Endocardite marantica: alterazioni dell’endotelio (formazioni trombotiche) a livello dei lembi
valvolari cardiaci. endocardite trombotica: batterica o non batterica; L’ ETNB è associata ad
adenocarcinomi “mucinosi”, forse per gli effetti pro-coagulanti della mucina (mucoproteine con attività TF-like), ed è correlata alla cosiddetta “sindrome delle tromboflebiti migranti di Trousseau”, spesso i quadri si complicano a causa di Streptococcus Viridans (vive all’interno del trombo). Può dare embolo. La CID: micro vescicole ricche di fattore tissutale e mucine con attività tissue factor-like attività pro coagulanti: episodi trombotici, deplezione fattori coagulazione CID. Innesco fibrinolisi, consumo di piastrine, che possono anche scendere sotto al livello di guardia di 50000 (ulteriore causa di emorragia-> manifestazioni emorragiche). Sindromi paraneoplastiche di natura neurologica: può interessare singole cell o singole aree. Anticorpi aggrediscono il sistema nervoso per mimetismo molecolare. >Miastenia gravis (anticorpi> recettori dell’acetilcolina, subunità alpha rec. muscolare), reazione di ipersensibilità del II tipo: deficit della contrazione muscolare. Questa situazione si ritrova nel 15% di individui portatori di tumore al timo (timoma) e nel microcitoma polmonare. Ptosi palpebrale, insuff. respiratoria >Miastenia di Lambert-Eaton (microcitoma polmonare), anticorpi x canali dell’Ach (subunità beta dei canali pre-sinaptici del Ca voltaggio dipendenti delle giunzioni neuromuscolari) a livello nervoso, bloccano la fuoriuscita di Ach. (N.B.In questo caso gli anticorpi sono bloccanti, perché impediscono la funzione della placca neuromuscolare, ci possono essere anticorpi stimolanti che mimano un ormone es TSH sindrome di Basedow. Ci sono casi in cui anticorpo-> inibitore crescita tumore.) Retinopatia paraneoplastica (microcitoma polmonare) -> fotorecettori Degenerazione cerebellare (carcinoma mammario o ovarico) cell Purkinje Encefalomiopatia (microcitoma polmonare) -> nucleo dei neuroni sindromi Dermatologiche: Acantosis Nigricans, associata carcinoma stomaco. Cute ispessita e iperpigmentata, colpisce di solito le pieghe cutanee (natura benigna se non paraneoplastica, maligna se associazione alle neoplasie) Iperstimolazione cellule dello strato basale dell’epidermide da parte di fattori di crescita della famiglia FGF. Riguarda i pigmenti delle cellule basali NON MELANOCITI.
Sindromi paraneoplastiche muscolo-scheletriche.
>Osteoartropatia ipertrofica (o osteoartropatia ipertrofizzante pneumica, questo aggettivo finale “pneumica” definisce il fatto che in questo ispessimento delle parti distali delle ossa sono contenute come delle piccole cavità aeree, come riso soffiato): artitrite, forte apposizione ossea che ispessisce le parti epifisarie distali delle ossa lunghe, in particolare falangi delle dita e questa situazione viene chiamata Ippocratismo Digitale ( queste dita sono anche chiamate dita a bacchetta di tamburo). Associata a tumori polmonari – adenocarcinoma, tumori non a piccole cell- o patologie polmonari (enfisema, COPT), insufficienze cardiache epatopatie e colite ulcerosa. >Sindrome poliartritica paraneoplastica associata a varie neoplasie maligne, artitrite asimmetrica ad insorgenza esplosiva. malattie paraneoplastiche di tipo endocrino x diagnosticarlo, Analisi di: >secrezione di ormoni in tumori non endocrini mediante determinazione dell’ormone in circolo, >dell’ormone nella massa tumorale e nel sangue refluo della massa tumorale. In gen. regressione della sindrome endocrina mediante asportazione del tumore; !!!persistenza della sindrome nel caso in cui venga asportata la ghiandola che normalmente produce quell’ormone!!!; mancata sensibilità nei confronti di meccanismi di feedback positivo e negativo che normalmente regolano la secrezione ormonale, queste disendocrinie sono più frequenti nei pz che sviluppano tumori non endocrini rispetto agli endrocini lol poracci >supersecrezione dell’ACTH –secrezione ectopica- (ormone adrenocorticotropo), (microcitoma polmonare a piccole) ci può essere o meno associazione con fumo. Iperproduzione di cortisone endogeno sindrome di Cushing. Cortisolo: ormone contro insulinico, quindi abbiamo aumento della glicemia (la glicemia normale non deve superare i 125mg/100ml di sangue), iperplasia del surrene, una anormale distribuzione del grasso corporeo che si accumula a livello del tronco e delle spalle (adiposità a gobba di bufalo; diminuzione delle sintesi proteiche (soprattutto delle proteine muscolari); Irsutismo, comparsa di lividi –vasi no matrice extracell- contemporaneamente sull’addome strie rubre, dovute ad atrofia del tessuto sottocutaneo per scarsa sintesi di collageno che porta ad assottigliamento dello strato dermico dal quale traspare la rete vascolare;
>supersecrezione di ADH, vasopressina (microcitoma polmonare a piccole cell) ( prodotto dalla
neuroipofisi) riassorbimento dell’acqua non accoppiato al riassorbimento del sodio. Iponatremia ( abbassamento dei livelli di sodio, che di solito oscillano tra 135-145 mg; adesso scendono sotto 115 mg), iperosmolarità delle urine e il siero diviene iposmotico; inoltre provoca stato cerebrale alterato ed edema cerebrale.
>iperparatiroidismo ipercalcemia paraneoplastica (carcinomi a cell squamose polmone e cute)
cellule tumorali> sintetizzano una forma ormonale simile ormone paratiroideo (PTH-rP). L’ormone paratiroideo è un ormone che viene Sintetizzato a seguito di una ipocalcemia ( cioè quando la calcemia si abbassa). Esso stimola gli osteoblasti ( cellule deputate alla formazione dell’osso) e gli osteocitiattivazione osteoclasti (RANK-RANKL), Iniziano una piccola secrezione di idrogenioni e collagenasi e disfano l’osso facendo alzare la calcemia (per la lisi dei cristalli di idrossiapatite che formano l’osso). Grandissimo innalzamento della calcemia, che si accompagna sempre a ipofosfatemia (deve essere mantenuto costante il prodotto di solubilità: [Ca2+]*[fosfato]=30. Per avere ossificazione normale questo prodotto può oscillare da 25 a 40, se si esce da questo range abbiamo problemi di calcificazione; perciò l’ipercalcemia si accompagna sempre a ipofosfatemia.) Ipercalcemia può derivare dall’attività osteolitica locale di alcuni tumori mediata da PGE2 (cancro mammario), citochine (mieloma multiplo, linfomi).
>ipersecrezione di gonadotropina corionica (tumori di origine trofoblastica-> ginecomastia
nell’adulto, pubertà accelerata bambino) >eritropoietina (emangioblastoma cerebellareeritrocitosi) >renina (tumore di Wilms -conosciuto anche con il nome di nefroblastoma, è un tumore maligno che deriva dal primitivo abbozzo renale-, carcinoma renale: ipertensione, ipopotassiemia) >GH (tumore delle cell delle isole pancreatiche acromegalia) >insulin-like growth factor (tumori di origine mesenchimale sindrome ipoglicemica)
ISTOTIPI DEI TUMORI POLMONARI:
ADENOCARCINOMA (uomini 37%, donne 47%) CARCINOMA SQUAMOCELLULARE (uomini 32%, donne 25%) CARCINOMA A PICCOLE CELLULE (uomini 14%, donne 18%) * CARCINOMA A GRANDI CELLULE (uomini 18%, donne 10%) CARCINOIDE I tumori carcinoidi rappresentano l’1-5% di tutte le forme tumorali polmonari. Incidenza maggiore sotto i 40 anni, uguale per uomo e donna. Il 20-40% è rappresentato da non-fumatori. Hanno un basso grado di malignità. Si distinguono forme tipiche ed atipiche. Forme tipiche: non mutazioni di p53 né alterazioni nell’equilibrio BCL2/BAX Forme atipiche: mutazioni in questi geni nel 20-40% e nel 10-20% dei tumori, rispettivamente. Alcuni tumori mostrano anche perdita di eterozigosi per Rb SINDROMI PARANEOPLASTICHE ASSOCIATE NEI TUMORI POLMONARI: -Ormone antidiuretico (ADH), che induce iponatriemia da ipersecrezione dovute a adrenocorticotropo (ACTH): sindrome di Cushing ddddddddddddddddddddddddddd carcinoma hhh ffffffffffffffgfggfgfgfgfggfgfggfgfgfggfgfgfgfgfggfgfgfgfggfgfgfgfgfgfgfgfgfgfgpiccole cell. -Ormone adrenocorticotropo (ACTH): sindrome di Cushing -Paratormone, peptide correlato all’ormone paratiroideo (PTH-rP), prostaglandina E, alcune citochine. CARCINOMA SQUAMOSO. -Calcitonina: causa ipocalcemia -Gonadotropine: causano ginecomastia -Serotonina e bradichinina: associate alla sindrome da carcinoide (vampate, sudorazione e broncospasmo, diarrea –serotonina- con dolori addominali –bradichinina-) * Sinonimi: microcitoma, carcinoma con cellule a chicco d’avena (oat cell tumor) vampate, sudorazione e broncospasmo con dolori addominali e diarrea. I dolori addominali sono dovuti alla bradichinina, le altre manifestazioni sono legate soprattutto alla serotonina. Questa sindrome è frequente nel carcinoide, ma si può trovare anche nel carcinoma a piccole cellule. Altre manifestazioni sistemiche dei carcinomi polmonari: sindrome di lambert-eaton, neuropatia sensoriale periferica, acantosis nigricans, ippocratismo digitale e reazioni leucemoidi. (vedi slide) questo è l’aspetto del microcitoma polmonare. Come vedete si tratta di cellule molto piccole. Questo invece è l’aspetto di un carcinoide. E questo invece è un epitelioma squamo cellulare.
Ipercalcemia conseguente all’attività osteolitica locale del tumore
Mediatori umorali implicati nell’osteolisi locale: fattori che stimolano un incremento di attività del rimodellamento osseo da parte degli osteoclasti e proteasi rilasciate direttamente dal tumore in grado di agire sulla matrice osteoide (collagenasi) Ipercalcemia conseguente all’attività osteolitica sistemica del tumore (ipercalcemia paraneoplastica) Mediatori umorali implicati nell’osteolisi a distanza: -PGE1 (cancro mammario) -PTH (molto raro) (carcinoma del polmone a piccole cellule) -Citochine (TNFb, TNFa, IL1) -PTH-related peptide (PTH-rP) (carcinoma a cellule squamose del polmone) -1,25-diidrossicolecalciferolo (elevata espressione di 1-idrossilasi in cellule di linfomi Hodgkin e non-Hodgkin), con aumentato assorbimento intestinale di calcio È possibile interferire con questa manifestazione metastatica con un inibitore dell’interazione RANK-RANK ligando, prodotto probabilmente dagli osteociti e che si chiama osteoprotegenina (???). questa va ad interagire con il RANK ligando, escludendo la proteina RANK; quindi è un fattore antimetastatico che controlla le metastasi ossee