentari della perfusione (Figura 6) o la TC spirale dimostra trombosi nei rami dell’arteria
polmonare (Figura 7).
- un’ipertensione venosa polmonare, suggerita dalla presenza di disfunzione ventricolare sinistra (ECO 29).
Raggiunta la diagnosi, è necessario eseguire ulteriori indagini che permettano di stabilire se l’ipertensione
arteriosa polmonare è idiopatica o associata ad altre patologie (Tabella I).
CENNI DI TERAPIA
La terapia medica è in primo luogo imperniata sul trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia e prevede
l’uso di diuretici (furosemide, spironolattone) e digitale; gli anticoagulanti orali possono essere utili in quanto un
rilievo istopatologico frequente è la trombosi in situ. I calcio-antagonisti si impiegano solo nei casi responsivi ad
un test acuto di vasodilatazione; sono indicati nella terapia a lungo termine la nifedipina o il diltiazem.
L'ossigenoterapia è necessaria nei pazienti con ipossiemia a riposo.

Farmaci specifici per l'ipertensione arteriosa polmonare


Prostanoidi
Il razionale per l'uso di questo categoria di farmaci consiste nel rilievo di un deficit di produzione di prostaciclina
a livello dell'endotelio dei piccoli vasi polmonari, con vasocostrizione, aggregazione piastrinica e proliferazione
degli elementi mio-intimali. I prostanoidi attualmente disponibili sono: l’epoprostenolo (somministrato per via
infusionale continua), l’iloprost (per via inalatoria) e il treprostinil (per via sottocutanea). Tali farmaci hanno
dimostrato efficacia nel migliorare la tolleranza allo sforzo e la la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con
ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.

Antagonisti recettoriali dell'endotelina


L’endotelina, mediatore autocrino e paracrino della proliferazione endoteliale e delle cellule muscolari lisce, ha
certamente un ruolo nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa polmonare. Il bosentan (antagonista dei
recettori ETA ed ETB dell’endotelina), il sitaxentan e l’ambrisentan (antagonisti selettivi del recettore ETA)
possono essere somministrati per via orale e si sono dimostrati efficaci sia nell’ipertensione arteriosa polmonare
idiopatica, che nelle forme secondaria a connettiviti.
Sildenafil
Il farmaco agisce bloccando la fosfodiesterasi 5 (particolarmente rappresentata a livello del circolo polmonare)
con conseguente aumento del GMPc intracellulare che, in acuto, causa vasodilatazione e in cronico esercita un
effetto antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce. Il farmaco è efficace nel migliorare l’emodinamica e la
tolleranza allo sforzo nei pazienti con IAP.
Terapie chirugiche
In caso di fallimento della terapia medica, l'unica alternativa è quella del trapianto di polmone. Nei casi con
insufficienza congestizia refrattaria alla terapia medica che non possono essere messi in lista per il trapianto è
possibile un intervento palliativo di settostomia atriale con catetere a palloncino durante cateterismo cardiaco
(una procedura simile a quella che si esegue nella trasposizione dei grossi vasi, vedi Capitolo 53). Si crea così
un difetto interatriale con shunt destro-sinistro (la pressione in questi pazienti è maggiore nell’atrio destro che
nel sinistro) che consente una decompressione delle sezioni destre ed un aumento del riempimento ventricolare
sinistro, a scapito della comparsa di cianosi. I risultati clinici della settostomia sono buoni, con riduzione
dell’ascite e dell’epatomegalia e miglioramento della portata cardiaca sistemica.

Sezione XV. Cardiopatie Congenite


Capitolo 52
CARDIOPATIE CONGENITE PARTE I
Raffaele Calabrò, Giuseppe Pacileo, Maria Giovanna Russo, Marianna Carrozza,
Carmela Morelli, Alessandra Rea, Giampiero Gaio
DEFINIZIONE E FISIOPATOLOGIA DELLE CARDIOPATIE CONGENITE
Le cardiopatie congenite rappresentano le più frequenti malformazioni riscontrate alla nascita, con un’incidenza
che varia dal 2.5 al 12% nelle diverse aree geografiche. Sulla base del quadro fisiopatologico, le cardiopatie
congenite possono essere classificate in cinque gruppi principali.
1) Nelle cardiopatie con iperafflusso polmonare si realizza un passaggio di sangue dal cuore sinistro al cuore
destro a causa di una comunicazione anomala tra la circolazione sistemica e quella polmonare (shunt sistemico-
polmonare). Tale shunt sinistro-destro comporta un iperafflusso polmonare, cioè un aumento della portata
ematica polmonare, che risulta maggiore di quella sistemica. L’aumentato ritorno venoso polmonare che ne
consegue determina un sovraccarico di volume delle cavità cardiache destre o sinistre a seconda che la sede
dello shunt sia localizzata al di sopra (shunt pre-tricuspidalico) o al di sotto (shunt post-tricuspidalico) della
valvola tricuspide.
2) Nelle cardiopatie con ipoafflusso polmonare è presente una riduzione del flusso ematico polmonare,
generalmente secondaria ad un ostacolo all’efflusso del sangue dal ventricolo destro. Ne consegue ridotta
ossigenazione del sangue arterioso e cianosi.
3) Nelle cardiopatie con circolazioni in parallelo il sangue venoso sistemico non ossigenato proveniente dalle
vene cave ritorna direttamente nel circolo arterioso sistemico, mentre il sangue venoso polmonare ossigenato
viene nuovamente inviato nella circolazione polmonare (Figura 1). Tale condizione si determina nella
114
trasposizione delle grandi arterie (cardiopatia congenita in cui l’aorta origina dal ventricolo destro e l’arteria
polmonare dal ventricolo sinistro), ed è incompatibile con la vita, a meno che non esista una comunicazione
anatomica tra le due circolazioni (per esempio, difetto interatriale o dotto arterioso). Il neonato con questo tipo
di patologia presenta cianosi alla nascita e più tardivamente scompenso.
4) Le cardiopatie dotto-dipendenti sono caratterizzate da una severa ostruzione o atresia dell’efflusso
ventricolare destro o sinistro, per cui il flusso sistemico o quello polmonare dipende totalmente dalla pervietà
del dotto di Botallo. Queste cardiopatie portano a cianosi o scompenso cardiaco precoce.
5) Le cardiopatie con ostruzione all’efflusso ventricolare sono caratterizzate da una stenosi lungo l’efflusso
ventricolare destro o sinistro, tale da determinare un sovraccarico di pressione del ventricolo. A differenza di
quelle “dotto-dipendenti”, in tali cardiopatie la gravità dell’ostruzione non è tale da condizionare una dipendenza
del circolo polmonare o sistemico della pervietà del dotto di Botallo, per cui la sintomatologia clinica,
caratterizzata da cianosi o scompenso cardiaco, può comparire anche più tardivamente.
SEGNI CLINICI
La cianosi e lo scompenso cardiaco sono i principali segni clinici di una cardiopatia congenita. La cianosi è una
colorazione bluastra della cute e delle mucose dovuta alla presenza di almeno 5 grammi di emoglobina ridotta
per decilitro di sangue. Tale condizione si può verificare per desaturazione del sangue arterioso (cianosi
centrale) o per rallentamento del circolo periferico ed aumentata estrazione di ossigeno dal sangue capillare
(cianosi periferica). Per rilevare la cianosi nel neonato è opportuno osservare soprattutto la punta del naso, le
labbra, la mucosa orale e la lingua. Lo scompenso cardiaco è una condizione determinata dall’incapacità
dell’apparato cardiovascolare a mantenere una portata cardiaca adeguata a soddisfare le esigenze metaboliche
dell’organismo. In età pediatrica il sintomo più comune di scompenso cardiaco è la difficoltà ad alimentarsi e di
conseguenza il ritardo della crescita. I segni clinici che possono presentarsi in un bambino in condizione di
scompenso sono soprattutto pallore, sudorazione eccessiva, polipnea (> 60/minuto), dispnea, rientramenti
intercostali, rantoli, tachicardia ed epatomegalia. Spesso si ascoltano il III e il IV tono (vedi Capitolo 2).
CLASSIFICAZIONE
Le principali cardiopatie congenite possono essere suddivise, in base ai diversi modelli fisiopatologici, in cinque
gruppi. Per ogni singolo gruppo, sono elencate di seguito in parentesi, le cardiopatie più frequenti, che saranno
trattate in questo capitolo ed in quello successivo.

• Cardiopatie congenite semplici con shunt sinistro-destro (Difetto interatriale, Difetto interventricolare,
Pervietà del dotto di Botallo)

• Cardiopatie congenite con ostruzione all’efflusso ventricolare destro (Stenosi polmonare, Tetralogia di
Fallot)

• Cardiopatie congenite con ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro (Stenosi aortica, Coartazione
aortica)

• Cardiopatie congenite con circolazione in parallelo (Trasposizione dei grossi vasi)

• Cardiopatie congenite complesse (Canale atrioventricolare, Atresia della tricuspide, Cuore


univentricolare, Truncus arterioso, Trasposizione corretta dei grossi vasi, Malattia di Ebstein).
DIFETTO INTERATRIALE
Il difetto interatriale isolato rappresenta circa il 10% di tutte le cardiopatie congenite; dal punto di vista
anatomopatologico, il setto interatriale presenta una soluzione di continuo che può avere sede e dimensione
variabili. Si distinguono quattro tipi di difetto interatriale (Figura 2):
- ostium secundum, localizzato nella parte centrale del setto a livello della regione della fossa ovale (Patologia
52).
- ostium primum, localizzato nella parte bassa del setto, appena al di sopra delle valvole atrioventricolari
(Patologia 53).
- seno venoso.
- seno coronarico.
La presenza di una comunicazione tra le due cavità atriali determina, a causa della maggiore pressione vigente
nell’atrio sinistro, uno shunt sinistro-destro la cui entità varia in rapporto alle dimensioni del difetto e alla
differenza di pressione tra i due atri. Questa cardiopatia è caratterizzata da iperafflusso polmonare (portata
polmonare superiore a quella sistemica) e da sovraccarico di volume dell'atrio e del ventricolo destro.
Segni clinici. La maggior parte dei pazienti con difetto interatriale di moderata ampiezza è asintomatica fino alla
quarta-quinta decade di vita. I reperti ascoltatori dovuti all'iperafflusso polmonare sono rappresentati da un
soffio sistolico eiettivo localizzato al II-III spazio intercostale lungo la margino-sternale sinistra e da uno
sdoppiamento ampio e “fisso” del II tono (Vedi Capitolo II).
L'elettrocardiogramma mostra di solito i segni di un ingrandimento atriale e ventricolare destro, con aspetto
tipo blocco di branca destra (ECG 9 , ECG 10).
L'esame radiografico mostra un ingrandimento delle sezioni destre del cuore, dilatazione dell'arteria polmonare
ed iperafflusso polmonare (Figura 3).
L'ecocardiogramma transtoracico permette di diagnosticare con precisione tipo, sede e dimensioni del difetto.
(Figura 4). L'ecocardiogramma transesofageo mostra il difetto e lo shunt con grande evidenza (ECO 50).

115
Cenni di terapia. La terapia del difetto interatriale è di tipo chirurgico o interventistico. Nei pazienti adulti e nei
bambini con peso maggiore di 20 kg, il DIA tipo ostium secundum può essere chiuso per via percutanea
mediante impianto di protesi a doppio ombrello (Figura 5).
Prognosi e follow-up. La quasi totalità dei pazienti raggiunge in assenza di sintomi la prima e la seconda
decade. Dopo la terza decade vita, si rileva spesso la comparsa di aritmie sopraventricolari (episodi di
fibrillazione atriale parossistica, con evoluzione successiva in fibrillazione cronica). Nel DIA ampio può comparire
in età avanzata l'ipertensione polmonare, con riduzione dello shunt sinistro-destro e, nelle fasi più avanzate,
comparsa di shunt destro-sinistro e quindi cianosi.
DIFETTO INTERVENTRICOLARE
Fisiopatologia ed anatomia patologica. Consiste in una soluzione di continuo del setto interventricolare, la cui
sede e dimensione sono estremamente variabili. I difetti interventricolari vengono classificati in (Figura 6):

• Difetti perimembranosi, localizzati nella porzione membranosa del setto interventricolare (Patologia
54).

• Difetti muscolari, localizzati esclusivamente nel setto muscolare (Patologia 55).


Quadro clinico. Nei difetti di ampiezza moderata, i sintomi sono generalmente assenti nei primi giorni o
settimane di vita, ma successivamente la riduzione delle resistenze vascolari polmonari provoca un aumento
dell’iperafflusso polmonare con conseguente comparsa di difficoltà nell'alimentazione, scarso accrescimento
ponderale o anche segni conclamati di scompenso cardiaco. All'ascoltazione è presente in questi casi un soffio
olosistolico con massima intensità al bordo sternale sinistro basso. Nei difetti ampi, invece, la sintomatologia
compare precocemente, e si realizza il quadro dello scompenso cardiaco, caratterizzato da tachipnea,
sudorazione eccessiva, epatomegalia, scarso incremento ponderale e ritardo di crescita.
Diagnostica strumentale. L’elettrocardiogramma è normale nei difetti piccoli, mentre si possono rilevare segni di
ipertrofia biventricolare nei difetti moderati e ampi (Figura 7).
La radiografia del torace mostra cardiomegalia ed eventuali segni di iperafflusso.
L’ecocardiogramma-colorDoppler rappresenta la metodica diagnostica di prima scelta, utile per individuare la
sede del difetto e le eventuali anomalie associate (Figura 8, Figura 9).
Il cateterismo cardiaco viene impiegato come metodica diagnostica solo nel sospetto di ipertensione polmonare,
o anche per stimare l’entità dello shunt in caso di dati clinici incerti o per escludere malformazioni associate se i
reperti ecocardiografici sono dubbi.
Cenni di terapia. Ai pazienti con sintomi clinici di marcato iperafflusso polmonare si somministrano farmaci ACE-
inibitori e diuretici. L'intervento chirurgico va effettuato precocemente (primi mesi di vita) nei casi di difetto
interventricolare ampio con scompenso cardiaco refrattario al trattamento farmacologico. Nei DIV piccoli, per i
quali non vi è indicazione alla correzione chirurgica, è consigliabile una profilassi antibiotica in caso di manovre
invasive, per ridurre il rischio di endocardite infettiva.
Prognosi e follow-up. La storia naturale del difetto interventricolare è caratterizzata da un ampio spettro di
possibilità, che variano dalla chiusura spontanea allo scompenso cardiaco congestizio. Nei pazienti adulti con
ampi difetti interventricolari si sviluppa spesso una grave ipertensione polmonare, per cui lo shunt s’inverte,
divenendo destro-sinistro, e compaiono cianosi, policitemia e ippocratismo digitale (sindrome di Eisenmenger).

PERVIETÀ DEL DOTTO ARTERIOSO


Fisiopatologia ed anatomia patologica. Durante la vita fetale il dotto arterioso, che connette l’arteria polmonare
sinistra all’aorta, presenta dimensioni uguali a quelle dell'aorta ascendente, e convoglia il flusso ventricolare
destro verso l'aorta discendente. Dopo la nascita esso tende rapidamente a chiudersi grazie alla contrazione
della componente muscolare, stimolata dall'aumento della tensione di ossigeno arteriosa secondaria all'inizio
della respirazione. La chiusura è ritardata o assente nel neonato prematuro, nel quale l'incidenza di pervietà
duttale è superiore a quella del nato a termine. La presenza di uno shunt duttale tra il circolo sistemico e quello
polmonare condiziona un aumento del ritorno venoso polmonare e provoca un sovraccarico diastolico delle
sezioni sinistre responsabile, alla fine, di una disfunzione ventricolare sinistra. In caso di ampio shunt duttale si
può sviluppare con gli anni una vasculopatia polmonare irreversibile.
Segni clinici. Le manifestazioni cliniche del dotto arterioso pervio dipendono dall'entità dello shunt e dalla
capacità del paziente di compensare al sovraccarico di volume delle sezioni sinistre. Un dotto arterioso medio-
ampio nel neonato può manifestarsi sotto forma di sindrome da distress respiratorio oppure di scompenso
cardiaco con tachicardia, tachipnea, rientramenti intercostali e rantoli polmonari. Nel casi di dotti arteriosi di
piccole dimensioni, invece, i reperti obiettivi sono limitati alla presenza di un soffio continuo in sede
sottoclaveare sinistra (vedi Capitolo 2), con aumento di intensità della componente polmonare del II tono.
Diagnostica strumentale. I reperti elettrocardiografici non sono significativi in caso di shunt lieve, mentre in
presenza di un ampio dotto arterioso pervio si rilevano i segni dell’ipertrofia ventricolare sinistra o
biventricolare. La radiografia del torace mostra cardiomegalia e aumentata vascolarizzazione polmonare quando
lo shunt è moderato o severo.
L’ecocardiogramma conferma la diagnosi, rilevando la presenza del dotto arterioso e la dilatazione delle sezioni
sinistre negli shunt significativi. (Figura 10).
Cenni di terapia. Nel neonato prematuro, la chiusura del dotto arterioso può essere favorita dalla
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somministrazione di farmaci anti-prostaglandinici (anti-infiammatori non steroidei, dei quali il più usato è
l'ibuprofene). Nel caso di dotti ampi che determinino scompenso cardiaco o ipertensione polmonare in un
neonato, il trattamento chirurgico rimane l'unica opzione terapeutica. Nel caso, invece, di dotti di moderata
ampiezza è possibile procedere, dopo il periodo neonatale (a partire dai 5 kg di peso), alla chiusura percutanea
mediante spirali metalliche o protesi in nitinol (Figura 11). Questa metodica è divenuta l'opzione terapeutica di
scelta data la sua elevata efficacia ed il basso rischio che comporta.
Prognosi e follow-up. La diagnosi di dotto arterioso pervio costituisce di per se stessa l'indicazione al
trattamento per evitare l'insorgenza dello scompenso cardiaco (in caso di dotti arteriosi di grandi dimensioni) e
ridurre il rischio di endocardite batterica (in caso di dotti arteriosi di piccole dimensioni). La chiusura chirurgica
o in sala di emodinamica è gravata da una bassa mortalità e morbilità.
STENOSI POLMONARE VALVOLARE
Fisiopatologia ed anatomia patologica. La valvola polmonare stenotica è caratterizzata da un aspetto
cupoliforme, con ispessimento e scarsa mobilità delle cuspidi, che si presentano fuse tra loro e/o displasiche
(Patologia 57). La conseguenza funzionale della stenosi polmonare valvolare è l'ostruzione all'efflusso ematico
dal ventricolo destro, con conseguente sovraccarico pressorio del ventricolo, che va incontro ad ipertrofia e
talora si presenta ipocontrattile.
Segni clinici. Nel neonato con stenosi polmonare critica dotto-dipendente le manifestazioni cliniche iniziano dopo
la nascita, al momento della chiusura del dotto arterioso, e consistono in cianosi ed acidosi metabolica.
Viceversa, la maggior parte dei pazienti con stenosi polmonare valvolare lieve-moderata è asintomatica e la
diagnosi viene effettuata nel corso di una visita clinica routinaria. Il reperto clinico diagnostico della stenosi
polmonare valvolare è costituito dal soffio sistolico eiettivo a livello del focolaio polmonare (II spazio
intercostale sinistro, sull’emiclaveare).
Diagnostica strumentale. La radiografia del torace mostra un aumento del II arco di sinistra, espressione
dell'ectasia post-stenotica del tronco dell'arteria polmonare e, nel caso di stenosi severa, un’iperdiafania dei
campi polmonari, dovuta all’ipoafflusso.
L'elettrocardiogramma mostra un’ipertrofia ventricolare destra proporzionale all'entità della stenosi.
L'ecocardiografia è estremamente utile per valutare le caratteristiche morfologiche della valvola polmonare, il
grado di stenosi e le conseguenze fisiopatologiche dell'ostruzione (ipertrofia ventricolare destra) (Figura 12).
Cenni di terapia. Il trattamento chirurgico è stato ormai sostituito quasi completamente dalla valvuloplastica
polmonare percutanea eseguita con catetere a palloncino in corso di cateterismo cardiaco. Questa tecnica è
altamente sicura ed efficace, potendo essere impiegata in tutte le fasce di età ed in pazienti con qualsiasi tipo di
stenosi valvolare (Figura 13).
Prognosi e follow-up. Senza trattamento, la stenosi valvolare polmonare severa può determinare disfunzione
ventricolare destra con scompenso cardiaco. Dopo trattamento interventistico, raramente l'ostruzione valvolare
polmonare si ripresenta, e soltanto il 5% dei pazienti necessita di una nuova procedura di dilatazione nel corso
della vita.

TETRALOGIA DI FALLOT
Fisiopatologia ed anatomia patologica. La tetralogia di Fallot è caratterizzata dalla deviazione anteriore del setto
infundibolare. Da ciò deriva il complesso malformativo costituito da: 1) difetto interventricolare, 2)
cavalcamento aortico sul setto interventricolare, 3) ostruzione all' efflusso ventricolare destro a livello
sottovalvolare, e 4) ipertrofia ventricolare destra. (Figura 14, Patologia 58). Il quadro fisiopatologico è
principalmente determinato dall’entità dell'ostruzione all'efflusso polmonare, che condiziona la quantità del
flusso polmonare e quindi il grado di desaturazione arteriosa di ossigeno. Il difetto interventricolare è sempre
ampio, cosicché la pressione nei due ventricoli è uguale.
Segni clinici. La caratteristica clinica principale della tetralogia di Fallot moderata o severa è costituita dalla
cianosi, la cui comparsa è legata all'ipoafflusso polmonare, tanto che nelle forme con grave ostruzione
polmonare essa si evidenzia alla nascita ed il flusso polmonare risulta dipendente dalla pervietà del dotto
arterioso. Talvolta l'ostruzione all'efflusso ventricolare destro è anche di tipo dinamico, legata ad uno spasmo
dell’infundibolo che provoca la comparsa di crisi di cianosi. Il reperto ascoltatorio tipico della tetralogia di Fallot
è costituito dal soffio eiettivo localizzato sul focolaio polmonare ed accompagnato da una riduzione di intensità o
dalla scomparsa della componente polmonare del II tono.
Diagnostica strumentale. L'elettrocardiogramma rivela un quadro di ipertrofia ventricolare destra. Nelle forme
severe, la radiografia del torace mostra un sollevamento della punta del cuore (“cuore a zoccolo”) con riduzione
del flusso vascolare polmonare ed assenza del II arco di sinistra, corrispondente all’arteria polmonare.
L'ecocardiogramma chiarisce con precisione il quadro anatomico (Figura 15), rivelando il grado di deviazione
antero-superiore del setto infundibulare, della stenosi valvolare polmonare e/o sopravalvolare, e permettendo
di valutare l’eventuale ipoplasia dell’anulus e dei rami polmonari.
Il cateterismo cardiaco e l’angiografia consentono di accertare la sede dell’ostruzione all'efflusso ventricolare
destro e le dimensioni delle arterie polmonari (Figura 16).
Cenni di terapia. Nelle forme con dotto-dipendenza del circolo polmonare e severa cianosi perinatale si rende
necessario l'uso delle prostaglandine per mantenere pervio il dotto arterioso. La terapia medica delle crisi
asfittiche è finalizzata all'aumento dell'ossigenazione periferica (ossigeno-terapia in maschera), alla risoluzione
dello spasmo infundibolare mediante la sedazione del paziente e la somministrazione di beta-bloccanti ed infine
all'aumento della pressione arteriosa media (compressione degli arti inferiori in posizione genu-pettorale o

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somministrazione di farmaci ipertensivanti) in modo da aumentare il flusso ematico attraverso l'infundibolo
polmonare spastico.
Il trattamento palliativo, atto a creare una fonte aggiuntiva di flusso polmonare, può essere chirurgico o, in casi
selezionati, percutaneo (effettuato in sala di emodinamica). Lo shunt sistemico-polmonare chirurgico
(interposizione di un tubicino di gore-tex tra l’arteria succlavia ed il ramo polmonare omolaterale), si esegue
nelle prime settimane di vita nei pazienti con cianosi severa ed elevato rischio per una correzione radicale. Il
trattamento percutaneo consiste nell’impianto di uno stent all’interno del dotto arterioso, per mantenere pervia
l’unica fonte di flusso polmonare “naturale” (Figura 17).
L'intervento chirurgico correttivo si esegue tra i 3 e i 12 mesi ed è costituito dalla chiusura del difetto
interventricolare e la risoluzione dell'ostruzione all'efflusso ventricolare destro (vedi Capitolo 65).
Prognosi e follow-up. La tetralogia di Fallot non trattata presenta una prognosi infausta in quanto l'ostruzione
all'efflusso ventricolare destro tende progressivamente ad aumentare nel tempo. Il trattamento chirurgico
migliora sensibilmente la prognosi sebbene comporti, in una certa percentuale di pazienti, la comparsa nel
lungo termine di alcune sequele post-chirurgiche quali la disfunzione ventricolare destra da rigurgito polmonare
residuo e le aritmie ventricolari.
STENOSI AORTICA
L’ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro si può localizzare a tre livelli: a) valvolare (Patologia 59), b)
sottovalvolare (dovuta alla presenza di una membrana o cercine fibromuscolare che ostacola l'efflusso del
sangue dal ventricolo sinistro), c) sopravalvolare, caratterizzata da un restringimento del lume dell'aorta poco
dopo la sua origine. La forma valvolare è la più frequente, con prevalenza nel sesso maschile (4:1).
Fisiopatologia ed anatomia patologica. Nella forma critica del neonato, caratterizzata dalla dotto-dipendenza
della circolazione sistemica, il ventricolo sinistro è di solito molto ipertrofico, con una cavità ridotta rispetto al
normale o, talora, dilatato ed ipocontrattile. Nelle forme meno gravi la malattia ha comunque un andamento
progressivo, caratterizzato da ipertrofia ventricolare sinistra, aumentata richiesta di ossigeno da parte del
miocardio ed ischemia subendocardica.
Segni clinici. I segni tipici della malattia sono il soffio sistolico eiettivo aortico ed i polsi di ampiezza ridotta. Nei
pazienti con funzione di pompa depressa il soffio sistolico può essere assente o poco evidente ed i polsi
periferici possono non essere palpabili. Nei casi più gravi, la malattia esordisce con scompenso cardiaco dopo la
chiusura del dotto di Botallo (dotto dipendenza della circolazione sistemica).
Diagnostica strumentale. Nelle forme meno gravi la diagnosi è legata al riscontro occasionale di un soffio
cardiaco o alla comparsa di sintomi quali palpitazioni, vertigini, sincope o angina. I reperti radiografici tipici
sono la dilatazione dell’ombra cardiaca (Figura 18) e la dilatazione post-stenotica dell’aorta ascendente.
All’ECG si osserva prevalentemente ipertrofia ventricolare sinistra. La diagnosi definitiva è possibile mediante
l’ecocardiografia color Doppler che permette di stabilire la morfologia ed il numero delle cuspidi aortiche
(Figura 19, Figura 20, ECO 20, ECO 21), e di differenziare la stenosi valvolare da quella sopra o
sottovalvolare.
La stenosi aortica sopravalvolare è determinata da un restringimento dell'aorta al di sopra dell'anello valvolare
e del piano coronarico. Fra i tre livelli di ostacolo all'efflusso ventricolare sinistro, la sede sopravalvolare della
stenosi è la meno comune; spesso questa forma si associa alla Sindrome di Williams, caratterizzata da ritardo
mentale, facies elfica, stenosi dei rami polmonari, stenosi delle arterie renali, ipercalcemia. Si può trattare di
un'ostruzione a membrana (Figura 21), ad imbuto/clessidra o diffusa per un lungo tratto di aorta ascendente.
La stenosi sottoaortica consiste in una ostruzione fissa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, al di sotto
della valvola aortica. In oltre il 20% dei pazienti, la valvola è anomala (stenosi valvolare, piccolo anello aortico,
valvola bicuspide); la membrana sottovalvolare è occasionalmente adesa a una delle cuspidi valvolari della
valvola aortica e mitrale: questo può interferire con la funzione della valvola, producendo un'insufficienza di
medio grado (Figura 22).
Cenni di terapia. La terapia del neonato con stenosi aortica critica prevede la somministrazione di inotropi,
prostaglandine e bicarbonati per stabilizzare il paziente. Per risolvere la stenosi valvolare, la valvuloplastica con
palloncino rappresenta oggi un’alternativa alla valvulotomia chirurgica. Le forme sottovalvolari e quelle
sopravalvolari, invece, richiedono sempre un intervento chirurgico per rimuovere l'ostruzione sottovalvolare o
per allargare l'aorta a livello sopravalvolare.
COARTAZIONE AORTICA
La coartazione aortica consiste in un restringimento dell’istmo, la porzione dell’aorta localizzata tra l’origine
della succlavia sinistra e il dotto di Botallo (Patologia 60). Tale condizione determina un sovraccarico di
pressione del ventricolo sinistro, cui consegue ipertrofia del miocardio. La coartazione dell’aorta è più frequente
nei maschi; il 15-25% dei pazienti con Sindrome di Turner ne è affetto.
Fisiopatologia ed anatomia patologica. Spesso alla coartazione si associano bicuspidia aortica, pervietà del dotto
arterioso, difetto interventricolare, stenosi mitralica. L’elevata pressione nel circolo arterioso prossimale alla
coartazione e la bassa pressione arteriosa vigente nel territorio al di sotto dell’istmo favoriscono lo sviluppo di
circoli collaterali atti ad aumentare il flusso ematico alla metà inferiore del corpo. Tali circoli si stabiliscono
anteriormente fra le arterie mammarie interne (rami delle succlavie) e le arterie epigastriche della parete
addominale, e posteriormente fra le arterie parascapolari e le intercostali. Proprio la dilatazione delle arterie
intercostali è responsabile delle alterazioni a carico delle coste che si osservano all’esame radiologico in alcuni
casi.
Segni clinici. Nei casi più gravi, l’esordio è caratterizzato da scompenso cardiaco dopo la chiusura del dotto
arterioso (dotto dipendenza della circolazione sistemica). Le forme meno gravi possono decorrere a lungo
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asintomatiche: i bambini più grandi e gli adulti con patologia meno importante si rivolgono in genere al medico
per la comparsa di ipertensione arteriosa o per il riscontro di soffi cardiaci o per l’assenza dei polsi arteriosi agli
arti inferiori. Il reperto obiettivo più frequente è un soffio sistolico eiettivo sulla parete toracica anteriore e
posteriore.
Diagnostica strumentale. La radiografia del torace può documentare la dilatazione dell’aorta ascendente. Le
incisure costali dovute all’erosione ossea da parte delle arterie intercostali dilatate diventano evidenti tra i 4 e i
12 anni di età (Figura 23A). Inoltre l’indentatura aortica pre-stenotica e la dilatazione post-stenotica (Segno
del 3, Figura 23B) sono reperti patognomonici.
L’ECG è spesso aspecifico, ma non di rado mostra ipertrofia ventricolare sinistra.
L’ecocardiogramma permette di valutare con esattezza la morfologia dell’arco aortico, la sede della coartazione
e la sua gravità attraverso la stima del gradiente pressorio. Nelle forma dell’adulto possono essere di ausilio
altre tecniche di imaging quali la TC e la RM cardiaca (Figura 24A).
Cenni di terapia. La terapia della coartazione aortica del neonato è chirurgica (vedi Capitolo 65). Per i bambini
con peso superiore ai 20 kg, e per i pazienti adulti affetti da coartazione dell’aorta o recoartazione post-
chirugica è proponibile la dilatazione della coartazione con catetere a palloncino (angioplastica) o con
l’applicazione di stent endovascolari (supporti metallici di sostegno posizionati all’interno dell’arteria per
mantenerla dilatata) (Figura 24B, Figura 24C).

Capitolo 53
CARDIOPATIE CONGENITE PARTE II
Raffaele Calabrò, Giuseppe Pacileo, Maria Giovanna Russo, Marianna Carrozza,
Carmela Morelli, Alessandra Rea, Giampiero Gaio
TRASPOSIZIONE DELLE GRANDI ARTERIE
Fisiopatologia ed anatomia patologica. La trasposizione delle grandi arterie è una cardiopatia congenita
caratterizzata da un’anomala connessione tra le camere ventricolari ed i grandi vasi che da esse traggono
origine, per cui l'aorta origina dal ventricolo destro e l'arteria polmonare dal ventricolo sinistro (Patologia 61).
In circa il 50% dei casi sono presenti anche altre malformazioni cardiache. In questa malattia il sangue
desaturato proveniente dalle vene sistemiche viene inviato nuovamente in periferia, mentre il sangue
ossigenato proveniente dalle vene polmonari giunge nuovamente nel circolo polmonare (Figura 1). Le
circolazioni sistemica e polmonare vengono, quindi, a trovarsi in parallelo e non in serie come in un soggetto
normale, e l'unica possibilità di sopravvivenza dipende dalla presenza di comunicazioni tra le due circolazioni.
L'entità di tale scambio intercircolatorio (“mixing”) dipende dal numero, dalle dimensioni e dalla posizione delle
comunicazioni anatomiche presenti. Nei primi giorni di vita, la chiusura del forame ovale e del dotto arterioso
tendono a separare completamente la circolazione sistemica da quella polmonare, determinando così cianosi ed
ipossiemia: la sopravvivenza di questi neonati è legata alla persistenza di una comunicazione interatriale ed alla
riapertura del dotto arterioso. Se non è presente un vero difetto interatriale, esso può essere creato
artificialmente mediante l'atrioseptectomia con catetere a palloncino secondo Rashkind, procedura che consiste
nel far passare dall’atrio destro al sinistro un catetere a palloncino introdotto per via venosa percutanea (vena
ombelicale o femorale); dopo il gonfiaggio del palloncino in atrio sinistro, il catetere viene bruscamente ritirato
in atrio destro, lacerando così il setto interatriale e creando un difetto settale iatrogeno. La pervietà del dotto
arterioso, invece, viene mantenuta mediante l'infusione di prostaglandine.
Segni clinici. La principale manifestazione clinica che indirizza verso la diagnosi di trasposizione delle grandi
arterie è la cianosi che si evidenzia alla nascita e si aggrava successivamente a seguito della progressiva
chiusura del dotto arterioso. In assenza di malformazioni associate, i reperti clinici sono poco caratteristici, non
rilevandosi né soffi né segni di scompenso cardiaco mentre in presenza di ampie sedi di "mixing" ematico la
cianosi è lieve ed il quadro clinico può essere dominato dallo scompenso cardiaco secondario all'iperafflusso
polmonare.
Diagnostica strumentale. Alla radiografia del torace l'ombra cardiaca è di normale volumetria, con aspetto
ovalare ed assottigliamento del profilo mediastinico alto a seguito dell'anomala disposizione dei grandi vasi. Il
quadro elettrocardiografico non mostra alcun reperto anomalo alla nascita, mentre dopo il periodo perinatale si
osserva una mancata regressione della fisiologica ipertrofia ventricolare destra neonatale.
L'ecocardiogramma (Figura 2, Figura 3) consente di porre la diagnosi, evidenziando l'anomala connessione tra
le camere ventricolari ed i grandi vasi, e di identificare le eventuali malformazioni cardiache associate (difetto
interventricolare, stenosi polmonare).
Il cateterismo cardiaco non è ormai più necessario per la diagnosi, ma viene talvolta utilizzato per eseguire
l'atrioseptectomia con catetere a palloncino secondo Rashkind in caso di scarso "mixing" intercircolatorio.
Cenni di terapia. La terapia medica consiste nel riequilibrio metabolico del neonato mediante la correzione di
eventuali squilibri idro-elettrolitici e il miglioramento del "mixing" ematico mediante la somministrazione di
prostaglandina E e l'atrioseptectomia secondo Rashkind.
Il trattamento chirurgico della trasposizione delle grandi arterie (vedi Capitolo 65) ha lo scopo di riportare in
serie la circolazione sistemica e polmonare, ristabilendo una normale connessione ventricolo-arteriosa (aorta
dal ventricolo sinistro e arteria polmonare dal ventricolo destro). Prognosi e follow-up. La storia naturale della
trasposizione delle grandi arterie non sottoposta a trattamento chirurgico è infausta, con una mortalità che si
avvicina al 100% alla fine del I anno di vita. L'intervento chirurgico, invece, ha modificato sensibilmente la
prognosi di questi pazienti, garantendo loro il raggiungimento dell'età adulta con una pressoché normale qualità
della vita.

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CANALE ATRIO-VENTRICOLARE
Il canale atrio-ventricolare rappresenta un difetto della giunzione atrio-ventricolare, e comprende un ampio
spettro di lesioni che vanno da un difetto interatriale tipo ostium primum associato ad una fissurazione (“cleft”,
ECO 12) della valvola mitrale (canale atrio-ventricolare parziale) fino ad una condizione in cui il difetto
interatriale è molto ampio, la valvola atrio-ventricolare è unica, e coesiste un difetto interventricolare (canale
atrio-ventricolare completo, Patologia 62). Frequente è l’associazione con la sindrome di Down (25-36%).
Canale atrio-ventricolare parziale
Fisiopatologia. Se non vi è insufficienza mitralica, la fisiopatologia è simile a quella di un difetto interatriale
ampio, con importante shunt sinistro-destro ed iperafflusso polmonare; se, viceversa, è presente una
insufficienza mitralica, il sovraccarico del circolo polmonare sarà più imponente e precoce, in quanto, oltre allo
shunt interatriale vi sarà anche un passaggio di sangue dal ventricolo sinistro direttamente in atrio destro (per
la presenza del difetto interatriale ostium primum).
Segni clinici. Il quadro clinico è variabile in base alla gravità dell’insufficienza mitralica, per cui si va da bambini
che possono scompensarsi fin dal primo anno di vita, a pazienti che rimangono asintomatici fino all’età adulta.
All’ascoltazione si rileva un soffio sistolico eiettivo sul focolaio polmonare e un soffio sistolico da rigurgito
puntale.
Diagnostica strumentale. All’ECG vi sono segni di ipertrofia ventricolare destra o biventricolare. La radiografia
del torace mostra cardiomegalia e segni di iperafflusso polmonare. L’Ecocardiogramma evidenzia lo shunt
interatriale nella porzione più bassa del setto interatriale ed il cleft mitralico con insufficienza valvolare al color-
Doppler (Figura 4). Il cateterismo cardiaco è utile non tanto per la diagnosi ma per rilevare le pressioni e le
resistenze polmonari.
Cenni di terapia. Il trattamento di questa malattia è esclusivamente chirurgico.

Canale atrio-ventricolare completo


Il quadro clinico è in relazione all’ampiezza dello shunt sinistro-destro interatriale ed interventricolare, alla
gravità dell’insufficienza della valvola atrio-ventricolare comune ed alla eventuale ipoplasia di uno dei due
ventricoli.
I pazienti sono sintomatici fin dai primi mesi di vita, e presentano scompenso cardiaco, deficit di accrescimento
ponderale ed infezioni respiratorie recidivanti. All’ ascoltazione si rilevano un soffio olosistolico al mesocardio e
un soffio sistolico puntale.
Diagnostica strumentale. L’ECG mostra ipertrofia ventricolare destra o biventricolare e deviazione assiale
sinistra.
La radiografia del torace evidenzia cardiomegalia e segni di iperafflusso polmonare.
All’Ecocardiogramma si osserva che le valvole atrio-ventricolari destra e sinistra stanno sullo stesso piano, a
differenza che nel cuore normale, nel quale la valvola atrio-ventricolare destra è dislocata verso l’apice, e si
trova più in basso rispetto alla sinistra. L’ecocardiogramma permette di valutare e quantizzare gli shunt
interatriale ed interventricolare, l’insufficienza della valvola atrio-ventricolare, la pressione polmonare e
l’eventuale associazione con stenosi sottoaortica.
Il cateterismo cardiaco risulta utile per rilevare l’entità dello shunt, le pressioni e le resistenze polmonari.
Cenni di terapia. Il trattamento di questa patologia è farmacologico in caso di scompenso, ma la correzione è
esclusivamente chirurgica. L’intervento è indicato tra i sei e i dodici mesi (più precocemente nei casi in cui il
canale atrio-ventricolare si associ a sindrome di Down).
ANOMALIA DI EBSTEIN
E’ una malattia caratterizzata da dislocazione apicale della valvola tricuspide, con origine della cuspide settale, e
spesso anche di quella posteriore, dalla parete del ventricolo destro invece che dall’anulus fibroso (Patologia
63).
Fisiopatologia ed anatomia patologica. L’anomala inserzione della valvola divide il ventricolo destro in due parti:
la porzione di entrata, funzionalmente integrata con l’atrio (sezione atrializzata), e la vera parte funzionante del
ventricolo destro. L’atrializzazione, la dilatazione del ventricolo destro e la sottigliezza delle pareti
compromettono notevolmente lo svuotamento ventricolare, provocando diminuzione del flusso ematico
polmonare.
Segni clinici. Nei casi più gravi la sintomatologia può comparire precocemente, anche in epoca neonatale,
caratterizzata da cianosi, dispnea e difficoltà di alimentazione. Nei casi lievi i sintomi sono scarsi e i pazienti
possono condurre una vita abbastanza normale, con una sopravvivenza piuttosto lunga. Frequenti sono le crisi
di tachicardia parossistica sopraventricolare, di flutter e fibrillazione atriale.
All’ascoltazione si rileva uno sdoppiamento del I tono per ritardo di chiusura della valvola tricuspide e un soffio
sistolico se è presente insufficienza tricuspidale.
Diagnostica strumentale. L’ECG mostra una deviazione assiale destra, basso voltaggio dei complessi
ventricolari, onda P gigante nelle derivazioni precordiali destre, blocco di branca destra, allungamento
dell’intervallo PR.
La radiografia del torace evidenzia una cardiomegalia. I campi polmonari sono poco irrorati, il peduncolo
vascolare è ristretto e l’ombra cardiaca assume una conformazione a fiasca simile a quella dei versamenti
pericardici.
L’Ecocardiogramma rivela la dislocazione apicale del lembo settale della tricuspide, talora con aspetto
ridondante, “a vela”, del lembo anteriore (Figura 5, ECO 25).
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E’ possibile quantificare il grado e la gravità della malattia analizzando la morfologia dei lembi tricuspidalici, le
dimensioni degli atri e della porzione atrializzata del ventricolo destro, gli indici di funzione ventricolare destra,
le modificazioni del setto interventricolare, lo stato funzionale del ventricolo sinistro e della valvola mitrale ed
ancora la presenza ed il grado di eventuali difetti associati.
Tali dati sono utili sia ai fini prognostici che per indirizzare una corretta strategia terapeutica. In particolare,
l’entità della deformazione e della displasia dei lembi, unitamente al grado di atrializzazione ventricolare destro
rappresentano importanti caratteristiche che condizionano le opzioni chirurgiche.
Cenni di terapia. Il trattamento è farmacologico in caso di scompenso (digitale, diuretici e vasodilatatori); la
correzione dell’anomalia è di tipo chirurgico, con plastica della valvola o con sostituzione della stessa. E’
consigliabile posticipare quanto più possibile l’intervento, in quanto esso è gravato da una elevata mortalità
operatoria nei primi anni di vita.
CUORE UNIVENTRICOLARE
In questa cardiopatia congenita è presente un’unica camera ventricolare, in genere di morfologia sinistra, che
riceve entrambe le valvole atrio-ventricolari e rifornisce il circolo sistemico e polmonare; l’altro ventricolo è
ipoplasico (camera rudimentale collegata al ventricolo principale tramite un difetto interventricolare che
generalmente prende il nome di forame bulbo-ventricolare) e non può essere utilizzato per la correzione
chirurgica. I grandi vasi escono, comunque, da entrambe le camere ventricolari: tale connessione influenza il
quadro fisiopatologico.
Fisiopatologia ed anatomia patologica. In caso di normale connessione ventricolo-arteriosa (ventricolo sinistro
principale che dà origine all’aorta e ventricolo destro rudimentale che dà origine all’arteria polmonare), il quadro
fisiopatologico e clinico dipende dall’entità del flusso polmonare. Se vi è stenosi polmonare severa e ipoafflusso
polmonare (Figura 6) è presente cianosi, ed i reperti clinico-strumentali sono quelli tipici delle cardiopatie
cianogene. In assenza di stenosi polmonare, invece, il quadro fisiopatologico è dominato dall’iperafflusso, ed i
segni clinico-strumentali sono quelli dello scompenso cardiaco congestizio.
Segni clinici. Il reperto tipico è la cianosi, la cui gravità dipende non dal mescolamento del sangue sistemico e
polmonare, ma dal flusso polmonare, cioè dalla presenza e dal grado della stenosi polmonare. Diagnostica
strumentale. Il quadro radiografico evidenzia un’ombra cardiaca di volume normale o aumentato ed un flusso
polmonare di grado variabile a seconda dell’entità della stenosi polmonare. L’ecocardiografia è fondamentale
per la diagnosi della malattia e l’individuazione di eventuali lesioni associate (Figura 7).
Il cateterismo cardiaco è indicato, in casi selezionati, per la esatta valutazione delle malformazioni associate e
delle resistenze polmonari.
Cenni di terapia. Dopo una iniziale palliazione volta alla regolazione del flusso polmonare, il trattamento
chirurgico definitivo viene attuato secondo il principio di Fontan, che consiste nel "saltare" il ventricolo di destra,
abboccando direttamente le vene cave all'albero polmonare (vedi Capitolo 65).

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