Sei sulla pagina 1di 33

6.

Melanoma
Coordinatori
Lorenzo Borgognoni (Firenze)
Michele Maio (Siena)
Comitato di redazione
Paola Brandani (Firenze)
Emanuele Crocetti (Firenze)
Riccardo Danielli (Siena)
Daniela Massi (Firenze)

Hanno collaborato alla stesura e revisione:


Nome Cognome

Nome Cognome

Ente di Appartenenza

Giacomo

ALLEGRINI

ASL 5 Pisa

Domenico

Gregorio

Ente di Appartenenza

CERVADORO

AOU Pisa UNIPI Pisa

Alessandra

CHIARUGI

ISPO Firenze

Cristina

CHIARUGI

ASF Firenze

CIONINI

COF Sesto Fiorentino

AMOROSO

ASL 12 Viareggio

Chiara

ANICHINI

ASF Firenze

Andrea

ANTONUZZO

AOU Pisa

APICELLA

ASL 3 Pistoia

Maurizio

COSTANTINI

AOU Siena

ARMATI

ASL 8 Arezzo

Sergio

CRISPINO

ASL 7 Siena

BAGNONI

ASL 6 Livorno

Giovanni

BALDI

ASL 4 Prato

BALDONCINI

ASL 8 Arezzo

Paolo

BARACHINI

AOU Pisa

Paolo

BASTIANI

ASF Firenze

Francesco

Silvio

BATTISTINI

ASL 1 Massa Carrara

Francesco

Paola
Giampiero
Giovanni
Giacomo Giulio
Alfonso

Luca

CRISTIANI

AOU Pisa

Carlo

DANIELLO

ASL 7 Siena

Vincenzo

DE GIORGI

UNIFI ASF Firenze

DE NISI

ASL 6 Livorno

DI CLEMENTE

ASL7 Siena

DI COSTANZO

AOU Careggi, Firenze

DI LEO

ASL 4 Prato

DI PAOLO

UNIPI Pisa

DONI

AOU Careggi, Firenze

Maria Caterina

Brunero

BEGLIOMINI

ASL 4 Prato

Carmelo

BENGALA

ASL 9 Grosseto

Paolo

BERTELLI

AOU Siena

Pietro

BERTOLACCINI

ASL 1 Massa Carrara

Raffaella

FABBRI

ASL 6 Livorno

BEVILACQUA

UNIPI Pisa

Paolo

FABBRI

UNIFI - ASF Firenze

BIANCALANI

ASL 11 Empoli

Fabio

FALASCHI

AOU Pisa

BITI

AOU Careggi Firenze

Alfredo

BONI

ITT

BOSIO

ASL 6 Livorno

BRACARDA

ASL 8 Arezzo

BRANDINI

ASL 11 Empoli

CAGNO

AOU Pisa

CALCINAI

ASL 11 Empoli

CALDARELLA

ISPO Firenze

Maurizio

CANTORE

ASL 1 Massa Carrara

Federico

CAPPUZZO

ASL 6 Livorno

Oreste

Andrea

CARNEVALI

ASL 8 Arezzo

Generoso
Mauro
Giampaolo
Luca
Manrico
Sergio
Luca
Maria Cristina
Alessandra
Adele

Angelo
Antonello
Laura

FALCONE

AOU Pisa

Giovanni

FANELLI

AOU Pisa

Michele

FIMIANI

UNISI Siena

FIORETTO

ASF Firenze

FLORIDI

ASL 8 Arezzo

Gino

FORNACIARI

UNIPI Pisa

Sara

FORTUNATO

UNIFI -ASF Firenze

FRANCHI

UNIFI AOU Careggi Firenze

GALLI

AOU Pisa

GALLO

AOU Careggi - Firenze

Riccardo

GATTAI

AOU Careggi - Firenze

Riccardo

GELLI

ASF Firenze

GENSINI

UNIFI AOU Careggi Firenze

GENUARDI

UNIFI AOU Careggi Firenze

Luisa
Donatella

Alessandro
Luca

Franco

CASAMASSIMA

Empoli

Camilla

CASI

ASL 7 Siena

Francesca

Antonio

CASTAGNOLI

ASL 4 Prato

Maurizio

Antonio

CASTELLI

ASL 8 Arezzo

Gianni

GERLINI

ASF Firenze

Andrea

CAVAZZANA

ASL 1 Massa Carrara

Fabrizio

GHIARA

AOU Pisa

CECCHI

ASL 3 Pistoia

Alberto

GHILARDI

ASL 2 Lucca

Roberto

Melanoma

211

Melanoma
Nome Cognome
Giovanna
Augusto
Vanni
Chiara
Orlando
Carlo
Raffaella
Maria Silvia

Ente di Appartenenza

GIANFRANCESCHINI

ASL 12 Versilia

Nome Cognome
Antonio Giuseppe

Ente di Appartenenza

NACCARATO

UNIPI Pisa

GIANNINI

ASL 4 Prato

Paolo

NARDINI

ISPO Firenze

GIANNOTTI

ASF Firenze

Vincenzo

NARDINI

UNIPI Pisa

GINANNESCHI

ASF Firenze

Eugenio

PACI

ISPO- Firenze

GOLETTI

ASL 5 Pisa

PALLI

ISPO Firenze

GRECO

AOU Pisa

Annarita

PALOMBA

UNIFI AOU Careggi, Firenze

GRIFONI

ASF Firenze

Marcello

PANTALONI

AOU Pisa

PASQUALETTI

ASL 5Pisa

PATA

ASF Firenze

Eugenio

PATTARINO

ASF Firenze

Domenico

GUIDETTI

ASL 8 Arezzo

Maurizio

Roberto

INCENSATI

ASL 6 Livorno

Maria Antonia

Marco

INNOCENTI

AOU Careggi, Firenze

Stefania

INNOCENTI

ASL3 Pistoia

Camilla

PECCIANTI

ASL9 Grosseto

Sheyda

KETABCHI

ASF Firenze

Marco

PELLEGRI

ASL 2 Lucca

Lorenzo

LIVI

UNIFI ASF Firenze

Cristina

PENNUCCI

ASL 1 Massa Carrara

Barbara

LOGGINI

AOU Pisa

Leonardo

PESCITELLI

ASF Firenze

LORENZETTI

AOU Pisa

Nicola

PIMPINELLI

UNIFI - ASF Firenze

LORENZI

ASL2 Lucca

Raffaele

PINGITORE

UNIPI Pisa

LO SCOCCO

ASL 4 Prato

Maria Simona

PINO

ASF Firenze

MAGNANINI

ASL 8 Arezzo

PINTO

AOU Siena

Vincenza

MAIO

UNIFI AOU Careggi Firenze

PIRTOLI

AOU Siena

Gianpiero

MANCA

AOU Pisa

Sabina

PISTOLESI

AO Pisa

MARCHETTI

AOU Pisa

Pietro

PONTICELLI

ASL 8 Arezzo

Fulvio
Stefano
Giovanni
Simonetta

Gabriella
Riccardo

Enrico
Luigi

MARCONCINI

AOU Pisa

Loretta

PRESENTI

ASF Firenze

MARIOTTI

UNIFI ASF Firenze

Angela

PUCCI

ASL 5 Pisa

Franco

MARSILI

ASL 12 Versilia

Emanuele

REALI

ASF Firenze

Patrizia

MARTINI

ASL 2 Lucca

Angela

RIBECCO

ASF Firenze

Salvino

MARZANO

ASL4 Prato

Marco

ROMANELLI

UNIPI Pisa

Pietro

MASSEI

ASL 2 Lucca

Antonella

ROMANINI

AOU Pisa

Nicola

MAZZUCA

ASL 6 Livorno

Armando

ROSSI

ASL 9 Grosseto

Enrica

MENNI

ASL 2 Lucca

Pietro

RUBEGNI

UNISI Siena

MIGNONA

ASL 2 Lucca

Claudio

SAB

ASL 2 Lucca

Giulia

Marcello
Carlo

MILANDRI

ASL 11 Empoli

Camilla

SALVINI

ASL 4 Prato

Lucia

MILIGI

ISPO Firenze

Marco

SANTUCCI

UNIFI AOU Careggi - Firenze

Clelia

MIRACCO

UNISI Siena

Serena

SESTINI

ASF Firenze

MIRRI

ASL 8 Arezzo

SIRNA

ASL 9 Grosseto

MORETTI

UNIFI ASF Firenze

STECCA

ITT Firenze

MORINI

ASL 3 Pistoia

Marco

STEFANACCI

ASL 3 Pistoia

MURABITO

ASL 3 Pistoia

Angiolo

TAGLIAGAMBE

ASL 1 Massa Carrara

Francesco
Silvia
Silvano
Elisabetta

Riccardo
Barbara

212

Nome Cognome
Guglielmo

Ente di Appartenenza

TALINI

ASL 6 Livorno

Adele

TOGNETTI

AO Pisa

Piero

TOSI

UNISI Siena

TOSTI BALDUCCI

ASL 9 Grosseto

Enrico

TUCCI

ASL 9 Grosseto

Carmelo

URSO

ASF 10 Firenze

VAGGELLI

AOU Careggi

Paolo

VIACAVA

ASL 12 Versilia

Marco

ZAPPA

ISPO Firenze

ZOLFANELLI

ASF Firenze

ZUCCHI

ASL 6 Livorno

Massimo

Luca

Federica
Vanna

6.1. Introduzione
Ormai da molti decenni stiamo assistendo ad un continuo incremento dei tassi di
incidenza per il melanoma cutaneo, in particolare nelle popolazioni di razza caucasica, con un
incremento annuo del tasso di incidenza del 3-7%, dati che fanno del melanoma il tumore a
pi rapido incremento di incidenza nelle popolazioni di razza bianca.
In Europa lincidenza del melanoma raddoppiata ogni 12-15 anni, tanto che qualcuno ha
parlato di epidemia di melanoma. Un aumento di incidenza registrato anche nella nostra
regione, con un rischio di avere una diagnosi di melanoma che passato da un caso ogni 180
individui negli anni 90 ad un caso ogni 120 individui circa attualmente.
213
Il melanoma colpisce frequentemente in et giovane adulta e per questo motivo stimato
essere uno dei tumori che determina uno dei valori pi alti di perdita di anni di vita attesa. La
lotta al melanoma si basa essenzialmente su una precoce diagnosi e trattamento chirurgico.
Infatti lasportazione di melanomi sottili si associa ad unottima sopravvivenza, circa il 95%
per lesioni < 1mm di spessore, mentre la sopravvivenza scende al 50-55% per lesioni > 4mm
di spessore.
Negli ultimi anni notevoli progressi sono stati fatti nel campo della diagnosi precoce
mediante campagne di informazione e con lausilio di nuove tecnologie quali la dermatoscopia,
e in quello chirurgico con tecniche maggiormente conservative a livello della lesione primaria
e dei linfonodi regionali con la biopsia del linfonodo sentinella. Inoltre negli ultimi tempi risultati
incoraggianti si stanno osservando anche nel trattamento delle forme avanzate con le nuove
molecole bersaglio specifiche.
Da tutto ci risulta evidente come nella lotta al melanoma sia sempre pi importante una
stretta collaborazione tra i vari specialisti ed un approccio multidisciplinare.
In questa edizione rinnovata delle Raccomandazioni cliniche ITT si voluto privilegiare,
rispetto alla versione precedente, la rappresentazione con algoritmi diagnostico-terapeutici,
di immediata consultazione e di pi facile aggiornamento, seguita da tabelle riassuntive dei
principi cardine di diagnosi e trattamento e con una parte di discussione finale dei dati della
letteratura.
Un ringraziamento a tutti coloro che hanno contribuito alla stesura e revisione delle
Raccomandazioni, con il cui aiuto ci auguriamo di poter proseguire in futuro nellopera di
implementazione e aggiornamento.
Melanoma

Melanoma

In questo capitolo sono state adottate le seguenti categorie di evidenza


Categoria 1

La raccomandazione basata su evidenze


di alto livello (es. studi randomizzati).
Uniforme consensus nel ritenere tale
procedure appropriata.

Categoria 2A

La raccomandazione basata su evidenze


di livello inferiore. Uniforme consensus nel
ritenere tale procedure appropriata.

Categoria 2B

La raccomandazione basata su evidenze


di livello inferiore. Consensus nel ritenere
tale procedure appropriata.

Categoria 3

La raccomandazione basata su
qualsiasi livello di evidenza. Esiste un forte
disaccordo nel ritenere tale procedure
appropriata.

Legenda: in questo capitolo nelle flow-chart i rimandi ad altri algoritmi sono indicati con
l'iniziale "A" e il numero dell'algoritmo stesso: ad es. A90 indica l'algoritmo 90.

Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A se non ulteriormente specificato.

214

6.2. Epidemiologia
Il melanoma cutaneo (MC) si posiziona in Europa (WHO European region) all11 posto
tra i tumori pi frequentemente diagnosticati fra gli uomini con circa 41.000 nuovi casi/anno
(rappresentando il 2.3% del totale dei tumori) ed all8 tra le donne con circa 48.000 casi
(3.0%) [1]. Al MC sono inoltre attribuiti, sempre in Europa, circa 21.000 decessi lanno [1].
In Italia si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 9.700 nuovi casi di MC, 5.200
fra gli uomini e 4.500 fra le donne [2]. Nel nostro Paese il MC rappresenta il 2.6% delle
nuove diagnosi di tumore nella popolazione maschile (esclusi gli epiteliomi cutanei) ed il
2.7% nella popolazione femminile. In particolare fra i soggetti di et giovane-adulta, 0-49
anni, il melanoma cutaneo al 3 posto tra i tumori pi frequentemente diagnosticati con
unincidenza proporzionale del 7-8% sul totale dei tumori [2]. Il MC presenta da tempo
unincidenza in crescita nelle popolazioni caucasiche dei paesi di tipo occidentale [3]. Anche in
Italia si conferma una crescita statisticamente significativa nel numero delle nuove diagnosi sia
tra gli uomini che tra le donne [2]. Lincremento dellincidenza avvenuto prevalentemente per
le forme di melanoma cosiddette sottili (spessore secondo Breslow 1.0 mm), cos come
delle forme in situ, e sembra legato alla diffusione dellattivit di diagnosi precoce. Accanto
alla crescita delle nuove diagnosi si osserva in Italia anche una crescita significativa della
mortalit specifica per MC nel sesso maschile [2]. In Italia tuttora presente un gradiente
geografico dellincidenza decrescente da nord verso sud. Il MC presenta una sopravvivenza
relativa a 5 anni media in Italia di 82% per gli uomini e 89% per le donne con valori simili al

Centro-Nord e lievemente inferiori nel meridione [4]. Considerando lincidenza in aumento e la


buona sopravvivenza i casi di MC tendono ad accumularsi nella popolazione, stimato che
quasi 81.000 dei circa 2.200.000 italiani che hanno una anamnesi oncologica abbiano avuto
un MC [5].
In Regione Toscana si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 700-750 nuovi casi
di MC mentre i decessi specifici nel 2009 sono stati 151 (Registro di mortalit regionale).
Lordine di grandezza dei casi prevalenti di MC in regione di 7.000 casi. I tassi di incidenza
per et mostrano come i livelli siano pi elevati nel sesso femminile nelle et pi giovani (fino
ai 50 anni) mentre nelle et successive gli uomini hanno valori costantemente maggiori delle
donne. Mentre nelle donne la crescita legata allet sembra meno accentuata, i tassi negli
uomini aumentano in maniera quasi lineare fino agli 84 anni. In Toscana come in Italia il MC
un tumore importante anche nelle classi det pi giovani, infatti circa il 50% dei casi viene
diagnosticato entro i 59 anni di et. Una parte consistente dellincremento dellincidenza del
MC avvenuto a carico delle forme sottili, a questo non ha tuttavia corrisposto una riduzione
delle forme di melanoma spesso, che presentano tassi di incidenza sostanzialmente stabili
nel tempo [6]. In Toscana la mortalit per MC , in accordo con quanto segnalato anche in
lItalia, in crescita statisticamente significativa fra gli uomini. La sopravvivenza relativa a 5 anni
su base di popolazione di 86% per gli uomini e di 90% per le donne, valori allineati ai pi
elevati italiani.

Algoritmo 90. Lesione pigmentata sospetta

Istotipo
Fase di crescita
Valutazione dei
fattori di
rischio per
melanoma

Spessore di
Breslow

Stadio IV
(A95)

Lesione
pigmentata
sospetta
(esame clinico e
dermoscopico)(1)

Biopsia
escissionale(2)

Esame
istologico:
Melanoma

Referto(3)

Numero di
mitosi per
mm2
Livello
di Clark
Reazione
Infiammatoria
TIL
Regressione
Invasione
angiolinfatica
Micro-satellitosi

1 Vedi esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia.


2 Vedi indicazioniper biopsia (T1).
3 Vedi indicazioni per referto istologico (T2).

Stato dei margini


periferici e profondi

Melanoma

Valutazione
preliminare

Ulcerazione
Ispezione
cutanea
totale
con
ricerca di
ulteriori
lesioni
sospette

Stadio III
(A93 A94)
Stadiazione
Clinica

Anamnesi e esame fisico


con
particolare attenzione
allarea
perilesionale ed ai
linfonodi drenanti la
zona interessata

Stadio IB,
Stadio II
(A92)
Stadio 0 in
situ o Stadio
IA
(A91)

215

Melanoma
Algoritmo 91. Melanoma stadio 0-IA

Stadio clinico

Valutazione preliminare

Trattamento principale

Ampia asportazione
(5 mm)

Stadio 0
Tis
Stadio IA
T1a

Follow-Up
A97

Anamnesi ed
esame fisico
esami ematici e
strumentali non
raccomandati di
routine

216

Ampia asportazione
(1 cm)
(Categoria 1)

(1) Discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo
sentinella per spessore 0.76-1 mm e/o livello IV.

Follow-up

Follow-Up
A97

Algoritmo 92. Melanoma stadio IB-II

Stadio clinico

Valutazione preliminare

Trattamento principale

T1-T2: 1 cm

Stadio IB(1), Stadio II

T3-T4: 2 cm

Follow-up
Linfonodo
sentinella
negativo

Follow-up
A97

Ampia asportazione
(Categoria 1)

Anamnesi ed esame fisico


Esami ematici e strumentali non raccomandati di
routine
(Rx torace opzionale)
(TC, PET/TC, RM per indagare specifici segni e
sintomi)

217

Biopsia del linfonodo


sentinella(1)

Linfonodo
sentinella
positivo

(1) Per melanomi T1b discutere con il paziente e valutare su base individuale la
biopsia del linfonodo sentinella; fattore di rischio per linfonodo sentinella
positivo considerato lo spessore 0.76-1 mm e/o livello IV; la decisione se
effettuare la biopsia del linfonodo sentinella pu essere basata sulla presenza
di significative comorbidit, volont del paziente, altri fattori.

Melanoma

Vedi Stadio III


(A93)

Melanoma
Algoritmo 93. Melanoma stadio III

Stadio clinico/patologico

linfonodo
sentinella
positivo(1)

Stadio
III

Valutazione preliminare

Trattamento principale

Esami strumentali di
imaging (Rx torace,
TC, PET/TC, RM)
per la stadiazione e
per valutare segni e
sintomi specifici.

Linfoadenectomia
regionale (Vedi Tab. 5
pag. 231)

Trattamento adiuvante

Trial Clinico o
Osservazione o
Interferone alfa(2)
(Categoria 2B)

Vedi Follow-up
A97

Conferma

Linfonodi
clinicamente
positivi

1 Vedi Indicazioni per la refertazione del linfonodo sentinella.


2 Vedi Terapia adiuvante.
3 Vedi Radioterapia.

strumentale
(ecografia) o
agoaspirato
o biopsia (se
indagini negative
vedi trattameto
principale A3)
Indagini strumentali
di staging e per
valutare specifici
segni e sintomi (TC,
PET/TC, RM)

Ampia escissione del


tumore primitivo
(vedi Tab. 3 pag.
228)
(Categoria 1)
+
linfoadenectomia
regionale (Vedi Tab. 5
pag. 231)

Tial Clinico o
Osservazione
o Interferone
alfa(2) (Categoria 2B)
Considerare
radioterapia(3)

218

Algoritmo 94. Melanoma stadio III con metastasi in transit


Stadio
clinico/Patologico

Valutazione preliminare

Trattamento principale

N2c
senza
linfonodi
metastatici
Malattia
resecabile

Stadio IIIB-IIIC
con metastasi in
transit (N2c, N3)

Esame clinico,
biopsia, indagini
strumentali di
staging e per
valutare specifici
segni e sintomi
(ecografia
linfonodale, TC,
PET/TC, RM)

Asportazione
radicale della
lesione/i(1)
Asportazione
radicale della
lesione/i e
linfadenectomia
regionale

N3
con linfonodi
metastatici

Perfusione

Malattia non
resecabile

N2c
senza linfonodi
metastatici

ipertermica
Terapia sistemica
Infusione ipossica
Elettrochemioterapia
Radioterapia
palliativa(2)
(Categoria 2B)
Trial clinico

Linfoadenectomia

N3
con linfonodi
metastatici
(1) Considerare la biopsia del linfonodo sentinella per indagare lo stato
dei linfonodi regionali se metastasi unica (e biopsia del linfonodo
sentinella non effettuata in precedenza).
(2) Le diverse terapie possono essere usate da sole, in associazione o
in sequenza, su scelta individuale in considerazione di condizioni
generali, numero di lesioni, co-morbidit.

Melanoma

Trattamento adiuvante

inguino-iliacootturatoria +
perfusione ipertermica
Terapia sistemica
Infusione ipossica
Elettrochemioterapia
Radioterapia
palliativa(2)
(Categoria 2B)
Trial clinico

Considerare
radioterapia
(Vedi Tab. 7
pag. 234)
Trial Clinico o
Osservazione
o
IFN
(Categoria 2B)
Trial clinico

Follow-up
(Vedi A97)

219

Melanoma
Algoritmo 95. Melanoma stadio IV
Stadio
clinico/Patologico
Stadio IV
Metastasi a
distanza

Valutazione preliminare

Trattamento

TC torace/addome/pelvi, RM encefalo e/o PET/TC


Biopsia della lesione secondaria o ago aspirato(1)
LDH

Vedi Trattamento per malattia limitata (resecabile) o


disseminata (non resecabile) (A96)

(1) La prima lesione metastatica, quando possibile, dovrebbe essere confermata


istologicamente; ottenere tessuto per analisi genetica da materiale archiviato o attraverso
biopsia della metastasi se il paziente candidato ad effettuare terapie bersaglio o se
necessario per larruolamento in trials clinici.

Algoritmo 96. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza

Terapia delle
Metastasi

Malattia
limitata
(resecabile)
Metastasi a
distanza
Malattia
disseminata
(non
resecabile)

Terapia sistemica(1)
e ripetere controllo
strumentale
Asportazione
radicale
Con metastasi
cerebrali

Positivo per altre


lesioni

Negativo per altre


lesioni

Considerare
resezione e/o
radioterapia

Senza metastasi
cerebrali

(1) Vedi indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico (T6).
(2) Nei pazienti con metastasi disseminate la resezione o la radioterapia possono essere indicate per alleviare i sintomi
come sanguinamento o ostruzione intestinale, ulcerazioni dei tessuti molli da metastasi cutanee o adenopatie
ingombranti.

Malattia residua

Resezione

Nessuna evidenza
di malattia residua

Trial clinico o
Terapia sistemica(1) o
Resezione palliativa e/o
radioterapia(2) per pazienti
sintomatici o Elettrochemioterapia
palliativa per mtx cutanee o
Terapie di supporto

Trattare come
malattia
disseminata
Trial Clinico o
Osservazione
(Vedi Follow-up
A97)

220

Algoritmo 97. Melanoma: follow-up


Stadio
Clinico/ Patologico

Follow-Up
(Categoria 2B)

Stadio 0
In situ

Raccomandazionidi follow-up comuni per tutti i pazienti


controllo clinico ogni 6-12 mesi (in basse a fattori di rischio(1))

Stadio IA

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).


Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)
Ogni 6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi (in base a fattori di rischio(1))
Non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Stadio IB - IIA

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).


Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)
Ogni 4-6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi
Ogni 12 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni
Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Stadio IIB III2

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).


Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)
Ogni 3-4 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi
Ogni 6 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni(2)
Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Stadio IV

Su base
individuale

(1) Raccomandazioni di follow-up comuni a tutti i pazienti:


-- almeno un controllo cutaneo annuale per tutta la vita;
-- educare il paziente ad autocontrollo mensile cutaneo e dei linfonodi per stadio IA-IV NED;
-- non raccomandati esami ematici di routine;
-- esami di imaging radiologico indicati per indagare specifici segni o sintomi;
-- la programmazione del follow-up influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo
stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma,

familiarit per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc, che possono influenzare la
frequenza ed il tipo dei controlli.
La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico.
(2) Per melanomi in stadio IIIC, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale possono essere alternati ogni 6
mesi con TC con m.d.c. torace/addome/encefalo (o RM per encefalo)

Melanoma

221

Melanoma

6.3. Diagnosi
La diagnosi precoce uno dei punti cardine per la lotta al melanoma. Infatti lasportazione
di melanomi iniziali e sottili dal punto di vista istologico si associa ad una prognosi favorevole,
con una sopravvivenza a 10 anni di circa il 90% per melanomi invasivi di spessore < 1mm;
al contrario per tumori di spessore >4 mm ulcerati la sopravvivenza scende a circa il 50%.
Al fine di ottenere una diagnosi precoce importante il convolgimento attivo di pi figure, dal
paziente stesso che, correttamente informato con appropriate campagne di informazione
effettui lautoesame della pelle, al medico curante, fino agli specialisti di settore. In un
percorso ottimale il medico di medicina generale invia agli ambulatori specialistici dedicati
alla diagnosi precoce del melanoma i pazienti a cui abbia individuato una lesione cutanea
sospetta nel corso di una visita eseguita per altri motivi, o quei pazienti che si siano a lui
rivolti dopo aver notato una lesione sospetta nel corso di un autoesame, dopo aver escluso i
pi comuni simulatori clinici del melanoma. Presso gli ambulatori specialistici la lesione viene
esaminata e se confermato il sospetto indicata la biopsia escissionale con esame istologico.
Un valido ausilio diagnostico non invasivo introdotto negli ultimi anni nella pratica clinica
lesame dermatoscopico della lesione, che migliora la capacit di diagnosi differenziale tra
neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e, nellambito delle
neoformazioni melanocitarie, fra lesioni benigne e maligne. Qualora la lesione asportata
risulti un melanoma, il referto istopatologico deve riportare i principali fattori prognostici del
melanoma, sui quali si basa il successivo trattamento chirurgico.

6.3.1. Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia


La dermatoscopia (detta anche microscopia in epiluminescenza, microscopia cutanea
di superficie, demoscopia) rappresenta un valido ausilio nella diagnosi delle neoformazioni
pigmentate cutanee. Nel caso di dubbio diagnostico, lesame dermoscopico consente di
migliorare la capacit di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura
melanocitaria e non melanocitaria e - nellambito delle neoformazioni melanocitarie - fra lesioni
benigne e maligne [7].
In particolare, uno studio prospettico randomizzato controllato ha evidenziato che lesame
dermoscopico pre-operatorio riduce la possibilit di falsi positivi allescissione chirurgica,
limitando cos il rischio di asportare lesioni pigmentate definite sospette allesame clinico,
ma che risultano poi benigne allesame istologico [8]. Siccome laccuratezza diagnostica
della dermoscopia non raggiunge il 100%, importante che la valutazione diagnostica finale
derivi dalla integrazione delle caratteristiche dermoscopiche con quelle anamnestiche e
cliniche (morfologia macroscopica della lesione) rilevate dallosservatore. In particolare risulta
importante la corretta valutazione del segno del brutto anatroccolo (ugly duckling sign)
secondo il quale deve essere considerato potenzialmente sospetto un nevo che appare
diverso dagli altri nevi. Tale segno appare una utile integrazione della regola dellABCDE basata
sulla morfologia della lesione (A=Asimmetria; B= Bordi irregolari, C= Colore disomogeneo,
D=Dimensioni > 6mm, E= Evoluzione nel tempo), scarsamente sensibile nel caso di

melanomi in fase iniziale e nei casi di melanoma nodulare. Siccome inoltre esistono melanomi
featureless, cio che dal punto di vista dermoscopico non presentano caratteri di malignit
identificabili con certezza, solo un esame integrato della lesione permetter di evitare il rischio
di falsi negativi [9]. importante sottolineare che lincremento di accuratezza diagnostica
ottenuto con lesame dermoscopico si ha soltanto nel caso di osservatori esperti.
Nel caso di lesioni clinicamente e/o dermoscopicamente sospette devono essere effettuate
escissione chirurgica ed esame istologico. Il ricorso alla archiviazione digitale dellimmagine per
il controllo nel tempo da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico abbia adeguatamente
confrontato gli eventuali benefici (evitare la biopsia escissionale) con i rischi (lasciare in sede un
possibile melanoma). Anche la possibilit che il paziente non si presenti al controllo successivo
deve essere tenuta in adeguata considerazione [10,11, www.eblue.org]. Non esistono
attualmente evidenze che la cosiddetta mappatura dei nevi, cio la archiviazione fotografica
di aree corporee e/o la archiviazione digitale mediante videodermatoscopio di alcune o tutte
le formazioni neviche di un soggetto risulti utile nel migliorare la diagnosi precoce rispetto alla
visita di controllo tradizionale (visita clinica + eventuale esame dermatoscopico).
Lesame dermatoscopico pu risultare scarsamente affidabile nel caso di lesioni
completamente amelanotiche, in quelle con pigmentazione troppo intensa oppure nel caso di
lesioni traumatizzate associate a fenomeni flogistici e ricoperte da croste. Talvolta impossibile
ottenere una adeguata visualizzazione di lesioni localizzate in sedi di difficile accesso (spazi
interdigitali, mucose).

6.3.2. Biopsia
Di fronte ad una lesione in cui si ponga la diagnosi clinica o dermatoscopica di sospetto
di melanoma indicato effettuare la biopsia escissionale, cio lasportazione completa della
lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo, al fine di poter
effettuare una accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti i parametri prognostici
necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica [12-15]. Generalmente la biopsia
dovrebbe tenere in considerazione la sede della lesione per permettere di operare seguendo
lasse maggiore della stessa sede anatomica (ad es. escissioni longitudinali a livello degli arti),
pianificandola tenendo presente leventuale successivo intervento definitivo. Con lincremento
dellindicazione ad eseguire la successiva stadiazione con la tecnica del linfonodo sentinella,
la biopsia dovrebbe tenere conto di questa possibilit. Per questa ragione utile non
eseguire biopsie escissionali con margini ampi. La biopsia incisionale mirata, preferibilmente
dermoscopicamente guidata, pu trovare indicazione per lesioni estese (tipo lentigo maligna)
e/o localizzazioni particolari quali volto, cuoio capelluto, regione palmo-plantare, orecchio,
sedi sub-ungueali, in cui una asportazione completa comporterebbe demolizioni eccessive.
Biopsie shave, laser, diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate in quanto non
permettono uno staging patologico accurato [12-15].

222

Tab. 1 - Indicazioni per la biopsia


La biopsia escissionale con margini di 2-3 mm la tecnica consigliata. Evitare margini
pi ampi per poter permettere la eventuale successiva biopsia del linfonodo sentinella.
La biopsia deve tenere in conto della sede della lesione per permettere di re-intervenire
secondo lasse maggiore della stessa sede anatomica.

Sebbene LDH non sia un marker sensibile per individuare la malattia metastatica
unanimemente riconosciuto il suo ruolo prognostico. raccomandato determinare il livello
di LDH al momento della diagnosi di stadio IV. Eventuali altri esami ematici sono lasciati alla
descrizione del medico curante.

Indicatore ITT 1

La biopsia incisionale a tutto spessore o punch biopsy, generalmente sconsigliata,


accettabile, preferibilmente dermoscopicamente guidata, in particolari sedi anatomiche
come volto, bocca, localizzazioni acrali e genitali o per lesioni molto grandi.

Proporzione di nuovi casi di melanoma invasivo 1mm sul totale dei casi incidenti

La biopsia shave in genere sconsigliata poich pu compromettere la diagnosi


patologica ed una corretta valutazione dello spessore di Breslow.

Proporzione di nuovi casi di melanoma in situ e invasivo 1mm sul totale dei casi in
situ e invasivi con spessore noto

6.3.3. Valutazione preliminare


A diagnosi di melanoma confermata raccomandato effettuare una attenta anamnesi
personale e familiare e una accurata visita dellintera superficie cutanea con particolare
riferimento allarea di insorgenza del melanoma e del corrispondente bacino linfonodale
drenante, al fine di rilevare eventuali altre lesioni primitive sospette, satellitosi, metastasi in
transit e/o linfonodali.
Gli accertamenti strumentali per i pazienti con melanoma sono necessari principalmente
per lidentificazione di malattia clinicamente occulta in grado di indirizzare la scelta terapeutica.
Inoltre vi la necessit di studiare in maniera uniforme i pazienti sia per eventuale inclusione in
trials clinici sia per poter comparare in studi futuri le immagini nei pazienti a rischio di recidiva.
Lutilit di eseguire esami ematici e strumentali di routine per individuare eventuali metastasi
asintomatiche di scarsa validit in pazienti affetti da melanoma in stadio I-II, per i quali la
biopsia del linfonodo sentinella attualmente la tecnica stadiativa pi accurata. Gli esami
ematici di screening sono poco sensibili e gli esami strumentali sono spesso non specifici, con
frequenti falsi positivi non correlati al melanoma [16-18].
Lesecuzione routinaria di esami ematici e strumentali non sono raccomandati nello
screening di pazienti in stadio clinico I-II e dovrebbero essere impiegati solamente per indagare
specifici segni e sintomi.
Lutilit delle indagini strumentali (TC, Pet/TC, RM) stata maggiormente considerata per
quanto riguarda invece i pazienti affetti da melanoma in stadio III.
Per i pazienti in stadio IV con metastasi a distanza, questa dovrebbe essere preferibilmente
confermata mediante agoaspirato o con biopsia della lesione. Campioni di tessuto dovrebbero
essere ottenuti durante la biopsia per eseguire unanalisi genetica qualora si consideri utile
attuare la terapia target o in caso di potenziale arruolamento in trials clinici riguardanti tali
terapie. La TC toraco-addomino-pelvica con o senza esecuzione PET/TC dovrebbe essere
considerata per poter meglio definire lestensione della malattia in stadio IV. Poich i pazienti
con melanoma metastatico hanno unalta incidenza di metastasi cerebrali la RM encefalica o
la TC con mezzo di contrasto dovrebbero essere effettuate anche in caso di sintomatologia
minima o in caso di sospetto di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o se il risultato di
tali indagini possa influenzare la decisione terapeutica.

Indicatore ITT 2
Indicatore ITT 3

Proporzione e tasso di incidenza dei casi di melanoma invasivo per classi di spessore
di Bresolw

223

Melanoma

Melanoma

6.4. Anatomia patologica


6.4.1. Campionamento del tumore primitivo
I frammenti da inviare al laboratorio di anatomia patologica devono essere posti in
contenitori di dimensioni idonee per evitarne la distorsione, contenenti unadeguata quantit
di fissativo formalina tamponata al 10% ed opportunamente contrassegnati con i dati del
paziente. La quantit idonea di formalina 20 volte il volume del frammento da fissare. Il
tempo di fissazione medio di 24 ore. Lesame dopo inclusione in paraffina e colorazione con
ematossilina-eosina la procedura diagnostica standard.
Biopsia escissionale
il tipo di biopsia pi idoneo per la valutazione di una lesione melanocitica, che va escissa
in toto con una rima di tessuto normale. Si ottiene in genere una losanga cutanea, che deve
essere misurata nelle sue tre dimensioni (lunghezza, larghezza, spessore); deve essere
misurata anche la lesione (lunghezza, larghezza) e annotata la sua distanza dal margine
chirurgico pi vicino. La lesione va sezionata ed inclusa nella sua totalit (inclusioni seriate).
Biopsia escissionale della cicatrice
Viene eseguita dopo la diagnosi istologica di melanoma per adeguare i margini di
escissione. Se alla prima asportazione i margini erano risultati negativi, e macroscopicamente
non si evidenziano lesioni pigmentate, sufficiente un campionamento random della cicatrice
(1 inclusione ogni 1-2 cm lineari). Se i margini erano risultati positivi, opportuno eseguire
inclusioni seriate.

6.4.2. Tecnica istopatologica


Lesame intraoperatorio al congelatore generalmente sconsigliato per la diagnosi di tutte
le lesioni melanocitiche cutanee. La citologia nella diagnosi di melanoma primitivo ha un ruolo
del tutto secondario. Si possono ottenere preparati per apposizione in caso di melanomi
ulcerati, centrifugati o thin-prep da liquido pleurico, peritoneale o cerebrospinale per la ricerca
di cellule neoplastiche.
Lagoaspirato pu essere utilizzato nel caso di presenza di masse metastatiche in organi
raggiungibili dallago. Listochimica pu talora essere di ausilio alla diagnosi. La colorazione
di Masson-Fontana pu aiutare a identificare la melanina, la colorazione tricromica di Masson
pu aiutare la distinzione del derma papillare dal reticolare nella valutazione del livello di
Clark. Limmunoistochimica ha un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra melanoma
metastatico e metastasi da altri tumori (proteina S100, HMB45, MART-1, MiTF, ecc.).
Questi anticorpi possono anche essere usati quale ausilio nellidentificazione delle
micrometastasi nel linfonodo sentinella. LHMB45 talora pu aiutare nella diagnosi differenziale
tra melanoma e nevo, ma sempre in subordine alla morfologia. Il Ki67 (Mib-1) pu essere
usato per valutare la attivit proliferativa di una lesione. La proteina S100 pu essere utile nello
studio dei margini. Lanticorpo fosfoistone-H3 (PHH3) pu essere di ausilio nella identificazione

dellarea del tumore con maggiore indice mitotico, come fase preliminare alla conta delle mitosi/
mm2 (che deve essere comunque effettuata su sezioni colorate con ematossilina ed eosina).
Il CD31, CD34 e lanticorpo D240 possono essere utilizzati per aiutare nellidentificazione di
invasione vascolare ematica e/o linfatica.

6.4.3. Referto microscopico


Tipo Istologico
Per la classificazione istologica del melanoma si fa riferimento alla classificazione WHO
2006 che comprende i quattro tipi principali di melanoma: melanoma a diffusione superficiale,
melanoma nodulare, lentigo maligna ed il melanoma acrale-lentigginoso. Esistono inoltre
numerose varianti istopatologiche rare, tra le quali opportuno ricordare il melanoma
desmoplastico ed il melanoma nevoide.
Spessore sec. Breslow
Lo spessore secondo Breslow rappresenta il pi importante parametro prognostico e
viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione ulcerata, dal fondo dellulcerazione,
fino al punto di massima infiltrazione.
Ulcerazione
La presenza di ulcerazione deve essere valutata al microscopio e viene definita dalla
presenza delle seguenti caratteristiche:
224
mancanza dellepidermide a tutto spessore compreso lo strato corneo
evidenza di fenomeni reattivi (depositi di fibrina, neutrofili)
iperplasia reattiva o assottigliamento dellepidermide adiacente, in assenza di trauma in
anamnesi.
Indice mitotico
Lindice mitotico deve essere espresso come numero di mitosi/mm2 ed valutato nella
componente invasiva del melanoma a partire dalle zone con maggiore attivit mitotica (hot
spot) ed estendendo la conta ai campi adiacenti per unarea complessiva di 1 mm2. Se non
sono presenti hot spot e le mitosi sono sparse random nella componente in fase di crescita
verticale si sceglie un campo con una mitosi rappresentativa e si estende la conta ai campi
adiacenti per unarea complessiva di 1 mm2.
Livello di Clark
I livelli di Clark sono definiti come segue:
I. Il melanoma confinato esclusivamente allepidermide
II. Il melanoma infiltra, ma non riempie il derma papillare
III. Il melanoma infiltra completamente ed espande il derma papillare
IV. Il melanoma infiltra il derma reticolare
V. Il melanoma infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo

Tale parametro ha perso in questi ultimi anni rilevanza ai fini prognostici. Nel nuovo sistema
di stadiazione dellAJCC 2010 infatti, il livello di Clark (IV e V) viene infatti solo utilizzato come
criterio per la definizione della categoria T1b nei melanomi non ulcerati, qualora lindice
mitotico non possa essere determinato.

Microsatellitosi
La microsatellitosi definita come la presenza di nidi tumorali di diametro >0,05 mm
localizzati nel derma reticolare e/o nel sottocute e distanti almeno 0,3 mm dalla massa
principale della neoplasia.

Fase di crescita
Il melanoma durante la progressione tumorale evolve attraverso due fasi di crescita: radiale
e verticale. La fase radiale la fase non tumorigenica, caratterizzata dalla proliferazione di
melanociti nellepidermide e/o nel derma papillare, senza formazione di nodulo tumorale. La
fase di crescita verticale rappresenta la fase tumorigenica nella quale il melanoma acquisisce
la capacit di metastatizzare ed caratterizzata morfologicamente dalla presenza di un nodulo
espansivo di dimensioni maggiori rispetto agli aggregati intraepidermici e/o dalla presenza di
figure mitotiche nella componente invasiva.

Diagnosi di lesioni melanocitarie ambigue


Nella valutazione istopatologica di una proliferazione melanocitaria ambigua i parametri
morfologici che vengono presi in considerazione a favore di una diagnosi di melanoma
piuttosto che di nevo melanocitico sono numerosi e si diversificano tra loro nel contesto di
specifiche diagnosi differenziali. Nel casi di maggiore complessit opportuna la revisione
collegiale interna dei preparati istopatologici seguita da eventuale richiesta di secondo
parere esterno, preferibilmente in ambito regionale. Nei casi dubbi in supporto della diagnosi
morfologica pu essere indicato lutilizzo di indagini immunoistochimiche (tra le quali HMB-45,
Ki-67, p16) ed ibridazione in situ fluorescente (FISH), la cui lettura richiede operatori esperti
ed appropriate linee guida per linterpretazione. Sebbene la CGH offra sensibilit e specificit
maggiore rispetto alla FISH nella diagnosi di melanoma, il suo utilizzo attualmente confinato
a laboratori specializzati [19].

Infiltrato linfocitario (TIL)


I TIL sono classificati in brisk, non-brisk ed absent. Nella risposta di tipo brisk, i
linfociti permeano diffusamente la componente del melanoma in fase di crescita verticale o ne
infiltrano lintera porzione inferiore. Nella risposta di tipo non brisk linfiltrato linfocitario infiltra
solo focalmente il tumore. Una risposta TIL di tipo brisk si associa a prognosi favorevole.
Regressione
La regressione rappresenta un continuum di modificazioni dermiche comprendenti, in fase
iniziale, la comparsa di un infiltrato linfoistioide e lo sviluppo di processi neoangiogenetici e,
in fase pi avanzata, la comparsa di melanofagi e laffermarsi di fenomeni di fibrosclerosi
con obliterazione focale o diffusa della neoplasia. La presenza di regressione costituisce
un parametro istologico ancora controverso. In numerosi studi la presenza di regressione
diffusa (>75% della lesione) risultata associata ad una prognosi sfavorevole, particolarmente
nel melanoma sottile, mentre in altri pi recenti che hanno utilizzato lo stato del linfonodo
sentinella come indice indiretto di prognosi, non stata confermata tale associazione. Tali
risultati contrastanti possono essere in parte dovuti alla mancanza di standardizzazione nella
definizione e nelle modalit di valutazione di tale parametro. Nel caso in cui gli estesi fenomeni
di regressione siano associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico il
referto anatomo-patologico dovrebbe indicare esplicitamente Melanoma con estesi fenomeni
di regressione e residua componente di melanoma in situ poich la terminologia melanoma
in situ con fenomeni di regressione potrebbe non corrispondere al reale potenziale biologico
della lesione.
Invasione vascolare e perineurale
La presenza di invasione angiolinfatica costituisce un parametro prognostico sfavorevole
essendo correlata con il rischio di recidiva di malattia, sviluppo di metastasi in transit e ridotta
sopravvivenza. Linvasione perineurale si riscontra particolarmente in alcune varianti quali il
melanoma desmoplastico/neurotropo e la sua presenza sembra correlare con un incrementato
rischio di recidive locali.

Tab. 2 - Indicazioni per il referto istopatologico


Il preparato istologico deve essere valutato da un anatomo-patologo con esperienza
di lesioni melanocitarie.
Il referto istologico deve contenere:
-- Istotipo(*)
-- Spessore di Breslow (mm);
-- Ulcerazione (presente vs. assente);
-- Numero di mitosi/mm2;
-- Fase di crescita (radiale vs. verticale)
-- Livello di Clark;
-- Reazione infiammatoria (TIL);
-- Regressione;
-- Invasione angiolinfatica;
-- Microsatellitosi
-- Presenza di componente nevica associata
-- Stato dei margini laterali e profondo
-- Stadiazione patologica
Per lesioni istologicamente ambigue indicata revisione collegiale interna seguita
eventualmente dalla acquisizione di secondo parere esterno. Nei casi controversi
valutare lutilizzo di indagini di ibridazione in situ fluorescente (FISH).
(*) Nel caso di melanoma desmoplastico, specificare se si tratti di una forma pura o mista. Nel caso si tratti di un melanoma
desmoplastico puro non indicata la biopsia del linfonodo sentinella.

Melanoma

225

Melanoma

6.4.4. Allestimento del linfonodo sentinella


Lesame del linfonodo sentinella deve essere effettuato su materiale fissato in formalina
e si sconsiglia nel modo pi assoluto lesame estemporaneo al congelatore. Nel reperto
macroscopico devono essere riportate le dimensioni nei due diametri del linfonodo/i, leventuale
presenza di colorante e di metastasi macroscopicamente evidenti. Poich in base allattuale
sistema di stadiazione, un SLN considerato positivo in presenza di isolate cellule tumorali
evidenziate anche solo con colorazioni immunoistochimiche per gli anticorpi anti-antigeni
melanoma associati, si raccomanda di utilizzare un protocollo estensivo di campionamento,
quale il protocollo dellEORTC Melanoma Group [20,21].
Ogni linfonodo va diviso in due met, attraverso lilo e lungo lasse maggiore, fissato in
formalina e successivamente incluso in paraffina. Se il linfonodo di grandi dimensioni, si
consiglia di includere le singole met separatamente. Da ciascuna inclusione vengono tagliate
20 sezioni secondo il seguente schema: dopo le prime 3 sezioni (sezioni 1-3), vengono
eseguite altre 6 sezioni ad un intervallo di 50 m (sezioni 4-9); dopo successivi ulteriori
intervalli di 50 m vengono tagliate altre 3 triplette di sezioni (sezioni 10-12, 13-15, 16-18) ed
infine 2 sezioni dopo ulteriore intervallo di 50 m (sezioni 19-20). Le sezioni 1, 4, 10, 13, 16
e 19 vengono colorate con ematossilina-eosina; le sezioni 2, 5, 11, 14, 17 e 20 sono testate
immunoistochimicamente (proteina S100); le rimanenti 8 sezioni sono tenute di riserva per
ulteriori studi.
Refertazione del linfonodo sentinella
Nella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati, il
numero di linfonodi positivi ed il risultato delle colorazioni immunoistochimiche. In caso di
positivit, si suggerisce di indicare nel referto [22-23]: i) il diametro massimo della metastasi
(se ci sono pi focolai, il diametro massimo di quello maggiore), ii) la sede (sottocapsulare,
parenchimale o mista); iii) la presenza di estensione extracapsulare. opportuno segnalare nel
referto anche la presenza di agglomerati nevici.
Linfadenectomia
Il tessuto adiposo contenente i linfonodi deve essere dissecato accuratamente per isolare
i linfonodi, che devono essere contati e inclusi.

6.4.5. Analisi mutazionali


Studi recenti hanno dimostrato che i melanomi sono eterogenei da un punto di vista
genetico-molecolare, con profili distinti in relazione alla sede anatomica ed alla esposizione
solare [24-28]. I melanomi che insorgono a livello del tronco ed arti su cute esposta in maniera
intermittente al sole mostrano mutazioni di BRAF (nel 45-50% dei casi), mutazioni di NRAS
(nel 15-20% circa) mentre raramente risultano c-KIT mutati (1%). I melanomi BRAF mutati si
manifestano in et pi giovanile (<55 anni) ed in pazienti con elevato numero di nevi melanocitici.
Da un punto di vista istopatologico, i melanomi con genotipo BRAF mutato mostrano
peculiari caratteristiche fenotipiche cito-architetturali quali marcata diffusione intraepidermica
pagetoide, tendenza a formare teche, netta circoscrizione periferica, iperpigmentazione,

citotipo epitelioide e rotondocellulare. I melanomi associati ad esposizione solare cronica


a livello della regione testa collo possono mostrare mutazioni di BRAF nel 5-30% dei casi,
mutazioni di NRAS in circa 10-15% dei casi e mutazioni di c-KIT nel 2-17% circa. Infine, nei
melanomi in sede acrale e mucosale sono state dimostrate, sebbene con bassa frequenza
(10-15%), mutazioni di c-KIT.
La valutazione dello stato mutazionale (B-RAF, c-KIT) nei tessuti di melanoma indicata
per i pazienti con melanoma inoperabile o metastatico che possono beneficiare di terapie
innovative molecolari attualmente disponibili allinterno di protocolli sperimentali. In particolare,
Vemurafenib indicato in pazienti affetti da melanoma con mutazione V600.La mutazione
V600E, che consiste nella sostituzione della valina con acido glutammico nel codone 600,
rappresenta circa il 90% delle mutazioni di BRAF nel melanoma, la V600K ha una frequenza
del 10% circa mentre altre mutazioni, quali la V600R e la V600D, risultano meno frequenti.
Per le raccomandazioni e criticit tecniche (incluse le metodologie da utilizzare) relative alla
determinazione dello stato mutazionale di BRAF si fa riferimento al documento recentemente
elaborato dal gruppo lavoro AIOM SIAPEC-IAP (www.aiom.it).

Indicatore ITT 4

Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione dello spessore di


Breslow nel referto

Indicatore ITT 5

Proporzione dei casi di melanoma invasivo con indicazione dellindice mitotico nel
226
referto

Indicatore ITT 6

Proporzione dei casi di melanoma invasivo con segnalazione della presenza di


ulcerazione nel referto

Indicatore ITT 7

Proporzione dei casi sottoposti a linfoadenectomia con numero dei linfonodi


asportati segnalato nel referto

6.5. Stadiazione

6.5.2. Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico


Stadiazione Clinica(*)

6.5.1. Classificazione TNM


TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009

Tumore primario (pT)


pTx

Tumore primario non rilevabile

pT0

Nessuna evidenza di di Tumore primario

pTis

Melanoma in situ

pT1

Melanoma di spessore 1,00 mm

pT1a

Senza ulcerazione e indice mitotico < 1mm2

pT1b

Con ulcerazione o indice mitotico 1mm2

pT2

Melanoma di spessore 1,01-2.00 mm

pT2a

Senza ulcerazione

pT2b

Con ulcerazione

pT3
pT3a
pT3b
pT4
pT4a
pT4b
Linfonodi Regionali (N)

Melanoma di spessore 2.01-4,0 mm


Senza ulcerazione
Con ulcerazione
Melanoma di spessore >4,0 mm
Senza ulcerazione
Con ulcerazione

Nx

Linfonodi regionali non valutabili (es: precedentemente rimossi per altro motivo)

N0

Nessuna metastasi rilevata

N1

Metastasi in 1 linfonodo regionale

N1a
N1b

Micrometastasi(*)

Macrometastasi(**)

N2

Metastasi in 2-3 linfonodi regionali

N2a

Micrometastasi(*)

N2b

Macrometastasi(**)

N3

Metastasi in 4 o pi linfonodi, o pacchetto linfonodale, o metastasi in transit/


satellite(i) con metastasi linfonodale(i)

Metastasi a distanza (M)


M0

Nessuna evidenza rilevabile di metastasi a distanza

M1a

Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo, o linfonodale extraregionale con


valori normali di LDH sierico.

M1b

Metastasi polmonari con valori normali di LDH sierico

M1c

Metastasi viscerali in altri organi con valori normali di LDH sierico o qualsiasi
metastasi con valori elevati di LDH sierico

(*) Le micrometastasi vengono diagnosticate dopo la biopsia del linfonodo sentinella e la linfoandenectomia totale (se eseguita).
(**) Le macrometastasi sono definite come metastasi nodali clinicamente rilevabili confermate dalla linfoadenectomia terapeutica
o come metastasi nodali che mostrano una macroscopica estensione extracapsulare.

Stadio 0

Tis

N0

M0

Stadio IA

T1a

N0

M0

Stadio IB

T1b
T2a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIA

T2b
T3a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIB

T3b
T4a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIC

T4b

N0

M0

Stadio III

Qualsiasi T

N1

M0

Stadio IV

Qualsiasi T

Qualsiasi N

M1

(*) La stadiazione clinica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e la valutazione clinico/radiologico per la
ricerca di metastasi. Per convenzione dovrebbe essere utilizzata dopo la completa rimozione del melanoma primitivo e la
valutazione clinica di metastasi regionali e a distanza.

Stadiazione Patologica(**)
Stadio 0

Tis

N0

M0

Stadio IA

T1a

N0

M0

Stadio IB

T1b
T2a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIA

T2b
T3a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIB

T3b
T4a

N0
N0

M0
M0

Stadio IIC

T4b

N0

M0

Stadio IIIA

T(1-4)a
T(1-4)a

N1a
N2a

M0
M0

Stadio IIIB

T(1-4)b
T(1-4)b
T(1-4)a
T(1-4)a
T(1-4)a

N1a
N2a
N1b
N2b
N2c

M0
M0
M0
M0
M0

Stadio IIIC

T(1-4)b
T(1-4)b
T(1-4)b
Qualsiasi T

N1b
N2b
N2c
N3

M0
M0
M0
M0

Stadio IV

Qualsiasi T

Qualsiasi N

M1

(**) La Stadiazione Patologica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e informazioni anatomo patologiche
sullo stato dei linfonodi regionali dopo linfoadenectomia parziale o completa. Lo Stadio Patologico 0 e IA rappresentano delle
eccezioni poich non necessitano della valutazione anatomo patologica dei linfonodi.

Melanoma

227

Melanoma

6.6. Terapia chirurgica


6.6.1. Margini di escissione
Dopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma si completa con
lampliamento della escissione in base allo spessore istologico della lesione ed eventuale
biopsia del linfonodo sentinella.
Relativamente ai margini di escissione chirurgica, cinque trials randomizzati sono stati
effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario [29].
Nel 1988 stato pubblicato il primo trial randomizzato dalla World Health Organization
(WHO) che confrontava melanomi di spessore 2 mm che venivano asportati a 1 o 3 cm dai
margini [29-32]. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nellintervallo
libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri due randomizzati hanno confrontato
melanomi di spessore 2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non evidenziando differenze
significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due gruppi [29-32].
LIntergroup Melanoma trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2 o
4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i due
gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero, sopravvivenza [29-32].
Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato
melanomi di spessore >2 mm asportati ad 1 o 3 cm dai margini [29-31]. Al gruppo di pazienti
con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente
maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano
differenze significative nella sopravvivenza.
Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di individuare
con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare, non abbiamo
indicazioni chiare relativamente allampiezza ottimale di escissione di melanomi di spessore
compreso tra 1 e 2 mm e per spessori maggiori di 4 mm, in quanto i diversi trials randomizzati
confrontano melanomi di spessori diversi e utilizzano diversi margini di escissione.
Sono state effettuate metanalisi degli studi randomizzati, in considerazione della possibilit
che singoli trials possano avere un potere statistico non sufficiente per evidenziare differenze
di sopravvivenza pi piccole di quelle previste dal disegno dello studio, ma rilevanti dal punto
di vista clinico. Nessuna di tali metanalisi ha evidenziato differenze di sopravvivenza globale
(overall survival; OS) tra escissioni ampie (3-5 cm) rispetto ad escissioni strette (1-2 cm)
[29-32].
Tuttavia, lultima di tali metanalisi [32] evidenzia limiti metodologici e di comparazione
tra i trials precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni
a margini ampi in tale studio evidenzia: a) un rischio aumentato di recidive loco-regionali
(locoregional disease-free survival; LDFS); b) una differenza borderline nellintervallo libero
(disease free survival; DFS), che diviene significativa se si analizzano separatamente i 2 trials
randomizzati effettuati sui melanomi spessi (>2mm); un rischio aumentato nella mortalit
specifica per malattia (disesase specific survival; DSS) nei 3 trials che riportano tale dato;
differenze non significative nella sopravvivenza globale (OS).

In definitiva, sulla base dei dati disponibili (Categoria 1) attualmente sono ritenute
appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo (T2)
[12-15,33,34]: 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere
rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono rendere
necessarie asportazioni pi ampie e/o tecniche di valutazione intraoperatoria dei margini per
raggiungere una exeresi completa); 1 cm dai margini per melanomi di spessore 1 mm; 1-2
cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 1,01 e 2 mm; 2 cm dai margini per
melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai margini per melanomi di
spessore >4 mm.
indicato estendere lexeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente
conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la
rimozione o conservazione della stessa [15,34].
Lampiezza di escissione pu essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del melanoma,
dove unexeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista estetico e funzionale.
Lasportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle mani
o dei piedi frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o metacarpofalangea [15,34].
Tab. 3 - Ampiezza di escissione del melanoma primario(1)
Spessore del melanoma
(2)

In situ

Margine di escissione
0,5 cm

1,0 mm

1 cm (Categoria 1)

1,01-2,0 mm

1-2cm (Categoria 1)

2,1 - 4mm

2 cm (Categoria 1)

> 4,0 mm

2 cm (Categoria 1)

(1) Le indicazioni sui margini di escissione sono basate sui margini clinici misurati al momento dellintervento chirurgico e non
sui margini macroscopici ed istologici misurati dal patologo. Lampiezza dei margini di escissione pu essere adattata in
base alle caratteristiche anatomiche e funzionali.
(2) Per poter ottenere margini istologici negativi negli ampi melanomi in situ, tipo lentigo maligna, possono essere necessari
margini chirurgici di escissione > 0,5 cm; utile lesecuzione di esami intra-operatori.

228

6.6.2. Biopsia del linfonodo sentinella


La biopsia del linfonodo sentinella viene generalmente indicata a fini stadiativo-prognostici
per melanomi di spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia
regionale. La tecnica viene indicata anche per i melanomi T1b (o di livello IV), in particolare
se di spessore > 0.75 mm (Categoria 2B). La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo
sentinella viene valutata su base individuale in considerazione della presenza di significative
comorbidit, volont del paziente, altri fattori.
La nuova stadiazione AJCC ha incorporato lindice mitotico nei criteri di stadiazione del T1
in base ai dati di sopravvivenza [19]. Tuttavia il ruolo di questo fattore prognostico nel predire
il rischio metastatico nei linfonodi regionali non definito con precisione [35] e lo studio AJCC
non fornisce la percentuale di positivit del linfonodo sentinella in rapporto al numero di mitosi
[19]. La conoscenza della correlazione tra indice mitotico e positivit del SLNB nei melanomi
T1b invece di fondamentale importanza [36]. Dati preliminari suggeriscono che in presenza
di melanomi T1 con un indice mitotico 1/mm2 e spessore > 0.75 mm stato riportato un
rischio di metastasi occulte nel linfonodo sentinella di circa il 10% [19]. Nei melanomi sottili
stata riportata una percentuale di positivit del linfonodo sentinella del 8.7% se il tasso
mitotico >0, che sale al 12.3% se lo spessore > 0.75 mm [37].
La biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma viene indicata in quanto: attualmente
unindagine diagnostica necessaria per la corretta stadiazione dei pazienti secondo il sistema
AJCC [19]; ad oggi non vi sono indagini alternative (ecografia, risonanza magnetica, PET)
con analoga sensibilit che permettano di identificare metastasi linfonodali clinicamente
occulte [38,39]; lesame istologico il metodo pi accurato per identificare presenza tumorale
nei linfonodi [40]; lo stato del linfonodo sentinella il parametro prognostico maggiormente
significativo nei confronti della sopravvivenza [40-44]; i pazienti con linfonodo sentinella
positivo hanno una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti linfonodo
sentinella negativo (LdE I) [ 45-49]; qualora tale indagine non venisse effettuata un 20% circa
di pazienti sarebbero erroneamente sotto-stadiati al I-II stadio, con conseguenti imprecise
informazioni prognostiche sia per il medico che per il paziente, nonch inadeguate strategie
terapeutiche adiuvanti e di follow-up.

Tab. 4 - Indicazioni e tecnica per la biopsia del linfonodo sentinella


La biopsia del linfonodo sentinella indicata a fini stadiativi in pazienti con melanoma di
spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale.
indicato valutare la tecnica e discuterla con il paziente anche in caso di melanomi
invasivi con spessore inferiore a 1 mm ulcerati o con mitosi 1/mm2 (T1b), spessore >
0.75 mm o livello IV (Categoria 2B). La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo
sentinella pu essere basata sulla presenza di significative comorbidit, volont del
paziente, altri fattori.
Linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche;
Utilizzo preferibilmente combinato di iniezioni intradermiche di Patent Bleu e sonda
scintigrafica intraoperatoria;
Asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati
che abbiano una radioattivit 2:1 rispetto al fondo o 10% rispetto al linfonodo
maggiormente radio-emittente;
Identificazione ed asportazione di eventuali interval nodes.
Tecnica
La tecnica della biopsia del linfonodo sentinella si evoluta nel tempo, in particolare con
lintroduzione della sonda scintigrafica intra-operatoria, che facilita la ricerca del linfonodo
sentinella e la sua asportazione attraverso una minima incisione.
229
Lutilizzo del colorante vitale blu, del tracciante radioattivo e della sonda pongono talvolta
il problema di quali e quanti linfonodi si debbano asportare. Con frequenza vengono infatti
repertati linfonodi colorati e caldi (i.e. radioemittenti) e ulteriori linfonodi caldi non-blu. Il
criterio generalmente adottato di asportare tutti i linfonodi colorati ed i linfonodi non colorati
la cui radioattivit rispetto al fondo abbia un rapporto 2:1 o maggiore [50,51]. Con le nuove
sonde altamente collimate il valore di radioattivit del fondo in realt frequentemente nullo
ed pertanto preferibile applicare il criterio di asportare i linfonodi caldi che abbiano una
radioattivit 10% rispetto al linfonodo maggiormente radioattivo [52].
Deve essere tuttavia considerato che il numero dei linfonodi radioattivi varia in rapporto al
tipo di tracciante utilizzato ed al tempo che intercorre tra liniezione del tracciante e lintervento.
Bostick e Morton, considerando il problema della possibilit di asportare talvolta un numero
eccessivo di linfonodi (pertanto anche linfonodi non-sentinella), hanno sottolineato che il
linfonodo sentinella il linfonodo che si colora di blu, in cui sia stato isolato ed identificato il
linfatico afferente colorato e che, quando repertato con tali caratteristiche, pu essere inutile
asportare eventuali ulteriori linfonodi radioemittenti non colorati; in questo studio stato anche
riportato il caso di un linfonodo blu, non radioattivo, metastatico [50].
Anche Thompson e Uren hanno enfatizzato il concetto di isolare il linfatico afferente
colorato a conferma di aver identificato il vero linfonodo sentinella [53]. Tuttavia, le percentuali
di identificazione di linfonodi colorati riportate in letteratura sono molto variabili, 60-95%
[50,51,54-56], evidenziando quanto sia importante effettuare le iniezioni intra-dermiche di
colorante vitale con estrema accuratezza. La presenza di una quota di casi in cui il linfonodo
non si colora rende ovviamente indispensabile limpiego della sonda, che ne facilita comunque
Melanoma

Melanoma
lidentificazione. Inoltre, lutilizzo combinato del colorante vitale e della sonda intra-operatoria
aumenta la percentuale di identificazione dei linfonodi sentinella rispetto a ciascuna delle
metodiche impiegate singolarmente [57-61].
Deve essere sempre effettuata la linfoscintigrafia pre-operatoria. Questo esame nel
melanoma infatti ha unimportanza anche maggiore rispetto ad altri tumori in cui viene
effettuata la biopsia del linfonodo sentinella, in quanto una peculiarit del melanoma, ad
esempio quando localizzato al tronco, avere spesso drenaggi multipli, che solo con questa
indagine possono essere evidenziati. La linfoscintigrafia inoltre importante per lidentificazione
dei cosiddetti interval/in-transit nodes, cio quei linfonodi posti tra il tumore primitivo ed il
bacino linfonodale regionale, che devono essere attentamente ricercati, asportati ed analizzati,
in quanto anchessi possibile sede di metastasi nel 15% circa dei casi [62-64].
Per unaccurata esecuzione della procedura in tutte le sue fasi importante un approccio
multidisciplinare ed una stretta collaborazione tra medico nucleare, chirurgo e patologo, al
fine di ottenere il pi alto tasso di identificazione del linfonodo sentinella e ridurre al minimo i
falsi negativi. Lanalisi dei dati del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I) ha
evidenziato che necessaria una fase di apprendimento della metodica, che sono necessari
almeno 55 casi per raggiungere una accuratezza di identificazione del linfonodo sentinella del
95% e che la percentuale di identificazione aumenta in rapporto allesperienza del centro [65].
In sintesi la tecnica attualmente prevede:
linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche: serve
per evidenziare il bacino o i bacini linfonodali drenanti, il numero e la sede dei linfonodi
sentinella, eventuali interval nodes, che vengono tatuati sulla cute;
colorazione vitale pre-operatoria: iniezioni intradermiche peri-lesionali di 0,5-1 ml di
Patent Bleu 20 minuti prima dellincisione cutanea;
impiego di sonda scintigrafica intra-operatoria: consente di effettuare lescissione
attraverso una incisione minima, permette di identificare il linfonodo sentinella qualora
questo non si colori di blu, facilita la ricerca e ne diminuisce i tempi;
isolamento del linfonodo sentinella insieme al collettore linfatico afferente che dovrebbe
risultare di colore blu;
asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati che
abbiano una radioattivit 2:1 rispetto al fondo o 10% rispetto al linfonodo pi caldo;
identificazione ed asportazione di eventuali interval nodes.
Nei casi in cui il linfonodo sentinella risulti positivo indicata la linfadenectomia regionale
radicale [38,40,66-71]. Linfonodi metastatici oltre al linfonodo sentinella, qualora questo risulti
positivo, sono riscontrati nel 10-30% dei casi alla successiva linfadenectomia regionale [72].
Alcuni studi hanno indagato possibili caratteri istopatologici della micrometastasi nel linfonodo
sentinella (sede, numero, spessore) che sembrano associati a negativit degli altri linfonodi
regionali, tanto che stato anche ipotizzato in tali casi di non effettuare la linfadenectomia
regionale radicale [73-76], che tuttavia rimane ad oggi lo standard al di fuori di trials clinici.
In caso di linfonodo sentinella positivo allinguine viene effettuata linfoadenectomia inguinale
o linfoadenectomia inguino-iliaco-otturatoria se alla linfoscintigrafia viene documentato
drenaggio linfatico ai linfonodi pelvici o con TC pelvica positiva.

6.6.3. Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transit


In pazienti con linfonodi metastatici la linfoadenectomia oggi lunica efficace opzione
terapeutica per il controllo locale della malattia ed una possibile cura [66,67,69], con una
sopravvivenza a 10 anni che varia dal 20 al 60% circa, in base al numero dei linfonodi metastatici
ed allulcerazione nel tumore primitivo [77]. Sono riportati pazienti lungo-sopravviventi dopo
solo trattamento chirurgico. In una casistica di 1422 pazienti al terzo stadio trattati con la sola
chirurgia, con un follow-up massimo di 32 anni, sono state riportate sopravvivenze a 15-, 20-,
25-anni rispettivamente del 36, 35, 35% [78].
Attualmente, in caso di metastasi linfonodale, a seconda della sede interessata, viene
effettuata:
dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli I-V,
conservativa del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare interna e del nervo
spinale accessorio. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente
associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee
documentate (Categoria 2B) [38,66,67.69,71,79,80];
linfadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari (Categoria 2B)
[38,66-68,71,80];
dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi pelvici
negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia che
documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo, linfonodi
inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi superficiali positivi
3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva) (Categoria 2B) [38,66,67,69,71,80- 230
82]. In caso di satellitosi/metastasi in transit, quando il numero delle lesioni piccolo e
larea interessata ristretta, indicata escissione chirurgica completa che ipotizzi radicalit
di trattamento [38,66,67,69,83,84].
Quando sono presenti metastasi in transit diffuse degli arti, senza evidenza di metastasi
a distanza, pu trovare indicazione la perfusione isolata di arto. Anche se i risultati degli
studi randomizzati e delle diverse casistiche non sembrano evidenziare un impatto sulla
sopravvivenza, si ottiene un importante controllo locale della malattia, con tassi di risposta
di 80-90% e risposte complete del 55-65%; la durata della risposta generalmente di 9-12
mesi, un 20-25% di pazienti hanno risposte a lungo termine [85-87]. La tecnica prevede
lisolamento chirurgico dei vasi e linserimento del circuito extracorporeo che permette la
perfusione chemio-ipertermica dellarto. Lagente chemioterapico generalmente utilizzato il
melphalan [131], associato ad ipertermia moderata o alta [89-92], che pu essere associato
anche al TNF-alfa [93]. La metodica complessa e la tossicit varia da lieve eritema ed
edema, ad epidermolisi estesa, fino a complicanze maggiori quali impotenza funzionale ed
anche amputazioni [66].
Linfusione antiblastica ipossica di arto una tecnica che ha una minor invasivit e tossicit
rispetto alla perfusione ipertermica [94], generalmente indicata in casi non eleggibili per tale
metodica, a rischio elevato per condizioni generali e/o locali. Lapproccio vascolare pu essere

chirurgico o percutaneo radiologico, lagente chemioterapico (melphalan, dactinomicina) [95]


infuso attraverso un semplice circuito extracorporeo a dosi inferiori rispetto alla perfusione.
I risultati della metodica necessitano di una pi larga valutazione nellambito di studi clinici
controllati.
In casi di lesioni del tronco, del distretto testa-collo o quando le tecniche precedenti e
chirurgiche non siano applicabili, possono essere effettuate terapie ablative o intralesionali
[66].
Recentemente stata introdotta anche la metodica della elettrochemioterapia, che d
ottimi risultati in termini di controllo locale della malattia con morbidit ed effetti collaterali
ridotti [96-99]. La tecnica prevede infusione endovenosa o intralesionale di un chemioterapico
(bleomicina, cisplatino) accompagnata dallapplicazione di un impulso elettrico breve ed
intenso che determina un aumento transitorio della permeabilit delle membrane cellulari.
In tal modo vengono somministrate dosi ridotte di chemioterapico ed il farmaco, di per s
poco o per niente permeante, penetra nel citoplasma cellulare ed aumenta la propria azione
anti-tumorale senza danneggiare i tessuti non sottoposti ad impulso elettrico. riportata una
percentuale di risposte oggettive di circa 85% e di risposte complete di circa 70% [98,100].
In caso di metastasi in transit diffuse pu essere indicata anche terapia sistemica,
radioterapia palliativa, terapie di associazione, arruolamento del paziente in trials clinici.

6.6.4. Il ruolo della chirurgia nel IV stadio

I limiti anatomici della dissezione linfonodale dovrebbero essere riportati nel registro
operatorio

Circa un terzo dei pazienti con melanoma sviluppa metastasi a distanza; in tali casi le
opzioni terapeutiche efficaci sono scarse e la prognosi infausta, con una sopravivenza a
5 anni inferiore al 10 % [77,101]. Per la maggior parte dei pazienti al IV stadio di malattia
non vi indicazione chirurgica. Pazienti attentamente selezionati possono essere sottoposti
ad intervento chirurgico, in base alla sede ed al numero delle metastasi ed alla morbidit
operatoria [38,66,67,102-106].
Metastasi cutaneo/sottocutanee oltre il bacino linfonodale drenante, se asportabili
chirurgicamente con criteri di radicalit, possono essere escisse. Questi pazienti hanno
generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con metastasi viscerali, con una
sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% [101]. A seguito di asportazione chirurgica completa di
metastasi dei tessuti molli sono state riportate sopravvivenze a 5 anni del 20-50% [107-109].
Sono riportati impatti positivi sulla sopravvivenza a seguito di asportazione completa di
metastasi polmonari. In una casistica di 945 pazienti con metastasi polmonari stata riportata,
per pazienti con lesioni isolate, una sopravvivenza a 5 anni del 4% per quelli non sottoposti a
resezione chirurgica e del 20% per quelli che avevano effettuato metastasectomia completa
[110]. Anche in altre casistiche stata riportata una sopravvivenza del 20-25% per pazienti
sottoposti a metastasectomia polmonare radicale [108,111-114].
Il ruolo della chirurgia in caso di metastasi epatiche controverso. Tuttavia le tecniche di
chirurgia epatica si sono evolute negli ultimi anni e possono essere candidati a tale trattamento
pazienti selezionati, con intervallo libero >24 mesi dallasportazione del melanoma primario e 231
assenza di co-morbidit clinica, in cui non vi siano ulteriori localizzazioni di malattia (TC/RM/
PET) e sia presumibile una asportazione chirurgica completa [115,116].

Dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli
I-V. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata alla
linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate. (Categoria 2B)
linfoadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari. (Categoria 2B)

Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1mm che eseguono la biopsia del
linfonodo sentinella

Tab. 5 - Indicazioni per la linfoadenectomia radicale


necessaria una dissezione anatomica completa delle stazioni linfonodali sede di
metastasi(1)

Dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi


pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia
che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo,
linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi
superficiali positivi 3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva). (Categoria
2B)
(1) Attualmente la linfoadenectomia regionale indicata in tutti i casi di linfonodo sentinella positivo al di fuori di trials clinici,
indipendentemente dal tipo, dimensioni, sede della micro- o macro-metastasi e numero dei linfonodi sentinella coinvolti.

Indicatore ITT8

Indicatore ITT 9

Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1mm che eseguono la biopsia del
linfonodo sentinella in pazienti di et < 75 anni

Indicatore ITT 10

Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo sul totale dei casi che
eseguono la biopsia del linfonodo sentinella

Indicatore ITT11

Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo che eseguono la successiva
linfoadenectomia

Melanoma

Melanoma

6.7. Terapia medica


6.7.1. Terapia adiuvante
6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermedi
Il primo grande studio sullutilizzo di interferone nei pazienti affetti da melanoma in stadio III
operati stato condotto da WHO, ma non stato osservato un incremento della sopravvivenza
(35% nel gruppo interferone vs 37% nei pazienti allinterno del braccio di osservazione)[117].
Nello studio clinico del gruppo cooperativo Francese, ad un tempo mediano di follow-up di
5 anni, linterferone in adiuvante era associato ad un significativo beneficio in tempo libero
da progressione e con un trend in aumento della sopravvivenza globale. In un altro studio
prospettico randomizzato, lutilizzo dellinterferone in adiuvante ha prolungato la sopravvivenza
libera da malattia per i pazienti con melanoma di stadio II ad un tempo mediano di follow-up
di 41 mesi [118]. Inoltre ulteriori due studi randomizzati (EORTC 18952 e AIMHIGH Study)
hanno comparato lutilizzo dellinterferone in adiuvante con la sola osservazione in pazienti
con melanoma resecato di stadio IIB e III. In tali studi lutilizzo di interferone non ha dimostrato
un vantaggio statisticamente significativo in termini di intervallo libero da malattia rispetto alla
sola osservazione clinica [119,120].
6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone Peghilato
Lutilizzo di interferone ad alte dosi stato valutato in 3 studi randomizzati. Lo studio
ECOG 1684 un follow-up mediano di 6.9 anni, ha dimostrato un vantaggio statisticamente
significativo in sopravvivenza e tempo libero da progressione per i pazienti nel gruppo di
trattamento con interferone. Al contrario, ad un follow-up di 12.6 anni, non si notato un
vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza tra i due gruppi, mentre permaneva
un vantaggio in tempo libero da ripresa di malattia per i pazienti in trattamento con interferone
[121]. Lo studio ECOG 1690 ha confermato un vantaggio in termini di tempo libero da
progressione per i pazienti in trattamento con alte dosi di interferone alfa-2b, mentre non
si osservato un vantaggio in sopravvivenza globale rispetto alla sola osservazione [122].
Lo studio E1694 ha comparato la somministrazione di alte dosi di interferone alfa-2b con
un vaccino sperimentale, GM2-KLH21. Ad un tempo approssimativo mediano di follow-up
di 2 anni, la sopravvivenza globale ed il tempo libero da ripresa di malattia erano migliori nel
braccio di trattamento con interferone alfa-2b se comparati con il vaccino sperimentale. Di
recente in merito a tale studio sono insorte delle perplessit in merito al vaccino sperimentale
usato come braccio di controllo in tale sperimentazione. Infatti, uno studio randomizzato di
fase III (EORTC 18961) sullutilizzo di un vaccino adiuvante GM2-KLH21 in 1314 pazienti,
stato chiuso precocemente per inferiorit nella sopravvivenza dei pazienti trattati con il vaccino
sperimentale[123]. Una revisione sistematica degli studi clinici randomizzati controllati, ha
dimostrato che lutilizzo in adiuvante di interferone nei pazienti con melanoma ad elevato
rischio di recidiva, non associato ad aumento della sopravvivenza. Unaltra analisi degli studi
E1684, E1690 e E1694, ha mostrato un vantaggio nel tempo libero da ripresa di malattia nei
pazienti con melanoma ad alto rischio trattati con interferone, ma non ha evidenziato alcuna

differenza in sopravvivenza globale rispetto al solo follow-up [124,125]. Nonostante lutilizzo di


alte dosi di interferone sia associato con un incremento della sopravvivenza libera da malattia
nei pazienti con melanoma ad alto rischio, lutilizzo dellinterferone in questo setting di pazienti
rimane non definito (2B). La decisione sullutilizzo o meno dellinterferone ad alte dosi in
adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed
effetti collaterali di tale trattamento.
Recentemente il protocollo EORTC (18991) ha randomizzato 1256 pazienti con melanoma
in stadio III operato, a ricevere interferone peghilato o sola osservazione per un periodo di 5
anni. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 4 anni, era migliore nel gruppo di pazienti
che ricevevano interferone rispetto al solo controllo (45.6% vs 38.9%), ma non cera una
differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di sopravvivenza globale [126].
Sulla base di questi dati, linterferone peghilato alfa ha ricevuto lapprovazione di FDA
nel 2011 come opzione in adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con coinvolgimento
linfonodale. Una recente analisi post-hoc di due studi randomizzati di fase III (EORTC 1892
e EORTC 18991), ha indicato che la riduzione del rischio di recidiva in pazienti trattati con
interferone in adiuvante era osservata soprattutto nei pazienti con melanoma primario ulcerato
[127]. Questa osservazione rimane non spiegata sia da un punto di vista clinico che biologico.
In definitiva, il trattamento con interferone peghilato, in tutti i casi ha attualmente un livello di
evidenza 2B, in considerazione del rapporto benefici/effetti collaterali. La decisione sullutilizzo
o meno dellinterferone in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente,
mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale trattamento.
Per i pazienti operati radicalmente in stadio IIIC o IV, pu essere considerato un trattamento
adiuvante. Attualmente non esistono evidenze sullutilizzo dellinterferone in questo setting. La 232
scelta pi appropriata in questi la valutazione di una terapia adiuvante allinterno di un trial
clinico.

6.7.2. Terapia sistemica del melanoma metastatico


6.7.2.1. Monochemioterapia
La dacarbazina (DTIC) il farmaco fino ad oggi singolarmente pi impiegato (IIB). Questo
agente alchilante in grado di indurre risposte nel 6-10% dei casi; tali risposte sono raramente
complete (3%) e per lo pi di breve durata (2-6 mesi)[128] Gli altri farmaci considerati attivi
nel melanoma sono nitrosouree, cisplatino (CDDP), alcaloidi della vinca, taxani, temozolomide
(profarmaco di DTIC che pu essere somministrato per via orale e diffonde anche nel SNC;
ha fatto osservare una percentuale di risposte simile a quella ottenuta con DTIC in uno studio
randomizzato), fotoemustine (farmaco disponibile solo in Europa, che diffonde anche nel SNC;
in un recente studio randomizzato ha dato risposte nel 15.5% vs 6.8% di DTIC, con ritardo
nella comparsa di metastasi cerebrali rispetto al braccio trattato con DTIC - mediana: 22.7 vs
7.2 mesi, pur non dimostrando vantaggi significativi in termini di sopravvivenza) (IIB)[129-131]
Tra i regimi polichemioterapici, da riservare ai casi nei quali sia auspicabile una rapida
riduzione della massa tumorale, pi utilizzati il CVD (CDDP + vindesina + DTIC), una
combinazione di CDDP e DTIC, oppure Palclitaxel in associazione a Carboplatino o CDDP,
fanno osservare una percentuale di risposte compresa tra il 20 e il 45% e una durata mediana

inferiore a 6 mesi [132-134]. Per quanto sia preferibile inserire i pazienti affetti da melanoma
metastatico in studi clinici controllati, la scelta tra mono e polichemioterapia applicabile
sulla base di una scelta clinica individuale con evidenza di tipo R, poich non ci sono dati che
supportino un vantaggio in termini di sopravvivenza in relazione al tipo di trattamento.
6.7.2.2. Biochemioterapia
La biochemioterapia la combinazione di agenti chemioterapici ed agenti biologici. In
uno studio di fase II monocentrico, un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina,
dacarbazina, interferon alfa ed IL-2) ha prodotto un tasso di risposte del 27-64% con un
tasso di risposte complete di 15-21% in pazienti affetti da melanoma metastatico. Un piccolo
studio di fase III randomizzato che comparava un regime di biochemioterapia (dacarbazina,
cisplatino, vinblastina con Il-2 ed interferon alfa-2b) vs dacarbazina, vinblastina e cisplatino,
ha mostrato un tasso di risposte del 48% per il regime di biochemioterapia vs il 25% per
il regime polichemioterapico standard [135]. In uno studio di fase III (E3695) un regime di
biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e interferon alfa-2b) ha mostrato
un tasso di risposte lievemente superiore per il regime di biochemioterapia rispetto al braccio
di controllo, ma non si osservato un vantaggio in termini di sopravvivenza. Inoltre stata
riportata una maggiore tossicit per il regime di biochemioterapia vs il braccio di controllo
[136]. Una recente metanalisi, ha riportato che nonostante la biochemioterapia aumenta il
tasso di risposte, questo dato non correla con un aumento in sopravvivenza.
6.7.2.3. Nuove terapie
Ipilimumab, un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro lantigene 4 dei linfociti T
citotossici (CTLA-4) e che stimula le cellule T del sangue, ha ricevuto lapprovazione da parte
di FDA nel marzo 2011. Lapprovazione stata basata su su uno studio randomizzato di fase
III che ha randomizzato 676 pazienti affetti da melanoma metastatico che erano progrediti
in seguito ad un trattamento precedente sistemico. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab
in associazione a un vaccino peptidico (gp100), ipilimumab in monoterapia, o gp 100 in
monoterapia con randomizzazione 3:1:1. la sopravvivenza globale era significativamente
superiore nei pazienti che avevano ricevuto o la combinazione (10.0 mesi; HR 0.68 comparata
a gp100 in monoterapia; p< 0.001) o ipilimumab da solo (10.1 mesi; HR 0.66 comparata a
gp 100 in monoterapia; p= 0.003), comparato ai pazienti che avevano ricevuto solamente
gp100 (6.4 mesi) [137]. Un secondo studio di fase III stato condotto su 502 pazienti con
melanoma metastatico non pretrattati. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab
in associazione a dacarbazina o dacarbazina in associazione a placebo. Lend point primario
dello studio stato raggiunto con il braccio di associazione dacarbazina ed ipilimumab che
ha mostrato una sopravvivenza globale superiore rispetto al braccio di controllo (11.2 vs 9.1
mesi). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 20.8% vs 12.2% dei pazienti che avevano
ricevuto dacarbazina pi ipilimumab e dacarbazina pi placebo rispettivamente (HR= 0.72;
p< .001) [138].
Recentemente inoltre stato visto che circa il 45% dei pazienti affetti da melanoma
portatore di una mutazione di una chinasi di trasduzione del segnale intracellulare che si chiama
BRAF. Vemurafenib un farmaco a bersaglio molecolare che blocca la traduzione del segnale
nei pazienti con mutazione di BRAF. Uno studio randomizzato di fase III ha comparato la

somministrazione di vemurafenib vs dacarbazina nei pazienti affetti da melanoma metastatico


non pre-trattati. Vemurafenib era associato con una sopravvivenza migliore ed un tempo
libero da progressione di malattia pi lungo. (RR di morte =0.37; RR di morte o progressione
= 0.26; p< .001). A sei mesi, l84% dei pazienti in trattamento con vemurafenib erano vivi,
contro il 64% in trattamento con dacarbazina. Sulla base di questi risultati di questo studio
randomizzato, nellAgosto del 2011, vemurafenib stato approvato per il trattamento dei
pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione di BRAF. Il test COBAS 4800
utilizzato per determinare lo status mutazionale di BRAF stato approvato da FDA insieme al
farmaco [139].
Nonostante lapprovazione di ipilimumab e vemurafenib ha significativamente impattato
la terapia del melanoma metastatico, ogni agente ha delle limitazioni. Per quanto riguarda
ipilimumab, ci sono gli eventi avversi immuno-correlati, il tempo necessario per ottenere una
risposta clinica ed il tasso di risposte inferiore al 20%. Comunque, le risposte quando si
osservano, sono molto durature. Vemurafenib, associato ad un tasso di risposte del 4050% in pazienti con BRAF mutato, e queste si possono verificare anche dopo pochi giorni
dallinizio del trattamento. Sfortunatamente, la mediana di durata delle risposte di 5-6 mesi.
Tab. 6 - Indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico(1)
(Categoria 2B)
Dacarbazina 800-1000 mg/mq e.v. g1 q 21-28
Temozolomide 150-200 mg/mq o.s. g1-5 q 28
Fotemustine 100 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 (fase induzione)
4/6 settimane stop 100 mg/mq e.v. g1 q21 (fase mantenimento)
Paclitaxel 80 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 q 28
Carboplatino AUC 6 + Paclitaxel 175-225 mg/mq e.v. g1 q21
Cisplatino 20 mg/mq e.v. gg 2-5
+ Dacarbazina 800 mg/mq e.v. g1
+ Vinblastina 1.6 mg/mq e.v. gg 1-5. (CVD).
Cicli ripetuti ogni 21-28 giorni.
Nuove terapie
Ipilimumab 3mg/Kg e.v. g 1 q ogni 3 settimane per 4 cicli (in attesa di approvazione
AIFA)
Vemurafenib 960 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore (in attesa di approvazione
AIFA)
(1) Ai pazienti che progrediscono dopo la prima terapia sistemica pu essere proposta una terapia successiva se questi
mantengono un performance status ECOG di 0-2 o un indice di Karnosky 60.

Melanoma

233

Melanoma

6.8. Radioterapia
6.8.1. Radioterapia adiuvante
Per il trattamento di un melanoma primario escisso la radioterapia adiuvante
raramente necessaria. Una eccezione pu essere rappresentata dal melanoma neurotropico
desmoplastico (MND) che tende ad avere una elevata aggressivit locale [140]. La radioterapia
ha un ruolo nel controllare la recidiva nodale nei pazienti a rischio. La definizione delle categorie
a rischio varia nei diversi studi [141,142]. In una estesa revisione retrospettiva [143] sono
stati valutati 615 pazienti che erano considerati ad alto rischio per recidiva nodale locale,
cio: a) metastasi cervicali con estensione extra-capsulare, o linfonodi metastatici 2, o
linfonodo metastatico 2 cm; b) metastasi ascellari con estensione extracapsulare, o linfonodi
metastatici 4, o linfonodo metastatico 3 cm; c) metastasi inguinali con associazione di
almeno 2 criteri tra estensione extracapsulare, linfonodi metastatici 4, linfonodo metastatico
3 cm. Ad un follow-up medio di 5 anni la recidiva locale si era verificata solo nel 10,2% dei
pazienti trattati con radioterapia rispetto al 40,6% dei pazienti non trattati con radioterapia.
Lanalisi multivariata ha evidenziato differenze significative nelle recidive locali e nella
sopravvivenza specifica da malattia in favore dei pazienti che avevano effettuato radioterapia
adiuvante rispetto a quelli che avevano effetuato solo linfadenectomia. La radioterapia
si associa a maggior morbilit correlata al trattamento (tasso a 5 anni 20% contro 13%,
P=0,004), rappresentata principalmente dal linfedema [143].
La radioterapia post operatoria con vari schemi di frazionamento stata utilizzata in altri
studi clinici [144-146].
La radioterapia ipofrazionata sembra essere efficace come quella con frazionamento
standard. Sebbene particolari attenzioni in termini di tossicit devono essere impiegate
quando si somministrano alte dosi per frazione, tutti i regimi studiati sembrano essere ben
tollerati.

6.8.2. Radioterapia palliativa


Contrariamente alla comune percezione che il melanoma sia radio resistente, spesso
con la terapia radiante si riesce ad ottenere una buona palliazione della malattia metastatica
sintomatica.
Studi hanno dimostrato un miglioramento della sintomatologia nel 39% per metastasi del
sistema nervoso centrale e dal 68% al 84% per metastasi non del sistema nervoso centrale
[147,148]. Il tasso di risposta clinica completa varia dal 17 al 69% con il raggiungimento di una
risposta parziale o completa dal 49 al 97% [146,149-150]. (Categoria 2B).

Tab. 7 - Indicazioni per la Radioterapia


Valutare trattamento radioterapico nelle seguente condizioni(1):
Malattia Primaria:

Terapia adiuvante per pazienti selezionati con melanoma desmoplastico escisso con
margini limitati, recidivo, con neurotropismo esteso.

Malattia Regionale(2):
-- Adiuvante

Marcata estensione extracapsulare linfonodale;


4 linfonodi coinvolti;
Dimensioni 3 cm;
Localizzazione Cervicale3 > Ascellare > Inguinale;
Recidiva dopo precedente linfoadenectomia totale(3).
-- Palliativa



Satellitosi
Metastasi in transit
Metastasi linfonodali
Non resecabili

Malattia Metastatica:

Metastasi cerebrali:
-- Radiochirurgia stereotassica e/o radioterapia encefalica completa come trattamento
adiuvante o primario;
-- Radioterapia adiuvante seguita da resezione delle metastasi cerebrali
Altre metastasi sintomatiche o potenzialmente sintomatiche dei tessuti molli e/o delle
ossa.

(1) Molte terapie sistemiche possono essere effettuate durante la radioterapia.


(2) Vari protocolli di dose/frazionamento sono risultati efficaci. Regimi ipofrazionati possono aumentare il rischio di complicanze
a lungo termine.
(3) Nella regione cervicale la radioterapia pu essere considerata dopo linfoadenectomia regionale se sono risultati coinvolti 2
linfonodi e/o un linfonodo risultato coinvolto con una metastasi 2 cm.

234

6.9. Follow-up
Non ci sono indicazioni univoche dalla letteratura sullo schema di follow-up per il melanoma
cutaneo, per quanto riguarda la frequenza dei controlli clinici, il tipo e la frequenza delle indagini
strumentali eventualmente utilizzate [33,151-155]. Non vi sono evidenze che permettono di
trarre conclusioni definitive tra follow-up pi o meno intensivi sulla base di un confronto fra
leffettivo beneficio clinico (diagnosi precoce di recidiva o vantaggio in sopravvivenza) ottenuto
dalluna o dallaltra strategia (Categoria 2B).
Il ruolo della ecografia linfonodale per la diagnosi precoce di metastasi ai linfonodi regionali
sembra evidenziato in termini di sopravvivenza globale in uno studio prospettico [151].
riportato anche un possibile impatto sulla sopravvivenza a seguito di trattamento chirurgico
precoce di metastasi viscerali uniche [103,104,114]. Il rischio maggiore di sviluppare metastasi
sistemiche o cerebrali risultato associato ad un sotto-stadio maggiore, con un rischio del
48% di metastasi non cerebrali e del 13% di interessamento cerebrale in stadio IIIC. stato
pertanto suggerito che una periodica sorveglianza con tecniche di imaging mirate per il SNC
per 3 anni potrebbe scongiurare alcune delle morbidit riscontrate nei pazienti in stadio IIIC
con ricorrenze sintomatiche a livello di tale localizzazione.
In generale accettato variare il tipo e la frequenza dei controlli in base al rischio di recidiva.
Nei pazienti a basso rischio indagini strumentali di routine non sono ritenute utili, ma indicate
solo per indagare specifici segni e sintomi. Indagini strumentali pi frequenti sono considerate
per pazienti a maggior rischio di progressione.
La durata ottimale del follow-up rimane controversa. Sebbene nella maggior parte dei
pazienti che vanno incontro a recidiva ci si verifica entro i 5 anni dal trattamento, recidive
tardive (oltre i 10 anni) sono ampiamente documentate soprattutto nei pazienti con un
melanoma primitivo in stadio iniziale [33,156].
Il medico dovrebbe istruire tutti i pazienti allautoesame mensile della pelle e dei linfonodi
qualora la diagnosi sia stata di melanoma in stadio IA-IV. In occasione della visita di controllo
dovr essere valutato con estrema cura lo stato delle stazioni linfonodali drenanti il sito di
insorgenza, il tegumento tra sede di insorgenza e stazione drenante per la ricerca di eventuali
metastasi in transit e tutto lambito cutaneo per lidentificazione di un eventuale secondo
melanoma primario. Segni o sintomi particolari sono indicazione per ulteriori indagini
strumentali.
Un esame accurato della pelle raccomandato almeno una volta lanno per tutta la vita in
tutti i pazienti affetti da melanoma.
Esami ematici non sono raccomandati di routine.
Un possibile schema di follow-up, in cui tipo e frequenza degli esami variano in base
al rischio di recidiva, pu prevedere: a) pazienti con melanoma stadio O (in situ): controllo
clinico ogni 6-12 mesi (in base alla associazione con eventuali fattori di rischio quali pregresso
melanoma, familiarit per melanoma, altri); b) pazienti con melanoma stadio IA: controllo clinico
ogni 6 mesi, indagini strumentali solo per indagare specifici segni e sintomi; c) melanoma
stadio IB-IIA: controllo clinico ogni 4-6 mesi, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale 1 volta
lanno; d) melanoma stadio IIB-III: controllo clinico ogni 3-4 mesi; Rx torace, ecografia epatica
e linfonodale ogni 6 mesi (o alternare i precedenti esami strumentali ogni 6 mesi con TC con
m.d.c torace/addome/encefalo o RM per encefallo-, in particolare per stadio IIIC); e) stadio

IV: controllo clinico ed indagini strumentali su base individuale in base a sede e numero di
metastasi, terapia.
Poich il 90% delle metastasi si manifesta entro i primi 5 anni, lesecuzione di indagini
di imaging non raccomandata di routine oltre questo periodo di tempo [33]. Dopo 5
anni si consiglia controllo clinico ogni 6-12 mesi. Autoesame e visita una volta lanno sono
raccomandati anche dopo 10 anni.
La programmazione del follow-up influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base
allo stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma,
familiarit per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc, che possono
influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli. La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini
possono variare su base individuale e a giudizio clinico.
Indicatori ITT sui tempi di attesa

Indicatore 12

Tempo di attesa fra primo intervento chirurgico e primo referto anatomo-patologico


(tempo di diagnosi di melanoma)

Indicatore 13

Tempo di attesa fra referto del primo intervento e data del secondo intervento (tempo
di attesa per allargamento/biopsia del linfonodo sentinella)

Indicatore 14

Tempo di attesa tra primo intervento di escissione del melanoma e referto della
linfoadenctomia a seguito di linfonodo sentinella positivo (tempo totale per diagnosi
e trattamento di melanoma con linfonodo sentinella positivo)

Melanoma

235

Melanoma

6.10. Trial clinici


No. Eudract(*)

6.11. Bibliografia
Titolo del protocollo

2011-000954-46

Studio di fase II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, volto a valutare l'efficacia
di vemurafenib in pazienti affetti da melanoma metastatico con metastasi cerebrali.

2011-004011-24

Studio sulla terapia adiuvante con vemurafenib in pazienti operati per melanoma
cutaneo BRAF mutato.

2011-004029-28

Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco con ipilimumab somministrato alla
dose di 3 mg/kg vs 10 mg/kg in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico
precedentemente trattato o non trattato.

2011-006088-23

Studio di fase III randomizzato, in aperto, di confronto tra l'associazione dell`inibitore


di BRAF dabrafenib e l`inibitore di MEK trametinib verso l`inibitore BRAF vemurafenib
in soggetti affetti da melanoma cutaneo metastatico non resecabile (stadio IIIC) o
metastatico (stadio IV) positivo per la mutazione BRAF V600E/K.

2012-001828-35

Studio randomizzato, in aperto, di fase 3 di confronto fra BMS 936558 e trattamento


scelto dallo Sperimentatore in pazienti affetti da melanoma avanzato (inoperabile o
metastatico) in progressione dopo terapia con ANTI-CTLA4.

2012-002669-37

Studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase II sullinibitore di mek


pimasertibor o dacarbazina in pazienti non precedentemente trattati affetti da
melanoma cutaneo maligno con N-Ras mutato, in stadio localmente avanzato o
metastatico.

2012-003008-11

Studio di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo, sullassociazione


vemurafenib e CDC-0973 in pazienti e non precedentemente trattati.

2012-004301-27

Studio randomizzato, di fase III, di confronto fra fotemustina e associazione


fotemustina pi ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico e localizzazione
cerebrale.

(*) Melanoma: sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012 (fonte Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione
Clinica dei Medicinali AIFA, comunicazioni personali).

Link
http://www.nccn.org
1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008
v2.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet].
Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://
globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year.
2. AIOM-AIRTUM I numeri del cancro in Italia 2012, Intermedia Editore, Brescia 2012.
3. Garbe C, Leiter U. Melanoma epidemiology and trends. Clin Dermatol 2009; 27(1):3-9
4. AIRTUM Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2011. La sopravvivenza dei pazienti
oncologici in Italia. Epidemiologia & Prevenzione Anno 35 (5-6) settembre-dicembre 2011
(supplemento n. 3); http://www.registri-tumori.it
5. AIRT Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2010. La prevalenza dei tumori in Italia.
Epidemiologia & Prevenzione Anno 34 (5-6) settembre-dicembre 2010 (supplemento n.
2); http://www.registri-tumori.it
6. Crocetti E, Caldarella A, Chiarugi A, Nardini P, Zappa M. The thickness of melanomas has
decreased in central Italy, but only for thin melanomas, while thick melanomas are as thick
as in the past. Melanoma Res. 2010;20(5):422-426
7. Stolz W, Riemann A, Cognetta AB, et al. ABCD rule of dermatoscopy: a new practical
236
method for early recognition of melanoma. Eur J Dermatol 1994;4:521-527.
8. Carli P, De Giogi V, Chiarugi A, et al. Addition of dermoscopy to conventional nakedeye examination in melanoma screening: a randomized study. J Am Acad Dermatol
2004;50(5):683-689.
9. Carli P, De Giorgi V, Giannotti B. Dermoscopy and early diagnosis of melanoma. The light
and the dark. Arch Dermatol 2001;137:1641-1644.
10. Schiffner R, Schiffner-Rohe J, Landthaler M, Stolz W. Long-term dermoscopic follow-up of
melanocyitc naevi: clinical outcome and patient compliance. Br J Dermatol 2003;149:7986.
11. Carli P, De Giorgi V, Giannotti B. Follow-up of melanocytic skin lesions with digital
epiluminescence microscopy: is this really an advisable procedure ? J Am Acad Dermatol
2002; 47:55-59.
12. Garbe C, Peris K, Hauschild A, saiag P, Middleton M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J,
Newton- Bishop J, Stratigios A, Pehamberger H, Eggermont A. Diagnosis and treatment
of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer
2010;46:270-283.
13. Wright F, Spithoff K, Easson A, Murray C, Toye J, McCready D, Petrella T; the Melanoma
Disease Site Group of Cancer Care Ontarios Program in Evidence-based Care. Primary
excision margins and sentinel lymph node biopsy in clinically node-negative melanoma of
the trunk or extremities. Clin Oncol 2011; 23(9):572-578

14. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, Gore ME,
Lorigan P, MacKie R, Nathan P, Peach H, Powell B, Walker C. Revised UK guidelines
for the management of cutaneous melanoma 2010. J Plast Reconstr Aesth Surg
2010;63:1401-1419.
15. Testori A, Rutkowski P, Marsden J, Bastholt L, Chiaron-Sileni V, Hauschild A, Eggermont
AMM. Surgery and radiotherapy in the treatment of cutaneous melanoma. Ann Oncol
2009;20s6:vi22-29.
16. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, Curtis AM, Poo WJ, Bolognia JL, Ariyan S. Role of
computed tomography in the staging of primary melanoma. J Clin Oncol. 1993;11(4):638643.
17. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, Redman BG, Sondak VK, Schwartz JL. Evaluation
of staging chest radiographs and serum lactate dehydrogenase for localized melanoma.
J Am Acad Dermatol. 2004;51(3):399-405.
18. Yancovitz M, Finelt N, Warycha MA, Christos PJ, Mazumdar M, Shapiro RL, Pavlick AC,
Osman I, Polsky D, Berman RS. Role of radiologic imaging at the time of initial diagnosis
of stage T1b-T3b melanoma. Cancer. 2007;110(5):1107-1114.
19. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC,
Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood JM,
McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK. Final version
of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27:61996206.
20. Chakera AH, Hesse B, Burak Z, et al. EANM-EORTC general recommendations for
sentinel node diagnostics in melanoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:17131742.
21. Cook MG, Green MA, Anderson B, et al.; EORTC Melanoma Group. The development of
optimal pathological assessment of sentinel lymph nodes for melanoma. J Pathol. 2003,
200:314-319.
22. Cook MG, Di Palma S. Pathology of sentinel lymph nodes for melanoma. J Clin Pathol.
2008 61:897-902.
23. Dewar DJ, Newell B, Green MA, et al. The microanatomic localization of metastatic
melanoma in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph node involvement. J Clin
Oncol 2004, 16:3345-3349.
24. Viros A, Fridlyand J, Bauer J, et al. Improving melanoma classification by integrating
genetic and morphologic features. PLoS Med 2008; 5: e120.
25. Bauer J, Buttner P, et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently
associated with age, anatomic site of the primary tumor and the degree of solar elastosis
at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24: 345-351
26. Broekaert SM, Roy R, Okamoto I, et al. Genetic and morphologic features for melanoma
classification. Pigment Cell Melanoma Res 2010; 23: 763-770.
27. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba
S, Brocker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations in
melanoma. N Engl J Med 2005; 353:2135-2147.

28. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes
of melanoma. J Clin Oncol 2006; 24:4340-4346.
29. Mocellin S, Pasquali S, Nitti D. The impact of surgery on survival of patients with cutaneous
melanoma: revisiting the role of primary tumor excision margins. Ann Surg 2011;353:238243.
30. Sladden MJ, Balch C, Barzilai DA, Berg D, Freiman A, Handiside T, Hollis S, Lens MB,
Thompson JF. Surgical excision margins for primary cutaneous melanoma. Cochrane
Database Syst Rev 2009;4:CD004835.
31. Lens MB, Nathlan P, Bataille V. Excision margins for primary cutaneous melanoma:
updated pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2007;142:885-891.
32. Haigh PI, DiFonzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous
melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg 2003;46:419-426.
33. Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, Grob JJ, Malvehy J,
Newton-Bishop J, Stratigos A, Pehamberger H, Eggermont AM. Diagnosis and treatment
of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2012. Eur
J Cancer. 2012;48(15):2375-2390.
34. Blazer DG, Sondak VK, Sabel MS. Surgical therapy of cutaneous melanoma. Sem Oncol
2007;34.270-280.
35. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF. Update on the melanoma staging
system: the importance of sentinel node staging and primary tumor mitotic rate. J Surg
Oncol. 2011;104(4):379-85..
237
36. Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, Gershenwald JE, Ding S, Coit DG, Flaherty KT,
Gimotty PA, Johnson T, Johnson MM, Leong SP, Ross MI, Byrd DR, Cascinelli N, Cochran
AJ, Eggermont AM, McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Sondak VK. Prognostic
significance of mitotic rate in localized primary cutaneous melanoma: an analysis of
patients in the multi-institutional American Joint Committee on Cancer melanoma staging
database. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2199-205. Epub 2011 Apr 25. Erratum in: J
Clin Oncol. 2011;29(21):2949.
37. Kesmodel SB, Karakousis GC, Botbyl JD, Canter RJ, Lewis RT, Wahl PM, Terhune KP,
Alavi A, Elder DE, Ming ME, Guerry D, Gimotty PA, Fraker DL, Czerniecki BJ, Spitz FR.
Mitotic rate as a predictor of sentinel lymph node positivity in patients with thin melanomas.
Ann Surg Oncol. 2005;12(6):449-458.
38. Riker AI, Kirksey L, Thompson L, Morris A, Cruse CW. Current surgical management of
melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6:1569-1583.
39. Belhocine T, Pierard G, Labrassinne M, et al. Staging of regional nodes in AJCC stage
I and II melanoma: FDG-PET imaging versus sentinel node detection. Oncologist
2002;7:271-278.
40. Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the management of
melanoma. Adv Surg 2007;41:241-256.
41. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng C, Lee JJ, Balch
CM, Reintgen DS, Ross MI. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience:
the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients.
J Clin Oncol 1999; 17: 976-983.
Melanoma

Melanoma
42. Wagner JD, Ranieri J, Evdokimow DZ, et al. Patterns of initial recurrence and prognosis
after sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenectomy for melanoma. Plast
reconstr Surg 2003;112:486-497
43. Sondak VK, Zager JS, Messina JL. Sentinel lymph node biopsy as the standard of care
for cutaneous melanoma: pro. Clin Adv Hemat Oncol 2007;5:483-486.
44. Gutzmer R, Satzger I, Thoms KM, et al. Sentinel lymph node status is the most important
prognostic factor for thick (>or=4mm) melanomas. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6:198203.
45. Nowecki ZI, Rutkowski P, Guttmejer AN, Ruka W. Sentinel lymph node biopsy in melanoma
patients with clinical negative regional lymph nodes one institutions experience. Mel
Res 2003;13:35-43.
46. Borgognoni L, Urso C, Vaggelli L, Brandani P, Gerlini G, Reali UM. Sentinel node biopsy
procedures with an analysis of recurrence patterns and prognosis in melanoma patients:
technical advantages using computer-assisted gamma probe with adjustable collimation.
Melanoma Res 2004;14:311-319.
47. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation
in melanoma. N Engl J Med 2006;355(13):1307-1317.
48. Koskivuo I, Talve L, Vihinen P, Maki M, Vahlberg T, Suominem E. Sentinel lymph node
biopsy in cutaneous melanoma: a case-control study. Ann Surg Oncol 2007;14:35663574.
49. Balch CM, Cascinelli N. Sentinel node biopsy in melanoma. N Engl J Med 2006;355:13701371.
50. Bostick PJ, Essner R, Glass E, Kelley M. Sarantou T, Foshag LJ, Qi K, Morton D.
Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in
melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 1999; 134: 4349.
51. Glass LF, Messina JL, Cruse W, Wells K, Rappaport D, Miliotes G, Berman C, Reintgen D,
Fenske NA. The use of intraoperative radiolymphoscintigraphy for sentinel node biopsy in
patients with malignant melanoma. Dermatol Surg 1996; 22: 715-720.
52. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, Wong SL, Gershenwald JE, Krag DN, Noyes
RD, Viar V, Cerrito PB, Edwards MJ. Sentinel node biopsy for melanoma: how many
radioactive nodes should be removed ? Ann Surg Oncol 2001;8:192-197.
53. Thompson JF, Uren RF. What is a sentinel lymph node? Eur J Surg Oncol 2000;26:103104.
54. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm KF, Foshag LJ, Cochran
AJ. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch
Surg 1992;127:392-399.
55. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch MJ, OBrien CJ, Quinn MJ, Paramaesvaran S,
Crotty K, McCarthy SW, Uren RF, Howman-Giles R. Sentinel lymph node status as an
indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma
Res 1995;5:255-260.
56. Bostick PJ, Giuliano AE. Vital dyes in sentinel node localization. Sem Nuc Med 2000;1:1824.

57. Leong SPL, Steinmetz I, Habib FA, McMillan A, Gans JZ, Allen RE, Morita ET, El-Kadi
M, Epstein HD, Kashani-Sabet M, Sagebiel RW. Optimal selective sentinel lymph node
dissection in primary malignant melanoma. Arch Surg 1997;132:666-673.
58. Kapteijn BAE, Nieweg OE, Liem IH, Mooi WJ, Balm AJM, Muller SH, Peterse JL, Olmos
RAV, Hoefnagel Ca, Kroon BBR. Localizing the sentinel node in cutaneous melanoma:
gamma probe detection versus blue dye. Ann Surg Oncol 1997;4:156-160.
59. Testori A, Bartolomei M, Grana C, Mezzetti M, Chinol M, Mazzarol G, Lazzari I, Paganelli
G, Geraghty JG, Andreoni B, Veronesi U. Sentinel node localization in primary melanoma:
learning curve and results. Melanoma Res 1999;9:587-593.
60. Pijpers R, Borgstein PJ, Teule GJ, Meijers S. Vital dye and radiolabelled colloids:
complement or alternative? Recent Results Cancer Res 2000;157:130-137.
61. Coit DG. The true sentinel lymph node: in search of an operational definition of a
biological phenomenon. Ann Surg Oncol 2001;8:187-189.
62. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, McCarthy WH, Quinn MJ, Roberts JM, Shaw
HM. Interval node: the forgotten sentinel nodes in patients with melanoma. Arch Surg
2000;135:1168-1172.
63. Roozental GK, de Vries JDK, van Poll D, Jansen L, Schraffordt KH, Nieweg OE, Kroon
BB. Sentinel nodes outside lymph node basins in patients with melanoma. Br J Surg
2001;88:305-308.
64. Thelmo MC, Morita ET, Tresler PA, Nguyen LH, Allen RE, Sagabiel RW, Kashani-sabet M,
Leong SP. Micrometastasis to intransit lymph nodes from extremity and truncal malignant
melanoma. Ann Surg Oncol 2001;8:444-448.
238
65. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, Elashoff R, Essner R, , Glass EC, Mozzillo N,
Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Reintgen D, Coventry BJ, Wang HJ
and the Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial Group. Sentinel node biopsy for
early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-1, an international multicenter
trial. Ann Surg 2005;242:302-311.
66. Blazer DG 3rd, Sondak VK, Sabel MS. Surgical therapy of cutaneous melanoma. Semin
Oncol 2007;34:270-280.
67. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Newton-Bishop JA. Elective lymph node dissection in
patients with melanoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled
trials. Arch Surg. 2002;137(4):458-461.
68. Eddy DJ. Surgical treatment of melanoma. Br J Dermatol 2003;149:2-12.
69. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, Coleman JJ. Current Therapy of cutaneous
melanoma. Plast Reconstr Surg 2000;105:1774-1799.
70. ) Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ, et al. U.K. guidelines for the management of
cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2002;146:7-17.
71. Borgognoni L, Carli P, Crocetti E, Maio M, Pimpinelli N, Romanini A, Santucci M, Vaggelli
L. Raccomandazioni cliniche per il melanoma cutaneo. Istituto Toscano Tumori. Scientific
Press, Firenze 2007
72. McMasters KM, Wong SL, Edwards MJ, et al. Frequency of nonsentinel lymph node
metastasis in melanoma. Ann Surg Oncol 2002;9:137-141.

73. Starz H, Balda BR, Kramer KU, Buchels H, Wang H. A micromorphometry-based concept
for routine classification of sentinel lymph node metastases and its clinicale relevance for
patients with melanoma. Cancer 2001;91:2110-2121.
74. Page AJ, Carlson GW, Delman KA, Murray D, Hestley A, Cohen C. Prediction of
nonsentinel lymph node involvement in patients with a positive sentinel lymph node in
malignant melanoma. Am Surg 2007;73(7):674-678.
75. Van Akkooi AC, Bouwhuis MG, van Geel AN, et al. Clinical relevance of melanoma
micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered
negative? Ann Oncol 2007;17:1578-1585.
76. Cochran A, Wen DR, Huang RR, et al. Prediction of metastatic melanoma in nonsentinel
nodes and clinical outcome based on the primary melanoma and the sentinel node.
Modern Pathol 2004;1:1-9.
77. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, Fleming JD,
Gershenwald JE, Houghton A, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MF, Morton DL,
Reintgen DS, Ross MI, Sober A, Thompson JA, Thompson JF. Final version of the
American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin
Oncol 2001;19:3635-3648.
78. Young SE, Martinez SR, Faries MB, Essner R, Wanek LA, Morton DL. Can surgical
therapy alone achieve long-term cure of melanoma metastatic to the regional nodes.
Cancer J 2006:12:207-211.
79. Phan GQ, Messina JL, Sondak VK, Zager JS. Sentinel lymph node biopsy for melanoma:
indications and rationale. Cancer Control. 2009 Jul;16(3):234-239.
80. Karakousis CP. Therapeutic node dissections in malignant melanoma. Ann Surg Oncol
1998;5(6):473-482.
81. Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, et al. Superficial inguinal and radical ilioinguinal
lymph node dissection in patients with palapable melanoma metastases to the groin: an
analysis of survival and local recurrence. Acta Oncol 2001;40:72-78.
82. Mann GB, Coit DG. Does the extent of operation influence the prognosis in patients with
melanoma metastatic to inguinal nodes? Ann Surg Oncol 1999;6:263-271.
83. Urist MM. The role of surgery in the management of advanced melanoma. In: Rumke Ph,
editor. Therapy of advanced melanoma. Pigment cell. Basel: Karger. 1990;1-13.
84. Coit D, Wallak M, Balch C. Society of surgical oncology practice guidelines: melanoma
surgical practice guidelines. Oncology 1997;11:1317-1323.
85. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, Van Coevorden F, Kroon BB: Isolated limb
perfusion: what is the evidence for its use? Ann Surg Oncol 2004;Sep;11:837-845.
86. Klaase JM, Kroon BBR, van Geel AN, et al. Limb recurrence-free interval and survival in
patients with recurrent melanoma of the extremities treated with normothermic isolated
perfusion. J Am Coll Surg 1994;178:564-572.
87. Fraker DL. Hyperthermic regional perfusion for melanoma of the limbs. In Balch CM,
Houghton AN, Sober AJ, Soong SJ (Eds), Cutaneous Melanoma, 3rd Ed St Louis: Quality
Medical Publishing, 1998:281-300.

88. Lens MB, Dawes M: Isolated limb perfusion with melphalan in the treatment of malignant
melanoma of the extremities: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet
Oncol 2003;4:359-364.
89. Stehlin JS Jr: Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancers of the extremities.
Surg Gynecol Obstet 1969;129:305-308.
90. Pace M, Millanta L, Polignano M, Gattai R, Macera Mascitelli E. Optimal procedure for
thermal delivery in hyperthermic/chemotherapeutic treatments in the isolated perfusion of
the the limbs. J Exp Clin Cancer Res 2005;24:35-42.
91. Cavaliere R, Ciocatto EC, Giovanella BC, Heidelberger C, Johnson RO, Margottini
M, Mondovi B, Moricca G, Rossi-Fanelli A. Selective heat sensitivity of cancer cells.
Biochemical and clinical studies. Cancer 1967;20:1351-1381.
92. Knorr C, Meyer T, Janssen T, Goehl J, Hohenberger W. Hyperthermic isolated limb
perfusion (HILP) in malignant melanoma. Experience with 101 patients. Eur J Surg Oncol
2006;32:224-227.
93. Grunhagen DJ, deWilt JHW, vanGeel AN, Eggermont AMM. Isolated limb perfusion for
melanoma patients: a review of its indications and the role of tumor necrosis factor alpha.
Eur J Surg Oncol 2006;32:371-380.
94. Thompson JF, Kam PC. Isolated limb infusion for melanoma: a simple but effective
alternative to isolated limb perfusion. J Surg Oncol 2004;88:1-3.
95. Thompson JF, Kam PC, Waugh RC, et al. Isolated limb infusion with cytotoxic agents: a
simple alternative to isolated limb perfusion. Semin Surg Oncol 1998;14:238-247.
239
96. Sersa G, Cemazar M, Rudolf Z. Electrochemotherapy: advantages and drawbacks in
treatment of cancer patients. Cancer Therapy 2003;1:133-142.
97. Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using
enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Canc Treat Rev 2003;29:371-387.
98. Marty M, Sersa G, Garbay RJ, et al. Electrochemotherapy An easy, higly effective
and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: results of ESOPE
(european standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. Eur J Canc
2006;4suppl:3-13.
99. Quaglino P, Mortera C, Osella-Abate S, Barberis M, Illengo M, Rissone M, Savoia P,
Bernengo MG. Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of
skin melanoma metastases. Ann Surg Oncol 2008;15(8):2215-2222.
100. Giardino R, Fini M, Bonazzi V, Cadossi R, Nicolini A, Carpi A. Electrochemotherapy a
novel approach to the treatment of metastatic nodules on the skin and subcutaneous
tissues. Biomed Pharmacother. 2006;60(8):458-462.
101. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, Urist
M, McMasters KM, Ross MI, Kirkwood JM, Atkins MB, Thompson JA, Coit DG, Byrd
D, Desmond R, Zhang Y, Liu PY, Lyman GH, Morabito A. Prognostic factors analysis
of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer
melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19:3622-3634
102. Wong SL, Coit DG. Role of surgery in patient with stage IV melanoma. Curr Opin Oncol
2004;16:155-160.
Melanoma

Melanoma
103. Essner R. Surgical treatment of malignant melanoma. Surg Clin North Am 2003;83:109156.
104. Essner R, Lee JH, Wanek LA, Itakura H, Morton DL. Contemporary surgical treatment of
advanced-stage melanoma. Arch Surg 2004;139:966-977.
105. Allen PJ, Coit DG. The role of surgery for patients with metastatic melanoma. Curr opin
Oncol 2002;14:221-226.
106. Mosca PJ, Teicher E, Nair SP, Pockaj BA. Can surgeons improve survival in stage IV
melanoma? J Surg Oncol 2008;97:462-468.
107. Markowitz JS, Cosimi LA, Carey RW, et al. Prognosis after initial recurrence of cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126:703-707.
108. Karakousis CP, Velez A, Driscoll BA, et al. Metastasectomy in malignant melanoma.
Surgery 1995;115:295-302.
109. Meyer T, Merkel S, Goehl J, et al. Surgical therapy for distant metastases of malignant
melanoma. Cancer 2000;89:1983-1991.
110. Harpole DH, Johnson CM, Wolfe WG, et al. Analysis of 945 cases of pulmonary
metastatic melanoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:743-748.
111. Gorenstein LA, Putnam JB, Anatarajan G, et al. Improved survival after resection of
pulmonary metastases from malignant melanoma. Ann Thorac Surg 1991;52:204-210.
112. Wong JH, Euhus DM, Morton DL. Surgical resection for metastatic melanoma to the
lung. Arch Surg 1988;123:1091-1095.
113. Tafra L, Dale PS, Wanek LA, et al. Resection and adjuvant immuno-therapy for melanoma
metastatic to the lung anf thorax. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110:119-128.
114. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al. Lung metastases from melanoma: when is surgical
treatment warranted? Br J Cancer 2000;83:569-572.
115. Herman P, Machado MA, Montagnini AL, DAlbuquerque LA, Saad WA, Machado MC.
Selected patients with metastatic melanoma may benefit from liver resection. World J
Surg 2007;31:171-174.
116. Rose DM, Essner R, Hughes MD, Tang PC, Bilchik A, Wanek LA, Thompson JF, Morton
DL. Surgical resection for metastatic melanoma to the liver. The John Wayne Cancer
Institute and Sidney Melanoma Unit Experience. Arch Surg 2001;136:950-955.
117. Cascinelli N, Belli F, Mackie RM, et al. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon
alpha-2 in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: a
randomised trial. Lancet 2001; 358: 866-869
118. Grob jj, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon alpha-2a
treatment in resected primary thicker than 1.5 mm without clinically detectable node
metastases. French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998; 351: 1905-1910
119. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma:
the AIM HIGH StudyUnited Kingdom Coordinating Committee on Cancer research
randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high risk
resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004; 22: 53-61

120. Eggermont AM, Suciu S, Mackie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate
doses of interferon alfa 2b versus observation inpatients with stage IIb/III melanoma
(EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1189-1196
121. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of
high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial
EST 1684. J Clin Oncol 1996; 14:7-17
122. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in
high risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J clin Oncol
2000; 18:2444-2458
123. Eggermont AM, Suciu S, Ruka W, et al. EORTC 18961: Post-operative adjuvant
ganglioside GM2-KLH21 vaccination treatment vs observation in stage II (T3-T4N0M0)
melanoma: 2nd interim analysis led to an early disclosure of the result (abstract). J Clin
Oncol 2008; 26(suppl 15): 9004
124. Lens MB, Dawes M. Interferon alfa therapy for malignant melanoma: a systematic review
of randomized controlled trials. J Clin oncol 2002; 20:1818-1825
125. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative
oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin
Cancer Res 2004; 10:1670-1677
126. Eggermont AM, Suciu S, santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon
alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC
18991, a randomized phase III trial. Lancet 2008; 372:117-126
127. Eggermont AM, Suciu S, testori A, et al. Ulceration of the primary melanoma and
240
responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC
18952 and EORTC 18991 in 2,644 patients (abstract). J Clin Oncol 2009; 27(Suppl 15):
9007
128. Serrone L, Zeulli, Sega FM, et al. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic
melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer res 2000; 19: 21-34
129. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide
versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant
melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158-166
130. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients
with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: 11181125
131. Walker L, Schalch H, King DM, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel in patients with
advanced melanoma. Melanoma Res 2005; 15: 453-459
132. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebocontrolled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as secondline treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol
2009; 27: 2823-2830.

133. Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of paclitaxel plus
carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in patients with advanced
melanoma. J Clin Oncol (Meeting Abstract). 2007; 25 (18_suppl): 8510
134. Legha SS, Ring S, Papadopoulos N, et al. A prospective evaluation of a triple-drug
regimen containing cisplatin, vinblastine, and dacarbazine (CVD) for metastatic melanoma.
Cancer 1989; 64: 2024-2029
135. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versu chemotherapy
for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. L Clin Oncol 2002;
20:2045-2052
136. Atkins M, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with
Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2 and Interferon Alfa-2b with Cispaltin,
Vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma
(E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin oncol
2008; 26:5748-5754
137. Hodi FS, ODay SJ, Mcdermott DF, et al. improved survival with ipilimumab in patients
with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010; 363: 711-723
138. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously
untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 2507-2526
139. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in
melanoma with BRAF V600E mutation. N Eng J Med 2011; 2507-2516
140. Chen JY, Hruby G, Scolyer RA, Murali R, Hong A, Fitzgerald P, Pham TT, Quinn MJ,
Thompson JF. Desmoplastic neurotropic melanoma: a clinicopathologic analysis of 128
cases. Cancer. 2008;113(10):2770-2778.
141. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, Hong A,
Shannon K, Scolyer RA, Carruthers S, Coventry BJ, Babington S, Duprat J, Hoekstra
HJ, Thompson JF. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at
risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a
randomised trial. Lancet oncol 2012;13(6):589-597.
142. Foote M, Burmeister B, Dwyer P, Burmeister E, Lambie D, Allan C, Barbour A, Bayley G,
Pullar A, Meakin J, Thomas J, Smithers M. An innovative approach for locally advanced
stage III cutaneous melanoma: radiotherapy, followed by nodal dissection. Melanoma
Res. 2012;22(3):257-262.
143. Agrawal S, Kane JM 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG, Ballo MT. The benefits of adjuvant
radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk,
lymph node-metastatic melanoma. Cancer. 2009;115(24):5836-5844.
144. Beadle BM, Guadagnolo BA, Ballo MT, Lee JE, Gershenwald JE, Cormier JN, Mansfield
PF, Ross MI, Zagars GK. Radiation therapy field extent for adjuvant treatment of axillary
metastases from malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(5):13761382.
145. Chang DT, Amdur RJ, Morris CG, Mendenhall WM. Adjuvant radiotherapy for cutaneous
melanoma: comparing hypofractionation to conventional fractionation. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2006;66(4):1051-1055.

146. Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, JanJan N, Lipsett
J. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 20(3):429-432.
147. Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Analysis of dose fractionation in the palliation of
metastases from malignant melanoma. Cancer 1988;61(2):243-246.
148. Olivier KR, Schild SE, Morris CG, Brown PD, Markovic SN. A higher radiotherapy dose
is associated with more durable palliation and longer survival in patients with metastatic
melanoma. Cancer. 2007;110(8):1791-1795.
149. Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing two highdose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 1985;11(10):1837-1839.
150. Seegenschmiedt MH, Keilholz L, Altendorf-Hofmann A, Urban A, Schell H, Hohenberger
W, Sauer R. Palliative radiotherapy for recurrent and metastatic malignant melanoma:
prognostic factors for tumor response and long-term outcome: a 20-year experience. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;44(3):607-618
151. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz M, Schlagenhauff
B, Meier F, Schittek B, Blaheta HJ, Blum A, Rassner G. Prospective evaluation of a folowup schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective followup strategy. J Clin Oncol 2003;21(3):520-529.
152. Dummer R, Bosch U, Panizzon R, et al. Swiss guidelines for the treatment and follow-up
of cutaneous melanoma. Dermatology 2001;203:75-80.
241
153. Poo-Hwu WJ, Ariyan S, Lamb L, et al. Follow-up recommendations for patients
with American Joint Committee on Cancer stages I-III malignant melanoma. Cancer
1999;86:2252-2258.
154. Bafounta ML, Beauchet A, Poisson-Salomon AS, Saiag P. Impact of French consensus
conference concerning the follow-up of patients surgically treated for stage I melanoma
among French dermatologists and oncologists. Ann Dermatol Venereol 1999;126(11):795800.
155. Orfanos CE, Jung EG, Rassner G, et al. Position and reccommendations of the Malignant
Melanoma Committee of the German Society of Dermatology on diagnosis, treatment
and after-care of malignant melanoma of the skin. Hautarz 1994;45:285-291
156. Crowley NJ, Seigler HF. Late recurrence of malignant melanoma. Analysis of 168 patients.
Ann Surg 1990;212(2):173-177.

Melanoma