FISIOLOGIA I

Tratto dalle lezioni di:

Prof. D. Manzoni
Prof.ssa P. D’Ascanio

Anno 2015
A. M. G
  

BIOFISICA  

   

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 INTRODUZIONE  E  BIOFISICA  

Fisiologia:  definizione  
La  fisiologia  è  lo  studio  delle  funzioni  degli  organi  e  della  loro  integrazione  che  permettono  
all’organismo:  
-­‐ il  mantenimento  di  condizioni  che  consentano  la  vista  (omeostasi);  
-­‐ l’interazione  con  l’ambiente;  
-­‐ la  riproduzione  e  lo  sviluppo.    
Non  si  può  estrapolare  dal  contesto  la  fisiologia  e  la  funzione  di  un  determinato  organo,  in  quanto  le  
funzioni  sono  estremamente  correlate  tra  loro.    
 
Biofisica  
Per  biofisica  si  intende  l’utilizzo  della  fisica  per  lo  studio  delle  funzioni  biologiche.  La  biofisica  è  diventata  
la  fisiologia  delle  membrane  cellulari,  quindi  lo  studio  delle  membrane  del  nervo,  del  muscolo  e  della  
sinapsi.  
Considerate  le  funzioni  di  tessuti  eccitabili  (tessuto  nervoso  e  muscolare),  si  comprende  che  alla  base  di  
queste  funzioni  c’è  la  polarizzazione  della  membrana  cellulare:  tutte  le  cellule  di  questi  tessuti  mostrano  
un  potenziale  di  membrana  modificabile.  
In  un  motoneurone  spinale,  cellula  presa  come  riferimento,  è  -­‐70mV,  interno  negativo  (a  riposo,  l’interno  
è  negativo).  In  una  cellula  di  miocardio  da  lavoro,  il  potenziale  è  -­‐85mV.  Parlando  di  attività  del  muscolo  
o  del  sistema  nervoso,  si  parla  sostanzialmente  di  modificazioni  del  potenziale  di  membrana  che  
producono  passaggio  di  corrente  ionica  attraverso  la  membrana.  La  corrente  è  trasportata  quindi  
attraverso  il  movimento  degli  ioni  (che  si  trovano  in  un  mezzo  conduttore),  strettamente  correlato  al  
funzionamento  del  SNC.    
 
Le  modificazioni  del  potenziale  di  membrana  possono  essere  divise  in  due  categorie:  
-­‐ potenziale  d’azione:  si  presenta  in  molteplici  forme.  È  detto  anche  spike  o  impulso  nervoso,  ed  
è  una  variazione  del  potenziale  di  membrana  che  si  propaga  senza  modificazione  di  ampiezza  per  
distanze  molto  lunghe.    Per  comprendere  questa  definizione  (caratteristica  fondamentale  per  
l’impulso  nervoso),  basta  pensare  ai  neuroni  cortico-­‐spinali  (che  devono  coprire  distanze  lunghe  
anche  metri)  o  ai  motoneuroni  frenici  (che  da  C4  si  porta  al  diaframma)  di  animali  come  giraffe  o  
balene;  
-­‐ potenziali  graduati  o  elettrotonici:  non  sono  potenziali  di  trasmissione,  in  quanto  muoiono  
nello  spazio  di  poche  centinaia  di  micron.    
Quando  una  cellula  genera  un  potenziale  d’azione,  esso  corre  e  arriva  alla  terminazione  sinaptica,  dove  
induce  la  liberazione  del  neurotrasmettitore.  Quest’ultimo,  esocitato  dall’assone  presinaptico  interagisce  
con  il  neurone  bersaglio,  modificandone  il  potenziale  d’azione:  la  membrana  può  depolarizzarsi  (da  -­‐
70mV  si  sposta  a  -­‐65mV)  e  in  questo  caso  viene  favorita  l’insorgenza  del  potenziale  d’azione  
(eccitazione);  se  la  membrana  si  iperpolarizza  (da  -­‐70  a  -­‐95mV),  invece,  si  ha  inibizione  sinaptica.    
I  segnali  ricevuti  da  un  neurone  si  sommano  a  livello  di  alberi  dendritici  e  corpi  cellulari,  determinando  
la  possibile  risposta  cellulare,  che  può  essere:  
-­‐ il  neurone  viene  eccitato  a  sufficienza  da  produrre  un  potenziale  d’azione;  
-­‐ il  neurone  viene  eccitato,  ma  non  abbastanza  da  produrre  il  potenziale  d’azione;  
-­‐ il  neurone  viene  inibito,  rendendo  più  difficile  l’eccitazione.  
Tra  nervo  e  muscolo,  il  potenziale  d’azione  passa  sempre  dal  nervo  al  muscolo,  il  quale  viene  percorso  
dal  potenziale  d’azione  sulla  sua  superficie,  che  ne  induce  la  contrazione  progressivamente.    
Il  potenziale  di  membrana  nasce  dal  fatto  che  la  concentrazione  ionica  non  è  uguale  nei  due  
compartimenti  delimitati  dalla  membrana  (extracellulare  ed  intracellulare).  Il  sodio  (così  come  calcio  e  
cloro)  è  sempre  più  concentrato  al  di  fuori  della  cellula,  mentre  il  potassio  all’interno.  In  più,  l’interno  
della  cellula  è  ricco  di  anioni  non  presenti  nel  liquido  extracellulare  (gruppi  fosfati  e  proteinati).  
L’esistenza  di  gradienti  di  concentrazione  per  gli  ioni  produce  delle  spinte  diffusionali:  se  c’è  differenza  
di  concentrazione,  gli  ioni  si  sposteranno  da  dove  sono  più  concentrati  a  dove  lo  sono  di  meno  e  il  flusso  
di  correnti  elettriche  risultanti  determinerà  potenziali  diffusionali.    
Il  potenziale  di  membrana  è  quindi  conseguenza  della  diversa  concentrazione  degli  ioni  e  le  correnti  da  
essi  generate  nel  loro  movimento  attraverso  la  membrana.    

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Canali  ionici  
Le  correnti  sono  trasportate  da  ioni  che  devono  attraversare  il  doppio  strato  lipidico,  motivo  per  cui  sono  
necessari  canali  ionici.  I  canali  ionici  sono  glicoproteine  integrali  di  membrana  che  sono  assemblate  in  
modo  tale  da  attraversare  tutto  il  doppio  strato  fosfolipidico.  Possono  avere  struttura  unitaria,  ma  
generalmente  sono  formate  da  diverse  subunità.    
Si  possono  quindi  distinguere  canali  omomeri  (tutte  le  subunità  sono  uguali)  ed  eteromeri  (le  subunità  
sono  diverse).  Le  subunità  delimitano  un  canale  acquoso  attraversabile  dagli  ioni.  La  velocità  di  
passaggio  è  elevata,  circa  100  milioni  di  ioni  al  secondo.    
La  proprietà  fondamentale  di  questi  canali  è  la  selettività:  molti  canali  hanno  selettività  specifica  per  un  
determinato  ione.  La  selettività  è  di  fondamentale  importanza  in  quanto  determina  sostanzialmente  il  
segno  della  risposta  (quindi  eccitazione  o  inibizione  del  neurone)  della  membrana  al  neurotrasmettitore.    
L’esempio  è  il  canale  per  il  sodio  voltaggio  dipendente.  In  alcuni  casi,  come  nelle  cellule  cardiache,  
l’unica  subunità  che  forma  il  canale  è  la  subunità  α,  un’unica  catena  amminoacidica  su  cui  si  ritrovano  4  
domini  successivi  ripetuti.  Ogni  dominio  è  formato  da  6  segmenti  ad  α  elica,  ricchi  di  amminoacidi  
idrofobici  che  attraversano  la  
membrana.  I  segmenti  sono  collegati  
da  loop  che  si  formano  o  verso  
l’esterno  o  verso  l’interno  della  
cellula.  Anche  i  domini  sono  collegati  
da  loop  e  il  più  importante  è  quello  
che  forma  la  regione  P  (tra  S5  ed  S6),  
la  quale  determina  la  selettività  dello  
ione.  
Gli  ioni  entrano  nel  canale  con  la  loro  
sfera  di  idratazione  (o  acqua  di  
solvatazione,  una  sfera  di  molecole  di  
acqua  attratte  dalla  sua  carica  
elettrica):  tanto  più  piccolo  è  lo  ione,  
più  è  maggiore  la  forza  con  cui  le  
molecole  di  acqua  sono  attratte  
(infatti  la  sfera  è  più  grande  quanto  
maggiore  è  la  densità  della  carica  alla  superficie  dello  ione).  A  parità  di  carica  totale,  gli  ioni  più  piccoli  
avranno  una  densità  di  carica  maggiore  e,  di  conseguenza,  una  sfera  di  idratazione  più  ampia.  
Per  cui,  uno  ione  piccolo  crea  una  corona  di  molecole  di  acqua  maggiore  di  quella  di  uno  ione  grande,  le  
cui  cariche  sono  disperse.    
Arrivato  in  una  regione  detta  filtro  di  selettività,  lo  ione  si  coordina  con  una  sola  molecola  d’acqua  e  un  
gruppo  espresso  sulla  parete  del  canale  (nel  caso  del  sodio,  un  gruppo  –COO−).  Quando  c’è  
corrispondenza,  l’interazione  avviene  in  tempi  minori  del  microsecondo  (anche  un  centesimo  di  
microsecondo).  Il  canale  per  il  
sodio,  legato  alla  molecola  
d’acqua,  forma  un  complesso  il  
cui  diametro  corrisponde  
esattamente  alla  dimensione  del  
diametro  del  canale  nella  regione  
del  filtro  di  selettività.  Esistono  
diverse  sostanze  che  riescono  ad  
entrare,  in  quanto  molto  vicine  al  
dimetro  critico  (spesso  dimensioni  inferiori).  Al  contrario,  ioni  come  il  K+  non  sono  permeabili  in  quanto  
le  dimensioni  molecolari  del  complesso  superano  quelle  del  diametro  del  canale  nel  punto  del  filtro  di  
selettività.    
 
Ÿ  I  canali  passivi  possono  essere  definiti  come  canali  aperti  a  riposo,  ma  in  realtà  un  canale  non  è  mai  
sempre  aperto,  in  quanto  oscilla  tra  stati  on  e  off.  
Ÿ  I  canali  ad  accesso  variabile  sono  canali  che  a  riposo  sono  chiusi  e  la  cui  apertura  avviene  solo  in  caso  
di  eventi  particolari  (meccanismi  di  gating),  come  l’interazione  con  una  molecola  all’esterno  (ligando),  
che  determina  l’apertura.  Si  tratta  di  tutti  i  canali  regolati  da  neurotrasmettitori.  Altri  canali  si  aprono  
per  fosforilazione  (quando  un  gruppo  fosfato  è  attaccato  a  una  regione  interna  del  canale,  dal  versante  
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citoplasmatico).  Altri  ancora  sono  detti  canali  voltaggio  dipendenti  e  la  loro  apertura  dipende  quindi  dal  
voltaggio  (sono  quelli  che  permettono  di  generare  il  potenziale  d’azione).  Un’altra  categoria  comprende  i  
canali  regolati  da  deformazione  meccanica:  elementi  fibrillari  legano  il  canale  al  citoscheletro  o  alla  
membrana,  per  cui  le  trazioni  esercitate  sulla  membrana  determinando  una  tensione  e  quindi  l’apertura  
del  canale.  Questi  canali  permettono  di  generare  una  variazione  di  potenziale  in  un  meccanocettore  
(permettono  all’elemento  nervoso  di  essere  sensibili  a  stiramento,  tensione  o  pressione).  Esistono  infine  
recettori  che  si  aprono  per  stimoli  termici,  detti  TRP  (transient  receptor  potential).    
 
Esempio  di  canale  regolato  da  ligando:  recettore  nicotinico  per  l’acetilcolina  
Normalmente,  il  canale  è  chiuso  e  al  legame  di  due  molecole  di  acetilcolina  inizia  ad  alternare  stati  di  
apertura/chiusura.  Nel  periodo  in  cui  non  c’è  corrente,  ci  sono  soltanto  piccole  fluttuazioni,  all’apertura  
del  canale  si  osserva  una  corrente  di  cariche  positive  rivolta  verso  l’interno,  nuovamente  il  canale  si  
chiude,  per  poi  riaprirsi  e  così  via.  L’apertura  è  completata  in  circa  1µsec.  Una  serie  di  molecole  sono  in  
grado  di  agire  sul  recettore,  modulandone  la  risposta  all’acetilcolina.  Quindi,  quando  l’acetilcolina  si  lega  
al  canale,  la  probabilità  di  apertura  del  canale  dipende  dalle  altre  sostanze  che  hanno  interagito  con  il  
canale.  Molte  di  queste  sostanze  sono  tossiche.  Esistono  anche  regolazioni  fisiologiche  (meccanismo  di  
gating  specifico):  fosforilazione/defosforilazione  del  canale  (che  altera  la  capacità  di  rispondere  al  
neurotrasmettitore).  Questi  modulatori  si  legano  in  siti  diversi  rispetto  a  quelli  dell’acetilcolina.  Altre  
sostanze,  invece,  competono  con  l’acetilcolina  per  il  legame  al  suo  sito:  
-­‐ agonisti:  legandosi  al  suo  sito  sul  canale,  svolgono  la  stessa  azione  dell’acetilcolina,  aprendo  il  
canale.  La  capostipite  di  queste  sostanze  è  la  nicotina,  che  dà  il  suo  nome  al  canale  ionico  
(recettore  nicotinico);  
-­‐ antagonisti:  legano  lo  stesso  sito  dell’acetilcolina,  ma  una  volta  sostituiti  ad  essa,  si  limitano  ad  
impedire  l’azione  fisiologica  del  neurotrasmettitore,  quindi  non  aprono  il  canale.  
In  realtà,  il  canale  non  ha  soltanto  lo  stato  chiuso  e  quello  aperto.  Il  terzo  stato  è  detto  stato  refrattario,  
che  non  vuol  dire  che  il  canale  è  chiuso.  Lo  stato  refrattario  non  fa  passare  corrente  in  quanto  scatta  un  
meccanismo  di  chiusura  diverso  rispetto  a  quello  dello  stato  chiuso:  il  poro  viene  nuovamente  obliterato,  
ma  in  un  punto  diverso  da  quello  su  cui  opera  il  meccanismo  di  gating.  
Tutti  i  canali  ionici  si  inattivano  più  o  meno  rapidamente,  chiudendo  il  canale  in  una  zona  più  interna  
rispetto  a  quella  di  chiusura.  Per  questo  motivo,  il  primo  meccanismo  di  inattivazione  è  la  stessa  
variazione  di  PM  responsabile  dell’apertura  (il  canale  resta  aperto  per  un  tempo  breve).  Un  altro  
meccanismo  di  inattivazione  può  dipendere  dallo  ione  che  entra  attraverso  il  canale  stesso.  Il  canale  per  il  
calcio  voltaggio  dipendente,  ad  esempio,  può  essere  inattivato  dallo  stesso  calcio:  il  canale  viene  bloccato  
una  volta  che  il  calcio  si  lega  alla  parte  interna.  Anche  la  defosforilazione  inattiva  il  canale:  se  il  canale  ha  
subito  una  fosforilazione,  nel  momento  in  cui  viene  rimossa  dalla  fosfatasi,  il  canale  si  inattiva.  Nel  caso  
dei  canali  attivati  da  ligando,  l’inattivazione  può  essere  generata  dalla  prolungata  esposizione  al  ligando  
stesso:  questo  processo  prende  il  nome  di  desensitizzazione  e  può  essere  associato  alla  fosforilazione  del  
canale.  
Lo  stato  aperto  e  chiuso  sono  in  equilibrio  dinamico  (il  canale  oscilla  tra  questi  due  stati),  ma  una  volta  
passati  in  stato  refrattario,  il  canale  è  obbligato  a  passare  di  nuovo  allo  stato  chiuso  per  venire  poi  aperto.  
Un  canale  in  stato  refrattario  è  inattivato.  Il  suo  passaggio  in  stato  refrattario  può  verificarsi  nei  processi  
di  desensitizzazione,  i  quali  interessano  i  canali  ligando-­‐dipendenti.  Si  tratta  del  fenomeno  per  cui  
all’aumento  di  livelli  dei  neurotrasmettitori,  diminuisce  la  sensibilità  del  sito  per  il  neurotrasmettitore  
stesso.  Nascono  dei  
processi  che  rendono  i  
canali  refrattari  
all’apertura,  che  
contribuisce  alla  
desensitizzazione.  Nella  
desensitizzazione,  i  canali  
sensibili  al  ligando  
vengono  rimossi  dalla  
membrana.  Al  contrario,  
quando  una  via  afferente  
viene  persa  e  non  rilascia  
più  neurotrasmettitore,  il  
canale  diventa  più  
4  
 
sensibile  al  neurotrasmettitore  cui  non  viene  più  esposto  (iper-­‐sensitizzazione).    
 
I  canali  ionici  possono  essere  registrati  con  la  tecnica  del  patch-­‐clamp,  che  ha  permesso  di  studiare  dal  
punto  di  vista  funzionale  il  significato  delle  diverse  componenti  del  canale  ionico  e  che  consiste  
nell’apporre  una  pipetta  sulla  superficie  di  una  cellula  e  produrre  una  suzione  che  sigilla  l’interno  della  
pipetta,  isolandolo  completamente  dal  liquido  esterno  alla  cellula.  
Per  lo  studio,  si  determina  l’espressione  su  oocita  di  rana  dei  canali  proprio  dell’uomo.  È  stato  possibile  
comprendere  la  funzione  della  sequenza  di  amminoacidi  sostituendo  parte  della  sequenza  e  studiandone  
le  conseguenze:  l’eliminazione  della  sequenza  della  regione  P,  ad  esempio,  determina  la  perdita  di  
selettività.  
Si  utilizzano  elettrodi  a  punta  piuttosto  larga,  anche  2µm  (normalmente  per  registrare  intra-­‐
cellularmente  si  usano  elettroni  con  punte  di  diametri  minori  di  1µm,  circa  0.2  µm).  La  punta  molto  larga  
viene  fatta  scaldare  in  modo  da  farle  perdere  le  asperità  che  potrebbero  danneggiare  la  cellula.    
La  pipetta  viene  applicata  sulla  cellula  e  si  effettua  aspirazione  sufficientemente  lieve  da  non  rompere  la  
membrana,  ma  abbastanza  forte  da  poter  unire  la  pipetta  alla  membrana  (generare  un  sigillo),  in  modo  
che  la  resistenza  tra  il  liquido  contenuto  nella  pipetta  e  l’esterno  della  cellula  sia  dell’ordine  dei  GΩ  (Giga  
Ohm).  Una  volta  creato  questo  Giga-­‐seal  (sigillo)  si  può  misurare  la  corrente  generata  da  un  unico  canale.  
Se  la  procedura  non  avviene  in  modo  corretto,  la  corrente  non  raggiunge  sempre  lo  stesso  livello,  ma  due  
o  tre  livelli  a  seconda  di  quanti  canali  siano  contemporaneamente  aperti,  oppure  nessuno.  Si  misura  la  
probabilità  (P0)  di  apertura  del  canale,  ovvero  il  rapporto  tra  il  tempo  in  cui  il  canale  è  aperto  e  il    
tempo  di  osservazione,  i  tempi  medi  di  apertura  e  di  chiusura  e  la  corrente  totale  che  passa  
attraverso  la  cellula  (osservabile  rompendo  la  cellula  mediante  suzione),  detta  corrente  macroscopica  
(somma  delle  correnti  che  passano  attraverso  
i  singoli  canali,  la  quale  dà  la  corrente  totale  
che  passa  attraverso  la  membrana).  
Le  leggi  dell’elettricità  mettono  in  relazione  la  
corrente  che  passa  attraverso  il  canale  e  la  
differenza  di  potenziale  che  genera  la  
corrente.  In  particolare,  questa  relazione  è  
espressa  dalla  legge  di  Ohm,  per  la  quale:    
I  =  ΔV/R  
1/R  =  G  
I  =  ΔV  x  G  
Dove  G  è  la  conduttanza  ed  è  uguale  a  1/R,  
dove  R  è  la  resistenza,  ΔV  la  differenza  di  
potenziale,  I  la  corrente.    
Un  grafico  che  riporta  la  corrente  che  passa  in  
un  canale  in  funzione  della  differenza  di  potenziale  permettere  di  dividere  i  canali  in  due  categorie.  
Alcuni  canali,  i  canali  Ohmici,  seguono  la  legge  di  Ohm,  quindi  la  relazione  tra  corrente  e  differenza  di  
potenziale  è  espressa  da  una  linea  retta:  la  conduttanza,  o  la  resistenza,  è  costante.    
Gli  altri  canali,  detti  canali  rettificanti,  tra  cui  alcuni  importantissimi  per  la  vita  (come  quelli  espressi  
nel  cuore),  non  hanno  resistenza  costante.  Rispetto  a  un  canale  a  resistenza  costante,  mostrano  una  
corrente  maggiore  all’aumento  della  differenza  di  potenziale,  mentre  quando  la  differenza  di  potenziale  
diminuisce  cambia  di  segno,  la  corrente  è  minore  di  quella  che  ci  si  può  attendere  da  un  canale  ohmico.  Si  
tratta  quindi  di  un  canale  in  cui  la  resistenza  è  piuttosto  bassa  (quindi  la  conduttanza  elevata)  quando  la  
corrente  esce  dalla  membrana,  mentre  la  conduttanza  è  bassa  e  la  resistenza  elevata  quando  la  corrente  
entra  nella  membrana,  quando  si  è  rovesciato  il  flusso  della  corrente.  Non  si  tratta,  però,  di  un  
comportamento  voltaggio  dipendente  (non  c’è  un  sensore  di  voltaggio),  ma  è  dovuto,  molto  più  
banalmente,  al  movimento  di  alcune  molecole,  legato  al  movimento  delle  cariche,  che  tappa  il  canale  e  
rende  più  difficile  il  passaggio  degli  ioni.    
 
Canali  voltaggio  dipendenti  
I  canali  voltaggio  dipendenti  sono  canali  che  si  aprono  alla  depolarizzazione  della  membrana  o  (meno  
frequentemente)  alla  sua  iperpolarizzazione.  Possiedono  un  elemento  sensibile  al  voltaggio  che  cambia  
conformazione  alla  depolarizzazione  (o  iperpolarizzazione)  della  membrana,  determinando  l’apertura  
del  canale.  Esistono,  di  questo  tipo,  canali  per  il  sodio,  il  potassio,  il  calcio  e  il  cloruro.  Sono  legati  alla  

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possibilità  di  generare  potenziali  d’azione,  di  rilasciare  neurotrasmettitore,  nella  generazione  di  attività  
pacemaker.    
 
Un  pacemaker  è  un  micro-­‐stimolatore  che  genera  impulsi  e  dà  la  frequenza  al  cuore.  Normalmente,  le  cellule  del  
cuore  generano  impulsi  ripetuti,  li  comunicano  alle  cellule  contigue  e  determinano  il  battito.  Anche  le  cellule  
responsabili  della  posizione  eretta  del  collo  possiedono  attività  pacemaker,  che  è  quindi  definibile  come  attività  
tonica  e  continua  endogena,  generata  dalla  cellula.    
 
Questi  canali  in  genere  si  aprono  ad  un  certo  livello  di  depolarizzazione,  detto  “soglia”.  Il  fatto  che  
abbiano  una  soglia  fa  sì  che  abbia  una  soglia  tutto  ciò  che  dipende  dalla  loro  funzione.  Infatti,  il  potenziale  
d’azione  avrà  una  soglia  e  avverrà  quando  la  depolarizzazione  avrà  raggiunto  un  livello  soglia,  anche  se  
la  soglia  del  potenziale  d’azione  non  coincide  con  quella  del  canale  ionico.    
I  canali  per  il  sodio,  il  potassio  e  il  calcio  hanno  aspetti  strutturali  comuni,  differenti  da  quelli  del  canale  
per  il  cloruro.    
In  tutti  i  canali  voltaggio  dipendenti  il  sensore  del  voltaggio  è  il  quarto  segmento  ad  α-­‐elica  (S4),  che  si  
muove  verso  l’alto  in  risposta  alla  depolarizzazione.    
La  nomenclatura  dei  canali  è  duplice:  
-­‐ nomenclatura  stabilita  dallo  scopritore  del  canale:  ad  esempio,  i  canali  responsabili  dell’attività  
pacemaker  del  cuore  sono  detti  canali  di  tipo  F  (dove  F  sta  per  funny)  e  la  corrente  è  la  corrente  F  
(primi  canali  voltaggio  dipendenti  scoperti  che  si  aprono  in  caso  di  iperpolarizzazione,  per  cui  
erano  “buffi”);  
-­‐ nomenclatura  ufficiale:  sigla  
della  specie  ionica,  la  
tipologia  del  canale  (ad  
esempio  v  per  voltaggio  
dipendente),  isoforma  
specifica  della  subunità.  Per  
la  subunità  considerata  ci  
sono  nove  isoforme  (1-­‐9)  
per  il  canale  per  il  sodio:  Na  v  1.1  
 
Canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti    
Il  funzionamento  dei  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti  è  molto  simile,  nonostante  le  differenze  tra  i  
tessuti.  Sono  composti  da  una  o  più  subunità,  di  cui  la  fondamentale  è  la  subunità  α.  Nel  miocardio,  è  
presente  solo  la  subunità  α,  nel  muscolo  scheletrico  sono  presenti  le  subunità  α  e  la  subunità  β1,  nel  SNC  
esiste  anche  la  subunità  β2  (quindi  le  subunità  sono  tre)  e  la  β1  può  essere  sostituita  dalla  β3.    
Nel  cuore,  nel  muscolo  e  in  un  assone  amielinico,  i  canali  per  il  sodio  sono  distribuiti  in  maniera  uniforme  
lungo  tutta  la  superficie  della  membrana,  invece,  per  quanto  riguarda  i  neuroni,  i  canali  sono  localizzati  
nel  cono  di  emergenza  dell’assone.  In  una  fibra  mielinica,  i  canali  sono  localizzati  a  livello  dei  nodi  di  
Ranvier.    
La  soglia  di  attivazione  è  bassa  (si  aprono  per  piccole  depolarizzazioni)  e  il  canale  passa  rapidamente  in  
stato  refrattario  (inattivazione  rapida)  in  quanto  la  stessa  depolarizzazione  che  apre  il  canale  lo  chiude.  
Infatti,  il  potenziale  d’azione  è  estremamente  rapido  nel  caso  in  cui  dipenda  soltanto  dai  canali  per  il  
sodio.  Una  volta  che  il  canale  è  diventato  refrattario,  anche  la  cellula  nervosa  diventa  refrattaria,  ovvero  
non  è  più  in  grado  di  generare  potenziale  d’azione  e  non  risponde  più  agli  stimoli  che  lo  generano.    
La  subunità  α  è  organizzata  in  modo  che  le  4  regioni  P  siano  a  contatto  e  determino  il  filtro  di  selettività,  
per  cui  è  quella  che  concorre  alla  formazione  del  poro  funzionale.    
Le  subunità  β,  quando  presenti,  sono  localizzate  in  maniera  periferica  rispetto  alla  subunità  α  e  non  
intervengono  nella  selettività,  ma  intervengono  nei  meccanismi  di  apertura  e  chiusura  (modulazione  
della  cinetica).    
 
Il  pesce  palla  contiene,  soprattutto  a  livello  di  visceri  e  gonadi,  la  tetrodotossina  (TTX),  una  tossina  che  
chiude  i  canali  per  il  sodio  (si  lega  al  canale  dall’esterno,  obliterandolo  completamente),  e  che  determina  
quindi  la  morte  per  soppressione  del  potenziale  d’azione.  La  tetrodotossina  è  importante  
sperimentalmente,  in  quanto  può  aiutare  a  studiare  il  funzionamento  dei  canali.  I  canali  espressi  sui  
miocardiociti  la  legano  con  minore  affinità  di  quelli  del  tessuto  nervoso.    
 

6  
 
I  canali  per  il  sodio  non  sono  tutti  omogenei  e  una  differenza  riguarda  in  particolare  i  canali  Nav  da  1.6  a  
1.9,  i  quali  hanno  inattivazione  più  lenta  e  mostrano  una  coda  di  corrente:  il  meccanismo  di  refrattarietà  
non  è  completo,  permettendo  l’eccitazione  della  cellula,  per  cui  sono  associati  alla  produzione  di  scariche  
neuronali  persistenti.  Sono  maggiormente  sensibili  al  blocco  da  TTX.  Ha  un  significato  fisiologico  per  il  
mantenimento  del  tono  muscolare  e  della  stazione  eretta,  ma  anche  patologico  (alterazione  della  scarica  
motoneuronale,  che  determina  insorgenza  di  crampi).    
Il  riluzolo  altera  le  proprietà  del  canale,  bloccando  queste  correnti  persistenti.    
I  bloccanti  classici  usati  farmacologicamente  per  il  canale  del  sodio  devono  essere  meno  potenti  della  
tetrodotossina:  si  tratta  di  anestetici  locali  (lidocaina,  xilocaina),  che  interagiscono  col  canale  dal  
versante  interno,  o  altri  bloccanti  come  la  carbamazepina.  Se  sono  ionizzati,  penetrano  nella  membrana  e  
possono  agire  dall’interno  del  canale,  se  sono  in  forma  non  polare  (sostanze  acide,  quindi  l’idrogenione  
non  è  stato  ceduto),  passano  sfruttando  le  loro  caratteristiche  idrofobiche  attraverso  il  doppio  strato  
fosfolipidico.  Hanno  maggior  affinità  per  lo  stato  inattivato.  Un  altro  farmaco  è  la  carbamazepina,  un  
farmaco  antiepilettico  che  stabilizza  lo  stato  inattivo.    
Gli  anestetici  locali  hanno  azione  (abbastanza)  selettiva  sulle  fibre  di  piccolo  diametro.  Il  diametro  delle  
fibre  è  legato  alle  informazioni  trasportate:  le  più  piccole  sono  le  fibre  del  dolore,  che  sono  quindi  le  
prime  ad  essere  bloccate.  Successivamente,  quelle  che  determinano  informazioni  termiche,  tattili  e  in  
seguito  propriocettive.  L’ischemia,  invece,  blocca  prima  le  fibre  di  grosso  diametro  (propriocettive),  poi  
quelle  tattili,  termiche  e  dolorifiche  (reazioni  delle  mani  al  freddo:  i  movimenti  delle  dita  diventano  goffi  
e  grossolani).  
 
Le  mutazioni  delle  subunità  contribuiscono  ad  alcune  malattie.  Esistono  quattro  mutazioni  della  subunità  
α  che  inducono  allungamento  del  tempo  di  apertura  del  canale,  generando  quindi  una  corrente  di  sodio  
in  ingresso  che  dura  più  a  lungo  del  normale.  Due  esempi  sono:  
-­‐ sindrome  del  QT  lungo:  si  va  incontro  ad  aritmia  ventricolare.  Il  potenziale  d’azione  delle  
cellule  cardiache  dura  più  a  lungo  perché  i  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti  generano  una  
corrente  più  duratura  e  non  si  inattivano,  comportandosi  come  i  canali  1.6-­‐1.9.  Il  potenziale  
d’azione  si  allunga  e  si  altera  l’elettrocardiogramma.  La  mutazione  è  a  livello  della  subunità  α;  
-­‐ una  mutazione  puntiforme  nella  subunità  β  produce  effetti  simili  nel  SNC.    L’inattivazione  del  
canale  diventa  lenta  e  le  cellule  sono  molto  eccitabili  (possono  originarsi  crisi  epilettiche).  
 
Canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  
I  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  (Kv)  e  calcio  dipendenti  (Kca,  regolati  dai  livelli  di  calcio  
intracellulare)  sono  legati  alla  ri-­‐polarizzazione  della  cellula  e  sono  importanti  per  regolare  la  frequenza  
della  scarica  neuronale.  Inoltre,  generano  l’iperpolarizzazione  postuma  (e,  di  conseguenza,  
determinano  la  frequenza  della  scarica  di  PDA  nei  neuroni  continuamente  attivi),  una  iperpolarizzazione  
che  segue  al  potenziale  d’azione  (una  depolarizzazione  della  membrana).    
La  struttura  dei  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  è  uguale  a  quella  del  canale  calcio  dipendente  
(quattro  subunità  α,  composte  da  sei  domini  transmembrana),  e  si  attiva  quando  la  depolarizzazione  
della  membrana  provoca  ingresso  del  calcio,  il  quale  apre  questi  canali  per  il  potassio.  Nei  motoneuroni  
spinali  di  mammifero,  sono  determinanti  per  la  durata  dell’iperpolarizzazione  postuma.  In  questo  canale,  
quelli  che  nel  canale  per  il  sodio  erano  quattro  domini  di  una  subunità  sono  diventati  quattro  subunità  
distinte  (sono  stati  troncati  gli  amminoacidi  che  permettevano  i  collegamenti  tra  domini).    
La  regione  importante  per  la  selettività  è  sempre  tra  il  5  e  il  6  segmento,  il  sensore  per  il  voltaggio  è  nel  
quarto  segmento  (come  nel  canale  per  il  sodio).  Il  loop  attaccato  a  S1  rappresenta  l’elemento  che  genera  
l’inattivazione  del  canale.  
Altri  canali  per  il  potassio  sono  quelli  passivi,  a  rettificazione  interna  (nel  cuore),  modulati  da  ATP  e  
altri  accoppiati  a  proteine  G.  La  regione  P  è  sempre  la  stessa,  in  quanto  è  quella  che  determina  la  
selettività  del  canale  per  il  potassio,  ma  le  quattro  subunità  in  questo  caso  sono  formate  da  due  soli  
domini.    
 
Il  canale  KATP  si  ritrova  nelle  cellule  β  delle  isole  di  Langerhans  del  pancreas.  Il  glucosio  ematico  entra  
nella  cellula  attraverso  il  proprio  carrier  e  l’aumento  di  ATP,  dovuto  al  suo  metabolismo,  tende  ad  
aumentare  la  probabilità  di  chiusura  del  canale  per  il  potassio.  La  conseguenza  è  una  depolarizzazione  
che  quindi  apre  i  canali  per  il  calcio.  Lo  ione  entra  nella  cellula  e  genera  il  rilascio  di  insulina.  In  alcune  
patologie,  aumenta  la  risposta  di  tali  canali  all'ATP  (per  via  di  una  mutazione),  per  cui  la  membrana  si  

7  
 
depolarizza  più  di  frequente  e  si  libera  troppa  insulina,  con  conseguente  ipoglicemia.  Un  esempio  di  
patologia  collegata  a  questo  fenomeno  è  l'ipoglicemia  infantile  da  iperinsulinemia.    
 
Anche  mutazioni  a  carico  dei  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  sono  alla  base  di  malattie  
genetiche.  La  malattia  nervosa  atassia  episodica  è  caratterizzata  da  attacchi  episodici  in  cui  i  movimenti  
sono  scoordinati,  per  cui  il  movimento  non  è  fine,  ma  goffo  e  sregolato  (sintomi  tipici  di  lesioni  al  
cervelletto).  Sebbene  il  meccanismo  non  sia  chiaro,  sono  state  evidenziate  sei  mutazioni  puntiformi  della  
subunità  α.    
Mutazioni  a  carico  del  canale  per  il  potassio  si  ritrovano  anche  nei  soggetti  affetti  dalla  sindrome  del  QT  
lungo  di  tipo  1,  in  cui  il  potenziale  dura  più  a  lungo  del  normale  per  riduzione  della  corrente  di  potassio  
voltaggio  dipendente.    
Altra  malattia  legata  ai  canali  per  il  potassio  è  l'epilessia  familiare  infantile  benigna,  in  cui  si  ha  
diminuzione  nell'espressione  di  questi  canali.  
 
Canali  per  il  calcio  
I  canali  per  il  calcio  voltaggio  dipendenti  sono  formati  da  una  subunità  α1  (costituita  da  quattro  segmenti  
transmembrana,  che  forma  il  poro  idrofilo,  così  come  avviene  nei  canali  del  sodio)  e  delle  subunità  
ancillari  β,  γ  e  δ.  
La  subunità  β  è  sito  di  fosforilazione  ed  è  fondamentale  in  quanto  l’aggiunta  di  fosfato  aumenta  la  
probabilità  che  il  canale  voltaggio  dipendente  si  apra  in  seguito  a  depolarizzazione.  
Le  subunità  α2-­‐δ  è  importante  per  la  regolazione  legata  alle  proteine  G,  che  consente  l'interazione  con  
recettori  metabotropici.  
I  canali  per  il  calcio  voltaggio  dipendenti  possono  essere  divisi  in  due  categorie:  
-­‐ canali  a  soglia  elevata  (HLA,  high  voltage  activated),  i  quali  cominciano  ad  aprirsi  quando  il  PM  
raggiunge  i  -­‐20  mV;  
-­‐ canali  a  bassa  soglia  (LVA,  low  voltage  activated),  che  si  aprono  per  depolarizzazioni  maggiori  
(valori  più  negativi,  intorno  a  -­‐65/-­‐50  mV).  
 
Ÿ  Canali  ad  alta  soglia  (HVA)  
I  più  importanti  canali  ad  alta  soglia  sono  i  canali  L,  N  e  P/Q.    
I  canali  L  sono  presenti  nel  muscolo,  nelle  cellule  endocrine  e  nei  miocardiociti.  Hanno  una  conduttanza  
molto  elevata  (20-­‐25  pS,  picoSiemens)  e  lenta  inattivazione.  In  generale,  la  corrente  di  calcio  è  
prolungata  nel  tempo  (a  differenza  di  quelle  generate  da  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti)  e  svolge  
funzioni  fisiologiche  di  fondamentale  importanza.  
Nel  muscolo  cardiaco  è  responsabile  dell'accoppiamento  elettromeccanico:  il  canale  è  fondamentale  per  
generare  la  contrazione.  Questi  canali  sono  anche  necessari  per  il  normale  potenziale  d'azione  del  
muscolo  cardiaco  (plateau  del  potenziale  d’azione  cardiaco),  la  cui  lunghezza  è  molto  maggiore  rispetto  a  
quella  del  muscolo  scheletrico  (grazie  all'attivazione  di  questi  canali  in  seguito  all’attivazione  di  quelli  
per  sodio).  Il  rapporto  di  durata  è  di  300  a  1  ms  (nel  miocardiocita,  infatti,  il  potenziale  d'azione  è  
sostenuto  da  questi  canali).  Inoltre,  sono  importanti  nell'esocitosi  (cellule  endocrine)  e  per  la  
generazione  di  aumenti  di  concentrazione  intracellulare  (transienti)  di  calcio  per  l'attivazione  di  funzioni  
cellulari  (rilascio  di  sostanze  da  siti  di  storage,  come  il  reticolo  endoplasmatico).  
I  canali  L  sono  il  bersaglio  dei  calcio-­‐antagonisti,  farmaci  utilizzati  per  la  cura  dell’ipertensione  
(regolando  la  contrazione  della  muscolatura  liscia  dei  vasi),  nonostante  siano  canali  voltaggio  dipendenti  
e  non  dipendenti  da  ligando.  Esistono  tre  classi  di  sostanze  bloccanti  (che  inibiscono  l’apertura  del  canale  
alla  depolarizzazione),  ognuna  delle  quali  si  lega  in  un  sito  specifico  della  subunità  α:  1,4-­‐diidropiridine  
(nifedipina),  benzotiazepine  (diltiazepam)  e  fenilalchilammine  (verapamil).  L’esistenza  di  siti  di  legame  
per  queste  sostanze  lascia  supporre  l’esistenza  di  sostanze  endogene  che  li  leghino  e  modulino  la  
funzione  di  questi  canali  (ipotesi  non  confermata).  
Le  catecolamine,  invece,  ne  facilitano  l’apertura  e  in  questo  modo  esercitano  azioni  sul  cuore  (come  
quella  di  aumentare  la  forza  di  contrazione,  detta  azione  inotropa  positiva).      
 
I  canali  N  sono  espressi  sulle  terminazioni  assoniche  del  sistema  nervoso  autonomo,  ma  anche  su  
terminazioni  nervose  centrali.  Sono  soggetti  a  modulazione  negativa  da  dopamina  e  noradrenalina  
attraverso  proteine  G.  sono  inattivati  selettivamente  da  sostanze  come  la  ω-­‐conotossina-­‐GVIA  (prodotta  
da  una  conchiglia  dei  mari  tropicali).  

8  
 
  
I  canali  P/Q  sono  espressi  sui  neuroni  centrali  (particolarmente  presenti  nel  cervelletto).  La  loro  
funzione,  come  quella  dei  canali  N,  è  quella  di  indurre  la  liberazione  del  neurotrasmettitore  mediante  
esocitosi  e  sono  inibiti  dalla  ω-­‐conotossina-­‐MVIIC  e  dalla  ω-­‐agatossina-­‐IVA  (veleno  di  ragno)  
 
Ÿ  Canali  a  bassa  soglia  (LVA)  
I  canali  a  bassa  soglia  sono  detti  canali  di  tipo  T  e  si  attivano  per  valori  del  potenziale  di  membrana  che  
oscillano  tra  i  -­‐65  e  i  -­‐50  mV.  Si  inattivano  più  velocemente  dei  canali  N,  ma  sono  molto  più  lenti  rispetto  
a  quelli  del  sodio  e  hanno  conduttanza  bassa  (9  pS).  Sono  presenti  nelle  cellule  nervose,  endocrine  e  
cardiache,  nei  fibroblasti  e  negli  osteoclasti.  Sono  i  canali  più  espressi  a  livello  del  nodo  senoatriale  e  
contribuiscono  quindi  alla  generazione  del  potenziale  pacemaker  (funzione  più  nota).  
 
Canale   Caratteristiche   Localizzazione   Funzioni   Modulatori  
Canali  ad  alta  soglia  
Tipo  L   -­‐  Elevata  conduttanza   -­‐  Muscolo   -­‐  Accoppiamento   -­‐  Bloccanti:  
-­‐  Lenta  inattivazione   scheletrico   elettromeccanico   diidropiridine,  
-­‐  Cellule  endocrine   -­‐  Plateau  del  PdA   benzotiazepine  e  
-­‐  Miocardiociti     cardiaco   fenilalchilammine  
-­‐  Esocitosi     -­‐  Facilitatori  
-­‐  Attivazione   dell’apertura:  
funzioni  cellulari   catecolamine  
Tipo  N   -­‐  Subiscono   -­‐  terminazioni  del     -­‐  Bloccanti:  
modulazione   sistema  nervoso     conotossina-­‐GVIA  
negativa  da   autonomo      
dopamina  e   -­‐  terminazioni    
noradrenalina   nervose  centrali   -­‐  Liberazione  
Tipo  P/Q     -­‐  neuroni  centrali   neurotrasmettitore   -­‐  Bloccanti:  
conotossina-­‐
MVIIC  e  
agatossina-­‐IVA  
Canali  a  bassa  soglia  
Tipo  T   -­‐  Inattivazione  rapida   -­‐  cellule  nervose     -­‐  Generazione  del    
-­‐  bassa  conduttanza   -­‐  cellule  cardiache   potenziale  
-­‐  cellule  endocrine   pacemaker  delle  
-­‐  fibroblasti   cellule  del  nodo  del  
-­‐  osteoclasti   seno  
 
Canali  per  il  cloro  
Le  informazioni  riguardanti  i  canali  per  il  cloro  sono  ridotte.  Si  tratta  di  canali  estremamente  eterogenei  
e  possono  essere  voltaggio-­‐dipendenti,  calcio-­‐dipendenti  e  regolati  dal  volume  della  cellula  (il  volume  
determina  la  trazione  esercitata  sulla  membrana  dagli  elementi  citoscheletrici).  
Ad  esempio,  i  canali  di  tipo  CLC  sono  canali  voltaggio  dipendenti,  ne  esistono  nove  (CLC  1-­‐7,  Ka  e  Kb)  e  
si  possono  trovare  sia  a  livello  della  membrana  plasmatica  (CLC  1-­‐2,  Ka,  Kb)  che  negli  organelli,  dove  
controllano  l'eccitabilità  cellulare  (in  particolar  modo  a  livello  del  muscolo  scheletrico,  dov’è  detta  
eccitabilità  muscolare).  Non  tutte  le  regioni  ad  α  elica  attraversano  la  membrana  da  parte  a  parte.  La  
funzione  è  legata  al  controllo  del  pH  nel  lume  degli  organelli,  sebbene  non  se  ne  conosca  la  modalità.  Oltre  
alle  due  funzioni  citate,  sono  coinvolti  nei  movimenti  di  ioni  e  acqua  attraverso  gli  epiteli.  Sono  costituiti  
da  due  subunità,  ognuna  delle  quali  costituisce  un  canale,  per  cui  risultano  come  una  coppia  di  canali  
associati  che  non  sono  indipendenti  e  che  generano  profili  di  corrente  differenti.  Infatti,  si  osservano  tre  
livelli  di  intensità  (compreso  il  livello  zero),  in  quanto  il  canale  si  può  trovare  in  tre  stati:  aperto,  
semiaperto  e  chiuso.  
 
Mutazioni  dei  canali  CLC-­‐1  causano  miotonia  congenita,  che  risulta  in  una  eccessiva  eccitabilità  delle  
cellule  muscolari  (per  via  della  riduzione  della  corrente  di  ioni  cloro  dovuta  alla  mutazione).  La  corrente  
che  passa  attraverso  CLC-­‐1  serve,  pertanto,  a  mantenere  la  cellula  a  riposo.  

9  
 
I  canali  CFTR  (regolatore  transmembranario  della  fibrosi  cistica)  sono  implicati  nella  fibrosi  cistica.  
Sono  formati  da  due  subunità  (che  determinano  il  poro  per  il  cloruro)  cui  sono  associati  due  elementi  
leganti  nucleotidi  (NBD1  e  NBD2)  e  un  elemento  regolatore  R,  che  modula  il  processo  di  apertura.  
Sembra  che,  affinché  il  canale  possa  aprirsi,  è  necessario  che  entrambi  gli  elementi  NBD  leghino  ATP,  la  
cui  idrolisi  chiude  il  canale.  
Uno  dei  sintomi  del  quadro  patologico  della  fibrosi  cistica  è  la  produzione  di  secreti  poco  fluidi,  dovuti  
all’incapacità  delle  cellule  secretrici  di  produrre  normali  flussi  di  acqua  e  sali,  generando  così  secreti  
altamente  viscosi  che  occludono  il  lume  delle  strutture  ghiandolari  con  gravi  conseguenze,  come,  ad  
esempio,  l’accumulo  di  muco  nelle  vie  aeree.  Il  modo  con  cui  molte  cellule  producono  un  secreto  acquoso  
è  caricandosi  di  cloruro:  la  fuoriuscita  di  cloruro  si  accompagna  al  passaggio  osmotico  di  acqua.  In  caso  di  
malfunzionamento,  il  meccanismo  si  altera.  
   
 
POTENZIALE  DI  MEMBRANA  

Il  potenziale  di  membrana  è  un  potenziale  di  tipo  diffusionale  che  viene  generato  da  gradienti  ionici  che  
esistono  a  cavallo  della  membrana  cellulare.    
Nei  primi  anni  del  Novecento,  si  credeva  che  la  membrana  fosse  permeabile  solo  al  potassio  (mentre  
nella  membrana  inattiva  esistono  canali  per  il  cloro  e,  in  numero  minore,  permeabili  al  sodio).    
Il  fisiologo  Bernstein,  che  si  accorse  che  la  membrana  era  polarizzata  e  che  era  altamente  permeabile  al  
potassio,  mentre  sembrava  totalmente  impermeabile  del  sodio  (in  realtà  è  poco  permeabile),  formulò  
l'ipotesi  che  il  potenziale  di  membrana  (PM)  fosse  un  potenziale  di  diffusione  del  potassio.    
Il  potassio,  infatti,  essendo  molto  più  concentrato  all'interno  rispetto  al  liquido  interstiziale,  tende  a  
fuoriuscire  dalla  cellula  generando  il  potenziale  di  membrana  e  lasciando  cariche  negative  non  
compensate  che  polarizzano  negativamente  l’interno  della  membrana.  La  polarità  raggiunta  neutralizza  
gli  effetti  del  gradiente  di  concentrazione.  
La  presenza  del  PM  non  viola  il  principio  di  elettroneutralità  della  cellula  e  dell'ambiente  esterno.  Il  
numero  di  cariche  contenute  all'interno  della  cellula  (positive  e  negative)  è  incomparabile  con  quello  
necessario  alla  polarizzazione  della  membrana,  dal  momento  che  la  carica  netta  all'interno  della  cellula  è  
altamente  trascurabile.  
La  tendenza  del  potassio  ad  uscire  genera  una  differenza  di  potenziale,  che,  quando  i  flussi  in  un  senso  e  
nell'altro  si  equivalgono,  diventa  stabile.  
Entro  i  limiti  delle  misure  sperimentali  di  allora,  l'ipotesi  di  Bernstein  era  accettabile  ed  è  importante  per  
stabilire  il  potenziale  di  equilibrio,  ovvero  il  PM  per  il  quale  non  vi  sono  flussi  netti  dello  ione  (la  
polarità  raggiunta  neutralizza  gli  effetti  del  gradiente  di  concentrazione).  Quando  si  arriva  a  questa  
situazione  di  equilibrio,  la  probabilità  che  uno  ione  esca  dalla  cellula  spinto  dal  gradiente  di  
concentrazione  è  uguale  a  quella  che  vi  rientri  per  effetto  del  gradiente  elettrico.    
Secondo  l’ipotesi  di  Bernstein,  il  PM  era  un  potenziale  di  equilibrio  per  il  potassio  (Ek).    
Tuttavia,  quando  fu  possibile  registrare  il  potenziale  di  membrana  in  relazione  al  flusso  di  ioni,  si  verificò  
che  l’ipotesi  di  Bernstein  non  era  esatta  e  l'equazione  di  Nerst  non  era  rispettata,  per  cui  furono  
necessarie  delle  ipotesi  alternative.    
Innanzitutto,  si  osservò  che  la  membrana  era  permeabile  in  parte  al  sodio  (seppure  in  misura  minore).  In  
un  esperimento,  fu  misurata  la  concentrazione  di  sodio  radioattivo  all'interno  dell'assone  che  era  stato  
preventivamente  collocato  in  una  soluzione  contenente  sodio  radioattivo  (l'assone  veniva  sciacquato  per  
registrare  la  radioattività  all'interno  del  citoplasma).  
Il  potenziale  di  equilibrio  del  potassio  ha  un  valore  al  di  sotto  del  potenziale  di  membrana  e  può  avere  un  
valore  di  -­‐100  mV/-­‐105mV.  
Il  sodio,  invece,  ha  una  carica  positiva  ed  è  molto  concentrato  all'esterno:  sia  per  concentrazione  (il  
rapporto  estero/interno  si  aggira  intorno  ai  150:1)  che  per  gradiente  elettrico  tende  ad  entrare  nella  
cellula.  Il  potenziale  necessario  per  equivalere  il  flusso  di  sodio  per  una  tale  concentrazione  (potenziale  
di  equilibrio  del  sodio,  ENa)  è  di  60  mV.  
Il  potenziale  di  equilibrio  di  membrana  (PM)  è  abbastanza  vicino  al  potenziale  di  equilibrio  del  potassio,  
mentre  è  molto  lontano  dal  potenziale  di  equilibrio  del  sodio.  
La  determinazione  formale  del  potenziale  di  equilibrio  è  data  dall'equazione  di  Nerst:  essendo  la  
concentrazione  di  potassio  maggiore  all'interno,  il  valore  del  logaritmo,  e  quindi  dell'equazione,  risulta  
negativo.    
 

10  
 
L’equazione  di  Nerst  (che  permette  di  calcolare  Ek)  risulta  uguale  a:  
𝑅𝑇 𝐾 ! 𝑜𝑢𝑡
𝐸! =     ∙ ln( ! )  
𝑧𝐹 𝐾 𝑖𝑛
dove  [K+]out  indica  la  concentrazione  esterna  dello  ione  potassio,  [K+]in  quella  interna.    
 
Il  sodio,  entrando  nella  cellula  (spinto  sia  da  gradiente  elettrico  che  da  gradiente  di  concentrazione),  la  
depolarizza  e  la  diminuzione  del  potenziale  determina  che  il  potassio  non  sia  più  trattenuto,  per  cui  inizia  
a  uscire.  Il  potenziale  di  membrana  si  è  allontanato  dal  potenziale  di  equilibrio  del  potassio.  
Dal  momento  che  i  canali  per  il  potassio  sono  in  numero  maggiore  rispetto  a  quelli  del  sodio,  basta  poco  
perché  venga  equilibrato  il  flusso  di  ioni  in  uscita:  quando  la  corrente  di  K+  in  uscita  (Ik)  uguaglia  quella  
in  ingresso  di  Na+  (Ina)  la  membrana  cessa  di  depolarizzarsi  e  raggiunge  un  nuovo  equilibrio  elettrico.  Il  
nuovo  PM  è  più  vicino  a  Ek  in  quanto  i  canali  per  il  potassio  sono  più  numerosi  ed  è  sufficiente  un  piccolo  
allontanamento  del  PM  da  Ek  per  produrre  una  corrente  che  bilancia  esattamente  quella  del  sodio.    
Dal  punto  di  vista  formale,  applicando  la  legge  di  Ohm  si  ottiene  l’equazione  di  conduttanza.  
La  relazione  tra  I,  G,  PM  ed  E  permette  di  esprimere  la  legge  di  Ohm  tenendo  conto  del  fatto  che  la  
corrente  si  annulla  quando  PM  =  E  e  non  quando  PM  =  0  ed  è:    
I  =  G  (PM  -­‐  E)  
La  corrente  di  potassio  è:  
I(k)  =  GK  ΔV=  GK  (PM  –  EK)  
Dove  GK  è  la  conduttanza  per  il  potassio  
La  corrente  del  sodio  è:  
I(Na)  =  GNa  ΔV  =  GNa  (PM  –  ENa)  
Dove  GNa  è  la  conduttanza  per  il  sodio.  
All'equilibrio,  la  somma  delle  due  correnti  (tenendo  conto  del  segno)  dovrà  essere  pari  a  0  (la  corrente  di  
sodio  è  uguale  ed  opposta  in  segno  a  quella  del  potassio)  
GNa  (PM  –  ENa)  =  −  GK  (PM  –  EK)  
PM  (GK  +  GNa)  =  GK  EK  +  GNa  ENa                        (GK  +  GNa  =  G  tot)  
𝐺𝐾 𝐺
PM  =  (    )E  +  (  𝐺𝑁𝑎  )ENa  
𝐺𝑡𝑜𝑡 K 𝑡𝑜𝑡
 
Il  potenziale  di  membrana  dipende  non  solo  da  EK,  ma  anche  da  ENa  e  dalle  rispettive  conduttanze  (poiché  
GK  rappresenta  la  frazione  più  cospicua  di  Gtot,  PM  sarà  molto  più  vicino  a  EK  che  a  ENa).  E  cambia  
cambiando  la  conduttanza  agli  ioni.  
Considerando  anche  il  cloruro,  esso  è  più  permeabile  del  sodio,  ma  non  quanto  il  potassio.  l’equazione  di  
conduttanza  si  può  riscrivere  includendo  anche  Cl−:  
ΔV  =  I  ∙  R  =  I/G  
I  =  ΔV/G  
Im  =  0  
IK  +  INa  +  ICl  =  0      (la  somma  delle  correnti  è  zero)  
(PM  −  EK)GK  +  (PM  −  ENa)GNa  +  (PM  –ECl)GCl  =  0  
PM  (GK  +  GNa  +  GCl)  =  EK  GK  +  ENa  GNa  +  ECl  GCl  
𝐺𝐾 𝐺 𝐺
PM  =  EK  (  
𝐺𝑡𝑜𝑡
 )  +  ENa  (  𝐺𝑁𝑎  )  +  ECl  (  𝐺 𝐶𝑙  )  
𝑡𝑜𝑡 𝑡𝑜𝑡
 
Il  cloro  può  essere  in  genere  trascurabile  perché  il  suo  potenziale  equivale  o  si  discosta  poco  da  quello  di  
membrana  e  di  fatto  non  concorre  a  determinare  il  PM.  Infatti,  il  cloro  è  più  concentrato  fuori  dalla  
cellula  e  la  sua  concentrazione  non  è  modificata  da  meccanismi  attivi,  come  trasportatori,  in  quanto  si  
distribuisce  passivamente  e  il  suo  gradiente  di  concentrazione  è  determinato  dal  gradiente  elettrico  e  
non  viceversa.  Molto  spesso,  ECl  =  PM.    
Per  ciò  che  concerne  il  calcio,  invece,  la  membrana  è  sigillata  (perché  questo  ione  influenza  le  funzioni  
cellulari)  e  la  sua  conduttanza  a  riposo  può  essere  trascurata  in  quanto  virtualmente  uguale  a  zero:    
GCa  =  0  
   
La  permeabilità  è  una  grandezza  che  viene  definita  in  base  alla  diffusione  e  non  in  funzione  della  legge  
di  Ohm  (come  la  conduttanza).    L'equazione  di  campo  di  Goldmann  esprime  il  PM  in  funzione  della  
permeabilità  (non  è  richiesta  la  dimostrazione):  
!" !"  [!!]!"#  !  !"#  [!"!]!"# !!"#    [!"!]!"  
PM  =      ln    
! !"  [!!]!" !!"#  [!"!]!" !!"#  [!"!]!"#

11  
 
  
Se  si  modifica  la  conduttanza  di  uno  ione,  il  potenziale  di  membrana  si  sposta  verso  lo  ione  la  cui  
conduttanza  viene  aumentata.  Quindi,  il  PM  viene  modificato  dai  cambiamenti  di  permeabilità  ionica:  ad  
esempio,  l’aumento  della  permeabilità  al  sodio  depolarizza  la  cellula,  l’aumento  di  quella  per  il  potassio  
la  iperpolarizza.  Per  il  cloro,  l’aumento  della  sua  permeabilità  iperpolarizza  la  cellula  se  il  valore  di  PM  è  
al  disopra  di  ECl,  mentre  non  produce  variazioni  se  PM  =  ECl.    
Un  ruolo  fondamentale  in  questo  contesto  è  esercitato  dalla  pompa  sodio/potassio,  che  mantiene  il  
gradiente  di  concentrazione  dei  due  ioni  e  in  questo  modo  evita  che  il  continuo  efflusso  di  potassio  e  la  
continua  entrata  di  sodio  scarichino  il  gradiente  elettrico,  abolendo  così  il  potenziale  di  membrana.  Se  la  
cellula  è  abbastanza  piccola,  la  corrente  generata  dalla  pompa  è  sufficiente  per  produrre  una  modica  
iperpolarizzazione  della  membrana.    
Nei  tessuti  alterati,  si  osserva  una  graduale  scarica  del  gradiente  e  il  PM  va  lentamente  verso  0.  
Se  si  avvelenano  altri  tessuti,  il  gradiente  si  abbassa  immediatamente  (brusca  depolarizzazione)  per  poi  
scendere.  In  questi  tessuti  la  pompa  tende  di  suo  a  iperpolarizzare  la  membrana,  per  il  rapporto  di  
scambio  che  è  3:2  (due  ioni  potassio  entrano,  3  ioni  sodio  escono).  Il  contributo  della  pompa  è  
determinante  solo  per  quelle  cellule  che  hanno  una  conduttanza  bassa  (cellule  piccole).  Nei  miocardiociti  
solo  alcuni  mV  sono  determinati  dalla  pompa.  
 
Equilibrio  Donnan  
L’equilibrio  Donnan  è  una  condizione  che  si  può  creare  quando  due  compartimenti  liquidi  sono  separati  
da  una  membrana  semipermeabile  (che  lascia  passare  liberamente  un  aione  e  un  catione).  L’  anione  e  il  
catione  devono  trovarsi  vicini  all'equilibrio  elettrochimico  (il  loro  potenziale  di  equilibrio  coincide  con  il  
potenziale  di  membrana).  Se  in  uno  dei  compartimenti  si  trova  un  anione  impermeante,  quel  
compartimento  si  troverà  in  una  situazione  di  osmolarità  maggiore  (il  sistema  non  è  in  equilibrio  
osmotico)  e  richiamerà  liquido  dal  compartimento  ad  osmolarità  minore.  
Questa  condizione  è  vicina  a  quella  della  cellula,  in  cui  K+  e  Cl-­‐  (permeanti)  hanno  potenziali  di  equilibrio  
vicini  al  potenziale  di  membrana  e  all’interno  della  quale  esistono  proteinati  e  gruppi  fosfato  
impermeanti  e  carichi  negativamente.    
Le  cellule  non  sono  quindi  osmoticamente  stabili  e  abbiamo  un  flusso  di  acqua  dall'esterno,  che  tende  a  
gonfiarle.  Nelle  cellule  vegetali,  la  rigidità  della  parete  si  oppone  al  flusso  osmotico;  in  quelle  animali,  la  
pompa  sodio/potassio  consente  di  rendere  la  membrana  di  fatto  impermeabile  al  sodio,  creando  uno  
stato  stazionario  osmotico  che  rimane  fintanto  che  il  metabolismo  garantisce  l'attività  della  pompa.  Se  la  
pompa  cessa  di  funzionare  a  causa  della  mancanza  di  ATP,  la  cellula  si  può  rigonfiare  fino  a  scoppiare  (i  
maggiori  danni  da  ipossia  sono  dovuti  a  questo  meccanismo).  Per  questo  motivo,  si  ha  una  sensibile  
diminuzione  dei  danni  se  si  iniettano  durante  l'ipossia  soluzioni  contenenti  destrani  (polimeri  
impermeanti  che  aumentano  la  pressione  osmotica  del  sangue).  
 
Scoperta  del  Potenziale  di  Membrana  
I  fisiologi,  alla  fine  dell’Ottocento,  hanno  compreso  l'esistenza  del  PM  partendo  dalla  considerazione  che  
esiste,  a  riposo,  una  differenza  di  potenziale  fra  la  superficie  integra  e  quella  lesa  di  un  nervo  o  di  un  
muscolo,  indicata  col  nome  di  potenziale  di  lesione  o  demarcazione:  la  parte  lesa  risulta  negativa  
rispetto  alla  porzione  integra  del  muscolo  e  si  registrava  quindi  un  flusso  di  cariche  positive  dalla  parte  
integra  a  quella  lesa.    
Interpretarono  correttamente  questa  osservazione,  ammettendo  che  l’elettrodo  sulla  parte  integra  
misurasse  il  potenziale  extracellulare,  mentre  quello  sulla  parte  lesa  risentisse  del  potenziale  
intracellulare,  in  quanto  la  lesione  aveva  esposto  il  citoplasma,  mettendolo  in  contatto  con  l’interstizio.    
Il  potenziale  di  membrana  sarebbe  coinciso  con  il  potenziale  di  equilibrio  per  il  K+,  in  quanto  questo  era  
l’unico  ione  che,  secondo  gli  studiosi  di  allora,  avrebbe  potuto  attraversare  liberamente  la  membrana.  
Una  seconda  osservazione  fu  che,  quando  il  muscolo  si  contraeva,  il  potenziale  di  demarcazione  si  
annullava:  questa  scomparsa  prese  il  nome  di  potenziale  d’azione.    
Quando  il  muscolo  si  contraeva,  il  potenziale  di  membrana  si  sarebbe  azzerato  in  quanto  la  membrana  
sarebbe  improvvisamente  diventata  permeabile  a  tutti  gli  ioni.  
 
 
 
 

12  
 
Risposta  di  un  tessuto  eccitabile  alla  corrente  
La  stimolazione  di  un  tessuto  può  avvenire  in  2  modi:  
-­‐  stimolazione  intracellulare:  prevede  l'inserimento  di  un  elettrodo  nella  cellula,  causando  
polarizzazione  o  depolarizzazione.  L'altra  parte  deve  essere  posta  sul  versante  extracellulare;  
-­‐  stimolazione  extracellulare:  anodo  e  catodo  sono  posti  all'esterno  della  cellula.    
Il  flusso  di  cariche  entra  dalla  parte  dell'anodo  e  fuoriesce  dalla  parte  del  catodo  (movimento  di  cationi).  
Il  risultato  deriva  da  quale  parte  viene  posta  in  vicinanza  del  neurone.  
 
Il  potenziale  di  membrana  (PM)  è  alterato  dal  passaggio  di  corrente  attraverso  la  membrana  stessa.  La  
direzione  del  passaggio  della  corrente  determina  il  segno  della  risposta  della  membrana.  Se  si  stimola  
una  cellula  passando  corrente  fra  un  elettrodo  inserito  al  suo  interno  e  uno  posto  all’esterno,  la  
membrana  si  depolarizzerà  quando  l’elettrodo  intracellulare  è  collegato  al  polo  positivo  (anodo)  e  quello  
esterno  al  polo  negativo  (catodo),  mentre  si  iperpolarizzerà  se  l’elettrodo  intracellulare  è  collegato  al  
polo  negativo.    
La  corrente  depolarizzante  (considerando  il  movimento  dei  cationi)  esce  dalla  cellula,  mentre  quella  
iperpolarizzante  vi  entra.  Se  la  depolarizzazione  è  sufficiente,  la  cellula  emetterà  un  impulso  nervoso.    
Se  invece  si  usano  elettrodi  extracellulari  (come  quelli  utilizzati  per  la  stimolare  i  nervi  periferici  e  
produrre  i  riflessi  spinali),  la  depolarizzazione  si  verifica  nelle  cellule  sotto  il  catodo  e  
l’iperpolarizzazione  in  quelle  sottostanti  all’anodo,  a  causa  del  movimento  dei  cationi,  che  escono  
all’anodo  e  entrano  al  catodo.    
Se  uno  dei  due  elettrodi  è  remoto,  la  densità  di  corrente  da  esso  generato  sulla  membrana  cellulare  è  
bassa  e  l’effetto  trascurabile.    
Un’eccezione  si  ha  quando  si  stimola  extracellularmente  la  superficie  della  corteccia  motoria  cerebrale  
(che  si  effettua  con  l’anodo,  e  non  con  il  catodo):  in  questo  caso,  il  dendrite  apicale  viene  iperpolarizzato  
dalla  corrente  in  ingresso,  che  fuoriesce  dallo  stesso  dendrite,  dal  corpo  cellulare  e  dalla  regione  del  cono  di  
emergenza  dell’assone  (regione  a  bassa  soglia),  attirata  dal  catodo  posto  in  un  punto  del  corpo.  A  livello  del  
cono  di  emergenza  l’eccitabilità  è  elevatissima  e  la  corrente  uscente  depolarizza  il  neurone  fino  a  fargli  
emettere  un  potenziale  d’azione  (PDA).  Se  si  stimola  invece  con  il  catodo  la  superficie  corticale,  la  
corrente  esce  dal  dendrite  a  questo  livello,  depolarizzando  una  struttura  poco  eccitabile,  mentre  il  cono  
di  emergenza  viene  iperpolarizzato.  
 
Risposte  graduate  (elettrotoniche)  
La  risposta  della  membrana  alla  corrente  consiste  in  un  cambiamento  del  potenziale  di  membrana  (PM)  
che  si  sviluppa  più  lentamente  dello  stimolo,  raggiunge  un  valore  massimo  proporzionale  alla  corrente  
utilizzata  e  decade  lentamente  non  appena  la  corrente  cessa:  la  risposta  della  membrana  dura  più  a  lungo  
dello  stimolo  che  la  ha  provocata.  Queste  risposte  di  membrana  vengono  indicate  come  potenziali  
elettrotonici  o  graduati  (perché  hanno  ampiezza  proporzionale  a  quella  dello  stimolo).  I  potenziali  
elettrotonici  dipendono  dalle  caratteristiche  fisiche  della  membrana.  
Se  si  passa  corrente  depolarizzante,  la  cui  intensità  viene  aumentata  passando  da  uno  stimolo  al  
successivo,  si  osserverà,  in  corrispondenza  di  un  valore  critico  di  intensità  (soglia)  la  nascita  di  un  
fenomeno  completamente  diverso,  il  potenziale  d’azione,  che  consiste  in  una  brusca  inversione  del  PM  
e  che  si  estingue  (a  livello  di  un  assone)  in  circa  1  millisecondo.  Questo  fenomeno,  a  differenza  delle  
risposte  elettrotoniche  è  “tutto  o  nulla”,  cioè  la  sua  ampiezza  (costante)  non  dipende  dall’intensità  dello  
stimolo:  basta  che  questo  sia  superiore  al  valore  della  soglia.  Se  la  corrente  è  iperpolarizzante,  tale  
fenomeno  non  si  verifica  e  l’iperpolarizzazione  della  membrana  continua  a  crescere  proporzionalmente  
all’intensità  dello  stimolo.  
Al  di  sotto  di  stimoli  soglia,  le  risposte  della  membrana  a  polarizzazioni  e  depolarizzazioni  hanno  un  
andamento  abbastanza  simmetrico.    
Mentre  la  corrente  che  genera  il  cambiamento  di  potenziale  viene  modificata  velocemente  dallo  
sperimentatore,  il  potenziale  di  membrana  si  muove  con  un  certo  ritardo:  si  ha  quindi  una  distorsione  
nel  tempo.  Inoltre,  si  ha  una  distorsione  spaziale  per  cui  l'effetto  diminuisce  all'allontanamento  dal  punto  
di  applicazione.  
La  distorsione  dipende  dalle  caratteristiche  fisiche  della  membrana:  capacità  di  membrana  (un  doppio  
strato  lipidico  che  separa  due  mezzi  conduttori,  per  cui  si  comporta  da  condensatore)  e  resistenza  
transmembranaria.    

13  
 
Maggiore  è  la  capacità,  maggiore  sarà  la  carica  necessaria  a  ottenere  la  stessa  variazione  di  potenziale.  
La  membrana  ha  una  capacità  (Cm)  che  è  definita  come  il  rapporto  tra  la  carica  (Q)  necessaria  per  
produrre  una  variazione  del  PM  e  la  variazione  stessa  (ΔV):  
Cm=  ΔQ/ΔV  
ΔV  =  ΔQ/Cm  
La  capacità  di  membrana  dipende  dall’estensione  della  superficie:  si  può  definire  una  capacità  specifica  
(Cspecifica),  definita  come  rapporto  fra  Cm  e  la  superficie  di  membrana:  il  suo  valore  è  piuttosto  costante  
da  cellula  a  cellula  e  corrisponde  a  circa  1  μF/cm2    
Cm  =  Cspecifica  x  superficie    
Chiaramente,  maggiori  sono  le  dimensioni  della  cellula,  maggiore  sarà  la  capacità  della  sua  membrana.    
Inoltre,  i  canali  ionici  della  membrana  formano  un  passaggio  per  la  corrente,  che  è  caratterizzato  da  un  
certo  valore  di  resistenza  (RM).  
La  resistenza  è  determinata  dai  canali  ionici  e  anche  se  riferita  a  una  stessa  superficie  varia  in  funzione  
del  numero  di  canali.  Anche  per  la  resistenza  di  membrana  possiamo  definire  una  resistenza  specifica  
(definita  come  la  resistenza  di  1cm2  di  membrana).  In  questo  caso  però    
Rm  =  Rspecifica/  superficie  
Infatti,  la  resistenza  diminuisce  all'aumentare  della  superficie.    
La  resistenza  specifica  si  esprime  in  Ohm  per  cm2  (Ω  x  cm2)  e  varia  da  10  a  106  da  cellula  a  cellula,  in  
relazione  al  livello  di  espressione  dei  canali  ionici  aperti  a  riposo.    
Se  si  fosse  utilizzata  la  conduttanza,  la  relazione  di  proporzionalità  sarebbe  stata  la  stessa.  
 
La  resistenza  di  membrana,  Rm,  determina  il  voltaggio  finale  prodotto  dal  passaggio  della  corrente  e  da  
essa  dipende  la  depolarizzazione  della  membrana  stessa.  La  corrente,  infatti,  deve  attraversare  la  
membrana,  dove  produce  una  variazione  di  potenziale  (∆V)  proporzionale  alla  resistenza  di  membrana,  
secondo  la  legge  di  Ohm.  
∆!
I  =    
!!
∆V  =  I  x  RM.    
Se  la  variazione  di  potenziale  prodotta  è  costante  (stazionaria),  allora  è  uguale  al  prodotto  della  corrente  
iniettata  (I)  per  la  resistenza  di  membrana  (RM).  
Poiché  R  =  1/G  (dove  G  sta  per  conduttanza)  
!
∆V  =    
!
Tenendo  conto  che  la  conduttanza  (resistenza)  della  membrana  è  determinata  essenzialmente  dai  canali  
per  il  K+  e  il  Cl-­‐  aperti  a  riposo,  allora  
!
∆V  =  I  x    
(!  !  !  !"#)
 
Dato  che  la  variazione  di  potenziale  dipende  dalla  resistenza,  la  quale  a  sua  volta  dipende  dalle  
dimensioni  cellulari,  un  neurone  piccolo  avrà  una  resistenza  maggiore  rispetto  ad  un  neurone  grande  
(possiede  meno  canali  ionici).  Si  viene  a  creare  quindi  una  relazione  tra  eccitabilità  del  neurone  e  
dimensioni  dello  stesso.  Quindi,  a  parità  di  corrente  iniettata,  i  neuroni  di  piccole  dimensioni  saranno  
maggiormente  depolarizzati  rispetto  ai  grandi  e,  di  conseguenza,  raggiungeranno  più  facilmente  la  soglia  
per  il  potenziale  d’azione.  I  neuroni  piccoli  sono  i  neuroni  più  facilmente  eccitabili  (quando  la  corrente  
attraversa  il  noma,  l’elemento  determinante  è  la  resistenza  di  membrana).  Infatti,  durante  una  
contrazione  prolungata  che  man  mano  aumenta  di  intensità,  i  primi  motoneuroni  ad  essere  attivati  sono  
quelli  di  piccole  dimensioni  (principio  del  reclutamento  in  base  alle  dimensioni  cellulari)  e  in  seguito  
vengono  reclutati  neuroni  di  dimensioni  via  via  maggiori.    
Un  metodo  per  misurare  la  resistenza  di  membrana  è  iniettare  corrente  attraverso  un  micro-­‐elettrodo  
(la  sinapsi  funziona  come  un  iniettore  di  corrente  costante):  conoscendo  la  corrente  iniettata,  si  può  
ricavare  la  resistenza.    
 
La  risposta  della  membrana  si  sviluppa  lentamente,  seguendo  una  legge  esponenziale  rappresentata  
dall’equazione  di  carica:  
∆V  =  I  x  RM  x  (1-­‐e−t/τ)  

14  
 
dove  τ  rappresenta  la  costante  di  tempo  della  membrana  (il  tempo  necessario  perché  essa  raggiunga  il  
63%  del  potenziale  o  voltaggio  finale).  Maggiore  è  la  costante  di  tempo,  maggiore  è  il  tempo  necessario  
per  la  produzione  dell’effetto  depolarizzante.  
Quando  la  corrente  iniettata  cessa,  la  membrana  non  ritorna  al  valore  di  PM  originale  immediatamente,  
ma  seguendo  l’equazione  di  scarica:  
∆V  =  I  x  RM  x  e−t/τ    
Dopo  un  tempo  uguale  a  τ,  la  membrana  è  calata  al  37%  del  potenziale  raggiunto  durante  l’iniezione  di  
corrente.  Quindi,  in  questo  caso  τ  è  il  tempo  necessario  per  arrivare  dal  37%  della  massima  variazione.  
La  costante  di  tempo  dipende  dalle  proprietà  elettriche  della  membrana  ed  è  uguale  al  prodotto  della  
capacità  per  la  resistenza  della  membrana  (valori  assoluti,  validi  per  tutta  la  membrana):  
 Τ  =  RM  x  CM  
 
L’iniezione  di  corrente  in  un  punto  della  membrana  cellulare  produce  una  variazione  di  PM  che  si  
estende  alle  regioni  adiacenti  (in  quanto  la  corrente  fuoriesce  attraverso  la  membrana  delle  regioni  
adiacenti  e  ne  fa  variare  il  potenziale  di  membrana).  Ma  la  differenza  di  potenziale  generata  dal  
passaggio  di  corrente  (che  sia  sinaptica  o  artificiale)  si  
attenua  man  mano  che  ci  si  allontana  dal  punto  in  cui  
la  corrente  elettrica  è  stata  iniettata.  
Questo  fenomeno  è  dovuto  alla  distribuzione  della  
corrente  sinaptica  e  non-­‐sinaptica,  cioè  dipende  dal  
fatto  che  la  corrente  si  ripartisce  tra  la  resistenza  di  
membrana  e  quella  citoplasmatica.  Di  volta  in  volta,  la  
corrente  si  divide  in  due  flussi:  uno  prosegue  nel  
citoplasma,  l’altro  fuoriesce  dalla  membrana.  A  livello  della  sinapsi,  l’ingresso  della  corrente  depolarizza  
la  regione  in  cui  la  corrente  stessa  entra.  La  corrente,  quindi,  si  distribuisce  lungo  la  membrana  ed  esce  
attraverso  i  canali  ionici:  in  tutti  i  punti  in  cui  fuoriesce,  la  membrana  si  depolarizza.  Poiché  la  variazione  
di  PM  dipende  dall’intensità  della  corrente  (ΔV  =  I  x  RM),  il  suo  valore  decresce  man  mano  che  ci  si  allontana  
dal  punto  di  iniezione,  in  quanto  la  frazione  di  corrente  che  attraversa  la  membrana  si  riduce  sempre  di  più.    
Il  fattore  che  determina  l’attenuazione  spaziale  (quanta  corrente  passa  per  la  membrana  in  ogni  punto)  
è  il  rapporto  fra  la  resistenza  del  citoplasma  e  quella  della  membrana:  maggiore  è  la  resistenza  di  
membrana,  maggiore  è  la  frazione  di  corrente  che  scorre  nel  citoplasma,  per  cui  questa  potrà  
raggiungere  regioni  localizzate  lontano  dal  punto  di  iniezione;  maggiore  è  la  resistenza  del  citoplasma,  
maggiore  sarà  in  ogni  punto  la  quota  di  corrente  che  scorre  attraverso  la  membrana,  per  cui  la  corrente  
citoplasmatica  si  esaurirà  in  prossimità  dell’elettrodo.    
Un  altro  fattore  che  interviene  è  la  facilità  con  cui  la  corrente  fuoriesce  dalla  membrana.  Infatti,  se  la  
resistenza  di  membrana  è  bassa,  la  corrente  esce  e  il  potenziale  non  si  propaga,  ma  si  esaurisce  
immediatamente.    
L’attenuazione  della  variazione  di  PM  lungo  la  membrana  è  definita  dalla  costante  di  spazio  (λ),  che  
corrisponde  alla  distanza  dal  punto  di  iniezione  della  corrente  per  cui  l’ampiezza  della  variazione  di  PM  
si  è  ridotta  al  37%  del  valore  iniziale.    
La  legge  che  esprime  il  decadimento  della  risposta  in  funzione  della  distanza  (s)  dal  punto  di  iniezione  è:    
∆V  =  ∆V0  x  e−s/λ    
dove  ∆V0  corrisponde  al  valore  della  risposta  nel  punto  di  iniezione.  
La  costante  di  spazio  è  legata  alla  resistenza  del  citoplasma,  a  quella  della  membrana  e  al  diametro  
dell’assone  (parametri  dimensionali).    
Indicando  con  RSM  la  resistenza  (specifica)  di  membrana  di  un  cm  di  assone  (espressa  in  Ω  x  cm)  
 
 

𝑢𝑛  𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  2  𝑐𝑚  𝑑𝑖  𝑎𝑠𝑠𝑜𝑛𝑒  ℎ𝑎  𝑢𝑛𝑎  𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑎  𝑑𝑖  𝑚𝑒𝑚𝑏𝑟𝑎𝑛𝑎  𝑐𝑜𝑟𝑟𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑑𝑒𝑛𝑡𝑒  𝑎𝑙𝑙𝑎  𝑚𝑒𝑡à  𝑑𝑖  𝑢𝑛  
 
𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  𝑢𝑛  𝑐𝑚
 
e  con  RSA  la  resistenza  specifica  di  un  cm  di  assoplasma  (espressa  in  Ω/cm)  
 
2  𝑐𝑚  𝑑𝑖  𝑎𝑠𝑠𝑜𝑛𝑒  ℎ𝑎𝑛𝑛𝑜  𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑎  𝑎𝑠𝑠𝑖𝑎𝑙𝑒  𝑑𝑜𝑝𝑝𝑖𝑎  𝑟𝑖𝑠𝑝𝑒𝑡𝑡𝑜  𝑎𝑑  𝑢𝑛  𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  𝑢𝑛  𝑐𝑚, 𝑖𝑛  𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑜  𝑙𝑒
 
𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑒  𝑐𝑖𝑡𝑜𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐ℎ𝑒  𝑠𝑜𝑛𝑜  𝑖𝑛  𝑠𝑒𝑟𝑖𝑒  𝑒  𝑛𝑜𝑛  𝑖𝑛  𝑝𝑎𝑟𝑎𝑙𝑙𝑒𝑙𝑜  
 
La  costante  di  spazio  corrisponde  a:  
!!"
λ  =  
!!"

15  
 
Più  elevata  è  la  resistenza  di  membrana  e  più  bassa  è  la  resistenza  dell’assoplasma,  tanto  maggiore  è  la  
costante  di  spazio.    
I  due  parametri  RSM  e  RSA  sono  dipendenti  dalla  geometria  dell’assone,  in  particolare  dal  suo  diametro.  La  
costante  di  spazio  può  essere  espressa  in  funzione  di  parametri  resistivi  indipendenti  dalle  dimensioni  
assonali.  Indicando  con  rM  la  resistenza  di  un  cm2  di  membrana,  con  rA  la  resistenza  di  un  cm3  di  
assoplasma  e  con  r  il  raggio  assonale:  
!! !! !! !
λ=   ( )/(  )  =   ( )/( !  )  =   (𝑟   ∙  𝑟! )/(  2  𝑟!  )  
!!" !" ! ! !
Infatti,  la  resistenza  di  membrana  di  un  cm  di  assone  si  ottiene  dividendo  la  resistenza  di  membrana  
corrispondente  a  un  cm2  di  membrana  per  la  circonferenza  (2πr)  dello  stesso  segmento  assonale  (1  cm),  
mentre  la  resistenza  dell’assoplasma  di  un  cm  di  assone  corrisponde  alla  resistenza  di  1  cm3  di  assone  
diviso  per  la  sezione  trasversa  dell’assone  medesimo.    
Le  unità  di  misura  di  rM  e  rA  sono,  rispettivamente,  Ω  x  cm2  e  Ω  x  cm.    
Tipici  valori  di  λ  sono  1mm  per  gli  assoni  e  qualche  centinaio  di  μm  per  i  dendriti.  
A  causa  del  valore  della  costante  di  spazio  degli  assoni,  le  variazioni  di  PM  attribuibili  alle  semplici  
proprietà  fisiche  della  membrana  si  estinguono  dopo  qualche  centinaio  di  micron.  Attraverso  questi  
segnali,  un  neurone  cortico-­‐spinale  non  riuscirebbe  mai  a  controllare  i  motoneuroni  spinali,  che  possono  
essere  distanti  anche  più  di  un  metro,  per  cui  è  necessario  un  meccanismo  diverso  rispetto  alle  risposte  
elettrotoniche.  
 
POTENZIALE  D’AZIONE  
Il  potenziale  d’azione  (PDA,  o  impulso,  o  spike)  è  una  rapida  e  brusca  inversione  del  potenziale  di  
membrana  (l’interno  diventa  positivo),  la  cui  durata  varia  da  poco  più  di  un  millisecondo  (assone)  ad  
alcune  centinaia  di  millisecondi  (cellule  miocardiche).  Può  essere  seguito  da  un’iperpolarizzazione  (detta  
postuma)  della  membrana  rispetto  ai  livelli  di  riposo,  ovvero  il  PM  (potenziale  di  membrana)  scende  al  di  
sotto  del  valore  di  riposo,  per  tornare  gradualmente  al  valore  di  riposo  stesso.  
Nasce  solo  se  la  membrana  cellulare  viene  depolarizzata  al  disopra  di  un  livello  critico,  detto  soglia.  Si  
tratta  di  un  fenomeno  “tutto  o  nulla”:  se  la  soglia  è  superata,  il  PDA  si  manifesta  con  la  sua  normale  
ampiezza,  se  non  viene  superata,  non  si  manifesta  affatto.  
Il  PDA  ha  la  proprietà  di  propagarsi  senza  decremento  in  ampiezza  per  tutta  la  lunghezza  dell’assone,  che  
può  arrivare  a  qualche  metro.    
Dopo  la  nascita  di  un  PDA,  c’è  un  periodo  di  tempo  durante  il  quale  la  membrana  è  completamente  
ineccitabile,  il  periodo  refrattario  assoluto,  che  dura  fino  a  quando  la  membrana  non  è  tornata  in  
prossimità  del  valore  del  PM  a  riposo.  Successivamente,  comincia  un  periodo  di  eccitabilità  alterata,  
durante  il  quale  la  membrana  è  nuovamente  eccitabile,  ma  sono  necessari  stimoli  più  intensi  per  far  
nascere  il  PDA  (periodo  refrattario  relativo).  Questo  periodo  dura  fino  a  quando  la  membrana  non  è  
ritornata  ai  valori  di  PM  a  riposo  ed  è  quindi  prolungato  dall’iperpolarizzazione  postuma.    
Nel  primi  anni  del  Novecento,  la  teoria  di  Bernstein  assumeva  che  il  PDA  fosse  un  semplice  annullamento  
(e  non  un  rovesciamento)  del  potenziale  di  lesione  che  si  osservava  quando  il  muscolo  si  contraeva.  Fu  
ipotizzato  che  il  potenziale  di  membrana  fosse  in  potenziale  di  equilibrio  per  il  potassio  (unico  ione  in  
grado  di  attraversare  la  membrana)  e  che  la  sua  scomparsa  fosse  dovuta  ad  un  cortocircuito  della  
membrana  cellulare,  la  quale  diventava  improvvisamente  permeabile  a  tutti  gli  ioni,  annullando  così  il  
PM.    
Questa  ipotesi  venne  smentita  da  un  esperimento  che  prevedeva  l’inserimento  di  un  elettrodo  in  un  
assone  di  calamaro  (che  ha  dimensioni  di  0.8-­‐1  mm):  fu  dimostrato  che,  durante  il  PDA,  il  PM  non  si  
annullava,  come  previsto  dalla  teoria  di  Bernstein,  ma  cambiava  di  segno  (overshoot,  l’interno  diventa  
positivo).  Visto  che  la  membrana  rovescia  la  sua  polarità,  si  ritenne  che  il  PDA  fosse  dovuto  ad  un  
aumento  della  conduttanza  al  Na+,  che  sarebbe  diventato  lo  ione  più  permeante  attraverso  la  membrana  
(cambiamento  della  permeabilità  ionica  della  membrana  che  sposta  il  potenziale  di  membrana  verso  il  
potenziale  di  equilibrio  dello  ione  di  cui  aumentava  la  permeabilità,  60  mV).    
Per  verificare  l’ipotesi,  furono  alterate  le  concentrazioni  di  sodio  nel  liquido  extracellulare  e,  di  
conseguenza,  il  potenziale  di  equilibrio  del  sodio  (la  riduzione  del  potenziale  di  equilibrio  può  essere  
ricavata  con  l’equazione  di  Nerst  per  quelle  concentrazioni).  Utilizzando  l’equazione  di  conduttanza,  si  
può  trovare  il  valore  percentuale  della  conduttanza  al  Na+  che  corrisponde  al  valore  raggiunto  dal  PM  al  
picco  del  potenziale.  Facendo  una  stima  del  nuovo  potenziale  di  equilibrio,  fu  osservato  che  l’ampiezza  del  

16  
 
PDA  diminuiva  alla  riduzione  della  concentrazione  di  sodio  in  maniera  consistente  con  la  riduzione  del  
potenziale  di  equilibrio  del  sodio.    
𝐺𝐾 !
PM  =  EK  (  
𝐺𝑇
 )  +  ENa  ( !!"  )  
!
!"
Equazione  di  Nerst:                  ENa  =    x  ln  ([Na+]out/[Na+]in)  
!"
Eliminando  completamente  il  sodio  dal  liquido  extracellulare,  il  PDA  viene  abolito:  il  sodio  gioca  un  ruolo  
fondamentale  in  questo  fenomeno.    
 
I  fisiologi  Hodgkin  e  Huxley  cercarono  quindi  di  comprendere  fino  a  che  punto  il  PDA  potesse  essere  
spiegato  dalle  variazioni  di  permeabilità  ionica  innescate  dalla  depolarizzazione.    
Era  innanzitutto  necessario  misurare  le  variazioni  di  permeabilità  (o  conduttanza)  ionica  indotte  dalla  
depolarizzazione  sopra-­‐soglia  e  il  loro  decorso  temporale.  A  partire  da  questi  dati,  applicando  i  principi  
di  Ohm,  calcolarono  l’evoluzione  nel  tempo  del  PM  utilizzando  l’equazione  di  conduttanza  e  verificarono  
che  corrispondesse  al  PDA  effettivamente  osservato.  
PM=  EK  (GK/GT)  +  ENa  (GNa/  GT)  
 
Ma  per  calcolare  la  conduttanza  (resistenza)  è  necessario  utilizzare  la  legge  di  Ohm:    
I  =  ∆V  x  G.    
Durante  il  PDA,  il  voltaggio,  le  correnti  ioniche  e  la  conduttanza  (la  resistenza  di  membrana  varia  nel  
tempo  in  funzione  del  voltaggio)  cambiano  continuamente.  Poiché  la  conduttanza  è  funzione  sia  del  
tempo  che  del  voltaggio  [G  =  f  (t,  ΔV)],  non  la  si  può  calcolare  applicando  semplicemente  la  legge  di  Ohm.  
I  fisiologi  scelsero  di  bloccare  la  variabile  voltaggio,  mantenendo  un  valore  costante  sopra-­‐soglia,  e  
misurare  la  resistenza  osservando  le  variazioni  di  corrente.  
Infatti,  esiste  una  tecnica,  detta  blocco  del  voltaggio  (voltage  clamp),  che  permette  di  mantenere  
costante  il  voltaggio  transmembranario  misurando  contemporaneamente  la  corrente  che  attraversa  la  
membrana  come  conseguenza  del  PDA.  In  questo  modo  si  può  ottenere  la  conduttanza  a  tempi  successivi  
(variazioni  di  resistenza  nel  tempo)  dividendo  la  corrente  misurata  per  il  voltaggio  costante.  
Quando  si  depolarizza  la  membrana  al  disopra  della  soglia  mantenendo  il  voltaggio  costante,  la  corrente  
di  membrana  mostra  un  caratteristico  andamento  bifasico,  con  una  componente  iniziale  diretta  verso  
l’interno  e  una  tardiva  diretta  verso  l’esterno.    
La  componente  iniziale  si  annulla  se  la  membrana  viene  depolarizzata  al  valore  del  potenziale  di  
equilibrio  per  il  Na+  (il  potenziale  di  membrana  a  cui  viene  portato  l’assone  durante  il  blocco  del  
voltaggio  corrisponde  al  potenziale  di  equilibrio  per  il  sodio,  +60mV)  e  si  rovescia  di  segno,  dirigendosi  
verso  l’esterno,  quando  la  depolarizzazione  imposta  alla  membrana  supera  il  valore  del  potenziale  di  
equilibrio  per  il  Na+.    
Quindi,  a  +60mV  non  veniva  osservata  corrente,  né  in  entrata  né  in  uscita;  a  potenziale  maggiore  di  
+60mV  la  corrente  era  in  uscita  (il  gradiente  elettrico,  più  potente  del  gradiente  di  concentrazione,  
determina  l’uscita  del  sodio).    
Sostituendo  il  Na+  del  liquido  extracellulare  con  la  colina,  la  componente  tardiva,  rivolta  verso  l’esterno  
può  essere  isolata  (eliminando  la  prima  corrente,  quella  iniziale).  Essa  è  costituita  da  ioni  K+:  dipende  dal  
potenziale  di  equilibrio  per  il  K+  e  inoltre  viene  bloccata  dal  tetraetilammonio.  Sottraendo  la  corrente  in  
uscita  dalla  corrente  totale,  si  ottiene  il  decorso  temporale  
della  corrente  in  entrata.  
La  componente  iniziale,  legata  al  Na+,  è  invece  annullata  dal  
TTX,  tetradotossina,  bloccante  specifico  dei  canali  del  Na+.  
Ognuna  delle  due  correnti  può  essere  calcolata  per  
sottrazione  rispetto  alla  corrente  totale  dopo  il  blocco  
dell’altra.  Confrontando  le  due  correnti,  si  osserva  che,  
mentre  la  corrente  di  Na+  si  inattiva  velocemente,  quella  di  K+  
è  persistente.  La  curva  che  indica  la  corrente  ottenuta  in  
presenza  di  colina  (10%  Na+)  non  si  esaurisce  e  
l’inattivazione  avviene  in  tempi  lunghi.    
Dividendo  i  valori  di  corrente  osservati  per  la  differenza  fra  il  
valore  del  PM  stabilito  dal  voltage  clamp  (VM)  e  il  potenziale  
di  equilibrio  di  ognuno  dei  due  ioni,  si  potevano  calcolare  le  
variazioni  di  conduttanza  ionica  per  il  Na+  e  per  il  K+  indotte  

17  
 
dallo  stimolo.  Le  variazioni  di  conduttanza  dipendevano  dall’ampiezza  della  depolarizzazione.  La  
conduttanza  poteva  così  essere  espressa  come  funzione  del  voltaggio  e  del  tempo.  
 
La  soglia  del  PDA  non  corrisponde  al  valore  di  depolarizzazione  per  cui  si  aprono  i  canali  per  il  Na+  
voltaggio  dipendenti,  in  quanto  in  realtà  l’apertura  comincia  per  valori  inferiori  alla  soglia.  Quindi,  la  
soglia  del  PDA  è  al  di  sopra  della  soglia  di  apertura  dei  canali  ionici  (il  PDA  nasce  a  canali  ionici  aperti).  
Per  questi  valori,  la  corrente  in  ingresso  di  Na+  (che  entrando  depolarizza  la  cellula)  viene  annullata  
dall’uscita  di  K+  (tramite  canali  passivi)  prodotta  dalla  depolarizzazione,  impedendo  quindi  la  nascita  del  
PDA.  La  soglia  del  PDA  è  il  punto  di  rottura  dell’equilibrio  fra  le  due  correnti:  la  corrente  di  Na+  supera  
quella  di  K+,  depolarizza  ulteriormente  la  membrana,  aumentando  ancora  la  conduttanza  per  il  Na+  (fa  
aprire  altri  canali)  e,  di  conseguenza,  la  corrente  di  Na+  in  ingresso.  Questo  sistema  di  auto-­‐rinforzo  è  
detto  ciclo  di  Hodgkin.
L’intensità  della  corrente  di  Na+  prodotta  da  uno  stimolo  sopra-­‐soglia  dipende  dall’intervallo  trascorso  
rispetto  allo  stimolo  sopra-­‐soglia  precedente.  Quando  l’intervallo  è  inferiore  ad  un  millisecondo,  la  
corrente  di  Na+  risulta  completamente  cancellata.  All’aumentare  dell’intervallo,  la  corrente  riappare  e  
aumenta  progressivamente,  fino  a  tornare  ai  valori  osservati  con  il  primo  stimolo  in  circa  12  msec.    
Il  periodo  in  cui  la  corrente  di  Na+  non  può  essere  evocata  corrisponde  al  periodo  refrattario  assoluto,  in  
cui  il  PDA  non  può  essere  generato.  Quando  riappare  la  corrente  di  Na+  si  entra  nel  periodo  refrattario  
relativo,  in  cui  per  generare  il  PDA  è  necessario  aumentare  l’intensità  dello  stimolo.  Quindi  è  
l’inattivazione  dei  canali  per  il  sodio  voltaggio-­‐dipendenti  che  produce  il  fenomeno  della  refrattarietà.    
Se  si  stimola  la  membrana  con  una  corrente  di  intensità  lievemente  superiore  alla  soglia,  subito  dopo  il  
periodo  refrattario  assoluto  la  stessa  intensità  di  corrente  dà  origine  a  risposte  di  membrana  di  natura  
elettrotonica,  che  si  estinguono  in  uno  spazio  breve:  esse  sono  generate  dalla  corrente  per  il  Na+,  ora  
insufficiente  per  raggiungere  la  soglia.  Solo  verso  la  fine  del  periodo  refrattario  relativo  l’intensità  della  
corrente  torna  ad  essere  sufficiente  per  generare  un  PDA,  che  appare  però  alterato  nell’ampiezza  e  nella  
forma.
La  registrazione  dell’attività  di  singoli  canali  mette  in  evidenza  come  la  loro  probabilità  di  apertura  è  
massima  subito  dopo  l’inizio  della  depolarizzazione  della  membrana,  per  poi  arrivare  a  zero  in  pochi  
msec  se  la  membrana  viene  mantenuta  depolarizzata  su  di  un  livello  costante.  La  conduttanza  dei  singoli  
canali  è  dell’ordine  dei  10-­‐30  picoSiemens.  
La  conduttanza  del  canale  per  il  sodio  non  è  più  elevata  di  quella  per  il  calcio  di  tipo  L,  ma  il  numero  di  
canali  presenti  sulla  membrana  è  maggiore,  e  per  questo  motivo  la  corrente  di  sodio  associata  al  PDA  è  
maggiore  della  corrente  di  calcio.    
 
Nello  sviluppo  delle  loro  equazioni,  Hodgkin  and  Huxley  avevano  espresso  la  conduttanza  ai  diversi  ioni  
(GK  e  GNa)  in  funzione  del  tempo  e  del  voltaggio.  Rielaborandole,  arrivarono  ad  esprimere  la  conduttanza  
per  il  Na+  (GNa)  come  prodotto  di  un  valore  GNa  max  (corrispondente  alla  massima  conduttanza  per  il  Na+  
realizzabile  a  livello  della  membrana,  ovvero  quanto  tutti  i  canali  sono  aperti)  per  altri  due  parametri,  M  
ed  h,  che  variavano  fra  0  e  1  e  il  cui  prodotto  è  minore  o  uguale  a  uno,  entrambi  una  funzione  del  
potenziale  di  membrana  e  del  tempo:  
GNa  =  M3h  GNa  max.  
La  conduttanza  dipende  dalla  probabilità  di  apertura  dei  canali  al  Na.  Se  la  probabilità  è  50%,  la  
conduttanza  al  Na  corrisponderà  alla  metà  della  conduttanza  massima.  In  questo  modo,  il  prodotto  M3h  
viene  a  corrispondere  alla  probabilità  che  un  singolo  canale  sia  aperto.  Poiché  questo  termine  è  un  
prodotto  di  quattro  fattori,  tre  dei  quali  uguali  (M3),  questo  implica  che  l’apertura  del  canale  è  
condizionata  da  quattro  eventi  contemporanei,  tre  dei  quali  (M3)  hanno  la  stessa  probabilità  di  
verificarsi:  la  probabilità  che  i  quattro  eventi  si  verifichino  insieme  dà  la  probabilità  di  apertura  del  
canale.    
 
Se  si  considerano  i  valori  di  M  e  H  ottenuti  verso  la  fine  di  stimoli  molto  lunghi  può  osservare  che  M  è  
zero  a  potenziale  di  riposo  ed  aumenta  progressivamente  all’aumentare  della  depolarizzazione  (fino  a  un  
valore  prossimo  a  1  per  voltaggi  elevati),  mentre  H  segue  l’andamento  opposto.  Ovvero,  H  =  1  quando  il  
PM  è  al  di  sotto  del  valore  di  riposo  (membrana  iperpolarizzata)  e  diminuisce  verso  lo  0  man  mano  che  si  
depolarizza.    
Questi  dati  sono  stati  interpretati  ammettendo  che  M  rappresenti  la  probabilità  che  si  verifichi  un  evento  
necessario  per  aprire  il  canale,  come  ad  esempio  la  rimozione  di  un  blocco  al  suo  interno.  Poiché  il  
termine  M  è  presente  al  cubo,  i  blocchi  da  rimuovere  sarebbero  tre,  ognuno  caratterizzato  dalla  stessa  

18  
 
probabilità  di  rimozione,  detti  porte  M,  che  vengono  aperte  (gating  iniziale  che  apre  il  cancello)  dalla  
depolarizzazione  della  membrana.  La  probabilità  di  apertura  di  queste  porte  aumenta  rapidamente  con  
la  depolarizzazione  della  membrana.  H  rappresenterebbe  invece  la  porta  di  inattivazione,  un  blocco  che  
non  è  presente  a  riposo  (o  meglio,  è  presente  solo  in  una  piccola  parte  dei  canali),  ma  che  lentamente  si  
instaura  quando  la  membrana  viene  depolarizzata  sopra  soglia.  Poiché  la  chiusura  della  porta  H  è  più  
lenta  dell’apertura  della  porta  M,  c’è  un  intervallo  di  tempo  in  cui  il  Na+  può  attraversare  il  canale.  La  
probabilità  che  la  porta  H  sia  aperta  è  massima  quando  la  membrana  viene  iperpolarizzata.  
Naturalmente,  in  questo  caso,  tutte  e  tre  le  porte  M  sono  chiuse.  
Il  fatto  che  la  percentuale  di  porte  h  aperte  sia  maggiore  al  di  sotto  del  normale  valore  di  PM  ha  come  
conseguenza  che,  se  la  membrana  viene  depolarizzata  partendo  da  un  potenziale  di  membrana  più  
negativo  del  normale,  la  corrente  di  Na+  generata  sarà  maggiore  del  normale  (tutti  i  canali  sono  pronti  ad  
essere  aperti).  Questo  può  comportare  l’abbassamento  della  soglia  per  generare  il  PDA.  In  alcuni  casi,  la  
semplice  ripolarizzazione  della  membrana  ai  suoi  valori  di  riposo  può  favorire  la  nascita  di  un  potenziale  
d’azione  tramite  un  fenomeno  detto  eccitazione  di  rimbalzo  (rebound).    
Ricapitolando,  la  porta  H  è  aperta  a  riposo  (permettendo  il  passaggio  degli  ioni),  ma  alla  
depolarizzazione  della  membrana  si  chiude  lentamente  e  la  corrente  passa  solo  nel  breve  periodo  di  
tempo  in  cui  entrambe  le  porte,  M  ed  H,  sono  aperte  contemporaneamente.  
 
Per  quanto  riguarda  la  corrispondenza  fra  le  porte  M  e  h  previste  da  Hodgkin  e  Huxley  e  la  struttura  
molecolare  del  canale  per  il  Na+  voltaggio-­‐dipendente,  bisogna  rilevare  che  i  gruppi  che  si  muovono  per  
aprire  il  poro  non  sono  tre,  ma  quattro  (si  tratta  dei  4  segmenti  S4),  mentre  il  gruppo  che  inattiva  il  
canale  (porta  H)  è  uno  solo:  il  loop  fra  il  terzo  e  il  quarto  dominio  della  subunità  α.  Quest’ultimo,  con  la  
depolarizzazione,  cambia  la  sua  conformazione  e  determina  una  sorta  di  tappo  del  canale  dall’interno.  È  
possibile  che  il  posizionamento  di  tre  segmenti  S4  renda  automatico  il  corretto  posizionamento  del  
quarto  (obbligato  da  condizioni  molecolari).  
Le  equazioni  di  Hodgkin  e  Huxley  permettono  di  
determinare  le  variazioni  di  conduttanza  al  Na+  e  al  K+  
prodotte,  nel  tempo,  da  uno  stimolo  sopra-­‐soglia  che  genera  
il  PDA.  Si  può  osservare  l’aumento  iniziale  rapido  della  
conduttanza  per  il  Na+,  che  si  estingue  velocemente  e  quello  
ritardato  della  conduttanza  per  il  K+  (la  permeabilità  rimane  
più  a  lungo  elevata),  che  raggiunge  il  suo  picco  quando  
quella  per  il  Na+  quasi  esaurita.  Queste  variazioni  di  
conduttanza  permettono  di  ricostruire  esattamente  il  
potenziale  d’azione  osservato.  Resta  quindi  dimostrato  che  
esso  è  generato  dalle  variazioni  osservate  nelle  conduttanze  
ioniche.    
La  corrente  di  potassio  non  è  sempre  presente  con  la  stessa  
intensità  ed  è  detta  rettificatrice  refrattaria.  
Negli  assoni  mielinici,  dove  la  costante  di  tempo  della  
membrana  è  piccola,  l’incremento  della  conduttanza  al  K+  è  
piuttosto  ridotto:  in  questo  caso  la  ripolarizzazione  è  
garantita  dall’inattivazione  della  conduttanza  per  il  Na+.  
Negli  assoni  amielinici,  in  cui  la  costante  di  tempo  è  
maggiore,  deve  anche  esservi  un  maggior  incremento  della  
conduttanza  per  il  K+  per  poter  ripolarizzare  la  membrana  
velocemente,  in  quanto  la  semplice  inattivazione  della  
conduttanza  al  Na+  produrrebbe,  a  causa  del  valore  elevato  della  costante  di  tempo,  un  ritorno  piuttosto  
lento  della  membrana  verso  il  potenziale  di  riposo.    
L’incremento  della  conduttanza  al  K+  spiega  perché  dopo  il  PDA  si  osserva  una  iperpolarizzazione  
postuma,  in  cui  la  membrana  è  iperpolarizzata  rispetto  al  suo  valore  a  riposo.  
 
Il  PDA,  a  differenza  dei  potenziali  graduati,  si  propaga  senza  decremento  in  quanto  si  rigenera  punto  per  
punto  e  quindi  si  svincola  dall’attenuazione  che  interessa  i  segnali  che  si  propagano  senza  tale  fenomeno  
auto-­‐rigenerativo  (cioè  passivamente).    

19  
 
Nella  zona  in  cui  il  potenziale  di  membrana  si  è  invertito,  l’interno  della  cellula  ha  un  potenziale  elettrico  
maggiore  rispetto  a  quello  delle  zone  adiacenti,  mentre  
all’esterno  il  potenziale  è  minore.  Di  conseguenza,  le  
cariche  positive  si  sposteranno,  lungo  l’assoplasma,  
verso  le  zone  adiacenti,  mentre  all’esterno  queste  
torneranno  dalle  zone  adiacenti  verso  la  regione  a  
potenziale  di  membrana  invertito  (circuito  locale).  
Questo  flusso  di  corrente  depolarizza  le  due  regioni  
adiacenti  alla  zona  di  inversione  del  potenziale  di  
membrana.  Nella  regione  a  valle  viene  superata  la  soglia  
e  nasce  un  nuovo  PDA,  che  avanza  verso  il  terminale  
assonico,  mentre  in  quella  a  monte,  questo  processo  è  
impedito  dal  periodo  refrattario.  Quando  l'avanzamento  non  è  lungo  un  assone,  ma  in  un  complesso  
tridimensionale,  come  a  livello  del  cuore,  la  refrattarietà  è  critica.  
Per  portare  a  soglia  il  segmento  a  valle,  bisogna  scaricare  la  capacità  di  membrana,  trasportandovi  una  
carica  (∆Q)  proporzionale  alla  capacità  della  membrana  (Cm):    
∆Q  =  ∆V  x  Cm.    
La  carica  è  trasportata  dalla  corrente  che  scorre  nel  circuito  locale,  secondo  la  legge:    
I  =  ∆Q/∆t  
dove  I  è  l’intensità  della  corrente.    
Quindi,  la  velocità  di  conduzione  diminuisce  all’aumentare  della  capacità  di  membrana,  perché,  a  parità  
di  corrente  nel  circuito  locale,  è  necessario  un  tempo  maggiore  per  trasportare  una  quantità  di  carica  
maggiore  (maggiore  è  la  capacità  di  membrana,  maggiore  è  la  carica  necessaria  per  far  variare  il  suo  
potenziale).  Inoltre,  maggiore  è  la  corrente  che  scorre  nel  circuito  locale,  minore  il  tempo  necessario  per  
trasportare,  per  la  stessa  capacità  di  membrana,  la  carica  necessaria  per  depolarizzare  la  membrana  al  di  
sopra  della  soglia:  
∆t  =  ∆Q  /I    
Il  fattore  principale  nel  determinale  l’intensità  della  corrente  è  la  resistenza  del  circuito  locale,  in  
particolar  modo  quella  del  citoplasma.  Più  bassa  è  la  resistenza,  maggiore  sarà  la  velocità  di  conduzione.    
Normalmente,  la  resistenza  esterna  si  considera  trascurabile  rispetto  a  quella  interna,  ma  esistono  
eccezioni.  Ad  esempio,  se  un  assone  viene  immerso  nell’olio,  la  resistenza  dell’ambiente  esterno  è  
elevata,  il  circuito  rimane  aperto  solo  perché  la  porzione  adiacente  alla  membrana  è  costituita  da  
ambiente  acquoso  (che  bagna  la  membrana  stessa)  ma  la  velocità  di  conduzione  si  riduce.    
Approssimativamente,  la  velocità  di  conduzione  è  proporzionale  all’inverso  del  prodotto  tra  resistenza  
(rA)  e  capacità  (cM)  di  1  cm  di  assone:  
!
velocità  di  conduzione  ∝    
!!    !  !!
 
Sia  la  capacità  che  la  resistenza  sono  legate  al  diametro  della  fibra:  all’aumentare  del  diametro,  aumenta  
la  capacità  di  membrana  e  diminuisce  la  resistenza  del  citoplasma.    
La  capacità  è  proporzionale  al  raggio  dell’assone,  mentre  la  resistenza  è  inversamente  proporzionale  alla  
sezione  dell’assone,  cioè  al  quadrato  del  raggio.    
!
Quindi,  all’aumentare  del  raggio,  il  rapporto    aumenta  (in  quanto  il  termine  rA  x  cM  diminuisce)  e,  
!!    !  !!
di  conseguenza,  aumenta  anche  la  velocità  di  conduzione  (la  conduttanza  aumenta  e  la  resistenza  
diminuisce  più  di  quanto  non  aumenti  la  capacità).    
Gli  invertebrati  hanno  sviluppato  assoni  di  raggio  maggiore,  come  quello  gigante  del  calamaro  (1  mm  d  
diametro),  che  permettono  la  reazione  di  fuga  dell’animale.    
Gli  assoni  dei  mammiferi,  invece,  pur  essendo  più  piccoli  possono  condurre  a  velocità  ancora  maggiore  
rispetto  a  quello  del  calamaro,  in  quanto  sono  dotati  di  guaina  mielinica.  Lo  sviluppo  della  guaina  
mielinica  è  estremamente  importante,  perché  permette  di  raggiungere  elevate  velocità  di  conduzione  in  
numerosi  assoni  senza  che  i  nervi  aumentino  enormemente  il  loro  diametro.  
L’assone  mielinico  conduce  più  velocemente  di  quello  amielinico  per  diversi  motivi.  In  primis,  i  canali  per  
il  Na+  voltaggio  dipendenti  sono  localizzati  solo  a  livello  dei  nodi  di  Ranvier  e  non  dei  tratti  internodali.  
Pertanto,  il  PDA  nasce  in  numero  di  punti  discreti  dell’assone,  saltando  da  un  nodo  all’altro  (conduzione  
saltatoria).  In  questo  modo,  il  processo  è  velocizzato  rispetto  all’assone  amielinico,  dove  la  corrente  che  
scorre  nel  circuito  locale  deve  portare  a  soglia  tutti  i  segmenti  successivi  della  membrana.    

20  
 
In  secondo  luogo,  la  costante  di  tempo  dell’assone  (uguale  al  prodotto  della  resistenza  di  membrana  per  
la  capacità  della  membrana  stessa)  è  diminuita,  in  quanto,  anche  se  la  resistenza  dei  tratti  internodali  è  
aumentata  dal  rivestimento  lipoproteico,  la  loro  capacità  è  ancor  più  ridotta  a  causa  dell’aumento  della  
distanza  fra  citoplasma  e  liquido  interstiziale  (i  due  conduttori  si  allontanano  tra  loro).    
Di  conseguenza,  la  membrana  viene  portata  a  soglia  assai  rapidamente.    
La  dimensione  della  capacità  è  di  gran  lunga  superiore  all’aumento  della  resistenza,  quindi  il  prodotto  r  x  
c  (dove  r  è  la  resistenza  di  membrana  e  c  la  capacità),  ovvero  la  costante  di  tempo,  diminuisce,  ed  
essendo  la  τ  breve,  l’assone  si  depolarizza  velocemente.  
Inoltre,  a  causa  dell’elevata  resistenza  del  tratto  internodale,  la  corrente  generata  dal  PDA  a  livello  di  un  
nodo  viene  quasi  tutta  proiettata  sul  nodo  successivo,  senza  cortocircuito  attraverso  la  membrana  
internodale.  Questi  assoni  hanno  quindi  una  costante  di  spazio  λ  assai  elevata  (proprio  perché  la  
resistenza  di  membrana  aumenta  e  la  corrente  non  esce  negli  spazi  internodali):  ne  consegue  che,  
quando  il  PDA  è  generato  a  livello  di  un  nodo,  la  soglia  viene  raggiunta  non  solo  nel  primo  nodo  
successivo,  ma  anche  nel  secondo.  Quindi  il  PDA  non  procede,  normalmente,  saltando  da  un  nodo  
all’altro,  ma  saltando  due  nodi  (il  salto  può  anche  essere  di  3  nodi  in  3  nodi):  questo  fenomeno  è  
importante  perché  garantisce  un  margine  di  sicurezza  alla  conduzione,  che  potrebbe  essere  bloccata  da  
fattori  locali  che  abbassano  l’eccitabilità  di  singoli  nodi.  
 
Nella  sclerosi  multipla  (e  in  generale  nelle  malattie  dovute  a  de-­‐mielinizzazione)  si  assiste  a  una  
degenerazione  della  mielina,  con  conseguente  rallentamento  della  velocità  di  conduzione  e  
compromissione  delle  funzioni  sensoriali  e  motorie.  Oltre  al  rallentamento  e  alla  maggior  suscettibilità  al  
blocco  di  conduzione,  la  perdita  della  mielina  porta  a  degenerazione  degli  assoni.  La  degenerazione  è  
dovuta  alla  sovra-­‐espressione  dei  canali  del  sodio  NaV1-­‐6,  che  appaiono  anche  nei  tratti  internodali.  In  
questo  modo,  si  arriva  ad  un  incremento  della  corrente  di  Na+  durante  il  PDA,  il  quale  sovraccarica  la  
pompa  sodio  potassio  e  determina  aumento  della  concentrazione  di  sodio  intracellulare.  Essendo  la  
concentrazione  di  sodio  legata  a  quella  del  calcio,  ne  consegue  diminuzione  dello  scambio  Na+/Ca++  e  la  
minor  estrusione  del  Ca++  ha  come  conseguenza  un  aumento  della  calcio  intracellulare,  il  quale  innesca  i  
meccanismi  della  degenerazione  assonica  e  fenomeni  di  apoptosi  (tramite  l’attivazione  di  caspasi).  
 
 

21  
 
 FISIOLOGIA  DEL  SISTEMA  
CARDIO-­‐CIRCOLATORIO
   
 IL  CUORE  
Esistono  due  tipi  di  tessuto  miocardico:  
-­‐ miocardio  specifico:  genera  il  battito  cardiaco  (il  cuore  batte  da  solo,  senza  necessità  
dell’intervento  del  SN)  e  della  conduzione  dell’eccitazione  (PDA)  al  cuore.  Comprende  il  nodo  
senoatriale,  il  tessuto  di  conduzione  atriale,  il  nodo  atrio  ventricolare,  il  fascio  di  His  e  le  fibre  di  
Purkinje;  
-­‐ miocardio  aspecifico:  è  la  forza  lavoro  del  cuore,  deputato  allo  sviluppo  di  tensione.  
 
Tutte  le  cellule  cardiache  sono  tra  loro  accoppiate  da  sinapsi  elettrotoniche  (accoppiamento  elettrico).  Di  
conseguenza,  il  PDA  generato  dalle  cellule  del  nodo  seno-­‐atriale  si  può  diffondere  a  tutti  gli  altri  
miocardiociti.  Per  questo  motivo,  nel  cuore  vale  la  legge  del  “tutto  o  nulla”:  è  sufficiente  che  una  cellula  
cardiaca  (qualunque)  venga  eccitata  perché  si  abbia  la  contrazione  di  tutto  il  cuore.  La  corrente  generata  
dal  potenziale  d’azione  di  una  cellula  investe  le  cellule  adiacenti,  le  quali  vengono  portate  a  soglia  e  
generano  il  potenziale  d’azione.  All’attivazione  di  una  cellula  cardiaca,  inevitabilmente  si  attivano  tutte  le  
altre.  
 
Sistema  di  conduzione  
Il  sistema  di  conduzione  permette  la  contrazione  coordinata  del  cuore.  Il  rallentamento  della  velocità  di  
conduzione  che  si  ha  a  livello  del  nodo  atrioventricolare  (ritardo  di  conduzione  atrio-­‐ventricolare)  fa  in  
modo  che  il  ventricolo  si  contragga  solo  quando  la  contrazione  atriale  si  è  esaurita,  completando  il  
riempimento  ventricolare:  l’atrio  funge  come  una  pompa  di  innesco  per  il  ventricolo.  
La  rete  delle  fibre  del  Purkinje  permette  una  rapida  diffusione  dell’impulso  lungo  l’endocardio  (dove  
sono  più  distribuite),  mentre  il  PDA  avanza  più  lentamente  attraverso  la  parete  ventricolare,  nella  
direzione  endocardio-­‐pericardio,  ottenendo  una  contrazione  progressiva  di  una  vasta  porzione  della  
camera  ventricolare  diretta  dall’interno  (endocardio)  verso  l’esterno  (epicardio).  In  questo  modo,  si  ha  la  
contrazione  contemporanea  di  diversi  settori  della  parete  ventricolare,  con  un  maggior  sviluppo  di  
tensione  e  una  più  efficace  azione  di  pompa.  
Un  malfunzionamento  del  sistema  di  conduzione  determina  la  perdita  di  diffusione  veloce  e  una  
diminuzione  dell’area  della  camera  ventricolare  che  si  contrae,  perdendo  fino  al  20%  dell’efficienza  
meccanica.    
 
Omeostasi  ionica  e  potenziale  di  membrana  
Come  in  tutte  le  cellule  eccitabili,  nel  miocardiocita  la  pompa  sodio/potassio  mantiene  elevata  la  
concentrazione  intracellulare  del  K+  e  bassa  quella  del  Na+.  Esistono  poi  meccanismi  responsabili  della  
regolazione  della  concentrazione  intracellulare  del  calcio,  riportandola  a  valori  bassi  quando  il  muscolo  
si  rilascia.    
w  In  particolare,  lo  scambiatore  sodio/calcio  estrude  uno  ione  calcio  attraverso  il  sarcolemma,  
sfruttando  l’energia  liberata  dall’ingresso  nel  citoplasma  di  tre  ioni  Na+  (secondo  gradiente).  È  possibile  
che  questo  scambiatore  agisca  in  senso  inverso  in  determinate  condizioni,  come  durante  il  potenziale  
d’azione:  la  membrana  si  depolarizza  e  si  crea  un  flusso  di  ioni  all’interno  della  cellula.  
w  La  pompa  del  calcio,  stimolata  dalla  calmodulina,  è  un  secondo  elemento  che  estrude  il  Ca++  attraverso  
il  sarcolemma  (contro-­‐gradiente),  questa  volta  idrolizzando  direttamente  l’ATP.  Si  tratta  di  un  
meccanismo  importante  per  mantenere  bassa  la  concentrazione  dello  ione  durante  la  diastole,  regolato  
dalla  concentrazione  stessa  di  calcio:  all’aumento  della  concentrazione,  il  calcio  interagisce  con  la  
calmodulina,  forma  il  complesso  calcio/calmodulina  e  attiva  la  pompa.  
w  Un  trasporto  attivo  primario  del  calcio  avviene  anche  dal  citoplasma  al  reticolo  sarcoplasmatico  grazie  
alla  pompa  SERCA.    
 
Il  potenziale  di  membrana  (PM,  -­‐85/90mV  nel  miocardio  aspecifico)  dei  miocardiociti  è  principalmente  
dovuto  al  potenziale  diffusionale  del  K+.  Ad  esso  può  dare  un  piccolo  contributo  la  pompa  Na+/K+  che,  
scambiando  tre  ioni  Na+  con  due  ioni  K+,  crea  una  corrente  positiva  in  uscita  che  fa  variare  il  potenziale,  
rendendolo  più  negativo,  nelle  cellule  di  piccole  dimensioni,  caratterizzate  da  un’elevata  resistenza  di  
membrana.  La  variazione  di  PM  è  uguale  al  prodotto  di  tale  corrente  per  la  resistenza  di  membrana.  
 
La  presenza  dello  scambiatore  sodio/calcio  crea  una  dipendenza  reciproca  fra  le  concentrazioni  
intracellulari  di  Ca++  e  Na+  intracellulari.  Infatti,  se  la  
concentrazione  intracellulare  di  Na+  aumenta,  il  gradiente  
transmembranario  per  il  Na+  diminuisce  e,  di  conseguenza,  
diminuisce  l’estrusione  di  Ca++  attraverso  la  membrana.  
Questo  spiega  gli  effetti  della  digitale,  farmaco  che,  a  basse  dosi,  
incrementa  la  forza  di  contrazione  del  cuore,  in  quanto  riduce  
l’attività  della  pompa  Na+/K+,  incrementando  la  concentrazione  
intracellulare  di  Na+  e,  di  conseguenza,  quella  del  Ca++,  responsabile  
del  livello  di  tensione  sviluppato  dal  miocardiocita.  
 
Corrente  per  il  potassio  e  rettificazione  interna  
I  canali  per  il  K+,  normalmente  aperti  a  riposo,  mostrano  rettificazione  interna  (non  sono  canali  
ohmici):  la  resistenza  del  canale  è  maggiore  per  la  corrente  in  uscita  (il  K+  esce  quando  il  valore  di  PM  è  
meno  negativo  del  potenziale  di  equilibrio  del  K+)  
che  per  quella  in  entrata  (il  K+  entra  quando  il  valore  
di  PM  è  più  negativo  del  potenziale  di  equilibrio  del  
K+).  
La  rettificazione  interna  dipende  dalle  poliamine  e  
dal  Mg++,  che  tappano  il  canale  quando  la  membrana  
si  depolarizza.  A  potenziali  più  negativi,  per  cui  
normalmente  il  K+  tende  ad  entrare  nella  cellula,  il  
blocco  è  rimosso  e  il  canale  conduce  meglio.  La  
rettificazione  non  sarebbe  quindi  legata  alla  
direzione  della  corrente  di  per  se,  ma  piuttosto  al  valore  del  potenziale  di  membrana.    
Il  potenziale  d’azione  del  cuore  dura  300  ms  e,  in  questo  arco  di  tempo,  la  cellula  è  depolarizzata.  In  
queste  condizioni  potrebbe  perdere  enormi  quantità  potassio  e  una  perdita  eccessiva  ne  farebbe  
aumentare  la  concentrazione  nel  liquido  extracellulare.  
La  rettificazione  interna  impedisce,  quindi,  l’aumento  della  concentrazione  extracellulare  del  K+  durante  
la  depolarizzazione  della  cellula,  il  cui  PDA  dura  centinaia  di  millisecondi.    
L’equazione  di  Nerst  permette  di  prevedere  le  conseguenze  dell’assenza  della  rettificazione.  
𝑅𝑇 !! !"#
Ek  =  (  
𝑥𝐹
  )  x  ln  (  
[!!]!"
 )  
[K+]out  =  4  mE/l                [K+]in  =  145  mE/l  
Ek  =  58  x  log  (4/145)  =  -­‐  90.44  mV  
[K+]out  =  6  mE/l                [K+]in  =  145  mE/l  
Ek  =  58  x  log  (6/145)  =  -­‐  80.22  mV  
Quando  la  concentrazione  di  K+  nel  liquido  extracellulare  supera  il  valore  di  4  mE/l,  la  membrana  si  
depolarizza.  Questo  avviene  perché  nell’equazione  di  Nerst  il  rapporto  fra  la  concentrazione  esterna  e  
quella  interna  di  K+  è  aumentato  e,  di  conseguenza,  il  potenziale  di  equilibrio  per  il  K+  (Ek)  diventa  meno  
negativo.  Se  Ek  diventa  meno  negativo,  lo  diventa  anche  il  potenziale  di  membrana.  
Quando  la  concentrazione  di  K+  nel  liquido  extracellulare  supera  il  valore  di  8  mE/l,  l’eccitabilità  dei  
miocardiociti  diminuisce  e  il  cuore  si  arresta.  
La  depolarizzazione  inattiva  i  canali  del  sodio  voltaggio  dipendenti  e  la  permeabilità  al  potassio  aumenta:  
la  membrana  perde  eccitabilità.  
Durante  interventi  in  cui  è  necessario  collegare  il  paziente  alla  macchina  cuore-­‐polmone,  occorre  
fermare  il  battito  cardiaco  utilizzando  la  soluzione  cardioplegica,  una  soluzione  di  cloruro  di  potassio  
altamente  concentrata.    
 
Quando  il  potenziale  è  zero,  la  corrente  è  zero.  Aumentando  o  diminuendo  la  differenza  di  potenziale,  le  
correnti  entranti  e  uscenti  sono  perfettamente  simmetriche.  
Il  potenziale  d’azione  (PDA)  presenta  una  forma  diversa  nei  diversi  tipi  di  cellule  miocardiche  (è  
eterogeneo).  
Nel  PDA  delle  cellule  del  miocardio  aspecifico  distinguiamo  quattro  fasi:    
0-­‐  fase  di  rapida  ascesa:  è  dovuta  ad  una  corrente  per  il  sodio  a  rapida  inattivazione,  che  entra  nella  
cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti;  
1-­‐  fase  di  ripolarizzazione  iniziale:  la  ripolarizzazione  veloce  è  associata  ad  una  corrente  di  potassio  
voltaggio  dipendente,  anch’essa  a  rapida  inattivazione,  che  esce  dalla  cellula  depolarizzata;  
2-­‐  fase  di  plateau:  è  legata  a  diversi  meccanismi  ionici.  
In  primis,  è  coinvolta  la  corrente  in  entrata  di  calcio  
voltaggio  dipendente  (ICa)  a  lenta  inattivazione  
(attraverso  i  canali  T  e  L).  L’aumento  di  calcio  
citoplasmatico  diminuisce  la  conduttanza  di  questi  
canali.  Una  piccola  frazione  dell’ingresso  di  Ca++  è  
dovuta  al  fatto  che  la  depolarizzazione  produce  una  
inversione  della  direzione  di  lavoro  dello  scambiatore  
sodio/calcio  ,  per  cui  la  molecola  estrude  sodio  e  fa  
entrare  calcio  nella  cellula  (durante  la  prima  metà  del  
plateau).  Inoltre,  durante  il  plateau  scorre  una  coda  
della  corrente  di  sodio  iniziale,  la  cui  inattivazione  non  è  
stata  totale.  Infine,  l’aumento  della  resistenza  nei  canali  
per  il  K+  aperti  a  riposo,  contribuisce  a  mantenere  la  
fase  2,  minimizzando  la  tendenza  della  membrana  a  
ripolarizzarsi  (la  corrente  in  ingresso  di  sodio  e  calcio  è  
bilanciata  dalla  corrente  in  uscita  di  potassio).  In  questa  
fase,  la  membrana  è  mantenuta  a  un  potenziale  costante  
e  il  flusso  netto  di  corrente  attraverso  la  membrana  è  
uguale  a  zero;  
3-­‐  fase  di  ripolarizzazione:  in  questa  fase  avviene  la  
ripolarizzazione,  a  causa  dell’inattivazione  di  ICa  
(diminuzione  conduttanza  per  il  calcio)  e  dell’apertura  
sempre  maggiore  di  canali  per  il  K+  voltaggio  
dipendenti  (aumento  conduttanza  per  il  potassio):  
questa  corrente  di  K+  in  uscita  prende  il  nome  di  
rettificatrice  ritardata.  Contribuiscono  ad  essa  almeno  tre  componenti,  indicate  come  KS,  KR,  KU,  
caratterizzate  rispettivamente  da  cinetica  lenta,  rapida  e  ultrarapida;    
4-­‐  fase  di  riposo  della  cellula.  
 
Una  riduzione  dell’attività  metabolica  può  determinare  sofferenza  del  miocardio,  in  quanto  viene  
diminuita  l’attività  della  pompa  sodio/potassio,  che  influenza  il  potenziale  di  membrana.  La  conseguente  
depolarizzazione  ischemica  di  circa  10  mV  aumenta  la  concentrazione  
intracellulare  di  sodio  mentre  quella  di  potassio  diminuisce,  producendo  
quindi  inattivazione  di  INa.  Quando  il  PDA  giunge  in  queste  regioni  
ischemiche,  le  cellule  non  possono  esprimere  la  corrente  di  Na+  (la  
depolarizzazione  tonica  ha  effetto  deleterio  sui  canali  per  il  sodio  
voltaggio  dipendenti,  facendo  chiudere  le  porte  H),  ma  si  ha  ugualmente  
l’apertura  dei  canali  per  il  Ca++  voltaggio  dipendenti,  con  l’insorgenza  di  
risposte  lente  (PDA  al  Ca++),  che  hanno  una  più  bassa  velocità  di  
conduzione:  il  PDA  non  viene  abolito,  ma  cambia  progressivamente.  La  
risposta  fisiologica  veloce  diventa  una  risposta  lenta,  che  rappresenta  il  
potenziale  cardiaco  in  assenza  della  corrente  del  sodio  (quindi  la  porzione  dovuta  alla  corrente  del  
calcio).  
In  condizioni  fisiologiche,  nel  nodo  del  seno  e  in  quello  atrio-­‐ventricolare,  i  PDA  sono  risposte  lente,  
perché  INa  è  molto  debole  o  assente.  
 
I  canali  per  il  calcio  sono  di  due  tipi:    
-­‐ canali  di  tipo  T:  si  aprono  per  valori  di  PM  più  vicini  a  quelli  di  riposo  (hanno  soglia  più  bassa),  
si  inattivano  rapidamente  e  hanno  la  resistenza  più  elevata  (cioè  conducono  di  meno).  Nel  nodo  
seno  atriale  sono  più  numerosi  dei  canali  L;  
-­‐ canali  di  tipo  L:  hanno  soglia  più  elevata  e  si  inattivano  più  lentamente  dei  T  (cinetica  lenta).  La  
loro  conduttanza  è  più  elevata  e  sono  molto  abbondanti  nel  nodo  atrioventricolare.  
 
I  canali  di  tipo  L  (espressi  sulla  muscolatura  liscia  dei  vasi)  sono  il  bersaglio  di  una  importante  famiglia  di  
farmaci  antiipertensivi,  i  calcio  antagonisti.  Inoltre,  sono  modulati,  attraverso  il  recettore  β-­‐
noradrenergico,  dalle  catecolamine.    
Esistono  tre  classi  di  calcio  antagonisti:  le  1,4  diidropiridine  (come  la  nifedipina,  N),  le  fenilalchilammine  
(verapamil,  V)  e  le  benzotiazepine  (diltiazem,  D),  che  si  legano  a  tre  siti  distinti  sul  canale  per  il  Ca++,  che  
vengono  indicati  con  le  iniziali  di  questi  farmaci  (N,V,D).  
 
La  cinetica  lenta  di  questi  canali  ha  come  conseguenza  il  fatto  che  all’aumento  della  frequenza  del  battito  
cardiaco,  automaticamente  si  riduce  la  durata  del  potenziale  d’azione:  aumentare  la  frequenza  infatti  
equivale  a  diminuire  il  tempo  tra  un  battito  e  quello  successivo  (il  tempo  tra  la  nascita  di  un  potenziale  
d’azione  e  quello  successivo).  Se  questo  tempo  viene  ridotto,  il  potenziale  d’azione  successivo  trova  un  
background  di  attivazione  della  corrente  rettificatrice  ritardata,  quindi  la  sua  fase  di  plateau  dura  di  
meno.    
La  corrente  di  K+  voltaggio  dipendente  rettificatrice  ritardata,  che  produce  la  ripolarizzazione,  ha  
cinetica  molto  lenta  ed  è  quindi  ancora  attivata  nel  periodo  successivo  al  PDA.  Questo  porta  ad  un  
accorciamento  della  durata  del  PDA  quando  la  frequenza  cardiaca  aumenta:  in  tal  caso,  infatti,  il  PDA  
successivo  viene  generato  quando  la  rettificatrice  ritardata  è  significativamente  attivata  e,  di  
conseguenza,  si  ha  una  maggior  uscita  di  K+  durante  la  fase  di  plateau.  
 
Il  periodo  refrattario  assoluto  nel  miocardio  aspecifico  corrisponde  a  0.25-­‐0.30  sec  (quindi  per  tutta  la  
durata  del  potenziale  d’azione)  e  dura  finché  la  conduttanza  per  il  Na+  voltaggio  dipendente  è  inattivata.  
Successivamente,  c’è  un  periodo  refrattario  relativo  di  0.05  sec,  dovuto  al  fatto  che  la  conduttanza  al  Na+  
è  ancora  parzialmente  inattivata  e  la  conduttanza  per  il  K+  rettificatrice  ritardata  è  ancora  parzialmente  
attivata.  I  PDA  che  nascono  in  questo  periodo  sono  di  ampiezza  inferiore  rispetto  al  normale  e  la  loro  
salita  è  più  lenta.  Queste  caratteristiche  fanno  sì  che  la  velocità  della  loro  conduzione  sia  più  bassa  della  
norma  (sono  dei  potenziali  disturbatori  del  ritmo).  
 
Nel  complesso,  il  periodo  refrattario  dura  quanto  lo  sviluppo  di  tensione  da  parte  della  cellula.  Pertanto,  
lo  sviluppo  di  tensione  successivo  
comincia  solo  quando  la  tensione  
generata  dal  PDA  precedente  si  è  già  
esaurita.  Questo  fa  si  che  nel  cuore  non  
sia  possibile  né  la  sommazione  della  
tensione  sviluppata  durante  scosse  
successive,  né,  a  maggior  ragione,  la  
contrazione  tetanica  in  seguito  alla  
stimolazione  ad  alta  frequenza.  La  
contrazione  tetanica  non  è  compatibile  
con  l’azione  di  pompa  del  cuore.    
Per  quanto  riguarda  il  muscolo  
scheletrico,  invece,  si  ha  possibilità  di  
attivazione  mentre  la  tensione  
prodotta  dall’attivazione  precedente  si  
sta  ancora  sviluppando.  Quando  viene  
compiuta  un’azione  di  questo  tipo,  le  
tensioni  sviluppate  si  sommano  e  il  
muscolo  sviluppa  sempre  più  tensione,  fino  a  raggiungere  la  tensione  tetanica  (dove  per  tetano  si  
intende  una  tensione  continua  del  muscolo).  
La  contrazione  tetanica  può  avvenire  anche  quando  le  scosse  sono  massimali.  Quando  vengono  attivate  
tutte  le  fibre  muscolari  contemporaneamente  si  ha  la  massima  estensione  della  scossa  singola  del  
muscolo,  se  vengono  date  due  scosse  singole  che  si  sovrappongono  si  ottiene  una  tensione  maggiore.  Nel  
muscolo  scheletrico  (in  cui  il  potenziale  d’azione  dura  poco  rispetto  allo  sviluppo  di  tensione),  questo  
meccanismo  aumenta  lo  sviluppo  di  tensione,  mentre  nel  cuore  non  può  avvenire  poiché  il  potenziale  
d’azione  dura  esattamente  quanto  lo  sviluppo  di  tensione.  I  miocardiociti,  quindi,  possono  essere  
riattivati  soltanto  quando  la  tensione  cessa.    
 
Inotropismo  di  frequenza  
Nonostante  la  mancanza  di  contrazione  tetanica,  nel  miocardio  isolato  la  tensione  sviluppata  aumenta  
con  la  frequenza  dello  stimolo:  inotropismo  di  frequenza.  Quindi,  ad  una  stimolazione  con  frequenza  
maggiore  segue  un  aumento  dello  sviluppo  di  tensione:  aumentando  la  frequenza,  la  cellula  emette,  
nell’unità  di  tempo,  un  numero  maggiore  di  potenziali  d’azione.    
Questo  fenomeno  non  avviene  da  parte  del  cuore,  ma  da  parte  delle  sue  cellule  ed  è  dovuto  al  fatto  che  la  
concentrazione  di  Ca++  citoplasmatica  aumenta  durante  gli  stimoli  ad  alta  frequenza.    
Probabilmente,  questo  fenomeno  è  dovuto  al  fatto  che,  in  un  determinato  periodo  di  tempo,  i  canali  
voltaggio  dipendenti  per  il  Ca++  restano  aperti  più  a  lungo  e,  di  conseguenza,  anche  la  concentrazione  di  
calcio  citoplasmatica  rimane  più  a  lungo  sugli  elevati  livelli  sistolici.  In  questo  modo,  i  siti  citoplasmatici  
aspecifici  (situati  sui  vari  organelli)  che  possono  legare  il  calcio  si  saturano  e  la  concentrazione  dello  ione  
sale  maggiormente  quando  si  aprono  i  canali  del  reticolo  sarcoplasmatico,  in  quanto  il  calcio  si  lega  di  
meno  ai  siti  aspecifici  e  una  percentuale  maggiore  dello  ione  rimane  libero  nel  citoplasma.  
 
Normalmente,  quando  aumenta  la  frequenza  cardiaca,  il  cuore  batte  con  più  forza  per  via  
dell’inotropismo  dovuto  al  simpatico  (e  non  inotropismo  di  frequenza).    
Se  il  cuore  viene  guidato  ad  un  aumento  di  frequenza  (come  nel  caso  di  impianto  di  pacemaker),  non  si  
assiste  ad  un  aumento  della  forza  di  contrazione  del  cuore  o  del  volume  di  sangue  eiettato.    
Infatti,  l’aumento  di  frequenza  viene  associato  ad  un  aumento  della  forza  di  contrazione  nella  singola  
cellula,  mentre  considerando  il  cuore  in  toto  bisogna  tenere  presenti  altre  variabili.  Se  si  aumenta  la  
frequenza  di  contrazione  (senza  associare  una  stimolazione  contemporanea  del  simpatico),  il  cuore  non  
ha  il  tempo  di  riempirsi  e  non  si  contrae  in  maniera  efficace.  In  realtà,  l’inotropismo  di  frequenza  esiste  
anche  nel  cuore  in  toto,  ma  non  è  osservabile.    
 
Transienti  di  calcio  
Il  potenziale  d’azione  genera  un  incremento  della  concentrazione  di  Ca++  intracellulare  (transiente  del  
Ca++)  che  produce  la  contrazione  della  cellula.  Questi  transienti  sono  visualizzabili  mediante  indicatori  
che  vengono  iniettati  all’interno  della  cellula  e  diventano  fluorescenti  in  presenza  di  calcio:  l’intensità  
della  luce  emessa  è  proporzionale  alla  concentrazione  dello  ione.  
L’ampiezza  del  transiente  del  Ca++  (così  come  lo  sviluppo  di  tensione)  dipende  dalla  concentrazione  
extracellulare  di  calcio:  all’aumento  di  concentrazione  di  calcio  nel  liquido  extracellulare,  aumentano  sia  
il  transiente  che  lo  sviluppo  di  tensione.    
Ciò  suggerisce  che  il  transiente  del  Ca++  dipenda  dall’ingresso  di  calcio  nella  cellula  attraverso  i  canali  
voltaggio  dipendenti.  Infatti,  il  transiente  del  calcio  associato  al  potenziale  d’azione  non  si  verifica  in  
mancanza  di  calcio  extracellulare.  L’intensità  della  tensione  sviluppata  dipende  a  sua  volta  dall’ampiezza  
del  transiente  di  calcio  e,  di  conseguenza,  dalla  concentrazione  extracellulare  dello  ione.    
La  dipendenza  dello  sviluppo  di  tensione  (e  del  transiente  del  calcio)  dalla  concentrazione  extracellulare  
del  Ca++  è  tipica  del  muscolo  cardiaco  e  non  si  ritrova  nel  muscolo  scheletrico  (in  cui  non  è  necessario  che  
il  calcio  entri  nella  cellula  per  attivare  la  contrazione).  
Il  transiente  del  Ca++  si  verifica  solo  se  lo  ione  entra  all’interno  della  cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  
dipendenti,  come  dimostrato  dal  fatto  che  se  si  sostituisce  il  calcio  con  il  bario  (ione  permeante  
attraverso  i  canali  per  il  Ca++,  ma  che  non  ne  condivide  le  funzioni)  nel  liquido  extracellulare,  si  
abolisce  il  transiente  del  calcio,  e  di  conseguenza  si  abolisce  lo  sviluppo  di  tensione.  
 
Anche  se  nel  miocardio  i  tubuli  T  sono  più  larghi  e  contengono  più  calcio  che  nel  muscolo  scheletrico  e  il  
transiente  di  Ca++  è  abolito  impedendo  l’ingresso  dello  ione  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti  
corrispondenti,  il  calcio  che  genera  il  transiente  non  è  quello  che  entra  attraverso  i  canali  localizzati  
lungo  la  membrana  dei  tubuli  T.  Infatti,  la  quota  di  calcio  che  attraversa  la  membrana  è  troppo  piccola  
per  produrre  in  modo  diretto  il  transiente,  serve  solo  per  indurre  il  rilascio  di  calcio  dal  reticolo  
sarcoplasmatico  (RS).  Quest’ultima  quota,  più  consistente,  è  quella  responsabile  del  transiente,  come  
indicato  dal  fatto  che  l’abolizione  del  rilascio  di  calcio  dal  RS,  ottenuta  mediante  una  sostanza  specifica,  la  
rianodina  (rende  la  membrana  del  RS  impermeabile  al  calcio),  abolisce  sia  il  transiente  che  lo  sviluppo  di  
tensione.  L’utilizzo  di  rianodina  determina  una  prolungazione  del  potenziale  d’azione.  Infatti,  se  si  blocca  
il  rilascio  del  calcio  dal  reticolo  sarcoplasmatico,  la  concentrazione  citoplasmatica  di  calcio  diminuisce  e  
il  canale  per  il  calcio  voltaggio  dipendente  continua  a  funzionare  (non  viene  più  inattivato  dal  calcio),  per  
cui  il  potenziale  d’azione  dura  più  a  lungo.  
Il  fatto  che  il  rilascio  dal  reticolo  sarcoplasmatico  dipenda  dalla  corrente  di  calcio  in  ingresso  attraverso  i  
canali  voltaggio  dipendenti  spiega  in  che  modo,  nel  miocardio,  la  concentrazione  del  Ca++  extracellulare  
determina  l’ampiezza  del  transiente  e  della  forza  di  contrazione:  una  concentrazione  extracellulare  
maggiore  aumenta  il  gradiente  che  spinge  il  calcio  ad  entrare  e,  di  conseguenza,  aumentano  la  corrente  di  
Ca++  voltaggio  dipendente,  il  rilascio  di  Ca++  dal  RS  e  l’ampiezza  del  transiente.  
 
Rilascio  di  calcio  dal  reticolo  sarcoplasmatico  
Nel  miocardio,  il  calcio  entra  nella  cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti  (di  tipo  L)  dei  tubuli  T  
detti  recettori  della  diidropiridina,  in  quanto  legano  le  diidropiridine  (una  classe  di  calcio-­‐antagonisti).  
Nel  citoplasma,  lega  la  calmodulina  e,  formando  il  complesso  calcio-­‐
calmodulina,  interagisce  con  la  subunità  inferiore  del  canale  per  il  Ca++  
che  si  trova  sulle  membrane  del  reticolo  sarcoplasmatico  (complesso  del  
piede),  provocandone  l’apertura.  Questo  canale  viene  bloccato  
all’interazione  con  la  rianodina.    
Il  calcio  contenuto  nel  reticolo  a  elevata  concentrazione  fuoriesce  nel  
citoplasma,  dando  origine  al  transiente.    
Nel  muscolo  scheletrico,  il  canale  del  reticolo  sarcoplasmatico  viene  
aperto  principalmente  con  un  altro  meccanismo,  più  debole  nel  
miocardio,  che  consiste  in  un’interazione  diretta  di  un  gruppo  della  
subunità  α  del  canale  del  tubulo  T  con  il  canale  per  il  calcio  del  reticolo,  a  
seguito  di  un  cambiamento  di  conformazione  della  subunità  stessa  
indotto  dalla  depolarizzazione.  
Quando  la  depolarizzazione  è  finita,  la  corrente  di  Ca++  attraverso  la  membrana  dei  tubuli  T  cessa  e  il  
reticolo  sarcoplasmatico  ridiventa  impermeabile  al  calcio  (il  canale  per  il  calcio  espresso  sulla  membrana  
del  reticolo  sarcoplasmatico  si  inattiva  a  causa  di  un  processo  non  ben  definito,  probabilmente  si  tratta  di  
un’inattivazione  spontanea).    
La  maggior  parte  del  calcio  del  citoplasma  viene  riportato  nel  RS  grazie  all’azione  della  pompa  SERCA,  
localizzata  sulla  membrana  dell’organulo  e  responsabile  della  rimozione  del  calcio  dal  citoplasma  per  
l’88%.  Quote  più  piccole  vengono  portate  fuori  dalla  cellula  grazie  allo  scambiatore  sodio/calcio  e  alla  
pompa  del  Ca++  del  sarcolemma.  Infine,  un’altra  piccola  quota  dello  ione  viene  portata  nei  mitocondri.  In  
questo  modo,  la  concentrazione  di  calcio  nel  citoplasma  cala  ai  livelli  diastolici,  con  rilassamento  del  
muscolo.  
Nel  muscolo  scheletrico,  nel  momento  in  cui  il  potenziale  cessa,  la  subunità  del  canale  del  tubulo  T  cessa  
di  interagire  con  il  complesso  del  piede  (canale  per  il  calcio  del  reticolo)  e  il  canale  si  chiude.    
 
La  pompa  SERCA  è  continuamente  attiva  e  concentra  il  Ca++  
all’interno  del  RS.  Viene  regolata  dal  fosfolambano,  molecola  che  
ne  inibisce  l’attività  e  che  può  essere  fosforilata  allo  scopo  di  
rimuovere  l’inibizione  esercitata  sulla  pompa  del  calcio  quando  
si  trova  nella  forma  defosforilata.  La  fosforilazione  viene  
prodotta  sia  dal  complesso  Ca++/calmodulina  (il  quale  
rispecchia  un’aumentata  concentrazione  citosolica  di  calcio),  
che  dalla  fosfochinasi  A,  attivata  dal  recettore  β-­‐noradrenergico  
e  regolata  da  cAMP.  Esistono  due  siti  di  fosforilazione  sul  
fosfolambano,  per  cui  le  stimolazioni  possono  essere  additive.    
Durante  la  sistole,  l’attività  della  pompa  è  elevatissima,  ma  
senza  nessun  effetto  (è  inutile,  genera  soltanto  calore  e  riscalda  
il  citoplasma),  in  quanto  il  reticolo  sarcoplasmatico  è  
permeabile  al  Ca++,  che  fuoriesce  immediatamente  da  esso  non  
appena  viene  riportato  al  suo  interno.  Dopo  un  lasso  di  tempo,  il  
canale  per  il  calcio  sul  reticolo  sarcoplasmatico  sembra  
inattivarsi  e  la  sistole  termina  perché  il  calcio  riportato  nel  
reticolo  non  può  più  uscire.  A  questo  punto,  più  è  veloce  
l’attività  della  pompa  SERCA,  più  è  veloce  il  rilasciamento  
muscolare.  
  
Il  legame  del  calcio  con  la  proteina  regolatrice  troponina  (subunità  C)  
sposta  la  molecola  di  tropomiosina  (che  nasconde  il  sito  in  cui  la  testa  
della  molecola  di  miosina  può  interagire  con  l’actina)  e  libera  un  sito  
sulla  molecola  di  actina  su  cui  la  miosina  si  può  attaccare.  
L’interazione  tra  actina  e  miosina  produce  l’accorciamento  del  
sarcomero.  La  molecola  di  miosina  ha  già  raggiunto  un  elevato  livello  
di  energia  potenziale  all’arrivo  del  calcio  (è  pronta  a  scattare),  in  
quanto  lega  ADP  e  fosfato  (ha  già  idrolizzato  ATP  per  aumentare  la  sua  
energia  potenziale).  Al  momento  dell’interazione,  l’energia  potenziale  
viene  liberata.    
Inizia  così  il  ciclo  dei  ponti  trasversi.  Una  volta  che  la  testa  della  
miosina  ha  reagito  con  l’actina,  essa  ruota,  producendo  una  trazione  
sul  filamento  di  actina.  Quest’ultimo,  grazie  all’azione  asincrona  delle  
teste  che  ruotano,  viene  spinto  verso  il  centro  del  sarcomero,  che  si  accorcia.  Dopo  la  rotazione  della  
testa  della  miosina,  il  ponte  
rimarrebbe  bloccato,  ostacolando  
un  ulteriore  scorrimento,  se  l’ATP  
non  si  legasse  alla  testa,  
producendo  lo  scioglimento  del  
ponte  (la  molecola  di  miosina  si  
distacca  dal  filamento  di  actina).  
A  questo  punto,  l’idrolisi  dell’ATP  
da  parte  della  testa  della  miosina  
cambia  la  conformazione  della  
testa  medesima,  che  si  carica  di  
energia  potenziale,  la  quale,  dopo  
il  successivo  attacco  all’actina,  
produrrà  la  rotazione  del  ponte,  
contribuendo  all’ulteriore  
accorciamento  del  sarcomero.  Se  
questo  meccanismo  non  
avvenisse,  il  muscolo  si  
troverebbe  irrigidito  (rigor  
mortis  del  cadavere).    
La  tensione  sviluppata  dal  
meccanismo  dei  ponti  trasversi  dipende  dalla  concentrazione  di  calcio  libero  nel  citoplasma,  secondo  una  
relazione  sigmoide.  In  diastole  la  concentrazione  del  Ca++  è  di  10-­‐7  m/litro  e  sale  a  circa  10-­‐6  in  sistole.  
 
Tensione  e  lunghezza  
Lo  sviluppo  di  tensione  dipende  dalla  lunghezza  del  sarcomero.  Innanzitutto,  si  distinguono  la  tensione  
attiva  (tensione  prodotta  dalla  contrazione  muscolare,  che  
dipende  dalla  lunghezza  del  sarcomero)  e  quella  passiva.    
Fino  ad  una  certa  lunghezza,  il  muscolo  cardiaco  non  è  in  
grado  di  sviluppare  tensione  attiva.  Al  di  sopra  di  questa  
lunghezza  soglia,  la  tensione  sale  progressivamente,  raggiunge  
un  massimo  e  torna  poi  a  zero.  Normalmente,  il  muscolo  
cardiaco  lavora  nella  porzione  ascendente  della  curva  (il  
sarcomero  è  corto  e  l’aumento  di  lunghezza  aumenta  lo  
sviluppo  di  tensione).    
Invece,  la  tensione  passiva,  dovuta  alle  semplici  proprietà  
elastiche  del  muscolo  non  contratto  e  del  tendine  (che  
agiscono  come  delle  molle,  sviluppando  tensione  quando  sono  
stirati)  aumenta  progressivamente  al  disopra  della  una  
lunghezza  soglia  (fino  ad  un  valore  per  cui  il  tessuto  si  lacera).  
Il  muscolo  cardiaco,  a  parità  di  lunghezza,  sviluppa  una  
maggior  tensione  passiva  rispetto  al  muscolo  scheletrico  per  
via  del  maggior  contenuto  di  collagene  e  titina  (una  proteina  della  linea  Z).  La  tensione  attiva  è  invece  
maggiore  nel  muscolo  scheletrico,  probabilmente  perché  in  questo  tessuto  i  livelli  di  calcio  che  si  
raggiungono  nel  citoplasma  durante  la  sistole  sono  maggiori  rispetto  a  quelli  del  muscolo  cardiaco.  
Dal  punto  di  vista  qualitativo,  le  curve  che  descrivono  i  due  fenomeni  (andamento  della  tensione  attiva)  
sono  uguali:  sono  curve  a  campana,  in  cui  la  tensione  è  massima  in  corrispondenza  di  una  certa  
lunghezza.  In  entrambi  i  casi,  quando  il  sarcomero  è  corto  la  tensione  è  zero,  se  si  aumenta  la  lunghezza  
aumenta  la  tensione,  successivamente  torna  a  zero.    
 
In  entrambi  i  muscoli,  la  relazione  fra  tensione  attiva  e  lunghezza  dipende  dal  numero  di  ponti  trasversi  
che  si  possono  formare  alle  diverse  lunghezze  del  sarcomero.  
Il  numero  di  ponti  è  massimo  in  un  intervallo  di  valori  di  lunghezza  (ottimali)  che  permettono  la  
formazione  di  tutti  i  ponti  trasversi.  Alle  lunghezze  maggiori  di  quelle  ottimali,  le  teste  della  miosina  nella  
parte  centrale  del  sarcomero  non  possono  più  agganciare  l’actina.  Aumentando  la  lunghezza  si  può  
arrivare  ad  un  punto  in  cui  la  formazione  di  ponti  non  è  più  possibile.    
A  lunghezze  inferiori  rispetto  a  quelle  ottimali,  i  ponti  nella  regione  centrale  vengono  rotti  dai  filamenti  di  
actina  collegati  alla  linea  Z  opposta.  Quando  il  sarcomero  si  è  accorciato  tanto  che  la  linea  Z  tocca  gli  
estremi  dei  filamenti  di  miosina,  tutti  i  ponti  sono  rotti  e  non  c’è  più  sviluppo  di  tensione.  
 
Muscolo  scheletrico  e  muscolo  cardiaco  
Il  muscolo  scheletrico,  nella  maggior  parte  dei  casi,  ha  una  lunghezza  vicina  ai  punti  di  massima  
efficienza,  che  diminuisce  nel  momento  in  cui  inizia  ad  accorciarsi.    
Al  contrario,  il  muscolo  cardiaco  lavora  a  basso  profilo,  lasciando  un  largo  margine  di  incremento  in  
modo  da  poter  modulare  la  forza  di  contrazione  (che  dipende  dal  volume  di  sangue  che  arriva  al  cuore,  il  
quale  varia  nell’unità  di  tempo).  Se  il  volume  cardiaco  aumenta  e  i  suoi  valori  restano  alti,  si  va  incontro  a  
scompenso  cardiaco:  il  cuore  non  ha  ulteriore  margine  di  incremento,  per  cui  se  aumenta  il  volume  del  
sangue,  questo  si  accumula  nel  circolo  polmonare  e  determina  edema  polmonare  (gli  alveoli  si  riempiono  
di  liquidi  e  si  “annega”).  
Ad  esempio,  se  si  considera  un  sarcomero  lungo  circa  3.6  µm,  si  osserva  che  a  questa  lunghezza  non  c’è  
sovrapposizione  tra  i  filamenti  di  actina  e  quelli  di  miosina  (i  ponti  trasversi  non  possono  agganciare  
l’actina  e  sviluppare  tensione),  il  muscolo  è  troppo  lungo  e  non  può  funzionare.  All’accorciarsi  del  
muscolo,  i  filamenti  si  sovrappongono  e  inizia  a  svilupparsi  tensione,  la  quale  raggiunge  il  valore  
massimo  quando  la  sovrapposizione  è  massima.    
Da  qui,  la  tensione  inizia  nuovamente  a  diminuire  e  i  filamenti  di  actina  provenienti  da  una  linea  Z,  
all’accorciarsi  del  sarcomero,  vanno  a  staccare  i  ponti  trasversi  creati  col  filamento  di  actina  sul  lato  
opposto  del  sarcomero.  La  tensione  diminuisce  fino  ad  arrivare  a  zero  (tutti  i  ponti  sono  staccati).  In  
entrambi  i  tipi  di  muscolo,  se  il  muscolo  è  troppo  corto  non  sviluppa  più  tensione.  
 
Nel  muscolo  cardiaco  esistono  altri  meccanismi  che  concorrono  a  generare  la  relazione  fra  tensione  e  
lunghezza,  che  non  sono  presenti  nel  muscolo  scheletrico.    
Innanzitutto,  nelle  cellule  cardiache,  l’affinità  della  troponina  per  il  calcio  aumenta  all’aumentare  della  
lunghezza  del  sarcomero  (si  tratta  di  un  dato  ben  documentato,  ma  non  ancora  chiaro).    
Potrebbero  esistere  canali  per  il  calcio  attivati  dallo  stiramento  cellulare  (regolazione  di  natura  
meccanica  associata  alla  regolazione  elettrica).  
Inoltre,  esso  viene  regolato  da  proteine  contrattili  (meno  importanti  nel  muscolo  scheletrico).  Il  primo  
meccanismo  di  regolazione  riguarda  la  catena  leggera  della  miosina.  Infatti,  la  miosina  del  miocardio  può  
essere  fosforilata  da  una  chinasi  c-­‐AMP  dipendente  (controllata  dal  recettore  β-­‐noradrenergico,  attivato  
dalle  catecolamine)  e  da  una  chinasi  Ca++/calmodulina  dipendente.  La  catena  leggera  fosforilata  ha  una  
più  elevata  attività  ATPasica,  che  produce  una  maggior  velocità  di  contrazione.  Quindi,  la  velocità  di  
contrazione  viene  a  dipendere  dal  livello  di  Ca++  intracellulare  (complesso  calcio/calmodulina)  e  
dall’attivazione  del  simpatico  (catecolamine).  Questo  meccanismo  non  è  rilevante  nel  muscolo  
scheletrico.    
Un  altro  punto  di  regolazione  è  la  fosforilazione  della  subunità  T  della  troponina.  La  troponina  
diminuisce  la  sua  sensibilità  al  Ca++  quando  è  fosforilata  (da  una  chinasi  c-­‐AMP  dipendente  controllata  
dal  recettore  β-­‐noradrenergico  attivato  dalle  catecolamine):  questo  effetto  non  modifica  
significativamente  lo  sviluppo  di  tensione,  perché  la  concentrazione  del  calcio  presente  nel  citoplasma  
durante  la  sistole  è  comunque  in  grado  di  saturare  la  troponina,  mentre  aumenta  invece  la  velocità  di  
rilasciamento  quando  la  concentrazione  di  calcio  intracellulare  diminuisce  (diastole).  In  questo  modo,  le  
catecolamine  aumentano  la  velocità  di  rilasciamento  del  miocardio  (si  esaurisce  velocemente  lo  sviluppo  
di  tensione).  
 
Ricapitolando,  il  muscolo  cardiaco,  pur  avendo  struttura  analoga  a  quella  del  muscolo  scheletrico,  
presenta  alcune  differenze  funzionali  importanti.    
-­‐ Lo  sviluppo  di  tensione  dipende  dalla  concentrazione  di  calcio  extracellulare,  mentre  quest’ultimo  
parametro  non  modifica  la  contrazione  del  muscolo  scheletrico;  
-­‐ il  rilascio  di  calcio  dal  reticolo  è  Ca++  dipendente,  mentre  nel  muscolo  scheletrico  è  voltaggio  
dipendente;  
-­‐ a  differenza  del  muscolo  scheletrico,  il  miocardio  non  può  andare  incontro  a  contrazione  tetanica;  
-­‐ nel  miocardio  la  relazione  tensione-­‐lunghezza  è  influenzata  dal  fatto  che  l’affinità  della  troponina  
per  il  calcio  aumenta  con  la  lunghezza  del  sarcomero;  
-­‐ nel  miocardio,  ma  non  nel  muscolo  scheletrico,  la  troponina  viene  fosforilata  da  chinasi  attivate  
dal  calcio  e  dalle  catecolamine,  che  diminuiscono  la  sua  affinità  per  il  Ca++,  aumentando  così  la  
velocità  di  rilasciamento;  
-­‐ nel  miocardio  l’affinità  della  miosina  per  l’ATP  aumenta  con  la  fosforilazione,  mediata  da  chinasi  
attivate  dal  calcio  e  dalle  catecolamine.  In  questo  modo,  a  differenza  di  ciò  che  avviene  nel  
muscolo  scheletrico,  la  velocità  di  contrazione  viene  a  dipendere  dalla  concentrazione  di  Ca++  
intracellulare  e  dall’attivazione  del  simpatico.  
 
Sistema  di  conduzione  del  cuore  
Il  sistema  di  conduzione  del  cuore  svolge  importanti  funzioni:  
-­‐ genera  il  battito  cardiaco  e  conduce  il  potenziale  d’azione  al  cuore;  
-­‐ fa  ritardare  l’attivazione  ventricolare  rispetto  a  quella  atriale;  
-­‐ fa  contrarre  sincronicamente  i  diversi  settori  delle  camere  ventricolari  (per  ottimizzare  lo  
sviluppo  di  tensione).  
 
Il  battito  cardiaco  è  generato  dal  pacemaker  cardiaco  
primario,  localizzato  nel  nodo  del  seno.    
Il  potenziale  di  membrana  (PM)  di  queste  cellule  presenta  un  
valore  di  circa  –60/-­‐70  mV  all’inizio  della  diastole.  
Successivamente,  va  incontro  ad  una  depolarizzazione  
(diastolica)  spontanea  che  termina  quando  il  PM  raggiunge  il  
valore  di  circa  -­‐40  mV,  soglia  per  il  potenziale  d’azione  (PDA).  In  
queste  cellule  il  PDA  dura  circa  100  msec.  Il  potenziale  che  si  
verifica  nella  diastole  è  detto  potenziale  diastolico  e  ad  esso  
segue  l’innesco  di  un  fenomeno  più  rapido.      
 
La  depolarizzazione  diastolica  è  dovuta  a  una  serie  di  fattori  
concomitanti.    
-­‐ Quando  la  membrana  viene  ri-­‐polarizzata,  si  ha  una  forte  
attivazione  della  corrente  di  K+  rettificatrice  ritardata  (IK).  
Quando  la  membrana  si  depolarizza,  questa  corrente  che  l’aveva  
ri-­‐polarizzata,  diminuisce  (durante  la  depolarizzazione  
diastolica  si  ha  quindi  una  continua  diminuzione  della  conduttanza  di  membrana  al  potassio);    
-­‐ la  ripolarizzazione  attiva  la  corrente  “funny”  (If),  associata  a  cariche  positive  che  entrano  nella  
cellula  e  la  depolarizzano,  conducendola  verso  la  soglia.  Fu  definita  funny  in  quanto  fu  la  prima  
corrente  osservata  che  si  attivava  alla  ripolarizzazione  della  membrana  (quando  la  
polarizzazione  della  membrana  aumenta);    
-­‐ in  prossimità  della  soglia  per  il  PDA  (ultima  parte  del  potenziale  diastolico)  si  attiva  la  corrente  di  
calcio  trasportata  dai  canali  T  (ICa),  che,  prima  di  generare  il  PDA,  contribuisce  all’ultima  fase  
della  depolarizzazione  diastolica.  Quando  la  corrente  che  scorre  in  questi  canali  diventa  
sufficientemente  forte,  si  innesca  una  specie  di  ciclo  di  Hodgkin,  che  fa  scattare  il  potenziale  
d’azione  (momento  in  cui  si  arriva  alla  soglia);  
 -­‐ infine,  il  processo  si  avvale  di  una  corrente  in  entrata  di  Na+  che  passa  attraverso  canali  aperti  a  
riposo  ed  è  facilitato  dalla  bassa  permeabilità  al  K+  della  membrana  delle  cellule  del  nodo  del  
seno  e  del  nodo  atrioventricolare.  Ne  risulta  un  continuo  ingresso  di  sodio  meno  ostacolato  
dall’uscita  di  potassio.  
Il  PDA  generato  grazie  alla  depolarizzazione  diastolica  sale  lentamente  poiché  i  canali  per  il  Na+  sono  
inattivati  dai  valori  del  PM  superiori  a  -­‐60  mV,  per  questo  il  PDA  è  generato  esclusivamente  dai  canali  per  
il  Ca++,  sia  di  tipo  T  che  di  tipo  L.  
Dati  recenti  indicano  che  un  altro  fattore  può  contribuire  alla  depolarizzazione  diastolica:  il  rilascio  di  
calcio  da  parte  del  reticolo  sarcoplasmatico  (RS).  Infatti,  la  pendenza  della  depolarizzazione  diastolica  si  
riduce  e  la  frequenza  cardiaca  diminuisce  se  il  rilascio  di  calcio  viene  bloccato  mediante  la  
somministrazione  di  sostanze  analoghe  alla  rianodina  (come  ZD7288).  
 
Conduzione  del  PDA  
La  velocità  di  conduzione  atriale  è  di  0.3  m/sec  e,  secondo  alcuni  autori,  esisterebbero  fasci  internodali  
atriali  (medio,  anteriore  e  posteriore)  a  conduzione  veloce  (1  m/sec).    
Attraverso  questi  tre  fasci  di  conduzione,  in  circa  30  ms,  il  PDA  che  nasce  dal  nodo  del  seno  arriva  al  nodo  
atrio-­‐ventricolare  (AV).    
Il  PDA  impiega  130  ms  per  attraversare  il  nodo  AV  (in  cui  la  conduzione  rallenta  bruscamente),  dove  la  
velocità  di  conduzione  corrisponde  a  0.05  m/sec.  Il  rallentamento  della  conduzione  nel  nodo  AV  è  dovuto  
a  tre  fattori:  
-­‐ dimensioni  cellulari  ridotte,  cui  corrisponde  una  bassa  velocità  di  conduzione;  
-­‐ a  questo  livello,  i  PDA  sono  risposte  lente  al  calcio,  che  salgono  lentamente,  generano  poca  
corrente  nel  circuito  locale  e  quindi  sono  condotti  lentamente;  
-­‐ scarso  accoppiamento  elettrotonico  fra  le  cellule  del  nodo  AV:  la  corrente  scorre  male  tra  cellula  
e  cellula.  
In  condizioni  normali,  il  nodo  AV  può  condurre  solo  dall’atrio  al  ventricolo  e  non  viceversa  (vengono  
bloccate  le  eccitazioni  retrograde):  le  sinapsi  elettrotoniche,  pur  accoppiando  le  cellule,  non  le  
accoppiano  in  ugual  misura  per  le  due  direzioni  del  flusso  di  corrente.  
Inoltre,  la  barriera  fibrosa  atrio-­‐ventricolare  impedisce  il  rientro  delle  eccitazioni  nell’atrio.  Tragitti  
muscolari  anomali  possono  però  ricondurre  il  PDA  dal  ventricolo  all’atrio,  producendo  gravi  disturbi  del  
ritmo.  
Il  PDA  nel  nodo  AV  è  prodotto  soprattutto  da  canali  per  il  calcio,  essenzialmente  di  tipo  L  (il  potenziale  è  
sensibile  ai  calcio-­‐antagonisti).  
Nella  porzione  iniziale,  atrio-­‐nodale  (AN),  la  percentuale  di  canali  per  il  calcio  (lenti)  è  del  60%  (il  
restante  40%  sono  canali  voltaggio  dipendenti  per  il  sodio).  
Nella  parte  centrale  (nodale,  N)  la  percentuale  dei  canali  lenti  
sale  alll’80%  e  nella  parte  terminale  (nodale-­‐Hiss,  NH)  è  ancora  
il  60%.    
Tutti  i  fattori  che  diminuiscono  la  corrente  voltaggio  dipendente  
di  calcio  (acetilcolina,  calcio  antagonisti)  diminuiscono  la  
velocità  di  salita  del  PDA  nel  nodo  AV  e,  di  conseguenza,  
diminuiscono  la  velocità  di  conduzione.  Invece,  quelli  che  
potenziano  la  corrente  di  calcio  (le  catecolamine)  aumentano  la  
velocità  di  salita  del  PDA  e  la  velocità  di  conduzione.  
 
Dopo  160  ms  dall’origine  dell’eccitazione  elettrica  nel  nodo  seno-­‐atriale,  il  PDA  giunge  alla  porzione  
distale  del  fascio  di  Hiss.  Dopo  190  ms  il  PDA  è  giunto  al  termine  delle  fibre  di  Purkinje  (necessita  solo  di  
30  ms  per  completarne  l’innervazione).  Le  fibre  del  Purkinje,  infatti,  conducono  il  PDA  molto  più  
velocemente  (1.5-­‐4  m/sec)  del  miocardio  aspecifico  ventricolare  per  via  dell’elevato  grado  di  
accoppiamento  elettrotonico  fra  le  fibre  del  Purkinje  e  alle  loro  grandi  dimensioni.  
Le  fibre  del  Purkinje  penetrano  per  un  terzo  della  parete  ventricolare  e  si  distribuiscono  alla  regione  
endocardica.  In  questo  modo  il  PDA  viene  distribuito  velocemente  all’endocardio  e  avanza  più  
lentamente  attraverso  la  parete  del  ventricolo  (si  propaga  verso  l’epicardio):  in  questo  modo  la  
contrazione  delle  diverse  regioni  ventricolari  è  più  sincrona  e  quindi  aumenta  la  tensione  sviluppata  in  
sistole.  L’attivazione  del  ventricolo  viene  completata  in  60  msec,  seguendo  il  decorso  spirale  della  
muscolatura.  
 Sia  le  cellule  del  nodo  seno-­‐atriale  (SA),  che  quelle  del  nodo  AV  hanno  
proprietà  autoritmiche  (sono  in  grado  di  generare  spontaneamente  
potenziale  d’azione).  Inoltre,  anche  alcune  delle  fibre  del  Purkinje  si  
possono  depolarizzare  spontaneamente.    
È,  però,  il  nodo  del  seno  che  detta  il  ritmo  cardiaco  (è  il  pacemaker  
dominante),  in  quanto  è  quello  che  ha  la  frequenza  più  elevata  (le  sue  
cellule  sono  unite  in  un  sincizio  funzionale).  Di  conseguenza,  le  altre  
cellule  pacemaker  non  sono  in  grado  di  generare  il  loro  PDA,  in  quanto,  
prima  che  la  loro  membrana  sia  arrivata  a  soglia  grazie  alla  
depolarizzazione  diastolica  spontanea,  vengono  invase  dal  PDA  
proveniente  dal  nodo  SA,  che,  a  causa  della  maggior  frequenza,  ha  già  
completato  il  ciclo  di  eccitazione.    
Normalmente,  il  nodo  SA  ha  una  frequenza  di  70–80  PDA/min,  il  nodo  AV  
di  40-­‐60  PDA/min  e  le  fibre  di  Purkinje  di  15-­‐  40  PDA/min.  
 
Il  battito  cardiaco  può  essere  attivato  in  regioni  diverse  dal  nodo  del  seno  
(avviatori  ectopici)  quando  una  regione  diversa  dal  nodo  SA,  per  
svariate  cause,  genera  un  PDA  prima  del  nodo  del  seno.  Se  questo  PDA  
trova  il  miocardio  eccitabile  (che  non  si  trova  in  periodo  refrattario)  lo  
attiva,  producendo  un’extrasistole  (battito  ectopico).  La  tensione  
sviluppata  dall’extrasistole  è  inferiore  a  quella  di  un  battito  normale  
(infatti  produce  un  battito  debolissimo),  perché  il  cuore  non  ha  completato  il  suo  riempimento  e  le  
cellule  ventricolari  si  contraggono  ad  una  lunghezza  inferiore  alla  norma.    
All’extrasistole,  fa  seguito  una  pausa  compensatoria  (che  va  dall’inizio  dell’extrasistole  al  battito  
successivo)  dovuta  alla  refrattarietà  del  miocardio,  che  impedisce  al  PDA  successivo  generato  nel  nodo  
SA  di  propagarsi  (si  avrà  un  battito  in  meno).    
La  pausa  può  mancare  se  la  frequenza  cardiaca  è  bassa  
e  l’extrasistole  (Extr)  si  inserisce  fra  due  battiti  
normali  (interpolata)  in  modo  tale  che  le  cellule  siano  
ridiventate  eccitabili  quando  comincia  il  nuovo  PDA  
nel  nodo  SA.    
Se  avviene  la  pausa  compensatoria  (Pc),  il  battito  
successivo  è  più  forte  del  normale,  in  quanto  il  
ventricolo  ha  avuto  più  tempo  per  riempirsi.  
Se  una  cellula  cardiaca  comincia  a  scaricare  con  una  
frequenza  superiore  a  quella  del  nodo  SA  e  i  suoi  PDA  
trovano  il  miocardio  eccitabile,  detta  il  ritmo  cardiaco  
(diventa  pacemaker),  producendo  una  tachicardia  
(aumento  della  frequenza  cardiaca  rispetto  al  suo  
normale  valore).  
 ANOMALIE NELLA CONTRAZIONE CARDIACA
Nel cuore esistono almeno tre tipi di cellule che possono attivare un potenziale pacemaker, per cui
quando il pacemaker primario non funziona possono prendere il suo posto le cellule del nodo atrio
ventricolare e le cellule di Purkinje (le quali non hanno uno spike al calcio, è l'ingresso di sodio che
causa una salita rapida). In condizioni normali, queste cellule sono dominate dal pacemaker primario,
(che ha frequenza più elevata) ed entrano in azione quando quest'ultimo smette di funzionare.
Visto che queste cellule (pacemaker secondario) sono tenute a freno costantemente, non entrano in
azione immediatamente in caso di necessità, per cui nel periodo di tempo interposto tra l'inattivazione
del pacemaker primario e l'attivazione di quello secondario il soggetto potrebbe svenire (la ripresa del
battito non è immediata, c'è un periodo di latenza che va da 5 a 30 secondi).
Il battito generato dal nodo atrio-ventricolare ha una frequenza più bassa di quella normale (generata
dal nodo seno-atriale), le cellule di Purkinje hanno frequenza ancor minore.
La funzione del cuore si espleta efficacemente se esso si contrae in maniera ordinata: l'impulso che
arriva alle cellule di Purkinje deve raggiungere l’endocardio dei ventricoli, contemporaneamente
giungere verso l’epicardio e verso la base del cuore.
Il potenziale d'azione non deve generare onde
circolari (che seguano la circonferenza del cuore) che
non si annullino, in quanto sarebbe impedito il
rilasciamento del cuore. La trasmissione circolare è
impedita dalla modalità di trasmissione dell’impulso,
che dipende dalla refrattarietà del tessuto: il
tessuto a monte del fronte d’onda non può essere
eccitato, quindi la refrattarietà indica la modalità di
avanzamento. Se la durata del periodo refrattario
diminuisce, può avvenire attivazione delle zone a
monte dello stimolo.
La durata del periodo refrattario dipende dalla
durata del PDA. Pertanto, i potenziali d'azione ectopici che nascono durante il periodo refrattario
relativo, a causa della loro ridotta durata (che quindi determina un periodo refrattario ridotto),
possono generare alterazioni nella conduzione dell’impulso: il potenziale d'azione torna ad eccitare
una zona che era stata già eccitata e può dare origine a propagazione circolare del PDA.
Anche un allungamento della durata del potenziale d'azione, prodotto da un fenomeno ischemico
che ritarda la ripolarizzazione del tessuto, può produrre anomalie nella conduzione dell’impulso.
Questo si può
verificare quando
viene generato un
battito ectopico che
trova la regione
ischemica refrattaria
e, di conseguenza, si
propaga in maniera
anomala.
 Un altro elemento importante nel determinare l’ordinata
conduzione dell’impulso è la velocità di conduzione. Se la
conduzione lungo un tratto di miocardio rallenta (se la
conduttanza voltaggio dipendente si inattiva, come in caso
di ischemia, ovvero per mancanza di ossigeno e quindi
inattivazione della pompa sodio/potassio), il fronte
dell’onda si modifica
profondamente, perde la
sua compattezza, e quella
regione potrà essere
ancora eccitabile quando le regioni a valle si sono depolarizzate,
generando cosi condizioni favorevoli al rientro dell’eccitazione.
Quindi, una velocità di conduzione non uniforme può generare
un’alterazione nella diffusione del PDA.

Anche in caso di aumentate dimensioni cardiche (ipertrofia

patologica o dovuta ad adattamento fisiologico) si verifica conduzione anomala. In un cuore di
dimensioni maggiori della norma, è possibile che, a
causa del maggior tempo necessario per la
conduzione, delle regioni tornino ad essere
eccitabili quando ancora l’eccitazione non ha finito
di propagarsi. In questo modo è possibile che
l’impulso elettrico non si estingua.
Potenzialmente, le condizioni in cui si altera la
durata del periodo refrattatrio, la velocità di
conduzione o le dimensioni della parete cardiaca
possono favorire l’insorgere di una situazione in cui
l’onda elettrica segue percorsi anomali e, invece di estinguersi, eccita nuovamente regioni già
precedentemente depolarizzate, dando origine a onde di depolarizzazione che si propagano
continuamente lungo la parete ventricolare, seguendo percorsi anomali e dando origine a contrazioni
meccaniche inefficienti: il ventricolo, infatti, deve contrarsi in maniera sincrona per pompare il sangue
efficacemente. Tale condizione è incompatibile con la vita e prende il nome di fibrillazione. La
defibrillazione, invece è una forte scarica elettrica che attraversa il cuore, eccita tutte le cellule
contemporaneamente e le porta tutte allo stello livello di eccitabilità.

ELETTROCARDIOGRAMMA
L’elettrocardiogramma è la registrazione delle differenze di potenziale che l’attività del cuore genera
tra punti della superficie
corporea. La differenza di
potenziale registrata tra gli
elettrodi posti sul corpo
permette di osservare le
fasi del ciclo cardiaco. Il
segno della DDP dipende
dalla posizione degli
elettrodi e dalla direzione
di avanzamento del PDA
nel cuore.
In un elettrocardiogramma standard, si incontrano:
– onda P: un’onda positiva (le differenze di potenziale positive sono quelle che vanno verso
l’alto) dovuta alla depolarizzazione atriale;
– oltre alle onde, si osservano tratti (segmenti isoelettrici che separano le onde). Il tratto PQ è
quello che segue l’onda P ed è il tempo in cui il potenziale d’azione viaggia all’interno del nodo
atrioventricolare senza produrre potenziale e nessun tracciato elettrocardiografico;
 – complesso QRS: l’onda Q e quella S sono negative, l’onda R è positiva ed è interposta tra le
altre due. È dovuto alla depolarizzazione ventricolare (60ms).
– tratto ST: più lungo, in cui le cellule ventricolari sono in plateau (150 ms).
– onda T: è quella dovuta alla ripolarizzazione del ventricolo (140 ms).
La durata dell’intervallo QT indica quanto dura in media la contrazione del cuore (che dura più o
meno quanto il potenziale d’azione). La ripolarizzazione dell’atrio non è osservabile in quanto
mascherata da QRS.

Per la teoria del dipolo l’attività elettrica di un miocardiocita genera un campo elettrico nel volume
conduttore che la contiene solo quando la sua polarizzazione non è uniforme lungo tutta l'estensione
della membrana cellulare
(per il teorema di Gauss). Se
una cellula è tutta a
potenziale di riposo, normale,
non genera campo elettrico.
Se una cellula ha su tutta la
sua membrana un potenziale
che corrisponde al potenziale
d’azione, +40mV, non genera
campo elettrico. Per generare
un campo elettrico, la cellula
deve essere a un capo a
riposo, all’altro depolarizzata.
Il teorema di Gauss spiega
questo fenomeno. Nella
cellula a riposo, ogni
elemento di membrana è
polarizzato e forma un dipolo,
ma il campo elettrico
generato da un pezzo di membrana è annullato dal campo elettrico generato dal pezzo di membrana
adiacente. Nel momento in cui si crea depolarizzazione, nella regione di transizione tra tessuto a
riposo e tessuto depolarizzato si formano dipoli che creano un campo elettrico. Dal punto di vista
formale, la dimostrazione richiede l’uso del flusso del vettore attraverso la superficie e l’angolo solido.
Si arriva alla conclusione che il campo elettrico c’è solo
quando la membrana non ha polarizzazione uniforme.
Nella fase 2, quella di plateau, la cellula cardiaca ha
polarizzazione uniforme e non genera campo elettrico,
nella fase 4 la polarizzazione uniforme genera dipoli
opposti (i cui campi elettrici si annullano
reciprocamente), mentre è in grado di generarlo in fase
0 e in fase 3.
Il campo elettrico di una cellula è identico a quello di un
dipolo con la carica negativa dalla parte meno
polarizzata e la carica positiva dalla parte opposta (a
riposo).
Quando il potenziale d’azione arriva in fondo, le cellule
sono tutte in plateau e il campo elettrico non si genera. Il
dipolo viene rappresentato come un vettore orientato
verso la regione della cellula a riposo (polo positivo). I
dipoli sono generati nella regione dove il potenziale di
membrana sta cambiando (linea di confine che separa il
tessuto attivo dal tessuto a riposo). Nel cuore attivo,
molti dipoli sono generati simultaneamente, originando un dipolo risultante, pari alla somma
vettoriale dei singoli dipoli.
 Il campo elettrico generato da una superficie è uguale a quello che
si ottiene da un dipolo formato dalla somma vettoriale di tutti
dipoli presenti lungo la superficie polarizzata: i dipoli che
formano la superficie polarizzata sono numerosi e sommati
corrispondono a un dipolo in grado di generare il campo globale
registrato dall’ECG.
Il dipolo risultante, dipolo cardiaco, dà alcune informazioni
interessanti, anche se incomplete, su quella che è la disposizione
relativa, nel cuore, del tessuto attivo e del tessuto a riposo: ad
esempio, un dipolo orientato verso il basso mostra che il tessuto a
riposo si trova in basso e quello attivato sta sopra.
Il dipolo non cambia se si aggiungono o tolgono regioni attivate
disposte perpendicolarmente e simmetricamente rispetto al suo
asse. Quindi, un dipolo può corrispondere a diverse distribuzioni
Generazione di dipoli elettrici durante
dell’eccitazione nel cuore. Con l’elettrocardiogramma, si può
l’invasione del ventricolo (il tessuto
depolarizzato e tratteggiato). I dipoli a, b, conoscere il dipolo cardiaco in un istante di tempo o la sua media
c, d ed e si sommano generando la in un certo intervallo, avendo cosi un’idea di come si sta
risultante XY. Il campo elettrico risultante propagando il potenziale d’azione nel cuore.
polarizza i tessuti come indicato. Una volta trova il dipolo equivalente del cuore, esso non dà
un'idea chiara, in quanto dipoli opposti si annullano (la
depolarizzazione del ventricolo coincide con la ripolarizzazione del setto, l'elettrogardiogramma
mostra solo la risultante di questi due eventi).
Sono molti di più i dipoli che si annullano rispetto a quelli che sommati formano il dipolo risultate, per
cui dall’elettrocardiogramma (che permette di individuare solo il dipolo risultante) si analizza ben
poco dell’attività cardiaca.
La direzione del dipolo risultante dipende dalla posizione relativa delle regioni attivate e a riposo, la
sua ampiezza dipende innanzitutto dall’estensione della superficie polarizzata. Un ventricolo piccolo
genera un ECG di ampiezza inferiore rispetto a un ventricolo di dimensioni maggiori. Le dimensioni del
cuore sono importanti in quanto determinano la dimensione della superficie polarizzata (il numero di
dipoli che si sommano per dare la risultante).
Un altro fattore è il gradiente spaziale, che dipende dalla differenza di potenziale tra il tessuto attivato
e il tessuto a riposo.
Il PM del tessuto depolarizzato è +50mV, mentre quello del tessuto a riposo è -90mV. Quindi, la
differenza tra i due è 140mV. La distanza spaziale che esiste tra le cellule a +50mV e quelle a -90mV è
di 300µm: in questa distanza, il PM cambia di 140 mV. Il gradiente spaziale è il rapporto tra la
differenza del potenziale di membrana (calcolata come PM tessuto attivo – PM tessuto a riposo) e la
distanza tra le cellule attivate e quelle a riposo, quindi:
50mV – (-90mV) / 0.3 mm = 140mV/0.3mm = 467 mV/mm
All’interno dello spessore del miocardio, durante il ciclo cardiaco non si troveranno mai cellule in tutte
le fasi. Il ventricolo è spesso circa 1 cm (0.01 m), per cui in depolarizzazione si troveranno cellule in
fase 4 e cellule all’apice del potenziale d’azione: in poco spazio il
potenziale di membrana effettuerà un salto notevole (l'endocardio è
depolarizzato completamente, l'epicardio ancora a riposo). Durante la
ripolarizzazione, in cui la variazione di potenziale è più lenta, non si
hanno mai differenze cosi grandi tra cellule in differenti stati di
polarizzazione tra epicardio ed endocardio. Quindi, l'onda di
ripolarizzazione ventricolare ha ampiezza minore rispetto a quella di
depolarizzazione.
Questo dipende dalla lunghezza d’onda del potenziale d’azione
(estensione di miocardio interessato dal potenziale d'azione, L), che è
di circa 0.15 m, molto più elevata dello spessore del ventricolo.
L = 0.3 sec x 0.5 m/sec = 0.15 m
A livello dell’endocardio, le cellule sono a +50 mV, che sono vicine a cellule a risposo, per cui il
gradiente spaziale sarà elevato.
 Il campo elettrico generato dal cuore investe tutti i tessuti conduttori,
per cui si possono registrare con elettrodi differenze di potenziale
sulla superficie corporea. L’ECG dà informazioni su come variano nel
tempo l’ampiezza relativa e la direzione del dipolo cardiaco.
Le linee di derivazione sono le linee che uniscono i due punti tra cui
si calcola la differenza di potenziale. Poiche il dipolo cardiaco dipende
dalla direzione di avanzamento del potenziale d’azione e dall’ampiezza
della superficie che separa tessuto attivo e tessuto a riposo, tutti i
processi patologici che alterano questi parametri alterano anche il
dipolo cardiaco e, di conseguenza l’EKG.
La differenza di potenziale tra due punti è proporzionale all’ampiezza
del dipolo e alla sua proiezione sulla linea di derivazione.
Se si ruota una striscia di miocardio, si ruota il campo elettrico,
spostando la carica positiva verso l’alto (passando da un andamento
orizzontale a uno verticale), la differenza di potenziale diminuisce
progressivamente: la variazione è dovuta al fatto che il campo
elettrico è vincolato alla striscia di miocardio che lo genera.
La differenza di potenziale diventa zero quando l’asse di derivazione
è perpendicolare all’asse del dipolo.
Il dipolo cardiaco in un piano può essere ricostruito mediante due
diversi elettrocardiogrammi. Se si vuole definirlo nello spazio, allora
le derivazioni a disposizione devono essere tre.
Si tratta di un semplice problema geometrico. Si considerano tre linee
di derivazione: una linea di derivazione passa tra ascella destra e
ascella sinistra, le altre due passano dall’ascella alla linea pubica
corrispondente, formando un triangolo. Istante per istante, lungo ogni
linea di derivazione si avrà un particolare valore di differenza di
potenziale che indica l’orientamento del dipolo cardiaco, che si sposta
continuamente.
Il dipolo può essere risolto in maniera istantanea, al tempo t, un
istante preciso nel tempo scelto arbitrariamente. Si registra il valore di differenza di potenziale che si
raggiunge in ogni linea di derivazione. La derivazione
lungo un asse dà un valore in mV proporzionale alla
proiezione del dipolo sull'asse medesimo. Istante per
istante, si conoscono le proiezioni del dipolo lungo le
linee di derivazione. Bastano due proiezioni, ad esempio
+2mV e +5mV, per ottenere il dipolo risultante.
Geometricamente, si innalzano le perpendicolari delle
proiezioni (su ognuno dei due assi) dai punti di inizio e
fine del vettore per ricostruire la direzione del dipolo che
ha generato le due proiezioni. In questo modo, si è in
grado di comprendere l’orientamento prevalente del
tessuto a riposo rispetto al tessuto depolarizzato.

Le derivazioni elettrocardiografiche (embrambe

richiedono due elettrodi, in quanto è necessario calcolare
la DDP) si dividono in:
– bipolari: i due elettrodi sono posti su punti in cui
il potenziale V varia durante il ciclo cardiaco
(come le derivazioni di Heinthoven);
– unipolari: uno dei due elettrodi è posto in un
punto a potenziale V stabile durante il ciclo
cardiaco (un punto reale con queste
caratteristiche non esiste, va costruito). Non ci sono punti sulla superficie del corpo in cui il
potenziale sia stabile, ma non è detto che questi punti non si possano costruire. Per costruire
un punto a potenziale stabile, si potrebbe immergere il soggetto in una vasca da bagno piena di
 soluzione salina e posizionare l’elettrodo vicino allo scarico.
Nelle bipolari di Heinthoven gli elettrodi sono posti sul polso
destro, sul sinistro e sulla caviglia sinistra (si può utilizzare la
caviglia destra senza osservare modificazioni nei tracciati, ma
quest'ultima normalmente viene usata per la messa a terra).
Per la loro bassa resistenza, gli arti si possono considerare
come elettrodi inseriti nel tronco e, pertanto, gli eletrodi
applicati registrano il potenziale dell’ascella destra, della
sinistra e della regione pubica. Per questa ragione, gli assi
delle tre registrazioni passano per le due ascelle e per la
regione pubica.
Unendo le ascelle alla regione pubica, si crea un triangolo
quasi equilatero. All’interno di un triangolo equilatero in cui è
presente un generatore di forza elettromotrice, il cuore, la
somma dei potenziali agli apici è uguale a zero e non cambia
nel tempo. Otteniamo cosi un polo di riferimento.
Si definisce polo positivo della derivazione l’elettrodo che,
sottoposto ad un potenziale maggiore rispetto all’altro
elettrodo, dà origine ad una differenza positiva (ovvero il
tracciato si sposta verso l’alto): ad esempio, nella I derivazione
il polo positivo è L (I = VL-VR). Alternativamente, si può dire
che il polo positivo è quello che fa da minuendo nella
differenza di potenziale (in VL-VR, VL è il minuendo e VR è il sottraendo).

Nelle derivazioni unipolari, uno dei due elettrodi deve essere localizzato su una zona a potenziale
costante. Nessun punto della superficie corporea è a potenziale costante durante il ciclo cardiaco, per
cui si considerare il cuore come un generatore di forza elettromotrice posta al centro di un triangolo
equilatero i cui vertici corrispondono alle due ascelle e alla regione pubica (triangolo di Einthoven). In
queste condizioni si può assumere (con lieve imprecisione) che:
VL + VR + VF = 0
Di conseguenza, se si cortocircuitano attraverso delle resistenze gli elettrodi L, R e F (la somma dei
potenziali agli apici viene effettuata dalla macchina per cortocircuito degli elettrodi), si ottiene un
terminale a potenziale costante, detto elettrodo centrale terminale di Wilson, che si può
considerare come posto nel cuore al centro del dipolo, dove il potenziale è zero.
Nelle derivazioni
precordiali si registra la
differenza fra sei diversi
punti della superficie
toracica e il centrale
terminale. Nelle
derivazioni unipolari di
Wilson si registra la
differenza di potenziale
fra ognuno degli elettrodi
L, R, F e il centrale
terminale. Le derivazioni
sono indicate come VL VR e VF e l'asse di ognuna di queste derivazioni si ottiene unendo il punto
corrispondente del triangolo di Einthoven (L, R, F) al centro del cuore.

Le derivazioni unipolari aumentate di Goldberger sostituiscono, nella pratica clinica, quelle di

Wilson. Non corrispondono alla definizione di derivazione unipolare, ma per convenzione si
definiscono in questo modo. In queste registrazioni si registra la DDP fra uno degli elettrodi (L, R, F) e
il cortocircuito dei rimanenti due, il cui potenziale può essere considerato uguale alla media dei
potenziali corrispondenti. Le derivazioni sono indicate come aV L , aVR e aVF.
 Non sono unipolari in senso stretto in quanto il potenziale
ottenuto dal cortocircuito di due elettrodi varia durante il
ciclo cardiaco. Tali variazioni sono però di segno opposto a
quelle registrate nell’elettrodo rimanente. Pertanto, le
derivazioni di Godberger corrispondono a quelle di
Wilson, aumentate di un fattore costante.
Gli elettrodi sono sei (V1-V6), posizionati dalla regione
sternale sull’atrio destro fino all’ascella sinistra.
Bisogna considerare che:
aVL = VL – (VR + VF)/2
VL + VR +VF = 0
VL = - (VR + VF)
aVL = VL +VL/2
L’asse di queste registrazioni corrisponde al segmento
che unisce il vertice del triangolo corrispondente all’elettrodo isolato con
il punto medio del lato opposto.

EKG
La pratica clinica prevede la distinzione tra EKG fisiologici e patologici.
Dal punto di vista fisiologico, invece, aiuta a definire il dipolo cardiaco, in
modo da comprendere da che parte stanno tessuto attivo e tessuto a
Le derivazioni bipolari e quelle riposo.
di Goldberger (unipolari Per un’analisi elettrocardiografica, sono necessarie tutte le derivazioni.
aumentate) danno vita a un
Ogni asse di derivazione studia quello che succede lungo una particolare
sistema di riferimento esa-
assiale. direzione. Durante l’attivazione ventricolare, si può avere facilmente un
dipolo cardiaco orientato come visibile nell’immagine. Esso genera dipoli
positivi nelle derivazioni soprattutto dalla 3 alla 6, V2 è il punto di transizione, mentre in V1 il
potenziale prevalente è negativo. V1, infatti, si trova dalla parte del tessuto depolarizzato perche il
ventricolo destro è più sottile di quello di sinistra e si attiva prima: nel momento in cui questa parete
viene invasa dall’onda, il PDA arriva subito
all’epicardio. La cellule della parete ventricolare
sono in fase di plateau e l’elemento che genera il
campo elettrico, quindi, si sposta dall’altra parte:
è la superficie polarizzata a livello del ventricolo
sinistro, che in questo momento diventa la parte
negativa del dipolo.
Con le derivazioni classiche, si studiano
componenti del dipolo nel tempo. La prima
derivazione, ad esempio, permette di ottenere
una misura del dipolo cardiaco per tutta la
durata del ciclo cardiaco. Il tracciato
elettrocardiografico rappresenta il valore del
dipolo cardiaco (della sua proiezione) lungo
quella direzione in ogni momento del tempo.

Un’altra rappresentazione, che prende il nome

di vettor-cardiogramma, permette di
visualizzare in toto il dipolo cardiaco su un
piano: si collegano coppie di derivazioni
appropriate (i cui assi sono ortogonali) alle
piastre di un oscilloscopio. L’informazione viene
appresa attraverso una “fotografia” di tutti i
dipoli che si succedono in un certo intervallo di
tempo che va dall’inizio del ciclo cardiaco alla
sua fine. In questo tipo di rappresentazione, che
viene fatta sullo schermo di un oscilloscopio o su di un computer, il centro del sistema è l’origine del
vettore. Appare un puntino luminoso che compie una traiettoria su un piano, la cui posizione
corrisponde al dipolo cardiaco lungo il piano specifico. Il vettore cardiaco (rappresentazione realistica)
è quello che si ottiene unendo il centro dell’oscilloscopio con il punto luminoso. La deflessione del
puntino luminoso lungo l’asse x deve essere generata da un segnale elettrocardiografico che sia lungo
l’asse della prima derivazione. Esso dà la componente del dipolo cardiaco lungo la direzione
trasversale. Viceversa, la posizione verticale del puntino deve essere pilotata da una derivazione ad
asse verticale, come aVF. In questo modo, il puntino viene deflesso in maniera proporzionale alle due
componenti lungo l’asse x e lungo l’asse y.
Ogni anello rappresenta un’onda particolare (T, P, complesso QRS).
Oggi, questo tipo di analisi è usata molto meno e permette di osservare il vettore che, in tempi
successivi, appare come una linea che unisce il centro del sistema al puntino luminoso che dà la
posizione del vettore sul piano.

EKG durante l’attivazione del cuore

⦁ Onda P
Il potenziale d’azione del miocardio parte a livello
delle cellule del nodo seno-atriale e invade tutta la
cupola atriale. Questo tipo di orientamento dello
spazio della superficie depolarizzata genera un
dipolo cardiaco diretto verso il ventricolo: la
porzione atriale è negativa, quella in basso positiva.
La proiezione della prima derivazione, che registra
la differenza di potenziale tra ascella destra e
sinistra, ha la punta rivolta verso sinistra (polo
positivo). Il polo positivo della registrazione viene
ad avere un potenziale maggiore rispetto all’altro,
per cui la differenza di potenziale è positiva.
Nella seconda e nella terza derivazione l’elettrodo
positivo, alla base della regione pubica, sta dalla
parte positiva del dipolo: la parte inferiore del
corpo è positiva rispetto alla parte superiore del
corpo.

⦁ Tratto PQ
All’onda P, segue un silenzio elettrico, il tratto PQ. L’onda P è dovuta alla depolarizzazione dell’atrio e
termina quando tutte le cellule atriali sono andate in plateau (campo elettrico pari a zero), mentre il
ventricolo è ancora a riposo. Ventricolo e atrio, pur essendo a polarizzazione diversa, insieme non
creano un dipolo per via dell’anello fibroso che separa i due tessuti (non ci sono elementi di
transizione a potenziale non uniforme). L’unico contatto tra i due è il nodo atrio-ventricolare,
costituito da poche cellule, non sufficienti a creare un campo elettrico rilevabile dalla superficie del
corpo. Per visualizzare questa situazione, occorre effettuare un EKG in situ .
Una cellula polarizzata uniformemente come quella atriale, in plateau, o quella ventricolare, a riposo,
non crea un campo elettrico.

⦁ Onda Q
Il setto interventricolare si attiva generalmente a partire dalla branca sinistra e dalla parte sinistra del
cuore il potenziale d’azione si dirige verso la parte destra. L’attivazione del setto (che si depolarizza in
10 ms) dà origine a dipoli orientati da sinistra verso destra e leggermente verso il basso. Il dipolo cosi
orientato genera, a livello della prima e della seconda derivazione, onde negative. La parte positiva del
dipolo è orientata verso il polo negativo della registrazione, il quale è in entrambe le derivazioni
l’elettrodo posto all’ascella destra. La differenza di potenziale tra ascella sinistra e destra e piede
sinistro e ascella destra è negativa: si tratta dell’onda Q, che emerge in prima e seconda derivazione.
Per quanto riguarda la terza derivazione, viene prodotta una differenza di potenziale positiva, in
quanto rispetto all’asse di derivazione il potenziale registrato a livello del piede è maggiore rispetto a
quello registrato nell’ascella destra.

⦁ Onda R
In terza derivazione, l’invasione del setto contribuisce allo sviluppo dell’onda R.
L’invasione ventricolare procede e i due fronti d’onda si congiungono a livello del setto formando un
unico fronte compatto. In questa distribuzione della superficie depolarizzata, l’orientamento del dipolo
è verso il basso e verso sinistra. Questo dà origine, in tutte le derivazioni, all’onda R, elemento più
cospicuo dell’attivazione ventricolare.
Il pattern elettrocardiografico di base può variare fisiologicamente tra individui.
Il ventricolo destro è più sottile e viene invaso prima del ventricolo sinistro, per cui il fronte d’onda
raggiunge l’epicardio. Il ventricolo destro si trova in plateau mentre quello sinistro è da attivare, per
cui il tessuto a riposo si trova a sinistra, quello depolarizzato a destra. Il vettore ruota quindi verso
sinistra e in alto, portando a un ulteriore sviluppo dell’onda R in prima e seconda derivazione, mentre
in terza derivazione l’onda R cambia di segno (vettore che punta verso il polo negativo della
registrazione).

⦁ Onda S
Si genera cosi l’onda S dell’elettrocardiogramma, che avviene quando l’attivazione ventricolare è in
fase di completamento. Si attivano le ultime regioni poste comunque alla base del cuore, verso sinistra.
L’attivazione del cuore si completa, tutte le cellule ventricolari sono in fase di plateau e tutti i voltaggi
vanno a zero in tutte le derivazioni, perche nel frattempo l’atrio si è depolarizzato (cellule in fase di
riposo), tutto il ventricolo è depolarizzato, ma le cellule di transizione tra atrio e ventricolo sono poche
e non generano un campo sufficiente.
Il tempo medio in cui tutto il ventricolo è depolarizzato e i voltaggi vanno a zero è 60ms. Nelle
derivazioni precordiali i voltaggi sono prevalentemente:
- negativi in V1- V2 (alla base del cuore);
- positivi in V4- V6 (all’apice del cuore).
Ciò è dovuto al fatto che la parte destra e centrale del torace stanno di fronte alla parete del ventricolo
destro, che si è già tutta depolarizzata, mentre la regione sinistra del torace è davanti alla parete del
ventricolo sinistro, ancora in parte a riposo.

⦁Onda T
A questo punto, a 150 ms dalla fine della depolarizzazione, comincia la ripolarizzazione.
L’onda T ha la stessa polarità dell’onda R, ovvero il dipolo, durante la depolarizzazione, è orientato
nello stesso modo in cui è orientato durante la ripolarizzazione del ventricolo. Ci si aspetterebbe che la
regione (endocardio, non epicardio) depolarizzata per prima sia la prima a ripolarizzarsi, per cui si
potrebbe prevedere un dipolo inverso. Invece, la regione epicardica si ripolarizza per prima, per cui il
dipolo è nuovamente orientato verso sinistra e verso il basso. Innanzitutto, questa inversione del
cammino del fenomeno elettrico indica che il potenziale d’azione nelle cellule endocardiche dura di più
rispetto a quelle epicardiche. La spiegazione è che l’endocardio è interno al cuore rispetto alla parete
del ventricolo e agli strati muscolari che generano tensione, quindi la pressione è maggiore rispetto a
quella dell’epicardio, in quanto gli strati muscolari del cuore generano molta più pressione intra-
tissutale: i vasi vengono schiacciati, il sangue non passa, il tessuto diventa ischemico (ischemia
fisiologica) e l’ischemia ritarda il processo di ripolarizzazione.
Se si crea ischemia non fisiologica, ma patologica (da ridotto apporto di sangue al ventricolo) per cui si
annulla questa differenza creando sofferenza sia a livello dell’epicardio che dell’endocardio, questo
fenomeno non si verifica più e l’endocardio si ripolarizza per primo: l’onda P si rovescia in tutte le
derivazioni (una P rovesciata in una derivazione può capitare anche in situazioni fisiologiche).
L’onda P è vicina alla perpendicolarità rispetto all’asse della terza derivazione per cui è possibile che si
verifichi una P negativa. Generalmente, le P sono sempre positive. Con l’onda P si completa il
fenomeno elettrico e le cellule tornano tutte al loro potenziale di riposo.
L’onda T ha voltaggio più basso dell’onda R in quando il gradiente spaziale di potenziale di membrana
è piccolo. In ripolarizzazione, le cellule hanno differenza minore del potenziale di membrana. Se si
considerano cellule a riposo, esisteranno cellule in stadio intermedio e cellule in fase di plateau, senza
brusche differenze.
Una misura ancillare alla derivazione elettrocardiografica è l’asse elettrico medio, che indica la
direzione prevalente del dipolo cardiaco durante il complesso QRS. Con i valori di due derivazioni
elettrocardiografiche nello stesso istante si costruisce un dipolo istantaneo.
Si può calcolare, invece, il dipolo cardiaco medio durante il complesso QRS facendo la media dei valori
durante il QRS. Si calcola l’area compresa sotto i “triangolini” ottenuti dall’EKG e dividerla per la durata
dell’onda. Se le onde sono negative, le aree
corrispondenti vanno sottratte.
Si ottiene una componente media lungo un certo
intervallo di tempo (durata del complesso QRS). In
condizioni normali, è compreso tra -20 e 100°.
Il segmento orizzontale è zero (vettore orizzontale che
punta verso sinistra), -20° è un vettore che punta
verso sinistra orientato verso l’alto inclinato di 20°
rispetto al piano orizzontale, 90° punta verso il basso
e 100° verso destra.
Il cuore, infatti, può trovarsi in diverse posizioni nel
torace e i suoi movimenti possono modificare le
proiezioni del dipolo sul piano frontale. L’asse
elettrico medio del cuore cambia durante la
respirazione: in un respiro profondo, il diaframma si
abbassa, la punta del cuore che poggia su di esso tende
a ruotare insieme al muscolo, spostandosi verso il
basso. L’asse medio del cuore si sposta quindi verso
destra. Questo tipo di variazione si verifica anche sei
soggetti longilinei e in posizione eretta.
Durante l’espirazione, la punta del cuore si sposta
verso sinistra, cosi come in posizione sdraiata e nei
soggetti tarchiati e obesi.

Anomalie del QRS

Il complesso QRS varia per una modificazione nella
posizione del cuore, per cui non tutte le variazioni di ampiezza sono patologiche. L’ampiezza del
tracciato elettrocardiografico varia in funzione della variazione dell’ampiezza del tessuto eccitabile e
dalla resistenza elettrica tissutale. In un EKG ad alto voltaggio, la somma dei voltaggi QRS nelle tre
derivazioni bipolari è maggiore di 4 mV.
Nel versamento pericardico o nell’enfisema, si registrano generalmente diminuzioni di ampiezza.
Può variare anche la durata del QRS, influenzata dall’ipertrofia (se il ventricolo aumenta di
dimensioni, serve più tempo per permettere al PDA di attraversarlo e la durata aumenta di 0.1-0.12 s)
o dal blocco di branca (anomalie del sistema di conduzione, per cui la durata aumenta oltre i 0.12 s).
Quando una delle due branche non funziona, occorre più tempo affinche il potenziale arrivi al
ventricolo.
Quando si verificano lesioni locali con sviluppo di tessuto cicatriziale l’andamento del fronte d’onda
può subire variazioni e seguire tragitti più tortuosi. Il complesso, in questo caso, cambia forma.

In condizioni che alterano la depolarizzazione ventricolare destra o sinistra, come blocco di branca o
ipertrofia cardiaca, serve più tempo per completare l’attivazione del miocardio (in quanto il cuore o ha
aumentato le dimensioni o ha perso punti di conduzione veloci).
Si hanno caratteristiche variazioni del dipolo medio cardiaco durante il QRS:
- si sposta verso destra quando il ventricolo destro aumenta di dimensioni o si ha blocco di
branca destra;
- si sposta verso sinistra quando questi fenomeni avvengono a sinistra.
Nel blocco di branca sinistra, il ventricolo destro è attivato molto rapidamente in maniera normale ma
la propagazione verso sinistra è lentissima: per un tempo molto prolungato, il vettore cardiaco
istantaneo è orientato verso sinistra, dove si trova il tessuto a riposo. In questo caso, aumenta la
durata dell’onda R. Di conseguenza, il vettore cardiaco medio è tutto spostato verso sinistra. In quinta e
sesta derivazione si verifica una inversione dell’onda P dovuta al rovesciamento del normale andamento
del processo di depolarizzazione-ripolarizzazione: non è più vero che depolarizzazione e
ripolarizzazione percorrano cammini opposti, come succede normalmente, quando la
depolarizzazione comincia nell’endocardio mentre la ripolarizzazione a livello dell’epicardio. A
sinistra, il PDA sale senza una differenza precisa tra endocardio ed epicardio, per cui si perde la
normale situazione di uguale polarità tra onda P ed R.
Nel blocco di branca destra, l’attivazione del ventricolo sinistro avviene più velocemente, mentre il
ventricolo destro, che normalmente si attiva subito e prima del sinistro, è ancora da attivare. I dipoli
istantanei sono orientati verso destra e l’asse medio del cuore si sposta anch’esso verso destra. Il
complesso QRS è allungato, anche se meno rispetto al blocco di branca sinistra.
In caso di ipertrofia ventricolare sinistra, l’attivazione del ventricolo sinistro è ritardata, serve più
tempo per completare l’invasione e si generano dipoli istantanei orientati verso sinistra, spostando
verso sinistra anche il dipolo medio.
Nell’ipertrofia ventricolare destra succede l’opposto, in quanto il ventricolo destro è l’ultimo a
completare l’attivazione, generando dipoli istantanei orientati verso destra, di conseguenza anche il
dipolo medio si sposta verso destra.

Aritmie
Le aritmie sono gli studi del ritmo. Sono dovute a:
- modificazioni del pacemaker primario: cambiamenti di frequenza del cuore generati da
meccanismi che colpiscono l’avviatore principale;
- fibrillazione: il diffondersi lungo il cuore di un’eccitazione anomala che non è più efficiente;
- blocco di conduzione: difetto della conduzione dall’atrio al ventricolo;
- extrasistoli;
- tachicardia parossistica: aumento della frequenza cardiaca che nasce da focus ectopici che
diventano eccitabili e partono ad alta frequenza imponendo il loro ritmo sul cuore.

Nella tachicardia sinusale (cioè originante dal nodo del seno), il battito a riposo è al di sopra di
100/minuto e il tracciato EKG è normale.
In caso di bradicardia, ci si trova al di sotto di 60 battiti al minuto. Il vago, quindi il parasimpatico, ha
effetto bradicardico, al contrario del simpatico, che ha effetto tachicardico (porta la frequenza cardiaca
fino a 180/minuto).
Frequenze basse non sono necessariamente patologiche, ad esempio nei soggetti allenati il tono vagale
sul cuore viene aumentato.

Le aritmie sinusali sono variazioni di circa il 5% nella frequenza istantanea del cuore (piccole
variazioni) dovute a riflessi circolatori o a influenze nervose. Possono essere legate, ad esempio, al
centro respiratorio, in quanto i centri del respiro sono associati ai centri cardiovascolari, che quindi
possono essere influenzati da essi. Durante l’ispirazione la frequenza cardiaca tende ad aumentare,
durante l’espirazione tende a diminuire. Altre modulazioni legate al respiro possono originare da
recettori attivati durante il respiro (recettori vagali da stiramento) o da recettori localizzati nel circolo
attivati in maniera ritmica.
Tra le aritmie, si inseriscono i difetti di conduzione atrio-ventricolare. Il difetto maggiore è il blocco
totale, ovvero quando la conduzione atrio-ventricolare viene bloccata. Se il nodo del seno continua a
funzionare, si osserverà un elettrocardiogramma formato solo da onde P che non sono seguite dal
complesso QRS (arresto della conduzione atrio-ventricolare). Casi meno drammatici prevedono un
rallentamento della conduzione (blocco di primo grado).
Il blocco dell’attività nel nodo seno-atriale (SA) può essere prodotto dall’attivazione vagale. Il tratto PQ
è estremamente lungo e in alcuni casi aumenta progressivamente finche non si perde un battito.
Il blocco di secondo grado è un blocco intermittente, in cui il complesso QRS è assente.

Un’altra condizione che si può verificare è il cambio di ritmo tra atrio e ventricolo, che iniziano ad
avere ritmo indipendente (completa separazione tra atrio e ventricolo). Il ritmo del ventricolo può
essere generato sia da un pacemaker localizzato a livello delle fibre del Purkinje sia dal nodo atrio-
ventricolare. Si registra quindi a-sincronia tra onda P e complessi QRS (onda P si sovrappone all’onda
R o all’onda T).
Se il ritmo viene dettato dal nodo atrio-ventricolare, quando P compare regolarmente, manca il
complesso QRS successivo. quando si registra il complesso QRS allora non è preceduto dall’onda P.
Se invece il ventricolo riparte ad opera di un pacemaker non localizzato a livello del nodo atrio-
ventricolare si registra una variazione nel complesso QRS, dove variano durata, ampiezza e forma.
Quindi, quando atrio e ventricolo battono a ritmi diversi, si osservano onde P a-sincrone e svincolate
dal complesso QRS.

Se si ha forte attivazione vagale che blocca il nodo seno atriale, il nodo del seno può comunque
ripartire (sfugge al vago).
Se c’è stato un evento ischemico, il nodo del seno potrebbe non ripartire e potrebbero attivarsi altri
pacemaker, come quello atrio-ventricolare: in questo caso, manca l’onda P. Quindi, quando il
potenziale d’azione nasce nel nodo atrio-ventricolare, l’onda P è assente in quanto il nodo atrio-
ventricolare permette la conduzione in avanti ma si oppone a quella inversa (verso l’atrio). In alcuni
casi, la conduzione retrograda può succedere e in questo caso l’EKG si presenta con un’onda P negativa
perche l’atrio si depolarizza a partire dalla regione del nodo atrio-ventricolare, quindi dal basso verso
l’alto e da sinistra verso destra, per cui l’elettrodo positivo in prima derivazione vede la parte negativa
del dipolo. Quindi P assente o P rovesciata dimostrano che il PDA è partito dal nodo atrio-ventricolare.
La partenza di un pacemaker ventricolare, invece, è evidente in quanto assolutamente anomala.
Quando parte il nodo atrio-ventricolare si ha comunque l’invasione del sistema di conduzione, ma se si
attiva un pacemaker ventricolare la forma del QRS è anomala: ha ampiezza considerevole, lunga
durata e forma irregolare,
dovuta al fatto che
l’attivazione del ventricolo ha
un decorso più tortuoso.
Il blocco atrio-ventricolare
(dovuto a processi patologici
o alla stimolazione vagale)
può essere:
- incompleto di 1° grado:
quando il tratto P-Q è
compreso fra 0.20 e 0.25
secondi;
- incompleto di 2° grado: il
tratto PQ è compreso fra 0.25
e 0.45 sec e alcuni PDA non
passano, dando origine a onde
P non seguite dal QRS;
- completo di 3° grado: in
questo caso l’onda P e il
complesso QRS sono
indipendenti.
In questo caso il ventricolo può essere guidato dal nodo AV oppure da un pacemaker ventricolare.

Le extrasistoli sono battiti ectopici che producono pause compensatorie. Possono essere prodotte da
foci ectopici (punti del cuore che normalmente non generano il battito ma vengono attivati da eventi
occasionali o
patologici) o segnali
rientrati per anomalie
di conduzione. Se
l’onda P è rovesciata (o
assente) e QRS è
normale, si può
affermare che il battito è partito dal nodo atrio-ventricolare.
Le extra-sistoli
ventricolari sono più facili
da riconoscere per la
forma anomala del
complesso QRS: la
conduzione del potenziale
d’azione non segue la via
ad alta velocità di
conduzione. Infatti, le
extrasistoli ventricolari
sono spesso generate da
segnali rientranti da zone
ischemiche a bassa
velocità di conduzione e hanno le seguenti caratteristiche:
- non viene seguito il sistema di conduzione;
- QRS allungato;
- non si annullano i dipoli normalmente generati da ventricolo destro e sinistro;
- ampiezza elevata del QRS;
- onda T di polarità opposta al QRS.
Se sono frequenti c'è possibilità di fibrillazione.
L’EKG permette di individuare anche da che parte del cuore è nata l’extrasistole. Il battito può nascere
o nel ventricolo destro o in quello sinistro. Se nasce a destra, il ventricolo destro è attivato mentre
quello sinistro non lo è ancora, quindi a livello della prima derivazione (differenza tra polso sinistro e
polso destro) la parte negativa del dipolo sta verso destra e quella positiva verso sinistra. La differenza
di potenziale è quindi positiva. Se nasce a sinistra, invece, la situazione è inversa: il ventricolo sinistro
forma la parte negativa del dipolo e la differenza di potenziale è negativa.

Con gli stessi criteri si può identificare facilmente la localizzazione di focolai di tachicardia
parossistica (scariche
cardiache ad alta frequenza
prodotte dall’attivazione di un
punto preciso del cuore). Ad
esempio, la tachicardia atriale
è indicata dalla presenza
dell’onda P. Nell’inizio di una
tachicardia a livello del nodo
atrio-ventricolare, prima del
complesso QRS l’onda P è
negativa. La P evolve
direttamente nella T.
La tachicardia ventricolare
mostra un complesso QRS
completamente anomalo e
assenza di onda P.
Nel caso di un battito cardiaco
che nasce nell’atrio (P
normale) può accadere che
l’onda T appaia come addossata ad un’onda P che però non parte (attivazione atriale precoce, non
viene prodotta), quindi segue un blocco e una nuova onda P.

Durante la fibrillazione ventricolare, la

situazione di eccitazione elettrica
continua del cuore dà origine a un EKG
con andamento oscillante. Nella
fibrillazione ventricolare onde
elettriche percorrono il ventricolo in tutte le direzioni, richiudendosi su loro stesse, senza estinguersi
(rientro), generando una contrazione scoordinata ed inefficace.

Correnti elettriche troppo forti che attraversano il nostro

organismo portano a folgorazione.
Nel periodo di ripolarizzazione ventricolare (onda T), uno
shock elettrico ha la massima possibilità di generare
fibrillazione ventricolare. Questo avviene perche le cellule
si trovano in diverse condizioni di eccitabilità (massimo
dell’eterogeneità: cellule refrattarie, cellule appena uscite
dal periodo refrattario assoluto, ecc) e ci può essere blocco
della conduzione in alcune direzioni. Ciò favorisce
frammentazione del fronte d’onda e la propagazione del
PDA in diverse direzioni e lungo percorsi tortuosi (in
quanto si possono verificare facilmente eccitazioni di
fronte a tessuto che non può essere eccitato), facilitando
fenomeni di rientro.
La fibrillazione atriale nasce in maniera analoga a quella
ventricolare (onde che attraversano l'atrio in tutte le
direzioni), ma non è incompatibile con la vita perche riduce
il rendimento della pompa ventricolare solo del 20-30%. L’EKG è privo di onda P, talvolta attivata ad
alta frequenza e il ritmo è
irregolare, il complesso QRS
appare evidente. In caso di
fibrillazione atriale, il
pacemaker cardiaco non è
più il nodo senoatriale, ma il
nodo atrioventricolare, il
quale non permette il
passaggio di un impulso a
meno di 0.35 secondi dal
precedente. Il ritmo cardiaco
è molto basso, sufficiente se il soggetto è a riposo. È possibile, però, che un'eccitazione dell'atrio
stimoli il nodo AV producendo una risposta rapida e lo attivi a una frequenza maggiore della sua
frequenza in condizioni normali. Se l'onda di eccitazione è regolare e non confusa e disordinata, si crea
un percorso circolare che attraversa l'atrio: l'elettrocardiogramma non presenta una linea di base
spessa (atrial fibrillation), ma mostra un segnale periodico e regolare (atrial flutter).

Processi patologici possono ledere zone di miocardio che

risultano depolarizzate e generano un dipolo permanente in
diastole. In caso il cuore soffra di ischemia, la pompa
sodio/potassio non funziona bene per la diminuzione della
disponibilità di energia: la cellula va incontro a
depolarizzazione tonica (il sodio si accumula all’interno e il
potassio fuoriesce), che inattiva la corrente del sodio e altera la
conduzione. Esiste quindi una regione di confine tra il tessuto
depolarizzato a riposo (tessuto leso) e il tessuto sano
circostante. Il tessuto ischemico è depolarizzato, mentre quello
normalmente irrorato ha potenziale di membrana normale (-
90mV). Automaticamente, si viene a stabilire, tra tessuto a
riposo e tessuto ischemico, una differenza di potenziale che
produce un dipolo (sebbene la differenza di potenziale non sia elevata). La parte lesa depolarizzata è il
polo negativo, il tessuto circostante sano fa da polo positivo. Mentre in un soggetto normale a riposo la
differenza di potenziale tra due punti della superficie del corpo in diastole (in cui le cellule sono tutte a
riposo e non si genera un dipolo) è zero, in un soggetto con ischemia cardiaca l’EKG non è a zero.
Se le cellule ischemiche possono comunque avere una depolarizzazione normale, in grado di generare
PDA e arrivare a plateau, quando il ventricolo va in fase di plateau, tutte le cellule (quelle ischemiche e
quelle sane) vanno allo stesso potenziale e il campo elettrico si annulla, come si annulla durante un
EKG normale: durante la depolarizzazione del ventricolo, con buona approssimazione, la differenza di
potenziale lungo le linee di derivazione va a zero. Il
plateau può avere una durata alterata, ma si osserverà
sempre un momento in cui si raggiunge il punto J,
punto di voltaggio zero.
L'EKC, però, non torna al livello in cui si trova a riposo,
ma mostra il tratto ST sopra-livellato, perche non si
genera un dipolo in questa fase. Quindi, l’EKG è alterato
perche si ha un dipolo durante la diastole
(normalmente, si è a zero a riposo e a zero durante la
depolarizzazione ventricolare): lo 0
sull'elettrocardiogramma viene raggiunto nel tratto ST,
non in diastole.

Se l’ischemia è a livello dell’endocardio, in diastole si ha

un potenziale positivo e l’EKG non parte da zero, ma da
un valore positivo. Nel plateau delle cellule ventricolari
si va a zero (che non corrisponde alla linea di base
dell’EKG, perche l’ischemia ha generato un dipolo
elettrico nel cuore detto dipolo di ischemia), quindi
sotto-livellamento del tratto ST. Il sotto-livellamento
dipende proprio dal fatto che lo zero raggiunto durante
il plateau non corrisponde alla linea di base
dell'elettrocardiogramma.

Il dipolo può essere localizzato utilizzando la teoria del

dipolo.
Se si visualizza un sotto-livellamento del tratto ST, vuol
dire che in diastole si ha un potenziale positivo lungo l'asse di derivazione, che è il potenziale di
lesione (generato dall’ischemia). In III derivazione, il potenziale durante il tratto ST è sovra-livello, in
quanto maggiore rispetto al potenziale di lesione. Il punto J è il punto di voltaggio zero, che si
determina alla fine del complesso QRS quando tutto il ventricolo è depolarizzato e non dovrebbe
esserci alcun dipolo. Sulla base del punto J, si può capire l’orientamento del dipolo generato dalla
lesione.
Il dipolo di lesione si ottiene riportando su due assi di derivazione i potenziali diastolici (positivo o
negativo), che saranno le componenti del dipolo. In questo modo, si può comprendere se è orientato
verso l'alto o verso il basso, verso destra o sinistra. Per chiarire se si trova sulla porzione anteriore o
posteriore del cuore bisogna considerare anche una
derivazione precordiale.
Se il dipolo di lesione ha asse perpendicolare a una delle
derivazioni (la prima, ad esempio), non è osservabile in
quella derivazione e va costruito.
Se il tracciato precedente il punto J è slivellato al di sotto del
medesimo, il dipolo generato dalla lesione è orientato con la
sua parte negativa verso il polo positivo della registrazione.
Se, viceversa il tracciato è slivellato al di sopra, il dipolo è
orientato in maniera opposta.
Considerando il caso in cui il tracciato sia slivellato al di
sopra del punto J in I derivazione e al di sotto in III
derivazione, significa che la parte negativa del dipolo
generato dalla lesione è localizzata verso il basso e verso
destra.

La presenza di un dipolo di lesione dà origine a uno

slivellamento. In questo esempio, il fatto che non si veda in
prima derivazione fa capire che l’asse del dipolo è perpendicolare all’asse della prima derivazione
(infatti è visibile in II e III derivazione). La lesione genera un dipolo con la parte negativa orientata in
basso, quindi il tessuto leso, depolarizzato in diastole, è sottostante a una regione di tessuto sano. Esso
potrebbe però localizzarsi sia sulla parte anteriore che su quella posteriore del cuore. Per capirlo, si
può osservare la derivazione precordiale V2, il cui asse è vicino a quello antero-posteriore. Se questa
risulta slivellata positivamente (ovvero si trova al di sotto del punto di depolarizzazione del
ventricolo), il tessuto sano (parte positiva del dipolo) si trova nella parte anteriore del cuore (sotto
l'elettrodo) e, di conseguenza, la lesione (parte negativa del dipolo) deve essere localizzata nella parte
posteriore. Come nell'esempio, può succedere che le cellule a riposo e quelle ischemiche abbiano
potenziale d'azione e fasi di plateau diversi tra loro, per cui lo 0 dura poco tempo, le due regioni sono
allo stesso potenziale (non c'è differenza di potenziale) per breve tempo. In questo caso il sopra- o
sotto-livellamento rispetto al punto J potrebbe essere difficile da interpretare.

Attraverso la teoria del dipolo, si può capire anche come mai l’infarto cronico lascia come segno
un’onda negativa ampia in alcune derivazioni.
Si osservano onde negative sulle derivazioni che passano per la
parte lesa del cuore. Nel caso dell’immagine, in V5, V4 e V3, per
esempio, si trovano onde negative durante l’attivazione ventricolare
(non fisiologiche, dovrebbero essere positive). Quando le cellule
cardiache muoiono, non si rigenerano nemmeno con fattori trofici o
cellule staminali, al massimo diminuiscono le cellule che muoiono in
seguito alla lesione (non vanno più incontro ad apoptosi), la quale
normalmente induce l’apoptosi nelle cellule circostanti. Infatti,
cellule staminali impiantate nel miocardio non generano muscolo,
ma rispondono alla pressione esercitata dalle cellule in contrazione
trasformandosi in osso.
Le derivazioni in cui l’elettrodo positivo fronteggia la zona di
tessuto cicatriziale risentono del dipolo generato dalla parte
opposta del cuore, che orienta la sua porzione negativa
(endocardica) verso l’elettrodo positivo. Infatti, il tessuto
cicatriziale non presenta eventi elettrici, per cui l'elettrodo misura l'attività della parte opposta del
cuore, l'endocardio. Pertanto, in queste derivazioni si registrano ampie onde negative (l'endocardio è
la porzione negativa del dipolo).

Anomalie dell’onda T
L’anomalia dell’onda T (ripolarizzazione) consiste nel rovesciamento dell’onda, che generalmente ha la
stessa polarità del complesso di attivazione ventricolare. A causa dell’ipertrofia o del blocco di branca,
si rovescia questa relazione di polarità. Un’altra
condizione in cui si osserva il rovesciamento è
l’extrasistole ventricolare, in cui l’onda di
ripolarizzazione è opposta in segno all’onda di
depolarizzazione.
Il rovesciamento si ritrova in tutte le derivazioni in
caso di cuore ischemico: l’ischemia patologica
cancella gli effetti dell’ischemia fisiologica che fa
ripartire l’epicardio invece che l’endocardio (in
questo caso, l’endocardio si depolarizza e si ripolarizza per primo e le onde T saranno di polarità
opposta, quindi negative, rispetto alle onde R).

Controllo nervoso del cuore

Il cuore batte grazie alla sua attività intrinseca e il SNA modula la sua attività (non la genera).
Il simpatico si distribuisce in maniera piuttosto abbondante sia ad atrio che ventricolo che a tutto il
sistema di conduzione. L’innervazione parasimpatica è meno diffusa (particolarmente rappresentata a
livello dei nodi, meno a livello dell’atrio e ancor meno a livello del ventricolo).
Le funzioni regolate da simpatico e parasimpatico sono quattro:
 - frequenza cardiaca: effetti cronotropi;
- velocità di conduzione: effetti dromotropi;
- eccitabilità del miocardio: effetti batmotropi;
- forza sviluppata dal cuore: effetti inotropi (controllo della forza con cui il cuore si contrae e
anche la velocità con cui questa contrazione avviene).
Una funzione è regolata esclusivamente dal simpatico, ovvero la velocità di rilasciamento (effetto
lusitropico).
Gli effetti sono esercitati attraverso i neurotrasmettitori dei due sistemi:
• parasimpatico: acetilcolina, che agisce su recettori muscarinici M2;
• simpatico: noradrenalina, rilasciata dai neuroni post-gangliari e dalla midollare del surrene, e
adrenalina, rilasciata solo dalla midollare del surrene.
Il simpatico ha solo effetti positivi, mentre il parasimpatico ha solo effetto negativo e diminuisce tutte
le funzioni regolate da esso.
I due sistemi hanno azione tonica sul cuore, messa in evidenza dal blocco dell’innervazione (effettuata
tramite taglio dei nervi o blocco della trasmissione con antagonisti specifici).
La frequenza del battito cardiaco diminuisce
se si blocca il simpatico (dimostrazione
dell'azione tonica eccitatoria sulla frequenza),
mentre se si blocca il parasimpatico la
frequenza di modifica, questa volta
aumentando (dimostrazione dell’azione
tonica inibitoria sulla frequenza cardiaca).
L’azione normalmente maggiore è quella del
parasimpatico, perche la frequenza cardiaca
aumenta in caso di denervazione completa.
Quindi, la frequenza tonica è più bassa
rispetto a quella che sarebbe spontanea.
Se in caso di denervazione completa la frequenza cardiaca diminuisce, allora l’azione maggiore è del
simpatico (verificabile in pochissimi soggetti).

Azioni dell’acetilcolina
L’acetilcolina regola la conduttanza della membrana al potassio. Per registrare le correnti di potassio
da una singola cellula occorre eliminare le altre correnti. Il potassio entra nella cellula (corrente
negativa) quando il potenziale di membrana è inferiore al potenziale di equilibrio del potassio. Al
contrario, esce dalla cellula
(corrente positiva) quando il
potenziale di membrana è
maggiore di quello di equilibrio
del potassio. La corrente positiva
però è debole per via della
rettificazione interna dei canali al
potassio. Con somministrazione di
acetilcolina, si apre una corrente di
potassio: il recettore
metabotropico M2 agisce su una
proteina G che apre il canale.
L’aumento della conduttanza al
potassio:
- diminuisce l’eccitabilità cellulare (effetto batmotropo negativo);
- nel nodo atrio-ventricolare, la salita del potenziale d’azione diventa meno ripida perche il
calcio entra ma il potassio esce: rallenta la velocità di conduzione (effetto dromotropo negativo).
L'effetto è evidente a livello del nodo AV, ma si verifica in tutto il tessuto;
- può rallentare la depolarizzazione diastolica a livello del nodo seno-atriale (effetto
cronotropo negativo).
L’aumento della conduttanza al potassio non sarebbe di per se sufficiente per rallentare la velocità di
salita delle cellule del nodo del seno.

Inoltre, l’acetilcolina diminuisce la corrente di calcio voltaggio dipendente riducendo i livelli di cAMP
tramite una proteina G(I) che inibisce l’adenilato ciclasi. Quindi, diminuisce la quantità di calcio che
fuoriesce dal reticolo endoplasmatico. Quando il canale per il calcio è defosforilato, si apre a frequenza
inferiore (diminuisce la sua probabilità di apertura), per cui a livelli di AMP ciclico inferiori diminuisce
la possibilità di fosforilazione del canale, che avviene da parte della PKA (dipendente dal cAMP).
La riduzione della corrente di calcio:
- determina una sistole meno rigorosa (diminuisce la forza di contrazione del cuore) per via del
minor rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico delle cellule del miocardio aspecifico
(effetto inotropo negativo);
- diminuisce la corrente pacemaker nelle cellule del nodo senoatriale, riducendo la pendenza del
prepotenziale diastolico (effetto cronotropo negativo), quindi la membrana impiega maggior
tempo per arrivare a soglia e si aumenta l'intervallo tra un
battito e il successivo. L’iperpolarizzazione della membrana,
indotta dall’aumento della conduttanza per il K+ da sola non
sarebbe sufficiente a ridurre la pendenza del prepotenziale
diastolico: l’iperpolarizzazione, infatti, attiverebbe la
corrente If annullando gli effetti della fuoriuscita di K+. La
riduzione di If generata direttamente dall’ACH, è quindi
indispensabile per lo sviluppo dell’effetto cronotropo negativo;
- può diminuire l’accoppiamento elettronico tra le cellule miocardiche, diminuendo la velocità di
conduzione del PDA (effetto dromotropo negativo);
- nel nodo atrio-ventricolare viene rallentata la velocità di salita del PDA, che è una risposta
lenta, calcio-dipendente (anche in questo caso,
effetto dromotropo negativo).

Azioni delle catecolamine

Noradrenalina e adrenalina, agendo su recettori β1,
aumentano la corrente pacemaker If e quindi la
pendenza del prepotenziale diastolico: in questo
modo il sistema simpatico produce un effetto
cronotropo positivo. Quest’azione è legata sia al
legame del recettore con una proteina G sia
all’aumento di cAMP.
Il muscolo scheletrico, per regolare la tensione,
aumenta il numero di fibre reclutate (fino al 100%
delle fibre) oppure aumenta la frequenza di
attivazione (le scosse si sommano e si sviluppa
maggior tensione).
Nel cuore, non si possono sommare le scosse (in
quanto il potenziale d'azione dura quanto una
scossa) ne possono essere reclutate più fibre (legge
del tutto o nulla), in quanto per via
dell'accoppiamento elettronico se una cellula si attiva, si attivano anche le altre: la cellula può essere
nuovamente eccitata solo quando la tensione sviluppata dalla contrazione precedente si è esaurita.
Il meccanismo che utilizza il cuore per regolare la tensione dipende dal calcio: durante la sistole
vengono incrementati i livelli citoplasmatici di calcio. Qualunque modifica della concentrazione di
calcio, quindi, ha effetto sulla regolazione della tensione.

A basse dosi (10ng, per esempio), le catecolamine producono un allungamento del plateau del PDA e
un incremento della tensione sviluppata durante la sistole.
Questi effetti sono dovuti al fatto che la noradrenalina aumenta la corrente di Ca ++ voltaggio
dipendente (il plateau del potenziale d'azione dipende dal flusso di calcio e, inoltre, il maggior rilascio
di calcio da parte del RE aumenta la forza di contrazione).
 L'azione della noradrenalina è mediata da due meccanismi, ma
dipende principalmente dall’incremento nei livelli di cAMP prodotti
dal recettore β1 noradrenergico. Il recettore attiva la proteina GS, la
quale, attraverso l’attivazione dell’adenilato ciclasi, attiva una
chinasi cAMP dipendente (fosfochinasi A) e porta alla fosforilazione
del canale per il Ca++, con conseguente aumento della corrente di
calcio quando il canale è aperto dalla depolarizzazione. I canali
modulati dalla noradrenalina sono di tipo L e dati più recenti
indicano un controllo anche sulla corrente dei canali T. Il secondo
meccanismo con cui la
noradrenalina aumenta la
corrente di calcio è legata all'azione “diretta” (mediata da
una proteina G) che il recettore β1 ha sul canale per il calcio.

L’aumento della corrente di Ca++ voltaggio dipendente ha

varie conseguenze:
– porta ad un incremento del rilascio di Ca++ da parte
del reticolo sarcoplasmatico ed è quindi responsabile
dell’effetto inotropo positivo del simpatico;
– a livello del nodo atrio-ventricolare, aumenta la
velocità di salita del PDA (che, a questo livello,
dipende dai principalmente dai canali per il Ca++ di
tipo L), aumentando quindi la velocità di conduzione
del PDA (effetto dromotropo positivo);
– a livello del nodo seno-atriale, può incrementare la
pendenza del prepotenziale diastolico (dovuto alla corrente If) immediatamente prima di
raggiungere la soglia (effetto cronotropo positivo). I canali voltaggio dipendenti si aprono,
infatti, prima della soglia (nell'ultima parte della depolarizzazione diastolica).

Un’ altra azione attraverso la quale le catecolamine potrebbero aumentare la velocità di conduzione è
aumentando l’accoppiamento elettronico fra le
cellule miocardiche. Infatti, l’attivazione del
recettore β1 noradrenergico aumenta
l’accoppiamento elettrico fra i miocardiociti
aumentando i livelli di cAMP (apre i connessoni,
effetto dromotropo positivo).

L'effetto esclusivo del sistema simpatico è

l'effetto lusitropico, ovvero l'aumento della
velocità di rilasciamento, dovuto all'aumento del
riassorbimento di calcio nel reticolo
sarcoplasmatico (determinato dalla
fosforilazione della troponina I e del
fosfolambano).
Le catecolamine inducono la fosforilazione cAMP
e Ca++/calmodulina dipendente del fosfolambano,
subunità regolatrice della pompa SERCA che
riporta il Ca++ nel reticolo sarcoplasmatico.
Quando il fosfolambano è fosforilato, l’attività
della pompa aumenta, quando è defosforilato
agisce come freno e inibisce la pompa. Durante la sistole (in cui i livelli di calcio nel citoplasma sono
elevati), la pompa consuma ATP senza scopo (la pompa porta nel RE il calcio, che immediatamente
fuoriesce), mentre quando i canali per il calcio si chiudono il lavoro della pompo ha senso, in quanto il
calcio viene immediatamente sequestrato nel reticolo (diminuisce velocemente la concentrazione).
Inoltre, le catecolamine promuovono la fosforilazione della troponina I, diminuendo la sua affinità per
il Ca++. In questo modo, quando i livelli di calcio citoplasmatici si
abbassano, il legame con la troponina si scioglie più velocemente e,
di conseguenza, aumenta la velocità del rilasciamento muscolare.
Quando i livelli di calcio citoplasmatici sono elevati (sistole), la
differenza tra tensione sviluppata dalla troponina I non fosforilata
rispetto a quella fosforilata è piccola.

Grazie alle azioni descritte, la stimolazione parasimpatica può

arrestare il cuore e ridurre la forza di contrazione del 20-30%,
mentre la stimolazione ortosimpatica può triplicare la frequenza
cardiaca e raddoppiare la forza di contrazione (quindi l'azione del
simpatico sulla forza di contrazione è maggiore rispetto all'azione
parasimpatica per via della modalità d'innervazione: il simpatico a
livello del ventricolo ha innervazione più concentrata rispetto al parasimpatico).

Legge di Starling
La legge di Starling postula che, entro limiti fisiologici, il cuore pompa tutto il sangue che giunge ad
esso, evitandone il ristagno nelle vene, grazie allo stiramento del miocardio (che aumenta la tensione
sviluppata). La gittata sistolica è il sangue eiettato (in sistole) e
dipende dalla forza con cui il cuore si contrae, mentre il volume
telediastolico è il volume di sangue che si trova nel cuore a fine
diastole. Il volume telesistolico, invece, è quello che si ritrova a
fine sistole, inferiore a quello telediastolico (in quanto un certo
volume è stato eiettato nelle arterie). La capacità del cuore di
pompare tutto il sangue che riceve è fondamentale, in quanto un
accumulo di sangue nei capillari del circolo polmonare, ad
esempio, determinerebbe “annegamento”: l'aumentata
pressione aumenterebbe il passaggio di liquido dal capillare
all'interstizio, riempiendo gli alveoli e bloccando la diffusione
dell'ossigeno verso il sangue.
Inoltre, a causa della legge di Starling, il cuore è in grado di
mantenere la gittata sistolica costante quando varia il post-carico, termine che definisce la pressione
arteriosa.
Il cuore eietta la sua gittata sistolica, si riempie
nuovamente e, se la pressione arteriosa aumenta da 80
a 100 mmHg, la forza di contrazione non è sufficiente per
eiettare la normale gittata sistolica, il volume eiettato
diminuisce e il volume del cuore alla file della sistole
(telesistolico) è maggiore rispetto alla condizione di
controllo. Quindi, alla fine del riempimento diastolico, il
cuore si contrae con forza maggiore per pompare lo
stesso volume.
Alla base della legge di Starling risiede il fatto che il
sarcomero è normalmente corto nel cuore, ovvero la
maggior parte dei ponti trasversi non si formano. Se si allunga il sarcomero, aumenta la formazione dei
ponti trasversi e lo stiramento aumenta l'affinità della troponina per il calcio. Inoltre, si suppone che
esistano canali per il calcio che si aprono allo stiramento della cellula. Quando si raggiunge la
lunghezza ottimale, vuol dire che il cuore non è più in grado di generare un aumento del riempimento
ventricolare (pre-carico) ne di incrementare la forza di contrazione.
Il ciclo di lavoro di una striscetta di miocardio comincia con la distensione prodotta dal volume di
sangue che riempie il ventricolo a fine diastole (pre-carico, quello che determina il grado di
stiramento della fibra) e mette in tensione le cellule pacemaker. Il cuore deve contrarsi attivamente,
lavora contro la pressione arteriosa che è di circa 80mmHg (post-carico), la quale non agisce
direttamente sul miocardio in quanto, all’inizio del ciclo di attività del cuore, le valvole semilunari sono
chiuse e il carico contro cui il cuore deve fare lavoro (post-carico, pressione arteriosa) è sorretto.
Quando il cuore inizia a contrarsi, sviluppa tensione e riesce a fare lavoro solo quando la tensione
sviluppata è in grado di sollevare il peso. La prima fase di contrazione è una fase isometrica, in cui il
miocardio deve raggiungere un livello di tensione corrispondente al post-carico.
A questo punto, si solleva il peso in una fase isotonica (le valvole si aprono, il sangue viene eiettato).
Inizia il rilasciamento isometrico quando la forza non è sufficiente a continuare l’eiezione del sangue:
si chiudono le valvole e il muscolo viene fissato ad una lunghezza costante (il sangue non defluisce
perche il muscolo è corto e non riesce a produrre forza sufficiente per continuare l'eiezione). In
pratica, il muscolo si accorcia finche la lunghezza raggiunta non permette uno sviluppo di tensione
superiore al carico (pressione arteriosa). Il flusso retrogrado del sangue è impedito dalla chiusura
delle valvole (è proprio quest chiusura che fissa il muscolo a lunghezza costante).
Quando la pressione del ventricolo cala al di sotto di quella atriale per il
rilassamento del muscolo, di nuovo la striscia di miocardio può essere
messa in tensione dal sangue che riempie il ventricolo. Quindi, il pre-
carico è la distensione iniziale dovuta al volume di sangue che riempie
il ventricolo mentre il post-carico è la pressione arteriosa che deve
essere vinta per eiettare il sangue nelle arterie.

Ciclo cardiaco
Il ciclo cardiaco, il periodo intercorrente tra l’inizio di una contrazione
regolare (non extrasistole) e la successiva, viene diviso in due parti,
sistole e diastole (in riferimento al ventricolo). La sistole è la
contrazione del ventricolo, la diastole è il rilassamento. Il volume di
sangue che passa al minuto attraverso il cuore sinistro è uguale a quello
che passa attraverso il cuore destro.
La vera pompa del cuore è il ventricolo, che porta il sangue a una
pressione maggiore di quelle delle arterie. L’atrio si contrae prima del
ventricolo (0.13 sec prima) per permettere il riempimento del
ventricolo stesso, funzionando da pompa di innesco. Grazie a questo
ritardo, il ventricolo non inizia a contrarsi prima di aver raggiunto un
normale riempimento.
Il ciclo cardiaco può essere descritto attraverso il diagramma di Wiggers
(che tiene conto di parametri importanti come la pressione arteriosa, quella ventricolare e quella
atriale), l'elettrocardiogramma e il fonocardiogramma (registra i rumori prodotti dal cuore durante il
ciclo di attività ).
Gli eventi elettrici
(EKG) precedono
quelli meccanici
(pressione, Pr): se si
considera l’onda P,
essa comincia molto
prima dell’inizio
dell’aumento della
pressione dell’atrio.
Quando cominciano
gli sviluppi di
tensione dell’atrio,
l’onda P è quasi
terminata. La
pressione
ventricolare
aumenta all'apice
del complesso QRS,
mentre l'onda T
inizia poco prima
del picco della
pressione aortica
(precede il rilasciamento del ventricolo, che inizia al picco dell'onda T).

- Presistole
La presistole corrisponde alla contrazione dell’atrio (le
valvole atrio-ventricolari sono già aperte da un po’, non
si aprono all’inizio della contrazione dell’atrio), che
aumenta la pressione atriale (onda A) e ventricolare (in
quanto l’atrio spinge il sangue nel ventricolo,
incrementando il suo volume del 15% e portandolo al
volume telediastolico).
L’onda A dell’atrio è dell’ordine dei 5mmHg, poco di più a
sinistra (7-8 mmHg). Alla fine della presistole, i lembi
delle valvole atrio-ventricolari cominciano a portarsi a
contatto (non sono ancora chiuse). Normalmente, la
contrazione atriale non è fondamentale per il
funzionamento del cuore a riposo, ma lo diventa in caso
di attività fisica. Il motivo è che l’attività fisica aumenta la
frequenza cardiaca, il ciclo cardiaco dura meno e si
riduce molto di più la durata della diastole rispetto a
quella della sistole. La riduzione della diastole ha
conseguenze drammatiche in quanto il cuore non riesce a
completare il suo riempimento (non arriva all’85%) e
quindi l’atrio è importante per completare il riempimento ventricolare. La percentuale di riempimento
dovuta alla contrazione atriale è maggiore durante l’attività fisica: la contrattilità dell'atrio, in attività
fisica, è stimolata dal simpatico.

- Sistole isovolumetrica
La contrazione del ventricolo (sistole ventricolare), che determina aumento della pressione
ventricolare al di sopra di quella atriale, chiude le valvole atrio-ventricolari e la loro chiusura genera il
primo tono cardiaco (i lembi delle valvole si erano già avvicinati per via delle turbolenze della fase
finale della presistole). La sistole avviene in condizioni isovolumetriche (le valvole semilunari sono
chiuse perche la pressione aortica è maggiore di quella ventricolare e le valvole atrio-ventricolari sono
anch’esse chiuse), in quanto i ventricoli sono camere chiuse. Per via della contrazione del ventricolo,
viene aumentata leggermente la pressione atriale (onda C) a causa della spinta sulle valvole atrio-
ventricolari.
La sistole isovolumetrica dura 20-30ms, il cuore si accorcia
in senso punta-base e aumenta la sua circonferenza.
Quando la pressione ventricolare supera quella aortica, si
aprono le valvole semilunari (80 mmHg, la pressione
minima, quella diastolica, e non la massima) e comincia la
fase di eiezione rapida.

• Eiezione rapida
Quando la valvola funziona bene, le pressioni sono molto
simili (si crea un gradiente pressorio anche con una
differenza di 1-2mmHg), mentre se la valvola non funziona
bene (se è stenotica, ad esempio) occorre una maggior
differenza di pressione tra ventricolo e aorta per eiettare il
sangue nell’arteria (può salire addirittura a 200 mmHg per
creare una pressione aortica di 80-120mmHg).
La fase di eiezione rapida, quindi, inizia quando la
pressione ventricolare supera quella aortica e termina
all'apice della pressione ventricolare, quando in aorta si è
raggiunta la pressione massima (sistolica, 120-130mmHg).
Il sangue esce sotto la spinta di questo piccolo gradiente
pressorio tra ventricolo e aorta. Il ventricolo si accorcia in
senso longitudinale (punta-base) e si abbassa il piano
valvolare, si dilatano le camere atriali (onda X,
diminuzione della pressione atriale) e viene favorito
l’ingresso di sangue nell’atrio proveniente dalle vene cave e
dalle vene polmonari (tensione della parete dell’atrio che
aumenta, cosi come la pressione atriale, onda V in salita
progressiva che continua anche durante l’eiezione lenta).
La pressione in aorta aumenta in quanto il sangue pompato in aorta ha volume maggiore di quello che
esce (e arriva ai tessuti) nella stessa unità di tempo (l'aorta si dilata, la parete viene messa in tensione
ed esercita maggiore pressione sul sangue). La pressione raggiunge il suo picco e comincia a calare
(quando il sangue che va ai tessuti è maggiore rispetto a quello che dal cuore passa nell’aorta) e inizia
la fase di eiezione lenta.

• Eiezione lenta
Durante la fase di eiezione lenta, la pressione ventricolare diminuisce perche le cellule cominciano a
rilasciarsi (diminuisce il volume dell'aorta e, con esso, la pressione esercitata sul sangue). Il sangue
continua a uscire pure essendo contro gradiente pressorio (la pressione aortica supera quella
ventricolare) perche ha accumulato energia cinetica. L'accumulo di sangue negli atri produce un
progressivo aumento di pressione (onda V), che continua per tutta la fase di eiezione lenta.
Questa fase cessa quando l’energia cinetica non è più sufficiente a spingere il sangue fuori verso
l’aorta, per cui inizia un reflusso che chiude le valvole semilunari. Qui si avverte il secondo tono
cardiaco.

• Diastole
La diastole comincia alla chiusura delle valvole semilunari. La spinta del sangue si è esaurita, non
riesce più a fare lavoro contro la pressione dell’aorta e il flusso di sangue si inverte per qualche
secondo. La caduta della pressione ventricolare produce la chiusura delle semilunari (110 mmHg) e il
secondo tono cardiaco. La pressione del ventricolo è molto maggiore di quella atriale. A questo evento
fa seguito un rilasciamento isovolumetrico (30-60 ms), ovvero il ventricolo si rilascia senza modificare
il suo volume, in cui sia le valvole semilunari che le atrio-ventricolari sono chiuse.
Quando la pressione ventricolare (che diminuisce per via del rilassamento ventricolare) cade al di
sotto di quella atriale (che aumenta per il sangue in arrivo dalle vene cave), le valvole atrio-
ventricolari si aprono e comincia la fase di riempimento veloce del ventricolo (80% del riempimento
finale). Nella prima fase della diastole, quindi, il ventricolo non si riempie perche tutte le valvole sono
chiuse: la prima fase di riempimento è proprio quella di riempimento veloce.
La pressione atriale diminuisce per l’uscita del sangue dall’atrio al ventricolo (onda Y).
Successivamente, la velocità di riempimento ventricolare diminuisce: questa seconda fase è detta
diastasi ed è responsabile del 5% del riempimento ventricolare finale (dura di più della fase di
riempimento veloce, ma il volume di sangue che entra nel ventricolo è ridotto).
L’ultimo evento della diastole è la contrazione atriale (presistole), che pompa il restante 15% di
sangue. A questo punto, inizia un altro ciclo cardiaco.
In conclusione, la diastole consta di tre diverse fasi:
– fase isovolumetrica;
– fase di riempimento veloce;
– diastasi.

Le valvole semilunari sono aperte quando la pressione a monte supera quella a valle, sono chiuse
quando la pressione a valle supera quella a monte, impedendo il flusso retrogrado.

Il volume del ventricolo alla fine della diastole, alla fine del riempimento (volume telediastolico)
corrisponde a 110-120 ml in un soggetto
maschio in condizioni normali e può arrivare
fino a 180 ml in un atleta adeguatamente
allenato (aumento del 50%).
Il volume alla fine della sistole, ovvero quello
che rimane nel cuore dopo la spremitura dei
ventricoli (volume telesistolico) è di 40-50
ml, ma può diminuire fino a 10-20 ml sotto
stimolazione simpatica (il cuore
rimpicciolisce le sue dimensioni in quanto
l’attivazione del simpatico determina una forza di contrazione maggiore, le fibre raggiungono una
lunghezza minore).
La differenza fra i due volumi è la gittata sistolica (ciò che il cuore eietta in una singola sistole), che
corrisponde a 70 ml, ma può giungere fino a 160 ml negli atleti in condizioni di attivazione simpatica.
La percentuale di sangue eiettata rispetto al volume telediastolico (frazione di eiezione, rapporto tra
gittata sistolica e volume telediastolico) è del 60% in condizioni normali, ma può arrivare fino all’89%
(sempre sotto stimolazione simpatica).

Gli eventi considerati erano riferiti al ventricolo

sinistro, che sono identici dal punto di vista
qualitativo a quelli del ventricolo destro, ma
differenti dal punto di vista quantitativo.
Gli eventi del ciclo cardiaco sono qualitativamente
simili nella metà destra e in quella sinistra del
cuore, i valori di pressione sono però molto diversi
fra i due ventricoli e fra l’aorta e l’arteria
polmonare. Mentre la pressione aortica varia fra gli
80mmHg (diastolica) e i 120 mmHg (sistolica),
quella nell’arteria polmonare varia fra gli 8 e i 25
mmHg. Quindi, anche la pressione a livello del
ventricolo destro si aggira intorno a questi valori e,
durante la fase di eiezione, la pressione ventricolare
è poco maggiore di quella dell'arteria polmonare
(anche in questo caso basta una piccola differenza
di pressione per generare il flusso di sangue). Nonostante ciò, le gittate del ventricolo destro e di
quello sinistro sono uguali (devono esserlo), in quanto i ventricoli sono disposti in serie: tutto quello
che passa dal ventricolo destro deve passare anche da quello sinistro, tranne una piccola
complicazione indotta dalla circolazione bronchiale, ma trascurabile. Il circolo polmonare ha una bassa
resistenza al flusso (molto minore rispetto al grande circolo) ed è sufficiente una pressione minore per
spingervi lo stesso volume di sangue nell’unità di tempo.

Valvole cardiache
Le valvole del cuore servono per assicurare che il movimento del sangue avvenga dall’atrio al
ventricolo e dal ventricolo alle arterie. Chiudendosi, esse impediscono i flussi retrogradi (rendono il
flusso uni-direzionale) e generano i due principali toni cardiaci. Le valvole semilunari, che si chiudono
durante la diastole, impediscono il reflusso di sangue dall’aorta al ventricolo durante la diastole, quelle
atrio-ventricolari impediscono il riflusso dal ventricolo all’atrio durante la sistole.
La struttura delle valvole cardiache riflette i regimi pressori che devono sopportare quando, aperte,
permettono il passaggio del sangue.
Le valvole atrio-ventricolari (AV) hanno struttura sottile e flessibile, orifizio ampio e il flusso di sangue
attraverso di esse è lento. Hanno un orifizio di dimensioni maggiori rispetto a quelle semilunari: le
dimensioni dell’orifizio determinano la velocità del flusso (l'area di apertura è inversamente
proporzionale alla velocità del flusso in cm/s). Per questa ragione, sono sottoposte ad una usura minore
rispetto alle valvole semilunari. La loro chiusura è smorzata e avviene dopo un flusso retrogrado
trascurabile (appena si verifica la prima oscillazione retrograda del flusso).
Le valvole semilunari sono più spesse, l’orifizio è ridotto, il flusso attraverso esse è rapido e l’usura
maggiore (motivo per cui la loro struttura è più spessa e robusta). La loro chiusura avviene dopo un
reflusso potente, della durata di qualche ms, in quanto la loro costante elastica maggiore determina lo
sviluppo di una forza di ritorno in risposta ad una deformazione (si chiudono più difficilmente).
La chiusura delle valvole atrio-ventricolari determina il primo tono cardiaco, quella delle valvole
semilunari determina il secondo tono.
La struttura sottile delle valvole atrio-ventricolari le esporrebbe ad un ribaltamento verso l’atrio
durante la sistole, quando il ventricolo sviluppa pressioni elevate, per cui è necessario un meccanismo
volto a garantire una chiusura efficiente. Il ribaltamento è impedito dai muscoli papillari (spuntano
dall’endocardio, fanno parte da quella regione del cuore che sviluppa immediatamente la sistole,
quindi si contraggono immediatamente e conferiscono alla valvola la resistenza necessaria a impedire
il ribaltamento), che, tramite le corde tendinee, sono connessi alle valvole e si contraggono durante la
sistole. In questo modo, le valvole atrio-ventricolari vengono mantenute in posizione di chiusura dalla
tensione delle corde tendinee e non si ribaltano. La paralisi dei muscoli papillari e la lesione delle
corde tendine (o infarti) compromettono questo meccanismo: i lembi valvolari vengono spinti verso
l’atrio e la chiusura della valvola risulta compromessa. Questa condizione può dar luogo ad una
insufficienza cardiaca.

Toni cardiaci
I toni cardiaci sono causati dalla chiusura delle
valvole: inversioni di flusso che producono tale
chiusura generano oscillazioni delle valvole e del
sangue contenuto nel cuore e nei vasi, che si
comunicano alle pareti cardiache e arteriose e ai
tessuti circostanti. Inoltre, le variazioni di flusso
generano turbolenze del sangue che producono
rumore.

I primi due toni cardiaci sono auscultabili con lo

stetoscopio e contengono frequenze fino a circa
500 Hz.
L'audiocardiogramma descrive, in scala
logaritmica, le capacità acustiche umane in
funzione di frequenza e intensità del suono.
L'intensità minima che deve avere un suono per essere udibile determina la soglia dell'udibile. Come
visibile dal grafico, solo una minima porzione dei toni e soffi cardiaci si trova al di sopra della soglia
dell'udibile (primo e secondo tono), la restante parte non viene udita.
Il primo tono, dovuto alla chiusura delle valvole atrio-ventricolari (0.14 sec), è basso, il secondo tono,
dovuto alla chiusura delle semilunari (0.1 sec), è schioccante (alto, frequenza elevata). Il contenuto in
frequenze sonore del primo tono è inferiore rispetto alle frequenze del secondo tono: più bassa è la
frequenza fondamentale, più basso sembra il tono. Il suono è dovuto alle oscillazioni del sangue, della
struttura valvolare e della parete ventricolare (o dell'arteria) generate dalla chiusura delle valvole. Alle
oscillazioni si aggiungono le turbolenze generate dal movimento del sangue in fase di eiezione: il
suono deriva dalle oscillazioni di una struttura
vibrante.
La differenza tra i due toni è dovuta a
differenze strutturali. Le valvole semilunari
sono più tese di quelle atrio-ventricolari e le
arterie hanno un coefficiente di elasticità
(costante elastica) maggiore di atri e ventricoli,
per cui, alla deformazione, presentano una
forza reattiva maggiore.
La differenza di costante elastica crea
differenza nel modo in cui le due strutture
vibrano. Maggiore è la massa, più basso è il
suono generato dalla vibrazione della struttura
(le strutture di massa notevole non possono
oscillare velocemente), ma questo fattore è
trascurabile nel caso del cuore.
L’analisi del fonocardiogramma rivela che
l’apertura delle valvole semilunari comincia
prima della fine del primo tono e, di
conseguenza, anche la vibrazione della parete
aortica è in grado di contribuire alla parte
terminale del primo tono (infatti il primo tono
dura di più di quanto dura la semplice chiusura
delle valvole atrio-ventricolari).
Il 3° e 4° tono non sono auscultabili con il
fonendoscopio, ma bisogna utilizzare un
sistema di amplificazione.
Il terzo tono inizia a un terzo della diastole per via delle vibrazioni dovute al rimbalzo del sangue
contro le pareti del ventricolo (la parete ventricolare è messa in tensione dal sangue che viene
immesso nel ventricolo).
Durante la presistole viene generato il quarto tono, prodotto dalle vibrazioni ventricolari prodotte dal
flusso di sangue: l'atrio si contrae e l'ultima quota di sangue viene spremuta nel ventricolo.
Sostanzialmente, la genesi di questi due toni è simile: durante la diastole, quando il ventricolo si sta
riempiendo, la parete ventricolare inizia a essere tesa a sufficienza (inizialmente è flaccida) e la
struttura inizia a vibrare quando colpita dal sangue in ingresso (terzo tono, a un terzo in senso
temporale della diastole). Alla contrazione dell’atrio, viene spremuta l’ultima quota di sangue nel
ventricolo, il quale vibra (quarto tono).

I rumori cardiaci possono essere indicatori utili per la diagnosi in quanto sono alterati in maniera
caratteristica in determinate condizioni patologiche. Le malattie valvolari possono produrre deficit
della chiusura (insufficienza) o dell’apertura (stenosi) delle valvole, che sono associati a rumori
abnormi (soffi).
Per quanto riguarda le valvole semilunari:
– nella stenosi aortica (la valvola aortica è stenotica, si apre male), ad esempio, si ha eiezione
attraverso una valvola aortica ristretta. La pressione ventricolare è elevata, aumenta la velocità
del flusso per via del passaggio dall'orifizio ristretto, il sangue in uscita genera turbolenze (per
l'equilibrio di Reynolds), vibrazioni e, di conseguenza, rumori: si verifica, pertanto, un soffio
 sistolico (durante il passaggio del
sangue tramite l’orifizio ristretto, la
sistole);
– nell’insufficienza aortica (valvole
semilunare insufficienti, non si
chiudono bene), invece, si verifica un
riflusso di sangue nel ventricolo
durante la diastole. Anche in questo
caso, si verificano vibrazioni e
turbolenze (il passaggio avviene
tramite un orifizio ristretto che
impone maggiore velocità al flusso)
che producono un soffio diastolico.
Per quanto riguarda, invece, le valvole atrio-
ventricolari:
– nella stenosi della valvola mitralica
si sviluppano rumori limitati
all’ultimo terzo della diastole. Il ventricolo deve essere messo in tensione prima di poter
vibrare, per cui solo a partire dall'ultimo terzo della diastole il ventricolo è abbastanza pieno di
sangue per poter vibrare a seguito dello sviluppo di turbolenze. Si genera, quindi, un soffio
diastolico;
– nell’insufficienza mitralica si verifica un reflusso di sangue dal ventricolo all’atrio durante la
sistole. Anche in questo caso si verificano turbolenze, vibrazioni, e si sviluppa un soffio
sistolico (come durante la stenosi aortica).
L’ampiezza dei soffi (generati durante il passaggio di sangue attraverso orifizi ristretti) è diversa.

Lavoro cardiaco
Il cuore deve mettere il sangue sotto pressione: il sangue del ventricolo deve avere una pressione
sufficiente da aprire le valvole semilunari, quindi deve essere portato da una pressione di pochi mmHg
(quella diastolica) a pressioni elevate (80mmHg nel ventricolo sinistro, 8mmHg in quello destro).
La seconda attività del cuore è quella di spostare il sangue, quindi dotarlo di energia cinetica.
Il lavoro cardiaco al minuto è uguale al lavoro di gittata (L) per la frequenza cardiaca (f)
Lavoro cardiaco = L x f
Il lavoro cardiaco di gittata (definito per ogni sistole) è il lavoro che viene compiuto durante
l'eiezione di 70ml di sangue e può essere considerato come la somma di due componenti, il lavoro di
pressione-volume (LP) e il lavoro di accelerazione (LA).
L = LP +LA
Il lavoro di pressione-volume (LP) è quello necessario per portare il sangue alle
alte pressioni dell’arteria, mentre il lavoro di accelerazione (LA) è quello che
imprime velocità al sangue e corrisponde all’energia cinetica
trasferita al sangue eiettato dal ventricolo.
LA = (mv2)/2
Normalmente LA è una quota piccola del lavoro totale (1%),
per cui le due quote sono squilibrate, ma arriva fino al 50%
del totale nei casi di stenosi aortica (aumenta il lavoro che
impartisce energia cinetica). L'orifizio ristretto determina una velocità di eiezione
elevata, la quale implica un necessario aumento del lavoro che serve per impartire
al sangue energia cinetica (il lavoro di pressione-volume è uguale a quello di
accelerazione: per mettere il sangue sotto pressione occorre lo stesso lavoro che serve per far
muovere il sangue).
Quindi, la quota maggiore (99%) è quella del volume-pressione e per far muovere il sangue in
condizioni normali basta poco.
Se si considera il ciclo di lavoro di una fibra muscolare cardiaca, visualizzabile in un diagramma
tensione-lunghezza, si osserva che deve compiere un lavoro contro un post-carico (la pressione
arteriosa), su cui
non ha azione
diretta in un
primo momento
perche le valvole
sono chiuse (il
post-carico è
sorretto). La
contrazione della
fibra è isometrica
fino al momento
in cui la tensione
supera il post-
carico: a questo
punto, la fibra
inizia ad
accorciarsi. Nel cuore in toto si aprono le valvole semilunari e le fibre cominciano ad accorciarsi con
velocità costante, inversamente proporzionale al post-carico superato.
Una fibra isolata, che parte da una certa lunghezza, viene allungata (il carico che ne determina
l'allungamento è il sangue che entra nel ventricolo, aumentano le dimensioni del ventricolo) e deve
contrarsi (contrazione isometrica, a lunghezza costante) finche non riesce a sostenere il post-carico.
Quando la tensione supera il post-carico la fibra inizia ad accorciarsi.
Durante la fase di accorciamento, la tensione rimane costante (contrazione isotonica), appena superiore
al post-carico. Il muscolo si accorcia e la diminuzione di lunghezza si associa con una riduzione della
massima tensione sviluppabile dal muscolo che, per la legge di Starling, dipende dalla lunghezza delle
fibre. Si arriva quindi a una lunghezza per la quale la tensione sviluppata dal miocardio è inferiore al
post-carico (la curva blu mostra la massima contrazione isometrica della cellula, che dipende dalla
lunghezza).
L’accorciamento cessa quando la tensione sviluppata cala al di sotto del post-carico (quando la massima
tensione sviluppabile corrisponde al pre-carico). Il rilassamento avviene come se il post-carico fosse
sorretto, la valvola si chiude e la pressione aortica non può riempire il ventricolo. Nonostante il
rilasciamento muscolare, questo fenomeno avviene solo quando la lunghezza del muscolo raggiunge
un valore tale per cui la massima tensione sviluppabile cala al di sotto del post-carico. Il rilasciamento
è isovolumetrico (il ventricolo rimane chiuso) e termina quando si permette al pre-carico di agire
nuovamente sulla fibra (le valvole atrio-ventricolari si aprono, il sangue entra nel ventricolo.
Nel cuore intero, la contrazione non è isotonica, non avviene a tensione costante. La tensione non
rimane costante perche il pre-carico non è costante a causa della variazione della pressione aortica.
Infatti, quando viene eiettato il sangue, la pressione aortica aumenta come conseguenza dell'aumento
di volume di sangue (nella prima fase dell'eiezione il sangue in entrata in aorta è maggiore di quello
che viene distribuito ai tessuti). Per questo motivo, la contrazione è auxo-tonica. Quando la tensione
sviluppata dal muscolo diventa inferiore del post-carico, la contrazione termina.
Nel momento in cui il muscolo non sviluppa abbastanza tensione e il post-carico non può essere retto,
si chiudono le valvole semilunari e il muscolo continua a rilassarsi isometricamente.

Il lavoro cardiaco (ventricolare) è visualizzabile su un piano pressione- volume, come una porzione
dell’area compresa fra le due curve che esprimono la relazione corrispondente che esiste nel cuore
rilasciato e in quello contratto (isometricamente). Quando il cuore è rilasciato, la pressione (diastolica)
si mantiene bassa fino a volumi di circa 150 ml. Successivamente, essa sale rapidamente per le
proprietà delle fibre muscolari e del pericardio.
 La tensione attiva sviluppata dal cuore aumenta
all’aumentare del volume fino a 150-170 ml e poi
diminuisce per annullarsi al volume di 250 ml:
per valori superiori, la tensione totale del cuore
corrisponde a quella passiva.
Nel cuore, la contrazione non è isotonica: la fibra
si accorcia, ma la tensione cambia (auxo-tonica).
Il ciclo cardiaco si compone di quattro fasi:
- riempimento (distensione passiva);
- contrazione iso-volumetrica;
- contrazione auxo-tonica;
- rilassamento isovolumetrico.
Mentre la massima pressione isometrica
(tensione sistolica) del ventricolo sinistro supera i
250 mmHg (270mmHg), quella del ventricolo
destro è 80 mmHg.
Durante il ciclo cardiaco, il ventricolo si riempie
in diastole, aumentando il volume con scarso
incremento pressorio (al di sotto di 150 ml):
ovvero il rendimento passivo (la pressione che si esercita sul ventricolo quando esso viene dilatato)
non determina un aumento notevole di pressione fino a 150ml.
Superati i 150ml, comincia la fase di contrazione isovolumetrica, in cui la pressione sale verticalmente,
senza che vi siano variazioni di volume. Raggiunto il valore della pressione aortica, si aprono le valvole
semilunari e inizia l’eiezione, durante la quale il volume diminuisce, mentre la pressione ventricolare
aumenta per poi calare nuovamente.
Inizialmente la pressione intra-ventricolare è al disotto della massima pressione isometrica
corrispondente al volume assunto dal ventricolo. Questo significa che, se la pressione aortica fosse più
elevata, il ventricolo potrebbe ancora compiere un lavoro di eiezione. Quando, diminuendo il volume, la
pressione diventa uguale al valore della massima pressione isometrica, cessa la capacità di eiettare il
sangue: infatti, se il volume diminuisce ulteriormente la pressione necessaria non può più essere
generata dal cuore. A questo punto si chiudono le valvole semilunari e la pressione ventricolare
diminuisce bruscamente, senza variazioni di volume.
Quando la pressione ventricolare scende al disotto di quella atriale, si aprono le valvole atrio-
ventricolari ed inizia il riempimento.
Questa serie di eventi delimita un’area chiusa (EW) nel piano pressione-volume detta area del ciclo
cardiaco, che corrisponde all'area del lavoro volume-pressione, quindi al lavoro di gittata (L), che si
espande verso destra e verso l’alto quando L aumenta.
L’area (PE) compresa fra EW, la curva pressione-volume attiva, e quella di riempimento passivo,
rappresenta il lavoro interno che il cuore deve compiere per mantenere la normale pressione atriale di
riempimento, ovvero il lavoro necessario per il riempimento iniziale di base (per garantire le
condizioni di partenza del cuore).
Il consumo di ossigeno del cuore non è proporzionale all'area del ciclo cardiaco EW, ma aumenta
proporzionalmente alla somma delle due aree (PE + EW).
Il consumo di O2 dipende dal lavoro cardiaco e aumenta all’aumentare della pressione arteriosa, che
determina il lavoro di gittata, nonche della frequenza (ovvero aumenta se aumentano i parametri che
fanno aumentare il lavoro cardiaco). Per questo, un soggetto iperteso (la pressione arteriosa è
maggiore, il lavoro cardiaco è maggiore) compie un lavoro cardiaco maggiore rispetto ad un soggetto
normoteso.
Se la pressione arteriosa aumenta (mentre la gittata cardiaca rimane costante), il consumo di ossigeno
aumenta perche occorre eiettare lo stesso volume di sangue contro una pressione arteriosa maggiore:
la gittata sistolica richiede lavoro maggiore (il cuore consuma più ossigeno).
Se la frequenza aumenta del doppio, ma il lavoro cardiaco totale rimane costante (per far si che il
lavoro cardiaco rimanga costante in seguito al raddoppiamento della frequenza, si dimezzare la gittata
sistolica, in quanto se si dimezza la gittata sistolica, si dimezza anche il lavoro associato alla sistole), il
consumo di ossigeno aumenta: anche a parità di gittata cardiaca (gittata cardiaca = gittata sistolica x
frequenza cardiaca ), il consumo di O2 è più alto quando la frequenza cardiaca è maggiore.
Per questo è fondamentale che la frequenza cardiaca di un cardiopatico (che ha problemi di
circolazione) rimanga bassa, in quanto l'aumento di frequenza, oltre ad aumentare il lavoro cardiaco,
rende il cuore meno efficiente (consuma di più per compiere lo stesso lavoro, il bilancio tra spesa
energetica e lavoro compiuto è svantaggioso).
Quindi, la combinazione di una gittata sistolica elevata e di una bassa frequenza cardiaca è una
combinazione vantaggiosa per il cuore. Questo è esattamente quello che si verifica negli atleti allenati a
sport di resistenza (cuore più
efficiente: compie lo stesso
lavoro consumando meno
ossigeno).
Un brusco aumento di frequenza,
causato ad esempio da
un’emozione, produce invece un
aumento improvviso della
richiesta di O2 del cuore che può
causare seri danni ai soggetti in
cui il flusso coronarico non può
aumentare proporzionalmente
all’esigenza del tessuto, a causa
di una parziale ostruzione
coronarica.
Il rendimento massimo del cuore, cioè il rapporto fra il lavoro effettuato dal cuore e l ’energia
liberata dall’ossidazione dei nutrienti (stimata in base al consumo di O2), è del 20-25%.

Fonti di energia per il cuore

Mentre il cervello consuma solo zucchero, il cuore utilizza qualsiasi fonte di energia. Sono i meccanismi
ormonali (enzimi pancreatici in particolare) che regolano le variazioni a livello dei tessuti per la scelta
di substrati energetici.
In caso di disponibilità di zuccheri (situazione post-pradiale), il cuore utilizza preferenzialmente
glucosio. In situazioni di digiuno, lontano dai pasti, il cuore utilizza acidi grassi liberi. Il consumo di
lattato rimane costante.

Fisica dell’eiezione cardiaca

Per la legge di Laplace (relazione tra la pressione generata dalla compressione di un organo e la
tensione stessa), un cuore dilatato crea poca pressione (P) quando si contrae:
P = 2T /r
dove r = raggio e T= tensione parietale (la tensione creata nella parete dalla contrazione del
miocardio).
Quindi, la pressione generata all'interno di un organo dipende dalla tensione parietale e dal raggio.
Quando la parete di un organo muscolare si contrae, la pressione che la contrazione genera non
dipende solo da quanti ponti trasversi si formano o da quanta ATP viene consumata, ma dipende anche
dalle dimensioni dell’organo: più l’organo è grande, meno è efficace la contrazione del miocardiocita
(indipendentemente dalla lunghezza del miocardiocita stesso).
A parità di tensione parietale, un organo con diametro maggiore realizza, al suo interno, una pressione
minore rispetto a un organo a diametro minore.
Lo svuotamento del ventricolo è facilitato proprio per la legge di Laplace: si riduce il raggio, per cui la
tensione ha più peso.
Durante l'eiezione, il volume ventricolare si riduce e anche la tensione cala, ma la pressione rimane
elevata perche il raggio si riduce.
In genere, all’aumento fisiologico del volume cardiaco si accompagna anche un ispessimento della
parete, per cui, oltre al raggio, aumenta anche la tensione parietale e la pressione può essere
mantenuta nonostante l’aumento del volume.

La relazione fra spessore (d) della parete ventricolare e tensione parietale è:

T=Kd
dove K è lo stress parietale e dipende dallo stato contrattile della
cellula. Quindi, la tensione parietale dipende dallo stato
contrattile, o contrattilità, dei miocardiociti e dallo spessore della
parete (aumenta all'aumentare dello spessore).
Sostituendo la tensione nella relazione di Laplace si ottiene:
P = 2Kd/r
per cui:
d = Pr/2K
Se aumenta il post-carico, è necessario, per produrre la normale
eiezione, che aumenti la tensione parietale.
Il post-carico aumenta non solo quando aumenta la pressione arteriosa, ma anche in caso di stenosi
aortica. Infatti, per eiettare la
normale gittata sistolica
attraverso la valvola aortica
ristretta, è necessario
raggiungere una pressione
ventricolare maggiore della
norma (fino a 200 mmHg), in
modo da generare un
gradiente pressorio
sufficiente fra ventricolo e
aorta (100 mmHg). In questo
caso, il post-carico
corrisponde alla pressione
ventricolare.
Per generare una pressione cosi elevata, il cuore aumenta
lo spesso della sua parete (disposizione dei sarcomeri in
parallelo, le fibre aumentano di dimensioni in senso
trasversale): si parla, in questo caso, di ipertrofia
concentrica (i sarcomeri si aggiungono in parallelo, la
fibra diventa sempre più larga in senso trasversale).
Grazie all’aumento dello spessore, si genera il necessario
incremento della tensione parietale. Questo fenomeno
avviene in caso di stenosi aortica o di allenamenti mirati a
potenziare la muscolatura (allenamento di “resistenza”).
Negli atleti allenati (attività aerobica, come la corsa), per
via del rinforzato ritorno venoso, la camera cardiaca non
aumenta tanto di spessore, ma di volume: i miocardiociti
si allungano e la disposizione dei sarcomeri è in serie.
L’incremento dello spessore della parete non è notevole,
ma sufficiente. Si parla di ipertrofia eccentrica.

La curva della tensione parietale mostra che, quando il

cuore si contrae, la tensione parietale aumenta, per poi calare quando la fibra si rilascia e sviluppa
meno tensione.
Durante l’eiezione, infatti, si ha una diminuzione del raggio ed un aumento dello spessore del
ventricolo. Questo è importante, perche, ad un certo punto, lo stress parietale comincia a calare per il
rilasciamento muscolare.
Nonostante il calo dello stress parietale, la pressione
ventricolare non diminuisce e continua a salire grazie
alle variazioni contemporanee di raggio e spessore. Il
raggio diminuisce durante lo svuotamento del cuore e lo
spessore della parete aumenta perche si accorciano le
fibre e, siccome il volume deve rimanere costante, lo
spessore della parete deve aumentare (P = 2Kd/r).

La contrattilità è la capacità del cuore di sviluppo di

tensione e dipende dalla lunghezza delle fibre e dalle
quantità di calcio libero nel citoplasma.
Un indice della contrattilità cardiaca è il valore dP/dt
(pendenza della curva della pressione ventricolare
durante la contrazione), ottenibile per differenziazione
diretta della curva relativa allo sviluppo della pressione
ventricolare nel tempo.
Maggiore è il riempimento, maggiore è la contrattilità.
La pressione ventricolare sinistra può essere ottenuta
attraverso la cateterizzazione del cuore sinistro tramite
un’arteria periferica o dall’atrio destro mediante puntura
del setto interatriale e accesso al ventricolo.
Il valore dP/dt dipende dalla lunghezza delle fibre,
nonche dalla concentrazione del calcio intracellulare (e
quindi da tutti i fattori che possono influenzare questo
parametro, inclusa la concentrazione del calcio extra-
cellulare).

Si può anche differenziare l’effetto della lunghezza da

quello del calcio restringendo il concetto di contrattilità
alla capacità di sviluppo di tensione generata dai livelli di calcio intracellulari (a parità di lunghezza, un
incremento dei livelli di calcio citoplasmatici determina un
incremento uniforme della forza di contrazione cardiaca).
La contrattilità può aumentare a parità di lunghezza grazie
alla stimolazione del simpatico, che aumenta i livelli
citoplasmatici di calcio durante la sistole. Analogamente,
nell’insufficienza cardiaca la contrattilità è ridotta per ogni
lunghezza del sarcomero. La contrattilità è quindi regolata da
tutti i fattori che possono influenzare questo parametro,
inclusa la concentrazione del calcio extracellulare.

Concentrazioni di calcio e lunghezza delle fibre influiscono

anche sulla relazione tra velocità e forza.
La velocità di accorciamento del muscolo cardiaco (e
scheletrico) è inversamente proporzionale al carico: maggiore
è la forza (carico), minore è la velocità di contrazione.
In caso di bassa pressione arteriosa, si ha contrazione veloce
contro un carico ridotto; in caso di alta pressione arteriosa, la
contrazione è lenta contro un carico notevole.
Infatti, il prodotto della forza per la velocità corrisponde alla
potenza erogata (lavoro/tempo), un parametro che rimane
costante se sono costanti le condizioni di lunghezza e la
concentrazione di calcio citoplasmatiche. Pertanto, il cuore può contrarsi velocemente contro un
carico leggero e velocemente contro un carico pesante.
Si può osservare che un
aumento di contrattilità,
legato ad un incremento
del calcio intracellulare,
sposta la curva verso
l’alto e lo stesso
fenomeno avviene se
aumenta la lunghezza del
muscolo: a parità di post-
carico, il cuore può
contrarsi con velocità
maggiore (può eiettare a
maggior velocità).

Un altro fattore che può influenzare la contrattilità è la frequenza della contrazione cardiaca. Nelle
cellule miocardiche isolate, che si contraggono in seguito a stimolazione elettrica diretta, si può
osservare il cosiddetto fenomeno della scala
(“treppe”). Questo fenomeno consiste nel fatto che
all’aumento della frequenza di stimolazione,
aumenta anche la tensione sviluppata durante la
sistole. Ogni stimolo determina una contrazione,
per cui quando la frequenza dello stimolo aumenta,
l'intensità della contrazione aumenta
progressivamente, mentre quando la frequenza di
stimolazione torna normale, si torna lentamente ai
livelli di partenza.
Questo non è dovuto ad una sommazione delle
scosse, fenomeno che nel cuore non si verifica, ma
al fatto che, a causa della più elevata frequenza del
potenziali di azione, si ha un aumento della
quantità di calcio che entra nella cellula (i livelli di
calcio durante la sistole sono più elevati in
stimolazioni ad alta frequenza).
Verosimilmente, questo produce una maggior
saturazione dei siti a-specifici cui lo ione può
legarsi nel citoplasma: di conseguenza, quando si
aprono le cisterne del reticolo sarcoplasmatico,
durante la sistole, si raggiungono concentrazioni
citoplasmatiche di calcio libero maggiori della
norma.
Anche se questo fenomeno esiste nel cuore in toto, non si vede: se si stimola elettricamente il cuore
senza aumentare la contrattilità, diminuendo la frequenza della contrazione cardiaca il cuore non ha
tempo per riempirsi.

Gittata cardiaca
La gittata cardiaca è il volume di sangue che viene eiettato al minuto (gittata cardiaca, Q), e
corrisponde a 4/6 litri di sangue a riposo (aumenta da 4 a 7 volte nell’esercizio fisico).
La gittata è uguale al prodotto della gittata sistolica (GS,
volume eiettato durante la sistole) per la frequenza cardiaca
(f).
Q = GS x f
La gittata cardiaca si può misurare direttamente nell’animale
da esperimento (molto invasiva), attraverso la cannulazione
diretta dell’arteria polmonare, dell’aorta o delle grandi vene e
la misurazione diretta con un flussimetro.
Nell’aorta, questa metodica diretta mette in evidenza l’inversione del flusso associata alla chiusura
valvolare.

Nell’uomo, si possono usare due metodi.

Il primo è il metodo di bilancio o metodo di Fick, poco invasivo e basato sulle quantità di ossigeno
che arrivano ed escono al tessuto (da arteria e vena). Si basa quindi sulla determinazione del consumo
di O2 e della differenza artero-venosa: il consumo di ossigeno di un tessuto è uguale alla differenza tra
l'ossigeno in arrivo tramite l'arteria e l'ossigeno in uscita nella vena. L'ossigeno che si trova nell'arteria
(o nella vena) è il prodotto tra il flusso di sangue (Q) e la concentrazione di ossigeno (in arteria o
vena).
L’ossigeno che passa nel sangue a livello del circolo polmonare (∆O2), è uguale al consumo di ossigeno
dell’organismo, che può essere misurato direttamente mediante spirometria: 200-250ml.
Il volume di ossigeno assorbito dai capillari alveolari è uguale alla differenza fra il volume di ossigeno
che esce dal polmone attraverso le vene polmonari e quello che vi entra attraverso le arterie
polmonari.
∆O2 = Volume O2 arterioso – Volume O2 venoso
∆O2 = Q ([Ο2]arteriosa – [Ο2] venosa)
dove [Ο2] è la concentrazione di ossigeno nel sangue.
Q = ∆O2 / ([Ο2] art – [Ο2] ven)
Dunque la gittata cardiaca è uguale al rapporto fra il consumo di ossigeno e la differenza artero-venosa
per l’ossigeno.
Si può applicare a tutto il grande circolo: la gittata
cardiaca è quella che va al grande circolo.

Un metodo alternativo è rappresentato dalla

diluizione dell’indicatore. Una piccola quantità di
una sostanza solubile nel sangue e non tossica
(indicatore, I) viene iniettata in una grande vena o
nell’atrio destro. Per la registrazione del colorante è
necessario inserire una canula in un'arteria.
La concentrazione di una sostanza è uguale al
rapporto tra la massa della sostanza e il volume in
cui è disciolta.
La concentrazione di I viene misurata da un’arteria
periferica (supponendo che la concentrazione che
circola in ogni arteria sia più o meno costante): essa
sale fino ad un valore massimo in 6-7 secondi e
successivamente decade, per mostrare poi un
secondo picco di ampiezza assai ridotta, dovuto al
fatto che l’indicatore passato attraverso l’arteria
ritorna alle vene, attraversa il cuore e ricircola
nuovamente fino all’arteria.
Si può ritenere che questi valori siano uguali in tutte
le arterie dell’organismo.
A questo punto si estrapola il tempo (∆t) di caduta
al valore zero della concentrazione di I: si può
ritenere che a tale tempo tutto l’indicatore sia
passato attraverso il sistema arterioso.

A questo punto, si va a calcolare la concentrazione

media del colorante [I]m.
Il colorante “passa” all’interno di un volume Vx con una concentrazione media [I]m:
I = Vx [I]m
Il volume Vx passa in un tempo ∆t, la gittata cardiaca Q passa in 60sec, quindi il valore della gittata si
calcola con una semplice proporzione:
Vx : ∆t = Q : 60
Vx =I/[I]m
Q= (60I)/(∆t[I]m)
Il valore di [I]m viene calcolato come rapporto
fra l’area compresa fra la curva della
concentrazione di I estrapolata a zero e ∆t.
La

quantità di indicatore iniettata inizialmente (I) è nota. Si

può immaginare che questa quantità nota si sia diluita
nel sangue e passi in tutte le arterie dell’organismo,
raggiungendo valori di concentrazione simili a quelli
rilevati nell’arteria utilizzata per la misurazione. A
questo punto, si assume che I è uguale al volume di
sangue Vx che ha fluito nel tempo ∆t attraverso le arterie
moltiplicato per la concentrazione di I.

La gittata cardiaca aumenta in funzione della frequenza cardiaca, ma l’aumento non è perfettamente
lineare. L'aumento è maggiore di quanto ci si aspetterebbe moltiplicando la gittata sistolica a riposo
per l'aumentata frequenza: a causa
dell'incremento di contrattilità del
miocardio (dovuto all'azione del
simpatico), aumenta anche la gittata
sistolica.
Per analizzare l’aumento della
gittata, si utilizza come riferimento
la retta che risulterebbe se ci fosse
questa proporzionalità tra aumento
di frequenza e aumento di gittata.

Se la frequenza aumenta per azione

del simpatico, aumenta anche la
gittata cardiaca. Quest’ultima,
aumenta linearmente fino a un certo
punto, ma, superata una frequenza
(80-90 battiti/min) assume un
andamento differente (arriva più in
alto della retta prevista, ha una
gittata maggiore della norma). A una
frequenza limite, circa 180 battiti
(tra 170 e 200), la forza di
contrazione diminuisce per
l’inadeguato riempimento
ventricolare e incrocia la retta ideale
fino a portarsi più in basso.
L'attivazione del simpatico aumenta
la forza di contrazione, e fino a 180
battiti al minuto, il ventricolo pompa
con più forza, cosi come l'atrio:
viene consentito il riempimento
ventricolare nonostante il minor tempo disponibile per la diastole (l'intervallo diastolico diminuisce
all'aumento della frequenza). A 180 battiti, l'aumento della gittata sistolica si arresta e se si aumenta
ulteriormente la frequenza, il riempimento del ventricolo diminuisce (l'effetto inotropo positivo del
simpatico non riesce a compensare il ridotto intervallo diastolico).

Se l’aumento di frequenza è dovuto non al simpatico, ma ad un pacemaker (stimolazione artificiale), già

alla frequenza di circa 100 battiti/minuto la gittata cardiaca è minore di quella attesa in funzione
dell’aumento della frequenza. Questo avviene perche la diminuzione del tempo a disposizione per
riempire il ventricolo e la conseguente riduzione del volume telediastolico non è compensata da una
maggior contrattilità del miocardio (non si verifica l'effetto inotropo positivo del simpatico).
L’inotropismo di frequenza non è osservabile nel cuore in toto in quanto è mascherato dal mancato
riempimento del cuore.

GENERALITÀ SUL CIRCOLO

Il cuore è la pompa del sistema circolatorio, che veicola il sangue in un dipartimento arterioso.
La prima parte del compartimento arterioso (arterie di grosso calibro) è caratterizzata da elevata
elasticità, molto importante per il fatto che la pompa cardiaca non è continua, ma intermittente e
determinerebbe un flusso intermittente. L’elasticità permette che il flusso sia continuo sia in sistole
(durante la quale le arterie ricevono il sangue e accumulano energia elastica), sia in diastole. Inoltre, le
arterie di grosso calibro hanno pareti robuste data l'elevata pressione sanguigna che devono
sopportare.
Le arteriole controllano la distribuzione del sangue ai diversi circuiti capillari, hanno importante
parete muscolare e il loro lume può cambiare enormemente, regolato secondo due principi opposti e
contraddittori:
– totale decentramento amministrativo: la regolazione avviene da parte del tessuto stesso, sulla
base delle proprie esigenze metaboliche. Il criterio è di rigorosissima onestà, in quanto viene
ricevuto esattamente il sangue di cui ha bisogno, non di più (in caso di eccesso di sangue, il
tessuto lo riemette verso il circolo);
– centralismo assoluto: il meccanismo scatta al momento in cui le risorse non sono sufficienti per
tutti, per cui il simpatico agisce a questo livello e seleziona i tessuti fondamentali in un
determinato momento. Anche qui il criterio è onesto, in quanto i primi organi che vengono
selezionati sono cuore e cervello (che se non avessero sufficiente apporto di sangue,
provocherebbero conseguenze catastrofiche per l’organismo). In genere il rene e il sistema
digerente sono tagliati fuori, mentre la cute viene esclusa solo se non c’è bisogno di attuare
termoregolazione (quindi se non è necessaria).
I capillari possiedono una parete costituita da un unico strato di cellule, importante per gli scambi con
i tessuti (basati sulla diffusione). L’endotelio capillare, quindi, non è contrattile, sebbene esistano
cellule con capacità contrattile nei capillari di alcuni tessuti dell’organismo.
Le venule raccolgono il sangue dai capillari e le vene lo riconducono al cuore. Hanno parete muscolare
sottile e la pressione al loro interno è bassa. Le vene possiedono una muscolatura liscia vasale,
controllata anch’essa dal simpatico ma con significato funzionale diverso. Mentre nelle arteriole
produce la contrazione della muscolatura liscia per diminuire l’afflusso di sangue, a questo livello il
calibro è diminuito di poco: viene ridotto il volume del dipartimento venoso, in modo che il sangue si
sposti in altre zone.

La struttura della parete vasale determina due caratteristiche fondamentali: la capacità e la

compliance.
La capacità di un vaso è il volume di sangue che il vaso può ospitare a pressione zero (pressione
atmosferica, 760 mmHg). Aumentando il volume di sangue contenuto in un vaso superando la capacità,
la pressione aumenta
La compliance (C), invece, è il rapporto tra aumento di volume e incremento pressorio che si verifica
al di sopra del volume corrispondente alla capacità (volume 0):
C = Δ V / ΔP
In realtà, la pressione esterna è quasi sempre trascurabile (ΔP = P interna - P esterna).
La capacità delle vene è molto maggiore di quella delle arterie, come la loro compliance (24 volte
maggiore). Grazie alla loro maggior capacità, le vene sistemiche contengono il 61% del volume di
sangue in circolo, mentre le arterie e i capillari ne contengono solo il 18%
La veno-costrizione aumenta il ritorno del sangue al cuore, oppure sposta il sangue in altri
dipartimenti.
La distensibilità (D) è l’incremento relativo di volume diviso l’incremento pressorio (ΔP):
D = (ΔV/V0) / ΔP = C/V0
Dove V0 è il volume del dipartimento.
Rispetto alla compliance (che dipende dal volume), la distensibilità è il parametro che normalizza la
compliance, dividendola per il volume V 0 di riferimento.
In un dipartimento molto grande, all’aumento di pressione ogni piccola parte del dipartimento
aumenta molto il volume; in un compartimento piccolo, l’aumento di volume è minore (più di tanto
non può aumentare).
Nel circolo sistemico, la distensibilità delle vene è 8 volte quella delle arterie:
D vene = 8 D arterie
D arterie = D vene /8
Nel circolo polmonare, invece, le vene sono 2 volte più distensibili delle arterie.
La distensibilità venosa è uguale in entrambi i casi, mentre quella delle arterie cambia: facendo il
rapporto tra la distensibilità delle arterie polmonari e quelle sistemiche, si osserva che la distensibilità
delle arterie polmonari è 4 volte superiore a quella delle arterie sistemiche:
D arterie polmonari = 4Darterie sistemiche
Le arterie polmonari hanno distensibilità maggiore in quanto normalmente sono sottoposte a
pressioni inferiori rispetto a quelle della circolazione sistemica arteriosa.
Non bisogna riferirsi all’elasticità (che dal punto di vista fisico non ha lo stesso significato che nel
parlare corrente), ma al coefficiente elastico (che è 4 volte minore per le arterie polmonari).

La compliance ritardata è un fenomeno e non un parametro fisico (importante proprietà dei vasi),
che consiste in variazioni a medio termine (minuti o ore) della compliance in risposta a variazioni del
volume del sangue (per le caratteristiche intrinseche del muscolo liscio). Ad esempio, se si aumenta il
volume di un compartimento vasale, si aumenta la pressione di un valore che dipende dalla
compliance del compartimento. Se la compliance è elevata, la pressione aumenta di poco; se è bassa, la
pressione aumenta molto in quanto la resistenza che viene opposta è maggiore.
Un tessuto messo in tensione dall’aumento di
volume (ad esempio dopo una trasfusione)
aumenta la sua compliance (diventa più
distensibile) e sviluppa meno pressione
(proprietà soprattutto del muscolo).
Se il volume si riduce, la pressione si abbassa per
poi tornare a salire dopo un certo tempo: la
compliance del tessuto, una volta che il volume
diminuisce, si riduce ed è più difficile mettere in
tensione il tessuto. Queste modificazioni sono
importanti: durante un’emorragia ci si potrebbe
aspettare una riduzione della pressione di
riempimento dei vasi, ma, nel tempo, il valore
torna verso i livelli di controllo perche il circolo
reagisce diminuendo la sua compliance (il tessuto
diventa più resistente allo stiramento).

Le curve pressorie indicano le pressioni dei compartimenti venoso e arterioso in funzione del sangue
in essi contenuto. Affinche il cuore possa generare, a livello delle arterie, una pressione in grado di far
circolare il sangue, è necessario che il volume di sangue sia sufficiente a mettere in tensione la parete del
vaso. Se ciò non avviene, l’azione di pompa del cuore finisce per dilatare il diametro dei vasi invece di
spingere il sangue in avanti.
Nel compartimento arterioso (pressione
media di 100mmHg), infatti, bastano meno di
100ml di perdita di sangue per arrivare a
pressione zero: il cuore batte, ma il suo
battito è assolutamente inutile per far fluire il
sangue (il battito del cuore non fa salire la
pressione). La parete del vaso quindi deve
essere tesa affinche il cuore possa esercitare
la sua funzione di pompa. La perdita specifica
di sangue dal compartimento arterioso è
estremamente pericolosa.
A livello venoso (pressione media di
7mmHg), invece, possono essere persi fino a
300ml di sangue prima di arrivare a
pressione zero.
Le curve sinistra e destra indicano le variazioni dovute al simpatico, il quale determina le condizioni di
tensione della parete vasale:
– attivazione simpatica (sinistra): la compliance è ridotta e lo stesso volume di sangue genera
pressione maggiore (dopo aver perso 100ml di sangue non si arriva a pressione zero, ma a una
pressione poco inferiore della norma);
– diminuzione dell’attività simpatica (curva a destra): serve un volume maggiore per mantenere
la pressione media (compliance aumentata).
Durante un’emorragia, la pressione cala: è tanto più grave quanto è bassa la compliance (che è elevata
nelle vene). L’attivazione simpatica determina contrazione della muscolatura liscia vasale, viene
ridotto il volume di sangue contenuto nei vasi e la capacità del sistema (volume di sangue contenuto a
pressione zero) diminuisce. Quindi, il simpatico riduce la compliance e quindi la capacità delle vene,
che sono importanti serbatoi di sangue. Il sangue viene quindi spostato dal compartimento venoso agli
atri: si riesce a sopportare una perdita di sangue circolante anche del 25%. Quindi, il simpatico
controlla la capacità e la compliance.
La caduta pressoria dovuta alla diminuzione del volume di sangue contenuto in un dipartimento è
inversamente proporzionale alla compliance:
C = ΔV/ΔP
ΔP = ΔV/C
Normalmente, il volume di sangue dell’organismo è maggiore della
capacità (si ha pressione di riempimento) e la parete vasale è tesa:
quando il sangue viene eiettato, la parete si distende ed è in grado di
generare una pressione che spinge il sangue in avanti.
Se la capacità è molto maggiore del volume di sangue, il sangue
verrebbe fatto fluire di
meno.

La pressione di riempimento è la pressione che vige

nel sistema circolatorio quando il cuore è fermo (viene
registrata nel circolo a cuore fermo). La pressione di
riempimento del nostro sistema circolatorio è circa
7mmHg, corrispondente più o meno alla pressione
normale che si ha a livello delle vene con il cuore in
attività (dove si è esaurita la spinta generata dal cuore, si
ha solo la pressione di riempimento, per questo il
ritorno venoso può essere difficoltoso).
La curva mostra in ascisse il volume e sulle ordinate la
pressione di riempimento. La pressione di riempimento
si ha a volume di sangue normale (4.7 L). Il volume può
essere maggiore quando il simpatico è inibito, minore se
il simpatico è attivato (in quanto cambia la capacità del
sistema stimolatorio: l’attivazione del simpatico
diminuisce la capacità).
A 7mmHg il volume è 4L, se è inibito il simpatico la pressione scende a 4mmHg, se è attivato sale a
14mmHg.
Il ritorno venoso è possibile fintanto che la pressione dell’atrio destro è al di sotto della pressione di
riempimento (quella che si trova nelle vene): quando la pressione atriale arriva a 7mmHg, il ritorno
venoso va a zero.

Nel sistema circolatorio, la portata è

costate, per cui in una sezione
trasversa completa del sistema
circolatorio, essendo il liquido
incomprimibile, il volume di sangue
che passa in media nel tempo è
costante ed è uguale al volume di
sangue eiettato nella stessa unità di
tempo dal cuore (gittata cardiaca).
Questa è detta legge della costanza
della gittata.
La sezione trasversa completa è quella che comprende tutti i vasi posti in parallelo tra loro. In aorta, ad
esempio, la sezione completa è l’aorta, a livello dei capillari bisogna considerare tutti i capillari in
parallelo.
La portata è costante in quanto, visto che non vi sono
accumuli di sangue in nessun settore della circolazione, il
volume che vi entra nell'unità di tempo deve essere uguale a
quello che lo abbandona. La sezione totale del condotto
aumenta spostandosi dall’aorta ai capillari e diminuisce da essi
alle vene. I vasi diminuiscono di diametro dall’aorta ai
capillari, ma i capillari sono tantissimi e la loro area di
sezione complessiva è molto più elevata di quella dell’aorta e
dei diversi dipartimenti arteriosi che si trovano tra aorta e
capillari. La zona dove è maggiore l’area totale di sezione del
condotto sono i capillari.
Per legge di Venturi, se si ha gittata cardiaca costante, ci sarà
un rapporto di proporzionalità inversa tra area di sezione e
velocità di flusso (espressa in cm/s):
Portata (volume che passa in una sezione per unità di tempo)
= area di sezione x velocità
Essendo l’area enorme a livello dei capillari (più di 5’000
cm2), la velocità nei capillari è molto bassa (circa 0.3
mm/sec). Nell’aorta si raggiunge una velocità di circa 33
cm/sec, mentre nelle vene cave 10 cm/sec. Nei capillari
avvengono gli scambi, per cui è necessario che il flusso sia lento.
La lunghezza dei capillari non supera 1 mm (tra 0.3 e 1 mm), per cui il tempo di passaggio del sangue è
nell’ordine di 1 secondo (tra 1 e 3 secondi). Nel circolo
polmonare la velocità è ancora inferiore e si riduce
ulteriormente in caso di attività fisica.
A livello dei punti in cui un vaso si restringe, visto che la
portata di un singolo condotto è la stessa lungo il condotto
stesso, il sangue aumenta la sua velocità nel tratto di
restrizione (il sangue che entra deve essere uguale a quello
che esce). L'aumento di velocità determina un aumento
dell’energia cinetica e, per il principio di conservazione
dell'energia, diminuisce la pressione laterale.
Per la misurazione della pressione, si utilizza un catetere
cui è abbinato un sensore. Il catetere deve essere inserito
“di punta”, in modo che la misurazione non risenta della
diminuzione dovuta alla variazione di energia cinetica. Se, invece, è inserito “di taglio”, la misurazione
della pressione sarà alterata per via della diminuzione della pressione laterale in risposta all'aumento
di energia cinetica.

Esiste una relazione tra flusso e pressione. Il

flusso (Q) in un circuito vascolare dipende dalla
differenza di pressione che esiste tra gli estremi
del circuito e dalla resistenza dei vasi al flusso:
Q = ΔP/R = 5L/minuto a riposo
I valori esatti della pressione ai due estremi non
sono importanti: se, ad esempio, la pressione è
150mmHg ad ambedue gli estremi del vaso, il
risultato è che non vi è flusso, come quando la
pressione è zero in entrambi i punti.
Se la pressione aumenta sia a monte che a valle,
il flusso rimane uguale (quella che conta è la
differenza di pressione).
Questa relazione può essere espressa su un piano flusso/pressione. La pendenza delle rette esprime la
conduttanza, l’inverso della resistenza (1/R): maggiore è la conduttanza, maggiore è il flusso a parità
di pressione.
La resistenza dipende da:
• diametro dei vasi: il raddoppio del raggio del
condotto, aumenta il flusso di 16 volte. Quindi la
resistenza è inversamente proporzionale alla quarta
potenza del raggio;
• viscosità del sangue (η), che aumenta
all'aumentare del valore ematocrito: per mantenere lo
stesso flusso, è necessario aumentare il gradiente
pressorio che spinge il sangue nei vasi (per il circolo
sistemico corrisponde alla differenza tra pressione
aortica e quella dell'atrio destro) aumentando il lavoro
del cuore;
• lunghezza dei vasi (l).

La legge di Poiseuille esprime le dipendenze della

resistenza:
R = 8 ηl / π4
Quindi, la relazione tra flusso, pressione e resistenza si
può scrivere:
Q = ΔP π4 / 8 ηl

Se i vasi fossero rigidi, la relazione flusso-pressione

sarebbe perfettamente lineare. Inoltre, se
rispettassero la legge di Poiseuille, sarebbero rette
passanti per l'origine (in quanto se la differenza di
pressione è zero, il flusso è uguale a zero). Se, infatti,
si diminuisse la pressione media aortica da 100 a 50
mmHg, il flusso (5 l/min) non si dimezzerebbe, ma si
ridurrebbe a un quinto (1 l/min). L’ incremento di ∆P
produce un incremento di flusso maggiore di quello
atteso.
Quindi, in realtà, le curve dei vasi sono complesse e la
prima cosa che si osserva è che il flusso è zero anche
quando il gradiente pressorio è significativo (non
solo a gradiente pressorio zero). Non c’è flusso finche non si raggiunge il valore critico del gradiente
detto pressione critica di chiusura o di apertura, pressione che deve essere applicata al vaso per
vincere il tono della sua muscolatura liscia. Questa pressione critica dipende dal tono simpatico, quindi
dallo stato di contrazione della muscolatura.
Infatti, la pressione critica di chiusura è modificata dalla stimolazione simpatica.
Inizialmente, la relazione flusso-pressione è quella attesa, lineare, ma in seguito il flusso aumenta
molto di più rispetto a quanto previsto dalla legge di Poiseuille, finche non ricomincia ad aumentare
linearmente. Questo dipende dal fatto che il vaso ha elasticità e, espandendo la parete, la resistenza
crolla e il flusso aumenta molto di più, finche il vaso non raggiunge il livello di estensibilità massima e
il vaso si comporta come un tubo rigido: da questo momento in poi, il flusso aumenta linearmente
all’aumentare del gradiente pressorio (rispetta la legge di Poiseuille).
Per valori di gradiente pressorio superiori alla pressione critica di chiusura, il flusso supera quello
predicibile assumendo una relazione flusso-pressione lineare, con conduttanza uguale a quella
osservata inizialmente. Questo avviene perche l’incremento della pressione allarga sempre di più il
vaso, aumentando la sua conduttanza. Poi, per aumenti ulteriori di pressione, la conduttanza diventa
costante e la relazione flusso-pressione diventa nuovamente lineare. Ciò avviene perche il vaso non
può essere ulteriormente disteso e si comporta, di conseguenza, come un tubo rigido.
La maggior parte dei vasi non si comporta in questo modo e ha una risposta auto-regolatoria: il
flusso (e non la pressione) viene mantenuto costante anche se la pressione aumenta entro un certo
range (60-150mmHg). Da 80 a 150 mmHg è facile che un tessuto mostri scarse variazioni di perfusione
ad aumenti di pressione. Ad aumenti di pressione, viene mantenuto il flusso costante attraverso la
chiusura di “rubinetti”: il tessuto evita di ricevere quantità maggiori di sangue rispetto a quelle
necessarie.
Il tessuto deve liberarsi dei suoi metaboliti alla velocità giusta (non si devono accumulare nel tessuto,
ne avere livelli molto bassi, in quanto potrebbero essere necessari). Ad esempio, l’anidride carbonica
serve a mantenere un certo lume vasale. La resistenza viene regolata in base alla pressione di
perfusione: se la pressione aumenta, la
resistenza aumenta (diminuisce la
conduttanza) e il flusso rimane costante. Il
significato dell’auto-regolazione è proprio
quello di mantenere costante il flusso. L’auto-
regolazione tissutale potrebbe essere coinvolta
in patologie ipertensive (sregolazione dei
meccanismi di controllo della pressione).
La curva flusso/pressione è modificata dalla
stimolazione simpatica. Un aumento della
stimolazione simpatica, che aumenta la
resistenza vasale, sposta la curva a destra,
aumentando la pressione critica di chiusura,
mentre una riduzione dell’attività simpatica,
che fa rilasciare la muscolatura liscia vasale e
diminuisce la resistenza, sposta la curva verso
sinistra, diminuendo la pressione critica di
chiusura.

In un circuito idraulico, due vasi in serie sono vasi in cui il sangue scorre prima nell'uno e poi nell'altro.
Le resistenze in serie si sommano: la resistenza totale di vasi messi in serie è maggiore della resistenza
del singolo vaso, in quanto:
R tot = R1 + R2 + R3
Due vasi messi in parallelo sono vasi in cui il sangue, attraversando il circuito, scorre nell'uno o
nell'altro. Le singole resistenze in parallelo, invece, sono maggiori della resistenza totale in quanto:
1/R tot = 1/R1 + 1/R2 + 1/R3

L’analisi delle variazioni pressione fa capire il livello di resistenza relativo nei diversi distretti (per la
relazione tra flusso, pressione e resistenza).
Q = ΔP/R
ΔP = Q x R
R = ΔP/Q
Essendo Q costante, dove si
ha cauta di pressione
maggiore, la resistenza è
maggiore.
Un primo crollo di pressione
avviene tra grandi arterie e
piccole arterie. A livello
delle arteriole sistemiche,
dove la resistenza è
massima, avviene la caduta
di pressione vera e propria:
la differenza di pressione tra
inizio di capillari e inizio delle arteriole è molto elevata (la caduta di pressione più grossa, da 80 arriva
a 35mmHg). Le arteriole quindi sono i vasi che offrono maggior resistenza al circolo. La differenza di
pressione è invece trascurabile nelle vene.
La pressione in aorta oscilla fra 80 e 120 mmHg e cade progressivamente fino a 0, valore che viene
raggiunto a livello dell’atrio destro. La maggior caduta di pressione (50 mmHg) si può osservare a
livello delle arteriole muscolari, che sono quindi l’elemento del circuito vascolare caratterizzato dalla
maggior resistenza. Nei capillari sistemici la pressione varia fra 35 mmHg e 10 mmHg (valore medio
17). La pressione nell’arteria polmonare oscilla fra 8 e 25 mmHg: essa diminuisce progressivamente,
attraverso i vasi della piccola circolazione, fino ad arrivare a 4 mmHg nell’atrio sinistro. Nei capillari
polmonari il valore medio è 7 mmHg.
A livello delle arterie polmonari, le resistenze sono tutte più basse (in generale a livello del piccolo
circolo) e la caduta di pressione è minore rispetto a quella osservabile nel grande circolo.

La differenza di resistenza si può quantificare utilizzando la relazione flusso-pressione. Misurando il

ml/secondo la gittata cardiaca e la pressione in mmHg, la resistenza viene espressa in URP, unità di
resistenza periferica.
Il valore medio di ΔP nel grande circolo (100mmHg a livello delle arterie, 0mmHg a livello delle vene)
è vicino a 100mmHg, la gittata cardiaca è di 100ml/sec, quindi la resistenza è 1 URP. Questo valore può
arrivare a 4 URP in caso di vasocostrizione, 0.2 URP in caso di vasodilatazione:
R = ΔP/R
RQ = ΔP
R = ΔP/Q = 100mmHg/100ml/sec = 1 UPR
La resistenza polmonare può essere espressa allo stesso modo. Il gradiente di ΔP è di circa 16mmHg, la
gittata è 100ml/sec, quindi la resistenza è uguale a 0.16
URP (16/100), meno di 1/5 di quella sistemica.
Il circolo sistemico ha una resistenza che è sei volte
maggiore di quella del circolo polmonare.

Elementi di reologia
La viscosità, parametro che misura l'attrito interno di un
fluido, è definita (in un liquido omogeneo come l'acqua
che si muove di moto laminare in un condotto aperto)
come il rapporto tra shear stress (τ) e shear rate (γ)
η = τ/γ
Lo shear rate è il gradiente di velocità, mentre lo shear
stress corrisponde allo sforzo di taglio (rapporto tra la
forza di taglio che agisce sulla lamina superficiale in
movimento e la superficie della lamina). La lamina
superficiale è quella che si muove più velocemente, quella
sul fondo è ferma.
Si deve immaginare il moto del liquido come laminare: la lamina prossima alla parete del vaso ha
velocità zero, quella al centro del vaso ha velocità massima. Il
gradiente di velocità che si crea tra le lamine corrisponde allo
shear rate.
Maggiore è la viscosità, maggiore è l'attrito, maggiore è la forza
che occorre per muovere la massa del fluido.
Il profilo della velocità all’interno del vaso è un paraboide (tipo
di flusso che si verifica in tutti i vasi, tranne che in aorta durante
alcune fasi del ciclo cardiaco).
In aorta, durante alcuni momenti della fase di eiezione rapida,
possono esserci regimi transitoriamente turbolenti, in cui si
formano dei vortici: la velocità ha sia elementi trasversali
(perpendicolari alla parete del vaso) che longitudinali. La
resistenza è maggiore in questo caso e il flusso è minore (a parità
di gradiente pressorio).
La tendenza alla turbolenza è definita dal numero di Reinolds,
Re (se maggiore di 200 ci può essere turbolenza, se è maggiore
di 2’000, si ha turbolenza generalizzata):
Re = D ρ V/η
Dove D è il diametro, ρ è la densità e η la viscosità.
Il passaggio tra i due regimi si verifica anche se la parete vasale è
irregolare e dove ci sono brusche variazioni di forma (placche
sclerotiche che diminuiscono il diametro vasale).

I fluidi possono essere divisi in fluidi Newtoniani e non Newtoniani.

I fluidi Newtoniani hanno viscosità propria, costante (come il plasma), quelli non Newtoniani hanno
viscosità legata alla velocità del flusso: il sangue è uno di essi e la sua viscosità dipende dalla velocità.
Non si parla di viscosità quindi, ma di viscosità apparente (in quanto la viscosità in questo caso non
può essere definita in modo assoluto, ma solo in modo relativo). Per calcolarla si utilizza la legge di
Poiseuille:
Q = ΔP πr4 / 8ηl
η = ΔP πr4 / Q 8l
La viscosità dipende innanzitutto dalla velocità del flusso: se il flusso è lento, la viscosità è alta, se il
flusso è veloce la viscosità è bassa. A flusso lento, si formano pile di eritrociti che ostacolano il moto: la
non Newtonianità del sangue dipende dalla formazione di aggregati di eritrociti.
A parità di velocità, dipende dal valore ematocrito, ovvero la quota di volume sanguigno occupata dai
globuli rossi. Aumentando la quota di eritrociti, la viscosità aumenta, quindi in malattie in cui si ha
aumento di globuli rossi la viscosità è maggiore. Nella policitemia, infatti, l'ematocrito arriva a 60-70 e
la viscosità aumenta di 3 volte. La viscosità aumenta anche in caso di leucemia per via del numero
elevato di leucociti. L’anemia, invece, diminuisce la viscosità.

Il gradiente di velocità che si ha nel sangue tra centro del

vaso e parete ha due effetti. Innanzitutto, tende a deformare i
corpi fluidi (globuli rossi, corpi deformabili ed elastici). I
globuli bianchi nel sangue non sono fluidi, ma diventano
deformabili una volta attivati, ovvero quando rispondono
all’infiammazione e passano attraverso l’endotelio.
Inoltre, viene prodotto un moto rotazionale a causa del
gradiente che favorisce l’accumulo assiale degli eritrociti,
cioè al centro del vaso (anche perche al centro il sangue
scorre più velocemente). L’accumulo assiale ha l’importante
conseguenza che, nei vasi che si staccano dalla parete di un
altro vaso, l’ematocrito si riduce, in quanto nella parete laterale la concentrazione di eritrociti è
minore.
Quindi la viscosità si riduce progressivamente, per poi
aumentare nei capillari. Per via dell’attrito, gli eritrociti
compiono movimenti a cingolo di carro armato nei
capillari: per il diametro ridotto del capillare, i globuli
rossi devono sfruttare la loro deformabilità.
I fattori che possono influenzare la viscosità apparente del
sangue a livello dei capillari sono:
– un aumento del pH: rende gli eritrociti più
deformabili e facilita il loro passaggio nei capillari,
rendendo più bassa la viscosità apparente;
– una diminuzione del pH: esercita effetti
diametralmente opposti. Il tessuto del capillare,
soprattutto se molto attivo, ha un pH basso, per
cui man mano che il sangue scorre nel capillare
l'eritrocita diventa meno deformabile. Questa
diminuzione fisiologica del pH non è, però,
rilevante per ostacolare il movimento del globulo
rosso;
– un aumento del fibrinogeno: facilita la formazione
di aggregati di eritrociti, detti rouleaux, e aumenta la viscosità apparente;
– anemia falciforme: i globuli rossi sono meno deformabili, quando il pH si abbassa diventano
fragili e si rompono facilmente. In questo caso, la diminuzione del pH diventa rilevante, perche
i globuli rossi non sono deformabili quanto quelli normali.

VISIONE D’INSIEME DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Il sistema circolatorio si caratterizza per la presenza di un sistema di pompaggio che può subire
regolazione in modo da mantenere la pressione costante.
Lo scopo non è quello di
garantire la perfusione
normale di tutti i tessuti,
bensi per garantire una
costante perfusione degli
organi vitali.
Infatti, in caso di situazioni
patologiche (come
emorragie) o durante attività
fisica, la perfusione non resta
costante in tutti gli organi: gli
organi non strettamente
necessari (come rene,
apparato digerente in caso di
attività fisica) vengono
“sacrificati” e ricevono meno sangue a favore dei tessuti fondamentali (cuore e cervello e, ad esempio,
sempre in caso di attività fisica, il muscolo).
La pressione aortica viene mantenuta costante attraverso i riflessi nervosi (le variazioni di pressione
sono percepite da recettori che inviano segnali ai centri di controllo) che regolano:
– la capacità venosa;
– la resistenza arteriolare;
– la pompa cardiaca.
I riflessi nervosi, oltre a garantire una risposta immediata a breve termine, promuovono risposte che
agiscono in tempi più lunghi e che si concentrano sul controllo del volume sanguigno.
Il flusso ematico nei vari distretti è regolato sulla base delle necessità del tessuto da parte di
meccanismi locali.
Il volume del sangue viene regolato esercitando un controllo sulla funzione renale.
Aumentando il volume di sangue (fattore critico), aumenta la pressione ed è proprio il riempimento
del distretto venoso a determinare la pressione che la pompa cardiaca genera. Se il distretto venoso
non contiene un volume di sangue sufficiente, i vasi non sono messi in tensione e la pompa cardiaca
non genere una pressione sufficiente a far circolare il sangue.
Il controllo nervoso entra in gioco quando l'auto-regolazione tissutale determina conseguenze che si
riflettono sulla pressione, per cui il flusso viene indirizzato verso gli
organi indispensabili all'organismo.
Il sangue che perfonde i tessuti ritorna al cuore, il quale lo ri-pompa
tutto: il cuore è in grado di adattare il vigore della sistole al ritorno
venoso. Quando si riduce la capacità delle vene ed esse si svuotano,
il sangue che arriva al cuore stimola la contrattilità dello stesso e
viene pompato immediatamente.
Il meccanismo di controllo della pressione è fondamentale
nell'attività fisica, in cui il muscolo richiede un flusso anche 20 volte
maggiore della norma (normalmente, si consumano 250ml/min di
ossigeno, in esercizio fisico se ne consumano anche 5l). In risposta a
questa necessità, la gittata cardiaca aumenta di “sole” 4-7 volte, per
cui per garantire il necessario apporto di ossigeno deve aumentare
anche l'estrazione di ossigeno presente nel sangue e il flusso
ematico deve essere ridistribuito sulla base delle nuove necessità.

Pressione
Il cuore è la pompa del sistema circolatorio, che spinge il sangue nel compartimento arterioso (arterie
elastiche). A questo livello, la componente elastica determina l'effetto Windkessel, fenomeno
fisiologico che permette, a livello delle grosse arterie elastiche, di modificare il flusso discontinuo della
gittata cardiaca in un flusso continuo (effetto matrice).
Durante la sistole, la parete dell'arteria si dilata e la pressione aumenta (il cuore pompa sangue ai
tessuti). Durante la
diastole, il cuore si
rilascia e il ritorno
elastico della parete
arteriosa (l'arteria ha
immagazzinato
energia potenziale
elastica) determina
una “spinta” sul
sangue, che in questo
modo può fluire
anche in diastole. Se
quest'effetto non avvenisse (se le arterie elastiche fossero rigide, come tubi di vetro), il flusso sarebbe
pulsatorio (dispendioso, a parità di portata, il lavoro che il cuore deve compiere è maggiore) e il
sangue non fluirebbe in diastole.
Alle arterie elastiche fanno seguito le arterie muscolari, le quali subiscono due controlli:
– auto-regolazione tissutale: il tessuto regola la sua perfusione in funzione delle sue necessità;
– controllo centrale: il SNC (tramite l'azione del simpatico) regola il flusso in funzione delle
necessità dell'organismo. Il simpatico effettua un controllo vasocostrittore, mentre il
parasimpatico, che non ha azione generalizzata (la sua azione è limitata ad alcuni distretti, in
altri è assente), è vasodilatatore e aumenta il flusso di sangue agli organi. Il parasimpatico, per
la sua azione non generalizzata, non è un elemento di regolazione considerevole per il circolo.
Dal distretto arterioso si passai ai, vasi deputati allo scambio. Per questo motivo, possiedono una
parete molto sottile (per facilitare il movimento di gas, nutrienti e metaboliti).
Essendo la sezione totale dei capillari molto grande, il flusso è lento (per facilitare gli scambi).
Il distretto venoso, grazie alla capacità variabile, permette di subire una trasfusione o un'emorragia
minimizzando le variazioni di pressione che questi eventi comportano. Infatti, sebbene la contrazione
della muscolatura liscia a livello venoso non determini variazioni di resistenza notevoli, ha un ruolo
sulla capacità (le vene ospitano il 60% del volume di sangue). Una piccola costrizione determina lo
svuotamento del distretto venoso (aumenta il ritorno venoso al cuore).
Se il cuore si riempie di più, per la legge di Starling pompa con più forza. Di conseguenza, eietta un
volume di sangue maggiore e la pressione in aorta sale. Questo è il motivo per cui il ritorno venoso
aumenta la pressione arteriosa.
Occorre distinguere la pressione in:
– pressione sistolica (massima): 120/125 mmHg;
– pressione diastolica (minima): 80 mmHg;
– pressione media: 100mmHg.
La pressione (tutti e tre i
valori) tende ad aumentare
con l'età per via di
modificazioni delle arterie
(processi di
arteriosclerosi) e per il
deterioramento della
funzionalità renale (il rene
influisce sulla regolazione
della pressione a lungo
termine), che rendono
meno distensibile la parete
di questi vasi.
Le arterie, con l'età,
diventano meno
distensibili (aumenta la
costante elastica), di
conseguenza, il
mantenimento dello stesso
volume di eiezione richiede
un aumento della pressione arteriosa generata dal cuore (anche la pressione aumenta con l'età).
Quindi, il cuore pompa di più ma deve fare uno sforzo maggiore (con l'età è problematico per via della
peggior perfusione del circolo coronarico).

La differenza fra
pressione sistolica e
diastolica (40mmHg)
prende il nome di
pressione pulsatoria.
Durante la fase di
eiezione, la gittata sistolica distende la parete aortica, che
accumula energia potenziale elastica. La pressione
raggiunge il valore massimo di 120 mmHg.
Durante la diastole, quando l’eiezione è terminata e le
valvole semilunari sono chiuse, il ritorno elastico della
parete vasale continua a spingere il sangue verso i tessuti,
mentre la pressione scende al suo valore minimo di 80
mmHg.
La pressione pulsatoria:
– aumenta con l’aumento della gittata sistolica: se il
volume eiettato aumenta, la parete dell'aorta si
distende maggiormente ed esercita un ritorno
elastico maggiore;
– aumenta con la riduzione della distensibilità delle
arterie: se le arterie sono molto distensibili, il
sangue le dilata e non viene prodotto un notevole
aumento di pressione. Quando diventano meno
 distensibili, lo stesso volume determina un ritorno elastico maggiore, quindi una pressione
pulsatoria maggiore (nell'arteria si deve realizzare una pressione maggiore per dilatare la
parete);
– aumenta anche in caso di aumento dell’efflusso diastolico, cioè la fuoriuscita del sangue
dall’aorta verso i tessuti durante la diastole.

Nella stenosi della valvola aortica grave, la pressione pulsatoria diminuisce a causa della diminuzione
del volume di sangue eiettato in aorta (il cuore fatica a produrre un normale volume sistolico): ciò è
dovuto alla resistenza che l’apertura delle valvole semilunari offre al suo passaggio.
Nella pervietà del dotto arterioso, la pressione pulsatoria aumenta, in quanto, in diastole, il sangue non
fluisce solo verso i tessuti, ma anche nell’arteria polmonare (a causa del dotto che la unisce all’aorta):
ciò porta ad un maggior diminuzione del volume dell’aorta e quindi della pressione minima (maggiore
è la diminuzione del volume, minore è la pressione: più l'aorta si svuota, più diminuisce il ritorno
elastico, quindi la pressione).
Un fenomeno analogo si verifica nell’insufficienza della valvola aortica: il sangue in diastole rifluisce
nel ventricolo e la pressione diastolica può arrivare a valori molto bassi.
La pressione pulsatoria aumenta anche in caso di vasodilatazione: l'aorta si svuota maggiormente, per
cui diminuisce la pressione minima.

La pressione arteriosa può essere misurata con il metodo di Riva-Rocci.

Per misurare la pressione arteriosa, è necessario bloccare il flusso di sangue nell’arteria radiale
mediante un
manicotto (bracciale)
gonfiabile, in cui
viene prodotta una
pressione superiore
alla pressione
sistolica. Il manicotto
deve essere collegato
a un manometro e si
deve posizionare lo stetoscopio a livello dell'arteria.
Quando la pressione nel manicotto è maggiore di quella sistolica, l'arteria è collassata: non c'è flusso.
In assenza di flusso, uno stetoscopio posto
sull’incavo del gomito non rileva alcun rumore.
Successivamente, si incomincia a sgonfiare il
manicotto. Quando la pressione nel manicotto
cade appena al di sotto della pressione sistolica,
il sangue comincia a passare in maniera
intermittente (all’apice della pressione sistolica,
quando la pressione nell'arteria brachiale
raggiunge il massimo, il valore della pressione
aortica), generando turbolenze che producono
rumori schioccanti in corrispondenza della fase
di eiezione (toni di Korotkoff).
La lettura della pressione nel manicotto nel
momento in cui i rumori (quando il vaso “si apre”) si manifestano dà il valore della pressione sistolica
(massima).
Se si continua a diminuire la pressione nel manicotto, essa, ad un certo punto, cadrà al di sotto del
valore di quella diastolica. A questo punto, il sangue passerà sia in sistole e in diastole e il flusso, da
turbolento, si trasforma in laminare: questo produce la cessazione del rumore. La lettura della
pressione del manicotto nel momento in cui il rumore scompare dà il valore della pressione diastolica.

Per via della pressione pulsatoria, la distensione della parete vasale genera un’onda di pressione che si
propaga nel liquido e sulla parete del vaso e viaggia più velocemente del flusso di sangue. Per questo
motivo, nelle arterie periferiche la pressione aumenta molto prima che vi giunga il sangue eiettato. Il
polso arterioso è l'espansione ritmica delle arterie prodotta dalle variazioni di pressione al loro
interno che viene trasmesso come un'onda sfigmica lungo la parete dei vasi (che si propaga
attraverso il sangue grazie all'interazione tra le molecole).
Quando si palpa il polso arterioso, si rileva la presenza dell'onda sfigmica.
Nell’onda sfigmica, la fase di ascesa della pressione (inizio dell'incremento sistolico) viene indicata
come fase anacrotica (ritardata in quanto l'onda di
pressione non si propaga immediatamente lungo la parete
dell'aorta), quella di discesa (fase diastolica) come fase
catacrotica.
La curva A indica l'andamento dell'onda sfigmica in aorta,
la curva B mostra l'andamento in un'arteria periferica.
L'incisura aortica, visibile sul grafico, è un'irregolarità
della fase catacrotica dovuta alle oscillazioni conseguenti
alla chiusura delle valvole semilunari. In arterie
periferiche, queste oscillazioni sono assenti, ma la fase
catacrotica ha andamento bifasico e l'incisura dovuta alla
chiusura delle valvole semilunari si approfondisce, dà
origine ad un'onda secondaria: l'onda dicrota.
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica è molto più
elevata di quella del sangue.
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica varia tra
l'aorta e gli altri vasi.
Infatti, la velocità è di 3-5 m/sec in aorta , passa a 7-10
m/sec nelle grandi arterie fino a 15-35 m/sec nelle piccole
arterie (quella del sangue in aorta è di soli 20- 33 cm/sec).
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica è
inversamente proporzionale alla distensibilità della parete
vasale (cioè al rapporto fra l’incremento percentuale di
volume e la variazione di pressione trans-murale
responsabile dell’aumento), quindi direttamente
proporzionale alla costante elastica: maggiore è la
costante elastica, più veloce è l'onda.
Per questo, la velocità aumenta con l’età (vasi meno
distensibili) e con la pressione arteriosa media: più la
parete vasale è tesa, minore è la sua distensibilità.

Le modifiche che l'onda subisce nella sua propagazione

dall'aorta alle arterie periferiche sono dovute a due
fattori:
– processo di filtro meccanico: l'albero vascolare
(per le sue caratteristiche meccaniche) modifica le
oscillazioni della parete vasale in funzione della
loro frequenza. L'ampiezza di alcune componenti
del profilo oscillatorio viene diminuita. Le
componenti ad alta frequenza associate
all'incisura aortica vengono filtrate (per questo
l'incisura aortica è assente nelle arterie
periferiche). Infatti, a questo livello, l'eccessiva
massa della struttura impedisce un'oscillazione
cosi rapida;
– onde riflesse: le onde riflesse nascono nei punti di
ramificazione dei vasi e vengono condotte in
senso retrogrado (verso il cuore), interagendo
cosi con quelle indotte dalla dilatazione dell'aorta.
L'interferenza contribuisce ad aumentare
l'ampiezza dell'escursione sisto-diastolica.
 Inoltre, l'onda sfigmica diminuisce in ampiezza
passando dalle arterie più piccole ai capillari (dove in
genere si esaurisce, si può anche dire che nel capillare
inizia a scomparire e si esaurisce nelle vene). A volte, il
polso pressorio viene trasmesso al distretto venoso.
Si parla di smorzamento proporzionale in quanto
dipende dal prodotto della resistenza del vaso per la sua
compliance: più il vaso è distensibile, maggiore è lo
smorzamento. Il fattore dominante, però, è la resistenza,
in quanto è proprio l'elevata resistenza delle arteriole (e
dei capillari, sebbene sia minore) a produrre lo
smorzamento del polso pressorio.
Sebbene la compliance diminuisca all'aumento del tono
vasale (contrazione della muscolatura liscia), la
resistenza aumenta, per cui il polso viene smorzato.
In caso di vasodilatazione, lo smorzamento diminuisce e
l'onda sfigmica arriva alle vene. Una delle conseguenze
può essere un forte mal di testa (si sente la testa pulsare
a ritmo con il cuore, una fitta dolorosa che coincide con
ogni sistole) per via dei nocicettori presenti nei seni
venosi, i quali sono attivati dall'onda meccanica che si
propaga fino alle vene attraverso i capillari. Il rimedio è
una vasocostrizione, che aumenta lo smorzamento.

A livello delle grandi vene, la pressione è di 7-10 mmHg,

circa equivalente alla pressione di riempimento. In
pratica, la pressione all'interno delle grandi vene è quasi uguale a quella che il sangue eserciterebbe
per il riempimento dei vasi. Il ritorno del sangue al cuore è favorito dal fatto che la pressione a livello
dell’atrio destro, in diastole, (detta anche pressione venosa centrale) è pari a 0 mmHg (può superare
questo valore di qualche mmHg). Quindi, visto che la pressione nelle grandi vene non è tale da
garantire un ritorno venoso al cuore, è la differenza di pressione tra le grandi vene e l'altro destro
(componenti del distretto venoso) a portare il sangue dalla periferia al cuore. Questa differenza di
pressione (tra 7-10 mmHg e 0mmHg) è pari a 8mmHg, molto inferiore a quella che si viene a creare nel
distretto arterioso (di 100mmHg).
Per garantire che il flusso ematico resti di 5L/min, la resistenza delle vene deve essere molto inferiore
rispetto a quella delle arterie.
Le vene, infatti, hanno compliance maggiore rispetto alle arterie e questa caratteristica determina una
maggiore distensibilità di questi vasi. Per la legge di Poiseuille, se si ostruisce un vaso venoso, non si
crea un incremento di pressione a monte dell'ostruzione data l'alta distensibilità del vaso. Al contrario,
l'ostruzione di un'arteria determina un aumento pressorio a monte dell'ostruzione volto a rimuovere
l'ostacolo (l'aumento pressorio si verifica per via della bassa compliance): è più facile rimuovere
un'ostacolo a livello arterioso che a livello venoso.
La pressione atriale destra (detta anche pressione venosa centrale) normalmente in diastole è zero
ed è regolata dall’equilibrio fra la capacità del cuore di pompare il sangue e il ritorno di questo al cuore.
Aumenta quando aumenta il ritorno venoso oppure quando il cuore non riesce a pompare tutto il sangue
che riceve. Il ritorno venoso viene aumentato da un incremento del volume di sangue (ad esempio una
trasfusione), da un aumento del tono veno-motore, oppure da una dilatazione arteriolare (in questo
caso, il ritorno venoso aumenta perche la pressione arteriosa viene mantenuta costante dal controllo
nervoso). Maggiore è il ritorno venoso, maggiore è la pressione venosa centrale, maggiore è l'attività di
pompa del cuore, minore è la pressione.
In particolare, nello scompenso cardiaco grave e dopo una abbondante trasfusione, la pressione atriale
può arrivare fino a 20-30 mmHg.
La pressione atriale diminuisce se diminuisce il ritorno venoso (come, ad esempio, dopo
un’emorragia) oppure se l’attività del cuore è particolarmente vigorosa e svuota maggiormente il
ventricolo, facendo cadere maggiormente la pressione atriale in fase di riempimento. In questi casi la
pressione atriale può raggiungere i -3/-5mmHg.
Il gradiente pressorio del distretto venoso (differenza di pressione di circa 7mmHg tra vene
periferiche e atrio) è garantito da fenomeni di collasso. Questi ultimi possono eventualmente
nascondere processi patologici di malfunzionamento della pompa cardiaca, in quanto l'aumento di
pressione venosa centrale non si ripercuote sulle grandi vene nelle prime fasi della malattia. Nel caso
di insufficienza cardiaca, l'incremento della pressione venosa centrale distende i tratti vasali collassati
solo quando essa arriva a 4-7mmHg: solo quando questa distensione è avvenuta, la pressione comincia
ad aumentare anche nelle vene periferiche (dove normalmente è di 4-7mmHg).
La resistenza delle grandi vene sarebbe molto bassa per via del loro diametro e viene innalzata da
questi fenomeni:
– vene che provengono dalle braccia: compressione per la brusca angolazione sulla prima
costola;
– vene del collo in ortostatismo: sono collassate perche la pressione al loro interno scende al di
sotto di quella atmosferica (il vaso viene schiacciato dalla pressione atmosferica e la sua
pressione eguaglia quella atmosferica);
– vene addominali: compressione da parte dei visceri e della pressione intra-addominale;
– vene femorali (in generale le vene degli arti inferiori): la pressione dipende (ed è quindi
uguale) dalla pressione peritoneale, che è di 4-6mmHg in condizioni normali. Quando in
gravidanza, tumori o edema la pressione intra-peritoneale aumenta fino a 15-30mmHg, la
pressione della vena femorale si modifica di conseguenza. Per impedire il collasso del vaso in
clinostatismo, la pressione nelle vene femorali è leggermente superiore alla pressione
peritoneale.

Passando dal clino- all'ortostatismo, alla pressione generata dalla pompa cardiaca si aggiunge in ogni
punto del sistema vascolare la pressione dovuta al peso della colonna sovrastante (pressione
idrostatica).
La pressione a livello del cuore resa constante per via del fatto che ogni aumento della pressione a
questo livello aumenta il riempimento del cuore, che aumenta di conseguenza la sua forza di
contrazione e mantiene a zero la pressione dell'atrio destro. Si definisce un piano di indifferenza
ortostatica, passante per il cuore, a livello del quale la pressione non varia passando dal clinostatismo
all'ortostatismo.
Le pressioni dei vasi al di sopra del piano diminuiscono, mentre quelle al di sotto aumentano rispetto
al clinostatismo. Nei piedi, la pressione venosa sale di 90mmHg; le vene del collo sono schiacciate dalla
pressione atmosferica, collassano e la loro pressione va a zero; mentre le vene del cranio, in particolare i
seni venosi, (dato che sono contenuti in una camera rigida, hanno lume fisso) non possono collassare e
mostrano una pressione negativa (-10mmHg) (per questo c'è possibilità di embolia dopo apertura del
seno sagittale).
Questo fenomeno (piano di indifferenza ortostatica passante per il cuore) non è passivo per il fatto che
la pressione atriale resta zero grazie alla legge di Starling (come già detto, la pressione resta costante
per il fatto che aumenta il riempimento del cuore, aumenta di conseguenza la forza di contrazione e
l'atrio si svuota) e le pressioni a livello del resto del circolo si adeguano.
Quando la pressione delle vene della parte inferiore del corpo aumenta, vengono dilatate e aumentano
di volume (questo avviene meno nelle arterie per via della minor compliance). Quindi, il volume di
sangue nei vasi della parte superiore del corpo diminuisce. È, quindi, la distensibilità dei vasi a
determinare la maggior capacità (e pressione) a livello delle vene dei piedi. Questa ridistribuzione
porta a una riduzione del ritorno venoso, quindi della gittata cardiaca e della pressione arteriosa
(anche in questo caso per la legge di Starling). Se le pareti dei vasi fossero rigide e non elastiche, il
flusso sarebbe costante indipendentemente dall'orientamento in un campo gravitazionale
(dipenderebbe soltanto dal gradiente creato dalla pompa cardiaca): il passaggio all'ortostatismo non
implicherebbe variazioni della pressione arteriosa perche non verrebbero modificati i gradienti
pressori generati dal cuore tra arterie elastiche e camere atriali.
Ad esempio, a livello dei piedi la pressione di arterie e vene aumenta dello stesso valore (90mmHg),
quindi la differenza tra i due distretti rimane costante.
Il ritorno venoso al cuore, che potrebbe risultare difficoltoso, viene promosso dalla contrazione
muscolare, la quale spreme le vene: le valvole unidirezionali impediscono il movimento retrogrado del
sangue, per cui l'azione muscolare determina una spinta del sangue per il cuore. Quest'azione
mantiene la pressione venosa nei piedi a 25mmHg (scenda da 90 a 25mmHg).
Anche i movimenti respiratori possono avere azione analoga. Durante l'inspirazione, la diminuzione
della pressione intra-toracica dilata atrio e vene cave, facilitando il ritorno del sangue alla parte destra
del cuore. Inoltre, l'abbassamento del diaframma aumenta la pressione intra-addominale (il contenuto
delle vene addominali viene spremuto verso il torace). Durante l'espirazione, in cui la pressione intra-
addominale diminuisce, il sangue si sposta dalle vene degli arti nelle vene addominali.
L'ortostatismo prolungato, soprattutto a temperature elevate, produce un aumento della pressione
capillare degli arti inferiori che può superare anche di 90mmHg i valori normali. Questo induce un
aumento di filtrazione con conseguente accumulo di liquido nell'interstizio e perdita di volume
ematico (fino al 15% in 15 minuti, soprattutto se occorre mantenere un abbondante circolo cutaneo in
risposta all'elevata temperatura ambientale). La diminuzione di pressione che ne consegue può
portare a svenimento soprattutto in soggetti predisposti o con problemi valvolari.
Il mantenimento dell'ortostatismo per lunghi periodi, quindi determina la distensione permanente
delle vene (per via della pressione cui sono sottoposte), con incapacità delle valvole di impedire il
flusso verso i piedi. L'azione della pompa muscolare viene vanificata e si accumula sangue nelle vene:
le vene diventano varicose e si sviluppa deficit nutrizionale con edema tissutale.
La valutazione della pressione atriale, che corrisponde alla pressione venosa centrale, può essere
effettuata cateterizzando l'atrio destro. Grossolanamente, si può effettuare una stima ispezionando le
vene del collo: quando le vene nella parte inferiore del collo sono distese, la pressione atriale è circa
10mmHg, se sono distese anche nella parte superiore, la pressione atriale è di 15mmHg.

Le vene contengono il 60% del sangue circolante, per cui sono una riserva in caso di emorragia (in cui
la loro capacità viene diminuita dal simpatico, con conseguente aumento della pressione di
riempimento del sistema circolatorio). Quindi, le vene possono funzionare come serbatoi di sangue che
viene passato agli altri distretti in caso di necessità. Contribuiscono a questo scopo per diverse
centinaia di ml: vene epatiche, grosse vene addominali, plesso venoso sottocutaneo. Inoltre, il
simpatico con il suo effetto inotropo positivo sul cuore determina la diminuzione del volume
telesistolico: il cuore immette più sangue in circolo.
Inoltre, la milza produce la spremitura dei globuli rossi della rete trabecolare della polpa rossa,
aumentando il valore ematocrito dell'1-2%.

Controllo del microcircolo

I tessuti regolano il flusso di sangue che li perfonde, modulando la resistenza vascolare in funzione
delle loro esigenze:
– apporto di ossigeno e nutrienti e rimozione di
CO2 e ioni idrogeno;
– mantenimento di concentrazioni
appropriate di determinate sostante, come il
potassio;
– svolgimento delle funzioni del tessuto (ad
esempio, il rene richiede 1/5 della gittata
cardiaca per mantenere l'omeostasi
idrosalina e per la sua funzione escretoria).
Finche è compatibile con le esigenze generali
dell'organismo, la regolazione locale del flusso non
subisce controllo nervoso. Inoltre, in ogni tessuto il
flusso ematico è regolato al livello minimo
sufficiente per far si che il lavoro cardiaco del cuore sia
minimo.
Date le notevoli differenze dimensionali degli
organi, per paragonarne la perfusione occorre
normalizzare l'apporto sanguigno a 100g di tessuto al
minuto. I valori del flusso ematico sono:
– 1.3 ml/min/100g nel muscolo a riposo;
– 3ml/min/100g per le ossa e altri tessuti;
– 360-400ml/min/100g per rene, organi
ghiandolari in secrezione, muscolo attivo;
– 100ml/min/100g per il fegato;
– 2.5L/min/100g per i glomi (per questo le loro dimensioni sono ridotte).
Il controllo decentralizzato del microcircolo varia il flusso ematico in funzione dell'attività dei tessuti
(quindi delle loro esigenze metaboliche) attraverso la regolazione del tono della muscolatura liscia
delle arteriole e degli sfinteri pre-capillari (cercini di muscolatura liscia collocati nel punto in cui il
capillare si stanca dall'arteriola)
Nel caso in cui il controllo locale non sia sufficiente, il tessuto va incontro ad ipossia cronica e questo
innesca processi di angiogenesi e vasculogenesi (formazione di vasi rispettivamente da vasi pre-
esistenti o ex novo) per aumentare il numero di vasi presenti nel tessuto e le loro dimensioni.
I processi su cui il controllo locale pone le sue fondamenta sono l'iperemia attiva, l'iperemia reattiva e
l'autoregolazione.

• Iperemia attiva
Si definisce iperemia attiva l’incremento del flusso
sanguigno innescato da un aumento del metabolismo
cellulare. L'incremento dell'attività tissutale può aumentare il
flusso anche di 8 volte rispetto ai valori di riposo. La
relazione tra metabolismo e flusso ematico è quasi
esponenziale: la pendenza della relazione aumenta
all'aumentare dell'attività
metabolica, come mostra il
grafico.
Un primo fattore responsabile
dell'iperemia attiva è la caduta locale della concentrazione di ossigeno: se
si perfonde un tessuto con sangue a ridotto contenuto di O 2 si osserva un
aumento del flusso rispetto ai valori basali (grafico della saturazione di
ossigeno del sangue arterioso %).
L'iperemia attiva è sostenuta da due fenomeni che si sviluppano in
parallelo quando aumenta l'attività dei tessuti:
– teoria della richiesta di nutrienti: l'attività fa calare la
concentrazione di diverse sostanze nutrienti metabolicamente attive, la più importante delle
quali (oltre ad acidi grassi e zuccheri) è l'ossigeno. La mancanza di ossigeno può impedire alle
cellule muscolari lisce vasali di mantenere il tono di base, con conseguente vasodilatazione e
aumento del flusso. Normalmente, la saturazione di ossigeno è del 75% nella maggior parte dei
tessuti. Il circolo polmonare fa eccezione in quanto all'ipossia risponde con una
vasocostrizione;
– teoria dei vasodilatatori: il metabolismo aumenta i livelli locali di sostanze vasodilatatrici
(CO2, H+, potassio), le quali determinano aumento di flusso per vasodilatazione della
muscolatura liscia vasale. Altre sostanze coinvolte sono l'acido lattico, il NO di origine
endoteliale, i fosfati, l'istamina rilasciata dai mastociti e l'adenosina formata per idrolisi
dell'ATP.
Il controllo locale agisce soprattutto a livello degli sfinteri pre-capillari (molto sensibili ai fattori
locali), localizzati nei punti in cui i capillari originano dal canale vasale preferenziale che collega
l’arteriola alla venula. A riposo, la maggior parte degli sfinteri è contratta e la rete capillare è ipo-
perfusa. In attività, l’apertura degli sfinteri porta ad un aumento del numero di capillari reclutati.

• Iperemia reattiva
L'iperemia reattiva è l'incremento di flusso ematico in
risposta ad un evento ischemico proporzionale alla sua
durata. Se un tessuto viene sottoposto ad ischemia, il flusso
può aumentare fino a cinque volte. Questo aumento è
dovuto all’accumulo di metaboliti vasodilatatori e al calo
della concentrazione di nutrienti che si verifica nel tessuto
durante l’ischemia. L’iperemia reattiva che si verifica
durante la diastole permette di rifornire di sangue il cuore
dopo che il flusso coronarico al ventricolo sinistro era stato
bloccato dalla contrazione del cuore durante parte della
sistole. Un altro esempio di iperemia reattiva è il rossore
delle mani dopo esposizione a basse temperature.
• Autoregolazione
Il fenomeno di autoregolazione consiste nel fatto che un
tessuto il cui livello di attività metabolica rimane costante
tende a mantenere costante il flusso, reagendo alle variazioni
della perfusione tissutale. Per pressioni comprese tra 60 e 150
mmHg, il tessuto mantiene costante il flusso (e non la
pressione). In pratica, il tessuto mette in atto meccanismi che
mantengano una perfusione sufficiente se essa viene a
mancare e si oppone ad una eventuale perfusione eccessiva.
Questo fenomeno, particolarmente efficiente in situazioni
croniche (in cui le variazioni pressorie si instaurano in un
lungo periodo o comunque il tessuto può rispondere ad esse in
un tempo lungo), è dovuto a meccanismi di natura miogena e
metabolica:
– teoria miogena:
L'aumento della pressione stira la parete delle arteriole e, in
risposta, le cellule muscolari lisce si contraggono
(vasocostrizione) e
aumentano la resistenza
vasale. È probabile che
esistano canali stretch-
dipendenti, i quali, in risposta
al flusso aumentato e al
conseguente incremento
pressorio, si aprirebbero e
permetterebbero l'ingresso
di calcio. Alla vasocostrizione,
quindi, contribuisce la
muscolatura vasale (con
meccanismi intrinseci) e non
l'endotelio o un riflesso
nervoso. Questa modifica
porta alla norma il flusso aumentato in seguito
all'incremento pressorio e la pressione capillare rimane
costante. Un suo aumento dovuto alla distensione passiva
per l'alta pressione arteriosa, infatti, potrebbe portare a
gravi conseguenze.
Se la pressione cala, le cellule muscolari perdono tono, la
resistenza vascolare diminuisce e il flusso incrementa,
compensando gli effetti del calo di pressione.
L'autoregolazione non stabilizza la pressione di perfusione
del circuito vascolare, le cui variazioni sono esaltate dalle
modificazioni di resistenza associate proprio
all'autoregolazione (mentre mantiene costante la pressione dei capillari);
– teoria metabolica:
Modificazioni nelle concentrazioni locali di prodotti del metabolismo e nutrienti, che si verificano in
seguito ad aumenti di pressione non associati a modificazioni dell'attività metabolica, possono
determinare autoregolazione.
Un aumento della pressione produce aumento della perfusione, quindi la concentrazione di anidride
carbonica e di altri prodotti del metabolismo cala. La pCO 2 tende asintoticamente a 40mmHg (valore
che normalmente si ritrova nel sangue arterioso, quindi è come se il tessuto immettesse nel sangue
refluo una quota di CO2 irrilevante) e viene ridotta la risposta vasodilatatrice: la resistenza dei vasi
aumenta e il flusso diminuisce. La vasocostrizione viene favorita anche da un aumento della
concentrazione locale di ossigeno e nutrienti.
 In condizioni normali, la pCO2 è 46 mmHg. Se la pressione
diminuisce, si riduce la perfusione, nel tessuto questo
valore aumenta, allora si manifestano effetti
vasodilatatori, mentre si riduce la concentrazione di
ossigeno e altri nutrienti.
Per quanto riguarda l'ossigeno, invece, la pO2 è
normalmente circa 40mmHg, mentre all'aumentare del
flusso tende asintoticamente a 100mmHg (limite massimo
con flusso ematico infinito, come se all'aumentare del
flusso la quota di ossigeno prelevata dal tessuto fosse
irrilevante). L'aumento della disponibilità di ossigeno
determina un aumento del tono muscolare con
conseguente vasocostrizione.
In condizioni di bassa perfusione, invece, i vasi si dilatano
per sia per la teoria dei nutrienti che per quella dei
vasodilatatori.

Autoregolazione in condizioni croniche

Le variazioni della perfusione dovute alle variazioni
pressorie producono modificazioni della resistenza
vascolare, l'autoregolazione, che mirano a mantenere
costante il flusso. Il compenso che si verifica a breve
termine (qualche minuto) non è complesso e il flusso può
mostrare variazioni fino al 15%: per l'aggiustamento
finale occorrono ore, giorni o settimane e può prevedere
angiogenesi o eliminazione dei vasi esistenti.
In condizioni acute (ipossia acuta, incremento del
metabolismo acuta) che durano nel tempo, oltre alla
risposta vascolare della muscolatura liscia vasale
(quindi modificazione della resistenza) si verifica una
risposta della rete vasale, che modifica il numero dei
suoi componenti (angiogenesi e rimodellamento vasale)
per garantire una compensazione migliore.
Le rimodellazioni della rete vasale possono avvenire in condizioni di ipossia cronica o in conseguenza
di un'iperattività cronica di una ghiandola o di un tessuto. Queste due situazioni stimolano
l'angiogenesi: in caso di ipossia cronica, la nascita di nuovi vasi avvicina le cellule ai capillari.
In un individuo adulto che va incontro a processi di rimodellazione vasale, avvengono processi tipici
della fase dello sviluppo. La plasticità è maggiore negli individui giovani, in cui i processi sono più
veloci (la capacità si riduce con l'età).
L’iperattività cronica tissutale produce un aumento graduale del flusso ematico, dovuto ad aumento
della vascolarizzazione. La caduta della PO 2 è il fattore che innesca tale processo, come dimostra il
fatto che l’angiogenesi si manifesta anche in condizioni i ipossia cronica (per questo in montagna
aumenta la vascolarizzazione del tessuto). I processi angiogenetici sono molto rapidi negli individui
giovani e in via di sviluppo, mentre sono lenti negli anziani.
Se si rimuove un neonato da un ambiente ad alta pressione di ossigeno (iperossia, come
nell'incubatrice, dove l'elevata pO2 riduce la capillarizzazione retinica) si verifica un'angiogenesi
esplosiva. Se l'angiogenesi retinica è troppo violenta, si rischia la cecità (la crescita vasale può invadere
il vitreo).
Le variazioni di pressione che si verificano molto lentamente nel tempo sono compensate in modo
pressoche totale, proprio perche il loro sviluppo va di pari passo con il rimodellamento del circuito
vascolare che adatta la resistenza vascolare al nuovo gradiente pressorio.

L'origine di questo fenomeno è il fatto che il tessuto in crescita o il tessuto metabolicamente attivo ad
alto livello per lunghi periodi o il tessuto cronicamente ipossico, produce fattori angiogenetici, come il
fattore di crescita endoteliale, l'angiogenina e il fattore di crescita dei fibroblasti.
Questi ultimi determinano la gemmazione di nuovi vasi da piccole vene o capillari (diventano capillari
o arteriole in relazione alla velocità del flusso di sangue che scorre in esse). Come nel sangue
coesistono fattori della coagulazioni e fattori anticoagulanti, all'interno di un tessuto coabitano fattori
angiogenetici e anti-angiogenetici (angiostatina, derivato del plasminogeno ed endostatina, derivata
del collagene). Normalmente, si equilibrano tra di loro, ma l'equilibrio può spostarsi in una direzione o
nell'altra.
Le sostante anti-angiogenetiche possono avere azione antitumorale, bloccandone le vascolarizzazione.
Le sostanze angiogenetiche, invece, potrebbero essere utilizzate per vascolarizzare un cuore
infartuato: l'applicazione locale di FGF-1 sul cuore di pazienti ischemici migliora la perfusione del
miocardio. Nel circolo coronarico, i fattori angiogenetici sono chiamati spesso in gioco. A livello delle
arterie coronarie, si formano precocemente placche arteriosclerotiche che possono ostruire i vasi
coronarici. La risposta immediata è la creazione di anse vascolari che oltrepassano il blocco e nelle ore
successive si verifica dilatazione. In seguito, il processo angiogenetico ha il compito di creare nuovi
capillari e arteriole per ripristinare il circolo ed evitare il punto di restrizione (processo che continua
per mesi). Se il blocco vasale è lento, il nuovo circolo si sviluppa parallelamente all'ipossia e non si
manifestano sintomi di ischemia. In alcuni casi il meccanismo di ostruzione prosegue finche il
meccanismo di angiogenesi non esaurisce le sue capacità: improvvisamente, la richiesta del cuore
supera l'apporto di sangue e si creano le condizioni per un'ischemia acuta e un infarto (nonostante
abitudini sane).
In caso di malfunzione renale, la perdita di funzionalità deve ridursi di 1/3 per determinare i primi
sintomi. Nel morbo di Parkinson fino al 70% dei neuroni perde la sua funzionalità.
Il massimo dell'adattamento che il nostro organismo è in grado di sviluppare in risposta a processi
patologici è quello che avviene in caso di idrocefalo: nonostante la perdita di connessioni, non si
verifica perdita di coscienza. Una lesione lenta dà all'organismo la capacità di adattarsi e limitare i
danni rispetto ad una lesione improvvisa.

Controllo nervoso
Il controllo nervoso del circolo viene effettuato dal sistema nervoso autonomo, sulla base delle
necessità generali dell’organismo. Mentre il simpatico svolge un’azione generalizzata, il parasimpatico
agisce in modo importante solo su alcuni distretti circolatori.
Le catecolamine sono rilasciate dalle terminazioni simpatiche (rilasciano esclusivamente
noradrenalina) e dalla midollare del surrene (soprattutto adrenalina, ma anche una notevole quantità
di noradrenalina, che giungono a tutti i tessuti attraverso il torrente circolatorio).
Gli effetti dipendono dal recettore con cui interagiscono. A livello post-sinaptico esistono recettori di
tipo α e β, soprattutto α1 e β2.
Producono effetti vasocostrittori legandosi a recettori α1 (e forse anche α2), presenti sulla
muscolatura liscia vasale. Rimuovendo il simpatico, infatti, si verifica vasodilatazione. L'adrenalina,
che ha scarsa affinità per i recettori α, produce vasodilatazione quando si lega ai recettori β2 presenti
sulla muscolatura liscia vasale (non è l'effetto dominante del simpatico). La noradrenalina, molto
affine per il recettore α1, è poco affine al recettore β2.
I recettori α2 sono presenti soprattutto sulle
terminazioni simpatiche (pre-sinaptici, sono
autocettori) e la loro attivazione (per la presenza
di noradrenalina nel vallo sinaptico) diminuisce il
rilascio del neurotrasmettitore (meccanismo di
controllo del rilascio del neurotrasmettitore). Se i
recettori α2 sono post-sinaptici, hanno lo stesso
effetto degli α1 e producono vasocostrizione.
I recettori β2 sono abbondanti in fegato, muscolo
scheletrico e miocardio.
L'adrenalina produce effetti in base alla concentrazione: a basse dosi predomina la vasodilatazione, a
dosi elevate predomina l'effetto vasocostrittorio. Gli effetti dilatatori si manifestano solo dove sono
presenti recettori β2 a sufficienza (se questi ultimi vengono
bloccati, si ha vasocostrizione). Quindi, l'adrenalina lavora su
entrambi i recettori in base alla sua concentrazione.
Se si inietta una bassa dose di adrenalina in circolo (10 µm al
minuto, una concentrazione tanto bassa da non attivare i
recettori α1), si verifica aumento della frequenza cardiaca
(attiva i recettori β1 del cuore, effetto cronotropo positivo) e
della forza di contrazione del cuore, ma anche
vasodilatazione. La pressione sistolica aumenta in quanto
l'adrenalina aumenta la forza di contrazione del cuore. La
pressione diastolica, invece, diminuisce in quanto aumenta
l'efflusso diastolico (l'aorta si svuota di più) poiche
diminuisce la tensione periferica dell'aorta.
L'iniezione di noradrenalina, invece, produce un aumento
della pressione diastolica e di quella sistolica (in parte per
l'aumento della forza di contrazione del cuore, in parte per
l'aumento della pressione diastolica dovuta all'aumento
delle resistenze periferiche). Aumenta fortemente anche la
pressione media. La contrattilità cardiaca aumenta, ma la frequenza, dopo un iniziale aumento,
diminuisce: non si tratta di un'azione difasica della noradrenalina, che ha solo effetto cronotropo
positivo, cioè aumenta la frequenza cardiaca, in realtà la diminuzione è dovuta ad un'azione riflessa
innescata dall'aumento di pressione.
Il rilasciamento del muscolo liscio prodotto dall’attivazione dei recettori noradrenergici β2 è
attribuibile all’aumentata attivazione della pompa che sequestra il calcio nel reticolo sarcoplasmatico,
per via della fosforilazione (a livello del fosfolambano) da parte della PKA, attivata a sua volta
dall’incremento dei livelli di cAMP intracellulare.

Il parasimpatico, a differenza del simpatico, non ha azione generalizzata sul circolo. Mentre il
simpatico è in grado di aumentare la pressione se sale di attività e diminuirla se si abbatte di attività, il
parasimpatico non è in grado, almeno per quanto riguarda gli effetti sul circolo, di svolgere un'azione
cosi diffusa e importante. Il parasimpatico può aumentare la pressione agendo a livello cardiaco.
Sia i neuroni post-gangliari del parasimpatico (che innervano i corpi cavernosi del pene, le arterie piali
del cervello e i vasi coronarici) che quelli appartenenti ad una particolare sezione del simpatico
possono rilasciare acetilcolina in prossimità delle cellule della parete arteriolare.
Questo neurotrasmettitore agisce inducendo una vasodilatazione che non sembra però legata ad
un’azione sulla muscolatura liscia arteriolare, l'azione sembra dipendere invece dall’induzione del
rilascio, da parte dell’endotelio vascolare, di ossido di azoto (NO). Questo gas diffonde rapidamente
inducendo il rilassamento muscolare. L’azione del parasimpatico sulla muscolatura vasale non è
generalizzata, ma ristretta al tessuto erettile (corpi cavernosi del pene, clitoride della donna), dove è
responsabile del meccanismo dell’erezione, alle arteriole piali del cervello e ai vasi coronarici.
La sottosezione del simpatico colinergica è quella che si ritrova nell'innervazione della cute e del muscolo
scheletrico: a livello cutaneo, controlla le ghiandole sudoripare, a livello del muscolo controlla la
muscolatura liscia del vaso. L'attivazione è dovuta a particolari stati emotivi, come paura o ira, oppure
situazioni pericolose del tipo “combatti o fuggi”.
L'azione del parasimpatico viene prodotta prima dell'esercizio fisico per garantire un aumento di
sangue al muscolo prima di quando fosse necessario. In seguito, si è scoperto che l'aumento del flusso
di sangue non riguarda la rete capillare, ma dei canali preferenziali di connessione tra arteria e vena
(la rete capillare è bypassata). Tali effetti potrebbero evitare eccessivi incrementi di pressione legati
alle emozioni. Inoltre, l’azione sui canali preferenziali (diminuzione della resistenza lungo di essi)
potrebbe creare condizioni ottimali per una rapida perfusione tissutale, non appena l’incremento
dell’attività metabolica fa rilasciare gli sfinteri pre-capillari.
Controllo umorale
Il controllo del microcircolo è collegato al controllo della pressione: la vasocostrizione aumenta la
pressione, la vasodilatazione la diminuisce. Inoltre, il controllo della pressione si inserisce nell'ambito
del controllo idro-salino dell'organismo, attuato da una serie di processi fisiologici.
Il primo meccanismo da considerare è quello che riguarda il sistema renina-angiotensina-
aldosterone, che viene attivato quando la pressione diminuisce, dovuto all'azione diretta della
pressione arteriosa sulle cellule dell'arteriola afferente ed efferente (del glomerulo renale). Quando la
pressione diminuisce, le cellule delle due arteriole secernono la renina, che trasforma
l'angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I, che viene trasformato dall'enzima
convertente (ACE), espresso soprattutto a livello polmonare, in angiotensina II. Inibendo l'enzima ACE,
viene controllata l'ipertensione: si diminuisce la produzione di angiotensina II.
L'angiotensina II è l'agente vasocostrittore più potente al momento conosciuto (basta 1mg per
aumentare di 50mmHg la pressione arteriosa). Inoltre, ha azioni che agiscono sulla corticale del
surrene, inducendo la produzione di aldosterone. Quest'ultimo, incrementa il riassorbimento di sodio
a livello renale, in modo da espandere il volume del sangue (in quanto il riassorbimento di sodio
determina riassorbimento di acqua). L'angiotensina II ha un'azione integrata per l'accumulo di acqua
all'interno dell'organismo in quanto agisce a livello cerebrale stimolando la secrezione di ormone
antidiuretico ADH (della neuroipofisi), che determina maggior trattenimento di acqua a livello renale
(che deve avvenire in quanto viene riassorbito anche sodio). Se non avvenisse il riassorbimento di
sodio, i liquidi dell'organismo verrebbero diluiti dal riassorbimento di acqua, provocando shock
osmotico.
Il secondo modo mediante il quale l'angiotensina II promuove l'accumulo di acqua riguarda l'azione
sull'ipotalamo che, in comunicazione col sistema limbico, stimola la sete.

L'ormone antidiuretico serve ad aumentare l'accumulo di acqua nell'organismo ed è anche detto

vasopressina poiche ha un'azione vasocostrittrice (agendo sui recettori V1 della muscolatura liscia
vasale) che aumenta la pressione arteriosa. I suoi livelli aumentano sia in seguito all'azione
dell'angiotensina II, sia se l'osmolarità plasmatica aumenta (un aumento del 5% determina un
aumento di 10 volte dell'ADH) oppure in caso di ipovolemia.
L'azione vasocostrittrice si manifesta solo a livelli elevati di ormone. L'ormone antidiuretico è cosi
elevato nel sangue da diventare vasopressina solo in seguito a emorragia (diminuzione del volume di
sangue di circa il 15-20%, determina un aumento di pressione di 60mmHg).
L'ormone esercita un’azione vasodilatatoria a livello cerebrale e coronarico, mediata da recettori V1,
localizzati sull’endotelio vasale.

Il peptide atriale natriuretico è prodotto dal cuore e viene rilasciato in caso di eccessiva distensione
della parete atriale, cioè quando il volume di sangue è elevato. La dilatazione atriale, da un lato porta
alla secrezione dell'ormone, d'altra parte (tramite recettori da distensione della parete dell'atrio)
agisce a livello ipotalamico riducendo la produzione di ormone ADH.

L'endotelio è un punto importante di regolazione tissutale e partecipa alla metabolizzazione di molti

fattori vasoattivi, tra cui le catecolamine. Inoltre, libera fattori vasodilatatori e vasocostrittori.
Fra i vasodilatatori, viene prodotto l’ossido di azoto (NO), il fattore iperpolarizzante di origine
endoteliale (EDHF) e due derivati dell’acido arachidonico, la prostaglandina (prostaciclina) I2 e le
prostaglandine del gruppo E. L'ossido nitrico partecipa al mantenimento del tono vasale, per cui viene
continuamente rilasciato. Alcuni dei fattori che ne inducono il rilascio sono l'ipossia (quindi partecipa
all'iperemia attiva) e lo sforzo di taglio sulle cellule endoteliali (dove per sforzo di taglio si intende
l'attrito del sangue sulle cellule dell'endotelio quando il flusso aumenta). I vasi di calibro maggiore
sono meno sensibili all'ossido nitrico (in quanto esso viene immediatamente metabolizzato e per aver
effetto su questi vasi deve attraversare più strati).
Fra i vasocostrittori si ritrovano altri due derivati dell’acido arachidonico: il trombossano e la
prostaglandina F2α. Azione vasocostrittrice è svolta anche dall'endotelina. Quest’ultima sostanza viene
rilasciata dopo danno endoteliale: la sua azione fisiologica non è completamente chiarita,
probabilmente ripristina l'endotelio.
Inoltre l’endotelio è in grado di attivare l’angiotensina I e di inattivare ormoni circolanti come la
noradrenalina.
L'ossido di azoto viene rilasciato continuamente e mantiene un tono vasodilatatore. Il suo rilascio è
impossibile da bloccare, in quanto è un gas che diffonde attraverso la membrana, si possono bloccare
soltanto gli enzimi che lo producono.
L’aumento del flusso locale incrementa la velocità di scorrimento anche nei vasi a monte. Lo stress
sulle cellule endoteliali (sforzo di taglio, l'azione meccanica del sangue che passa a contatto della
cellula endoteliale, tanto maggiore quanto maggiore è la velocità del flusso) induce il rilascio di NO che
produce vasodilatazione anche a questo livello. Anche l’ipossia incrementa il rilascio di NO, cosi come
l’attivazione parasimpatica (acetilcolina attraverso recettori muscarinici).
Assieme al NO viene rilasciato un altro fattore vasodilatante, la prostaciclina I2.
L'endotelina viene rilasciata in seguito a danno endoteliale e partecipa alla costrizione dell'arteria
ombelicale (ischemizzazione del tessuto e caduta), secondo alcuni autori è responsabile della
vasocostrizione ipossica del polmone (unico tessuto in cui si risponde all'ipossia con una costrizione).

Occorre considerare anche meccanismi che si attivano durante l'infiammazione e che contribuiscono a
regolazioni fisiologiche.
Le chinine (piccoli peptidi) si formano dalle α2-globuline per azione di enzimi.
La Callicreina, attivata da modificazioni chimico-fisiche del sangue e dall’attività dei tessuti (ad
esempio dalla ghiandola salivare attiva) libera callidina (lisin-bradichinina) dalle α2-globuline. La
callidina è convertita a bradichinina (vasodilatatrice) da enzimi tissutali.
Un microgrammo di bradichinina in arteria aumenta di 6 volte il flusso ematico. L’iniezione
sottocutanea produce edema (la sostanza aumenta la permeabilità vascolare). Ha azione
nell’infiammazione e nel controllo fisiologico del flusso ematico alle ghiandole salivari (agisce a livello
degli sfinteri pre-capillari e garantisce maggior flusso alla ghiandola in attività), a quelle
gastrointestinali e alla cute. Viene inattivata dalla carbossipeptidasi e dall’enzima convertitore
dell’angiotensina (ACE).
Anche l'istamina, prodotta da mastociti e granulociti basofili in condizioni di danno tissutale (o
reazioni allergiche), partecipa al controllo del circolo. Ad esempio, l'attivazione vagale determina un
rilascio dei granuli contenenti istamina. Questa sostanza aumenta la secrezione di acido cloridrico da
parte delle cellule ossintiche, è alla base dello shock anafilattico e induce vasodilatazione. Durante le
reazioni allergiche, invece, determina vasodilatazione e aumenta la produzione di muco a livello dei
bronchioli.
Per quanto riguarda la serotonina, l’azione fisiologica sul circolo non è chiara. Essa è prodotta dalle
piastrine e dalle cellule enterocromaffini e può esercitare effetti di segno opposto. In genere viene
rilasciata in caso di danno vascolare (durante la riparazione tissutale prevale la vasocostrizione).
Agendo direttamente sulla muscolatura liscia essa induce vasocostrizione, mentre, stimolando il
rilascio di autacoidi a livello endoteliale genera vasodilatazione.

Bisogna considerare anche l'attività di cellule spontaneamente attive, che determinano un tono basale
della muscolatura liscia dovuta a fattori intrinseci delle cellule (attività elettrica spontanea o
mantenimento di una certa concentrazione di calcio).

Da considerare è anche la temperatura, che lavora soprattutto nella parte terminale delle arteriole e a
livello degli sfinteri pre-capillari, cosi come gli altri fattori locali.
I fattori nervosi agiscono a livello delle arteriole, mentre gli ormoni circolanti agiscono su entrambi i
livelli indifferentemente.
La muscolatura liscia vasale risente anche delle concentrazioni ioniche del plasma.
L’aumento della concentrazione di calcio produce vasocostrizione, per un’azione diretta sul muscolo
liscio (è l'unico ione il cui aumento determina vasocostrizione). L’aumento della concentrazione di
potassio e magnesio produce invece vasodilatazione, sempre attraverso un’azione diretta sul muscolo
liscio.
Una vasodilatazione è generata anche dall’aumento della concentrazione di citrato e acetato (importanti
intermedi del ciclo di Krebs e dell'ossidazione degli acidi grassi, rispettivamente).
L’acidosi produce vasodilatazione (a causa della produzione di lattato nel muscolo e per la perdita di
potassio verso l'esterno, eventi che hanno luogo durante l'iperemia attiva), l’alcalosi vasocostrizione.
L’effetto dell’alcalosi si rovescia quando l’aumento di pH è assai elevato.
Infine, l’aumento della concentrazione di Na + produce vasodilatazione: quest'effetto sembra però
dovuto al contemporaneo aumento della osmolarità del plasma (aumento dell'osmolarità produce
vasodilatazione in quanto diminuisce il volume cellulare).

Circolo capillare
A livello capillare hanno luogo gli scambi tra sangue e tessuti.
Dopo 6-8 ramificazioni, le arterie diventano arteriole (diametro
inferiore a 20µm).
Dopo altre 2-5 ramificazioni, si passa alle arteriole terminali (da
cui hanno origine i capillari), che possono avere diametro di 5-9µm.
Le arteriole controllano l'afflusso del sangue ai capillare in base a
influssi nervosi.
In alcuni tessuti (soprattutto a livello dei mesenteri), l'arteriola
perde la guaina muscolare e si trasforma in meta-arteriola (canale
di flusso direttamente collegato a una venula, detto canale
preferenziale), da cui hanno origine gli sfinteri pre-capillari, quindi i capillari veri e propri. Non esiste
soltanto questo tipo di disposizione.
Una rete capillare presenta spesso anastomosi artero-venose, che normalmente sono chiuse dalla
contrazione della muscolatura liscia legata ad un elevato tono simpatico. Non è del tutto chiaro il ruolo
e la regolazione di queste anastomosi. Se vengono aperte, si produce un incremento di flusso (che
percorre una via a bassa resistenza), che però non si traduce in una maggiore vascolarizzazione del
tessuto, perche la rete capillare diventa poco perfusa: la maggior parte del sangue passa direttamente
dall'arteria alla vena. Le anastomosi non vanno confuse con i canali preferenziali che collegano le
arteriole alle vene.
I capillari sono formati da un unico strato di cellule per conferire uno spessore inferiore ai 0.5µm,
distanza di diffusione ottimale per garantire gli scambi. Il numero di capillari messi in parallelo è
enorme e raggiunge una superficie totale di 500-700m2. La distanza massima tra una cellula e il
capillare è 30µm.
La dinamica della rete capillare è intermittente a causa
della vasomozione. La vasomozione è la ciclicità
dell'apertura degli sfinteri precapillari, che quindi non si
aprono o chiudono in maniera graduale, ma sono cercini
ad attività contrattile periodica. In questo modo, il flusso
attraverso la rete capillare conosce momenti di stasi
alternati a momenti di rapido passaggio del sangue. I
fenomeni di chiusura ed apertura hanno una certa
frequenza temporale: il capillare viene bloccato al flusso
circa 6 volte al minuto e l'apertura viene garantita per 7-8
secondi.
Si può ricostruire la funzione originale sommando un
numero elevato di registrazioni e costruire una curva
sinusoide. La componente dominante è quella che registra
6 cicli al minuto.
La durata dell'apertura degli sfinteri aumenta al diminuire
della pO2 e viene modulata da fattori locali. Se si blocca la
sintesi di ossido di azoto, infatti, la chiusa dei capillare
aumenta e l'attività dominante si sposta da 6 a 9.

Tipologie di capillari
Dal punto di vista anatomo-funzionale, si distinguono:
- capillari continui: possono essere totalmente impermeabili alle sostanze idrosolubili
(capillari cerebrali, barriera emato-encefalica) o permeabili (muscolo). La permeabilità alle
proteina è ovunque piuttosto basta, per cui esse restano essenzialmente all'interno del
capillare. La lamina basale è ben sviluppata e le cellule endoteliali sono collegate da giunzioni
 serrate, da cui dipende la permeabilità;
- capillari fenestrati: lamina basale sviluppata e continua. Le fenestrature garantiscono
abbondante passaggio di acqua ma non rendono il capillare permeabile a grosse molecole di
natura proteica, che rimangono poco capaci di attraversare il capillare. L'elemento limitante, in
questo caso, non è la giunzione tra le cellule endoteliale, ma la lamina basale, che funge da
filtro. Esempi sono il rene e le ghiandole esocrine;
- capillari discontinui: la membrana basale è discontinua e attraverso le giunzioni tra cellule
endoteliali possono passare tutte le molecole presenti nel sangue. Si tratta della situazione di
fegato (passaggio delle proteine), milza e del midollo osseo.

Alla base degli scambi tra tessuto e sangue c'è il meccanismo della diffusione: i nutrienti passano dal
capillare al tessuto, cosi come i metaboliti passano dalla cellula al sangue secondo gradiente di
concentrazione.
La legge di Fick postula che la quantità di sostanza che si sposta nel tempo (J) è proporzionale all'area
di superficie di scambio (A), al gradiente di concentrazione e inversamente proporzionale allo
spessore della membrana endoteliale (X), ovvero la distanza da percorrere.
D è la costante di diffusione o coefficiente di permeabilità, che dipende dalla natura del mezzo in cui
avviene la diffusione (acqua) e soprattutto dalla natura della molecola che diffonde.
J = -DA ΔC/ΔX
La diffusione può essere influenzata da qualunque fattore influenzi la distanza da percorrere, la
differenza di concentrazione e la superficie di scambio.
Ad esempio, la distanza da percorrere nel capillare a livello polmonare è data dallo spessore
dell'endotelio capillare e della parete dell'alveolo, quindi l'accumulo di sostanze tra i due diminuisce
gli scambi.
Le sostanze liposolubili attraversano tutta la membrana, quelle idrosolubili e l'acqua, anche se
possiedono meccanismi di trasporto, passano attraverso le giunzioni tra le cellule (trasporto
paracellulare). Le sostanze idrosolubili possono anche usufruire di meccanismi di trasporto
transcellulari, che utilizzano molecole trasportatrici. Nei capillari cerebrali questa è l’unica via di
accesso delle sostanze idrosolubili al cervello.
I pori tra le cellule endoteliali sono tali da permettere al massimo il passaggio di poche proteine a
basso peso molecolare, infatti i diametri sono di 6-7nm (superiore a quello dell'albumina, inferiore a
quello delle proteine ad alto peso molecolare). Le proteine di grosso peso molecolare, in quantità
ridotte, passano attraverso i meccanismi di micropinocitosi, che addirittura possono formare canali
vescicolari. Le fibre presenti nei pori rendono bassa la permeabilità all'albumina, che quindi tende a
restare nel capillare.

Il coefficiente di diffusione è detto anche come

coefficiente di permeabilità. Viene espresso come
coefficiente relativo, in quanto valutato in relazione alla
permeabilità dell'acqua.
Il coefficiente di permeabilità dell'acqua è indicato come 1
e il valore diminuisce all'aumentare del PM delle
sostanze (ad esempio, le proteine di piccolo peso
molecolare hanno valori molto bassi, come 0.001 per
l'albumina).

Struttura dell'interstizio
L'interstizio tra una cellula e l'altra non è liquido, ma gelatinoso. L'elemento dominante è l'acqua, che
non è libera, ma inserita in un gel in cui idrata filamenti di proteoglicani, formati da uno scheletro
proteico e GAG (glicosamminoglicani). L'acqua libera non coordinata alle molecole di proteoglicani
corrisponde a circa l'1% dell'acqua interstiziale, che aumenta in caso di edema. Il fatto che l’acqua sia
intrappolata nel gel è molto importante, perche, se fosse mobile, la gravità ne favorirebbe l’accumulo
nella parte inferiore del corpo.
L'interstizio è formato da una matrice solida, composta da fibre collagene e filamenti di proteoglicani
(composti per il 98% da glicosaminoglicani e per il 2% da proteine).
Si ritrovano quattro tipi di glicosaminoglicani: l’acido ialuronico, il condroitinsolfato
(dermatansolfato), l’eparansolfato e il cheratansolfato. Gli aggregati proteoglicanici sono composti da
un filamento centrale di acido ialuronico, cui sono uniti, in maniera non covalente, grazie alla
mediazione di proteine di collegamento, catene laterali proteoglicaniche, formate da un filamento
proteico centrale da cui si dipartono i residui di glicosaminoglicani.

Gli scambi avvengono anche con i vasi linfatici, che drenano l'interstizio (circa 2ml al minuto) per
riportare poi il ricavato all'interno del circolo venoso. I linfatici impediscono eventuali accumuli di
acqua.

Lo scambio di sostanze tra capillari e tessuti dipende dai gradienti di concentrazione e una quota dello
spostamento dei soluti è dovuto a un meccanismo di trascinamento (solvent drag): il movimento di
acqua tra capillare e interstizio trascina una quota di soluti disciolti in essa (quota inferiore rispetto a
quella che si sposta per diffusione).
Il movimento di acqua tra capillare e interstizio è generato dalle pressioni di Starling. In particolare, le
forze di Starling e le loro azioni sono:
– la pressione idrostatica del capillare (Pc) spinge il liquido nell'interstizio;
– la pressione del liquido interstiziale (Pi) del liquido interstiziale ha la funzione opposta e
spinge l'acqua dall'interstizio al capillare.
Il primo movimento è la filtrazione dal capillare all'interstizio,
il secondo è il riassorbimento.
La pressione colloido-osmotica, ovvero la quota di pressione
osmotica dovuta alle proteine, ha un ruolo importante. La
pressione osmotica, di per se, non genera movimento in
quanto i due liquidi sono iso-osmotici. Invece, la
concentrazione di proteine nel plasma è maggiore di quella
dell'interstizio: la presenza di proteine del plasma assorbe
acqua dall'interstizio (riassorbimento).
– La pressione colloido-osmotica dell'interstizio (πi) determina filtrazione;
– la pressione colloido-osmotica del capillare (πc) favorisce il riassorbimento.
La pressione colloido-osmotica può essere considerata costante lungo il capillare (poiche le sue
variazioni sono opposte tra la prima e la seconda parte del capillare, il suo valore medio non cambia).
Inoltre, si possono considerare costanti anche la pressione colloido-osmotica del liquido interstiziale e
la pressione idrostatica dell'interstizio.
L'unica pressione che cambia è la pressione del capillare:
inizialmente, a livello arteriolare è a 30-40 mmHg, nell'estremo
venoso è di circa 10-15 mmHg.
Nella porzione arteriolare, quindi, predomina la filtrazione, mentre
nel ramo venoso predomina il riassorbimento di liquido
dall'interstizio al capillare.

La pressione capillare media si misura con il metodo iso-

gravimetrico, che si basa sul fatto che in tempi medi anche
abbastanza lunghi un tessuto dell'organismo (isolato e normalmente
irrorato) mantiene il suo peso costante perche filtrazione e
riassorbimento sono quasi bilanciati (bilanciati nel medio periodo).
Si perfonde, quindi, un tessuto (come un'ansa isolata di intestino, ad
esempio) in modo che il suo peso rimanga costante a pressione
capillare fisiologica. Se questo avviene vuol dire che la pressione
media dei capillari è tale da garantire un normale scambio di
interstizio, dove non si verifica accumulo di liquido nel breve
periodo.
Il calcolo della pressione capillare media avviene calcolando i valori
di pressione arteriosa e venosa che consentono di mantenere il peso
costante: quando questi valori sono uguali, il loro valore è uguale
alla pressione media del capillare.
Si abbatte progressivamente la pressione arteriosa (diminuisce la filtrazione, il tessuto perderebbe
peso perche l'acqua viene passata al sangue) e si aumenta quella venosa (aumento della resistenza in
uscita, viene riassorbita meno acqua) in modo da mantenere il peso costante (e mantenere costante
anche la Pc).
In questo modo, si ottengono due curve, disegnate su un diagramma che mostri in ascisse la differenza
tra pressione arteriosa e quella venosa e in ordinate la pressione. Dopo aver costruito le rette, si
estrapola la pressione al punto in cui si incontrano. Il valore che si ottiene è 17 mmHg, il valore di
pressione media che mantiene costante il peso del tessuto, che corrisponde alla pressione capillare
media (punto in cui filtrazione e riassorbimento sono in equilibrio). Sostanzialmente, si verifica la
situazione di iso-gravimetria (peso uguale): se il peso del tessuto rimane costante, allora la pressione
capillare rimane costante.
La pressione capillare media ha un valore che è più vicino a quello della pressione venosa per via della
chiusura delle meta-arteriole e degli sfinteri (che abbassa la pressione).
Infatti, calcolando direttamente la pressione dal capillare per cannulazione, si ottiene un valore di 25
mmHg (in quanto quelli misurati sono solo capillari aperti, a pressione più alta), valore influenzato
dalla pressione arteriosa.

La pressione del liquido interstiziale è negativa, ovvero inferiore a quella atmosferica. Non è stato
possibile identificare un valore standard, l'unico riferimento comune nei diversi esperimenti è che i
valori sono negativi, compresi tra -1 e -6mmHg.
Una metodologia per misurarla è l'incannulazione diretta del tessuto mediante capsula forata
impiantata. Al centro della capsula forata si forma una cavità piena di liquido in equilibrio con
l'interstizio, in cui proliferano le cellule. Misurando la pressione a livello della capsula, si otterrà un
valore negativo.
Questo vale per tutti gli organi tranne quelli situati in involucri rigidi (come cervello, nella scatola
cranica, e il rene, nella capsula fibrosa). Infatti, le cavità rigide determinano pressioni: in questi organi,
le pressioni sono positive, ma minori rispetto alla pressione esercitata dall'involucro.
La pressione del liquido cerebrospinale, ad esempio, è di 10mmHg (indice della pressione esercitata
dalla dura madre), quella esercitata dalla capsulare renale è 13 mmHg: le pressioni degli interstizi
però sono rispettivamente 4-6 e 6 mmHg.
Nell'interstizio, quindi, c'è una pressione inferiore a quella che l'ambiente genera sul tessuto (regola
generale). Considerando le cavità piene di liquido in equilibrio con l'interstizio (spazio sinoviale
articolare, epidurale, pleurico), la pressione è inferiore a quella atmosferica (rispettivamente -4/-6
mmHg nello spazio
sinoviale, cosi come nello
spazio epidurale e -8 in
quello intra-pleurico).
All'origine della pressione
negativa interstiziale vi è il
drenaggio linfatico: la
pressione diventa inferiore a
quella atmosferica grazie
alla suzione (drenaggio).
La pompa linfatica drena
continuamente il liquido
dall'interstizio, abbassa la
pressione e compatta il
tessuto, conferendo una
pressione inferiore a quella
che agisce dall'esterno. La pressione negativa porta alla coesione dei tessuti corporei.

La pressione oncotica del plasma è dovuta alle proteine plasmatiche e ai cationi trattenuti da esse
(effetto Donnan). La pressione oncotica totale del plasma è di circa 28 mmHg, determinata da una
concentrazione di proteine di 7.3g/100ml. Si stima che le proteine contribuiscano a generare 19mmHg
di pressione, mentre i restanti 9mmHg sarebbero dovuti all'effetto Donnan. Della quota dovuta alle
proteine, un ruolo fondamentale è giocato dalle albumine.
La pressione oncotica dell'interstizio dipende dalla concentrazione delle proteine a questo livello.
Se la permeabilità del vaso è elevata (come nel capillare epatico) alle proteine, allora la concentrazione
nel tessuto delle proteine sarà uguale a quella del plasma, per cui la pressione oncotica sarà uguale in
entrambi i compartimenti. In zone in cui la permeabilità è bassa (come nel cervello), la concentrazione
di proteine nell'interstizio sarà bassissima (quindi anche la pressione oncotica).
In generale, la membrana capillare è poco permeabile alle proteine, per cui la pressione oncotica
dell'interstizio è minore di quella capillare.
Le forze di Starling sono quelle che generano la filtrazione o il riassorbimento (determinano la
pressione netta di filtrazione).

Le forze dominanti che producono filtrazione sono, a livello del polo arterioso, la pressione
idrostatica del capillare e la pressione oncotica del liquido interstiziale. Per convenzione, queste forze
sono indicate con il segno positivo.
Calcolando la pressione netta di filtrazione ΔP, si osserva che la pressione idrostatica capillare è di
circa 30 mmHg (positiva, produce filtrazione), la pressione oncotica dell'interstizio è un valore medio
calcolato da Guyton sulla base della quantità di proteine contenute nell'interstizio e il volume
dell'interstizio (3g/dL), pari a circa 8 mmHg.
Le forze che generano riassorbimento sono la pressione idrostatica dell'interstizio, circa -3mmHg
(valore medio tra -1 e -6mmHg) e la pressione colloido-osmotica del capillare, che è -28 mmHg:
ΔP = Pc + πi - Pi -πc = 30 + 8 - (-3) - 28 = 13 mmHg
La pressione nell'interstizio non è negativa in realtà, è solo inferiore a quella a quella atmosferica
(presa come riferimento, valore 0, che è 760 mmHg), in quanto vale 757 mmHg.
Aumentando la pressione del liquido interstiziale, si produce riassorbimento.
La pressione netta di filtrazione a livello arteriolare è 13mmHg che produce un flusso di 16 ml/min in
tutto il corpo di liquido che si sposta dal sangue all'interstizio (circa lo 0.5% del plasma).

Verso l'estremo venoso, prevalgono le forze che producono il riassorbimento, indicate con il segno
negativo (pressione oncotica del capillare e pressione idrostatica del liquido interstiziale).
ΔP = Pc + πi - Pi -πc = 10 + 8 - (-3) – 28 = -7mmHg
La pressione netta di riassorbimento è 7 mmHg, e il riassorbimento totale è di circa 14 ml/min, quasi
la stessa quantità prodotta dalla più alta pressione di filtrazione: questo vuol dire che l'estremo venoso
è più permeabile (un gradiente di pressione più basso, ovvero 7mmHg rispetto ai 13mmHg a livello del
polo arterioso, riesce a generare un flusso quasi pari a quello che si produce con la filtrazione).

La quota non riassorbita corrisponde quindi a 2 ml/min in tutto il corpo, che non possono rimanere
nell'interstizio (si gonfierebbe, riducendo il volume del sangue) per cui vengono continuamente
drenati nei vasi linfatici che li pompano nel circolo venoso. Se il drenaggio viene meno, l'equilibrio
viene sconvolto (2ml al minuto implica un accumulo di 12 ml in un'ora, 1.2L in dieci ore).

Si può definire un coefficiente di filtrazione CF, indicato come il rapporto tra filtrazione netta
(ml/min) e pressione di filtrazione media (mmHg). La pressione di filtrazione media si ottiene
ponendo nell'equazione il valore 17.3 mmHg (pressione media) al posto del valore Pc
ΔP medio = Pc media + πi - Pi - πc = 17.3 + 8 - (- 3) – 28 = 0.3 mmHg
Visto che la filtrazione netta è pari a 2ml/min:
CF = 2ml/0.3mmHg = 6.67 ml/min/mmHg

Vaso-costringendo e vaso-dilatando le arteriole, si modificano le pressioni, quindi si altera il bilancio

delle forze di Starling.
- Dilatazione arteriolare: la pressione a valle aumenta, in quanto il sangue perde meno energia
a causa degli attriti (passa in un vaso allargato), mentre diminuisce a monte in quanto il vaso di
svuota maggiormente e c'è meno ritorno elastico. Come conseguenza dell'aumento della
pressione capillare, aumenta la filtrazione;
- vasocostrizione arteriolare: cade la pressione capillare a valle, perche il sangue, passando
attraverso l'arteriola costretta, perde più energia per gli attriti. A monte, invece, a causa della
vasocostrizione a valle, la pressione aumenta perche l'arteria si gonfia di sangue, il volume
 aumenta per la riduzione del flusso dovuta a vasocostrizione. In questo modo, diminuendo la
pressione capillare, viene favorito il riassorbimento.

I linfatici drenano l'interstizio e rimuovono il liquido, ma è importante soprattutto la rimozione delle

proteine (che se rimanessero nell'interstizio eliminerebbero la differenza di pressione oncotica). I
linfatici sono assenti nella cute superficiale, nel cervello, nei nervi periferici, nell'endomisio e nelle
ossa. Per questo, è stato proposto che nel cervello esista un drenaggio dell'interstizio autonomo,
"glinfatico", dovuto all'azione degli astrociti.
I capillari linfatici sono molto permeabili: le giunzioni tra le cellule endoteliali dei vasi linfatici non
sono serrate e le cellule endoteliali sono ancorate all'interstizio da filamenti elastici di ancoraggio,
formando passaggi e permettendo l'ingresso di particelle di grandi dimensioni.
L'aumento locale della pressione nel liquido interstiziale spinge le cellule endoteliali verso l'interno,
permettendo l'ingresso nel vaso. La pressione delle particelle sui lembi endoteliali tende a chiudere i
lembi delle cellule, una sorta di effetto valvola che blocca l'ingresso di altri materiali. Si trovano anche
lembi citoplasmatici che protrudono nel capillare
linfatico. Questi lembi fungono da valvole e
bloccano il flusso retrogrado, in modo analogo a
quanto avviene a livello venoso.
Il flusso linfatico, che corrisponde a 120ml/ora,
varia in base al valore della pressione interstiziale:
maggiore è la pressione interstiziale, maggiore è la
spinta del liquido per entrare nel capillare.
Variazioni di Pi da -6 a 2mmHg inducono un
aumento del flusso di 20 volte.
A valori di pressione superiori a quella atmosferica,
il flusso si livella e raggiunge un massimo che
rimane costante. A questo punto, ogni incremento
della pressione interstiziale non fa altro che
comprimere il vaso, aumentando la resistenza:
anche se il liquido tende ad entrare maggiormente
per l'aumento della pressione interstiziale,
l'aumentata resistenza ostacola l'aumento del
flusso.
Il secondo meccanismo che controlla il flusso linfatico è la pompa linfatica, ovvero l'insieme dei
dispositivi valvolari e dell'attività contrattile dei linfatici. Le stesse cellule endoteliali hanno attività
contrattile e lungo la parete dei vasi è presente muscolatura liscia (che si contrae in risposta alla
distensione). La contrazione aumenta la pressione a livello di un dipartimento del vaso, spremendo la
linfa verso il compartimento a valle. A livello del dotto toracico, si arriva anche a pressioni di 50-100
mmHg, Un segmento di vaso linfatico compreso fra due valvole si può contrarre in seguito alla
distensione, pompando la linfa nel segmento adiacente, che si contrarrà a sua volta.
Altre spinte meccaniche sono rappresentate, come per le vene, dalla contrazione della muscolatura
scheletrica (che schiaccia i vasi, le valvole impediscono il riflusso) e dalla pulsazione dei vasi arteriosi.
Questi elementi muscolari hanno attività endogena che aumenta all'aumento della distensione. La
pompa linfatica aumenta la sua attività nell'esercizio fisico facendo aumentare il flusso anche di 30
volte.
Oltre a ciò, potrebbe esistere anche un tipo di controllo di natura centrale. Diversi studi dimostrano
che la muscolatura liscia dei vasi linfatici è sotto l'influenza delle catecolamine, le quali aumentano il
flusso linfatico (durante l'esercizio fisico, aumenta il flusso della linfa in parte per attivazione del
simpatico). La pompa linfatica rimuove le proteine, in modo che l'interstizio torni alla pressione di
partenza.

Edema
Quando l'equilibrio viene alterato, si accumula liquido nell'interstizio, determinando edema
interstiziale. Se l'acqua si accumula nella cellula, si verifica edema cellulare.
L'edema cellulare avviene, ad esempio, quando il tessuto non è abbastanza irrorato dal sangue, la
pompa sodio/potassio funziona meno. In ogni caso, il blocco del metabolismo determina che il sodio di
accumuli nella cellula e si crei squilibrio osmotico, per cui la cellula si gonfia.
L'edema cellulare può essere dovuto anche all'infiammazione, la quale aumenta la permeabilità delle
membrane cellulari, aumentando i flussi ionici in ingresso che tendono ad aumentare l'osmolarità
della cellula e a richiamare acqua dall'interstizio. Quando l'acqua si accumula nelle cellule (anche per
l'aumento di permeabilità nella membrana), il tessuto è compatto e resistente alla pressione.
L'edema interstiziale si sviluppa in seguito a blocco del sistema linfatico o per variazioni nelle forze
di Starling, ad esempio per aumento di filtrazione:
Volume filtrato = Kt (Pc - Pi - πc + πi)
Dove Kt è il coefficiente di permeabilità idraulica del capillare.
Quindi, il volume di acqua che viene filtrato nell’interstizio (V) dipende dalla pressione capillare (Pc),
dalla pressione interstiziale ( Pii), dalla pressione oncotica capillare (Πc), da quella interstiziale ( Πi),
nonche dalla permeabilità idraulica del capillare.
L'aumento della pressione capillare aumenta la filtrazione, cosi come l'aumento del coefficiente di
permeabilità. Per questo l'edema si può formare se aumentano la pressione capillare, il Kt o la
pressione oncotica dell'interstizio oppure se diminuiscono la pressione interstiziale o la pressione
oncotica del capillare.
Uno scarso apporto di proteine dovuto a malnutrizione determina edema con accumulo di liquido
intraperitoneale: se non ci sono proteine, la concentrazione di proteine plasmatiche diminuisce.
Inoltre, il sistema linfatico può essere distrutto da alcuni parassiti con conseguente ingrossamento
degli arti interessati dalla patologia (elefantiasi).

Il liquido normalmente presente nell’interstizio è

imprigionato nella trama dei proteoglicani, ha una
mobilità assai bassa e, pertanto, l’interstizio ha la
consistenza di un gel a causa dei filamenti di
proteoglicani. Invece, il liquido che si accumula
nell’interstizio a causa di un edema è in forma libera. Se
l’edema è interstiziale il tessuto si deforma facilmente
premendovi sopra, mentre se è cellulare, esso appare
duro e poco comprimibile.
Quando la pressione dell'interstizio è negativa, un suo
aumento non determina un grosso aumento di volume del
liquido interstiziale per via della ridotta compliance di
quest'ultimo (scarsa distensibilità, fattore di prevenzione
dell'edema): per pressioni tra -5 e 0mmHg, il volume
interstiziale varia pochissimo; al di sopra di questo
valore, l'acqua inizia ad accumularsi in forma libera e il
volume interstiziale aumenta rapidamente
all'aumentare della pressione.

Un secondo fattore di sicurezza è il fatto che, se aumenta

la concentrazione di acqua nell'interstizio, aumenta il
drenaggio linfatico e viene stimolata la pompa linfatica.
Inoltre l’aumento del flusso linfatico rimuove le proteine
dall’interstizio,diminuendo cosi la pressione oncotica
interstiziale e diminuendo la filtrazione

L'edema, l'accumulo di liquido dell'interstizio, non si

verifica finche la pressione media del capillare non
supera i 34 mmHg (il doppio della pressione media).
Quindi, esiste un fattore di sicurezza di 17 mmHg (tolleranza all'edema, pressione che si deve
sviluppare affinche si verifichi la condizione patologica) dovuto all'aumento del flusso linfatico, alla
rimozione delle proteine e alla bassa distensibilità dell'interstizio.
La protezione garantita da ognuno dei meccanismi descritti è responsabile di una quota specifica del
fattore di sicurezza: la bassa distensibilità dell’interstizio concorre per 3 mmHg, l’aumento del flusso
linfatico per 7 mmHg e, infine, la rimozione delle proteine interstiziali, generata dall’aumento del
flusso linfatico, per i restanti 7 mmHg.

CONTROLLO NERVOSO DEL CIRCOLO

Il circolo si regola in maniera anarchica: ogni tessuto assume quello di cui ha bisogno. Spesso però
questa regolazione può determinare squilibri.
Un pompaggio di 1L/minuto di sangue nelle arterie corrisponde a 1L/minuto di sangue nei tessuti. Se
un tessuto assume una maggior quantità di sangue per regolazione autonoma, si produce un aumento
dell'efflusso rispetto al flusso (si svuotano le arterie e diminuisce la pressione). Il tessuto che aumenta
le sue risorse non riesce ad assumere il sangue di cui ha bisogno, ma diminuisce l'afflusso agli altri
tessuti. Il sistema nervoso, quindi, interviene in due modi:
- aumenta l'attività della pompa, fornendo il surplus di flusso necessario per accontentare le
esigenze del tessuto che ha aumentato il suo metabolismo. In genere, questo sistema non è
sufficiente;
- controlla i flussi locali attraverso il controllo delle resistenze periferiche.
Il controllo controllo nervoso del circolo ha due importanti funzioni: ridistribuisce il flusso sanguigno
sulla base delle esigenze generali dell’organismo e assicura, in tempi brevi, il mantenimento della
Pressione arteriosa ad un livello costante.

In un soggetto a riposo, si può osservare un flusso a riposo nei diversi tessuti. Durante l'attività fisica, il
muscolo scheletrico necessita di un maggior
apporto di sangue (da 1.18 L a 22.5 L), il
cervello e la cute hanno ancora bisogno di un
flusso di sangue adeguato, cosi come il cuore.
Nel rene, nell'apparato intestinale e in altri
tessuti vengono tagliate le risorse: ricevono
meno sangue.
Quando invece la pressione diminuisce (ad
esempio per una perdita di sangue), si verifica una sofferenza generalizzata di tutti i tessuti. Il
meccanismo di compensazione ha il compito di ripristinare il flusso nei tessuti importanti e, solo se le
risorse lo consentono, vengono accontentati tutti i tessuti.

Le condizioni del sistema circolatorio vengono controllate dal simpatico (cuore e vasi) e dal
parasimpatico (controlla solo alcuni distretti vasali, e il cuore). Il simpatico controlla arterie e vene.
Il controllo del sistema simpatico parte dal centro vasomotore.
Il centro vasomotore è composto da una regione rostrale, l'area vasocostrittrice C1, che proietta al
midollo spinale ed eccita i neuroni pre gangliari del simpatico (situati nella colonna intermedio-
laterale del midollo), determinando vasocostrizione.
Quest'area viene inibita dall'area vasodilatatrice A1 (regione caudale del centro vasomotore), che
inibisce C1 e riduce il tono eccitatorio sul simpatico.
A causa di proprietà pacemaker, l'attività dell'area C1 è tonica e continua. Quindi, il simpatico ha
azione tonica vasocostrittrice (mediante recettori α1).
L’ attività tonica del centro vasomotore è in parte dovuta ad un’attività pacemaker dei suoi neuroni e
sostiene il tono vasocostrittore simpatico (o tono vasomotore). Infatti, i neuroni del centro vasomotore
eccitano i neuroni preganglionari del sistema simpatico, contribuendo notevolmente alla loro scarica
tonica e, di conseguenza, a quella dei neuroni postganglionari, che mostrano una frequenza di 0.5-2 Hz.
Nel nucleo motore dorsale del vago e nel nucleo ambiguo (area cardio-inibitrice) si trovano i neuroni
pregangliari del parasimpatico.
Il nucleo del tratto solitario, area A2, riceve afferenze periferiche ed esercita un controllo sulle altre
aree, per regolare la pressione.
Se si interrompe la connessione tra l'area C1 e i neuroni del simpatico (come in anestesia spinale
totale), crolla la pressione arteriosa da 100 a 50mmHg (i vasi si dilatano).
Bloccando il segnale dal bulbo, i motoneuroni del diaframma smettono di scaricare e si verifica paralisi
respiratoria.
I recettori che arrivano fino al nucleo del tratto solitario sono i barocettori arteriosi. Essi informano
sulla pressione arteriosa in quanto sono sensibili alla distensione della parete vasale.
Questi recettori sono il seno carotideo e il seno aortico, che hanno una scarica tonica inviata al
cervello rispettivamente dal nervo glossofaringeo (tramite il nervo di Hering) e il vago (nervo di
Cyon).
Quando la pressione diminuisce, la scarica dei barocettori diminuisce e a livello centrale viene
modificata l'attività autonomica: si aumenta l'attività del simpatico e si diminuisce quella del
parasimpatico, in modo da aumentare la pressione.
Quando la pressione aumenta, la scarica barocettiva aumenta e a livello centrale si determina un
aumento dell'attività del parasimpatico, e una diminuzione di quella del simpatico.
Si costituisce un sistema a feedback negativo per la
regolazione della pressione arteriosa.

La relazione che esiste tra scarica dei barocettori e la

pressione arteriosa riportata su un piano dimostra che la
pressione media è quella che corrisponde al massimo
della frequenza di scarica dei recettori (punto ottimale
di lavoro, 100mmHg). Dopo certi valori, il cervello non
può distinguere tra pressioni troppo elevate, sopra i
180mmHg, o troppo basse (sotto i 50mmHg la scarica
barocettiva va a zero).
In ortostatismo, i barocettori carotidei non lavorano
(pressione sotto il punto ottimale di lavoro).
I barocettori aortici hanno caratteristiche simili a quelli
carotidei, ma, in posizione ortostatica sono esposti ad
una pressione maggiore di circa 30 mmHg rispetto a
quella dei recettori carotidei.

Barocettori
All'aumento della pressione arteriosa, si registra aumento della scarica barocettiva (i barocettori sono
recettori da stiramento, risentono dello stiramento della parete vasale). Alla pressione di 40 mmHg il
recettore non scarica, a pressioni superiori la scarica aumenta progressivamente.
In realtà, però, la pressione è pulsatoria durante il ciclo cardiaco e il barocettore ha notevole
sensibilità dinamica, cioè è sensibile alla velocità con cui la pressione varia.
Durante il ciclo cardiaco, mostrano un picco di scarica durante la sistole e una pausa durante la
diastole (o la sua ultima parte). All'aumentare della pressione media, il periodo di silenzio si riduce
fino a scomparire del tutto. Alla pressione di 180 mmHg la scarica è costante (non è sensibili a ulteriori
stiramenti).
Se si considera la media della frequenza di scarica durante un ciclo cardiaco con una pressione media
di 100mmHg ma con profilo pressorio normale, si osserva che questa risposta di scarica è maggiore a
quella che si otterrebbe in risposta a una pressione costante. Questo avviene perche il barocettore ha
sensibilità dinamica: non è sensibile solo alla distensione (di quanti micron si allarga l'arteria), ma
anche alla velocità di allargamento (micron al secondo), per cui la scarica barocettiva durante il ciclo
cardiaco è più alta di quella che ci sarebbe se avessero solo sensibilità statica.
Considerando una fibra del seno carotideo che scarica durante i normali cicli cardiaci, se si smorza la
pressione pulsatoria mantenendo la pressione costante nel nodo del seno, la scarica barocettiva
diminuisce.

Le variazioni della scarica barocettiva determinano effetti a tre livelli:

- il cuore;
- le arteriole;
- le vene.
Occorre descrivere prima il riflesso, poi le vie anatomo-funzionali che lo producono.
⦁ Ad esempio, in caso di aumento di pressione arteriosa, la scarica dei barocettori aumenta e i
segnali vengono inviati ai centri di controllo cardio-vascolare. Aumenta l'attività parasimpatica e
diminuisce quella simpatica.
Per l'aumentata attività parasimpatica, si produce bradicardia. Una crisi ipertensiva (ma anche un
semplice aumento di pressione), può determinare bradicardia. Inoltre, viene prodotto un effetto
inotropo negativo (oltre a quello cronotropo negativo), con riduzione del 30% della forza di
contrazione del cuore. Questi due effetti sono sufficienti per promuovere una riduzione dell'out put
cardiaco. La diminuzione della gittata sistolica è già sufficiente a ridurre la pressione arteriosa: si
eietta di meno, l'arteria si distende di meno e la pressione diminuisce.
La diminuzione dell'attività simpatica rafforza gli effetti del parasimpatico (vengono meno gli effetti
positivi del simpatico, inotropo e cronotropo nello specifico), rafforzando ulteriormente la
diminuzione della forza di contrazione e della gittata cardiaca.
A livello delle arteriole, la diminuzione del tono simpatico produce vasodilatazione: le arteriole
muscolari si rilasciano, in quanto diminuisce il rilascio tonico di noradrenalina che agisce sui recettori
α1. La vasodilatazione non è dovuta al parasimpatico, non è dovuta all'adrenalina (errori comuni).
La dilatazione prodotta dalla riduzione del tono simpatico fa immediatamente abbassare la pressione
(l'aorta si svuota di più e la pressione cala). Quindi, si ha diminuzione della gittata cardiaca e delle
resistenze periferiche.
Il prodotto tra gittata cardiaca (GC) e resistenze periferiche (RPT), è uguale alla pressione arteriosa (in
quanto flusso = pressione/resistenze periferiche).
Pa = RPT x GC
GC = f x GS
Dove f è la frequenza cardiaca e GS la gittata sistolica.
A livello venoso, il rilasciamento delle vene (diminuzione del tono simpatico) produce una importante
azione sulla capacità del sistema venoso, che aumenta (il volume delle vene aumenta). Una quota
maggiore di sangue si sposta nel compartimento
venoso, lasciando le arterie vuote. Il ritorno venoso
al cuore diminuisce e di conseguenza diminuisce
ulteriormente la gittata cardiaca.

⦁ In caso di una diminuzione di pressione,

avviene l'opposto. La scarica dei barocettori
diminuisce per cui aumenta l'attività simpatica (i
barocettori sono un freno all'attività simpatica e se
eliminati, il simpatico aumenta), mentre diminuisce
il tono parasimpatico. Aumentano gittata sistolica,
frequenza cardiaca e gittata cardiaca. La capacità
delle vene si riduce (vasocostrizione), il sangue
passa nel cuore e nelle arterie (che si
vasocostringono a loro volta), aumentando la
pressione. Le resistenze periferiche aumentano,
diminuendo il flusso e aumentando la pressione.

Non è detto che un sistema del genere, che reagisce

in questo modo alla variazione di pressione, sia in
grado di garantire la perfusione di tutti i tessuti. Un
elemento importante del sistema regolatore è l'azione sulle resistenze.
Quando la pressione diminuisce, le resistenze aumentano, quindi il flusso diventa più difficile nei
tessuti e può essere ripristinato solo se la gittata cardiaca aumenta a sufficienza (non è detto che possa
succedere). Quindi, non è sempre vero che il sistema barocettivo mantenga costante la perfusione di
tutti i tessuti.
I tessuti che vengono costantemente "difesi" sono quelli in cui le resistenze non risentono dell'influsso
barocettivo. In caso di diminuzione di pressione, non si vasocostringono mai i vasi cerebrali o
coronarici, perche l'aumento di pressione generata dal sistema serve proprio a evitare la sofferenza
degli organi vitali. Le arteriole di questi tessuti non sono quindi regolate da questi riflessi (sebbene
non si sia dimostrata una regolazione di tipo opposto). Questo, infatti, non sarebbe un riflesso
omeostatico, ma suicida (la vasocostrizione a livello cerebrale o cardiaco determinerebbe sofferenza
del tessuto) e sarebbe stato eliminato dall'evoluzione.
Anche nel caso di vasodilatazione (risposta all'aumento di pressione), il cervello delle essere difeso
dall'aumento di pressione capillare: il flusso eccessivo di sangue aumenterebbe la filtrazione e
l'accumulo di liquido interstiziale, portando a edema tissutale.
La vasodilatazione che si verifica nel riflesso barocettivo in risposta all'aumento di pressione NON
riguarda cervello e cuore, regioni che vengono regolate sempre in base a meccanismi locali.

A livello normale di pressione, i recettori scaricano di più durante la sistole e la scarica diminuisce
durante la diastole. L'attività parasimpatica aumenta all'aumentare della pressione e diminuisce al
diminuire della pressione. Il simpatico, in maniera opposta, aumenta la frequenza di scarica alla
diminuzione della pressione e diminuisce all'aumento della pressione.

Meccanismi nervosi del riflesso barocettivo

Le afferenze barocettive stimolano dei neuroni localizzati a livello del nucleo del tratto solitario,
eccitatori, che rilasciano glutammato a livello dei neuroni pregangliari del parasimpatico che
controllano il cuore (localizzati nel nucleo motore dorsale del vaso e nel nucleo ambiguo). Quindi,
aumenta il rilascio di acetilcolina a livello cardiaco con effetti cronotropi e inotropi negativi.
Per quanto riguarda il simpatico, la proiezione importante è quella del nucleo del tratto solitario (che
riceve le afferenze barocettive) che arriva all'area inibitrice A1 della porzione caudale del bulbo.
Questi neuroni sono GABAergici ed eccitati dalle fibre glutamatergiche del nucleo del tratto solitario
inibiscono il centro vasomotore (neuroni pacemaker, che scaricano continuamente grazie a proprietà
intrinseche della loro membrana). A loro volta, i neuroni proiettano del centro vasomotore ai neuroni
pregangliari del simpatico situati a livello del midollo spinale con significato eccitatorio: le afferenze
barocettive, attivando i neuroni GABAergici, inibiscono il centro vasomotore e smorzano l'attività del
simpatico.

Il riflesso del seno carotideo, in un

preparato con l'arco aortico denervato,
prevede la chiusura delle carotidi comuni,
che produce un brusco aumento di pressione.
Nonostante la diminuzione del flusso, si ha
aumento di pressione. Chiudendo le carotidi,
la pressione a valle del seno carotideo
diminuisce, la scarica barocettiva diminuisce
a sua volta e viene innescato un meccanismo
che aumenta la pressione.

Quindi, il riflesso barocettivo è importante

nel controllo del passaggio dal clino
all'ortostatismo. Quando ci si alza in piedi, la
pressione aumenta a livello dei vasi della
parte inferiore del corpo. Il fatto che aumenti
a livello delle vene, produce una distensione
notevole della parete di questi vasi (la compliance delle vene è elevata). Aumenta il volume venoso e si
crea una condizione in cui il sangue viene sottratto agli altri settori del circolo (arterie e cuore). Il
cuore, per la legge di Starling, batte con meno forza e la pressione si riduce. La diminuzione di
pressione fa scattare il riflesso barocettivo. Il simpatico si attiva e la veno-costrizione (per contrazione
della muscolatura liscia vasale) diminuisce la capacità del sistema venoso, quindi il volume di sangue
contenuto nelle vene che era aumentato precedentemente si riduce (il volume in eccesso viene
spremuto negli altri settori del circolo).
 Se si denervano i barocettori, la pressione si alza in
quanto la scarica barocettiva va a zero.
Al sistema nervoso non arrivano potenziali
d'azione, quindi l'assenza di scarica viene
interpretata come un calo di pressione al di sotto di
40 mmHg, per cui viene attivato il simpatico, che
aumenta la pressione in modo secco e immediato.
Non si provoca ipertensione (condizione
permanente), in quanto l'aumento di pressione è
solo transitorio (dura pochi giorni e cessa) in
quanto entrano in gioco meccanismi a lungo
termine di controllo della pressione. Quindi, a lungo
termine, la denervazione barocettiva cronica non ha
effetto sulla pressione, ha solo effetti molto lievi.
Non vuol dire, però, che la pressione sia normale.
Dopo denervazione barocettiva, la pressione è
estremamente instabile (collasso ortostatico
all'alzarsi, le manovre respiratorie alterano il
ritorno venoso, cosi come la tosse ecc). Quindi,
l'instabilità della pressione è il sintomo che
caratterizza la denervazione barocettiva.
Questo farebbe supporre che il riflesso barocettivo sia
insostituibile: lo è, ma possiede collaboratori importanti
nelle azioni a breve termine.

Occorre un po' di tempo per permettere il riflesso

barocettivo (ad esempio quando ci si alza), ma
all'alzarsi, vengono stimolati i recettori vestibolari, con
segnali che si portano al SNC e producono in anticipo le
attivazioni simpatiche che saranno poi sviluppate dalla
risposta barocettiva. Quindi, si instaura un riflesso
vestibolo-autonomico (vestibolo-simpatico), in quanto
l'apparato vestibolare funge da collaboratore per i
barocettori. Diversi studi mostrano che deficit labirintici
determinano una maggiore sensibilità al collasso
ortostatico.

In un soggetto iperteso (pressione media 120mmHg), la

scarica barocettiva è normale. La scarica dei recettori si
adatta alla stimolazione continua (capacità adattativa
del nostro organismo), per cui la pressione elevata non
viene più percepita come tale. Questo adattamento
è detto re-setting barocettivo, completo in un
paio di giorni. Si altera quindi la relazione tra
pressione e scarica, tra stimolo e risposta.
In un grafico, è evidente la differenza tra un
soggetto di controllo e un soggetto iperteso
(pressione media di 160mmHg).
Non bisogna confondere il re-setting barocettivo
(ripristino di una scarica normale in presenza di
una pressione maggiore) con la denervazione
barocettiva (che eliminano la scarica).

Durante l'esercizio fisico, avviene un fenomeno di

re-setting, ma in questo caso il meccanismo è diverso. Non si altera la scarica barocettiva in periferia,
ma probabilmente avviene una regolazione centrale per cui una scarica barocettiva aumentata
produce gli stessi effetti di una scarica barocettiva normale. La sensibilità centrale delle strutture che
elaborano le risposte barocettive diminuisce. Come se il sistema nervoso avesse spostato il valore di
pressione che viene mantenuto costante: normalmente, il sistema barocettivo è tarato sui 100mmHg,
durante l'esercizio viene ri-tarato sui 115mmHg.
Il SNC mostra molti esempi di modifiche di riflessi in relazione al comportamento (se servono
avvengono, se non servono vengono inibiti).
Infatti, il riflesso barocettivo è importante durante l'esercizio fisico e non potrebbe essere annullato,
per cui viene ri-tarato.

I barocettori sono il sistema più popolare nel controllo della pressione e verosimilmente anche nel
controllo immediato della pressione, ma non sono l'unico sistema.

Chemiocettori
I chemiocettori si ritrovano nei glomi aortici e carotidei. Questi recettori sono tra i tessuti che
consumano 2.4L di sangue per mg di tessuto (per cui sono tessuti molto piccoli, il nostro organismo
non si può permettere di averne molti). Sono localizzati al di fuori del vaso, nel tessuto intorno al vaso.
I chemocettori sono collegati a fibre la cui scarica aumenta quando:
- diminuisce la pressione parziale dell'ossigeno nel sangue;
- aumenta la pressione parziale dell'anidride carbonica;
- diminuisce il pH.
Queste fibre risentono anche del calo della pressione. Normalmente, quando vengono stimolate dal
calo pressorio, è necessario che la pressione scenda al di sotto di 80 mmHg affinche la scarica dei
recettori si modifichi. Queste fibre sono prevalentemente rivolte al controllo del respiro, ma agiscono
anche sul sistema circolatorio.
La loro stimolazione tende ad aumentare la pressione contribuendo all'aumento di pressione cui si va
incontro quando si sale di quota. L'aumento della pressione è dovuto soprattutto a vasocostrizione
(che risparmia i tessuti importanti, cervello e cuore). Mentre nel riflesso barocettivo la vasocostrizione
si accompagna ad aumento di frequenza cardiaca, questo riflesso provoca bradicardia. Allo stesso
modo, durante l'immersione (la pressione parziale dell'ossigeno cala), si verifica il riflesso da
immersione (vasocostrizione generalizzata e bradicardia). Il riflesso da immersione non è dovuto
solo ai chemiocettori, ma parte da una stimolazione tattile e termica (l'acqua fredda sul viso basta a
determinare vasocostrizione e bradicardia).
I chemiocettori aumentano la ventilazione (non in immersione, ovviamente) in condizioni normali,
provocando iperpnea. In questo modo, si attivano altri recettori che agiscono anche sulla frequenza
cardiaca, producendo tachicardia. Molto spesso, quindi, l'effetto bradicardizzante di questi barocettori
è nascosto dagli effetti tachicardici dovuti all'aumento di ventilazione. Lo stimolo chemiocettivo
produce un aumento dell'intervallo R-R (tra onda R e successiva, periodo tra un battito e l'altro)
transitorio (l'iperventilazione attiva altri recettori che sopprimono e rovesciano la bradicardia).
Recettori cardiopolmonari
I recettori cardiopolmonari sono una classe di barocettori eterogena. All'interno di questa classe, si
conoscono bene sono due tipi di recettori,
quelli localizzati negli atri.
Questi recettori sono localizzati anche
nell'endocardio ventricolare e in arterie e
vene polmonari. I due tipi di recettori
degli atri sono:
- recettori di tipo A: mentre nel
classico barocettore aortico la
scarica si riduce in diastole e
aumenta in sistole, i recettori di
tipo A scaricano durante l'onda A
(contrazione dell'atrio);
- recettori di tipo B: scaricano
durante l'onda Y, che corrisponde
al riempimento diastolico del
ventricolo.
La scarica di questi recettori dipende dal
grado di riempimento della parete atriale.
Il loro ruolo è importante nella
regolazione della pressione soprattutto
quando sono implicate variazioni del
volume (come in trasfusioni, che
aumentano il ritorno venoso, l'attività del
cuore e quindi la pressione). Più
correttamente, infatti, possono essere
definiti volumo-cettori (risentono della
massa circolante).
Questi recettori producono azioni che si
oppongono all'aumento di pressione.
Dopo infusione di 300 ml di sangue in
animale da esperimento, la pressione
aumenta di 15 mmHg. Denervando i
barocettori arteriosi, dopo infusione di sangue la variazione di pressione è raddoppiata (50 mmHg).
Denervando i recettori atriali di tipo B, l'incremento di pressione è enorme (120 mmHg). Questo
effetto sembra dipendere principalmente dai recettori di tipo B.
Quando il circolo va incontro a grosse variazioni di volume di sangue, questi recettori modificano la
loro scarica e impediscono variazioni pressorie consistenti.

⦁ La scarica aumenta quando l'atrio si dilata, diminuisce quando si riduce di volume. Infatti, i recettori
di tipo B riducono la pressione quando sono stimolati e la aumentano quando la loro scarica
diminuisce.
Rispetto ai barocettori, come è evidente dal grafico, sono sensibili a minime variazioni del volume
ematico, mentre i barocettori arteriosi rispondono solo a variazioni maggiori del volume ematico.
Questo indica che la maggior parte della compensazione alla variazione di volume viene effettuata in
anticipo, prima che la variazione di volume influenzi la pressione.
L'azione di questi barocettori è integrata ed è coinvolta nel controllo dell'equilibrio idrosalino.
La loro azione vasodilatante è importante a livello renale, in cui viene aumentata la filtrazione, quindi
aumenta l'escrezione urinaria. Il volume del sangue aumentato viene scaricato a livello renale.
 Attivando i recettori atriali, oltre a
vasodilatazione dovuta a riduzione della
scarica simpatica, si verifica un altro effetto
sul rene: il simpatico, sul rene, non
controlla solo la muscolatura vasale, ma
anche la produzione di renina (sistema
renina-angiotensina-aldosterone).
Diminuisce, quindi, rilascio di renina (la
scarica simpatica stimola il rilascio di
renina) e diminuisce il riassorbimento di
sodio a livello renale (perche c'è meno
angiotensina I, meno angiotensina II e
meno stimolazione sull'aldosterone).
Essendoci meno angiotensina II, viene
stimolato meno l'ipotalamo e diminuisce la
produzione di ormone antidiuretico. Oltre a
questo, la scarica barocettiva atriale agisce
direttamente sull'ipotalamo riducendo il rilascio di ormone antidiuretico.
Si tratta quindi di un'azione generalizzata integrata con focalizzazione sul rene.

⦁ I recettori di tipo A hanno significato funzionale diverso. Nonostante l'incremento di pressione, in

caso di aumento di volume aumenta la frequenza cardiaca per azione di questi recettori. Quindi, hanno
azione anomala rispetto ai barocettori classici, che producono bradicardia. In questo caso, la risposta
ha il significato funzionale di incrementare lo smaltimento del liquido che si sta acculando a monte. A
monte dell'atrio sinistro, si ritrovano i capillari polmonari e l'accumulo di sangue a livello polmonare
provocherebbe edema polmonare, per cui questa condizione va impedita.
Il simpatico viene attivato limitatamente (effetto specifico) alla componente che innerva il cuore
determinando quello che si chiama riflesso di Baindbridge e la frequenza può aumentare anche del
75%. Pur essendo legato alla stimolazione simpatica, bisogna aggiungere una componente dell'effetto
dovuta alla stimolazione diretta della distensione atriale sulle cellule del nodo del seno, le quali, se
sollecitate dall'aumento di tensione della parete atriale, aumentano la loro frequenza di scarica.

Risposta ischemica del SNC

La risposta ischemica del SNC non è un meccanismo fisiologico in quanto scatta quando la pressione
cala al di sotto dei 60mmHg. L'ischemia cerebrale cambia le condizioni del liquor, dell'interstizio
cerebrale. Si accumula anidride carbonica, la pressione parziale di ossigeno cala e diminuisce il pH,
attivando massicciamente il simpatico. In questo modo, si rialza la pressione anche a 270mmHg.
Il rene, in questa situazione, smette completamente di funzionare (per l'estrema potenza della
vasocostrizione).
Questa condizione è detta reazione di Cushing quando è legata all'aumento di pressione del liquor,
che comprime i vasi cerebrali e ischemia, innescando la risposta ischemica che perdura finche la
pressione del liquor rimane elevata.

Gli effettori del riflesso barocettivo sono tre, ma in realtà il riflesso barocettivo agisce anche sulla
muscolatura addominale, coinvolta nel controllo della pressione.
La spremitura delle vene degli arti inferiore facilita il ritorno venoso al cuore aumentando la
pressione. La spremitura delle vene addominali alla contrazione dei muscoli addominali (che
aumentano la pressione addominale) permette il passaggio di sangue nella vena cava inferiore,
contribuendo a mantenere alta la tensione. Infatti, in caso di paralisi muscolare si va incontro a
ipotensione.
Nel riflesso barocettivo, oltre all'attivazione del simpatico, (anche quando vengono attivati i
chemocettori) aumenta la contrazione della muscolatura addominale, contribuendo ad aumentare la
pressione. Questa attivazione avviene quando la pressione diminuisce per stimolazione dei barocettori
o per stimolazione dei chemocettori.
Variazioni periodiche dei tracciati pressori
La variazione periodica della pressione è quella del ciclo sisto-diastolico (periodicità di 70 cicli al
minuto).
Si possono trovare variazioni dovute alla periodicità del respiro
(12 cicli al minuto), dette onde respiratorie. Queste onde
possono avere ampiezza anche di 5-20 mmHg. Questi eventi
sono stati registrati già agli inizi del 1900 da uno strumento
detto chimografo.
Il picco pressorio si verifica durante la prima fase
dell'espirazione. Può esserci un accoppiamento del centro
respiratorio (che genera l'attivazione periodica della
muscolatura respiratoria) con il centro vasomotore, per cui le
azioni del centro respiratorio possono farsi risentire sul centro
vasomotore. I recettori dell'atrio destro risentono della
distensione della parete atriale, che si distende durante
l'ispirazione. Altri recettori sono sensibili alle variazioni di volume polmonare, influenzando il centro
vasomotore.
Un altro elemento importante sono le variazioni del volume di sangue all'interno dei polmoni. Durante
l'inspirazione, il volume di sangue a livello polmonare aumenta (aumenta la capacità delle vene) e può
ridurre l'uscita a livello dell'atrio sinistro. Durante l'espirazione, il volume di sangue nel polmone si
riduce e viene spremuto maggiormente nell'atrio sinistro. Una qualunque variazione del genere può
generare conseguenze a livello del centro vasomotore.

Altre onde sono quelle vasomotorie o di Meyer, non sempre visibili, con ampiezza di 10-40mmHg.
Queste onde hanno periodicità più bassa di quella del respiro (periodo di 7-10 secondi), quindi non
sono dovute all'attività respiratoria, ma sono attribuibili a una variazione del circuito di controllo della
pressione arteriosa.
Il circuito più importante è quello barocettivo, ma in generare questi circuiti di controllo producono
variazioni di pressione di segno opposto a quelle che hanno attivato il sistema: feedback negativo,
risposta che annulla ciò che ha generato il segnale.
Questi circuiti, sono caratterizzati da attività tonica continua e da ritardi di conduzione. Messi insieme
l'attività tonica, il ritardo di conduzione e il meccanismo a feedback si realizza un circuito che presenta
una potenziale instabilità. Quando il guadagno (rapporto tra risposta e segnale che l'ha generato) è
molto elevato, il circuito comincia a oscillare, e determina tremore della pressione, oscillazione
pressoria (proprio come si verifica tremore se viene interessato il circuito motorio).

Ricordare che il mantenimento della pressione costate serve a mantenere costante la perfusione degli
organi vitali (non di tutti gli organi).

CONTROLLO A LUNGO TERMINE DELLA

PRESSIONE

Il meccanismo più importante nella regolazione della

pressione a lungo termine non è il controllo nervoso.
L'idea più diffusa è che i meccanismi di controllo a lungo
termine coinvolgono il rene.
Il grafico mostra la relazione tra il volume urinario
eliminato (escrezione di acqua e soluti) e la pressione
arteriosa: l'escrezione renale aumenta all'aumentare
della pressione per proprietà intrinseche del rene
(avviene anche a rene denervato). Questo meccanismo,
ovviamente, viene regolato da fattori umorali e nervosi.
A 50 mmHg non c'è produzione urinaria, si blocca la filtrazione, a 100mmHg si mantiene il volume
urinario normale, a 200mmHg la produzione di urine è 8 volte maggiore della norma.
La filtrazione glomerulare è mantenuta costante nonostante la variazione della pressione arteriosa
(per autoregolazione), ma nonostante questo l'escrezione urinaria aumenta all'aumentare della
pressione.
All'aumento della pressione arteriosa, automaticamente aumenta l'escrezione urinaria. Ma, se il
volume di liquido introdotto e quello perso per traspirazione non si modifica, il volume del liquido
extracellulare diminuisce. Se diminuisce la pressione, si diminuisce l'escrezione urinaria e il volume
del liquido extracellulare aumenta.
L'aumento del volume del fluido extracellulare determina aumento del volume del sangue, l'aumento
della pressione media di riempimento, l'aumento del ritorno del sangue venoso al cuore e, per la legge
di Starling, aumenta la gittata cardiaca. Questo porta ad un aumento della pressione arteriosa e può
determinare anche autoregolazione, con aumento della resistenza periferica totale. Questo elemento
può essere importante nello sviluppo di alcune forme di ipertensione. Se la pressione aumenta, il
volume del sangue attraverso l'azione del rene diminuisce, se la pressione diminuisce, attraverso
l'azione renale il volume del sangue aumenta.
Quando il volume del LEC diminuisce, si ha invece riduzione del ritorno venoso, della gittata e della
pressione arteriosa.
In un animale con massa renale ridotta al
30% (1/3 di quella normale, che non
riesce a eliminare normalmente acqua e
sali), un aumento della gittata cardiaca
del 5% provoca un aumento della
pressione di 50 mmHg.
Perche il LEC (liquido extracellulare)
possa aumentare è necessario che ci sia
ritenzione di NaCl e non solo di acqua,
altrimenti l’osmolarità del LEC
diminuirebbe. Poiche questa condizione
ha esiti letali per i tessuti, in cui le cellule
si gonfierebbero d’acqua fino a
scoppiare, i meccanismi omeostatici che
controllano l’osmolarità e impediscono
la sua diminuzione eliminano subito
l’eccesso di acqua presente
nell’organismo. Viceversa, per diminuire
il LEC è necessario eliminare anche il
sale, per evitare che il LEC aumenti la sua
osmolarità. Anche in questo caso i
meccanismi omeostatici stabilizzano
l’osmolarità riducendo l’escrezione di
acqua.
Normalmente, la pressione arteriosa
pareggia l'assunzione quotidiana di acqua e sali producendo una escrezione equivalente. Questo
meccanismo si utilizza per stabilizzare la pressione arteriosa (aumento della pressione determina
aumento dell'escrezione e riduce il volume), ma espone anche a rischi.

Gli effetti dell'infusione di sangue (dopo blocco dei riflessi barocettivi) provocano aumento della
pressione arteriosa, che si estingue in poco tempo per aumento del flusso urinario (che fa scendere la
gittata cardiaca ai livelli di controllo). Questo dimostra che la regolazione a livello renale a lungo
termine è fondamentale ed efficiente.
I problemi insorgono al momento dell'alterazione della funzionalità renale.
Se la capacità escretoria diminuisce, ad
esempio, per eliminare la normale quantità di
acqua e sale occorrono 150 mmHg e la
pressione si sposta, può essere alterata da
alterazioni della funzionalità renale. Il
meccanismo di regolazione fa in modo che le
malattie renali alterino la pressione arteriosa.
Un cambiamento della dieta (assunzione
eccessiva di acqua e sale) può aumentare
l'escrezione di acqua e sali, e la pressione da
mantenere sarebbe 160mmHg. Deve esistere
quindi un meccanismo che impedisca che la
pressione di modifichi in seguito a variazioni
della dieta: si tratta di un meccanismo che
permette di modificare la curva
dell'escrezione renale in relazione al cambio di
dieta.
Un aumento di pressione viene tamponato dalle
modificazioni renali di acqua e sali. La pressione può essere
alterata da due fattori:
– diminuzione o aumento della capacità escretoria
renale: la curva che lega la pressione arteriosa e
l'escrezione si sposta verso destra o verso sinistra.
Per eliminare la stessa quantità di acqua e sali che il
rene eliminava normalmente, è necessaria una
pressione arteriosa maggiore (il grafico A mostra il
caso dello spostamento a destra della curva di
eliminazione renale su un livello di pressione più
elevato);
– aumento dell'assunzione di acqua e sali:
normalmente, modificazioni della dieta con
aumento di apporto di acqua e sali non determinano
conseguenze notevoli (grafico B).

Modificazioni della pressione arteriosa a seguito

dell’aumento dell’assunzione idrosalina si possono
osservare in
animali con riduzione della massa renale al 30% (dopo
asportazione del 70% della massa renale).
In questo caso, un aumento di 4-5 volte nella normale
assunzione di acqua e sali produce un progressivo
incremento del volume di sangue (del LEC in generale),
della gittata cardiaca e della pressione arteriosa.
Successivamente, l’aumento dell’escrezione urinaria
diminuisce il volume del sangue e la gittata (che però
non ritornano ai valori normali).
Inizialmente, si osserva una riduzione delle resistenze
periferiche fino al -13% (forse attribuibile ai meccanismi
nervosi barocettivi) che rallenta la salita della pressione
arteriosa. Successivamente, si assiste a un incremento
delle resistenze del 33%: questo fenomeno è
interpretabile come espressione della risposta auto-
regolatoria dei tessuti all’incremento della gittata e della
pressione. Questo fenomeno contribuisce a ridurre la
gittata cardiaca (i tessuti aumentano le resistenze e
determinano un ulteriore aumento della pressione).
L'incremento della pressione del 40% è dovuto per circa
33% all'aumento della resistenza periferica totale e per
circa 5% all'incremento della gittata cardiaca.
Dopo due settimane, la gittata cardiaca si stabilizza suo
105% del valore iniziale e la pressione arteriosa risulta
aumentata di 50 mmHg.

Se l'assunzione idrosalina aumenta in un soggetto normale, invece, l’aumento della pressione dovuta
ad un’espansione del volume del LEC (causato dall'aumento dell’assunzione idro-salina) comporta
l’insorgenza di un meccanismo regolatorio che aumenta l’escrezione di acqua e sali, spostando verso
sinistra la curva escrezione/pressione.
In caso di cambiamento della dieta, quindi, la curva della diuresi pressoria, a rene funzionante, si
sposta perche il rene diventa molto più capace di eliminare acqua e sali a pressioni normali: fino a una
quantità di acqua e sali 4 volte superiore a quella normale ad una pressione di 100mmHg. Questo
avviene grazie a un controllo di natura nervosa e umorale.
 Un carico idrosalino (dieta salata per una settimana) in soggetti
resistenti e non resistenti ai sali tutti normo-tesi provoca un
evidente aumento di peso per accumulo di liquidi e sale
(cambiamento del 3%). L'aumento dell'escrezione si sviluppa
con una certa lentezza.
– Peso corporeo, grafico E: l'accumulo di liquidi
immediato e decisivo (aumento di peso) dimostra che
ancora non si è aumentata l'escrezione. Si espande il
volume del liquido extracellulare e il volume del sangue,
ma il meccanismo che sposta la curva della funzione
renale non è immediato;
– Accumulo di sodio, grafico D: accumulando 600mmol
di sodio, visto che la concentrazione di sodio nel liquido
extracellulare è di 140mmol/L, si accumulano 4 L di
liquido (questa relazione permette di valutare
l'incremento del peso corporeo in funzione del sodio
accumulato);
– Gittata cardiaca, grafico C: la gittata cardiaca
incrementa, raggiunge un picco e poi inizia a declinare;
– Pressione arteriosa media, grafico A:
paradossalmente, in alcuni soggetti, la pressione non
aumenta, anzi diminuisce, mentre in altri la pressione
aumenta. I soggetti che non diventano ipertesi (la
pressione non aumenta) sono soggetti resistenti ai sali
(SR), quelli sensibili ai sali (SS) diventano leggermente
ipertesi, la pressione aumenta del 10% (10-15 mmHg).
– Resistenza vascolare sistemica, grafico B: il
meccanismo di difesa contro l'aumento pressorio che
seguirebbe all'aumento di volume, quindi, è più efficace
in alcuni soggetti. La differenza è la capacità dei soggetti
resistenti ai sali di generare un calo della resistenza
periferica: all'aumento del volume, i soggetti resistenti
fanno calare la resistenza periferica. I soggetti sensibili ai
sali non attuano questo meccanismo e la pressione sale.

Quindi, non è sufficiente che la gittata aumenti del 5% per

produrre in molti soggetti un aumento notevole della pressione
arteriosa.
La potenza dell'espansione di volume nel far aumentare la
pressione è mitigata da meccanismi di controllo. Il meccanismo di calo della resistenza periferica non è
dovuto ai barocettori, in quanto non si verificano cambiamenti di pressioni iniziali che li attivino (la
caduta di pressione è secondaria alla risposta vasodilatatoria).
L'effetto potrebbe essere dovuto ai recettori atriali (lo stiramento della parete atriale determinerebbe la
vasodilatazione). Le modificazioni di volume (accumulo di liquidi) sono dovute alla lentezza di
attivazione di questo meccanismo.
– Peso corporeo, grafico E: all'iniziale incremento di peso segue un plateau. Infatti, in sette
giorni, l'escrezione renale aumenta di 8 volte.
I sistemi che contribuiscono a questa variazione sono diversi, il più conosciuto è il sistema renina-
angiotensina-aldosterone.

Un abbassamento della pressione arteriosa stimola la produzione della renina che agisce
sull'angiotensinogeno (per 30-60 minuti) per produrre angiotensina I. Quest'ultima, soprattutto a
livello polmonare, viene trasformata in angiotensina II (emivita di pochi minuti, viene
immediatamente inattivata), che induce il rilascio di ADH a livello ipotalamico e agisce direttamente
sull'assorbimento renale di acqua e soluti (aumentandolo) e direttamente sull'arteriole
(vasocostrizione, aumenta la pressione).
 Al contrario, un aumento della pressione arteriosa inibisce il
rilascio di renina.
Almeno in una popolazione dei soggetti (SS), la pressione non
cambia: il livello della pressione arteriosa non giustifica i
cambiamenti nella produzione di renina.
Quindi, il segnale che porta alla diminuzione della produzione di
renina (per aumentare l'escrezione renale bisogna inibire il
sistema renina-angiotensina-aldosterone) non può essere
l'aumento di pressione, in quanto nei soggetti sensibili la
pressione aumenta (solo in essi si potrebbe giustificare
l'inibizione del rilascio di renina), ma nei soggetti resistenti
addirittura la pressione diminuisce, il che indurrebbe il rilascio
di renina. Le variazioni di pressione vengono percepite
dall'endotelio dell'arteriola afferente.
Nella produzione di renina, inoltre, interviene il controllo
nervoso: l'aumento della scarica simpatica induce aumento nella
produzione di renina.
In questa condizione, il volume del sangue aumenta, incrementa
la scarica dei recettori atriali di tipo B e viene prodotto un calo
del tono simpatico sul rene (attraverso i recettori β il simpatico
controlla la produzione di renina). Questo potrebbe essere
un meccanismo che spiega la diminuita produzione di
renina (sebbene non sia stato verificato nell'esperimento
preso ad esempio).

L'importanza del sistema renina-angiotensina-aldosterone

si verifica in emorragia (la pressione cala da 100 a 50
mmHg): bloccando il sistema (con ACE inibitori, che
inibiscono la produzione di angiotensina II da angiotensina
I), i barocettori riescono ad aumentare la pressione solo di
pochi mmHg.
Se il sistema renina-angiotensina-aldosterone è funzionante,
la pressione sale a 75mmHg in circa 20 minuti.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone sposta la curva di

funzionalità del rene sull'asse x, quella delle pressioni. Infatti,
l'angiotensina II modifica profondamente la relazione tra
pressione ed escrezione idrosalina.
A livelli di angiotensina 0, bastano 70 mmHg per produrre una
filtrazione normale (eliminare una normale quantità di acqua e
sale). A livelli di angiotensina più alti, la stessa filtrazione si
verifica a pressioni più alte. Quando la curva si sposta a destra,
quindi, significa che i livelli di angiotensina sono aumentati,
l'escrezione è più difficile e occorre una pressione più elevata
per eliminare la normale quantità di acqua e sale.
Le variazioni di sodio modificano il volume extracellulare,
creano segnali che possono portare a variazioni nella
produzione di renina, la quale agisce correggendo i valori di
sodio.
In particolare, quando il volume del LEC aumenta (aumenta
l'assunzione di sale) viene inibita la produzione di renina e
aumenta la diuresi (la curva pressione/escrezione si sposta
verso sinistra); quando il volume del LEC diminuisce
(l'assunzione di sale si riduce, si eliminano liquidi per
mantenere l'osmolarità costante), la renina viene prodotta in quantità maggiori in modo da limitare
l'escrezione di acqua e sali (la curva pressione/escrezione si sposta verso destra).
Il sistema interviene nella regolazione del bilancio del sodio, fondamentale in quanto il sodio, essendo
concentrato nel liquido extracellulare, ne determina il volume.
Il controllo della quantità di sodio nell'organismo
corrisponde al controllo del volume del sangue.

In relazione alla dieta, la curva della funzione renale si

sposta e la pressione arteriosa, nella maggior parte dei
soggetti, si mantiene relativamente indipendente
dall'assunzione/eliminazione di acqua e sali. La
maggior parte dei soggetti riesce a mantenere la
pressione costante anche se l'assunzione di acqua e
sale diminuisce o aumenta.
I soggetti sensibili ai sali non riescono in questa
operazione in maniera perfetta e la curva risulta meno
ripida, è lievemente inclinata: i soggetti non riescono a
compensare adeguatamente l'incremento di volume
(la pressione sale di più di 5mmHg in caso di aumento
nell'assunzione di sali).

Ipertensione di Goldblatt
Se il rene non funziona bene, la sua capacità di controllo del volume del LEC diminuisce. Oltre a un
malfunzionamento, esistono altre condizioni che possono
alterare i meccanismi renali e quindi la loro regolazione
della pressione arteriosa. Se il rene soffre di ischemia si
mettono in modo meccanismi che tendono ad aumentare la
pressione arteriosa e il volume del sangue.
Ad esempio, costringendo le arterie renali si determina
l'ipertensione di Goldblatt: la pressione arteriosa
sistemica aumenta immediatamente per la produzione di
renina (e la conseguente vasocostrizione) dovuta alla caduta
di pressione dell'arteria renale. L'aumento di pressione
rialza la pressione nell'arteria renale e la produzione di
renina diminuisce. La pressione continua a salire per
l'accumulo di acqua e sale ed espande il volume del sangue.
L’aumento della pressione arteriosa dopo la costrizione
renale ha un andamento temporale bifasico: l’aumento
tardivo è dovuto all’espansione del volume plasmatico.
Nonostante la produzione di renina sia poco più elevata dei
livelli normali, la pressione è comunque elevata. Se la
costrizione dell'arteria viene rimossa, la pressione
diminuisce gradualmente e torna ai livelli normali. I
meccanismi del rene scattano in relazione alla sua
irrorazione, per cui può essere "ingannato".
In caso di scompenso cardiaco, il cuore non riesce a
sostenere la normale circolazione (non riesce a pompare la
normale gittata) e il rene viene perfuso di meno. Per questo motivo, vengono innescati, anche in
questo caso, meccanismi sodio-ritentivi che aggravano la condizione.
Allo stesso modo, un tumore secernente che infonde continuamente angiotensina o aldosterone
può avere le stesse conseguenze (ipertensione per accumulo di acqua e sali). In questo caso la
pressione ritorna ai livelli di controllo per l'intervento di altri meccanismi. Uno di essi può essere il
peptide atriale natriuretico (prodotto per la dilatazione atriale).

Regolazione della pressione: ricapitolazione

I meccanismi dell'omeostasi pressoria di dividono in funzione dei tempi d'azione:
– breve termine (secondi-minuti): i meccanismi a breve termine sono i barocettori, la risposta
 del SNC all'ischemia e i chemiocettori e intervengono nel giro di pochi secondi;
– medio termine (minuti-ore): iniziano ad esercitare la loro influenza dopo alcuni minuti, sono
completamente attivi in circa 30 minuti-qualche ora e restano attivi anche per giorni. Si tratta
dell'azione dell'angiotensina (che deve essere prodotta tramite i vari passaggi, quindi richiede
tempo) e il meccanismo della compliance ritardata (modificazione della compliance che si ha
quando la pressione vasale si modifica e rimane modificata per un certo tempo, quindi non
immediatamente tamponata dal sistema nervoso). La compliance aumenta quando la
pressione del vaso è aumentata per un certo tempo, e una volta aumentata la compliance, la
pressione del vaso diminuisce (alla diminuzione di pressione avviene l'opposto: la compliance
diminuisce, aumenta la pressione nel vaso). Un altro meccanismo a medio termine è la
variazione di pressione del capillare, ovvero la ridistribuzione di acqua e sali attraverso la
membrana dei capillari. In pratica, la caduta della pressione aumenta il riassorbimento del
liquido dall'interstizio e aumenta la pressione arteriosa (l'aumento di pressione genera effetti
opposti);
– lungo termine (giorni): i meccanismi a lungo termine sono incremento/decremento del
riassorbimento di sodio e gli effetti che i diversi controllo ormonali hanno sulla relazione
diuresi/pressione.

CIRCOLI LOCALI
Circolazione coronarica
Il flusso relativo nelle due arterie coronarie presenta, nell’uomo, una notevole eterogeneità.
Il flusso attraverso la coronaria di sinistra e quella di destra in molti è uguale (30%), o si può verificare
un maggior flusso a destra (50%) o a sinistra (20%).
I due circoli sono anastomizzati a livello arterioso (non artero-venoso, altrimenti il cuore andrebbe
incontro ad infarti perche i capillari sarebbero bypassati) all'apice del cuore.
La capillarizzazione è di 1 capillare per fibra: lo stesso rapporto del muscolo scheletrico, con la
differenza che la fibra del muscolo scheletrico è di dimensione molto maggiore quindi la densità
capillare del cuore è più elevata (3000-4000 capillari per mm 2 contro i 300-400 del muscolo
scheletrico).
A riposo, la portata è 60-80ml/min per 100 grammi di tessuto (circa 225 ml/min, 5% della gittata),
durante l'attività fisica aumenta di 4/5 volte (200-330ml/min/100g).
Il ritorno venoso, per la maggior parte, viene dal seno venoso coronarico che si svuota nell'atrio
destro (90%). Un 10% viene dalle vene cardiache accessorie che si svuotano nell'atrio destro e dalle
vene di Tebesio, che si svuotano bilateralmente. Le vene di Tebesio, per il fatto che si gettano nell'atrio
sinistro, portano a un mescolamento del sangue arterioso proveniente dai capillari polmonari con
quello venoso refluo dai tessuti cardiaci. Questa situazione è definita shunt anatomico: cortocircuito
tra sangue arterioso e sangue venoso che determina un leggero calo della pO 2 (pressione parziale di
ossigeno), per cui la pO2 del sangue arterioso è inferiore di
quella del capillare alveolare.

Tre grafici che rappresentano rispettivamente la pressione

arteriosa sistemica, il flusso coronarico nella metà sinistra del
cuore e quello nella metà destra mostrano che il flusso è molto
influenzato dalla compressione vasale che si verifica durante la
sistole isometrica.
Questo effetto è particolarmente imponente a livello del
ventricolo sinistro: infatti, nella parte destra, il flusso
sostanzialmente ripropone il profilo pressorio (massimo flusso
in sistole e caduta progressiva in diastole); nella parte sinistra
del cuore, invece, prima della sistole isometrica
(immediatamente prima dell'inizio dell'apertura delle valvole
semilunari) il flusso è a zero e in tutta la prima parte della fase
di eiezione il flusso rimane molto basso, inferiore a quello
diastolico. A questo punto si verifica un picco, cui segue una
nuova caduta e, nel momento in cui il cuore si rilascia (si chiudono le valvole semilunari, diastole), il
flusso di sangue nella coronaria sinistra aumenta a dismisura. La parte sinistra del cuore è molto più
perfusa durante la diastole che durante la sistole perche durante la sistole diventa ischemica e durante
la diastole si verifica l'iperemia reattiva (vasodilatazione conseguente all'accumulo di metaboliti
avvenuto durante la fase in cui il tessuto era ischemizzato).
Nel ventricolo destro la compressione vasale è meno imponente.

La dinamica del ventricolo sinistro è diversa nella regione epicardica da quella endocardica. L'ischemia
della parte epicardica del ventricolo sinistro è inferiore a quella endocardica, in quanto la pressione
interstiziale, durante la sistole, è molto più elevata nell'endocardio che nell'epicardio.
In un esperimento, si inseriscono due micro-cannucce cave nell'endocardio che lasciano passare
liquido. Le due cannucce sono congiunte da un tratto collassato (che viene compresso dalla pressione
del tessuto) e perfuse da un liquido la cui pressione è mantenuta costante da un manometro. Si può
misurare la pressione che si ottiene a livello dell'endocardio osservando il livello di pressione del
recipiente per il quale il flusso diventa da continuo a gocciolante a causa della pressione tissutale che
schiaccia in tratto collassabile (durante la sistole). Si dimostra che la pressione, a livello endocardico, è
maggiore di quella a livello epicardico (dove la pressione non supera mai il valore della pressione
sistolica aortica): durante la sistole l'epicardio riceve più sangue e il flusso a questo livello non diventa
mai nullo. L'endocardio, che è più ischemizzato, va incontro a maggior iperemia reattiva, per cui il
flusso coronarico medio è uguale nelle due regioni del cuore (per la maggior iperemia reattiva
diminuiscono le resistenze).
Le differenze che ci sono in sistole vengono annullate da quelle che ci sono in diastole per cui entrambi
ricevono la stessa quantità di sangue. L'endocardio ha anche densità maggiore di capillari, facilitando
l'afflusso di sangue (altro elemento che "pareggia i conti") e, inoltre, ha livelli di mioglobina maggiori
rispetto all'epicardio.

Il circolo coronarico è caratterizzato da una elevata estrazione coronarica di ossigeno. Mentre il

tessuto standard preleva il 25% di ossigeno dal sangue che
arriva, il cuore ne preleva a riposo il 70%: all'aumento
dell'attività metabolica del cuore, il miocardio non può
aumentare di troppo il prelievo di ossigeno. La risposta al
necessario aumento di consumo di ossigeno è l'aumento del
flusso coronarico (negli altri tessuti, invece, viene
semplicemente prelevata una quantità maggiore di
ossigeno).
In effetti, il flusso coronarico aumenta linearmente
all'aumentare del consumo di ossigeno da parte del cuore,
come mostra il grafico.
Meccanismi di iperemia attiva modificano il flusso
coronarico in relazione all'attività metabolica.
L’incremento del flusso coronarico prodotto
dall’aumento del fabbisogno di ossigeno dipende da molteplici fattori, il più importante
dei quali sembra essere la sintesi di adenosina. L'adenosina, originata dall'AMP ad opera della
5-nucleotidasi, stimola vasodilatazione diretta e, inoltre, incrementa il rilascio di ossido di azoto
(che è tonico) da parte dell'endotelio. Infatti, il blocco dell’enzima di sintesi
del NO (nitrossido-sintetasi endoteliale) produce vasocostrizione.
Altri meccanismi sono l'accumulo di potassio, cosi come CO2 e H+ , inoltre vengono rilasciate
prostaglandine: sono fattori che determinano vasodilatazione.

L'aumento della frequenza cardiaca, inoltre, produce aumento del flusso coronarico e anche a parità di
lavoro del cuore l'aumento di frequenza ha sempre l'effetto di aumentare il consumo di ossigeno.
Se la frequenza cardiaca aumenta da 113 a 136 battiti al
minuto (cuore pilotato, il battito è regolato dallo
sperimentatore con un pacemaker e vengono bloccati
simpatico e parasimpatico), il consumo di ossigeno aumenta
indipendentemente da possibili rifletti simpatici e
parasimpatici. Il grafico mostra l'effetto sul flusso coronarico di
un aumento della frequenza.
– Il flusso coronarico fasico, illustrato dal grafico in
basso, mostra un rovesciamento del flusso durante la
sistole e valori molto bassi durante la prima fase di
eiezione;
– il grafico del flusso coronarico medio (una media
valutata in un certo intervallo) mostra in maniera più
evidente che, nel momento in cui la frequenza viene
portata a 136-137 battiti al minuto (indicato dalla
freccia), il flusso aumenta.

Simpatico e parasimpatico svolgono anche a questo livello le

loro azioni classiche: il parasimpatico produce vasodilatazione
(per rilascio di ossido di azoto dall'endotelio), il simpatico
vasocostrizione (recettori α1 sulla muscolatura liscia, anche se
sono presenti recettori β2). Infatti, una perfusione di
noradrenalina induce vasocostrizione, una perfusione di adrenalina, acetilcolina o di un β2 agonista
produce vasodilatazione.

Indipendentemente dall'azione classica, però, la stimolazione parasimpatica produce vasocostrizione,

quella del simpatico produce vasodilatazione (azione opposta a quella del loro neurotrasmettitore):
questo è dovuto al fatto che il simpatico aumenta la frequenza cardiaca, la quale aumenta il consumo di
ossigeno e, per l'iperemia reattiva, le coronarie di dilatano. Il parasimpatico, diminuendo la frequenza
cardiaca, diminuisce il consumo di ossigeno e vasocostringe le coronarie.
Il controllo locale è dominante.
Infatti, il ruolo del simpatico è inquadrato all'interno della fisiopatologia delle coronarie, in modo
particolare un suo ruolo potrebbe essere nei fenomeni di morte improvvisa in soggetti giovani o atleti
in ottima salute per infarto (spasmo coronarico tanto elevato da ischemizzare il cuore e determinare
infarto: la contrazione delle cellule muscolari sposta l'endotelio, staccando dalla superficie la placca
arteriosclerotica, la quale forma un trombo con morte del tessuto e infarto).

Le coronarie sono influenzate da diversi recettori, che si ritrovano nella parete degli organi interni:
- recettori atriali;
- recettori gastrointestinali;
- recettori vescicali;
- recettori della cistifellea.
La stimolazione di questi recettori per dilatazione della parete dell'organo determina costrizione
coronarica.
Gli esperimenti sono fatti a cuore pilotato e blocco dell'innervazione (si deve evitare che la frequenza e
l'inotropismo siano alterati dalla stimolazione simpatica). Questo avviene stimolando elettricamente
l’atrio destro ad una frequenza superiore a quella ottenibile con l’attivazione simpatica o bloccando i
recettori β1 per la noradrenalina, responsabili delle azioni sui miocardiociti, con un antagonista
specifico. I recettori β espressi sulla muscolatura liscia vasale sono di tipo 2 e non sono bloccati dagli
antagonisti specifici β1.
Si osserva una costrizione coronarica dalla stimolazione di questi recettori, ma il significato fisiologico
è ignoto.
Infatti, si ha alta incidenza di ischemia coronarica al mattino, a vescica tesa (i recettori vescicali
effettuano la loro azione vasocostrittoria); quelli gastrointestinali possono essere associati agli eventi
di ischemia coronarica post-pradiale; c'è inoltre correlazione tra patologie della cistifellea e ischemia
coronarica.
I vasi coronarici vengono costretti dall'insulina e dall'ormone somatotropo (utilizzato come forma di
doping per aumentare la massa corporea).

Hanno azione dilatante gli ormoni sessuali come 17β-estradiolo, testosterone e progesterone. Il
deidroepiandrosterone, precursore degli ormoni sessuali, ha azione vasocostrittoria.
L'insulina (cosi come l'ormone somatotropo, utilizzato nel doping) produce contrazione delle
coronarie, ma può agire in modo diverso:
- attiva il SNC centrale, quindi il simpatico e produce vasocostrizione (azione prevalente);
- agisce sull'endotelio e sul rilascio di ossido di azoto, quindi dilatazione.

Il flusso coronarico è auto-regolato: in un range che va da 60 a 160 mmHg il flusso si mantiene

costante. Il livello di flusso
dipende dal consumo di ossigeno,
che a sua volta è legato alla
condizione funzionale del cuore. Il
livello autoregolato aumenta in
caso di anemia, ipertrofia
ventricolare, aumento della
contrattilità e aumento del
consumo di ossigeno.
La pressione critica di chiusura è
quella in cui si inizia a registrare
flusso coronarico (la pressione
necessaria per aprire il vaso
chiuso dal simpatico, circa 20
mmHg, varia tra 10 e 30 mmHg
all'aumentare del tono della muscolatura liscia vasale).

Se aumenta il lavoro del cuore, quindi il metabolismo cardiaco,

aumenta il flusso coronarico, ma fino a un limite, quello
generato in condizioni di massima dilatazione coronarica.
Quando il meccanismo vasodilatatorio locale è attivo, si ha un
flusso coronarico massimo. La differenza tra il flusso e il
massimo flusso possibile per quella pressione è la riserva
coronarica: maggiore è la riserva coronarica, maggiore è la
funzionalità del cuore (può aumentare le sue prestazioni).
Quando la riserva si riduce, il cuore è vicino al massimo della
possibilità di rifornirsi di ossigeno. In altre parole, la riserva
coronarica è il massimo aumento del flusso coronarico che può
essere generato da una vasodilatazione massimale.
La riserva è tanto più bassa quanto maggiore è il livello di
perfusione del miocardio. Se il flusso è elevato, il margine di
incremento di rifornimento di ossigeno da parte del cuore è
minimo, quindi minima è la riserva coronarica.
La riserva coronarica aumenta andando dall'endocardio verso
l'epicardio (le regioni interne del cuore sono quelle che
risentono maggiormente di una diminuzione della riserva
coronarica totale).

Circolo muscolare
Il muscolo scheletrico riceve, a riposo, il 20% della gittata cardiaca. In attività fisica, la percentuale di
consumo della gittata cardiaca si rovescia e l'80% del sangue va ai muscoli di attività.
L'irrorazione muscolare dipende dal tipo di muscolo, quindi dal tipo di fibra muscolare.
Le unità motorie (motoneurone e fibre da esso innervate) in grado di sviluppare poca tensione sono
composte da fibre muscolari che hanno capacità di resistere alla fatica in quanto hanno un buon
metabolismo aerobico (muscoli tonici). Queste fibre sono ben irrorate (15ml/min per 100g di tessuto
a riposo), per cui i muscoli sono rossi, e si contraggono lentamente. In attività fisica, l'irrorazione
arriva a 150ml/min/100g
Le fibre rapide, invece, sviluppano tanta tensione (organizzate in unità motorie molto più grandi) e si
affaticano subito (muscoli fasici), in quanto non hanno un buon metabolismo aerobico. La scarsa
irrorazione rende il muscolo pallido, bianco. Il livello di irrorazione è 3ml/min per 100g di tessuto. In
attività fisica la vascolarizzazione può raggiungere i
60ml/min/100g.
La contrazione muscolare può essere continua, tonica,
oppure ritmica. Il tipo di contrazione prodotto influenza
notevolmente il flusso innanzitutto dal punto di vista
meccanico. I muscoli contratti, che sviluppano alti livelli
di tensione per tempi lunghi, hanno flusso scarso (la
contrazione schiaccia i vasi). Se il muscolo si contrae e si
rilascia ritmicamente, il flusso aumenta anche se le
contrazioni ritmiche producono un aspetto pulsatile del
flusso (la perfusione continua anche se il muscolo si
contrae in quanto la contrazione non è tale da chiudere il
vaso).
L'autoregolazione che caratterizza questo distretto
permette di mantenere il flusso ematico costante tra i 60 e
i 180mmHg. Un importante contributo è dato dalla risposta miogena delle arteriole. Il tono miogeno,
generato da proprietà intrinseche delle cellule muscolari lisce, è necessario a mantenere il livello di
contrazione basale dei vasi.
A riposo, il tessuto muscolare è sotto un tono simpatico vasocostrittore mediato dai recettori α1.
Privando il muscolo di queste fibre nervose, il flusso aumenta fino al 200-300%. Un incremento di
livello di attività del simpatico può diminuire il flusso fino a 1/4 del livello di partenza. Nonostante
l'azione simpatica dominante, l'endotelio vasale del tessuto muscolare è sensibile alla noradrenalina e
all'adrenalina (recettori β), che contribuiscono all'iperemia attiva.
Il muscolo è innervato anche da fibre simpatiche colinergiche, cui precedentemente veniva attribuita
un'azione vasodilatatoria in grado di garantire maggior
apporto sanguigno al muscolo nel momento
precedente all'attività fisica. Sebbene sia vero che
queste fibre si attivano prima dell'esercizio fisico e
aumentano il flusso al muscolo, tale incremento non
riguarda la rete capillare, ma i canali preferenziali che
collegano arteriole e vene. In base a
quest'osservazione, si deduce che l'innervazione
colinergica sia volta piuttosto ad evitare eccessivi
aumenti della pressione.
La muscolatura liscia dei vasi del muscolo scheletrico è
sotto il controllo dei barocettori: la loro attivazione
produce una caduta della resistenza vascolare del
muscolo. Si verifica il classico riflesso carotideo, dopo
occlusione delle carotidi: l'occlusione della carotide
provoca caduta di pressione nel seno carotideo, crollo
della stimolazione dei barocettori, aumento dell'attività
simpatica e quindi aumento della pressione. Quando
l'occlusione viene rimossa, l'incremento di pressione
nel seno carotideo determina in via riflessa una riduzione della scarica simpatica, quindi un aumento
del flusso ematico muscolare. Il grafico mostra le variazioni della pressione arteriosa media e del
flusso muscolare medio determinate dall'occlusione temporanea della carotide (le frecce indicano
inizio e fine dell'occlusione). Durante il periodo di aumento della pressione arteriosa, il flusso a livello
muscolare diminuisce per vasocostrizione dovuta al riflesso barocettivo.
Anche i vasi della circolazione muscolare risentono dei recettori (meccanocettori) presenti a livello di
colecisti, stomaco, vescica e utero, la cui distensione attiva il simpatico e produce vasocostrizione nel
muscolo.
La circolazione muscolare risente anche di influenze umorali. In particolare, i vasi muscolari sono
dilatati dall'insulina e dall'adrenalina (sui recettori β, fondamentale durante l'attività fisica). Lo stesso
effetto hanno altri ormoni attivi anche a riposo, come progesterone, 17β-estradiolo e testosterone, il
cui significato funzionale non è chiaro.

A riposo, domina l'attività nervosa, che tiene sotto controllo il flusso muscolare. Appena comincia
l'attività e si accumulano i metaboliti, la regolazione locale prende il sopravvento grazie ai fattori
plastici che sono aumento dei livello di potassio. In aggiunta, si verifica un aumento dell'osmolarità
dell'interstizio legata ai metaboliti, aumento del fosfato, dell'adenosina, della pCO 2, di acido lattico e
prostaglandine. Tutte queste sostanze inibiscono il rilascio di noradrenalina. Quindi, il tono simpatico
viene meno grazie all'azione periferica di queste sostanze, aumentando il peso delle catecolamine
circolanti.

Circolo cerebrale
A livello cerebrale, il flusso è di 750-900 ml/min, circa il 15% della gittata cardiaca, ovvero 50-60
ml/min per 100g di tessuto. Per i vasi extra-parenchimali esiste una innervazione autonomica, ma il
simpatico e il parasimpatico non entrano a innervare i vasi del parenchima. A livello intra-
parenchimale si verifica una innervazione intrinseca attuata da nuclei di neuroni. Innanzitutto, il
nucleo parabrachiale e il nucleo basale di Meynert sono nuclei colinergici che innervano regioni
estesissime della corteccia e dell'encefalo in generale. L'acetilcolina genera attività neuro-modulatoria
influenzando diversi distretti. Ruoli simili sono svolti dal sistema noradrenergico del locus coeruleus e
dalla serotonina del nucleo dorsale del rafe.
Questi sistemi che controllano in maniera diffusa l'attività cerebrale sono anche implicati nel controllo
regionale della circolazione.
Quando una regione del cervello aumenta la sua attività, si verifica un incremento localizzato del flusso
(localizzato nel senso di limitato all'area in cui si è verificato l'incremento) attribuibile a diversi fattori:
– innanzitutto l'aumento è dovuto al classico meccanismo di iperemia attiva, attribuibile al
potassio, agli idrogenioni (soprattutto derivati dall'anidride carbonica che aumenta in caso di
metabolismo attivo), all'adenosina e al lattato;
– la stessa rete neuronale che viene attivata (spesso composta da neuroni eccitatori
glutammatergici) libera glutammato, che agisce sugli astrociti aumentando la concentrazione
intracellulare del calcio. Il calcio determina aumento del rilascio di sostanze vasodilatatrici,
aumentando l'iperemia attiva;
– l'innervazione intrinseca (da parte dei nuclei cerebrali)
a sua volta agisce sugli astrociti e determina rilascio di
sostanze vasodilatatrici;
– inoltre, i neuroni nitrinergici attivi nella rete portano ad
aumento del flusso per l'azione vasodilatante immediata
del NO;
– i neuroni nitrinergici, anche non specifici per la
funzione vasale (che potrebbe essere una funzione
accessoria), e neuroni che producono prostaglandine ad
azione vasodilatatrice, vengono attivati da glutammato
per stimolazione dei recettori NMDA (sensibili sia al
ligando che alla depolarizzazione, si attivano solo quando la membrana cellulare è
depolarizzata: se il ligando interagisce col recettore
quando la membrana non è depolarizzata, non
funzionano);
– l'elemento locale più importante è la pCO2, per effetto
soprattutto degli idrogenioni che fanno rilasciare
direttamente il muscolo liscio e inducono il rilascio locale
di NO e prostaglandine.
La risposta all'ipossia (vasodilatazione) ha una curva meno ripida
di quella dovuta alla pCO2. Quando la pO2 scende a circa 60mmHg, la curva si impenna (a quella
pressione il carico di ossigeno sull'emoglobina è pari all'89% del valore normale), cioè l'aumento del
flusso cerebrale è particolarmente marcato.
Il flusso ematico cerebrale è mantenuto costante per pressioni tra i 70 e i 120mmHg e in questa
regolazione il meccanismo miogeno è particolarmente importante. L'autoregolazione è dovuta al fatto
che lo stiramento della parete modifica le proprietà dei filamenti di actina e miosina (o forse
all'apertura di canali per il calcio voltaggio dipendenti).
I vasi si costringono quando la pressione aumenta e si rilasciano quando diminuisce in modo da
mantenere costante il flusso. Se la pressione del
circolo è elevata, il tessuto andrebbe incontro ad
edema per cui i vasi si costringono per limitare il
flusso. In caso di ipertensione ad alti livelli
permanente progressiva, il vaso si arrende, la
compliance vasale aumenta, si ha vasodilatazione
con aumento di flusso e aumento di pressione a
livello tissutale.
La curva auto-regolatoria è modulata dall'attività
del simpatico e viene ad essere spostata verso
destra quando il tono simpatico aumenta, verso
sinistra quando diminuisce. Nei casi in cui la
pressione è cronicamente elevata, la curva si
sposta verso destra, in modo da permettere di
mantenere il flusso costante anche a pressioni più elevate rispetto a quelle di un soggetto normale.
Siccome la pressione può variare verso il basso anche in un soggetto iperteso, lo spostamento della
curva a destra rende il cervello meno protetto al rischio dell'ipoperfusione (che è più facilmente
raggiungibile da un soggetto iperteso rispetto a uno normale).

L'ambiente cellulare cerebrale non può essere esposto all'ambiente circolatorio in maniera
discriminata, in quanto molte sue componenti potrebbero inferire con l'attività neuronale. Per questo
motivo, i capillari cerebrali sono molto poco permeabili e non lasciano passare le sostanze polari. Se si
iniettano coloranti polari nel liquor o nel sangue, è visibile che rimangono confinati al compartimento
in cui sono stati iniettati. L'endotelio capillare e la lamina basale formano la barriera emato-
encefalica che impedisce la diffusione delle sostanze idrosolubili attraverso gli spazi intracellulari.
Alla lamina basale aderiscono i pedicelli degli astrociti e i periciti, che probabilmente contribuiscono
alla differenziazione delle giunzioni serrate fra le cellule endoteliali, o di altre caratteristiche legate
all’impermeabilità della barriera.
La mancanza di permeabilità degli spazi tra le cellule alle sostanze polari non impedisce il movimento
delle medesime. Non è più possibile il trasporto
diffusionale paracellulare, ma solo transcellulare, attivo o
passivo. Il controllo del passaggio delle sostanze polari è
maggiore, legato all'esistenza di carrier specifici. Viene
permessa quindi una sensibilità di controllo molto
maggiore sia per l'eliminazione dei prodotti del
metabolismo sia per l'ingresso a livello cerebrale.
A differenza delle sostanze polari, quelle non polari
passano facilmente (ossigeno, anidride carbonica,
anestetici, alcol).
Il coefficiente di distribuzione olio-acqua è il rapporto
tra la concentrazione che ha la sostanza tra una fase
lipidica e una acquosa poste a contatto tra loro (se è
basso allora la sostanza è più concentrata nell'acqua, se è
alto nei lipidi). Il passaggio di sostanze a livello
cerebrale dipende da questo rapporto. Tre sostanze (L-
DOPA, fenilalanina e D-glucosio) hanno capacità di
passaggio notevole pur essendo polari per la presenza
di trasportatori specifici. Un altro meccanismo
attraverso cui grosse molecole polari come proteine possono attraversare la barriera sono i processi di
pinocitosi, in generale endocitosi, soprattutto quelli mediati da recettori.

Il cervello è chiuso in un compartimento rigido, per cui ogni aumento della pressione nell'interstizio e
nel liquor ha la conseguenza di bloccare il flusso del sangue perche il vaso viene compresso
dall'aumento di pressione e si verifica ischemia.
Anche in caso di trauma si verifica un aumento della filtrazione a livello capillare (i traumi aumentano
la permeabilità capillare, cosi come l'aumento di pressione capillare), aumentando la pressione
interstiziale con conseguente blocco del flusso ematico.
Per ripristinare il circolo, è necessario decomprimere il liquor e somministrare soluzioni ipertoniche
che drenano l'interstizio cerebrale.
Per questo motivo, l'ipertensione deve essere associata ad un aumento della scarica simpatica per
difendere il cervello. Prima dell'aumento della scarica simpatica, un altro elemento di difesa è
l'autoregolazione della muscolatura vasale.

Circolazione cutanea
La circolazione cutanea è strettamente
legata alla cessione di calore
all'ambiente: la circolazione aumenta
quando bisogna cedere calore
all'ambiente, diminuisce in caso
contrario. Quando occorre cedere calore
all'ambiente, la circolazione passa da
1mL/min per 100g di tessuto a
150mL/min/100g di tessuto.
Il flusso aumenta in caso di temperature
ambientale elevate in quanto, oltre a
raffreddare il sangue che raggiunge la
superficie del corpo, il circolo sanguigno
sostiene la sudorazione. Facendo evaporare il sudore, il sangue si raffredda: il calore del sangue serve
a far evaporare il sudore anche se l'ambiente è a una temperatura superiore del sangue.
Il circolo cutaneo è formato da due componenti:
- plesso profondo: arterie e vene collegate da anastomosi artero-venose normalmente chiuse
da tono simpatico elevato;
- plesso superficiale: sviluppo del circolo solo a livello di capillari che si approfondano nel
derma.
Quando aumenta il flusso alla cute, si aprono gli shunt artero-venosi (per caduta del tono simpatico) e
il circolo superficiale ne soffre. Se questo sistema non è ben calibrato, per quanto sia funzionale alla
termoregolazione, si possono avere problemi al circolo superficiale e indurre difficoltà nella nutrizione
della cute. I meccanismi vasodilatatori non sono solo profondi, ma anche superficiali.
A livello profondo di alcuni tessuti, le anastomosi si aprono all'aumento del flusso di sangue
(polpastrelli, cute delle orecchie, pianta del piede, naso, labbra).
Le ghiandole sudoripare sono innervate da neuroni post-gangliari colinergici, che inducono la
sudorazione e si affiancano al ruolo svolto dal controllo simpatico. Le ghiandole sudoripare, una volta
attivare, producono callicreina e attivano sostanze come la bradichinina, che ha azione vasodilatante.
Si può parlare di una vera e propria iperemia attiva che incrementa il circolo nella regione più
superficiale.
In seguito a denervazione simpatica si assiste a vasodilatazione cutanea, che però diminuisce nel
tempo a causa di un’aumento della sensibilità arteriolare alle catecolamine circolanti.

Circolo splancnico
Diversi organi dell'apparato gastrointestinale sono vascolarizzati separatamente da rami che si
staccano dall'aorta, mentre il sangue venoso entra nel sistema della vena porta. Il sangue portale
costituisce il 70% del sangue che giunge al fegato ed è drenato dalle arterie epatiche.
A riposo, il circolo splancnico riceve il 30% della gittata
cardiaca, cioè 1500-1800 ml/min.
I vasi arteriosi che irrorano l’intestino penetrano nella
sottomucosa e danno origine a vasi di secondo ordine e
terzo ordine (ramificazioni progressive). Da questi ultimi
si staccano vasi che si portano nei villi intestinali e altri
che terminano negli strati di
muscolatura circolare e longitudinale.
Il sangue contenuto nelle arteriole del
villo defluisce dalla base all'apice,
mentre il sangue delle venule fluisce
dall'apice alla base del villo.
Arteriola e vena sono in stretto
contatto tra loro e in questo modo le
sostanze riassorbite passano in parte
nell’arteriola, impedendo variazioni elevate dell’osmolarità del sangue portale.
L'arteriola, infatti, non è ricca di nutrienti, in quanto è avvenuto già un certo
assorbimento da parte dell'epitelio intestinale, per cui le sostanze passano dalla
venula all'arteriola e si riportano verso l'apice del villo. Di conseguenza, la
concentrazione di nutrienti nell'interstizio aumenta e questo rende più difficoltoso
l'assorbimento delle sostanze che si ritrovano nel lume.
D’altra parte, però, parte dell’ossigeno passa dall’arteriola alla venula prima di
essere trasportato fino all’epitelio, che, per questa ragione è molto sensibile
all’anossia.
In pratica, avvengono scambi controcorrente, cortocircuiti che determinano scambi di sostanze tra i
due vasi per gradiente di concentrazione.
L'interstizio del villo tende a mantenere una concentrazione di nutrienti bassa per permettere il
riassorbimento di sostanze dal lume. In caso la concentrazione di sostanze aumenti all'apice del villo,
si rallenta la velocità di assorbimento intestinale: è uno dei meccanismi sfruttati per regolare la
velocità dell'assorbimento di nutrienti.

Durante l’attività, il flusso totale (che a riposo è di 15-25 nel colon, nel tenue 30-40mL/min/100g di
tessuto) sale fino a 45-70mL/min/100g.
L'aumento del flusso è più marcato di quanto sembri in quanto si deve considerare che l'attività non
varia simultaneamente lungo tutto il tubo digerente, ma è limitata a una regione mentre le altre sono a
riposo e non necessitano di un aumento del flusso.
Inoltre, la mucosa riceve 4-5 volte più sangue della muscolatura e passa da 50-60 a 300-400
mL/min/100g di tessuto.
Il flusso di sangue all'intestino diminuisce durante la contrazione muscolare, in cui aumenta il ritorno
venoso. A questo livello, l'attività più rappresentata è quella di riassorbimento (non tanto l'attività
contrattile dunque), la quale riassorbe circa 8.5L al giorno (grazie soprattutto all'intensa attività della
pompa sodio-potassio).
Rispetto al colon, la perfusione dell'intestino è maggiore.
La regolazione della circolazione splancnica spetta a meccanismi locali (iperemia attiva) e al SNA.
Il parasimpatico, ad esempio, agisce sia sulle cellule enterocromaffini (serotonina e istamina) che sulla
secrezione ghiandolare (callicreina) generando un'azione vasodilatante indiretta.
Il simpatico, tramite i recettori α, induce vasocostrizione (sono presenti anche recettori β).
Il flusso intestinale presenta autoregolazione solo a livello del tenue. Il fenomeno è dovuto a
meccanismi metabolici, rappresentati da variazioni nella concentrazione di K +, adenosina e
dell’osmolarità del tessuto.

La vasodilatazione del circolo intestinale è prodotta dal rilascio degli ormoni nel corso dell’attività
digestiva (secretina, gastrina, colecistochinina) da cellule dello stomaco e dell’intestino, oltre che da
fattori umorali locali, alcuni dei quali rilasciati da cellule nervose dei plessi.
Fra i fattori locali i più importanti sono la bradichinina, il NO, le prostaglandine, i peptidi VIP (peptide
intestinale vasoattivo) e la sostanza P.
Inoltre, le cellule enterocromaffini rilasciano istamina e serotonina a seguito di stimoli meccanici,
dell’attivazione del vago e dell’influenza degli ormoni gastrointestinali (secretina, gastrina e
colecistochinina). Gli stimoli meccanici sono recepiti da meccanocettori situati nella mucosa che
reagiscono alla distensione della parete.
Infine anche l’insulina, ormone secreto dal pancreas durante l’attività digestiva esercita un azione
vasodilatatoria, dovuta alla produzione di NO.

Circolo epatico
Le venule portali terminali danno origine ai capillari
sinusoidi, che confluiscono nelle venule epatiche
terminali. Ai sinusoidi si uniscono i capillari che hanno
origine dalle arteriole terminali epatiche.
A livello dell’arteria epatica, la pressione è di 90 mmHg,
mentre è di 10 mmHg a livello portale e di 2.5 mmHg nei
sinusoidi. Le variazioni di pressione della vena epatica si
trasferiscono direttamente ai sinusoidi, in quanto la
resistenza a monte di questi è abbastanza elevata.
Il sangue portale è piuttosto ricco di ossigeno
(18ml/100ml di sangue), in quanto il consumo
intestinale di ossigeno è basso.
Il flusso ematico epatico corrisponde a 100-130
ml/min/100gr, di cui 30-40 provenienti dall’arteria epatica e 70-90 dalla vena porta. Ogni aumento del
flusso di sangue in uno dei due distretti è compensato da una riduzione nell’altro, in modo da
mantenere la perfusione quasi costante. I meccanismi di questo effetto non sono noti.
Mentre il flusso nell’arteria epatica è autoregolato, quello portale non lo è. Il flusso aumenta durante la
fase digestiva come semplice conseguenza dell’aumento del flusso intestinale.
I vasi arteriosi e le venule pre-sinusoidali ricevono una innervazione simpatica.
L’effetto sul circolo portale è vasocostrittorio, dovuto ai recettori α, mentre quello sulle arteriole
potrebbe essere vasodilatatorio, mediato da recettori β.
Il fegato contiene il 15% del sangue circolante e metà di questo volume può essere messo in circolo a
seguito di un’emorragia, grazie alla stimolazione del simpatico (serbatoio di riserva).

Circolo polmonare
Essendo la circolazione polmonare e quella sistemica disposte in serie, la gittata del ventricolo destro e
sinistro devono essere uguali. Qualunque differenza permanente di gittata porterebbe ad un
progressivo aumento del volume di sangue in uno dei due distretti del circolo (sistemico o polmonare)
e ad un depauperamento dell’altro distretto.
Bisogna tener conto del fatto che il circolo polmonare riceve anche l’1% della gittata del ventricolo
sinistro attraverso le arterie bronchiali che irrorano il connettivo, i setti e i bronchi (grandi e piccoli). Il
sangue refluo dalla circolazione bronchiale torna all’atrio sinistro (piccola circolazione) e non a quello
destro, contribuendo ad abbassare la pressione di ossigeno del sangue arterioso.
Questa differenza è comunque tralasciabile, per cui si assume che le uscite dei due ventricoli siano
uguali.

Il circolo polmonare è un circolo a bassa resistenza: le arterie polmonari hanno lunghezza ridotta, con
ramificazioni corte. Le loro pareti sono sottili e di spessore ridotto (un terzo dello spessore dell’aorta).
A causa di tale sottigliezza, la compliance dell’albero arterioso polmonare è 7 mL/mmHg, pari a quella
dell’albero sistemico. Questo vuol dire che una variazione di pressione tran-smurale di 1 mmHg
produce una variazione volumetrica di 7mL sia nelle arterie sistemiche, il cui volume è di circa 600 mL,
che in quelle polmonari, il cui volume si aggira probabilmente attorno ai 200 mL. Pertanto la
compliance specifica (distensibilità) delle arterie polmonari è circa 3 volte maggiore rispetto a quelle
sistemiche (in cui è 1.12%, contro il 3.5% delle arterie polmonari).
Le vene polmonari sono invece simili a quelle sistemiche.
Il volume di sangue contenuto nel circolo polmonare è di circa 450 mL (9% del volume di sangue
totale): 70 ml sono contenuti nei capillari, il resto è diviso in parti più o meno uguali fra arterie e vene.
Il volume di sangue contenuto nel circolo polmonare
diminuisce nell’emorragia, in quanto, grazie all’attivazione
simpatica, viene spostato negli altri distretti circolatori.
Diminuisce anche nell’espirazione forzata, in cui i capillari
sono obliterati dalla pressione alveolare positiva.
Il volume aumenta invece in condizioni patologiche:
nell’insufficienza ventricolare sinistra e nelle malattie della
valvola mitralica il volume può aumentare anche del doppio.
Sia nella stenosi che nell’insufficienza della mitralica, infatti, il
sangue si accumula nell’atrio sinistro ostacolando il ritorno
dai capillari polmonari.
A causa della conformazione dei vasi, il circolo polmonare è
un circolo a bassa resistenza. La differenza di resistenza fa si
che la pressione nell'arteria polmonare sia minore di quella
aortica.
Di conseguenza, per sospingervi lo stesso volume di sangue al
minuto che passa nella grande circolazione è sufficiente un
gradiente pressorio assai minore. I valori pressori arteriosi
del circolo polmonare sono inferiori a quelli del circolo
sistemico: la pressione sistolica corrisponde a 25 mmHg,
quella diastolica a 8 mmHg, quella media a 15 mmHg.
La pressione a livello dei capillari, dove le oscillazioni sisto-
diastoliche non sono più presenti, corrisponde a 7 mmHg (più
bassa rispetto ai capillari sistemici), mentre quella dell’atrio a
circa 1-2 mmHg (può variare da 1 a 5 mmHg).

In condizione di ipossia, normalmente, i vasi del tessuto

rispondono con una dilatazione. A livello polmonare, invece, si assiste a una vasocostrizione in
risposta all'ipossia (dovuta probabilmente all'azione dell'endotelina rilasciata dall'epitelio alveolare
quando la pO2 diminuisce).
Infatti, il flusso di sangue ai polmoni si distribuisce agli alveoli meglio ventilati, in quanto un aumento
della pO2 induce una vasodilatazione e, viceversa, una diminuzione induce vasocostrizione. La
vasocostrizione probabilmente ha l'esatto scopo di deviare il flusso ematico verso gli alveoli più
ventilati, bloccandolo, invece, negli alveoli che non ricevono abbastanza ossigeno.

L'organismo, in montagna, va incontro ad ipossia e risposta con una vasocostrizione generalizzata.

Questo determina aumento della resistenza del circolo, con conseguente aumento della pressione
dell'arteria polmonare. Il cuore, per l'aumento di resistenza, non si svuota completamente e alla
successiva diastole si dilata di più. Per la legge di Starling, la dilatazione maggiore determina una forza
di contrazione maggiore. Tutto ciò comporta un maggior consumo di ossigeno (in una condizione in
cui non è disponibile) che può portare a problemi cardiaci, situazioni patologiche che vanno sotto il
nome di mal di montagna di tipo cronico (soprattutto in persone in età avanzata).
Il mal di montagna acuto, invece, è associato all'insorgenza di edema polmonare probabilmente dovuto
al fatto che non tutti i vasi si costringono allo stesso modo: i vasi che rimangono meno costretti sono
caratterizzati da elevata filtrazione, favorendo l'insorgenza di edema.

In ortostatismo, il flusso ematico polmonare varia regionalmente, aumentando progressivamente dagli

apici fino alle basi, che risultano quindi maggiormente perfuse. Queste differenze scompaiono nel
soggetto in clinostatismo.
Nel passaggio dal clino all’ortostatismo la pressione idrostatica si aggiunge a quella generata dal cuore.
I valori pressori non cambiano a livello del cuore, mentre aumentano e diminuiscono rispettivamente
al di sotto al di sopra di esso. Pertanto, a livello delle arterie polmonari situate agli apici dei polmoni, la
pressione arteriosa sistolica e quella diastolica saranno inferiori ai valori di 25 e 8 mmHg osservabili in
clinostatismo, mentre saranno superiori a tali valori al di sotto del cuore.
Inoltre, i capillari polmonari sono esposti alla pressione alveolare (che è uguale a quella atmosferica):
di conseguenza, verrano obliterati quando la pressione con cui vengono perfusi scende al di sotto della
pressione atmosferica.
La pressione aumenta anche a livello della vena della stessa entità: il flusso resta costante perche il
gradiente pressorio non si modifica.

In relazione alla percentuale di ciclo cardiaco in cui la pressione di perfusione è inferiore a quella
atmosferica (ovvero in base alle condizioni del capillare), si
distinguono tre zone:
– Zona 1, apice del polmone: la pressione capillare è inferiore
a quella alveolare e l'alveolo non è perfuso ne in sistole ne in
diastole. Questa condizione si verifica solo in condizioni
patologiche;
– zona 2 o di West: la pressione capillare è maggiore di quella
alveolare solo in sistole, per cui l'alveolo è perfuso solo
durante questa fase. In altre parole, all'apice del polmone, la
pressione arteriosa cala al di sotto della pressione alveolare
durante la diastole (la pressione capillare da 8mmHg passa a
-7mmHg) e il capillare viene schiacciato dalla pressione
atmosferica dell'alveolo. Durante la sistole, la pressione
capillare sale a 10mmHg e genera un flusso intermittente
(generato in sistole, bloccato in diastole);
– zona 3, base del
polmone: la
pressione capillare è
sempre maggiore di quella alveolare (sia in sistole che
in diastole), per cui il flusso è continuo e maggiore
rispetto a quello della zona 2.

Nell’esercizio fisico, il flusso sanguigno polmonare aumenta

del 700-800% all’apice e del 200-300 % alla base, per cui tutto
il polmone diventa zona 3.
L’aumento del flusso è generato dall’aumento dell’attività del
cuore destro (sia della frequenza che della forza di
contrazione) e comporta un aumento del numero di capillari
perfusi e l’ulteriore distensione di quelli già perfusi (la rete
capillare viene distesa): aumenta la velocità del sangue. La
resistenza del circolo polmonare diminuisce, la velocità del
movimento del sangue aumenta e il tempo di transito del
sangue nel capillare alveolare si riduce da 0.8 a 0.3 secondi.
Grazie alla caduta della resistenza (R) che si ha con l’aumento
della gittata cardiaca (Q), la pressione media nell’arteria polmonare (P) aumenta di poco nell’esercizio
fisico:
Q = P/R
P = Q · R;
Nell’esercizio fisico Q aumenta ed R diminuisce e, di
conseguenza, P varia di poco.

Nell’insufficienza del cuore sinistro, si ha un aumento della

pressione atriale sinistra per accumulo di sangue nella parte
sinistra del cuore, ma questo aumento non si ripercuote
immediatamente sulla pressione dei capillari polmonari.
Infatti, se la pressione atriale aumenta fino a 7-8 mmHg
l’effetto dell’incremento pressorio atriale ha come
conseguenza solo l'aumento del numero di capillari aperti: la
pressione capillare rimane pertanto costante (la dilatazione
del circuito contrasta l'aumento pressorio).
Al di sopra dei 7 mmHg, la pressione capillare capillare aumenta con
quella atriale, con conseguente edema polmonare.
Visto che nel circolo polmonare non ci sono vasi collassati, la
pressione a livello delle vene si alza insieme alla pressione atriale.
All'aumentare della pressione atriale sinistra, si verifica anche un
aumento della pressione dell'arteria polmonare, che normalmente è
circa 15mmHg. Per valori di pressione atriale compresi fra 0 e 6-7
mmHg, la pressione arteriosa media risulta invariata. Al di sopra di
questo valore si osserva un aumento sempre più pronunciato della
pressione nell’arteria polmonare.
Il massimo valore di pressione atriale osservabile fisiologicamente
(nell’esercizio fisico strenuo) è di 6 mmHg. Valori più alti si osservano
in condizioni patologiche di insufficienza del ventricolo sinistro.

Il respiro modifica il volume di sangue polmonare: diminuisce in espirazione, aumenta in inspirazione.

La resistenza vascolare polmonare varia durante l’inspirazione secondo un profilo a U.
Il valore minimo di resistenza si osserva per volumi corrispondenti alla capacità funzionale residua,
cioè al volume del polmone a riposo (CFR).
Il profilo a U è dovuto alla diversa relazione che esiste fra resistenza vasale e volume polmonare per i
vasi extra-alveolari e per quelli alveolari:
– i vasi extra-alveolari, di grosso calibro situati nel parenchima, aumentano il loro diametro e
quindi diminuiscono la loro resistenza all’aumentare del volume polmonare;
– i capillari alveolari, invece, sono schiacciati dall’incremento di volume dell’alveolo e la loro
resistenza aumenta all’aumentare del volume alveolare.

La curva blu mostra la

resistenza totale che ne
risulta: la resistenza è minima
nello stato di riposo
respiratorio e tende ad
aumentare sia quando il
volume polmonare aumenta
sia quando diminuisce,
descrivendo per l'appunto un
profilo a U.
Lo scambio di liquido fra
capillare e interstizio presenta
alcune differenze quantitative
rispetto al resto dell’organismo. La pressione capillare media a questo livello è solo di 7mmHg (contro
i 17mmHg a livello sistemico). Inoltre, la membrana capillare è più permeabile alle proteine della
norma, per cui anche la concentrazione delle proteine dell’interstizio è più elevata rispetto agli altri
tessuti: la pressione colloido-osmotica interstiziale è di 14 mmHg. Infine, l’interstizio ha una pressione
di -8mmHg. La pressione netta di filtrazione (∆P) è solo di 1 mmHg:
ΔP = Pcap – Pint - πcap + πint = 7 - (-8) – 28 + 14 = 1 mmHg
Ne consegue un flusso di liquido continuo che deve essere necessariamente drenato dai vasi linfatici
(che prevengono l'accumulo di liquido nell'interstizio).

Il valore cosi negativo della pressione interstiziale, associato all'alta pressione oncotica (richiamano
liquido dal capillare all'interstizio), permette di mantenere l’alveolo asciutto e ne protegge l’integrità:
se la pressione interstiziale aumenta al di sopra di 0 mmHg, il fragile epitelio alveolare si rompe e
l’acqua dell’interstizio invade l’alveolo.

Nell’insufficienza del ventricolo sinistro e nelle malattie della valvola mitrale, l’aumento della
pressione atriale può portare ad aumento della pressione capillare polmonare, della filtrazione e della
pressione interstiziale (che diventa positiva), generando edema polmonare.
L’edema polmonare può essere generato anche da una
polmonite (che compromette anche la pompa linfatica) o da
gas irritanti come il cloro e l’anidride solforosa: sia
l’infiammazione associata alla malattia polmonare che gli
agenti irritanti aumentano la permeabilità dei capillari
polmonari, producendo fuoriuscita di acqua e proteine.
La pressione capillare può aumentare fino a un valore
corrispondente alla pressione oncotica del capillare senza
che vi sia edema grazie all’incremento del drenaggio
linfatico.
Poiche la pressione oncotica è 28 mmHg e quella capillare è
7 mmHg, il margine di sicurezza è di 21 mmHg.
Quest'ultimo sale a 30- 35 mmHg in condizioni croniche per
l’aumento, anche di 10 volte, dell’azione drenante dei vasi
linfatici.
In questi pazienti la pressione capillare può salire quindi a
40- 45 mmHg senza formazione di edema. Ma se questo
limite è superato anche di poco si muore nel giro di qualche
ora.
FISIOLOGIA DELL'APPARATO
RESPIRATORIO
 SISTEMA RESPIRATORIO: GENERALITÀ
La respirazione, dal punto di vista fisiologico, è il processo attraverso cui si verifica lo scambio di
sostanze tra i tessuti e l'ambiente esterno.
La prima tappa di questo processo è la ventilazione, il
rinnovo continuo dell'area alveolare. Il sangue assume
ossigeno e cede anidride carbonica prodotta dall'organismo,
costituendo il mezzo che permette gli scambi.
Durante la ventilazione, si determina il passaggio all'interno
del sangue di un volume di ossigeno di 250mL al minuto.
Questa quota di ossigeno è uguale a quella che, nello stesso
tempo, consumano i tessuti. Nel sangue che arriva al cuore
(atrio di sinistra) ci sono 750ml di ossigeno, che diventano
1L sommando i 250ml prelevati dall'ambiente esterno: la
gittata cardiaca porta ai tessuti 1L di ossigeno al minuto, di
cui i tessuti consumano 250ml.
La concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso è
200ml/L di sangue, 20ml per 100ml di sangue
(considerando che la gittata cardiaca è 5L). La
concentrazione scende a 150ml per litro di sangue dopo il consumo a livello dei tessuti.
Se si consumano 250ml di ossigeno, la produzione di CO 2 è variabile tra il 100% e il 70% del consumo
di ossigeno. Assumendo che il consumo di ossigeno sia 200ml, la produzione di CO2 varia da 200ml a
140ml. Quando si consumano carboidrati, il rapporto è di 1:1, quando si consumano acidi grassi il
rapporto è di 1:0.7, se si consumano proteine allora il rapporto è di 1:0.8.

Il sistema respiratorio è distinto in una zona di conduzione e una di scambio, dove avviene lo scambio
di gas tra sangue e aria alveolare.
Il sistema di conduzione, composto da trachea, bronchi e bronchioli, umidifica e riscalda l'aria.
L'umidificazione avviene già a livello della mucosa nasale (superficie 160cm 2 creata dai turbinati),
molto vascolarizzata: l'aria passa da 20-24°C a 31°C e si satura di vapore. La temperatura raggiunge i
33° al di sotto della glottide e aumenta fino a 35°C all'inizio della trachea.
Il sistema di conduzione, inoltre, filtra l'aria attraverso il sistema muco-ciliare. L'epitelio ciliato è
coperto da uno strato di muco viscoso prodotto dalle cellule mucose. Al di sotto del muco si trova il
liquido periciliare. Le ciglia battono in modo da spostare il muco come un "nastro trasportatore" verso
la faringe, dove viene ingoiato e le polveri eliminate. Il liquido periciliare si forma grazie a canali ionici
che accumulano cloruro grazie a un trasporto attivo secondario mediato dal sodio (secrezione di cloro,
riassorbimento di sodio). Si crea un gradiente di concentrazione di cloruro che può uscire grazie al
canale associato alla fibrosi cistica. Il canale è tenuto aperto dall'AMP ciclico, in modo da poter avere un
normale ricambio del liquido periciliare. Il flusso di cloro richiama acqua per osmosi.
In caso di fibrosi cistica, i liquidi prodotti sono estremamente densi e privi di liquido e tendono a
tappare le vie aeree.
Le cellule a calice, produttrici del muco (dette anche CSS, cellule secretorie di superficie o globet
cells), sono presenti fino alla 12° generazione di bronchi (12esima ramificazione, ma possono andare
oltre nei fumatori), mentre le ghiandole sottomucose (anch'esse produttrici di muco), anch'esse
importanti nella produzione di muco, si trovano solo nelle grandi vie di conduzione.
Le cellule Clara contribuiscono alla secrezione (non producono muco) in quanto secernono una
componente del surfattante, un liquido che serve a modificare le proprietà meccaniche del polmone, e
fattori detossificanti, come citocromo P450, che idrossila (aggiunge gruppi ossidrilici) sostanze lipofile
in modo da segregarle in compartimenti specifici e limitare la loro permanenza nell'organismo.

Il muco prodotto dalle cellule contiene innanzitutto glicoproteine, che rendono l'insieme vischioso, e
molecole proteiche importanti, come la lattoferrina (antivirale, antibatterico e antifungino), lisozima e
antileucoproteasi (sostanze che bloccano gli enzimi con cui i leucociti si fanno strada nel tessuto,
quindi controllano la reazione immunitaria). Alcune malattie polmonari, come l'enfisema (rottura
degli alveoli), potrebbero essere causate più che a un effetto traumatico a un disequilibrio del sistema
immunitario, quindi un'eccessiva perdita di freno che porta a una reazione dannosa per il tessuto.
Il sistema muco-ciliare è composto da secrezione mucosa e movimento delle ciglia, coordinati dal
sistema parasimpatico, che li promuove entrambi. Il simpatico esercita un'azione meno importante,
sebbene sembri che la stimolazione noradrenergica mediata da recettori sia α che β induca la
produzione di muco.
Durante l'infiammazione, la secrezione mucosa viene stimolata, ma si ha inibizione del trasporto
muco-ciliare: le sostanze che si accumulano a livello tissutale. Non ha lo stesso effetto l'istamina, in
quanto essa incrementa la secrezione di muco ma anche il movimento ciliare, quindi non tappa le vie
aeree.

La deposizione di particelle inizia a livello nasale (dove si depositano particelle di dimensioni maggiori
di 6µm) e continua nelle vie aree con particelle di dimensioni via via inferiori. La precipitazione di
particelle da 6 fino a 1 μm avviene nei bronchi e nei bronchioli (può generare le malattie dei bronchioli
terminali nei minatori).
Le polveri inferiori al micron arrivano all'interno degli alveoli. A questo punto, possono essere
eliminate dall'espirazione oppure aderire all'alveolo ed essere fagocitate dai macrofagi. Possono
insorgere malattie d'accumulo.
I macrofagi sono tra gli elementi fondamentali di difesa delle vie aeree, così come gli anticorpi prodotti
dalle plasmacellule sottostanti all'epitelio che passano nelle cellule secernenti.

Bronchi
Tra trachea e zona di scambio ci sono 20-25 generazioni di condotti bronchiali. La sezione totale
aumenta dalla trachea ai sacchi alveolari. Prima degli alveoli, la sezione trasversa totale arriva a 1m 2
(10'000cm2).
I bronchioli sono sottoposti alle stesse variazioni volumetriche del polmone se non hanno impalcatura
cartilaginea: si dilatano in ispirazione, si restringono nell'espirazione.
Il sistema nervoso controlla i bronchi. Nel circolo, il simpatico costringe e il parasimpatico dilata. Qui
l'effetto è opposto: il simpatico dilata in quanto dominano i recettori β (i bronchi sono soprattutto
sensibili all'ormone circolante adrenalina, l'innervazione simpatica è meno rappresentata) e il
parasimpatico costringe in quanto non determina rilascio di NO.
Quando le vie aeree sono intasate da patologie respiratorie che irritano la muscolatura o provocano
accumulo di sostanze ostruenti, la costrizione dovuta al parasimpatico dà problemi (il parasimpatico
può essere attivato per via riflessa da parte di agenti irritanti), per cui vengono utilizzati farmaci che
ne bloccano l'effetto.
L'istamina produce aumento del tono bronchiale e bronco-costrizione che può rendere il respiro
affannoso durante una reazione allergica.

Le pressioni parziali di ossigeno e anidride carbonica agiscono anche sulla muscolatura liscia dei
bronchioli e non solo su quella dei vasi: i bronchioli si dilatano quando c'è tanta anidride carbonica e
poco ossigeno, in modo da ripristinare la ventilazione.

Il diametro delle vie aeree è controllato anche nella parte superiore. La prima regione controllata è la
narice: la resistenza delle narici varia in maniera periodica e le variazioni nella radice destra e in
quella sinistra sono fuori fase di 180°, per cui la resistenza totale al flusso di aria è costante.
Quando la pressione capillare aumenta, la mucosa nasale (tessuto erettile) si inturgidisce, aumenta di
volume e tappa le vie aeree, se la pressione capillare diminuisce le vie aeree si aprono. La pressione
capillare è controllata dal simpatico e dal parasimpatico (il parasimpatico dilata i vasi, il simpatico li
costringe).
Per questo, il naso si tappa quando si è sdraiati: la pressione al di sopra del cuore aumenta e aumenta
il turgore della mucosa. In condizioni di busto eretto, il naso si stappa.

Muscoli delle vie aeree

Una parte di queste azioni si avvale della muscolatura scheletrica che agisce dilatando le vie aeree:
- muscolo dell'ala del naso, dilata la narice;
- muscolo genioglosso, aumenta il diametro dell'apertura tra bocca e faringe;
 - muscolo cricoaritenoideo posteriore, dilata la glottide.
Questi muscoli si attivano durante l'ispirazione e anticipano il diaframma.
Respirando contro una pressione negativa, l'attivazione di questi muscoli aumenta per riflessi nervosi
in quanto la negativizzazione delle vie aree (per diminuire la pressione interna rispetto a quella
esterna) porterebbe al collasso di queste strutture.
I muscoli tireoaritonoidei producono la chiusura della glottide.

Il calibro della parte superiore delle vie aeree è controllato da diverse azioni muscolari.
I dilatatori delle vie aree si attivano ciclicamente durante il respiro, così come i muscoli che inducono
le variazioni volumetriche del torace, in modo da diminuire la resistenza delle vie aeree durante
l’inspirazione. Durante l’espirazione, i dilatatori si rilasciano, mentre si attivano i tireoaritenoidei,
costrittori della glottide. L’applicazione di pressioni negative al
cavo nasofaringeo durante il respiro potenzia l’attivazione di
alcuni muscoli dilatatori, come l’ala del naso e il genioglosso.
L’aumento di attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree
(genioglosso e cricoaritenoideo posteriore) osservato quando si
respira contro una pressione negativa è almeno in parte
attribuibile ad un riflesso nervoso, attivato dalla deformazione
meccanica indotta a livello delle vie aeree dalla diminuzione della
pressione al loro interno. In questo modo viene evitato il collasso
delle vie aeree che potrebbe essere indotto dall’eccessivo calo di
pressione al loro interno.
Una pressione di -25 cmH2O generata artificialmente (molto
inferiore rispetto alle pressioni del respiro a riposo) determina
contrazione del muscolo genioglosso con una latenza di circa 20-30
ms.
I meccanocettori, molto sensibili alla deformazione meccanica
introdotta dalla variazione pressoria, si determinano il riflesso.

Durante il sonno il tono muscolare diminuisce, fino a scomparire

completamente durante il sonno REM. La necessità di bloccare il
tono muscolare deriva dall'intensa attività onirica che caratterizza
dal fare REM del sonno, che verrebbe tradotta in movimento se i
muscoli non fossero inibiti.
L'atonia muscolare può coinvolgere
anche i dilatatori delle vie aeree e
potrebbe portare all’occlusione delle
vie aeree durante l’inspirazione (quella
che viene definita apnea notturna).
Inoltre, la lingua in clinostatismo tende
a occludere la faringe. L’occlusione del
faringe porta ad una forte riduzione
della pressione a questo livello e nella
laringe, prodotta dal fatto che la
depressione dovuta all’attività dei
muscoli inspiratori che si verifica negli
spazi sottostanti alla regione occlusa
non viene attenuata dall’ingresso
dell’aria (si può arrivare anche a -40
cmH2O).
In alcuni casi, l'atonia dei muscoli
dilatatori è eccessiva (apnee numerose
e prolungate) e si va incontro a
patologie caratterizzate da insonnia e
mancata ossigenazione di cervello e
cuore.
La forte depressione creata a livello del faringe dall’occlusione stimola i meccanocettori attivando, per
via riflessa, il genioglosso e gli altri muscoli dilatatori delle vie aeree (anche il protrusore della lingua).
Queste azioni riflesse si uniscono all’attivazione generata dai centri che controllano l’inspirazione, la
cui eccitabilità aumenta all’aumentare della pCO2 che fa seguito all’arresto della ventilazione.
In questo modo i dilatatori riaprono le vie aeree e permettono il ripristino della ventilazione.
Un’attivazione del genioglosso maggiore rispetto a quella degli altri muscoli rimuove l’ostruzione delle
vie aeree e ripristina il respiro, inducendo il risveglio. L'elettroencefalogramma e l'EMG integrato del
genioglosso mostrano la correlazione tra picco d'attività del muscolo e risveglio.
In conclusione, i dilatatori delle vie aeree si attivano sia in risposta a meccanismi centrali (centro
respiratorio), sia in seguito a meccanismi riflessi.

Superficie di scambio
Il sistema di scambio è deputato all'ossigenazione del sangue e all’eliminazione di anidride carbonica.
La superficie totale è elevatissima (data dalla superficie
degli alveoli), paragonabile alla metà di quella di un campo
da tennis (60-100m2).
Gli scambi gassosi avvengono attraverso la parete alveolo-
capillare, formata dall'epitelio alveolare, dall'endotelio
capillare e dalle due lamine basali. Lo spessore scende al di
sotto di 0.5µm nei punti in cui sono assenti i nuclei delle
cellule: in questo modo viene facilitata enormemente la
diffusione.
Nel momento in cui l'interstizio aumenta le sue dimensioni
(edema polmonare, polmonite), aumenta il tempo
necessario alla diffusione. In questo modo, il sangue non ha
il tempo necessario per porsi in equilibrio con l'aria
alveolare (in termini di pO2 e pCO2), per cui è impoverito di ossigeno e ricco di anidride carbonica.
Il volume di sangue interessato allo scambio è 60-140 ml. I capillari sono fittamente anastomizzati in
modo che la superficie alveolare sia sfruttata al massimo per lo scambio (si forma una sorta di lamina
di sangue a circondare l'alveolo). Il diametro del capillare è 5 μm, sufficiente al passaggio dei globuli
rossi in singola fila: ne consegue un contatto globulo rosso-endotelio che aumenta la rapidità della
diffusione.
La parete alveolare è bagnata da un film liquido, che può essere prodotto:
– dal plasma per filtrazione all'estremo arterioso del capillare, dove la pressione idrostatica è
maggiore (arterie bronchiali);
– dagli pneumatici: per secrezione
attiva di sali dalla cellula
all’alveolo, con richiamo osmotico
di liquido.
Parallelamente, il drenaggio del liquido
alveolare avviene a causa:
– delle forze di Starling
(riassorbimento dal circolo
bronchiale);
– di un riassorbimento attivo di sali
dallo pneumocita all’interstizio, che
richiama acqua per osmosi.
Il volume del film deve rimanere costante,
in quanto un suo aumento renderebbe difficoltosi gli scambi diffusionali e una sua diminuzione
L'umidità che ne consegue genera una tensione superficiale all’interfaccia con l’aria contenuta
nell’alveolo che tende a farlo collassare. Questa pressione deve essere vinta per permettere
l'inspirazione: il surfactante è in grado di abbattere la tensione superficiale dovuta al film liquido e
permettere l'inspirazione.
In sua assenza, l'inspirazione è difficoltosa e si ha dispnea.
 VOLUMI E CAPACITÀ POLMONARI
La ventilazione è il processo mediante il quale si immette e si espelle aria a livello del polmone.
La funzione respiratoria può essere misurata determinando i
volumi e le capacità polmonari (combinazioni di volumi
polmonari).
Il volume corrente o tidale è il volume di aria di cui il volume
polmonare aumenta durante una inspirazione tranquilla (per poi
diminuire dello stesso volume in espirazione) e corrisponde a 500
ml (0.5L). In realtà, il volume inspirato non è mai uguale a quello
espirato, perché la quantità di ossigeno consumato non equivale
sempre alla quantità di anidride carbonica prodotta.
Se invece di espirare il volume corrente si decide di proseguire
l’inspirazione, si possono introdurre nel polmone ancora 3000 ml
(3L nell'uomo, 1.9L nella donna) di aria: il volume di riserva
inspiratorio è il volume di aria che si può inspirare dopo
un'inspirazione tranquilla.
Analogamente, se si vuole proseguire l’espirazione una volta
espirato il volume corrente, si può ulteriormente svuotare i
polmoni di 1100-1200 ml: il volume di riserva espiratorio è il
volume di aria che si può espirare dopo un'espirazione a riposo
(0.7L nella donna).
A questo punto, il polmone non si è svuotato completamente: il
volume residuo è il volume d'aria che resta nel polmone anche
dopo aver espirato il volume di riserva espiratorio, e corrisponde
all’incirca a 1100-1200 ml. Il volume residuo non può essere espirato, sia perché i muscoli non
sviluppano forza elastica sufficiente a vincere il ritorno elastico della struttura toraco-polmonare, sia
perché i bronchioli di dimensioni minori
cominciano a collassare e bloccano l'uscita
di aria.
La somma del volume di riserva
inspiratorio, volume di riserva espiratorio
e del volume corrente costituisce la
capacita vitale (CV), il volume massimo di
aria che si può far entrare e uscire dal
polmone con un singolo ciclo respiratorio
(massima profondità di respiro).
Normalmente, viene sfruttata circa la metà
della CV. Non viene utilizzata nella
respirazione spontanea, può essere
utilizzata solo durante una respirazione
volontaria.
Se alla capacità vitale si aggiunge il volume
residuo si ottiene la capacita polmonare
totale (CPT).
Si definisce capacita inspiratoria la somma di riserva inspiratoria e volume tidale.
La somma del volume residuo e del volume di riserva espiratorio forma la capacita funzionale
residua (CFR), cioè il volume che il polmone ha a riposo
(alla fine di una espirazione tranquilla).
VR e CPT si raggiungono quando le forze muscolari non
sono più sufficienti a vincere il ritorno elastico delle
strutture toraco-polmonari e l’espansione del polmone (a
CPT) e la sua compressione (a VR) devono arrestarsi.

La capacita vitale (CV) misurata espirando velocemente

dentro uno spirometro fino a quando lo sforzo espiratorio
puo essere mantenuto (nel tempo più breve possibile, valutata in 5s) prende il nome di capacita vitale
forzata (CVF) o espiratoria (CVE).
Il volume espirato dopo un secondo (volume espiratorio massimo in un secondo, VEMS 1) corrisponde
all’80% di CVF in condizioni fisiologiche.
Il grafico mostra uno spirogramma della CVE. Il soggetto inspira forzatamente fino alla capacità
polmonare totale ed espira forzatamente e nel modo più completo possibile nello spirometro. Questo
permette di valutare la CVE e il VEMS1 (in litri).

I volumi e le capacità polmonari, tranne capacità funzionale residua e volume residuo, si misurano
direttamente con lo
spirometro.
Lo spirometro è
formato da due
cilindri inferiori
concentrici e coassiali,
la cui intercapedine è
piena di acqua. Un
cilindro superiore
capovolto è inserito
nell’intercapedine del
cilindro basale,
all’interno della quale
esso può alzarsi o
abbassarsi. La cavità
interna, essendo
ripiena di acqua e
limitata dai due
cilindri, è isolata rispetto all'esterno.
Il soggetto respira con la bocca (a naso tappato) attraverso un tubo collegato con lo spazio pieno di
aria contenuto all’interno dei due cilindri. Il cilindro superiore è collegato, tramite una carrucola, ad un
pennino che disegna un tracciato (spirometrico) su una carta che scorre a velocità costante.
Il pennino sale quando il cilindro superiore scende (l'aria entra nei polmoni) e viceversa.
Durante il respiro, il tracciato spirometrico si abbassa quando il volume polmonare diminuisce, in
quanto l’aria viene espirata dal polmone all’interno dello spirometro, il cui cilindro superiore si
innalza. Il tracciato si alza quando invece il soggetto inspira, portando l’aria dallo spirometro
all’interno dei suoi polmoni e abbassando il cilindro superiore.
È ovvio che in questo modo non si può misurare il volume residuo, che non fuoriesce mai dal polmone.

Per misurare VR e capacità funzionale residua, si utilizza il metodo della diluizione dell'elio.
Il soggetto respira da uno spirometro contenente una
certa quantità di elio. L’elio si distribuisce fra gli
alveoli e lo spirometro, senza passare nel sangue.
Quando si raggiunge l’equilibrio, la concentrazione
dell’elio è la stessa nello spirometro e nel polmone.
La concentrazione finale dell’elio è inferiore a quella
iniziale nello spirometro, in quanto la stessa quantità
di elio iniziale è distribuita in un volume più grande
(dato dalla somma dello spirometro e del polmone).
La quantità di elio totale, ETOT corrisponde a:
ETOT = V spirometro · [E]iniziale
L'elio non passa nel sangue, per cui all'equilibrio:
ETOT = Elio spirometro + Elio polmone
Elio spirometro = [Elio]finale · V spirometro
Elio polmone = [Elio]finale · V polmone = [Elio]finale · CFR
[Elio]spirometro = [Elio]polmone
V spirometro · [Elio]iniziale = V spirometro [Elio]finale + CFR [Elio]finale
CFR = ([Elio]iniziale/[Elio]finale -1) · V spirometro

Per ottenere il volume residuo, basta sottrarre la riserva

espiratoria dalla CFR.

Variazioni dei volumi polmonari

⦁ Modificazioni ortostatiche della CFR
La CFR diminuisce passando dalla posizione eretta a quella
sdraiata perché il peso dei visceri sposta il diaframma verso il
torace. Inoltre, il volume di sangue contenuto nel circolo
polmonare aumenta a causa della diminuita capacità delle vene
degli arti: entrambi i fenomeni riducono lo spazio occupato
dall’aria.

⦁ Modificazioni dei volumi polmonari con l'eta

Invecchiando, la capacità polmonare totale non varia, ma il
volume residuo aumenta a scapito della capacità vitale.

La ventilazione polmonare VentP è il volume d’aria che

entra e esce dal polmone in un minuto. Con una leggera
approssimazione, si può affermare che la ventilazione
polmonare è uguale al prodotto del volume tidale (V T 500ml)
per la frequenza del respiro (f, 12 atti al minuto):
VentP = VT · f = 6L/minuto

⦁ Modificazioni dei volumi polmonari durante l'esercizio

Durante l'esercizio fisico, in cui il volume
tidale arriva a 2.3L e la frequenza può
arrivare a 40-50 atti al minuti, la
ventilazione polmonare può essere di
120L/min.
In attività fisica, la ventilazione aumenta,
così come aumenta il volume tidale (a
scapito dei volumi di riserva inspiratoria ed
espiratoria), per cui in inspirazione si
raggiunge un volume polmonare maggiore
rispetto alla condizione di riposo, mentre
con l’espirazione si espelle un volume
polmonare minore del normale.

Spazio morto
Solo una parte del volume tidale entra nella zona di scambio, in quanto l’aria deve riempire le vie di
conduzione prima di arrivare all'alveolo.
Quindi, una frazione del volume tidale, corrispondente a 350ml, entra nella zona di scambio, mentre i
restanti 150ml riempiono le vie di conduzione (non efficaci per gli scambi), costituendo lo spazio
morto anatomico (volume delle vie di conduzione, occupato da una frazione del volume tidale).
Anche l’aria che termina negli alveoli non perfusi non partecipa agli scambi (questo volume è
trascurabile in un individuo giovane e sano): aggiungendo il volume degli alveoli non perfusi allo
spazio morto anatomico si ottiene lo spazio morto fisiologico.
In soggetti sani, lo spazio morto fisiologico è uguale a quello anatomico per l'assenza di alveoli non
perfusi, mentre in caso di patologie respiratorie ci possono essere alveoli meno perfusi (nella zona I di
West il polmone non è completamente perfuso in sistole e in diastole).
L’aria del volume tidale riempie lo spazio morto e poi entra negli alveoli, mescolandosi all'aria ivi
presente. Espirando, si emette prima l’aria dello spazio morto, che, a parte la maggior umidità, ha la
stessa composizione di quella atmosferica (priva di CO 2), in seguito esce una miscela di aria dello
spazio morto e alveolare e, infine, l’aria alveolare non contaminata da quella delle vie aeree. L’aria
alveolare contiene CO2 ed è più povera di ossigeno rispetto all'aria dello spazio morto.

Per determinare lo spazio morto anatomico (VD) si utilizza il metodo di Fowler.

Si fa un’inspirazione di ossigeno puro
(ossigeno al 100%, senza azoto), che riempie
le vie di conduzione (lo spazio morto) ed
esalare. Si misura quindi la concentrazione di
azoto nell’aria espirata, in funzione del volume
espirato.
Nell'intervallo che va da 0 a 80ml non viene
misurato azoto: in questo momento viene
esalata solo l'aria dello spazio morto,
contenente ossigeno puro.
Da 80ml a 180-200ml si assiste a un
incremento della concentrazione di azoto
misurata: viene esalata l'aria dello spazio
morto mescolata all'aria alveolare.
Superati i 200ml, la concentrazione di azoto raggiunge un valore massimo detto plateau alveolare
attorno al 60%: viene esalata l'aria alveolare, che ha composizione omogenea.
L'area sottesa alla curva della concentrazione dà il volume
dell'azoto espirato (misurabile come integrale della
concentrazione di azoto in funzione del volume espirato
dV).
Il volume di azoto proveniente dagli alveoli, quindi,
corrisponde all'area A ed il 60% di tutta l'aria espirata
proveniente dagli alveoli (VA , aria alveolare esalata).
A/VA = 60%
A
VA =
0.6
Il volume VA è legato allo spazio morto VD dalla relazione (dove VT è il volume tidale):
VT = VA + VD
Calcolando VA, lo spazio morto può essere calcolato per differenza:
VD = VT - V A

L'area D corrisponde al 60% dello spazio morto.

L'area A corrisponde al 60% del volume di provenienza alveolare, D+A corrisponde al 60% del volume
tidale (VT è pari a 0.5L). Questa volta l'area è un rettangolo, per cui basta moltiplicare base (VT =
500ml) per altezza (0.6):
D + A = 60% VT
D/VD = 60%
VT = VA + VD
VA = VT - VD
A = 60% VA

Quindi:
D + A = 0.6 (VD + VA)
D + A = 0.6 VD + 0.6 VA
D + 0.6 VA = 0.6 VD + 0.6 VA
D = 0.6 VD
D
VD =
0.6
Quindi anche l'area D può essere utilizzata per calcolare lo spazio morto.
Il calcolo del volume dello spazio morto che viene effettuato segue una procedura diversa:
(1) A = 0.6 VA
(2) D = 0.6 VD
Sommando membro a membro si ottiene:
(3) D + A = 0.6 (VA + VD)
poiché VA + VD è il volume tidale:
D + A = 0.6 VT
Dividendo membro a membro (2) per (3):
D
= VD / VT
D+A
D
VD = ( ) VT
D+ A

Il volume dello spazio morto può essere

misurato a partire dal volume tidale e dalle due
aree A e D.

Il metodo di Fowler è utilizzato anche per

calcolare lo spazio morto fisiologico, ovvero le vie aeree e gli alveoli non perfusi. In questo caso non ti
misura l'azoto, ma l'anidride carbonica, in quanto tutta quella espirata proviene dagli alveoli perfusi
(proviene dal metabolismo cellulare, è veicolata agli alveoli dal sangue): CO 2 Espirata = CO2 Alveolare
Le vie aeree non contengono anidride carbonica in quanto l'aria inspirata contiene CO 2 solo allo 0.03%.
V T = VA + VD
VA = VT - VD

VT [CO2]E = VA [CO2]A = (VT – VD) [CO2]A = VT [CO2]A – VD [CO2]A

VD [CO2]A = VT ([CO2]A – [CO2]E )

VD = VT (1 – [CO2]E /[CO2]A ) = VT (1 – pCO2 E /pCO2 A )

Se, nell’esecuzione di questi calcoli, ci si ferma alla concentrazione di anidride carbonica alveolare, la
misura ottenuta corrisponde sostanzialmente allo spazio morto anatomico: in espirazione, tutti gli
alveoli si svuotano (anche quelli non perfusi, che non hanno anidride carbonica), per cui la
concentrazione della CO2 è determinata anche dalla concentrazione che essa raggiunge negli alveoli
non perfusi (quindi la concentrazione ottenuta è più bassa di quella reale, in quanto la CO 2 viene
“diluita” in un volume maggiore).
Per conoscere la concentrazione (media) di CO 2 degli alveoli perfusi è sufficiente conoscere quella del
sangue refluo dai capillari polmonari, che ha raggiunto esattamente lo stesso valore.
Dal punto di vista pratico, si determina la pressione parziale di CO 2 del sangue arterioso (non
sostanzialmente diversa da quella del capillare polmonare, pCO 2 A = pCO2 arteriosa) e si sostituisce al
rapporto tra le concentrazioni il rapporto fra le corrispondenti pressioni parziali (pressione parziale e
concentrazione sono proporzionali).
Quindi:
VD = VT (1 – pCO2 E /pCO2 arteriosa)

In modo analogo, a partire dalla ventilazione polmonare totale si possono definire una ventilazione
alveolare e una dello spazio morto:
Vent p = VT · f = 6 - 120 L/min
Vent p = VT · f = (VA + VD) · f = VA f + VD f
Vent p = VentA + VentD

La ventilazione alveolare (VentA = VA f) è il parametro fisiologico che definisce il ricambio dell'aria

nel polmone e determina la composizione dell'aria alveolare. Modificando la ventilazione alveolare,
che determina la pO2 e la pCO2, si modificano gli scambi respiratori. Equivale al volume di aria che
entra ed esce dagli alveoli in un minuto.
La ventilazione dello spazio morto (Vent D = VD f) è il volume d'aria che entra ed esce dallo spazio
morto in un minuto, e viene utilizzata da alcuni animali per disperdere calore senza far variare la
ventilazione alveolare (l'aria espirata, carica di
umidità, ha 37°C di temperatura).

Aumentando la frequenza respiratoria e diminuendo

il volume tidale (come mostra la tabella), si osserva
che il volume d'aria dello spazio morto resta
costante (le vie di conduzione devono riempirsi prima che l'aria arrivi negli alveoli), mentre il volume
d'aria che arriva agli
alveoli diminuisce. La
ventilazione dello
spazio morto aumenta
all'aumentare della
frequenza, mentre
quella alveolare resta
più o meno costante.

Esistono diversi tipi di respirazione.

– L'eupnea è la normale respirazione a riposo.
– L'iperpnea è l'incremento della frequenza e/o del volume respiratorio in risposta all'aumento
del metabolismo (esercizio fisico).
– L'iperventilazione è l'incremento della frequenza e/o del volume respiratorio non associato a
un aumento del metabolismo (iperventilazione emotiva oppure quando si gonfia un
palloncino).
– L'ipoventilazione è la diminuzione della ventilazione alveolare (respirazione superficiale,
asma, patologie polmonari restrittive), a prescindere che sia spontanea o volontaria.
– La tachipnea è la respirazione rapida non fisiologica. Di solito la frequenza respiratoria
aumenta, mentre diminuisce la profondità del respiro (ansimare).
– La dispnea è una respirazione difficoltosa (fame d'aria), dovuta a varia patologie o esercizio
fisico intenso (l'attività di pompa del cuore non riesce a perfondere correttamente tutti i
tessuti che hanno aumentato la loro attività). Indica un alto costo energetico del respiro
(patologie ostruttive o problemi cardiaci).
– L'apnea è l'interruzione della respirazione per trattenimento volontario del respiro o per
depressione dei centri di controllo del SNC.

VENTILAZIONE
Le variazioni volumetriche del complesso toraco-polmonare che generano la ventilazione sono
prodotte dai movimenti delle coste e del diaframma.
Il ciclo ventilatorio è formato da una fase inspiratoria e una fase espiratoria (leggermente più lunga
per via del fatto che è un atto passivo) e dura in totale 5 secondi (12 atti respiratori al minuto).
Nel respiro tranquillo, l'inspirazione dura 2 secondi: è un fenomeno
attivo, associato alla contrazione muscolare (l'espirazione è dovuta
al semplice rilasciamento dei muscoli inspiratori).
Il movimento verso il basso del diaframma (1-10cm) aumenta il
diametro longitudinale della gabbia toracica. La contrazione del
diaframma aumenta anche il diametro trasverso della gabbia
toracica.
In gravidanza e in soggetti obesi il movimento del diaframma è
impedito e la respirazione è prevalentemente costale.
Nell'emiparesi diaframmatica, la metà paretica si solleva durante
l'inspirazione per l'aumento della pressione in cavità addominale.
Il movimento verso l'alto delle coste (simile al
movimento di un manico di secchio sul piano frontale e a
manico di pompa sul piano sagittale) incrementa
rispettivamente i diametri trasverso e antero-posteriore
della gabbia toracica.

Il movimento della gabbia toracica e del diaframma si

trasmette al polmone grazie alle pleure: non ci sono punti
di attacco tra polmone e gabbia toracica (il polmone è un
tessuto molle, la trazione diretta in un punto ne
causerebbe semplicemente la rottura).
Lo spazio virtuale (pochi μm) fra le pleure, pieno di
liquido pleurico, prodotto per la filtrazione-
riassorbimento a livello dei capillari e drenato dai
linfatici, fa aderire il polmone al torace permettendo allo
stesso tempo lo scorrimento reciproco.
In questo modo, la trazione esercitata dalle coste e dal
diaframma è trasmessa in modo uniforme al polmone (e
non in un singolo punto): se la trazione fosse applicata in
punti precisi, la consistenza molliccia del polmone ne provocherebbe lo spappolamento.
La pleura è in grado di distribuire l'azione meccanica sul polmone e permettere la ventilazione.

La pressione intra-pleurica è sub-atmosferica, ovvero negativa rispetto a quella atmosferica (-5

cmH2O) a causa:
– del drenaggio capillare e linfatico;
– trasporto attivo di sali e acqua dal mesotelio all'interstizio polmonare;
– dalle forze elastiche della gabbia toracica e del polmone, che tendono a dilatare lo spazio
pleurico (visto che il liquido pleurico non è deformabile, un'espansione dello spazio pleurico
diminuisce la pressione, una compressione la aumenta).
Il ritorno elastico del polmone normale a riposo crea una spinta verso l'interno, mentre il ritorno
elastico della parete toracica tira verso l'esterno.

La pressione intra-pleurica si misura con un sondino intra-esofageo: lo sfintere esofageo superiore è

chiuso e all’esterno dell’esofago la pressione corrisponde a quella intra-pleurica. Il valore che si ritrova
all’interno dell’esofago non si discosta molto da quest’ultimo.

Il pneumotorace è una condizione in cui l’aria entra nel cavo pleurico a causa di una lesione della
parete diaframmatica o della rottura interna di un alveolo (oppure per una lesione dall'esterno, come
una coltellata). L’ingresso dell’aria, per via della differenza fra la pressione atmosferica e quella intra-
pleurica, fa perdere l’adesione fra il polmone e la gabbia toracica (e il diaframma) dovuta al liquido
pleurico.
Il polmone collassa a un volume di 350ml e la gabbia toracica si espande: questo è dovuto al fatto che
le due strutture, rese indipendenti,
seguono ognuna il proprio ritorno
elastico. In questa condizione, i
movimenti del diaframma e della
gabbia toracica non possono più
modificare il volume polmonare,
perché si è perso il rapporto fra
queste strutture, che ora risultano
separate.
La differenza tra pressione alveolare e pressione pleurica
è la pressione trans-polmonare (PT), la quale aumenta
durante l'inspirazione. In condizioni statiche, misura la
tendenza del polmone a collassare.

A livello della pleura viscerale, entrano in gioco la

pressione dello spazio pleurico (negativa, -5 cmH2O) e la
pressione alveolare (0 se ci si trova a bocca aperta).
Essendo la pressione alveolare maggiore di quella pleurica
(Ppl), ci si attenderebbe un'espansione della gabbia
toracica. Il ritorno elastico della struttura va considerato
ed è il motivo per cui il sistema sta fermo: il polmone crea
una pressione di collasso (Pc).
A riposo (volume polmonare uguale alla CFR), quando il
volume polmonare è al suo valore di equilibrio, non
essendovi moto a livello della pleura viscerale, le forze che
agiscono devono essere in equilibrio: la pressione
alveolare è uguale alla pressione di collasso del polmone
più la pressione pleurica:
Palv = Pc + Ppl
Pc = Palv - Ppl
visto che PT = Palv - Ppl

Anche se è negativa, la direzione della pressione pleurica (pleura viscerale) è verso l'alveolo.
Nella pleura parietale, la pressione pleurica spinge verso l'esterno.
Quindi, la pressione trans-polmonare esprime la tendenza del polmone a collassare.
Le forze in gioco a livello della pleura parietale, invece, sono innanzitutto la pressione pleurica (minore
di zero), che spinge verso l'esterno, la pressione atmosferica che spinge verso l'interno (uguale a zero),
ma bisogna considerare anche in questo caso il ritorno elastico della gabbia toracica che spinge verso
l'esterno. Quindi, la pressione pleurica più il ritorno elastico che spinge verso l'esterno è uguale alla
pressione atmosferica (che spinge verso l'interno).

Muscoli respiratori
I muscoli inspiratori sono divisi in:
- principali: sempre attivi durante un ciclo respiratorio. I muscoli principali sono i muscoli
intercostali esterni, intercostali para-sternali e il diaframma. I muscoli intercostali esterni e
quelli para-sternali sollevano le coste;
- accessori: si attivano quando lo sforzo respiratorio aumenta. Sono gli scaleni, che sollevano le
prime coste, e lo sternocleidomastoideo, che solleva lo sterno. La loro contrazione avviene in
iperventilazione, iperpnea e quando le vie respiratorie sono ostruite. Inoltre, si contraggono
durante gli sforzi inspiratori che precedono tosse e starnuto.
I muscoli intercostali esterni hanno inserzione sulla costa
superiore più vicina al fulcro (all'articolazione costo-
vertebrale), mentre l'inserzione sulla costa sottostante è
lontana dall'articolazione. La contrazione fa accorciare i
sarcomeri: la costa superiore tende ad essere abbassata,
quella sottostante tende ad essere sollevata. Visto che la
forza sulla costa inferiore si applica più lontano
dall'articolazione, il momento rotatorio è maggiore
rispetto al momento rotatorio che tende ad abbassare
quella superiore. Quindi, il risultato è il sollevamento delle
coste.
L'espirazione è passiva nel respiro tranquillo (rilassamento dei muscoli precedentemente contratti) e
dura di più dell'ispirazione, in quanto è un movimento passivo, dovuto al ritorno elastico del polmone,
perché il polmone ha un ritorno elastico che tende al collasso (mentre la gabbia toracica ha un ritorno
elastico che tende ad espandersi).
I muscoli espiratori si utilizzano solo in caso di aumentato lavoro, ovvero in iperpnea, iperventilazione,
ostruzione delle vie aeree, espirazione forzata, tosse e starnuto. Anche durante la fonazione vengono
attivati i muscoli espiratori. In sostanza, si attivano quando l'espirazione deve portare il volume
polmonare al di sotto della capacità
funzionale residua.
Sono innanzitutto i muscoli
addominali, che contraendosi
aumentano la pressione addominale
e spingono la cupola diaframmatica
verso l'alto, e gli intercostali interni,
che abbassano le coste.
Gli intercostali interni hanno
l'inserzione sulla costa inferiore più
vicino all'articolazione rispetto
all'inserzione sulla costa superiore. Quindi, il
momento rotatorio dominante è quello che
solleva le coste.
Normalmente, la muscolatura espiratoria non
si attiva, ma in caso sia necessaria
un'espirazione forzata, si vede l'alternanza
dell'operato di muscoli intercostali interni ed
esterni.

Durante l'inspirazione, si modifica la pressione alveolare (per la legge di Boyle: PV = k): espandendo il
polmone, la pressione alveolare diminuisce e si genera un flusso d'aria che varia in intensità in
funzione della resistenza delle vie aeree.
– A riposo, la pressione alveolare è uguale a 0.
– Durante l'inspirazione, diminuisce e diventa negativa rispetto a quella atmosferica. In un
respiro tranquillo si crea una depressione di 1 cmH2O. La negatività della pressione alveolare
viene raggiunta nella prima parte della respirazione, per poi aumentare per l'ingresso dell'aria.
– Le variazioni di pressione alveolare fanno entrare e uscire 0.5L di aria nei polmoni.
– La pressione sale fino a tornare nuovamente a livello di quella atmosferica (termine
dell'inspirazione). La fine dell'inspirazione è segnata dal ritorno della pressione alveolare alla
pressione atmosferica.
– Durante l'espirazione, il ritorno elastico del polmone aumenta la pressione alveolare
comprimendo gli alveoli, che diventa maggiore di quella atmosferica di 1cmH 2O e produce un
flusso in uscita.
– La pressione massima, anche qui, viene raggiunta nella prima fase dell'espirazione, poi cala
fino a tornare nuovamente alla pressione atmosferica quando tutta l'aria è stata espulsa.
Il mezzo litro di volume totale si può inspirare velocemente o lentamente: se si inspira velocemente,
bisogna creare un gradiente pressorio per produrre un flusso maggiore (si attivano velocemente i
muscoli, si sollecita fortemente la struttura toraco-polmonare espandendola e si crea un gradiente che
genere un veloce flusso di aria in ingresso), e per l'espirazione diventa necessario attivare la
muscolatura espiratoria.
In caso di inspirazione lenta, si attivano lentamente i muscoli, la gabbia toracica si espande lentamente
e non c'è bisogno di un rilevante gradiente pressorio.

Le variazioni di flusso sono proporzionali a quelle della pressione intra-alveolare, a causa del fatto che
il flusso è uguale al gradiente pressorio (P alv -P atmosferica) diviso per la resistenza delle vie aeree.
Ovvero, la relazione tra pressione alveolare e flusso respiratorio è:
(Patm – Palv) / resistenza = flusso respiratorio

La pressione intrapleurica (Ppl), in respiro tranquillo, diminuisce progressivamente durante

l'inspirazione e la massima negatività (-7.5 cmH 2O) è raggiunta al massimo volume polmonare per la
trazione esercitata dall'espansione del torace e dal ritorno elastico dei polmoni.
La curva blu continua è la curva del respiro veloce, quella tratteggiata è la curva del respiro lento.
Rispetto alla pressione alveolare (pressione alveolare ridotta nel respiro lento rispetto al respiro
veloce), la negatività dipende dal volume inspirato, non dalla velocità in cui lo si raggiunge. L'unica
differenza tra i due respiri è che durante un respiro veloce, nella prima parte dell'inspirazione, la
pressione del respiro veloce è più
negativa rispetto a quella del
respiro lento (tranne nell'ultima
parte dell'inspirazione, in cui i
valori sono uguali).
Durante l'espirazione, in un respiro
tranquillo la pressione intrapleurica
torna al valore di partenza. Se il
respiro è veloce, la pressione
intrapleurica sarà sempre meno
negativa rispetto a un respiro lento.
In caso di sforzo espiratorio, la
pressione intrapleurica può
arrivare anche a 30cmH2O.
Se il respiro è molto lento, la
diminuzione della Ppl in
inspirazione e il suo aumento in
espirazione sono pressoché
simmetrici e formano i due rami di
una parabola. Rispetto a tale
condizione, durante un respiro normale, la Ppl risulta più negativa in inspirazione e più positiva in
espirazione rispetto al profilo tipico del respiro molto lento. C’è un unico punto delle due curve in cui i
valori coincidono ed è quello a fine inspirazione, in cui il flusso è zero e non vi è gradiente pressorio fra
alveolo e atmosfera.

In situazione statica, le forze in gioco sono la pressione pleurica, quella alveolare e quella atmosferica e
i ritorni elastici del polmone (Tin , verso l'interno, tendenza al collasso) e della gabbia toracica (T out ,
tendenza a dilatarsi). Anche se opposti in segno, Tin e Tout hanno lo stesso valore. In condizioni di
riposo, i due ritorni elastici tendono a espandere lo spazio pleurico, rendendo la pressione
intrapleurica inferiore a quella atmosferica e a quella alveolare (che sono uguali tra loro).
Se si attivano i muscoli, si altera l'equilibrio delle forze in gioco: i muscoli inspiratori espandono il
complesso e la pressione all'interno (P pl) cade, diventa ancor più negativa: la pressione alveolare
diventa maggiore della somma della pressione intrapleurica e del ritorno elastico del polmone (T in + Ppl)
e si crea il flusso d'aria. Il volume polmonare di espande (CFR + ΔV) e la pressione alveolare
diminuisce.
Se la contrazione muscolare è veloce e potente, si ha grossa caduta della pressione pleurica, quella
alveolare crolla (perché l'espansione è rapida) e si ha un flusso veloce. Se l'attivazione non è potente, la
caduta di pressione è piccola e il movimento è lento. La velocità del respiro dipende dall’intensità
dell’attivazione muscolare. Se si inspira lentamente, l’aria ha il tempo di entrare mano a mano che il
polmone si espande e la caduta di pressione all’interno degli alveoli e nello spazio pleurico è minore.
Se si respira velocemente, il ritardo nell’ingresso dell’aria produce una caduta molto maggiore della
pressione alveolare e pleurica.
La caduta della pressione intrapleurica è il modo con cui l’azione meccanica del diaframma e della
gabbia toracica fa espandere il polmone esercitandosi in maniera distribuita sulla sua superficie.

La caduta di Palv genera un flusso in ingresso proporzionale alla caduta medesima. L’ingresso dell’aria
aumenta la pressione intra-alveolare riducendo il gradiente pressorio fra alveoli e atmosfera nella
seconda metà dell’inspirazione.
La caduta della pressione pleurica durante la prima parte dell'ispirazione dipende dal volume
polmonare raggiunto, in quanto aumentando il volume polmonare, aumenta il ritorno elastico del
polmone mentre diminuisce il ritorno elastico della gabbia toracica. Quando non c'è movimento di
aria, è solo il volume polmonare (quindi il ritorno elastico, forza statica) che determina il valore della
pressione intrapleurica. Se c'è movimento d'aria, oltre al ritorno elastico del polmone si tiene conto
dell'effetto legato all'ingresso dell'aria. La forza muscolare durante l'inspirazione abbatte ancora di più
la pressione pleurica rispetto all'effetto della semplice espansione di volume.

A bocca aperta (con un volume polmonare costante al di sopra della capacità funzionale residua), la
pressione alveolare è uguale a quella
atmosferica e i muscoli, che sono attivi,
pareggiano la tendenza del sistema
toraco-polmonare al collasso in quanto
dilatano la gabbia toracica (la tendenza
del polmone al collasso supera quella
della gabbia toracica ad espandersi).
Sia la forza muscolare che i ritorni
elastici agiscono sullo spazio pleurico
generando una Ppl tanto più negativa
quanto maggiore è il volume
polmonare.
A livello della pleura viscerale, il
ritorno elastico del polmone è
maggiore (per via del fatto che si è al di
sopra della CFR) e la pressione
intrapleurica è ridotta rispetto alla
capacità funzionale residua, mentre la
pressione atmosferica è bilanciata dal
ritorno elastico (che è aumentato). In
altre parole, la pressione alveolare pareggia la somma di ritorno elastico e pressione intrapleurica.

Se il polmone, allo stesso volume

considerato precedentemente nella
condizione statica, si sta ora espandendo,
la pressione alveolare è inferiore a quella
atmosferica (a causa dell'espansione del
polmone, quindi dell'alveolo) e deve
superare la somma del ritorno elastico
del polmone e della Ppl. Poiché il ritorno
elastico dipende dal volume, esso è
uguale a quello presente in condizione
statica. È quindi necessario che in
condizioni dinamiche la Ppl sia inferiore a
quella osservata in condizioni statiche.
Questo avviene perché, in condizioni
dinamiche, l’attivazione muscolare è
maggiore di quella osservata in
condizioni statiche. L'incremento della forza generata dai muscoli inspiratori produce la maggior
caduta della Ppl , necessaria per far calare la Palv e generare il flusso inspiratorio.
Quando l’inspirazione è finita, il volume è costante, il flusso di aria si è azzerato e la P alv è uguale a
quella atmosferica.

Per questo motivo, durante l'inspirazione la pressione intrapleurica è più negativa durante il respiro
veloce. Il valore finale della pressione, invece, è sempre lo stesso, a prescindere dalla velocità del
respiro.
Se la diminuzione di pressione alveolare è forte (se la caduta della pressione pleurica è forte), il flusso
di aria in ingresso è elevato (respiro veloce).
Compliance
Le variazioni volumetriche del complesso toraco-
polmonare sono determinate dalle caratteristiche
elastiche di polmone e gabbia toracica.
La compliance è il rapporto tra variazione di volume e
variazione di pressione transmurale che l'ha prodotta:
C = ΔV/Δ Ptm
Si può misurare in un palloncino sia riempiendolo
d'aria, sia creando il vuoto attorno. Se si gonfia il
palloncino, la pressione al suo interno è maggiore di
quella atmosferica. Questa differenza è necessaria per
vincere la tensione elastica del palloncino, che crea una
pressione transmurale (Ptm):
Ptm = P interna – P esterna
A pressione transmurale elevata, per produrre la stessa
variazione di volume occorre una pressione maggiore.
Quindi, la compliance non è costante: man mano che la
struttura viene messa in tensione diventa sempre meno
distendibile (maggiore è il volume, minore è la
compliance). Minore è la compliance, più difficile è
gonfiare il palloncino.

Considerando la compliance del polmone isolato, si osserva che varia continuamente, non è costante,
sebbene si possa definire un valore medio. Può essere studiata valutando la relazione tra volume
polmonare e pressione trans-polmonare.
Se si diminuisce il volume polmonare, si osserva che i valori di
ritorno del sistema non corrispondono ai valori di andata (la
traiettoria della retta è diversa). Questo fenomeno è l'isteresi: per
lo stesso valore di pressione, il volume e quindi la compliance è
maggiore nella desufflazione rispetto all'insufflazione.
Ovvero, -20cmH2O producono una transizione volumetrica in
desufflazione maggiore rispetto a quando la transizione viene
prodotta in insufflazione: il polmone è più distendibile quando si
svuota rispetto a quando si riempie.
Il fattore principale responsabile della produzione dell'isteresi è
l'interfaccia aria-acqua che c'è nel polmone (tensione superficiale generata dal film liquido che bagna
l'alveolo). Se il polmone viene riempito di soluzione salina (come quando si annega), diventa molto più
distendibile e l'isteresi quasi scompare (quello che rimane può essere dovuto a una modifica della
costante elastica).
Il polmone diventa più distendibile anche per via del fatto che il ritorno elastico, dato dalla tensione
superficiale degli alveoli, viene a
mancare nel momento in cui il
polmone viene riempito d'acqua.
Quindi, l'isteresi è dovuta a:
– tensione superficiale generata
negli alveoli tra la pellicola
liquida che bagna gli alveoli e
l'aria;
– modificazioni dell'elasticità
polmonare.

Così come per il circolo, si può definire

una compliance specifica, che
diventa la compliance per il volume
totale. Si calcola dividendo la
compliance per il volume polmonare, in modo che resti indipendente da quest'ultimo. In questo modo,
se si ha una riduzione della massa polmonare, la compliance specifica rimane costante (non succede
calcolando la compliance assoluta).
La compliance del polmone isolato ha valore medio di 200ml/cmH2O, aumenta nell'enfisema e
diminuisce nella fibrosi e nell'edema.
La compliance polmonare dipende da due fattori fondamentali:
- tensione superficiale;
- fibre elastiche del parenchima polmonare. Le fibre collagene diventano importanti solo a
volumi polmonari più alti, in quando arrestano l'espansione polmonare.

Alle forze elastiche, dà un contributo importante la pressione di collasso generata dalla tensione
superficiale T del film liquido che copre la superficie degli alveoli.
La Pc, che tende a chiudere gli alveoli e a riempirli di acqua, è uguale a 2 volte la tensione superficiale
fratto il raggio:
Pc = 2T/R
Il riempimento del polmone con soluzione fisiologica fa quasi completamente sparire l'isteresi
(elimina le forze di tensione superficiale), sebbene aumenti la compliance (quindi aumenta la
distensibilità).

In qualche modo, la tensione superficiale dipende dalla direzione della variazione di volume, che si
modifica in desufflazione e in insufflazione. L'isteresi è dovuta alla presenza di un tensioattivo
alveolare che, oltre ad abbassare la tensione superficiale, la rende dipendente dall'area della superficie
alveolare (aumenta la tensione all'aumentare dell'area) e dal segno delle sue modificazioni (a parità di
volume, la tensione superficiale è maggiore quando il volume polmonare sta aumentando). A parità di
superficie, la tensione superficiale è minore in desufflazione (quando il volume polmonare
diminuisce).
La tensione superficiale viene misurata su un film liquido posto su una
superficie. La superficie del film viene fatta variare attraverso una
striscia di platino (trasduttore di forza) che viene introdotta sulla
superficie liquida. È presente una barriera spostabile in grado di
rispondere alla tensione esercitata dalle molecole della superficie che
aderiscono al trasduttore (A).
Si nota che la tensione superficiale dell'acqua è assolutamente
indipendente dalla superficie: all'interfaccia aria-acqua, la tensione
superficiale è sempre la stessa, sia che la superficie si stia contraendo
che si stia espandendo. Quindi, l'isteresi non dipende in assoluto dalla
tensione superficiale. Un semplice detergente diminuisce la tensione
superficiale, ma ancora questo parametro non dipende dalla superficie.
Inserendo un estratto di polmone, la misurazione cambia: la tensione
superficiale diminuisce e compare l'isteresi, cioè all'espansione del
volume del film liquido la tensione superficiale è maggiore rispetto a
quando viene contratto. Quindi, la tensione superficiale (interfaccia aria-
liquida), quando nel liquido viene sciolto estratto di polmonare, risente dell'isteresi.
Questo comportamento è dovuto al surfattante, o tensioattivo alveolare, il quale abbatte la tensione
superficiale e, in secondo luogo, la rende dipendente dalla direzione della variazione volumetrica
polmonare, per cui quando il polmone si espande la tensione superficiale è maggiore, quando riduce il
suo volume la tensione superficiale è minore. Si tratta di una sostanza prodotta dagli pneumociti di
tipo 2 e che, a causa della sua interazione con il film liquido, crea la dipendenza della tensione
superficiale dalla variazione di volume. La sua importanza risiede nel fatto che diminuisce
notevolmente il lavoro da compiere in inspirazione per vincere le resistenze elastiche del polmone.
Il surfactante è formato da lipidi (per il 90% fosfolipidi, in particolare fosfatidilcolina, 80% dei
fosfolipidi, presente come dipalmitoil-fosfatidilcolina, elemento tensioattivo), calcio e proteine
(quattro proteine che distribuiscono l'elemento tensioattivo sulla superficie alveolare). Il
fosfatidilglicerolo (10%) è fondamentale per il ruolo del surfactante, in quanto permette la
distribuzione omogenea del complesso molecolare sulla superficie. Una mancanza di fosfatidilglicerolo
produce la sindrome da distress respiratorio del neonato prematuro, che porta a morte per collasso
alveolare.
L'effetto del surfattante è imponente: la pressione di collasso di un alveolo di 100µm diminuisce da 18
a 4 cmH2O. Si accumula nei punti dove il raggio di curvatura è minore.
Inoltre, contribuisce alla stabilizzazione dei piccoli alveoli (potenzialmente instabili), in quanto essi si
svuoterebbero negli alveoli grandi (diminuendo il raggio aumenta la pressione di collasso, Pc = 2T/R).
Se questo avvenisse, diminuirebbe la superficie respiratoria
(enfisema fisiologico, si perderebbero gli alveoli a favore di grandi
cavità). La stabilizzazione del surfactante è legata al fatto che è
maggiormente concentrato negli alveoli di piccole dimensioni.
Gli alveoli piccoli sono stabilizzati anche dalla struttura stessa del
polmone, in quanto gli alveoli hanno segmenti di pareti in comune
(come celle di un alveare), impedendo la riduzione degli spazi.
Esistono corto-circuiti tra alveoli e tra alveoli e bronchioli
(rispettivamente pori di Kohn e canali di Lambert), funzionali per
garantire una ventilazione collaterale, in caso un bronchiolo sia
ostruito.

La compliance di polmone e gabbia toracica (toraco-polmonare), circa la metà di quella polmonare,

è uguale:
C = ΔV/Δ Ptm
Δ Ptm = Palv - Patm
La pressione alveolare richiederebbe, per essere misurata,
l'introduzione di un catetere a livello alveolare, per cui
bisogna utilizzare un metodo meno diretto. Si crea una
condizione in cui la pressione a livello delle vie aeree sia
costante. Tutte le curve di compliance polmonare sono in
desufflazione, per convenzione, perché in desufflazione la
compliance polmonare è diversa a causa del surfactante.
Innanzitutto, si chiede al soggetto di inspirare e lo si porta
al volume polmonare massimo.
A questo punto, si chiude il rubinetto con lo spirometro, a
naso tappato, e si chiede di espirare. Si misura la pressione
all'interno della bocca e la pressione endo-esofagea (che
corrisponde alla Ppl). Essendo la situazione statica, il ritorno
del polmone comprime l'aria negli alveoli e la pressione si
equalizza in tutto il sistema. In questo modo, si ottiene la
pressione alveolare, uguale alla pressione costante che si ha
nel sistema respiratorio del soggetto.
Poi, il soggetto esala un certo volume di aria (ancora deve
rilassarsi completamente), si chiude nuovamente il
rubinetto, permettendo una seconda misurazione.
In questa maniera, si ottiene una curva volume/pressione. In ascissa, si pone la differenza tra
pressione alveolare e pressione atmosferica.
• Il valore di pressione 0 si ottiene per un valore di volume polmonare che corrisponde al 35% della
capacità vitale, ed è la capacità funzionale residua, volume mantenuto a riposo. La pressione
transmurale è zero, non ci sono ritorni elastici in gioco:
V = CFR
Ptm = 0
Situazione di equilibrio
• Sopra la capacità funzionale residua, la pressione alveolare è uguale a quella atmosferica, ma si
aggiunge il ritorno elastico della struttura toraco-polmonare verso l'interno ("vince" il polmone), per
cui:
V > CFR
Ptm > 0
Tendenza alla diminuzione volumetrica. Per questi volumi l'inspirazione è attiva, l'espirazione è
passiva.
• Al di sotto della
capacità funzionale
residua, la pressione
transmurale è
negativa (inferiore a
quella atmosferica)
e di conseguenza il
ritorno elastico della
struttura è verso
l'esterno (per via
della gabbia
toracica). La
pressione trans-
polmonare è
proprio la pressione generata dal ritorno elastico della struttura.
Se si è a questo livello, l'espirazione è attiva: bisogna contrarre i muscoli espiratori, in quanto bisogna
vincere il ritorno elastico che tenderebbe ad espandere.
Per questo, se si espira al di sotto della capacità funzionale residua, l'inspirazione successiva è
spontanea (passiva, il volume polmonare aumenta sfruttando l'espansione spontanea del sistema):
V < CFR
Ptm < 0
Tendenza all'aumento volumetrico

La compliance toraco-polmonare è circa 100ml/cmH2O.

Se, utilizzando la stessa tecnica, si misura la differenza fra la pressione pleurica e quella atmosferica si
può calcolare la compliance toracica.
Il polmone isolato tende sempre al collasso, la gabbia toracica quasi sempre ad espandersi salvo che
per volumi maggiori del 55-75% della capacità vitale. Quando la pressione pleurica è inferiore a quella
atmosferica, la gabbia toracica tende sempre all'espansione. Oltre il 55%, la pressione transmurale
diventa positiva, per cui la gabbia toracica tende al collasso.
Alla CFR i due ritorni elastici sono in equilibrio, al di sotto prevale quello del torace, al di sopra quello
del polmone. Se il volume è superiore al 55-75% della capacità vitale, ambedue i ritorni elastici
favoriscono la diminuzione del volume toraco-polmonare.

Se si misura, invece, la differenza fra pressione alveolare e pressione intrapleurica, si può valutare la
compliance polmonare. Si preferisce però determinarla in modo differente. Il soggetto mantiene un
certo volume polmonare attivamente a bocca aperta. In questo modo, la pressione all'interno
dell'alveolo è uguale alla pressione atmosferica, 0. Contemporaneamente, si misura l'altro elemento
della pressione trans-polmonare, la pressione intrapleurica. Quindi, si fa la differenza tra pressione
atmosferica e intrapleurica. Il soggetto mantiene un altro volume, si fa un'altra misurazione e così via
(si parte da volumi maggiori e si procede per volumi minori). Si segue sempre la curva di
desufflazione.
La curva di compliance polmonare indica che, fino a volume residuo (livello 0) si ha sempre pressione
transmurale positiva: Il polmone tende sempre al collasso, anche al di sotto della capacità funzionale
residua. Dalla capacità funzionale residua al volume residuo il complesso toraco-polmonare tende ad
espandersi perché la tendenza all'espansione della gabbia toracica vince sulla tendenza al collasso del
polmone (Ptm < 0).

Alla capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone e quello della gabbia toracica, sono
uguali ma opposti in direzione (Ptm = 0).
Al di sopra della capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone prende il sopravvento sul
ritorno elastico della gabbia toracica, che diminuisce: la struttura tende a tornare al suo punto di
equilibrio.
Oltre a 55-70% della capacità vitale, punto di equilibrio della gabbia toracica, la gabbia toracica
tende a collassare come il polmone: entrambi tendono a far diminuire il volume polmonare (P tm > 0).
Al di sotto della capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone diminuisce.
Avvicinandosi al volume residuo, aumenta la forza che tende a diminuire il volume polmonare. Il
sistema ha un punto di equilibrio posto tra capacità vitale e volume residuo, per cui si espande e si
comprime in funzione delle forze in gioco.

Quindi, a partire dalla capacita funzionale residua l'inspirazione deve essere attiva (per vincere la forza
che si oppone all'espansione del polmone), mentre l'espirazione puo essere passiva.
Dal volume residuo alla capacita funzionale residua l'inspirazione puo essere passiva, ma occorre
attivare la muscolatura espiratoria per l'espirazione.

Il sistema toraco-polmonare è composto da due strutture collegate in serie, polmone e coste. La

compliance totale si ottiene quindi:
1/C tot = 1/C polmonare + 1/C toracica
Questo vuol dire sommare le curve della compliance polmonare e toracica non sull'asse delle x, ma
sull'asse delle y.
Nel punto di equilibrio, la capacità funzionale residua ha due valori sono opposti in segno ma uguali, e
danno come media 0.
La compliance polmonare si riduce nell'edema e nella fibrosi, mentre aumenta nell'enfisema (malattia
che distrugge gli alveoli e ne determina l'unione in cavità più grandi, diminuendo superficie
respiratoria). Nonostante la compliance aumentata, l'ispirazione nell'enfisema è difficoltosa.

Flusso
Il flusso F respiratorio è determinato dalle variazioni pressorie create dai muscoli respiratori e
dipende dalla resistenza delle vie aeree. Secondo la legge di Poiseuille:
F = ΔP/R
La resistenza (inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio) è massima verso il 4°
ordine di diramazione bronchiale. La resistenza è minima nella parte più distale dell'albero bronchiale
(zona di scambio), in cui l'aumento delle ramificazioni in parallelo aumenta la sezione trasversa totale
e diminuisce la resistenza, rendendo difficili le diagnosi precoci di malattie respiratorie a carico delle
ramificazioni distali. Alla ventesima generazione, la resistenza diminuisce fin quasi a zero. L'aumento
del diametro trasverso fa diminuire progressivamente la velocità dell'aria (cm/s).
Il flusso è considerato in litri al minuto e la relazione che c'è tra flusso e velocità di flusso (in cm/s) è:
F=v A
dove A sta per area trasversa totale. Quindi, la velocità diminuisce all'aumentare dell'area della
sezione (inversa proporzionalità tra le due grandezze).

• Secondo una teoria, i dotti alveolari sono l'ultima regione polmonare interessata dal movimento
dell'aria, dopodiché lo scambio avviene per semplice diffusione gassosa: gli alveoli non modificano il
loro volume durante il respiro (o comunque le variazioni sono piccole).
• Secondo altri, l'aria arriva anche agli alveoli, che si dilatano.
• Una terza ipotesi propone che potrebbe avvenire che gli alveoli, durante il respiro, passino da una
situazione atelettasica ad una situazione di distensione.

Indipendentemente dai fenomeni di dilatazione attiva dovuta ai muscoli dilatatori, la dilatazione dei
bronchi non cartilaginei aumenta durante l'inspirazione, diminuisce durante l'espirazione, ovvero
vanno incontro alle stesse variazioni volumetriche del polmone.
La resistenza dei bronchi non cartilaginei, quindi:
– diminuisce nell'inspirazione: per segnali nervosi riflessi e centrali che dilatano le vie aeree
superiori e per via della diminuzione della Ppl che dilata i bronchioli;
– aumenta in espirazione: per la riduzione di calibro dei bronchioli e per l'attivazione dei
costrittori della glottide.
La conduttanza delle vie aeree aumenta linearmente all'aumentare del volume polmonare (e la
resistenza si abbatte). A questo si aggiunge il controllo nervoso.
Questa è la ragione per cui una persona asmatica può tendere a mantenere un volume polmonare
maggiore rispetto alla capacità funzionale residua, che chiede il mantenimento di un tono dei muscoli
respiratori (che non sarebbe necessario a capacità funzionale residua), in quanto il respiro è più
faticoso per la resistenza al flusso delle vie aeree. In sostanza, l’asmatico può mantenere, a riposo, un
volume polmonare più elevato della capacità funzionale residua, in modo che le vie aeree siano più
pervie.

Mentre il flusso nel sistema circolatorio è turbolento solo in aorta e solo in alcuni momenti del ciclo
cardiaco, nelle vie aeree si passa da un regime di flusso turbolento nelle grandi vie aeree, a un flusso
intermedio nei bronchi di medio calibro fino a un flusso laminare nei bronchioli.

Espirazione forzata
L'espirazione forzata è lo sforzo espiratorio che porta al di
sotto della capacità funzionale specifica.
Il soggetto espira, svuota tutto il polmone, e inspira dal
volume residuo alla capacità vitale.
Il grafico mostra la respirazione forzata: le curve
dell'espirazione sono quelle sopra la linea dello 0, quelle
dell'inspirazione sono in basso.
Gli sforzi respiratori tra espirazione ed inspirazione sono
diversi, così come i flussi.
• Inspirazione
Il flusso aumenta all'aumentare dello sforzo respiratorio, sia
nella prima che nella seconda parte dell'inspirazione. Alla
capacità vitale, il polmone si è riempito completamente.
Infatti, la prima curva indica un flusso inspiratorio di
1L/secondo, mentre l'ultima indica che è stato prodotto un
flusso di 9L/s: lo sforzo inspiratorio che determina l'ultima
curva è maggiore di quello che determina le curve
precedenti.
• Espirazione
Il soggetto espira con uno sforzo più o meno della stessa
intensità e le curve diventano asimmetriche.
Il massimo flusso si sposta verso volumi polmonari sempre
maggiori all'aumentare dello sforzo. Inoltre, la seconda parte
della curva diventa indipendente dallo sforzo (linea retta
determinata dalla curva di sforzo massimale che è una tappa
obbligata per le curve di tutti gli altri sforzi espiratori).
A questo punto, il flusso diventa dipendente dal volume polmonare e indipendente dallo sforzo: alla
riduzione del volume polmonare, il flusso espiratorio si riduce.
Per l'inspirazione non avviene lo stesso: più il soggetto si sforza, maggiore è il flusso che ottiene,
determinando curve diverse sia nella prima che nella seconda parte, che confluiscono solo nel punto
della capacità vitale e nel punto del volume residuo (in cui il flusso è uguale a zero).

Dal punto di vista qualitativo, per espirare e quindi per schiacciare i dotti alveolari si aumenta la
pressione pleurica, che può diventare molto positiva (50 cmH 2O, generati non solo attorno agli alveoli,
ma anche attorno ai bronchioli). La stessa forza che spinge l'aria negli alveoli tende a chiudere i canali
attraverso cui passa l'aria, determinando il fenomeno appena descritto.
Le forze in gioco nello svuotamento del polmone nell'espirazione forzata sono:
- pressione pleurica: comprime gli alveoli e i canali bronchiali (due azioni che si annullano
reciprocamente);
- forza di collasso (di retrazione elastica) del polmone: tende a schiacciare gli alveoli,
determinando la fuoriuscita dell'aria, ma ha effetto opposto sui bronchi (allargandoli). Gli
alveoli aderiscono tutti alla parete esterna del bronco. L'alveolo tende a collassare per la sua
 tensione superficiale, per cui attorno al bronco si concentrano forze che tendono a "tirare"
verso l'esterno, dovute agli alveoli. La forza di retrazione elastica del polmone, quindi,
mantiene aperti i bronchi.
La dinamica di instaurazione di diminuzione del flusso viene definita dal punto di ugual pressione,
punto in cui la pressione all'interno del bronco più la forza di retrazione elastica del polmone che lo
mantiene aperto eguagliano la forza della pressione intra-pleurica. In pratica, Ppl diventa positiva e,
oltre a comprimere gli alveoli, svuotandoli, contemporaneamente tende a occludere i bronchi,
impedendo che all'aumentare dello sforzo il flusso aumenti al di sopra di un valore limite, determinato
dal volume polmonare. Questo fenomeno si innesca solo quando si scende al di sotto di determinati
volumi polmonari.
A monte del punto di ugual
pressione, la pressione del
bronco più la forza di
retrazione elastica del
polmone superano la
pressione intra-pleurica,
mentre a valle è la pressione
intrapleurica a essere
maggiore.
Se si aumenta lo sforzo
espiratorio, la resistenza a
valle del punto di ugual
pressione aumenta per l'ulteriore compressione delle vie aeree e il flusso espiratorio rimane costante.

Quando si respira tranquillamente, fino a un determinato volume polmonare, il punto di ugual

pressione casca nella regione dei bronchi cartilaginei (mantenuti aperti, nonostante lo squilibrio di
forze, dalla cartilagine). Aumentando lo sforzo espiratorio e di conseguenza il flusso respiratorio, la
pressione mostra una caduta maggiore (essendo proporzionale al flusso); il punto si sposta verso gli
alveoli nel corso dell'espirazione, alla diminuzione del volume polmonare, e casca a livello dei dotti
collassabili.
A questo livello, il bronco non si chiude, ma si schiaccia, aumentando la resistenza e impedendo
l'aumento del flusso (momento in cui qualunque sforzo non produce ulteriore svuotamento). Questo
punto si sposta sempre più verso gli alveoli. Quando si è poco al di sopra del volume residuo, si è
arrivati in un punto delle vie aeree in cui il calibro del canale è molto ridotto e lo schiacciamento
comincia a tappare i bronchioli.
Il fenomeno di chiusura dei bronchioli, in
ortostatismo, avviene essenzialmente
alla base del polmone e si verifica poco al
di sopra del volume residuo in condizioni
normali.

Prendendo in esempio la situazione

mostrata dall'immagine in alto, lo sforzo
espiratorio produce una pressione
alveolare di 60 cmH2O. La pressione
all’interno del bronco si sposta
progressivamente da 60 fino a 0
(pressione atmosferica). Quando la
pressione intrapleurica (50) uguaglia la
somma di pressione all'interno del
bronco (40) e forza di retrazione elastica
(10), allora il bronco viene compresso. Il
punto di ugual pressione, quando lo
sforzo è di una certa entità, è 40.

Se lo sforzo è minore (immagine in

basso), sia avranno 20 cmH2O di pressione all'interno del bronco più 10 di forza di retrazione elastica,
per cui la pressione alveolare è pari a 30 cmH2O. In questo caso, la pressione intrapleurica è 20, per cui
il punto di ugual pressione è 10cmH2O (che sommati ai 10 di forza di retrazione elastica uguagliano i
20cmH2O della pressione intrapleurica): il flusso è dimezzato e i valori passano da 50 a 20 per la
pressione intrapleurica e da 40 a 10 per il punto di ugual pressione.

Maggiore è lo sforzo, maggiore è lo spostamento del punto di ugual pressione verso la regione
collassabile, verso gli alveoli.
Man mano che il volume polmonare si
riduce (espirazione), il punto di ugual
pressione si sposta verso gli alveoli
perché si riduce la forza di retrazione
elastica del polmone, che tiene aperti i
bronchioli e dipende dal volume
polmonare. Se il volume polmonare è
basso (in prossimità del volume
residuo), la forza di retrazione è ridotta
e i bronchioli alla base polmonare, dove
la forza di retrazione polmonare è più
bassa, si chiudono.
A un certo volume polmonare, il punto
di ugual pressione è più a valle (perché la forza di retrazione elastica è uguale a 10), ma riducendo il
volume, si riduce la forza di retrazione elastica (a 2 cmH 2O) e il punto di ugual pressione si sposta più a
monte, verso gli alveoli, verso i punti in cui la pressione del bronco è maggiore.
In caso di enfisema, la compliance polmonare è elevata e il ritorno elastico del polmone è scarso: non
ha la capacità di espirare velocemente, ma espira lentamente. Se espira velocemente, il flusso di aria si
riduce immediatamente perché va incontro a costrizione bronchiale (si chiudono i bronchioli molto al
di sopra del volume residuo), dato che la forza di retrazione elastica è insufficiente a mantenere il
bronco aperto.

L'aumento della resistenza delle vie aeree produce maggior caduta di pressione (riducendo il volume
polmonare), quindi il punto di ugual pressione si sposta a monte, verso gli alveoli.
La riduzione del volume polmonare che
si realizza durante l’espirazione
determina una riduzione del volume dei
bronchi e un aumento delle resistenze
delle vie aeree. L'aumento delle
resistenze genera una caduta pressoria
che fa spostare il punto di ugual
pressione a monte. Nell'immagine, si
vede come il punto di ugual pressione,
40cmH2O, si sposta verso l'alveolo
all'aumento della resistenza.
Infatti, quando aumenta la resistenza,
dove prima la pressione era di 50cmH2O, diventa di 40cmH2O, ed è per questo che il punto di ugual
pressione si sposta a monte (la pressione diminuisce a valle della zona interessata dalla diminuzione
del diametro del condotto bronchiale).

Lavoro respiratorio
Il lavoro respiratorio costituisce il 3-5% del consumo basale di energia ed è formato da due
componenti, lavoro elastico e lavoro contro le forze di attrito, necessario per mantenere la velocità
del movimento dell'aria nonostante gli attriti interni.
Il classico esempio è una molla.
Senza attrito, il lavoro che bisogna fare corrisponde all'aria (area a) compresa tra la retta
distanza/forza e l'asse della distanza (forza per spostamento):
L=F·s

Con attrito, la forza da applicare è

maggiore, in quanto bisogna vincere gli
attriti della massa e spendere energia
per conferire velocità. La forza è
maggiore per ogni livello di
allungamento della molla e la forza
diventa uguale a quella dell'esempio
precedente solo quando il movimento
si arresta. Finché c'è movimento, la
forza deve essere maggiore.
Il lavoro è sempre l'area tra curva
distanza/forza e l'asse della distanza
(area b).
Il lavoro totale è dato da entrambe le
aree, dalla somma tra a, lavoro elastico,
e b, lavoro contro le resistenze al
flusso.
Nel caso del lavoro respiratorio
(volumi di aria spostati), si considera la
pressione:
P = F/S
Dove F è la forza ed S la superficie. Il lavoro corrisponde al prodotto tra pressione, superficie e
distanza:
L=P·S·d
L=P·V
Quindi, il digramma da considerare è un diagramma PV (P pleurica/volume). Su questo diagramma, il
lavoro corrisponde all'area compresa tra la curva e l'asse passante per il valore della pressione
pleurica a riposo.
Un sondino endo-esofageo può misurare la pressione pleurica (in quanto la pressione endo-esofagea
corrisponde alla pressione intrapleurica).

⦁ In un respiro tranquillo, si parte dalla CFR e si aumenta la capacità polmonare fino a mezzo litro di
espansione (volume vitale) compiendo un tragitto che corrisponde a una curva sul diagramma (a-b).
La pressione è sempre maggiore a parità di volume tranne nei
punti in cui non c'è flusso (inizio e fine): la pressione
intrapleurica riflesse solo la forza di retrazione elastica del
polmone.
Occorre sommare l'area A (lavoro elastico, dipende solo dal
volume polmonare) e l'area B (lavoro fatto per vincere gli
attriti dell'aria e le resistenze delle vie aeree e creare il flusso
di area). Durante l'inspirazione, in cui la pressione
intrapleurica diminuisce e aumenta il volume, si è compiuto
lavoro attivo (muscoli inspiratori).
⦁ Nell'espirazione, si rilasciano i muscoli ispiratori e il volume
ritorna al punto di partenza secondo una curva che individua
una terza area, area C.
Il lavoro fatto durante l'espirazione rimane sempre l'area
compresa tra la curva volume/pressione e l'asse del volume (L
= A - C). Non si parte da 0, ma da -5, in quanto -5 è il punto di
equilibrio. Sarebbe 0 se si potesse misurare la pressione
alveolare.

Il lavoro totale è la differenza tra lavoro in inspirazione e il

lavoro in espirazione. Durante l'inspirazione viene immagazzinata energia potenziale elastica dal
lavoro effettuato sul sistema che, durante l'espirazione, restituisce il lavoro fatto sul sistema (quindi di
segno opposto).
L tot = Li – Le = (A+B) – (A – C) = B + C
Il lavoro del ciclo respiratorio, quindi è l'area B + C, che corrisponde al lavoro fatto contro la resistenza
delle vie aeree, in quanto B è il surplus compiuto dalle resistenze nelle vie aeree; al ritorno il sistema
restituisce tutto il lavoro elastico (area C), in parte compiendo lavoro e in parte vincendo la resistenza
delle vie aeree: C è il lavoro svolto contro la resistenza delle vie aeree in espirazione.
In altre parole, il lavoro elastico compiuto nell'inspirazione viene restituito durante l'espirazione e
pertanto il lavoro di una respirazione tranquilla consiste solo in quello necessario a vincere le
resistenze.
L'area A è l’energia potenziale elastica rilasciata dal sistema, ma il lavoro negativo è solo una parte di
quest'area. La parte mancante è data dal lavoro compiuto per vincere le stesse resistenze che vanno
vinte in inspirazione, ma questa volta in uscita. Ovvero, si tratta sempre di lavoro che bisogna
compiere e che viene svolto dall’energia potenziale elastica.

Nella ventilazione a riposo, il lavoro elastico è

maggiore di quello contro le resistenze e
l’espirazione è un fenomeno passivo. Se aumenta la
velocità del respiro, la pressione intrapleurica
supera il valore di riposo e può diventare positiva se
il respiro è particolarmente veloce. In questi casi il
lavoro contro le forze di attrito può superare quello
elastico restituito dal sistema, richiedendo così
l’attivazione dei muscoli espiratori.

Se occorre aumentare la ventilazione alveolare

(ingresso di aria nell'unità di tempo), rendendo più
veloce il movimento respiratorio, si espande il
lavoro fatto contro la resistenza delle vie aeree.
Il volume raggiunto aumenta (anche fino a 1.5L), e
con esso aumenta anche il lavoro fatto contro la
resistenza delle vie aeree.
Se si respira più velocemente, il mantenimento di un
flusso maggiore è sempre più dispendioso. L'energia elastica
restituita dal sistema a un certo punto non è più sufficiente per
permettere di "restituire" il lavoro in espirazione, non vince la
resistenza delle vie aeree e si attiva la muscolatura espiratoria,
per rendere il movimento più veloce: l'espirazione diventa un
fenomeno attivo.
All'aumento della velocità del respiro, il lavoro contro la
resistenza aumenta più di quanto aumenta il lavoro elastico
immagazzinato dal polmone.
La resistenza delle vie aeree è il fattore che determina l'aumento
del dispendio energetico.

Il lavoro respiratorio si modifica in maniera caratteristica

durante le malattie polmonari.
In una patologia restrittiva, quando diminuisce la compliance
polmonare (assumendo che non succeda niente alla resistenza
delle vie aeree), aumenta il lavoro elastico, l'inspirazione
comporta uno sforzo maggiore, ma visto che non cambiano le
resistenze il lavoro totale del ciclo non cambia, il loop
semplicemente si inclina verso l'asse delle ascisse.
In caso di patologia ostruttiva, aumenta l'area del lavoro
compiuto contro la resistenza delle vie aeree.
Compliance dinamica
La compliance dinamica è una contraddizione in termini, in quanto la compliance per definizione è
statica.
Le pressioni misurate (intra-pleurica, ad esempio) sono influenzate sia dalla forza elastica del polmone
che dal flusso. Quindi, calcolare la compliance quando il volume polmonare si modifica sembra una
contraddizione, in quanto rifletterà anche il flusso respiratorio creato.
Se si considera un loop respiratorio come quelli considerati precedentemente, esistono due punti
statici, in cui il volume non si modifica: il punto di inizio (capacità funzionale residua) e quello di fine
dell'inspirazione, ovvero il punto di massimo
volume polmonare (non c'è flusso). In questi
punti, la pressione intra-alveolare può essere
considerata uguale a quella atmosferica e, di
conseguenza, la pressione trans-polmonare
corrisponde a quella intra-pleurica.
La compliance dinamica è il rapporto tra
l'escursione polmonare prodotta nel ciclo
respiratorio e la variazione della pressione
negli alveoli.
Il primo grafico (pressione endo-esofagea sulle
ascisse, volume corrente sulle ordinate) mostra
un ciclo respiratorio di 14 cicli al minuto (respiro tranquillo), mentre nel secondo grafico i ciclo sono
30 al minuto. La compliance dinamica è la pendenza della retta AB: all'aumentare della velocità del
respiro (che corrisponde a un aumento della ventilazione), normalmente aumenta anche la compliance
dinamica (a causa dell'incremento volumetrico che stira la superficie alveolare, favorendo l'inserzione
di nuove molecole di surfattante).
La compliance dinamica è minore di quella ottenuta in condizioni statiche, punto a punto.

Normalmente, la compliance dinamica o rimane costante o tende ad aumentare all'aumento della

ventilazione, in quanto aumenta il volume polmonare, stirando il polmone (più distendibile, in quanto
favorisce l'incorporamento di nuove molecole di surfactante sulla superficie alveolare).
In caso di patologia ostruttiva, la compliance
dinamica (già normalmente ridotta) diminuisce
all'aumentare della frequenza del respiro.

L'alveolo 1 che ha canale di accesso largo si

riempie velocemente, mentre l'alveolo 2 si
riempie lentamente in quanto il canale di
accesso è ostruito (si riempiono secondo una
diversa costante di tempo).
All'aumento della respirazione (ventilazione
rapida), gli alveoli con canali ostruiti non hanno
il tempo di riempirsi completamente, per cui si
riduce la compliance dinamica (proprio per il fatto che alcuni settori alveolari non hanno tempo per
riempirsi completamente).
Un ulteriore problema è dovuto al fatto che questi alveoli, oltre a riempirsi lentamente, si svuotano
lentamente, per cui si svuotano quando quelli serviti da bronchioli normali hanno già terminato il loro
svuotamento. Quindi, l'area esalata da quelli alveoli si riversa in altri alveoli, creando un pendelluft:
movimento di aria povera di ossigeno e ricca di CO 2 dagli alveoli ostruiti a quelli normali attraverso i
canali che li collegano.

A una frequenza di 12 atti respiratori al minuto si respira mezzo litro di aria. Il lavoro elastico mostra
una certa particolare dipendenza dalla frequenza respiratoria.
Se si mantiene costante la ventilazione alveolare facendo variare la frequenza respiratoria in aumento, il
lavoro elastico diminuisce progressivamente (in quanto dipende dall'espansione polmonare e i volumi
tidali diminuiscono durante una respirazione veloce), mentre il lavoro non elastico (contro la resistenza
delle vie aeree) aumenta progressivamente all'aumentare della frequenza respiratoria (più si respira
velocemente, più alte sono le resistenze).
Sommando i due valori, ci si rende conto che la frequenza respiratoria
ottimale per un lavoro respiratorio minimo è piazzabile a un livello che
corrisponde alla nostra normale frequenza respiratoria, la più
conveniente dal punto di vista energetico, che minimizza il lavoro
associato al ciclo respiratorio.

La massima capacità di lavoro respiratorio si misura in condizioni

isometriche (senza svuotamento polmonare).
A volume di riposo:
P inspiratoria = -100cmH2O
P espiratoria = 150 cmH2O
Si misurano le pressioni che si riescono a creare nelle vie aeree in
condizioni isometriche per ogni volume polmonare.
Il soggetto inspira un certo volume di aria e, dopo chiusura delle vie aeree,
si chiede di effettuare uno sforzo espiratorio. Si misura quindi la
pressione creata a livello delle vie aeree.
Le curve che si ottengono mostrano che, arrivati a un volume
corrispondente alla capacità vitale (massimo volume polmonare), non si è più in grado di modificare la
pressione delle vie aeree, non si può ispirare, ma si può sviluppare una potente espirazione.
Attivando la muscolatura espiratoria con uno sforzo massimale, l'aria si comprime del 20% e si
sviluppa una pressione di 225 cmH2O.
Si può generare una curva partendo da diversi volumi polmonari.
Al di sotto del volume di partenza massimo, la pressione che si può generare nelle vie aeree si riduce
progressivamente (ad essa non contribuisce solo il muscolo, ma anche la compliance toraco-
polmonare).

A - A livello della capacità vitale, la pressione sviluppata nelle vie aeree corrisponde esclusivamente
alla pressione esercitata dalle forze elastiche di ritorno. Alla capacità vitale, non si può fare uno sforzo
inspiratorio, mentre uno sforzo espiratorio a glottide chiusa porta il volume polmonare al 75% della
capacità vitale (pressione alveolare di 225mmHg);
B - la pressione sviluppata
dallo sforzo espiratorio si
somma alla pressione
esercitata dalle forze
elastiche di ritorno. Il
volume si riduce quasi
contemporaneamente alla
pressione. Partendo da
volumi sempre più bassi, la
pressione nelle vie aeree si
riduce progressivamente;
Alla CFR, la pressione
generata è puramente attiva
(non c'è più ritorno
elastico);
Anche quando il volume
scende al di sotto della CFR
si può generare forzo
espiratorio (sviluppare pressione isometrica), fino al punto del volume residuo, in cui non si riesce più
a modificare la pressione delle vie aeree;
C - a volume residuo, però, non è possibile uno sforzo espiratorio (la pressione negativa generata dalle
proprietà elastiche del sistema nelle vie aeree non è modificabile), mentre si può inspirare a glottide
chiusa. Uno sforzo inspiratorio in condizioni isometriche produce una variazione di pressione di circa
120 cmH2O (capacità di sforzo inspiratorio è inferiore alla capacità di sforzo espiratorio, che variava la
pressione di 225cmH2O), portando il volume polmonare ad un aumento del 18% della capacità vitale e
la pressione alveolare a -125mmHg.
Aumentando il volume di partenza, la capacità di realizzare pressione negativa nelle vie aeree cala
finché non si torna al massimo volume polmonare (capacità vitale), in cui non è possibile compiere
sforzo inspiratorio.

I limiti della capacità respiratoria sono 225 cmH2O in espirazione (cui si devono togliere 20 cmH2O
dovuti a caratteristiche passive del sistema) e 125 cmH 2O in inspirazione (tenendo conto che il
contributo delle forze elastiche passive è circa 40 cmH 2O).
Diffusione  dei  gas  
Il  moto  disordinato  delle  particelle  di  un  gas  genera  un  processo  diffusionale  quando  esiste  un  
gradiente  di  concentrazione  (ovvero  quando  la  concentrazione  di  un  gas  non  è  uniforme).  I  gas  
tendono  a  diffondere  sia  in  fase  aeriforme  sia  se  sciolti  in  un  liquido  seguendo  il  loro  gradiente  di  
concentrazione  (da  dove  sono  più  concentrati  a  dove  lo  sono  meno).  In  questo  caso,  nello  studio  della  
diffusione  dei  gas  non  si  usa  la  differenza  di  concentrazione,  ma  la  pressione  che,  sulla  base  
dell'equazione  di  gas,  dipende  dalla  concentrazione:  
PV  =  nRT  
La  legge  di  Boyle,  coinvolta  anche  nella  meccanica  della  respirazione  (durante  l'ispirazione  diminuisce  
la  pressione  all'interno  dell'alveolo  perché  il  volume  di  quel  compartimento  aumenta),  afferma  che:  
P  x  V  =  costante          T=cost  
La  legge  di  Gay-­‐Lussac  afferma  che,  all'aumento  della  temperatura,  mantenendo  costante  la  pressione,  
aumenta  il  volume.    
Infine,  la  legge  di  Dalton  indica  che  la  pressione  esercitata  da  un  gas  è  uguale  alla  pressione  parziale  dei  
singoli  gas  che  compongono  la  miscela,  ovvero  la  pressione  che  il  singolo  gas  eserciterebbe  se  
occupasse  da  solo  tutto  il  volume.    
Ptot  =  PA  +  PB  +  PC  
La  pressione  parziale  è  uguale  al  prodotto  della  pressione  totale  del  miscuglio  gassoso  moltiplicato  
per  la  concentrazione  del  gas.    
La  concentrazione  è  il  rapporto  tra  volume  del  gas  e  volume  totale  della  miscela,  quindi  una  
concentrazione  percentuale.  La  nostra  atmosfera,  trascurando  il  contributo  dell'umidità,  è  costituita  
per  il  79%  di  azoto  e  21%  di  ossigeno,  quindi:  
pN2  =  760mmHg  (pressione  atmosferica)  x  79%  (ovvero  0.79)  =  600  mmHg  
pO2  =  760mmHg  x  0.21  =  160mmHg  
Quando  l'aeriforme  è  in  fase  liquida,  le  molecole  di  gas  si  sciolgono  nel  liquido  e  creano  una  pressione  
parziale,  che  sale  man  mano  che  le  molecola  di  gas  passano  sempre  più  in  soluzione.  Il  processo  
diffusionale  ha  fine  quando  la  pressione  esercitata  dal  gas  nella  fase  aeriforme  è  uguale  alla  pressione  
esercitata  dal  gas  in  fase  liquida.  Quindi,  le  concentrazioni  possono  essere  diverse  ma  la  pressione  sarà  
sempre  uguale.    
Il  rapporto  tra  concentrazione  e  pressione  in  un  liquido  è  espresso  dalla  legge  di  Henry:  la  
concentrazione  (C)  di  un  gas  in  un  liquido  è  uguale  al  prodotto  della  pressione  del  gas  (P)  per  il  
coefficiente  di  solubilità  (S).    
C  =  P  x  S  
Se  un  gas  è  molto  solubile,  a  parità  di  pressione  avrà  una  concentrazione  maggiore  nel  liquido  rispetto  
a  un  gas  con  coefficiente  di  solubilità  inferiore.    
Se  si  riscrive  la  legge  di  Henry  mettendo  in  evidenza  la  pressione,  allora:  
P  =  C/S  
Non  appena  si  scioglie  una  piccola  quantità  di  gas  poco  solubile,  aumenta  subito  la  pressione  parziale  
del  gas,  mentre  se  un  gas  è  poco  solubile  aumenta  di  meno.  Maggiore  è  la  solubilità  del  gas,  maggiore  è  
il  volume  di  gas  che  entra  in  soluzione  senza  aumentare  la  pressione.    
La  solubilità  dei  gas,  esprimendo  pressione  in  atm  e  concentrazioni  in  volumi  %,  è:    
-­‐  0.024  per  l'ossigeno,    
-­‐  0.57  per  l'anidride  carbonica  (20  volte  più  solubile  dell'ossigeno),    
-­‐  0.018  per  il  CO,    
-­‐  0.012  per  il  N2,  
-­‐  0.008  per  l'He.    
La  legge  che  regola  il  movimento  dei  gas  a  livello  alveolare  è  la  legge  di  Fick,  per  cui  la  velocità  di  
diffusione  (unità  di  volume/unità  di  tempo)  è  proporzionale  al  gradiente  di  pressione  a  cavallo  della  
membrana  alveolo-­‐capillare,  alla  superficie  di  scambio  (A)  e  alla  costante  di  diffusione  (o  coefficiente  
di  diffusione,  D).  
v  =  (D  A  ΔP)  /  X  
Dove  X  è  lo  spessore  della  membrana  alveolo-­‐capillare,  A  la  superficie  della  membrana  alveolo-­‐
capillare.  
Si  tratta  della  stessa  legge  che  descrive  la  diffusione  dei  metaboliti  nel  contesto  degli  scambi  capillare-­‐
tessuto.  Il  coefficiente  di  diffusione  è  uguale  al  rapporto  tra  la  solubilità  del  gas  nel  liquido  e  la  radice  
quadrata  del  peso  molecolare  (MV).    
D  =  S/ 𝑀𝑉  
Si  intende  solubilità  nell'acqua  e  non  nei  lipidi  (in  cui  la  solubilità  è  altissima).  Nel  processo  
diffusionale,  il  tempo  di  attraversamento  della  membrana  è  trascurabile  rispetto  al  tempo  di  
attraversamento  della  fase  acquosa.    
Rispetto  all'ossigeno,  la  CO2  ha  capacità  diffusionale  20  volte  superiore  per  la  relativa  differenza  nella  
solubilità  nell'acqua.  Infatti  D  per  l'ossigeno  è  1,  per  l'anidride  carbonica  20.3,  per  il  CO  è  0.81  e  per  N2  
0.53.  
Quindi,  quando  si  osserva  il  gradiente  di  pressione  tra  alveolo  e  capillare,  si  trova  per  l'ossigeno  un  
gradiente  di  ben  60mmHg,  mentre  per  la  CO2  solo  6mmHg.  Nonostante  questo,  la  velocità  di  diffusione  
dei  due  gas  è  quasi  uguale  per  il  fatto  che  la  solubilità  della  CO2  è  molto  maggiore,  per  cui  basta  un  
gradiente  piccolo  per  spingere  grossi  volumi  di  CO2  attraverso  la  membrana  alveolo-­‐capillare,  mentre  
per  l'ossigeno  occorre  un  gradiente  superiore.    
 
Valori  di  pressione  parziale  dei  gas  respiratori  nelle  vie  aeree  
La  pressione  parziale  di  O2  nell'atmosfera  è  160mmHg  contro  i  600mmHg  dell'azoto,  trascurando  
l'umidità,  ovvero  la  pressione  parziale  del  vapore  acqueo.  La  pressione  barometrica  è  sempre  la  stessa,  
760mmHg,  per  cui  la  presenza  di  vapore  acqueo  determina  una  diminuzione  delle  pressioni  parziali  
degli  altri  gas,  li  diluisce,  anche  se  la  concentrazione  relativa  dei  gas  rimane  costante.  
Immaginando  di  avere  12mmHg  di  pressione  di  acqua,  l'ossigeno  costituisce  sempre  il  21%  e  l'azoto  il  
79%,  occorre  per  togliere  dai  760mmHg  la  
quota  che  dipende  dal  vapore  acqueo,  
ottenendo  748mmHg,  ascrivibili  sempre  
per  il  21%  all'ossigeno  e  il  79%  all'azoto,  
per  cui  si  può  ancora  calcolare  la  pressione  
parziale  di  ossigeno  e  azoto  dopo  aver  
modificato  la  pressione  barometrica  
tenendo  conto  dell'umidità:  
pN2  =  748mmHg  x  0.79  =  591mmHg  
pO2  =  748mmHg  x  0.21  =  157mmHg    
Quindi,  le  pressioni  parziali  dipendono  
dall'umidità  (o  dalla  CO2  in  situazioni  
particolari,  come  esalazione  vulcanica  che  
libera  anidride  carbonica).  
La  pressione  di  vapore  nel  nostro  
organismo  è  di  47mmHg,  che  diluisce  
ulteriormente  i  valori  di  pressioni  parziali  
di  azoto  e  ossigeno:  
pO2  =  (760  -­‐  47)  x  0.21  
pN2  =  (760  -­‐  47)  x  0.79  
L'ossigeno  arriva  nelle  vie  aeree  a  una  pressione  parziale  di  150mmHg.  Nell'alveolo,  l'ossigeno  passa  
nel  sangue  (viene  consumato)  e  il  sangue  cede  CO2,  modificando  ulteriormente  le  concentrazioni  dei  
gas,  le  pressioni  parziali  e  le  frazioni  secche  (concentrazioni  senza  tener  conto  del  vapore  acqueo),  
che  nelle  vie  aeree  sono  costanti  (0.21  e  0.79),  ma  non  sono  costanti  nell'alveolo,  perché  l'ossigeno  
viene  consumato  e  si  aggiunge  anidride  carbonica.  Si  modificano  quindi  anche  i  valori  percentuali  
relativi  di  ossigeno  e  azoto.    
L'ossigeno,  in  media,  a  livello  alveolare,  è  sceso  a  100mmHg  (rispetto  a  157mmHg  nelle  vie  aeree  
quando  si  ispira),  nell'alveolo  si  è  aggiunta  CO2,  aumentando  la  sua  pressione  parziale  (che  nell'aria  
ambiente  è  zero)  a  40mmHg.    
Nel  sangue  che  arriva  a  livello  alveolare,  l'ossigeno  ha  pressione  parziale  di  40mmHg  contro  i  
46mmHg  della  CO2.  Il  sangue  scorre  nei  capillari  polmonari  e,  alla  fine,  si  ritrovano  nel  sangue  gli  stessi  
valori  che  si  ritrovano  nell'alveolo,  per  cui  si  giunge  a  un  equilibrio  in  cui  le  pressioni  parziali  dei  due  
gas  sono  uguali  nell'alveolo  e  nel  sangue  se  si  è  in  ambiente  normale,  a  riposo  e  in  condizioni  normali.  
Passando  dal  sangue  refluo  del  capillare  alveolare  all'arteria,  si  osserva  che  la  pressione  parziale  di  
ossigeno  cala  da  100  a  95mmHg,  mentre  la  pressione  parziale  della  CO2  è  costante  (anche  se  in  realtà  
si  modifica,  aumentando  di  pochissimo).  Questo  fenomeno  è  dovuto  agli  shunt  anatomici  e  ad  altri  
fattori  da  analizzare.  Il  sangue  refluo  della  circolazione  bronchiale  e  il  sangue  della  circolazione  
coronarica  si  mescola  al  sangue  arterioso.    
Nel  muscolo  in  esercizio  massimale,  la  pO2  è  10  mmHg  e  la  pCO2  arriva  a  60mmHg.  A  riposo,  il  sangue  
refluo  che  confluisce  nelle  vene  cave  produce  una  pO2  di  40mmHg  e  una  pCO2  di  46mmHg.  Nel  sangue  
refluo  dei  capillari  alveolari,  la  pressione  parziale  dei  tali  gas,  uguale  a  quella  alveolare,  è  tale  che  la  
somma  totale  delle  pressioni  parziali  dà  760mmHg  (pressione  atmosferica),  mentre  a  livello  venoso  
cala  a  706mmHg  per  via  della  diversa  solubilità  di  ossigeno  e  CO2  e  per  via  del  fatto  che  la  quantità  di  
ossigeno  consumata  è  superiore  alla  CO2  che  prodotta  dai  tessuti.    
Normalmente  si  consumano  250ml  di  ossigeno  al  minuto,  ma  si  producono  soltanto  200ml  di  CO2,  
inoltre  il  volume  di  ossigeno  che  viene  sottratto  dal  sangue  produce  un  abbattimento  della  pressione  
parziale  del  sangue  molto  maggiore  rispetto  a  quello  generato  dall'anidride  carbonica,  perché  
l'anidride  carbonica  è  più  solubile  e  la  sua  aggiunta  al  sangue  non  provoca  una  variazione  di  pressione  
uguale  a  quella  prodotta  dalla  quantità  di  ossigeno  prelevata.  Di  conseguenza,  nel  sangue  venoso  la  
pressione  barometrica  è  un  po'  più  bassa  rispetto  a  quella  atmosferica.  Questo  squilibrio  (differenza  di  
pressione  tra  alveolo  e  sangue  venoso)  può  determinare,  quando  i  bronchioli  vengono  chiusi,  
fenomeni  di  atelettasia,  perché  l'ossigeno  continua  a  passare  nel  sangue  e,  quando  nell'alveolo  trova  
una  pressione  barometrica  inferiore  a  quella  del  sangue,  facilita  la  tendenza  degli  alveoli  ad  andare  
incontro  a  collasso,  che  si  può  verificare  all'ostruzione  di  compartimenti  bronchiali.    
In  un  singolo  respiro,  si  porta  nei  polmoni  un  volume  tidale  di  mezzo  litro,  di  cui  250ml  finiscono  negli  
alveoli,  dove  si  aggiungono  a  un  volume  che  è  superiore  a  2L.  Questo  fa  sì  che  la  concentrazione  di  O2  e  
CO2  durante  il  ciclo  respiratorio  non  subisca  variazioni  drammatiche.  Naturalmente,  questo  non  
avviene  quando  il  volume  aumenta,  come  durante  l'esercizio  fisico.  A  riposo,  il  rapporto  tra  volume  
tidale  e  volume  alveolare  di  base  è  basso  e  fa  sì  che  le  concentrazioni  dei  gas  presenti  nell'alveolo  
subiscano  variazioni  modeste.  
Allo  stesso  modo,  il  ricambio  ridotto  dell'aria  alveolare  (350ml  per  respiro)  fa  sì  che  occorre  un  tempo  
lungo  per  eliminare  un  eventuale  gas  estraneo  inalato  (circa  17  secondi  per  eliminarne  il  50%).    
Il  grafico  mostra  le  variazioni  di  pCO2  e  
pO2  all'interno  dell'alveolo.  Durante  
l'inspirazione,  si  porta  aria  ricca  di  
ossigeno  (250ml)  quindi  si  varia  la  
concentrazione  di  ossigeno  e  la  sua  
pressione  parziale  nell'alveolo.    
Allo  stesso  modo,  anche  della  CO2,  
perché  l'aria  introdotta  è  priva  di  
anidride  carbonica.  Le  fluttuazioni  sono  
di  più  o  meno  di  1.5mmHg  (oscillazioni  
tra  98  e  101  mmHg  per  l'ossigeno),  per  
cui  si  può  considera  costante  la  pO2  
durante  il  ciclo  respiratorio.  Se  la  
ventilazione  aumenta,  le  fluttuazioni  
sono  considerevoli  e  l'approssimazione  
non  è  valida.    
 
Fattori  da  cui  dipendono  le  pressioni  parziali  
La  pressione  alveolare  di  O2  è  100mmHg  (secondo  alcuni  testi  104mmHg)  e  dipende  da:  
-­‐ ventilazione  alveolare  (aumenta  all'aumento);  
-­‐ pO2  nell'atmosfera;  
-­‐ consumo  di  ossigeno  (aumenta  se  diminuisce  la  velocità  di  assorbimento  di  ossigeno).  
E'  possibile  definire  questa  relazione  in  maniera  quantitativa  tenendo  conto  che  il  consumo  tissutale  di  
ossigeno  è  uguale  all'ossigeno  che  nell'unità  di  tempo  passa  dall'alveolo  a  sangue.  Indicando  con  VO2  
l'ossigeno  consumato,  si  può  affermare  che:  
VO2  =  VentA  [O2]insp  -­‐  VentA  [O2]A  
L'ossigeno  che  passa  nel  sangue  è  uguale  all'ossigeno  che  si  porta  nel  polmone  meno  l'ossigeno  che  
viene  esalato,  ovvero  il  prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  ossigeno  
inspirato  (ventA  [O2]insp)  meno  la  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  ossigeno  nell'aria  
alveolare  (ventA  [O2]A).  
La  ventilazione  alveolare  in  ingresso  non  è  uguale  a  quella  in  uscita  perché  normalmente  il  volume  di  
CO2  prodotto  non  è  uguale  al  volume  di  ossigeno  che  nello  stesso  tempo  viene  consumato.  
VentA  [O2]A  =  VentA  [O2]insp  -­‐  VO2  
Mettendo  in  evidenza  la  concentrazione  di  ossigeno  alveolare:  
[O2]A  =  [O2]insp  -­‐  (VO2/VentA)  
 
Per  la  legge  di  Dalton,  la  concentrazione  dell'ossigeno  è  uguale  al  rapporto  della  pressione  parziale  
dell'ossigeno  rispetto  a  quella  totale:  
[O2]A  =  pO2  alv  /(760  -­‐  pH2O)    
Questo  parametro  si  definisce  anche  
frazione  secca  (perché  la  pressione  
totale  è  quella  che  tiene  conto  della  
pressione  parziale  del  vapore  
acqueo).  Quindi  l'equazione  diventa:  
pO2  alv  =  (760  -­‐  pH2O)  ([O2]insp  -­‐  
VO2/VentA)  
Questa  curva,  all'aumentare  della  
ventilazione  alveolare,  tende  a  un  
valore  asintotico,  il  quale  è  la  
pressione  parziale  di  ossigeno  che  si  
ritrova  a  livello  delle  vie  aeree  
(150mmHg).  
Le  curve  si  riferiscono  a  due  livelli  
diversi  nel  consumo  di  ossigeno,  
rispettivamente  250ml  e  1L.  Si  
considerano  i  valori  delle  curve  
quando  la  ventilazione  alveolare  è  tra  4  e  5  L  al  minuto,  valore  normale.  Se  il  consumo  di  ossigeno  è  di  
250ml/min,  la  pressione  parziale  di  ossigeno  nell'aria  alveolare  è  100mmHg,  se  il  consumo  di  ossigeno  
aumenta  di  4  volte  (1000ml)  la  pressione  cala  a  25mmHg.    
All'aumento  del  consumo  di  ossigeno,  i  meccanismi  omeostatici  nel  nostro  organismo  aumentano  la  
ventilazione  in  modo  da  poter  mantenere  valori  costanti  di  ossigeno  a  livello  alveolare.    
 
La  pCO2,  invece,  dipende  da:  
-­‐ ventilazione  alveolare  (aumenta  se  diminuisce  la  ventilazione);    
-­‐ velocità  di  produzione  della  CO2  (VCO2)  
Normalmente,  l'anidride  carbonica  non  è  presente  nell'aria,  tranne  in  condizioni  particolari  in  cui  si  
possono  respirare  miscele  di  gas  in  cui  la  pCO2  è  diversa  da  zero.  Se  si  respira  normalmente  in  un  
ambiente  privo  di  CO2,  allora  la  velocità  nella  produzione  della  CO2  è  uguale  alla  velocità  con  cui  viene  
espulsa  all'esterno.  Quindi:  
VCO2  =  ventA  [CO2]A  
Il  volume  di  CO2  prodotto  è  uguale  al  prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  
alveolare  di  anidride  carbonica.    
[CO2]A  =  VCO2/ventA  
Sostituendo  al  termine  [CO2]A  il  valore  dato  dalla  legge  di  Dalton:  
[CO2]A  =  pCO2  alv/(760-­‐pH2O)  
Quindi,  il  prodotto  della  pCO2  per  la  ventilazione  alveolare  è  uguale  ad  un  termine  che  è  costante  se  
l'attività  metabolica  del  soggetto  è  costante.    
All'aumentare  della  ventilazione  alveolare,  il  valore  della  pCO2  tende  asintoticamente  a  zero,  mentre  
quando  la  ventilazione  alveolare  si  azzera,  la  pCO2  tende  all'infinito.  Se  si  dimezza  il  livello  di  
ventilazione  senza  modificare  il  metabolismo  (in  intossicazione  da  barbiturico,  per  esempio)  la  
produzione  di  CO2  rimane  
costante,  ma  diminuisce  la  
sua  velocità  di  eliminazione  
dall'organismo,  per  cui  si  
accumula  nei  tessuti,  nel  
sangue  e  nell'alveolo.  
L'accumulo  continua  finché  
la  concentrazione  di  CO2  
nell'alveolo  raggiunge  una  
concentrazione  doppia  a  
quella  iniziale.  A  questo  
punto,  la  ventilazione  
dimezzata  elimina  la  stessa  
quantità  che  viene  prodotta  
dai  tessuti.  La  relazione  
fondamentale  è  VCO2  =  
ventA  [CO2]A  (produzione  di  anidride  carbonica  uguale  a  ventilazione  alveolare  per  concentrazione  
alveolare  di  CO2),  per  cui  se  si  dimezza  la  ventilazione  alveolare,  la  concentrazione  deve  raddoppiare  
per  pareggiare  il  prodotto.    
Se  raddoppia  la  concentrazione  di  CO2,  vuol  dire  che  è  raddoppiata  anche  la  pCO2  (perché  è  costante  il  
prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  CO2  nell'alveolo  ed  è  costante  anche  il  
prodotto  tra  ventilazione  alveolare  e  pressione  parziale  di  CO2  dell'alveolo).  Se  si  aumenta  il  
metabolismo  di  4  volte,  la  pCO2  salirebbe  da  40mmHg  fino  a  150mmHg.  Questo  non  accade  perché  
aumentando  il  metabolismo,  automaticamente  aumenta  la  ventilazione  alveolare  che  si  porta  tra  15  e  
20L  al  minuto,  mantenendo  la  pCO2  costante  a  40mmHg.    
 
Il  plateau  alveolare  è  la  concentrazione  dei  gas  nell'alveolo  che  si  può  misurare  alla  fine  
dell'espirazione.  Registrando  un  plateau  alveolare  in  un  soggetto  sano,  vuol  dire  che  sta  esalando  aria  
dagli  alveoli  e  si  può  misurare  
la  concentrazione  dei  gas  in  
essa.  Quando  si  inspira,  si  
riempie  l'aria  dello  spazio  
morto  di  aria  ambiente:  
150mmHg  di  ossigeno  e  0  di  
anidride  carbonica.  I  primi  
valori  che  si  iniziano  a  esalare  
sono  150  per  l'ossigeno  e  0  per  
la  CO2.  Poi,  comincia  ad  essere  
esalata  una  frazione  di  aria  
dello  spazio  morto  degli  alveoli  
per  cui  la  pO2  diminuisce  fino  
ad  arrivare  a  100.  La  CO2  sale  
fino  ad  arrivare  a  40mmHg.  
Alla  fine  dell'espirazione,  l'aria  dello  spazio  morto  non  è  più  aria  ambiente,  ma  aria  alveolare,  con  le  
pressioni  parziali  di  ossigeno  e  anidride  carbonica  a  100  e  a  40.    
Quindi,  l'aria  dello  spazio  morto  dipende  dal  momento  del  ciclo  respiratorio  (inspirazione  o  
espirazione).  
 
Un  altro  fattore  importante  nel  determinare  i  valori  alveolari,  oltre  a  ventilazione  e  consumo  e  
produzione  dei  gas,  è  il  rapporto  tra  ventilazione  (VentA)  e  perfusione  (Q).  In  un  alveolo  molto  
ventilato,  entra  molto  ossigeno  nell'unità  di  tempo,  ma  il  valore  di  pO2  che  si  crea  dipende  
dall'ossigeno  che  entra  e  da  quello  che  si  porta  nel  sangue.  Se  l'alveolo  è  molto  perfuso,  è  molto  elevata  
la  quantità  di  ossigeno  che  si  porta  nel  sangue.  Per  questo,  la  ventilazione  non  può  essere  considerata  
da  sola,  ma  deve  essere  
considerata  in  rapporto  
alla  perfusione.  Se  è  poco  
ventilato  ed  è  ancor  meno  
perfuso  (l'ossigeno  che  
entra  è  maggiore  di  quello  
che  si  porta  nel  sangue),  
nell'alveolo  resta  
abbastanza  ossigeno  da  
determinare  una  
pressione  parziale  anche  
maggiore  della  media  
alveolare.  
Occorre  prendere  in  
esame  i  casi  limite,  ovvero  
quello  di  un  rapporto  
ventilazione/perfusione  
infinito  e  quello  di  un  
rapporto  
ventilazione/perfusione  
uguale  a  zero.    
 
In  caso  di  rapporto  ventilazione/perfusione  infinito,  l'alveolo  è  tanto  ventilato,  ma  pochissimo  perfuso,  
quindi  è  come  se  fosse  pieno  di  aria  ambiente  (non  c'è  perdita  verso  il  sangue).  Questo  sarebbe  
l'alveolo  ventilato,  ma  non  perfuso.  Avrebbe,  quindi,  una  pCO2  a  zero,  come  quella  atmosferica,  e  pO2  a  
150mmHg,  valore  delle  vie  aeree  (che  non  può  mai  essere  superato,  perché  tutti  i  movimenti  sono  
diffusionali  quindi  l'aria  ambiente  nell'alveolo  avrà  al  massimo  la  pO2  che  si  trova  nelle  vie  aeree  e  non  
quella  che  si  può  misurare  nell'atmosfera,  perché  la  temperatura  corporea  di  37°  determina  una  
pressione  di  vapore  acqueo  di  47mmHg).  
 
L'altro  caso  limite  è  quello  di  un  alveolo  non  ventilato,  ma  perfuso:  in  esso  la  pO2  e  la  pCO2  sono  uguali  
a  quelle  che  si  trovano  a  livello  del  sangue  capillare  (rapporto  ventilazione/perfusione  uguale  a  zero).    
 
I  valori  del  rapporto  
ventilazione/perfusione  sono  
disposti  tra  questi  estremi  (casi  
limite).    
Il  valore  medio  corrisponde  a  un  
rapporto  
ventilazione/perfusione  uguale  a  
1,  normale  (ventilazione  e  gittata  
corrispondono  entrambi  a  circa  5  
L  al  minuto).    
In  ortostatismo,  la  base  è  più  
perfusa  e  l'apice  meno  perfuso,  
così  come  la  base  è  più  ventilata,  
l'apice  meno  ventilato.  La  
pendenza  della  relazione  tra  
perfusione  e  distanza  dall'apice  è  
molto  maggiore  rispetto  alla  
pendenza  della  relazione  tra  ventilazione  e  distanza  dall'apice.  
Per  questo,  il  rapporto  ventilazione/perfusione  cambia  nel  polmone  in  ortostatismo.  Tra  apici  e  terza  
costa  la  ventilazione  è  sempre  maggiore  alla  perfusione,  quindi  il  rapporto:  
 VentA/Q  >  1  
ovvero  domina  la  ventilazione  (valore  massimo  3.3).    
Non  si  può  dire  però  che  l'apice  è  meglio  ventilato  e  meno  perfuso,  in  quanto  è  peggio  ventilato  così  
come  è  peggio  perfuso.  L'affermazione  corretta  è:  l'apice  è  meglio  ventilato  CHE  perfuso.    
Alla  base,  il  rapporto  è:  
VentA/Q  <  1    
Questo  perché  la  base,  che  è  meglio  ventilata  dell'apice,  presenta  alveoli  con  una  pO2  più  bassa  rispetto  
all'apice,  dove  gli  alveoli  sono  peggio  ventilati,  quindi  essere  meglio  ventilati  non  basta  per  avere  una  
pO2  più  elevata:  gli  alveoli  alla  base,  infatti,  sono  meglio  perfusi  CHE  ventilati,  quindi  la  ventilazione  
non  è  sufficiente  a  mantenere  il  livello  di  pO2.    
Quindi,  la  pO2  è  più  bassa  alla  base,  più  alta  all'apice.  L'opposto  avviene  per  la  pCO2,  più  elevata  alla  
base,  più  bassa  all'apice.    
Facendo  respirare  al  soggetto  aria  che  contiene  Xeno  radioattivo,  si  verifica  questa  situazione  (che  
dipende  dalla  gravità,  infatti  scompare  nel  soggetto  sdraiato).  La  base  del  polmone  è  meglio  ventilata  
per  via  del  volume  degli  alveoli  alla  base.  Osservando  la  curva  di  compliance,  si  osserva  che  quando  le  
dimensioni  sono  ridotte  basta  una  piccola  variazione  
di  pressione  per  aumentare  il  volume  (compliance  
elevata),  mentre  se  le  dimensioni  sono  maggiori,  
variazioni  di  pressione  non  determinano  variazioni  di  
volume  (compliance  ridotta):  se  l'alveolo  è  piccolo,  c'è  
margine  di  espansione,  se  l'alveolo  è  grande  si  allarga  
di  poco.    
Gli  alveoli  alla  base  hanno  dimensioni  minori  di  quelli  
all'apice  perché  sono  "schiacciati"  dal  peso  della  parte  
superiore  del  polmone,  mentre  quelli  all'apice  sono  
allargati  dal  peso  della  parte  inferiore  del  polmone,  
che  li  stira  verso  il  basso.  Con  una  terminologia  più  
raffinata,  il  cavo  pleurico  è  pieno  di  liquido  e  vige  una  
pressione  idrostatica:  se  ci  si  trova  in  piedi,  la  pressione  all'apice  (-­‐10cmH2O)  è  inferiore  di  quella  alla  
base  (-­‐3cmH2O),  quindi  la  pressione  transmurale  sarà  ridotta  alla  base  (meno  negativa),  quindi  ridotto  
il  volume  (la  pressione  alveolare  è  zero).    
Gli  alveoli  alla  base  non  sono  sempre  meglio  ventilati,  in  quanto  se  si  respira  dal  volume  residuo  (e  non  
dalla  capacità  funzionale  residua)  questo  non  avviene.  Il  motivo  è  che,  quando  si  inspira  dal  volume  
residuo,  dopo  una  espirazione  forzata,  i  
bronchioli  basali  sono  collassati,  quindi  la  
base  del  polmone  è  meno  ventilata.    
E'  possibile  misurare  in  maniera  quantitativa  
il  volume  polmonare  per  cui  cominciano  a  
chiudersi  gli  alveoli  alla  base  del  polmone.    
Si  utilizza  lo  stesso  metodo  che  si  utilizza  per  
calcolare  lo  spazio  morto  anatomico.  Il  
soggetto  inspira  e  in  seguito  esala  e  a  un  
certo  punto  inizia  a  esalare  azoto  a  
concentrazione  sempre  crescente  (sta  
svuotando  il  compartimento  alveolare).  
Quando  si  arriva  alla  fine  dell'espirazione  e  il  
volume  è  vicino  al  volume  residuo,  la  curva  
della  concentrazione  dell'azoto  comincia  a  
impennarsi,  in  quanto  iniziano  a  chiudersi  gli  
alveoli  alla  base  del  polmone  (segnata  da  un  
aumento  della  concentrazione  di  azoto  
nell'aria  esalata).  Questo  avviene  perché  
l'apice  del  polmone  è  peggio  ventilato  della  base,  quindi  c'è  meno  ossigeno  puro  (hanno  preso  una  
quota  minore  del  respiro  di  O2  e  la  concentrazione  di  azoto  è  maggiore).  
In  condizioni  patologiche  il  plateau  alveolare  non  viene  raggiunto  e  il  volume  di  chiusura  non  può  
essere  valutato.      
 
Fattori  che  limitano  il  movimento  dei  gas  
Il  movimento  di  gas  può  essere  limitato  dalla  diffusione  o  dalla  perfusione:  quando  il  movimento  è  
limitato  dalla  diffusione,  se  si  migliora  la  diffusione,  si  migliora  il  passaggio  del  gas  da  alveolo  a  sangue  
e  viceversa.  Il  livello  di  diffusione  che  si  verifica  nell'alveolo  non  consente,  in  condizioni  normali,  che  il  
sangue  sia  in  equilibrio  con  l'aria  alveolare:  questo  non  avviene  nel  nostro  organismo.    
Nel  caso  degli  scambi  che  avvengono  in  un  soggetto  normale  in  buone  condizioni  di  salute,  a  riposo,  il  
fattore  limitante  non  è  la  diffusione,  per  cui  deve  essere  la  perfusione  (volume  di  sangue  che  passa  al  
minuto  attraverso  il  circolo).  Aumentando  la  perfusione,  si  può  veicolare  un  volume  maggiore  di  
ossigeno.    
Ogni  volume  di  sangue  che  passa  per  i  capillari  alveolari  raggiunge  la  pressione  parziale  dell'alveolo,  
quindi  carica  il  massimo  possibile  di  ossigeno.  
Se  la  pressione  parziale  nell'alveolo  e  nel  sangue  alla  fine  sono  uguali,  il  trasporto  è  limitato  dalla  
perfusione,  se  sono  diversi  è  limitato  dalla  diffusione.    
Nel  nostro  organismo,  il  trasporto  è  limitato  dalla  perfusione.  Potrebbe  essere  limitato  dalla  diffusione  
solo  se  esistesse  un  meccanismo  di  trasporto  attivo  del  gas.  
 
Considerando  il  caso  limite  di  
trasporto  limitato  dalla  
diffusione,  immaginiamo  che  un  
gas  sia  presente  nell'alveolo  a  
pressione  molto  bassa,  il  quale  si  
lega  a  un  traportatore,  come  
l'emoglobina,  che  ha  un  livello  di  
saturazione  molto  basso  perché  
la  pressione  parziale  nell'alveolo  
è  tanto  bassa  da  essere  lontana  
dai  livelli  di  pressione  parziale  
che  sarebbero  necessari  per  
raggiungere  la  saturazione  del  
trasportatore.  Quando  si  lavora  
in  queste  condizioni  (ad  
esempio,  il  gas  è  il  monossido  di  
carbonio),  il  gas  diffonde  e  
immediatamente  si  lega  al  
trasportatore,  quindi  la  sua  concentrazione  a  livello  del  plasma  è  praticamente  zero  e  rimane  quasi  a  
zero  per  tutta  la  durata  del  capillare  alveolare.  Si  è  lontani  dal  raggiungere  la  massima  possibilità  di  
trasporto  del  gas.  Quindi,  la  pressione  parziale  del  CO  nel  sangue  rimane  per  tutta  la  durata  del  
percorso  quasi  a  zero  e  rimane  un  gradiente  alveolo  capillare  che  corrisponde  alla  differenza  tra  la  
pressione  alveolare  e  quella  del  plasma,  che  è  virtualmente  zero.  Questo  è  il  trasporto  più  limitato  
dalla  diffusione  che  si  può  immaginare.  
 
In  caso  di  trasporto  limitato  della  perfusione,  si  considera  il  N2O,  senza  trasportatore.  Le  molecole  di  
gas  diffondono  subito  in  soluzione,  alzano  immediatamente  la  pressione  parziale  nel  sangue  che  si  
equilibra  rapidamente  alla  pressione  parziale  alveolare.  Per  determinare  il  passaggio  di  altre  molecole  
nel  sangue,  occorre  che  il  sangue  scorra.  Il  sangue  si  è  riempito  della  massima  capacità  di  trasporto,  
della  quantità  di  gas  che  corrisponde  alla  pressione  parziale  che  si  rileva  nell'alveolo.    
 
Il  movimento  dei  gas  respiratori  nel  polmone  umano  avviene  attraverso  il  meccanismo  di  trasporto  ad  
elevata  affinità  per  l'ossigeno  (emoglobina).  La  pressione  parziale  alveolare  non  è  lontana  dalla  
massima  saturazione  dell'emoglobina:  il  gas  diffonde  aumentando  progressivamente  la  pressione  
parziale  del  sangue  finché  a  circa  1/3  del  tratto  del  capillare  alveolare  non  si  mette  in  equilibrio  con  
quella  alveolare.  A  questo  punto,  il  sangue  non  è  in  grado  di  caricarsi  di  altro  ossigeno.  Nei  primi  
250ms  (prima  parte  del  tragitto),  si  osserva  la  diffusione  all'opera  che  porta  la  pO2  a  livelli  sempre  
maggiori,  finché  non  raggiunge  il  massimo  del  risultato  realizzando  nel  capillare  la  stessa  pO2  
dell'alveolo.  Anche  se  inizialmente  la  diffusione  è  il  fattore  limitante  (se  migliorata  si  arriva  più  
velocemente  alla  pO2  dell'alveolo),  in  questo  caso  il  trasporto  è  limitato  dalla  perfusione.  Questo  è  il  
caso  reale,  il  comportamento  di  anidride  carbonica  e  ossigeno.  
Gli  esempi  precedenti  erano  casi  limite:  il  primo  è  il  caso  del  trasporto  limitato  da  diffusione,  in  cui  il  
gradiente  alveolo  capillare  permane  perché  il  trasportatore  è  ad  alta  affinità,  ma  lontanissimo  dalla  
saturazione.  
Nel  secondo  caso  le  molecole  si  disciolgono  nel  sangue,  aumentano  immediatamente  la  pressione  e  il  
volume  di  sangue  si  satura.    
 
In  condizioni  patologiche,  all'aumento  della  
dimensione  dell'interstizio  (accumulo  di  liquido  
dovuto  a  infiammazione),  le  distanze  del  
processo  di  diffusione  si  allungano,  per  cui  il  
raggiungimento  della  pO2  alveolare  è  tardivo,  
non  accade  entro  i  300ms,  ma  verso  i  600ms.  In  
questo  caso,  il  gradiente  alveolo-­‐capillare  non  si  
forma:  il  problema  di  diffusione  ancora  non  
manifesta  le  sue  conseguenze.    
Se  il  problema  diffusionale  diventa  più  
importante,  allora  il  sangue  non  riesce  a  
raggiungere  il  valore  di  pO2  che  si  ritrova  
nell'alveolo.  La  curva  B  mostra  un  carico  di  
ossigeno  normale  (nonostante  il  problema  di  
diffusione),  mentre  nella  curva  C  si  forma  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare  (il  sangue  non  preleva  tutto  l'ossigeno  che  è  alla  sua  portata).    
 
Anche  per  la  CO2,  il  trasporto  è  limitato  dalla  
perfusione.  Un  soggetto  normale  raggiunge  un  
valore  di  pCO2  a  livello  alveolare  identico  a  quella  
del  sangue  (40mmHg).  Il  sangue,  in  condizioni  
normali,  scarica  tutta  la  CO2  che  è  in  grado  di  
scaricare.    
Se  la  diffusione  è  impedita  (curva  B),  si  crea  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare.  In  questo  caso,  la  pCO2  
nel  sangue  del  capillare  risulta  ancora  maggiore,  
alla  fine  del  transito,  a  quella  che  si  trova  
nell'alveolo.    
 
Nell'esercizio  fisico,  
occorre  aumentare  la  gittata  cardiaca,  che  richiede  la  capacità  di  far  
circolare  il  sangue  con  maggiore  velocità,  dovuta  alla  stimolazione  del  
simpatico  (forza  e  frequenza  di  contrazione  maggiore).  Questo  vuol  dire  
che  il  sangue  attraverserà  in  tempo  minore  i  vari  circuiti  capillari,  e  a  
livello  polmonare  il  tempo  può  arrivare  a  250ms  (1/3  di  quello  
normale).  Già  300  ms  possono  non  essere  sufficienti  per  il  
raggiungimento  della  corretta  pO2  a  livello  capillare.  Quindi,  ci  si  
aspetterebbe  che  l'aumento  della  gittata  cardiaca  porti  a  un  aumento  del  
gradiente  alveolo-­‐capillare,  ma  in  realtà  il  fenomeno  si  verifica  molto  
raramente.  Nella  maggior  parte  dei  casi,  in  esercizio  fisico  moderato,  non  
si  osserva  gradiente  alveolo-­‐capillare  perché  durante  l'esercizio  fisico,  
l'aumento  della  gittata  cardiaca  determina  una  distensione  della  rete  capillare,  quindi  un  aumento  
della  superficie  di  scambio  tra  aria  e  sangue:  nonostante  il  tempo  ridotto,  si  raggiunge  comunque  
l'equilibrio.    
 
La  pressione  parziale  alveolare  di  ossigeno  è  maggiore  di  
quella  a  livello  del  sangue  arterioso  perché  esiste  una  
commistione  artero-­‐venosa  (shunt  anatomico)  per  cui  la  
pressione  parziale  dell'ossigeno  si  abbassa.  Quella  della  
CO2,  invece,  si  è  alzata  talmente  di  poco  da  essere  
trascurabile:  diminuisce  l'ossigeno  ma  la  CO2  non  aumenta  
perché  la  differenza  di  pressione  parziale  tra  arteria  e  vena  
è  circa  6mmHg  (46  e  40mmHg),  quindi  quando  si  mescola  
un  piccolo  volume  di  sangue  venoso  in  un  grande  volume  
di  sangue  arterioso  la  salita  non  è  rilevante.    
In  un  soggetto  normale,  fino  al  40%  di  consumo  di  
ossigeno  (massima  capacità  di  lavoro  aerobico),  la  
pressione  parziale  dell'ossigeno  nel  sangue  arterioso  è  
normale  (costante),  ma  a  un  certo  punto  la  pO2  nel  sangue  
arterioso  crolla  (si  crea  un  gradiente  alveolo-­‐capillare),  
mentre  allo  stesso  tempo  aumenta  a  livello  dell'alveolo  
perché  aumenta  la  ventilazione  (tende  al  suo  limite  
asintotico,  anche  quando  arriva  al  massimo  della  
ventilazione  è  comunque  lontana  dal  suo  limite  asintotico,  
che  è  150).  Questo  soggetto  è  allenato,  potente  dal  punto  di  vista  cardio-­‐vascolare.  Il  gradiente  alveolo-­‐
capillare,  però,  è  spaventoso,  tanto  da  determinare  
ipossia  in  alcuni  tessuti.    
Per  questo  motivo,  il  soggetto  non  è  adatto  a  
condizioni  di  altitudine,  in  cui  la  pO2  dell'aria  
alveolare  è  30-­‐35mmHg.  
In  queste  condizioni  si  forma  un  gradiente  alveolo-­‐
capillare  piuttosto  consistente.  Un  atleta  che  fa  
circolare  il  sangue  molto  velocemente  genera  un  
gradiente  molto  maggiore.  Quindi,  i  soggetti  potenti  
dal  punto  di  vista  cardio-­‐vascolare  non  sono  adatti  
all'alta  montagna.    
 
La  pO2  del  sangue  arterioso  è  inferiore  a  quella  
raggiunta  nei  capillari  alveolari  a  causa  degli  shunt  anatomici  e  fisiologici.    
Lo  shunt  anatomico  è  quello  per  cui  il  sangue  della  circolazione  bronchiale,  il  sangue  delle  vene  di  
Tebesio  della  circolazione  coronarica  non  passa  attraverso  l'alveolo,  ma  arriva  direttamente  nelle  vene  
polmonari.    
Lo  shunt  fisiologico  è  quello  prodotto  dagli  
alveoli  poco  ventilati.  Normalmente,  tutti  gli  
alveoli  sono  ventilati,  ma  nel  polmone  il  rapporto  
ventilazione/perfusione  non  è  omogeneo,  per  cui  
si  abbassa  la  pressione  parziale  dell'ossigeno  a  
livello  arterioso  rispetto  a  quella  che  si  ha  
nell'alveolo.    
 
 La  variabilità  del  rapporto  
ventilazione/perfusione  
che  porta  a  un  
abbassamento  della  
pressione  parziale  di  O2  a  
livello  arterioso  
indipendentemente  dagli  
shunt  anatomici  è  mostrata  
dal  modellino:  basta  il  fatto  
che  il  rapporto  
ventilazione/perfusione  
sia  eterogeneo.  Questo  
dipende  sostanzialmente  
da  un  unico  fenomeno:  la  
pendenza  della  relazione  
tra  ventilazione  e  distanza  
dall'apice  è  inferiore  a  
quella  della  relazione  tra  
perfusione  e  distanza  
dall'apice.  
Quando  si  esala,  si  
svuotano  i  diversi  
compartimenti  alveolari  (apice,  base,  compartimento  intermedio),  l'aria  che  esce  da  questi  
compartimenti  si  mescola  e  la  pO2  arriva  a  100mmHg.  
In  realtà,  se  si  potesse  misurare  la  pO2  che  ha  origine  dai  tre  compartimenti,  sarebbe:  
-­‐ apice:  120  mmHg;  
-­‐ parte  di  mezzo:  102  mmHg;  
-­‐ base:  93  mmHg;  
Quando  questi  tre  volumi  si  mescolano,  danno  102  mmHg.  L'apice  del  modello  contribuisce  al  20%  
della  ventilazione,  la  parte  centrale  al  35%  e  quella  basale  al  45%.    
I  valori  che  si  ritrovano  negli  alveoli  sono  uguali  a  quelli  del  sangue  capillare  refluo  da  questi  tessuti  
(120mmHg,  102mmHg  e  93mmHg  rispettivamente)  e  analogamente,  questi  volumi  si  mescoleranno  
tra  di  loro.  Il  mescolamento,  però,  avviene  con  pesi  diversi  perché  la  perfusione  dell'apice  è  solo  il  10%  
della  perfusione  totale,  mentre  alla  base  è  al  57%,  quindi  la  quota  a  120  mmHg  sarà  il  10%  e  così  via,  la  
quota  a  93mmHg  sarà  il  57%.  
Quindi,  questa  media  dà  un  valore  di  pO2  inferiore  alla  media  alveolare.  Non  c'è  bisogno  di  shunt  
anatomici  perché  la  pressione  parziale  del  sangue  arterioso  cada  al  di  sotto  della  media  alveolare,  
basta  che  il  rapporto  vent/Q  non  sia  costante.  Quindi,  il  sangue  che  arriva  a  bassa  concentrazione  di  
ossigeno  è  percentualmente  maggiore  dell'aria  esalata  da  quegli  alveoli.    
 
Capacità  diffusionale  
La  capacità  diffusionale  del  polmone  (DL)  è  una  
misura  di  come  i  gas  passano  attraverso  la  barriera  
alveolo-­‐capillare  ed  è  uguale  al  volume  di  gas  che  
passa  per  ogni  mmHg  di  gradiente  pressorio  (medio).  
Per  l'ossigeno,  il  gradiente  iniziale  è  100mmHg  
nell'alveolo  contro  40mmHg  all'inizio  del  capillare  
alveolare.  All'aumentare  della  pO2  del  sangue  
capillare,  il  gradiente  diminuisce,  quindi  il  gradiente  
medio,  10-­‐11mmHg,  è  il  gradiente  medio  che  si  per  la  
durata  del  capillare.    
Si  può  stimare  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  a  
21  ml/min  per  mmHg.    
Innanzitutto,  la  capacità  diffusionale  dipende  dalla  superficie  di  scambio  (ridotta  nell'enfisema)  e  
aumenta  nell'attività  fisica.  Se  aumenta  lo  spessore  della  membrana  alveolo-­‐capillare,  la  capacità  
diffusionale  diminuisce  (come  in  caso  di  edema  
polmonare)  e  il  movimento  del  gas  diventa  
limitato  dalla  diffusione.  In  edema  polmonare  non  
trattato  il  gradiente  alveolo-­‐capillare  arriva  anche  
a  40mmHg,  rendendo  il  sangue  ipossico.  
Modificando  la  pO2  a  livello  alveolare,  
aumentandola,  si  può  intervenire  e  migliorare  la  
situazione:  si  porta  la  pressione  alveolare  a  
270mmHg  (ossigenoterapia,  si  incrementa  la  
percentuale  di  ossigeno  nell'aria  respirata  dal  
soggetto).  Anche  a  questa  pressione,  si  crea  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare  (il  sangue  non  
raggiunge  la  pressione  dell'alveolo),  ma  è  tale  per  
cui  resta  nel  sangue  refluo  dal  capillare  una  pO2  di  
circa  100mmHg.  
Nell'esercizio  fisico,  la  capacità  diffusionale  aumenta  di  circa  tre  volte  per  l'apertura  di  nuovi  capillari  e  
per  la  dilatazione  dei  capillari  funzionanti.    
Questo  vale  non  solo  per  l'ossigeno,  ma  per  tutti  i  gas.  La  capacità  
diffusione  della  CO2  è  enorme  rispetto  a  ossigeno  e  CO  per  via  
della  sua  maggior  solubilità  nel  sangue.  La  capacità  diffusionale  è  
un  parametro  importante  e  la  sua  denotazione  diretta  per  
l'ossigeno  è  estremamente  problematica.  
DLO2  =  VO2/(pO2  alveolare  -­‐    pO2  capillare)media  
Nella  formula,  l'unico  valore  difficile  da  calcolare  è  la  pO2  
capillare,  gli  altri  valori  sono  a  portata  di  mano:  
VO2  =  (volume  O2  inspirato  -­‐  volume  O2  espirato)/  Δt  
VO2  =  (VT  [O2]insp  -­‐  VT  [O2]esp)/  Δt  
La  pO2  alveolare  si  calcola  monitorando  della  pO2  nell'aria  in  cui  
ci  si  trova.      
Quindi,  per  calcolare  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  si  
sfrutta  il  rapporto  tra  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  e  
quella  di  un  altro  gas  (il  rapporto  tra  i  coefficienti  di  diffusione).    
La  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  è  1.23  volte  la  DL  del  CO,  
perché  il  rapporto  tra  i  corrispondenti  coefficienti  di  diffusione  è  
1.23.  Conoscendo  la  capacità  diffusionale  del  CO  è  possibile  risalire  a  quella  dell'ossigeno.    
Si  può  calcolare  la  DL  del  CO  perché  la  pressione  capillare  del  CO  può  essere  considerata  uguale  a  zero,  
quindi  è  sufficiente  conoscere  la  pressione  alveolare  e  la  quantità  di  CO  che  passa  nel  sangue  nell'unità  
di  tempo  per  determinare  la  capacità  diffusionale  del  gas  e  risalire  a  quella  dell'ossigeno.  Dove  ∆t  è  il  
tempo,  Vi  è  il  volume  di  CO  inalato  nel  tempo  e  Ve  quello  esalato.    
DLCO  =  VCO/pCO  alveolare=  [(Vi  –  Ve)/∆t]/pCO  alveolare  
 TRASPORTO DEI GAS NEL SANGUE
L'ossigeno si trova nel sangue fisicamente disciolto o legato all'emoglobina.
Per la legge di Henry, la concentrazione dell'ossigeno è uguale al prodotto della sua pressione parziale
nel sangue moltiplicato per il coefficiente di solubilità.
[O2] = pO2 x S = 0.29 ml/100ml
Il valore che si ottiene (la concentrazione dell'ossigeno disciolto) è 0.29ml/100ml o 2.9ml/L.
Alla pressione parziale del sangue arterioso con la gittata cardiaca l'ossigeno disciolto è 14.5 ml (in 5
l/min). Dal punto di vista energetico, questa quantità è irrisoria, in quanto si consumano 250ml/min di
ossigeno al minuto (a riposo), ma è di fondamentale importanza. Quindi, questa quota da sola non è
abbastanza per soddisfare il fabbisogno dell'organismo a riposo.
L'emoglobina è il trasportatore dell'ossigeno e
al legame con essa le molecole di ossigeno
sono sottratte al circolo, per cui non
contribuiscono a determinare la pressione
parziale dell'ossigeno nel sangue (determinata
solo dalla quota di ossigeno disciolta). Le
molecole legate all'emoglobina lasciano la
pressione dell'O2 invariata. Ai 3ml/L di
ossigeno fisicamente disciolto nel sangue (0.3
per 100 ml) se ne aggiungono 197, portando la
capacità di trasporto totale dell'ossigeno a
200ml/L. La quota di ossigeno legata
all'emoglobina è il 98.5% del totale. Se la
quota di ossigeno disciolto diminuisce,
diminuisce anche quella legata all'emoglobina, perché in base alla legge di Henry diminuisce la
pressione parziale di ossigeno del sangue (fattore che determina la saturazione dell'emoglobina).
La capacità di trasporto dell'ossigeno da parte del sangue dipende dall'emoglobina, ma quanto
ossigeno lega l'emoglobina dipende dalla pO2, la quale a sua volta dipende solo dalla quota disciolta.
Quindi, quest'ultima dal punto di vista energetico non è importante, ma è fondamentale perché
determina la quantità di ossigeno legata all'emoglobina.
La curva della saturazione dell'Hb indica quanta emoglobina è stata legata dall'ossigeno o la
percentuale di ossigeno trasportato su totale massimo. Ci si può riferire anche alla quantità di ossigeno
del sangue, che a parità di concentrazione di Hb, dipende dalla pressione parziale.

La curva di saturazione ha due caratteristiche:

– regione piatta: alla pO2 del sangue arterioso
(95mmHg), la concentrazione di Hb è quasi
20ml/100ml di sangue. A questa pressione di 95
mmHg, la saturazione dell'Hb è del 97%, quindi il
carico di ossigeno trasportato dall'emoglobina è il
97% del totale. Diminuendo la pO2, la concentrazione e
la percentuale di saturazione si modificano di poco. A
60mmHg la percentuale di saturazione è dell'89%.
Grazie a questa porzione piatta della curva si riesce a
sostenere abbastanza bene l'ipossia e questo
permette, ad esempio, di vivere in montagna, dove la
pO2 è inferiore a quella che si trova a livello del mare.
Questo risolve solo una parte dei problemi che ci
sono quasi si vive in ambiente ipossico. Infatti, l'unico
problema non è solo quello di trasportare meno
ossigeno del sangue (che si risolve dopo acclimatazione perché viene stimolata l'emopoiesi,
aumentano gli eritrociti e quindi l'Hb, per cui anche se è meno satura si riesce a trasportare
abbastanza ossigeno), in quanto la pressione parziale di ossigeno è più bassa e questo genera
problemi negli scambi con i tessuti;
– regione ad aumentata pendenza: inizia al punto in cui la saturazione è del 75%, la
 concentrazione dell'ossigeno è di 15ml/100ml di sangue (15 su 20, il 75%). Questo punto
corrisponde al sangue venoso misto, quello delle vene cave, in cui la pO 2 è 40mmHg. Al di sotto
di questo punto, la curva cala, la pendenza diventa ripida e queste sono le condizioni in cui si
trova il sangue venoso durante intensa attività fisica (l'ossigeno legato diminuisce
rapidamente). L'Hb cede notevoli quantità di ossigeno ai tessuti, in quanto piccole variazioni
della pressione parziale determinano grosse variazioni del volume di ossigeno trasportato.
Innanzitutto, l'emoglobina è presente nel sangue con una concentrazione di 15g/100ml e 1g di
emoglobina lega 1.34ml di ossigeno. Questo fa sì che il volume massimo di O2 trasportato dal sangue
sia:
15 x 1.34 = 20 ml/100ml
A una pressione di 95mmHg, la concentrazione di ossigeno
legato è 19.4 ml, cui si devono aggiungere 0.3 ml di
ossigeno libero, per un totale di 19.7 ml/100ml.
Per saturare l'emoglobina al 97% bastano 0.4 mmHg di
monossido di carbonio, cui l'emoglobina è molto più
affine. Mescolando ossigeno a pressione normale di
95mmHg e CO a pressione bassa, quest'ultimo occupa
circa la metà dell'emoglobina.
In caso di intossicazione da CO, bisogna spiazzarlo dal suo
legame al gruppo eme e per fare questo occorre
aumentare la pressione parziale di ossigeno (respirazione
di ossigeno puro). Inoltre, si stimolano i centri respiratori
facendo inalare anche una quantità di CO2.

La curva dell'emoglobina può essere influenzata da pH, temperatura e

anidride carbonica, per via del cosiddetto effetto Bohr.
A parità di pressione parziale dell'O2, la percentuale di saturazione
dell'emoglobina diminuisce se si aumenta la pCO 2: si sposta la curva
verso destra.
Analoga azione è svolta dalla diminuzione del pH (aumento della
concentrazione di ioni H+), per cui a parità di pressione parziale di
ossigeno, l'Hb è meno legata.
Se la temperatura aumenta, allo stesso modo, a parità di pO 2
l'emoglobina ne trasporta di meno.
Questi fattori, a livello tissutale, agiscono per diminuire l'affinità del
emoglobina (produzione di idrogenioni, di composti acidi e di
temperatura maggiore). In questo modo si promuove una migliore
cessione di ossigeno ai tessuti.
Nell’attività fisica diminuisce il pH, mentre aumentano la pCO2 e la
temperatura tissutale. Grazie alla diminuzione dell’affinità dell’Hb per
l’O2, quando la pO2 e? di 40 mmHg, la percentuale di saturazione dell’Hb
scende dal 75% al 15-25%.
A livello dei capillari alveolari, la pressione parziale della CO 2 diminuisce e
aumenta l'affinità tra emoglobina e ossigeno. Inoltre, la diminuzione di
CO2 diminuisce anche la formazione di ioni H+ (che si formano quando la
CO2 reagisce con H2O e forma ione bicarbonato e idrogenione).
La molecola 2,3-difosfoglicerato (DPG) riduce l'affinità dell'emoglobina
per l'ossigeno. La concentrazione di questa sostanza aumenta in
condizioni di ipossia, in cui si ha ridotta capacità di rifornimento di
ossigeno ai tessuti. In questa condizione di ridotto rifornimento di
ossigeno ai tessuti, l'incremento di DPG aumenta la capacità di cessione
dell'ossigeno ai tessuti, ma diminuisce la capacità di captazione di O 2 a
livello alveolare. I benefici legati all'aumento della cessione superano gli svantaggi legati alla riduzione
della captazione finché l'ipossia si mantiene entro certi livelli. Quando la riduzione dell'affinità dell'Hb
dell'ossigeno rende la mancata captazione di ossigeno a livello polmonare un fattore che sovrasta la
maggiore cessione tissutale, la situazione si ribalta. Secondo alcuni autori, in caso di un'ipossia troppo
spinta, non si è più in grado di aumentare il livello di DPG nei globuli rossi.
Le emoglobine fetali hanno affinità maggiore rispetto a quella dell'adulto. Questo fenomeno è dovuto
all'espressione di geni diversi, per cui il fenotipo evolve in funzione delle sequenze geniche espresse.
Dal punto di vista funzionale, nel feto la distanza di diffusione tra sangue materno e sangue fetale a
livello della placenta è molto elevata rispetto a quella che c'è nell'adulto tra aria contenuta nell'alveolo
e sangue capillare. Questa grande distanza di diffusione rende il flusso dell'ossigeno pesantemente
dipendente dalla diffusione. Il sangue che giunge nei capillari fetali non supera i 40mmHg (non
eguaglia la pO2 del sangue arterioso della madre), per cui se l'emoglobina non fosse più affine, la
circolazione non sarebbe in grado di assumere un volume sufficiente di ossigeno a livello placentare.
Questo complica, però, la capacità di cedere ossigeno ai tessuti (perché l'affinità è più alta non solo
quando l'ossigeno viene assunto, ma anche quando deve essere ceduto).
Il feto è notevolmente ipossico: il sangue refluo della vena ombelicale si mescola a quello venoso refluo
dalla parte inferiore del corpo prima di entrare nell'atrio destro, per cui il sangue arterioso che arriva
ai tessuti ha una pO2 di 18mmHg, estremamente bassa. Per questo motivo, non è difficile la cessione di
O2 da parte dell'emoglobina.

Scambi capillare – tessuto

A livello del capillare, arriva sangue con una pressione
parziale di ossigeno di 95mmHg. L'interstizio ha una
pressione di circa 40mmHg e lentamente, nel passaggio, il
sangue nel capillare raggiunge la pO2 che si trova
nell'interstizio. Il sangue venoso che esce dal tessuto ha la
stessa pressione parziale dell'interstizio: anche in questo
caso, il trasporto del gas dal capillare al tessuto è limitato
dalla perfusione perché viene raggiunto il valore di
40mmHg che si trova nell'interstizio. Nelle cellule, la pO 2 è
inferiore e ha un valore medio (il valore reale è legato
all'attività metabolica della singola cellula, in cui la pO 2 può
scendere molto al di sotto di 25mmHg).
La relazione tra flusso di sangue è pO2 determina che
all'aumento del flusso di sangue corrisponda un aumento
della pO2 del liquido interstiziale. Le curve dipendo da
quelli che sono i livelli del consumo di ossigeno: tanto
maggiore è il consumo di ossigeno da parte del tessuto, tanto più bassa sarà, a parità di flusso, la
pressione parziale di ossigeno nel liquido interstiziale.
Se si aumenta progressivamente il flusso ematico, la
pO2 del liquido interstiziale sale progressivamente
tendendo a un limite asintotico uguale al valore della
pO2 del sangue arterioso (95mmHg).
L'ossigeno che viene prelevato dal tessuto per il suo
metabolismo è comunque una frazione di quello che
arriva nel sangue e man mano che aumenta il volume
di O2 trasportato dal sangue, quello prelevato dai
tessuti è una quota sempre meno importante della
quantità totale. Quindi, quando il flusso tende
all'infinito, la quantità prelevata dai tessuti tende a
diventare trascurabile rispetto a quella che si trova
nel sangue e la pO2 tende al valore asintotico
corrisponde al valore di pressione parziale a livello
arterioso.
Basta pensare alla relazione tra flusso e consumo di ossigeno: il consumo di ossigeno è uguale al flusso
per la differenza artero-venosa.
VO2 = Q ([O2]art – [O2]ven)
Se si aumenta il flusso ma non aumenta il consumo di ossigeno nell'unità di tempo (rimane costante),
la differenza artero-venosa deve diminuire, allora la concentrazione venosa lentamente tende a
raggiungere il valore di quella arteriosa (in quanto quella arteriosa non si modifica).
La concentrazione di ossigeno del sangue venoso quindi diventa uguale a quella del sangue arterioso:
le pO2 sono uguali, dove per concentrazione si intende quella in toto (quota disciolta e quota
trasportata dall'Hb).
Questa situazione si verifica (e non è solo asintotica immaginaria) in un solo tessuto: i chemiocettori
(1 etto di tessuto chemiocettivo ha una perfusione corrispondente alla metà della gittata cardiaca),
tessuti in cui è come se il flusso fosse infinito rispetto al consumo di ossigeno del tessuto. L'ossigeno
consumato dalle cellule è talmente poco rispetto alla perfusione che non cambia la pO 2 del sangue
venoso rispetto a quello arterioso.

Il gradiente iniziale che c'è tra interstizio e capillare è

alto, circa 60mmHg, che è il gradiente necessario per
permettere il rifornimento di tutte le cellule, anche le
più distanti. All'interno della cellula deve essere
mantenuta una pO2 minima, in quanto da essa
dipende l'attività metabolica della cellula. La pO 2
intracellulare, quando è al di sopra di 1mmHg, sembra
essere indifferente. Se si scende al di sotto di questo
valore, la pO2 è un fattore limitante dell'attività
metabolica. Nonostante il valore di 60mmHg di
gradiente iniziale, man mano che ci si allontana dal
capillare, la pO2 cala. Le isobare, linee di ugual
pressione parziale di ossigeno, che si creano nel
tessuto (espresse in kPa, uguale a 7.52mmHg) e
rappresentate nel modellino mostrano che le cellule
che sono localizzate a livello dell'estremità venosa,
quindi più lontane dal capillare, hanno perso molta
della pO2 iniziale, sono scese dai 45mmHg iniziali a
7.52mmHg, quindi più bassa della media
dell'interstizio. Questo accade quando il rifornimento
di ossigeno è normale, ma quando si inizia a perdere il
gradiente (ad esempio in montagna) le isobare si
modificano e si possono avere tessuti in cui la pO 2 cala
al di sotto di 1mmHg, quindi non ricevono un
sufficiente apporto di ossigeno. Questi tessuti sono
quelli del cosiddetto angolo letale, in quanto sono i
primi che risentono degli effetti dell'ipossia e possono
essere i primi in cui si verifica morte cellulare. Quindi,
gli effetti dell'ipossia ambientale non possono essere
battuti semplicemente incrementando la capacità di
trasporto dell'ossigeno, ma occorre anche un
incremento di pO2 con cui i tessuti sono riforniti, che
deve essere sufficiente a creare un gradiente che
spinga l'ossigeno fino all'angolo letale.
Quando il rifornimento di ossigeno non è sufficiente rispetto all'attività metabolica, il tessuto risponde
con la vasodilatazione (rilascio di fattori vasodilatanti) e con l'angiogenesi. Quindi, aumenta la
vascolarizzazione e migliora la diffusione perché diminuisce la distanza tra capillare e cellula.

La concentrazione dell'ossigeno arterioso è 19.7ml/100ml, in quello venoso la concentrazione si

abbatte a 14.7ml/100ml. La differenza tra i due valori è la differenza artero-venosa (5ml/100ml), che
a parità di flusso dipende dal metabolismo tissutale. A gittata cardiaca (Q) costante, si ha un trasporto
di ossigeno di 985ml (circa 1L) ai tessuti al minuto, di cui se ne consuma più o meno il 25% (250ml).
Il coefficiente di utilizzazione è il rapporto tra il consumo di ossigeno e il volume di ossigeno
trasportato dal sangue arterioso: VO2/Otot = 25%
Nell'esercizio fisico, il consumo di ossigeno va da 250ml/min a più di 5L/min (aumenta più di venti
volte) e a questo incremento di metabolismo delle cellule si risponde in parte aumentando la gittata
cardiaca di 7 volte (35L) e in parte aumentando l'estrazione di ossigeno da parte del tessuto da
5ml/100ml di sangue a 15ml/100ml di sangue (l'estrazione aumenta di 3 volte). In questo modo, si
aumenta di oltre 20 volte il consumo di ossigeno. L'utilizzazione, in queste condizioni, corrisponde a
85% con massimi locali a livello di alcuni tessuti anche più alti.
Il tessuto che non può sfruttare la differenza artero-venosa è il cuore (ha poco margine di incremento
di estrazione), per cui a questo livello è di fondamentale importanza l'incremento della perfusione.

Ipossie o anossie
Le anossie (o ipossie, in questo caso sono sinonimi) sono condizioni di ridotta disponibilità di
ossigeno per i tessuti.

L'ipossia ipossica (o anossia anossica) è quella condizione in cui la pO2 nel sangue arterioso è ridotta.
Questo può essere dovuto a:
- diminuzione della ventilazione (intossicazione da
barbiturici): si diminuisce la pressione parziale di
ossigeno a livello alveolare, per cui si diminuisce
immediatamente quella del sangue arterioso;
- polmonite: peggiora la diffusione a livello alveolare
perché l'edema ingrossa gli spazi interstiziali e si
forma un gradiente alveolo-capillare. La pO 2 alveolare
è normale, ma il sangue non si mette in equilibrio con
essa;
- incremento degli shunt anatomici.
In tutte queste condizioni, si riduce la pO2 nel sangue
arterioso.
Il consumo di ossigeno è normale, i tessuti hanno
sempre uguale bisogno ma vengono serviti meno
bene. La concentrazione dell'O2 nel sangue arterioso è
vicina a 20ml/100ml, ma se è diminuita la pO2, la concentrazione di O2 si riduce (concentrazione più
bassa di quella fisiologica). Se il consumo di ossigeno è costante, anche la caduta della concentrazione
di ossigeno è costante (la caduta era di 5ml, da 20 a 15ml), ovvero la differenza artero-venosa è la
stessa. Ora però, non si parte da 20, ma da 18-17-16, andando a finire a 11-12-13ml nel sangue venoso.
La percentuale di saturazione del sangue venoso diminuisce, non è più a 75%, ma più bassa, per cui la
pO2 del sangue venoso diminuisce.

Nell'ipossia anemica, si ha ridotta concentrazione di emoglobina, quindi di ossigeno nel sangue. La

pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso è normale perché dipende dall'ossigeno disciolto
nel sangue (che dipende dalla legge di Henry, per la quale la concentrazione è uguale alla pressione
parziale per il coefficiente di solubilità). Quindi, la pressione parziale di ossigeno del sangue arterioso
dipende solo dalla pO2 dell'alveolo: se quest'ultima è costante, il sangue esce dal capillare con la pO 2
dell'alveolo, quindi la pO2 arteriosa è la stessa
di un soggetto normale (perché dipende dalla
pressione alveolare). Anche in questo caso, il
consumo di ossigeno è lo stesso per cui sempre
5ml/100ml è il valore di cui hanno bisogno i
tessuti. In un soggetto normale, da 20 si passa
a 15 (75%): nel sangue venoso una
saturazione del 75% dà 40mmHg.
Un anemico, che da 20 passa a 10 (ha la metà
dell'emoglobina), continuerà a consumare lo
stesso volume di ossigeno al minuto per cui la
differenza artero-venosa è la stessa (5ml), ma
la concentrazione nel sangue venoso passa da
10 a 5ml, il 50%. La pO2 nel sangue venoso non sarà più 40mmHg, ma 22-25mmHg. Anche
nell'anemico, il sangue venoso ha saturazione dell'emoglobina più bassa e una pO 2 inferiore.
In condizioni croniche, una diminuzione cronica delle resistenze (dilatazione dei vasi) può aumentare
la gittata cardiaca e la differenza artero-venosa diminuisce (gittata x differenza A-V = consumo di
ossigeno).

Avvelenamento da CO
In caso di avvelenamento da monossido di carbonio (che può essere assimilato ad un'anossia
anemica), la pO2 nel sangue arterioso (che dipende dalla pressione alveolare, che non cambia perché
dipende dall'ambiente), normalmente, è normale (a meno che l'avvelenamento non sia massiccio). Il
soggetto quindi non iperventila, non è cianotico (perché l'emoglobina legata al CO è ancora rossa),
respira normalmente. In questo caso, l'ipossia è anemica perché è come se il monossido di carbonio
avesse eliminato parte dell'emoglobina, rendendola inagibile per il trasporto. Si tratta di una
situazione pericolosa e difficile da diagnosticare.

Ipossia stagnante
Il consumo di ossigeno è uguale al prodotto del flusso per la differenza artero-venosa. C'è il rischio di
confondersi, in quanto la differenza artero-venosa dell'ossigeno è data in ml/100ml, mentre la gittata è
data in L/min:
250ml/min (consumo di ossigeno) = 5ml/100 ml x 5L/min
Ma 5 x 5 fa 25, non 250, per cui occorre esprimere la differenza artero-venosa nella grandezza
compatibile con la gittata, quindi ml/L: 5ml/100ml diventano 50ml/L.
50ml/L x 5L/min = 250 ml/min
In caso di ischemia (ipossia stagnante), il flusso si riduce, ma se il consumo di ossigeno non si modifica
(rimane costante), la riduzione di flusso è associata a un aumento della differenza artero-venosa: ogni
volume di ossigeno viene “spremuto” maggiormente. Se il flusso si dimezza, la differenza artero-
venosa raddoppia, per cui la concentrazione di ossigeno venosa è più bassa, circa 10ml/100ml (e non
più 15ml/100ml). A concentrazione venosa di ossigeno di 15ml/100ml, la saturazione è del 75% (15
su 20), con una pO2 di 40mmHg. La concentrazione venosa di ossigeno in caso di ipossia stagnante,
10ml/100ml, corrisponde a una saturazione del 50% (10 su 20), quindi una pO 2 di 25mmHg.
Quindi, in caso di ipossia stagnante la
pO2 arteriosa è normale, aumenta la
differenza artero-venosa per via della
riduzione di flusso, si ha diminuzione
della concentrazione venosa,
diminuzione della saturazione venosa
e diminuzione della pO2 nel sangue
venoso.

Anossia isto-tossica
In questo tipo di ipossia, il problema è
il tessuto: non riesce a consumare
ossigeno perché è stato avvelenato. È
l'unica ipossia che presenta una
concentrazione di O2 nel sangue
venoso aumentata, perché è consumato meno dal tessuto. La differenza artero-venosa diminuisce, la
pO2 aumenta in quanto aumenta la concentrazione di O 2 nel sangue venoso e aumenta la percentuale di
saturazione dell'emoglobina.

Una condizione di ipossia si può associare a cianosi, colorito bluastro della cute e dei tessuti. La
cianosi si sviluppa quando l'emoglobina è insatura in circolo in certe quantità. Esiste un criterio
semplice per calcolare velocemente le condizioni che possono generare cianosi e si basa sulla
determinazione dell'insaturazione del sangue, dove per insaturazione del sangue si intende una
misura complementare alla quantità di emoglobina insatura (volume di O2 che manca per completare
il carico). Più emoglobina insatura è presente, più è il volume di ossigeno che manca per saturarla
completamente (100% del carico). L'insaturazione (I) viene determinata nel sangue venoso e in quello
arterioso e si fa la media: quando la media è superiore a 6ml/100ml di sangue, allora insorge il colorito
bluastro.
Imedia = (Ivenosa + Iarteriosa)/2

In un soggetto normale con pO2 leggermente inferiore alla

norma, l'insaturazione nel sangue arterioso è di 1 ml
soltanto: sui 20ml totali trasportabili dal sangue arterioso,
il soggetto ne ha solo 19. A livello del sangue venoso, il
soggetto perde altri 5ml/100ml (la differenza artero-
venosa è 5), per cui a questo livello l'insaturazione è pari a 6
(19-5= 14, mancano 6ml per raggiungere il 100% del
carico trasportabile, 20ml)
Imedia = (1+6)/2 = 3.5ml/100ml il soggetto non è
cianotico

In anossia anossica (in alta montagna), la concentrazione

di ossigeno arteriosa è di 14ml e la pO2 arteriosa deve
essere inferiore a 40mmHg (valore del sangue venoso,
dove la concentrazione è 15ml). La saturazione è sotto
15/20, quindi sotto il 75%. La differenza artero-venosa
rimane sempre 5 ml, per cui l'insaturazione (che nel
sangue arterioso era 7 [20-13]), mentre nel sangue venoso
si passa da una concentrazione di ossigeno pari a 8 ml (13-
5), quindi l'insaturazione venosa è pari a 12.
Imedia = (7+12)/2 = 9.5 ml/100ml si sviluppa cianosi

Nell'ipossia anemica, il soggetto veicola meno sangue ai tessuti (10ml invece che i 20ml del soggetto
normale) l'insaturazione nel sangue arterioso è normale, circa 1ml (perché la pO 2 arteriosa è normale).
Nel sangue venoso la concentrazione scende, come in condizioni normali, di 5ml, quindi passa a
4ml/100ml. Se il massimo carico possibile era 10, vuol dire che l'insaturazione venosa è pari a 6 (stessi
valori del soggetto normale).
Imedia = (1+6)/2 = 3.5ml/100ml anche in questo caso, non è cianotico, ma pallido.
Quindi, per quanto riguarda l'anemico, la quantità di ossigeno che manca per fare il carico non è
maggiore di quella di un soggetto normale.
[Bisogna ricordare che la cianosi è dovuta all'emoglobina insatura, l'anemico ha minori quantità di
emoglobina quindi può trasportare meno ossigeno]

Può diventare cianotico il soggetto con ipossia da stasi, perché la differenza artero-venosa aumenta di
parecchio, quindi l'insaturazione venosa diventa molto elevata.
Imedia = (1+15)/2 = 8 ml/100ml

Trasporto di CO2
Nell'interstizio, la pCO2 è 46mmHg (mentre nel sangue
venoso è 45mmHg secondo il Guyton, secondo altri
testi corrisponde a 46mmHg). Questo valore dipende
dal flusso ematico. Per l'ossigeno, l'aumento di flusso
aumenta la pO2 interstiziale, mentre per la CO2
l'aumento di flusso fa diminuire la pCO2 fino a un
valore asintotico pari alla pCO2 che si ritrova nel
sangue arterioso, il quale si ha semplicemente quando
la perfusione è enorme rispetto a quello che è il
fabbisogno metabolico del tessuto.
Le concentrazioni di CO2 nel sangue sono maggiori di
quelle dell'ossigeno.
Ad esempio, nel sangue arterioso la concentrazione di
CO2 è di 48ml/100ml di sangue, i tessuti in media aggiungono in media altri 4ml/100ml, portando la
concentrazione finale a 52ml/100ml. I 4ml/100ml saranno persi poi nel passaggio successivo nei
polmoni, riportando la concentrazione ai valori arteriosi.
Il valore della differenza artero-venosa è legato al consumo di ossigeno, quindi, fissato il volume di
ossigeno, la produzione di CO2 varia tra il 100% e il 70%: la differenza può variare da 3.5 (quando si
consumano solo i grassi) a 5ml/100ml (quando
si consumano carboidrati).

La CO2 si ritrova nel sangue in 3 forme:

- disciolta: a causa della maggiore solubilità,
ce n'è 10 volte di più rispetto all'ossigeno, circa
2.5-2.9ml/100ml di sangue;
- associata a proteine, in modo particolare
emoglobina (quantità più o meno equivalente
all'ossigeno);
- il 90% del totale viaggia come bicarbonato.
In alcuni testi, le percentuali di trasporto non si
riferiscono alle concentrazioni nel sangue
arterioso o venoso, ma alla differenza artero-
venosa, quindi la quantità che il tessuto
aggiunge al sangue. In questo caso, la
percentuale di CO2 che viaggia come
bicarbonato è del 50%.

Il trasporto del bicarbonato, quindi, è cruciale per il movimento della CO 2. Il bicarbonato si forma nel
globulo rosso (sebbene si formi in molti tessuti, questo è l'unico rilevante): a questo livello, l'anidrasi
carbonica trasforma CO2 e acqua in acido carbonico, quindi ione bicarbonato e ioni H +. La reazione è
spostata verso i prodotti perché l'idrogenione viene eliminato (non con un passaggio nel plasma, ma
mediante tamponamento) in quanto si lega all'emoglobina. Quando l'Hb perde l'ossigeno, diventa più
basica, cambia le sue proprietà acido-base e lega gli ioni H +: questo determina lo spostamento della
reazione verso i prodotti.
Lo ione bicarbonato passa in parte nel
sangue mediante una molecola
trasportatrice che sfrutta un gradiente
per portarlo fuori introducendo lo ione
cloruro.
Lo scarico dell'ossigeno da parte
dell'emoglobina rende questa molecola
anche più capace di legare l'anidride
carbonica.
La CO2 non si lega al gruppo eme, ma a livello del gruppo amminico terminale mediante un legame
carbo-ammidico.
Quindi, l'Hb tampona l'idrogenione e lega la CO2:
questo è alla base dell'effetto Haldane,
fenomeno per cui il sangue in cui l'emoglobina è
deossigenata a parità di pCO2 ne trasporta di più.
Nel grafico, la quota di CO2 trasportata viene
mostrata per 3 livelli di saturazione
dell'emoglobina. A 40mmHg di pCO2, nel sangue
arterioso, il trasporto di CO2 corrisponde a circa
48ml/100ml.
Nel sangue venoso si passa a 45mmHg di CO2
(aumenta di poco), che comporterebbe un
piccolo incremento nella concentrazione se la
capacità di trasporto di CO2 del sangue fosse
rimasta la stessa, ma in realtà la capacità di
trasporto è migliorata, per cui la concentrazione di CO2 corrisponde a 54ml/100ml grazie all'effetto
Haldane (conseguenza della deossigenazione dell'emoglobina). La differenza tra le due rette rosse dà
semplicemente quello che sarebbe stato l'incremento della concentrazione di CO 2 dato da
un'emoglobina con la saturazione del sangue arterioso.

Grazie all'incremento della basicità dell'emoglobina e grazie

alla sua capacità di formare legame carbo-ammidico, a parità
di pCO2 si incrementa il volume di gas trasportato.
Quindi, l'effetto Haldane è “l'altra faccia” dell'effetto Bohr:
-effetto Bohr: idrogenione lega la globina e il gruppo eme
scarica l'ossigeno;
-effetto Haldane: l'ossigeno si lega al gruppo eme e la
globina scarica l'idrogenione. Viceversa, se l'eme scarica
l'ossigeno si favorisce il legame con idrogenioni e anidride
carbonica.

A livello del capillare polmonare, la pCO2 diminuisce, l'Hb

lega l'ossigeno e rilascia l'idrogenione, che reagisce con il
bicarbonato e la reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica
si sposta verso la formazione di CO2 e H2O (i reagenti). La
concentrazione di bicarbonato nel globulo rosso crolla e il meccanismo di trasporto funziona alla
rovescia: il gradiente si è rovesciato per cui il bicarbonato entra e il cloruro esce.

Il quoziente respiratorio (QR) è il rapporto tra il volume di CO2 prodotto e il volume di ossigeno
consumato, che dipende dal substrato utilizzato per sostenere l'attività metabolica. In caso di consumo
di glucidi corrisponde a 1, in caso di consumo di grassi corrisponde a 0.7.
QR = VCO2 / VO2
QR grassi = 0.7
QR glucidi = 1.0
QR proteine = 0.8

CONTROLLO NERVOSO DEL RESPIRO

In un soggetto che ha una sezione completa a livello del midollo cervicale, si verifica paralisi
respiratoria. I motoneuroni respiratori sono nel midollo spinale perché i muscoli respiratori sono
muscoli scheletrici (NON sono innervati dal vago, ma da nervi spinali).
Il ritmo respiratorio è generato autonomamente a livello del bulbo (rete bulbo-pontina), che risente
di influenze da ipotalamo, corteccia motoria e popolazioni di recettori.
L'ipotalamo è responsabile delle modificazioni dovute alla termoregolazione, alle emozioni e
all'attività locomotoria.
La corteccia motoria modifica il ritmo respiratorio in funzione delle attività che vengono svolte
(articolazione della parola, esercizio fisico). La rete bulbo-pontina è responsabile dell’attivazione
ritmica, involontaria dei muscoli respiratori, la corteccia motoria blocca la rete bulbo-pontina e
permette la loro attivazione cosciente. Quando si respira volontariamente, il centro ritmogenico è
inattivato, bloccato dalla corteccia, la quale prende il controllo della respirazione.
La rete bulbare è controllata da diversi sistemi recettoriali, di cui il più importante è quello che
permette l'omeostasi dei valori di pO2 e pCO2 a livello alveolare. Questo sistema di controllo si basa su
una valutazione di questi parametri non a livello alveolare, ma a livello del sangue arterioso (non
venoso, che dipendono dall'attività metabolica, sono valori più variabili).
Altri recettori importanti sono quelli che controllano l'atto respiratorio su un principio di servo-
meccanismo, ovvero modificano l'attivazione dei motoneuroni in relazione a quello che succede in
periferia. Per periferia si intende il polmone (recettori polmonari) e muscoli respiratori
(propriocettori).
Le prime ipotesi sull'organizzazione dei centri di controllo del respiro erano basate su metodiche
sperimentali rudimentali (esperimenti di lesione ben organizzati). È stata messa in evidenza la
fondazione di questi meccanismi: il ritmo respiratorio è sovra-spinale (una sezione a livello di C1
determina arresto respiratorio), ma sotto-corticale (in un soggetto decerebrato, con taglio effettuato a
livello della lamina quadrigemina determina stato vegetativo, ma respirazione normale).
Una sezione bilaterale del vago determina un respiro meno frequente e più ampio: il vago inibisce
l'inspirazione.
In un animale a vaghi intatti, l'asportazione della parte anteriore del ponte produceva lo stesso effetto
della sezione del vago: il respiro aumentava di
profondità e diminuiva di frequenza. Quindi,
vago e parte anteriore del ponte hanno effetto
inibitorio sull'inspirazione.
L'ipotesi che il ponte potesse espletare il suo
effetto inibitorio sull'inspirazione tramite il
vago è stata accantonata perché, se si
effettuano le due lesioni contemporaneamente,
si verifica apnea inspiratoria: contrazione
tonica dei muscoli inspiratori interrotta ogni
tanto da una breve espirazione. Questo
dimostra che i due effetti sono ben distinti, e
quando vengono prodotti insieme è come se si
potenziassero.
Una ulteriore sezione a livello retro-peduncolare determina un respiro irregolare, con frequenza non
contante, ma periodica e ritmica: la parte posteriore del bulbo contiene centri che generano il ritmo.
Dopo queste osservazioni, i primi fisiologi ipotizzarono un modello:
– la rete che genera il ritmo è localizzata nella parte posteriore del bulbo;
– il vago e la parte rostrale del ponte (centro pneumotassico) controllano le regioni caudali
inibendo l'inspirazione;
– tra parte rostrale del bulbo e parte caudale del ponte c'è una regione che esercita azione di
segno opposto sul respiro, ovvero promuove l'inspirazione.
Furono definiti un centro pneumotassico, situato nella parte rostrale del ponte, il quale inibisce
l'inspirazione, e un centro apneustico, situato nella parte caudale del ponte, che invece la promuove.
Proposero quindi, che il sistema fosse sottoposto a una eccitazione tonica con due elementi collegati
tra di loro in modo che uno dei due eccitava l'altro e il secondo inviava un collaterale inibitorio
(collegamento reciproco di segno opposto).
In pratica, il centro apneustico ecciterebbe il centro
pneumotassico, il quale inibirebbe il centro
apneustico stesso. Il centro apneustico, inoltre,
riceverebbe un'inibizione da parte di fibre afferenti
vagali.
Venne postulata l’esistenza di due centri
(inspiratorio ed espiratorio) fra cui esistevano
connessioni reciproche e di segno opposto, che
permettevano la loro azione alternante.
Nel modello ipotizzato, si prevedeva un centro di
controllo dei motoneuroni inspiratori (tonicamente
attivo), il quale attivava il centro espiratorio, che a
sua volta determinava una inibizione di ritorno che
inibiva la scarica del centro inspiratorio.
Il centro espiratorio non ha attività propria, per cui
l'inibizione che esercita verso il centro inspiratorio
è solo transitoria. Infatti, il blocco del centro
inspiratorio determina abolizione dell'attività
eccitatoria sul centro espiratorio, che quindi cessa
di scarica e di inibire il centro inspiratorio stesso,
che può riprendere la sua attività.
Il modello funziona solo se il centro inspiratorio ha attivazione tonica.
In realtà, la rete di controllo del respiro è estremamente complicata e non si può parlare soltanto di
due centri, in quanto si tratta di molti elementi distribuiti
connessi tra loro tramite connessioni reciproche
(soprattutto inibitorie).
Gli studi elettrofisiologici hanno messo in evidenza la
presenza di neuroni la cui attività oscilla con la stessa
periodicità del respiro: alcuni sono attivi durante
l'inspirazione (neuroni I), altri durante l'espirazione
(neurone E).
Il ritmo viene generato da connessioni di rete, cui si
aggiunge una certa attività tonica che può avere origine da:
– recettori che regolano il respiro, i quali hanno
scariche che possono contribuire a generare un livello di eccitabilità del sistema;
– energizzatori: elementi attivi tonicamente situati nel bulbo che attivano i neuroni della rete;
– presenza di cellule pacemaker localizzate a livello del complesso pre-Botzinger (dorsale al
nucleo olivare inferiore e ventrale al nucleo spinale del trigemino), di cui è stata dimostrata
l'esistenza nell'animale neonato. Il muscolo genioglosso, muscolo dilatatore delle vie aeree,
viene innervato dall'ipoglosso, il cui nucleo motore riceve sinapsi dal complesso pre-Botzinger.
Infatti, i motoneuroni controllati dall'ipoglosso (che innervano i muscoli della lingua) hanno
attività sincrona a quella respiratoria periodica, a dimostrare il fatto che ricevono gli stessi
comandi che vengono inviati ai motoneuroni che innervano i muscoli respiratori. I neuroni
pacemaker continuano a scaricare anche se le sinapsi sono bloccate (ovvero se posti in
soluzione contenente una bassa concentrazione di calcio e alta concentrazione di magnesio).
L'unico effetto del blocco delle sinapsi è a livello delle proiezioni, che vengono bloccate: il ritmo
respiratorio dettato al nucleo dell'ipoglosso viene abolito.

La rete neuronale bulbare è organizzata in due gruppi:

– gruppo respiratorio dorsale: comprende sostanzialmente il nucleo del tratto solitario, riceve
afferenze vagali e contiene in particolare i neuroni I;
– gruppo respiratorio
ventrale: arriva fino al
midollo, contiene il nucleo
ambiguo (che contiene i
motoneuroni che
innervano la muscolatura
di laringe e faringe) e
neuroni sia I che E. Si
distinguono il nucleo
retro-facciale (Botzinger e
neuroni E), il nucleo retro-
ambiguo (neuroni E) e
para-ambiguo (neuroni I).
Si tratta quindi di una struttura
complessa, non si può parlare di
centro espiratorio ed inspiratorio.
Infatti, esistono anche neuroni nel
ponte, a livello del nucleo
parabrachiale mediale e
laterale e nel nucleo di Kolliker-
Fuse, importanti per l'alternanza
del respiro.
Nel nucleo magnicellulare c'è una popolazione neuronale che blocca gli interneuroni che inibiscono
l'inspirazione, quindi promuove l'inspirazione (simile al centro apneustico descritto nei primi
esperimenti).

Si possono distinguere diversi tipi di neuroni respiratori in base al loro tipo di scarica. Innanzitutto si
classificano i neuroni di uscita dal sistema:
– neuroni I-rampa: hanno una caratteristica scarica, ovvero durante l'inspirazione aumentano
progressivamente la loro
frequenza di scarica, che aumenta
fino al suo massimo alla fine
dell'inspirazione, mentre
diminuisce in espirazione. I
neuroni reticolo-spinali che
controllano i motoneuroni
inspiratori hanno questo tipo di
scarica, quindi i neuroni I-rampa
contengono neuroni di uscita dal
sistema, che innervano i muscoli.
La frequenza di scarica dei
neuroni I-rampa, infatti, segue
molto bene l'andamento che si
registra a livello dei nervi che
innervano i muscoli respiratori,
come il nervo frenico. Il segnale
registrato a livello del nervo
frenico aumenta
progressivamente in ampiezza sia
perché viene reclutato un numero
sempre maggiore di motoneuroni,
sia perché i motoneuroni
scaricano a una frequenza sempre
maggiore. L'eccitazione dei
motoneuroni frenici è prodotta dall'aumento di scarica che si registra a livello nei neuroni I-
rampa. L'aumento della frequenza di scarica dei neuroni I-rampa è reso più rapido da ipossia e
ipercapnia. Sono localizzati nel nucleo para-ambiguo e nel nucleo del tratto solitario;
– neuroni E-rampa: sono neuroni che aumentano progressivamente la frequenza di scarica
durante l'espirazione e bruscamente cessa alla fine dell'espirazione. L'E-rampa non parte subito
all'inizio dell'espirazione, ma circa a metà. Si distingue una prima fase E1 dell'espirazione e
una fase E2, in cui comincia l'attività degli E-rampa e l'attività dei motoneuroni espiratori.
Quindi, l'E-rampa è l'elemento di controllo dei motoneuroni espiratori. Quando il respiro
avviene senza attivazione dei muscoli espiratori (quindi motoneuroni espiratori inattivi), i
neuroni E-rampa mantengono la loro attività. In condizioni di respiro tranquillo, la scarica
degli E-rampa non porta a soglia i motoneuroni espiratori, ma ha effetto solo quando aumenta
di frequenza. Possono essere bulbo-spinali e sono localizzati nel nucleo retro-ambiguo.
Gli interneuroni del sistema sono:
– I-tardivi: hanno lo stesso ruolo dei neuroni I-post, ma si attivano per primi (verso la fine
dell'inspirazione). Cessano la loro scarica durante i primissimi istanti dell'espirazione. Si
trovano nel nucleo para-ambiguo e nel nucleo del tratto solitario;
– I-post: si attivano durante la prima parte dell'espirazione, dopo l'inspirazione. Essi bloccano
l'inspirazione, per cui sono detti “interruttore dell'inspirazione”, in quanto (così come gli I-
tardivi) inibiscono i neuroni I-rampa;
– I-precoci: sono neuroni importanti in quanto impediscono all'interneurone interruttore di
partire troppo precocemente. Quindi tengono bloccati gli interneuroni inibitori
dell'inspirazione, una sorta di freno del freno dell'inspirazione. Si trovano nel nucleo para-
ambiguo. La loro scarica inizia durante l'inspirazione e si esaurisce prima che essa cessi;
– Pre-I: si trovano a livello del complesso Pre-Botzinger, potrebbero essere i neuroni
pacemaker e si ritiene che inibiscano gli E-rampa, in quanto si attivano alla fine
dell'espirazione (prima dell'inspirazione).

L’attività ritmica verrebbe generata soprattutto grazie alle connessioni inibitorie reciproche fra
popolazioni di neuroni dotati di particolari proprietà:
 – la scarica di questi neuroni deve essere dotata di capacità di adattamento (il neurone smette
di scaricare), che è data soprattutto da conduttanze per il potassio calcio-dipendenti. Il calcio
entra nei neuroni tramite canali voltaggio dipendenti ed apre i canali del potassio per
scatenare iperpolarizzazione;
– conduttanza per il calcio;
– input eccitatorio tonico che può provenire da altre strutture nervose pontine o bulbari o da
afferenze sensoriali;
– un'altra proprietà è il rebound, rimbalzo, ovvero la capacità di emettere scariche di potenziali
d'azione quando il neurone torna al potenziale di riposo dopo una iperpolarizzazione.
Due neuroni A e B che si inibiscono a vicenda possono generare una scarica alternata, se la loro scarica
si adatta. Se uno dei due smette di scaricare (per via dell'adattamento), l'altro prende il sopravvento e
inibisce il primo. Quando questo avviene per A (smette di scaricare), cessano le influenze inibitorie su
B che aumenta la sua attività a causa del “rimbalzo” e inibisce A, abbattendone definitivamente
l'attività. Poi anche B si adatta e cessa di scaricare (si adatta), liberando A dal freno inibitorio e
favorendone il “rimbalzo”.
Il ritmo oscillante è dovuto ai fenomeni di adattamento, rebound e inibizione reciproca.

Le uniche connessioni eccitatorie sono quelle che uniscono i neuroni I-rampa con gli I-tardivi, i quali
spengono gli I-rampa (connessione reciproca di senso opposto), tutte le altre connessioni sono
reciproche di natura inibitoria.
Gli I-rampa sono inibiti prima dagli I-tardivi, poi dai post-I e poi dagli E-rampa.
I post-I inibiscono, oltre agli I-rampa, anche gli E-rampa, per cui nel momento in cui essi smettono di
scaricare si verifica una scarica di rimbalzo degli E-rampa, che continua a inibire gli I-rampa. Questo
genera una scarica alternata. I Pre-I interrompono bruscamente la scarica degli E-rampa.
Di conseguenza vengono disinibiti e iniziano a scaricare i neuroni I-precoci e gli I-rampa. Gli I-precoci
inibiscono i neuroni I-tardivi, Post-I ed E-rampa. Quando la scarica degli I-precoci viene meno, Post-I e
I- tardivi scaricano, inibendo gli I-rampa e producendo la fine dell’inspirazione.

Il segnale a rampa inviato dal bulbo determina il progressivo

reclutamento dei motoneuroni (cominciando da quelli di
dimensioni minori e più eccitabili) e l’aumento della loro
frequenza di scarica. I motoneuroni che si attivano per primi
sono sempre i motoneuroni di dimensioni minori secondo il
principio di reclutamento determinato dalla resistenza della
membrana (i neuroni più piccoli hanno resistenza maggiore,
quindi a parità di eccitazione sono i più sensibili).
Normalmente, l'attività muscolare respiratoria è presente solo
in inspirazione, mentre i muscoli espiratori non si attivano
(attivi solo all'aumento di livello dell'espirazione).
Durante l'espirazione, l'attività muscolare è presente come
attività residua in E1 del diaframma (che non si spegne
bruscamente durante l'inspirazione) che si oppone al processo
espiratorio (rallenta gli effetti del ritorno elastico) e come
attività dei muscoli costrittori della glottide, il cui calibro viene ridotto (rallentamento dell'uscita
dell'aria dal polmone).
Durante l'inspirazione, i primi muscoli che si attivano sono i dilatatori della glottide e delle vie aeree. I
muscoli dilatatori delle vie aeree hanno profilo di attivazione diverso da quello dei muscoli inspiratori.
Questi ultimi, hanno attivazione a rampa: via via vengono reclutati più unità motorie e l'attivazione
aumenta progressivamente, proprio come la frequenza in crescita progressiva del neurone che li
attiva. I neuroni che lavorano sulle vie aeree, invece, hanno attivazione in calo: aumentano, tendono a
generare un po' di rampa, ma la loro attività diminuisce progressivamente, si esaurisce molto prima.
All'aumento della ventilazione:
– aumenta l’attivazione dei muscoli inspiratori e dei dilatatori delle vie aeree, che anticipano
ulteriormente l’inizio della loro attività rispetto al diaframma;
– apertura della bocca in fase con l’inspirazione, chiusura delle vie nasali, prolungamento
dell’attività dilatatoria in espirazione;
 – reclutamento progressivo dei muscoli inspiratori accessori;
– entrano in gioco i muscoli espiratori, nella fase E2.

Controllo riflesso del respiro

Diversi sistemi recettoriali regolano l'attività respiratoria:
– chemiocettori: attuano una regolazione omeostatica (volta a mantenere costante pH, pO 2 e
pCO2):
– recettori di servizio: regolano il movimento ventilatorio (a livello di polmone e muscoli). In
particolare, i recettori polmonari attuano un controllo a feedback sul volume tidale, modificano
il respiro in modo da mantenere una compliance ottimale, lo adattano alla presenza di agenti
irritanti e generano il riflesso della tosse. I propriocettori muscolari modulano l’attività
respiratoria in base alle condizioni di lunghezza e tensione dei muscoli;
– recettori tissutali: sensibili alle condizioni locali dei muscoli, modulano l'eccitabilità dei
motoneuroni respiratori in relazione al livello di attività fisica;
– gastrointestinali: regolano l'interazione del diaframma con i visceri e generano riflessi che
operano sulle vie aeree per proteggerle durante vomito e deglutizione;
– barocettori: modificano il respiro in funzione della pressione arteriosa.

Recettori polmonari
I recettori polmonari sono localizzati:
– muscolatura liscia bronchiale;
– mucosa bronchiale (polimodali);
– nell'interstizio polmonare (juxtacapillari).

⦁ Recettori della muscolatura liscia bronchiale

I recettori della muscolatura liscia bronchiale sono recettori di grosso diametro e a lento adattamento
(5-10µm di diametro, 30-50 m/sec) e risentono dello stiramento della parete bronchiale, che avviene
in inspirazione, perché i dotti collassabili sono sensibili alle variazioni di volume polmonare.
All'aumento del volume polmonare, quindi, aumentano la loro scarica, che è massima in inspirazione e
diminuisce in espirazione.
Una volta attivati, i recettori attivano l'interruttore e bloccano l'inspirazione.
La loro azione nell'uomo è controversa e probabilmente iniziano a entrare in gioco quando il volume
tidale è superiore a quello normale. Oltre a quest'azione, inibiscono i motoneuroni che dilatano le vie
aeree, mentre attivano i motoneuroni espiratori.
A livello bronchiale, inoltre, inducono broncodilatazione e hanno azione autonomica (tachicardia). Per
questo, l'attività chemiocettiva bradicardizzante è nascosta dall'azione tachicardica di questi recettori
(attivati dall'aumento di ventilazione indotto dai chemiocettori).
Questi sono i recettori vagali la cui inattivazione determina respiri più lunghi e profondi.

Sono responsabili del riflesso di Hering-Breuer.

Se alla fine dell'inspirazione le vie aeree vengono improvvisamente
bloccate e il volume polmonare viene mantenuto elevato, il nervo
frenico non riparte, come se si bloccasse il respiro, la successiva
inspirazione non parte. Questo avviene perché questi recettori
continuano a scaricare (in quanto sono a lento adattamento) quando il
volume viene mantenuto costante e inibiscono l'inspirazione. Perché
l'inspirazione possa ripartire è necessario che cessi la scarica di questi
recettori. Dato che questi recettori segnalano la dilatazione del bronco
associata all'aumento del volume polmonare, la loro scarica inibitoria
non cessa se il volume polmonare rimane aumentato. Il riflesso di
Hering-Breuer si verifica anche in anestesia.
 Quando si bloccano le vie aeree all'inizio dell'inspirazione, si
impedisce all'aria di entrare nel polmone, per cui il volume
polmonare si modifica di poco sebbene la pressione delle vie aeree
cali. In questo caso, la scarica dei recettori non aumenta, per cui il
nervo frenico aumenta la sua azione, che si prolunga (aumenta il suo
livello di azione): l'interruttore non si attiva.

Questi recettori sono responsabili dell'attività in calo dei dilatatori

delle vie aeree. Il muscolo cricoaritenoideo posteriore, che dilata la
glottide, normalmente si inattiva
molto prima della fine
dell'inspirazione. Al blocco delle
vie aeree (i recettori bronchiali da stiramento non aumentano la
scarica), l'attività del muscolo diventa simile a quella del
diaframma e si prolunga.
La differenza rispetto alle condizioni di controllo è che
nell'occlusione i recettori non scaricano: solo loro che producono
il rapido calo dell'attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree,
sono responsabili della differente attività tra muscoli dilatatori e
muscoli inspiratori.
In altre parole, le diversità nell'attivazione inspiratoria dei
dilatatori e del diaframma sono dovute ai recettori polmonari da
stiramento.

Le afferenze vagali bronchiali sono importanti per determinare il volume tidale e la frequenza del
respiro.
Le curve mostrano tre diversi livelli di ventilazione (diverse
frequenze di respiro e diversi volumi tidali) prodotti in
esperimenti in cui vengono fatte respirare miscele di aria
contenenti concentrazioni di anidride carbonica crescenti.
Inspirando la miscela, aumenta la frequenza e l'ampiezza del
respiro. I respiri diventano quindi più veloci e raggiungono
volumi tidali maggiori.
Sezionando il vago, aumenta in tutti e tre i casi l'ampiezza del
respiro (viene eliminato l'interruttore che blocca
l'inspirazione) e i respiri assumono la stessa frequenza.
Questo dimostra che i recettori contribuiscono a determinare
lo spegnimento anticipato: le afferenze vagali eccitano i
neuroni I-tardivi anticipando lo
“spegnimento”dell’inspirazione ad un determinato volume
polmonare.
Nell’uomo questo non avviene fino a circa due volte il volume tidale.
La soglia dell’effetto è innalzata da ipercapnia, ipossia, acidosi (che attivano i chemiocettori) e stimoli
propriocettivi. Questi stimoli aumentano la ventilazione e generano inspirazioni veloci che, grazie
all’azione sull’interruttore, vengono arrestate a volumi polmonari più elevati, ma risultano comunque
di minor durata.
A vaghi tagliati, tutti i movimenti inspiratori veloci e lenti hanno la stessa durata, dettata dal ritmo
intrinseco del circuito.

⦁Recettori polimodali della mucosa

I recettori polimodali della mucosa sono piccole fibre mieliniche ad adattamento rapido, che
conducono più lentamente dei recettori a lento adattamento. Rispondo a:
– stimoli meccanici (polveri) e chimici (fumo, anestetici, mediatori dell'infiammazione) irritanti;
– edema locale (ad esempio generato dall'infiammazione);
– stimoli meccanici rappresentati da veloci insufflazioni e desufflazioni del polmone associate a
 flussi veloci.

Alcuni di questi recettori generano il sospiro, ovvero

un'attività aggiuntiva inspiratoria che si inserisce
all'apice dell'inspirazione normale e si verifica (oltre che
in risposta a situazioni emotive) quando il volume
polmonare è basso e vi sono zone in cui la compliance è
troppo bassa (zone che non si distendono
sufficientemente). La compliance polmonare varia in
funzione del surfactante: in caso quest'ultimo manchi in
un distretto alveolare, la regione non si espande a
sufficienza. Il sospiro serve a stirare il polmone e
aumentarne in questo modo la compliance.

Altri recettori producono il colpo di tosse, riflesso

protettivo, bronco-costrizione (irrigidisce il bronco durante il colpo di tosse, espirazione molto
violenta che potrebbe determinare il collasso del bronco) e secrezione mucosa.

⦁Recettori juxtacapillari
I recettori juxtacapillari sono fibre di piccolo diametro (gruppo C) , a-mieliniche, che conducono
lentamente. Rispondono a:
– insufflazione (stimolo meccanico);
– bronco-costrizione (stimolo meccanico);
– edema;
– stimoli chimici.
La loro attivazione produce una irritazione locale, dovuta al rilascio di peptidi (tachichinine), che attiva
i recettori polimodali e potrebbe quindi generare tosse.
Nell’uomo, infatti, la tosse può essere generata da aerosol di capsaicina, a dosi in grado di stimolare
queste fibre.
Producono anche bronco-costrizione, costrizione laringea, apnea inspiratoria seguita da respiro veloce
e superficiale, con contrazione tonica dei muscoli inspiratori (per sospendere momentaneamente
l'ingresso di aria contaminata da agenti irritanti).

Recettori muscolari
Lo sviluppo di tensione dei muscoli respiratori è regolato da due tipi di recettori:
– fusi neuromuscolari: a livello dei muscoli. Sono assenti nella parte costale del diaframma,
presenti esclusivamente in quella vertebrale;
– organi tendinei del Golgi: nel tendine, si trovano in tutti i muscoli respiratori.

I fusi neuromuscolari sono formati da fibre muscolari di tipo particolare che ricevono assoni
sensoriali (recettori) in grado di trasmettere le informazioni al SNC. Gli assoni sensoriali possono
essere di due tipi: terminazioni primarie (Ia, diametro maggiore) e secondarie (II). La loro
disposizione in parallelo li rende sensibili allo stiramento.
La particolarità delle fibre muscolari che li compongono sta nel fatto che non si contraggono in toto: i
poli possiedono attività contrattile, la parte centrale (equatore) ha un comportamento passivo ed è la
parte in cui si trovano le afferenze sensoriali.
Si distinguono due tipi di fusi neuromuscolari: a catena e a sacco di nuclei.
I motoneuroni γ (corno anteriore della sostanza grigia del midollo spinale) innervano queste strutture.
Le afferenze fusali, data la disposizione in parallelo dei fusi rispetto alle fibre muscolari, aumentano la
loro scarica allo stiramento passivo del muscolo (quando si contrae l'antagonista, figura A1), mentre la
diminuiscono quando il muscolo si contrae per stimolazione diretta del nervo motore (figura B1).
L'innervazione motoria delle fibre intra-fusali (motoneuroni γ) ha gli stessi effetti dello stiramento,
aumentando la scarica del recettore (i motoneuroni γ fanno contrarre solo le porzioni apicali, stirando
la regione centrale)
I corpi tendinei sono posti in
serie rispetto alle fibre
muscolari e rispondono alla
contrazione muscolare (B2).
Non sono invece attivati dallo
stiramento del muscolo
rilasciato (A2), rispondono
poco. Non hanno controllo
efferente (ovvero non esiste un
analogo dei motoneuroni γ per
questi recettori).

I recettori fusali degli

intercostali esterni (muscoli
inspiratori) scaricano
massimamente durante
l’inspirazione, cioè quando il
muscolo si sta accorciando. Sembrerebbe un paradosso, in quanto in base alla definizione di fuso
neuromuscolare ci si aspetterebbe un'attivazione durante l'espirazione (quando il muscolo viene
stirato).
Il fenomeno è dovuto all’attivazione dei
motoneuroni γ, che stira la porzione
centrale delle fibre intra-fusali e annulla
gli effetti dell’accorciamento muscolare.
Infatti, si parla di co-attivazione α-γ in
riferimento proprio all'attivazione
simultanea dei due tipi di motoneuroni
durante la contrazione muscolare.
Dopo il blocco dei γ motoneuroni
mediante iniezione di anestetico locale
(come lignocaina) in prossimità del nervo, gli stessi recettori scaricano durante l’ espirazione (cioè
quando il muscolo è stirato) e sono silenti in inspirazione (si verifica proprio la situazione che ci si
aspetterebbe per la definizione stessa del recettore).

I corpi tendinei di Golgi e i fusi neuromuscolari esercitano azioni segmentali e soprasegmentali:

– i corpi tendinei dei muscoli inspiratori (diaframma e intercostali esterni) inibiscono i
motoneuroni corrispondenti e i neuroni bulbo-spinali I-rampa;
– i recettori fusali degli intercostali esterni eccitano i motoneuroni omonimi e inibiscono i
neuroni bulbo-spinali I-rampa;
– i corpi tendinei dei muscoli espiratori inibiscono i motoneuroni omonimi e i neuroni bulbo-
spinali E- rampa;
– i recettori fusali dei muscoli espiratori eccitano i motoneuroni omonimi e inibiscono i neuroni
bulbo-spinali E-rampa.
In altre parole, i fusi attivano direttamente i motoneuroni omonimi con quello che si chiama riflesso
miotatico (contrazione del muscolo in risposta a un suo allungamento) e inibiscono gli antagonisti
attraverso interneuroni. Al contrario, i corpi di Golgi (attraverso interneuroni) diminuiscono
l’eccitabilità dei motoneuroni omonimi.
A livello bulbare, i fusi e i corpi tendinei dei muscoli inspiratori inibiscono l'inspirazione così come
quelli espiratori inibiscono l'espirazione.

I motoneuroni frenici sono inibiti anche da recettori muscolari ad alta soglia, detti metabocettori,
localizzati nello stesso muscolo che sono sensibili alle variazioni tissutali di pO2, pCO2, concentrazione
di potassio e pH associate all’affaticamento del muscolo. Questi recettori mirano a bloccare l'attività
dei motoneuroni frenici in caso di lavoro eccessivo. Non sono una peculiarità di questo muscolo, in
quanto si ritrovano anche ad altri livelli.
Il riflesso facilitatorio intercostale-frenico è un riflesso eteronimo che permette di attivare i
motoneuroni frenici a seguito della stimolazione dei corpi tendinei dei muscoli intercostali esterni
(muscoli inspiratori). Questo riflesso è importante quando si modifica la postura toraco-
diaframmatica.
Il passaggio alla stazione eretta produce aumento del volume
polmonare con accorciamento passivo del diaframma (per via
del peso dei visceri) e diminuita efficacia della sua contrazione.
Tale diminuzione della prestazione diaframmatica viene
compensata dall’attività riflessa.
Durante lo spostamento della massa viscerale verso il basso, le
costole ruotano nella stessa direzione. Lo stiramento degli
intercostali esterni ne attiva i recettori fusali, producendo la
contrazione degli stessi muscoli che innesca il riflesso
intercostale-frenico.
Inoltre, lo stiramento dei muscoli addominali prodotto dalla
spinta della massa viscerale ne attiva i recettori fusali e fa
contrarre gli stessi muscoli, spostando in alto il diaframma, che
ritrova la sua lunghezza originale.

Recettori gastro-intestinali
Le afferenze gastro-intestinali inibiscono l’attività inspiratoria, riducendo l’attività diaframmatica.
Il diaframma in inspirazione, abbassandosi, comprime i visceri, per cui eventuali condizioni di
sofferenza del tratto gastro-intestinale potrebbero essere aggravate dall'azione meccanica del
diaframma, che per questo viene inibito.
Ad esempio, la stimolazione meccanica della colecisti riduce il movimento diaframmatico. Potrebbe
trattarsi di un riflesso protettivo che evita la pressione eccessiva del diaframma sulla colecisti quando
questa contiene calcoli.
La distensione esofagea che avviene durante la deglutizione fa rilassare la parte vertebrale del
diaframma, che ha azione sfinterica aggiuntiva a quella dello sfintere esofageo inferiore (l'orifizio
esofageo nel diaframma si trova proprio a livello della sua parte vertebrale).
Anche il riflesso del vomito blocca temporaneamente l'attività diaframmatica e il respiro.

Barocettori
Anche i barocettori hanno un ruolo nel controllo riflesso
del respiro e in particolare inibiscono l’attività
inspiratoria.
I tracciati al chimografo risalgono a studi effettuati nei
primi anni del Novecento e mostrano:
– A. L’occlusione della carotide comune (nel periodo
fra le frecce) fa calare la pressione del seno
carotideo, per cui diminuisce la scarica barocettiva
producendo per via riflessa l’aumento della
pressione arteriosa (tracciato in basso) e
dell’ampiezza del respiro (tracciato centrale).
L'aumento di frequenza del respiro è un dato certo,
mentre l'aumento del volume tidale non è stato
confermato;
– B. La denervazione dei barocettori elimina gli
effetti riflessi prodotti sulla pressione arteriosa e
sul respiro dall’occlusione della carotide. La scarica
barocettiva addirittura diminuisce la frequenza
respiratoria.
Modificazioni del respiro associate ad atti volontari o riflessi
Le manovre respiratorie sono inspirazione forzata a glottide chiusa ed espirazione forzata a glottide
chiusa.
Nell'inspirazione forzata a glottide chiusa, si attivano il diaframma e gli intercostali esterni, mentre
le corde vocali chiudono la glottide grazie alla contrazione dei muscoli tireoaritenoidei. L'aria non può
entrare nel polmone, ma il polmone viene sollecitato ad espandersi: questo determina una
diminuzione della pressione intrapleurica e intra-alveolare. La pressione intratoracica diminuisce e
diminuisce anche quella intra-esofagea. Questa manovra respiratoria viene prodotta durante il riflesso
del vomito, in quanto la riduzione della pressione intratoracica (intra-alveolare e intrapleurica) facili il
passaggio del contenuto gastrico nell'esofago.

Nell’espirazione forzata a glottide chiusa si compie uno sforzo

espiratorio attivando i muscoli addominali (espiratori), mentre le corde
vocali sono serrate. In questo modo l’aria non può uscire dalle vie aeree,
viene compressa e aumenta la pressione intratoracica (aumenta sia la
pressione intrapleurica, che diventa positiva, che quella intra-alveolare). Il
diaframma non può essere spinto verso l'alto (la pressione intratoracica è
elevata) e aumenta la pressione intra-addominale, facilitando lo
svuotamento degli organi.
Questa manovra si esegue per svuotare organi della cavità addominale
(parto, defecazione) o durante gli sforzi, per irrigidire il tronco.
Durante la manovra, l’aumento della pressione intratoracica diminuisce il
ritorno del sangue al cuore, in quanto comprime gli atri e le vene cave.
Questa riduzione del ritorno venoso fa si che, la pressione, dopo
un’iniziale aumento (legato al fatto che lo sforzo muscolare schiaccia i vasi
del muscolo stesso, aumentando la resistenza periferica) successivamente
cali, perché il riempimento ventricolare diminuisce.

Modificazioni riflesse del respiro

Alcuni recettori nella mucosa rispondono a stimoli meccanici e chimici irritativi (polveri, gas nocivi,
fumo di sigaretta) e generano il riflesso della tosse. Il colpo di tosse, che comincia molto spesso con
un’inspirazione, è dovuto alla contrazione simultanea dei muscoli espiratori e dei costrittori laringei.
Viene prodotto un flusso espiratorio molto violento. Se lo stimolo irritante agisce al di sopra della
laringe, allora non comincia con una profonda inspirazione.
I recettori polimodali della mucosa
danno luogo al riflesso e
immediatamente in seguito
all'inspirazione, viene chiusa la glottide
(muscolo tiroaritenoideo, costrittore
della glottide).
La pressione sub-glottidea aumenta
notevolmente a causa dell’occlusione
della glottide e della contrazione dei
muscoli addominale.
A questo punto, il brusco rilascio della
glottide (per inattivazione del
tiroaritenoideo e attivazione del
cricoaritenoideo posteriore, dilatatore
della glottide) produce un violento flusso
di aria che spazza le vie aeree. Il velo
pendulo si solleva, occludendo le vie
nasali, probabilmente a causa dello
stesso movimento dell’aria (ma forse anche per attivazione dei muscoli elevatori del palato molle), per
cui il flusso si incanala attraverso la bocca.
Nello starnuto, uno stimolo
alle vie nasali produce una
inspirazione cui fa seguito la
contrazione dei muscoli
espiratori, dei costrittori
laringei e degli elevatori del
velo pendulo, che si solleva.
In seguito all'inspirazione, la
glottide viene chiusa per
azione dei costrittori, viene
raggiunta elevata pressione
sub-glottidea (anche di oltre
60cmH2O) finché la glottide e
gli elevatori del velo si
rilasciano sequenzialmente,
mentre si attivano gli
abbassatori del velo: in questo
modo si produce un flusso
d’aria che spazza le cavità
nasali, in quanto l’accesso alla
bocca è chiuso dalla retrazione
della lingua.

Il singhiozzo, invece, è un’espirazione bloccata dalla chiusura della glottide.

Chemiocettori
I valori di pCO2, pO2 e pH influenzano la ventilazione: sono rilevati da chemiocettori periferici e
centrali. Lo stimolo di gran lunga più potente nel modificare la ventilazione è l’aumento della pCO 2.
Quest'ultimo può aumentare la ventilazione alveolare fino a 70L/min, mentre gli altri stimoli (calo di
ossigeno, diminuzione del pH) determinano variazioni meno drastiche in condizioni acute. In cronico,
il contributo della pressione parziale di ossigeno sull'influenza della ventilazione alveolare aumenta.

I recettori periferici sono localizzati nei glomi carotidei e aortici, piccole masse di tessuto poste in
prossimità del seno carotideo e dell’arco dell’aorta (fuori dal vaso). Sono composti da:
– cellule glomiche di tipo I: recettori, collegati a fibre afferenti tramite sinapsi;
– cellule di tipo II: cellule di sostegno.
Lo stimolo aumenta il rilascio di neurotrasmettitore da parte delle cellule di tipo I. Le afferenze
chemiocettive giungono, tramite il vago (nervo di Cyon per il glomo aortico) e il glossofaringeo (nervo
di Hering per il glomo carotideo), a neuroni nel nucleo del tratto solitario. Da questo nucleo, gli stimoli
vengono riferiti ai centri respiratori e vasomotori.
Le cellule glomiche sono sensibili al pH (in diminuzione), alla diminuzione della pO2 e all’aumento
della pCO2. Tutti e tre gli stimoli fanno diminuire la permeabilità della membrana al potassio (per
chiusura di canali) con conseguente depolarizzazione: aumenta il rilascio di neurotrasmettitore
(calcio-dipendente).
La chiusura dei canali del potassio da parte del pH avviene in diversi modi, molto probabilmente legati
alla diminuzione del pH intracellulare. La diminuzione dell'ossigeno nel sangue arterioso si fa risentire
a livello della cellula glomica che, essendo molto grande, ha necessità di grandi quantità di ossigeno e
in qualche modo il calo della disponibilità di ossigeno agisce sull'efflusso di ioni potassio. In più, i
canali del potassio vengono mantenuti aperti al legame con l'ossigeno, per cui una diminuzione di pO 2
agirebbe anche direttamente sui canali.
La depolarizzazione apre canali per il calcio voltaggio-dipendenti che inducono il rilascio di
neurotrasmettitore, probabilmente dopamina.

La perfusione dei glomi è elevatissima se rapportata alla massa del tessuto: 1.5-2 litri/min per 100 gr
di tessuto, circa 20 volte più del cervello. I glomi ricevono un volume di ossigeno smisurato rispetto
alla quantità da essi consumata. Ne consegue che la pO 2 nel sangue refluo dai glomi è virtualmente
uguale a quella arteriosa, come se la differenza artero-venosa fosse zero. Questo spiega perché i glomi
non sono stimolati dalla normale estrazione di ossigeno dal sangue (altrimenti starebbero
continuamente stimolati dal calo della pO2 prodotto dal loro stesso metabolismo).
Il flusso di sangue i glomi è controllato dal simpatico, che lo riduce producendo vasocostrizione. È
stato proposto che un’attivazione del controllo simpatico delle arteriole del glomo possa rendere il
recettore più sensibile allo stimolo ipossico: teoricamente, una riduzione del flusso per
vasocostrizione potrebbe far calare la pO 2 nel sangue refluo dal glomo già in condizioni di normale pO2
arteriosa. Un’anossia da stasi, infatti, aumenta l’estrazione di O 2 da un determinato volume di sangue,
quindi induce una differenza artero-venosa
significativa.
Questo potrebbe avvenire a seguito dell’attivazione
delle fibre simpatiche innervanti l’arteriola che
irrora i glomi, portando la pO2 nel sangue refluo dal
glomo a valori inferiori rispetto a quella in ingresso.
La diminuzione di flusso potrebbe comunque
abbassare la pressione parziale di O2 nel sangue refluo
dal glomo in condizioni di ipossia producendo cosi una risposta recettoriale maggiore.

L’aumento della scarica dei chemiocettori è

elevato se la pO2 è minore di 60 mmHg. A
questi valori, ci si trova nella porzione ripida
della curva di dissociazione dell’emoglobina
(saturazione dell'89%).
La risposta all’ipossia è fortemente depressa
dall’aumento del pH e dalla diminuzione della
pCO2.
L’attività tonica dei recettori scompare solo
se si respira ossigeno puro (550mmHg).

I chemiocettori sono stimolati anche dalle variazioni di

pCO2 e di pH: la risposta afferente aumenta all’aumentare
della pCO2 e alla diminuzione del pH (cioè quando aumenta
l’acidità del sangue).
L'ipocapnia (diminuzione della pCO2) riduce la risposta
glomica all'ipossia, mentre il calo del pH l'aumenta.
Secondo alcuni autori la sensibilità al pH sarebbe
fondamentale per la modulazione della risposta glomica. Se
si studia la variazione della scarica afferente prodotta
dall’aumento della pCO2 e successivamente si ripete
l’esperimento dopo aver aggiunto al sangue basi che
aumentano il pH, avendo cura di mantenere costante la
pCO2, la scarica afferente diminuisce per ognuno dei valori
di pCO2 analizzati. Quando si studia la scarica afferente
ottenuta con e senza basi fisse (soggetto di controllo e
soggetto con aggiunta di basi) in funzione del pH invece che
della pCO2, le due curve diventano coincidenti, segno che
quello che determina la risposta è la variazione di pH.
Altri dati smentiscono quest'ipotesi.
Attraverso il nucleo del
tratto solitario, gli
stimoli che aumentano
la scarica dei
chemiocettori
determinano aumento
della ventilazione
polmonare totale
agendo sui centri
respiratori. L'effetto è
ottenuto attraverso un
aumento del volume
corrente e della
frequenza respiratoria.

La denervazione dei chemiocettori:

– ha effetti modesti sulla ventilazione a riposo
– abolisce la risposta all’ipossia, che dipende da essi;
– diminuisce la risposta all’ipercapnia: l’aumento della ventilazione che fa seguito all’ipercapnia
persiste dopo denervazione dei glomi ed è dovuta ai chemiocettori centrali.

I chemiocettori centrali, situati in prossimità della superficie ventrale del bulbo, sono stimolati dagli
ioni idrogeno liberati a seguito della reazione di idratazione della CO 2.
Risentono pertanto in maniera diretta delle variazioni di pCO2 del sangue: l'anidride carbonica
diffonde attraverso la barriera emato-encefalica.
Il pH ematico, invece, li può influenzare solo indirettamente, in quanto gli ioni H + non attraversano
liberamente la barriera emato-encefalica.
I chemiocettori centrali sono sensibili anche al pH del liquor, a sua volta influenzato dalla pCO2
plasmatica e non dal pH plasmatico.
Di conseguenza, un accumulo di idrogenioni nel plasma può non attivare i chemiocettori centrali:
vengono attivati i chemiocettori periferici, aumenta la ventilazione, quindi si abbassa la pCO 2..
Nel caso in cui la risposta ventilatoria innescata dai chemiocettori periferici non fosse sufficientemente
veloce, la diminuzione di pH farebbe aumentare la pCO 2 con conseguente stimolazione dei
chemiocettori centrali.
La risposta dei chemiocettori centrali subisce un fenomeno di adattamento a causa del trasporto di
ione bicarbonato dal sangue al liquor: lo ione HCO 3- è pompato attivamente nel liquor, che si alcalinizza
lievemente, diminuendo l’impatto che la stimolazione
degli idrogenioni ha sui chemiocettori centrali.

Nell'ipossia, la ventilazione aumenta notevolmente solo

se la pO2 è minore di 60-70 mmHg: in queste condizioni
c’è compromissione della saturazione dell’emoglobina.
Se la pO2 è maggiore di 70 mmHg, l’iperventilazione è
arrestata dall’ipocapnia che essa stessa induce (in
condizioni croniche questo freno scompare quasi
completamente).
Se la pCO2 è sperimentalmente mantenuta costante al
suo valore normale (viene eluso il freno ipocapnico), la
ventilazione aumenta notevolmente già quando la pO 2
diventa inferiore a 90 mmHg: questo dimostra
l'importanza del freno ipocapnico.
Se la pCO2 è mantenuta costante ad un valore inferiore
al normale (36 mmHg), la ventilazione aumenta
significativamente solo quando la PO2 è inferiore a 50
mmHg.
Visto che la pO2 determina la
percentuale di saturazione
dell’emoglobina, la
ventilazione viene ad essere
proporzionale alla caduta
nella percentuale di
saturazione dell'emoglobina e
si può esprimere la
ventilazione in funzione della
saturazione.

La ventilazione può essere

espressa anche in funzione
della pCO2.
In condizioni normali, esiste una relazione lineare tra aumento di pCO 2 del sangue arterioso e aumento
della ventilazione. L'aumento della pCO2 da 40 a 90-100
mmHg (a pO2 normale) aumenta la ventilazione di 10 volte.
Se la pCO2 cade a 30 mmHg (a pO2 normale) il respiro si
arresta nel soggetto anestetizzato: questo valore prende il
nome di soglia apneica (la ventilazione si arresta, si va in
ipossia, ma la respirazione riprende: il blocco respiratorio
è temporaneo).
Le altre curve mostrano condizioni di ipossia (in cui la pO 2
è di 37 e 47mmHg): in questi casi, la relazione tra
ventilazione e pCO2 arteriosa si impenna, diventa più
ripida. In pratica, a parità di incremento di pCO 2, la
ventilazione aumenta di più. Si perde la soglia apneica, in
quanto la ventilazione rimane costante per via dell'ipossia,
non si arresta mai. La diminuzione della pO2 aumenta la
pendenza della relazione esistente tra ventilazione e PCO 2.

Nell’acidosi metabolica o in caso di ipossia, la diminuzione

del pH o la diminuzione di pO2 stimola i glomi e produce
un’iperventilazione che viene frenata rispettivamente
dall’alcalinizzazione del liquor o dall'ipocapnia
(diminuzione di pCO2) e non può quindi svilupparsi
completamente.
In condizioni croniche (acclimatamento in quota, acidosi permanente) l’estrazione di bicarbonato dal
liquor (la passa pCO2 non produce più un aumento del pH) fa aumentare la risposta ventilatoria a
valori più elevati rispetto a quelli osservati acutamente: il freno ipocapnico viene meno e la
ventilazione aumenta.

– I chemiocettori periferici (non quelli centrali) sono stimolati dall’ipossia ipossica (dovuta ad
esempio ad intossicazione da barbiturici), associata ad una diminuzione della pressione
parziale dell’O2.
– Nell’ipossia anemica (carenza di emoglobina), la pO2. arteriosa è normale e i glomi non sono
stimolati. Lo stesso fenomeno si verifica nell’avvelenamento da CO (poca emoglobina libera, i
glomi non vengono stimolati).
– Nell’ipossia stagnante, la pO2 arteriosa è normale, ma se la perfusione dei glomi è ridotta, la pO 2
può diminuire all’interno dei glomi, che vengono così stimolati. Quindi la risposta dipende da
dove si verifica l'ischemia: il glomo risponde alla propria ischemia.
– Nell’ipossia isto-tossica, la pO2 arteriosa è normale, ma i glomi possono essere stimolati
dall’agente isto-tossico (se viene avvelenato il glomo, esso si attiva: la situazione è simile
all'ipossia ipossica).
Durante il sonno, all’interno di una generale depressione della
ventilazione (diminuisce sia la frequenza respiratoria che il volume
tidale), risulta anche diminuita la risposta ventilatoria alla stimolazione
chemiocettiva (a parità di aumento della pCO 2, la ventilazione aumenta
di meno rispetto che
nella veglia).
Nel sonno paradosso
si ha atonia
posturale: il
rilasciamento dei
dilatatori delle vie
aeree produce apnea da ostruzione.
L’ipercapnia stimola la ventilazione e aumenta
l’eccitabilità dei motoneuroni inspiratori e di quelli
che dilatano le vie aeree. Inoltre, la depressione che
si crea nelle vie aeree a valle del punto occluso
riesce ad attivare per via riflessa i muscoli dilatatori
delle medesime.
Queste azioni portano alla rimozione
dell’ostruzione.

CHEMIOCETTORI ED ESERCIZIO FISICO

La rete bulbare, che controlla il respiro, è collegata alle aree di controllo corticale, che possono agire
direttamente su di essa, bloccandola, e controllare il respiro direttamente attraverso la corteccia
motoria (in questo caso, il controllo del respiro è volontario, come durante l'iperventilazione che
precede una immersione). In altri casi, come nell'esercizio fisico, ad esempio, i comandi corticali
motori che portano a modifiche della funzione respiratoria passano attraverso stazioni intermedie. In
questo esempio, la stazione è l'ipotalamo (nella sua regione locomotoria). In genere l’ipotalamo
controlla le modificazioni respiratorie legate al ritmo sonno-veglia, all’emozione, alla
termoregolazione, all’esercizio fisico. In quest’ultimo caso essa viene attivata da copie dei comandi
motori che partono dalle aree motorie corticali.

In esercizio fisico, si va in iperpnea, ovvero si aumenta progressivamente la ventilazione, la quale

aumenta linearmente all'aumentare del consumo di ossigeno. Quindi, in un grafico che abbia la
ventilazione sull'asse delle ordinate e il consumo di ossigeno in ascisse, questo aumento è espresso da
una linea retta.
Inizialmente, l'aumento della ventilazione è dovuto sia all'aumento
della frequenza del respiro sia all'aumento del volume tidale.
Fino al 50% del consumo di ossigeno, la relazione ha pendenza
costante. Quando si è sopra al 50%, la pendenza si modifica:
aumenta il rapporto tra ventilazione polmonare e consumo di
ossigeno, che si può definire come equivalente respiratorio
dell'ossigeno. Si osserva, inoltre, che il volume tidale smette di
aumentare (non aumenta oltre il 50-65% della capacità vitale), quindi a questo livello, l'aumento di
ventilazione è dovuto esclusivamente all'aumento di frequenza.

Nel secondo grafico, le rette colorate mostrate hanno un significato limite (ovvero indicano valori di
differenza tra la frazione inspiratoria ed espiratoria di ossigeno costanti), mentre la retta nera è quella
reale, che si impenna a un certo volume di ossigeno.
Fino a un consumo di ossigeno corrispondente a circa 2 litri e mezzo, la pendenza della retta è
costante, dopodiché si impenna.
Il consumo di ossigeno (VO2) è uguale al prodotto della
ventilazione polmonare (VP) per la concentrazione
dell'ossigeno nell'aria inspirata meno la concentrazione
dell'ossigeno nell'aria espirata:
VO2 = VP x ([O2]insp – [O2]esp)
Da qui, si ottiene che la ventilazione polmonare (in ordinata)
è uguale al consumo di ossigeno (in ascissa) diviso la
differenza tra concentrazione di ossigeno nell'aria inspirata
ed espirata:
VP = VO2 / ([O2]insp – [O2]esp)
Questa relazione è semplificata e non tiene conto che le
ventilazioni in entrata e in uscita non sono uguali (la
differenza è legata al fatto che il consumo di ossigeno,
solitamente, non è uguale alla produzione di CO 2), ma ai fini
della trattazione didattica questa variazione può essere
ignorata.
La pendenza di queste rette è l'inverso della differenza
([O2]insp – [O2]esp).
Se la pendenza aumenta, vuol dire che la differenza diventa più piccola (ovvero diminuisce la
differenza tra le due concentrazioni).

La curva rossa è la curva della ventilazione

in funzione del consumo di ossigeno,
quella gialla è la concentrazione di lattato
nel sangue. Il punto in cui comincia a
modificarsi l'equivalente respiratorio
dell'ossigeno (la pendenza della retta) è il
punto definito soglia ventilatoria (point
of ventilatory threshold) o soglia del
lattato, il valore del consumo di ossigeno
per cui la concentrazione ematica di
lattato supera il livello di controllo (il
lattato aumenta nel sangue). A parità di
incremento nel consumo di ossigeno, si
incrementa di più la ventilazione rispetto a
quello che succede per livelli di consumo
di ossigeno più bassi.
Questo avviene perché, se aumenta il lattato, vuol dire che c'è produzione di acido lattico, quindi il pH
aumenta, stimola i glomi aortico e carotideo e viene aumentata la
ventilazione.
Il punto detto point of OBLA (onset blood lactate accumulation)
corrisponde al consumo di ossigeno a cui il lattato supera la
concentrazione di 4.0mE/L: a questo livello si verifica un ulteriore
aumento della ventilazione (respiratory compensation).

Nel sangue venoso, avvengono una miriade di cambiamenti in

maniera drastica: la pO2 cala a 15mmHg, la pCO2 sale anche a 100 e il
pH diventa anche 6.5. Finché si compie un esercizio moderato, sia la
pO2, che la pCO2 che il pH rimangono costanti nel sangue arterioso.
Anche se si lavora di più, si consuma più ossigeno e si produce più
CO2, l'aggiustamento respiratorio è così preciso che il sangue
arterioso non cambia le sue caratteristiche: in questa prima parte
della risposta respiratoria il sangue arterioso è perfetto (i
chemiocettori, per il momento, non partecipano a questa parte della
risposta).
Quando si supera la potenza aerobica, la risposta standard
prevede che la pO2 rimanga costante, quindi la
ventilazione è sempre adeguata per mantenere una pO2
costante, mentre la pCO2 cala a causa dell'iperventilazione
stimolata dai glomi.
In realtà, le cose sono più complesse: come mostra il
grafico, in un soggetto reale, qualche calo della pO 2 si
manifesta, soprattuto quando l'esercizio raggiunge i limiti
personali del soggetto. In questo punto, è facile che si
verifichi un cambiamento nel fattore limitante il processo
diffusivo.
È da rimarcare la relazione tra calo del pH e calo della
pCO2.
Molto spesso, il calo della pCO2 è ritardato rispetto al calo
del pH per un fenomeno detto tamponamento
isocapnico: nonostante l'aumento della ventilazione, la
pCO2 non diminuisce.

Il grafico mostra come la pCO2 va incontro a un leggero

aumento e comincia a diminuire solo verso la fine
dell'esercizio fisico (la risposta persona all'esercizio fisico
è diversa da soggetto a soggetto, per questo motivo è
differente dal grafico precedente, può
raggiungere una potenza maggiore). La pCO2
a livello alveolare (in realtà è la pCO2 di fine
espirazione, stima di quella alveolare)
rispecchia quella del sangue.
Il mantenimento costante della pCO2,
nonostante l'incremento della ventilazione
(la curva della ventilazione si impenna
rispetto al suo andamento iniziale), è dovuto
sostanzialmente al fatto che anche la
produzione di CO2 si è impennata rispetto alla
sua pendenza iniziale, mentre il consumo di
ossigeno no (che continua a salire con la sua
pendenza iniziale): la produzione di CO2 non
deriva solo dal metabolismo cellulare, ma è
prodotta anche direttamente nel sangue dal
fenomeno del tamponamento. Gli idrogenioni
reagiscono con il bicarbonato e formano CO2,
per questo motivo la pCO2 non cala. Il calo
della pCO2 segue quello del pH perché
l'incremento di ventilazione, inizialmente,
serve solo per smaltire l'aumentata
produzione di anidride carbonica dovuta al
tamponamento.
Questo periodo prende il nome di periodo di
tamponamento isocapnico, caratterizzato da
una diminuzione del pH ma dal
mantenimento di una pCO2 costante.
L'equivalente ventilatorio (rapporto tra
ventilazione e volume di O2 consumato) sale,
mentre l'equivalente ventilatorio per la CO2
(rapporto tra ventilazione e volume di
anidride carbonica prodotta) si mantiene
costante (nel soggetto preso in esame per
costruire il grafico, l'equivalente ventilatorio per la CO 2 diminuisce perché ha un lieve accumulo di CO 2
nel sangue). Quindi, la ventilazione è proporzionale alla produzione di CO 2, non al consumo di ossigeno
Se l'intensità dell'esercizio aumenta, il pH crolla, la ventilazione si
impenna (in eccesso rispetto alla produzione di CO2) e a questo
punto anche la pCO2 diminuisce (in questo grafico non molto, nel
grafico precedente il calo era molto più deciso).

Quando si è al limite della propria performance, in caso di esercizio

fisico strenuo, la ventilazione aumenta e, oltre alla diminuzione
della pCO2, si osserva un aumento della pO2 a livello alveolare (come
mostra il grafico, la retta con i pallini bianchi). La pO2 nel sangue
arterioso, però, generalmente si mantiene costante (retta con i
pallini neri). Questo dimostra che, in caso di sforzo, i soggetti
tendono a creare un gradiente alveolo-capillare: nella parte iniziale delle due rette, la differenza di
pressione parziale è dovuta agli shunt artero-venosi. Quando l'esercizio si fa strenuo, la differenza di
pressione parziale di ossigeno tra alveolo e arterie aumenta (aumenta il gradiente alveolo capillare) e,
siccome è improbabile che sia aumentato lo shunt artero-venoso, vuol dire che il processo del
passaggio dell'ossigeno dall'alveolo al sangue comincia ad essere limitato dalla diffusione.
In un soggetto normale, in realtà nella maggior parte dei
soggetti, non si verifica nessun effetto a livello degli
scambi tissutali (a causa dell'incremento della pO 2
alveolare, la pO2 del sangue arterioso rimane costante).
Un soggetto a prestazione cardiovascolare elevata (atleti
aerobici), invece, inizia a perdere pO2 nel sangue arterioso
già al 60% del consumo di ossigeno massimo (lontano dai
limiti della sua prestazione). La sua potenza
cardiovascolare, evidentemente, determina un flusso di
sangue troppo veloce nei capillari polmonari, per cui il
sangue non si carica di ossigeno in maniera ottimale e, in
esercizio fisico, va in ipossia, non riesce a portare ai
tessuti il sangue con una pO2 a 95mmHg. Anzi, a riposo ha
una pO2 di 92mmHg, che scende a 75 durante l'esercizio
fisico (al 70% della sua prestazione). È come se lavorasse
in quota e l'angolo letale ne risente, per questo motivo gli
atleti aerobici non sono indicati per le spedizioni ad alta
quota.

La capacità diffusionale del polmone aumenta in maniera

pressoché lineare con il consumo di ossigeno.
Innanzitutto, la capacità diffusionale è la capacità dei gas
di passare attraverso la membrana alveolo-capillare e
misura il volume di ossigeno (o di CO2 o del gas in
questione) che passa nell'unità di tempo (al minuto) per
unità di gradiente pressorio (per mmHg).
La capacità diffusionale aumenta durante l'esercizio fisico
per due motivi:
– aumento della perfusione della rete capillare. A
riposo, non tutti i capillari sono perfusi, durante
l'esercizio fisico la percentuale di capillari perfusi
aumenta. Quindi, nell'equazione di Fick della
diffusione, per la quale il volume di gas che
diffonde è uguale al coefficiente di diffusione per la
differenza di pressione tra sangue e alveolo per la
superficie di scambio diviso lo spessore [v = (D A
ΔP)/ X] il parametro che cambia è la superficie di
scambio, in quanto i capillari perfusi sono di più;
 – vasodilatazione dei capillari perfusi.

Se si compie un esercizio fisico ad attività costante, la ventilazione aumenta bruscamente all'inizio,

fino a raggiungere un plateau (che viene mantenuto finché si mantiene il livello di attività fisica). Il
decorso temporale di questa risposta è dovuta a diversi fattori:
– componente iniziale: la prima componente (aumento a scalino, indicato dal numero 1 nel
grafico) è dovuta soprattutto a un comando nervoso centrale. Le aree che generano il
movimento inviano copie dei loro segnali anche alle aree di controllo respiratorio e aumentano
la ventilazione. La fase 1 è dovuta anche all'immediata afferenza dalla periferia, in quanto il
movimento stimola i propriocettori (fusi neuromuscolari, recettori articolari, organi di Golgi), i
quali attivano i centri respiratori e aumentano la respirazione;
– aumento graduale: nella seconda fase, alle influenze dei recettori stimolati dal movimento si
aggiungono le afferenze dei metabocettori (recettori muscolari ad alta soglia, ovvero di piccolo
diametro, che quindi necessitano di alta corrente per essere stimolati). Questi recettori sono
sensibili ai segnali locali che indicano aumento di attività metabolica (il pH che diminuisce, così
come diminuisce la pO2,
aumenta la pCO2, si
accumula ione potassio)
e stimolano la
respirazione. Questi
metabocettori (presenti
anche nel diaframma,
dove producono il
rilassamento) si trovano
nei muscoli respiratori e
a questo livello agiscono
come recettori da sovra-
faticamento: non sono quelli del diaframma, sono quelli localizzati nei muscoli che si
contraggono e si rilasciano (sono attivi), per cui costituiscono un fattore importante per
l'aumento della ventilazione. Mentre i metabocettori del diaframma lo arrestano, i
metabocettori dei muscoli scheletrici fanno lavorare di più il diaframma.
In questa fase, si fanno sentire anche le influenze dei chemiocettori, perché anche se non si è
ancora in anaerobiosi, un tracciato reale dei livelli dei gas nel sangue arterioso mostra piccole
fluttuazioni dei gas e del pH, le quali danno un certo tono chemiocettivo al respiro e
aumentano ancora la respirazione. Un altro stimolo da considerare, atipico, è il potassio (il cui
accumulo nel liquido extracellulare è dovuto ai potenziali
d'azione sparati dalle cellule muscolari), che si accumula
all'esterno della cellula e può accumularsi anche nel sangue,
stimolando i chemiocettori.
All'inizio, i chemiocettori non entrano in gioco, ma hanno ruolo solo alla
fine e per piccole variazioni di pO2 e pCO2.
Gli effetti chemiocettivi sono operanti anche durante l'esercizio fisico.
Se un soggetto che corre respira una miscela con CO2 addizionata (che
aumenta il livello di pCO2 nel sangue arterioso), si osserva che la
ventilazione si modifica in risposta alla variazione di pCO 2, dimostrando
che i chemiocettori hanno un ruolo attivo anche durante l'esercizio
fisico.

Controllo cardio-vascolare
I centri cardiovascolari bulbari tengono sotto controllo sia il cuore che i vasi. Da un lato ci sono i
neuroni pregangliari del parasimpatico (particolarmente importanti sul cuore) e da un lato c'è il
centro vasomotore, il quale prende contatto con i neuroni pregangliari del simpatico spinale.
Il centro vasomotore ha azione sulla struttura pre-gangliare che innerva i vasi, ma anche sui neuroni
simpatici che innervano il cuore (quindi, sebbene si chiami “vasomotore”, controlla anche il cuore, è un
centro vaso-cuore-motore).
Il centro vasomotore subisce l'influenza da parte di:
– la stazione intermedia della formazione reticolare (per l'attivazione riflessa);
– aree corticali, come l'area motoria (per le modifiche legate alla nostra attività)
– ipotalamo (reazioni comportamentali su base istintiva);
– giro del cingolo, aree orbito-frontali, sistema limbico, che regolano il centro vasomotore sulla
base di emozioni e istinti (ad esempio il battito accelerato quando si ha paura).

L'attività ortosimpatica, in esercizio fisico (o in caso di reazioni d'allarme), determina aumento della
frequenza cardiaca, dando un contributo fondamentale
all'aumento della pressione che consegue all'esercizio fisico. Il
simpatico ha attività tonica, per cui se viene inibito si
diminuisce la frequenza cardiaca e quindi la pressione.
L'incremento di frequenza cardiaca che si ha in un soggetto
sano in esercizio fisico è differente rispetto all'incremento di
frequenza cardiaca in un soggetto trapiantato. Quest'ultimo
non ha innervazione simpatica, ma comunque aumenta la sua
frequenza cardiaca in esercizio fisico. Questo è dovuto
all'attività umorale del surrene, per cui oltre alla stimolazione
simpatica diretta del cuore si ha anche una stimolazione che
proviene dal surrene (adrenalina e noradrenalina). Potrebbero
esserci anche controlli di altra natura da parte del SNC non ancora conosciuti. L'attivazione simpatica
fa aumentare la pressione sistolica in 5-15 secondi, mentre in caso di inibizione del simpatico si può
dimezzare in 10-40 secondi.

L'incremento della gittata cardiaca che si verifica all'aumento del consumo di ossigeno può essere
schematizzato da una retta. Il consumo di ossigeno è uguale al prodotto della gittata cardiaca per la
differenza artero-venosa, per cui la gittata è uguale al consumo di ossigeno diviso la differenza artero-
venosa.
VO2 = Q [A-V]
Q = VO2/[A-V]
La pendenza delle
rette è quindi
l'inverso della
differenza artero-
venosa.
Se si prendono i
punti
caratterizzati da
valori di consumo
di ossigeno più
bassi, si nota che
questi sono
interpolati da rette
che hanno
pendenza
maggiore (ovvero
la differenza
artero-venosa è
più bassa).
Ad esempio, i
primi tre punti visibili sul grafico sono interpolati da una retta che ha differenza artero-venosa di 5
ml/100ml di sangue. Man mano che aumenta, invece, il livello di esercizio fisico, si passa a rette che
sono sempre meno ripide, a pendenze sempre minori: la differenza artero-venosa (che è l'inverso della
pendenza) sta aumentando.
Quindi, l'aumento della gittata cardiaca in corrispondenza dell'aumento del consumo di ossigeno è
tipizzato da un incremento progressivo della differenza artero-venosa, che aumenta all'aumentare del
consumo di ossigeno. Questo deve avvenire perché, se il consumo di ossigeno aumenta di 21 volte, la
gittata cardiaca può aumentare al massimo di 7 volte, per cui per soddisfare il bisogno di ossigeno
dell'organismo, se il consumo aumenta di 21 volte occorre aumentare di 3 volte da differenza artero-
venosa:
VO2 = Q [A-V]
21 = 7 x 3
Il grafico, che esprime la concentrazione e la capacità totale di
trasporto di ossigeno nel sangue arterioso e venoso misto in
funzione dell'intensità di esercizio (espressa come consumo di
ossigeno), mostra l'aumento della differenza artero-venosa in
relazione al volume di ossigeno consumato nell'uomo e nella
donna. La massima capacità di trasporto è indicata dai
quadratini in alto. In entrambi i grafici, è evidente che,
all'aumentare del consumo di ossigeno, aumenta anche la
capacità di trasporto dell'ossigeno da parte del sangue. Perché
aumenti la capacità di trasporto dell'ossigeno nel sangue è
necessario che aumenti la quantità del suo trasportatore,
l'emoglobina: in esercizio fisico, la milza viene spremuta e ri-
immette in circolo globuli rossi (aumento dell'ematocrito).

La gittata cardiaca è uguale al prodotto della frequenza cardiaca

per la gittata sistolica: entrambi i parametri, frequenza e gittata
sistolica, aumentano in esercizio fisico.
Si può osservare la differenza tra le rette in funzione del tipo di esercizio fisico.
In un soggetto che lavora con le
braccia, l'aumento della frequenza è
brusco. Se invece si mettono in
funzione masse muscolari più estese
(gambe e braccia), a parità di
consumo di ossigeno, l'aumento di
frequenza è minore.
Le ragioni di questo sono importanti:
un cardiopatico non potrà svolgere un
esercizio che implica solo lavoro di
braccia (l'attività fisica va scelta con
cura). L'aumento della frequenza
avviene per riduzione del tono
parasimpatico inibitore e aumento
dell'attività simpatica.

Come mostra il grafico, l'aumento della frequenza è anticipato,

ovvero avviene prima dell'inizio della prestazione. Inoltre,
l'aumento è maggiore quando la distanza da correre è più
bassa. Quindi, questa modificazione cardio-vascolare è molto
specifica e legata alla
condizione
comportamentale.

La gittata cardiaca aumenta

all'aumento di attività fisica,
ma tende a raggiungere un
plateau: aumenta
inizialmente, poi rimane
costante.
Lo stesso fattore che fa aumentare la frequenza, ovvero il simpatico,
fa aumentare la gittata sistolica: la noradrenalina fa aumentare la
gittata (effetto inotropo positivo).
Inoltre, la vasocostrizione venosa attuata dal simpatico determina un maggior ritorno venoso al cuore,
quindi aumenta a sua volta la gittata sistolica (il cuore si riempie maggiormente e pompa in maniera
più forte).

I grafici mostrano i volumi cardiaci in posizione supina e in piedi (aumentano in entrambi i casi).
In piedi, si arriva
anche a realizzare
un volume
telesistolico
minore (il cuore
si svuota
maggiormente
per produrre una
eiezione
maggiore), cosa
che non è
necessaria in
posizione supina.
In posizione
supina, infatti, i
volumi cardiaci
sono più grandi, in quanto, quando ci si mette in piedi, aumenta il volume delle vene della parte
inferiore del corpo (c'è meno sangue per la parte superiore del corpo, anche se c'è un meccanismo
nervoso che compensa), mentre in posizione supina c'è più sangue nel cuore, il volume della camera
cardiaca è maggiore.

• Modificazione pressoria che accompagna l'esercizio fisico

La variazione
pressione è
strettamente legata al
tipo di esercizio che si
compie. Durante una
corsa (esercizio
isotonico, i muscoli si
contraggono e si
rilasciano), si va
incontro a una
notevole
modificazione globale
della resistenza
periferica. L'attività
generalizzata del simpatico produce vasocostrizione generalizzata e, nell'esercizio fisico, i muscoli che
si contraggono e si rilasciano fanno aumentare la pressione diastolica di poco (o addirittura
diminuisce), mentre quella sistolica aumenta per l'aumento della gittata.
Aumentando le resistenze periferiche, aumenta il carico, quindi aumenta l'efflusso di sangue dall'aorta
durante la diastole. D'altra parte, il cuore pompa con più forza, la pressione sistolica è aumentata e
porta il livello pressorio massimo (quello da cui comincia la caduta della pressione che c'è in diastole)
in alto.
In queste condizioni, possono succedere tre cose alla pressione diastolica:
– la pressione diastolica rimane costante;
– aumenta un pochino (come nel grafico);
 – diminuisce (come mostrerà il grafico successivo), in
quanto è molto influenzata dalla resistenza periferica
(oltre ad essere influenzata, ovviamente, dalla
pressione sistolica). Quindi, anche se la pressione
sistolica sale, in diastole la pressione raggiunge livelli
decisamente più bassi, addirittura minori dei valori di
riposo.
Di conseguenza, la pressione media mostra solo un lieve
incremento durante l'esercizio isotonico, per via delle
resistenze periferiche (resistenze basse, bassa pressione;
resistenze alte, alta pressione).
La pressione, però, alla fine aumenta perché il cuore pompa
comunque di più, e l'attività della pompa cardiaca è il primo
fattore che influenza la pressione.

Nell'esercizio isometrico, invece, la situazione emodinamica

è diversa (molto meno dinamica): la condizione isometrica
produce blocco dei vasi, quindi ischemizza il muscolo, genera incremento della resistenza periferica.
Visto che aumenta l'azione di pompa del cuore e aumentano anche le resistenze periferiche, aumenta

sia la pressione sistolica che quella diastolica.

Le pressioni aumentano tanto più quanto maggiore è il livello della contrazione muscolare (grafico a),
100 è il massimo livello di tensione sviluppato dal muscolo in esercizio.
L'incremento della resistenza periferica dipende dalla massa muscolare implicata: maggiore è la massa
muscolare, maggiore è la compressione dei vasi, maggiore è la resistenza, quindi l'incremento di
pressione. Lavorando con poca massa, la pressione media aumenta di poco (come mostra la curva
dell'esercizio “stretta della mano a pugno”).

Durante l'esercizio fisico, a quella che è l'azione dei meccanismi locali che si occupano della deviazione
del sangue verso i muscoli, si somma l'attività del simpatico, che riduce il flusso a livello degli organi
non necessari all'esercizio fisico (a livello renale, dell'apparato gastro-intestinale e di altri tessuti).
L'apporto sanguigno a livello cutaneo dipende dalle condizioni ambientali in cui si svolge l'esercizio. In
ambiente caldo, il flusso cutaneo deve aumentare altrimenti si raggiungerebbe una temperatura
troppo elevata (occorre raffreddare il sangue che arriva al cervello). Alcuni animali possiedono
dispositivi vascolari atti a raffreddare il sangue che arriva al cervello: la rete mirabile è una rete
arteriolare che passa attraverso un seno venoso alla base del cervello (che contiene sangue refluo dal
naso). Per questo, gli animali che vivono in ambienti caldi hanno una prestazione molto maggiore
(possono correre di più, produrre calore, perché il sangue che arriva al cervello viene raffreddato in
questo modo).

Controllo riflesso del circolo

Durante l'esercizio fisico, aumenta la ventilazione a causa di un controllo centrale, ma anche per un
ritorno dalla periferia (recettori). Anche per il circolo, segnali provenienti dai muscoli attivano i centri
cardio-vascolari: al controllo nervoso si aggiunge anche un controllo periferico.
Queste nozioni sono note fin dagli inizi del
Novecento (grafici disegnati a mano), grazie ad
un esperimento semplice. I tre tracciati in alto
mostrano gli incrementi di frequenza cardiaca
registrati in caso di contrazione volontaria
(esercizio fisico). In basso sono mostrati gli
incrementi di frequenza cardiaca registrati
durante la contrazione muscolare indotta da
stimolazione elettrica. Quindi, l'aumento della
frequenza cardiaca si verifica anche se i muscoli
sono fatti contrarre elettricamente.
Questo dimostra che, anche se il cervello non
invia segnali ai muscoli (la contrazione è determinata dallo sperimentatore), la frequenza cardiaca
aumenta ugualmente (per la stimolazione di recettori
periferici).
Quando il muscolo si attiva, sono generati segnali che agiscono a
livello del sistema simpatico che accelerano la frequenza
cardiaca. Questi segnali provengono da recettori sensibili
all'ischemia (metabocettori).

Quando si fa l'esercizio di schiacciare una peretta di gomma, la

pressione sistolica aumenta progressivamente durante
l'esercizio, per poi ritornare ai livelli di controllo al termine
dell'esercizio stesso. Se si ripete l'esercizio con un braccio
ischemizzato (da un bracciale, ad esempio), si osserva
innanzitutto che l'incremento di pressione è molto maggiore e
che l'incremento continua, persiste, per tutta la durata del
blocco ischemico del braccio (quindi anche dopo che termina
l'esercizio). Questo dimostra che i metabocettori inviano un
segnale tonico persistente che stimola il
simpatico, il quale aumenta la pressione
arteriosa. L'aumento della pressione è
dovuto sia all'incremento delle resistenze
periferiche che all'aumento della
frequenza cardiaca.

Gli effetti sulla frequenza richiedono, per

essere messi in evidenza, un intervento su
masse muscolari maggiori. Ischemia a livello
delle cosce, ad esempio, determina aumento
persistente della frequenza cardiaca che
cessa solo quando viene rimosso il blocco
ischemico.

Nell'organismo, con l'allenamento si

modifica il cuore in un modo che dipende dal tipo di esercizio
cui ci si sottopone: se l'esercizio è di natura aerobica (muscoli
che si contraggono e rilasciano), il cuore va incontro a
ipertrofia eccentrica, in cui i sarcomeri vengono depositati soprattutto in serie, per cui le fibre si
allungano, aumenta la gittata cardiaca massimale e questo favorisce l'espulsione di una maggior gittata
sistolica. Il cuore aumenta la sua contrattilità perché alcuni sarcomeri si dispongono anche in parallelo,
per cui aumenta anche lo spessore. Quello che domina l'ipertrofia cardiaca in queste condizioni è
l'allungamento delle fibre.

In un allenamento di tipo isometrico, di forza, si inspessisce la parete con poco aumento del volume (i
sarcomeri si depositano in parallelo). Un cuore in queste condizioni è più vulnerabile, risente più
facilmente del deterioramento della circolazione dovuta all'età: un cuore con parete più spessa,
quando si contrae, genera a livello della parte interna (endocardica) una pressione molto forte e
l'ischemia che si verifica in sistole è molto più pronunciata.

Oltre al cuore, si modifica anche il volume del sangue, che aumenta per la produzione di globuli rossi. Il
cuore è più potente, si contrae con più forza, per cui si è in grado di generare una gittata cardiaca
maggiore. Maggiore è anche il valore ematocrito, quindi è maggiore la quantità di ossigeno che arriva
ai tessuti.
Allo stesso tempo, i tessuti aumentano la loro capacità di prelevare l'ossigeno: aumentano i
mitocondri, aumenta la concentrazione degli enzimi ossidativi, aumenta la mioglobina.
In questo modo, i tessuti aumentano la differenza artero-venosa, che si modifica non solo durante
l'esercizio, ma anche a riposo.
Se si misura la gittata cardiaca (non al massimo delle capacità, per lo stesso livello di consumo di
ossigeno) di un soggetto allenato e quella di un soggetto sedentario, si osserva che la gittata cardiaca è
minore nel soggetto allenato. Questo avviene perché il soggetto allenato ha una differenza artero-
venosa maggiore: invia meno sangue ai tessuti perché questi ultimi sono in grado di prelevarne una
maggior quantità.
Un'altra modifica considerevole è il fatto che, negli atleti allenati per sport aerobici, si verifica
un'importante riduzione della frequenza cardiaca. La gittata sistolica aumenta in questi soggetti e la
frequenza cardiaca si riduce. A parità di gittata cardiaca, il cuore di un soggetto allenato consuma
meno ossigeno (perché a parità di gittata, il consumo di ossigeno dipende dalla frequenza). Piccola
gittata sistolica e alta frequenza vuol dire alto consumo di ossigeno.
La gittata cardiaca è il prodotto della gittata sistolica per la frequenza, quindi la gittata cardiaca può
incrementare con diverse combinazioni di frequenze e gittate sistoliche.
Più bassa la frequenza, minore è il consumo di ossigeno anche se la gittata sistolica dovrà essere
maggiore per determinare uguale gittata cardiaca.
Inoltre, si scatenano processi angiogenetici che determinano migliore vascolarizzazione del tessuto e
migliorano la diffusione dell'ossigeno.
Quindi, i soggetti allenati sono in grado di mantenere comunque nel tessuto pressioni parziali di
ossigeno elevate, motivo per cui hanno angolo letale meno vulnerabile, sono meno sensibili all'ipossia
dei soggetti normali.

EQUILIBRIO ACIDO-BASE
La concentrazione di ioni idrogeno del sangue è di 4 · 10-5mEq/L e viene regolata con molta precisione,
in quanto influenza quasi tutta l’attività enzimatica dell’organismo (la struttura terziaria delle
proteine, quindi la loro funzione).
H2O ⇄ H+ + OH-
Gli acidi sono molecole capaci di rilasciare un protone in soluzione, mentre le basi sono molecole
capaci di legarlo. Si definiscono alcali molecole formate da uno o più metalli alcalini (sodio, potassio,
litio) e da un anione fortemente basico (come ad esempio l’OH -)
Il calcolo del pH parte dalla concentrazione degli ioni idrogeno nel sangue:
[H+] = 40 x 10-9 Eq/L (o mol/L, in quanto il pH può essere calcolato per concentrazioni espresse in
mol/L)
pH = log 1/[H+] = - log [H+] = - log [40 x 10-9 Eq/L] = 7.4

Le variazioni del pH del sangue arterioso (non interessa il sangue venoso, in cui il pH è più basso per
via degli idrogenioni prodotti dal metabolismo tissutale) sono quelle da tenere in considerazione.
Se il pH arterioso è minore di 7.4 si è in condizioni di acidosi, se è maggiore di 7.4 si è in alcalosi.
Il range di valori di pH compatibili per la vita (per alcune ore) va da 6.8 a 8. Per pH inferiori di 6.8,
viene depressa l'attività neuronale con torpore e sonnolenza, mentre per pH maggiori di 8 si riscontra
ipereccitabilità nervosa e muscolare (tetano), quindi in entrambi i casi morte.

Nel sangue venoso, a riposo, il pH è di 7.35, che corrisponde a quello del fluido interstiziale (minore di
quello arterioso a causa del rilascio di CO 2 che forma acido carbonico).
All'interno della cellula, il pH varia tra 6 e 7.4 in funzione
dell'attività cellulare: è alto se la cellula non è molto
attiva, è basso se la cellula è in intensa attività (il
metabolismo produce acidi). Può diminuire in ipossia e
ischemia.
Le variazioni di pH urinario sono legate ai meccanismi
omeostatici, in quanto il pH delle urine varia per
mantenere costante il pH del sangue (tra 4.5 e 8).
Il succo gastrico concentrato ha un pH di 0.8, praticamente acido cloridrico puro.

Il pH del nostro organismo non ha la tendenza a mantenersi costante per via del metabolismo (che
altera il pH), per cui è necessario un meccanismo omeostatico che lo corregga.
In tutti gli esseri viventi, c'è una continua e notevole produzione di CO 2 (circa 15-20 moli al giorno).
Quest'ultima forma acido carbonico, che (pur essendo un acido debole) a sua volta forma ione
bicarbonato e idrogenioni. Inoltre, le diete che contengono proteine animali e grassi tendono a
immettere in circolo direttamente acidi (soprattutto se non accompagnati da verdure), come acido
solforico per quanto riguarda le proteine animali.
Per quanto riguarda la CO2, essa non costituisce un problema perché gli acidi ad essa associati sono
detti acidi volatili (volano via con il respiro). Quindi, si riesce a espirare tutta la CO2 prodotta,
mantenendo costante il pH. Tutte le volte in cui si respira poco, si accumula anidride carbonica e si
determina acidosi.
Gli altri acidi, quelli dovuti al metabolismo di grassi e proteine, sono acidi non volatili e se ne formano
50-100 millimoli al giorno. Nei soggetti che hanno escluso completamente proteine animali e grassi
dall'alimentazione, la problematica dell'equilibrio acido base cambia, perché una dieta ricca di vegetali
porta il sangue in una condizione di alcalosi.

La CO2 è sotto il controllo del respiro, mentre le valenze acide prodotte in altro modo vengono
tamponate dai sistemi tampone dell'organismo. Dal punto di vista chimico, un sistema tampone è un
sistema che permette di neutralizzare gli effetti sul pH indotti dall'aggiunta a una soluzione di un acido
o una base forte (rispettivamente H+ o OH-) ed è formato da un acido debole (HL) in presenza di un suo
sale (BL, dissociato in B+ ed L-).
Una volta avvenuto il tamponamento, il pH non ritorna al valore iniziale (sebbene la variazione sia
piccola), che può essere determinata sulla base dell'equazione di Henderson-Hasselbach.
Quindi, il tamponamento ha un effetto momentaneo, in quanto il pH continuerebbe a variare.
L'organismo, inoltre, deve sostituire i tamponi che sono stati persi. A questo punto, entra in gioco il
rene, il quale deve sintetizzare ex novo le moli di base consumate per il tamponamento degli acidi non
volatili.
Il rene non lavora su tutti i tamponi, ma mantiene costante la concentrazione di bicarbonato. Questo
permette di eliminare tutti gli acidi (entro i limiti dell'azione renale). Per il principio isoidrico, è
sufficiente perché, bloccando la concentrazione plasmatica di bicarbonato (quindi controllando un
solo sistema tampone), fa in modo che i tamponi non vengano esauriti dalla continua deriva di acidi
immessi nel plasma.
Il rene, per aggiungere una base nuova, deve eliminare idrogenioni nelle urine: per questo motivo il pH
delle urine si acidifica. Per eliminare 50-100 millimoli al giorno di acido, il rene deve eliminare 100
millimoli al giorno di ioni (in quanto deve produrre 100millimoli di bicarbonato). Per eliminare 100
millimoli al giorno di ioni a pH 4.5, sarebbero necessari migliaia di litri di urina. Devono esistere,
quindi, sistemi particolari che permettano l'escrezione di ioni al pH minimo di 4.5.
I sistemi tampone, formati da un'acido debole in presenza di un suo sale, limitano le variazioni di pH
indotte dall'aggiunta di H+ o OH- ai liquidi corporei.
L'equazione di Henderson-Hasselbach si può ricavare dall'equazione di dissociazione dell'acido
applicando il logaritmo:
H+ + L- ⇆ HL
[H+] [L-]/[HL] = Ka
log [H+] + log ([L-]/[HL]) = log Ka
log [H+] = log Ka – log ([L-]/[HL])
pH = log ([L-]/[HL]) + pKa
Equazione di Henderson-Hasselbalch: pH = pKa + log
(base/acido)

Il pH di una soluzione tampone è legato al rapporto

tra base e acido. L'aggiunta di un acido forte sposta
l’equilibrio dal sale all’acido e la riduzione di pH
viene limitata. C’è comunque una variazione di pH,
anche se ci sono in soluzione più molecole di base
rispetto agli acidi aggiunti. Il pH varia perché
quest'ultimo dipende, per l'equazione di Henderson-
Hasselbach, dal rapporto base/acido: la scomparsa
della base (che si trasforma in acido) fa comunque diminuire il rapporto e pertanto il pH.
L'idrogenione sparisce dalla soluzione legandosi alla base, ma il rapporto tra concentrazione della base
e quello dell'acido cambia: diminuisce la base, aumenta l'acido. In questo caso, il pH diminuisce.
Se si aggiunge base coniugata, invece, l'acido si dissocia, per cui il logaritmo del rapporto aumenta e
aumenta il pH (anche se di poco). Per questo motivo, una continua aggiunta di acido modifica il pH,
anche se esistono i sistemi tampone.

Il grafico mostra in ascissa il pH e in ordinate il rapporto base/acido (che determina il valore di pH).
Se si aggiungono basi, il rapporto base/acido
tende a infinito, se si aggiungono acidi il
rapporto tende a zero. Se si aggiungono basi o
acidi, si modifica quindi il rapporto
base/acido, che influenza il pH.
Esiste un pH per il quale si possono
aggiungere quantità elevate di basi e acidi
variando enormemente il rapporto base/acido
senza però variare il pH (ovvero la variazione
del rapporto base/acido produce minime
variazioni di pH).
Questo è il pH ottimale a cui il sistema
tampone funziona e corrisponde al pH per cui
il rapporto base/acido è uguale a 1: la
concentrazione della base è uguale a quella dell'acido:
pH = pKa
[base]/[acido] = 1
Log1 = 0
Allontanandosi da questo valore, basta aggiungere poco per far variare il pH e il tampone perde la sua
efficacia. Questo valore di pH corrisponde al valore di pK dell'equazione di Henderson-Hasselbach. Il
pK del sistema tampone, quindi, determina il punto di lavoro ottimale del sistema tampone stesso. Il
tampone di gran lunga più efficiente dell'organismo non ha pK 7.4, ma 6.1 (valore di pH che il nostro
sangue non può raggiungere).

Tamponi
Il primo tampone da considerare è il tampone fosfato, che ha un pK = 6.8, limite del pH sanguigno. È
importante a livello renale (utilizzato per eliminare idrogenioni) e a livello intracellulare. Nel rene, il
fosfato eliminato viene utilizzato per intrappolare idrogenioni. Nel plasma, la sua concentrazione non è
elevata, quindi a questo livello non è fondamentale.
H+ + HPO42- → H2PO4-

Le proteine hanno pK ottimale vicino a 7.4, e agiscono sia a livello cellulare che a livello plasmatico.

Il bicarbonato, che si forma grazie all'anidrasi carbonica a livello di eritrociti, parete alveolare e tubuli
renali, ha un pK pari a 6.1, quindi il pH ottimale per questo sistema tampone sarebbe 6.1, troppo basso
per il nostro organismo.
CO2 + H2O → H2CO3 → H+ + HCO3-
Si può scrivere l'equazione di Henderson-Hasselbach per il bicarbonato:
K' = ([H+][HCO3-]) /[H2CO3]
[H+] = K' [H2CO3]/[HCO3-]
L'acido carbonico non è misurabile, per cui occorre cambiarlo con un elemento che sia relazionabile ad
esso: la CO2. Il rapporto tra le concentrazioni di questi due elementi è noto:
H2CO3 / CO2 = 1/400
Alcuni testi addirittura stimano 1/1000, il che dipende dalle condizioni in cui il rapporto è calcolato. Si
sostituisce quindi alla concentrazione del bicarbonato la concentrazione di CO 2 diviso 400, ottenendo
questa relazione:
[H+] = K [CO2]/[HCO3-]
dove K = K'/400
A questo punto, bisogna ricordare che la
concentrazione di CO2 è uguale alla pCO2 per il
coefficiente di solubilità (0.03 mM/mmHg):
[H+] = K [0.03 pCO2]/[HCO3-]
quindi, l'equazione diventa:
pH = pK + log ([HCO3-] / 0.03 pCO2)
Quindi, il pH viene espresso in funzione della
pressione parziale di anidride carbonica.
Questo sistema tampone nel nostro organismo è
controllato attraverso il respiro: se si accumula
CO2, vengono stimolati i chemocettori, che a loro
volta stimolano i centri respiratori, che la
eliminano.
Se si sottraggono idrogenioni (o se si aggiunge
una base), si provoca la dissociazione dell'acido
carbonico e si abbassa la concentrazione di CO 2: la ventilazione diminuisce (ipoventilazione da
ipocapnia).

In condizioni normali, la concentrazione

della base (bicarbonato) è 25 millimoli/L, la
concentrazione di anidride carbonica,
invece, è 48ml/100ml (480ml/L) nel sangue
arterioso. Trasformando il valore in moli, si
ottengono 1.2 mmol/L: il tampone è
fortemente sbilanciato dalla parte del
bicarbonato. Se si aggiungono alla
concentrazione 2mmol di idrogenioni
(assumendo che non esista il compenso
respiratorio), si perdono 2mmol di
bicarbonato, che reagiscono con gli ioni e
formano CO2 e acqua: il bicarbonato passa a
23 e la CO2 a 3.2. Quindi, il rapporto
base/acido, che normalmente è 20.8 (pH
=7.4) diventa 7.2 e il pH scende a 6.93. La
CO2, però, viene eliminata col respiro
(aumenta la ventilazione perché alla CO2 prodotta dal metabolismo si aggiunge quella prodotta dal
tamponamento), quindi il rapporto base acido (visto che la CO 2 rimane a 1.2mmol/L) diventa 19.2 e il
pH varia di poco (pH = 7.36).
La CO2, quindi, è bloccata dal respiro, è come se il sistema tampone avesse questo valore costante: il
tampone lavora in un sistema aperto con la componente acida eliminata dal sistema (CO2, collegata
all'acido vero e proprio, acido carbonico). Il rene riporta quindi il bicarbonato a 25mmol/L.

Tutti i sistemi tampone si trovano nella stessa soluzione, per cui è irrilevante la quantità di idrogenioni
che si legano alle proteine o al fosfato. Se si blocca l'elemento base in uno di questi tamponi (lo si
mantiene costante), allora si bloccano tutti i tamponi. Quindi, variazioni del pH producono
modificazioni dell'equilibrio di tutti i tamponi (principio isoidrico) e il pH può essere ristabilito anche
agendo su un unico tampone:
H+ = K1 (HA1)/A1 = K2 (HA2)/A2 = K3 (HA3)/A3
Il bicarbonato prodotto in più sarà utilizzato per tamponare idrogenioni, permettendo il ripristino
degli altri tamponi.

Alterazioni patologiche del pH

Le alterazioni patologiche del pH (acidosi e alcalosi) possono essere di origine metabolica o
respiratoria. Il nostro organismo tende all'acidosi (per la dieta contenente carne e grassi):
normalmente mantiene il pH costante malgrado la costante presenza di acido. Quando i meccanismi
omeostatici non riescono a mantenere il pH costante, si può verificare alcalosi o acidosi. Alcalosi e
acidosi possono essere metaboliche (per alterazioni del metabolismo) o respiratorie (per alterazioni
del respiro).

• Nell'acidosi metabolica si verifica un aumento di acidi in circolo. Un esempio è il diabete mellito, in

cui si ha eccesso di acido acetoacetico e β-idrossibutirrico.
In caso di insufficienza renale (il rene normalmente produce bicarbonato ed elimina ioni H +),
diminuisce l'escrezione di H+.
Le feci sono ricche di bicarbonato, per cui in caso di diarrea profusa per ripristinare i fluidi intestinali
si verifica una secrezione di succhi intestinali alcalini, che si accompagna ad acidificazione del sangue
(per secernere bicarbonato, è necessario “buttare via” un idrogenione nel sangue).
Diuretici inibitori dell'anidrasi carbonica ostacolano l'acidificazione delle urine in quanto bloccano
l'enzima che produce acido carbonico, necessario alle cellule renali per produrre bicarbonato e ioni H +:
senza anidrasi carbonica, non si possono acidificare le urine. Questo processo deve avvenire dentro la
cellula e sull'orletto a spazzola nel lume, per cui se si blocca in uno dei due compartimenti si blocca
l'intero meccanismo.
Per assunzione di cloruro di ammonio (NH4Cl) si verifica liberazione di HCl nei liquidi organici, in
quanto trasformato in urea nel fegato.
In questo tipo ci acidosi, aumentano gli ioni H+, diminuisce lo ione bicarbonato, per cui dovrebbe
aumentare anche la CO2 (cosa che può avvenire, ma in genere non avviene). Normalmente, si abbassa
la pCO2 perché gli idrogenioni stimolano i glomi e si verifica iperventilazione (con conseguente
ipocapnia).
H+ + ↓HCO3- →H2CO3 → ↑CO2 (dovrebbe aumentare, ma non aumenta) + H2O

• Nell'alcalosi metabolica, gli idrogenioni vengono persi e la loro perdita produce la dissociazione di
nuovo acido carbonico (per ripristinare gli ioni andati). Per formare nuovo acido carbonico, la CO 2
deve reagire con l'acqua, quindi ci si aspetterebbe la diminuzione di CO 2 (che può avvenire
transitoriamente). In realtà, il paziente ipoventila, quindi aumenta la pCO 2 (il pH aumenta, i glomi
inducono ipoventilazione, aumentando i livelli di CO 2). Il compenso respiratorio è immediato, ma ha un
prezzo: la correzione del pH porta a sregolare un altro parametro, in quanto l'ipoventilazione
determina ipossia.
Le cause di alcalosi metabolica sono: vomito (che elimina idrogenioni, i quali sono introdotti nel lume
dello stomaco solo se uno ione bicarbonato si sposta nel sangue, che si alcalinizza), eccessiva
assunzione di acidi alcalini, eccesso di aldosterone, che ha funzioni omeostatiche per il bilancio di
sodio e potassio, ma ha effetto anche sul bilancio acido/base (un suo eccesso aumenta l'escrezione di
idrogenione da parte del rene). Si può verificare anche alcalosi da aggiunta di bicarbonato: la sua
reazione con H+ forma acido carbonico, che si dissocia in acqua e anidride carbonica e porta ad
aumento immediato della CO2, che continua ad aumentare per l'ipoventilazione indotta dall'alcalosi.

Il primo compenso dell'acidosi/alcalosi di tipo metabolico è respiratorio:

– acidosi: iperventilazione, ipocapnia, aumento del pH.
– alcalosi: ipoventilazione, ipercapnia, diminuzione del pH.
Il compenso respiratorio è conveniente perché le variazioni della produzione di acidi sono in un ordine
di grandezza molto diverso rispetto alla produzione di CO2: vengono prodotti 50-100 mEq/giorno di
idrogenioni, mentre la quantità di CO2 prodotta è nell'ordine molare (enorme rispetto agli acidi
prodotti). Tendendo conto che si eliminano 1 mEq di idrogenioni con 1 millimole di CO 2, per eliminare
60 mmol di H+, occorre aumentare l'eliminazione di CO 2 a 60mmoli/giorno, che corrisponde appena
allo 0.3% della produzione giornaliera. Visto che comunque la CO 2 va eliminata dall'organismo,
l'incremento richiesto è limitato. Il bilancio del bicarbonato non può essere corretto attraverso la
respirazione, per cui interviene il rene.
Il compenso respiratorio non è perfetto da solo, ma necessita di una correzione renale per ripristinare
nuovamente il valore originale del pH (a volte non è sufficiente nemmeno la correzione renale).
Nell'acidosi e nell'alcalosi si va in una condizione di
diminuzione e aumento del pH che si stabilizza a un
livello diverso di quello normale. Anche in caso di
alcalosi e acidosi compensate, non vuol dire che il pH sia
tornato a 7.4, semplicemente il compenso ha impedito
una modificazione drastica. Se il compenso respiratorio
funziona bene, allora si può parlare di una situazione in
cui il soggetto riesce a compensare in modo funzionale.
Se la risposta ventilatoria non è sufficiente, la
compensazione non avviene in maniera adeguata.
La diminuzione del pH di 0.3 unità (pH = 7.1) la
ventilazione raddoppia. Se si raddoppia la ventilazione,
il pH aumenta di 0.2 in un tempo rapido, il resto della
compensazione è possibile solo se entra in gioco il rene (che è un meccanismo metabolico, non
nervoso, per cui necessita di più tempo per
attuarsi). Il compenso all'acidosi metabolica è
frenato dall'ipocapnia conseguente (non si può
iperventilare costantemente, perché
l'abbassamento conseguente della pCO2 blocca
l'iperventilazione).
Allo stesso modo, l'ipercapnia conseguente
all'ipoventilazione blocca l'ipoventilazione
stessa, altrimenti l'organismo andrebbe in
ipossia.
In montagna, l'iperventilazione ipossica
abbatte la pCO2. Dopo una settimana, scatta un
meccanismo compensatorio per cui gli ioni H +
vengono espulsi dal liquor, che si acidifica. Il
rene diminuisce il pH del sangue, quindi si
riesce ad aumentare la ventilazione eludendo il
freno ipocapnico.

I normogrammi sono rappresentazioni che permettono di studiare la condizione del paziente in

relazione all'equilibrio acido/base.
Potrebbe anche succedere che il pH sia normale (situazione compensata), ma che l'equilibrio sia
alterato. Nei diagrammi si rappresenta la concentrazione di bicarbonato plasmatica (riserva alcalina) e
la pCO2 arteriosa.
La concentrazione normale di bicarbonato è
circa 24-25 mEq/L e la pCO2 arteriosa circa
40mmHg.
La relazione tra queste due grandezze è
espressa da una curva che aumenta
monotonicamente all'aumentare della pCO2,
diminuendo progressivamente la sua
pendenza.
La relazione si sposta verso destra e in basso
quando la riserva alcalina (bicarbonato)
diminuisce, in alto e a sinistra quando aumenta.
Le coppie di valori di pCO2 e concentrazione di
bicarbonato che corrispondono allo stesso
valore di pH formano delle rette, la cui
pendenza è tanto maggiore quanto più è
elevato il pH.
L'equazione di Henderson-Hasselbach, infatti,
stabilisce che se il pH è costante, è costante
anche il rapporto [HCO3-]/pCO2.

Modificando la ventilazione nel soggetto, si modifica sia la concentrazione di bicarbonato che la pCO 2.
Aumentando la ventilazione, la pCO2 diminuisce con la concentrazione di bicarbonato; viceversa,
diminuendo la ventilazione aumentano entrambi.
In un retta, la relazione tra bicarbonato e pCO2 è costante (rapporto tra ordinata e ascissa è uguale al
coefficiente angolare della retta, ed è costante), ma se il rapporto HCO 3-/pCO2 è costante, per
l'equazione di Henderson-Hasselbach, queste rette hanno pH costante.

Nell'acidosi metabolica, gli idrogenioni determinano

perdita di bicarbonato (cui si legano) e la curva si sposta in
basso. A questo punto, aumenta la ventilazione, che
determina diminuzione ulteriore di riserva alcalina.
Aumentando la ventilazione, la pCO2 diminuisce molto.
Nell'equazione di Henderson-Hasselbach, il denominatore
diminuisce molto più del numeratore, per cui il rapporto
aumenta: l'iperventilazione porta dalla retta di pH 7.1 alla
retta del pH 7.2. Questa compensazione è largamente
incompleta: per tornare alla situazione di partenza occorre
ripristinare la riserva alcalina (intervento del rene).
Se la riserva alcalina non viene ripristinata in toto, si
continua a mantenere un livello di ventilazione anomala. Il
rene, responsabile del ripristino della riserva alcalina,
aumenta l'escrezione di idrogenioni. Questi ultimi, si legano
al tampone fosfato presente nelle urine. Oltre al tampone
fosfato, esiste un'altra sostanza che si ritrova nei tubuli renali
che può legare l'idrogenione: l'ammoniaca (prodotta direttamente dal rene). La produzione di
ammoniaca a livello renale è controllata, quindi in caso di acidosi viene aumentata anche la
produzione di ammoniaca, in modo da eliminarli sotto forma di ione ammonio.
Il rene, all'interno dell'equilibrio acido/base, ha il compito di aggiungere bicarbonato al sangue, inoltre
impedisce che il pH del sangue diminuisca a seguito della perdita del bicarbonato filtrato (che filtra
liberamente a livello renale). Se il rene non recuperasse bicarbonato, esso sarebbe perso nelle urine,
per cui si determinerebbe acidosi metabolica. Nell'acidosi metabolica, il carico di bicarbonato filtrato è
diminuito, quindi il rene lo recupera velocemente e tutta la secrezione di ioni H + è completamente
accompagnata da produzione di ioni bicarbonato. Normalmente, il rene ha una secrezione di ioni H +
che in parte serve per recuperare bicarbonato e in parte (minormente) per produrne di nuovo.
In caso di alcalosi metabolica, la riserva alcalina
aumenta. La relazione tra bicarbonato e pCO2 si sposta
verso sinistra, in zone che corrispondono a pH più alti.
La risposta respiratoria è l'ipoventilazione, con
conseguente aumento della pCO2, per cui il rapporto
[HCO3-]/0.03 pCO2 diminuisce verso un pH = 7.6. Il
compenso completo avviene solo se il rene diminuisce la
riserva alcalina: in questo caso, il rene diminuisce la
secrezione tubulare di acidi, quindi diminuisce la quota
di bicarbonato aggiunta al plasma e può addirittura
diminuire il riassorbimento di bicarbonato.
Alcune cellule, inoltre, cominciano a lavorare contro-
senso: invece di buttare idrogenione nel lume e
bicarbonato nel sangue, iniziano a buttare idrogenione
nel sangue e bicarbonato nel lume. Diminuisce anche la
produzione di ammoniaca e, visto che aumenta la
concentrazione di bicarbonato, il rene inizia a perderlo
immediatamente con l'urina, perché gli idrogenioni non
sono sufficienti a riassorbire tutto il bicarbonato filtrato.

• Nell'acidosi respiratoria, il respiro non può essere utilizzato come meccanismo di correzione, in
quanto è la causa stessa dell'acidosi. In caso di ipoventilazione, la CO 2 si accumula nel sangue e
produce acido carbonico, che dà origine a bicarbonato e idrogenioni. A differenza dell'acidosi
metabolica, dove il bicarbonato diminuisce, in questo caso il bicarbonato aumenta (anche se il pH
diminuisce per via dell'aumento della pCO2 e di conseguenza degli ioni H+). Si arriva al punto della
curva indicato dalla freccia. In una condizione del genere,
può funzionare solo il compenso renale. Il rene, nonostante
l'eccesso di bicarbonato, ne aumenta ancora la
concentrazione (aumento della secrezione di idrogenioni,
aumento della produzione di ammoniaca). Il pH che era
diminuito torna verso quello originario.
La situazione del soggetto è anomala finché non viene
ripristinato il respiro, perché il soggetto contiene la
variazione di pH aumentando la concentrazione di
bicarbonato.

• Nell'alcalosi respiratoria c'è iperventilazione:

diminuisce la pCO2, così come il bicarbonato. La pCO2, però,
diminuisce molto più del bicarbonato, per cui il rapporto
bicarbonato/pCO2 aumenta, così come il pH. Ci si ritrova
quindi con meno bicarbonato nel sangue. Rispetto
all'alcalosi metabolica (in cui il bicarbonato aumenta), la
CO2 viene eliminata in eccesso, idrogenioni e bicarbonato reagiscono e formano acido carbonico,
quindi nuova CO2: bicarbonato e idrogenioni diminuiscono e il rapporto [HCO3-]/pCO2 aumenta.
Il rene, in una situazione in cui il bicarbonato è minore della norma (16-17 mmol/L), agisce per
diminuirne ulteriormente la concentrazione e riportare il pH a livello normale (attraverso diminuzione
della secrezione di acidi e ammoniaca e con l'escrezione di bicarbonato). È necessario che il soggetto
recuperi una ventilazione normale per portare la situazione a livelli ottimali.

Per identificare acidosi e alcalosi metaboliche e respiratorie bisogna determinare sia il pH che la pCO 2
e la concentrazione di bicarbonato nel plasma arterioso.
Se il pH è minore di 7.4 si parla di acidosi, se è maggiore di alcalosi.
In una acidosi metabolica ci si attende una [HCO 3-] < 24 mEq/L. Se c’è un compenso respiratorio la pO2
deve essere inferiore a 40 mmHg.
Nella acidosi respiratoria, la pCO2 è superiore a 40 mmHg e il compenso renale aumenta la [HCO3-] al di
sopra di 24 mEq/L.
Nelle alcalosi metaboliche (pH > 7.4), la concentrazione di bicarbonato risulta maggiore di 24 mEq/L:
a causa dell’ipoventilazione la pCO2 è maggiore di 40 mmHg.
Infine, nelle alcalosi
respiratorie la pCO2 è
inferiore a 40 mmHg e il
compenso renale abbassa la
[HCO3-] al di sotto dei 24
mEq/litro.

Un paragone dei valori di

pCO2 e bicarbonato permette
di valutare la capacità di
compenso del soggetto: se
nell’acidosi metabolica si
verifica un calo di 1.2 mmHg
di pCO2 per ogni mE/L di
diminuzione bicarbonato
allora il compenso è normale.
Nell’acidosi respiratoria,
invece, la capacità di
compenso è normale se la
concentrazione di
bicarbonato aumenta di 3.5 mE/L per ogni 10 mmHg di incremento della pCO 2.

Gap anionico
La differenza tra concentrazione del sodio e somma delle concentrazioni di bicarbonato e cloruro
prende il nome di gap anionico ed è un parametro che permette di differenziare le acidosi
metaboliche (parametro aggiuntivo per le diagnosi). Normalmente, il suo valore è di circa 10 mE/litro.
In alcune acidosi rimane normale, perché la perdita di bicarbonato è compensata da un aumento del Cl-.
Questo succede, ad esempio, nell’acidosi prodotta dalla diarrea (o diarrea da cloruro). In questa
situazione, l'assenza di un trasportatore che permette lo scambio di bicarbonato e cloro determina
perdita di bicarbonato, quindi acidosi, ma aumento del cloruro.

Nella chetoacidosi (che si verifica nel diabete per una eccessiva produzione di corpi chetonici acidi), le
basi coniugate di questi acidi sostituiscono il bicarbonato, aumentando il gap anionico.
SINAPSI, POTENZIALI D'AZIONE
E OMEOSTASI DEI LIQUIDI
CORPOREI
 SINAPSI
Sherrington coniò la parola sinapsi e Eccles, suo ultimo studente, studiò per primo la trasmissione
sinaptica chimica. La parola sinapsi viene dal greco e significa
“connettere”. Si tratta di una struttura altamente specializzata che
consente la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso, i
neuroni, o tra neuroni e cellule muscolari e ghiandolari.
Il neurone in foto è colorato con fluorescenza. I punti verdi sono
anticorpi anti-GluR1 che marcano sinapsi glutamatergiche. I punti
rossi indicano anticorpi anti-GABA (sinapsi GABAergiche) e i
punti blu marcano dendriti e soma (anticorpi anti-MAP2,
microtubule-associated protein).
La sinapsi è un contatto tra due cellule di vario tipo in cui viene
trasmesso da una cellula all’altra un segnale elettrico. A livello di
tale contatto si sviluppano influenze fra l’attività elettrica dei due
elementi, che sono unidirezionali (in questo caso uno dei due
elementi viene definito presinaptico e l’altro post-sinaptico) nelle
sinapsi di tipo chimico, mentre possono essere bidirezionali in quelle di tipo elettrico.
Le influenze esercitate a livello delle sinapsi possono aumentare l'eccitabilità neuronale (eccitatorie)
oppure deprimerla (inibitorie).
A livello sinaptico possono avvenire scambi di sostanze che esercitano azioni sull'attività metabolica
delle cellule comunicanti.

Teoria neuronale
La teoria neuronale di Ramon y Cajal considerava il cervello come un insieme di elementi
funzionalmente distinti e separati tra loro. In altre parole, ciascuna cellula nervosa è una entità
strutturale delimitata dalla sua membrana e la discontinuità strutturale corrisponde ad una
discontinuità funzionale.
Le prove del riconoscimento del neurone come entità anatomia individuale sono:
- esistono spazi interneuronali di 15-20nm;
- dipendenza metabolica di tutte le parti del neurone dal corpo cellulare: se si taglia l’assone, si ha
degenerazione anterograda che non investe le cellule con cui l’assone ha rapporti. Anche il soma
reagisce al taglio, alterando la sua matrice e andando incontro a cromatolisi, senza modificazioni
nei bottoni sinaptici afferenti;
- esistenza di una membrana con alta resistenza e capacità elettrica;
- i neuroblasti del mantello del tubo embrionario rimangono entità cellulari distinte durante tutto
lo sviluppo ontogenetico.
I rapporti sinaptici sono quelli che conferiscono al SNC le
sue proprietà di trasmissione, eccitazione/inibizione e
integrazione.

Il numero stimato di neuroni è 100 miliardi, ma le cellule

gliali (divise in macro- e microglia) sono 10-50 volte più
numerose. Inizialmente, era stata attribuita loro una
semplice funzione di sostegno, ma in realtà hanno compiti
disparati e fondamentali.
Nell’evoluzione, il rapporto tra neurone e glia è sempre
aumentato, fino ad arrivare a 1.6 astrociti per neurone
nell’uomo. Per funzioni di complessità maggiore, è
quindi necessario un “aiuto” da parte di queste
cellule.
L’80% di massa del cervello sta nella corteccia, una
piccola parte nel cervelletto (10.3%) e la restante
percentuale nelle altre aree. La corteccia contiene
soltanto 20 miliardi di neuroni, mentre il cervelletto
ne contiene 80 miliardi. Nella corteccia, però, c’è il
72% di cellule gliali, contro il 20% del cervelletto.
Gli astrociti sono responsabili anche della mediazione del rapporto tra vasi sanguigni e neuroni.
Le cellule gliali non partecipano direttamente alla genesi del PdA, ma svolgono diverse azioni:
- sostegno fisico dei neuroni;
- partecipazione all’omeostasi del liquido extracellulare (LEC) eliminando l’eccesso di potassio che
vi si accumula durante l’attività dei neuroni (in particolare, il potassio viene espulso nella
ripolarizzazione della membrana). L’eccesso di potassio nel LEC potrebbe depolarizzare le
cellule neuronali vicine;
- formazione della guaina mielinica: cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico,
oligodendrociti nel SNP;
- secrezione di fattori neurotrofici (come l’NGF), prodotti per il corretto funzionamento del
sistema nervoso sia a livello periferico che centrale;
- cellule immunocitarie, la microglia, che rimuovono le cellule danneggiate e agenti estranei;
- cellule ependimali creano barriere tra compartimenti (barriera emato-encefalica).

• Guaina mielinica
Le cellule di Schwann del SNP e gli oligodendrociti del SNC sostengono meccanicamente i neuroni e li
isolano elettricamente formando la guaina mielinica, composta da strati multipli di membrana, a
seguito di ripetuti avvolgimenti che le cellule di
Schwann e gli oligodendrociti effettuano attorno
agli assoni. Mediamente, la mielina è formata da 25
avvolgimenti e quindi 50 strati di membrana
(membrana esterna e membrana interna), ma
esistono neuroni rivestiti anche da 160
avvolgimenti.

Nel SNC un oligodendrocita riveste più assoni
mentre nel SNP la cellula di Schwann avvolge un
solo assone ricoprendo l’assone per circa 1-1,5
mm.
A intervalli regolari, tra un manicotto e l’altro,
l’assone rimane scoperto per circa 3 μm (nodo di
Ranvier). Il nodo di Ranvier contiene un’alta densità di canali voltaggio-dipendenti per sodio e potassio, e
svolge un ruolo fondamentale nella generazione e nella propagazione dei PdA lungo la fibra mielinizzata
(conduzione saltatoria, il segnale salta da un nodo all'altro e la velocità di conduzione è maggiore).
Le malattie demielinizzanti interessano alcune parti del SN e privano fibre di mielina, ritardando la
trasmissione.
Un neurone periferico lungo circa 50 cm può essere ricoperto da circa 500 cellule di Schwann.

• Regolazione della concentrazione di potassio extracellulare

Gli astrociti sono coinvolti nell'omeostasi del potassio extracellulare attraverso diversi meccanismi:
– pompa sodio/potassio: estrude 3 ioni sodio e immette nell'astrocita 2 ioni potassio;
– canali ionici per il potassio: questi canali risentono dell'aumento di concentrazione di potassio
extracellulare, si aprono e permettono l'ingresso dello ione nella cellula;
– trasportatore di membrana NKCC (sodio-potassio-cloro-cloro): questo trasportatore funziona
grazie al gradiente generato dalla pompa sodio/potassio (trasporto attivo secondario) e
permette di trasportare all'interno della cellula uno ione sodio, uno ione potassio e due ioni
cloro;
– tamponamento spaziale: il potassio viene trasferito attraverso gap junctions lungo una “catena”
di astrociti. Questo meccanismo è in grado di rimuovere 3-5mM di potassio durante 10 secondi
di attività elettrica neuronale.
Gli astrociti hanno maggiore permeabilità al potassio dei neuroni (per la maggiore presenza di canali e
trasportatori per il potassio), per cui il loro PM (-85mV) è molto più sensibile di quello dei neuroni (-
65mV) a variazioni della concentrazione di potassio extracellulare. Infatti, per un aumento da 4 a 20mM
di potassio, gli astrociti si depolarizzano di 25mV (i neuroni sono di 5mV).
La funzione ipotizzata per alcune classi di astrociti è la possibilità che possano sincronizzare una serie
di neuroni nella loro area. Il calcio entra nella terminazione e permette la liberazione delle vescicole: gli
astrociti sarebbero in grado di sincronizzare i neuroni attraverso l'onda del calcio.
In assenza dell'onda del calcio astrocitaria, il calcio è disponibile nella fessura sinaptica. I
neurotrasmettitori, a questo punto, sono rilasciati. L'onda del calcio astrocitaria risulta dall'esposizione
al neurotrasmettitore: il calcio si riduce nella fessura sinaptica dell'intero dominio astrocitario,
inibendo la neurotrasmissione di tutte le sinapsi controllate dall'astrocita. La terminazione dell'onda
del calcio rende disponibile nuovamente il calcio nella fessura sinaptica: il risultato è una
neurotrasmissione secondaria sincronizzata attraverso il dominio astrocitario.

Classificazione delle sinapsi

Un neurone riceve numerose sinapsi, fino a 103/104, da altrettanti neuroni: ha una forte convergenza su
di sé, permettendo l’integrazione di più vie e segnali. A sua volta, si ramifica ripetutamente per
terminare su molte cellule postsinaptiche, avendo effetti diversi (principio della divergenza).
– Principio della divergenza: la fibra nervosa (assone) di solito si ramifica ripetutamente per
terminare su molte cellule postsinaptiche e quindi un solo neurone può avere effetti sinaptici su
molti altri;
– principio della convergenza: a sua volta un neurone può ricevere fibre presinaptiche da molti
neuroni di tipo diverso, localizzati in zone diverse.

Le sinapsi si dividono in sinapsi elettriche e chimiche.

• Sinapsi elettriche
Le sinapsi elettriche, o gap junctions, si costituiscono di un contatto che mette in comunicazione i
citoplasmi delle cellule attraverso pori o canali. Sono più rapide delle sinapsi chimiche ed economiche
dal punto di vista energetico (non consumano ATP). Generano sincronizzazione in quanto permettono
a gruppi di cellule di lavorare contemporaneamente, sono prevalentemente non modulabili e
bidirezionali.
Quindi, il flusso di corrente avviene attraverso le gap junctions (connessoni), per cui non si registra un
ritardo sinaptico. La conduzione, prevalentemente bidirezionale, può essere anche unidirezionale. Sono
sinapsi molto veloci. Il vallo sinaptico è di 3.5nm, molto più piccolo della sinapsi chimica.

• Sinapsi chimiche
Un segnale chimico genera un impulso elettrico in grado di modificare il potenziale di membrana. Le
caratteristiche sono:
– ritardo sinaptico di 1ms;
– spazialmente precisa (0.1µm);
– modulazione: il fatto che queste sinapsi siano modulabili è alla base della plasticità neuronale
(elaborazione, apprendimento, memorizzazione). In genere, durante la giornata le connessioni
aumentano e durante il sonno possono diminuire;
– varia entità: eccitatoria, inibitoria, di modulazione per crescita, sviluppo o morte cellulare;
– differenti modalità di rilascio del neurotrasmettitore: il rilascio può essere deputato a effetti
autocrini (ovvero dove è stato rilasciato), paracrini (agisce nelle vicinanze) oppure la diffusione
del neurotrasmettitore avviene al di fuori della zona
recettoriale post-sinaptica (spillover);
– generalmente unidirezionale, può essere
bidirezionale.
Le sinapsi chimiche, a differenza di quelle elettriche, sono
molto modulabili. Questa particolarità è fondamentale in
processi di memoria e apprendimento e si parla di
potenziamento a lungo termine (la ripetuta stimolazione di
una sinapsi induce modificazioni che generano un aumento
del numero di recettori a livello post-sinaptico e un aumento
della produzione di neurotrasmettitore a livello pre-
sinaptico).
Nella sinapsi chimica, non essendoci continuità citoplasmatica tra le due cellule, il messaggio viene
trasmesso da un mediatore chimico che induce alterazioni della permeabilità di membrana post-
sinaptica. Il vallo ha ampiezza di 20-50nm e il ritardo sinaptico varia da 0.3 a 1.5 millisecondi.
Se i recettori sono ionotropici, la trasmissione è veloce, più lenta se i recettori sono metabotropici.

Il potenziale d'azione si genera solo se la depolarizzazione della membrana raggiunge una certa soglia e
se sono presenti canali per sodio e potassio. A livello dell'assone, ogni contatto sinaptico genera un
segnale elettrico, mentre a livello di soma e dendriti non si formano potenziali d'azione per l'assenza di
canali per sodio e potassio. A questo livello, più impulsi si possono sommare algebricamente: la somma
di queste correnti genera potenziale d'azione.

Esistono altre due modalità attraverso le quali una cellula eccitabile può influenzare il comportamento
elettrico di cellule limitrofe:
– trasmissione di volume: il potassio si accumula nello spazio extracellulare (a causa della
ripetuta attività elettrica), di conseguenza la fuoriuscita di potassio dalle cellule limitrofe
diminuisce ed esse possono depolarizzarsi. Questo meccanismo potrebbe avvenire durante
l'attivazione massiva di fasci di fibre in uno spazio limitato. I grafici mostrano l'influenza del
potassio extracellulare sul raggiungimento della soglia;

– trasmissione efaptica: il campo elettrico di cellula può coinvolgere direttamente le cellule

adiacenti (ad esempio in assoni non mielinizzati).

Sinapsi elettriche
Le sinapsi elettriche sono molto diffuse nel SNC e periferico di vertebrati e invertebrati e, inoltre, si
ritrovano in stadi embrionali. A sviluppo ultimato, sono presenti a livello di:
– SNC: in particolare talamo e neocorteccia cerebrale,
nel nucleo olivare inferiore e a livello del cervelletto,
dove generano l'attività sincrona di gruppi neuronali;
– Sistema nervoso periferico;
– miocardio: i cardiociti lavorano come sincizio
funzionale (uniti da gap junctions);
– cellule gliali;
– cellule epiteliali;
– epatociti;
– muscolatura liscia.

Le gap junctions sono costituite da due semicanali che si

affrontano l'uno con l'altro e prendono il nome di connessoni.
Ogni canale è formato da subunità proteiche e permette il
passaggio di ioni in modo poco selettivo, oltre che piccole
molecole come ATP, adenosina, amminoacidi, cAMP, peptidi (il diametro dei pori è di 2nm).
I connessoni possono trovarsi aperti o chiusi: quando prevale lo stato
aperto si parla di maggior accoppiamento (le cellule comunicano più
facilmente), al contrario si parla di disaccoppiamento.

Se viene applicata una corrente a una cellula collegata ad un'altra tramite

sinapsi elettrica, la corrente si propaga alla cellula postsinaptica fluendo
attraverso i connessoni.
Se la stessa applicazione di corrente viene
effettuata a livello di una cellula che
comunica tramite sinapsi chimica, le
cariche vengono cortocircuitate nel vallo
sinaptico (contenente acqua): il fenomeno
elettrico si arresta e non si propaga alla
cellula post-sinaptica (l'impulso elettrico
viene trasformato in segnale chimico che
genererà un nuovo impulso elettrico).

Le sinapsi elettriche non sono necessariamente bidirezionali. Un esempio di sinapsi unidirezionale è la

sinapsi elettrica rettificante.
La depolarizzazione della fibra presinaptica,
mediante corrente depolarizzante, induce una
depolarizzazione che si propaga nella fibra
postsinaptica. Al contrario, la depolarizzazione
della fibra post-sinaptica, mediante corrente
depolarizzante, si propaga solo in parte alla
fibra presinaptica.

Negli animali inferiori, negli invertebrati e in

alcuni vertebrati inferiori le sinapsi elettriche
sono necessaria a generare reazioni veloci e stereotipate a stimoli ambientali.
Nei mammiferi, invece, le sinapsi elettriche sono utilizzate per sincronizzare la scarica di neuroni
accoppiati elettricamente (che in questo modo tendono ad emettere i potenziali d'azione
contemporaneamente). Per questo, sono molto espresse a livello della corteccia cerebrale e del cuore.

La conduttività della sinapsi elettrica dipende dalla resistenza e dalla grandezza della superficie di
contatto che la compongono: la conduttività è maggiore se la superficie di contatto è estesa.
Il funzionamento è modulabile (accoppiamento metabolico), sebbene meno di quanto siano modulabili
le sinapsi chimiche, e risente del pH, della variazione di concentrazione di calcio, nucleotidi ciclici e
neurotrasmettitori.
La modulazione si basa sulla probabilità dei connessoni di trovarsi in una delle due possibili
configurazioni (aperta o chiusa).
In particolare, il disaccoppiamento (chiusura del canale) avviene per:
– diminuzione del pH intracellulare;
– aumento della concentrazione intracellulare di calcio: l'aumento del calcio e la diminuzione del
pH sono indici di potenziale sofferenza cellulare;
– variazioni di cAMP (controllati da neurotrasmettitori);
– neurotrasmettitori stessi che possono influenzare i connessoni attraverso diversi meccanismi.
L'accoppiamento, invece (canale aperto) avviene in risposta a variazioni della concentrazione di cAMP
intracellulare e neurotrasmettitori.

• Sinapsi elettriche del miocardio, a livello della retina e nel complesso olivare inferiore
A livello del miocardio, il sistema nervoso è in grado di controllare l'accoppiamento delle cellule
attraverso il rilascio di neurotrasmettitori. In particolare:
 – le catecolamine rilasciate dal simpatico aumentano l'accoppiamento in quanto, attraverso il
recettore adrenergico β1, aumentano i livelli di cAMP. In questo modo aumenta la velocità di
conduzione del potenziale d'azione (effetto dromotropo positivo);
– l'acetilcolina rilasciata dal parasimpatico, invece, agendo tramite il recettore muscarinico M2
diminuisce i livelli di cAMP e riduce l'accoppiamento delle cellule (effetto dromotropo negativo).

A livello della retina, la dopamina aumenta la concentrazione di cAMP intracellulare e induce

disaccoppiamento.

A livello dei dendriti delle cellule dell'oliva inferiore, le sinapsi GABAergiche aumentano la conduttanza
della membrana, per cui le correnti ioniche che giungono vengono cortocircuitate attraverso la membrana
e sarà minore la frazione cha passa da una cellula all'altra attraverso le sinapsi elettriche.
In pratica, il GABA apre canali e in questo modo aumenta la conduttanza: la corrente ha più possibilità
di uscire e, invece che propagarsi tramite le sinapsi elettriche, viene cortocircuitata.

Dimostrazione dell'esistenza delle sinapsi chimiche

L’esperimento di Otto Loewi dimostra la trasmissione chimica. Il parasimpatico (effetto bradicardico)
domina l’innervazione del cuore, per cui un cuore isolato batte ad una frequenza molto più alta rispetto a
un cuore innervato.
Nell’esperimento,
veniva immerso in un
bagno di perfusione un
cuore innervato dal
nervo vago. Stimolando
con un elettrodo in
vago, la frequenza del
cuore diminuisce per il
rilascio di acetilcolina.
Mettendo a contatto
questo stesso bagno di
perfusione con un
cuore isolato denervato
(ricevente), si assiste
anche in questo caso a
una diminuzione di frequenza: l'acetilcolina si era diffusa nel bagno di perfusione, per cui poteva agire
sui recettori del tessuto pacemaker anche del cuore isolato. Naturalmente, l'effetto ha latenza maggiore
in quanto la sostanza è diffusa nel bagno di perfusione e non rilasciata dal nervo direttamente sul
tessuto.
Fu dimostrato così che nella sinapsi chimica viene liberata una sostanza, la quale riesce a determinare
lo stesso effetto di un cuore innervato.

Giunzione neuromuscolare: modello di sinapsi chimica

La sinapsi chimica è stata studiata in associazione alla giunzione neuromuscolare. I motivi di questa
scelta risiedono nel fatto che il muscolo è una cellula facile da studiare per via delle sue elevate
dimensioni e il motoneurone è grande a sua volta. Un motoneurone, inoltre, forma contatti ben precisi e
ben delimitati e rilascia sempre acetilcolina, la quale a livello post sinaptico (sul muscolo) incontra
sempre il recettore ionotropico nicotinico. Quando l’acetilcolina lega il recettore, esso cambia di
conformazione e forma un canale di membrana che permette il passaggio di ioni.
Dal punto di vista morfologico, il motoneurone è un nervo che perde la mielina e si ramifica in bottoni
che si pongono a livello del ventre muscolare. L’area del muscolo che riceve il contatto del motoneurone
si ripiega in invaginazioni della membrana. La placca motrice (EP, end plate) quindi non è tutta la
sinapsi, ma la zona di membrana del sarcolemma che riceve le terminazioni del motoneurone (questa
zona ripiegata).
Il bottone presinaptico contiene le vescicole sinaptiche cariche di acetilcolina; le membrane basali di
sarcolemma e bottone
sinaptico si fondono e
formano uno strato di
proteoglicani che fa da
interfaccia tra le due
superfici, sede di un
importante enzima,
l’acetilcolinesterasi
(enzima di degradazione
dell’acetilcolina), il quale
contribuisce a terminare
l’effetto sinaptico; la
membrana post sinaptica è
formata dalle invaginazioni del sarcolemma.
Quando l’acetilcolina si scinde in colina e acetato, la colina subisce un meccanismo di reuptake da parte
della colina acetiltransferasi (trasporto attivo secondario accoppiato al sodio).

A livello delle creste (la parte più vicina all’uscita del neurotrasmettitore) del sarcolemma, si trovano i
recettori nicotinici, primo elemento di innesco del processo. Ogni recettore lega due molecole di
acetilcolina. Questo legame, genera un potenziale post-sinaptico eccitatorio, detto in questo caso
potenziale di placca, un evento graduato elettrico che trasferisce il potenziale d’azione arrivato al
motoneurone nella membrana post sinaptica. Il potenziale d’azione, per la sua propagazione, oltre che il
raggiungimento del valore soglia, ha bisogno dei canali per il sodio e per il potassio voltaggio
dipendenti. Infatti, a livello delle invaginazioni, esistono dei canali per il sodio e il potassio voltaggio
dipendenti, i quali servono per portare al muscolo un comando corticale, trasferendo il potenziale
d’azione al muscolo, dove diffonde nei tubuli a T per innescare la contrazione.
Il potenziale viene spesso detto potenziale di placca (EPP, end plate potential).
A livello della placca, sul versante pre-sinaptico, si trovano zone attive, quelle in cui si addensano le
vescicole e dove sono localizzati i canali cacio voltaggio dipendenti, che fanno aumentare il calcio
intracellulare di circa 1000 volte (da 100nM a 100µm). Risentendo dell’arrivo del potenziale d’azione a
livello della terminazione presinaptica, si aprono e determinano l’ingresso del calcio (che normalmente
a livello citoplasmatico è poco concentrato, in quanto sequestrato dal RE), il quale provoca il rilascio del
neurotrasmettitore.
Nella porzione post-sinaptica, sono situati i recettori nicotinici per l’acetilcolina, i quali fanno passare
circa 35000 cationi (sodio, potassio o calcio), rimanendo aperti per circa 1,5 ms. Non è un canale molto
selettivo, infatti si tratta di un canale cationico permeabile a calcio (ne passa poco e non è
determinante), sodio e potassio. La depolarizzazione che ne consegue fa nascere il potenziale di placca
(EPP), di solito sufficiente a raggiungere la soglia per il PDA.
Il sodio tende a entrare, in quanto scarsamente concentrato all’interno (per via della pompa sodio-
potassio): entra sia per il gradiente di concentrazione che per gradiente elettrico (negativo all’interno).
Il potassio, al contrario, tende ad uscire per gradiente di concentrazione, ma ad entrare per gradiente
elettrico (la somma di queste due tendenze vede una maggiore uscita).
In totale, le cariche positive che entrano sono maggiori di quelle positive che escono.
La membrana cellulare ha un potenziale di riposo (-70mV/-85mV), durante il quale è più permeabile al
potassio che al sodio. Il potenziale di equilibrio del potassio, infatti, è -90, quello del sodio è +60/+55,
per cui il potenziale di riposo di membrana è più vicino a quello del potassio, per cui la forza con cui
entra il sodio è molto maggiore, in quanto tende a entrare in maniera massiccia per raggiungere il suo
potenziale di equilibrio. Il potassio, invece, tende a uscire in modo meno importante per raggiungere il
suo potenziale, -90. Come risultato, si ha una depolarizzazione e la membrana da -70 va a valori meno
negativi (la distanza tra interno ed esterno è minore).
L’applicazione di una sostanza, come la µ-conotossina, che blocca i canali
del sodio espressi dal muscolo, impedisce l’insorgere del potenziale
d’azione. Con un elettrodo posizionato nei pressi della placca, è
possibile misurare il cambiamento dovuto alla tossina. L’abolizione del
potenziale d’azione rivela un potenziale sottostante di ampiezza più
piccola (circa 40mV) e decorso più lento: è il potenziale sinaptico della
fibra muscolare, o potenziale di placca (end plate). A livello delle creste,
si ha depolarizzazione in grado di propagarsi per un po’, ma
successivamente decade.
Se non cala al momento in cui incontra i canali per sodio e potassio
voltaggio dipendenti, essi si aprono (risentendo del voltaggio) e lì nasce
il potenziale d’azione (che si auto-rigenera punto per punto). Quindi, se
si bloccano i canali voltaggio dipendenti, il potenziale di placca si
estingue.
Nei neuroni, il potenziale sinaptico è molto più piccolo (<1mV) e da solo
non fa raggiungere mai la soglia. Essa è raggiunta solo con la
convergenza di molti input, che nel muscolo non c’è. Nel neurone, le 103-
104 sinapsi a livello del cono di crescita determinano la nascita del
potenziale d’azione.
Nella giunzione neuromuscolare, invece, si ha un fattore di sicurezza: il potenziale di placca supera con
un buon margine la soglia per la generazione del potenziale d’azione, garantendo la trasmissione 1 a 1.
Quindi, il potenziale i placca è un fenomeno graduato che ha un’ampiezza superiore alla soglia per il
PdA.
In presenza di curaro (veleno che compete con l’acetilcolina e blocca i recettori nicotinici), l’ampiezza
del potenziale di placca si riduce sotto la soglia del PdA; se si somministra la conotossina (che blocca i
canali per il sodio), non nascono PdA e si vede solo il potenziale di placca. Se tutti i recettori AChN sono
bloccati dal curaro, il potenziale di placca scompare e non si ha contrazione muscolare. L’ampiezza del
potenziale di placca è massima a livello della placca motrice e diminuisce allontanandosi da essa.
Il curaro è utile durante interventi chirurgici in quanto genera una paralisi transitoria.

Il potenziale d’azione (molto breve) si propaga attraverso la membrana superficiale lungo i tubuli a T
dove sono presenti canali per il cacio di tipo L attivati da voltaggio, detti recettori per le
diidropiridine (in quanto sono sensibili a queste sostanze), che agiscono sui recettori per la rianodina,
i quali determinano la
fuoriuscita del calcio dal
reticolo endoplasmatico. Il
calcio si lega alla troponina sui
filamenti di actina. Il potenziale
d'azione è molto breve e
innesca la fuoriuscita di calcio
dal RE, mentre in tempi più
lunghi il calcio interagisce con
le proteine contrattili e innesca
il meccanismo della
contrazione.
Il calcio che passa per il
recettore per la diidropiridina
non è rilevante per
l’accoppiamento eccitazione-
contrazione, sebbene
necessario per ripristinare i
depositi di calcio. L'uscita di
calcio dal recettore per la rianodina, invece, arricchisce il citosol di calcio.
La fine della contrazione dipende dalla velocità di ricaptazione del calcio da parte del RE tramite la
SERCA (calcio-ATPasi).
Osservando una sinapsi intensamente stimolata con la tecnica della
criofrattura, si rivelano nella zona attiva, sul foglietto interno della
membrana presinaptica, delle particelle disposte ordinatamente, sui
margini della striscia. Queste potrebbero essere canali per il calcio, in
contatto con una struttura allungata, detta costola, che si connette ad un
corpuscolo centrale. La costola prende contatto con la vescicola
sinaptica, avvicinandola in questo modo al canale per il calcio.
La capacità della membrana aumenta per l’aumento di superficie dovuto alla fusione delle vescicole che
si fondono con la membrana presinaptica.
Il neurotrasmettitore viene rilasciato in multipli interi di una quantità fondamentale (quella contenuta
in una vescicola): rilascio quantale. Alla sinapsi neuromuscolare, l’acetilcolina è liberata in pacchetti
multi-molecolari detti quanti (circa 5000 molecole di acetilcolina), corrispondente ad una vescicola
(ipotesi vescicolare).
A livello della placca motrice, anche in assenza di stimolazione del motoneurone, si osservava il rilascio
di una vescicola di neurotrasmettitore a formare dei potenziali, i minimi potenziali possibili, detti
potenziali in miniatura (MEPP, circa 0.5 mV) o minis, indistinguibili dai potenziali di placca (EPP, 30
mV) in quanto:
- diminuiscono di ampiezza con il curaro (che blocca i recettori nicotinici);
- aumentano di ampiezza e durata in presenza di anticolinesterasi (come l’eserina), enzima che
contrasta l’idrolisi dell’acetilcolina
contrastando l’azione dell’acetilcolinesterasi.
La conseguenza è il potenziamento dell’azione
dei potenziali in miniatura (l'acetilcolina non
viene degradata). Le anticolinesterasi sono
utilizzate come farmaci per aumentare
l’efficienza delle sinapsi nel caso in cui i
recettori siano difettosi.
I MEPP sono molto al di sotto della soglia per
produrre potenziale d'azione, per cui non producono
contrazione e si verificano anche a riposo.

L’apertura di un singolo recettore nicotinico produce una variazione di potenziale di 0.3µV, per cui un
singolo MEPP sarà prodotto dall’apertura di 1500 canali. Infatti, l’ampiezza del potenziale in miniatura è
0.5 mV mentre l’ampiezza di risposta del singolo recettore è 0.0003 mV.
Grazie a questi dati è possibile calcolare il numero di recettori attivati, visto che:
numero di recettori · ampiezza risposta singolo recettore (0.0003 mV) = ampiezza MEPP (0.5mV)
allora:
0.4 - 05 mV / 0.0003 mV = 1333-1667 recettori attivati
Si stima che siano necessarie 5000 molecole di acetilcolina (il contenuto di una vescicola) per aprire
1000-2000 recettori canali (bisogna infatti considerare che non tutte si legano e che ogni recettore lega
due molecole di acetilcolina) e produrre un MEPP.
L’impulso nervoso presinaptico sincronizza, in un tempo molto breve, il rilascio contemporaneo di
quanti (100-150) dalle zone attive e produce una risposta di grande ampiezza.
In assenza di impulso nervoso presinaptico, il ritmo di liberazione quantale è basso (1 quanto al
secondo, 1 Hz).
Per dimostrare meglio il rilascio
quantale, si è deciso di attuare una
stimolazione in ambiente povero di
calcio (il quale determina il rilascio
delle vescicole), in modo che la
stimolazione determinasse il
rilascio di poche vescicole alla
volta. Il grafico mostra il numero
dei potenziali di placca (sulle
ordinate) e l'ampiezza di essi (in
ascisse): l'ampiezza media dei
picchi dell'istogramma è un
multiplo intero dell'ampiezza media del MEPP.
In queste condizioni, l’ampiezza dei potenziali di placca evocati dalla stimolazione è molto piccola e
corrisponde a multipli interi di un valore fondamentale. Tale valore è uguale all’ampiezza media dei
MEPP spontanei.

I MEPP e i potenziali di placca sono eventi

elettrotonici e scompaiono a circa 1mm dalla
placca motrice (in accordo con la costante di
spazio della fibra muscolare), per cui se si registra
a 1 mm al di fuori della placca, non si vedono né
MEPP né potenziali di placca. Se il nervo viene
stimolato, a livello della placca si osserva un
potenziale di placca che dà origine a un potenziale
d'azione, mentre a 1 mm dalla placca si osserva
solo il potenziale d'azione propagato.

Esiste anche un rilascio, di minore entità e a

scopo indefinito, non-quantale, il quale avviene
in modo non discreto, non in singole vescicole. La
funzione probabile è trofica e/o coinvolgimento nella sviluppo e maturazione sinaptica.
Tra le proteine che formano a vescicola, esistono anche proteina trasportatrici del neurotrasmettitore
(che riempie le vescicole stesse). Quindi, è stato ipotizzato
che questo rilascio potesse avvenire tramite trasportatori del
neurotrasmettitore sulla membrana delle vescicole che, nel
processo di fusione delle membrane delle vescicole con la
membrana del terminale assonico (presinaptica), potessero
far passare molecole del neurotrasmettitore stesso nel vallo
sinaptico (leakage, fuoriuscita di molecole): il trasportatore
diventa a tutti gli effetti trasportatore della membrana
presinaptica.

L’applicazione di curaro produce, oltre alla scomparsa dei

MEPP, anche una piccola iperpolarizzazione della
membrana, detto effetto H. Si ritiene che questo avvenga perché esiste un rilascio continuo, non
quantale, di acetilcolina, che depolarizza tonicamente la membrana. Probabilmente questo rilascio
esiste anche nelle sinapsi localizzate nel SNC, anche in questo caso con supposta funzione trofica e/o di
sviluppo della sinapsi.

La Myasthenia gravis è una malattia autoimmune che produce debolezza muscolare (che si nota per la
perdita di tono dell’elevatore palpebrale, ptosi). È generata dalla produzione di auto-anticorpi contro il
recettore nicotinico (nell’80% dei casi) o contro la proteina MuSK, recettore tirosin-chinasico richiesto
per la formazione della sinapsi neuromuscolare ed espresso anche nella giunzione matura. La terapia
prevede l’uso di anticolinesterasici (per rinforzare la sinapsi), corticosteroidi e immunosoppressori.
La proteina MuSK (muscle specific kinase) media il raggruppamento dei recettori per l’acetilcolina
durante lo sviluppo, a seguito della stimolazione da parte della proteina agrina, secreta dal terminale.

Differenze tra sinapsi neuromuscolare e sinapsi centrale

La sinapsi muscolare produce sempre la liberazione di acetilcolina e la produzione di potenziali di
azione, mentre a livello centrale, un neurone integra tanti impulsi da tante aree centrali e sceglie che
segnale inviare. La corrente generata a livello delle sinapsi su neuroni centrali è di pochi millivolt, in
modo che abbiano il tempo di decadere se percorrono lunghe distanze, sommarsi o sottrarsi ad altre
correnti. Nel SNC, stimolando intensamente, quindi si possono creare anche effetti di potenziamento
(mentre l'intensa attivazione a livello di una giunzione neuromuscolare produce affaticamento). La
probabilità di generare una risposta finale nel SNC è molto minore rispetto al muscolo, dove la probabilità
di generare un PdA è massima.
Lo schema di funzionamento è lo stesso, dove la parte post sinaptica è estremamente importante (studi
recenti).
Ricapitolando, nella giunzione neuromuscolare l'arrivo del potenziale d'azione produce sempre
liberazione di grande quantità di acetilcolina, che produce potenziali di placca e potenziali d'azione. La
trasmissione dell'impulso può mancare solo in casi patologici, come nella Myasthenia gravis.
Nel SNC il comportamento delle sinapsi è analogo a quello che si ottiene nel muscolo diminuendo la
concentrazione di calcio intracellulare: pochi quanti liberati in risposta dell'arrivo di un potenziale
d'azione (poche zone attive) e depolarizzazioni sinaptiche di pochi mV. Questo è indispensabile per
permettere ai neuroni centrali, che ricevono migliaia di contati sinaptici, di scaricare PdA solo quando il
complesso dei segnali sinaptici, integrati secondo le caratteristiche geometriche e elettrotoniche dei
dendriti, produce una depolarizzazione adeguata a livello del cono di crescita assonico

TRASMISSIONE SINAPTICA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

I neurotrasmettitori, per essere definiti tali, devono rispondere a determinati criteri:
- nel neurone presinaptico devono essere presenti gli enzimi di sintesi (altrimenti potrebbe
essere una sostanza che non deriva da quel neurone) e le proteine trasportatrici dal citoplasma
alle vescicole;
- la sostanza deve essere liberata in seguito ad un impulso in quantità sufficiente da produrre una
risposta sinaptica. Inoltre, deve poter essere isolata e identificata;
- deve dare lo stesso effetto se applicata al neurone post-sinaptico direttamente;
- si deve poter dimostrare un blocco concentrazione-dipendente da parte di antagonisti della
sostanza: sostanze che ne bloccano la sintesi devono bloccarne l'azione;
- nel citoplasma, nel vallo sinaptico o nelle cellule gliali circostanti devono essere presenti enzimi
di degradazione deputate alla rimozione del neurotrasmettitore.

I neurotrasmettitori si dividono in due gruppi:

- trasmettitori a basso peso molecolare: piccoli, i primi ad essere stati identificati. Sono detti
anche trasmettitori plastici, le cui vescicole hanno diametro di circa 50nm. Esempi sono
dopamina, GABA, serotonina, noradrenalina, acetilcolina;
- trasmettitori ad alto peso molecolare, o neuropeptidi: hanno struttura peptidica e le
vescicole, elettrondense, hanno diametro di circa 100-200nm. Un esempio è il VIP (peptide
vaso-intestinale).
Il principio di Dale del 1953 sanciva che il neurotrasmettitore liberato da un neurone è il medesimo a
tutte le sue sinapsi (teoria dell'unità metabolica).
Negli anni ’70 si è dimostrato che molti neuroni liberano più di un trasmettitore: a ogni sinapsi il
neurotrasmettitore è sempre lo stesso, ma non è uguale in tutte le sinapsi di un neurone (teoria della
co-localizzazione e co-liberazione). Molti neuroni liberano contemporaneamente più di un trasmettitore
(GABA e glicina, ATP e GABA, ecc).

Il primo destino del neurotrasmettitore è il legame al recettore. Esistono poi enzimi di degradazione che
lo eliminano. Alcuni neurotrasmettitori possono poi diffondere fuori dalla fessura sinaptica ed essere
veicolati dal sangue o assorbiti dalla terminazione assonica presinaptica (o interi o in una delle loro
componenti) o da cellule gliali (che in alcuni casi partecipano al metabolismo del neurotrasmettitore, lo
trasformano e lo ripropongono all’assone).

Gli studi che hanno portato all’identificazione dei meccanismi del funzionamento delle sinapsi chimiche
sono stati:
- studio dell’ultrastruttura al microscopio elettronico;
- osservazione dei fenomeni elettrici con registrazioni intracellulari con elettrodi;
- metodi chimici e biochimici che identificano i trasmettitori.
In una sinapsi chimica, quindi, si verifica un processo di trasduzione: un fenomeno elettrico (PdA
presinaptico) viene trasformato in un segnale chimico (neurotrasmettitore), che a sua volta induce nella
membrana postsinaptica un evento di tipo elettrico (potenziale postsinaptico eccitatorio, EPSP, o
inibitorio, IPSP).
Le sinapsi chimiche possono essere:
- asso-assoniche;
 - asso-dendritica;
- dendro-dendritica;
- sinapsi reciproche: sinapsi localizzate una vicina all'altra e con polarità opposta: la membrana di
una cellula è presinaptica nella prima sinapsi, post-sinaptica nella seconda;
- asso-somatiche;
- sinapsi multiple;
- sinapsi organizzate in strutture glomerulari (come a livello del cervelletto o del bulbo olfattivo).

Inoltre, si possono
distinguere sinapsi Gray di
tipo I (asimmetriche, con
vescicole sferiche,
generalmente asso-
dendritiche eccitatorie) e di
tipo II (simmetriche, con
vescicole appiattite,
generalmente asso-somatiche
inibitorie)
un'ulteriore classificazione,
attuata da Bodian, divide le
sinapsi in vescicolate
chimiche, elettriche non
vescicolate e giunzioni miste,
sia elettriche che chimiche.

Sinapsi asso-dendritiche
Nell’ambito delle sinapsi, quelle asso-dendritiche avvengono su strutture detti dendriti. Le spine
dendritiche sono siti di zone attive post-sinaptiche e un singolo neurone corticale ne contiene 50'000, il
che si traduce in 50'000 punti di sinapsi. Possono avere forme diverse e, inoltre, sono soggette a
plasticità, ovvero possono modificarsi nel tempo.
Al microscopio elettronico, si nota che la
parte post-sinaptica forma filopodia,
prolungamenti (estroflessioni filiformi) che
formano la spina vera e propria. La struttura
interna non è semplice ed è composta da
diverse proteine.
Il processo di formazione e variazione delle
spine dendritiche, negli individui giovani
fino a una certa quota di sviluppo, va
incontro a variazioni (aumenti e
diminuzioni).
Al microscopio a due fotoni è possibile
visualizzare in vivo il processo di
modificazione delle spine: nello sviluppo, il numero cala progressivamente; nell’adulto, le spine sono
più stabili, per cui il grosso processo di movimento è più visibile nel momento di sviluppo.
Nell’adulto persiste un certo grado di movimento, ma il processo è meno evidente e più attenuato,
sebbene in alcune situazioni le spine cambino molto. Ad esempio, in un esperimento, in seguito ad
apprendimento di compiti di qualsiasi genere (associato a sostanze che aumentano la memoria)
aumenta la quantità di contatti sinaptici. Anche altri esempi di modelli di apprendimento mostrano la
modificazione delle spine. Infatti, un aumento del numero delle spine dendritiche nel neurone bersaglio
è correlato ai processi di potenziamento a lungo termine (LTP).
Bisogna considerare la complessità della struttura sinaptica, dove la densità post-sinaptica (PSD)
contiene reticolo endoplasmatico, proteine come actina e altre proteine strutturali (le quali provvedono
alla base strutturale per la forma delle spine), proteine scaffold (ponteggio, come PSD-95) ecc.
Molte delle spine che si formano, si formano sotto sinapsi che rilasciano glutammato, principale
neurotrasmettitore eccitatorio.
Esistono proteine di ponteggio che si collegano al citoscheletro (filamenti di actina), protagoniste dei
processi plastici. Infatti, i filamenti di actina sono indirettamente collegati ai recettori del
neurotrasmettitore (glutammato) e ad altre proteine transmembrana che regolano la forma e lo
sviluppo delle spine, incluse caderine e neurolighine.
Le spine sono i luoghi in cui avviene la plasticità sinaptica. Inoltre, studi recenti hanno cominciato a
collegare la plasticità delle spine a patologie come l’alcolismo.

Liberazione dei neurotrasmettitori

I neurotrasmettitori possono essere forniti alla terminazione secondo tre metodi:
- trasportatori di membrana (trasporto attivo, ad esempio co-trasporto con il sodio);
- biosintesi locale a livello della terminazione (dove sono presenti gli enzimi specifici di sintesi);
- sintesi nel soma e trasporto assonale (come per i peptidi, che nel loro ruolo di trasmettitori sono
i più complessi).
Il neurotrasmettitore viene accumulato nelle vescicole per mezzo di un trasporto che sfrutta il trasporto
attivo di ioni H+ (pompa che necessità di ATP), il quale poi tende a uscire permettendo l’ingresso del
neurotrasmettitore (contro-trasporto). Si tratta di una delle infinite modalità mediante le quali il
trasmettitore viene trasportato nelle vescicole.
Le vescicole vengono trasportate in zona di liberazione, e sulla membrana presinaptica si forma una
zona attiva in un punto strategico, prossimo a canali per il calcio.
All’arrivo del potenziale d’azione, che avviene a livello della superficie della terminazione e la invade, i
canali per il calcio voltaggio dipendenti risentono della differenza di potenziale e determinano
l’ingresso del calcio. Lo ione scatena la fusione della vescicola con la membrana, permettendo il rilascio
del neurotrasmettitore.
Le vescicole si formano con una proteina che curva la membrana, la clatrina, e vengono trasportate al
REL, a formare un pool di riserva. Un’altra modalità più rapida di formazione è detta “kiss and run”. In
questo caso, la vescicola sinaptica si fonde con la membrana presinaptica (quanto basta per rilasciare il
neurotrasmettitore nel vallo, non avviene una fusione completa), ma immediatamente si riforma una
vescicola. Il neurotrasmettitore diffonde nel vallo sinaptico e, legandosi a recettori postsinaptici,
determina un EPSP, potenziale sinaptico eccitatorio o eventualmente un potenziale inibitorio, IPSP, a
seconda del neurotrasmettitore e del recettore.
L’interazione col recettore può produrre anche segnali regolatori che possono non evocare un segnale
elettrico postsinaptico e i recettori possono essere presenti anche sull’elemento presinaptico (in questo
caso si parla di autorecettori). Inoltre, il neurotrasmettitore può andare incontro a reuptake ed essere
re-inglobato dal terminale presinaptico (fatta eccezione per i peptidi, che non vanno incontro a questo
processo).
Il rilascio di neurotrasmettitori, probabilmente, cambia in base all’intensità della stimolazione che
giunge al bottone.
Le vescicole con i neurotrasmettitori che derivano dalla sintesi a livello del soma si dispongono nella
parte più prossimale (raramente in prossimità della membrana presinaptica), mentre quelle con NT
sintetizzati in loco sono poste distalmente. Per questo motivo, le vescicole contenenti neuropeptidi
potrebbero essere quelle che vengono liberate con maggiore difficoltà, dato che la sintesi e il
riempimento avvengono in maniera più lenta rispetto ai neurotrasmettitori a basso peso molecolare.

Alla stimolazione dei neuroni del rafe, i quali proiettano ai neuroni della colonna intermedio-laterale
(neuroni pregangliari del simpatico), si ha rilascio di serotonina (5HT), TRH e sostanza P. A seconda
della frequenza di scarica, rilasciano un trasmettitore differente:
- a bassa frequenza di scarica rilasciano soltanto serotonina;
- a media frequenza rilasciano 5HT e TRH;
- ad alta frequenza rilasciano tutti e tre i trasmettitori.
Questo fenomeno ha un ruolo nella plasticità sinaptica che dipende dall’attività dei neuroni e nella
modulazione pre- (autorecettori) e post-sinaptica.
⦁ Prendendo in esempio una sinapsi che rilascia acetilcolina, ossido nitrico (unico neurotrasmettitore
gassoso conosciuto) e VIP (peptide intestinale vasoattivo) e agisce sulla muscolatura liscia vasale (si
tratterà probabilmente del parasimpatico, il cui neurotrasmettitore postgangliare è l’acetilcolina).
L’acetilcolina non possiede recettori sulla muscolatura, ma sull’endotelio. In questo caso, sono recettori
muscarinici, i quali non aprono un canale, ma sono collegati a una proteina G. L’effetto finale è un
aumento del calcio intracellulare, il quale attiva l’enzima ossido nitrico sintasi, che produce NO. L’ossido
nitrico (sia quello prodotto a livello endoteliale che quello rilasciato dalla sinapsi) diffonde e agisce sulla
muscolatura liscia. Interagendo con la guanilato ciclasi, produce un rilasciamento del muscolo. Anche il
VIP, che ha un recettore sulla muscolatura, determina il rilasciamento (diminuzione di calcio
intracellulare: se il calcio diminuisce il muscolo cessa la contrazione) tramite un meccanismo non
ancora noto.
⦁ Se invece si considera una sinapsi che rilascia noradrenalina, ATP e neuropeptide Y (probabilmente
una terminazione del sistema simpatico), l’effetto è opposto. L’ATP lega un recettore che si comporta da
canale cationico (determina l’ingresso di calcio e sodio): il sodio depolarizza la membrana, il calcio va ad
aumentare la sua concentrazione intracellulare. Il sodio, depolarizzando la membrana, incontra canali
voltaggio dipendenti, che risentono della depolarizzazione e determinano l’ingresso di calcio. Quindi,
abbiamo due meccanismi che determinano aumento del calcio intracellulare: si ha contrazione della
muscolatura. Un terzo meccanismo che permette l’ingresso di calcio è il legame della noradrenalina
tramite il recettore di tipo α1, legato a una proteina G, il quale genera secondi messaggeri, tra cui
l’inositolo-3-fosfato, che apre canali per il calcio sul reticolo endoplasmatico. Inoltre, anche il
neuropeptide Y aumenta la concentrazione di calcio con un meccanismo non ancora noto, legandosi al
recettore Y1. La sinapsi è quindi rinforzata dall’azione di queste tre sostanze.

I nervi del sistema simpatico rilasciano esclusivamente noradrenalina, e mai adrenalina. Quest’ultima
viene dalla midollare del surrene, e fa comunque parte del sistema simpatico. Per cui è corretto dire che
il sistema simpatico rilascia adrenalina e noradrenalina, ma bisogna sottolineare che il trasmettitore
rilasciato dai nervi è la noradrenalina.

Le vescicole sono collegate tra loro tramite la molecola sinapsina e successivamente intervengono altre
proteine (NSF, SNAP, SNARE), come la clatrina, la sinaptotagmina (il sensore per il calcio, con cui
interagisce) e la dinamina (serve per rompere le vescicole quando vengono riciclate).
Le vescicole si trovano in un pool detto pool di riserva (la maggioranza, circa il 95-85%) ancorate ai
filamenti di actina e spectrina tramite la proteina sinapsina. La restante percentuale si trova nel pool
di liberazione (0.5-15%), ancorata alla membrana presinaptica (zone attive). Sono queste le vescicole
che determinano la liberazione sporadica del trasmettitore non collegata all’eccitazione del neurone.
Il calcio è indispensabile per la liberazione delle vescicole e ha due ruoli:
- prende parte al processo di fusione delle membrane delle vescicole con la membrana del
bottone sinaptico;
- fosforila le sinapsine, le quali liberano le vescicole dal reticolo del citoscheletro di actina, in
modo da rendere più efficace la successiva attivazione sinaptica. La fosforilazione avviene da
parte di chinasi calcio/calmodulina dipendenti, cAMP-dipendenti o attivate da neurotrofine.
Queste ultime, molto diffuse nel SNC, possono agire anche indipendentemente dal potenziale
d’azione, per cui le sinapsi sono entità molto dinamiche e possono essere moderate da fattori
trofici: all’arrivo dell’impulso successivo, il sistema è pronto. La fosforilazione aumenta
l’efficienza del rilascio, determinando potenziamento sinaptico a breve termine (come ad
esempio il potenziamento post-tetanico, in cui il rilascio di neurotrasmettitore aumenta dopo
attivazione ad alta frequenza della sinapsi).
La vescicola sinaptica ha una membrana ricca di trasportatori (come VGLUT, trasportatore per il
glutammato) e proteine. Le proteine deputate all’accumulo del neurotrasmettitore sono:
- pompa protonica: acidifica l’interno della vescicola;
- trasportatori vescicolari per i neurotrasmettitori: utilizzano il gradiente protonico per
introdurre il trasmettitore nella vescicola.

Proteine coinvolte in formazione e posizionamento delle vescicole

La sinaptotagmina è la proteina che reagisce alla presenza di calcio (si tratta quindi di un sensore del
calcio, come la rabfillina), la proteina Rab3 posiziona la vescicola al punto giusto, la sinaptofisina
invece partecipa, con la sinaptotagmina, alla ricaptazione selettiva della membrana della vescicola dopo
la fusione con la membrana presinaptica.
Le proteine SNARE (SNAP and NSF attachment receptors o SNAP receptors, dove NSF sta per N-
ethymaleimide-sensitive fusion protein e SNAP per soluble NSF attachment protein) sono un complesso
formato da tre proteine che sono indicate con M o V in base al fatto che possono essere rispettivamente
proteine della membrana presinaptica (M) o della vescicola (V). Fanno parte di un meccanismo che
avvicina la vescicola alla membrana presinaptica (meccanismo di “zippering”, chiusura lampo). Queste
tre proteine sono la v-sinaptobrevina, la m-sintaxina e la m-snap25. Due di esse, quindi, fanno parte
della membrana plasmatica, una sola fa parte della membrana della vescicola.
La tossina tetanica e quella botulinica degradano queste proteine e impediscono il rilascio del neurotrasmettitore.
Anche l’α-latrotossina, rilasciata dal ragno vedova nera, agisce a questo livello.
La tossina del botulino (così come quella tetanica) opera tagli delle proteine SNARE e il neurotrasmettitore non
viene rilasciato. Al contrario, la tossina della vedova nera, agendo sulla neurexina, apre il canale del calcio in
maniera permanente: il NT viene rilasciato continuamente. Si arriva fino alla deplezione del neurotrasmettitore,
che deve essere ripristinato.

Il meccanismo di zippering porta ad uno stato di emifusione (priming), il calcio lega la sinaptotagmina
(formando un complesso) e scatena il processo di fusione.
Le vescicole vengono liberate dal citoscheletro e vengono indirizzate verso le zone attive mediante le
proteine Rab3 (una proteina G legata a GTP) e la proteina Rim (Rab3 interacting molecules, la quale
permette l’aggancio alla membrana interagendo con Rab3 nella forma con il GTP), rilasciando la
proteina GDI (GDP dissociation inhibitor, la quale le mantiene libere e non le fa posizionare), così che si
ancorano alla membrana plasmatica. Una volta che la vescicola è ancorata alla zona attiva e va incontro
a priming (attivazione, predisposizione alla fusione), il GTP si trasforma in GDP e Rab3 si stacca dalla
vescicola, la quale continua il processo di fusione e liberazione del neurotrasmettitore. Rab3, quindi,
lega GDI, proteina che la mantiene solubile fino ad una nuova interazione con una vescicola.
Il meccanismo è detto ciclo di proteine Rab e GTP e fa in modo che le vescicole vengano a trovarsi
nella posizione corretta.
A questo punto, le proteine SNARE mediano l’ancoraggio delle vescicole, in modo da avvicinare la
sinaptotagmina ai canali del calcio.
Lo stato di emifusione, se non ci sono condizioni favorevoli, resta tale e arriva difficilmente allo stato di
fusione per via della presenza di complexine, proteine che si legano al complesso SNARE. Infatti, il
meccanismo non avviene soltanto all’arrivo del potenziale d’azione, in quanto tende ad avvenire anche a
riposo, per cui sono necessarie molecole che impediscano il rilascio indesiderato.
In seguito alla fusione, in cui il NT viene rilasciato, entrano in azione le proteine SNAP e l’ATPasi NSF
(attive soltanto quando le proteine SNARE sono complessate). Esse legano le SNARE e slacciano il
complesso formato. Se le SNARE non sono complessate, queste proteine non hanno funzione. La fusione
può essere anche spontanea (rilascio dei singoli quanti).

Riciclaggio delle vescicole

Il riciclaggio endocitotico delle vescicole è importante perché i terminali sinaptici (che aumentano di
superficie alla fusione con le vescicole) non possono aumentare all’infinito le loro dimensioni. È un
processo efficiente e avviene in due modi:
- kiss and run: non completa fusione della membrana della vescicola con quella del terminale
assonico (non completo collassamento);
- fusione completa grazie a proteine dette adattine, con formazione di un rivestimento di
clatrina per la curvatura della membrana.
Entrambi richiedono un processo di separazione delle due
membrane (fissione) ad opera della dinamina e
dell’antifisina. A questo punto la vescicola è libera di
rientrare nel pool di riserva.

Ruolo del calcio

Il canale per il calcio è fondamentale e la sua funzione è
dimostrata da esperimenti in cui si utilizza cadmio, un
bloccante del canale. Infatti, se il canale è bloccato, all’arrivo
dello stimolo non si registra attività nella membrana
postsinaptica: le vescicole non si sono liberate e il NT non si è
diffuso.
I canali per il calcio possono andare incontro ad attacco da parte di auto-anticorpi. I principali fattori
patogenetici sono anticorpi contro i canali del calcio tipo P/Q (HVA, ad alta soglia, presinaptici
neuronali).
Lo stesso effetto è prodotto da anticorpi contro la sinaptotagmina, una delle proteine sinaptiche
associate al funzionamento del canale.
Non avvenendo il rilascio, si causa un’alterazione della trasmissione dell’impulso.
La sindrome risultante è detta sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (LEMS), un cui si ha
alterazione della trasmissione dell’impulso a livello della giunzione neuromuscolare.

Il rilascio del NT è efficiente, efficace e preciso (si verifica in una zona limitata) e ha notevole resistenza
all’esaurimento del neurotrasmettitore, sia grazie al processo di reuptake sia perché la terminazione,
spesso, è relativamente indipendente dal corpo cellulare, con riserve di vescicole e capacità di
sintetizzare in loco il NT. Infatti, in tutte le terminazioni postsinaptiche la quantità di mitocondri è
estremamente elevata.
Il potenziale di azione ad ampiezza costante (è sempre uguale), mentre il rilascio del NT avviene in
maniera modulata (sempre differente), in modo da modificare la situazione in base all’attività
pregressa, all’ambiente biochimico pre- e postsinaptico ed eventuali fenomeni di plasticità promossi
dalle interazioni dei vari fattori.
Fino a pochi anni fa, la sinapsi era considerata un “punto di arrivo”, mentre in realtà è un sito di scambio
di informazioni.

Ambiente postsinaptico
La densità postsinaptica presenta una complessa organizzazione biomolecolare che consente di
regolare diversi processi importanti nella trasduzione dei segnali sinaptici:
- disposizione dei recettori al di sotto del rilascio del NT rispetto ai siti di liberazione;
- interazione dei recettori con proteine regolatrici (chinasi, fosfatasi, ossido nitrico sintasi), le
quali interagiscono con il citoscheletro. Quest’ultimo, è responsabile della formazione delle
spine dendritiche (filopodia);
- regolazione della quantità dei NT;
- regolazione del trafficking e turnover recettoriale;
- induzione ed espressione della plasticità sinaptica (aggiunta o disposizione di recettori
postsinaptici).

Prendendo in esame i recettori del glutammato è possibile analizzare l’organizzazione molecolare

postsinaptica. Il glutammato ha due recettori siglati (NMDA e AMPA) e uno detto mGluR (recettore
metabotropico per il glutammato), il quale è disposto lateralmente rispetto ai siti di rilascio.
I recettori sono ancorati a proteine specifiche, le quali mantengono la posizione dei recettori:
- PSD95 lega NMDA,
- GRIP lega AMPA,
- Homer lega mGluR.
Altre proteine, come la caderina o i complessi neuroligina/neurexina, si trovano nel vallo sinaptico e
tengono ancorati le interfacce pre e post-sinaptiche (coinvolte in alcune patologie). Ogni recettore può
quindi avere una proteina specifica di ancoraggio post-sinaptica legata al citoscheletro.
Il recettore NMDA (molto importante e coinvolto nella plasticità sinaptica) è legato a due proteine:
NR2B e PSD95 (densità postsinaptica 96). Questo recettore determina l’entrata di calcio, il quale può
attivare NOS (ossido nitrico sintasi), che produce NO (che fornisce un segnale retrogrado
potenzialmente coinvolto nella plasticità sinaptica), o chinasi e CaMKII (CaM chinasi), che fosforilano il
recettore stesso, modificandone l’attività.
È stato osservato che una serie di proteine àncora i recettori al reticolo endoplasmatico, interferendo
con il rilascio di calcio calcio-indotto. L’ingresso del calcio tramite il recettore NMDA scatena
meccanismi che influiscono sul rilascio del calcio stesso (rilascio di calcio calcio-indotto) tramite CIRC
(Ca-induced Ca release) e IP3 grazie alla connessione tramite homer (che interagisce sia con mGluR che
NMDA) al REL.

Un meccanismo fondamentale è il potenziamento a lungo termine (LTP). Il substrato anatomico per

questo processo è la presenza di recettori AMPA e NMDA.
Il glutammato lega i due recettori, entrambi recettori canale, che determinano l’ingresso
rispettivamente di sodio (selettivo) e calcio.
Il sodio produce depolarizzazione, quindi EPSP. Il recettore NMDA è più complesso, in quanto è
“tappato” dallo ione magnesio. Per questo motivo, ha esigenze diverse per essere aperto: il legame del
glutammato e la depolarizzazione della membrana. Finché la membrana non arriva a un livello di
depolarizzazione sufficiente (dovuto all’attività di AMPA), il magnesio non si sposta. Una vola aperto, il
canale NMDA fa entrare il calcio e svolge diverse attività. In primis, fa aumentare la quantità di recettori
AMPA tramite secondi messaggeri. In più, attiva la sintasi dell’ossido nitrico. La produzione di ossido
nitrico, che esce dalla terminazione post-sinaptica ed entra nella terminazione presinaptica, determina
un potenziamento della membrana presinaptica: aumenta il rilascio del NT.
Recentemente, si è tentato di comprendere l’interazione postsinaptica tra recettori del glutammato e
recettori per la dopamina: il collegamento è mediato da proteine di ponteggio. Queste ultime possono
riorganizzare la struttura postsinaptica in risposta all’attività sinaptica per stabilire cambiamenti
plastici a breve e lungo termine.
Singole mutazioni di geni coinvolti nella funzione sinaptica (che codificano per neuroligina o proteine di
ponteggio) in individui affetti di autismo stabiliscono che la sinapsi possa essere un possibile sito di
origine dell’autismo.

NEUROTRASMETTITORI
Le patologie del SNC derivano dall'alterazione dei neurotrasmettitori. Sostanze psicoattive sono in
grado di interferire con il rilascio p l'azione di questi ultimi.
I neuroni piramidali ricevono afferenze da parte di neuroni che liberano neurotrasmettitori differenti
sui dendriti apicali e basali. In particolare, il dendrite apicale riceve glutammato (da parte del talamo e
dalla corteccia). Il GABA, neurotrasmettitore inibitorio principale, viene rilasciato sui dendriti apicali e
sul corpo cellulare. I dendriti basali ricevono istamina, acetilcolina, serotonina e noradrenalina.

Esistono diversi tipi di neurotrasmettitori:

- Acetilcolina;
- amine biogene: catecolamine (dopamina, adrenalina, noradrenalina), serotonina, istamina;
- neuropeptidi: frammenti di proteine, tra cui oppioidi, ormoni neuroipofisari, secretine, insuline,
somatostatine e gastrine;
- aminoacidi: GABA, glicina, glutammato, aspartato;
- purine; ATP e adenosina;
- ossido nitrico: unico neurotrasmettitore gassoso (il monossido di carbonio probabilmente ha
una funzione simile, ma ancora non è stata accertata);
- cannabinoidi endogeni.
In alcuni casi, vescicole che contengono diversi neurotrasmettitori sono co-localizzate nella stessa
terminazione.
I neurotrasmettitori classici sono immagazzinati in vescicole piccole, di 40-50nm di diametro,
accumulate nelle terminazioni nervose, presso le zone attive.
I neuropeptidi, invece, sono contenuti (da soli o con neuropeptidi classici) in vescicole di dimensioni
maggiori (100-300nm) a contenuto elettrondenso.

Sinapsi colinergica
Il primo trasmettitore scoperto è stata l’acetilcolina, rilasciata dalla sinapsi colinergica (esperimento di
Otto Loewi).
Un neurone che presenta recettori per l’acetilcolina è detto colino-recettivo. L’enzima acetilcolinesterasi
scinde l’acetilcolina in acetato e colina (la quale viene re-introdotta nel neurone presinaptico). Il gene
che codifica la proteina trasportatrice (che introduce Ach nelle vescicole) si trova sul cromosoma 10,
vicino a quello che codifica per la colina acetiltransferasi, CAT, enzima di sintesi dell’acetilcolina. Per la
costruzione di mappe anatomico-funzionali dei neuroni si utilizzano anticorpi diretti, ad esempio,
contro enzimi di sintesi del neurotrasmettitore. In particolare, per i neuroni colinergici si utilizzano
anticorpi diretti contro CAT.
Diverse sostanze sono in grado di interferire con la sinapsi colinergica.
⦁ La tossina botulinica impedisce la formazione del complesso vescicola-membrana presinaptica,
impedendo la liberazione di acetilcolina dai terminali.
⦁ Il curaro è agonista dell’acetilcolina e compete per i recettori sulla placca motrice (diminuzione
dell’ampiezza del potenziale di placca fino a paralisi completa).
⦁ La neostigmina inibisce la colinesterasi (è una sostanza anticolinesterasi), prolungando e
potenziando l’azione dell’Ach sulla placca motrice.
⦁ Infine, esistono sostanze come l’emicolinio che bloccano la riassunzione della colina nel terminale
presinaptico, riducendo le riserve di acetilcolina nei terminali presinaptici.

I neuroni colinergici che esprimono la CAT (enzima di sintesi dell’acetilcolina) si ritrovano nel SNP e
SNC:
- neuroni colinergici periferici: motoneuroni, neuroni pregangliari del SNA (simpatico e
parasimpatico), neuroni postgangliari del SNA parasimpatico;
- neuroni colinergici centrali: interneuroni colinergici (nuclei della base), telencefalo basale
(basal forebrain), neuroni colinergici ponto-mesencefalici.
Il sistema colinergico, detto a proiezione diffusa, è coinvolto nelle funzioni globali che coinvolgono la
corteccia cerebrale come attenzione, arousal, motivazione, memoria e coscienza. Il basal forebrain
contiene due gruppi di neuroni colinergici: il medial septal group e il nucleus basalis group.
I neuroni colinergici ponto-mesencefalici proiettano alle parti posteriori dell'encefalo, al talamo e
all'ipotalamo.
Nella malattia di Alzheimer, la degenerazione dei neuroni colinergici contribuisce alla perdita di
funzioni cognitive. In questa malattia, si osserva perdita delle diramazioni dendritiche neuronali
associata ad atrofia cerebrale.

Amine biogene
Catecolamine
La catena biosintetica delle amine parte dalla tirosina che viene trasformata in L-DOPA da parte della
tirosina idrossilasi, che a sua volta viene decarbossilata a Dopamina, la prima delle amine.
La dopamina viene trasportata nelle vescicole da un trasportatore specifico che viene bloccato dalla
reserpina.
La dopamina può essere trasformata
(nelle vescicole) dalla dopamina β-
idrossilasi in noradrenalina, che può
essere trasmettitore finale oppure
incontrare l’enzima feniletanolamina N-
metil transferasi nel citoplasma, che la
trasforma in adrenalina (rilasciata da
pochi neuroni).
La dopamina β-idrossilasi è l’enzima
marcatore dei neuroni noradrenergici.
Gli enzimi che portano alla produzione
della dopamina sono marcatori dei
neuroni dopaminergici.
Gli enzimi di degradazione che inattivano le catecolamine sono specifici, in particolare monoamino
ossidasi (MAO) o catecol-O-metiltransferasi (COMT), presenti sia all’interno della terminazione, che
nel vallo sinaptico. Il prodotto finale è l’acido vanilmandelico (VMA).

⦁ Sistema noradrenergico
La noradrenalina incontra recettori di tipo α o β, e può diffondere nel sangue, essere metabolizzata da
enzimi degradativi, essere re-introdotta nella terminazione pre-sinaptica (trasportatore bloccato dalla
cocaina, che quindi potenzia la sinapsi noradrenergici) oppure legarsi ad autorecettori di tipo α2,
rallentando sia il rilascio che la sintesi di noradrenalina (meccanismo a feedback negativo).
Nel SNC, i neuroni noradrenergici sono localizzati nel ponte, soprattutto a livello del locus coeruleus e
proiettano a quasi tutto l’encefalo e al midollo spinale con funzione attivatoria.
Recentemente, si è scoperto il locus coeruleus è influenzato enormemente dal trigemino (nervo
filogeneticamente antico). Una linea di ricerca recente mira a cercare modi per modificare il
funzionamento del trigemino (direttamente con elettrodi o indirettamente) per andare ad influire sulle
funzioni del locus coeruleus. Attraverso la stimolazione del nervo, si può addirittura interferire con il
funzionamento del sistema cognitivo (sono stati riscontrati miglioramenti nell’apprendimento infantile
ed effetti positivi per malattie come Alzheimer e Parkinson).
Un’altra porzione di cellule noradrenergiche è localizzata a livello bulbare, frammista a gruppi cellulari
che utilizzano esclusivamente adrenalina, e a livello mesencefalico (nucleo tegmentale laterale).
Il sistema noradrenergico è coinvolto negli stati di vigilanza e nel ritmo sonno-veglia (in particolare è
molto attivo nella veglia, diminuisce nel sonno non-REM e cessa nel sonno REM).
È anche implicato nel controllo dell'umore. L’aumento del funzionamento della sinapsi noradrenergica
provoca effetti antidepressivi, se inibita provoca effetti depressivi. Si può intervenire a livello di sintesi,
rilascio e degradazione.
Gli antidepressivi, che aumentano il funzionamento della sinapsi, sono inibitori degli enzimi di
degradazione MAO e COMT, inibitori del reuptake da parte del terminale, stimolanti del rilascio,
antagonisti per i recettori presinaptici α2 (impediscono che la noradrenalina interagisca con essi e auto-
inibisca il proprio rilascio). Le anfetamine, ad esempio, sono stimolatori del rilascio sinaptico.

⦁ Sistema dopaminergico
Il sistema dopaminergico ha importanza nel controllo motorio e posturale (morbo di Parkinson) e nel
controllo di emozioni e comportamento (motivazioni, piacere e rinforzo, quindi disturbi psichiatrici). Si
trova principalmente nella sostanza nera e nell’area tegmentale ventrale.
I sistemi coinvolti sono:
- sistema nigrostriatale: i neuroni della sostanza nera proiettano verso caudato e putamen
(neostriato) per il controllo del movimento;
- sistema mesocorticale: neuroni dell’area tegmentale ventrale che proiettano alla corteccia
frontale, implicati nella memoria a breve termine;
- sistema mesolimbico: neuroni dell’area tegmentale ventrale inviano assoni al sistema limbico
(rinforzo lego a stimoli e controllo delle emozioni). In particolare, il nucleo accumbens è
importante per gli effetti di rinforzo (reward) legati a stimoli (anche l'assunzione di sostanze
d'abuso), mentre l'amigdala svolge un ruolo nel controllo delle emozioni.
Molti disturbi dell’alimentazione sono legati a malfunzionamenti del sistema dopaminergico, collegati al
piacere.
I trasportatori che immettono la dopamina nelle vescicole sono di diverso tipo: uno di essi è bloccato
dalla reserpina, un altro da anfetamine.
Il recettore per la dopamina coinvolto nel reuptake, inoltre, è inibito da cocaina e anfetamina.
La sinapsi dopaminergica è implicata nello sviluppo delle psicosi: l'aumento di sintesi di dopamina, la
stimolazione del rilascio e l'inibizione degli enzimi che la inattivano possono indurre sintomi psicotici.
Al contrario, l'inibizione della sintesi o il blocco dei recettori post-sinaptici di tipo D2 hanno azione
antipsicotica.

Serotonina
La serotonina controlla principalmente l’umore, ma ha anche un ruolo nell’appetito, nel sonno e nel
dolore, nell’attività locomotoria e nella termoregolazione. A livello centrale, i nuclei più importanti che
utilizzano questo neurotrasmettitore sono i nuclei del rafe. Il 70% della serotonina si trova nel sistema
nervoso enterico, dove induce contrazione della tonaca muscolare della parete intestinale. Anche le
piastrine (coinvolte nella vasocostrizione e nell’attività di cellule del sistema immunitario) sono
regolate parzialmente dalla serotonina (tramite recettori specifici).
Anche la sinapsi serotonergica è implicata in disturbi dell'umore e, per questo motivo, interessa molto
la farmacologia. Infatti, molti dei farmaci antidepressivi agiscono bloccando il trasporto della serotonina
dal vallo al terminale (il Prozac agisce a questo livello, così come antidepressivi triciclici).
Anche inibitori delle MAO sono farmaci antidepressivi, in quanto inibiscono la degradazione della
serotonina che, come le catecolamine, viene inattivata dalle MAO.
I recettori presinaptici sono oggetti di studio, mentre è risaputo che i recettori post-sinaptici sono
sensibili a LSD (dietilammide-25 dell'acido lisergico), una delle più potenti e pericolose sostanze
psichedeliche, che induce allargamento della coscienza con effetti anche irreversibili.
GABA
Il GABA è un neurotrasmettitore inibitorio a proiezione diffusa. È il
neurotrasmettitore delle cellule di Purkinje del cervelletto e viene
largamente utilizzato in tutto il SNC.
Il GABA deriva dal glutammato per decarbossilazione ad opera dell'acido
glutammico decarbossilasi (GAD) e viene degradato dall’enzima GABA-T, α-
chetoglutarato transaminasi (che sintetizza glutammato da α-chetoglutarato e degrada il GABA a
semialdeide succinica). La semialdeide succinica, prodotto di degradazione del GABA, viene trasformata
in acido succinico dall'enzima semialdeide succinica deidrogenasi (SSADH).
Anticorpi diretti contro GAD marcano i neuroni GABAergici.
Il glutammato necessario alla sintesi di GABA può anche derivare
dalla glutammina, che proviene dalle cellule gliali (che tra le altre
funzioni hanno quella di partecipare al metabolismo dei
neurotrasmettitori), la quale viene trasformata dall'enzima
glutaminasi in glutammato. Le cellule gliali trasportano il GABA
dal vallo al loro citoplasma tramite il GABA Transporter (GAT),
dove viene convertito in glutammato. Dal glutammato (il GABA
prelevato dal vallo viene trasformato in glutammato passando per
il mitocondrio), la glutammina sintetasi delle cellule gliali forma
glutammina, che viene trasportata nel neurone per poter
sintetizzare nuovo GABA.
I trasportatori per il GABA (GABA T) sono coinvolti in patologie
come autismo, schizofrenia o disordini del sonno e alcolismo.

Nel cervello adulto, il GABA ha prevalente azione inibitoria ma, in alcuni casi, può essere depolarizzante.
Generalmente, se il GABA viene rilasciato, l’effetto dei suoi recettori (GABA A e GABA B) è quello di
iperpolarizzare la membrana aprendo una porta per il cloro (nel recettore A) e aumentando la
conduttanza al potassio (recettore B).
Il cloro è concentrato prevalentemente all’esterno della
cellula, ma si dispone a seconda di meccanismi passivi a
riposo, risentendo del potenziale di membrana. Il suo
potenziale di equilibrio è quasi uguale al potenziale di
membrana. Meccanismi di estrusione del cloro fanno sì
che la concentrazione sia minore all’interno, per cui
aprendo un canale per questo ione, esso tende ad entrare
(visto che all’interno è meno concentrato) e la membrana
si iperpolarizza.
In una serie di neuroni, prevalentemente durante lo
sviluppo (neuroni immaturi), il meccanismo attivo che
estrude il cloro non è maturato, per cui prevale l’entrata di
cloro: la concentrazione di cloro intracellulare è più alta
rispetto ai neuroni maturi. Il potenziale di equilibrio del
cloro, in questo caso, è leggermente maggiore del potenziale di membrana. La conseguenza è che
l’apertura dei canali del cloro determinano una fuoriuscita dello ione, determinando depolarizzazione.
Anche alcuni neuroni adulti, come i gangli delle radici dorsali, vengono depolarizzati dal GABA.

Glicina
La glicina è un trasmettitore inibitorio prevalentemente del midollo spinale. Viene probabilmente
prodotta dalla serina. Interagisce con un recettore canale, determinando apertura del canale per gli ioni
cloro con conseguente iperpolarizzazione. Il clostridio del tetano produce una tossica che impedisce il
rilascio della glicina. Il risultato è un’iper-eccitabilità dei muscoli che risulta in spasmi muscolari.
L’inibizione sui motoneuroni serve per movimenti fini e ponderati, mentre il blocco della trasmissione
di glicina impedisce l’azione inibitoria tonica, per cui i motoneuroni risentono dell’attivazione centrale e
vengono ipereccitati. Il recettore per la glicina è legato alla gefirina, la quale è legata al citoscheletro a
formare la densità post-sinaptica. Anche le cellule gliali possiedono recettori per la glicina.
Un antagonista della glicina è la stricnina.
Glutammato
Il rilascio di glutammato, trasmettitore eccitatorio più rappresentato del SNC, si lega
a tre tipi di recettori e viene ricaptato dai terminali grazie ad un trasporto attivo
secondario: l’ingresso di due ioni sodio e l’uscita di uno ione potassio e di uno ione
OH- determina l’ingresso di Glu.
Un’eccessiva liberazione di glutammato porta a morte cellulare (eccitotossicità).
Questo fenomeno si può verificare in seguito a ischemia cerebrale: la mancanza di
ossigeno determina deplezione di ATP e diminuzione della funzione delle pompe ATP-dipendenti (come
la pompa sodio-potassio o quella che estrude il calcio dalla cellula). Aumenta la concentrazione di
potassio extracellulare e la concentrazione di calcio intracellulare: il potassio extracellulare depolarizza
i terminali assonici con ulteriore liberazione di glutammato. L'aumento di calcio di per sé determina
alterazioni della permeabilità della membrana mitocondriale e attivazione delle caspasi citoplasmatiche
(inducendo apoptosi).
L’adenosina, derivata dalla degradazione dell’ATP e secreta dai
terminali assonici, entro certi limiti, effettua azione protettiva
agendo sui recettori presinaptici A1 che limitano la liberazione
del Glu.
L’aumento di potassio extracellulare altera il funzionamento del
trasportatore Na/Glu e inverte il senso, pompando il glutammato e
il sodio verso l’esterno.
Il recettore NMDA, sotto effetto dell’eccessivo glutammato, determina aumento del calcio intracellulare,
il quale generalmente è tenuto basso grazie alle pompe del RE e della membrana. Per via dell’aumento
di calcio, vengono attivate caspasi (che inducono apoptosi) e lipasi (che danneggiano le membrane).
L’attivazione della NOS (ossido nitrico sintasi) favorisce la formazione di radicali liberi. L’aumento della
formazione di acido arachidonico, messaggero retrogrado, diminuisce la ricaptazione del glutammato
e/o porta all’aumento del suo rilascio e della produzione di ROS.
A causa di questi meccanismi, l'ipossia cerebrale determina danni irreversibili.
L’eccitotossicità, oltre ad essere implicata nel danno neurale conseguente a grave ipossia, è coinvolta
nella patogenesi di malattie neurodegenerative come Parkinson, corea di Huntington, SLA ed epilessia.

Neuropeptidi
Si tratta di NT grandi, proteici, sintetizzati nel corpo cellulare e trasportati dal sistema di microtubuli e
microfilamenti nel terminale assonico. Non esistono meccanismi di reuptake per i peptidi e vengono
degradati nel vallo sinaptico da enzimi specifici. Due esempi sono il VIP e il neuropeptide Y.
Spesso, sono co-trasmettitori e vengono rilasciati in associazione ad altri neurotrasmettitori (ad
esempio, le terminazioni postgangliari parasimpatiche liberano acetilcolina e VIP e quelli del simpatico
liberano noradrenalina e neuropeptide Y).

Purine
ATP e adenosina sono utilizzate nel SNC e nel sistema simpatico, in particolare per la genesi del dolore.

Ossido nitrico
L’ossido nitrico è un gas comune inquinante dell’aria, instabile e reattivo. Viene prodotto dai macrofagi
come battericida e dalle cellule endoteliali per rilasciare la muscolatura vasale, per questo è stato detto
Endothelium-Derived Relaxing factor (fattore rilasciante rilasciato dall’endotelio, EDRF).
La sua sintesi necessita di arginina, citrullina e ossigeno e calcio (l'enzima è l'ossido nitrico sintasi,
NOS). Agisce sulla guanilato ciclasi per formare cGMP. Ha un raggio d’azione di 0.1-0.5 mm con emivita
di 5-15 secondi (azione limitata nel tempo e nello spazio) ed è altamente diffusibile. La sua alta
reattività implica la necessità di numerosi meccanismi regolativi.
L’ossido nitrico può essere anche rilasciato dal terminale presinaptico per via dell’ingresso del calcio
oppure dal neurone postsinaptico (in quanto anche a questo livello si verifica aumento del calcio
intracellulare): nei neuroni centrali, infatti, il glutammato può attivare recettori NMDA che fanno
entrare calcio e attivano NOS nel neurone post-sinaptico.
Essendo una sostanza potenzialmente tossica, è necessario uno stretto controllo del suo rilascio. In
particolare, la sua sintesi è complessa e regolata da NOS e molti cofattori.
L’ossido nitrico interferisce con i fenomeni di plasticità neuronale. Probabilmente non è l’unico NT
gassoso, in quanto anche il monossido di carbonio (prodotto dall'enzima eme-ossigenasi) potrebbe
svolgere analoghe funzioni.

Cannabinoidi
La sostanza endogena è l’anandamide, cannabinoide fisiologico presente nel SNC come
neurotrasmettitore e neuromodulatore. Le regioni primarie alle quali si legano i cannabinoidi sono i
gangli della base e il sistema limbico (quindi coinvolti nel controllo del movimento, dei processi di
apprendimento e memoria, nella regolazione di stati emotivi e controllo dell’alimentazione).
È stato dimostrato che la secrezione di cannabinoidi da parte della terminazione presinaptica può
inibire la liberazione di altri neurotrasmettitori, modulandone il rilascio. Sembra che esista un sistema
di reuptake da parte della terminazione post-sinaptica.
L'azione del trasmettitore sulla membrana post-sinaptica può portare ad un aumento della
concentrazione di calcio citoplasmatica, con attivazione di enzimi che agiscono sui fosfolipidi di
membrana e liberazione di endocannabinoidi. Una volta liberi nel vallo, agiscono sul recettore CB1
presinaptico e inducono una diminuzione della concentrazione di cAMP, con conseguente chiusura dei
canali per il calcio e diminuzione nel rilascio di neurotrasmettitore.
Il loro reuptake da parte del neurone post-sinaptico è seguito da un'idrolisi da parte dell'enzima acidi
grassi amide idrolasi (FAAH).
Quindi il sistema degli endo-cannabinoidi è una neuro-modulazione in grado di regolare l’eccitabilità
neuronale. Inoltre, gli endocannabinoidi hanno proprietà antiemetiche (agisce sui circuiti del vomito),
modulano l’appetito, la spasticità, hanno attività analgesica, regolano processi di memoria, hanno
proprietà anti-epilettiche, modulano la risposta immunitaria e regolano processi di proliferazione
cellulare (come nei tumori).

RECETTORI
L'azione di un neurotrasmettitore si espleta
attraverso l'apertura diretta di un canale
ionico oppure tramite la produzione di
secondi messaggeri (soprattutto cAMP e
triacilglicerolo).
Le categorie principali sono recettori che
formano canali (recettori ionotropici),
oppure proteine di membrana (recettori
metabotropici, in quanto innescano
metabolismo intracellulare) che non formano
canali, ma attivano proteine cellulari che
trasducono il messaggio. Questi ultimi sono i
più diffusi.
Esistono anche recettori tirosina-chinasi e
recettori intracellulari, ma non verranno
trattati.
Un recettore ionotropico che lega un NT si
apre, mentre un recettore metabotropico
attivato da un neurotrasmettitore, attraverso
una proteina G, innesca meccanismi volti ad
aprire canali (lo scopo è sempre quello di
modificare il potenziale di membrana).
I recettori non sempre sono specifici.

Recettori ionotropici
I recettori ionotropici sono composti da
proteine transmembrana che si uniscono in
più subunità e formano un poro idrofilo, il quale si apre quando il recettore interagisce con il ligando.
Si dividono in 3 categorie:
- recettori canale nicotino-simili: recettore per l’acetilcolina, per il GABA, la glicina e la
serotonina. Sono formati da 5 subunità, ognuna costituita da M1-M4;
- recettori canale per il Glutammato: AMPA, kainato e NMDA. Sono tetrameri
transmembranari, di cui ogni subunità è formata da M1-M4;
- canali attivati da ATP: purinergici, trimerici (subunità formate da M1-M2).
Il recettore per l’acetilcolina nella giunzione neuromuscolare è permeabile soprattutto a sodio e
potassio ma, nei recettori centrali, è permeabile anche al calcio.

Recettori metabotropici
Sono caratterizzati da un unico polipeptide con 7 segmenti transmembranari con siti di legame per le
proteine G, costituite da trimeri α, β e γ. Le proteine G sono coinvolte nella regolazione di canali ionici
come quelli per il potassio, il sodio e il calcio (direttamente) oppure controllano indirettamente i canali
attraverso enzimi come l’adenilato ciclasi, la fosfodiesterasi e la IP3 chinasi.
L’entrata di serotonina, per esempio, determina la chiusura di canali per il potassio (tramite l’azione
della PKA) con conseguente depolarizzazione della membrana.
I secondi messaggeri principali sono lo ione calcio, cAMP e cGMP, DAG e IP3.
I secondi messaggeri attivano chinasi, le quali fosforilano determinati substrati, dando il via ad una
reazione cellulare e alla risposta biologica, determinando una cascata di eventi che amplifica il segnale.
Più sostante vengono prodotte, più livelli di controllo possono esistere: ogni punto di produzione di
nuovi messaggeri è un possibile punto di controllo.
La noradrenalina, legando il recettore β1, porta all’aumento del cAMP, che attiva la PKA, la quale
fosforila canali per il potassio, chiudendoli e depolarizzando la membrana. La PKA fosforila, inoltre, una
proteina regolatrice del nucleo che attiva la sintesi di canali per il potassio maggiormente sensibili alla
modulazione per fosforilazione: in questo modo, i secondi messaggeri possono modificare l'espressione
genica (produzione di nuovi canali, potenzialmente a lungo termine).

Recettori colinergici
I recettori colinergici sono il recettore nicotinico ionotropico (permeabile a sodio, potassio e spesso
anche calcio) e il recettore muscarinico metabotropico. Il recettore muscarinico può direttamente,
attraverso la proteina G, interferire con il canale ionico o indirettamente attraverso secondi messaggeri.
Il legame di un NT con un recettore su una cellula ghiandolare, ad esempio, modifica la conduttanza del
potassio per
aumentare la
concentrazione di
potassio nel secreto
ghiandolare. Un altro
esempio è il recettore
M2, che si trova
nell'atrio del cuore e
induce inibizione
cardiaca per aumento
della conduttanza al
potassio.

Le cellule pacemaker
creano un pre-
potenziale, alla soglia
parte un picco, il quale
ri-cala all’uscita del
potassio. Il pre-
potenziale dipende da un canale Funny, da un canale T per il calcio e un canale L per il calcio (che
determina il picco d’azione). I picchi generati dal pre-potenziale possono essere più vicini o meno e
determinano la frequenza cardiaca: se il potenziale è più ripido, i picchi sono più vicini, se diventa meno
ripido i picchi si allontanano e la frequenza diminuisce. Il sistema parasimpatico diminuisce la sequenza
cardiaca attraverso tre azioni (espletate attraverso il recettore colinergico muscarinico):
- chiude i canali T per il calcio (diminuzione dell’ingresso di ioni calcio);
- aprono canali per il potassio che
aumentano l’iperpolarizzazione
(aumento della fuoriuscita di potassio);
- chiude i canali funny.
In questo modo, le fibre parasimpatiche fanno
diminuire l'entità della depolarizzazione
spontanea agendo su recettori muscarinici.

In una cellula gangliare del simpatico, l’acetilcolina trova un recettore ionotropico N1 e un recettore
metabotropico M1 (in genere non descritto), producendo una risposta più lenta e duratura (dipendente
dal recettore metabotropico) e una rapida e breve (dipendente dal recettore ionotropico per
l'immediato aumento della conduttanza di membrana al sodio e al potassio).

Recettori per il GABA

Il recettore GABA A è un recettore ionotropico, pentamero formato da 2 subunità α, due β e una γ.
Esistono anche altre subunità, come quella ρ, che danno origine ai recettori GABA A-ρ, detti anche GABA
C.
Il Valium (una benzodiazepina, effetto calmante) è un GABA A-agonista, ma ha effetto solo se il recettore
è occupato dal GABA: potenzia l’azione del GABA.
I barbiturici, invece, hanno effetto GABA-indipendente, quindi non hanno controllo da parte dell’attività
neuronale e per questo possono indurre effetti più importanti e duraturi.

Il recettore GABA B è un recettore metabotropico formato da due subunità transmembrana: una

subunità accoglie il GABA, l’altra gestisce la proteina G (agendo da modulatore allosterico). Il legame del
NT produce diversi effetti: se il recettore è post-sinaptico si ottiene l’apertura diretta di una canale per il
potassio (iperpolarizzazione), se invece il recettore è prevalentemente presinaptico, la proteina G
chiude un canale per il calcio, diminuendo il rilascio del NT.

Recettori per il glutammato

I recettori ionotropici per il glutammato sono divisi in due gruppi:
- NMDA: recettori più complessi;
- Non-NMDA: divisi a loro volta in recettori AMPA e recettori per l’acido cainico. Il canale viene
aperto al legame del glutammato e lascia passare sodio e potassio.
A riposo, il recettore NMDA è tappato dal magnesio, finché la depolarizzazione della membrana non
allontana lo ione. Modulatori allosterici positivi sono la glicina e poliamine (non si sa di preciso se sono
modulatori o se sono strettamente necessari al funzionamento del canale). Modulatori allosterici
negativi invece sono zinco e ioni H+.
Antagonisti, utilizzati per inibire il potenziamento a lungo termine, sono PCP (piperidine o fenciclidina),
APV, CPP e MK801.
I nomi dei recettori derivano dalle sostanze che li legano (acido kainico, NMDA e AMPA).

I recettori metabotropici per il glutammato, divisi in tre gruppi, modificano l’attività del recettore
NMDA e hanno diversa localizzazione:
– il gruppo I dei recettori metabotropici attiva la fosfolipasi C: ne consegue aumento dell'attività
del recettore NMDA, con potenziale rischio di eccitotossicità. Sono recettori prevalentemente
post-sinaptici e comprende mGluR1 e mGluR5;
– i recettori di gruppo II (prevalentemente pre-sinaptico): inibiscono l'adenilato ciclasi.
Diminuiscono l'attività del recettore NMDA (hanno ruolo nell'attenuazione della schizofrenia).
Comprende mGluR2 ed mGluR3;
– quelli del gruppo III inibiscono l’adenilato ciclasi. Anche questi diminuiscono il rischio di
eccitotossicità e sono prevalentemente pre-sinaptici. I recettori sono mGluR4, mGluR6, mGluR7,
mGluR8.
L'ingresso di calcio attraverso i recettori NMDA può attuare processi caldio-dipendenti che aumentano
l'espressione di AMPA (per attivazione della proteina chinasi C) e dell'enzima NOS (con conseguente
produzione di ossido nitrico, il quale attiva ulteriormente la liberazione di glutammato). Tra i processi
calcio-dipendenti, il più importante riguarda modificazioni a lungo termine dell'attività sinaptica
(plasticità).
L'aumento di calcio produce aumento della fosfolipasi A2, la quale catalizza la formazione di acido
arachidonico (aumenta il rilascio pre-sinaptico di glutammato). Inoltre, la fosfolipasi NAPE-PLD
catalizza la produzione dell'anandamide, che agisce a livello delle sinapsi GABAergiche e, inibendole,
aumenta la trasmissione del segnale.
Le modificazioni a lungo termine possono essere potenziamento (LTP) o depressione a lungo termine
(LTD).

Recettori adrenergici
I recettori adrenergici sono tutti
metabotropici. Sono interessanti i
recettori β3, situati a livello del tessuto
adiposo bruno. È stato ipotizzata la
possibilità di trapianti di tessuto
adiposo bruno nei soggetti sovrappeso
in modo da determinare un maggior
consumo di energia.
Lo stesso trasmettitore è in grado di
determinare effetti differenti in
funzione del recettore che viene
attivato. Infatti, la disposizione diversa
dei recettori a livello della parete
vasale determina vasocostrizione (α1)
e vasodilatazione (β2) in zone
differenti.

La noradrenalina, liberata dal sistema

simpatico a livello delle cellule del
nodo senoatriale apre i canali Funny e
i canali T per il calcio, aumentando la
frequenza cardiaca.
I recettori β1 di alcune cellule del
miocardio rispondono all’adrenalina,
cui sono più affini, aumentando cAMP,
e aumentano la probabilità di
apertura dei canali per il calcio
determinando contrazione muscolare
(per la maggiore concentrazione di
calcio intracellulare). Inoltre,
determinano anche l’aumento della
durata del PDA.

Nella muscolatura liscia, i recettori α1 (più affini alla noradrenalina) e β2

(più affini per l’adrenalina) hanno effetti diversi:
– recettori α1: aumento del calcio e aumento della contrazione;
– recettori β2 aumento del cAMP e rilasciamento (il cAMP attiva la
PKA, la quale agisce sulle pompe che estrudono calcio,
aumentandone il funzionamento).
Recettori per la serotonina
I recettori per la serotonina sono
ionotropici e metabotropici.
Ad esempio, agendo sul recettore
metabotropico 5HT-4 attiva,
mediante una proteina GS,
l'adenilato ciclasi, che promuove
la fosforilazione di un canale del
potassio, chiudendolo. Ne
consegue una depolarizzazione
della membrana.

Recettori dopaminergici
Esistono recettori dopaminergici
di cinque tipi, ma i più comuni
sono due: D1 e D2 e
rispettivamente aumentano e
diminuiscono la concentrazione
di cAMP. D1 è prevalentemente
post-sinaptico, D2 può essere
anche presinaptico.
La dopamina è implicata in
processi come motivazione, piacere, cognitività, memoria, apprendimento e alimentazione, per cui
anomalie si accompagnano a disordini neuropsichiatrici.
Esistono recettori dopaminergici (principalmente localizzati nel SNC) anche nel sistema cardio-
polmonare, a livello di atri (D4, diminuiscono la contrattilità e la gittata senza cambiare la frequenza) e
delle arterie polmonari (D1, D2, D3, D4 e D5, hanno effetti vasodilatatori).
Nel sistema renale, esistono recettori dopaminergici nel tubulo prossimale e nell’apparato
iuxtaglomerulare (D1-like), ma anche sulle ghiandole surrenali e sulle terminazioni simpatiche (D2-
like): la dopamina influenza la diuresi e la natriuresi (eliminazione di sodio).

Recettori purinergici
I recettori purinergici sono attivati sia dall’ATP che dall’adenosina (modula la liberazione dei
neurotrasmettitori a livello pre-sinaptico) prodotta dalla sua degradazione. Sono sia ionotropici (P2X e
P2Z) che metabotropici (P2Y).

POTENZIALI POST-SINAPTICI
Le sinapsi permette di trasferire le informazioni da una membrana presinaptica, cui arrivano sotto
forma di potenziale d'azione, alla membrana post-sinaptica.
I potenziali post-sinaptici che si verificano a livello della membrana post-sinaptica possono essere di
due tipi:
– potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP): depolarizzazione. Un esempio è il potenziale di
placca. La depolarizzazione è dovuta prevalentemente a canali permeabili a sodio e potassio. Il
principale neurotrasmettitore eccitatorio è il glutammato;
– potenziale post-sinaptico inibitorio (IPSP): iperpolarizzazione. È mediato da canali
permeabili a cloro o al potassio. I principali neurotrasmettitori inibitori sono GABA e glicina.

Nelle sinapsi chimiche, si possono distinguere risposte veloci e risposte lente, dipendenti dai recettori.
In particolare:
– risposta veloce: recettori ionotropici. Essendo canali ionici, il legame del neurotrasmettitore li
apre e permette il flusso ioni immediatamente. La risposta avviene in pochi millisecondi;
– risposta lenta per accoppiamento diretto: il recettore metabotropico regola l'apertura di un
canale tramite una proteina G. La risposta avviene con un ritardo nell'ordine dei secondi;
– risposta lenta per attivazione di secondi messaggeri: il recettore metabotropico induce la
 produzione di secondi messaggeri che, alla fine, porteranno all'apertura del canale, per cui è la
risposta più lenta.

Potenziale post-sinaptico eccitatorio

Il EPSP è determinato dall’aumento simultaneo della permeabilità agli ioni sodio e potassio per
apertura di un canale ugualmente permeabile a entrambi. L'apertura del canale avviene per il legame
del neurotrasmettitore al proprio recettore ionotropico, come il recettore nicotinico per l'acetilcolina o i
recettori non-NMDA del glutammato (il recettore NMDA è permeabile anche al calcio).
Al contrario del potenziale d'azione, l'aumento della permeabilità ai due ioni è simultaneo e non
sequenziale.

Per comprendere come l'apertura

di un canale ionico determini
l'insorgenza di un EPSP, si deve
prendere in considerazione
l'equazione di conduttanza.
Quando la sinapsi modifica la
permeabilità di membrana, ovvero
quest'ultima diventa ugualmente
permeabile al sodio e al potassio,
il potenziale diventa meno
negativo: depolarizzazione.

La corrente che fluisce attraverso

la membrana durante l'EPSP può
essere definita dalla legge di Ohm :
I EPSP = (Vm – E EPSP) / R EPSP
Dove Vm è il voltaggio di membrana, E è la somma
dei potenziali elettrochimici degli ioni sodio e
potassio ed R è la resistenza dei canali al passaggio
degli ioni che si muovono nell'EPSP. Visto che la
conduttanza (g) è l'inverso della resistenza:
1/R EPSP = g EPSP
I EPSP = g EPSP (Vm – E EPSP)
(Vm – EEPSP ) = ΔV EPSP = IEPSP / g membrana
Quindi, l'ampiezza del potenziale post-sinaptico
eccitatorio (ΔV) è uguale al rapporto tra la
corrente sinaptica eccitatoria e la conduttanza dei
canali passivi ed eccitatori (g membrana).
Questo ben sottolinea l'inversa proporzionalità che
esiste da differenza di potenziale che si instaura
nel EPSP e la conduttanza di membrana: più canali
sono aperti, minore è la differenza di potenziale (i
canali inducono la dispersione della corrente).

Per determinare la natura delle correnti ioniche

che determinano l'EPSP si utilizza la tecnica del
voltage clamp: si blocca il voltaggio della
membrana post-sinaptica a un certo valore e si
osserva come si modificano gli eventi sinaptici.
– potenziale di riposo -60mV: gli ioni sodio
entrano e gli ioni potassio escono, spinti
dalle loro forze elettromotrici;
– potenziale di membrana a -70mV:
l'ampiezza della corrente depolarizzante a
livello postsinaptico e l'entità della
 depolarizzazione sono aumentate. Infatti, il sodio si trova più lontano da E Na e tende a entrare
più dell'uscita del potassio (il PM si trova in prossimità di EK, quindi il potassio non tende a
uscire) per cui si ha depolarizzazione (entrano più cariche positive di quante ne escono);
– potenziale di membrana -10mV: non si registra alcuna corrente entrante né variazioni di
potenziale di membrana. Questo potenziale, equidistante da ENa (65mV) e EK (-75mV) è detto
potenziale di inversione, per cui le correnti di ioni in entrata e in uscita sono della stessa entità e
si annullano;
– potenziale di membrana 65mV: a questo punto, la corrente a livello post-sinaptico si inverte
perché il potenziale di membrana si trova a massima distanza da E K ed è pari a ENa. A questo
punto, non si verifica nessun movimento di ioni sodio, mentre il movimento di ioni potassio
genera una corrente di cariche positive uscente nella parte sinaptica ed entrante nelle parti
adiacenti non-sinaptiche. Il risultato è un'iperpolarizzazione.

Quindi:
– PM > E EPSP : l'uscita di potassio supera l'ingresso di sodio e la membrana si iperpolarizza;
– PM = E EPSP (passando corrente attraverso la cellula): l'ingresso di sodio e l'uscita di potassio
sono uguali e il PM non si modifica;
– PM < E EPSP : l'ingresso di sodio supera l'uscita di potassio e la membrana si depolarizza.
Visto che il PM fisiologico è pari a -65mV, all'apertura di un canale ugualmente permeabile a sodio e
potassio, il risultato è una depolarizzazione.

Ricapitolando, l'EPSP:
– è un fenomeno graduato, elettrotonico, capacitativo;
– decade nello spazio e nel tempo in funzione delle costanti di spazio e tempo della membrana;
– è sommabile sia spazialmente che temporalmente;
– è graduato (non segue la legge del tutto o nulla) e la sua ampiezza è proporzionale alla quantità
di neurotrasmettitore liberato;
– è depolarizzante e se raggiunge la soglia per l'apertura dei canali ionici voltaggio-dipendenti per
sodio e cloro determina l'insorgenza di un potenziale d'azione.

Rispetto al potenziale d'azione:

– l'EPSP non inverte mai la polarità della membrana ed è mediato da canali ligando- dipendenti
non selettivi. Il potenziale d'azione, invece, per definizione è un'inversione della polarità della
membrana ed è mediato da canali voltaggio-dipendenti selettivi per sodio e potassio;
– gli EPSP sono graduabili in ampiezza, che dipende dalla quantità di neurotrasmettitore
rilasciato. Il potenziale d'azione è un fenomeno del tipo tutto o nulla e, se generato, è sempre
uguale;
– l'EPSP si propaga con decremento nel tempo e nello spazio (in dipendenza alle costanti di tempo
e spazio), mentre il potenziale d'azione si propaga senza decremento in quanto continuamente
rigenerato finché sono presenti canali per il sodio voltaggio-dipendenti. Il potenziale d'azione,
infatti, è sempre sufficiente per depolarizzare le zone vicine a valle (a monte i canali al sodio
sono chiusi per il fenomeno della refrattarietà).

Potenziale post-sinaptico inibitorio

Quando una cellula si ritrova con potenziale di membrana più negativo rispetto al potenziale a riposo è
inibita, in quanto il potenziale è più lontano dalla soglia per l'insorgenza di un potenziale d'azione.
La formazione di un potenziale post-sinaptico inibitorio può essere dovuta a due meccanismi:
– apertura di canali per il potassio: due esempi sono l'acetilcolina al legame con il recettore
muscarinico o il GABA al recettore metabotropo GABA-B. L'aumento della permeabilità agli ioni
potassio permette loro di uscire per gradiente di concentrazione (che prevale sul gradiente
elettrico, che tenderebbe a trattenerli all'interno). In questo modo, aumenta la negatività interna
e si ha iperpolarizzazione;
– apertura di canali per il cloro: si verifica quando il GABA lega il recettore ionotropo GABA-A,
aumentando la permeabilità agli ioni cloro, che entrano nella cellula.
L'IPSP ha le stesse caratteristiche dell'EPSP.
⦁Iperpolarizzazione determinata dal potassio
Non sembrano esserci recettori ionotropici che lasciano passare solo potassio una volta che il canale
viene aperto. Infatti, i recettori che aprono canali per il potassio e inducono un IPSP sono tutti
metabotropici.
Esistono canali per il potassio aperti da trazione esercitata sulla membrana (canali stretch-dipendenti),
oppure aperti da acidi grassi polinsaturi (TRAAK K-channel), da alcuni anestetici (TREK K-channel) e
halotano e isofluorano (TASK K-channel).

Il canale GIRK (canale per il potassio a rettificazione interna accoppiato a proteina G) è attivato
direttamente da proteine G e lascia passare selettivamente il potassio e può essere aperto dal legame
dell’acetilcolina sul recettore muscarinico, o dal legame del GABA sul recettore GABA-B. Le subunità
GIRK1-GIRK3 si trovano in tutto il SNC, GIRK4 a livello cardiaco.
Molti recettori accoppiati a proteine G attivano GIRK: M2 muscarinici, A1 adenosinici, D2
dopaminergici, α2 adrenergici, recettori per gli oppioidi, 5-HT1A serotonergici, somatostatinergici, m-
Glu glutammatergici.

Il movimento degli ioni attraverso il canale può seguire la legge di Ohm (canale ohmico a resistenza
costante), oppure può essere un canale rettificante, in cui la resistenza dipende dal verso in cui passa la
corrente, legato al potenziale di membrana.

Si può verificare anche che un canale per il potassio sia chiuso in presenza di un neurotrasmettitore,
come la noradrenalina, che modifica la concentrazione intracellulare di cAMP, determina
depolarizzazione e rende più eccitabile la cellula. A riposo:
ENa = 60 mV
EK = -90mV
GK/G tot = 0.95 (il 95% dei canali per il potassio sono aperti)
GNa/G tot = 0.05 (il 5% dei canali per il sodio sono aperti)
PM = (GK/G tot) EK + (GNa/G tot) ENa = -82.5 mV
Alla chiusura dei canali per il potassio, la conduttanza totale cambia. Ad esempio, se si chiudono 90
canali dei 95 aperti, ne restano 5. Questi costituiscono il 50% dei canali aperti, visto che gli altri 5 sono
del sodio. Quindi:
GK/G tot = 0.5
GNa/G tot = 0.05
PM = (GK/G tot) EK + (GNa/G tot) ENa = - 15 mV
Si verifica depolarizzazione.

Come per il EPSP, si può studiare il potenziale di inversione

per i canali permeabili al potassio:
– potenziale di riposo -60mV: l'apertura dei canali
per il potassio determina debole iperpolarizzazione;
– potenziale di membrana -40mV: l'ampiezza della
corrente iperpolarizzante e l'entità
dell'iperpolarizzazione post-sinaptica aumenta
perché il potenziale di membrana è più lontano dal
potenziale di equilibrio degli ioni potassio (-75mV),
per cui aumenta la forza elettromotrice che li fa
uscire (PM > EK : iperpolarizzazione tanto maggiore
quanto è maggiore PM rispetto a EK);
– potenziale di membrana -75mV: non esiste forza
elettromotrice e non si registra corrente entrante né
variazione di potenziale di membrana. Questo punto è
il potenziale di inversione per l'IPSP (PM = EK);
– potenziale di membrana -100mV: l'aumentata
negatività interna, più negativa di EK, prevale sul
gradiente di concentrazione del potassio e induce
 ingresso gli ioni. Il potenziale post-sinaptico si inverte e si fa depolarizzante (PM < EK :
depolarizzazione).

• Iperpolarizzazione determinata dal cloro

Nei neuroni che trasportano attivamente cloro al di fuori della cellula, il legame al neurotrasmettitore
che apre canali per il cloro permette allo ione di entrare nella cellula, iperpolarizzandola.
Il cloro, infatti, è uno ione dell’ambiente extracellulare, ovvero la sua concentrazione nel LEC è di gran
lunga maggiore rispetto a quella citoplasmatica.
Per calcolare il potenziale di equilibrio del cloro, si applica l'equazione di Nerst, che tiene conto della
concentrazione intracellulare ed extracellulare di cloro.

Un meccanismo attivo che estrude cloro fa in modo che la concentrazione di cloro intracellulare
diminuisca, per cui E Cl < PM.

Quindi, a PM meno negativi di E Cl, se si apre un canale per il cloro, lo ione

tende ad entrare per raggiungere il suo potenziale di equilibrio,
iperpolarizzando la membrana (quello che avviene nella maggior parte
delle cellule).
I neuroni hanno in genere un PM molto vicino a E Cl, per cui attività
sinaptiche che aumentano la conduttanza al cloro non modificano il PM
(la cellula non si iperpolarizza).
A PM più negativi di E Cl, si assiste a un'uscita di cloro, con conseguente
depolarizzazione: la negatività interna prevale sul gradiente di
concentrazione del cloro e induce fuoriuscita.
Nel neurone immaturo, la concentrazione di cloro intracellulare è più
elevata (non sono maturi i meccanismi attivi di estrusione del cloro) e il
gradiente di concentrazione tra esterno e interno non è sufficiente a
vincere la tendenza dello ione a uscire per gradiente elettrico. In questo
caso, quando il GABA lega il recettore GABA-A, il cloro esce e depolarizza
la cellula.

Se il cloro si distribuisce passivamente (assenza di trasportatore attivo), il gradiente di concentrazione

genera un flusso in ingresso uguale a quello in uscita promosso dal gradiente elettrico. In questo caso,
se un neurotrasmettitore apre canali per il cloro, non avverrà iperpolarizzazione, ma la cellula
diventerà meno eccitabile
perché il PM diventa più
stabile per l'aumento della
permeabilità a uno ione il
cui potenziale di equilibrio è
uguale al PM. Quindi sarà
più difficile depolarizzare
la cellula tramite una
sinapsi eccitatoria.
In questo caso si parla di
inibizione silente.
In altre parole, un
neurotrasmettitore inibitorio riesce a inibire la cellula anche quando PM = E Cl perché l'apertura di
canali per il cloro, nel corso di un EPSP, farà aumentare la conduttanza totale di membrana. Visto che:
ΔV EPSP = IEPSP /g tot (canali passivi + canali Cl + canali EPSP)
Se g aumenta, l'ampiezza del EPSP (ΔV) diminuisce.
Questi effetti dell'inibizione sinaptica dovuti ad un aumento della conduttanza al cloro o al potassio
sono effetti di corto-circuito, o shunt (la corrente viene cortocircuitata).
Quindi, nelle cellule in cui esistono meccanismi attivi di estrusione del cloro, il gradiente di
concentrazione prevale su quello elettrico, il cloro entra e la cellula si depolarizza. Nel neurone
immaturo, invece, si ha depolarizzazione per l'assenza di gradiente di concentrazione.
Se il cloro si sposta unicamente per meccanismi passivi, PM ≈ E Cl , non avviene iperpolarizzazione, ma la
cellula diventa comunque meno eccitabile. In questo caso, è più difficile evocare uno stimolo eccitatorio
in seguito a uno stimolo inibitorio (anche se quest'ultimo non modifica il valore del PM): lo stimolo non
raggiunge la soglia e non fa nascere il PdA.

Come per il potassio, si possono analizzare i IPSP dovuti ad un

aumento di permeabilità per gli ioni cloro:
– potenziale di riposo -60mV: visto che il potenziale di
membrana è meno negativo di E Cl (-70mV), l'apertura di
canali per gli ioni cloro determina iperpolarizzazione.
Infatti, gli ioni cloro entrano nella cellula per gradiente
di concentrazione, che prevale sul gradiente elettrico
che tenderebbe a trattenerli all'esterno;
– potenziale di membrana -40mV: l'ampiezza della
corrente iperpolarizzante e l'entità
dell'iperpolarizzazione post-sinaptica sono aumentate
perché il potenziale di membrana è più lontano da E Cl (-
70mV), per cui la forza elettromotrice che determina il
flusso verso l'interno di ioni cloro è aumentata;
– potenziale di membrana -70mV: non esiste forza
elettromotrice per gli ioni e non si registra corrente né
variazioni di potenziale. Questo è il potenziale di
inversione per l'IPSP (PM = E Cl).
– potenziale di membrana -100mV: essendo più
negativo di E Cl, l'aumentata negatività interna prevale
sul gradiente di concentrazione e gli ioni cloro escono. Il potenziale post-sinaptico si inverte e
diventa depolarizzante (PM < E Cl);
–
L'inibizione di una cellula, quindi, può avvenire per diversi meccanismi:
– IPSP: iperpolarizza e allontana il valore del PM dalla soglia (se E Cl ed EK sono più negativi del
PM);
– neurotrasmettitore che aumenta la permeabilità al cloro: stabilizza il PM (lo blocca) intorno
al valore di ECl, attenuando gli effetti sinaptici (eccitatori e inibitori) e rendendo più difficile il
raggiungimento della soglia;
– IPSP che aumenta la conduttanza totale di membrana: diminuisce l'ampiezza della
depolarizzazione prodotta da un EPSP.
Può avvenire che un neurotrasmettitore che fa aumentare la concentrazione di cAMP intracellulare
chiuda canali per il potassio, determini depolarizzazione e renda quindi più eccitabile la cellula.

L'esempio dell'acetilcolina può chiarire le risposte eccitatorie e inibitorie nelle cellule post-sinaptiche:
– muscolo scheletrico: l'acetilcolina o la nicotina, agendo sul recettore nicotinico, provoca
depolarizzazione. I recettori nicotinici, infatti, sono canali cationici e il legame con il
neurotrasmettitore li apre, permettendo il passaggio di sodio, potassio e calcio;
– muscolo cardiaco: l'acetilcolina o la muscarina, agendo sul recettore muscarinico, provoca
iperpolarizzazione. I recettori muscarinici sono accoppiati tramite proteine G a canali per il
potassio, per cui l'attivazione del recettore porta all'apertura del canale.

Quindi, il tipo di azione sinaptica non dipende dal mediatore chimico, ma dalla variazione di
permeabilità che risulta sulla membrana post-sinaptica.
 INTREGRAZIONE DEGLI IMPULSI SINAPTICI
Su ogni neurone arrivano 103-104 impulsi, che possono essere eccitatori, inibitori, modulatori, ad azione
trofica, deboli o forti.
Gli impulsi possono arrivare sui dendriti apicali, prossimali, sulle spine dendritiche, sul soma o
sull'assone e vengono integrati e trasformati in potenziale d'azione a livello dell'ilo assonico, o
monticolo, o cono d'emergenza, o zona trigger.
A livello del monticolo assonico, la soglia per
generare PdA è più bassa a causa
dell’addensamento di canali del sodio voltaggio-
dipendenti (Nav 1.6), che sono presenti ad una
densità critica, come a livello dei nodi di Ranvier.
La presenza di canali per sodio è potassio è
proprio una delle due condizioni necessarie alla
nascita del potenziale d'azione, insieme al
raggiungimento della soglia.
Quindi, nei dendriti e nel soma l’EPSP è di
maggior ampiezza rispetto al cono di emergenza,
ma è solo in quest’ultima regione che può
raggiungere la soglia. Infatti, anche se a livello
dendriti l'ampiezza del EPSP supera la soglia, non
si genera potenziale d'azione per l'assenza di
canali voltaggio-dipendenti.
A livello del monticolo assonico, però, il
potenziale d'azione non si genera se lo stimolo è
sotto-soglia (infatti non è sufficiente la presenza
dei canali, occorre anche il raggiungimento della soglia).

Conduttanze nel neurone

A livello dell’assone, per la presenza della guaina mielinica la conduzione non avviene, mentre nei nodi
di Ranvier (dove i canali di sodio e potassio voltaggio dipendenti sono numerosi) è garantita la
conduzione del PdA.
Nella terminazione assonica sono presenti canali per il Na+ e K+, ma i canali fondamentali sono quelli
per il calcio, che garantiscono il rilascio delle vescicole.
Sul cono di emergenza, l'alta densità di canali voltaggio-dipendenti per sodio e potassio garantisce la
nascita del potenziale d'azione.
Nei dendriti e nel soma possono esserci canali voltaggio-dipendenti per il potassio o per il calcio, che
modificano la resistenza di membrana e la diffusione elettrotonica dei segnali (il calcio è un secondo
messaggero per molti processi). L'assenza di canali per il sodio voltaggio-dipendenti in un motoneurone
impedisce che insorga il potenziale d'azione. A livello del soma si può trovare una conduttanza per il
potassio voltaggio-dipendente.
In un neurone sensitivo (pseudounipolare), invece, sono presenti canali per il sodio anche sul dendrite
(che percorre lunghe distanze, per cui è necessario che abbia diametro notevole e sia provvisto di
guaina mielinica), in modo da generare potenziali d'azione e permettere una miglior diffusione dei
segnali sinaptici eccitatori al soma. Quindi occorre sottolineare che i canali per il sodio e il potassio
voltaggio-dipendenti sono assenti sui dendriti dei neuroni multipolari, mentre i neuroni
pseudounipolari fanno eccezione.

Dai potenziali graduati al potenziale d'azione

I segnali graduati diminuiscono di ampiezza in funzione delle caratteristiche
passive della membrana. In particolare, risentono della costante di spazio e della
costante di tempo.
La costante di spazio λ è direttamente proporzionale alla resistenza della
membrana Rm e inversamente proporzionale alla resistenza longitudinale interna R i
(resistenza assonale).
La resistenza interna è uguale all'inverso del diametro:
Ri = 1/d
Quindi, più l'assone è grande, meno rapidamente la corrente
diminuisce: maggiore è il diametro, minore è la resistenza al flusso,
maggiore è la costante di spazio.
La resistenza di membrana, invece, dipenda dal numero di canali aperti: è
maggiore se pochi canali sono aperti. In più, la guaina mielinica (in cui
Rm è elevata) fa aumentare il valore della costante di spazio (infatti gli
impulsi saltano ogni 2-3 nodi di Ranvier).
Quindi, per aumentare il valore di λ di una fibra (A) si può aumentare il
diametro della fibra (B) o aumentare il grado di isolamento dell'assone
(B).
La costante di spazio influenza la propagazione dei fenomeni
elettrotonici della membrana, i fenomeni di sommazione spaziale e
temporale e la propagazione del potenziale d'azione.

La costante di tempo τ è il tempo necessario perché la membrana raggiunga il 63% del potenziale
finale. All'iniezione di corrente, la risposta della membrana si sviluppa lentamente, seguendo la legge
esponenziale dell'equazione di carica e, quando la corrente iniettata cessa, la membrana ritorna al PM
originale seguendo la legge dell'equazione di scarica. Dopo un tempo uguale a τ, la membrana cala del
37% del potenziale raggiunto durante l'iniezione di corrente.
La costante di tempo tiene conto della resistenza di membrana e dipende dalle proprietà elettriche della
membrana stessa: se la costante di tempo è bassa la membrana si carica e scarica velocemente, se è alta
si scarica e carica lentamente. È uguale al prodotto della capacità per la resistenza ed è espressa in
secondi:
τ = R m · Cm

Tre EPSP graduati originano contemporaneamente da tre sinapsi

diverse, ma sono tutti e tre sotto-soglia. Visto che arrivano
simultaneamente, si sommano e danno origine a un potenziale
graduato soprasoglia che innesca il potenziale d'azione. Stimoli che
sommati potrebbero essere soprasoglia, possono essere diminuiti
da un IPSP graduato, iperpolarizzante, e non essere più in grado di
innescare un potenziale d'azione.
Questo processo è detto sommazione spaziale: il fenomeno per
cui due o più potenziali sinaptici sotto-soglia prodotti da diverse
vie afferenti contemporaneamente si sommano e danno origine a un
potenziale sinaptico soprasoglia che innesca il potenziale d'azione.
La sommazione spaziale tiene conto della costante di spazio (che dipende
dalle proprietà e dalla geometria del tratto), per cui:
– se la costante di spazio è elevata (come a livello dell'assone) il
decremento e minimo e una prima corrente può essere sommata alla
corrente successiva;
– se la costante di spazio è bassa, come nei dendriti, la corrente
diminuisce man mano che si allontana dal punto in cui si è generata e
la seconda corrente non si può sommare. Questo fenomeno funge da
filtro: è responsabile del decremento delle risposte sinaptiche man
mano che si propagano lungo l'albero dendritico.

Potenziali graduati che non arrivano contemporaneamente nella zona trigger

possono essere comunque sommati se arrivano vicini nel tempo da una
stessa sinapsi. In questo caso, si parla di sommazione temporale: fenomeno
per cui una via nervosa che non genera un potenziale post-sinaptico
soprasoglia diventa in grado di produrre un potenziale d'azione nella cellula
bersaglio quando viene stimolata in rapida successione, in modo che i
potenziali sinaptici possano sommarsi tra loro (l'intervallo tra gli stimoli deve
essere inferiore alla durata dell'evento sinaptico).
La costante di tempo regola il fenomeno della sommazione temporale:
 – se la costante di tempo è lunga, allora il potenziale sinaptico è prolungato,
per cui è prolungato anche il periodo durante il quale i due fenomeni si
possono sommare;
– se la costante di tempo è breve, il secondo evento non si somma al primo.

Se la sinapsi è unica, l’unica sommazione dei potenziali può essere solo

temporale. Se le sinapsi sono multiple, si può avere sia sommazione spaziale che
sommazione temporale.

La funzione integrativa del neurone (che consiste nel controllare il potenziale di

membrana a livello dell’ilo assonico per poi generare uno o più potenziali
d'azione) dipende dalle proprietà passive della membrana (costanti di tempo e
spazio) e dal segnale che arriva a quel livello.

Corrente sinaptica e scarica neuronale

Molti neuroni, quando stimolati con una corrente sinaptica continua, sono in grado di generare una
scarica continua di PdA, la cui frequenza è proporzionale all’intensità della corrente sinaptica (e della
depolarizzazione generata a livello del primo nodo di Ranvier).
Il potenziale graduato che arriva a livello del monticolo assonico determina la frequenza del potenziale
d'azione che, a sua volta, determina il rilascio di neurotrasmettitore. Quindi, maggiore è l'ampiezza del
EPSP, maggiore è la frequenza del PdA, maggiore è il rilascio di neurotrasmettitore.
In caso di attività sostenuta, il rilascio di neurotrasmettitore può diminuire nel tempo, per fine riserve.
Il potenziale graduato è l’evento primario che dà origine ad una serie di PdA la cui frequenza è
proporzionale all’ampiezza dello stimolo e rappresenta, in codice, l’informazione sull’entità e sulla
durata dello stimolo periferico. Dato che i PdA sono eventi tutto o nulla che non cambiano ampiezza, la
trasmissione dell’informazione lungo gli assoni avviene in frequenza. I PdA che si generano, sfruttando
la loro natura auto-rigenerativa, possono essere propagati lungo gli assoni fino alle terminazioni
sinaptiche, anche a distanze dell’ordine di 1m.
Il codice di informazione, quindi, è un codice di frequenza, che varia in decide di millisecondi.
È stato individuato un altro codice, detto timing o temporizzazione dei picchi, che si basa su come si
distribuiscono i picchi di potenziale d'azione all’interno di una stessa frequenza. La distribuzione dei
picchi varia in un tempo molto più piccolo (pochi millisecondi) rispetto alla variazione della frequenza.
Considerando i neuroni centrali che hanno il compito di modulare gruppi cellulari diversi (molto più
complessi rispetto al motoneurone), risulta ovvio che occorrono altri codici.
I neuroni centrali innescano i PdA secondo vari pattern, a volte anche spontaneamente, senza bisogno
che uno stimolo esterno li porti a soglia. Ad esempio, esistono:
– neuroni tonicamente attivi: pacemaker continui, la cui scarica può essere modulata;
– neuroni ritmicamente attivi: in cui scariche di PdA si alternano a intervalli di quiete. Sono detti
neuroni pacemaker ritmici.
I pattern di scarica e di innesco differenziati tra vari tipi di neuroni sono dovuti a varianti di canali
ionici (differiscono per voltaggi di attivazione e inattivazione, velocità di apertura e chiusura e
sensibilità ai neurotrasmettitori).
Un esempio sono i neuroni del nucleo del tratto solitario, in cui l'iniezione di corrente provoca una
scarica di potenziale d'azione con picchi più o meno radi (il timing cambia).
I neuroni talamo-corticali, invece, scaricano a gruppi di spike in modo spontaneo (scarica spontanea a
burst).
Infine, un neurone talamico a riposo ha eccitabilità variabile in funzione del potenziale. Ad esempio, se
viene mantenuto in uno stato iperpolarizzato, la stessa corrente che a riposo non produce potenziale,
produce una raffica di PdA (perché l'iperpolarizzazione toglie l'inattivazione al canale per il calcio
voltaggio dipendente).

Un neurone centrale, che riceve un insieme di afferenze sinaptiche di natura opposta, esprime
un’integrazione netta di tutte queste attraverso una differenza di frequenza di scarica di PdA o tipi
diversi di pattern di scarica.
Modulazione presinaptica
Il rilascio dei neurotrasmettitori può essere controllato dalle sinapsi asso-assoniche, la cui attivazione
modifica la conduttanza ionica del terminale presinaptico. L'inibizione presinaptica è molto presente
nei vertebrati e negli invertebrati si assiste anche a facilitazione presinaptica.
Nell’inibizione presinaptica, l'inibizione riguarda la membrana che rilascia il neurotrasmettitore (ad
esempio per diminuzione dell'ingresso di calcio).
Diversi neurotrasmettitori possono produrre inibizione:
– GABA tramite recettore GABA-A: vengono aperti canali del cloro con conseguente
iperpolarizzazione. Questo causa un minor ingresso di calcio attraverso i canali voltaggio-
dipendenti quindi minor rilascio di neurotrasmettitore;
– GABA tramite recettore GABA-B: chiude direttamente i canali per il calcio, causando il minor
rilascio di neurotrasmettitore;
– encefaline attraverso recettori per gli oppioidi: chiudono i canali per il calcio;
– encefaline: aprono canali per il potassio, inducendo iperpolarizzazione. Il calcio entra meno e il
rilascio di neurotrasmettitore è minore.

Trasmissione del dolore

La trasmissione del dolore avviene attraverso una fibra afferente nocicettiva che da un lato si porta
verso il SNC (tratto spinotalamico), dall’altro torna in periferia per attuare il riflesso flessorio. Esistono
interneuroni inibitori che ricevono sinapsi dai neuroni del rafe. I neuroni inibitori rilasciano enchefaline
e, agendo sul neurone sensitivo afferente, diminuiscono la trasmissione di informazioni ai neuroni di
trasmissione corticale.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Il sistema nervoso autonomo è coinvolto nel controllo di funzioni indipendenti dalla volontà. Spesso
viene identificato con il sistema periferico, benché (così come il sistema nervoso somatico) consti di due
parti: una centrale e una periferica. La porzione centrale è costituita da encefalo midollo spinale, e da
una porzione periferica. Il SNA controlla:
– le cellule muscolari cardiache;
– le cellule muscolari lisce;
– le ghiandole.
Tradizionalmente, è diviso in tre branche: sistema enterico, simpatico e parasimpatico.
Il sistema nervoso autonomo è involontario e si occupa del controllo della pressione arteriosa, il
funzionamento cardiaco, la distribuzione del flusso sanguigno in funzione dei momenti metabolici, il
metabolismo, l'ematocrito, il diametro pupillare, il cristallino, motilità e secrezione intestinale.
Il sistema nervoso somatico si occupa dei movimenti volontari e di quelli riflessi. I riflessi sono un
insieme di eventi che partono da uno stimolo e portano ad una risposta adeguata molto spesso
indipendente dalla volontà.
L’ultima funzione riguarda la respirazione, processo parzialmente involontario. La respirazione, infatti,
è controllata da gruppi di neuronali centrali che prevalentemente si comportano in modo autonomo che
proiettano a motoneuroni (muscolatura scheletrica).
La vita vegetativa comprende le funzioni volte al mantenimento dell'omeostasi corporea e ha attività
involontaria. In particolare: funzione respiratoria (che dipende dal sistema nervoso somatico, fatta
eccezione per vasi e bronchi che ricevono innervazione dal sistema nervoso autonomo), il controllo del
metabolismo, funzione cardiovascolare, digestione e assorbimento intestinale e funzione renale.
La vita di relazione non è completamente indipendente dalla vita vegetativa, in particolare per quanto
riguarda il mantenimento dell’omeostasi (attività integrata a carattere istintivo, movimenti che fanno
seguito ad un impulso di tipo autonomo, come la sete o la ricerca di cibo). Stimoli che arrivano
attraverso varie modalità (organi di senso, sensibilità somatica e viscerale) provocano reazioni dopo
essere stati integrati a livello del SNC che possono essere di tipo somatico (muscolo scheletrico) o
autonomo (parasimpatico, simpatico o sistema nervoso enterico).

Il circuito del sistema nervoso somatico comprende recettori somatici e sensoriali (afferenti, verso il
SNC) e neuroni somatomotori volontari (efferenti) che intervengono sulla muscolatura scheletrica; il
sistema nervoso autonomo riceve da recettori sensoriali autonomi e risponde attraverso neuroni
visceroeffettori (involontari), i quali controllano la muscolatura liscia, cardiaca e le ghiandole; il sistema
nervoso enterico riceve afferenze da neuroni motori enterici (involontari), plessi enterici e dal sistema
nervoso autonomo e controlla la muscolatura e le ghiandole del tratto gastrointestinale.

Nel SNC, esistono strutture deputate al controllo del sistema somatico e di quello autonomo e che
coordinano effettori somatici, autonomici ed endocrini (attività integrata a carattere istintivo). Queste
strutture sono prevalentemente situate a livello ipotalamico, bulbare, pontino e mesencefalico.
Controllano il bilancio idrico, il comportamento alimentare, la temperatura, l’attività respiratoria,
riproduttiva e cardiovascolare.
Fondamentalmente, esiste una stazione di entrata (il nucleo del tratto solitario, situato a livello del
midollo allungato organizzato somatotopicamente) e nuclei efferenti di tipo parasimpatico (a livello del
tronco, come nucleo motore dorsale del vago e nucleo ambiguo; il simpatico è situato nel midollo,
quindi più inferiormente).
L’ipotalamo controlla l’organismo (oltre al controllo del SNA) grazie al collegamento con l’ipofisi
(controllo endocrino).
I riflessi autonomi involontari comprendono la regolazione di:
– pressione arteriosa,
– frequenza cardiaca,
– forza di contrazione del cuore,
– respirazione (riflesso somatico): quando il pH diminuisce, aumenta la respirazione;
– del flusso sanguigno ai diversi organi (in funzione degli stati metabolici),
– del bilancio idrico (sete alla diminuzione del volume del sangue),
– temperatura corporea: produzione di sudore,
– numero di globuli rossi: contrazione della milza per aumentare l'ematocrito,
– diametro della pupilla,
– visione a distanza,
– motilità e secrezione intestinale;
– metabolismo: mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto adiposo, glicogenolisi epatica.

Il sistema simpatico e quello parasimpatico prevalgono in casi diversi:

– il simpatico è attivo in momenti di attività e stress (non necessariamente negativi) e in cui si ha
bisogno di modificare il flusso ematico, la disponibilità di glucosio, l’attività mentale, ecc;
– il parasimpatico si occupa di conservare o recuperare l’energia e viene attivato nei momenti di
quiete e riposo. Il tratto gastrointestinale è dominato dal parasimpatico (per il recupero di
energia).
I due sistemi lavorano in momenti diversi e sono antagonisti. Il loro funzionamento è un equilibrio
dinamico e all’aumento del funzionamento di uno dei due, l’altro deve diminuire il tono in modo da non
ostacolarlo. Anche in situazioni basali, alcuni organi sono dominati da uno o dall’altro sistema. Infatti, la
loro funzione non cessa ed entrambi hanno un “tono”.
Il cuore è dominato dal parasimpatico (un cuore denervato batte più velocemente, a circa 100 battiti al
minuto), così come il tratto gastrointestinale.
Il simpatico invece controlla la muscolatura liscia della maggior parte dei vasi (con azione
vasocostrittrice) e la midollare del surrene, porzione interna della ghiandola surrenale che rilascia
esclusivamente adrenalina e noradrenalina e che riceve soltanto afferenze simpatiche.

Per arrivare all’organo bersaglio, il SNA (al contrario del sistema nervoso somatico) necessita di due
neuroni: un neurone pregangliare (a monte di un ganglio autonomo) e uno postgangliare. A livello
del ganglio autonomo, i due neuroni si connettono tra loro. La giunzione tra neurone postgangliare e
l’organo bersaglio è detta giunzione neuro-effettrice.

Il sistema simpatico origina dalla colonna intermedio-laterale dei neuromeri da T1 a L2-L3, la fibra
pregangliare arriva ai gangli della catena del simpatico e i neuroni postgangliari innervano i tessuti
bersaglio.
Il parasimpatico origina a livello bulbare (porzione rostrale) e a livello sacrale (S3,S3 ed S4, porzione
caudale). Le fibre pregangliari del simpatico sono molto lunghe, arrivano fino all’organo, all’interno del
quale (nel parenchima) nasce il breve neurone postgangliare.
Tutti i neuroni che partono dal SNC (motoneuroni, neuroni pregangliari del simpatico e del
parasimpatico) rilasciano acetilcolina su recettori di tipo nicotinico.
Il neurone postgangliare del parasimpatico rilascia acetilcolina su recettori muscarinici, mentre il
sistema nervoso simpatico rilascia esclusivamente noradrenalina (che può agire su diversi recettori). La
midollare del surrene può essere considerata un ganglio simpatico modificato, il quale riceve neuroni
pregangliari simpatici che secernono acetilcolina su recettori nicotinici. I neurotrasmettitori rilasciati
nel circolo sistemico dalla midollare sono noradrenalina (20%) e soprattutto adrenalina (80%).
Esistono però eccezioni, che riguardano:
– via parasimpatica che non è colinergica, ma trasmette sostanze di diverso tipo, come VIP e NO (è
detta parasimpatica in quanto si mantiene la morfologia di questo sistema, ovvero fibra
pregangliare lunga, postgangliare corta);
– sistema simpatico colinergico: la fibra postgangliare rilascia acetilcolina su recettori
muscarinici. È tipica delle ghiandole sudoripare e della muscolatura liscia vasale del muscolo
scheletrico per indurre vasodilatazione (come a livello dello sfintere esofageo inferiore).

La via più veloce per quanto riguarda la conduzione dell'impulso (mielinizzata) è quella motoria
somatica. Nel sistema nervoso autonomo, è il parasimpatico a condurre l'impulso più velocemente in
quanto ha fibre pregangliari molto lunghe mielinizzate (tutte le fibre che partono dal SNA centrale sono
mielinizzate, i neuroni post-gangliari, invece, sono amielinici).

L’unico organo in cui non è stata descritta innervazione parasimpatica è il rene.

Il parasimpatico innerva principalmente cuore, bronchi, stomaco, fegato, tenue e colon.
Il tono della muscolatura liscia dei vasi è prevalentemente regolata dal simpatico, il quale regola le
resistenze periferiche (il parasimpatico ha meno effetto in questo senso).
Quindi, si può parlare di tono prevalente nel controllare l’attività di un organo ed esistono organi
esclusivamente innervati da un sistema o dall’altro (sebbene la maggior parte degli organi ricevano
innervazione da entrambi i sistemi).
Ricapitolando, ricevono innervazione solo simpatica la midollare del surrene, il rene, i muscoli
piloerettori, le ghiandole sudoripare e la muscolatura liscia vasale.

Il simpatico ha grande divergenza (1 neurone pregangliare controlla da 9 a 32 neuroni postgangliari) e

vasto territorio di innervazione, al contrario del sistema parasimpatico, che ha territorio di
innervazione ristretto e bassa divergenza (1 neurone pregangliare per 1 neurone post-gangliare).
Il tempo di risposta è più lungo per il simpatico (le fibre mieliniche sono corte) mentre breve per il
parasimpatico grazie alla lunghezza delle sue fibre mieliniche.
Il simpatico aumenta la glicemia (per aumentare la disponibilità del glucosio), ma è il parasimpatico che
controlla l’euglicemia, ovvero la glicemia in condizioni normali.

Il surrene ha una componente midollare controllata dal simpatico e una componente corticale (che
secerne altri ormoni, come androgeni, cortisolo e aldosterone) controllata prevalentemente dall’ACTH
(ormone adenoipofisario), ma anche dall’angiotensina II e dall’ANP (atrial natriuretic peptide).
Il rilascio ghiandolare di adrenalina e noradrenalina da parte della midollare dura 5-10 volte più a lungo
rispetto alla liberazione da parte del SN simpatico. L'adrenalina prodotta dal surrene ha un'azione
maggiore sul metabolismo e sulla gittata cardiaca della
stimolazione simpatica diretta. Grazie a questa secrezione, può
avvenire il controllo da parte del simpatico anche su organi non
innervati da esso ma che possiedono recettori adrenergici (come i
polmoni).

Il sistema nervoso simpatico (essendo più diffuso del

parasimpatico) utilizza un tipo di sinapsi che sfrutta varicosità
situate lungo il decorso dell’assone, le quali sono in grado di
rilasciare il neurotrasmettitore.
Recettori adrenergici
I recettori adrenergici hanno diversa affinità per adrenalina e
noradrenalina.
I recettori adrenergici possono essere divisi in:
– α1: postsinaptici eccitatori; presente in prevalenza sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi
(resistenze periferiche). La loro stimolazione genera contrazione e aumento delle resistenze
periferiche generando un aumento della pressione. Utilizzano prevalentemente il calcio (per
attivazione della fosfolipasi C);
– α2: pre- e postsinaptici inibitori/eccitatori; la loro attivazione determina una diminuzione
del rilascio (feedback negativo) di neurotrasmettitore. A livello pancreatico diminuiscono la
secrezione di insulina. Utilizzano la diminuzione del cAMP (per inibizione dell'adenilato ciclasi);
– β1: pre- e postsinaptici eccitatori; principalmente a livello cardiaco e renale, la loro
stimolazione genera: a livello cardiaco un effetto inotropo e cronotropo positivo; a livello renale
stimola la secrezione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari. Come gli altri recettori β,
utilizzano l’AMP ciclico come secondo messaggero (attivazione dell'adenilato ciclasi);
– β2: pre- e postsinaptici inibitori; presenti a livello della muscolatura liscia di alcuni apparati,
come su quella bronchiale, gastrointestinale (dove inducono rilasciamento) e sulla muscolatura
liscia di coronarie e grandi vasi che irrorano muscolatura scheletrica (rilasciamento). Inoltre,
sono importanti per il metabolismo glucidico (glicogenolisi e gluconeogenesi);
– β3: postsinaptici eccitatori; sono presenti soprattutto a livello del tessuto adiposo bruno dove
attivano l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi (lipolisi, anche per termogenesi).

Il sistema nervoso simpatico aumenta la forza e la durata

della contrazione della cellula miocardica ventricolare
mediante aumento dell'ingresso di ioni calcio dal LEC,
aumento del rilascio di calcio dal RE, aumento dell'attività
dell'ATPasi miosinica e aumento della ricaptazione del
calcio nel RE. L’adrenalina porta a un aumento della
frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo, i picchi
che rappresentano i veri e proprio PdA si avvicinano),
l’acetilcolina a un abbassamento della depolarizzazione
diastolica in corrispondenza del nodo del seno (la soglia
viene raggiunta più tardi, effetto cronotropo negativo).
Lo stesso effetto dell'adrenalina è prodotta dalla
noradrenalina, che aumenta le conduttanze per sodio e
calcio.
L'acetilcolina, invece, chiude i canali per il calcio di tipo T e
i canali Funny, mentre apre i canali per il potassio,
inducendo iperpolarizzazione (ne consegue minor pendenza del prepotenziale e minor frequenza
cardiaca).

Il cuore ha una prevalenza di recettori β1, sebbene sia presente una piccola percentuale di recettori β2.
La muscolatura scheletrica, prevalentemente comandata dai motoneuroni, riceve anche un controllo dai
recettori β2 (presinaptici), i quali influenzano il rilascio dell’acetilcolina e modulano il funzionamento.
L’azione del rilascio generalizzato di adrenalina e noradrenalina può avere effetti sul rilascio di insulina
e sull’aggregazione piastrinica (attivata tramite i recettori α2, inibita dai recettori β).
Recettori colinergici
I recettori per l’acetilcolina sono situati nella sinapsi tra neuroni pre e postgangliare di simpatico
(nicotinici), parasimpatico e midollare del surrene (nicotinici) e nella sinapsi tra neuroni postgangliari
effettori e organi del parasimpatico. In quest'ultimo caso, si tratta di recettori muscarinici accoppiati a
proteina G:
– M1: aumenta IP3 e DAG con conseguente eccitazione cellulare. Si trovano sulle cellule parietali
dello stomaco;
– M2: accoppiati a proteina Gi , fanno diminuisce la concentrazione di cAMP e aprono canali al
potassio, con inibizione cellulare. Si trovano sulle cellule cardiache e sulla muscolatura liscia per
cui diminuiscono la frequenza cardiaca e la forza di contrazione;
– M3: hanno stesso effetto e meccanismo dei recettori M1 (eccitazione cellulare), ma si trovano
sulle ghiandole esocrine
Somministrando antagonisti muscarinici, come atropina o scopolamina, l’azione competitiva reversibile
inibisce tutte le funzioni muscariniche ma non blocca i recettori nicotinici.

Agonisti muscarinici (Ach, carbacolo, pilocarpina) Antagonisti muscarinici (atropina, scopolamina)

Inducono la contrazione dei muscoli lisci (GI, vescica)
(tramite recettori M3)
costrizione della pupilla, contrazione muscolo ciliare (per inibiscono tutte le funzioni muscariniche ma non
la visione da vicino)
rallentamento attività cardiaca e riduzione GC (M2)
stimolazione ghiandole esocrine (salivari, pancreas
esocrino) (M3)
aumento secrezione gastrica (M1)
vasodilatazione tramite ossido nitrico (M3)
inibizione del rilascio dei NT (M2 presinaptico)
facilitazione del rilascio di NT (M1 presinaptico)
Agiscono in modo competitivo reversibile e alcuni
non sono selettivi per i diversi sottotipi recettoriali
bloccano i recettori nicotinici (nessuna azione sulle
giunzioni neuromuscolari)
inibizione delle secrezioni (secchezza delle fauci o
xerostomia)
tachicardia
dilatazione pupilla e paralisi accomodamento
rilassamento muscolatura liscia
azione anti-emetica
Il nervo vago (staziona al ganglio celiaco), sulla milza, attraverso una catena di neuroni adrenergici ha
un’azione antiinfiammatoria.

Riflessi
Il riflesso somatico parte da un neurone afferente che risente di stimoli periferici, si connette o no
tramite un interneurone a un motoneurone efferente e determina una risposta allo stimolo.
Nel riflesso autonomo simpatico, il neurone afferente che deriva dalla periferia entra nel midollo
spinale dal corno posteriore e si connette con la catena intermedio laterale (punto di origine del sistema
simpatico). Il neurone effettore esce dal corno anteriore, si connette al neurone postgangliare, il quale
arriva in periferia e mette in atto il riflesso.

Il neurone pregangliare che esce dal corno anteriore del midollo spinale, nel caso della midollare del
surrene, non si ferma nel ganglio e arriva a destinazione in maniera diretta.

I gangli sono centri di integrazione. I neuroni pregangliari possono fermarsi a livello del ganglio
paravertebrale (corrispondente al proprio livello, o a quelli adiacenti), oppure possono immettersi in un
nervo splancnico e stabilire contatti sinaptici in un ganglio prevertebrale, o ancora attraversare i gangli
prevertebrali e recarsi ad altri gangli.
I neuroni gangliari contengono sistemi peptidici (secernono neuropeptidi).
I riflessi simpatici si distinguono in:
 – riflessi corti: si espletano attraverso il solo SNE;
– riflessi medi: sono riflessi in cui la fibra afferente arriva al ganglio e ritorna in periferia senza
passare dal SNC;
– riflessi lunghi: l'informazione arriva al SNC per poi attuare il riflesso.

Il circuito del riflesso parasimpatico parte dalla periferia e giunge a un ganglio intramurale
parasimpatico.
Due riflessi autonomi fondamentali sono il riflesso chemiocettivo e barocettivo, i cui recettori relativi
sono a livello della carotide e dell’aorta. Utilizzano fibre afferenti verso il SNC, verso il nucleo del tratto
solitario, connesso con i nuclei del parasimpatico come il nucleo motore dorsale del vago e il nucleo
ambiguo o i nuclei di origine del simpatico nella colonna intermedio-laterale del midollo. Lo stimolo
chimico (ossigeno, anidride carbonica, pH) o di tipo pressorio trasmette informazioni al SNC che,
attraverso simpatico e parasimpatico, modifica funzioni dell'organismo in modo da mantenere
l'omeostasi.

Sistema nervoso enterico

Il sistema nervoso enterico è formato da 100 milioni di neuroni (paragonabile al numero dei neuroni
del midollo spinale) ed è confinato al tratto gastrointestinale. Si divide in due plessi:
– plesso mienterico di Auerbach: situato tra i due tratti di muscolatura (circolare interna e
longitudinale esterna) del tratto gastrointestinale. Alla contrazione della muscolatura circolare
il lume dell’intestino si restringe, la contrazione di quella longitudinale, invece, determina
l’accorciamento del tratto. Questo plesso controlla lo strato di contrazione della muscolatura;
– plesso sottomucoso di Meissner: si trova al di sotto della sottomucosa, tra essa e la
muscolatura circolare. Prevalentemente, regola la secrezione e il funzionamento della
sottomucosa.
Il collegamento di questo sistema con le necessità dell’organismo avviene tramite il sistema nervoso
autonomo simpatico e parasimpatico.
Il neurotrasmettitore prevalente è la serotonina (70% della serotonina totale).
Le fibre simpatiche postgangliari possono connettersi con i neuroni del sistema nervoso enterico o
portarsi direttamente sulla muscolatura liscia degli sfinteri o dei vasi e sulla cripte intestinali.
Il parasimpatico giunge con una fibra pregangliare, in quanto trova il neurone postgangliare nello
spessore dell’organo, per cui si connette solo con il SNE.
I due plessi del sistema nervoso enterico hanno interazioni reciproche, in modo da stabilire una
cooperazione.

Controllo del SNA

L’ipotalamo è una stazione indispensabile di controllo delle funzioni autonome e regola la componente
periferica degli stati emotivi, il sistema endocrino, funzioni come assunzione di cibo e acqua.
Ha la possibilità di risentire di tutti gli eventi periferici e attuare risposte compensatorie (che mirano a
mantenere l’omeostasi) attraverso due vie:
– endocrina: tramite l’ipofisi. I neuroni magnocellulari (provenienti dai nuclei sopraottico e
paraventricolare) inviano assoni nella neuroipofisi, a livello capillare, in modo da liberare
ossitocina e vasopressina. La vasopressina costringe la muscolatura dei vasi e determina
aumento di pressione e interviene sul rene con azione antidiuretica (infatti è detta anche
ormone antidiuretico), trattenendo fluidi. I neuroni parvicellulari invece secernono nel circolo
portale ipofisario fattori di rilascio che influiscono sul funzionamento dell’ipofisi anteriore;
– nervosa: sistema nervoso autonomo, che include quindi postazioni centrali che regolano le
uscite finali. Consta di neuroni che proiettano ad altri gruppi di neuroni.
Occorre sottolineare che l’ipotalamo controlla la funzione del fegato sia mediante connessioni neurali
(asse hupothalamus-adrenal, tramite nervi che rilasciano catecolamine) che endocrine (asse
ipotalamico-pancreatico, tramite la secrezione di glucagone e insulina).

L’ipotalamo riceve afferenze da stimoli centrali e periferici:

– sistema limbico, in particolare l’amigdala;
 – termocettori cutanei e
profondi;
– barocettori a bassa pressione;
– osmocettori dell’organo
vascoloso della lamina
terminale (osmolarità
plasmatica);
– recettori tattili;
– nervo ottico;
– formazione reticolare;
– nuclei serotonergici del rafe;
– ormoni ipofisari, tiroidei,
surrenalici, gonadici,
angiotensina II;
– glucocettori (centro della
sazietà);
– tessuto adiposo (leptine).

L’ipotalamo ha un ruolo critico nella risposta a stimoli paurosi.

Le informazioni in arrivo vengono paragonate a valori fisiologici (set points, punti di riferimento),
come 36-37°C per la temperatura. Quando le informazioni sono diverse dai set points, l'ipotalamo mette
in moto meccanismi di compensazione attraverso l’ipofisi e il SNA.
Le afferenze viscerali possono arrivare ai plessi (via breve) e instaurare riflessi; possono arrivare al
nucleo del tratto solitario, che può connettersi ai nuclei del tronco (nuclei in uscita) oppure
all’ipotalamo.
Le risposte agli stimoli in arrivo (oltre che endocrine e nervose) possono essere comportamentali:
quando i meccanismi autonomi non sono sufficienti, è necessario che intervenga il sistema cognitivo
(meccanismo della sete, difesa dal freddo).

L’esempio classico è la termoregolazione.

I termocettori possono essere situati sulla cute o
all’interno dell’ipotalamo stesso (risente della
temperatura del sangue). L’ipotalamo può intervenire
sulla tiroide (attraverso l'ipofisi) o attraverso il SNA
agire sulle ghiandole sudoripare e sulla muscolatura
liscia delle arteriole periferiche.
Ad un aumento della temperatura, rispondono i
neuroni simpatici colinergici, che intervengono sulle
ghiandole sudoripare e determinano vasodilatazione
cutanea.
Ad una diminuzione della temperatura, si ha
vasocostrizione periferica, termogenesi senza brivido
da parte del tessuto adiposo bruno e termogenesi con brivido da parte dei muscoli scheletrici.
 LIQUIDI CORPOREI
Il 60% del peso di un individuo è costituito da acqua. Questa percentuale non è costante, ma varia sia
con l’età che con la corporatura, poiché il tessuto adiposo (che è maggiore nelle donne) è povero di
acqua.
Nel bambino, la percentuale è più rappresentata: in particolare, nel neonato il contenuto idrico
percentuale è massimo (75%), mentre diminuisce con l’età e all’aumentare del grasso corporeo
(inferiore del 15-20% nella donna). Con l’età, viene meno lo stimolo della sete visto che una quota di
neuroni tende a degenerare, per cui anche i neuroni dell’ipotalamo responsabili del riflesso della sete
diminuiscono in numero.
Se non si considerano i grassi corporei, la percentuale di acqua è costante in tutti i mammiferi, maschi e
femmine (73%).
In condizioni normali, la perdita e l’assunzione di acqua sono uguali e si mantiene costante il volume di
liquidi corporei. I fluidi ingeriti sono circa 2100 e una quota fissa (200 cc) viene prodotta dal
metabolismo (acqua metabolica), per un totale di 2.3 L. L'assunzione di fluidi è regolata dal meccanismo
della sete.
L’assunzione di acqua idrata le cellule minimizza l’energia
per gli scambi, ma un’assunzione esagerata potrebbe
sovraccaricare i reni.
La quota maggiore di liquidi escreti dipende dall’urina
(circa 1.2-1.8 L). Una parte viene eliminata attraverso le
feci (100 cc) e il sudore (100 cc). Perdite insensibili (non
coscienti) avvengono dalla pelle (evaporazione continua,
da non confondere con il sudore, 350 cc) e a livello
polmonare (350 cc).
Durante l’esercizio intenso e prolungato, aumenta il
volume di liquidi escreti tramite sudore (fino a 5L). Per
minimizzare le perdite, l’organismo modifica la quota escreta dalle urine, la quale diminuisce (fino 500
cc): il rene ha meno liquidi da eliminare e la regolazione dei liquidi corporei avviene in maniera tale che
se si ha una perdita cospicua, si tende a recuperare dalle altre quote.
Se la cute viene lesa, l’eliminazione insensibile cutanea (perspiratio insensibilis) può aumentare fino a 10
volte (come nel caso di ustione). L'eliminazione insensibile attraverso il polmone è dovuta al fatto che si
inspira aria con una pH2O minore di quella dell'aria espirata (in cui è di 47mmHg, l'aria espirata è satura
di vapore). In ambiente freddo, la pH2O dell'ambiente diminuisce e si perdono più liquidi attraverso
questa via.
L’eliminazione attraverso le feci può arrivare a diversi litri al giorno in caso di grave diarrea.
La porzione di fluidi eliminati con la sudorazione può arrivare anche a 1-2 L/ora.
Il rene elimina da 0.5 a 20 litri al giorno ed è regolato in modo da rendere uguali assunzione ed
eliminazione di acqua.
Il 60-65% del peso totale è costituito da acqua, la quale è divisa tra acqua intracellulare totale (40%) e
acqua extracellulare totale (20-25%). Il sangue è costituito da una componente corpuscolata (fa parte
del LICl le cellule del sangue contengono acqua al loro interno) e una liquida (plasma, circa 3L su 5L di
sangue). Il liquido interstiziale comprende la
percentuale maggiore dell’acqua
extracellulare totale ed è quello che si
interpone tra cellule e plasma. I capillari sono
gli unici vasi che hanno solo l’endotelio, per
cui sono il punto in cui si possono scambiare
acqua e soluti. L’altro punto di scambio è la
membrana plasmatica, che permette scambi
tra acqua intracellulare e interstiziale. In questo caso, la membrana è molto selettiva (al contrario
dell’endotelio dei capillari). Una piccola quota (1.5%) è liquido transcellulare, che si differenzia dagli
altri in quanto non è né liquido intracellulare né extracellulare. Si tratta di un liquido delimitato da
membrane ben precise (liquido cerebrospinale, intraoculare, pleurico, pericardico, peritoneale,
sinoviale, intra-tubulare della tiroide, endolinfa e perilinfa).

Gli scambi mettono in comunicazione l’acqua totale (che riceve una quota dal metabolismo) con
l’apparato digerente e il rene.
I liquidi (2.2L/g) vengono assunti attraverso il
digerente, e solo una piccola parte viene escreta da
esso con le feci (circa 0.2L/giorno). L’assorbimento è
il passaggio di liquido nel sangue, la secrezione è
viceversa.
Nell’ambito del rene, che ha funzione specifica nel
gestire e regolare il volume dei liquidi corporei e la
sua composizione, avvengono secrezione,
riassorbimento e filtrazione (passaggio massivo di
liquido dal sangue al tubulo). Quest’ultima, permette il
passaggio di molta acqua lungo il tubulo renale, a
livello del quale avvengono i processi di assorbimento
verso il sangue e secrezione verso il tubulo. A livello
dell’urina, quindi, si verifica un’escrezione di circa
1.5L/giorno.

⦁ Movimento di acqua a livello capillare

Il liquido interstiziale (25% del volume di acqua
contenuta nel corpo) si interpone tra plasma (8% del
volume di acqua), via di comunicazione tra i vari sistemi, e il liquido intracellulare (67%).
A livello capillare, si verifica un intenso scambio giornaliero tra liquido interstiziale e sangue: 55
ml/min, o 3.3 L/ora o 79.2 L/giorno.
Il movimento di acqua fra i compartimenti dell'organismo è determinato da forze idrostatiche e
osmotiche. Una buona parte (50 ml/min) dell’acqua si ritrova nel sangue, la restante parte (5 ml/min,
15%) spetta alle vie linfatiche, da cui viene filtrata per tornare poi al sangue. Si tratta di uno scambio a
livello dei tessuti, che riguarda la possibilità o meno di nutrire le cellule.
Se si accumula liquido a livello interstiziale (edema), si crea uno spazio tra cellule e capillari, rendendo
difficile il nutrimento delle cellule stesse.

⦁ Movimento di acqua nell'apparato digerente

A livello dell’apparato digerente, 8-10 L al giorno di acqua vengono introdotti nel lume e altrettanti ne
vengono riassorbiti. Questi 10 L sono dovuti (oltre all’assunzione alimentare) a secrezione salivare (1.5
L), gastrica, pancreatica, epatica (bile) ed epiteliale.
Solo 100-500 cc/giorno vengono eliminati con le feci.

⦁ Movimento di acqua a livello renale

I reni possiedono un processo di filtrazione, un riassorbimento e una quota di secrezione. 180 L al
giorno (125 ml/min) vengono filtrati nell’apparato renale. Il volume urinario è 1.4 L/1.8 L (solo l’1%),
mentre il 99% del liquido filtrato viene riassorbito a livello dei tubuli e torna nel sangue. Il rene, così,
sceglie cosa trattenere e cosa eliminare (soluti), oltre a regolare il volume di acqua, per produrre
un’urina con soluti adeguati in modo tale da mantenere costante la composizione in soluti di liquidi
corporei.

Composizione ionica dei liquidi corporei

La membrana cellulare possiede trasportatori (non è facile da attraversare, fatta eccezione per le
sostanze liposolubili), mentre l’endotelio dei capillari presenta discontinuità tra le cellule, che
permettono il passaggio di soluti (che in questo modo si bilanciano facilmente). Liquido interstiziale e
plasma, infatti, sono quasi identici dal punto di vista dei soluti. Al contrario, nell’ambiente intracellulare,
si hanno molte differenze: in primis, è povero di sodio e ricco di potassio (che deve invece rimanere
basso nel liquido interstiziale e nel plasma, dove il cloro è elevato). La concentrazione di potassio
nell'ambiente extracellulare deve rimanere bassa in quanto da esso dipendono funzioni importanti
(l'eccitabilità del cuore, dei neuroni, ecc).
Le concentrazioni di calcio libero sono molto basse, mentre nel plasma esiste sia come calcio ionizzato
(libero come ione) che come calcio legato a proteine.
 Le proteine sono le
uniche molecole che
a pH fisiologico si
trovano sotto forma
di anioni (negativi) e
sono molto più
grandi di qualsiasi
altro ione, per cui è
difficile il passaggio
attraverso la
membra. Nel plasma,
la porzione di
proteine è maggiore
rispetto al liquido interstiziale, in quanto provengono dalla sintesi epatica. Le proteine prodotte dalle
cellule, inoltre, non possono attraversare la membrana cellulare. Visto che nemmeno l’endotelio del
capillare permette il passaggio delle proteine, il liquido extracellulare è estremamente povero in
proteine (a livello epatico le proteine possono passare nel sangue in quanto a questo livello i capillari
sono sinusoidi).
Il calcio ionizzato si bilancia tra liquido interstiziale e plasma, ma quello legato a proteine (come
conseguenza della loro impermeabilità all'endotelio capillare) è proprio del plasma.
Anche il cloro è uno ione dello spazio extracellulare ed è scarsamente concentrato all’interno.
La separazione dei compartimenti idrici operata dalle membrane fa sì che le concentrazioni dei diversi
soluti siano diverse da un compartimento all’altro. Il liquido intracellulare ha un elevato contenuto
proteico, molto potassio, poco sodio, assenza di calcio libero, magnesio abbondante, poco cloro e molti
anioni fosfato e proteici. Il liquido extracellulare non ha percentuali rilevanti di proteine, è ricco di sodio
e relativamente di calcio, povero di potassio e magnesio. Il plasma è simile in composizione al liquido
interstiziale, ma contiene molte proteine.

Il passaggio di soluti può avvenire con tre modalità:

- diffusione: migrazione passiva di soluti, secondo la legge di Fick;
- trasporto: migrazione selettiva di soluti, attiva e/o regolata;
- osmosi: migrazione solvente.

⦁ Diffusione
Secondo la legge di Fick, il tasso di diffusione è direttamente proporzionale all’area della superficie,
all’entità del gradiente di concentrazione tra interno ed esterno e alla permeabilità della membrana, ma
inversamente proporzionale allo spessore
della membrana.
La diffusione attraverso la membrana è
influenzata dalla solubilità nei lipidi, dalle
dimensioni molecolari, dal gradiente di concentrazione e dalla composizione dello strato lipidico.
La permeabilità della membrana è direttamente proporzionale alla solubilità nei lipidi, mentre è
inversamente proporzionale alla dimensione molecolare.
Modificazioni nella composizione dello strato lipidico aumentano o diminuiscono la permeabilità della
membrana.

⦁ Osmosi
Il passaggio di acqua avviene per osmosi: movimento dell’acqua
verso il compartimento più ricco di soluti (impermeabili ad una
membrana semipermeabile, che l’acqua può attraversare). La
differenza di pressione osmotica determina il passaggio di liquido
dalla soluzione dove l'osmolarità è minore (iposmotica) a quella dove
è maggiore (iperosmotica). Questo passaggio produce variazioni nel
volume delle soluzioni, che possono essere impedite aumentano la
pressione idrostatica del compartimento più concentrato.
La pressione osmotica è la pressione che deve essere esercitata sul compartimento contenente il
soluto non diffusibile per impedire il passaggio d’acqua.
A temperatura corporea, una soluzione con una concentrazione 1mOsm/Kg produce un dislivello di
19.3 mmHg.

Equilibrio Donnan
Se una soluzione contiene proteine, le quali sono soluti che non sono diffusibili, si osserva uno squilibrio
di cariche e di soluti. La diversa concentrazione di proteine dà luogo a una diversa
concentrazione/pressione osmotica: equilibrio di Gibbs-Donnan.
Per semplificare, occorre immaginare la situazione di plasma, liquido interstiziale e liquido
intracellulare come due compartimenti dividi da una membrana semipermeabile. In uno dei due
compartimenti (in analogia con il plasma o il LIC) la soluzione è ricca di anioni, proteine ad esempio,
impermeabili alla membrana. Il secondo compartimento, invece, è ricco di ioni permeabili alla
membrana. Ne consegue che la quantità di soluti nel compartimento contenente le proteine aumenta
per la migrazione in esso di ioni.
Il principio di elettroneutralità di ogni compartimento viene rispettato, in quanto le cariche negative
sono in numero uguale alle cariche positive in entrambi i compartimenti. Il prodotto degli ioni diffusibili
in un compartimento, inoltre, è uguale al prodotto degli ioni diffusibili nell’altro compartimento. La
membrana permette quindi il passaggio di acqua e ioni permeanti, in modo che il volume di acqua
aumenti nel compartimento che ha una quantità maggiore di soluti. I due compartimenti avranno
raggiunto un equilibrio, per cui, applicando l’equazione di Nerst:

Per raggiungere l’equilibrio di Donnan, quindi, devono essere rispettate due leggi:
- principio di elettroneutralità delle soluzioni:
[K+]int = [Cl−]int + [A−]
- equazione di Donnan (il prodotto delle concentrazioni delle specie ioniche diffusibili deve
essere uguale nelle due soluzioni).
Le proteine restano nel loro compartimento, mentre gli ioni si spostano finché il potenziale di equilibrio
dei due ioni è uguale (dipende dalle concentrazioni degli ioni nel compartimento 1 e 2).
Le cellule risentono di questa condizione quando due compartimenti sono separati da una membrana
che lascia passare liberamente un anione e un catione (cloro e potassio) che si trovano in una
condizione di equilibrio elettrochimico (ovvero il cui potenziale di equilibrio coincide con il potenziale
di membrana). Se in uno dei due compartimenti si trova un anione impermeante, il sistema non è in
equilibrio osmotico: il compartimento che contiene l’anione impermeante (proteinati e fosfati
impermeanti) avrà osmolarità maggiore rispetto all’altro e richiamerà liquido da questo.
La presenza di proteine del plasma (che non sono presenti nel liquido interstiziale), determina il
richiamo di fluidi dal liquido interstiziale verso il plasma. Anche nelle cellule, per la presenza di
proteine, verrebbe richiamata acqua (fino a farle esplodere).
La pressione osmotica dovuta alle proteine è detta pressione oncotica.
Nelle cellule vegetali, la rigidità della parete si oppone al flusso osmotico, in quelle animali, la pompa
3sodio/2potassio confina il sodio (poco permeabile alla membrana) all’esterno, neutralizzando l’effetto
osmotico creato dagli anioni impermeanti intracellulari. Infatti, se la pompa sodio/potassio cessa di
funzionare (come in caso di ipossia cerebrale) la cellula si rigonfia fino a scoppiare, creando
compressioni ed edema. L’iniezione di polimeri impermeanti (come mannitolo o altre sostanze
antiedemigene), che rimangono confinati nel circolo o nel liquido extracellulare, aumenta la pressione
osmotica del sangue e riduce i danni cerebrali dovuti al rigonfiamento delle cellule.
Le proteine plasmatiche cariche negativamente fanno sì che la concentrazione plasmatica degli ioni
carichi positivamente sia maggiore di circa 2% rispetto all’interstizio.

I tre compartimenti, quindi, sono diversi in termini di quantità relativa di soluti, benché non si
verifichino enormi scambi osmotici. Questo è dovuto al fatto che i compartimenti sono isoosmotici,
hanno tutti osmolarità di circa 300mOsM/L.
La concentrazione osmotica è il numero di particelle per un certo volume, mentre la pressione
osmotica (π) tiene conto della concentrazione totale dei soluti (C), o osmolarità (OsM) ed è uguale a:
π=CRT
dove R è la costante dei gas e T la temperatura assoluta.
Poiché le particelle che hanno una massa maggiore si muovono ad una velocità minore e quelle che
hanno una massa minore si muovono ad una velocità maggiore, la loro energia cinetica media si
eguaglia. Quindi mediamente, l’energia con cui ogni particella colpisce la membrana è
approssimativamente la stessa, a prescindere dalla massa.
Per esprimere la concentrazione in termini di numero di particelle, e non in grami, si usa l’osmole (che
valuta la capacità dei soluti di provocare osmosi).
Una soluzione contenente 1osmole di soluto per Kg di H2O ha una concentrazione (osmolalità) di 1
osmole/Kg, ovvero 1 osmolale.
I liquidi corporei sono talmente diluiti che 1kg = 1L, per cui si può parlare di osmolalità o osmolarità
indifferentemente (per cui si utilizzano le osmoli/L).
A 37°C, una soluzione che ha concentrazione osmotica di 1mOsm/L, determina una pressione osmotica
di 19.3 mmHg.
Basta moltiplicare la concentrazione dei liquidi corporei (300 mOsm) per la pressione osmotica (19.3
mmHg) per ottenere la pressione osmotica totale:
300 mOsm x 19.3 = 5790 mmHg
La quota dovuta a proteine è 1/200 del totale: la pressione osmotica dovuta a proteine è 25-28 mmHg
(pressione oncotica o colloido-osmotica). La quota di proteine determina aumento di ioni, per cui il
valore dipende per i 2/3 da proteine e per 1/3 da ioni.
In realtà, la pressione osmotica reale è di 5500 mmHg perché la pressione osmotica è minore di 0.93
volte il valore calcolato. Questo è dovuto al fatto che molti ioni si attraggono tra loro e non sono liberi di
esprimere il loro potenziale osmotico.

Per ripristinare i liquidi extracellulari, occorre somministrare sodio, cloro e acqua (soluzione
fisiologica). Infatti, l’osmolarità totale dei liquidi extracellulari è formata per la metà dal sodio (ione più
importante per l’osmolarità extracellulare) e un’enorme parte è dovuta al cloro. Se si somministrano
soluzioni fisiologiche, occorre rispettare le proporzioni dei due ioni.
Soluzione fisiologica: NaCl 0.9% (p.m. 58.44) = NaCl 9g/l
M = 9/58.44 = 0.154
OSM = 0.154 x 2 = 0.308

0.9% = 9 gr di NaCl in 1L di acqua

5% = 50 gr di glucosio in 1 L di acqua
= 300 mOsM
Se si immette una soluzione di diversa osmolarità (ipotonica o ipertonica), il globulo rosso
rispettivamente si rigonfia o si raggrinzisce.

Solo variazioni osmotiche sono in grado di causare movimento di liquido attraverso la membrana
cellulare. Aggiungendo un soluto impermeante, come il mannitolo, l’acqua uscirà dalla cellula, che
diminuirà di volume. Se si aggiunge urea, soluto permeante, nel liquido extracellulare, essa entra
attraverso il trasportatore UT, per cui l'acqua torna nella cellula e l'equilibrio viene ristabilito.
Solo se le differenze di concentrazione dovute a molecole impermeanti producono modificazioni del
volume permanenti e determinano il volume dei compartimenti liquidi corrispondenti.
Visto che ad opera della pompa sodio/potassio il potassio è concentrato maggiormente all'interno e il
sodio all'esterno, questi due ioni determinano i volumi del LIC e del LEC. Uno squilibrio del potassio si
associa a disturbi dell'eccitabilità, mentre uno squilibrio di sodio porta ad alterazione dell'osmolarità
extracellulare con passaggio di acqua in entrata o uscita dalle cellule.

Il volume degli spazi idrici viene determinato con il metodo della diluizione dell’indicatore. La quantità
di una sostanza (massa, Q) è data dalla concentrazione (C) per il volume (V):
C = Q/ V
Q=CxV
In un volume incognito B si inserisce una concentrazione nota A e si aspetta che il soluto si distribuisca
completamente a livello del volume incognito. Prendendo un campione del liquido nel volume
incognito, si può misurare la concentrazione B.
volume noto x concentrazione nota
Volume incognito =
concentrazione B nota dopo aver raggiunto l ’ equilibrio
A questo scopo, si deve utilizzare una sostanza che si distribuisce al circolo e non esce da esso, come
proteine. Misurandone la concentrazione all'interno del circolo (conoscendo la quantità somministrata)
si può calcolare il volume del plasma sanguigno. A questo scopo si utilizzano blu di Evans e albumina
triziata.
Allo stesso modo si può utilizzare una sostanza che resta confinata nel LEC (plasma e liquido
interstiziale), ma che non penetra nelle cellule. Per conoscere esclusivamente il volume del liquido
interstiziale, basta sottrarre il volume plasmatico calcolato precedentemente al volume totale del LEC .
Sostanze di questo tipo sono inulina e mannitolo.
Utilizzando una sostanza che penetra anche a livello cellulare (come l'acqua pesante, ovvero acqua
marcata con deuterio), si può calcolare il volume del LIC.
Il volume ematico si può misurare anche iniettando in circolo eritrociti marcati con cromo radioattivo.
Dopo mescolamento, la misura della radioattività di un campione di sangue indica di che fattore è stato
diluito l'indicatore.

SANGUE
Il sangue ha una percentuale di acqua dell’83%, costituisce il
7.7% del peso corporeo ed ha un volume di circa 5 litri, di cui 3
sono di plasma.
Un lavoro su 17’000 persone, in cui si valutavano bio-markers nel
sangue, ha cercato di prevedere gli anni che mancavano alla
morte.
Il sangue ha funzioni di trasporto:
- funzione respiratoria: trasporto di ossigeno ai tessuti
da parte degli eritrociti e di anidride carbonica ai
polmoni;
- funzione nutritiva: trasporto ai tessuti delle sostanze
assorbite a livello intestinale;
- funzione depuratrice: trasporto dei cataboliti agli
organi emuntori (come rene, che elimina le sostanze
azotate non proteiche, polmone, intestino, cute);
 - funzione di correlazione chimica: trasporto degli ormoni immessi nel sangue dalle ghiandole
endocrine.
Inoltre, interviene nella regolazione dell’omeostasi corporea:
- funzione di difesa: globuli bianchi e γ-globuline;
- funzione di conservazione dell’equilibrio idro-salino: con regolazione della pressione
arteriosa e della pressione osmotica;
- funzione di regolazione del pH corporeo: per mezzo dei sistemi tampone;
- funzione di mantenimento della temperatura corporea: grazie alla circolazione del sangue,
che ha alto calore specifico (buon conduttore termico);
- funzione di coagulazione (agglomerazione piastrinica) ed emostasi (tempo con cui
l’organismo riesce a tamponare la fuoriuscita di
sangue da un vaso).

Il sangue costituisce, con il liquido interstiziale e la linfa,

l’ambiente interno in cui sono immerse le cellule.
Parlando di pH fisiologico, 7.4, si intende quello del plasma.
Ovviamente, il pH non è costante in tutto l’organismo, come
è possibile osservare dalla scala del pH. Ad esempio,
all’interno dello stomaco il pH è estremamente acido e viene
tamponato dal cibo. La saliva ha un pH diverso, che si
modifica con il flusso salivare. Se cala al di sotto di un certo
valore, impoverisce i denti di calcio. In condizioni basali, il
pH dell’urina è intorno a 6 (vicino a quello del plasma): il
rene elimina ioni H+ con le urine.

Ematocrito e generalità
Ad esclusione dell’endotelio vasale integro, qualunque
superficie innesca la coagulazione del sangue (a meno che
non si utilizzino anticoagulanti).
Il test ematocrito, attraverso centrifugazione, permette di isolare le componenti del sangue a diversa
densità: cellule (parte corpuscolata) e una sostanza trasparente (plasma). L’ematocrito è il volume
della parte corpuscolata rispetto al volume totale del campione (espresso in percentuale). In genere è
intorno al 43-45%.
Ematocrito di Wintrobe % = (volume eritrociti / volume totale del sangue) x 100
Globuli bianchi e piastrine sono in quantità minore dell’1%, per cui il volume ematocrito si può
identificare con il volume degli eritrociti.
Lo striscio di sangue, invece, permette di analizzare tipo e forma delle cellule.
Un esame del sangue accurato può dare diverse informazioni:
- ematocrito;
- contenuto di emoglobina;
- conta delle componenti corpuscolate (eritrociti, leucociti, piastrine);
- volume globulare medio (che varia in determinate patologie);
- morfologia dei globuli rossi. Le proteine
citoscheletriche mantengono la forma
biconcava di queste cellule, opportuna per
la funzione di trasporto (scambi) e per
sopportare i cambiamenti di osmolarità.

La formula leucocitaria indica la percentuale dei

diversi leucociti:
– neutrofili: 50-70%;
– linfociti: 20-40%;
– monociti: 2-8%;
– basofili: meno dell'1%.
Le unità di misura possono essere diverse in
funzione del fatto che le quantità sono diverse.
La glicemia, ad esempio, può essere espressa in mg/ml e varia 0.7 a 1.1, oppure il mg/100ml (70-110).
La tecnica utilizzata per analizzare le proteine, invece, è l'elettroforesi, che sfrutta il fatto che molecole
cariche poste in un campo elettrico si muovono in funzione della loro carica e delle loro dimensioni.

In una persona del peso di 60kg, i litri di sangue sono 5 (7-8% del peso corporeo). L’asportazione
improvvisa del 40% di sangue porta a morte per decremento della pressione intravasale, che genera
uno spostamento dei liquidi dall’interstizio al sangue, con conseguente diluizione del sangue. Si può
ripristinare il volume sanguigno in modo duraturo somministrando sangue intero o plasma contente
proteine (che drenano liquidi dai tessuti). La ricostituzione delle proteine del plasma e degli elementi
figurati interviene successivamente e richiede un certo tempo.

Il volume della parte corpuscolata diminuisce nella oligocitemia/anemia o leucopenia o piastrinopenia

e aumenta nell’eritrocitosi/policitemia o leucocitosi/leucemia o trombocitosi.
Anche in condizioni fisiologiche si può verificare eritrocitosi: i neonati necessitano di maggior
produzione di globuli rossi; l'altitudine (montagna, l'aria è meno ossigenata) induce maggior
produzione di eritrociti.

Il volume del plasma (normovolemia) diminuisce nell’ipovolemia (ustioni, diarrea, sudorazione,

vomito) e aumenta nell’ipervolemia (ingestione o somministrazione di liquidi). Il sudore ha osmolarità
minore rispetto al sangue, per questo l’osmolarità sanguigna aumenta in caso di sudorazione.
L'ipervolemia, invece, si associa spesso a disfunzione renale perché è il rene a compensare lo squilibrio
idrico risultante a una eccessiva assunzione di liquidi.

Le piastrine hanno un volume inferiore a quello degli eritrociti e cambiano conformazione quando sono
attivate (aderendo le une alle altre e sviluppano una superficie con protrusioni spiniformi).
Morfologie anomale dei globuli rossi si osservano nell'anemia falciforme, in cui assumono la tipica
forma a falce per variazioni nel citoscheletro.

Eritrociti o globuli rossi o emazie

L’eritrocitosi fisiologica alla nascita è 7M/mm3 e aumenta nel lavoro muscolare e in alta montagna
(dove l’aria è meno ossigenata) con significato compensatorio. In generale, i valori sono:
– 4.5 M/mm3 nella donna; 5 M/mm3 nell'uomo;
– forma di lente biconcava (per aumentare la superficie di scambio) con diametro di 7.2 μm,
volume 90 µm3, spessore 2.2 µm;
– superficie 128 μm2 (in 5 lt, la superficie totale copre 4000 m2);
– vertebrati con nucleo, camelidi senza;
– nell’uomo, non hanno nucleo, fatta eccezione per i reticolociti (precursori degli eritrociti,
costituiscono l'1% dell'ematocrito);
– citoplasma scarso, con pochi mitocondri e ribosomi;
– ricco di Hb (34% del suo peso);
– contiene anidrasi carbonica;
– ha un metabolismo del 90% di tipo anaerobico, per il 10% aerobico.

Per calcolare il volume globulare medio (MGV), si divide l’ematocrito per il numero di eritrociti,
ottenendo un valore di 85-93 µm3.

Per valutare la resistenza globulare, si mette una goccia di sangue in soluzioni sempre più diluite
(0,75%-0,20%), per cui i globuli rossi tendono ad assumere acqua in volumi sempre maggiori:
– resistenza minima (0,48%): si cominciano a rompere;
– resistenza massima (0,30%): sono tutti rotti.
Sono più resistenti gli eritrociti giovani, quelli a forma più biconcava e dopo asportazione della milza.
Sono meno resistenti in caso di anemie emolitiche (deficit di Glu6P deidrogenasi).

Emoglobina
L’emoglobina è una proteina composta da 4 subunità contenente il gruppo eme, il quale contiene lo
ione ferro (ferroso), responsabile del legame con l’ossigeno.
L’emoglobina provvede anche al parziale trasporto della anidride carbonica (15-25%) che si fissa alla
globina con un legame carbo-aminico.
Si può combinare irreversibilmente con CO, che ha affinità 200 volte maggiore di quella per l’ossigeno
(carbossi-Hb). È una molecola di colore rosso (più rossa quanto maggiore è il contenuto di ossigeno).
La cianosi è uno stato di colorazione bluastro della pelle e delle mucose, dovuta o alla presenza nel
sangue di più di 5 g/100ml di emoglobina non ossigenata e di composti anomali emoglobinici.
L’emoglobina glicata è una forma di emoglobina usata per identificare una concentrazione plasmatica
media del glucosio per un lungo periodo di tempo, in quanto viene prodotta in una reazione non
enzimatica a seguito dell’esposizione dell’Hb
normale al glucosio plasmatico.
L’emoglobina può essere dosata in due modi, in
base al volume e in base al peso.
Il dosaggio in base al volume tiene conto del fatto
che la percentuale di volume di emoglobina in un
globulo rosso è pari a 1/3. In funzione di questa percentuale, si esprime la concentrazione di
emoglobina corpuscolare media (MCHC):
33% per 15g Hb/100cc
Il dosaggio in base al peso valuta la massa per globulo rosso, ovvero l'emoglobina corpuscolare media
o quantità media di emoglobina per globulo rosso:
29.5 ± 2.5 pg/globulo rosso
Dove pg = 10-2 gr (µµg)

Con il calcolo colorimetrico (emometro di Sahli) si paragona il sangue del campione con un sangue
standard che ha il 100% di emoglobina: si ottiene un valore (ad esempio 90) che indica che il campione
contiene una certa percentuale (90%) di emoglobina rispetto a quello che dovrebbe avere (emometria)
valore di Hb all ' emometria 90
Valore globulare = = = 0.9
numero globuli rossi / µl x 20 5M / µl x 20

Le anemie indicano una caduta del tasso di emoglobina nel sangue, quindi del trasporto di ossigeno, e
possono essere diagnosticate valutando emoglobina ed ematocrito. Per l'uomo, il tasso di emoglobina
deve essere minore di 12.5 g/dl e l'ematocrito minore del 40% per una diagnosi di anemia; per la donna
il tasso di emoglobina deve essere minore di 11.5g/dl e l'ematocrito minore del 37%.
Il valore globulare (valori normali compresi tra 0.9 e 1.1) serve per valutare se le anemie sono:
- normocromiche: il valore globulare è pari a 1 se eritrociti ed emoglobina diminuiscono in modo
uguale;
- ipocromiche: se i globuli rossi diminuiscono meno dell’Hb, valore globulare < 1;
- ipercromiche: i globuli rossi diminuiscono più dell'emoglobina (pochi globuli rossi con tanta
emoglobina).

Formazione degli eritrociti

Le sostanze necessarie alla produzione di eritrociti sono:
- lipidi;
- proteine;
- ferro: per l’emoglobina;
- amminoacidi;
- eritropoietina: ormone prodotto dal rene e in misura minore dal fegato in caso di ipossia (il
rene sente la mancanza di ossigeno del sangue);
- vitamina B12: fattore antipernicioso estrinseco (la sua assenza scatena l’anemia perniciosa);
- fattore intrinseco antipernicioso di Castle;
- piridossina;
- rame;
- cobalto;
- acido folico.
⦁ In condizioni di ipossia (dovute a emorragia, anemia, malfunzionamento polmonare diminuzione di
emoglobina o del flusso del sangue), il rene (parenchima peritubulare e tubuli prossimali) e il fegato
(per il 10%) producono l’EPO, eritropoietina sierica, che induce la sintesi della globina e aumenta la
concentrazione di emoglobina nei globuli rossi.
Studi condotti sugli eritrociti in maturazione, hanno dimostrato la presenza di recettori per l’EPO in
alcuni stadi di maturazione, per cui interverrebbe anche in questo processo.
Tra i vari meccanismi in cui l’EPO migliora la maturazione dei globuli rossi (tramite le molecole JAK2),
due mirano a diminuire i fattori che determinano l’apoptosi.

⦁ La vitamina B12 o cianocobalamina viene assunta con la dieta da carne, fegato, latte, uova e lievito (il
fabbisogno è intorno ai 2µg/giorno). La flora batterica è in grado di produrne una piccola quota.

⦁ Il fattore antipernicioso intrinseco viene prodotto dalle cellule dello stomaco (le stesse che producono
HCl) e, a livello duodenale, lega il fattore estrinseco e da questo legame risulta la possibilità di
assorbimento della vitamina B12: senza questo legame, la vitamina non è in grado di essere assorbita.
Patologie autoimmuni dirette contro cellule parietali della mucosa gastrica o contro il fattore intrinseco
causano l’anemia perniciosa, in quanto la vitamina non viene assorbita anche se viene introdotta con la
dieta.
Una volta assorbita, una piccola quota viene depositata al fegato e da lì prelevata quotidianamente per
la corretta maturazione degli eritrociti.
I sintomi dell’anemia perniciosa possono essere migliorati con somministrazione di estratti di fegato
proprio per questa sua funzione di deposito.

⦁ Il ferro, per il 60-65%, si trova all’interno degli organi che ospitano i meccanismi che portano avanti la
maturazione degli eritrociti, quindi nel midollo osseo.
Il 15-30% si trova sotto forma di deposito nel fegato, mentre circa 5% è legato a proteine come la
transferrina. Solo lo 0.1% è il ferro circolante.
Il ferro è tossico, per cui alti livelli non sono tollerati. Per la sua perdita, gli unici meccanismi che
intervengono sono le desquamazioni della cute e delle cellule delle mucose del tratto intestinale. È
importante valutare l’ingresso e l’uscita di ferro e, poiché l’organismo non ha meccanismi regolabili per
l’escrezione, ne regola l’assorbimento. In gravidanza, ad esempio, la quantità di assorbimento aumenta
e dall’1-2% arriva al 20-30%.
Per misurare il ferro, si valutano 3 parametri:
- ferritina: permette di valutare il ferro di deposito. È una proteina enorme, in grado di contenere
4500 atomi di ferro. È in equilibrio con la ferritina sierica, dosabile del plasma (infatti non
sarebbe facile misurare la ferritina contenuta nel
fegato): 1µg/L di ferritina sierica corrisponde a 10mg
di ferro di deposito. Il valore normale è 10-200 µg/L.
Per valori inferiori, si parla di anemia;
- transferrina: è la proteina che lega il ferro circolante
nel plasma. Una molecola lega due atomi di ferro nella
forma ferrica, Fe3+ (i meccanismi di assorbimento
assorbono ferro ferroso, per cui la conversione dello
ione tra le due forme è cruciale);
- sideremia: reale quantità di ferro legata alla
transferrina (visto che normalmente la transferrina
non è totalmente saturata).
Se le concentrazioni di ferro sono basse, la transferrina
aumenta (l’organismo risponde alla bassa quantità dello ione
secernendo più proteine), al contrario, ad alte concentrazioni,
la transferrina diminuisce per legarne meno quantità.

Emocateresi
Gli eritrociti hanno vita media di 120 giorni, dopodiché vengono riconosciuti come invecchiati dalla
milza, dove vengono degradati: la globina è riciclata, l’eme viene degradato a biliverdina. La biliverdina
reduttasi la trasforma in bilirubina, la quale lega l’albumina e costituisce la quota di bilirubina libera o
indiretta, derivata direttamente dall’emocateresi. La bilirubina entra nel fegato (senza l’albumina), che
la coniuga all’acido glucuronico, diventando bilirubina coniugata o diretta.
Dopo opportune modificazioni, una parte viene eliminata con le urine (urobilinogeno, colora le urine) e
un’altra porzione viene eliminata con la bile. Mentre i sali biliari vengono recuperati dopo aver
espletato la sua funzione, la bilirubina viene eliminata con le feci (85%). Se le quote di bilirubina
aumentano, si verifica l’ittero (colorazione gialla): può aumentare sia la bilirubina diretta, che quella
indiretta indipendentemente.

VES: velocità di eritrosedimentazione

Nel sangue reso incoagulabile, gli eritrociti sedimentano (vanno a fondo). VES sta per velocità di
eritrosedimentazione (tendenza ad impilarsi), indice molto a-specifico calcolato monitorando il
comportamento di globuli rossi (trattati con anticoagulante) che si impilano.
VES = 2 a c (d1 – d2) g / 75η = Ka2
All’aumento delle proteine, diminuisce la VES (il fluido è più denso e gli eritrociti impiegano più tempo
ad impilarsi). Infatti, la viscosità del fluido è posta al denominatore (η): ad un suo aumento, la VES
diminuisce.
Aumentando il fibrinogeno (collante per gli eritrociti), invece, aumentano le forze di attrazione tra gli
eritrociti, che tenderanno di più ad aggregarsi, e la VES aumenta.
Quando si somministrano anticoagulanti, non si valuta la VES, ma si considerano indici specifici, come
INR, che monitorano l’efficacia della terapia.

Globuli bianchi o leucociti

I leucociti sono circa 6000/8000/mm3, sono di diversi tipi, ma può variare anche un solo tipo
morfologico. Sono divisi in due gruppi: granulociti e a-granulociti. Si trovano all’interno dei vasi, ma la
loro azione prevalente è al di fuori di essi. Tramite la diapedesi, escono dai vasi, vengono attratti da
sostanze (chemiotassi) nella sede in cui sono necessari ed effettuano la fagocitosi. La specie più
rappresentata è quella dei neutrofili.
I granulociti hanno un solo nucleo polilobato e contengono granuli nel citoplasma. Si dividono in
neutrofili, eosinofili e basofili.
Gli a-granulociti sono i monociti (che si trasformano in macrofagi tissutali dopo aver lasciato il circolo)
e linfociti.

Uno stimolo stressante induce riduzione delle difese immunitarie. Questo avviene perché l’ipotalamo
(che può funzionare attraverso l’asse SNA o attraverso l'asse ipofisi) viene stimolato in seguito allo
stress derivato dall’alterazione dell’ambiente esterno a produrre ACTH (sostanza che diminuisce le
difese immunitarie per inibizione della maturazione dei macrofagi).
In situazioni di stanchezza, la risposta immunitaria diminuisce a causa del feedback negativo che induce
una minor produzione delle cellule immunitarie.

Allostasi
L’allostasi (termine coniato da Sterling ed Eyer nel 1988) è la capacità di mantenere la stabilità dei
sistemi fisiologici per mezzo di modificazioni/cambiamenti. Si produce quindi uno stato di salute
diverso rispetto al precedente.
Il carico allostatico è il prezzo che il nostro organismo è costretto a pagare per adeguarsi a cambiamenti
indesiderati esterni o interni, andando a modificare alcuni parametri interni per mantenere inalterate le
funzionalità di organi e apparati.
Gli studi sull’allostasi e sul carico allostatico sono estremamente utili nello studio dello stress e delle sue
conseguenze.
I meccanismi allostatici sono protettivi nel breve periodo, ma possono essere dannosi nel lungo
termine, quando il carico allostatico diventa eccessivo o troppo prolungato.

Piastrine o trombociti
Le piastrine sono 200’000-300'000/mm3, non hanno nucleo ma molti granuli. Hanno ruolo
fondamentale nell’emostasi e se sono in numero minore di 60'000 si va incontro a trombocitopenia o
piastrinopenia, malattie emorragiche con tempo di coagulazione normale, ma aumentato tempo di
emorragia.
Sono in grado di liberare e fornire fattori glicoproteici e lipidici per l’emostasi e coagulazione. Sono
collegate al tempo di emorragia, non al tempo di coagulazione. Possono cambiare forma e acquistare
proprietà adesive e aggreganti.
Aumentano di numero dopo danno tissutale o dopo asportazione della milza (la quale è responsabile
della loro distruzione).
Nell’attivazione, si caricano di proteine di membrana, le quali servono a legarsi tra loro o aderire alla
soluzione di continuo che si è creata nel vaso. L’organismo è fatto in modo che la coagulazione possa
avvenire in qualsiasi momento: la coagulazione può impedire la vascolarizzazione di distretti se si
innesca quando non è necessario.
Le piastrine iniziano ad aderire tra loro quando esprimono determinati recettori (glicoproteine) che
sono implicati nell’adesione (Ib) e aggregazione piastrinica (IIb e IIIa).
Il primo tappo che si forma in caso di lesione vasale è costituito da piastrine (tappo bianco).
Al loro interno, contengono granuli specifici (fattore antieparinico, fattore di accrescimento) e a-
specifici (densi, che contengono serotonina, ADP, ATP).

Ematopoiesi
Nei primi tempi della vita embrionale, si formano cellule che costituiscono l’endotelio vasale, dopodiché
l’eritropoiesi passa alle cellule del mesenchima, al sacco vitellino, a fegato, milza, linfonodi e midollo
osseo, dove sono contenute le cellule capostipiti dei globuli rossi, globuli bianchi e delle piastrine
(formate da frammenti di megacariocita). Prima della nascita, l’attività cessa in fegato e milza e viene
assunta dal midollo osseo per globuli rossi e piastrine, per i globuli bianchi la produzione avviene
anche nel tessuto linfoide (linfoghiandole e timo).

Plasma
Il plasma costituisce il 55% del sangue. È trasparente, liquido, composto al 92% da acqua.
Contiene ioni (come sodio, potassio, cloro, calcio) e gas (ossigeno, anidride carbonica fisicamente
disciolti nel plasma). È possibile effettuare l’emo-gas-analisi per analizzare la pressione parziale dei due
gas all’interno del plasma.
Tra le molecole organiche, sono presenti amminoacidi, proteine (globuline, albumine, fibrinogeno) ed
enzimi che si liberano da tessuti che vanno incontro a danno, necrosi o malfunzionamento: ad esempio,
l’amilasi, enzima pancreatico, aumenta nel sangue in caso di danno al pancreas; in caso di infarto
aumentano le creatinin-fosfochinasi e in caso di danno epatico aumentano le transaminasi. Sono
presenti anche lipidi (mai liberi, sempre associati a proteine: chilomicroni, VLDL, ecc), prodotti azotati
non proteici (urea, acido urico, creatinina, ammoniaca) e glucosio (tra 80-100 mg/100cc).

Proteine
Funzioni generali
Una delle funzioni generali è la produzione di pressione
oncotica, unica forza che determina il richiamo di acqua
dai tessuti al sangue. La più importante in questo senso è
l’albumina, che contribuisce per il 70% alla pressione
oncotica.
Pur essendo poche, le proteine costituiscono il 90% del
peso totale dei soluti.
Regolano il pH in quando sono sostanze anfotere,
possono cedere o legare H+.
A pH < 4, legano H+ e si comportano da basi, a pH > 6
(come il pH fisiologico) si comportano da acidi e cedono
H+.
Contribuiscono alla viscosità del sangue, quindi all’entità
delle resistenze periferiche e alla pressione arteriosa.
Costituiscono una riserva di amminoacidi.
Funzioni specifiche
Le funzioni specifiche sono molteplici:
- trasporto di: nutrienti, lipidi, metalli, farmaci, CO2 e ossigeno;
- trasporto di ormoni (alcune sono esse stesse ormoni);
- ruolo nella coagulazione, come il fibrinogeno;
- ruolo nella difesa dell’organismo, come le γ-globuline.

Origine e dosaggio
Originano dal fegato (albumina, tutti i fattori della coagulazione, fibrinogeno) o dal sistema reticolo-
endoteliale, dalle plasmacellule e da noduli linfatici (globuline).
Il 5% viene rinnovato ogni 3 giorni.
Normalmente, sono circa 7g/dl.
Possono essere dosate ed analizzate
mediante elettroforesi.
La più veloce è l’albumina
(quantitativamente maggiore).
In seguito ai tracciati elettroforetici, si
possono trascrivere i dati su grafici utili
per alcune diagnosi.
Una delle differenze tra siero e plasma è
che in quest'ultimo è assente il
fibrinogeno (nel processo di
coagulazione è trasformato in fibrina).

COAGULAZIONE ED EMOSTASI
Il flusso sanguigno risente di un equilibrio tra fattori coagulanti e fattori anti-coagulanti (che
prevalgono) in condizioni basali.
Per emostasi si intende il tempo in cui il sangue cessa di fuoriuscire da una lesione vasale.
Il sangue è costituito da cellule e plasma, il quale contiene numerose proteine, come il fibrinogeno.
Questa proteina si trasforma in fibrina in caso sia necessario avviare il processo di coagulazione. La
fibrina, con cellule del sangue (piastrine), in 5-10 minuti forma il coagulo bianco. Il siero (quello che
permane del plasma dopo coagulazione) non ha possibilità di coagulare in quanto, in un plasma che ha
coagulato, il fibrinogeno si è trasformato in fibrina e la protrombina in trombina: senza i fattori della
coagulazione il sangue non si coagula.
I fattori della coagulazione sono numerati da I a XIII (più altri due che non hanno numero), ma il fattore
VI non esiste. I due fattori non numerati sono la pre-callicreina e il chininogeno ad alto peso molecolare.
La coagulazione può essere innescata anche da irregolarità dell'endotelio, da un rallentamento del
flusso e da altri fattori (non esclusivamente dalla lesione vasale).
Problemi della coagulazione derivano dall'assenza o dal malfunzionamento di questi fattori (prodotti
dal fegato, la maggior parte in presenza di vitamina K)
Le fasi della coagulazione partono dalla lesione vasale. La prima reazione, nel giro di pochi secondi, è la
vasocostrizione: il sangue che passa all’interno del vaso diminuisce, in modo che la perdita di sangue
non sia consistente. Le piastrine aderiscono alla lesione della parete vascolare e si aggregano tra loro. Si
forma quindi il trombo bianco (costituito da piastrine e fibrina in basse quantità).
La cascata coagulativa determina il fatto che il fibrinogeno circolante si trasformi in fibrina che, con le
cellule rosse del sangue, forma il trombo rosso (deve il suo colore ai globuli rossi).
Il trombo serve in primis per evitare la fuoriuscita di sangue dal vaso e, inoltre, fa sì che l’endotelio al di
sotto si riformi e ripari la ferita. Il coagulo viene quindi distrutto, andando incontro a retrazione (il
momento in cui il coagulo si solidifica, ovvero quando la fibrina diventa stabile) e fibrinolisi enzimatica
(il coagulo a quel punto è dannoso, in quanto se si stacca e circola in vasi di calibro minore può
ostruirli).
Dai primi del Novecento, Morawitz comprese che il fibrinogeno si trasforma in fibrina solubile soltanto
in presenza di un’altra sostanza (la
trombina), che in condizioni
fisiologiche non deve trovarsi nel
sangue. Aveva anche intuito che è
necessaria la presenza di calcio e che a
monte esiste una trombochinasi (o
tromboplastina piastrinica o tissutale),
la quale trasforma la protrombina in
trombina.
In seguito al danno della parete vasale,
si determina vasocostrizione per
diminuire il flusso di sangue. Dalla
lesione dell’endotelio, vengono esposti
due fattori: fattori tissutali e collagene.
Le piastrine risentono dell’esposizione
di collagene, cui aderiscono (legami tra
collagene e recettori piastrinici). Il
legame determina l’attivazione delle
piastrine, che si aggregano tra loro e
danno il via alla cascata coagulativa. Le
piastrine producono il primo tappo, il
trombo bianco. In seguito, si forma il
trombo rosso per l’intervento degli
eritrociti. Dopo un certo tempo
l’endotelio rigenera e l’enzima plasmina (derivata dal plasminogeno, presente nel sangue in condizioni
basali) distrugge il coagulo. Il processo inizia con la lesione e finisce con la rigenerazione dell’endotelio
e la distruzione del coagulo.

• La prima fase è la fase vascolare e si osserva nel giro di secondi. È dovuta a un riflesso vasomotorio
locale che costringe la muscolatura del vaso stesso e a sostanze come endotelina e serotonina. La
serotonina si libera in seguito all’attivazione delle piastrine, mentre l’endotelina viene rilasciata dalle
cellule endoteliali quando il flusso sanguigno diminuisce (infatti, il rilascio è inibito dal flusso sanguigno
fisiologico).
• La seconda fase è la fase piastrinica, in cui si osservano l’adesione, il cambiamento di forma e
l’aggregazione delle piastrine, e in cui si forma il tappo piastrinico. Se l’endotelio è integro, produce
prostaciclina o PGI2 e NO, sostanze che tengono le piastrine in soluzione e impediscono l’aggregazione
piastrinica (potenti anti-aggreganti), contrapponendosi alla formazione del coagulo. Se la lesione
interrompe l’endotelio, il collagene sotto-endoteliale viene esposto alle piastrine circolanti, le quali vi
aderiscono attraverso l’interazione di glicoproteine di membrana (Glicoproteina GpIa/IIa, Gp-Ib) che
legano direttamente il collagene o legano il fattore di von Willebrand, o fattore VIII, a sua volta adeso
al collagene.
Nell’endotelio, in seguito a stimoli chimici, fisici, infiammatori o mitogenici, i fosfolipidi si trasformano
in acido arachidonico, il quale a sua volta, in presenza di enzimi, forma prostaglandine, leucotrieni,
trombossani, ecc. In questo caso, si forma la prostaciclina PGI2.
Il cortisone e i FANS intervengono a questo livello, inibendo le COX, ciclo-ossigenasi responsabili della
formazione delle prostaglandine.
Le piastrine, in seguito all’adesione, cambiano di forma, aderiscono e rilasciano granuli (de-
granulazione). A questo punto, si attivano PLC, DAG, IP3 e DAG, determinando l’attivazione di PKC.
Viene fosforilata una proteina, la plekstrina, che fosforilata facilita la degranulazione ed è coinvolta
nella liberazione di ADP.
Vengono esibiti all’esterno dei complessi glicoproteici, fondamentali per l’aggregazione piastrinica,
come il complesso GpIIb/IIIa.
L’aumento di calcio intracellulare determina effetti su proteine che portano al cambiamento della forma
(come la miosina, proteina fondamentale in questo processo).
L’ADP liberato dalle piastrine trova recettori sulle piastrine stesse: il legame determina la
trasformazione dei fosfolipidi di membrana in acido arachidonico con formazione di trombossano A2;
aumenta il calcio intracellulare e rinforza a sua volta la formazione di acido arachidonico. La funzione
finale dell’ADP è quindi la produzione di trombossano A2, il quale fuoriesce e potenzia la
degranulazione dopo aver trovato un recettore sulla membrana piastrinica.
Mentre le prostacicline PGI2 vengono prodotte dall’endotelio (cellule metabolicamente molto attive), il
trombossano A2 viene prodotto dalle piastrine (che sono frammenti cellulari e non hanno attività
metabolica consistente).
L’aggregazione piastrinica è dovuta a induttori naturali:
- fibre collagene scoperte dalla lesione;
- ADP fuoriuscito dalla lisi cellulare delle cellule endoteliali, dalla degranulazione delle piastrine o
da emolisi (rottura dei globuli rossi). Infatti, anche la semplice emolisi (e la conseguente
fuoriuscita di ADP) è un fattore che facilita aggregazione piastrinica;
- Trombina: si forma nella sede della lesione vascolare all’innesco del processo coagulativo
indotto dai fattori tromboplastinici tissutali (è una delle sue prime funzioni, in quanto si tratta di
un enzima multifattoriale, che inoltre attiva il fibrinogeno e i fattori V, VIII e XIII);
e da altri stimoli (non necessariamente derivanti dalla parete vasale):
- Adrenalina che agisce sui recettori α;
- Vasopressina;
- batteri e virus;
- endotossine;
- complessi immuni;
- enzimi proteolitici;
- diminuzione del flusso ematico;
- PAF leucocitario (platelet activating factor, fattore attivante le piastrine): mediatore
dell’infiammazione acuta contenuto nei basofili polinucleati. È un potente aggregante
piastrinico, che agisce indipendentemente dall’ADP.
I fattori anti-aggreganti, invece, sono:
- prostaciclina PGI2 e il monossido d’azoto, secreti in condizioni fisiologiche dall’endotelio;
- adrenalina sui recettori β;
- aspirina e farmaci FANS in basse dosi.
L’aggregazione piastrinica si verifica perché il fibrinogeno si pone a ponte tra il GpIIb/IIIa di una
piastrina e quello di altre piastrine, facendo da collante dell’aggregazione.

All’aumento del fibrinogeno, collante delle cellule,

viene probabilmente promossa anche l’adesione dei
globuli rossi.
Se lo stimolo che induce la liberazione di ADP è breve,
si ha un’onda di aggregazione primaria ancora
reversibile. Per stimoli sufficientemente forti si ha
l’aggregazione secondaria, irreversibile, con
secrezione piastrinica (release reaction I) di ADP, ATP,
serotonina e adrenalina da parte dei corpi densi.
L’ADP induce a sua volta la release reaction II in cui i
granuli α riversano all’esterno il loro contenuto
enzimatico: fibrinogeno, VEGF (fattore di crescita
endoteliale), fattore di von Willebrand, endostatine,
trombospondina, fattori della coagulazione. L’ultimo
fattore è la produzione di trombossani A2.

La situazione di normalità è un equilibrio tra PHI2 e

TXA2 (trombossano A2) a favore della produzione di
prostacicline, che mantengono fluide le piastrine. In
seguito a danno endoteliale, prevale la produzione di TXA2.
L’aspirina, come altri FANS, inibisce la COX, enzima di sintesi degli endoperossidi (sia trombossani che
piastrine), inibisce la produzione di entrambi, ma prevale l’effetto antiaggregante piastrinico perché le
piastrine non sono in grado di ri-sintetizzare la COX (essendo frammenti cellulari, cessano di produrre
TXA2), mentre le cellule endoteliali, metabolicamente molto attive, producono nuovamente l’enzima.

• La terza fase è la fase

coagulativa. La cascata
coagulativa consta di 3 fasi,
di cui le prime due
avvengono
contemporaneamente e
sono la via intrinseca e
quella estrinseca, cui segue
la coagulazione.

La via intrinseca è dovuta

all’attivazione di SPAC, il
sistema plasmatico
attivabile da contatto, che si
attiva quando il sangue
viene a contatto con le
cariche negative del sotto-
endotelio. Ne segue
l’attivazione del fattore di
Hageman (fattore XII), il
quale trasforma la pre-callicreina, o fattore di Fletcher, in callicreina in presenza del chininogeno ad
alto peso molecolare (o fattore di Fitzgerald) che ha azione di sostegno. La callicreina a sua volta attiva
nuovamente il fattore XII. Il fattore XII attivo, inoltre, trasforma il fattore XI da inattivo ad attivo. Il
fattore XII attivo, la callicreina e il fattore XI attivo (specie assenti in condizioni normali), sono coinvolti
anche nella fibrinolisi (ultima fase).
Il fattore XI attivo serve per attivare il fattore IX.
Si forma il complesso tenasico o tromboplastina plasmatica, formato dal fattore IX stesso
(responsabile dell’emofilia di tipo B), dalla superficie fosfolipidica (sostegno), da ione calcio e dal
fattore VIII attivo (responsabile dell’emofilia di tipo A), il quale si forma grazie all’intervento della
trombina. Il risultato è l'attivazione del fattore X attivo.
Qui si conclude la via intrinseca.

La via estrinseca deve il suo nome al fatto che comprende un fattore che non è contenuto nel plasma, il
fattore tissutale (TF, fattore III, CD142 o tromboplastina tissutale), una glicoproteina presente nel
sotto-endotelio (che viene esposta in seguito a lesione). Le cellule endoteliali non esprimono TF eccetto
quando sono esposte a molecole infiammatorie come il tumor necrosis factor-α (TNF-α).
Il fattore VII si attiva dopo l’interazione con il TF (in presenza di calcio) e attiva direttamente il fattore X
e il fattore IX. L'attivazione del fattore IX è un cross-over: la via estrinseca contribuisce alla via
intrinseca e attiva il complesso tenasico.
I fattori VII attivo e X attivo possono attivare ulteriore fattore VII legato a TF.
Fattore VII, calcio e TF formano un complesso che attiva il fattore X.
Si conclude la via estrinseca.

La via comune prevede l’attivazione del fattore V da parte di piccole quantità di trombina.
Il fattore V adatta sui fosfolipidi di membrana il fattore X attivo, accelerando la reazione. Il complesso
pro-trombinasico (costituito da fattore X attivo, fosfolipidi di membrana, calcio e fattore V) attiva la
protrombina a trombina, che a sua volta attiva il fibrinogeno a monomero di fibrina.

Il fibrinogeno è formato da due subunità, a loro volta formate da tre catene polipeptidiche con due
domini D (regione C-terminale) e 1 dominio E (quello centrale, porzioni ammino-terminali) e
fibrinopeptidi di tipo A e B. In questa forma, è inattivo e si trova in soluzione.
All’arrivo della trombina, vengono tagliati i fibrinopeptidi, che vanno in soluzione. Privato di queste
ancore che mantengono la sua forma, il
fibrinogeno cambia assetto geometrico e
diventa una proteina filamentosa (dominio E
centrale e domini D terminali), la fibrina. I
monomeri di fibrina, avendo perso le
cariche negative tagliate dalla trombina,
interagiscono tra loro con legami non
covalenti spontaneamente: formano legami
termino-terminali (D-D) e latero-terminali
(E-D) che fanno aumentare di spessore il
fascio di fibrina. Si forma un reticolo di
fibrina morbido, solubile, non stabilizzato.
Per arrivare al passaggio finale che produce
fibrina insolubile (stabile), è necessario il
fattore XIII, o fattore di Laki-Lorand (attivato anch’esso dalla trombina).
La fibrina può quindi formare il trombo rosso.

L’attivazione di trombociti e piastrine, via intrinseca e via estrinseca avvengono in parallelo

(contemporaneamente), con effetto finale quello di trasformare la pro-trombina in trombina.
Nonostante si formi alla fine, la trombina agisce in parallelo sulle vie precedenti in quanto viene formata
inizialmente in piccole quantità da tanti fattori che si manifestano in seguito alla lesione vasale o in
presenza di fattori pro-trombotici.

• La callicreina e i fattori XII e XI attivi entrano in gioco nella fase finale per la costituzione dell’enzima,
la plasmina, che distrugge il coagulo.
Le sostanze anti-trombotiche, o trombolitiche, sono quelle che mirano a produrre plasmina.
La fase finale è proprio la fase fibrinolitica, in cui viene attivato il sistema fibrinolitico per la
distruzione del coagulo.
Sono necessari meccanismi di controllo della coagulazione affinché non si abbia l’estensione del coagulo
nel sistema vascolare (un 1 ml di sangue è potenzialmente capace di coagulare tutto il sangue in 15 sec):
- i filamenti di fibrina che si formano rimuovono immediatamente l’80%-90% di trombina dal
sangue;
- il flusso sanguigno rimuove tutti i fattori della coagulazione attivati, contrapponendosi ad un
ulteriore processo coagulativo;
- sistema fibrinolitico (demolisce i prodotti della coagulazione): formato da attivatori del
plasminogeno (attivati dal flusso sanguigno), plasminogeno, plasmina e inibitori plasmatici pro-
trombotici;
- fattori fisiologici che si contrappongono alla coagulazione, ovvero inibitori fisiologici:
antitrombina III (velocizzata dall’eparina), proteina C/proteina S, inibitore della via del TF (che
inibisce l’attivazione del fattore X), C1, macroglobulina e antitripsina.

Il processo fibrinolitico è determinato dalla produzione della plasmina, formata a partire dal
plasminogeno. Questa proteina degradata la fibrina, la trasforma in vari prodotti della degradazione
della fibrina: uno di essi è il D-dimero. Pur non essendo specifico, è fondamentale nella diagnosi
dell’embolia polmonare, della trombosi venosa profonda e della coagulazione intravascolare
disseminata.
Gli attivatori fisiologici del plasminogeno sono attivati dal flusso sanguigno (questo è il modo in cui il
flusso esercita la sua azione antitrombotica). Accanto ad essi, esistono anche inibitori plasmatici del
processo fibrinolitico (sono pro-trombotici, sostanze che facilitano la permanenza dei trombi formati). I
fattori attivatori del plasminogeno sono callicreina, fattore XII e XI attivi e tPA (sotto forma di
complesso tPA/fibrina, molto affine per il plasminogeno, è il più importante). La callicreina e la
plasmina stessa possono attivare l'uPa, attivatore di tipo urochinasico, che attiva il plasminogeno.
In seguito a infarto miocardico acuto, per favorire la dissoluzione dei coaguli di sangue che hanno
provocato l'ostruzione coronarica, si somministra streptochinasi: una proteine prodotta dallo
streptococco β emolitico, che non è dotata di attività enzimatica intrinseca ma forma con il
plasminogeno un complesso stabile (stafilochinasi o fibrinolisi) che trasforma il plasminogeno stesso in
plasmina.

Tra gli inibitori fisiologici responsabili dell'inattivazione delle proteasi e dei cofattori, uno dei più
importanti è l’antitrombina III che, formata dal fegato, inibisce quasi tutti i fattori della coagulazione
(tranne V e VIII), ha affinità per la trombina ed è un co-fattore dell’eparina, anticoagulante. È l'inibitore
fisiologico conosciuto da più tempo.

La proteina C e la proteina S sono proteine fisiologiche che utilizzano più o meno la vitamina K
(prodotte anch’esse dal fegato) e che inibiscono i fattori V e VIII (quelli su cui non agisce
l’antitrombina).
In particolare, la proteina C è sintetizzata dal fegato come zimogeno ed è vitamina K-dipendente. Viene
attivata dalla trombina e svolge azione inibitoria sui fattori V e VIII attivati.
La proteina S, anch'essa sintetizzata dal fegato e vitamina K-dipendente, è sintetizzata anche dalle
cellule endoteliali. È presente in due forme: il 40% è la forma attiva, libera, mentre il restante 60% è
legato alla proteina C4BP. Ha funzione di co-fattore della proteina C e ne potenzia l'attività.
Quindi, all’interno del nostro
organismo si trova un equilibrio tra
fattori anti- e pro-trombotici. Se
prevalgono questi ultimi, si innesca la
coagulazione. Nei fattori anti-
trombotici, i principali sono PGI2 e NO
prodotti dall’endotelio.

Anticoagulanti e patologie
Per produrre effetti anti-coagulanti, si
può intervenire con chelanti del calcio
(come EDTA, acido
etilendiamminotetracetico), i quali
sequestrano il calcio dal sangue e
impediscono in questo modo la
coagulazione.
Un’altra opzione è contrastare la vitamina K a livello epatico, impedendo la produzione di alcuni dei
fattori della coagulazione (utilizzando sostanze come dicumarolo e cumadin).
Eparina ed eparinoidi disturbano la formazione di trombochinasi e inibiscono la reazione tra trombina
e fibrinogeno.
Anticoagulanti cumarino-simili riducono la formazione
della protrombina e ritardano la sua trasformazione in
trombina mediante la riduzione dell'attività della
trombochinasi.
Superfici non bagnabili come cera, silicone e polistirolo e
raffreddamento rapido ritardano la formazione di
trombochinasi.

Un accumulo di lipidi che si osserva al di sotto

dell’endotelio, che diventa fibrosi, determina una lesione
dell’endotelio che può innescare il processo coagulativo
e, bloccando il flusso del vaso, causare trombosi.

Alterazioni endoteliali, del flusso sanguigno o alterazioni

dei componenti ematici dell'emostasi provocano malattie
da aumentata attività emostatica (trombosi).
Al contrario, malattie da ridotta attività emostatica, o
malattie emorragiche, derivano la piastrinopatie o
piastrinopenie, oppure da alterazioni a carico della
parete dei vasi o dei fattori della coagulazione.
 FISIOLOGIA DEL
SISTEMA URINARIO
 GENERALITÀ SUL SISTEMA URINARIO
L'azione renale prevede i tre processi di filtrazione, secrezione e riassorbimento. Ogni giorno, 180 litri
superano la barriera renale e per il 99% vengono riassorbiti. Solo l'1% esce con l'urina.
Gli scambi tra i compartimenti sono basati su tre processi: la diffusione (migrazione di soluti), l'osmosi
(migrazione del solvente) e trasporto (migrazione selettiva di soluti).
Nel rene, si incontrano tantissime modalità di trasporto:
– canali sempre aperti (non-gated channels): pori, movimento per diffusione;
– canali aperti o chiusi, regolati da qualche meccanismo;
– carrier:
trasportatori, i più
frequenti nel rene.
Sfruttano un
gradiente che si
crea in altre parti
della cellula per
trasportare altri
soluti.

I meccanismi di trasporto
fondamentali sono la
pompa sodio/potassio, i
canali per il potassio
(anche voltaggio
dipendenti), i canali per il sodio (molto rappresentato sulla porzione apicale dei tubuli), i trasportatori
degli amminoacidi, i canali per il calcio voltaggio dipendenti e le pompe per il calcio, lo scambiatore
sodio/calcio.
Il cloro è in equilibrio:
tende a entrare per
gradiente di
concentrazione, ma
tende a uscire per
gradiente elettrico.
Sono presenti
trasportatori per il
cloro che lo scambiano
con il bicarbonato e
trasportatori sinporto
sodio/potassio/cloro.
Se aumentano gli ioni
H+ all'interno della
cellula, il trasportatore
che li espelle viene
stimolato per
diminuirne la concentrazione (trasportatori sodio/idrogenione).
Per l'equilibrio Donnan, le due soluzioni devono essere elettricamente neutre (stesso numero di
cationi e anioni) e il prodotto delle concentrazioni delle specie ioniche diffusibili deve essere uguale
nelle due soluzioni, per cui nelle soluzioni in cui ci sono anioni impermeanti, ci sono più cationi
(principio di elettroneutralità delle soluzioni).
In conseguenza all'equilibrio Donnan, viene prodotta una differenza di potenziale transmembranaria
stabile nel tempo e, per la presenza delle proteine, la concentrazione osmotica del compartimento che
le contiene è maggiore.
Le particelle osmoticamente attive che determinano la pressione osmotica sono quelle che fanno
muovere l'acqua e ci sono differenze tra i tipi di cellule:
– vegetali: la parete rigida si oppone al rigonfiamento (determina una variazione della pressione
idrostatica interna, bilanciando la differenza di pressione osmotica);
 – animali: l'acqua deforma la parete (la pressione idrostatica non varia), per cui occorre un
lavoro osmotico che si opponga all'ingresso di acqua. Questo lavoro è compiuto dalla pompa
sodio/potassio e dal gradiente risultante: espelle tre ioni sodio permettendo l'ingresso di due
ioni potassio (flussi attivi), bilanciando perfettamente i due flussi passivi degli ioni. Il cloro è
all'equilibrio e il flusso netto per questo ione è zero. Se cessa di funzionare, le cellule si
riempiono di acqua. Se, infatti, l'entrata passiva di 3 ioni sodio eccede l'uscita passiva di due
ioni potassio (ovvero un sodio in più entra), la cellula si depolarizza leggermente (l'interno
diventa meno negativo). Anche l'uscita di potassio (maggior artefice del potenziale di
membrana) determina una leggera depolarizzazione. Il potenziale di membrana (che
normalmente è negativo) è il maggior responsabile dell'estrusione di cloro, per cui, nel
momento in cui viene meno (leggera depolarizzazione), il cloro entra. Quindi, nella cellula
entrano un catione e un anione, aumentano le particelle osmoticamente attive e lo squilibrio
elettrolitico a favore di una maggior quantità di ioni intracellulari determina l'ingresso di
acqua.

In realtà, la pompa sodio potassio non è l'unico meccanismo che regola il volume delle cellule, in
quanto esistono numerosi fenomeni, più o meno noti, che contribuiscono alla regolazione.
⦁ Ad esempio, nel caso dell'aumento regolatorio del volume (regulatory volume increase, RVI)
all'aumento della concentrazione osmotica al di fuori della cellula, l'acqua tende a uscire e cellule
tendono a diminuire di volume. Lo stimolo diminuzione di volume attiva l'ingresso di soluti, di
conseguenza entra acqua e il volume ritorna allo stadio originario. Addirittura, nuovi soluti vengono
accumulati all'interno delle cellule, come taurina, betaina (ammine), sorbitolo e inositolo (derivanti
alcolici di zuccheri comuni). L'aldosio reduttasi, infatti, è un enzima che si attiva quando il volume
cellulare diminuisce e trasforma glucosio e sorbitolo. Riassumendo, la cellula si arricchisce di soluti
per ritornare al volume ottimale.
⦁ Nel caso del meccanismo della diminuzione regolatoria del volume (regulatory volume decrease,
RVD), invece, quando l'osmolarità diminuisce all'esterno, l'acqua tende ad entrare nella cellula e la
cellula si rigonfia. L'aumento di volume innesca meccanismi di espulsione dei soluti, in modo che
l'acqua esca e la cellula non esploda.
Quindi, i meccanismi di regolazione sono vari e diversi e, quando prevale un meccanismo di scarico dei
soluti, vengono inibiti quelli a favore del carico dei soluti e viceversa.
Nell'ambito dei tanti meccanismi, è noto che l'esplosione della cellula è evitata da un canale ionico
detto canale anionico regolato dal volume (VRAC, volume-regulated anion channel), che si apre
quando la cellula inizia a essere troppo gonfia, facendo fuoriuscire anioni come cloro, bromo, iodio e
fluoro, riducendo il rigonfiamento.
Recentemente, è stata individuata una proteina di membrana, chiamata SWELL1 (già nota con la sigla
LRRC8A), una piccola ma essenziale componente del canale VRAP in grado di modificarne la selettività
ionica. Una mutazione di SWELL1 determina l' “esplosione” dei linfociti B in via di maturazione prima
che essi raggiungano lo stadio in cui iniziano a produrre anticorpi. La conseguenza è un
agammaglobulinemia.

Tutti i fluidi corporei hanno circa la stessa osmolarità di ≅ 290 mOsm, di cui 1 mOsm è dovuto alle
proteine. Per il principio di elettroneutralità, ogni fluido ha lo stesso numero di cariche negative e
cariche positive. La presenza di più cationi all'interno della cellula è dovuta all'equilibrio Donnan.
Anche tra plasma e liquido interstiziale esiste un gap anionico (analogo dell'equilibrio Donnan), la
differenza tra cationi e anioni (sodio e cloro e ione bicarbonato), che corrisponde a:
gap anionico = [Na+]plasma – ([Cl-]plasma + [HCO3-]plasma) = 9-14 mEq/L
La concentrazione di potassio plasmatica è molto bassa, per cui viene ignorata.
Il gap è dovuto ad anioni come proteine, solfati, fosfati e
acidi organici presenti nel sangue (acido urico, acido
lattico, cheto-acidi).
Il gap anionico è un parametro utilizzato nella
diagnosi, perché può aumentare in condizioni
patologiche.
Nell'acidosi metabolica da diarrea, ad esempio, il
bicarbonato si riduce e il cloro aumenta (la perdita di
bicarbonato con i succhi intestinali è compensata dal cloro riassorbito alla secrezione di HCO 3-). In
questo caso, il gap anionico non cambia.
In caso di cheto-acidosi (che si verifica, ad esempio, nel diabete per eccessiva produzione di corpi
chetonici), invece, la concentrazione di cloro resta costante, mentre quella di bicarbonato diminuisce
(consumato dai cheto-acidi): il gap anionico aumenta.

L'acqua passa facilmente attraverso le membrane: il suo spostamento varia a seconda dei vari tipi di
membrana e può sfruttare acquaporine. Il movimento che l'acqua subisce a un certo punto raggiunge
un equilibrio, ma la forza trainante dipende dalla concentrazione di acqua tra i due compartimenti e
dalla pressione idrostatica dei compartimenti (ovvero la differenza di energia/mole di acqua che
risulta dalla differenza di pressione idrostatica):
Forza trainante netta = Δ[H2O] + ΔPidrostatica H2O
Forza trainante netta = RT ln ([H2O]i /[H2O]o) + VW (Pi – Po)
Dove VW è il volume occupato da una mole di acqua (volume molare), per cui visto che P · V è il lavoro,
VW · P è il lavoro/mole.
Il termine concentrazione non è opportuno, è meglio utilizzare il termine osmolarità (quantità dei
soluti). Quindi, la formula si può riscrivere sostituendo con la differenza di osmolarità. In soluzioni così
diluite, il gradiente per l'acqua è proporzionale alla differenza di osmolarità attraverso la membrana:

Quando la differenza di pressione osmotica uguaglia la pressione idrostatica, si ha equilibrio. A

temperatura corporea, una differenza di osmolarità di 1 mOsm/Kg corrisponde a una differenza di
pressione idrostatica di 19.3 mmHg.
Visto che le cellule animali sono distensibili e si deformano in seguito alle variazioni della pressione
idrostatica, la pressione idrostatica è virtualmente sempre vicina allo zero, per cui il movimento
dell'acqua è guidato solo dai gradienti osmotici. Per questo, l'acqua è in equilibrio solo quando:
[Osm]i = [Osm]o

Nel caso degli scambi interstiziali, la pressione idrostatica gioca un ruolo importante, mentre la
concentrazione osmotica non è una forza trainante, perché le concentrazioni di soluti si equilibrano tra
i due compartimenti (passano tra una cellula e l'altra). L'unica porzione di osmolarità che interessa ai
fini del passaggio dell'acqua è la pressione oncotica (quella dovuta a proteine che non passano
dall'endotelio capillare), in quando gli ioni attraversano il capillare liberamente. Quando pressione
oncotica (pressione di riassorbimento) e pressione idrostatica (pressione di filtrazione) sono uguali, si
raggiunge l'equilibrio e non avviene passaggio. Nei capillari esiste un punto di equilibrio dinamico in
cui la filtrazione cala e inizia il riassorbimento.
Quando la pressione idrostatica è maggiore di quella oncotica avviene filtrazione, in caso contrario
(pressione oncotica maggiore della pressione idrostatica) riassorbimento.
Solo le variazioni osmotiche dovute a soluti impermeanti sono in grado di causare movimento di
liquido attraverso la membrana cellulare. Se si aggiunge mannitolo, infatti, nel LEC, l'acqua esce dalla
cellula, la quale (a meno che non intervengano
meccanismi di regolazione del volume) diminuirà di
volume.
Se si aggiunge un soluto permeante, come l'urea, si può
verificare una variazione iniziale del volume della cellula
(l'acqua esce momentaneamente), ma il transitorio
aumento di volume viene bilanciato quando l'urea entra
nella cellula grazie al suo trasportatore UT e porta con sé
acqua.

Una distinzione importante è quella tra osmolarità e tonicità. L'osmolarità è il numero totale di
particelle contenute in una soluzione (anche soluti permeanti, come l'urea), mentre la tonicità è
l'osmolarità efficace, quella dovuta a sostanze che sono realmente in grado di determinare
spostamento di acqua tra i due lati di una membrana semipermeabile (soluti non permeanti).

Il liquido di riferimento è il liquido intracellulare: una soluzione isotonica ha la sua stessa tonicità, un
liquido ipotonico ha una tonicità minore, un liquido ipertonico ha tonicità maggiore.
I termini iper-natriemina, iper-glicemia (o ipo-) sono
cambiamenti riferiti alla tonicità del plasma e del
liquido extracellulare.
L'osmolarità plasmatica dipende da sostanze che
sono elettroliti e non. Infatti, anche glucosio e azoto
hanno valenza osmotica per determinare il totale.
La pressione osmotica è data dal doppio della
concentrazione del sodio, cui si aggiungono la
glicemia e l'azotemia (azoto non proteico,
principalmente urea):
Posm = 2[Na+] + [G]/18 + [A]/2.8 = 290 mOsm/L
La concentrazione di sodio viene espressa in mEq/L,
quella di glucosio e BUN (blood urea nitrogen) in mg/dl.
Glucosio e azoto ureico sono divisi per 1/10 del loro peso molecolare per far concordare la loro unità
di misura con quella del sodio (mEq/L): il PM del glucosio è 180, quello dell'azoto ureico 28.
Visto che l'urea non prende parte all'osmolarità efficace, in quanto permeabile, sono sodio e glucosio a
produrre tonicità. Il sodio, così come il cloro, determina la tonicità perché è funzionalmente
impermeante grazie alla pompa sodio potassio e il glucosio perché non si accumula stabilmente nelle
cellule). Quindi:
Tonicità: 2[Na+](mEq/L) + [glucosio]mg/dl/18

Per calcolare l'osmolarità, si considera il doppio del sodio perché è responsabile della metà della
pressione osmotica (circa 140 mmol/L dovuti al sodio, altri 135 dovuti agli altri elettroliti): per questo
motivo, circa il doppio dell'osmolarità del sodio dà un'idea dell'osmolarità totale (di cui una buona
parte è dovuta al Cloro, circa 105 mmol/L).

Modificazioni dei liquidi cellulari

La quantità di una sostanza è data dal prodotto tra volume e concentrazione.
Infatti, la concentrazione è uguale alla quantità sul volume (C = Q/V).
Quindi, la quantità viene calcolata moltiplicando la concentrazione per il numero dei litri del liquido
extracellulare (17L) e di quello intracellulare (25L). Precisamente, il liquido extracellulare corrisponde
ai 2/5 (si può dire anche 1/3, ma è
meno preciso) dei liquidi corporei,
quello intracellulare ai restanti 3/5
(oppure 2/3). In percentuali, il LEC è il
40%, il LIC corrisponde al 60%.
L'infusione (o ingestione) di una
soluzione isotonica non causa nessun
movimento osmotico attraverso le
membrane, per cui si ottiene aumento
del volume del liquido extracellulare (plasma e liquido interstiziale), senza alterare il volume cellulare.
Infatti, aggiungendo o rimuovendo Na in soluzione isotonica si interferisce solo con il volume del LEC
(non cambia niente dal punto di vista della concentrazione). Infatti, se a scopo terapeutico è necessario
aggiungere liquidi, si aggiunge una soluzione isotonica.
Se si ingerisce un litro e mezzo di acqua pura (o di glucosio al 5%, che ha lo stesso effetto dell'acqua
pure a lungo andare, in quando viene metabolizzato in CO 2 e H2O e non lascia soluti nel LEC), il volume
del LEC aumenta, ma l'osmolarità del LEC da 290 diventa 266 mOsm (diminuisce).
L'acqua, quindi, si sposta verso le cellule fino ad equilibrarsi. L'acqua entra nelle cellule secondo la
proporzione analizzata inizialmente (40% resta nel LEC, 60% si porta nelle cellule), per cui in totale si
vengono a ritrovare 17.6L nel LEC
(17L iniziali + 0.6L aggiunti) e 25.9L
nel LIC (25L iniziali + 0.9L aggiunti).
L'osmolarità intracellulare diminuisce,
mentre si rialza quella del LEC fino ad
un nuovo equilibrio.
Quindi, l'effetto prevalente non è tanto
quello di aumentare il volume del LEC,
ma quello di diluirlo, in quanto passa a
280 mOsm.

Se si aggiunge sale, NaCl puro, cioè una quantità di sale pari a quella che ci sarebbe in 1.5L di
fisiologica, senza acqua (con NaCl al 0.9%, in 1.5L di fisiologica ci sono 1.5x290 = 435 mOsm):
l'osmolarità aumenta fino a 316 mOsm:
290 (osmolarità iniziale) x 17 (litri di LEC) = 4930 + 435 = 5365
5365/17 = 316 mOsm
L'acqua, dalle cellule, si porta nel LEC, richiamata dall'aumento di osmolarità. Si arriverà a
un'osmolarità di equilibrio, calcolabile come:
litri totali x osmolarità normale = 42L x 290mOsm = 12180 (quantità di moli in condizioni normali)
12180 + 435 (mosmoli aggiunte) = 12615 mosmoli/42 (liquidi corporei) = 300 mOsm
Quindi, anche se nessun acqua è stata aggiunta, il volume cellulare diminuisce e il LEC aumenta: è il
sodio il fattore che influenza maggiormente il volume del LEC.

Riassumendo: aggiungendo soluzione isotonica, si interferisce solamente con il volume del LEC,
aggiungendo acqua pura di interferisce prevalentemente con l'osmolarità del LEC, aggiungendo sodio
si interferisce con il volume del LEC.

Il volume del LEC, determinato dalla quantità di sodio, è importante in quanto un suo aumento è
proporzionale all'aumento del volume plasmatico e la pressione arteriosa.
La quantità di sodio totale è fondamentalmente quella del liquido extracellulare, perché nelle cellule è
scarsamente presente. Essa è uguale al prodotto tra concentrazione e volume:
Quantità di sodio totale (quella del LEC) = concentrazione di sodio x volume del LEC
La concentrazione di sodio può essere anche espressa come osmolarità/2.
Perché il volume del LEC possa aumentare, è necessario che ci sia ritenzione di NaCl e non solo di acqua,
altrimenti l'osmolarità diminuirebbe. Visto che la diminuzione di osmolarità sarebbe letale per i tessuti
(le cellule si gonfierebbero d'acqua fino a scoppiare), esistono meccanismo omeostatici che
controllano l'osmolarità eliminando immediatamente l'eccesso di acqua dall'organismo.
Allo stesso modo, affinché il volume di LEC possa diminuire, è necessario eliminare NaCl per evitare che
aumenti l'osmolarità del liquido extracellulare. In questo caso, i meccanismi omeostatici stimolano la
ritenzione di acqua (se ne riduce l'escrezione).
Infatti, il nostro organismo prova a mantenere più costante possibile l'osmolarità (concentrazione,
data da quantità/volume), parametro cruciale per i movimenti di acqua attraverso le cellule, per cui
all'aumento di quantità di sodio varia il volume.
Quindi, se la concentrazione resta costante, all'aumento di quantità di sodio varia anche il volume:
l'organismo prova a mantenere l'osmolarità (cioè la concentrazione).
La quantità di sodio totale, collegata al volume del LEC, collegato al volume circolatorio effettivo, ha
bisogno di una regolazione continua. Il parametro da valutare per le variazioni di volume non è la
concentrazione del sodio, che tende ad essere costante, ma la quantità di sodio totale.

Possono esserci alterazioni del bilancio dei liquidi corporei che possono produrre idratazione
(aumento di volume) o disidratazione (diminuzione di volume) di tre tipi.
Queste variazioni possono essere associate o no a variazioni dell'osmolarità (può aumentare il volume
e diminuire l'osmolarità, idratazione con diminuzione dell'osmolarità).
Si può effettuare una distinzione:
 – disidratazione isotonica: in caso di emorragia (in cui si
perde una parte intera dei liquidi dell'organismo), non
si ha variazione di osmolarità, ma si perde volume
(disidratazione senza modifiche dell'osmolarità);
– disidratazione ipotonica: poco comune, si verifica
quando si perdono acqua e sali e viene ripristinata più
acqua che sali (le quantità perse non vengono
ripristinate totalmente, la percentuale di acqua
reintrodotta è superiore a quella dei sali);
– disidratazione ipertonica: si verifica in seguito a perdita
di liquidi ipotonici, come sudorazione (se non si beve). Il
sudore è un liquido ipotonico rispetto al plasma (ovvero
con la sudorazione si perdono meno soluti di quelli che
restano nell'organismo), per cui si avrà disidratazione
ipertonica con conseguente aumento dell'osmolarità (in
quanto si perde liquido che ha concentrazione di soluti minore).

L'equilibrio tra LEC e liquido intracellulare è rapido. Anche se il movimento osmotico di acqua è
rapidissimo (dopo aver bevuto), l'equilibrio osmotico dei compartimenti può richiedere anche 30
minuti. Infatti, è necessario un certo tempo per il riassorbimento a livello del tratto gastro-intestinale.
Nel caso di idratazione isotonica (infusione di soluzione salina), si produce espansione del LEC, mentre
il LIC non varia.
Per quanto riguarda l'idratazione, si distingue:
– idratazione isotonica: come in caso di assunzione di soluzione salina. Si produce un aumento
del volume extracellulare senza modificazioni di volume o osmolarità del LIC;
– idratazione ipotonica: come in caso assunzione di elevata quantità di acqua. Diminuisce
l'osmolarità del LEC, l'acqua diffonde nelle cellule secondo la proporzione 40%-60% e
l'osmolarità del LEC diminuisce;
– idratazione ipertonica: se si aggiunge acqua salata
(come se si beve acqua di mare). Aumenta l'osmolarità
del LEC, dopodiché l'acqua passa dalle cellule al LEC,
facendone aumentare il volume. Aumenta l'osmolarità
e diminuisce il volume del LIC.
Le tabelle mostrano gli effetti dell'aggiunta di acqua di
mare (2L) che si verificano immediatamente e dopo il
raggiungimento dell'equilibrio osmotico.
Se si aggiungono 2L di soluzione di salina (NaCL 2.9%,
acqua di mare), il volume del liquido extracellulare
aumenta da 14 a 16, e aumenta l'osmolarità del LEC. Al
raggiungimento dell'equilibrio, il liquido intracellulare
passa da 28 a 25.1, ma soprattutto aumenta la sua
concentrazione osmotica. A questo punto, la
concentrazione osmotica del LEC diminuisce (rispetto
alla condizione immediatamente successiva
all'aggiunta dell'acqua salata), ma resta comunque
superiore a quella normale.
I bambini sono più sensibili degli adulti allo squilibrio idrico: il
volume del bilancio idrico è la metà del volume del loro LEC, mentre nell'adulto è solo il 20%.

L'edema è un eccesso di liquido che si può verificare a livello intracellulare oppure nell'interstizio.
A livello cellulare, l'edema può essere prodotto dal blocco del metabolismo, che arresta l'azione della
pompa sodio/potassio, oppure da processi patologici come l'infiammazione, la quale aumenta la
permeabilità delle membrane cellulari.
Nell'interstizio, invece, è prodotto da una raccolta anomala di liquido nello spazio interstiziale.
L'equilibrio delle forze che determinano gli scambi a livello del capillare sono le forze di Starling,
ovvero le pressioni idrostatiche di capillare e interstizio e la pressione oncotica dei due
compartimenti. Solo se varia il coefficiente di filtrazione (parametro fisso per tessuto, che dipende
dalle caratteristiche della membrana filtrante, ovvero la superficie e la permeabilità) e quindi le
proteine possono passare nell'interstizio, la pressione oncotica dell'interstizio diventa rilevante (ad un
suo aumento, compare edema). L'edema interstiziale si verifica se aumenta la pressione capillare,
oppure se diminuiscono la pressione oncotica del capillare (come in caso di malnutrizione) e la
pressione interstiziale.
Inoltre, l'edema si verifica in caso di blocco del sistema linfatico (che normalmente drena il 10% del
liquido interstiziale).

SISTEMA URINARIO
I reni ricevono il 20-25% della gittata cardiaca e consumano l'8% al minuto dell'ossigeno contenuto
nel sangue, sebbene costituiscano lo 0.5% del peso corporeo (300 grammi): le dimensioni non
giustificano un così elevato apporto sanguigno.
La vascolarizzazione renale è doppia: la prima vascolarizzazione (detta rete mirabile) è formata da
un'arteriola afferente che entra all'interno della capsula di Bowman e forma un gomitolo di capillari
glomerulari, esce come arteriola efferente e si divide in capillari peritubulari; la seconda
vascolarizzazione è quella che riguarda i capillari peritubulari (che circondano i tubuli).
I meccanismi renali sono tre:
– processo di filtrazione: filtro non selettivo, relativamente regolato (avviene a livello del
glomerulo). Filtrazione è un termine che indica sempre un passaggio dal sangue al di fuori
(mentre il riassorbimento avviene dal tubulo al plasma);
Il liquido si avvia all'interno del tubulo, dove avvengono due processi fondamentali:
– riassorbimento: processo inverso della filtrazione. Avviene tra il tubulo e i capillari
peritubulari;
– secrezione: ha la stessa direzione della filtrazione, ovvero il passaggio avviene dal sangue al
tubulo. Si distingue dalla filtrazione per il fatto che è un processo specializzato, fine, dovuto a
meccanismi specifici.
Questi processi avvengono a livello di tutto il tubulo, anche a livello dell'ansa di Henle.
Il risultato dei tre processi (filtrazione, secrezione e riassorbimento) è l'escrezione.
Il riassorbimento è un processo massiccio rispetto a quello della secrezione (il 99% del volume filtrato
viene riassorbito).

I reni regolano la composizione e il volume dei liquidi, di conseguenza:

– il volume plasmatico ottimale è fondamentale per gittata cardiaca e pressione arteriosa;
– controllo del pH: gli enzimi funzionano correttamente solo a un pH ottimale;
– regolazione della concentrazione di potassio: il potenziale di membrana dipende dalla
concentrazione di potassio;
– regolazione della concentrazione di ioni: l'eccitabilità delle membrane dipende dalle
concentrazioni di sodio, calcio e potassio;
– eliminazione di metaboliti tossici (non farmaci).
Il rene si occupa di correggere le perturbazioni della composizione e del volume dei liquidi corporei
che si verificano per la dieta e per metabolismo, fattori ambientali ed esercizio fisico.
Nei soggetti sani, le perturbazioni sono corrette rapidamente e tutto resta nella normalità, mentre in
caso di malattie renali la correzione è lenta e alcuni parametri possono restare alterati per tempi
prolungati.

Le funzioni del rene possono essere divise in categorie:

Regolazione del mezzo interno, conservazione
dell'omeostasi corporea
Escrezione di sostanze di rifiuto
- regolazione del bilancio idro-elettrico;
- regolazione pressione arteriosa;
- regolazione pressione osmotica;
- regolazione pH plasmatico.
- prodotti finali del metabolismo
(fondamentalmente azoto non
proteico);
 - sostanze estranee (tossiche, farmaci).
Funzione endocrina - eritropoietina;
- prostaglandine;
- renina;
- adenosina;
- vitamina D3.
Gluconeogenesi - in caso di necessità, come nel digiuno.

Il tutto viene trasformato in urina: l'eliminazione può variare da 800 a 2500 ml di urina al giorno. In
media, il volume basale di urina è 1.5-1.8 L/giorno). Il flusso di urina dipende dall'attività fisica, dallo
stato di idratazioni, da dieta, clima e dimensioni corporee.
L'urina è necessaria per l'eliminazione delle scorie metaboliche.
Se si scende sotto un certo valore si parla di oliguria (sotto i 300mL/giorno), che non è
necessariamente patologica, può essere compensatoria (come nell'ipotensione o nell'ipovolemia). Si
parla di poliuria se è maggiore di 3000 ml/giorno (diabete, lesioni ipotalamiche, ecc).
Due parametri da valutare nell'urina sono:
– osmolarità: per determinare se esiste uno squilibrio ionico;
– pH: per valutare un eventuale stato di acidosi o alcalosi.
In un esame delle urine (che è un esame semplice, non utile per valutare la funzionalità renale),
proteine, glucosio, bilirubina devono essere assenti, così come l'emoglobina. Prevalentemente, le urine
sono costituite da acqua.
I sedimenti dovrebbero essere assenti (tranne rari emazie, leucociti, batteri, cristalli). Anche i nitriti
devono essere assenti, a meno che non ci sia presente un significativo numero di batteri, come E.coli,
Proteus (che trasforma l'urea in ammoniaca grazie ad enzimi detti ureasi, per cui a volte si può sentire
un forte odore di ammoniaca nelle urine: l'ammoniaca non deriva dalla funzione renale).
Il pH delle urine varia proprio perché una delle funzioni del rene è quella di modificare il pH delle
urine per mantenere costante quello del sangue. Il valore normale è 5.5-6.5, mentre il range di
variazione è 4.5-8.
Un elevato pH delle urine (alcalinità) può essere dovuto a:
– vomito prolungato: si eliminano acidi (il contenuto dello stomaco è molto acido);
– infezioni del tratto urinario con produzione di ammoniaca;
– malattie respiratorie caratterizzate da iperventilazione (eccessiva eliminazione di anidride
carbonica);
– insufficienza renale;
– alcalosi respiratoria o metabolica;
– lavande gastriche.
Un ridotto pH (acidità) può essere dovuto a:
– chetoacidosi diabetica;
– diarrea profusa (che elimina un fluido alcalino), il pH dell'urina diventa acido;
– enfisema;
– malattie respiratorie con insufficiente eliminazione di anidride carbonica;
– forte malnutrizione (digiuno prolungato, produce acidi).

Anche la dieta determina variazioni del pH delle urine: le diete ricche di carne acidificano l'urina,
mentre le diete vegetariane tendono ad alcalinizzarle.
Un'altra variazione è dovuta al ritmo circadiano: la mattina è più basso perché risente della riduzione
della ventilazione polmonare (lieve acidosi respiratoria).
Inoltre, i valori di pH urinario sono più bassi nel digiuno rispetto ai periodi post-pradiali.
Le proteine animali, ricche di amminoacidi solforati, determinano produzione netta di acido solforico.
Inoltre, viene prodotto acido cloridrico da amminoacidi cationici (lisina, arginina) e anche il fosfato,
presente direttamente negli alimenti, tende a cedere protoni a pH fisiologico.
Invece, le verdure ricche di potassio, citrato, magnesio, aspartato e glutammato danno luogo a
formazione di ione bicarbonato.
L'acidità e la basicità di un alimento si misurano sulle
ceneri dell'alimento (quello che resta dalla
combustione). Ad esempio, il limone, che fresco ha un
pH molto basso per la presenza di acido citrico, produce
residui inorganici alcalini, per cui è un elemento
alcalinizzante.
La tabella mostra il carico potenzialmente acido renale.
Si trova un indice sottraendo agli elementi che
producono acidità quelli che producono basicità: un
valore positivo indica un potenziale acido, un valore
negativo indica alcalinità. I latticini, comunemente considerati alcalinizzanti, tendono all'acidità.

⦁ Equilibrio idrico ed elettrolitico

Il bilancio del sodio è la prima regolazione attuata dal rene, in quanto da esso dipendono il volume e la
composizione dei liquidi corporei. Il meccanismo che si occupa del mantenimento costante della
concentrazione del sodio è far sì che le entrate di sodio siano pari alle uscite.
I reni di occupano per il 95% dell'escrezione del sodio in eccesso rispetto al 5% dovuto a perdite
cutanee o gastro-intestinali.
Quando aumenta il LEC, aumenta anche il volume urinario per non alterare l'osmolarità plasmatica
(quella che tende a rimanere costante). Il volume
urinario deve essere accompagnato anche da
un'escrezione di sodio, altrimenti l'osmolarità non
potrebbe rimanere costante.
Se aumenta l'ingestione di sodio da 30 a 300
mEq/giorno, in 2 o 3 giorni si ha una perdita di
sodio urinaria maggiore (che prova a uguagliare
l'ingestione di sodio). L'incremento di volume del
LEC è lieve (indicato dalla freccia). Si può arrivare a
eliminare da 10 a 1500 mEq/giorno mantenendo
le variazioni del volume del LEC modeste.
Il rene regola anche acqua, cloro, potassio, calcio,
idrogenioni, magnesio e fosfato.
Quando aumenta l'entrata di sodio, può aumentare
l'osmolarità del LEC e il volume del LEC.
All'aumento di sodio, vengono sollecitati gli
osmocettori, che si trovano nell'ipotalamo, i quali
aumentano la produzione di ormone antidiuretico e stimolano la sete, si ha minor eliminazione di
acqua e una sua maggior assunzione: il problema dell'osmolarità viene risolto. L'aumento del volume
del LEC innesca una serie di meccanismi (renina, angiotensina, aldosterone) che mirano ad eliminare
sodio e acqua. Il rene risente dell'alterata quantità di sodio dell'organismo e si adopera per mantenere
costanti in più possibili questi parametri.

⦁ Pressione arteriosa
Il rene regola la pressione arteriosa risentendo in prima persona delle variazioni della pressione
stessa: se la pressione diminuisce, i metodi per contrapporsi alla diminuzione sono due, uno a breve
termine e uno a lungo termine (il meccanismo principale per la regolazione della pressione è il riflesso
barocettivo).
Il sistema a breve termine è la secrezione di renina, che determina produzione di angiotensina II, un
potente vasocostrizione (aumenta la pressione).
Il sistema a lungo termine è il sistema renina-angiotensina-aldosterone, che agisce sia sul meccanismo
della sete (ipotalamo) che a livello della corticale del surrene, determinando una maggior produzione
di aldosterone (il quale determina riassorbimento di sodio e acqua, modificando non la concentrazione
del sodio, ma la sua quantità). La produzione di ADH, invece, determina una regolazione della
concentrazione di sodio.
Quindi, il sodio è l'elemento fondamentale per il controllo dell'osmolarità e il mantenimento del
volume del LEC (quindi il mantenimento della pressione
arteriosa).
La diuresi, da parte del rene, aumenta all'aumento della
pressione arteriosa (diuresi da pressione). Si tratta di
un'importante regolazione. Per una produzione al di sotto
dei 50mmHg non si ha produzione di urina, ma man mano
che aumenta la pressione la diuresi aumenta: a 100mmHg
il volume urinario è circa 1.5L. Questa è una regolazione a
lungo termine: un aumento pressorio non bilanciato dai
riflessi barocettivi o da altri meccanismi di controllo
induce un aumento dell'escrezione urinaria, con
conseguente diminuzione del volume di sangue e della
pressione.

⦁ Equilibrio acido-base
Il rene regola l'equilibrio acido-base dei liquidi corporei attraverso tre processi:
– riassorbimento delle basi;
– produzione di ioni ammonio (ammoniogenesi);
– eliminazione di valenze acide: è in grado di smaltire un carico acido che può arrivare fino a 10
mEq/Kg al giorno (circa 500 mEq al giorno). In un soggetto normale, in condizioni non
cataboliche a dieta mediterranea, vengono prodotti 1 mEq/Kg al giorno di ioni idrogeno (da 50
a 100 mEq al giorno). Il rene, quindi elimina circa 70mEq al giorno di acidi non volatili (ovvero
quelli che non possono essere eliminati con la respirazione).

⦁ Eliminazione di sostanze di scarto

Gli elementi tossici da eliminare da parte del rene sono l'urea, che deriva dagli amminoacidi, la
creatinina (prodotto del metabolismo muscolare che varia in funzione della massa muscolare, derivata
dalla fosfocreatina muscolare), prodotti di degradazione dell'emoglobina, metaboliti ormonali,
pesticidi, farmaci e additivi alimentari. Anche la cute, i
polmoni e l'intestino si occupano dell'eliminazione delle
sostanze tossiche (organi emuntori).
La retta mostra la curva della variazione della
concentrazione plasmatica di azoto plasmatico sotto forma di
urea (azotemia, azoto ureico o azoto non proteico). Si tratta
dell'azoto che si vuole eliminare (urea), la cui concentrazione è
7-21 mg/dl in condizioni normali. Con la perdita di almeno il
75% dei nefroni, si osserva insufficienza renale (stadio 2),
che porta all'aumento della concentrazione delle sostanze
azotate nel sangue (BUN, blood urea nitrogen). L'accumulo di
queste sostanze è incompatibile con la vita.

⦁ Funzioni endocrine
Il rene ha funzioni endocrine:
– produce eritropoietina;
– la forma attiva della vitamina D3 (1,25-diidrossicolecalciferolo);
– renina
– adenosina
– urodilatina
– sostanze aspecifiche come prostaglandine ed endotelina.

⦁ Gluconeogenesi
La gluconeogenesi, particolarmente rappresentata nel fegato, avviene anche a livello renale. Si è
verificato, infatti, che quando la concentrazione plasmatica di glucosio diminuisce, la sua
concentrazione è maggiore nelle vene renali rispetto alle arterie renali: questo dimostra che il rene
produce glucosio, lo aggiunge al plasma. Il meccanismo di gluconeogenesi si verifica in condizioni di
digiuno associate ad acidosi, in quanto la via metabolica che porta alla formazione di glutammato (per
la gluconeogenesi) per deaminazione della glutammina determina anche sintesi di ioni ammonio,
essenziali per la regolazione acido-base.

FILTRAZIONE
La filtrazione è un processo che avviene a livello del glomerulo, mentre a livello del tubulo si verificano
riassorbimento e secrezione. L'operazione
algebrica tra i tre processi è l'escrezione, ovvero la
quantità di ogni sostanza che si ritrova nelle urine è
dovuta al bilancio di questi tre processi.
Anche se inizialmente si credeva che lungo l'ansa di
Henle avvenisse solamente il processo di
riassorbimento, si è scoperto che anche a questo
livello si verifica anche secrezione (quindi lungo
tutto il tubulo avvengono entrambi i processi).
La filtrazione produce il passaggio nella capsula di
Bowmann di plasma deproteinato (ultrafiltrato), il
quale fluisce lungo i tubuli renali.
Il riassorbimento è il richiamo di acqua e soluti
dall'ultrafiltrato ai capillari peritubulari (che circondano i tubuli).
La secrezione è l'immissione di soluti dai capillari peritubulari al liquido tubulare ed è solo un
aggiustamento fine per alcune sostanze, mentre i processi più massicci sono filtrazione e
riassorbimento (viene riassorbito il 99% del filtrato).
Il flusso ematico renale (FER) è il 20-25% della gittata cardiaca: 1250 ml/min. Il filtro lascia passare la
parte liquida e non la parte corpuscolata (globuli rossi), quindi quello che è di interesse ai fini della
filtrazione è il plasma. Rispetto al totale del sangue, il plasma è il 45-55%, che corrisponde a 625
ml/min: quindi, il flusso plasmatico renale (FPR) è 625 ml/min.
Esso arriva all'arteriola afferente e circa il 20% di esso subisce la filtrazione. Il sangue che passa nel
glomerulo si divide in una quota che scorre vicino alle pareti e in una che scorre al centro del capillare:
solo la quota che scorre vicino alle pareti filtra (20%). Il restante 80% si porta nell'arteriola efferente e
quindi nella vena renale (filtreranno in un ciclo successivo). Siccome il filtrato è 180 l/giorno, i 3 litri di
plasma della gittata che arrivano al rene filtrano circa 60 volte (per ottenere 180 litri).
Il 20% rappresenta i 180 l/giorno che filtrano (quindi al rene arrivano 900 litri). Di questi 180 L, ne
esce l'1% (circa 1.8 L) e il 99% viene riassorbito.

La velocità di filtrazione è il volume di filtrato ottenuto nell'unità di tempo: 125 ml/min, 20% del
flusso plasmatico renale.
Dividendo la quantità che filtra per la quantità che deve filtrare (ovvero il flusso plasmatico renale) si
ottiene la frazione di filtrazione (FF):
FF = VFG (filtrato) 125 / FPR (filtrando) 625 = 0.2 = 20%
Parlando di sostanze che filtrano liberamente, bisogna considerare che esse filtrano per il 20% (non
trovano barriere, passano completamente).

Del 100% di plasma entra nei glomeruli (900 L/giorno, 625 ml/min), il 20% si trasforma in filtrato,
detto anche pre-urina (180 L/giorno). Durante il primo passaggio nel tubulo contorto prossimale,
vengono riassorbiti 126 L/giorno, per cui il volume di urina che entra nell'ansa di Henle è 54L/giorno.
A questo livello viene attuato un ulteriore riassorbimento (di circa 36L/giorno), per cui dall'ansa
escono 18L/giorno. Nel tubulo distale, nel tubulo collettore e nel dotto collettore vengono riassorbiti
altri 16.2L/giorno di pre-urina, per arrivare all'uscita finale di 1.8 L/giorno (1%).
L'80% restante di plasma che si avvia attraverso l'arteriola afferente e i capillari peritubulari
corrisponde a 720 L/giorno, i quali si portano nelle vene renali.
900 (totale plasma) – 720 (80% del plasma che si porta nelle vene renali) – 126 – 36 – 16.2 = 1.8

Le diverse sostanze sono trattate in maniera diversa dal tubulo renale. Quando le sostanze si ritrovano
nella capsula di Bowman e passano nel tubulo, possono subire un processo di filtrazione o di
assorbimento (o entrambi):
– filtrazione senza riassorbimento né secrezione (sostanza A): esempi di sostanze che
subiscono questo trattamento sono inulina (zucchero esogeno) e creatinina, metabolita del
metabolismo muscolare prodotto costantemente, utile per comprendere il funzionamento
renale e che nel sangue (creatininemia) non è costante in tutte le persone, perché deriva dalla
massa muscolare. Infatti, per valutare la creatinina occorre utilizzare tabelle che normalizzano
il suo valore tenendo conto di età, muscolatura, corporatura (massa grassa e massa magra). Il
rene filtra queste sostanze completamente (completamente vuol dire sempre 20%), ma lungo
il tubulo non ci sono meccanismi né in grado di riassorbirle, né di secernerle, per cui si
ritrovano a livello delle urine nella stessa quantità che si trovava nella capsula di Bowman.
Potrebbero esistere meccanismi di riassorbimento e secrezione non noti di entità uguale
(ovvero vengono secrete 10 molecole di sostanza e ne vengono riassorbite 10, per cui l'effetto
netto è zero, come se non ci fossero meccanismi);
– filtrazione con totale riassorbimento (sostanza C): riguarda le sostanze considerate utili
all'organismo, per cui probabilmente l'evoluzione ha selezionato meccanismi di trasporto che
ne permettono il riassorbimento. Il filtro renale è un colino che fa passare tutto e queste
piccole molecole vengono filtrate, ma essendo importanti devono essere riassorbite. Glucosio,
piccole proteine (come l'insulina) e amminoacidi, ad esempio, vengono completamente
riassorbiti. In caso di diabete, i meccanismi di trasporto sono saturi ed è impedito il
riassorbimento di glucosio (che si ritrova nelle urine). La glicemia è 100mg/dL o 1mg/cc (se la
glicemia è 100, valore normale, il glucosio nelle urine è zero) e deve almeno triplicare per
raggiungere una quota tale da determinare presenza di glucosio nelle urine;
– filtrazione con secrezione completa (sostanza D): la sostanza viene filtrata completamente
(quindi tutta la sostanza che si ritrova nel 20% di plasma che viene filtrato si porta nella pre-
urina) e l'80% che si porta nella vena renale viene completamente secreto all'interno del
tubulo. Un esempio è
il PAI, acido para
aminoippurico;
sostanza utile per
valutare la
funzionalità renale.
In questo modo,
tutta la sostanza
viene escreta e non
se ne ritrova traccia
nella vena renale.
Queste tre sono situazioni “estreme”. La maggior parte delle sostanze, infatti, si comporta in maniera
intermedia:
– filtrazione con parziale riassorbimento (sostanza B): la sostanza viene filtrata, una quota
viene riassorbita. Esempi di sostanze che hanno questo destino sono urea e sodio. Il sodio è un
soluto importante per gli equilibri extracellulari, per cui il rene si occupa del suo equilibrio.
Essendo una molecola piccola e importante per l'organismo, viene filtrato e riassorbito per il
99.5%. L'urea è un soluto di scarto, per cui il comportamento più utile per l'organismo sarebbe
la sua completa eliminazione. Essendo una molecola piccola, però, viene riassorbita e si
comporta come il sodio. Come bilancio netto del tubulo (tra filtrata e riassorbita), si osserva
che se ne viene filtrata 100, 50 (metà) viene riassorbita e 50 viene escreta. L'unico processo,
però, non è quello di riassorbimento: l'urea viene anche secreta a livello dell'ansa di Henle. Per
questo motivo, il processo netto che si va a valutare andando a misurare l'urea filtrata e quella
secreta, risulta dal bilancio tra riassorbimento (maggiore) e secrezione. Alla fine, visto che il
riassorbimento è maggiore, il bilancio è a favore del riassorbimento.
– filtrazione con secrezione parziale: un esempio sono i farmaci (come antibiotici), una via di
mezzo. Si tratta di sostanze che filtrano e che sono comunque secrete nel tubulo (non
 completamente come il PAI, ma parzialmente).

Per la misurazione di questi processi si usano due rapporti:

– rapporto tra quantità escreta e quantità che filtra (escrezione frazionata EF).
(quantità escreta/tempo) / (quantità filtrata a livello glomerulare/tempo) = EF
Le sostanze come creatinina e inulina hanno EF = 1, perché la quantità escreta è uguale alla
quantità filtrata.
Le sostanze come il glucosio, invece, hanno EF = 0 perché la quantità escreta è uguale a 0.
Il PAI, che viene filtrato e poi aggiunto durante il flusso tubulare, ha una quantità escreta
maggiore di quella filtrata, per cui EF > 1.
Ci possono essere variazioni, ma
normalmente sodio e acqua hanno
quantità escreta molto minore
della quantità filtrata, per cui EF è
molto vicino allo zero, minore di 1.
Per l'urea, la quantità escreta è
minore di quella filtrata (circa la
metà).
Il potassio, che varia molto nella
sua escrezione in funzione della
dieta, è generalmente poco
concentrato in ambiente
extracellulare, ma può aumentare
con la dieta. Il grafico mostra un
caso in cui l'assunzione di potassio
con la dieta è maggiore del
normale, per cui l'escrezione deve
aumentare ed EF > 1 (la quota
escreta è maggiore di quella
filtrata), mentre normalmente il
rapporto non è maggiore di uno, una certa quota viene riassorbita;
– frazione di estrazione (FE),
che tiene conto non tanto della
quota filtrata, ma di quella che
arriva al rene. È il rapporto tra la
sostanza escreta rispetto alla
sostanza che giunge ai reni (e
non rispetto alla sostanza che
filtra).
Nel caso del PAI, in cui tutta la
sostanza arriva, viene filtrata e
secreta (nella vena renale non se
ne trova più), la FE = 1 in quanto
tutta la sostanza che arriva
viene escreta.
Nel caso di una sostanza che
filtra ma non viene né riassorbita né secreta, allora FE = 0.2 (20%), esattamente pari alla
sostanza che viene filtrata.
La frazione di estrazione, invece, per le sostanze che vengono riassorbite completamente è
zero, in quanto non ne viene escreta nemmeno una quota.
In pratica, corrisponde al potere escretivo del rene, che tiene in considerazione anche il destino
delle sostanze che si ritrovano nell'arteriola efferente.
Infatti, il rene non estrae nulla del glucosio, mentre se si fa riferimento al PAI il rene elimina
tutto, se ci si riferisce alla creatinina il rene ne elimina il 20%.
Per una sostanza che filtra e viene riassorbita in misura incompleta (acqua, ioni, urea), allora
FE < 0.2 (ovvero ne viene escreta qualcosa in meno del 20% totale che filtra).
 Una sostanza che filtra e viene completamente riassorbita ha FE = 0.
Una sostanza che filtra e viene secreta più o meno completamente ha 0.2 (libera filtrazione) <
FE < 1 (filtrate e secrete totalmente).
Le sostanze che non filtrano hanno FE = 0 (proteine plasmatiche medio-grandi, componente
cellulare del sangue). Nemmeno gli ioni legati alle proteine, come il calcio, possono filtrare.
Anche la bilirubina legata all'albumina non può passare (il colore giallo delle urine è dato da un
prodotto di degradazione della bilirubina).

Il rene filtra molte volte al giorno il plasma e lungo il tubulo opera i processi di riassorbimento e
secrezione in modo da regolare (in funzione di meccanismi fisiologici, omeostasi, ecc) la quantità delle
sostanze. Acqua e cloro vengono filtrati molto, ma quasi tutto viene completamente riassorbito (così
come molte altre sostanze). Le sostanze considerate utili vengono filtrate e riassorbite completamente
(escrezione = 0).
Le sostanze che vengono escrete in quantità notevoli sono solo sostanze di scarto (acido urico,
creatinina, ammoniaca). L'urea, ad esempio, è escreta per il 35%.

I nefroni sono circa un milione per rene e sono l'unità anatomo-funzionale del rene. Sono composti
dalle diverse parti: glomerulo (formato da capsula di Bowman e corpuscolo di Malpighi), tubulo
prossimale, ansa di Henle (tratto discendente sottile, ansa, tratto ascendente). Il tratto ascendente
dell'ansa va distinto in parte sottile e parte stessa. L'ultima parte del tratto ascendente spesso e la
prima parte del tubulo contorto distale passano tra le prolungazioni dell'arteriola afferente ed
efferente, si avviano nel tubulo distale, cui segue il tubulo collettore e, infine, il dotto collettore.
La vascolarizzazione renale è doppia, completamente arteriosa a livello del glomerulo: arteriola
afferente ed arteriola efferente (parete muscolare tipica della arteriole, fondamentale per le
modificazioni in calibro). L'arteriola efferente si divide nei capillari peritubulari, avvicinandosi alla
porzione tubulare.
La pressione dei capillari renali, sia arteriosi che venosi, non è paragonabile a quella dei capillari
sistemici.
La pressione nei capillari arteriosi (quella detta rete mirabile arteriosa) è alta, 60mmHg (valore che, a
cose normali, nel circolo sistemico si ritrova solo nelle arteriole), per cui è un circolo ad alta pressione.
La pressione di 60mmHg (e il fatto che essa resti costante) è dovuta a diversi fattori:
– la percorrenza dell'arteria renale è corta;
– il diametro dell'arteriola efferente è leggermente minore dell'arteriola afferente (contribuisce
a tenere la pressione alta);
– la presenza di capillari in parallelo, a bassa resistenza.
Lungo i capillari glomerulari, la pressione si mantiene circa costante (58-60 mmHg). Dall'arteriola
efferente (ha parete muscolare, è ancora arteriola) si passa ai capillari peritubulari, dove si verifica la
caduta pressoria: si raggiunge una pressione di 13mmHg. L'alta pressione idrostatica (a livello dei
capillari glomerulari) è
una delle forze che
promuove la filtrazione,
mentre la bassa
pressione idrostatica dei
capillari e dei vasa recta,
più bassa dell'unica
pressione di richiamo
dell'acqua nei capillari (la
pressione oncotica,
sempre maggiore di 13),
favorisce il
riassorbimento.
Quindi, a livello dei
capillari peritubulari
prevale la pressione di
riassorbimento.
La secrezione non fa parte di questi processi dovuti alle forze di Starling, ma avviene per meccanismi
selettivi.
Quindi, il tratto che nel rene genera la maggiore caduta pressoria è il tratto dell'arteriola efferente, in
quanto essa, con la sua parete muscolare, offre una resistenza al flusso che giustifica la caduta
pressoria (la caduta pressoria è direttamente proporzionale all'entità della resistenza: maggiore è la
resistenza, maggiore è la caduta di pressione in quel tratto). Il tratto responsabile della maggior
differenza che si verifica nella pressioni dei vasi che fanno parte della vascolarizzazione renale si trova
proprio a livello dell'arteriola efferente.
Si può effettuare un paragone tra circolo sistemico e renale: la parte arteriosa del circolo sistemico è
paragonabile a quella glomerulare (in relazione alla pressione), dove prevale la filtrazione, mentre la
bassa pressione che si ritrova a livello del polo venoso sistemico si può paragonare a quella dei
capillari peritubulari. Il grosso di quello che avviene a livello dei tubuli renali (il riassorbimento del
99% di filtrato) è dovuto proprio alla caduta pressoria.

Il flusso ematico di 1250 ml/min (20-25% della gittata) si distribuisce in maniera sproporzionata: il
90% si distribuisce alla parte corticale, 10% alla midollare (funzionalmente importante).
I nefroni sono molto diversi e la proporzione di questi nefroni è diversa. I casi limite (esistono varie
situazioni intermedie) sono:
– nefroni corticali: la maggior parte dei nefroni. Sono nefroni abbastanza strettamente regolati,
in quanto hanno meccanismi di autoregolazione che minimizzano le variazioni di pressione
arteriosa che arriva al rene (fondamentale per il processo di filtrazione), in modo da
mantenere la filtrazione costante;
– nefroni iuxtamidollari (20-30%, ma secondo alcuni testi anche 13%): non sono regolati e
risentono dell'aumento della pressione sistemica. Sono responsabili del meccanismo di
moltiplicazione contro-corrente (concentrazione delle urine), che determina un gradiente
osmotico cortico-midollare. Ovvero, nella corticale l'osmolarità è circa 300 (simile al plasma),
ma man mano che si arriva alla midollare si può arrivare all'osmolarità massima di 1400-1500
mOsm per via della presenza di questi nefroni.
Gli animali che vivono nel deserto hanno reni composti quasi
completamente da nefroni iuxtamidollari. Infatti, questi animali
devono eliminare minor urina possibile (deve essere poca in
volume, in quanto devono risparmiare acqua, ma deve essere
molto concentrata, in quanto l'urina serve ad eliminare le scorie).
I segmenti dei nefroni si dividono in frammenti molto sottili:
– corpuscolo renale (1)
– tubulo prossimale
– tubulo contorto prossimale S1 (2)
– tratto retto prossimale S2 e S3 (3)
– ansa di Henle (tratto discendente sottile 4, tratto
ascendente sottile 5, tratto ascendente spesso 6);
– macula densa (7)
– tubulo distale
– tubulo contorto distale (8)
– dotto collettore
– tubulo collettore corticale (9)
– dotto collettore corticale (10)
– dotto collettore midollare esterno (11)
– dotto collettore midollare interno e dotto papillare (12).

STRUTTURA
Già a partire da Aristotele, numerosi ricercatori (tra cui Bowman, Henle, Morgagni, Malpighi) si sono
occupati dello studio del rene. Già a metà dell'800 si era capito che esisteva una filtrazione glomerulare
e una modificazione dovuta al riassorbimento.
 La capsula di Bowman è un contenitore entro il quale
si inserisce un pugno di capillari, che forma uno spazio
determinato dal foglietto viscerale e da quello
parietale della capsula, quello dove avviene la
filtrazione. Esiste un polo vascolare e un polo urinifero.
Il foglietto viscerale è formato dai podociti, mentre il
foglietto parietale serve solo da contenimento.
Dall'immagine è visibile anche il tubulo contorto
distale che si avvicina alle arteriole per regolare la
filtrazione.
In questa sede, si forma un complesso di cellule detto
apparato iuxtaglomerulare, che è in grado di
rilevare cosa è contenuto nel tubulo contorto distale
(abbastanza avanti nella formazione dell'urina),
variazioni di osmolarità o concentrazione di sostanze
(ioni sodio, cloro), e comunica al
glomerulo questa informazione.
Esiste una parte del tubulo (l'ultima
parte del tratto ascendente spesso
dell'ansa di Henle e la prima parte
del tubulo contorto distale) che si
differenzia in modo da essere in
grado di percepire queste differenze
(sensibile alle variazioni di
contenuto ionico dell'ultrafiltrato): la
macula densa, formata quindi da
cellule differenziate dell'ultima parte
del tratto spesso dell'ansa di Henle e
della prima parte del tubulo distale.
La macula densa è a contatto con
cellule che si ritrovano nello spessore
dell'arteriola afferente (e in piccola
parte nell'arteriola efferente): le cellule
iuxtaglomerulari (che producono
renina, componente endocrina del
rene). Le cellule iuxtaglomerulari
dell'arteriola afferente ed efferente
risentono dei segnali provenienti dalla
macula densa e, in risposta, producono
renina.
Le cellule del mesangio extra-
glomerulare sono cellule di
connessione che si trovano tra capillari
glomerulari e tubulo contorto distali e
producono sostanze vasoattive, mentre
quelle del mesangio intra-
glomerulare si trovano all'interno del
glomerulo.

La filtrazione avviene a livello dei

glomeruli, ciuffi di capillari che
originano da un'arteriola afferente e
sono drenati da un'arteriola efferente.
Il sangue passa attraverso un filtro
molecolare che ne trattiene la parte
corpuscolata e le proteine, mentre il
filtrato si raccoglie nella capsula di Bowman.
La figura b (fotografia al microscopio elettronico) mostra come i podociti formano bracci
citoplasmatici che terminano con pedicelli e abbracciano i capillari peritubulari.
La membrana di filtrazione è composta da due strati (podociti ed endotelio capillare) che uniscono le
loro membrane basali (dell'endotelio e dei podociti) per formare un'altra lamina (terzo strato). Il
sangue, quindi, per essere filtrato deve uscire dai capillari fenestrati, passare attraverso la lamina
basale e, infine, attraverso i podociti per portarsi nello
spazio di Bowman. Le piccole proteine che si trovano nel
filtrato hanno un raggio inferiore a 36 Å e vengono
completamente riassorbite. Quello che viene filtrato non è
altro che tutta la parte liquida del plasma (senza cellule e
proteine di medie-grandi dimensioni).
L'immagine mette in evidenza le dimensioni del glomerulo
(g) rispetto alla capsula di Bowman. Il punto indicato dalla
freccia è la partenza del polo urinifero (tubulo contorto
prossimale).
La concentrazione di calcio filtrato è circa la metà di quella
plasmatica, mentre gli acidi grassi sono quasi assenti in
quanto queste due sostanze sono legate alle proteine,
quindi non vengono filtrate.

La barriera di filtrazione è composta dall'endotelio dei

capillari, dalla lamina basale (risultante dalla fusione della membrana basale di endotelio e podociti) e
dai pedicelli dei podociti.
Tra due pedicelli si forma una lamina di proteine, detta diaframma di filtrazione.

Lo schema, sebbene dia un'idea delle dimensioni dei pori (non sono veri e propri pori) che si creano
(la selettività dei strati è
diversa, maggiore a livello
della membrana basale),
dà una visione relativa
della realtà. Sembra, infatti,
che la membrana basale
(setaccio molecolare più
selettivo) non selezioni
tanto in funzione delle
dimensioni, ma piuttosto
delle cariche. Infatti, le
dimensioni minime di
passaggio (raggio inferiore
a 36 Å) permetterebbero il
passaggio di una certa
quantità di albumine, che
non passano essendo
cariche negativamente a
pH fisiologico (come la
maggior parte delle
proteine).
L'endotelio fenestrato del
capillare [pori di 500-1000
Å (50- 100 nm) di diametro] garantisce una elevata velocità di filtrazione.
La membrana basale glomerulare (formata da una rete di fibrille collagene e di proteoglicani carichi
negativamente) è il principale filtro delle proteine [pori di 80 Å (8 nm) di diametro].
I pori a fessura [100-300 Å (10-30 nm) di diametro] dei pedicelli possono generare difficoltà
aggiuntiva al passaggio delle sostanze di maggior peso molecolare.
Il capillare glomerulare fenestrato garantisce la fuoriuscita di molte sostanze rispetto ai capillari
sistemici. A questo livello, la filtrazione non serve per nutrire l'organo (come per i capillari sistemici),
ma è necessaria alla funzione renale.
Tra le tre membrane che partecipano alla selettività molecolare della barriera (in base a dimensioni e
cariche), e la membrana dei podociti è quella che garantisce l'integrità meccanica della barriera, che è
sottoposta ad una notevole pressione transparietale (60mmHg nell'arteriola, 18mmHg nella capsula di
Bowman). I podociti sono cellule che avvolgono i capillari e sono in grado di muovere i propri
prolungamenti.
Le cellule del mesangio intra-glomerulare (MIG) sono cellule di connessione con proteine
contrattili, per cui hanno un ruolo nella dosatura dei pori che si formano (allungano i loro processi
citoplasmatici tra endotelio capillare e capsula di Bowman e possono modificare in piccola misura la
filtrazione), possono produrre sostanze vasoattive o di comunicazione (prostaglandine, citochine) e
hanno capacità fagocitarie per intervenire in eventuali processi di difesa.

Le interdigitazioni dei processi pedicillari dei podociti formano fessure di circa 40nm (26-60 nm),
attraversate a ponte da slit-diaphragms, o diaframmi di filtrazione. Il diaframma di filtrazione è un
complesso multi-proteico dinamico implicato nella trasduzione dei segnali ai podociti.
Ha proprietà di tipo strutturale, mantiene l'integrità del filtro ed è
implicato in processi di proteinuria (il maggior implicato). Inoltre,
le proteine del diaframma partecipano ai processi di trasduzione
dei segnali. Ha ruolo anche nelle modificazioni del citoscheletro, nel
trasporto cellulare e nella proliferazione cellulare ed è una delle
sedi più soggette a modificazioni (e alterazioni).
Il diaframma è la sede considerata importante durante i processi
di proteinuria (processo patologico).
La membrana basale è acellulare, spessa 300-350 nm, fornisce supporto strutturale alla parete dei
capillari ed è costituita da collagene di tipo IV insieme a proteoglicani e altre sostanze (laminina e
nidogeno). La fitta rete di collagene fornisce forza elastica, ma probabilmente non contribuisce alla
selezione delle molecole. Sono stati identificati
siti negativi anionici fondamentali per la
determinazione di passaggio delle proteine (che,
se sono piccole ma hanno cariche negative
passano con difficoltà). I siti anionici sono
probabilmente localizzati sulle catene laterali di
eparan solfato e condroitin solfato, perlacano e
agrina. È una delle componenti la cui
modificazione si accompagna a proteinuria
(passaggio di proteine che, in situazione normali,
non passerebbero e se non vengono riassorbite si
ritrovano nelle urine).

Il diaframma fenestrato contribuisce alla

filtrazione e alcune sue componenti partecipano
alla proteinuria (soprattutto se mutate). Il
complesso proteico connette il diaframma con il
citoscheletro di actina (coinvolto quindi nel
possibile cambiamento di forma dei pedicelli) e
partecipa alla segnalazione, relativa al turnover
del filtro glomerulare.
La maggior parte di queste proteine sono essenziali per la funzione del diaframma: le proteine che
formano il diaframma sono nefrina, Neph 1 e Neph 2, FAT 1 e FAT 2, podocina, CD2AP, ecc. La
mutazione di anche solo una di queste proteine si associa a proteinuria.
La nefrina, la prima ad essere identificata, ha una componente cospicua extracellulare e una
componente intracellulare. Se il gene che codifica per essa è mutato, si verifica la sindrome nefrosica di
tipo 1 (CNF, sindrome nefrosica congenita di tipo finlandese). In esperimenti, l'inattivazione del gene
causa proteinuria massiva, assenza di diaframma e morte neonatale.
Neph 1 e 2 sono più piccole e associate alla nefrina, partecipano alle segnalazioni intracellulari.
FAT1 e FAT2 sono proteine transmembrana molto grandi, costituite da 34 segmenti uguali, caderina-
simili (la caderina appartiene alla famiglia di molecole di adesione cellulare calcio-dipendenti). Anche
la mancanza di FAT 1 causa perdita del diaframma, proteinuria e morte perinatale (mancanza del
cervello primitivo e difetti oculari). La mancanza di FAT2 causa solo proteinuria.
La P-caderina e la molecola 4 di adesione giunzionale sono state identificate nel diaframma, ma non
sono indispensabili alla filtrazione glomerulare (ruolo non chiarito).
La podocina, invece, è una proteina di membrana totalmente intracellulare (le due estremità sono
dirette verso il citosol) e ha forma a
forcina. La mancanza del gene
determina grave proteinuria e
morte poco dopo la nascita. La
mutazione del suo gene è coinvolta
nella sindrome nefrosica congenita
cortico-resistente. Interagisce con i
domini intracellulari di nefrina,
Neph1 e CD2AP.
La proteina CD2AP (proteina
associata a CD2, connessa al
citoscheletro di actina) è codificata
da un gene che potrebbe essere
associato alla suscettibilità alla
glomerulo-nefrite. La proteina è
localizzata nelle regione dei podociti
del diaframma fenestrato del
glomerulo. Persone che siano
eterozigoti per un allele CD2AP
difettoso hanno fenotipo renale complesso. Polimorfismi del gene umano si associano allo sviluppo di
glomerulo-nefrite e glomerulo-sclerosi. CD2AP interagisce con i domini intracellulari di nefrina e
podocina.
ZO-1 è una proteina intracellulare
ampiamente espressa e connessa con le
giunzioni rigide epiteliali. È localizzata nella
regione del diaframma fenestrato e può
interagire con le proteine Neph.

In letteratura recente, si cerca di

comprendere il funzionamento del diaframma
di filtrazione in associazione alla proteinuria
(patologia grave, la perdita di proteine ha
gravi conseguenze). Il fatto che la
maggioranza di queste proteine sia
fondamentale per lo sviluppo e la funzione
normale del rene sottolinea l'importanza del
diaframma fenestrato nel determinare le
caratteristiche di filtrazione del glomerulo.

PROCESSO DI FILTRAZIONE
Lo studio del rene è estremamente complesso, ma di recente si è riusciti a incanulare la capsula di
Bowman, il capillare, i vari segmenti del tubulo e addirittura si possono modificare il flusso e le
sostanze che passano attraverso il tubulo.
Il discorso sulle quantità di plasma filtrato non deve essere confuso con la distribuzione del flusso di
sangue (10% alla midollare, 90% alla corticale). La distribuzione del sangue è dovuta anche alla
distribuzione dei nefroni, che sono per la maggior parte corticali. La quantità di plasma filtrato (20%
del plasma che arriva) è valutata considerando il rene come un unico nefrone.

L'acqua filtra per il 20% del flusso plasmatico renale (FPR) grazie a una pressione netta di filtrazione,
PNF, così come tutte le molecole che non hanno impedimento nella barriera di filtrazione (più piccole
di 20 Å ).
Le molecole di dimensione intermedia non filtrano liberamente (come la mioglobina, proteina di
derivazione muscolare che aumenta nelle urine solo in caso di danno muscolare o elevato lavoro
muscolare).
Le sostanze con dimensioni maggiori di 30-40 Å non filtrano liberamente: fondamentalmente sono
proteine plasmatiche e le sostanze legate ad esse (ferro, calcio, bilirubina).
Il coefficiente di ultrafiltrazione glomerulare (KU) di una sostanza è il rapporto tra la sua
concentrazione nella capsula di Bowman e quella nel plasma. Varia tra 0 e 1 e dipende dalle
dimensioni (PM e raggio molecolare) e dalla carica della sostanza.
KU = [sostanza] nel filtrato / [sostanza] nel plasma
Il rapporto tra
filtrato/filtrando
(coefficiente di
filtrazione) nelle
sostanze che filtrano
liberamente è 1 (la
quantità di sostanza che
si trova nel filtrato è la
stessa che si trova nel
capillare glomerulare).
Se il rapporto tra
filtrato/filtrando è
minore di 1, vuol dire
che le sostanze non
filtrano liberamente, fino ad arrivare a 0 (sostanze che non filtrano).
Quindi, le dimensioni molecolari determinano la filtrazione:
– molecole con raggio molecolare r < 1.5-1.8 nm sono liberamente filtrabili (il coefficiente di
filtrazione corrisponde a 1);
– in molecole di dimensioni maggiori il coefficiente di filtrazione tende progressivamente a 0,
fino a raggiungere lo zero a r > 4.4 nm;
– molecole con raggio 1.8 < r < 4.4 nm hanno
coefficiente di filtrazione che dipende dalla
carica.

Un grafico che presenti in ordinate il rapporto di

ultrafiltrazione (da 0 per le sostanze che non filtrano a
1, sostanze che filtrano completamente) e in ascisse il
raggio molecolare mostra la relazione tra coefficiente
di ultrafiltrazione e raggio. Se aumenta il raggio delle
molecole, diminuisce il coefficiente di ultrafiltrazione.

La membrana basale ha cariche negative che

condizionano il passaggio di alcune sostanze.
Le cariche negative sono associate ai
proteoglicani che si ritrovano nella lamina
basale: a causa di queste cariche negative,
molecole cariche positivamente attraversano
la lamina basale più facilmente di quelle
neutre o negative.
L'albumina, ad esempio, che ha 2.9 Å di raggio
ed è caricata negativamente, si comporta come
la curva reale mostrata nel grafico. Se fosse
neutra, si comporterebbe come la curva intermedia, se fosse positiva la filtrazione sarebbe ancora
maggiore.
L'esperimento è stato condotto con destrani
(polisaccaridi esogeni di diversa dimensione e
carica): si è evidenziato che la carica elettrica netta
delle molecole grandi influisce notevolmente sulla
loro filtrabilità: le cariche negative sono frenate,
quelle positive attratte.
A parità di diametro, le sostanze cariche
positivamente filtrano più facilmente.
Se si potesse eliminare la negatività della membrana
di filtrazione (come avviene in situazioni
patologiche, in alcune nefropatie), si osserverebbe
che i destrani positivi, negativi e neutri passano tutti
allo stesso modo. Quindi, viene persa selettività e
l'unico fattore da considerare è la dimensione della
molecola.
L'ultrafiltrazione tiene conto di tre fattori:
– dimensione della molecolare;
– carica ionica per le molecole al limite delle
dimensioni dei pori;
– carica ionica per ioni diffusibili (effetto
Gibbs-Donnan): in un comportamento che
contiene proteine si verifica un'alterazione
delle concentrazioni di ioni.

Nel plasma, le proteine

determinano una
concentrazione di ioni
negativi e positivi che
rispetta l'equilibrio
Donnan (nel
compartimento che
contiene le proteine ci
sono meno ioni
negativi, più ioni
positivi).
Le concentrazioni nel
liquido plasmatico
(plasma water) sono
7.5% più alte che nel
plasma, dato che il
liquido plasmatico
rappresenta solo il
93% del volume
plasmatico.

La forza filtrante che produce la filtrazione è la pressione idrostatica del capillare glomerulare ed
esistono meccanismi che tengono costante il processo. Tra le forze di Starling che agiscono
nell'ambiente capillare-capsula di Bowman bisogna individuare quelle che determinano la filtrazione e
occorre individuare un coefficiente di filtrazione che dia informazioni sul tipo di filtro e dipenda da
superficie della membrana filtrante e dalla permeabilità.
Per individuare le forze di Starling necessarie a descrivere il glomerulo bisogna valutare la pressione
oncotica e la pressione idrostatica di capillare e capsula di Bowman:
– la pressione oncotica della capsula di Bowman è zero, quindi può essere eliminata.
Restano:
 – la pressione idrostatica del capillare glomerulare (che facilita la filtrazione);
– la pressione oncotica del capillare (si oppone alla filtrazione, richiama liquido nel capillare);
– la pressione idrostatica della capsula di Bowman, che si oppone alla filtrazione (pressione di
18mmHg, abbastanza alta perché la capsula di Bowman è delimitata dal tubulo, ha un
involucro). Questa pressione di 18mmHg si mantiene costante perché i reni formano urina con
un flusso continuo, la quale si deposita in vescica. Esistono sfinteri che si aprono se la
pressione aumenta, ma il flusso è continuo quindi non ci sono variazioni di pressione: tutto
quello che si produce viene immesso in vescica (anche se è piena), a meno di ostruzione
patologica da parte di calcoli.
La pressione oncotica dei capillari sistemici è circa 25, mentre
a livello dei capillari glomerulari la pressione oncotica media è
circa 32mmHg. Nel tratto del capillare glomerulare, l'unico
processo che si verifica è la filtrazione, per cui per tutto il
tratto il liquido esce dai vasi e si riversa nella capsula, per cui
le proteine si concentrano: all'inizio del capillare la pressione
oncotica è 25-28mmHg, alla sua fine diventa 36mmHg.
Nel grafico B, è visibile che la pressione oncotica della capsula
di Bowman è zero e resta zero; la pressione idrostatica della
capsula è 15-18 e rimane costante; la pressione idrostatica del
capillare glomerulare è costante (50-60mmHg). L'unico
parametro che cambia è la pressione oncotica, che aumenta
fino a 36mmHg.
Di conseguenza, la pressione di filtrazione è massima all'inizio,
quando la pressione oncotica è minima, e diventa sempre
minore all'aumentare della pressione oncotica.
Il processo non è sempre uguale lungo il capillare, ma varia da
un massimo all'inizio fino a diminuire man mano che la
pressione oncotica aumenta.
Per definire che cos'è o a quanto ammonta la velocità di
filtrazione glomerulare (VFG) si ha bisogno della pressione
netta di filtrazione (PNF) e del coefficiente di filtrazione (K f),
che tiene conto di superficie, spesso e permeabilità della membrana.
VFG = Kf x PNF
Nel capillare glomerulare l'unico
processo che avviene è la
filtrazione.
La VFG varia in relazione alla
velocità del flusso dei vasi.
Siccome la VFG dipende dalla
pressione netta di filtrazione,
tutti i fattori che la fanno variare
determinano variazioni anche
nella velocità di filtrazione, ma
anche l'entità del flusso che
passa nei capillari glomerulari
ha interferenza con la velocità di
filtrazione.
Quando il flusso diventa più
lento, il tempo per la filtrazione
aumenta, quindi la PNF cala
subito perché aumenta
immediatamente la pressione
oncotica: la prima parte del tubulo filtra, la pressione oncotica aumenta subito, e la seconda parte del
tubulo assume un ruolo di pura conduzione.
Quando il flusso plasmatico aumenta, l'entità della velocità di filtrazione diventa maggiore. La
pressione netta di filtrazione diminuisce subito all'aumentare della pressione oncotica del capillare.
Il grafico che mette in relazione il flusso di plasma renale
(625ml) e la VGF mostra che, per un flusso di circa 600ml, la
velocità è di circa 125, ma se il flusso diminuisce, la velocità
di filtrazione diminuisce.
Valutando la
pressione di
filtrazione, che
diminuisce
abbastanza presto
nel decorso del
capillare
glomerulare per
lasciare una serie di capillari “di riserva” in modo che, in caso
di aumento di flusso, se ci fosse bisogno di un aumento di
flusso, il capillare filtra.
In tutti i casi in cui si ha ostruzione delle vie urinarie (come
calcoli), si ha aumento della pressione nella capsula di
Bowman che può impedire la filtrazione e danneggiare il
glomerulo.
Il grafico mostra che la pressione di 45-50 mmHg è una
pressione che nei capillari sistemici appartiene alle arteriole.
Nel capillare sistemico, la pressione del sangue passa da
32mmHg a 18mmHg perché subisce la caduta pressoria del
circolo (la pressione oncotica resta costante), mentre nel
capillare renale la pressione idrostatica rimane costante, ma
per via del processo di filtrazione la pressione oncotica
aumenta fino a pareggiare il valore della pressione idrostatica:
a questo punto, la filtrazione cessa.
Il punto di equilibrio in cui le pressioni si equivalgono (che nel
capillare sistemico si verifica al passaggio tra filtrazione e
riassorbimento, inversione del flusso) nel capillare
glomerulare (dove non c'è riassorbimento, non c'è inversione
di flusso) cessa la filtrazione, per cui si passa da filtrazione a
conduzione.

Nei capillari sistemici, una volta raggiunto

il punto di equilibrio, si passa da
filtrazione a riassorbimento (inversione
del flusso). Nei capillari glomerulari non si
verifica inversione del flusso e dalla
filtrazione si passa alla conduzione, mai al
riassorbimento.
Il grafico mostra come la pressione
oncotica del capillare aumenta fino ad
arrivare ad eguagliare il valore della
pressione idrostatica del capillare: la
filtrazione cessa (le due pressioni si
equilibrano).
Se la filtrazione cessa, la pressione oncotica non aumenta più,
per cui la pressione oncotica non potrà mai aumentare al di
sopra del valore della pressione idrostatica del capillare, per
questo motivo non avviene il riassorbimento (che si verifica nel
momento in cui prevalgono le forze di riassorbimento): la
pressione di riassorbimento non diventerà mai maggiore di
quella della filtrazione.
Visto che tutte le altre pressione restano costanti, è la pressione
oncotica ad essere rilevante per il processo. Le proteine si concentrano di più in seguito alla filtrazione,
ma quando eguagliano la pressione idrostatica smettono di concentrarsi. Quindi, la parte del capillare
in cui non avviene filtrazione ha la funzione di conduzione (non di riassorbimento).
La filtrazione dipende dalla pressione netta di filtrazione, la quale a sua volta dipende dalla
pressione idrostatica e oncotica del capillare e dalla pressione della capsula di Bowman (relativamente
costante). Anche la pressione oncotica è costante, a meno di processi patologici, quindi l'unico
parametro modificabile è la pressione arteriosa, direttamente correlata alla pressione idrostatica. In
teoria, un aumento della pressione arteriosa a molte dovrebbe determinare un aumento della
pressione idrostatica del capillare, per cui dovrebbe esserci un aumento esponenziale della filtrazione.
In realtà, esiste un meccanismo intra-renale che garantisce la costanza della filtrazione rispetto alle
variazioni di pressione arteriosa (meccanismo di autoregolazione). Questo meccanismo funziona per
valori di pressione compresi tra 80 e 180mmHg (variazioni fisiologiche) e mantiene costante la
velocità di filtrazione.
I testi riportano valori numerici diversi per le pressioni. Ad esempio, per la pressione idrostatica alcuni
testi riportano da 50 a 47 mmHg, in ogni caso maggiore di quella di riassorbimento. La pressione
oncotica, invece, varia da 25 a 35mmHg e per alcuni testi la pressione della capsula di Bowman è
10mmHg (normalmente il valore di riferimento utilizzato è invece 18mmHg). Il concetto fondamentale
è che, nel capillare glomerulare, tutte le pressioni che favoriscono la filtrazione restano sempre al di
sopra delle pressioni che favoriscono il riassorbimento, per cui si ha sempre filtrazione.

Per calcolare la VGF (volume che filtra per l'unità di tempo, espresso in l/giorno o ml/min), si tiene
conto della pressione netta di filtrazione e del coefficiente di filtrazione:
VFG = Kf · PNF
125 ml/min (oppure 180 L/giorno) = Kf · 10mmHg
Il coefficiente di ultrafiltrazione tiene conto di com'è fatta la membrana filtrante e dell'entità del
processo di filtrazione. Essendo un coefficiente, è un'entità piuttosto costante, ma è regolabile da parte
delle cellule del mesangio intra-cellulare. Queste cellule hanno proprietà contrattili, per cui possono
modificare le aperture della membrana di filtrazione, modificando l'entità del filtro.
Il coefficiente può essere ricavato attraverso la formula inversa della precedente:
Kf = VFG/PNF = 125/10 = 12.5 ml/min/mmHg
Questo valore è quello valido per i due reni.
Volendo paragonare il coefficiente di filtrazione renale a quello di filtrazione dei capillari sistemici,
bisogna normalizzare questo valore a 100 grammi di tessuto.
I due reni pesano 300 g, quindi si divide 12.5 per 3 e il K f diventa:
Kf (relativo a 100g di tessuto) = 4.2 ml/min/mmHg
Il Kf dei capillari sistemici è 400 volte più basso: 0.01 ml/min/mmHg per 100 g di tessuto.
Il Kf può essere modificato:
– se si altera la membrana di filtrazione per processi patologici (come infiammazione);
– per azione delle cellule del mesangio che risentono di input paracrini (modificazione
fisiologica);
– riduzione del numero di glomeruli funzionanti, ovvero della superficie filtrante. Ad esempio, in
caso di asportazione di un rene, il Kf dimezza, visto che viene dimezzata la superficie filtrante.

Quindi, possiamo affermare che il processo di filtrazione glomerulare è di grande entità.

L'elevato valore della VFG è dovuto a:
– elevata pressione idrostatica dei capillari glomerulari, maggiore di quella tipi dei capillari
sistemici;
– elevata permeabilità idraulica della barriera di filtrazione (Kf elevato);
– elevata superficie di filtrazione (1.5 m2).
La VFG è influenzata da tutte le variabili che compongono l'espressione, tranne il fatto che K f e la
pressione oncotica del capillare, così come la pressione della capsula di Bowman restano
relativamente costanti. Quindi, resta la più variabile, ovvero la pressione idrostatica del capillare:
VFG = Kf · [PCG – (PCB + πCG)]
La VFG diminuisce:
– se diminuisce il Kf., come ad esempio se si riduce la superficie filtrante, se si altera la
permeabilità della membrana o per regolazione da parte delle cellule del mesangio;
– se aumenta la pressione della capsula di Bowman (che può variare per presenza di calcoli o
ostruzione dall'esterno che si oppongono alla filtrazione);
– se aumenta la pressione oncotica del capillare;
– se diminuisce la pressione idrostatica del capillare: insieme alla pressione oncotica del
capillare è il fattore che controlla maggiormente la filtrazione.
– anche l'entità del flusso può avere potere di modificare la filtrazione: un flusso più forte si
accompagna a maggiore filtrazione, un flusso di minor entità (nella media di tutto il glomerulo)
si accompagna a minor filtrazione.

Visto che la VFG è il prodotto tra Kf e PNF, occorre considerare tutti i fattori che modificano la
pressione netta di filtrazione:
– in caso di ipotensione, ovvero diminuzione della pressione arteriosa, diminuisce la pressione
idrostatica del capillare, per cui diminuisce la pressione netta di filtrazione;
– visto che il capillare glomerulare sta tra due arteriole, se varia la resistenza di una delle due
arteriole, la pressione si modifica. In particolare, se diminuisce la resistenza dell'arteriola
afferente (il calibro è maggiore, il flusso è maggiore), allora la pressione aumenta. Allo stesso
modo, se aumenta la resistenza dell'arteriola efferente (l'uscita viene impedita), la pressione
che c'è a monte diventa maggiore, quindi aumenta la pressione del capillare e aumenta la
filtrazione. Il calibro dell'arteriola afferente ed efferente, quindi, è fondamentale e risente di
varie influenze;
– occlusione delle vie urinarie: aumenta la pressione nella capsula di Bowman, che si oppone alla
filtrazione;
– epatopatie (con conseguente diminuzione della pressione oncotica): se diminuiscono le
proteine, diminuisce la forza di riassorbimento e aumenta la pressione di filtrazione (quindi
aumenta la VFG);
– alterazione del flusso.
Mentre i fattori che modificano il Kf sono:
– ispessimento (in generale alterazione) della membrana filtrante;
– cellule del mesangio;
– riduzione del numero di nefroni.
Questi fattori entrano in gioco per mantenere il più possibile costante la pressione netta di filtrazione.
I nefroni corticali sono quelli che risentono di più del meccanismo di regolazione che mantiene
costante la filtrazione: il flusso renale viene mantenuto costante.
La quota di nefroni (20-30% o 13%) che si trova nella midollare non è troppo regolata, per cui risente
dell'aumento di pressione. Questo fenomeno è alla base della diuresi pressoria.

PROCESSI TUBULARI
Il risultato di tutti i processi renali dipende dall'entità della filtrazione, del riassorbimento e della
secrezione ed è l'escrezione.
Si parla di velocità di escrezione VE considerando la quantità di
sostanza escreta nell'unità di tempo:
VE = VF – VR + VS

I vari segmenti del nefrone mostrano epiteli differenti.

Nella parte del tubulo prossimale, la superficie assorbente è
moltiplicata dalla presenza dei villi (orletto a spazzola), in
quanto è una parte fortemente riassorbente. L'immagine
(fotografia al microscopio elettronico) mostra l'orletto a
spazzola con la presenza di villi e mitocondri (nella parte baso-
laterale).
I mitocondri, invece, si trovano nelle porzioni in cui i processi sono attivi, avvengono con consumo di
energia, quindi si trovano nel tubulo prossimale e nella parte del tubulo distale. Nell'ansa di Henle
(nella parte discendente sottile e nella parte ascendente sottile) e soprattutto nell'ultima parte del
dotto collettore (nella midollare interna), i mitocondri sono scarsamente rappresentati in quanto si
tratta di una porzione in cui le sostanze passano passivamente.

L'epitelio comunica con i capillari peri-tubulari da una parte, mentre dall'altra circonda il lume
tubulare (parte apicale): sono cellule polarizzate.
Le cellule permettono passaggio paracellulare nella parte prossimale del nefrone, mentre nella parte
distale viene impedito il passaggio tra cellula e cellula (per la forte adesione delle cellule).

La concentrazione è la quantità diviso il volume, quindi per trovare la quantità filtrata si moltiplica la
concentrazione della sostanza nel plasma per il volume filtrato:
C = massa Q/ volume V
Quest'operazione può essere fatta solo per le sostanze che filtrano liberamente (che quindi hanno la
stessa concentrazione nel plasma e nel filtrato).
Per valutare la quantità escreta, si moltiplica il volume urinario V U per la concentrazione della sostanza
nelle urine US.
La maggior parte delle sostanze subisce la filtrazione e il riassorbimento (quest'ultimo è il processo
più importante per la maggior parte delle sostanze). I processi che risentono di una certa secrezione
tubulare sono per lo più ioni H+ e ioni potassio.
La tabella riporta i
grammi al giorno o i
mEq in funzione della
sostanza e la
percentuale di
riassorbimento del
carico filtrato.
Per la maggio parte
delle sostanze, la VE è
determinata
principalmente dal riassorbimento, solo per alcune la V S è più importante.
Il glucosio filtra e viene completamente riassorbito: quantità riassorbita 100%, escreta 0%.
Lo stesso vale per il bicarbonato (riassorbito per più del 99.9%).
Il sodio viene riassorbito per il 99.4-99.5% circa. Per esprimere la quantità in grammi, basta
moltiplicare la quantità espressa in mEq/al giorno per il peso molecolare del sodio (22.9) e dividere
per 1000:
150 · 22.9 /1000 = 3.4 g
Il potassio è una sostanza che risente della secrezione, ma la quantità riassorbita è l'80%, quindi
fondamentalmente viene riassorbito (a meno che le sue concentrazioni non salgano per modifiche
della dieta).
L'urea viene liberamente filtrata, viene escreta per il 40% e viene riassorbita per il 60%. Inoltre, l'urea
viene secreta, per cui il 60% di riassorbimento è un bilancio tra i due processi di riassorbimento e
secrezione.
La creatinina viene filtrata, ma né riassorbita né secreta, per cui l'escrezione corrisponde alla
filtrazione.
Ogni sostanza viene trattata dal tubulo in maniera specifica, quindi i processi di riassorbimento e
secrezione sono selettivi.

La seconda tabella mostra che il totale del carico filtrato è molto maggiore della quantità presente
nell'organismo, in quanto il plasma
passa tante volte e la sostanza viene
filtrata più volte nella stessa
giornata.
Il riassorbimento dell'acqua filtrata
lungo i tubuli è del 99% (178.6 l/gg).
VFG = 125 ml/min (180 L/gg)
Il riassorbimento espresso in ml/min è 124ml/min (178.6 L/giorno), per cui l'escrezione (espressa
come un flusso) corrisponde a 1ml/min (1.44 L/giorno), ovvero 0.8-1% della quantità filtrata.
Nel tubulo contorto prossimale avviene un riassorbimento massiccio, del 65% del carico filtrato di
acqua e soluti (sodio e cloro).
Il bilancio glomerulo-tubulare (da non confondere con il feedback tubulo-glomerulare) è la capacità
intrinseca del tubulo prossimale di regolare la velocità di riassorbimento in funzione del carico
tubulare, in modo da mantenere costante la percentuale di riassorbimento (e impedire variazioni
significative dell'escrezione urinaria): se la sostanza filtra di più, viene riassorbita di più. Questo
bilancio serve a impedire che ad un'aumentata filtrazione corrisponda un fluido eccessivo che si porta
nei segmenti successivi del nefrone.
Fondamentalmente, il meccanismo è dovuto a variazioni delle forze di Starling ed è un meccanismo di
difesa che adegua il processo di riassorbimento all'entità del volume filtrato.
Il riassorbimento a questo livello è quindi di grossa entità e volume (65-70%) di acqua e soluti
extracellulari (magnesio, sodio, cloro, poco potassio) ed è obbligatorio. Nella seconda parte del nefrone
(tralasciando l'ansa di Henle), si opera un riassorbimento regolato.
Se il 65% è stato assorbito nel tubulo prossimale, un altro 25% dall'ansa di Henle, al tubulo distale
arriva circa un 10%, che viene riassorbito in funzione di una regolazione ormonale che adegua il
processo alle necessità dell'organismo.

Per quanto riguarda l'acqua, il

tubulo è diviso in una prima parte
(colorata in verde nel grafico) di
riassorbimento obbligatorio (66%),
una parte arancione di assorbimento
regolato (in funzione del fabbisogno
dell'organismo) e una parte
intermedia gialla in cui il tubulo è
impermeabile all'acqua.
Quindi, il riassorbimento dell'acqua
di può dividere in:
– 66% a livello del tubulo
contorto prossimale;
– 15% a livello del tratto
discendente dell'ansa di
Henle;
– ampia variabilità di
riassorbimento di acqua (da
6 a 19%) lungo il tratto distale del nefrone.
In condizioni di diuresi normale, il volume è circa l'1% del carico filtrato (1-2 L/giorno).
In condizioni di massima anti-diuresi (minimo flusso urinario possibile), il volume è lo 0.25% del
carico filtrato (mezzo litro al giorno). In condizioni di massima diuresi si può arrivare al 13% del
carico filtrato (24 L/giorno). Il bilancio idrico è dovuto all'azione di un ormone, l'ormone
antidiuretico, che regola la quantità di acqua che esce o meno all'esterno.

Per il sodio, c'è una piccola parte relativamente impermeabile (parte gialla, parte discendente
dell'ansa di Henle).
– Il 66% di sodio viene riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale;
– una bella quota (25%) a livello dell'ansa di Henle;
– un 5% nel tubulo distale;
– 2-4% a livello delle porzioni distali (dotto collettore).
L'escrezione di sodio, quindi, varia dallo 0% (tutto il sodio viene riassorbito) al 2% se della quota ne
viene riassorbita solo la metà (equivalente a 30 g/giorno di NaCl, massima natriuresi).
Il 2% corrisponde alla massima quantità escreta di sodio a livello del nefrone. L'ormone che regola il
riassorbimento di sodio è l'aldosterone.
Quando il riassorbimento di
sodio è promosso
dall'aldosterone, viene
riassorbita anche l'acqua.
Quindi, l'azione dell'ormone non
si ripercuote sulla
concentrazione di sodio
plasmatica (si modifica la
quantità di sodio, non la
concentrazione, perché viene
riassorbita anche acqua). L'ADH,
invece, che promuove il
riassorbimento di acqua,
modifica la concentrazione
plasmatica di sodio (aggiunge
acqua), mentre l'aldosterone
modifica la quantità di sodio,
non la concentrazione.

Il tratto impermeabile all'acqua, che corrisponde al tratto ascendente dell'ansa di Henle e prima parte
del tubulo distale, è caratterizzato da un intenso trasporto di soluti: arriva l'acqua, che resta (non esce
né entra), ma escono i soluti in modo attivo, per cui la concentrazione alla fine di questo tratto è
minore. Questo segmento, infatti, è detto tratto diluente: il liquido in uscita dal tratto è iposmotico (la
concentrazione intra-tubulare dei soluti diventa minore rispetto al plasma, anche di 100mOsm contro i
300mOsm del plasma).

Il riassorbimento di sodio risente molto della presenza della pompa sodio-potassio, che si trova
prevalentemente sulla membrana baso-laterale. Consumando ATP, la pompa svuota la cellula di sodio
(lo immette nel liquido interstiziale), la concentrazione intra-cellulare di sodio è bassa e, nel versante
apicale, questa bassa concentrazione diventa il motore di trasporti attivi secondari (perché dipendono
dal consumo di ATP, dovuto alla pompa sodio/potassio, ma non sono i trasportatori a consumare
energia).
Il grande riassorbimento di sodio avviene per due caratteristiche dell'ambiente:
– grande superficie assorbente a livello della membrana luminale (per la presenza dei villi);
– grande numero di trasportatori che utilizzano il gradiente del sodio per trasportare altri soluti.
Occorre considerare altre due caratteristiche. Quando il sodio viene riassorbito, viene creata maggiore
elettronegatività all'interno del tubulo (in quanto escono cariche positivi), fattore utile per far sì che gli
ioni negativi siano forzati ad uscire. Ad esempio, il cloro, ione molto presente nel LEC e quindi nel
filtrato, è uno degli ioni che risente dell'elettronegatività.
Inoltre, il sodio crea un gradiente osmotico che viene sfruttato dall'acqua: l'acqua viene riassorbita
grazie al fatto che il sodio (riassorbito per meccanismi di trasporto attivi secondari) carica le cellule
tubulari di soluti (sodio e altri soluti trasportati grazie ad esso).

Nel tubulo prossimale, le vie di riassorbimento che si possono utilizzare sono fondamentalmente due:
la via paracellulare, tra cellula e cellula, e la via transcellulare (che diventerà la via esclusiva
proseguendo lungo il tubulo in quanto le giunzioni tra le cellule diventano serrate). Una volta
fuoriuscite dal versante baso-laterale della cellula, le sostanze che si ritrovano a livello interstiziale
verranno riassorbite all'interno del capillare grazie alle forze di Starling.
Anche la secrezione può utilizzare una via paracellulare (procedendo verso i dotti collettori l'epitelio
diventa più sigillato e questa via è sempre meno rappresentata) o una via transcellulare.

I meccanismi di trasporto di membrana (trans-cellulari) sono:

– diffusione passiva attraverso la membrana;
– canali passivi (canale per il sodio, per il potassio) e pori;
– trasporti passivi facilitati: non necessitano di energia, ma alcuni hanno bisogno di carrier;
– trasporti attivi primari (pompa sodio-potassio, ATPasi per l'idrogeno, ATPasi per il calcio,
 ATPasi che scambia potassio per idrogeno);
– trasporti attivi secondari (co-trasporti e contro-trasporti).
I trasportatori sono infiniti (co-trasporto, contro-trasporto, trasporto di due o tre sostanze), ma
rientrano tutti in queste classi.
L'ultima possibilità di trasporto attivo prevede l'endocitosi/pinocitosi ed esocitosi, trasporto attivo
molto complesso.
Alcune proteine e oligopeptidi (che filtrano) vengono completamente riassorbiti tramite varie
modalità: la proteina può essere riassorbita integra, può essere degradata e riassorbita sotto forma di
oligopeptidi oppure può essere degradata ulteriormente
sotto forma di amminoacidi.
L'acqua ha una via preferenziale paracellulare per osmosi,
ma esistono alcuni trasportatori che fanno passare acqua
associata ad altri soluti, come il glucosio.

L'immagine mostra la pompa sodio-potassio, esempio di

trasporto attivo primario, che si ritrova sulla membrana
baso-laterale. La pompa estrude il sodio dalla cellula (che vi
entra tramite altri meccanismi, lasciando una certa
elettronegatività nel lume tubulare), mantenendo la
concentrazione di sodio intracellulare a 12 mEq/litro.

I trasporti più presenti nel

tubulo prossimale che sfruttano il gradiente del sodio per scambiare
altre sostanze sono:
– co-trasporto con il glucosio: il trasportatore più
rappresentato è SGLT2 (sodio-glucosio trasportatore di tipo 2).
Una volta portatosi sul versante baso-laterale, il glucosio esce
per diffusione (trasporto passivo per gradiente di
concentrazione), tramite una proteina GLUT (glucosio
trasportatore);
– co-trasporto con amminoacidi;
– contro-trasporto con ione idrogeno (NHE3): fa sì che
l'idrogeno venga secreto al riassorbimento di sodio. La
secrezione di idrogeno è un punto cruciale del funzionamento
del tubulo prossimale nell'equilibrio acido-base (per riassorbire
ione bicarbonato). NHE3 è collegato al metabolismo della CO 2
intracellulare ed ad altri trasportatori che si trovano
specialmente nella seconda parte del tubulo.

Il cloro è uno ione che viene riassorbito soprattutto nel tubulo prossimale e che ha un trasporto
prevalentemente passivo di tipo paracellulare, ma ha una quota anche transcellulare.

Occorre distinguere tra prima e seconda parte del tubulo prossimale.

• Nella prima parte, avviene fondamentalmente il riassorbimento dello ione bicarbonato. Lo ione
bicarbonato filtrato si combina con lo ione H + secreto e lo tampona: il pH del fluido che si ritrova nel
tubulo prossimale resta costante. Infatti, anche se vengono secreti ioni idrogeno, essi vengono
tamponati dallo ione bicarbonato presente nel fluido.
Quindi, nella prima parte del tubulo prossimale avviene riassorbimento di acqua e sodio e il pH resta
fondamentalmente costante fino a quando tutto lo ione bicarbonato è stato riassorbito. Quando non c'è
più bicarbonato nella pre-urina (termina il potere tamponante), lo ione H + che continua ad essere
secreto può determinare una diminuzione del pH (fino a circa 5).

• Nella seconda parte del tubulo prossimale, il cloro si concentra. Questo ione, infatti, filtra e
globalmente viene riassorbito nel tubulo prossimale, come il sodio.
Sebbene il cloro sia una sostanza che segue l'acqua diffondendo per via paracellulare, ha velocità di
riassorbimento molto minore di essa, per cui si concentra. La sua aumentata concentrazione è la forza
trainante che ne determina il riassorbimento tramite, prevalentemente, la via paracellulare.
Nella seconda parte del tubulo prossimale, il cloro viene riassorbito per vari meccanismi:
– elettronegatività conseguente al riassorbimento di sodio: il lume diventa negativo, spingendo
la fuoriuscita di cloro. Infatti, il grafico mostra il cambiamento del potenziale trans-epiteliale
tra la prima parte e la seconda parte del tubulo;
– gradiente osmotico: l'acqua viene riassorbita molto più di quanto è riassorbito il cloro, che
tende a concentrarsi;
– per via del fatto che il cloro viene riassorbito per via paracellulare (grazie ai primi due
meccanismi analizzati),
l'elettronegatività
diventa elettro-
positività: nell'ultima
parte del tubulo,
l'elettro-positività viene
sfruttata per il
riassorbimento di ioni
positivi (calcio,
magnesio, potassio) per
via paracellulare. Questi
ioni risentono
dell'elettro-positività
che si verifica nel
tubulo per il
riassorbimento di cloro
e a loro volta vengono
riassorbiti.
Quindi, il meccanismo di
riassorbimento del cloro è
complesso in quanto si passa
attraverso delle fasi. In un primo momento,
l'elettronegatività tende a spingere il cloro fuori dal
liquido tubulare; in seguito, quando il cloro viene
riassorbito più lentamente dell'acqua, esso si concentra e
si ha nuovamente elettro-positività (che permette il
riassorbimento di cationi).
Accanto al
riassorbimento
del cloro
passivo per via
paracellulare,
esiste anche una modalità di riassorbimento transcellulare
(due meccanismi diversi di trasporto).
Il pH resta costante finché è presente ione bicarbonato, ma
quando quest'ultimo viene riassorbito, lo ione H+ che esce dal
trasportatore NHE3 si lega a ioni negativi presenti nel lume.
Un esempio è lo ione formiato, che diventa acido formico e
penetra nella cellula (per diffusione non ionica, la membrana
cellulare ha buona permeabilità per questa sostanza). A
questo livello, si dissocia in ione H + e ione formiato: lo ione
formiato esce e determina l'ingresso di cloro tramite uno
scambiatore anionico detto pendrina (scambiatore anionico,
di cui uno dei due anioni è il cloro, che si trova a livello della
membrana apicale).
Il lume, infatti, deve avere un pH più acido della cellula (situazione che si verifica nella seconda parte
del tubulo prossimale), in modo che lo ione formiato secreto nel lume possa essere titolato a formare
HCOOH (acido formico).
Quindi, anche se la via paracellulare resta sempre la via quantitativamente più rappresentata, esiste
anche una via transcellulare che sfrutta l'acidità maggiore del lume che fa trovare libere valenze acide
che possono legarsi allo ione formiato e formare l'acido formico.
Il cloro entrato nella cellula può uscire dal versante baso-laterale della cellula tramite due meccanismi:
– canale per il cloro;
– co-trasporto con il potassio (che sfrutta il suo gradiente e trascina con sé il cloro).

Il potassio è uno ione importante che subisce differenti destini in funzione dei tratti del tubulo. È uno
ione poco concentrato nel LEC, ma fondamentale per molti processi. Come gli ioni H +, va incontro a
secrezione (il suo bilancio netto dipende anche
dal processo di secrezione).
In particolare, il riassorbimento è massiccio a
livello del tubulo prossimale, un riassorbimento
di entità minore si verifica a livello del tratto
ascendente spesso dell'ansa di Henle e una certa
quota di secrezione avviene nel tubulo distale.
Come l'urea, bisogna tener conto dell'entità di
riassorbimento e secrezione. Il potassio viene
riassorbito per l'80%, a meno che non ci sia
fabbisogno dell'organismo legato alla dieta. In
caso di dieta ipo-potassica la quota di
secrezione si trasforma in riassorbimento (la
secrezione diventa minima). Il tubulo si modifica, nei suoi meccanismi, a seconda delle necessità
dell'organismo.

Il riassorbimento del sodio, nella prima parte del tubulo, avviene per co-trasporto con glucosio,
amminoacidi e altre sostanze, mentre nella seconda metà viene riassorbito prevalentemente con il
cloro.
Il riassorbimento dello ione, che fa riassorbire l'acqua e genera un potenziale negativo, fa aumentare la
concentrazione di cloro e contribuisce al riassorbimento del cloro.
Il riassorbimento di sodio che fa riassorbire l'acqua fa aumentare la concentrazione anche dell'urea,
prodotto di scarto. Essendo una molecola piccola, l'urea filtra liberamente. Nel primo tratto del tubulo
prossimale viene riassorbita per il 50%, e il restante 50% si avvia verso l'ansa di Henle. A questo
livello, viene secreta dall'esterno verso il tubulo. Di conseguenza, alla fine dell'ansa di Henle, l'urea è
maggiore (o uguale) alla quantità che è stata filtrata. Infine, nel dotto collettore (nella sua ultima parte)
viene riassorbita per circa 70%. L'urea contribuisce al gradiente osmotico della midollare, quindi è
importante, ma contemporaneamente è un
soluto di scarto, per cui deve essere
eliminata.
L'urea viene riassorbita con l'acqua, ma
molto più lentamente: se avesse la stessa
velocità di riassorbimento dell'acqua,
verrebbe riassorbita per il 100% e non
verrebbe eliminata.
La frazione di escrezione dell'urea è diuresi-
dipendente.
Se il flusso aumenta all'interno del tubulo, l'urea
che viene riassorbita diminuisce. Se il flusso è
normale, c'è il tempo necessario per il
riassorbimento del 75% di urea, mentre se il
flusso aumenta, il tempo per il riassorbimento
diminuisce.
Il grafico che presenta in ascisse il flusso
urinario e in ordinate l'urina secreta mostra che a
un flusso urinario di circa 1 ml/min (che
corrisponde al flusso normale di 1.5 L/giorno),
l'urea escreta è circa il 50%.
Aumentando il flusso dell'urina, l'urea escreta è molto di più.
Subisce il meccanismo subito da tutte le sostanze che vengono riassorbite lentamente, sostanze
diuresi-dipendenti, che risentono in modo passivo della velocità di flusso dell'urina.

Nel tubulo prossimale, l'urea viene riassorbita prevalentemente per via paracellulare. L'ultimo tratto,
midollare, del dotto collettore utilizza, per il riassorbimento dell'urea, il trasportatore UT-A1,
influenzato dall'ormone ADH. L'ormone antidiuretico, collegato al volume di acqua riassorbito, ha un
ruolo anche nel riassorbimento di urea: l'ormone si lega al
recettore V2 e, tramite secondi messaggeri, agisce
influenzano il trasportatore.
I meccanismi di secrezione non sono ben conosciuti. L'unico
trasportatore identificato è UT-A2.
L'acqua risente del gradiente che si forma per la pompa
sodio-potassio. Il gradiente, che si forma in spazi molto
ridotti, non si diluisce ed è sufficiente per far passare acqua
per osmosi [teoria del gradiente stazionario].

Forze che determinano il riassorbimento

L'ultimo passaggio del sangue è quello all'interno del
capillare peritubulare, dove il plasma arriva dopo l'arteriola
efferente. Le forze di Starling che determinano il
riassorbimento a livello dei capillari peritubulari sono la
pressione idrostatica dell'interstizio e la pressione oncotica
dei capillari peritubulari.
La pressione oncotica che lascia il capillare glomerulare è di
36mmHg (per via del processo di filtrazione che è avvenuto
nel glomerulo e ha concentrato le proteine), che è la
pressione che si ritrova a livello del capillare peritubulare
(molto alta). Essendo un capillare corrispondente al polo
venoso, la pressione idrostatica, che si opporrebbe al
riassorbimento, è bassa.
Le pressioni dello spazio interstiziale, che di solito sono
irrilevanti, a questo livello devono essere valutate in quanto risentono dei processi di riassorbimento
di acqua (pressione idrostatica maggiore) e proteine (se non sono state segmentate in amminoacidi),
per cui la pressione oncotica può essere maggiore.
La pressione oncotica dell'interstizio, che si oppone al riassorbimento, è alta, circa 8mmHg, ma quello
che si osserva è che la linea del riassorbimento è sempre maggiore di quella della filtrazione: prevale il
riassorbimento.

Cinetica del trasporto

Il trasporto avviene secondo due possibilità:
– cinetica del trasporto massimo, T max: si arriva ad un
livello di concentrazione della sostanza oltre la quale il
trasporto raggiunge un massimo e non può più avvenire (la
restante parte di sostanza viene escreta). È
esclusivo per sostanze che utilizzano
trasportatori che vanno incontro a saturazione,
per cui la sostanza, se supera quella
concentrazione, viene escreta;
– trasporto gradiente tempo-dipendente: se
una sostanza (come il sodio) non utilizza
trasportatori, tiene conto solo del gradiente che
si forma tra spazio interstiziale e tubulo. Se si
continua a instaurare un gradiente a cavallo
 della membrana, il trasporto avviene. Bisogna però tener conto della velocità del flusso: più il
flusso è rapido, meno c'è tempo per creare il gradiente.

Il primo caso, ovvero la cinetica del T max, riguarda molte sostanze, tra cui il glucosio. Per il glucosio
(che utilizza il trasportatore sinporto con il sodio) il valore
di concentrazione massimo è 320-375 mg/min.
Il glucosio una glicemia di 1mg/ml, o di 100mg/dl.
A questo livello di glicemia, tutto il glucosio filtrato viene
riassorbito, per cui non si ritrova nelle urine.
Questo vuol dire che, se la glicemia è normale, i
trasportatori sono più di quelli che servirebbero per
riassorbire tutto il glucosio che viene filtrato (alcuni
trasportatori, infatti, sono liberi).
Se aumenta la glicemia fino a un certo livello, tutti i siti di
legame si occupano e tutto il glucosio viene riassorbito e
rimesso nel sangue.
Se la glicemia aumenta ulteriormente, i trasportatori sono
saturi, ma il glucosio che si ritrova nel tubulo è maggiore
di quello che potrebbe venire riassorbito e si ritrova nelle urine.
Essendo un soluto in più che si viene a trovare nelle urine, l'urina si arricchisce di acqua (aumenta il
volume). In questo caso, si parla di diuresi (aumento del flusso urinario) osmotica: a determinare
l'aumento della diuresi è un aumento dell'osmolarità dell'urina dovuta alla presenza di soluti in più
che richiamano acqua.
Questa è la condizione che si osserva nel diabete mellito (dolce): aumenta la glicemia, il glucosio si
ritrova nelle urine, le quali sono dolci.
La cinetica del T max non è esclusiva del glucosio e può esistere competizione per il trasportatore nel
riassorbimento delle sostanze: un aumento di concentrazione plasmatica di anche una sola sostanza,
può ripercuotersi sul riassorbimento di altre sostanze che utilizzano lo stesso trasportatore.

Glucosio
⦁ Filtrazione
Il grafico mostra sulle ascisse la concentrazione
di glucosio plasmatica, sulle ordinale si ritrova il
carico relativo ai processi renali.
La prima curva da curva da considerare è quella
della filtrazione, quindi sulle ordinate si pone il
carico di glucosio filtrato: il carico filtrato è la
quantità filtrata, che deriva dal prodotto tra
concentrazione della sostanza e volume in cui si
trova.
(carico filtrato = [Glu]plasma · VFG)
La concentrazione plasmatica è 1, il volume
filtrato è 125 per cui il carico filtrato è 180
g/giorno (125mg/min). Il glucosio filtra
liberamente e l'aumento di glicemia plasmatica
corrisponde ad un aumento della quantità
filtrata. Per questo motivo, la relazione tra
aumento di glucosio plasmatico e aumento di
glucosio filtrato è una retta (come per tutte le
sostanze che filtrano liberamente).

⦁ Riassorbimento
Considerando invece la curva del
riassorbimento, si osserva che finché la glicemia
resta entro certi valori la relazione tra carico di
glucosio riassorbito e glucosio plasmatico è rappresentata da una retta.
Quando la glicemia arriva a 3 (punto soglia), i trasportatori si saturano e il riassorbimento continua,
ma resta costante. Non può aumentare come fa la filtrazione, ma raggiunge un plateau.
Quando i trasportatori sono tutti saturi, il riassorbimento NON si arresta, semplicemente smette di
aumentare, rimane costante. Il carico riassorbito sarà uguale al carico filtrato fino al raggiungimento di
T max, dopodiché il riassorbimento è costante.
Il carico riassorbito massimo viene calcolato moltiplicando la concentrazione plasmatica (3 mg/ml)
per il volume filtrato (125 ml/min) ed è pari a 375 mg/min.
Questa è una situazione limite, una soglia teorica: se tutti i nefroni si comportassero allo stesso modo e
tutti fossero saturi ad una glicemia di 3, la relazione sarebbe quella mostrata dal grafico.

⦁ Escrezione
Per quanto riguarda l'escrezione, il carico escreto nelle
urine è 0 fino al punto in cui il carico filtrato raggiunge il
T max. Quindi, il rene inizia a eliminare glucosio nel
momento in cui i trasportatori sono saturi, il
riassorbimento diventa costante e il glucosio nelle urine
continua a salire: la dose di glucosio in eccesso viene
escreta.
Si nota che la curva del carico escreto inizia a salire
quando i trasportatori sono saturi e il glucosio comincia
ad aumentare (non inizia a livello del valore soglia, ma
per valori di glicemia più alti).
Quindi, il proseguimento della curva di escrezione è
parallelo a quello della filtrazione: tutto quello che filtra e
che non viene riassorbito viene escreto.

Questa soglia è teorica perché non tutti i due milioni nefroni si comportano allo stesso modo, per cui la
situazione veritiera è mostrata da un grafico
che mostri il procedere graduale dei processi.
Si tratta del fenomeno della splay,
allungamento della curva, a causa di due
fattori:
– non tutti i nefroni saturano nello
stesso momento (ce ne sono di
piccoli, di grandi, alcuni hanno meno
trasportatori, altri ne hanno di più);
– i trasportatori hanno maggiore
affinità per il glucosio quando esso è
poco e diminuiscono la loro affinità
all'aumentare della quantità di
glucosio.
Per questo motivo, la curva ha andamento
attenuato e non “a scalino” come mostrato dai
grafici teorici, sia per quanto riguarda il riassorbimento che l'escrezione.

Quindi, il valore di trasporto massimo, che in linea teorica è 375, può essere 220, 250, anche 180. La
soglia reale è 230, in cui i trasportatori cominciano ad essere saturati gradualmente e si inizia a
trovare una glucosio nelle urine.
Quando il glucosio aumenta, si raggiunge la soglia renale, si raggiunge il trasporto massimo, si verifica
escrezione di glucosio e si può avere il diabete mellito, dovuto alla presenza di un soluto all'interno
delle urine che richiama acqua.

Il diabete insipido (insipido perché non c'è zucchero nelle urine) si verifica, invece, in caso di
disfunzione di ormone antidiuretico: in sua presenza determina anti-diuresi, in sua assenza la diuresi
aumenta.
Una sua assenza può essere dovuta ad una mancata produzione da parte dell'ipotalamo (per tumori o
lesioni) e in questo caso di parla di diabete insipido neurogeno o centrale; oppure per l'incapacità del
rene a rispondere all'ADH circolante (diabete insipido periferico).

Anche la secrezione di alcune sostanze può essere

caratterizzata da T max (saturazione dei trasportatori deputati
alla secrezione). L'andamento delle curve è simile a quello che
caratterizza il riassorbimento. La curva dell'escrezione ha
questo andamento perché è sempre positiva, in quanto con la
secrezione si aggiungono sostanze al filtrato.
Per quanto riguarda il PAI, ha una secrezione massima di
80mg/min, mentre la creatinina ha un trasporto massimo a 16
mg/min (piccola secrezione, che si bilancia con gli errori di
laboratorio che si trovano in alcuni calcoli, per cui è
trascurabile).
La curva di riassorbimento, quindi, ha lo stesso andamento
della curva di secrezione, perché ambedue sono limitate dalla
saturazione dei trasportatori. Il trasporto arriva fino ad un
certo punto, dopodiché
rimane costante (sia che
si tratti del
riassorbimento che
della secrezione). La
quantità di sostanza che
eventualmente viene a
trovarsi nel filtrato,
quindi, viene escreta.
I grafici mostrano le
curve da carico di
glucosio e PAI.

Trasporto gradiente-tempo limitato

Il trasporto gradiente-tempo limitato, come per il sodio, è il secondo tipo di trasporto. Il
riassorbimento di queste sostante, quindi, è limitato da un gradiente elettrochimico, dalla permeabilità
della membrana alla sostanza e dal tempo di permanenza del flusso tubulare a contatto con le cellule
che devono riassorbire (velocità del flusso).
Questa modalità riguarda il sodio: il motivo per cui non c'è un trasporto massimo per questo ione è che
non esiste un trasportatore, c'è la pompa sodio-potassio che crea
un gradiente di 200 mOsm, ma il limite si ottiene perché,
specialmente nel tubulo prossimale, esiste una certa retro-
diffusione. Ovvero, anche se si accumula una certa quantità di
sodio nello spazio interstiziale, le giunzioni serrate (anche se a
questo livello sono abbastanza pervie per l'acqua e alcuni soluti)
determinano una retro-diffusione che limita la velocità di
riassorbimento, impedendo il raggiungimento del gradiente
massimo oltre il quale non si può avere ulteriore riassorbimento.
I fattori che modificano la retro-diffusione sono:
– permeabilità della membrana (entità delle giunzioni
serrate);
– forze di Starling (in quanto i soluti che vengono riassorbiti
devono passare dallo spazio interstiziale al capillare).
Quindi, variazioni delle forze di Starling si ripercuoto sulla retro-
diffusione.
In particolare, la retro-diffusione aumenta sia in caso aumenti la
pressione idrostatica del capillare peritubulare sia se diminuisce la
forza di riassorbimento (ovvero pressione oncotica del capillare peritubulare).

Il trasporto gradiente-tempo dipendente dipende dal gradiente elettrochimico che si forma tra lume e
interstizio e dalla durata della permanenza nel tubulo del filtrato (quindi dalla VFG e dal flusso
tubulare). Se il flusso è rapido, il tempo per riassorbire è minore, il riassorbimento diminuisce e il
gradiente massimo non viene mai raggiunto.
Se, invece, il flusso è lento, il riassorbimento è maggiore e si potrebbe arrestare al raggiungimento del
gradiente limite. In realtà, per il meccanismo della retro-diffusione, il gradiente limite non si raggiunge
mai.
In ogni caso, se il flusso nel tubulo è più veloce, o più lento, può modificare l'entità del riassorbimento.

Se la concentrazione è più alta (rispetto ad una bassa

concentrazione), si ha maggior riassorbimento: l'entità
del riassorbimento dipende da quanto sodio si ritrova nel
tubulo (per la pompa sodio-potassio), ovvero più ce n'è
più viene riassorbito perché il gradiente limite non si
raggiunge mai. Infatti, la pompa sodio-potassio ha una
massima capacità di trasporto che è molto superiore alla
velocità di riassorbimento del sodio, per cui non va
incontro a saturazione.
L'altro fattore che influenza il riassorbimento è la
velocità: più il flusso è rapido meno tempo c'è per il
riassorbimento, più il flusso è lento, più tempo c'è perché il processo avvenga.
Quindi, non dipende da trasportatori, ma dalle concentrazioni della sostanza nel fluido e
nell'interstizio e dalla velocità del flusso.

Le curve che rappresentano una modalità di questo genere

sono rette perché non esiste un limite massimo oltre il quale il
riassorbimento resta costante: sia la filtrazione che il
riassorbimento e l'escrezione variano linearmente in funzione
della concentrazione plasmatica.
Il grafico mostra le rette dell'urea, soluto che si comporta in
questo modo (trasporto gradiente-tempo dipendente). L'urea,
però, viene sia riassorbita che secreta, per cui bisogna fare il
bilancio tra i due processi.
Il riassorbimento di urea è molto più lento dell'acqua, quindi la
sostanza si concentra. La concentrazione della sostanza crea un
gradiente tra il lume tubulare e l'interstizio che fa in modo che
diffonda e venga riassorbita passivamente.
Anche per l'urea, la velocità del flusso è importante: maggiore è
la velocità del flusso, maggior urea viene eliminata (minore è il tempo per farla riassorbire).
Questo modo (aumento di velocità del flusso) è una modalità per far sì che le sostanze vengono
eliminate.
La secrezione dell'urea non è una vera è propria secrezione perché poi viene riassorbita, ma in realtà,
per via della lentezza di riassorbimento, in caso di aumento di velocità del flusso la sostanza viene
eliminata.

Ricapitolando:
– il sistema di T max: satura (saturano i trasportatori), ha una soglia oltre la quale inizia
l'escrezione, mentre per quantità inferiori del valore soglia il riassorbimento è completo (il
fattore limitante è la saturazione dei trasportatori);
– il sistema gradiente-tempo: non satura, non c'è una soglia e il fattore che fa sì che si continui ad
avere riassorbimento è il sistema pompa/retro-diffusione. I fattori limitanti, invece, sono il
gradiente elettrochimico e il tempo.

Nella parte finale del tubulo, la geometria del tubulo è diversa: le giunzioni diventano serrate (non c'è
margine per la retro-diffusione né per il trasporto paracellulare). A questo punto, anche il trasporto
del sodio viene limitato dai trasportatori saturabili (diventa un trasporto con una cinetica di trasporto
massimo).

Proteine e amminoacidi
Le proteine che filtrano sono poche,
principalmente quelle di piccole dimensioni:
albumine (filtrano per lo 0.2% rispetto alla
concentrazione plasmatica), ormone della crescita
(il 60% filtra liberamente), l'insulina filtra
liberamente al 100%. Un volta presenti nel
filtrato, vengono captate per
endocitosi/pinocitosi, fatta eccezione per le
immunoglobuline (e altre proteine) che vengono
degradate a singoli amminoacidi o peptidi di dimensioni minori.
Sulla superficie della cellula del tubulo sono presenti trasportatori per gli amminoacidi, in parte sodio-
dipendenti. Un'altra modalità di riassorbimento molto espressa è un trasportatore che si chiama
PEPT1/2, il quale trasporta insieme all'idrogeno di- e tri-peptidi. Non esistono molti trasportatori di
questo tipo, ma in generale i
trasportatori per gli
amminoacidi sono
numerosissimi (l'elevato
numero si spiega con le
differenze che esistono tra i
tanti amminoacidi, che possono
essere basici, acidi, alifatici,
aromatici).
Esistono enzimi, proteasi,
presenti sull'orletto a spazzola
per ridurre le proteine a
molecole più piccole, anche
singoli amminoacidi, in modo
che possano entrare tramite
trasportatori. Anche di-peptidi e
tri-peptidi, che entrano tramite il trasportatore PEPT, vengono scissi da peptidasi citoplasmatiche.
Non è certo che tutte le proteine vengano degradate dalle cellule renali. Nel tratto gastro-intestinale,
alcune proteine vengono riassorbite intere con valenze di tipo immunitario, per far costruire anticorpi
sul retro degli enterociti (importante nel bambino): potrebbe avvenire lo stesso processo anche a
livello renale.
Esistono numerosissimi trasportatori per amminoacidi, che devono riassorbire tutti gli amminoacidi
per trasporto attivo secondario, diffusione facilitata o altre modalità. Le proteine e gli amminoacidi
vengono completamente riassorbiti (per quanto riguarda le proteine, resta meno dell'1% nel filtrato).

Secrezione
La secrezione può essere attiva o passiva.
Per quanto riguarda la secrezione attiva, si può distinguere in:
– meccanismo con T max: un esempio è il PAI, un acido di origine esogena la cui secrezione è
limitata da un trasportato tubulare. Basta una piccola concentrazione di PAI per saturare tutti i
trasportatori;
– meccanismo gradiente-tempo dipendente: ad esempio, gli ioni H+ sono secreti nel tubulo
prossimale in questo modo (meccanismo di scambio con il sodio, trasporto attivo secondario
tramite NHE3) e nel tubulo distale attraverso meccanismi attivi (H + ATPasi e H+/K+ ATPasi). Si
può raggiungere un pH minimo dell'urina, che è 4, oltre il quale non si può scendere per la
presenza della retro-diffusione.
Per la secrezione passiva, un esempio è il potassio. Questo ione, nel tubulo prossimale filtra e viene
riassorbito con una modalità gradiente-tempo dipendente attiva e passiva, mentre nel tubulo distale il
potassio viene secreto con meccanismo passivo (per gradiente di concentrazione legato al
riassorbimento di sodio, quindi legato al funzionamento della pompa sodio-potassio).
Per il potassio, come le sostanze che non hanno un meccanismo di secrezione attivo, l'eliminazione
avviene secondo il principio che regola il riassorbimento dell'urea: risente della velocità del flusso
della pre-urina attraverso il tubulo. Infatti, la loro concentrazione aumenta perché viene riassorbita
l'acqua e si crea un gradiente di concentrazione che li farebbe riassorbire, ma visto che vengono
riassorbite molto lentamente, se il flusso della pre-urina è veloce esse vengono eliminate.
Quindi, anche per il potassio la velocità del flusso influisce sui processi.
Le sostanze che possono essere secrete (endogene o esogene) sono:
– farmaci;
– cationi come la creatinina (catione endogeno);
– anioni.
La secrezione di cationi e anioni è un processo attivo prevalentemente secondario (in quanto contro
gradiente) e utilizza trasportatori proteici che possono essere saturati.
Per queste sostanze, è importante il fenomeno della competizione: si può limitare la secrezione di una
sostanza competendo con il suo trasportatore.
Ad esempio, per ridurre la secrezione di penicillina (per far perdurare l'effetto dell'antibiotico che
altrimenti verrebbe eliminato) si può somministrare un soluto che competa per il trasportatore di
acidi organici, come il probenecid.

PAI
Il PAI è un anione utile per valutare parametri della funzionalità renale.
Per la sua secrezione, sfrutta la pompa sodio-potassio che,
creando il gradiente, fa entrare α-chetoglutarato che, sulla
membrana baso-laterale si scambia con il PAI. In pratica, il
gradiente del sodio crea un gradiente della sostanza
mediatrice, l'α-chetoglutarato, che viene sfruttato dal PAI.
A questo punto, il PAI può utilizzare pendrine a livello apicale
(scambio con il cloro) o può riversarsi nel tubulo per
diffusione facilitata.
La penicillina viene secreta con gli stessi meccanismi del PAI.
Durante la guerra, il PAI veniva associato nei trattamenti, per
prolungare l'emivita dell'antibiotico.
Gli ioni positivi, come a creatinina, si scambiano con lo ione idrogeno.

Tubulo prossimale: ricapitolazione

A questo livello, si ha prevalente trasporto di sodio, ma
anche cloro e altri ioni che determinano riassorbimento di
acqua. L'epitelio non ha giunzioni serrate strette, per cui è
molto permeabile all'acqua: si parla di riassorbimento iso-
osmotico (la concentrazione osmotica del filtrato è uguale a
quella che si ritrova alla fine del tubulo prossimale), in
quanto non si forma un gradiente di concentrazione
apprezzabile.
Urea e cloro, invece, si concentrano e formano un gradiente
che sfruttano per essere riassorbiti (l'urea è meno
permeabile alla membrana rispetto al cloro).
La creatinina, poco permeante, si concentra nel lume e viene
escreta.
Il grafico mostra, in funzione della lunghezza del tubulo, la
concentrazione delle sostanze nel tubulo e nel sangue.
Se la concentrazione della sostanza nel tubulo è uguale a
quella che c'è nel plasma, il rapporto sarà 1.
Per cui, le sostanze che hanno rapporto uguale a 1 hanno circa la stessa concentrazione all'inizio e alla
fine del tubulo; altre sostanze vengono concentrate (urea, cloro e creatinina) e sostanze che
scompaiono (ione bicarbonato, amminoacidi e glucosio). Questo è quello che si deve tener presente
quando ci si chiede come variano le concentrazioni delle sostanze. Infatti, visto che ad esempio il sodio
viene riassorbito, verrebbe da pensare che la sua concentrazione diminuisca. In realtà non è così,
perché il suo riassorbimento è iso-osmotico (viene riassorbita anche acqua, quindi la concentrazione
non cambia). Il bicarbonato e il glucosio, invece, vengono riassorbiti completamente quindi la loro
concentrazione diminuisce, mentre la concentrazione di cloro e urea diminuisce (vengono riassorbiti
più lentamente dell'acqua). Parlando di concentrazione, infatti, non si parla di quantità.

Riassorbimento di ione bicarbonato

Il riassorbimento dello ione bicarbonato, sostanza fondamentale per l'equilibrio acido-base, è una
funzione fondamentale del rene. Inoltre, il rene produce ione ammonio in risposta a condizioni di
acidità.
Il tubulo prossimale è a contatto con il materiale che filtra e riassorbe il 90% dello ione bicarbonato
attraverso due meccanismi:

– A: meccanismo dipendente dalla secrezione di ione idrogeno (tramite NHE3, che riassorbe
sodio e secerne ione H+). Lo ione H+ secreto si lega allo ione bicarbonato che viene filtrato. Nel
liquido tubulare, si trova un'anidrasi carbonica di tipo IV che trasforma l'acido carbonico in
acqua e CO2. La CO2 entra nella cellula e, a questo punto, una seconda anidrasi carbonica
(questa volta di tipo II) scinde la CO2 in ione bicarbonato e ione H+. Lo ione bicarbonato viene
prelevato da un co-trasportatore sodio-bicarbonato di tipo 1 (NBCe1, sfrutta il gradiente del
bicarbonato), che immette sodio e bicarbonato nel liquido interstiziale, quindi nel plasma. La
secrezione degli ioni H+ ha la funzione di formare la CO2 che viene riassorbita e produce nuovo
bicarbonato (ovviamente il bicarbonato che si lega allo ione H + secreto non è per forza lo stesso
che viene riassorbito);
– B: meccanismo dipendente dalla produzione di ioni ammonio. La glutammina, in una reazione
di deaminazione, genera due prodotti: ione ammonio (secreto attraverso lo scambiatore NHE3,
scambiandosi con il sodio) e α-chetoglutarato. Quest'ultimo permette la produzione di HCO3-,
che viene immesso nel plasma tramite lo stesso trasportatore del meccanismo precedente
(NBCe1). La glutammina permette la produzione di due ioni ammonio e una molecola di α-KG
(da cui vengono prodotti due ioni bicarbonato). Questa reazione, che avviene nel rene grazie
all'azione della glutaminasi, è importante perché produce ione ammonio, che deve essere
eliminato (rappresenta il 60% del carico acido escreto).
Nel cervello, l'accumulo di ione ammonio è tossico, per cui la reazione avviene in senso opposto e lo
ione viene trasformato in glutammina.
L'ammoniaca è in equilibrio tra le sue due forme (NH 4+ e NH3). La sua produzione cambia in condizioni
di acidosi in determinati tratti del nefrone: nei primi due segmenti, S1 ed S2, del tubulo contorto
prossimale.
A livello del tubulo prossimale, si ha produzione
di ammoniaca, tanto che dal 5-10% rispetto
all'ammoniaca che viene filtrata, diventa 100%.
Nell'ansa di Henle la situazione è una specie di ri-
circolo: nel tratto discendente viene secreta, in
quello ascendente spesso viene riassorbita
(come indicato dalle frecce). Questo produce un
accumulo di ammoniaca nello spazio interstiziale
intorno all'ansa (midollare).
Ricapitolando, viene introdotta primariamente
nel tubulo prossimale, riassorbita parzialmente
nel tratto spesso ascendente, secreta nel tratto
discendente.
Alla fine dell'ansa di Henle, l'ammoniaca che si
viene a ritrovare nel tubulo distale è poca per via
del riassorbimento che è avvenuto nel tratto ascendente.
Per via dell'accumulo che c'è stato a livello dell'ansa e quindi della midollare, l'ammoniaca viene
secreta nel tubulo in funzione alla necessità di eliminare ioni H +. La quota fissa di acidi non volatili
corrisponde a 80mEq al giorno circa (1mEq/Kg al giorno), e va eliminata con il rene.

Il trasporto dell'ammoniaca prevede proteine carrier, trasportatori come NHE3 (per lo ione ammonio),
esiste anche uno scambiatore di ammonio e, sul versante
baso-laterale della cellula, si trova il trasportatore con il
sodio NBCe1 (vengono secreti due ioni ammonio e
riassorbiti due ioni bicarbonato, in quanto il bicarbonato è
prodotto in quantità equimolare rispetto allo ione
ammonio).
La catena biosintetica a partire dalla glutammina porta
alla formazione di α-chetoglutarato e ione ammonio.
Questo è il meccanismo che viene utilizzato dal rene in
caso di digiuno: gluconeogenesi e produzione di ione
ammonio per tamponare l'acidità che si accompagna al
digiuno.

Ansa di Henle
L'ansa di Henle si divide in un braccio discendente, un braccio
ascendente sottile e un tratto ascendente spesso:
– la branca discendente sottile è molto permeabile all'acqua e
moderatamente permeabile alla maggior parte dei soluti (i
soluti diffondono passivamente e viene riassorbito il 20%
circa dell'acqua filtrata);
– nel tratto ascendente, la permeabilità all'acqua diminuisce
(fino ad arrivare a zero) mentre si verifica un massiccio
riassorbimento di soluti. Viene riassorbito circa il 25% del
carico filtrato di sodio, cloro e potassio.
Quindi, a livello dell'ansa di Henle vengono riassorbiti il 20%
dell'acqua e il 25% del NaCl filtrato.

I meccanismi di riassorbimento dei soluti nel tratto ascendente spesso sono:

– la pompa sodio-potassio crea un gradiente di sodio. Il sodio, questa volta, sfrutta un
trasportatore per cloro e potassio, sinporto Na-2Cl-K detto NKCC, il quale immette ioni nella
 cellula che poi escono dal versante baso-laterale nel liquido interstiziale tramite diffusione.
Quindi la pompa sodio-potassio permette il funzionamento di questo trasportatore, trasporto
attivo secondario;
– canale di ricircolo del potassio, detto ROMK (renal outer medullary K channel): il potassio
viene immesso nel lume, rendendolo elettropositivo (spinta elettrica per il riassorbimento di
ioni positivi come sodio, potassio, calcio e magnesio);
– scambiatore NHE3: fa riassorbire sodio e secerne ioni H+.
La membrana è impermeabile all'acqua, mentre i soluti vengono riassorbiti: il fluido viene diluito.
Infatti questo tratto è detto segmento diluente, dovuto alla mancanza di permeabilità dell'acqua
associata al riassorbimento massiccio di soluti.
I diuretici dell'ansa sono farmaci che impediscono il riassorbimento di soluti a questo livello (per una
maggiore diuresi).
A questo livello, il riassorbimento di ammoniaca è massiccio e avviene tramite un trasportatore
NKCC-2 (in cui sostituisce il potassio).
[ Gli atri meccanismi di riassorbimento dell'ammoniaca nell'ansa di Henle sono uno scambiatore elettroneutro
potassio-ione ammonio e un canale per il potassio che fa passare anche ione ammonio. Questi trasporti
avvengono sulla membrana apicale, mentre a livello della membrana baso-laterale si individua un trasportatore
NHE-4 e, inoltre, l'ammoniaca potrebbe uscire per diffusione e lo ione H+ verrebbe neutralizzato dallo ione
bicarbonato che entra con HBCn1 ]

Tubulo distale e dotto collettore

Nell'ultima porzione dell'ansa di Henle (ultima parte del tratto ascendente spesso) che comunica con il
tubulo distale (prima parte) si trova la macula densa: le cellule si trasformano in recettori
(probabilmente osmotici), che rilevano la composizione del fluido che scorre nel tubulo.
Quindi, la prima parte del tubulo distale è costituita dalla macula densa, mentre la parte successiva è
deputata al riassorbimento di sodio e cloro (in particolare con il trasportatore NCC), ma è
impermeabile all'acqua e all'urea (fa parte del segmento diluente). Il riassorbimento di ioni positivi
genera un'elettropositività, la quale aiuta il riassorbimento di cationi.
La seconda parte del tubulo distale e il tubulo collettore corticale mostrano la presenza di due tipi
cellulari differenti: le cellule principali (sono di più, riassorbono sodio e secernono potassio) e le
cellule intercalate o intercalari (riassorbono potassio e secernono ioni idrogeno).

A livello della prima parte del tubulo distale, i meccanismi di

riassorbimento sono:
– sinporto sodio-cloro (NCC): sfrutta il gradiente formato dalla
pompa-sodio potassio;
– canali ionici della membrana baso-laterale, per il passaggio di
ioni cloro nell'interstizio;
– cloro che torna nel lume tramite KCC (che trasporta anche
potassio).
A questo livello, inizia ad essere osservabile una secrezione di potassio.

Le cellule di questa porzione del tubulo che hanno il trasportatore NCC

sul versante apicale, sul versante baso-laterale mostrano recettori che
rispondono a
regolazione. Ad esempio, il recettore AT1
risponde all'angiotensina II, il recettore V2 per
l'ADH, mentre l'aldosterone può entrare nella
cellula (ormone steroideo permeabile alla
membrana). Quindi, tre sostanze coinvolte nella
regolazione dei liquidi e della pressione
possono avere effetto su queste cellule e,
attraverso secondi messaggeri, interferire con il
funzionamento del sinporto NCC.
Nella seconda metà del tubulo distale e nel tubulo collettore corticale, la permeabilità è molto bassa e
le quantità trasportate sono inferiori.
Le cellule principali sono il 70% delle cellule totali e permettono il riassorbimento di sodio con la
secrezione di potassio (la pompa sodio-potassio è particolarmente attiva). Inizia ad essere evidente un
controllo ormonale da parte di ADH (regola l'espressione di canali per l'acqua) e dall'aldosterone, che
regola il riassorbimento di sodio.
Il trasporto del sodio è molto connesso a quello del potassio per via della forte attività della pompa
sodio-potassio (attivata dall'aldosterone, che promuove il riassorbimento del sodio anche attraverso
altri canali). Se si agisce contro l'aldosterone (o si blocca il canale del sodio), essendo il canale del
sodio associato alla secrezione di potassio, si blocca anche la secrezione di potassio.
I farmaci diuretici che bloccano l'assorbimento del sodio, sono anche detti “risparmiatori di potassio”,
in quanto ne impediscono la secrezione.

Le cellule intercalate hanno un meccanismo di secrezione attiva di ione H+ associata a riassorbimento

di ione bicarbonato. Sono cellule molto studiate e si occupano di meccanismi che regolano acidosi e
alcalosi (del plasma). Innanzitutto, si distinguono cellule intercalate di tipo A e B. Non è chiaro se le
cellule di tipo A diventano di tipo B in funzione delle necessità oppure se esistono i due tipi di cellula
(secondo alcuni esistono anche cellule di tipo non A non B).
Le cellule intercalate di tipo A esibiscono, a livello della membrana apicale, due pompe importanti
(due ATPasi di membrana) che secernono idrogeno consumando ATP. Una è una pompa solamente per
ioni H+, l'altra è un'ATPasi in scambio con il potassio (fondamentale a livello dello stomaco per la
secrezione acida).
L'H+/K+ ATPasi è una pompa protonica che scambia protoni. A questo livello, lo ione idrogeno viene
secreto e sarà probabilmente eliminato con l'urina. Il potassio che residua a livello del dotto collettore
viene riassorbito. Se nel plasma (e nello spazio interstiziale) la concentrazione di ioni H + è elevata,
viene aumentata l'acidità intra-cellulare, che viene eliminata con il funzionamento della pompa sodio-
potassio a livello apicale e lo ione bicarbonato viene aggiunto al plasma. Sulla membrana baso-laterale
si trova uno scambiatore di anioni (non è una pendrina perché è a livello baso-laterale) che scambia
bicarbonato con il cloro e immette il bicarbonato nel plasma, che funge da tampone. Il potassio viene
riassorbito e, ad una condizione di acidosi, si associa aumento del riassorbimento del potassio
(iperkaliemia).

Le cellule di tipo A si trasformano in cellule di tipo B in condizioni di alcalosi (concentrazione di H+

bassa). In questo caso, i meccanismi che si ritrovavano sul versante apicale nella cellula di tipo A, si
spostano sulla membrana baso-laterale (infatti a questo punto lo scambiatore di anioni può essere
detto pendrina, in quanto situato sulla membrana apicale). In questo caso, si tende ad eliminare
potassio perché il meccanismo della pompa protonica si trova a livello apicale (ipokaliemia).
Le cellule di tipo A possiedono la pompa per lo ione idrogeno sul versante apicale, mentre lo
scambiatore anionico sul livello baso-laterale, mentre le cellule di tipo B hanno la pompa sul versante
baso-laterale e la pendrina a livello apicale.
Le cellule non A non B sono coinvolte nel
trasporto di ammoniaca.
Le cellule intercalate sono un sistema
versatile per regolare il pH in quanto
risentono delle variazioni di pH e della
pCO2: sono in grado di produrre ioni
bicarbonato a partire dalla CO2
intracellulare (che è in equilibrio con
l'anidride carbonica plasmatica) e
riversarlo nel sangue e produrre
ammoniaca a partire dalla glutammina per
riversare ioni H+ nel tubulo.

Una cellula intercalata di tipo A secerne ammoniaca (tramite Rhesus glycoproteine), che si lega agli
ioni H+ e forma ione ammonio. A questo livello, nel dotto collettore, la membrana è impermeabile allo
ione ammonio, che quindi viene intrappolato nel tubulo
e deve essere eliminato.
La quota di ammoniaca che si trova nell'interstizio per
via del ricircolo che è avvenuto a livello dell'ansa di
Henle spinge l'ammoniaca a essere secreta nel tubulo.
L'effetto netto di questo processo è il trasporto di
ammoniaca dallo spazio peritubulare al tubulo. Il fatto
che si formi immediatamente ione ammonio e che la
concentrazione di ammoniaca resti bassa (si lega
immediatamente all'idrogeno per formare ione
ammonio) spinge il richiamo di ammoniaca dal versante
baso-laterale (dall'interstizio della midollare, dove
l'ammoniaca si è accumulata).
A questo processo, si accompagna riassorbimento di ioni
bicarbonato: vengono eliminate valenze acide e vengono
riassorbite basi.
Un'anidrasi carbonica di tipo II molto potente accelera la produzione di H + (che si riversa nel lume) e
HCO3-, il quale esce tramite uno scambiatore anionico con il cloro.

L'H+-ATPasi apicale è in grado di creare il massimo gradiente di concentrazione di ioni idrogeno tra
citoplasma e lume (di circa 700 volte), a differenza dell'anti-porto NHE3 che produce un gradiente di
4-5 volte al massimo.
Il pH dell'urina non può essere inferiore a 4.5 (che corrisponde a un gradiente tra citoplasma e lume di
circa 700 volte). A livello del tubulo prossimale, l'NHE3 immette ioni H + a livello del tubulo, i quali sono
neutralizzati dal bicarbonato. Quando il bicarbonato finisce, il pH diminuisce leggermente, ma si crea
un gradiente di 4-5 volte. A livello della parte finale del tubulo collettore, invece, per azione dell'H +-
ATPasi si può creare un gradiente di 700 volte maggiore (che corrisponde a un pH = 4.5).
Oltre all'alta concentrazione di ioni H + (10-4.5) si ha retro-diffusione. In questo caso, quindi, il limite è la
retro-diffusione. Questi ioni, per essere escreti in un volume sufficientemente basso che è il volume
urinario (di 1.5-1.8L), hanno bisogno della presenza di tamponi urinari.
Il numero di equivalenti da eliminare, circa 80, avrebbero bisogno di un volume molto maggiore di
urina per essere eliminati al minimo della concentrazione di 4.5.
I tamponi sono il tampone fosfato e il tampone ammoniaca.
A un pH minimo di 4.5, oltre il quale c'è retro-diffusione, è necessario sfruttare i tamponi per
l'eliminazione di ione H+ perché, a una concentrazione di H+ che corrisponde un pH di 4.5
corrispondono 0.03 mEq (ovvero, con un litro di urina verrebbero eliminati 0.03 mEq).
Per eliminare 80 mEq, sarebbero necessari 2776 litri di urini.
10-4.5 mEq/L = 80mEq/vol L
Si pone la concentrazione (10-4.5 mEq/L) uguale alla quantità (80mEq) sul volume.
Per ottenere il volume di urina necessario ad eliminare quella quantità di ioni H + a quella
concentrazione minima, si utilizza la formula inversa (volume = quantità/concentrazione):
80/0.03 = 2667 litri di urina
Quindi, non sarebbe possibile eliminare gli ioni H+ con l'urina.
Tutti gli ioni da eliminare, quindi, devono essere tamponati. Si può arrivare ad eliminare fino a
500mEq al giorno.
Il tampone fosfato elimina H+ e aggiunge nuovo ione bicarbonato al sangue. Per ogni ione H+ secreto nel
lume che si combina con un tampone diverso dal bicarbonato, un nuovo bicarbonato viene immesso
nel sangue.
Il tampone ammoniaca prevede la formazione di ammoniaca da parte della glutaminasi (che produce
anche due ioni bicarbonato che vengono aggiunti al plasma), la quale lega lo ione H + e forma ione
ammonio. A livello dei dotti collettori, avviene la secrezione di una sola molecola di ammoniaca, quindi
l'aggiunta di uno ione bicarbonato al plasma, in quanto lo ione ammonio viene riassorbito nel
segmento spesso dell'ansa di Henle, dove si mette in equilibrio con l'ammoniaca.

Ricapitolando, tubulo contorto distale e il dotto collettore corticale hanno le seguenti caratteristiche:
– membrana impermeabile all'urea;
– il riassorbimento di sodio è sotto il controllo ormonale dell'aldosterone;
– esistono le cellule intercalate (quelle di tipo A secernono grandi quantità di ioni H +);
– la permeabilità dell'acqua è controllata dall'ADH.

Aldosterone
L'aldosterone è un ormone steroideo che penetra facilmente nella membrana e trova un recettore
intracellulare. Stimola la trascrizione nucleare per aumentare la sintesi proteica di canali ionici per il
sodio, ma anche per il potassio, e di pompe sodio-potassio. Inoltre, l'aldosterone può controllare i
canali NCC (sodio-cloro co-trasportatore).
Quindi, aumenta il riassorbimento del sodio e la secrezione di potassio.

ADH
L'ormone antidiuretico è prodotto dall'ipotalamo e rilasciato dalla neuroipofisi. Agendo sui recettori
V2 (VP di tipo 2), aumenta la quantità di canali per l'acqua sul versante apicale (sul versante baso-
laterale sono già presenti aquaporine costitutive) per aumentare la permeabilità delle cellule all'acqua.
Nel dotto collettore, esistono aquaporine di tipo 3 e 4 che si
trovano sulla membrana baso-laterale e sono sempre pervie
per l'acqua. Le aquaporine di tipo 2 si ritrovavano in
vescicole intra-cellulari. Quando arriva l'ormone
antidiuretico, le vescicole si fondono con la membrana
apicale ed espongono i canali per l'acqua.
A questo punto, l'acqua passa secondo osmosi: maggiore è il
gradiente osmotico tra lume e interstizio, più acqua passa.
Questo tratto corrisponde alla midollare del rene:
nell'ambiente extracellulare deve esserci osmolarità alta per
fare in modo che l'acqua passi per osmosi.
L'osmolarità alta è data dal gradiente cortico-midollare
permanente: la corticale ha osmolarità pari a quella
plasmatica, ovvero 300 mOsm, mentre quella della midollare
arriva a 1200 mOsm.

Il grafico mostra il riassorbimento di sostanze in tutto il

nefrone. Nell'ultima parte del nefrone si riassorbe l'ultima
quota di sodio e acqua (permeabilità regolata dall'ADH).
L'ultimo tratto del dotto collettore midollare è in grado di
diventare permeabile all'urea
(riassorbimento promosso dall'ADH).
La concentrazione dell'urina è variabile
(600-800 mOsm/L, può arrivare anche a
1200), costituita prevalentemente da
sodio, cloro e altri soluti che devono
essere eliminati (come azoto non
proteico).
L'osmolarità del liquido tubulare varia a
seconda dei vari tratti del tubulo.
Il grafico mostra due situazione
estreme: massima anti-diuresi (massima
concentrazione di ADH, massimo
riassorbimento di acqua) e massima
diuresi.
Nel segmento diluente, anche in
condizioni di anti-diuresi, l'osmolarità
cala ben al di sotto dell'osmolarità
plasmatica, a circa 100-200 mOsm (liquido iposomotico).
Il fluido è passato attraverso l'ansa di Henle e il tubulo distale, tratti impermeabili all'acqua, e ha
subito lo svuotamento dei soluti, principalmente da parte del trasportatore NKCC.

CLEARANCE RENALE
Il bilancio dei tre processi renali può essere diverso. Alcune sostanze filtrano e si ritrovano
completamente nell'urina, altre filtrano e vengono interamente riassorbite, altre filtrano e vengono
secrete (aggiunte alla pre-urina), molte seguono vie di mezzo (parziale riassorbimento, parziale
secrezione).
Per individuare un parametro numerico che indichi l'efficienza escretiva dei reni, si potrebbe utilizzare
la quantità di sostanza escreta nelle urine per unità di tempo, ma considerando due sostanze a diversa
concentrazione plasmatica che si ritrovino in uguale quantità nelle urine si potrebbe pensare che la
clearance renale (nei confronti delle due sostanze) sia uguale.
In realtà, se una sostanza ha una concentrazione plasmatica molto maggiore dell'altra, ma le due
sostanze si ritrovano in uguale quantità nelle urine, vuol dire che il rene si comporta in modo diverso
nei confronti di esse: in quella che è poca è stato particolarmente efficiente rispetto a quella ad elevata
quantità. I reni sono più efficienti nell'eliminazione della sostanza che è meno concentrata nel plasma.
Per questo motivo, per avere una corretta misura bisogna tener conto della quantità di sostanza nel
plasma:
Quantità di X rimossa dal plasma/min = quantità di X nelle urine/min
si normalizza dividendo tutto per la concentrazione plasmatica:

Visto che la quantità è uguale al prodotto della concentrazione per il volume, allora si può esprimere la
quantità di sostanza rimossa dal plasma moltiplicando la concentrazione nel plasma per il volume di
plasma liberato. Al secondo membro si moltiplica, invece, la concentrazione della sostanza delle urine
per il flusso urinario (per esprimere la quantità di X nelle urine), sempre dividendo per la
concentrazione nel plasma. Semplificando, si ottiene:

Quindi, il volume di plasma liberato da una sostanza è uguale alla concentrazione delle urine per il
flusso urinario diviso la concentrazione plasmatica della sostanza.
La concentrazione della sostanza nelle urine per il volume urinario diviso la concentrazione della
sostanza nel plasma corrisponde alla clearance renale. La quantità di sostanza che viene rimossa dal
plasma è, infatti, la capacità del rene di liberare il plasma.
La clearance renale di una sostanza indica il volume di plasma completamente liberato dalla sostanza
(che si trova nelle urine) nell'unità di tempo. L'unità di tempo dipende dal fatto che nella formula si
considera il flusso, che è il volume per unità di tempo.
Il volume di plasma liberato da una sostanza, però, non è un volume reale: la clearance è un volume
virtuale, perché la sostanza che filtra è solo il 20%.
Il caso del PAI, invece, è un volume reale perché il sangue viene completamente depurato dalla
sostanza (questo avviene per le sostanze filtrate e completamente secrete).
La clearance di alcune sostanze permette di stimare la VFG e il FPR.
Il calcolo della clearance (volume di plasma depurato da una certa sostanza X) è un'applicazione del
principio di conservazione della massa secondo il quale la quantità di sostanza rimossa dal plasma
(QX) deve essere uguale alla quantità di sostanza allontanata con le urine (Q U) nell'unità di tempo:
QX = Q U
Q si calcola sapendo che, per il principio di diluizione, la quantità di una sostanza è data dal prodotto
tra concentrazione e volume in cui essa è disciolta (Q X = [X] · V). Quindi si può sostituire:
[X]plasma · V plasma/t = [X]urine · Vurine/t
Applicando la formula inversa, si può calcolare il volume di plasma depurato nell'unità di tempo, o
clearance della sostanza X:

Se si moltiplica la concentrazione della sostanza nel plasma per la sua clearance, si ottiene la quantità
di sostanza che viene eliminata dal plasma nell'unità di tempo (visto che la quantità è la
concentrazione per il volume):
QX = ClX [X]plasma = [X]urine · Vurine
ClX = ([X]urine · Vurine)/[X]plasma
La clearance, misura che valuta la capacità del rene di eliminare una determinata sostanza, permette di
misurare parametri renali come la VFG e il flusso plasmatico renale, ma non permette di analizzare al
meglio i processi di secrezione e riassorbimento, in quanto la clearance è il bilancio netto dei due.

Per il glucosio, il carico escreto è zero, per cui la clearance è zero. La clearance delle sostanze filtrate
che vengono completamente riassorbite è zero: la sostanza è filtrata, ma ritorna nel plasma, non si
ritrova nelle urine.
C=0
Per l'inulina, il carico escreto è uguale a quello filtrato, per cui il volume di sangue che viene depurato
da questa sostanza è il volume di filtrazione glomerulare (il sangue che filtra). La clearance delle
sostanze che filtrano ma non vengono riassorbite (come l'inulina) è uguale alla VFG.
C = VFG
Per l'urea, il carico escreto è minore di quello filtrato. Per le sostanze che vengono parzialmente
riassorbite, come l'urea, la clearance è minore di quella dell'inulina.
C < C inulina
Per il PAI, invece, il carico escreto è maggiore di quello filtrato. In questo caso, per le sostanze che
vengono filtrate e secrete la clearance è uguale a tutto il flusso plasmatico renale (perché il PAI viene
filtrato e secreto).
C = FPR
Per le sostanze che vengono parzialmente secrete, la clearance è maggiore di quella dell'inulina.
C > C inulina
Inulina e creatinina
L'inulina, sostanza esogena, è liberamente
filtrabile, non viene né riassorbita né secreta.
Per questo, può essere infusa endovena
mantenendo costante la sua concentrazione
plasmatica nel corso delle 24 ore (sebbene sia
una procedura poco pratica).
Si raccolgono le urine per le 24 ore per
effettuare la misura sul flusso urinario.

Visto che la quantità escreta è uguale alla

quantità filtrata, che è uguale alla concentrazione di inulina nel plasma per la VFG, semplificando si
ottiene che la clearance dell'inulina è uguale alla VFG:
Cl inulina = (Q escreta/min)/[IN]plasma = (Q filtrata/min)/ [IN]plasma = ([IN]plasma · VFG)/ [IN]plasma = VFG

Quindi, il suo valore fisiologico è di circa 125ml/min

(180L/giorno).
La clearance delle sostanze liberamente filtrate che non
vengono né riassorbite né secrete misura esattamente la VFG,
in quanto il volume di plasma depurato nell'unità di tempo
corrisponde proprio al volume di plasma filtrato.
Per comprendere le variazioni dell'inulina, si mette in relazione
la sua concentrazione plasmatica e la sua concentrazione delle
urine: in un grafico, ne risulta una retta (a VFG costante).
La pendenza della retta è la clearance, che è costante. Quindi, in
un grafico che mostri la concentrazione plasmatica dell'inulina
per la clearance, si vede che quest'ultima è costante.
Anche se varia il flusso plasmatico renale, la clearance resta
costante perché la quantità che filtra (sebbene possa essere
maggiore del normale) è comunque uguale alla quantità che si
ritrova nel plasma.

La creatinina si comporta similmente all'inulina: viene filtrata e si ritrova totalmente nell'urina. Questa
sostanza è utilizzata in clinica per stimare la VFG in quanto molto più pratica (sebbene meno
accurata).
È un prodotto endogeno (non c'è bisogno che venga infuso), deriva dal metabolismo della
fosfocreatina muscolare. La sua produzione giornaliera è abbastanza costante nell'individuo e dipende
dalla massa muscolare complessiva del soggetto (occorre utilizzare tabelle per normalizzare i valori di
creatinina, che tengano conto di sesso, età ed etnia). Visto che la creatinina è debolmente secreta, la
sua clearance sovrastima la VFG del 10-20%. Questa quota
compensa la variabilità degli esami di laboratorio, per cui i dati
sono attendibili (a meno che la VFG non si riduca di molto: in
questo caso la quota secreta incide di più sulla quota finale).
Quindi, si misura il flusso urinario durante le 24 ore (raccolta
delle urine) e si seguono le concentrazioni plasmatica
(creatininemia) ed urinaria per misurare la VFG.
La creatinina è una molecola prodotta in quantità costanti dai
muscoli del corpo ed interamente eliminata attraverso i reni.
Valutando la clearance, si può estrapolare la velocità con cui la
sostanza viene emessa o la quantità che tende ad accumularsi
nel sangue, per avere una stima affidabile del funzionamento
del rene.
Clearance = ([creatinina]urina · Vurina)/ [creatinina]sangue
Essendo una sostanza endogena, si può misurare facilmente la
sua concentrazione nel sangue (creatininemia). In ogni soggetto,
la produzione è costante e si equilibra tra quantità escreta e prodotta, per cui si può mettere in
relazione la VFG con la concentrazione della creatinina nel sangue (come mostra il grafico). Si tratta di
una curva che mostra l'inversa proporzionalità dei due parametri: all'aumento di concentrazione di
creatinina nel plasma, la VFG diminuisce.

Quindi, se si ha un valore significativamente sopra la norma di creatininemia, questo dimostra che il

rene non funziona come dovrebbe, quindi è un metodo rapido per valutare la funzionalità del rene.
Inoltre permette di seguire il decorso di una
patologia renale in un paziente.
Si può misurare anche la clearance, ma in
questo caso bisogna tener conto della
corporatura del soggetto (utilizzando tabelle
che metto in relazione peso, età, altezza,
superficie corporea, ecc).
Inoltre, si può misurare la clearance della creatinina con una formula che tiene conto di tutti i
parametri e utilizza la creatininemia, come mostra la tabella.
Per il valore di VFG normale, 125 ml/min, la creatininemia è
compresa negli intervalli 0.64-1.04 per i maschi adulti e
0.57-0.92 per le femmine adulte.
La VFG per la creatininemia (VFG · [Cr]plasma) è costante in
individui sani, ma ovviamente la concentrazione di
creatinina plasmatica per una persona muscolosa è
maggiore di quella di un soggetto anziano o magro. Se la
creatininemia di un soggetto anziano o magro è maggiore di
quella di un soggetto muscoloso, vuol dire che il rene non
funziona come dovrebbe, visto che non elimina nel modo
corretto la creatinina prodotta.

PAI
Per una sostanza che filtra liberamente e viene totalmente secreta nella pre-urina, la quantità che
viene escreta è uguale alla quantità filtrata più quella che viene
secreta, che è uguale al volume di plasma che arriva al rene
(flusso plasmatico renale). Questa volta, il volume nel quale si
ritrova la sostanza è esattamente uguale al FPR (come il PAI).
Anche il PAI è esogeno, per cui deve essere infuso endovena
mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica. È
liberamente filtrabile e, a basse concentrazioni è completamente
secreto nel tubulo prossimale (nella vena renale se ne ritrova
circa zero).
Facendo la formula della clearance del PAI, visto che la quantità
escreta è uguale a quella che arriva ai reni, la quale è a sua volta
uguale alla concentrazione plasmatica per il flusso che arriva ai
reni, semplificando si ottiene che la clearance del PAI è uguale
alla FPR:
Clearance PAI = (Q escreta/min)/[PAI]plasma =
(Q ai reni/min)/[PAI]plasma = ([PAI]plasma · FPR)/ [PAI]plasma = FPR
Il suo valore fisiologico è di 615-625 ml/min.
Quindi, il volume di plasma depurato dal PAI corrisponde a tutto
il plasma che entra nel rene nell'unità di tempo.
La sostanza escreta è uguale alla differenza tra quella che arriva al rene, meno quella che esce dal rene.
Per quanto riguarda il PAI:
[PAI]urina · V urinario = FPR [PAI]arteria – FPR [PAI]vena
Visto che la concentrazione del PAI nella vena è zero,
allora:
[PAI]urina · V urinario = FRP [PAI]arteria
FPR = [PAI]urina · V urinario / [PAI]arteria = Clearance PAI
In realtà, il PAI non è eliminato completamente, ma
un 10% si ritrova nella vena renale. Quindi,
modificando l'espressione tenendo conto del 10%
che si ritrova nella vena renale, si ottiene:

Quindi, la frazione di estrazione del PAI non è del 100%, ma del 90%. Per questo, nel calcolo della
clearance bisogna moltiplicare il flusso plasmatico renale per la frazione di estrazione (0.9)
Cl PAI = FPR 0.9 = 650 x 0.9 = 585 ml/min
Quindi, la clearance del PAI non indica perfettamente il flusso plasmatico renale, ma è leggermente
minore.

Riassumendo, la clearance CX di una sostanza X:

– 0 < CX < C inulina : i processi di assorbimento tubulare
sono maggiori della secrezione;
– C inulina < CX < C PAI : prevalgono i processi di secrezione;
– C X = C inulina : l'assorbimento e la secrezione sono uguali
tra loro o nulli (CX = VFG);
– CX = 0 : tutta la sostanza filtrata viene riassorbita;
– CX non può mai essere maggiore di C PAI, al massimo
può essere uguale ad essa, ovvero al FPR. Infatti, non
può esistere volume di sangue depurato maggiore del volume di sangue che passa dai reni.

Se la clearance è maggiore di quella dell'inulina, si ha secrezione, se è minore si ha riassorbimento.

La clearance di una sostanza, tranne quelle che si comportano come l'inulina (che filtra liberamente),
dipende dalla concentrazione nel sangue. Infatti, se la glicemia è 1, allora la clearance del glucosio è
zero, ma se la glicemia aumenta fino a 4, allora il glucosio si ritrova nelle urine: la clearance cambia.
Anche nel caso del PAI, la clearance è uguale al FPR quando il PAI viene tutto secreto, mentre
diminuisce se la concentrazione plasmatica del PAI aumenta (i trasportatori si saturano, non può
essere secreto e si ritrova nella vena renale).
La clearance è data dalla quantità escreta diviso la quantità nel plasma.
La quantità escreta può essere scomposta in quantità filtrata meno quantità riassorbita più quantità
secreta.
La quantità filtrata può essere a
sua volta scomposta nel
prodotto tra VFG e
concentrazione plasmatica della
sostanza. A questo punto, si
possono effettuare
semplificazioni e si ottiene che
la clearance è uguale alla VFG
meno l'espressione data dalla
quantità riassorbita meno la
quantità secreta divisa la
concentrazione del plasma.
Se aumenta la concentrazione
plasmatica, il valore di clearance
tende a zero. Per concentrazioni
plasmatiche elevate della
sostanza, la clearance tende ad
essere uguale alla VFG (quindi
tende asintoticamente alla
clearance dell'inulina).

REGOLAZIONI
I sistemi di controllo possono essere:
– reno-renali: bilancio glomerulo-tubulare, auto-regolazione del FPR, autoregolazione di VFG,
feedback tubulo-glomerulare, metabolismo glicidico, diuresi da pressione;
– reno-extrarenali: partono dal rene e vanno al di fuori del rene. Ad esempio, il controllo della
pressione arteriosa sistemica da parte della renina, il controllo della massa eritrocitaria
circolante da parte dell'eritropoietina o il controllo della mineralizzazione dell'apparato
scheletrico tramite attivazione della vitamina D;
– extrareno-renali: partono dall'esterno e influiscono sul funzionamento renale, come
concentrazione di potassio, calcio, magnesio, mineralizzazione dell'apparato scheletrico
(effetto del paratormone e della calcitonina), controllo della concentrazione e del volume del
LEC, controllo dell'equilibrio acido-base

Regolazione dei processi tubulari

Il bilancio glomerulo-tubulare è un bilancio che riguarda il tubulo contorto prossimale e tende a
mantenere congruente il processo di filtrazione con quello di riassorbimento al fine di non far arrivare
troppo liquido ai segmenti del nefrone se la filtrazione aumenta.
Bisogna tener conto anche di fattori locali ormonali e nervosi che influenzano tutti i processi.
I meccanismi sono intra-renali e il controllo dall'esterno implica la presenza di recettori per
noradrenalina e ormoni.

Il bilancio glomerulo-tubulare indica che, se aumenta la filtrazione glomerulare, aumenta anche il

riassorbimento tubulare. Il rapporto riassorbimento/filtrazione viene stabilizzato sul 65-67%.
L'equilibrio tra filtrazione e riassorbimento tubulare è garantito da meccanismi locali, nervosi e
umorali.
Il carico riassorbito è dato da questa percentuale moltiplicato il carico filtrato:
Carico riassorbito/carico filtrato = costante (0.67)
Qr = 0.67 · Qf
QADH = Qf – Qr = 0.33 · Qf
Questa percentuale di circa 66% viene mantenuta costante anche se la quantità filtrata aumenta.
Il bilancio dipende dalla capacità intrinseca del tubulo prossimale di aumentare la velocità di
riassorbimento in funzione dell'aumento del carico tubulare. In questo modo, si mantiene costante la
percentuale di riassorbimento sulla VFG e si evita il sovraccarico dei segmenti tubulari distali.
Infatti, questo meccanismo consente di mantenere costante il carico che arriva all'ansa di Henle ed è
determinato da variazioni delle forze fisiche esistenti nel tubulo e nell'interstizio. Le due pressioni
principalmente coinvolte nel riassorbimento sono pressione oncotica dei capillari peritubulari e la
pressione idrostatica degli stessi. La pressione netta di riassorbimento è:
PNR = P interstizio + π CP – PCP – π int
La PNR è sempre positiva perché:
– la pressione idrostatica dell'interstizio si mantiene sempre positiva a causa del riassorbimento
di acqua dai tubuli;
– la pressione oncotica dell'interstizio si mantiene bassa;
– la pressione oncotica dei capillari peritubulari è elevata per via del processo di filtrazione;
– la pressione idrostatica dei capillari è bassa perché a livello delle arteriole efferenti è avvenuta
la caduta pressoria.
La velocità di riassorbimento nei capillari
peritubulari è data da:
Riassorbimento = Kr · PNR = 124 ml/min (99%
della VFG)
PNR = 10 mmHg, Kr = 12.4 ml/min/mmHg
Ogni variazione del volume/minuto di
ultrafiltrato glomerulare (VFG) si traduce in una
variazione della pressione osmotica e idrostatica
del capillare peritubulare, che causa una
variazione concorde a quella del VFG nel
riassorbimento di soluti e solvente.

Modificazioni della resistenza arteriola afferente ed efferente e della VFG ed FF alterano il

riassorbimento.
Ad esempio, se il tono dell'arteriola afferente AE aumenta (vasocostrizione), aumenta la pressione di
filtrazione, aumenta il carico filtrato, la pressione di filtrazione fa aumentare la VFG, quindi la
pressione oncotica aumenta e la pressione idrostatica del capillare peritubulare diminuisce. Il risultato
dell'aumento della VFG, per l'influenza su queste due pressioni, è che il processo di riassorbimento
aumenta.
Se la VFG diminuisce, aumenta la pressione idrostatica dei capillari peritubulari, mentre la pressione
oncotica diminuisce: il riassorbimento diminuisce.
I fattori fisici non sono gli unici fattori a influire sul bilancio:
– distensioni delle pareti del tubulo: aumenta la permeabilità paracellulare (geometria tubulare)
– accoppiamento tra riassorbimenti attivi: ad esempio, aumento del carico filtrato di glucosio e
amminoacidi producono un aumento del riassorbimento di sodio, quindi di acqua;
– fattori secreti dal glomerulo: ancora sconosciuti, in grado di modulare i trasporti e la
permeabilità dell'epitelio tubulare (e adeguare l'entità della filtrazione all'entità del
riassorbimento).
La pressione del capillare peritubulare può aumentare alla diminuzione delle resistenze delle arteriole
afferente ed efferente, oppure in caso di aumento della pressione arteriosa: il riassorbimento
diminuisce.
La pressione oncotica aumenta se aumenta la frazione di filtrazione o se aumentano le proteine in
circolo.
Il riassorbimento può aumentare anche in caso di modifica del coefficiente di riassorbimento.

Le sostanze che possono interferire con il riassorbimento (non necessariamente a livello del tubulo
prossimale) sono:
– aldosterone: aumenta il riassorbimento del sodio e aumenta la secrezione di potassio nelle
parti più distali del nefrone. Se manca l'aldosterone, l'organismo perde molto sodio e accumula
potassio. Un suo eccesso produce ritenzione di sodio e deplezione di potassio;
– angiotensina II: è una sostanza che aumenta il riassorbimento di acqua e sali. L'angiotensina
stimola l'aldosterone, attiva il meccanismo di trasporto NHE3 (contro trasporto che riassorbe
sodio per secernere ioni H+), aumenta la secrezione di ADH e, infine, aumenta la frazione di
 filtrazione globalmente, quindi aumenta il riassorbimento. L'effetto dell'angiotensina, sul rene,
è duplice (intra-renale e azione sistemica). Essendo un vasocostrittore, bisogna distinguere
quando vasocostringe entrambe le arteriole (azione sistemica prevalente) oppure quando
costringe prevalentemente l'arteriola efferente (azione intra-renale prevalente);
– ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina: aumenta il riassorbimento di acqua
aumentando la permeabilità all'acqua dell'epitelio di tubulo distale, tubulo e dotto collettore;
– peptide natriuretico atriale (ANP): viene prodotto dalla distensione dell'atrio destro (quindi
aumento del volume circolante), per cui inibisce il riassorbimento di acqua e sali. In
particolare, diminuisce il riassorbimento di sodio nell'ultima porzione midollare del dotto
collettore, diminuisce il riassorbimento dell'acqua mediato dall'ADH, diminuisce la secrezione
di ADH, diminuisce le resistenze sistemiche e la pressione arteriosa. A livello renale, le sue
azioni sono mediate dall'urodilatina, peptide prodotto dal rene in seguito a stimolazione da
parte di ANP;
– ormone paratiroideo (PTH): promuove il riassorbimento di calcio e magnesio nel tubulo
distale, mentre inibisce il riassorbimento di fosfati nel tubulo prossimale.

Il sistema simpatico promuove la ritenzione di sodio attraverso almeno tre meccanismi renali. La
noradrenalina rilasciata incontra numerosi recettori a questo livello (α1, α2 e β):
– vasocostringe l'arteriola afferente ed efferente, riducendo la VFG (α1);
– aumenta il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale e nella branca ascendente spessa
(recettori α1 o α2);
– induce il rilascio di renina e formazione di angiotensina II (recettori β1).
Le terminazioni nervose dopaminergiche hanno effetto opposto e inibiscono il riassorbimento di
acqua e sali nel tubulo contorto prossimale (la produzione di dopamina aumenta se c'è bisogno di
scaricare molto liquido, quindi quando aumenta il volume del LEC). I recettori dopaminergici sono
recettori legati a proteine G che si trovano prevalentemente a livello del SNC (la dopamina è implicata
nella motivazione, nel piacere, in memoria e apprendimento, ecc). Nel sistema renale, i recettori
dopaminergici si trovano nel tubulo prossimale e nell'apparato iuxtaglomerulare (D1-like), ma anche
sulle ghiandole surrenali e sulle terminazioni simpatiche in modo da modularle e influenzare diuresi e
natriuresi (D2-like)

Autoregolazione di FPR, VFG e feedback tubulo-glomerulare

Esistono meccanismi che assicurano che la VFG e la FPR restino costanti anche in presenza di
variazioni della pressione arteriosa.
VFG e FPR sono soggette a rapida autoregolazione.
Variazioni della pressione arteriosa si dovrebbero
ripercuotere sulla pressione di filtrazione con effetti
amplificati sulla filtrazione. In realtà, quando la pressione
arteriosa cambia (la pressione arteriosa è quella che
determina la pressione netta di filtrazione, che è di pochi
mmHg), in un intervallo di variazioni della pressione
arteriosa (tra 80-180mmHg), questi valori restano
costanti. La velocità di regolazione fa supporre che i
meccanismi siano intra-renali e non abbiano bisogno di
influenze dall'esterno.
Se le variazioni sono a lungo termine (ad esempio dovute a
variazioni del volume del LEC), allora ci saranno variazioni della velocità di filtrazione.
Il FPR è quello che genera la filtrazione, fornisce ossigeno, nutrienti e ormoni al nefrone e ri-immette
in circolo i nutrienti riassorbiti a livello del tubulo, per cui è fondamentale mantenerlo costante.
I meccanismi che garantiscono il mantenimento della costanza dei due parametri utilizzano due
possibilità: meccanismo di tipo miogeno e feedback tubulo-glomerulare.
La pressione di filtrazione, collegata alla pressione arteriosa, varia al variare del calibro della arteriola
afferente ed efferente, quindi per mantenere costante la filtrazione, i meccanismi devono agire a
questo livello.
In particolare, se aumenta
la resistenza dell'arteriola
efferente aumenterà la
pressione nel capillare
glomerulare (che
determina aumento della
VFG), ma
contemporaneamente
diminuisce il FPR
(l'arteriola è più chiusa).
Se invece si ha un aumento
della resistenza
dell'arteriola afferente, a
valle ci sarà una
diminuzione della
pressione con conseguente
diminuzione della VFG e il
FPR diminuisce.
In caso di diminuzione della resistenza dell'arteriola afferente, il calibro aumenta quindi aumenta la
pressione del capillare, aumenta la VFG e aumenta il flusso plasmatico renale.
Se varia il tono dell'arteriola afferente o efferente varia la VFG e il FPR.
Il tono delle arteriole risente della concentrazione intra-cellulare di calcio. Il calcio, all'interno delle
fibrocellule muscolari, può modificare la sua concentrazione con tanti meccanismi: può uscire dal RE,
può entrare dall'esterno, da canali voltaggio-dipendenti o attraverso canali recettore-dipendenti.
Il riflesso miogeno o di Bayliss è il riflesso attraverso il quale ad un aumento della distensione delle
parete delle arteriole si risponde con un aumento della contrazione: ad un aumento della pressione, il
vaso stesso si contrappone diminuendo il calibro e opponendosi all'aumento (questo riflesso avviene
molto nei vasi cerebrali e renali, non avviene in quelli
polmonari).
Esistono, infatti, canali stretch-dipendenti che fanno
entrare sia calcio, sia (e soprattutto) cationi: se
entrano cariche positive, la membrana si depolarizza
e determina l'apertura di canali per il calcio
voltaggio-dipendenti. L'aumento del calcio
intracellulare interferisce con le proteine contrattili
che danno la risposta di contrazione. Questo riflesso
contribuisce all'autoregolazione, ma non è sempre
sufficiente.
Per variazioni tra 100-180 mmHg, si verificano modificazioni per lo più nelle arterie arcuate e inter-
lobulari. Per variazioni tra 70-100mmHg le modificazioni sono per lo più nelle arteriole afferenti.
Al di sopra e al di sotto di questi valori, VFG e FPR variano molto con le variazioni della pressione di
perfusione del letto renale.
Nel rene isolato, un aumento da 100 a 150 mmHg, quindi un aumento di pressione di 50mmHg
determina un aumento del flusso plasmatico renale e della VFG solo del 5%: l'autoregolazione è molto
efficace. In assenza di autoregolazione, un semplice aumento del 25% provocherebbe un aumento
della VFG di 45 L/giorno.
All'aumento della pressione, non è detto che non aumenti il
flusso urinario. Il flusso urinario, infatti, può modificarsi: si
parla di diuresi pressoria, la quale dipende dal riassorbimento.
L'aumento di pressione arteriosa porta ad una diminuzione del
riassorbimento di acqua e sodio, con aumento del flusso
urinario.
Il flusso urinario può aumentare da 1 a 10ml/min nell'intervallo
di pressione arteriosa 80-180mmHg. I più responsabili della
diuresi pressoria sono i nefroni non regolati. Questo vuol dire
che le variazioni di pressione arteriosa, grazie
all'autoregolazione, non influenzano la VFG, ma il volume
urinario.

L'altro meccanismo responsabile dell'autoregolazione è il feedback tubulo-glomerulare, che consiste

nel modificare il calibro delle arteriole in seguito a segnali ricevuti dalla macula densa. La macula
densa risente della modificazione del liquido che passa a quel livello (tra l'ultima parte del tratto
ascendente spesso e la prima parte del tubulo distale) e comunica, attraverso l'apparato
iuxtaglomerulare, queste variazioni alla muscolatura delle arteriole (che si comportano di
conseguenza).
Le cellule che producono renina non sono le uniche cellule coinvolte nella regolazione da feedback
tubulo-glomerulare, ma esistono anche sostanze paracrine prodotte dal mesangio che hanno una loro
azione a questo livello. La prevalenza delle cellule iuxtaglomerulari che producono renina si trova
nell'arteriola afferente, ma se ne ritrova una quota anche nell'arteriola efferente.

La renina determina formazione di angiotensina I, la quale diventa angiotensina II ad opera dell'ACE

(enzima convertente l'angiotensina). L'angiotensina II è un vasocostrittore, ma l'ACE
contemporaneamente attiva la scissione di sostanze vasodilatatrici in metaboliti inattivi.
Se aumenta la velocità di filtrazione, aumenta il flusso attraverso il tubulo, quindi aumenta il flusso che
raggiunge la macula densa e questo determina la liberazione di sostanze di vario tipo (renina,
adenosina, NO e prostaglandine) le quali vanno ad interferire con il calibro delle arteriole, che sono
quelle che hanno determinato la variazione della VFG.
In caso di aumento di filtrazione, il meccanismo che si oppone è la costrizione dell'arteriola afferente
(aumento della resistenza, in modo da far calare la pressione a valle). La macula densa, quindi, in
risposta all'aumento del carico filtrato, secerne adenosina, la quale costringe l'arteriola afferente per
diminuire la VFG.
Subendo l'arrivo di un calibro maggiore di sodio e cloro, la macula densa si gonfia (probabilmente
perché i soluti passano e viene riassorbita con essi anche acqua, detto rigonfiamento osmotico).
Il calibro dell'arteriola diminuisce, quindi la pressione di filtrazione diminuisce e diminuisce anche il
coefficiente di filtrazione (ad opera della contrazione delle cellule del mesangio).

L'aumento di velocità di filtrazione glomerulare determina secrezione di adenosina con conseguente

costrizione dell'arteriola afferente (aumento della resistenza).
La diminuzione della pressione arteriosa, invece, determina diminuzione della VFG, quindi
diminuzione di carico alla macula densa. A questo punto, si innesca il meccanismo di produzione di
renina (con conseguente aumento di resistenza dell'arteriola efferente) e contemporaneamente
diminuisce la produzione di adenosina, per dilatare l'arteriola afferente e aumentare la pressione
all'interno del filtro. Il risultato è un aumento della VFG.
Nonostante l'angiotensina sia un vasocostrittore, la sua azione è circoscritta all'arteriola efferente: la
sua azione intra-renale (al contrario di quello che avviene a livello sistemico) permette una leggera
dilatazione dell'arteriola afferente.
Se aumenta il carico alla macula densa, la variazione viene comunicata tramite le cellule del mesangio
(extra o intra-glomerulare) alle cellule effettrici. Il mesangio extra-glomerulare (o cellule di
Goormaghtigh) produce sostanze che trasmettono il messaggio alle cellule muscolari dell'arteriola
afferente, alle cellule iuxtaglomerulari che producono renina e alle cellule del mesangio intra-
glomerulare, le quali modificano il Kf, quindi la permeabilità del filtro.
Questi eventi portano alla risoluzione del problema di partenza.
Con questo meccanismo, l'importante è quello che arriva alla macula densa: è essa che risente delle
variazioni. Si può verificare, in casi particolari, come in caso di diete iperproteiche e iperglicemiche
(diabete), un aumento di riassorbimento di sodio: la concentrazione di sodio tubulare diminuisce e la
macula densa risente di una diminuzione di sodio che non corrisponde ad una diminuzione del calibro
filtrato, ma semplicemente ad un aumento dei trasportatori. In questo caso, la macula aumenta la
velocità di filtrazione (infatti, nel diabete aumenta la diuresi).
Il caso opposto avviene se si danneggiano i tubuli, ad esempio: diminuisce il riassorbimento di sodio, la
macula risente di quest'aumento della concentrazione di sodio e diminuisce la VFG.
Nonostante il bilancio glomerulo-tubulare, se aumenta la filtrazione arriva un carico maggiore alla
macula densa. Questo perché il bilancio mantiene costante la percentuale assorbita: se c'è maggior
filtrazione, la percentuale di riassorbimento rimane costante, ma alla macula arriva un carico
maggiore.

Gli stimoli che determinano la produzione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari non sono
solo i segnali della macula densa, che indicano il variato carico tubulare.
Infatti, le cellule iuxtaglomerulari sono stimolate a produrre renina in due situazioni:
– diminuzione della pressione arteriosa: diminuisce la tensione del sangue sulle pareti delle
cellule iuxtaglomerulari;
– attivazione del sistema
simpatico.
Ormoni e altre sostanze paracrine
possono avere effetto analogo.
Tra i fattori che determinano
diminuzione della produzione di
renina deve essere considerata
l'angiotensina II (meccanismo a
feedback negativo che mira a
inibire la produzione della
sostanza quando essa è in
quantità notevoli).

Per comprendere che ad un

aumento del carico filtrato
corrispondesse una regolazione mirata a diminuirlo, è stato effettuato un esperimento di
incanulamento di rene in vivo con capillari di vetro (la cui punta è di circa 10µm). Viene inserita una
goccia d'olio che separa l'ambiente glomerulare (dove è posizionato il capillare di vetro numero 1) da
quello che c'è a valle (dove sono inseriti altri due capillari), in modo da vedere come varia la
filtrazione. Un quarto capillare viene
inserito a livello della rete capillare
peritubulare.
Il capillare 1 serve a verificare le variazioni a
livello del glomerulo, il capillare numero 2
invece serve per regolare il flusso alla
macula densa. Con questo esperimento si
sono verificate le funzioni del rene in vivo:
se aumenta la perfusione del tubulo tramite
il capillare 2, diminuisce la filtrazione
glomerulare (le cellule della macula densa
risentono dell'aumento del carico e
diminuiscono la filtrazione); se la
perfusione diminuisce, aumenta la
filtrazione.

Il flusso ematico renale, rispetto ai flussi ematici degli altri organi, è molto grande (superato solo dai
glomi): 360-400 (normalizzato a 100 grammi di tessuto, che corrisponde a 1200 ml/min).
Il flusso ematico renale subisce alterazioni per quanto riguarda la pressione arteriosa: è determinato,
infatti, dalla pressione arteriosa e dalla
resistenza vascolare renale.
In particolare, l'arteriola afferente ha una piccola
caduta pressoria (da 85 a 60), nei capillari
glomerulari non c'è caduta (praticamente non c'è
resistenza al flusso, sono capillari in parallelo),
mentre quando si passa dall'arteriola efferente ai
capillari peritubulari si verifica la caduta
pressoria da 59mmHg a 18mmHg (l'arteriola
efferente è il tratto che offre maggior resistenza,
circa il 43% della resistenza vascolare renale).
La VFG e il flusso plasmatico renale sono regolati
da diversi fattori:
– la VFG dipende dalla pressione netta di
filtrazione, che a sua volta dipende dalla pressione idrostatica del capillare, da variazioni
dell'area di filtrazione e dal coefficiente di filtrazione [ricordando che VFG = (K f · A) · PNF];
– il flusso plasmatico renale, essendo un flusso tra due arteriole, risente della resistenza delle
arteriole e della differenza di pressione che si può verificare tra le due (FPR = ΔP/R).
Bisogna considerare anche la resistenza offerta dalle vie urinifere, che generalmente è costante:
RU = 1/Kf
Inoltre, le cellule del mesangio, specialmente quelle intra-glomerulari, sono in grado di modificare la
barriera di filtrazione.
I fattori che prevalentemente
influenzano FPR e VFG,
fondamentalmente, sono le
resistenze delle due arteriole. Il
circuito glomerulare ha una via
d'entrata, l'arteriola afferente, un
circuito capillare (dove la pressione
tende a rimanere costante) e una via
d'uscita, l'arteriola efferente. Le vie
d'entrata e d'uscita possono
modificare il loro calibro. Ad
esempio, nel caso del feedback
tubulo-glomerulare, se si chiude
l'uscita la pressione a monte
aumenta.
Quando si valutano le differenze
relative tra i calibri delle due
arteriole rispetto alle variazioni di
VFG, FPR e FF, bisogna essere più
precisi.
La frazione di filtrazione è il rapporto tra VFG e flusso plasmatico renale. Per questo, se aumentano
della stessa entità, allora la frazione di filtrazione non cambia, mentre se uno dei due aumenta di più,
allora la frazione di filtrazione si modifica.
Quando si modificano le resistenze delle due arteriole, si verificano variazioni importanti cui il circuito
risponde con un'autoregolazione che mira a mantenere il filtro costante quanto più possibile.
1. aumento della resistenza dell'arteriola
afferente: il grafico mostra sulle ascisse la
resistenza (verso destra si ha un aumento, verso
sinistra una diminuzione). Il tracciato blu è la
pressione del capillare glomerulare, quello rosso è
il FPR, quello verde mostra la VFG. Se aumenta la
resistenza, tutti e tre i tracciati calano. Se si
prende un punto in cui la resistenza è aumentata
di molto, rispetto all'andamento che ha la
diminuzione del flusso ematico renale (il normale
è intorno a 1200ml/min), la velocità di filtrazione
glomerulare diminuisce in modo più o meno
analogo. Se aumenta la resistenza dell'arteriola
afferente, quindi, la frazione di filtrazione non
varia molto, resta circa la stessa (perché VFG e FPR diminuiscono della stessa entità);

2. aumento della resistenza dell'arteriola

efferente: la pressione aumenta a monte della
costrizione, quindi aumenta la VFG. Quello che
cambia è il FPR, che diminuisce. Il grafico,
analogo al precedente, mostra che la VFG
prima aumenta, poi diminuisce, mentre la
pressione del capillare tende ad aumentare e il
flusso ematico renale tende a diminuire.
Calcolando la FF (frazione di filtrazione) per il
punto normale è circa 0.17 (circa il 20%)
mentre quella calcolata in un punto in cui la
resistenza è aumentata di molto, la FF diventa
0.3: la frazione di filtrazione aumenta.
La VFG prima aumenta, poi diminuisce, quindi
si può dividere in due tratti (uno
di aumento e uno di diminuzione).
Se aumenta la costrizione
dell'arteriola afferente, il flusso
ematico renale diminuisce,
aumenta la pressione del capillare
quindi aumenta la velocità di
filtrazione glomerulare. A questo
livello, la FF è maggiore. Se
aumenta la FF, quindi la
costrizione aumenta oltre le due o
tre volte, aumenta anche la
pressione oncotica (le proteine si
 concentrano): l'aumento della pressione oncotica si oppone all'aumento della pressione
idrostatica e la VFG diminuisce. In un punto in cui la VFG diminuisce, la FF (visto che tiene
conto sia della VFG che del flusso plasmatico renale) aumenta perché, sebbene la VFG
diminuisca, il flusso plasmatico renale diminuisce ancora di più (quindi il numeratore
diminuisce meno del denominatore). Se si calcola la FF ponendo al denominatore il flusso
ematico renale, la FF è uguale a 0.1. Questa situazione è quella che si verifica nel meccanismo
dovuto all'azione dell'angiotensina II;
3. diminuzione della resistenza dell'arteriola efferente: se diminuisce la resistenza in uscita,
diminuisce la pressione del
capillare glomerulare,
diminuisce la VFG e il FPR
aumenta. Se aumenta il
denominatore, la FF
diminuisce. Il grafico è lo
stesso del caso precedente. In
questo caso, si considera il
punto verde in cui il flusso
ematico renale aumenta,
mentre diminuisce la VFG.
Quindi, la FF diminuisce (il
liquido resta dentro il capillare
glomerulare e le proteine non si
concentrano);
4. diminuzione della resistenza dell'arteriola
afferente: se diminuisce la resistenza dell'arteriola
afferente, aumenta il flusso plasmatico renale,
aumenta la pressione di filtrazione e aumenta la VFG.
Anche in questo caso, è fondamentale tener conto
dell'entità dell'aumento dei due parametri che
determinano la FF. In questo caso, la FF aumenta
perché la VFG aumenta di più del flusso plasmatico
renale (il numeratore aumenta di più del
denominatore);
5. costrizione di entrambe le arteriole: in questo caso, l'aumento di resistenza determina
diminuzione del flusso ematico renale. La VFG diminuisce lievemente se diminuisce la
pressione di filtrazione (che però può anche
non variare). Visto che il denominatore
diminuisce mentre il numeratore diminuisce di
poco (o per niente), aumenta la FF. L'aumento
della frazione di filtrazione determina
concentrazione delle proteine, per cui la pressione oncotica nel capillare peritubulare (dopo
l'arteriola efferente) è maggiore;
6. vasocostrizione dell'arteriola afferente della stessa entità della vasodilatazione
dell'arteriola efferente: in questo caso la pressione diminuisce, il FPR resta costante, mentre
la VFG diminuisce (visto che diminuisce la pressione di
filtrazione, ovvero la pressione del capillare). Di
conseguenza, la FF diminuisce.
Il grafico mostra la pressione oncotica nel
capillare glomerulare in relazione alla
frazione di filtrazione. Se aumenta la FF, le
proteine si concentrano e la pressione
oncotica aumenta; se la frazione di
filtrazione diminuisce, il fluido resta dentro
il tubulo e la pressione oncotica non
aumenta.
Piuttosto che associare la pressione
oncotica direttamente al FPR o alla VFG, è
meglio associarla alla FF.

Le sostanze che intervengono sulla

resistenza vascolare sono sostanze
vasocostrittrici e vasodilatatrici. La
vasocostrizione è indotta da:
– il simpatico è un vasocostrittore e diminuisce sia la VFG che il flusso plasmatico renale. Visto
che costringe entrambe le arteriole, aumenta la FF. Dato che il simpatico viene attivato per una
diminuzione del volume circolante (ad esempio in caso di emorragia o ischemie), esso deve
mirare ad aumentare il riassorbimento di acqua. Se aumenta la FF, quindi, le proteine si
concentrano e la pressione oncotica nei capillari peritubulari sarà elevata: verrà richiamata
acqua e aumenterà il riassorbimento.
Il simpatico costringe prevalentemente l'arteriola afferente rispetto all'arteriole efferente. Una
delle azioni del simpatico è la vasocostrizione (recettori α1), ma anche azione sul
riassorbimento (α1 o in parte con i recettori α2) e interviene sulle cellule iuxtaglomerulari
inducendo produzione di renina (recettori β1);
– angiotensina II: è una sostanza che viene prodotta in seguito ad abbassamento di volume o
pressione (come l'attivazione del simpatico). Diminuisce anch'essa entrambi i parametri. La
sua produzione tende ad evitare che la VFG si abbassi eccessivamente in condizioni di
ipotensione o riduzione del volume ematico;
– endotelina: sostanza vasocostrittrice rilasciata dalle cellule endoteliali, dalle cellule del
mesangio e del tubulo distale, che diminuisce VFG e FER;
– adenosina: si lega ai recettori di tipo α1 e costringe prevalentemente l'arteriola afferente.
Diminuisce il FER e la VFG.
Le sostanze vasodilatatrici, prevalentemente paracrine, sono prostaglandine, NO e bradichinina.
Prostaglandine e bradichinine aumentano la loro azione se c'è stata una grande vasocostrizione (ad
esempio ad opera del simpatico), mantenendo i vasi un po' più dilatati. Se queste sostanze vengono
bloccate farmacologicamente (come con l'aspirina), allora in caso di stimolo simpatico si crea un forte
aumento della costrizione.

Le azioni dell'angiotensina sono diverse a seconda che sia intra-renale o sistema.

⦁ Esiste, infatti, un sistema renina-angiotensina intra-renale (oltre a quello sistemico). In caso di
ridotta funzionalità renale (in cui diminuisce la VFG), l'angiotensina vasocostringe prevalentemente
l'arteriola efferente e tende ad aumentare la VFG (o comunque a mantenerla costante). L'angiotensina,
con quest'aumento della resistenza dell'arteriola efferente, mantiene il livello della filtrazione
abbastanza costante e, inoltre, aumenta il trasportatore NHE3. Quest'ultimo serve per riassorbire
sodio e contribuisce per una quota importante al riassorbimento. Per questo, l'angiotensina intra-
renale aumenta il riassorbimento di sodio e degli ioni associati ad esso.
La chiusura dell'arteriola efferente aumenta la frazione di filtrazione, per cui l'angiotensina determina
concentrazione delle proteine (per l'aumento della FF): la maggior pressione oncotica che ne risulta a
livello dei capillari peritubulari determina aumento del riassorbimento.
In conclusione, l'angiotensina intra-renale aumenta il riassorbimento e si oppone ad una ridotta
funzionalità renale.
⦁ L'effetto sistemico, invece, che provoca costrizione di entrambe le arteriole, determina la
diminuzione di VFG e del flusso plasmatico renale. In entrambi i casi, però, la FF aumenta.
Per questo si può dire in generale che l'angiotensina aumenta la FF, di conseguenza aumenta la
pressione oncotica dei capillari peritubulari e fa aumentare il riassorbimento.
L'angiotensina promuove anche la produzione di aldosterone e la liberazione di catecolamine da parte
del surrene. Ha azione diretta sui neuroni post-gangliari del simpatico (stimola il rilascio di
noradrenalina) e sulle cellule del mesangio (che si contraggono e diminuiscono il K f). Ha anche effetto
diretto sui tubuli renali aumentando il riassorbimento di sodio.

L'angiotensina (che viene prodotta in caso di diminuzione del volume plasmatico), pur se non è
permeabile alla barriera emato-encefalica, ha azione a livello centrale (sull'ipotalamo e su altri organi
che sono al confine tra plasma ed encefalo):
– aumenta l'effetto del simpatico;
– attiva la secrezione di ADH (in quanto c'è bisogno di recuperare liquidi);
– attiva la sete (a livello dell'organo sotto-fornicale e dell'organo vascolare della lamina
terminale);
– determina vasodilatazione sul circolo cerebrale;
– interviene sul rilascio di altri ormoni (come l'ACTH).
A livello sistemico determina vasocostrizione sul circolo coronarico e aumenta la pressione sistolica e
diastolica.

Le angiotensine sono anche prodotte da tessuti come vasi sanguigni, utero, placenta, occhi, cuore e
altri (il cui significato può essere legato a crescita tissutale).
I recettori dell'angiotensina più importanti sono l'AT2 (meno studiato, ha effetto nello sviluppo ed è
situato sul cromosoma X) e l'AT1, che media gli effetti sul rene, sulla muscolatura liscia e sul sistema
nervoso centrale, situato sul cromosoma 3. Esso agisce tramite una proteina G q che determina
aumento della concentrazione di calcio per azione della fosfolipasi C.
In particolare, gli effetti mediati dal recettore AT1 sono:
– vasocostrizione (preferenzialmente a livello coronarico, centrale e renale);
– attivazione del sistema nervoso simpatico;
– ritenzione di sodio (produzione di aldosterone);
– aumento della secrezione di endotelina;
– diminuzione della secrezione di renina (feedback negativo);
– altri effetti sono: ipertrofia delle cellule muscolari, induzione di fibrosi vascolare e cardiaca, effetto
 inotropo e cronotropo positivo sui miocardiociti, stimolazione dell'inibitore dell'attivatore del
plasminogeno e stimolazione della formazione di ione superossido;
Il recettore AT2, invece, ha effetto anti-proliferativo, ma può anche indurre il differenziamento o la riparazione
tessutale, l'apoptosi, la vasodilatazione, lo sviluppo del rene e del tratto urinario e protegge nei confronti
dell'ischemia.
I punti in cui si può intervenire per bloccare la produzione di angiotensina II sono: bloccare la
produzione di renina (β-bloccanti, inibitori di renina) e l'azione dell'ACE tramite ACE-inibitori (la
bradichinina degrada l'ace in frammenti inattivi) oppure utilizzare antagonisti dell'aldosterone o
antagonisti per i recettori AT1.
Le azioni dell'angiotensina possono essere divise in funzione della velocità delle risposte:
– risposte rapide, aumento delle resistenze vascolari: vasocostrizione diretta, aumento
dell'attività noradrenergica periferica (aumentata liberazione e ridotto reuptake), aumento
dell'attività del simpatico e liberazione di catecolamine da parte del surrene;
– risposte lente, alterazioni della funzione renale: aumentato riassorbimento di sodio,
liberazione di aldosterone (per aumentare ulteriormente il riassorbimento di Na) e alterazioni
emo-dinamiche renali (vasocostrizione diretta, aumento del tono simpatico);
– ipertrofia e rimodellamento cardiaco e vascolare.

Il rene svolge anche la funzione di gluconeogenesi: con meccanismi intra-renali produce glucosio e
ammonio (per contrastare l'acidità che si accompagna al digiuno).

Diuresi da pressione
La diuresi da pressione, nonostante
l'autoregolazione (che ad un aumento di
pressione tende a mantenere costante la VFG),
avviene perché essa riguarda meccanismi di
riassorbimento del fluido nei tubuli. Questo
meccanismo (la diuresi pressoria) riguarda i
nefroni iuxta-midollari, utili anche per il
meccanismo a controcorrente (che determina la
concentrazione dell'urina) e per la creazione del
gradiente osmotico cortico-midollare. Quindi,
anche se la VFG viene mantenuta relativamente
costante e indipendente dalla pressione
arteriosa, non è detto che il volume urinario resti
costante: il flusso urinario può
aumentare da 1 fino a 10ml/min
nell'intervallo di pressione arteriosa 80-
100mmHg. Quindi, le variazioni di
pressione arteriosa, grazie
all'autoregolazione del flusso
glomerulare, non influenzano la VFG ma
si fanno sentire a livello di volume
urinario e natriuresi.
Questo meccanismo si instaura con una
latenza maggiore per regolare la
pressione arteriosa e contribuisce anche a regolare il volume del LEC. Il volume del LEC e la pressione
arteriosa sono associati nelle loro variazioni: l'aumento di volume del LEC è collegato all'aumento
della pressione. L'aumento di pressione innesca un meccanismo che scarica l'organismo di liquidi e
sali in eccesso: diuresi pressoria.
A livello renale, aumenta l'escrezione di sodio e acqua in risposta all'aumento di pressione. Svuotando
l'organismo di liquidi e sali, si contribuisce a risolvere l'aumento di volume del LEC.
Se, ad esempio, la pressione arteriosa media passa
da 100 a 200mmHg, la quantità di sodio eliminata
dal rene aumenta più di 10 volte: si tratta di un
meccanismo potente anche per variazioni modeste
di pressione arteriosa.
In caso di aumento di pressione, angiotensina e
aldosterone diminuiscono e, in questo modo,
contribuiscono alla diuresi pressoria.

La diuresi pressoria dipende da due meccanismi.

⦁ Quando aumenta la pressione, una quota di
nefroni (regolati) non subisce variazioni di flusso,
mentre a livello di quelli poco regolati
(iuxtamidollari) si verifica un aumento del flusso plasmatico nei vasa recta (vasi propri di questi
nefroni).
Se aumenta il flusso plasmatico nella parte midollare, vengono rilasciati fattori natriuretici
(promuovono l'eliminazione di sodio). Questo è un primo fattore che contribuisce all'eliminazione di
sodio e acqua, ovvero la diuresi da pressione.
Aumentando il flusso nei vasa recta (che contornano l'ansa di Henle nella midollare), aumenta la
pressione. I vasa recta sono quelli che mantengono il gradiente cortico-midollare e, inoltre, eliminano
soluti in eccesso che si producono a livello della midollare. Un aumento di flusso nei vasa recta, quindi,
aumenta l'asportazione di soluti dalla midollare, per cui il gradiente cortico-midollare diminuisce (i
soluti che caricano la midollare dal punto di vista osmotico diminuiscono). Per questo, quando i dotti
collettori passano dalla midollare e trovano un gradiente osmotico minore, concentrano di meno le
urine: diuresi maggiore (l'acqua non viene riassorbita, quindi il volume urinario è maggiore e le urine
sono meno concentrate).
L'aumento di pressione nei vasa recta genera un aumento di pressione nell'interstizio. Per produrre un
gradiente cortico-midollare, la parte spessa dell'ansa di Henle esprime il trasportatore NKCC, il quale
svuota il tubulo di soluti, che si portano nella midollare e contribuiscono a creare l'osmolarità della
midollare. Questi meccanismi che svuotano il liquido a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle,
se aumenta la pressione dell'interstizio, lavorano di meno: il gradiente per far uscire i soluti è minore e
nella midollare si accumulano meno soluti. Quindi, l'aumento della pressione interstiziale determina
una diminuzione di soluti nella midollare. L'effetto è lo stesso: l'urina si concentra di meno.
Un aumento del flusso plasmatico midollare, quindi, si associa ad un minor potere del rene di
concentrare le urine con conseguente eliminazione di maggior volume di urina.

⦁ L'altro meccanismo dipende dal fatto che, visto che l'angiotensina aumenta il riassorbimento di sodio
e acqua (aumenta l'espressione di canali NHE3), una sua diminuzione impedisce riassorbimento di
sodio e acqua, contribuendo alla diuresi pressoria.
Questo si può mettere in evidenza valutando la diuresi pressoria in condizioni di aumento di pressione
lasciando l'angiotensina costante (artificialmente): la diuresi pressoria è assente. La quota dovuta alla
diminuzione di angiotensina, quindi, è un fattore importante
per la diuresi pressoria.
L'angiotensina è un vasocostrittore, quindi se essa
diminuisce e i vasi si allargano, il flusso nella midollare
aumenta: aumenta il flusso nei vasa recta, aumenta
l'asportazione di soluti, diminuisce la concentrazione di urea
e NaCl nell'interstizio midollare, quindi l'urina è poco
concentrata.

Il bilancio glomerulo-tubulare (grafico) adatta il

riassorbimento alla filtrazione (mantiene costante la
percentuale di riassorbimento), mentre l'autoregolazione
minimizza le variazioni della pressione del capillare
glomerulare e della VFG. Come conseguenza
dell'autoregolazione, le variazioni di volume urinario
(diuresi pressoria) dovute a variazioni della pressione arteriosa sono contenute (perché i nefroni
regolati vengono controllati, mentre quelli iuxtamidollari sono determinanti per la diuresi pressoria).

OSMOLARITÀ
Il rene è responsabile del bilancio idrico, nel senso che, contrariamente alle altre modalità di perdita di
acqua, la perdita di acqua può essere regolata. Questa regolazione viene effettuata grazie alle
modificazioni di volume e di osmolarità delle urine: il volume può variare da 0.5 a 18 litri, l'osmolarità
da 50mOsm/L a 1200-1400mOsm/L.
In questo modo, emettendo urine di diverso volume e diversa osmolarità, il rene è in grado di regolare
l'osmolarità dei liquidi corporei:
– in caso di ipo-osmolarità del LEC (eccesso di acqua): il rene elimina l'acqua in eccesso con
un'urina diluita (il riassorbimento di soluti è maggiore del riassorbimento di acqua);
– in caso di iperosmolarità del LEC (carenza di acqua): il rene elimina meno acqua tramite
un'urina concentrata (il riassorbimento di acqua è maggiore di quello dei soluti).
Il tempo di equilibrio all'ingestione di liquidi è 30 minuti.
Il principale soluto dei liquidi corporei è il sodio, insieme al cloro, per cui quando si parla di osmolarità
si va a interferire con la concentrazione del sodio (da non confondere con la quantità).
Na+extracellulare (mmoli)/volume LEC (litri) = [NA+]extracellulare (mmoli/L)
La concentrazione del sodio extracellulare è la metà dell'osmolarità totale (osmolarità/2).
In molti casi, il riassorbimento del sodio va di pari passo con quello del cloro (come NKCC nell'ansa di
Henle, NCC nel tubulo distale).
La concentrazione del sodio è mantenuta costante perché, quando le cellule stanno a contatto con un
liquido iper- o iposmotico, risentono di queste variazioni e modificano il loro volume, quindi le
alterazioni del bilancio del sodio riguardano la sua quantità.
La quantità di sodio totale è praticamente corrispondente a quella extracellulare (nelle cellule se ne
ritrova pochissimo) ed è uguale alla concentrazione per il volume del LEC (collegato con il volume
circolatorio effettivo, collegato a sua volta con la pressione arteriosa):
Q=C·V
Tenendo presente questa relazione, se la concentrazione è mantenuta costante, la quantità di sodio
varia al variare del volume del LEC e viceversa.
Si possono verificare variazioni di volume o di osmolarità del LEC (idratazioni e disidratazioni
isosmotiche, iposmotiche o iperosmotiche):
– se si aggiunge o rimuove il sodio con una soluzione isotonica, si interferisce solo con il volume
del LEC;
– se si aggiunge acqua pura, si interferisce con l'osmolarità del LEC (si diluisce il LEC);
– se si aggiunge solo sodio, allora le cellule si svuotano di acqua e si interferisce con il volume del
LEC (che aumenta): il contenuto totale di sodio è
il fattore che maggiormente influenza il volume
del LEC.

Le variazioni di volume urinario possono avvenire

senza modificazione dell'escrezione di sali.
Se viene introdotto un litro di acqua:
– l'osmolarità del plasma resta costante;
Il rene elimina acqua senza modificare la quantità di
soluti escreti variando volume e osmolarità delle urine,
per cui:
– l'osmolarità delle urine cala da 600 a 100
mOsm/L: non vengono eliminati soluti, ma si
elimina un contenuto di liquido iposmotico.
Se si introduce un litro di acqua, quindi, l'osmolarità
plasmatica diminuisce (punto di inizio del meccanismo,
innesco della regolazione) e gli osmocettori
dell'ipotalamo si attivano: diminuisce l'ADH
(diminuzione del riassorbimento di acqua), diminuisce la sete (minor entrata di acqua). Si risolve
immediatamente il problema dell'osmolarità perché aumenta l'escrezione di urina ad osmolarità
ridotta, per cui l'osmolarità di plasma resta costante.
In caso di perdita di acqua (come in caso di sudorazione), aumenta l'osmolarità, aumenta l'ADH e
aumenta la sete: il volume urinario diminuisce ed è concentrato.

In casi di forti variazione del LEC, i sistemi di regolazione di volume e osmolarità si attivano in
coordinazione. Infatti, non solo occorre conservare sodio, ma anche conservare acqua (aumentando la
sete e diminuendone l'escrezione).

I reni partecipano al controllo omeostatico dell'osmolarità facendo variare il volume del solvente,
l'acqua, in parallelo con lo stimolo della sete. La variazione dell'escrezione di acqua può avvenire
indipendentemente da quella dei soluti, cosicché:
– se il LEC è ipo-osmotico si avrà aumentata escrezione di acqua senza aumentare quella dei
soluti (massima diuresi);
– in caso di liquido iperosmotico si ha diminuzione di escrezione di acqua senza diminuzione
dell'escrezione di soluti.

Stadi dell'evoluzione renale

– Organismi multicellulari arcaici.
Quando gli organismi vivevano in acqua marina o salmastra, l'ambiente interno era isotonico con
l'ambiente esterno (sebbene la composizione dei due ambienti fosse diversa). Si è sviluppato, quindi,
un tubulo deputato all'eliminazione di sostanze di scarto prodotte dall'ambiente interno, volto inoltre
a mantenere la composizione specifica del LEC. Nascono così meccanismi di secrezione dei cataboliti e
di escrezione del liquido prodotto verso l'esterno.
– Cordati e vertebrati primitivi
In caso di ambiente fluviale (acqua dolce), l'ambiente interno viene ad essere ipertonico rispetto
all'ambiente esterno. Per questo, nasce la necessità di eliminare l'acqua acquisita per osmosi. Alla testa
dei tubuli compaiono strutture, glomeruli, deputate alla filtrazione dell'acqua in eccesso. Nascono così
i meccanismi di filtrazione e riassorbimento (per recuperare le sostanze utili contenute nel liquido
filtrato). Il flusso è ipo-osmotico rispetto al plasma per l'avvenuto riassorbimento.
– Primi tetrapodi di tipo anfibio
Quando ci si sposta in un ambiente misto (acqua dolce, con periodi di permanenza sulla terra), occorre
modulare l'escrezione urinaria dell'acqua in funzione dell'ambiente in cui ci si trova (sulla terra,
infatti, si perde acqua attraverso la respirazione e l'evaporazione cutanea): nascono meccanismi
ormonali che regolano l'attività dei nefroni in funzione delle necessità dell'organismo. Quindi, il flusso
urinario varia da elevato e ipo-osmotico in acqua a ridotto e iso-osmotico sulla terra.
– Mammiferi
Quando gli organismi si evolvono sulla terraferma, dove la disponibilità di acqua per assunzione
alimentare è molto variabile e spesso scarsa, occorre concentrare le urine per ridurre la perdita di
acqua. In questo momento nasce l'ansa di Henle, deputata alla concentrazione delle urine. Inoltre,
inizia a presentarsi una certa suddivisione cortico-midollare del rene. Il flusso urinario varia in
funzione dell'assunzione di acqua.

Anche i mammiferi che vivono in condizioni differenti di

disponibilità dell'acqua sviluppano la capacità di
concentrare le urine in modo diverso:
– l'uomo, che passa da 300mOsm di osmolarità del
plasma a un massimo di 1200-1400mOsm
dell'urina, è in grado di moltiplicare l'osmolarità
del plasma di 4-5 volte;
– alcuni roditori del deserto riescono a moltiplicare
l'osmolarità anche di 20 volte.
È stata individuata una correlazione tra percentuale di nefroni nella midollare e capacità di
concentrazione delle urine. All'aumentare dello spessore della midollare, aumenta la capacità di
massima concentrazione delle urine (i nefroni con ansa lunga, nella midollare, sono il 100% nel ratto
canguro contro il nostro 14%).

Il meccanismo che permette di produrre urina concentrata è importante perché fa ridurre al minimo il
volume di liquido necessario per eliminare scorie e soluti in eccesso (volume obbligatorio).
Rispetto alla dieta, occorre eliminare al giorno una quota fissa di scorie (circa 600mOsm al giorno). Se
la dieta è più proteica, si arriva a dover eliminare anche 1000mOsm al giorno.
Il massimo potere di concentrazione delle urine dell'uomo è 1200-1400 mOsm/L, per cui per
eliminare almeno 600mOsm al giorno occorre eliminare almeno 0.5 litri al giorno:
V = Q/C = (600mOsm/giorno) / (1200 mOsm/L) = 0.5 L/gg

Bere acqua di mare è molto dannoso (porta ad un eccesso di disidratazione), in quanto essa ha
un'altissima concentrazione di sali (1000-1300 mOsm/L).
Nel potere di concentrazione del rene occorre considerare la parte dovuta all'urea: su 1200-1400
mOsm/L, solo circa 700 mOsm sono dovute ai sali (il resto è dovuto all'urea). Questo vuol dire che, con
un litro di urina, si possono eliminare solo 700 mOsm di sali (concentrazione salina del 2%).
Quindi, ingerendo 1L di acqua di mare, sono necessari 1.4-1.9 litri di urina per eliminare i sali ingeriti,
con conseguente disidratazione.
1 L acqua di mare = 1300 mOsm di sali
Q=CxV
V = Q/C
massima concentrazione urinaria = 1200 mOsm/L (700 sali + 500 urea)
1300 / 700 = 1.9 L di urina per eliminare i soluti contenuti in 1L di acqua di mare (disidratazione).
I gabbiani riescono a bere acqua di mare in quanto sono in grado di eliminare soluti tramite i fluidi
nasali.

Il principale meccanismo a monte della concentrazione delle

urine sono gli osmocettori. Quando aumenta l'osmolarità dei
liquidi corporei, gli osmocettori aumentano la secrezione di
ADH e stimolano la sete. L'ADH aumenta la permeabilità del
tubulo distale e del dotto colletto all'acqua (promuove le
aquaporine sulla porzione apicale delle cellule) e aumenta la
permeabilità del dotto midollare all'urea, in quanto esiste un
trasportatore per l'urea che risente dell'ormone antidiuretico.
L'urina, quindi è più concentrata e con la stimolazione della
sete si aggiunge acqua all'organismo.
Le figure mostrano le variazioni di osmolarità del fluido in
funzione di anti-diuresi o massima diuresi.
In caso di anti-diuresi, la corticale è a 300 mOsm mentre la
midollare a 1200 mOsm. Per il riassorbimento
isosmotico a livello del tubulo prossimale, l'osmolarità
del fluido è uguale a quella plasmatica. A livello del tratto
ascendente dell'ansa di Henle, tratto diluente, l'acqua
non viene riassorbita e l'osmolarità diminuisce fino a
100. Nel tratto finale, acqua e urea possono uscire (per la
presenza di ADH) e l'osmolarità può salire fino a 1200
mOsm.
Nel caso della massima diuresi, il gradiente cortico-
midollare non si forma (nella midollare l'osmolarità è
600) e, quando la concentrazione di ormone ADH
diminuisce, l'osmolarità delle urine è di 50 e il flusso
urinario è alto.

Per concentrare le urine, c'è bisogno di due caratteristiche:

 – gradiente cortico-midollare che renda l'ultima zona di passaggio iper-osmotica (per poter
riassorbire acqua);
– presenza dell'ormone antidiuretico che determina fuoriuscita di acqua.
Queste due funzioni sono portate avanti dall'anatomia dei pochi nefroni iuxta-midollari (con le anse di
Henle che si approfondiscono nella midollare), i quali lavorano in coordinazione con i loro capillari, i
vasa recta (capillari a forcina, stessa forma dell'ansa di Henle), responsabili delle formazione del
gradiente cortico-midollare.

NEFRONI JUXTAMIDOLLARI
Le caratteristiche indispensabili alla realizzazione della concentrazione dell'urina sono:
– iperosmolarità dell'interstizio (all'interno della midollare) fino a un massimo di 1200 mOsm;
– i dotti collettori che passano dalla midollare (ultima parte del dotto collettore) devono essere
permeabili all'acqua (permeabilità data dall'ADH).
La porzione anatomica responsabile di questo meccanismo è costituita dai nefroni iuxtamidollari
(15-25% del totale) e i relativi vasa recta, i quali trasportano ossigeno e nutrienti e contribuiscono a
garantire il mantenimento del gradiente cortico-midollare.
In particolare, occorre considerare le caratteristiche anatomo-funzionali di questi nefroni:
– la disposizione anatomica delle anse (a forcina, ovvero la branca ascendente e discendente
sono vicinissime tra loro);
– flusso controcorrente;
– lo stretto impacchettamento dell'ambiente: sono molti vicini, in modo che lo scambio di soluti e
di acqua avvenga lungo una minima distanza;
– Il trasporto attivo (e passivo) è differenziato nei diversi tratti;
– i diversi tratti hanno permeabilità variabile.

1. Il trasporto attivo di NaCl è differenziato nei diversi tratti: nei tratti sottili, sia discendente che
ascendente, i sali subiscono trasporti passivi, non attivi (le cellule sono piatte, non hanno mitocondri);
la branca spessa ascendente è caratterizzata da molti trasportatori attivi (pompa sodio-potassio ed
NKCC, motore di tutto il meccanismo); nella parte
distale c'è una certa quota di trasporto attivo.
2. La seconda parte della tabella mostra la variabile
permeabilità ad acqua e soluti.
Per l'acqua, la branca ascendente sottile e quella
ascendente spessa sono impermeabili, mentre
quella discendente è molto permeabile; i tratti
distali, invece, diventano permeabili in funzione
dell'ADH.
Il trasporto passivo per NaCl è poco per i tratti sottili dell'ansa, mentre negli altri tratti la permeabilità
è zero, ci sono sempre trasporti attivi.
L'urea è permeabile nella branca sottile ascendente e discendente (viene secreta dall'esterno
all'interno tramite trasporto passivo). Dalla branca spessa ascendente fino ai dotti collettori corticali la
permeabilità dell'urea è zero. L'ultima parte del dotto
collettore midollare diventa nuovamente permeabile
all'urea e viene riassorbita.

L'ADH inizia il suo effetto dal tubulo distale in poi (non

ha effetti dal tubulo prossimale fino alla branca
ascendente spessa). Nella parte midollare, aumenta la
permeabilità all'acqua e all'urea (ha anche potere su
questo soluto nell'attivare i suoi trasportatori).
L'immagine mostra la permeabilità dei soluti e
dell'acqua nei vari segmenti: i tratti neri mostrano alta
permeabilità, i tratti bianchi indicano impermeabilità.
Nel tratto ascendente sottile dell'ansa, esiste una permeabilità al sodio che tende a farlo uscire per
meccanismo passivo. Questo avviene perché il fluido sta risalendo verso un ambiente meno osmotico
(sodio e cloro tendono a uscire per tentare di bilanciare l'ambiente che diventa iposmotico). La
permeabilità al sodio è maggiore della permeabilità all'urea: visto che esce più sodio di quanta urea
entra, l'urea tende a restare nella midollare. In pratica, più esce sodio meno urea entra (tende ad
essere intrappolata nella midollare). L'urea è un soluto che contribuisce, insieme a sodio e cloro,
all'iperomsolarità della midollare.

Il gradiente osmotico avviene grazie all'azione dell'ansa che genera il meccanismo di moltiplicazione
controcorrente. Alla fine della situazione di massima anti-diuresi (massima concentrazione delle
urine), il gradiente tra midollare e corticale è 300 (corticale)-1200 (midollare) mOsm (si moltiplica di
6-7 volte).
L'urea contribuisce al gradiente grazie a un ricircolo (esce dalla midollare, entra nell'ansa, si ritrova
nella midollare a livello del dotto collettore e riesce), che le permette di depositarsi all'interno della
midollare per contribuire al gradiente.
Inoltre, i vasa recta, i vasi che accompagnano le forcine delle anse di Henle dei nefroni iuxtamidollari,
operano in modo da mantenere il gradiente (lo “proteggono”), in quanto non hanno trasporti attivi
(per via del fatto che sono vasi), ma passivi: sono scambiatori di acqua e soluti. Il loro compito al netto
del processo è quello di portar via un piccolo eccesso di soluti che si forma a livello della midollare (a
flusso normale). Infatti, l'osmolarità del plasma che entra con i vasa recta è 300 mOsm, mentre
all'uscita la sua osmolarità è 325 mOsm (per l'esportazione dell'eccesso di soluti e acqua).

Quindi, la genesi dell'iperosmolarità midollare può essere attribuita a:

1. Flusso nell'ansa controcorrente: da una parte va in giù, dall'altra il flusso va in su (movimento
in direzioni opposte). Questo è un modo molto efficiente per mantenere il gradiente.
2. Trasporto di soluti: attivo e passivo. Nella parte spessa, si trovano la pompa sodio-potassio e
NKCC (trasporto attivo). Nella parte sottile, invece, il trasporto è passivo (NaCl esce perché il
fluido si avvia verso un ambiente iposmotico).
3. Il tubulo, per un certo tratto, è impermeabile all'acqua: l'acqua non si muove, ma escono soluti
ad opera dell'NKCC, per cui il liquido risulta diluito (iposmotico). È un liquido iposmotico sia in
condizioni di massima diuresi che in anti-diuresi, perché i fattori che modificano la diuresi
(ADH fondamentalmente) non lavorano a questo livello, ma più a valle, dal tubulo distale in
poi.
4. Trasporto attivo di ioni nella parte distale (che arricchiscono l'interstizio).
5. Diffusione passiva dell'urea dai dotti collettori che contribuisce all'iperomsolarità della
midollare.
Le cellule dell'ansa a questo livello, che si trovano in ambiente iperosmotico, hanno osmolarità
intracellulare variabile. Infatti, regolano il loro volume (oltre tramite la pompa sodio potassio)
secondo meccanismi che creano o estrudono soluti. Questi meccanismi sono molto presenti nel
sintetizzare (inositolo, sorbitolo) o eliminare soluti in funzione dell'osmolarità della midollare
(sintetizzano soluti in caso di anti-diuresi, li
metabolizzano in diuresi).

I fattori che determinano l'iperosmolarià della

midollare:
– branca discendente dell'ansa:
permeabilità ad acqua e urea, non c'è
riassorbimento di NaCl;
– branca ascendente sottile:
riassorbimento passivo di NaCl,
impermeabile all'acqua;
– branca ascendente spessa:
riassorbimento attivo di NaCl,
impermeabile all'acqua;
– dotti collettori: riassorbimento NaCl;
 – dotti collettori a livello della midollare interna: riassorbimento urea.

Occorre tenere presente che, nel tratto spesso i soluti escono e si portano nella midollare. Il tratto
ascendente è impermeabile all'acqua e questa impermeabilità determina l'uscita di acqua a livello del
tratto discendente. Nell'ultimo tratto, invece, la permeabilità all'acqua è regolata dall'ADH.
Il risultato finale della concentrazione dell'urina dipende dall'aumento o dalla diminuzione dell'ADH
(che ha un suo valore basale che può essere modulato).

⦁ Movimento in direzioni opposte

Prendendo in esempio i vasi sanguigni, quando i tratti
ascendente e discendente delle anse sono lontani, se
il calore passa da uno all'altro viene dissipato e si
distribuisce all'ambiente.
Se invece le branche sono vicine, il calore passa da
una all'altra senza dissiparsi.
Lo stesso avviene per soluti e solvente a livello del
rene. Infatti, nei nefroni, in cui l'ansa ha disposizione
a forcina, il gradiente che si forma non viene
dissipato.

Lo stesso discorso può essere fatto analizzando tre

casi:
– flusso parallelo (a): se in due vasi si ha un'entrata calda e un'entrata fredda, man mano che i
flussi procedono in parallelo si può avere un'uniformità di temperatura solamente alla fine.
Non si crea un gradiente, la temperatura varia in senso opposto;
– flusso controcorrente (b): le condizioni del liquido in uscita da ognuno dei due tubi si
avvicinano a quelle del liquido in entrata dell'altro tubo. Si ha intenso scambio di calore e si
crea un gradiente simile in entrambi i tubi;
– ansa controcorrente (c):
l'ansa permette al liquido di
uscire alle stesse condizioni
con cui è entrato. Con il
meccanismo a controcorrente
il gradiente viene mantenuto
e l'uscita e l'entrata sono
uguali.

Il flusso controcorrente e la vicinanza

dei tubuli garantisce il mantenimento del gradiente (non viene dissipato).
Questo permette che la temperatura del nucleo corporeo possa restare maggiore di quella di
rivestimento. Ad esempio, in animali che poggiano le zampe sul ghiaccio, il calore viene riciclato invece
che dissipato e il nucleo non si raffredda. Nei mammiferi, invece, una diminuzione della temperatura
causa vasocostrizione a livello del circolo periferico.

Quindi, due fluidi devono andare controcorrente ed essere vicini per mantenere il gradiente.
Il gradiente viene formato dall'ansa di Henle. Grazie allo scambio controcorrente, a un generatore di
disequilibro osmotico (meccanismi attivi delle pompe sodio-potassio ed NKCC) e ai vasa recta (grazie al
cortocircuito di solventi e soluti che operano lungo il loro decorso) viene rispettivamente creato e
mantenuto il gradiente.
La diuresi pressoria coinvolge i vasa recta: a maggiore pressione corrisponde maggior diuresi. Maggior
diuresi si verifica quando si elimina più liquido meno concentrato, ovvero quando il gradiente cortico-
midollare diminuisce.
Nell'ansa di Henle tratto spesso si ritrova una pompa sodio-potassio che crea un gradiente per il sodio
e un trasporto attivo secondario, NKCC, che sfrutta il gradiente del sodio per trasportare cloro e
potassio. Questo tratto (ascendente spesso) è impermeabile all'acqua.
La situazione iniziale mostra la parte discendente sottile a sinistra e a destra
la parte ascendente spessa (impermeabile all'acqua). L'osmolarità è pari, la
differenza di gradiente deve essere ancora creata.
Mettendo in moto NKCC, che estrude ioni dal liquido che si avvia verso il
tubulo distale, si carica di soluti l'interstizio mentre l'acqua resta dentro, in
quanto non c'è permeabilità e il fluido tubulare viene diluito.
Visto che gli ioni caricano l'interstizio, l'acqua esce dalla parte discendente sottile (permeabile). Il
tratto discendente non è permeabile agli ioni, quindi questi non possono rientrare, e restano
nell'interstizio. Inoltre, per l'uscita di acqua il fluido nella branca discendente diventa ipertonico (si
concentra perché l'acqua esce): ulteriore motivo che impedisce l'ingresso dei soluti.
Il limite di questo gradiente è il limite della pompa sodio-potassio, che più di 200 mOsm non riesce a
trasportare: tra lume e interstizio si può creare un gradiente massimo
orizzontale di 200mOsm (la pompa sodio potassio si blocca e di
conseguenza l'NKCC).
Si definisce effetto singolo la differenza di pressione osmotica e di
concentrazione di NaCl che si stabilisce tra il fluido tubulare del tratto
ascendente (i) e il fluido interstiziale adiacente e il fluido tubulare del
tratto discendente (ii).
Bisogna considerare, però, anche un gradiente verticale tra corticale e
midollare: grazie al flusso controcorrente, la differenza di osmolarità tra
giunzione cortico-midollare e papilla può venire aumentata di 6-7 volte (da
un gradiente di 200 mOsm, si arriva a 1200 mOsm).
L'effetto singolo è orientato trasversalmente all'asse maggiore dell'ansa; il gradiente di concentrazione
moltiplicato è orientato longitudinalmente e quindi si stabilisce tra l'estremità corticale più esterna e
quella midollare più interna.

Per comprendere il meccanismo, si utilizza il modello di Wirz-Hargitay-Kuhn, che considera il flusso

fermo e il flusso in movimento.
- In condizioni iniziali di equilibrio, l'osmolarità è
300 mOsm in tutti i tratti (la pre-urina filtrata
subisce un riassorbimento isosmotico nel tubulo
prossimale, quindi l'osmolarità è la stessa del
plasma).
- Quando si mette in modo l'NKCC, il gradiente di
200 mOsm inizia a formarsi finché non si
raggiunge un equilibrio. Visto che il fluido
continua a fluire, arriva nuovo fluido con
osmolarità plasmatica, il quale spinge in avanti il
fluido che aveva già subito il cambiamento di
osmolarità.
- Di nuovo si mette in moto la pompa, che opera
estrusione di soluti di 200 mOsm di gradiente
fino al raggiungimento di un nuovo equilibrio.
Qui si inizia a notare che il fluido che entra è
molto diverso dall'ultima parte del fluido
dell'ansa.
- Proseguendo, pian piano si ottiene una
differenza di osmolarità tra il fluido che entra e
quello che si ritrova all'apice dell'ansa abbastanza consistente.

In questo modo, si forma un gradiente cortico-midollare: sia per il lavoro della pompa a livello della
parte ascendente, sia per il fluire del fluido (ogni volta che c'è un passaggio, la pompa svuota di soluti il
fluido). Con questo meccanismo, per l'azione delle pompe, per il fluido controcorrente nelle due
direzioni e le diverse permeabilità, si ottiene un gradiente cortico-midollare.
Il gradiente orizzontale è il risultato del lavoro della pompa e il ri-equilibrio da parte del tratto
discendente. Quindi, il gradiente di 200mOsm viene formato su un flusso che ha osmolarità sempre
crescente.
Il filtrato diventa ipertonico percorrendo la branca discendente poiché, essendo questo tratto
permeabile all'acqua ed essendo l'interstizio ipertonico, l'acqua tende a uscire.
La branca ascendente, quindi, si ritrova con un'osmolarità uguale all'interstizio, che è ipertonico, e i
trasportatori possono portare fuori ulteriori ioni verso l'interstizio, con conseguente diminuzione
dell'osmolarità del liquido tubulare e aumento di quella dell'interstizio (gradiente orizzontale).
Gli ioni che vengono immessi nell'interstizio dalla branca ascendente restano lì perché non possono
entrare nella branca discendente (che è poco permeabile agli ioni e inoltre contiene un fluido
ipertonico per l'uscita di acqua).

Il valore assoluto del gradiente osmotico che si forma nell'interstizio dipende dall'entità del lavoro
della pompa sodio-potassio e dell'NKCC (lavorando su questo punto si carica di meno o di più) e
dipende anche dalla lunghezza delle anse. Infatti, se il meccanismo di gradiente verticale dura di più
(ansa lunga) il gradiente prodotto è maggiore.
Questo ciclo non procede all'infinito per due motivi:
– parte del riassorbimento di ioni dalla branca ascendente è bilanciato dal riassorbimento di
acqua dalla branca discendente;
– la midollare, che si trova al di sotto della corticale, è a contatto con un compartimento a
300mOsm: l'acqua della corticale tende ad andare verso la midollare e i soluti della midollare
tendono a spostarsi verso la corticale (dissipazione passiva per diffusione). Quindi il
mantenimento del gradiente dipende dal lavoro della pompa che lo crea e il tentativo passivo
di dissiparlo.
Si ha un equilibrio quando la capacità dell'ansa di generare un gradiente è controbilanciata dalla
dispersione passiva del gradiente, ovvero quando il meccanismo di moltiplicazione controcorrente e la
dissipazione passiva si controbilanciano.
Il modello di Wirz utilizza un'ansa con un braccio discendente e uno ascendente con la pompa situata
sull'ansa ascendente (tutta). Di fatto, alcuni tratti dell'ansa ascendente sono privi della pompa.
I nefroni, in primis, non sono tutti uguali (alcuni più lunghi, altri più corti), in modo da creare un
gradiente lungo tutta la midollare.
Inoltre, anche nelle anse più lunghe, il primo tratto ascendente sottile è privo di pompe.
Per spiegare questa situazione (ovvero la creazione di gradiente anche da parte di questo tratto) si
utilizza il modello di Kokko-Rector, che spiega quello che avviene nel segmento sottile della branca
ascendente. In questo tratto contribuiscono altri due meccanismi:
– riassorbimento passivo di cloro e sodio: soluti che escono dal tubulo e si portano nella
midollare. Questo passaggio è reso possibile dal fatto che la concentrazione di NaCl è maggiore
nel tubulo rispetto all'interstizio;
– secrezione di urea: l'urea rientra nella branca sottile, è di passaggio, ma la sua secrezione nel
tubulo è minore dell'estrusione di NaCl,
per cui tende a stazionare nella
midollare e contribuisce ad arricchire
l'ultima parte della midollare di soluti.
Quindi, il gradiente si crea in senso verticale e
nell'ultima parte della midollare il gradiente
avviene anche grazie a NaCl e urea.
L'urea viene assorbita a livello del dotto
collettore midollare, viene ripresa e secreta a
livello dei segmenti sottili dell'ansa e, una volta
che viene ripresa dall'ansa, ritorna nella
midollare dal dotto collettore midollare. Essendo
un soluto di scarto, deve essere eliminato, ma
subisce passaggi passivi che ne determinano il
ricircolo.
In condizioni normali, il gradiente va da 300 a
600-1200 mOsm a seconda del potere di
concentrazione dell'urina, che dipende dall'ADH.
Se il tubulo e il dotto collettore permettono il riassorbimento di acqua mediato da ADH, l'urina
diventerà ipertonica.
Se, invece, l'acqua che è presente nella parte distale del tubulo (segmento diluente, osmolarità bassa)
non viene riassorbita, allora si ha fuoriuscita di molto volume ipotonico.
Ovviamente serve un gradiente, ma per concentrare le urine è necessario l'ADH, che permeabilizza il
dotto collettore e fa uscire l'acqua.

⦁ Urea
L'urea è una molecola piccola, che viene filtrata liberamente, per cui la sua concentrazione nella prima
parte del nefrone è uguale a quella plasmatica (4-5 mM). In seguito si concentra per il riassorbimento
di acqua e urea (che viene riassorbita molto meno dell'acqua). Man mano che si avvia nel tubulo, viene
secreta (ansa di Henle), prelevata dalla midollare. Dopo l'ansa, l'epitelio tubulare diventa impermeabile
all'urea, che quindi resta intrappolata all'interno (la sua concentrazione all'inizio del tubulo collettore è
150-200mM). Quindi, tende a concentrarsi per il riassorbimento di acqua. Una quota viene anche
prelevata dai vasa recta perché passa per diffusione.

Il grafico mostra i processi che

riguardano l'urea in funzione della
percentuale filtrata e della sua
concentrazione.
Per quanto riguarda la quantità, nel
tubulo prossimale, rispetto al 100%
filtrato, viene riassorbita quasi del
50%.
Nell'ansa di Henle viene secreta fino
ad arrivare a valori paragonabili al
100% filtrato (ma addirittura può
arrivare al 110%).
Dopo l'ansa di Henle, tratto
impermeabile, la quantità non varia.
Nell'ultimo tratto, invece, ovvero i
dotti collettori midollari, essa viene riassorbita.
Per un flusso urinario normale di 1-2ml/min si ha un riassorbimento del 60% di urea.
La concentrazione di urea (quantità in un volume) varia.
Nel primo tratto del tubulo prossimale, dove il riassorbimento è iposmotico, l'urea ha circa la stessa
concentrazione (un po' più concentrata per il riassorbimento maggiore di acqua, ma valutando il
processo globale si può dire che resta costante).
Pian piano l'urea si concentra per l'uscita di acqua per arrivare alla fine, in cui se c'è massima
espressione di ADH la sua concentrazione può arrivare a 500.
L'alta concentrazione di urea è utile per il fatto che è un metabolita di scarto e deve essere eliminata:
ne deve arrivare tanta (deve essere molto concentrata alla fine), in modo che anche se il volume di
urina è basso, l'urea venga eliminata lo stesso.
La percentuale di escrezione di urea è circa il 40% per un flusso urinario normale (1.5L al giorno, 1-
2ml/min). Se il flusso urinario aumenta,
l'urea va incontro allo stesso processo che
riguarda le sostanze che vengono
riassorbite liberamente: ne viene
eliminata di più (c'è meno tempo per far
avvenire il riassorbimento). Se il flusso
urinario aumenta, la percentuale escreta
aumenta (perché si muove
passivamente).

L'urea, durante il percorso nel tubulo, è trasportata in diversi modi. Il riassorbimento nel tubulo
prossimale è passivo per via paracellulare. Il riassorbimento a livello della midollare avviene grazie al
trasportatore UT-A1, il quale è controllato dall'ADH. Nell'ansa di Henle, l'urea viene secreta grazie al
trasportatore UT-A2.
Quindi, l'urea ricircola più volte prima di essere eliminata (esce dalla midollare, viene secreta nei
tubulo a livello dell'ansa di Henle per uscire nuovamente nella midollare) e contribuisce per una quota
importante all'accumulo di soluti a livello della midollare (mantenimento del gradiente osmotico).
L'urea esce dalla midollare, entra dall'ansa di Henle, risale nel tubulo, viene reimmessa dalla parte
finale e ricomincia il circolo. L'urea, però, viene prelevata anche dai vasa recta, che tenderebbero ad
asportare i soluti dalla midollare. Quando si arriva alla midollare esterna, però, sempre per processi
diffusivi, l'urea diffonde e si infila a livello dell'ansa di Henle dei nefroni più corti. Questo tende a
minimizzare l'effetto di asportazione dei soluti da parte dei vasa recta.
Facendo questo circolo, visto che la secrezione di urea nell'ansa di Henle è minore della fuoriuscita di
soluti, viene intrappolata nella midollare.
La concentrazione dell'urea, lungo il nefrone, aumenta (per il maggior riassorbimento di acqua
rispetto ad essa) e quando viene secreta (a livello dell'ansa di Henle) aumenta anche di più. Si arriva
poi nel tratto in cui le cellule sono impermeabili all'urea: qui si concentra e a livello della midollare
risulta molto concentrata. Qui, viene immessa nell'interstizio e viene fatta ri-circolare.

L'urea è molto concentrata quando passa nel tratto impermeabile ad essa (tubulo distale fino alla
midollare esterna). Questo farebbe entrare acqua, ma a questo livello l'NKCC crea un'alta
concentrazione di NaCl nell'interstizio: la concentrazione di NaCl nell'interstizio è maggiore di quella
del tubulo, per cui l'acqua tende a restare nell'interstizio. Vince la forza di riassorbimento, per cui
l'acqua esce (prevale l'effetto dell'elevato gradiente di NaCl).
Si passa quindi nel tratto in cui l'urea è permeabile (ultima parte del dotto collettore midollare), quindi
inizia ad uscire.
Alla massima concentrazione delle urine di 1200 mOsm, si eliminano circa 600mOsm di sali e
600mOsm di urea (metà e metà).
La presenza di ADH potenzia questo meccanismo, in quanto determina riassorbimento di acqua: è il
principale produttore del gradiente cortico-midollare.
L'urea è un soluto che diffonde, non produrrebbe osmolarità efficace, ma per il fatto che si bilancia con
se stessa (tra la sua concentrazione nel tubulo e quella nell'interstizio) contribuisce al gradiente
cortico-midollare (restando nell'interstizio) e rimane concentrata nell'urina (restando nel tubulo, in
modo da poter essere eliminata).

Riassumendo, l'accumulo di urea nell'interstizio, meccanismo passivo, dipende da:

– preesistente iperosmolarità della midollare esterna, dovuta all'accumulo di sali (ad opera
dell'NKCC), che richiama acqua soprattutto in presenza di ADH;
– questo tratto del nefrone è impermeabile all'urea, per cui ogni riassorbimento di acqua causa
un aumento della concentrazione di urea nella pre-urina, facilitandone l'uscita nella midollare
interna (specialmente in presenza di ADH);
– il passaggio simultaneo di acqua e urea fuori dai dotti collettori della midollare interna
mantiene elevata la concentrazione di urea nel liquido tubulare e, quindi, nell'urina, anche se
parte di essa è stata riassorbita. L'urea viene riassorbita insieme all'acqua in modo che resti
concentrata e venga eliminata.
Nel tratto ascendente sottile, sodio e cloro escono e l'urea entra, viene secreta. La permeabilità del
sodio che esce è maggiore di quella dell'urea, per cui l'urea resta a livello della midollare.
In caso di dieta iperproteica, l'urea è maggiore. Quando se ne ritrova molta nella midollare, esce
meno NaCl dall'ambiente (perché l'ambiente non diventa iposmotico data la presenza di urea). Questo
implica che, nel tratto ascendente spesso dove ci sono le pompe NKCC, le pompe lavorano di più per la
presenza di più NaCl nel tubulo e si crea un gradiente maggiore: le urine si concentrano di più. Una
dieta iperproteica aumenta il potere di concentrazione delle urine, ma fa lavorare troppo il rene, per
questo è dannosa.
Il ricircolo dell'urea costituisce quel
meccanismo addizionale che permette di
raggiungere il gradiente anche nelle parti più
interne della midollare.
Visto che è un prodotto di scarto, il
meccanismo di concentrazione è
indispensabile: viene eliminata anche in
situazione di carenza di acqua (risparmio di
liquidi corporei, massima anti-diuresi per la
presenza di ADH).
Se l'acqua è in abbondanza, l'urina è diluita,
l'urea è meno concentrata, l'ADH è minore,
quindi diminuisce la permeabilità all'acqua e
all'urea da parte del tubulo midollare, per cui
l'escrezione di urea aumenta (non viene
riassorbita). Quindi se aumenta il flusso
urinario, aumenta il carico escreto di urea.

⦁ ADH
L'ADH è un dei fattori che aumentano il potere di concentrare l'urina attraverso fondamentalmente
due meccanismi:
– vasocostrizione: i vasa recta, che tendono ad asportare soluti dalla midollare, diminuirebbero
il gradiente. In situazione basale, senza aumento o diminuzione del flusso, asportano un
eccesso di soluti. Se il flusso aumenta, i soluti asportati diventano di più (diuresi pressoria,
poco ADH). Se il flusso è lento, i soluti restano nella midollare. Quindi, l'ADH (quando è ad alte
concentrazioni, può essere detto vasopressina) vasocostringe questi vasi, determina una
diminuzione dell'asportazione dei soluti e contribuisce a impedire la dissipazione del
gradiente.
– aumento della quantità di soluti trasportati nell'interstizio: l'ADH ha potere sull'NKCC, il
quale lavora di più e riassorbe più soluti. Inoltre, determina maggior riassorbimento di urea sia
per riassorbimento di acqua (l'urea si concentra, la concentrazione alimenta la diffusione) sia
per il suo potere a livello dei trasportatori (in particolare UT-A1). Quindi, al netto aggiunge
sodio, cloro e urea: aggiunge soluti all'interstizio (aumenta il potere di concentrazione
dell'urina).

La concentrazione relativa di urea, sodio e cloro al massimo di

concentrazione del gradiente di 1200 mOsm è mostrato dal grafico.
Quella di urea è elevata nella midollare interna (circa 600mOsm),
mentre quella di sodio e cloro aumenta fino a 300mOsm nella
midollare interna.
Lo schema mostra diuresi e anti-diuresi. I valori ovali sono quelli di anti-diuresi, quelli rettangolari
mostrano la massima diuresi. Il
valore di sinistra mostra la
percentuale di volume filtrato,
quello a destra l'osmolarità.
Nell'ansa di Henle, i valori
dell'osmolarità iniziano a
differenziarsi tra diuresi e anti-
diuresi.
Nel tratto diluente, impermeabile
all'acqua, in entrambi i casi
l'osmolarità è la stessa (l'ADH non
ha grande potere).
Nella parte distale, dove agisce
l'ADH, si ha differenziazione di
osmolarità e volume in funzione di
massima diuresi (24L di urina a
concentrazione minima di urina) o
anti-diuresi (mezzo litro di urina e massima concentrazione di 1200 mOsm).

Riassumendo, i meccanismi che concentrano l'urina sono:

– lunghezza dell'ansa di Henle: più lunga è l'ansa, più pompe ci sono;
– attività della pompa sodio-potassio e di NKCC: più lavora la pompa, più di crea il gradiente. Le
condizioni che favoriscono il lavoro della pompa possono essere un aumento del carico di
sodio, un aumento della VFG o della FF. Se la pompa funziona di meno, il gradiente è minore;
– dieta proteica: accumulo dell'urea;
– ADH;
– flusso luminale nell'ansa di Henle e dotto collettore: in caso di diuresi osmotica, ad esempio, il
flusso è rapido e si accorcia il tempo dei meccanismi diffusivi (pompa sodio-potassio, ecc) per
cui le urine si concentrano di meno;
– flusso plasmatico midollare (nei vasa recta): se il flusso plasmatico è minore e i vari
meccanismi possono avere luogo, si ha minore asportazione dei soluti da parte dei vasa recta.
A un minore flusso si associa un maggiore potere di concentrazione dell'urina. La diuresi
osmotica, in cui il flusso nei vasa recta aumenta, diminuisce il gradiente anche per questo
motivo.
Il flusso plasmatico della midollare, fatto in modo da minimizzare la perdita di soluti dall'interstizio,
è solo il 2% del FER. Se fosse un flusso sistemico, il gradiente verrebbe subito rimosso. Il fatto che sia
solo il 2% aggiunto al fatto che è controcorrente determina il mantenimento del gradiente.
Dei tanti fattori che contribuiscono a mantenere il gradiente, se l'interstizio fosse perfuso come gli altri
organi il gradiente sarebbe dissipato.
I vasa recta derivano o direttamente dell'arterie arcuate (non hanno subito filtrazione) oppure dalle
arteriole efferente (in questo caso hanno subito la filtrazione) e in questo caso sono detti vasa recta
spuri. In quest'ultimo caso, la pressione oncotica è maggiore (le proteine sono concentrate).
Le due anse che lavorano vicine (ansa di Henle e ansa dei vasa recta) sono impacchettate strettamente
nella midollare e il passaggio di fluido e soluti viene facilitato.
I vasa recta devono essere forgiati a forcina, devono avere decorso parallelo all'ansa di Henle, non
devono avere trasporti attivi (solo passivi) e permettono lo scambio di soluti e solventi per diffusione.
Questo scambio risente della velocità del flusso: più il flusso è lento, più tempo c'è per attuare lo
scambio, più è veloce, meno tempo è disponibile per lo scambio.

I vasa recta, forgiati a forcina, sono disposti parallelamente all'ansa di Henle. Quelli che derivano
dall'arteriola efferente hanno pressione oncotica maggiore.
I vasa recta si dispongono con un'ansa in discesa e una in salita, come l'ansa di Henle.
Il sangue dei vasa recta (che si portano nella papilla, verso un ambiente più concentrato) rilascia acqua
e preleva soluti nel tratto in discesa. Al ritorno, ovvero quando risale, fa l'opposto: essendo il plasma
più concentrato, preleva acqua e rilascia soluti. Torna a livello apicale con un'osmolarità leggermente
maggiore. L'irrorazione da parte dei vasa recta non compromette il gradiente in quanto l'acqua
liberata, inoltrandosi nella midollare, viene ripresa dalla branca venosa del vaso che risale verso la
corticale (così come i soluti che vengono assorbiti in discesa vengono restituiti in salita).
Questo flusso fa sì che i soluti non vengano tolti dall'ambiente interstiziale. I vasi fanno passare in
modo passivo sia acqua che soluti, e la proporzione di questi due elementi è apparentemente uguale
(sebbene non lo sia).
Non compromettono, quindi, il gradiente, in quanto funzionano in modo da mantenerlo. L'accumulo di
soluti è generato comunque dall'ansa, i vasa recta semplicemente non alterano il gradiente, lo
garantiscono: impediscono che l'acqua che esce dal tratto discendente dell'ansa di Henle diluisca i
soluti. Gli scambi sono passivi e dipendono dai gradienti che si formano per il lavoro dell'ansa.
La massima possibilità di concentrare urina non sarebbe raggiunta se il flusso dei capillari fosse
normale (come nei distretti sistemici). Infatti, le caratteristiche che lo rendono peculiare sono il fatto
che è un flusso limitato (2% del FER) e che i vasa recta minimizzano l'asportazione di soluti
dall'interstizio. Il bilancio netto che operano è di rimuovere acqua e sali in eccesso che si produce con
il meccanismo a controcorrente. Il liquido che esce dai vasa recta, per questo motivo, è leggermente
iperosmotico rispetto a quello che entra.
Il loro compito è quello di mantenere il gradiente portando via l'eccesso di soluti.
Se il flusso ematico nei vasa recta aumenta molto, i soluti vengono “lavati” (diuresi pressoria): il
gradiente si disperde e le urine non si possono concentrare. Maggiore è la velocità del flusso, maggiore
è la quota di soluti che il plasma asporta dal liquido interstiziale.
Se diminuisce molto (ipossia), però, manca l'apporto di nutrienti, manca ossigeno e i meccanismi di
trasporto attivo che creano gradiente non funzionano.
I vasa recta, quindi, sono capaci di mantenere il gradiente, allontanare un eccesso di soluti (evitandone
uno sproporzionato accumulo a livello della midollare) e allontanare un eccesso di solvente (acqua che
viene riassorbita lungo il tratto discendente dell'ansa di Henle e lungo i dotti collettori, evitando che
diluisca l'interstizio).

Molti schemi farebbero pensare che tutto quello che entra esce. In realtà, nella parte discendente
entrano tanti soluti che arricchiscono la concentrazione interna del vaso (già ricca di soluti soprattutto
se deriva dall'arteriola efferente), mentre l'acqua esce. Questa elevata concentrazione di soluti all'apice
dell'ansa (dovuta all'entrata di NaCl durante la parte discendente e alla presenza di proteine) giustifica
l'assorbimento di acqua che avviene nella branca
ascendente.
Quindi, tutto entra e tutto esce, ma in diversa proporzione:
la forte entrata di acqua nella branca ascendente determina
un aumento di velocità, per questo, non tutti i soluti
riescono ad uscire (c'è meno tempo per attuare il
meccanismo di diffusione passiva) e l'osmolarità in uscita è
leggermente maggiore. La quantità di NaCl che esce dal
ramo ascendente è minore di quella che entra perché la
velocità del flusso è circa il doppio.
Quindi, il processo netto porta via un eccesso di soluti
(dovuto all'aumento del flusso, che impedisce il rilascio di
soluti) e un eccesso di acqua.
Per questo il flusso rapido dissipa il gradiente, in
quanto la velocità impedisce la diffusione dei
soluti verso l'interstizio (essi vengono assorbiti e
portati via). Quindi, se il flusso è rapido il
gradiente diminuisce e l'urina è meno concentrata.
Il flusso dei vasa recta nei nefroni iuxtamidollari è
poco regolato (mentre) e genera la liberazione di
fattori natriuretici. Quando aumenta il flusso nei
vasa recta, aumenta l'asportazione di soluti
dall'interstizio finché diminuisce l'osmolarità
dell'interstizio.
La pressione nei vasa recta aumenta e quindi
aumenta la pressione nell'interstizio: la maggiore pressione nell'interstizio impedisce il
funzionamento di NKCC (impedisce lo svuotamento di soluti dall'ansa). Il gradiente non si forma e la
diuresi aumenta: diuresi da pressione.

Il rene in massima diuresi, in una situazione in cui c'è poco ADH, presenta la parete del dotto
collettore poco permeabile all'acqua, per cui diminuisce il riassorbimento di acqua mentre continua il
riassorbimento di soluti. La pre-urina è iposmotica, l'urea non si concentra e quindi non esce dal dotto
collettore midollare. Ne consegue che il gradiente midollare si forma di meno, formato
prevalentemente dal cloruro di sodio. Infatti, l'osmolarità della midollare in queste condizioni può
essere di 600mOsm.

In condizioni di anti-diuresi (in cui la concentrazione di ADH è elevata), l'urea viene riassorbita
passivamente nei dotti midollari e contribuisce per il 40% all'osmolarità dell'interstizio. La parete del
dotto collettore, per azione dell'ADH, è molto permeabile all'acqua, e avviene riassorbimento di acqua
fino ad equilibrare osmoticamente liquido tubulare e interstizio della midollare. Le urine sono
iperosmotiche e il flusso è ridotto. Ne consegue che l'urea si concentra, esce dal dotto collettore e il
gradiente midollare è maggiore, fino a 1200mOsm, in quanto viene formato sia da NaCl che da urea.

Quindi il gradiente si modifica in funzione della

presenza di ADH.
L'ADH regola la concentrazione dei soluti (del sodio),
per cui a sue variazioni si associa un cambiamento
dell'osmolarità dell'urina e del flusso urinario, ma
l'escrezione dei soluti resta uguale. Quest'ultimo
fattore, quindi, è indipendente: il rene è in grado di
eliminare soluti variando volume e concentrazione
delle urine (l'escrezione totale dei soluti resta
inalterata, come mostra il grafico, visto che l'ADH
regola solo il passaggio dell'acqua).
L'osmolarità dell'urina varia in condizioni di diuresi e
anti-diuresi. Il gradiente, in condizioni di diuresi è
minore (l'osmolarità è minore, gradiente massimo di
600-700mOsm/Kg) mentre in anti-diuresi si arriva al
massimo di 1200-1400mOsm/Kg.

Lo schema mostra le modificazioni dell'osmolarità della pre-urina e mette a confronti la situazione di

massima diuresi con quella di diuresi.
L'ultima parte dell'ansa di Henle e la prima parte del tubulo distale (segmento diluente) sono
impermeabili all'acqua: vengono riassorbiti sali e l'urina viene diluita.
Dal tubulo distale, sia in condizioni di diuresi che in anti-diuresi, l'osmolarità non cambia molto in
quanto questo tratto è impermeabile all'acqua e le urine vengono diluite.
Si osserva nuovamente una variazione a
partire dal dotto collettore midollare, dove
inizia l'effetto dell'ADH: in presenza di ADH si
ha anti-diuresi (l'osmolarità aumenta) e il
volume urinario arriva a 0.2ml/min; in
assenza di ADH si verifica massima diuresi
con un volume urinario di 20ml. La situazione
intermedia mostra il flusso normale di 1-
2ml/min in corrispondenza di un gradiente di
600-800mOsm.

Meccanismi di controllo
dell'osmolarità
Il meccanismo che permette di produrre urina
concentrata è importante perché permette di ridurre al minimo il volume di liquido necessario per
eliminare scorie e soluti in eccesso (detto volume obbligatorio).
Per una concentrazione massima di 1200-1400 mOsm, dovendo eliminare 600 mOsm di scorie
prodotte ogni giorno, si può utilizzare un volume minimo di circa 0.5 L.
Concentrazione C = massa Q/volume V
Q=C·V
600 mOsm/ giorno
V = Q/C = = 0.5 L/giorno
1200mOsm / L
Secondo altri testi, per la dieta mediterranea occorre eliminare 1000 mOsm (facendo un calcolo che
valuta che 1 grammo di proteine porta alla produzione di 5mOsm di urea, per cui l'assunzione di
100g/giorno di proteine implica l'eliminazione di 500mOsm/giorno di urea).
Rispetto a queste moli, il rene con una dieta mediterranea emette all'esterno un'urina che ha volume di
circa 1.5L contenente 1000 mOsm da eliminare: la concentrazione è 666 mOsm/L:
1000 mOsm/ giorno
C = Q/V = = 666 mOsm/L
1.5L / giorno
La situazione quotidiana è un'anti-diuresi, in quanto viene prodotta un'urina più concentrata del
plasma.
Quando la concentrazione osmotica dell'urina è maggiore di quella del sangue, il rene ha attuato un
lavoro di concentrazione. U osm > Posm , il rene elimina il carico di soluti in un ridotto volume di urina
(risparmio di solvente).
Al contrario, se la concentrazione dell'urina è minore di quella del plasma, allora il rene ha effettuato un
lavoro di diluizione: U osm < Posm , il rene elimina il carico di soluti in un elevato volume di urina (si ha
eliminazione di un eccesso di solvente).
Se l'urina avesse la stessa concentrazione del plasma, il rene non avrebbe fatto nessun lavoro, lavoro
osmotico nullo: U osm = Posm , il rene elimina il carico di soluti in un volume di solvente pari a quello in
cui era contenuto nel plasma.
Ad esempio, se l'urina è concentrata a 1200mOsm/L, le 1000 mOsm di scorie vengono rilasciate in un
volume di 0.83 L al giorno, mentre se l'urina è concentrata a 50mOsm/L, vengono rilasciate in
20L/giorno.

Si può valutare la clearance osmolare (utile per la misura quantitativa del lavoro osmotico del rene)
considerando il totale di soluti che si ritrova nelle urine.
La clearance è il volume di plasma liberato dai soluti che si ritrova nelle urine nell'unità di tempo. La
clearance osmolare è la capacità depurativa del rene nei confronti di soluti osmoticamente attivi.
Applicando la formula della clearance, si pone al numeratore il carico di soluti escreti (concentrazione
dei soluti urinari per flusso urinario) e al numeratore la concentrazione dei soluti nel plasma:
C osm = ([Osm]U · VU)/[Osm]plasma = (600 mOsm/L · 1ml/min)/300 mOsm/L = 2 ml/min
Questo vuol dire che, ogni minuto, 2ml di plasma (il range di variazioni va da 1.5ml a 3.5 ml) vengono
depurati dai soluti osmoticamente attivi.
Se il lavoro del rene è nullo (concentrazioni urinarie e plasmatiche uguale), allora la clearance
osmolare è uguale al volume urinario: C osm = 1 · VU
Se c'è lavoro di concentrazione, la clearance osmolare è maggiore di 1, se il lavoro è di diluizione allora
è minore di 1.
Il rene, però, è in grado di mantenere la stessa capacità depurativa (stessa clearance osmolare) nei
confronti dei soluti utilizzando volumi maggiori di urine ipotoniche rispetto al plasma (lavoro di
diluizione) o volumi minori di urine ipertoniche (lavoro di concentrazione) in base alle esigenze del
bilancio idrico.
Per questo, se si ritrovano due clearance osmolari uguali possono derivare sia da un processo di
diluizione che da un processo di concentrazione:
1. nel primo caso, il volume urinario è di 0.5 ml/min, calcolando si ottiene 1.5 ml/min:
C osm = (0.5 · 0.9)/0.3 = 1.5 mL/min
2. in questo caso il volume urinario è 7.5 mL/min, e la clearance osmolare è la stessa:
C osm = (7.5 · 0.06)/0.3 = 1.5 mL/min
Quindi, il rene può ottenere la stessa clearance osmolare in volumi di urina minori o maggiori (quindi,
l'urina può essere ipotonica o ipertonica). Per questo occorre valutare un altro parametro, ovvero la
clearance dell'acqua libera: il volume di plasma depurato di acqua che si ritrova nell'urina nell'unità
di tempo (questo fa associare il fatto che nell'urina c'è molta acqua). Rappresenta, quindi, la velocità a
cui i reni eliminano l'acqua libera da soluti.
Quando la clearance acqua libera è maggiore di 0, l'urina è più diluita: è stato eliminato un eccesso di
acqua (si è aggiunta acqua nell'urina).
Se la clearance è minore di zero (volume negativo, cosa che non poteva avvenire considerando la
clearance del glucosio, in cui il minimo era zero), non c'è un volume di plasma liberato dall'acqua che si
trova nell'urina nell'unità di tempo. Infatti, il volume negativo deriva dal fatto che l'acqua è stata
riassorbita dall'urina, per cui l'urina si è concentrata. Questo indica che i reni hanno eliminato soluti in
eccesso e hanno riassorbito acqua.
La clearance dell'acqua libera si calcola sottraendo la clearance osmolare al volume urinario:
C osm = ([Osm]U · VU)/[Osm]plasma = (600mOsm/L · 1ml/min)/300mOsm/L = 2ml/min (tra 1.5 e 3.5)
Cl acqua libera = VU – Cl osm = 1 ml/min – 2ml/min = - 1 ml/min

Questa è la situazione fisiologica, in cui i reni invece che eliminare più acqua che soluti fanno rientrare
l'acqua e concentrano le urine.
Quindi, ogni volta che la concentrazione osmotica delle urine è maggiore di quella del plasma, la
clearance dell'acqua libera è minore di zero e l'acqua viene trattenuta nell'organismo (lavoro di
concentrazione).
Se il valore è invece positivo, allora il rene ha aggiunto acqua (il volume di acqua eliminato è maggiore
di quello che dovrebbe accompagnare i soluti escreti, lavoro di diluizione).

Regolazione dell'attività escretoria

I sistemi di regolazione che intervengono sull'escrezione di acqua (quindi osmolarità e di conseguenza
il volume del LEC) sono:
– sistema ADH;
– sistema renina-angiotensina-aldosterone;
– sistema simpatico;
– peptide natriuretico atriale.
Questi sistemi, sebbene descritti separatamente, lavorano in coordinazione.

L'osmolarità del plasma, per la metà, è dovuta al sodio (l'altra metà circa è il cloro).
Osm plasma = 300 ± 9 mOsm/L
[Na]plasma = 140 ± 5 mEq/L
Osm plasma = 2.1 · [Na]plasma
Na + anioni associati = 94% dell'osmolarità del plasma
Per questo, il sodio è il protagonista, anche per quanto riguarda la
concentrazione.
Alla fine, il bilancio del sodio è regolato dall'aldosterone, mentre
l'ADH si occupa del riassorbimento di acqua.
Il soluto preso maggiormente in considerazione dai sistemi di
regolazione per quanto riguarda la sua concentrazione è il sodio.
I recettori sensibili a variazioni dell'osmolarità sono fondamentalmente contenuti nell'ipotalamo, nel
punto in cui si regola la produzione di ADH.
La regolazione dell'osmolarità del LEC si fonda su quattro processi. I primi due sono principali, gli altri
due meno importanti a questo livello:
– sistema dell'ormone antidiuretico: l'ADH regola la diuresi. È un ormone prodotto dai
neuroni magno-cellulari dei nuclei sopra-ottico e para-ventricolare dell'ipotalamo;
– sistema della sete: deriva dall'ipotalamo, stimola la corteccia cingolata anteriore
(comportamento volontario, deve passare per la corteccia). L'inibizione della corteccia
determina sazietà della sete;
– appetito di sodio: sistema poco conosciuto, che risente di iper- o ipotonicità;
– natriuresi: sono coinvolti l'aldosterone, l'angiotensina II e il peptide natriuretico atriale
(sistema di natura periferica) e il sistema simpatico. Inoltre, anche l'ossitocina interviene
risentendo dell'ipertonicità.
Le cellule definite osmometri (che risentono delle differenze di concentrazione plasmatica) hanno
proprietà osmocettive intrinseche e trasformano le perturbazioni osmotiche in codice neuronale
(frequenza di potenziale d'azione e pattern di modulazione dei potenziali d'azione).
Modificazioni di osmolarità determinano una differenza di scarica dei potenziali di azione dei neuroni
(che potranno essere aumentati o diminuiti). Gli organi coinvolti sono:
– organo sub-fornicale;
– eminenza mediana;
– organo vascoloso della lamina terminale.
A parte questi organi situati relativamente al di fuori della barriera emato-encefalica (che impedirebbe
la diffusione degli ioni, quindi sono in grado di rilevare variazioni del plasma), anche i neuroni dei
nuclei sopra-ottico e para-ventricolare dell'ipotalamo possono sentire variazioni di osmolarità.

L'osmolarità da mantenere può variare a seconda delle specie. Nell'uomo, a un'osmolarità di 290-300
mOsm c'è una secrezione tonica di ADH.
Al di sotto di 280, viene diminuita la secrezione di ADH.
Nel ratto, invece, l'osmolarità che corrisponde a una secrezione tonica di ADH è 295 mOsm, 310 nel
topo.
È un sistema molto sensibile, che determina aggiustamenti per differenze anche dell'1%.
Entro il 3% di variazione, la secrezione viene mantenuta normale.
Accanto a questo meccanismo, esiste un'inibizione tonica della secrezione di ADH che proviene da
recettori di volume e barocettori (sebbene il loro potere sia minore).
Le strutture particolarmente coinvolte nel sentire l'aumento di angiotensina o l'osmolarità plasmatica
proiettano al nucleo para-ventricolare dell'ipotalamo, il quale riceve afferenze anche dalla periferia
(barocettori, ad esempio). Il risultato è variare il simpatico, modificare la sete o comunque l'ingestione
di acqua e sali e, infine, la secrezione di ADH e ossitocina.
L'aumento dell'osmolarità determina
l'induzione di maggior rilascio di ADH (che
viene rilasciato dalla neuroipofisi, non è
prodotto da essa).
Anche sperimentalmente, stimolando o facendo
una lesione a questo livello, si è dimostrato che
si producono variazioni di ADH, sete e
desiderio di sale.
La regione di controllo dell'osmolarità è la
regione antero-ventrale del terzo
ventricolo.
Il SNA ha set point, punti di riferimento
fisiologico ai quali le afferenze periferiche
fanno riferimento per produrre variazioni. I
neuroni dell'ipotalamo sono programmati con
un set point dell'osmolarità posto a 300mOsm
(osmolarità del plasma). Se l'osmolarità
aumenta, allora aumenta la sete, aumenta la
secrezione di vasopressina (anti-diuresi) e
diminuisce l'appetito di sale.

Dal punto di vista funzionale, i centri

dell'encefalo che si occupano di questo
meccanismo sono indicati dallo schema. Gli
organi che si trovano al di fuori della barriera
emato-encefalica si connettono con l'ipotalamo
laterale. Lo stimolo osmotico prevalentemente interessa l'organo vascolo della lamina terminale
(produce sete osmotica). Mentre l'organo che recepisce l'angiotensina II (che viene prodotta in
risposta a modificazioni del volume plasmatico) è l'organo sub-fornicale.

A questo livello, arrivano impulsi anche dal nucleo del tratto solitario, che riceve afferenze da parte
di barocettori atriali (stimolati da variazioni di volume). Esistono osmocettori anche a livello di
stomaco e duodeno, che producono uno stimolo come la sete (sete di tipo volumetrico). Questi
osmocettori sono prevalentemente osmocettori epatici (ovvero risentono di quello che arriva dal
sistema portale) e sono esattamente recettori per il sodio. Se si somministra una soluzione ipertonica
di sodio, si stimola la sete, mentre un carico gastrico di mannitolo non determina la sensazione della
sete.

Gli osmocettori stimolano l'ipotalamo a produrre ADH. Lo stesso aumento di ADH si ottiene con una
diminuzione del volume o della pressione (meccanismi che inducono a recuperare acqua).
Quindi, la diminuzione del funzionamento dei barocettori, che normalmente hanno inibizione tonica
sull'ADH, (quando ci sono variazioni di volume o pressione) possono intervenire sulla produzione di
ADH. Questo per quanto riguarda l'iperosmolarità.
Se invece aumenta la pressione o aumenta il volume, l'ormone antidiuretico deve diminuire, i recettori
ne inibiscono la produzione, diventa basso e l'acqua viene scaricata dal rene.

I neuroni che producono vasopressina, quando risentono di un ambiente iperosmotico (l'acqua tende
a uscire, diminuiscono il loro volume), si rimpiccioliscono e si aprono canali cationici: entrano cariche
positive, la cellula si depolarizza e aumenta il rilascio di ADH (per maggior scarica di potenziali
d'azione). Questo è il modo in cui variazioni di osmolarità agiscono sul rilascio di neurotrasmettitore.
In condizioni di ipotonicità, l'acqua entra nelle cellule, esse aumentano di volume, i canali cationici si
tappano e il rilascio di ADH diminuisce.
Questi neuroni rispondono anche ad angiotensina II, la quale agisce aumentando il livello di ADH in
condizioni di diminuzione di volume e pressione.

L'ADH prodotto dall'ipotalamo e rilasciato dalla neuroipofisi può interagire con due recettori: V1 e V2.
I recettori vascolari V1 determinano
vasocostrizione agendo tramite una
proteina Gq.
Ai fini della trattazione della regolazione
dell'osmolarità si considerano i recettori
V2 (che attivano una proteina Gs).
Tramite essi, l'ADH aumenta
l'espressione di aquaporine 2, aumenta il
riassorbimento di urea per fosforilazione
del trasportatore UT-A1, aumenta il
riassorbimento di soluti stimolando NKCC e riduce il flusso nei vasa recta per diminuire il
riassorbimento di soluti da parte di essi.
L'ADH sembra che abbia azione prevalente a livello citoscheletrico: movimenta le vescicole che
contengono l' aquaporina 2, che arrivano a
livello della membrana apicale. L'aldosterone,
invece, interagisce con il DNA e modifica
l'espressione genica.
Gli stimoli che diminuiscono o aumentano l'ADH
sono indicati dalla tabella.
L'osmolarità è il fattore principale, ma
intervengono anche la volemia, la pressione
sanguigna, l'angiotensina e altri fattori. La
febbre, ad esempio, diminuisce l'ADH. La
temperatura, che può interferire con l'ADH (il
freddo determina aumento della diuresi),
probabilmente deve la sua azione a effetti di
vasocostrizione (con conseguente aumento
apparente dei liquidi corporei, quindi
diminuzione di ADH e aumento di diuresi) e
vasodilatazione periferica.
Il controllo della sete deriva da meccanismi
analoghi sommati ad altri stimoli a-specifici.

L'ipotalamo è una struttura del SNC, legata alla

reazione “combatti o fuggi”, e riceve afferenze
dai segmenti rostrali del SNC. Quindi, la
variazione della diuresi non è esclusivamente
legata a meccanismi omeostatici, ma potrebbe
essere dovuta ad afferenze (dolore, emozioni)
non necessariamente derivanti da variazioni
periferiche.
Quindi, la sete può modificarsi
anche in funzione di stimoli
indipendenti dalla variazione di
osmolarità. Questi stimoli, però,
devono essere molto potenti per
generare lo stesso effetto che
determina la variazione
dell'osmolarità (basta l'1%).
Lo schema mostra tutti i recettori
e le afferenze coinvolte nella
produzione di ADH. Per l'80% si
considerano gli osmocettori
ipotalamici, mentre per il resto si
considerano recettori a bassa
pressione che risentono di
variazioni di volume (tensocettori
dell'atrio destro), i barocettori e le
arteriole renali che innescano il
sistema renina-angiotensina-
aldosterone in risposta a
variazioni di volume.
Gli stimoli che agiscono sui neuroni ipotalamici per aumentare l'ADH sono l'aumento di osmolarità e la
diminuzione di volume o pressione.
Quello che viene definito punto di riferimento è il punto oltre il quale (se l'osmolarità plasmatica
aumenta) la secrezione di ADH inizia ad aumentare in modo significativo rispetto alla secrezione
basale (indicata con zero, ma non è zero). Questo punto può variare in funzione dell'individuo (è
determinato geneticamente), ma anche per variazioni del volume ematico e della pressione arteriosa.

L'ADH è un potente vasocostrittore (agendo sui recettori V1

della muscolatura liscia vasale), ma a concentrazioni molto
elevate (effetto vasopressina, come in seguito a emorragia).
Il grafico mostra le variazioni dell'osmolarità e del volume del
sangue e il loro effetto sulla secrezione di ADH.
I pallini bianchi mostrano aumento dell'osmolarità senza
variazioni di volume, mentre quelli neri indicano diminuzione di
volume non associati a variazioni di osmolarità.
Basta una variazione dell'1% dell'osmolarità per far aumentare
la secrezione di ADH, mentre per quanto riguarda il volume è
necessaria una diminuzione del 10% per determinare aumento
di secrezione di ADH: le variazioni di volume sono uno stimolo
meno importante.
Quando i due sistemi agiscono insieme, hanno azione sinergica
potenziata. In pratica, è come se una diminuzione di volume
rendesse il sistema più sensibile a variazioni dell'osmolarità.

Le variazioni del volume plasmatico e della pressione arteriosa

influenzano anche la risposta alle variazioni di osmolarità,
spostando il punto di riferimento e la pendenza della curva.
– Il primo grafico mette in relazione sulle ascisse la variazione di osmolarità plasmatica rispetto
alla concentrazione di ADH;
– il secondo mette in relazione il volume plasmatico con la concentrazione di ADH;
– se si mettono insieme i due parametri, si osserva che se diminuisce il volume, l'osmolarità
aumenta di più. La diminuzione di volume rende la secrezione di ADH più sensibile alle
variazioni di osmolarità (si sposta il punto di riferimento e quindi la pendenza della retta). Il
contrario succede se si ha un aumento di volume e si ha una maggiore diminuzione
dell'osmolarità plasmatica (P).
Se il sistema dell'ormone ADH e della sete funziona correttamente, la concentrazione di sodio viene
mantenuta costante. Se si osserva la variazione della
concentrazione di sodio sulle ordinate rispetto all'assunzione di
sodio,si osserva che se viene acquisita acqua (per azione della sete o
per riassorbimento dovuto ad ADH) allora la concentrazione di
sodio resta normale. Infatti, i sistemi ADH-sete impediscono che
modificazioni dell'assunzione di sodio facciano variare
l'osmolarità del sangue.
Se uno dei due sistemi viene bloccato, quello che resta riesce a
mantenere il bilancio.
Se entrambi i sistemi vengono bloccati, se si assume sodio
aumenta la sua concentrazione plasmatica.
Anche angiotensina e aldosterone sono importanti nella
regolazione del riassorbimento di sodio da parte del rene. La
regolazione della quantità di sodio non è tanto legata al sistema
ADH-sede (in quanto questo sistema è legato alla concentrazione,
che mette in relazione quantità e volume). L'angiotensina e
l'aldosterone producono riassorbimento di sodio da parte dei reni.
Si potrebbe quindi credere che regolino la quantità di sodio e che
quindi possano avere un ruolo nella regolazione della
concentrazione di sodio nel LEC. In realtà, entrambi aumentano la
quantità riassorbita di sodio e acqua, per cui non varia la
concentrazione, ma la quantità di sodio che entra nell'organismo.
Il grafico mostra che se aumentano angiotensina o aldosterone
aumenta il riassorbimento di sodio e acqua, ma la concentrazione
non cambia. Finché funziona il sistema ADH-sete, qualsiasi
aumento di sodio viene compensato. Questo si ottiene anche se
l'aldosterone o l'angiotensina vengono bloccati o l'aldosterone
viene iper-prodotto, in quanto questi sistemi non interferiscono
con la concentrazione, ma intervengono sulla quantità.

L'aldosterone è un ormone che determina riassorbimento di sodio, ma anche la secrezione di potassio

(agisce nel punto in cui sodio e potassio sono molto associati). Se aumenta l'aldosterone, aumenta la
pressione, aumenta il volume del LEC ma la concentrazione di sodio non cambia in quanto viene
riassorbita anche acqua. La variazione, però, riguarda la concentrazione di potassio: più sodio viene
riassorbito, più potassio viene escreto con conseguente ipokaliemia.
Se aumenta il potassio plasmatico aumenta l'aldosterone, se aumenta l'angiotensina II aumenta la
secrezione di aldosterone, se aumenta la concentrazione plasmatica di sodio diminuisce leggermente
la secrezione di aldosterone, ma è uno stimolo molto debole. Il peptide natriuretico atriale diminuisce
la secrezione di aldosterone.
In caso di ingestione di acqua, aumenta il volume e diminuisce l'osmolarità. Entrambi gli stimoli
determinano
diminuzione di
produzione di ADH. A
questo segue una
diminuzione del
riassorbimento di
acqua e un aumento
della sua escrezione
urinaria. Da una parte
ci sono gli osmocettori
dell'ipotalamo,
dall'altra l'aumento di
volume stimola altri
recettori, quelli
dell'atrio destro (a
bassa pressione).
Questi ultimi,
attraverso una via
nervosa afferente
passante per il nucleo
del tratto solitario,
hanno azione a livello ipotalamico e inibiscono quindi il rilascio di ADH.

Rispetto all'assunzione di acqua, in caso di emorragia si verifica

diminuzione del volume del LEC e una diminuzione della
pressione arteriosa. In questo caso, intervengono barocettori e
recettori di volume che, agendo a livello ipotalamico, stimolano
la produzione di ADH: l'ormone antidiuretico risente
direttamente della diminuzione del volume e della pressione
arteriosa.
Se la diminuzione di volume è debole e non ci sono variazioni
di osmolarità, lo stimolo alla secrezione di ADH non è molto
potente e si autolimita: se alla perdita di volume non è
associata una iperosmolarità, allora una volta stimolata la
produzione di ADH si verifica immediatamente iposmolarità e
cessa la produzione.
Se la perdita di volume è notevole, come in caso di emorragia,
la situazione è diversa. I recettori di volume, a bassa pressione,
producono la forte disinibizione dei neuroni produttori di ADH. I
barocettori promuovono la messa in moto dei vari sistemi
(simpatico, sistema renina-angiotensina-aldosterone). Il
sistema renina-angiotensina-aldosterone è attivato anche dal
basso flusso renale (meno carico alla macula densa, bassa
pressione renale).
Se aumenta la secrezione di ADH, aumenta il riassorbimento di acqua per maggior permeabilità del
dotto collettore. Se, invece, aumentano i sistemi sodio ritentivi aumenta anche il riassorbimento di
sodio: aumenta il volume plasmatico e il riassorbimento di sodio impedisce variazioni di osmolarità.
Nel caso di sudorazione, invece, aumenta l'osmolarità plasmatica, aumenta la secrezione di ADH,
quindi aumenta il riassorbimento di acqua (se ne limita la secrezione). Infatti, la sudorazione
determina una diminuzione del volume plasmatico e un aumento della sua osmolarità, in quanto il
sudore ha una concentrazione osmotica minore di quella del plasma.
Se diminuisce il volume, si attivano i recettori di volume (che
hanno potere sulla secrezione di ADH) e i barocettori, che
attivano il simpatico e il sistema renina-angiotensina-
aldosterone. Entrambi sono sistemi che aumentano il
riassorbimento del sodio, in particolare l'aldosterone associa
a riassorbimento del sodio un aumento dell'escrezione di
potassio. L'aumentata escrezione di potassio, in associazione
a sudorazione (il potassio è presente nel sudore in quantità
maggiori del sodio), determina una perdita di potassio
(sebbene non sia un effetto importante). Anche la variazione
del flusso ha potere sulla modulazione dell'escrezione del
potassio.
Il riassorbimento del sodio aumenta, la perdita di sodio
diminuisce e il volume viene ripristinato.
Abbondante sudorazione determina la disinibizione dei
neuroni produttori di ADH da parte dei recettori da
stiramento, aumento dell'osmolarità, aumento della
secrezione di ADH, aumento della sete e altri sistemi volti a
ripristinare il volume perso.

Diuretici
I farmaci diuretici sono farmaci che aumentano la diuresi e possono dividersi in diverse categorie.
Inibitori dell'anidrasi carbonica (che agisce nel primo tratto del nefrone, tubulo contorto prossimale)
impediscono la produzione di ioni H+, rallentando il contro-trasporto Na/H+, in modo da aumentare la
diuresi. Hanno effetto diuretico molto meno efficace rispetto ai diuretici dell'ansa e ai tiazidici. Un
esempio è l'acetazolamide: farmaci come questo sono utilizzati per altre loro azioni farmacologiche
(ad esempio producono acidosi e urine alcaline).
Se viene inibito NKCC, viene inibito il riassorbimento di sodio e aumenta il flusso (farmaci detti
diuretici dell'ansa). L'inibizione del trasportatore elimina il 40% del sodio filtrato. Riducono la
concentrazione della midollare e aumentano il riassorbimento di sodio dal tubulo distale, con
conseguente ipokaliemia (aumenta l'escrezione di potassio).
Nel tubulo contorto distale può essere inibito NCC (simporto sodio-cloro) da parte di tiazidici:
determinano eliminazione idrosalina ed eliminano il 15% di sodio filtrato, comportando anche perdita
di potassio (ipokaliemia).
L'amiloride (che blocca il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio) o antagonisti
dell'aldosterone (come spironolattone, che compete con il recettore citoplasmatico per l'aldosterone)
sono diuretici risparmiatori di
potassio, in quanto diminuiscono
sia il riassorbimento di sodio che
l'uscita di potassio.
I diuretici osmotici, invece, sono
sostanze idrofile che si
aggiungono all'urina, la
arricchiscono (glucosio,
mannitolo), ne aumentano
l'osmolarità, richiamano acqua,
quindi aumentano il flusso
urinario. Provocano soprattutto
escrezione di acqua piuttosto
che di sodio.

La diuresi osmotica è dovuta all'aumento di soluti nell'urina, la diuresi pressoria è dovuta all'aumento
di pressione idrostatica, la diuresi da acqua è quella in cui si introduce un grosso volume di acqua
(diminuisce il riassorbimento di acqua).
Patologie
Il diabete insipido (neurogeno) centrale è dovuto a lesioni che compromettono la capacità dei neuroni
magno-cellulari di produrre ADH. La permeabilità all’acqua dei dotti collettori è costitutivamente
bassa, ne consegue elevata diuresi (fino a 24 L/giorno), urina ipo-osmotica.
Il diabete insipido periferico è dovuto all’incapacità del rene a rispondere all’ADH circolante.
Il diabete mellito è dovuto a disfunzioni nella secrezione pancreatica dell’ormone insulina (tipo 1) o
nella sensibilità dei tessuti (tipo 2). Aumenta molto la concentrazione plasmatica di glucosio, si supera
la soglia renale del glucosio e compare glucosio nelle urine (fino a 100g al giorno).
Quindi aumenta il carico di osmoli nei tubuli e nel dotto collettore (il glucosio stesso e l’urea), si riduce
la percentuale di acqua riassorbita e aumenta il flusso urinario (diuresi osmotica). Ne consegue
disidratazione.
Può esistere una condizione patologia in cui si va incontro a rigonfiamento cellulare e disturbi
importanti a livello nervoso (rigonfiamento delle cellule nervose): si parla di intossicazione da acqua
quando si assume in poco tempo una quantità elevata di acqua.

BILANCIO DEGLI IONI

Bilancio del sodio
Il sodio è l'elemento fondamentale per il controllo dell'osmolarità (la concentrazione) ed è
responsabile delle variazione di volume del LEC e soprattutto della pressione arteriosa.
In quanto, in genere, si ingerisce più sale di quanto sia necessario è opportuno che il rene lo elimini.
La relazione tra quantità di sodio e il volume extracellulare è la seguente:
Na extracellulare (mmoli) Osmolarità
= [Na+]extracellulare (mmoli/L) = ( )
Volume LEC (L) 2
Se il meccanismo che regola la concentrazione di sodio funziona bene (sistema ADH/sete), la
concentrazione resta costante, accompagnata da cambiamenti simili del volume del LEC (la perdita o
ritenzione di sodio sono accompagnati da variazioni del volume del LEC).
Se si introducono quantità di sodio, si va a modificare
il volume del LEC.
Siccome i cambiamenti dell'introduzione di sodio
nella sedia producono risposte nell'escrezione renale
che però hanno un certo ritardo, si può determinare
un bilancio positivo in cui si verifica una ritenzione
di liquidi. Quando manca sodio nella dieta,
l'escrezione diminuisce con un certo ritardo, per cui
si osserva un bilancio negativo (ipovolemia,
ipotensione).

Quando si cambia l'assunzione di sale nella dieta, si

vede che la risposta renale ha un ritardo per cui si
hanno fasi transitorie di bilancio negativo e positivo,
comportando una variazione del peso (di circa un
Kg): all'aumento di sodio si associa ritenzione di
acqua, quindi aumento di peso.
1 g di sale contiene la metà di grammi di sodio (0.4 g di Na). Normalmente, basterebbe circa 1g di sale
al giorno (100-600mg di sodio al giorno, 0.25-1.5 g di sale NaCl) per il fabbisogno.
Nelle diete, viene consigliato di non assumere più di 5-6g di sale totali (tra sale contenuto nei cibi e
sale aggiunto), ovvero 100mmol/giorno.
1 mole = 58g NaCl
Visto che per ottenere la quantità in grammi occorre moltiplicare le moli per il peso molecolare, allora:
100mmoli · 58 = 5.8 g
In realtà, la dieta determina un apporto di 12g di sale al giorno, superando di 10 volte il fabbisogno di
1g.
Il sale è una sostanza a cui ci si abitua molto facilmente, dimostrando un controllo a livello centrale.
Infatti, esistono aree che risentono dell'apporto di sale e subiscono processi di adattamento molto
rapidi.
Il sodio si trova per il 40% nel tessuto osseo (4000mmol di difficile mobilitazione), una piccola
percentuale, dal 2 al 5%, si ritrova all'interno delle cellule, la maggior parte si trova nel LEC e in questo
modo può operare scambi rapidi.

La quantità di sodio da eliminare viene eliminata prevalentemente dai reni. Le altre perdite, poco
considerevoli, non sono regolate (pelle, perdite gastrointestinali).
L'escrezione di sodio deve essere tale che si elimini la stessa quantità che viene assunta (eliminazione
operata dal rene per il 95%).
Il sodio viene filtrato (25000 mmoli/giorno), riassorbito per il 99% ed escreto per l'1%. I meccanismi
di controllo agiscono sia a livello della filtrazione che a livello del riassorbimento, ma le variazioni più
considerevoli sono quelle che riguardano il riassorbimento. Infatti, in condizioni normali la VFG varia
poco a causa dell'autoregolazione, mentre le modificazioni del riassorbimento sono molto variabili.
I tratti del tubulo si differenziano per quanto riguarda il riassorbimento di sodio.
In particolare, si ha assorbimento obbligatorio nel tubulo prossimale (66%), il tratto discendente
dell'ansa di Henle è impermeabile, mentre il tratto ascendente è permeabile (riassorbimento del 25%).
L'aldosterone regola, invece, il riassorbimento a livello dell'ultimo tratto del nefrone (2-4%).
La quantità di sodio escreto varia tra 0% e 2% del carico filtrato (30 g al giorno di NaCl, massima
natriuresi).
Ricapitolando il comportamento dei tratti del nefrone nei confronti del sodio:
– glomerulo: il sodio filtra liberamente (a meno che non venga ridotta la superficie filtrante);
– tubulo prossimale: avviene il riassorbimento del 60-70% del carico filtrato (il bilancio
glomerulo-tubulare adegua il riassorbimento alla filtrazione);
– ansa di Henle: riassorbimento del 25-30% del sodio tramite il trasportatore NKCC (il
riassorbimento può essere inibito dai diuretici dell'ansa);
– tubulo distale e dotto collettore: riassorbimento regolato da aldosterone.

I recettori che risentono della quantità di sodio misurano, piuttosto che la concentrazione, la quantità
complessiva di sodio. Infatti, in seguito a cambiamenti della quantità di sodio si verificano
cambiamenti del volume del LEC. In pratica, quello che viene percepito dai recettori è il volume del
LEC. Questo compito è deputato ai vasi sanguigni (componenti del LEC dilatabili e innervati): il loro
livello di dilatazione dà indicazioni sul volume del LEC.
Se varia il volume del LEC, plasma compreso, in seguito ad aumento di sodio, i recettori che ne
risentono per primi sono quelli che si trovano nelle vene cave, nella vena porta e negli atri, ovvero i
recettori a bassa pressione.
Quindi, la variazione di quantità si accompagna a variazioni di volume: viene sentita una variazione del
volume del plasma, che si modifica in modo da sollecitare le pareti dei vasi che risentono di
quest'aumento.
La concentrazione, infatti, viene
mantenuta costante, per cui non
potrebbe essere percepita una sua
variazione.

L'aumento di ingestione di sale

inizialmente aumenta l'osmolarità con
aumento di produzione di ADH.
Se l'aumento di sale crea aumento
della pressione arteriosa, i
meccanismi che attivano il bilancio
derivano prevalentemente da
variazioni di volume del LEC e
pressione arteriosa. Per quanto
riguarda la pressione arteriosa,
intervengono meccanismi a breve
termine (riflessi cardiovascolari),
mentre in caso ci sia bisogno di innescare una risposta a lungo termine, si chiamano in causa i
meccanismi dell'escrezione renale.
Il sistema che si attiva per variazioni anche piccole è il sistema renina-angiotensina-aldosterone: se
c'è una diminuzione di volume o della pressione, aumenta la produzione di renina-angiotensina-
aldosterone (risentendo subito di variazioni di volume e pressione). In caso il volume aumenti (così
come la pressione), il sistema viene inibito. Di conseguenza diminuisce il riassorbimento di sodio e
aumenta la sua escrezione.

I segnali che partecipano al bilancio del sodio sono:

– sistema renina-angiotensina-aldosterone: se aumenta, diminuisce l'escrezione di sodio (sale).
L'angiotensina agisce su NHE3 e aumenta il riassorbimento del sodio (azione che si somma a
quella dell'aldosterone). L'aldosterone stimolano il riassorbimento di sodio nel tratto
ascendente spesso dell'ansa di Henle, nel tubulo distale e nel dotto collettore;
– sistema simpatico: in questo caso, il simpatico è associato alle variazioni derivanti dai recettori
di volume (barocettori e volocettori). In caso di aumento di scarica del simpatico, i vasi si
costringono per cui diminuisce la VFG. Si verifica anche un'azione a livello del riassorbimento
di sodio lungo il tubulo, che aumenta, così come aumenta la secrezione di renina;
– peptide natriuretico atriale: ad un suo aumento si verifica l'aumento della secrezione, quindi
dell'escrezione. In particolare, aumenta la VFG, diminuisce la secrezione di renina e
aldosterone, diminuisce il riassorbimento di sodio e acqua nel dotto collettore (tramite l'effetto
dell'urodilatina) e diminuisce la secrezione di ADH.
Quindi, il simpatico e il sistema renina-angiotensina-aldosterone sono sodio-ritentivi (ne stimolano il
riassorbimento), mentre ANP ne aumenta l'eliminazione.

• Sistema renina-angiotensina-aldosterone
La formazione di renina viene stimolata da una diminuzione della pressione a livello dell'arteriola
afferente, da una scarica simpatica o da parte di segnali della macula densa (che segnalano un minor
carico tubulare di NaCl).
L'angiotensina II è un vasocostrittore. Nel meccanismo intra-renale, la costrizione dell'arteriola
efferente è maggiore di quella dell'arteriola afferente. Il risultato generale è l'aumento della FF
(frazione di filtrazione), per cui aumenta la pressione idrostatica e aumentano le proteine, due fattori
che aumentano il riassorbimento.
Inoltre:
– ha effetto diretto sui tubuli renali: aumentando la pompa sodio-potassio ed NHE3 aumenta il
riassorbimento di sodio e acqua;
– ha effetto sulla modificazione del Kf, effetto locale: contrazione delle cellule del mesangio, con
conseguente diminuzione del coefficiente di filtrazione della VFG;
– stimola la secrezione di aldosterone da parte del surrene;
– ha azione diretta sui neuroni post-gangliari del simpatico, stimolando il rilascio di
noradrenalina;
– aumenta l'attivazione del simpatico, aumenta la sete, la
secrezione di ADH e ACTH.
A seconda della concentrazione, si hanno variazioni su FPR e
VFG (il risultato è sempre l'aumento della FF): a basse dosi
l'angiotensina esercita un'azione vasocostrittoria maggiore
sull'arteriola efferente rispetto all'arteriola afferente, ad alte
dosi l'effetto è meno specifico. Di conseguenza, a basse dosi
diminuisce il FPR e la VFG aumenta o rimane costante; ad alte
dosi diminuiscono sia VFG che il FPR.
Ha, inoltre, un'azione a feedback negativo sulla macula densa e
quindi sulla produzione di renina.

L'aldosterone, implicato in diversi meccanismi, non ha molto

effetto sulla concentrazione di sodio perché determina
riassorbimento di sodio e acqua, quindi la concentrazione non cambia. L'aldosterone aumenta se
aumenta l'angiotensina II (legato al volume del LEC) o diminuisce se aumenta l'ANP.
Stimola riassorbimento di sodio e secrezione di potassio (induce ipokaliemia), fa aumentare il volume
del LEC e la pressione arteriosa.
La produzione di aldosterone è regolata da:
– aumento o diminuzione della concentrazione di potassio;
– aumento della concentrazione di angiotensina II (aumenta la secrezione di aldosterone);
– aumento della concentrazione di sodio plasmatica (stimolo debole all'aumento di secrezione);
– aumento di ANP (diminuisce la secrezione di aldosterone);
– l'ACTH è necessario per la sua produzione, ma ha scarso effetto nella velocità di secrezione.

Il simpatico, quando viene attivato (aumento di

scarica rispetto tono basale), attiva meccanismi
sodio-ritentivi. Innanzitutto, stimola la produzione di
renina agendo sulle cellule iuxtaglomerulari (che si
trovano prevalentemente sull'arteriola afferente).
Inoltre, il simpatico vasocostringe (sembra
principalmente a livello dell'arteriola afferente),
aumenta il riassorbimento nel tubulo renale,
specialmente nel tubulo prossimale. Quest'azione si
rileva quando aumenta l'assunzione di sodio:
immediatamente cala l'azione simpatica a questo
livello (recettori α1 o α2, non è noto).
Il sistema simpatico si attiva in corrispondenza di
forti variazioni pressorie.

Le azioni dell'ANP, che determina l'eliminazione di sodio, aumenta in caso dell'aumento di volume
sanguigno, cui consegue la dilatazione degli atri. La dilatazione degli atri ha effetto inibitorio tonico sul
rilascio di ADH: se aumenta il volume, aumenta l'inibizione. Infatti, la dilatazione indica che occorre
eliminare acqua: si blocca l'ADH a favore di sistemi che eliminano acqua e sodio.
Se gli atri si dilatano, aumenta la secrezione di ANP:
– viene stimolata l'urodilatina, la quale aumenta la perfusione della midollare;
– viene inibito il riassorbimento di sodio dal dotto collettore;
– si inibisce il rilascio di renina (che è inibita sia direttamente sia indirettamente attraverso la
macula densa);
– inibizione del rilascio di aldosterone;
– effetto sui vasi, probabilmente maggiore sull'arteriola afferente. Si verifica, probabilmente,
vasocostrizione sull'arteriola efferente per generare un'aumento della pressione glomerulare e
aumentare la VFG;
– viene prodotto anche nel SNC, influisce
sull'area pre-ottica e sull'ipotalamo
dove agisce diminuendo la pressione
sanguigna, rilascio di ADH, attività del
simpatico e diminuisce sete e appetito
del sale.

Il rene risponde (con una certa latenza)

all'aumento di assunzione di sodio
determinando una maggiore escrezione di
sodio e acqua.

Se aumenta il volume, diminuisce il

simpatico, diminuisce il livello di costrizione,
aumenta la filtrazione e il sodio filtrato,
aumenta il carico alla macula densa.
Visto che diminuisce l'attività simpatica, la
quale aumenta il riassorbimento dal tubulo, quest'ultimo viene inibito. Diminuisce l'angiotensina e, in
aggiunta, si ha un effetto indiretto dovuto all'aumento della pressione nei capillari peritubulari (per
aumento del flusso): il riassorbimento diminuisce.
Viene scardinato, quindi, il bilancio glomerulo-tubulare, perché prevalgono i sistemi extra-renali
(ovvero il riassorbimento diminuisce anche se aumenta la filtrazione).
Inoltre, aumenta ANP che aumenta l'urodilatina (vasodilata l'arteriola afferente e costringe l'arteriola
efferente, aumenta il carico filtrato e diminuisce il riassorbimento) e diminuisce il rilascio di ADH.
L'urodilatina ha effetto anche sulla macula densa.
Inoltre, diminuisce la produzione di renina, quindi aldosterone.
Il risultato finale è una maggiore escrezione di sodio e acqua.

Il riassorbimento di sodio varia in caso di eu-volemia

ed espansione di volume.
In caso di espansione del volume ematico, il risultato
finale è un aumento dell'escrezione di sodio (al 6%
rispetto all'1%). Le percentuali di riassorbimento
lungo il nefrone, però, mostrano che:
– tubulo prossimale: diminuisce il
riassorbimento da 67 a 50%. Infatti, in questo
caso il bilancio glomerulo-tubulare non
funziona;
– ansa di Henle e tubulo distale: aumenta il
riassorbimento. Quest'aumento è dovuto
all'aumento di carico alla macula densa.
Quest'ultima si sgancia dal sistema e funziona
in relazione del carico che arriva ad essa. Visto che il riassorbimento nel tubulo prossimale è
diminuito, ad essa arriva più sodio e innesca un aumento del riassorbimento. Nonostante
questo, il risultato finale è comunque un aumento dell'escrezione di sodio.

In caso di riduzione di volume, invece, si mettono in moto sistemi sodio-ritentivi che recuperano sodio
e acqua.
In particolare, renina e simpatico
aumentano, mentre diminuisce il
rilascio di ANP. Aumenta quindi il
riassorbimento a livello del tubulo
prossimale (per azione del
simpatico) e per azione dell'NHE3
(per azione dell'angiotensina).
Inoltre, la diminuzione della
pressione nel capillare peritubulare
contribuisce ad aumentare il
riassorbimento. Anche in questo
caso, il bilancio glomerulo-tubulare è
scardinato.
Aumenta l'aldosterone che fa
riassorbire sodio, aumenta anche
l'ADH, che fa riassorbire acqua. La
riduzione di volume, infatti,
determina una diminuzione dell'inibizione tonica sull'ipotalamo.
Quindi, il riassorbimento di sodio aumenta fino all'80% a livello del tubulo prossimale.
La macula densa risponde al minor carico diminuendo il riassorbimento, ma comunque il bilancio
totale è un'escrezione di sodio dello 0%.
I recettori fondamentali sono quelli a bassa
pressione, collegati sia all'ipotalamo
(inibizione della produzione di ADH) sia
alla produzione di ANP. Altri recettori
coinvolti si trovano a livello epatico
(recepiscono variazioni di sodio) ed
esistono recettori a livello del SNC.
I sensori ad alta pressione si trovano nel
seno carotideo, nell'arco aortico e a livello
dell'apparato iuxtaglomerulare, che
modulano la produzione di renina.
Se diminuisce il volume, diminuisce l'ANP,
aumenta la renina e aumenta il simpatico.

Nella regolazione del volume, si ha a che

fare con variazioni del volume circolante
che derivano da diverse quantità di sodio e
chiamano in causa i sensori a bassa
pressione. La risposta può essere a breve
termine (agisce sulla pressione arteriosa) o
a lungo termine (agisce a livello renale).
Per quanto riguarda l'osmolarità, i recettori
principali sono gli osmocettori ipotalamici che
regolano il sistema ADH-sete, impiegato nella
regolazione della concentrazione dei sali del
sodio.

Quando aumenta l'assunzione di sodio

(l'eliminazione renale non è immediata, ha un
certo ritardo), si innescano meccanismi dovuti al
piccolo aumento di volume (anche se non
associato all'aumento della pressione arteriosa)
che attivano un aumento dell'escrezione di sodio.
In ordine cronologico, i sistemi che intervengono sono:
– la quota di riassorbimento da parte del tubulo prossimale che dipende dal simpatico, in questo
caso, viene meno (il simpatico viene inibito): questo è il meccanismo che interviene con il
ritardo minore;
– in seguito diminuisce la sintesi di angiotensina II, diminuendo il riassorbimento del sodio da
parte di NHE3, con ulteriore diminuzione del riassorbimento di sodio dalla porzione distale;
– eventualmente vengono stimolati i sistemi natriuretici;
– se aumenta leggermente la pressione arteriosa, si innesca la natriuresi pressoria.
Quindi, l'aumento di volume scatena effetti prevalentemente dovuti alla diminuzione del simpatico e
dell'angiotensina.
L'entrata di sodio può aumentare l'osmolarità (sistema ADH-sete) oppure aumentare il volume del
LEC (sistema simpatico, sistema renina).

Anche se l'angiotensina è un ormone potente sulla ritenzione di sodio, se i suoi livelli aumentano o
diminuiscono (per tumori o per farmaci), i suoi effetti non sono considerevoli perché le variazioni di
pressione equilibrano la situazione (la pressione viene aumentata in seguito all'aumento del volume
del LEC).
Se il funzionamento del cuore non produce aumento della pressione, allora i meccanismi innescati
dall'aumento di pressione non entrano in funzione: si accumulano acqua e sodio (eccessiva
ritenzione).
Bilancio del potassio
Il potassio è poco concentrato al di fuori delle cellule, in quanto contenuto per il 95% nel fluido
intracellulare. Se aumenta il potassio extracellulare, il potenziale di membrana e quindi l'eccitabilità di
membrana si modifica. Un riscontro diretto avviene a livello cardiaco: si modifica l'eccitabilità dei
miocardiociti, con conseguenti aritmie, fibrillazione e arresto cardiaco.
Si definisce iperkaliemia l'aumento della concentrazione di potassio nel LEC.
L'assunzione di potassio è pari a circa 100 mEq/giorno e l'escrezione avviene prevalentemente con
l'urina (meno dell'1% con le feci).
La concentrazione extracellulare deve rimanere bassa e la suddivisione tra LIC e LEC è quella che
determina (anche per una piccola fuoriuscita, ma da parte di tutte le cellule) un'importante alterazione
della concentrazione nel LEC.
La suddivisione tra i compartimenti è regolata da ormoni come adrenalina e insulina (breve periodo),
mentre a lungo termine viene coinvolto il rene. Quest'ultimo gestisce la quantità totale di potassio
piuttosto che la sua compartimentazione tra LIC e LEC.
In condizioni acute, meccanismi cellulari si occupano di far rientrare il potassio delle cellule
(redistribuzione tra LIC e LEC) e vengono associati a meccanismi renali in casi cronici. La sostanza
abbinata ai meccanismi renali è l'aldosterone.
Piccoli spostamenti di fuoriuscita di potassio possono creare notevoli variazioni della concentrazione
di potassio extra-cellulare e problemi importanti.
Il potassio fuoriesce per:
– intensa attività muscolare (con aumento significativo di concentrazione nel LEC);
– lesioni di tessuti, che provocano notevole uscita di potassio.
Le sostanze che agiscono ripristinando la situazione operano una regolazione immediata ed efficace,
per tamponare a breve termine i danni che determina il potassio (“sistema tampone”).
Con una latenza maggiore, si utilizza anche il meccanismo renale (circa 6 ore).

Durante l'esercizio fisico o in seguito a traumi aumenta la fuoriuscita di potassio. In questi casi, però,
aumenta anche il simpatico per cui aumenta il rilascio di adrenalina. Quest'ultima agisce sui recettori
β2 e fa rientrare il potassio nelle cellule agendo sulla pompa sodio-potassio.
Un aumento di assunzione di potassio viene compensato
dall'insulina, la quale aumenta dopo i pasti e stimola lo
spostamento di potassio verso il LIC.
Questo sistema tampona i primi movimenti del potassio.
L'aldosterone, invece, agisce a livello dei dotti collettori e
promuove il riassorbimento del sodio associato alla secrezione di
potassio.
Tutti i meccanismi (quelli che bilanciano il potassio) agiscono
stimolando la pompa sodio-potassio. Sia l'insulina che
l'adrenalina (attraverso i recettori β2) agiscono a questo livello.
Queste sostanze, portando il potassio nelle cellule, diminuiscono
la kaliemia (potassio nel plasma).
Se aumenta la concentrazione di potassio nel plasma, si stimolano
insulina o adrenalina o aldosterone. Se questi fattori mancano
(per blocco dei recettori ad esempio), in caso di esercizio
muscolare o lisi cellulare, si ha uscita di potassio dalle cellule con
conseguente aumento della concentrazione di potassio nel LEC.

Il rene attua diversi passaggi nei confronti del potassio.

La kaliemia dipende principalmente dalla secrezione piuttosto che dal riassorbimento. Come lo ione
idrogeno, per questo ione la secrezione è il punto cruciale, nel senso che è il processo che determina la
sua escrezione.
Carico filtrato = VFG · [K]plasma = 180L/giorno · 4.2mEq/L = 756 mEq/giorno
Carico riassorbito = 65% tubulo prossimale, 25-30% tramite NKCC
Carico secreto = controllato nel tubulo distale e dotto collettore
L'escrezione di potassio è una quantità variabile ed è determinata dalla dieta. Per acqua, sodio e urea si
possono definire percentuali di escrezione abbastanza costanti, mentre per il potassio dipende dalla
dieta: l'escrezione può variare da un minimo di 15% a un massimo di 80%.
Può prevalere la secrezione oppure prevalere il riassorbimento, per cui la clearance del potassio può
essere minore o maggiore della clearance dell'inulina.
La clearance dell'inulina è pari alla VFG: se la clearance di una sostanza è minore il netto è il
riassorbimento, se è maggiore prevale la secrezione.
– A livello del glomerulo, il potassio filtra liberamente;
– nel tubulo prossimale il potassio va incontro a un riassorbimento costitutivo del 66% per via
paracellulare, accompagnato da acqua;
– nell'ansa di Henle tratto ascendente spesso avviene un riassorbimento costitutivo del 20% per
via transcellulare (tramite NKCC) e paracellulare;
– nel tubulo distale (dotto collettore, cellule principali) avviene una secrezione regolata;
– a livello delle cellule intercalate, invece, avviene un riassorbimento del 10%;
– nel dotto collettore midollare il riassorbimento è del 5%.

Il processo che determina l'entità dell'escrezione è la secrezione regolata a livello del tubulo distale e
delle cellule principali del dotto
collettore.
Nelle prime parti (tubulo prossimale e
tratto spesso ansa di Henle) si ha
riassorbimento costitutivo comune a
tutti gli ioni. Nel tubulo contorto distale
si ha una secrezione di potassio, che
continua nei dotti collettori. Le cellule
intercalate, invece, operano
riassorbimento, così come nei dotti
collettori midollari.
Le ultime due quote di riassorbimento
sono quelle più costanti, che variano
meno in funzione della dieta.

La secrezione di potassio avviene nella prima parte del tubulo distale (trasportatore KCC e canale per
il potassio). Nelle cellule principali, riassorbimento di sodio e secrezione di potassio sono associati. Il
canale che secerne potassio è ENaC.

Le cellule intercalate sono importanti nella regolazione dell'equilibrio acido-base (alterano il loro
comportamento in caso di acidosi o alcalosi). Ad esempio, sulle cellule intercalate di tipo A esiste una
pompa che riassorbe potassio per secernere H+.

I diuretici risparmiatori di potassio sono quelli che impediscono il riassorbimento del sodio e di
conseguenza la secrezione di potassio.
La secrezione a livello della prima parte
del tubulo distale e dalle cellule
principali contribuisce per 1/3
all'escrezione totale del potassio.
L'entità della secrezione è quella che
varia principalmente in funzione
dell'assunzione di potassio: aumento
dell'assunzione aumenta la secrezione,
diminuzione dell'assunzione diminuisce
la secrezione. In media, i reni devono
eliminare 92 mEq/giorno di potassio.
In diete ipo-potassiche, il
riassorbimento resta bene o male
invariato.
Nel tubulo distale, da secrezione si passa a riassorbimento, nelle cellule principali la secrezione diventa
minima e in situazioni estreme può aumentare il riassorbimento da parte delle cellule intercalate.

Se nelle cellule intercalate di tipo A funziona di più la pompa protonica che immette H + nel lume per
riassorbire potassio, il risultato è quello di aggiungere bicarbonato nel sangue (alcalosi). Quindi, più
potassio viene riassorbito, più aumenta il bicarbonato nel sangue.
Se la concentrazione di ioni H+ è elevata (acidosi, pH basso), la pompa funziona di più per eliminare più
ioni H+ e aggiungere ioni bicarbonato al plasma per tamponare la presenza di ioni H+.
Nel caso dell'alcalosi, invece, non è chiaro il meccanismo che la associa all'ipokaliemia. Comunque, se
la concentrazione di bicarbonato è alta, i meccanismi
lavorano al contrario (cellula di tipo B): viene spinto
bicarbonato nel tubulo e ioni H+ nel sangue. Il potassio,
questa volta, viene prelevato dal plasma e immesso
nell'urina.

I meccanismi che aumentano l'escrezione di potassio, quindi,

lavorano sulla pompa sodio-potassio (1). Quest'ultima
aumenta il potassio intracellulare e aumenta il gradiente
elettrochimico (2).
Inoltre, aumenta la permeabilità al potassio (3) della
membrana luminale, per cui il potassio può uscire.
L'aumento di uno di questi
fattori aumenta la secrezione di potassio nel lume tubulare.

La concentrazione di potassio plasmatico e l'aldosterone sono i

principali regolatori fisiologici della secrezione di potassio. Un
grafico che mette in relazione la kaliemia e la secrezione di potassio
mostra che l'aumento della kaliemia stimola direttamente il lavoro
della pompa sodio-potassio
con conseguente aumento di
potassio intracellulare e
uscita dello ione dalla membrana apicale verso il lume
tubulare.

L'aldosterone entra nelle cellule, sintetizza nuovi canali e

stimola la pompa sodio-potassio per aumentare l'ingresso di
potassio nella cellula. Aumenta quindi la permeabilità apicale
e di conseguenza aumenta la secrezione di potassio (insieme
al riassorbimento di sodio).
La kaliemia è lo
stimolo più forte
nell'aumentare o
diminuire la secrezione di aldosterone.
Infatti, la concentrazione di potassio plasmatica rispetto alla
concentrazione di aldosterone è una curva che cresce
progressivamente, a indicare la diretta proporzionalità.

La concentrazione plasmatica di potassio è uno degli stimoli

che maggiormente influiscono sulla concentrazione di
aldosterone. Infatti, la velocità di secrezione
dell'aldosterone è direttamente proporzionale alla kaliemia.
L'escrezione del potassio è mostrata dal grafico, che la
mette in relazione all'aldosterone plasmatico e alla
concentrazione di potassio extracellulare: l'aumento di
entrambi i fattori determina aumento dell'escrezione di
potassio.
Un altro fattore che influenza la secrezione di potassio è la velocità del flusso tubulare. Se aumenta
l'assunzione di potassio, aumenta la kaliemia e aumenta la produzione di aldosterone. Se l'aldosterone
è molto concentrato, si va incontro a ipokaliemia (la secrezione da parte dei tubuli è notevole). Al
contrario, quando l'aldosterone è poco concentrato la secrezione renale è compromessa e la
concentrazione plasmatica di potassio aumenta (iperkaliemia).
Se la produzione di aldosterone è normale e si assume potassio, la
concentrazione plasmatica di K+ resta costante. In caso di blocco del
sistema dell'aldosterone (per asportazione del surrene) in cui la
produzione di aldosterone viene mantenuta costante per infusione,
ad un'assunzione di potassio crescente corrisponde un aumento
della concentrazione plasmatica di potassio.

Il primo motivo per cui la velocità di flusso tubulare influenza la

secrezione di potassio è lo stesso che è stato analizzato nella
trattazione della secrezione di altre sostanze: se aumenta il flusso
tubulare, il gradiente di concentrazione rimane basso e quindi
viene indotta un'ulteriore secrezione. In pratica, si tratta di un
meccanismo passivo che fa in modo che la differenza di
concentrazione tra potassio cellulare e tubulare
rimanga alta (visto che il potassio del tubulo viene velocemente rimosso),
accelerando l'uscita di potassio e diminuendo la retro-diffusione.
Recentemente, si è scoperto che il flusso agisce modificando l'escrezione di
potassio anche mediante meccanismi attivi.
In particolare, il flusso piegherebbe il ciglio primario delle cellule principali,
attivando canali per il calcio. Il calcio entra nella cellula e attiva canali per il
potassio con conseguente aumento della secrezione di quest'ultimo. Inoltre,
sembra che l'aumento del flusso determini anche l'ingresso di sodio, per cui la
cellula si depolarizza e aumenta la forza che promuove una maggiore secrezione di
potassio.
Un altro lavoro prende in considerazione anche le cellule
intercalate. In condizioni di basso flusso, l'escrezione di potassio
avviene dal canale considerato precedentemente (ROMK). Quando
il flusso aumenta, aumenterebbe l'attività di un canale detto Maxi-
K, espresso sia sulle cellule principali che su quelle intercalate.
Inoltre, aumenta anche l'attività del canale ENaC.
Non è chiaro se l'aumento di escrezione flusso-dipendente
avvenga principalmente nelle cellule principali o intercalate.
Una terza ipotesi prevede che il flusso pieghi il ciglio primario,
inducendo la produzione di ATP, che esce dalla cellula. Uscita,
trova recettori purinergici P2Y a livello apicale, i quali aumentano
il calcio intracellulare e, in questo modo, aprono i canali Maxi-K
(detti anche BK channels, Big potassium, o slo1).
Per riassumere, insieme all'azione passiva del flusso, esistono
varie ipotesi che sfruttano l'azione del flusso per determinare
meccanismi attivi.
Occorre considerare in che modo l'aumento della velocità del flusso che determina aumento di
secrezione di potassio interviene nei meccanismi omeostatici:
– escrezione di potassio in funzione dell'aumento di
assunzione di sodio: se aumenta l'assunzione di
sodio (o in seguito a un aumento del volume del LEC),
diminuisce l'aldosterone, in modo da eliminare sodio.
La diminuzione dell'aldosterone inibisce la
secrezione di potassio (e il riassorbimento di sodio),
quindi ci si aspetterebbe una diminuzione
dell'escrezione di potassio. In realtà, il potassio viene
secreto in quanto la diminuzione di simpatico e
angiotensina II (attivati dall'assunzione di sodio
aumentata) aumentano la VFG e diminuiscono il
riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli prossimali.
Ne consegue un aumento della velocità di flusso nel
tubulo distale e nel dotto collettore. Questo stimolo a
secernere più potassio compensa lo stimolo a non
secernerlo derivato dalla diminuzione di aldosterone e
la secrezione di potassio rimane invariata.
– Escrezione di potassio in funzione della diminuzione del volume del LEC: se diminuisce il
volume del LEC (o la concentrazione di sodio), l'aldosterone aumenta, aumenta il
riassorbimento di sodio, aumenta la secrezione di potassio. La velocità di filtrazione
glomerulare diminuisce, mentre aumenta il
riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale,
quindi la secrezione di potassio diminuisce per
la diminuita velocità del flusso tubulare. Ne
consegue che, anche in questo caso,
l'escrezione di potassio rimane costante.
Quindi, quando le variazioni di aldosterone
dipendono da variazioni del volume del LEC o
da quantità di sodio non si associano a
variazioni di escrezione di potassio.
– Escrezione di potassio in seguito a
sudorazione profusa: in caso di
sudorazione (liquido ricco di
potassio), diminuisce il volume del
LEC e aumenta l'osmolarità. La
diminuzione di volume del LEC e
l'aumento dell'osmolarità
determinano un aumento della
secrezione di ADH, che si accompagna a
maggior riassorbimento di acqua e
sodio, cui consegue minor flusso: per
quanto riguarda il potassio, se
l'aumento di ADH aumenta la
secrezione, la diminuzione del flusso la
diminuisce, per cui il bilancio del
potassio resta in pari.
 – Escrezione di sodio in funzione dell'aumento della kaliemia: l'aumento della
concentrazione plasmatica di
potassio (introdotto con la dieta)
induce un aumento di produzione di
aldosterone. Accanto all'aumento
dell'aldosterone, che produce un
riassorbimento di sodio (meccanismo
sodio-ritentivo), c'è una stimolazione
diretta da parte della concentrazione
di potassio sul riassorbimento di
sodio e acqua (che viene inibito) a
livello del tubulo prossimale,
determinando aumento di flusso. Per
questo motivo, l'escrezione di sodio resta circa costante. Quindi, se la variazione di aldosterone
parte dall'alta concentrazione di potassio, non si associano variazioni nell'escrezione di sodio.
– Escrezione di potassio in funzione dell'aumento di assunzione di acqua: visto che il flusso
ha potere sull'escrezione di potassio, se aumenta o diminuisce il flusso per azione dell'ADH,
maggior determinante delle variazioni di flusso, l'ormone influenza anche l'escrezione di
potassio. Inoltre, l'ADH ha azione diretta sulla secrezione di potassio, aumentandola (effetto
minore).
In caso di grossa entrata di acqua, diminuisce l'ADH e aumenta il flusso. Ci si aspetterebbe un
aumento della secrezione di potassio per l'aumentata velocità del flusso. L'ADH, però,
determina un diretto aumento della secrezione del potassio. In particolare, aumenta la
conduttanza per il sodio, con conseguente depolarizzazione della membrana apicale e aumento
di efflusso di potassio nel lume. Inoltre, aumenta la permeabilità apicale per il potassio. Per
questo, in caso di diminuzione di ADH la secrezione del potassio diminuisce. Questa
diminuzione compensa l'aumento dovuto alla maggiore velocità del flusso e ne consegue che
l'escrezione di potassio resta in pari;

La secrezione di potassio è influenzata anche dall'equilibrio acido-base.

Le cellule intercalate di tipo A, che intervengono in caso di acidosi, aumentano la secrezione di
idrogeno tramite una pompa che riassorbe potassio, per cui si ha un aumento della kaliemia
(iperkaliemia). Inoltre, in acidosi acuta diminuisce l'attività della pompa sodio-potassio, così come
diventa minore la permeabilità dei canali del potassio.
Al contrario, le cellule intercalate di tipo B tendono a secernere potassio nel lume tubulare per immettere
ioni H+ nel plasma (ipokaliemia). Il bicarbonato non viene riassorbito, per cui il flusso aumenta e
aumenta di conseguenza la secrezione di potassio. Quest'ultima viene aumentata anche dal fatto che il
bicarbonato non riassorbito determina un aumento dell'elettronegatività del tubulo.

La condizione di acidosi si accompagna a iperkaliemia in quanto aumenta la fuoriuscita di potassio

dalle cellule, anche se alcuni canali per il potassio sono sensibili al basso pH e diminuiscono la
permeabilità.
In condizioni di acidosi, quindi, entrano H+ e uno ione negativo
nella cellula, ed escono sodio e potassio.
Se il pH diminuisce, le proteine si denaturano, diminuendo la loro
funzione. La pompa sodio-potassio, quindi, risente dell'acidosi e
lavora di meno.
L'idrolisi di ATP, inoltre, produce ioni H+: se la concentrazione di
idrogenioni aumenta, la reazione di idrolisi viene impedita.
Quando diminuisce il pH intracellulare, le proteine
citoplasmatiche che legano il potassio rompono questo legame e
lo rilasciano.
Il comportamento del rene in risposta all'acidosi aggrava la
situazione, in quanto determina iperkaliemia. Infatti, nel rene
diminuisce l'attività della pompa sodio-potassio, alcuni canali
apicali per il potassio sensibili al pH diminuiscono la loro permeabilità e diminuisce la secrezione di
potassio. Oltre a questo, la risposta all'acidosi (eliminazione di ioni H + tramite pompe H+/K+)
diminuisce la secrezione di potassio in maniera diretta.

In caso di alcalosi, il potassio viene reintrodotto nelle cellule e la sua concentrazione plasmatica si
abbassa: ipokaliemia.
Nel rene, aumenta la secrezione distale di potassio tramite la pompa H +/K+, che nelle cellule intercalate
di tipo B si trova a livello baso-laterale. Per immettere ioni H + nel plasma e combattere l'alcalosi, la
pompa preleva ioni potassio e li secerne nel lume. Inoltre, il bicarbonato non riassorbito aumenta il
flusso, che aumenta la secrezione di potassio. Come già accennato, il bicarbonato presente nel fluido
tubulare ne aumenta l'elettronegatività, richiamando potassio nel tubulo peggiorando l'ipokaliemia.

In condizioni di acidosi metabolica, la secrezione di potassio si abbassa con conseguente iperkaliemia.

In caso di acidosi acuta c'è una minor
secrezione di potassio, ma a lungo andare
l'acidosi determina una diminuzione della
pompa sodio-potassio e di NHE3. Ne
consegue un minor riassorbimento di sodio,
cloro e acqua, con aumento del flusso
tubulare. L'effetto finale è l'aumento della
secrezione di potassio. Quindi, la condizione
cronica riesce a riequilibrare la secrezione di
potassio.
L'aumento del volume, allo stesso modo, così
come l'aumento dell'entrata di acqua, tende a
mantenere costante la secrezione di potassio.

Bilancio del potassio: ricapitolazione

La secrezione di potassio è influenzata da:
– concentrazione del potassio nelle cellule tubulari: l'aumento della concentrazione di potassio
nelle cellule tubulari distali genera un aumento della secrezione. Infatti, queste cellule sono
liberamente permeabili al potassio dal lato tubulare, per cui tende a uscire;
– aldosterone: stimola la secrezione tubulare di potassio in caso di aumentata kaliemia;
– flusso tubulare: la secrezione di potassio nel tubulo distale è flusso-dipendente. In particolare,
l'aumentato apporto distale di liquido tubulare favorisce l'escrezione di potassio in quanto
allontana immediatamente il potassio secreto e mantiene alta la differenza di concentrazione
tra potassio intracellulare e potassio tubulare. I diuretici dell'ansa, che aumentano l'apporto
distale di volume, aumentano l'escrezione di potassio. A questo si sommano i meccanismi
attivi;
– equilibrio acido-base: la secrezione di potassio è favorita dall'alcalosi, inibita dall'acidosi;
– fattori che modificano l'elettronegatività del tubulo distale: se aumenta l'apporto ai segmenti
distali di anioni non riassorbibili, come lo ione bicarbonato, il potenziale elettronegativo
tubulare aumenta man man che il sodio viene riassorbito, per cui l'aumentato numero di
cariche negative spinge la secrezione di potassio.

EQUILIBRIO ACIDO-BASE
La dieta, il metabolismo cellulare e la perdita quotidiana di sostanze acide o alcaline sono gli elementi
che influenzano l'equilibrio acido-base.
Gli acidi volatili vengono eliminati con la ventilazione polmonare: il metabolismo ossidativo produce
CO2, la quale reagisce con l'acqua a formare acido carbonico (grazie all'enzima anidrasi carbonica), che
si dissocia in ione H+ e ione bicarbonato.
Gli altri acidi, gli acidi non volatili, devono essere eliminati in altro modo. In particolare, acido fosforico
e solforico derivano dal catabolismo proteico (rispettivamente da metionina, cisteina, cistina e
fosfolipidi), mentre l'acido lattico dal metabolismo anaerobico. Il contributo di questi acidi varia con la
dieta.
Esistono anche patologie, come il diabete mellito, che concorrono ad aumentare la produzione di acidi
non volatili (nel diabete aumentano i corpi chetonici, ovvero acido acetico e acido β-idrossibutirrico).
Gli acidi volatili sono prodotti in una quantità di circa 15000 mmol/giorno.
Gli acidi fissi non volatili, prodotti fondamentalmente dalla dieta, si ritrovano in percentuale bene o
male costante: 0.2%, circa 210mmol/giorno sotto forma di acido solforico, fosforico, cloridrico
(conversione del cloruro di ammonio in urea), lattico e corpi chetonici.
Esiste anche un consumo di H+ di circa 140mmol/giorno, coinvolte in reazioni metaboliche come
l'ossidazione di anioni (citrato, lattato, acetato).

Il bilancio mostra che si produce 1mmole/Kg al giorno di ioni H+ (un individuo di 70Kg produce
70mmol/giorno). Questa produzione richiede un tamponamento immediato per eliminare le valenze
acide.
Il consumo di bicarbonato per Kg al giorno è quindi circa 1mEq/Kg, circa il 20% della riserva alcalina,
per tamponare 80mEq/giorno di acidi non volatili (il bilancio considera l'eccesso di acidi prodotti
dalla dieta e dal metabolismo cellulare e la perdita di bicarbonato che avviene con le feci).
Il rene deve innanzitutto essere in grado di riassorbire bicarbonato filtrato: per fare questo, il tubulo
deve secernere ioni H+. Gli ioni H+ secreti vengono tamponati dal bicarbonato filtrato, che viene
riassorbito. L'altro compito del rene è quello di produrre nuovi ioni bicarbonato: allo stesso modo
occorre secernere ioni H+ nel tubulo.

Il bicarbonato è un tampone la cui quantità totale è 350mEq e costituisce la riserva alcalina. In un

uomo di 70Kg in cui il volume del LEC è 14L, la concentrazione di bicarbonato è 23-25mM/L.
Gli ioni H+ sono, invece, 40nEq (o nM/L, nanomolare per litro).
[H]+plasma = 0.00004 mEq/L = 4.10-5 mEq/L = 40nEq = 40 · 10-9 Eq/L
Si tratta di una concentrazione molto minore a quella del sodio, ad esempio, che è di 135mEq/L.
pH plasma = - log [H+] = 7.40
dove [H+] = [0.000000040] Eq/L
Se varia la quantità degli ioni H+ varia la conformazione delle proteine (perché la concentrazione di
ione idrogeno determina la carica elettrica su gruppi amminici e carbossilici), per cui il pH deve
rimanere costante. Se la quantità di H + aggiunta è maggiore rispetto a quello rimossa si è in condizioni
di acidosi, in caso contrario si è in condizioni di alcalosi.
Il range di sopravvivenza del pH è 6.8-8-0.
La concentrazione di idrogenioni viene espressa in nanoEquivalenti, un'unità di misura molto piccola.
Questo è il motivo per cui per la loro misurazione si utilizza il logaritmo negativo della concentrazione,
il pH.
I valori normali di pH quindi sono 7.35-7.45, 35-45 nM.
Il pH intracellulare può variare di più grazie alla presenza di tamponi intracellulari e, così come il pH
urinario, ha valori differenti dal pH plasmatico.

La produzione di anidride carbonica avviene grazie a un sistema tampone aperto, ovvero i prodotti
non si accumulano in quanto la CO2 viene eliminata dai polmoni. Il tampone fosfato, invece, è un
tampone chiuso perché non ha possibilità di eliminare l'acido debole prodotto.

La funzione svolta dal rene è quella di riassorbire tutti gli ioni bicarbonato filtrati secernendo H +.
Inoltre, è in grado di sintetizzare nuovo bicarbonato per ripristinare la riserva alcalina che viene
quotidianamente consumata.
Il pH deve restare costante sia per la funzione delle proteine che per l'omeostasi del potassio. Per
mantenerlo costante, l'organismo attua diversi meccanismi: diluizione del liquidi, tamponi
extracellulari e intracellulari e tamponi urinari.
Al pH minimo di 4.5 corrisponde una quantità di mEq di H+ che, per essere eliminati, necessiterebbero
di un volume urinario elevatissimo, per cui sono necessari sistemi tampone.
La variazione di 0.4 unità di pH è una variazione grandissima e corrisponde ad una variazione del
250% (considerando il logaritmo della concentrazione).
I meccanismi che minimizzano le variazioni di pH sono:
 – diluizione nel volume di acqua totale: se una soluzione acida viene diluita di 10 volte, il pH
aumenta di una unità intera, quindi la diluizione minimizza le variazioni di H +;
– sistemi tampone: se si aggiungono 140mEq di H+ (quasi 3 volte il carico di acidi fissi prodotti)
ai 5L di sangue, il pH diminuisce da 7.4 a 7, ma le basi diminuiscono da 25mEq/L a 6 (è
necessario un recupero dei tamponi consumati);
– respirazione: gli acidi volatili vengono eliminati con la ventilazione;
– rene: elimina gli acidi fissi.
Le risposte alla variazione del pH sono principalmente 3 e agiscono in tempi diversi: i sistemi tampone
plasmatici attuano una risposta immediata, cui segue la ventilazione (risposta rapida) e infine il rene
(risposta lenta).
Il tamponamento plasmatico avviene in pochi
secondi. In seguito, la diminuzione di pH stimola i
chemiocettori che innescano la risposta respiratoria
(eliminazione di CO2) che agisce in 1-15 minuti.
La terza linea di difesa è rappresentata dal rene, il
quale recupera le basi tampone e secerne il carico
acido. I processi chiamati in causa prevedono il
riassorbimento di bicarbonato filtrato, l'eliminazione
di sali acidi e di sali di ammonio e la ricostituzione
delle basi tampone consumate.
Occorre quindi considerare
il passaggio di bicarbonato
sul versante baso-laterale e
la secrezione di idrogenioni
da parte dell'epitelio
tubulare.

L'equazione di Henderson-
Hasselbalch mostra che il
pH dipende dalla
concentrazione del
bicarbonato rispetto alla
pCO2. La concentrazione di
ione bicarbonato è di
24mEq/L, l'anidride
carbonica 1.2mM.

Se aumenta la
concentrazione di ioni H+ nel
LEC, questi vengono tamponati dalla base tampone ione bicarbonato. Per cui da 24mmoli/L la
concentrazione di bicarbonato cala a 19mmol/L, mentre la pCO2 aumenta da 40 a 43.3mmHg.
Per questo il pH diminuisce:
19
pH = 6.1 + log = 6.1 + 19/1.3 = 6.1 + log 14.6 = 6.1 + 1.16 = 7.26
0.03 x 43.3
La diminuzione del pH stimola i centri respiratori con conseguente iperventilazione, per cui il pH si
stabilizza a 7.37 (visto che la pCO2 cala fino a 34mmHg).
19
PH = 6.1 + log = 6.1 + log 19/1.02 = 6.1 + log 18.6 = 6.1 + 1.27 = 7.37
0.03 x 34
Il tampone, però, si è consumato, per cui il rene deve operare riassorbimento e produrre ione
bicarbonato.
In alcalosi, il bicarbonato non viene riassorbito. ma escreto. In acidosi, invece, l'aumento di secrezione
di ioni H+ corrisponde all'aggiunta di ione bicarbonato nel plasma.
I reni possono modificare il pH in due modi:
– direttamente attraverso l'escrezione di H+;
 – indirettamente attraverso la velocità di riassorbimento o escrezione del tampone bicarbonato.
Lungo tutto il nefrone, questi due processi sono abbinati lungo tutto il nefrone (non avvengono solo
nella branca discendente e ascendente sottile dell'ansa di Henle). Per impedire la perdita di
bicarbonato occorre secernere
ioni H+, in modo che avvenga il
riassorbimento. La secrezione
di H+ serve anche a produrre
bicarbonato ex novo in
quantità pari a quello
consumato per tamponare gli
80mEq di acidi non volatili
(escrezione netta di H+).
Alcuni H+ vengono secreti per
riassorbire il bicarbonato
filtrato, altri vengono secreti
per produrre nuovo ione
bicarbonato al plasma.
Il bilancio dello ione bicarbonato prevede:
– filtrazione completa: il carico filtrato corrisponde a 4320 mEq al giorno (calcolato
moltiplicando 180L · 24mEq/L);
– secrezione di circa 4319 mEq di H+ per riassorbire il bicarbonato: riassorbimento di 4319 mEq
di bicarbonato;
– 1 mEq di bicarbonato viene escreto con le urine;
– l'eliminazione necessaria di 50-80mEq/ al giorno di H+ prevede una ulteriore secrezione di H + .
La secrezione totale di H+ corrisponde a circa 4400 mEq di H+ .

Per secernere ioni H+ , il rene utilizza meccanismi a livello prossimale e distale.

⦁ A livello del tubulo prossimale, si riconoscono NHE3 (secrezione di H+ mediante antiporto con il
sodio influenzato dall'angiotensina II), il co-trasporto di
bicarbonato con il sodio mediato da NBCe1 e l'anidrasi
carbonica tubulare, la quale evita un'acidificazione del
tubulo e stimola la secrezione da parte dell'NHE3.
Inoltre, stimola anche il riassorbimento di ione
bicarbonato sul versante baso-laterale. Lo ione H +
secreto si lega allo ione bicarbonato, formando acqua e
anidride carbonica (per l'anidrasi carbonica di tipo IV), la
quale entra nella cellula e viene ritrasformata in ione
bicarbonato e ione H+ per azione dell'anidrasi carbonica
di tipo II: quindi lo ione bicarbonato che torna nel
plasma non è lo stesso che viene filtrato.
Nel tubulo prossimale, si ha anche un altro meccanismo
che porta ad escrezione di ione ammonio e, nel versante
baso-laterale, l'aggiunta di bicarbonato al plasma. Gli
ioni H+ vengono tamponati da ammoniaca e vengono
eliminati come sali acidi. Questo processo va avanti grazie alla presenza di glutammina e glutaminasi
interne alle cellule.
Quindi, nel tubulo prossimale il rene secerne H+ e riassorbe bicarbonato tramite due meccanismi:
– riassorbimento di bicarbonato filtrato tramite co-trasporto con il sodio e secrezione di H +;
– riassorbimento di bicarbonato e sodio filtrati ed escrezione di ione H + sotto forma di ione
ammonio (tamponato dall'ammoniaca).
A questo livello, la concentrazione di H+ può aumentare di sole 3-4 volte e il pH può scendere solo fino
a 6.6.

⦁ A livello del tubulo distale, le cellule intercalate di tipo A agiscono secernendo H + (5%) contro un
forte gradiente (nel tubulo la concentrazione è molto alta).
I meccanismi coinvolti sono un'ATPasi che riassorbe potassio
per secernere H+ e una pompa protonica. Inoltre, la
secrezione di H+ non è tanto dipendente dall'anidrasi
carbonica tubulare. Quello che promuove la secrezione è il
trasporto attivo primario attraverso lo scambio con il
potassio.
Quindi, il gradiente massimo che si può verificare corrisponde
a un pH minimo di 4.5 - 4.4, in quanto oltre questo valore si
verifica una retro-diffusione. Quindi, la concentrazione di H+
nel tubulo può superare di 700 volte quella del citoplasma. In
questo caso, la secrezione non dipende dall'anidrasi carbonica
sia perché la secrezione di H+ è minore, sia per la presenza di
ATPasi.
[H+]tubulo = 700[H+]citoplasma pH = 7.2 [H+]citoplasma = 10-7.2
+ -7.2
[H ]tubulo = 700 · 10
log [H+]tubulo = log 700 + log [H+]citoplasma = 2.8 + (-7.2) = - 4.4
pH = - log [H+]tubulo = - (4.4) = 4.4
Con questo pH, per eliminare gli 80mEq occorrerebbero 2667 L di urina:
Per questo, il rene ha bisogno di tamponi presenti nelle urine per eliminare occasionalmente fino a
500mEq/giorno.
Quindi, il pH scende da 7.4 a livello del glomerulo a 5.5 – 6.5, valore normale, o a un minimo di 4.5.
Nel tubulo distale, l'escrezione di ioni H + è controllata dalle cellule intercalate di tipo A e B.
Non si sa quale sia il meccanismo che determina il passaggio di ione bicarbonato dal plasma alla cellula
intercalata di tipo B in caso di alcalosi. La secrezione di bicarbonato nel lume tubulare da parte delle
cellule di tipo B avviene in scambio con il cloro, mentre lo ione H + viene riassorbito tramite un'ATPasi.
La cellula intercalata di tipo B, in alcalosi, è affiancata nel suo compito dal mancato riassorbimento di
ioni bicarbonato a livello del tubulo prossimale (meccanismo più importante).

Poiché lo ione bicarbonato è uno degli ioni extracellulari più importanti e viene filtrato oltre ad essere
consumato per tamponare gli ioni H+ , il rene deve attuare il processo di riassorbimento totale (4320
mEq/L circa) e di sintesi ex novo (per ripristinare la riserva alcalina consumata per tamponare i 50-
80mEq/giorno di acidi non volatili).
Il processo avviene grazie alla presenza nel tubulo di anidrasi carbonica (così come nella cellula), ma è
fondamentale la secrezione di ione H+ nel tubulo.
Nel tubulo prossimale e nell'ansa di Henle, la secrezione avviene tramite NHE3 (co-trasporto con il
sodio, 80-90% nel tubulo prossimale, 10% nel tratto spesso dell'ansa di Henle), mentre nel tubulo
distale la secrezione è attiva (5%) da parte delle cellule intercalate di tipo A.
Visto che NHE3 è un co-trasporto con il sodio, per cui questa secrezione risente della concentrazione
plasmatica di H+ : il riassorbimento di bicarbonato risente della condizione di acidosi (che favorisce
l'estrusione di H+, quindi il riassorbimento di bicarbonato) e del riassorbimento di sodio.

Sistemi tampone
Dovendo eliminare fino a 500mEq al giorno di H +, occorre che nelle urine sia garantita la presenza di
tamponi, visto che il bicarbonato è stato già tutto riassorbito.
Il tampone del bicarbonato è formato dalla coppia tampone HCO3- /H2CO3. Quando viene aggiunto un
acido forte, l'H+ liberato viene tamponato dallo ione bicarbonato con formazione di acido carbonico:
H+ + HCO3- ⇆ H2CO3 ⇆ H2O + CO2
Quando viene giunta una base forte, l'OH- liberato si combina con l'acido carbonico e forma ione
bicarbonato: la concentrazione di acido carbonico diminuisce e la reazione si sposta verso sinistra.
Secondo l'equazione di Henderson-Hasselbalch:
pH = pK + log [HCO3-]/[H2CO3]
Dove l'acido carbonico può essere sostituito con la CO2 (moltiplicando la pCO2, 40mmHg, per 0.03)
pH = pK + log [HCO3-]/1.2mmol/L = 6.1 + (log 24mmol/L)/(1.2mmol/L) = 6.1 + log 20 = 7.4
L'aumento della concentrazione di ione bicarbonato aumenta il pH, spostando l'equilibrio acido-base
verso l'alcalosi, mentre un aumento di CO2 abbassa il pH e sposta l'equilibrio acido-base verso l'acidosi.
Il pH intracellulare è leggermente inferiore a quello del LEC, ma segue lentamente le sue variazioni
perché l'anidride carbonica diffonde nelle cellule e gli ioni idrogeno entrano con anioni organici o in
scambio con il potassio. I tamponi intracellulari contribuiscono a impedire le variazioni del pH del
LEC, anche se agiscono lentamente. Sono rappresentati dalle proteine e dai fosfati inorganici (ATP,
ADP, ecc).
Per il principio isoidrico, quando varia la concentrazione di H + nel LEC, cambia, contemporaneamente,
l’equilibrio di tutto il sistema tampone. Ogni condizione che altera l’equilibrio di uno dei sistemi
tampone, cambia anche l’equilibrio di tutti gli altri
Le proteine sono i sistemi tampone più abbondanti dell’organismo. La loro capacità tampone è legata
all’esistenza di gruppi imidazolici dell’istidina (pK = 6.4 -7.0) e α-aminici (pK = 7.4-7.3).
Nell’emoglobina ridotta (senza ossigeno) i gruppi imidazolici hanno un pK più elevato e quindi
maggiore potere tampone: nei globuli rossi l'emoglobina ha importante funzione tampone.
Il sistema tampone del fosfato ha un pK=6.8, quindi non è molto efficace nel plasma, e inoltre è poco
concentrato. Si tratta di un tampone chiuso, in
quanto la forma acida non può essere eliminata con
la respirazione.
H2PO4- ⇆ H+ + HPO42-
Nelle urine, invece, è fondamentale: è molto
concentrato e vicino al suo pK, per cui diventa un
tampone efficace.
L'uscita di H+ nel tubulo che si accompagna
all'aggiunta di bicarbonato nel plasma viene
tamponata dal fosfato. La quota di nuovo
bicarbonato che si aggiunge al plasma è 30-
40mEq/giorno.
Il tampone fosfato agisce nell'ultima parte del
tubulo.

L'altro tampone da tenere presente è quello dello

ione ammonio. La glutammina viene trasformata in
ammoniaca, che si lega a uno ione H+.
Nel tubulo prossimale, due ioni ammonio vengono
secreti e 2 ioni bicarbonato vengono aggiunti al
plasma. Nei dotti collettori, un'ammoniaca viene
secreta e viene aggiunto uno ione bicarbonato al
plasma. Una quota di ione ammonio, infatti, viene
assorbita dalla branca ascendente spessa dell'ansa di
Henle, si deposita a livello interstiziale e si pone in
equilibrio con l'ammoniaca. L'ammoniaca diffonde
nelle cellule del dotto, quindi nel lume del tubulo e
reagisce con gli ioni H+. Una volta convertitasi in ione
ammonio, che non è permeabile, rimane intrappolata
nel lume e viene escreta.
L'eliminazione di sali di ammonio rappresenta la maggior parte del carico acido escreto, circa il 60%.
Il meccanismo si attiva grazie alla glutaminasi in condizione di acidosi (che promuove la degradazione
della glutammina per aumentare la quantità di ione ammonio escreto da 30-50mEq/giorno fino a
500mEq). Il fosfato, invece, aumenta da 10 a 40mEq/giorno.

Riassumendo, la secrezione di H+ richiede che siano tamponati da tamponi presenti nel lume in modo
che i meccanismi di trasporto non debbano lavorare contro un gradiente che superi le loro capacità.
Nel tubulo prossimale l'eliminazione di un carico elevato di H + avviene contro un gradiente modesto.
La secrezione è dovuta sia alla presenza delle anidrasi carboniche, sia alla capacità di metabolizzare la
glutammina con produzione di ione ammonio (secreto) e ione bicarbonato (immesso nel plasma).
A livello di tubulo distale e dotto collettore, avviene l'eliminazione di un carico modesto di ioni H +
contro un gradiente elevato. Nonostante questo, la presenza di ATPasi permette di secernere ioni H + e
raggiungere una concentrazione anche 700 volte superiore a quella del plasma.
Si ottiene eliminazione di 80mEq grazie all'eliminazione di sali acidi e sali di ammonio che recuperano
lo ione bicarbonato consumato e ripristinano la riserva alcalina. A livello finale del nefrone, questo
processo è facilitato per il fatto che i tamponi si concentrano (per il riassorbimento di acqua
prossimale) e che gli ioni H+ vengono secreti attivamente grazie a pompe.
L'escrezione di sali acidi è il meccanismo che riesce a far eliminare tanti ioni H+ e in particolare
l'escrezione dello ione ammonio è quella che riesce ad aumentare in modo significativo l'escrezione di
H+.
Il calcolo dei mEq che corrispondo a un pH di 4 o anche 7 sono molti meno di quelli necessari a
eliminare un carico acido: in 1.5L di urina con [H+] che varia da 30µmol/L (pH = 4.52) a 0.1µmol/L (pH
= 7) vengono eliminate 46mmol/L, 1000 volte meno di quelle attese (70mEq/1.5L = 46mmol/L)
perché l'elevato carico acido è tamponato dai tamponi urinari.
Lo ione fosfato è 1/3 dei sali escreti (detto acidità titolabile), contro i 2/3 costituiti dallo ione
ammonio.
L'acidità titolabile è la quantità in moli di OH- che deve essere aggiunta alle urine per portare il loro
pH a 7.4. Questo valore corrisponde alle moli di H+ che si sono legate al tampone fosfato e a quelle in
soluzione.
Lo ione ammonio, a quel pH, non è titolabile in quanto al 98.7% presente come ione ammonio.
Per questo, la secrezione tubulare di H+ corrisponde allo ione ammonio sommato all'acidità titolabile
(ione fosfato più una parte di ione H+ libero) sommato all'escrezione di H + che è stata necessaria per
riassorbire il bicarbonato:
secrezione tubulare di H+ = NH4+ + HCO3- riassorbito + acidità titolabile
Per calcolare la quantità escreta di H+, invece, occorre sommare ione ammonio e l'acidità titolabile e
sottrarre la quota di bicarbonato escreta (che tampona ione idrogeno nell'urina, tra 0 e 2mEq):
escrezione di H+ = NH4+ + acidità titolabile - HCO3- escreto
Lo ione bicarbonato riassorbito è uguale alla differenza tra il filtrato e l'escreto.
Una parte delle valenze acide è stata utilizzata per riassorbire bicarbonato, una quota minore è stata
utilizzata per aggiungere bicarbonato al plasma.

La tabella mostra il bilancio della situazione. Il riassorbimento di bicarbonato è del 99.9%.

Lo ione H+ secreto è di 4375, somma
del carico necessario per riassorbire
il bicarbonato (4318 mEq) e degli
acidi fissi escreti (50-80
mEq/giorno). Gli altri acidi fissi delle
urine (acido urico, creatinina, acido
acetico) sono in quantità talmente
basse che non interferiscono con la
quantità escreta.

Riassumendo, il rene elimina radica acidi non volatili tra 40 e 100 mEq/giorno (circa 70mEq/giorno) e
riassorbe bicarbonato che filtra liberamente (4320mEq/giorno). Secrezione di H + e riassorbimento di
bicarbonato sono strettamente accoppiate. Gran parte degli ioni H + secreti sono utilizzati per il
riassorbimento di bicarbonato, la parte rimanente serve a ripristinare il bicarbonato che ha tamponato
gli acidi fissi prodotti e viene escreta con le urine, gran parte associata a tamponi urinari e solo in
piccola parte in forma libera. Gli ioni H+ secreti sono quindi la somma tra queste due quote:
4320 + 80 ≈ 4400 mmol/giorno

Alterazioni acido-base
In caso di acidosi, viene indotta la gluconeogenesi. Aumenta la kaliemia, vengono chiusi i canali del
potassio e, inoltre, si può avere ipercalcemia (per rilascio di calcio dalle proteine e per rilascio da parte
dei mitocondri in cambio di H+). L'acidosi inibisce la sintesi di DNA e la proliferazione cellulare. Si può
avere diminuzione della conduttanza dei canali del calcio. Diminuisce la forza di contrazione, si verifica
vasodilatazione e quindi caduta della pressione, diminuisce la permeabilità delle gap junctions e
aumenta la pressione intra-cranica per effetto della vasodilatazione.
In alcalosi, invece, viene inibita la gluconeogenesi, si permeabilizzano le cellule al potassio, aumenta il
legame del calcio alle proteine e viene prodotta ipokaliemia. Aumenta l'eccitabilità neuro-muscolare e
si verificano vasocostrizione cerebrale e convulsioni.

In base all'equazione di Henderson-Hasselbalch:

pH = pK + log [HCO3-]/[CO2]
Il rapporto può diminuire o aumentare in funzione di quello che succede sia al bicarbonato che alla CO 2,
per cui si può distinguere tra acidosi e alcalosi respiratoria e metabolica: se il rapporto diminuisce per
la diminuzione del bicarbonato, l'acidosi è metabolica; se diminuisce per aumento di anidride
carbonica allora l'acidosi è respiratoria. In caso di alcalosi il rapporto aumenta: se aumenta per
aumento di bicarbonato è alcalosi metabolica, se aumenta per la diminuzione di CO 2 allora l'alcalosi è
respiratoria.
I compensi sono respiratori (per acidosi/alcalosi metabolica) e renali.
Il rene, in caso di acidosi ad esempio, aggiunge bicarbonato al sangue e aumenta l'escrezione di ione
ammonio e acidi titolabili nelle urine.
Nel caso di acidosi aumenta la secrezione di H+ e il riassorbimento di bicarbonato, mentre in caso di
alcalosi viene inibito il riassorbimento di ione bicarbonato nel tubulo prossimale.
Nel tubulo distale le cellule intercalate di tipo A e B intervengono per ripristinare il pH ottimale.
L'iperkaliemia si associa ad acidosi, l'ipokaliemia (dieta ipo-potassica) si associa ad alcalosi (in quanto
secerne ioni H+ nel lume per riassorbire potassio).
L'iperkaliemia depolarizza la cellula, diminuendo l'efflusso di bicarbonato fuori dalla cellula con
conseguente acido extracellulare e alcalosi intracellulare. Diminuisce quindi il riassorbimento di
potassio, così come diminuisce la secrezione di ioni idrogeno, determinando acidosi.
L'ipokaliemia, invece, iperpolarizza la cellula, aumentando l'efflusso di bicarbonato fuori dalla cellula.
Ne consegue acidosi cellulare e alcalosi extracellulare. Viene prodotto quindi un aumento del
metabolismo della glutammina e un aumento dell'espressione di ATPasi K/H + sulla membrana
luminale, determinano alcalosi.

Nel fegato, in condizioni di acidosi, viene inibita la glutaminasi epatica, che forma urea nel ciclo
dell'urea. L'inibizione dell'enzima determina un aumento di glutammina nel sangue. Questa quota
viene prelevata dal rene per eliminare più ioni H+ tramite il tampone ammonio.
In alcalosi, per attivazione della glutaminasi epatica, si forma urea e il rene elimina urea, non ioni H +.
In caso di acidosi è il tampone dei sali di ammonio, per cui la glutaminasi è attivata.

Gli stimoli importanti per aumentare la secrezione tubulare di H + sono:

– aumento della pCO2 del plasma: la variazione della pCO2 viene sentita direttamente sul
versante baso-laterale delle cellule
del tubulo prossimale. In risposta,
viene promosso il riassorbimento di
bicarbonato dal tubulo prossimale
tramite il meccanismo NHE3, che
aumenta la secrezione di H+. In fase
acuta di acidosi respiratoria (in cui
diminuisce il pH e aumenta la pCO2),
ad opera del tamponamento cellulare,
per ogni aumento di 10mmHg di
pCO2, la concentrazione di
bicarbonato aumenta di 1mEq/L. In
situazione cronica, aumenta il
numero di trasportatori NHE3 e
Na/HCO3- (NBCe1). In fase cronica di
acidosi respiratoria, in cui interviene il compenso renale, per ogni aumento di 10mmHg della
pressione parziale, la concentrazione di bicarbonato aumenta di 3.5mEq/L;
– diminuzione del pH: si stimola, anche in questo caso, il riassorbimento di bicarbonato e la
secrezione di ioni H+. Anche qui, in cronico, aumentano i trasportatori. In caso di acidosi
 metabolica (in cui diminuisce il pH, diminuisce il bicarbonato e aumentano gli ioni H +), il
compenso respiratorio è un'iperventilazione, ma è una risposta limitata dalla conseguente
diminuzione della pCO2 che inibisce la ventilazione. Il compenso renale, invece, aumenta la
secrezione di H+ e il riassorbimento di bicarbonato, così come aumenta l'escrezione di ione
ammonio per produrre bicarbonato ex novo;
– stimolazione del metabolismo della glutammina da parte dell'aumento della concentrazione di
H+ plasmatica: permette al rene di eliminare fino a 500mEq al giorno;
– aumento del volume del LEC: aumenta l'angiotensina che stimola NHE3 e aumenta la
secrezione di H+;
– aldosterone e glucocorticoidi aumentano la secrezione di H+ stimolando le cellule intercalari;
– ipokaliemia: iperpolarizza la cellula, aumenta l'efflusso di bicarbonato fuori dalla cellula per
cui tende a produrre alcalosi, quindi aumenta la secrezione di H + (per provare a ripristinare il
potassio);
– iperkaliemia: depolarizza la cellula, diminuisce quindi l'efflusso di bicarbonato, con
conseguente acidosi extracellulare.
In caso di perdita di acido gastrico profusa (vomito), si va incontro a una condizione di alcalosi, si
innescano i meccanismi attivati dalla riduzione di volume del LEC, per cui aumentano angiotensina e
aldosterone, con conseguente alcalosi metabolica e ipokaliemia.
In caso di diarrea (perdita di potassio tramite un liquido alcalino), l'ipokaliemia è associata ad acidosi.
I reni mantengono l'equilibrio acido-base nel riassorbire bicarbonato ed eliminare l'eccesso di ioni H+.
I processi che portano avanti questi meccanismi vengono modificati in caso di acidosi o alcalosi.

OMEOSTASI DI CALCIO, FOSFATO E MAGNESIO

Il calcio citoplasmatico può derivare da
assorbimento intestinale (1000mg/giorno),
dalla mobilitazione da tessuto osseo e dal
riassorbimento renale e viene eliminato
tramite escrezione fecale e urinaria e tramite
apposizione allo scheletro.
A livello osseo, esiste una quota a scambio
rapido (500mmol) e una quota di deposito
(7.5 mmol).
La quantità di calcio plasmatica in stato
diffusibile, come ione, è 1.34 mmol/L, quello
non diffusibile è 1.16 mmol/L per un totale di
2.50mmol/L (o 10mg/dl o 5mEq/L).

All'aumento della concentrazione di calcio si deprime

l'eccitabilità neuro-muscolare, mentre in caso di
diminuzione si incrementa l'eccitabilità del tessuto
nervoso e muscolare, che può determinare anche tetano.
L'acidosi aumenta la calcemia in quanto sgancia il calcio
dalle proteine: aumento del calcio ematico libero.
Al contrario, l'alcalosi
diminuisce il calcio libero e
aumenta la suscettibilità al tetano ipocalcemico.

A livello renale, il calcio viene filtrato completamente e risente di due

ormoni.
Lungo il tubulo, viene fondamentalmente riassorbito circa nelle stesse
proporzioni degli altri ioni con una perdita di circa 1%. Il 70% del
riassorbimento avviene nella porzione prossimale. A livello dell'ansa di
Henle si assiste a un riassorbimento del 20% e a livello del tubulo distale e
del dotto collettore viene assorbito un altro 10% circa.
Paratormone e calcitonina sono gli ormoni che
controllano la calcemia.
Se la calcemia diminuisce, il paratormone viene
prodotto maggiormente e aumenta il riassorbimento
renale. Aumenta anche un aumento di rilascio di calcio
dalle ossa e viene attivata la vitamina D3, la quale
produce aumento di riassorbimento intestinale di
calcio.

Esiste un recettore per il calcio, Ca Sensing Receptor

(CaSR), accoppiato a proteina G espresso a livello
renale che è lo stesso che si ritrova sulle paratiroidi e stimola o inibisce la produzione di PTH.
Questo recettore si trova sia sul versante luminale sia su quello baso-laterale, quindi risente delle
concentrazioni di calcio tubulare e plasmatica.
Il recettore prevale sulla membrana baso-laterale nell'ansa di Henle e del tubulo distale, mentre
prevale sul versante apicale nel tubulo prossimale e nel dotto collettore.
Nel tubulo prossimale, il sensore per il calcio (a questo livello il calcio passa per gradiente tramite la
via paracellulare) stimola il trasportatore NHE3, che aumenta il riassorbimento dei soluti. In seguito al
riassorbimento dei soluti, che si accumulano nell'interstizio e creano gradiente osmotico, viene
riassorbito calcio (solvent drag). Per via trans- e paracellulare. A questo livello, il recettore si attiva per
aumento della concentrazione di calcio tubulare in modo da proteggere contro la precipitazione di
calcio e fosfato (calcoli).
Nell'ansa di Henle, dove si trova il canale per il potassio ROMK (che spinge il potassio nel lume), viene
aumentato il riassorbimento di calcio per l'aumentata presenza di ioni positivi (potassio) nel lume. La
pompa sodio-potassio estrude il sodio dalla cellula e NKCC fa entrare uno ione sodio, uno ione potassio
e due ioni sodio. Inoltre, a questo livello è presenta anche l'antiporto Na/H (NHE3). Il potassio
concentrato nella cellula esce dalla membrana apicale e positivizza il lume fino a +8mV.
A questo livello, il recettore si trova prevalentemente sul versante baso-laterale: se il recettore
percepisce un aumento della calcemia, può inibire il riassorbimento del calcio (che a questo livello è
del 20%) sia inibendo la fuoriuscita di potassio e la conseguente “positivizzazione” del lume sia
rendendo meno pervie le giunzioni cellulari. Infatti, CaSR è in grado di inattivare il ricircolo luminale di
potassio attraverso i canali ROMK, dissipando il potenziale elettrico positivo che determina il
riassorbimento di calcio. Inoltre, CaSR inibisce la fosforilazione della claudin-16 (proteina espressa
nelle tight junctions solo dopo fosforilazione), riducendo in questo modo la permeabilità delle tight
junctions al calcio e al magnesio.

A livello del tubulo contorto distale (nella sua parte finale) e del tubulo di
connessione, il calcio entra dal versante luminale attraverso il canale
TRPV5 (Transient receptor potential cation channel subfamily V member
5), mentre il sensore per il calcio è sul versante baso-laterale e risente della
concentrazione di calcio plasmatica. Se la calcemia aumenta, diminuisce il
lavoro della pompa PMCA (Plasma membrane Ca ATP-ase) e, inoltre, viene
inibita la produzione di cAMP promossa dal paratormone. Quest'ultimo
aumenta la pervietà e il numero dei canali per il calcio.
Una volta entrato, il calcio si lega alla proteina calbindina-D28K e si porta
sul versante baso-laterale della cellula, per uscire tramite la pompa di
membrana PMCA1b e uno scambiatore sodio-calcio (NCX1), che lavora in
associazione a una pompa sodio-potassio.
Queste cellule presentano recettori per il PTH sulla membrana baso-
laterale, in modo che quest'ultimo possa attivare il canale TVRP5 e
aumentare l'entrata di calcio.
Un altro sistema di controllo del canale per il calcio si ritrova sul versante apicale: il recettore per la
bradichinina (BK2). Quest'ultimo risente di bradichinine (che si ritrovano nelle urine) e, se attivato,
stimola l'ingresso di calcio.
La proteina Klotho è una proteina prodotta da queste cellule e secreta all'interno del lume. Stimola sia
l'entrata di calcio dal canale apicale che la sua uscita dal versante baso-laterale tramite NCX1 (in
particolare aumenta l'espressione della pompa sodio potassio in modo che l'efflusso mediato dallo
scambiatore sodio-calcio aumenti). Oltre a interferire con l'omeostasi del calcio, aumentandone il
riassorbimento, sembra che Klotho sia associata a processi di invecchiamento e in particolare ai
processi di invecchiamento attraverso la modulazione della vitamina D.
La concentrazione della proteina diminuisce con l'età e sembra essere in relazione con la proteina D
disponibile (in particolare Klotho bloccherebbe la formazione di eccessive quantità di vitamina D
agendo sull'1-α-idrossilasi renale). È stato dimostrato che una sua iper-espressione può prolungare la
vita tra il 19% e il 31% in topi con gene mutato.

Nel dotto collettore, le cellule possiedono sensori per il calcio sul

versante luminale. In questa sede, avvengono due meccanismi
accoppiati. L'aumento del calcio inibisce l'entrata di acqua (mantiene
all'interno le vescicole con le aquaporine2), diluendo il liquido
tubulare. L'altro meccanismo è quello di attivazione della pompa H+
con conseguente acidificazione del liquido tubulare. Questi due
meccanismi (aumento degli H+ che entrano nel liquido tubulare e sua
diluizione) cercano di evitare la formazione di calcoli. A questo livello
(parte finale del tubulo), quindi, i meccanismi non sono volti a
mantenere l'omeostasi del calcio, ma mirano a prevenire la
precipitazione di sali di calcio e fosfato.

La diminuzione di calcio attiva il paratormone, che attiva in riassorbimento renale di calcio, e inoltre
attiva la vitamina D3. Anche quest'ultima ha un potere sull'aumento di riassorbimento renale di calcio.
La vitamina D può essere assunta con la dieta, ma in alternativa il nostro organismo è in grado di
produrla. La pro-vitamina D diventa vitamina D3 (colecalciferolo) a livello della pelle. Passando per il
fegato, viene trasformata in calcidiolo (25-idrossicolecalciferolo) per poi arrivare al rene e diventare
vitamina D3 attiva, 1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo (grazie all'azione del PTH).
La vitamina D ha un recettore intracellulare (VDR, Vitamin D Receptor, recettore nucleare) e sembra
abbia anche un recettore di membrana (mVDR). Gli effetti possono biologici della vitamina possono
presentarsi a livello osseo (primariamente, mobilizzazione di calcio e fosfato), a livello intestinale
(aumento del riassorbimento duodenale di calcio) e renale, con aumento del riassorbimento di calcio
nel tubulo distale.
Nel tubulo distale, il calcitriolo stimola la trascrizione di TRVP5. La diffusione citosolica del calcio è
facilitata dalla calbindina D28K, mentre l'estrusione a livello baso-laterale avviene attraverso lo
scambiatore NCX1 e alla pompa PMCA1.

Altri fattori indiretti coinvolti nella modificazione del riassorbimento di calcio sono:
– Poiché la secrezione di PTH è stimolata anche da un'aumento della concentrazione di fosfato,
quest'ultimo fattore determina aumento del riassorbimento di calcio. Il paratormone è uno
stimolatore dell'escrezione di fosfato: nei confronti del calcio aumenta il riassorbimento, si
comporta nel modo opposto nei confronti del fosfato;
– riassorbimento di acqua e sale;: aumentano i
soluti nell'interstizio e possono favorire il
riassorbimento di calcio
– acidosi: il riassorbimento di calcio è stimolato
dall'acidosi, inibito dall'alcalosi.

Bilancio del fosfato

Il fosfato è presente prevalentemente nell'osso sotto
forma di idrossiapatite (80-90%), ma si ritrova anche
nei tessuti molli, nel LEC e nei globuli rossi, per un
totale di 12g/Kg. Nel plasma si ritrova come fosfato
inorganico, fosforo lipidico ed estere fosforico. È
assorbito nel primo tratto dell'intestino ed eliminato per via renale, in parte con le feci. A livello renale,
dopo la filtrazione, viene riassorbito sotto il controllo di PTH, calcitonina e ormone somatotropo.
Rispettivamente PTH e calcitonina diminuiscono il riassorbimento, mentre l'ormone somatotropo lo
aumenta.
La concentrazione di fosfati deve rimanere in
equilibrio con la concentrazione di calcio (il
prodotto dei due ioni deve rimanere costante) ed
è regolata principalmente dal PTH.
Lungo il tubulo, il fosfato viene assorbito per
l'80% a livello prossimale, circa il 10% viene
escreto.
Il riassorbimento del fosfato avviene mediante un
meccanismo limitato da Tmax. I trasportatori sono
vari, sembra esista uno scambio anionico (PiT2)
e uno co-trasporto con il sodio (NaPi-IIa,
riassorbe tre ioni sodio e un fosfato). Il trasportatore NaPi-IIc è espresso prima dello svezzamento e
trasporta 1 fosfato e due ioni sodio.
Il Tmax può essere regolato in caso di grande
disponibilità o poca disponibilità del fosfato.
In genere è pari a 0.1mM/min. Il paratormone
sembra diminuire il valore di Tmax per il
fosfato, promuovendone l'escrezione. I
trasportatori si trovano sia sul versante
apicale che baso-laterale. In particolare, PiT1 e
PiT2 sono espressi sulla membrana baso-
laterale delle cellule del tubulo prossimale (e anche sugli enterociti). Questi medierebbero lo scambio
di fosforo con il liquido interstiziale.
Un altro meccanismo di azione del PTH che mira a diminuire il riassorbimento del fosfato è
l'internalizzazione dei trasportatori che si trovano sulla membrana apicale (NaPi-IIa in particolare).
Questi trasportatori, infatti, sono responsabili dell'80% del riassorbimento di fosfato in condizioni
fisiologiche, per cui un aumento del paratormone inibisce il riassorbimento renale di fosfato con
conseguente aumento della fosfaturia.

Bilancio del magnesio

Il magnesio ha un bilancio variabile tra uomini (350mg) e
donne (300mg) e può essere modificato, come il ferro, in
periodi particolari come gravidanza e allattamento (450mg),
in cui l'organismo richiede maggior quantità.
Entra in gioco in molti processi biochimici (formazione
dell'urea, trasmissione degli impulsi muscolari, trasmissione
nervosa, stabilità elettrica cellulare) ed è contenuto in molti
alimenti (mandorle, cereali, noci, arachidi, cacao, lenticchie,
ecc).
Una quota viene introdotta, una quota riassorbita a livello
gastrointestinale.
Essendo uno ione bivalente, una quota si trova legata alle
proteine.
Il 70% del riassorbimento avviene a livello dell'ansa di Henle grazie alla positivizzazione del lume
tubulare dovuta alla secrezione di potassio, per cui il magnesio come altri cationi tende ad essere
riassorbito. Una quota, circa il 15%, viene riassorbita secondo il meccanismo di solvent drag a livello
del tubulo prossimale. A livello del tubulo distale e del dotto collettore avviene un ulteriore
assorbimento del 10%.
I fattori che incrementano l'escrezione di magnesio sono:
– aumento della concentrazione ematica di magnesio: probabilmente per il fatto che il gradiente
tra interstizio e lume aumenta, opponendosi al riassorbimento;
 – aumento del LEC: diminuiscono i livelli di aldosterone, ormone che facilita il suo
riassorbimento;
– aumento della concentrazione ematica di calcio: il calcio ha probabilmente un'azione diretta
sul recettore calcio/magnesio, inibendone il riassorbimento.

Il trasporto aumenta con l'aumento del carico di magnesio al tubulo distale.

Il magnesio ha un suo canale ionico specifico a livello apicale e sfrutta un contro-trasporto con il sodio
per uscire a livello baso-laterale. Il recettore calcio-magnesio è quello attraverso il quale la
concentrazione di magnesio potrebbe interferire con la concentrazione di calcio (e viceversa).
Una serie di ormoni come PTH, calcitonina, ADH, glucagone facilitano l'entrata di magnesio.

MINZIONE
I calici renali, che raccolgono l'urina, si connettono con gli ureteri, i quali si immettono in vescica.
L'urina continuamente prodotta dai nefroni stimola i calici renali, i quali hanno attività pacemaker
che innesca onde peristaltiche, cioè onde che promuovono la propulsione dell'urina all'interno degli
ureteri. La pressione nella capsula di Bowman non si modifica proprio per il fatto che l'urina defluisce
nella vescica.
L'entrata dell'urina attraverso gli ureteri in vescica è tenuta chiusa dalla
distensione della parete vescicale (in quanto decorrono obliquamente nella
parete vescicale) e le onde peristaltiche aiutano l'orifizio a diventare pervio (per
l'aumento di pressione che generano al suo interno), permettendo l'ingresso di
urina. Le onde sono controllate sia dal plesso intramurale (che risiede
all'interno della parete), che da simpatico e parasimpatico, che rispettivamente
inibiscono e attivano le onde peristaltiche. Il simpatico è
il sistema che promuove il riempimento della vescica, il
parasimpatico ne stimola lo svuotamento.
Se si ha un'occlusione dell'uscita, la pressione nella capsula di Bowman
aumenta (ad esempio a causa di calcoli). Il dolore associato alla presenza di
calcoli è dovuto a un riflesso uretero-renale, riflesso mediato dal simpatico
che si ripercuote sulla funzionalità renale. L'eccessiva distensione degli ureteri
da parte dei calcoli viene percepita da fibre nocicettive, le quali attivano per via
riflessa il simpatico.
Il simpatico, in caso ci sia un'occlusione, diminuisce la filtrazione e la
funzionalità del rene, quindi del flusso urinario: un riflesso protettivo contro i
calcoli.
La vescica urinaria ha uno strato di muscolatura liscia involontaria molto sviluppato, il muscolo
detrusore della vescica. Quest'ultimo si continua in uno sfintere interno (muscolatura liscia) e uno
sfintere esterno (muscolatura striata, volontaria).
Il controllo avviene da entrambi i sistemi del SNA.
Il simpatico parte da L2 (gangli mesenterici inferiori e nervi ipogastrici) e in vescica trova recettori β
(tramite cui inibisce il muscolo detrusore in modo da favorire il riempimento della vescica) e tramite i
recettori α costringe lo sfintere interno (in modo che l'urina resti in vescica).
Il parasimpatico, nato da S1-S4, ha azione sul muscolo detrusore determinandone la contrazione
tramite l'acetilcolina, mentre fa rilasciare lo sfintere interno (probabilmente attraverso il rilascio di
NO, uno dei trasmettitori che il parasimpatico utilizza come inibitori).
Lo sfintere esterno è innervato dai nervi pudendi e risente del controllo volontario (motoneuroni che
rilasciano acetilcolina).
Il riflesso della minzione avviene tramite un controllo volontario dello sfintere esterno che riceve fibre
anche dalla corteccia (i motoneuroni ricevono fibre cortico-spinali). Le fibre possono essere modulate
da centri pontini (formazione reticolare pontina prevalentemente tramite fibre reticolo-spinali). I
centri superiori possono agire a livello pontino per inibire o facilitare il riflesso.

Durante il riempimento, dovuto all'azione del simpatico, si inibisce la contrazione del detrusore
mentre si contrae lo sfintere interno. In questa fase, il parasimpatico viene inibito. Lo sfintere esterno è
contratto a sua volta.
Il riflesso della minzione avviene quando si raggiunge un livello della distensione vescicale oltre un
certo limite, che stimola afferenze che vanno su un centro pontino al confine con il mesencefalo (vicino
al locus coeruleus), il nucleo di Barrington. Quest'ultimo, attraverso una via reticolo-spinale, inibisce
il simpatico e i motoneuroni dello sfintere esterno, ed eccita il parasimpatico.
Quindi, a livello pontino laterale c'è un centro collegato con il riempimento della vescica (contrazione
sfintere estero ed inibizione dello svuotamento della vescica), mentre a livello mediale si trova un
centro coinvolto nello svuotamento della vescica. I due centri si inibiscono a vicenda.
Esistono anche centri corticali che sono in grado di inibire la minzione anche in presenza del riflesso
della minzione (agendo sullo sfintere esterno tramite i motoneuroni sacrali). In caso di minzione
volontaria, facilitano i centri sacrali responsabili del riflesso,
contribuendo al suo inizio e contemporaneamente inibiscono lo
sfintere esterno.
Quando la parete della vescica (che contiene recettori da
stiramento) si stira oltre 200cc, si innescano onde di contrazione
dovute all'azione del parasimpatico, che stimola il detrusore e
rilascia lo sfintere interno. Nei primi anni di vita, il riflesso non è
governato dalla volontà, mentre nell'adulto la componente
cosciente è importante.
Se il riempimento della vescica genera lo stimolo alla minzione, ma
la minzione viene differita, lo stimolo viene meno fino a un nuovo
livello di stiramento, dove di nuovo si determina il riflesso. In
pratica, i recettori si adattano e lo stimolo viene attenuato.
FISIOLOGIA DELL'APPARATO
DIGERENTE
 APPARATO DIGERENTE: GENERALITÀ
Nel vivente, la lunghezza dell'apparato digerente dalla bocca all'ano è di 4.5 m (di cui 4m di tenue e
colon) con diametro variabile da 3 a 9 cm.
Su materiale autopico, invece, la lunghezza è di circa 9 metri per rilasciamento dei muscoli
longitudinali.
Ai fini della trattazione dell'apparato digerente, occorre considerare:
– motilità;
– secrezione;
– digestione;
– assorbimento;
– circolazione sanguigna;
– controllo ormonale e
nervoso.
Le attività dell'apparato
gastrointestinale sono la motilità
(propulsione e frammentazione del
contenuto luminale, mescolamento
con i secreti) e la secrezione
(digestione enzimatica e diluizione
del contenuto luminale). Le funzioni,
invece, sono la riduzione del cibo alle
sue componenti elementari e
l'assorbimento.
In senso generale, il tempo di
permanenza è di pochi minuti tra
bocca ed esofago, qualche ora
all'interno dello stomaco (dove
avvengono processi importanti),
molte ore a livello del tenue e ancora
più ore a livello del colon (anche
nell'ordine di giorni).
In ogni tratto, gli alimenti e le sostanze
subiscono trattamenti diversi e, lungo il tubo
del tratto digerente (tubo di muscolatura), gli
ambienti vengono separati da sfinteri.
Attraverso il tratto gastrointestinale il pH
varia enormemente: è una delle ragioni per
cui è necessaria una compartimentazione.
A livello dello stomaco si ritrova il pH più
basso del nostro organismo (a stomaco
vuoto).
La secrezione di HCl gastrica è continua, per
cui se lo stomaco e vuoto e non ci sono
sostanze che tamponino l'acidità, il pH cala.
Il grafico mostra il pH dello stomaco in blu, la linea tratteggiata
indica la secrezione di acido, la linea nera rappresenta il volume
dello stomaco.
Il cibo ha potere tamponante elevato, per cui il pH aumenta: anche se
la secrezione di acido è massima all'arrivo del cibo, il pH non si
abbassa grazie al potere tamponante del cibo.
Il volume dello stomaco si modifica: lo stomaco si riempie e inizia a
svuotarsi nel duodeno entro un'ora, in cui riversa un contenuto a pH
piuttosto alto. È cruciale la velocità di svuotamento dello stomaco,
che avviene grazie a segnali che provengono dal duodeno (tratto
molto corto, che non potrebbe contenere tutto quello che arriva nello
stomaco).
Chiaramente il pH si abbassa al mescolamento tra cibo e secrezione acida e lo svuotamento avviene a
pH via via inferiori.

Occorre considerare la motilità dei

vari tratti, la secrezione (saliva,
secrezione acida dello stomaco,
ecc) e la digestione, il meccanismo
che per definizione descrive cosa
succede ai nutrienti che entrano e
vengono degradati in molecole più
piccole, elementari, in modo da
poter essere assorbite. Quindi, si
analizza l'assorbimento: non tutti i
tratti del digerente assorbono. Ad
esempio, a livello della bocca
l'assorbimento è minimo, limitato a
sostanze lipofile come l'alcol
oppure alcuni farmaci.
Neanche lo stomaco ha un notevole
riassorbimento, sebbene siano stati
recentemente descritti meccanismi
di assorbimento di proteine intere.
L'ultima parte è il colon, la quale
riceve una quota di acqua minima
(8-9 litri vengono riassorbiti nel
tenue) e molte meno sostanze (che
sono state riassorbite). Nel colon
avviene riassorbimento di acqua,
ma con molta difficoltà in quanto
contro gradiente.
A livello del colon, inoltre, c'è la
presenza della flora batterica che
contribuisce in maniera importante
alla digestione (e produce sostanze
come la vitamina B12 e la vitamina
K).

L'immagine mostra una sezione che permette di individuare i vari strati che si susseguono dal lume
alla muscolatura:
– epitelio: gli enterociti formano
l'epitelio (che può essere
assorbente o secernente), la cui
superficie è moltiplicata da villi e
microvilli. Le cellule hanno un
versante apicale e un versante
baso-laterale.
– tonaca mucosa: lamina propria,
muscolaris mucosae. La mucosa è
molto importante per il
funzionamento del tratto
gastrointestinale in quanto a questo
livello è contenuta una parte
importante delle cellule del sistema
immunitario, che costituiscono la
prima barriera di difesa contro le
 sostanze ingerite. Questa parte della mucosa è quindi fondamentale per una prima selezione.
La mucosa, infatti, si addentra anche nello spessore dei villi (non dei microvilli);
– sottomucosa: può contenere ghiandole che producono enzimi riversati nel lume;
– due strati di muscolatura: circolare e longitudinale.

Gli strati elencati sono analoghi in tutti i segmenti del tratto gastrointestinale, quello che cambia è
l'epitelio: a livello dello stomaco è un epitelio secernente, a livello intestinale è assorbente.
Il tessuto linfoide associato all'apparato gastrointestinale è il GALT, che ospita l'80% dei linfociti.

Il parasimpatico, che origina dal nucleo ambiguo e dal nucleo motore dorsale del vago, innerva
tramite il nervo vago la maggior parte del tratto gastrointestinale: è il principale sistema di comando.
Le ultime parti sono controllate dal parasimpatico sacrale. Il neurone post-gangliare si trova nello
spessore dell'organo e con il suo assone si porta ai neuroni del SNE.
Il simpatico parte da T5 a L2 per innervare tutto il tratto gastrointestinale. Il neurone post-gangliare
(visto che il suo corpo cellulare si trova nel tronco del simpatico e non nello spessore dell'organo) può
distribuirsi più diffusamente, innervando i vasi, la muscolatura liscia degli sfinteri, le cripte intestinali
e il sistema nervoso enterico (ha possibilità di agire a livelli diversi).

Il sistema nervoso enterico, che consta di circa 500 milioni di neuroni nell'uomo (paragonabili a
quelle che si trovano nel midollo), è distribuito in un plesso sottomucoso di Meissner (a livello della
sottomucosa) e un plesso mienterico di Auerbach (tra i due strati di muscolatura), in comunicazione
tra loro.
Il plesso mienterico controlla prevalentemente la motilità gastrointestinale, mentre il plesso
sottomucoso controlla prevalentemente il trasporto di acqua e ioni e le secrezioni ghiandolari
(omeostasi dei liquidi corporei).
I plessi sono modulati dal sistema nervoso autonomo e a loro volta regolano a feedback il sistema
nervoso autonomo stesso raggiungendo i gangli simpatici.
Il sistema nervoso enterico contiene, in tutti e due i plessi, le cellule interstiziali di Cajal, cellule
pacemaker, in grado di generare un ritmo.
Il SNE è caratterizzato da diversi punti di vista:
– morfologico (ovvero dal punto di vista istologico);
– elettrofisiologico: potenziali d'azione, potenziali di membrana, tipi di sinapsi.
Studi di elettrofisiologia hanno descritto il potenziale di membrana dei neuroni enterici meno
negativo dei neuroni centrali (da -40 a -70mV). Sono stati individuati neuroni ad elevata
eccitabilità, detti neuroni S, seguiti da veloci EPSP (potenziali post sinaptici eccitatori). I
potenziali d'azione sono sensibili alla tetrodotossina e sono seguiti da una corrente
iperpolarizzante di breve durata (20-100ms) che ripristina velocemente il potenziale di
membrana. I neuroni AH, invece, mostrano ampi potenziali d'azione, questa volta non sensibili
alla TTX, seguiti da una fase di lenta iperpolarizzazione che dura dai 2 ai 30 secondi e che li
rende meno eccitabili;
– neurochimico: combinazione di neurotrasmettitori, neuro-modulatori e altri marcatori. Si è
capito che potevano essere costruiti anticorpi contro determinate sostanze in modo da
caratterizzare i neurotrasmettitori. Non necessariamente tutte le sostanze espresse nel
neurone sono secrete. I neuroni enterici sintetizzano e secernono in modo specifico un'ampia
varietà di messaggeri chimici che esprimono il “codice chimico” di ogni neurone;
– funzionale: azione che promuove la secrezione, stimola la muscolatura ecc.
Tra tutti i neuroni individuati nel sistema nervoso enterico, si distinguono quelli detti IPAN (intrinsic
primary afferent neurons).
Esistono neuroni sensoriali responsabili della percezione di quello che avviene a livello del tratto
gastrointestinale. Questi ultimi possono essere intrinseci, posti tra gli strati, oppure possono
comunicare con il SNC (afferenze nervose con simpatico e parasimpatico).
I neuroni possono essere divisi dal punto di vista funzionale:
– interneuroni ascendenti, discendenti che mediano i riflessi locali, che hanno bisogno di un
tragitto corto;
– motoneuroni eccitatori o inibitori della muscolatura liscia;
 – neuroni secreto-motori o vaso-motori: prossimi alla mucosa, vicino al lume;
– neuroni intestinofughi che informano il SNC.
Per questo, è possibile parlare di neuro-gastro-enterologia e di sistema nervoso enterico, che è locale
ma si connette anche al sistema nervoso centrale, che lo aiuta nel controllo del tratto intestinale.
Prevalentemente, il SNE è prevalentemente funzionante a livello di ileo e colon (nel senso che a questo
livello esistono vie riflesse complete che controllano l'attività contrattile, il flusso sanguigno locale e i
movimenti dei fluidi attraverso la mucosa), mentre a livello di esofago, stomaco e colon retto il
controllo del SNC è predominante (queste zone sono separate da sfinteri di muscolatura striata). Per
quanto riguarda la secrezione di fluidi, i due sistemi si affiancano.
Inoltre, è collegano al sistema endocrino e al sistema immunitario e ha un ruolo nel modificare il
riassorbimento dei nutrienti e la barriera mucosa.
Le neuropatie enteriche sono patologie che possono essere coinvolte nell'alterazione dell'attività
contrattile (motilità gastro-intestinale) o nell'alterazione del controllo neuronale del movimento dei
fluidi. Esempi sono le malattie infiammatorie del colon e tutte le malattie che derivano dal
malfunzionamento delle cellule della sottomucosa.

Esiste una glia enterica (assimilabile alla glia del SNC e di

quello periferico) che contribuisce all'attività del sistema
nervoso enterico. Hanno diverse funzioni e possono essere
colorate con gli stessi sistemi che colorano la glia del SNC.
Si suppone producano sostanze neuro-protettive nei
confronti del SNE.
Infatti, senza cellule gliali si va incontro a notevoli processi
infiammatori. Inoltre, è stata rilevata un'interferenza con
recettori colinergici. Un agonista colinergico nicotinico
aumenta l'attivazione della glia enterica e migliora la
funzione di barriera dell'epitelio intestinale in vitro. La glia
enterica attivata dal sistema nicotinico sembra modulare le
funzioni della barriera impedendo l'attivazione del fattore
NF-κB. Addirittura sono state proposte terapie mirate
all'attivazione della glia enterica per migliorare le funzioni
di barriera in particolari patologie.
Un lavoro recente dimostra la produzione di fattori neuro-
protettivi, in particolare il glutatione (che previene la morte cellulare indotta dal perossido di
idrogeno).

Il tratto gastrointestinale è stato identificato come il più grande organo endocrino del nostro
organismo.
A questo livello, infatti, si ritrovano: neurotrasmettitori che derivano dal SNE, dal simpatico e dal
parasimpatico; sostanze paracrine come l'istamina dello stomaco (promuove la secrezione acida) e la
somatostatina (che può comportarsi anche da ormone) o mediatori dell'infiammazione; ormoni.
Tutte queste sostanze hanno funzione nella regolazione di contrazione e rilasciamento, nella
secrezione e hanno effetti trofici.
Gli ormoni più noti prodotti dal tratto gastrointestinale sono:
– stomaco: gastrina (ormone prodotto dalla mucosa dello stomaco, che però non fa parte del
succo gastrico e viene introdotta nel sangue) e somatostatina;
– duodeno/digiuno: secretina, colecistochinina, motilina, peptide gastro-inibitorio,
somatostatina;
– ileo e colon: enteroglucagone, peptide YY, neurotensina e somatostatina;
– pancreas endocrino: insulina, glucagone, peptide pancreatico e somatostatina
Gli ormoni sono divisi in famiglie. Ad esempio, colecistochinina e gastrina fanno parte della stessa
famiglia, per cui condividono lo stesso recettore (CCK1-CCK2 oppure CCKB e CCKA). La
colecistochinina ha maggior affinità per il recettore CCK1.
La secretina appartiene alla stessa famiglia del GIP (peptide gastro inibitorio, la sigla deriva da
Glucose-dependent Insulin releasing Peptide, in quanto aumenta la secrezione di insulina).
Il numero di ormoni scoperti è elevatissimo e la ricerca è
iniziata nei primi anni del Novecento.
Gli ultimi ormoni individuati sono i due ormoni
importanti nella regolazione dell'alimentazione: la leptina
e la grelina.
I mediatori del comportamento alimentare si dividono in
sostanze che stimolano l'appetito e sostanze che lo
inibiscono (molte di più rispetto a quelle che stimolano
l'appetito).
I riquadri blu individuano le sostanze prodotte
dall'ipotalamo che partecipano al controllo
dell'alimentazione.
La grelina è l'unico ormone oressigenico (della fame) e ha
lo stesso recettore dell'ormone della crescita. Le cellule
che lo producono sono localizzate prevalentemente nello
stomaco, ma sono sparse in tutto il tratto. Sono dette
cellule X/A-like, in quanto simili alle cellule A che
producono glucagone, attualmente dette ghrelin cells.
La secrezione diminuisce in condizioni di sazietà, mentre
aumenta in condizioni di digiuno (restrizione calorica,
ipoglicemia e perdita di peso).

L'ingestione del cibo aumenta il volume e attiva

meccanocettori che risentono dell'aumento del volume, i
quali sono collegati al SNE e tramite esso al SNC.
Attraverso il nucleo del tratto solitario vengono veicolate afferenze ricevute dal ganglio nodoso e dal
vago all'ipotalamo. Sulle afferenze vagali sono disseminati recettori per ormoni come la
colecistochinina, la quale è in grado di modulare le afferenze vagali stesse. La corrente sanguigna, che
contiene gli ormoni prodotti, veicola segnali all'ipotalamo.
Innanzitutto, il tratto gastrointestinale risente dello stomaco vuoto o pieno, risente della digestione dei
nutrienti (recentemente si è scoperto che i lipidi assorbiti agiscono sull'ipotalamo) e infine riceve
modulazioni da parte del vago.

Per la produzione di riflessi a carico del tratto gastrointestinale, è fondamentale la connessione con il
SNE. Quest'ultimo è connesso a parasimpatico e simpatico, connessi a loro volta con centri superiori.
L'innesco del riflesso (braccio afferente) può essere dovuto a stimolazione meccanica (riempimento)
oppure chimica (chemiocettori che risentono delle sostanze assorbite). Il braccio efferente, che
produce la risposta adeguata, è costituito dal sistema nervoso enterico, simpatico e parasimpatico.
Un esempio è il riflesso vago-vagale (il tipo più rappresentato), quello che porta informazioni tramite
il vago e che, tramite il vago stesso, determina la risposta adeguata. Le fibre afferenti del vago
raggiungono il nucleo del tratto solitario e, tramite interneuroni, influenzano la scarica dei neuroni
pregangliari parasimpatici, localizzati nel nucleo motore dorsale del vago.
Ad esempio, il cibo che si introduce dalla bocca stimola il riflesso del rilasciamento recettivo dello
stomaco: se la pressione dello stomaco aumentasse subito al riempimento, lo stomaco si svuoterebbe.
Il riflesso permette il rilasciamento dello stomaco all'ingresso del cibo.

Le afferenze simpatiche e parasimpatiche utilizzano interneuroni. Il parasimpatico consta di una parte

detta non colinergica non adrenergica che rilascia sostanze come VIP ed NO e ha azione inibitoria. Il
parasimpatico colinergico è eccitatorio sulla muscolatura, il simpatico adrenergico è inibitorio.

Un esempio di riflesso locale è il riflesso secreto-motorio. Quando vengono riassorbiti i nutrienti,

viene riassorbita anche acqua (1.5L di acqua per 100g di glucosio), per cui si verifica un anomalo
flusso di acqua da scaricare. L'ingresso del glucosio affiancato dall'acqua stimola la produzione di un
ormone da parte delle cellule entero-endocrine che agisce su un neurone secreto-motorio (inibito dal
simpatico), il quale scarica l'acqua entrata. L'omone prodotto è GLP-2: glucagon-like peptide 2.
 Questo neurone sarà modulato da sistemi che connetto
l'equilibrio dei liquidi al SNC, ma subisce anche influenze locali.
Il bilancio in questo scambio di fluidi è modulato quindi
dall'attività della via simpatica vasocostrittrice e inibitoria della
secrezione, che a sua volta è modulata dallo stato del volume
dei liquidi corporei.

All'interno del tratto gastrointestinale si individuano riflessi di

tutti i tipi, classificati per lunghezza:
– corti: confinati nello spessore del tratto
gastrointestinale. Modulano prevalentemente
movimento, peristalsi e secrezione;
– medi: si connettono con i gangli simpatici pre-vertebrali
e tornano in periferia. Sono stati chiamati riflessi
intestino-intestinali perché permettono alla motilità di
una parte dell'intestino di essere correlata alla motilità
di un'altra porzione. Un esempio è il riflesso gastro-
colico, che connette due zone lontane in quanto al
riempimento dello stomaco viene indotta la contrazione
del colon. Un altro esempio è il riflesso gastro-ileale, in
cui la contrazione dello stomaco determina la motilità
dell'ileo, oppure ileo-gastrico, in cui l'eccessivo riempimento dell'ileo provoca un
rallentamento della secrezione e della motilità gastrica. Infine, il riflesso colon-ileale determina
inibizione del passaggio attraverso la valvola ileo-cecale in seguito a segnali dal colon;
– lunghi: si connettono con il SNC. Possono anche partire dal SNC. Ad esempio, la vista di un
alimento innesca la secrezione salivare o la secrezione gastrica che si prepara ad accogliere il
cibo.

Gli sfinteri sono punti cruciali del tratto gastrointestinale e ognuno caratterizzato da un controllo
specifico ormonale e nervoso:
– sfintere esofageo superiore: muscolatura striata, controllo volontario;
– sfintere esofageo inferiore;
– sfintere di Oddi;
– sfintere pilorico;
– valvola ileo-celale;
– sfintere anale interno;
– sfintere anale esterno: muscolatura striata, controllo volontario.
Su quasi tutti gli sfinteri l'innervazione è da parte di tutti e tre i sistemi.
Gli sfinteri hanno un tono per il quale sono sempre chiusi. Questa chiusura è importante in quanto, ad
esempio, lo sfintere esofageo inferiore separa la cavità addominale da quella toracica, che hanno
pressioni diverse (minore a livello toracico) e inoltre separa l'esofago dall'ambiente acido dello
stomaco.
Il parasimpatico rilascia VIP e NO (motoneuroni inibitori, parasimpatico non colinergico) e innesca il
rilasciamento degli sfinteri, scaricando più dei neuroni eccitatori.
Il tono costrittorio deriva dalla loro attività miogena (presenza di cellule pacemaker che innescano la
presenza di calcio nelle cellule muscolari, in modo che rimangano contratte) o una quota di tono
neurogeno, ovvero centri a livelli superiore scaricano tonicamente sugli sfinteri.

MOTILITÀ
I due movimenti principali che si osservano a livello del tratto gastrointestinale sono: movimento
propulsivo (peristalsi, movimento che serve a far progredire il cibo in senso oro-aborale) e movimento
di segmentazione o mescolamento. È interessante capire cosa determina il cambiamento della motilità
peristaltica in motilità di segmentazione.
I movimenti di mescolamento, che non sono stati ben definiti, sono movimenti che dipendono da
costrizione e rilasciamento della muscolatura circolare in punti alternati successivi, in modo da
mescolare il materiale che si trova nel mezzo (segmentazione, contrazioni peristaltiche che si
propagano per distanze brevi). Può avvenire anche contrazione della muscolatura longitudinale e
determinare i movimenti pendolari (anch'essi dovuti all'alternanza di contrazione e rilasciamento in
strati successivi).
La peristalsi, invece, è un movimento che implica una costrizione a
monte (contrazione della muscolatura circolare) e una dilatazione a
valle (rilasciamento della muscolatura circolare). La muscolatura
longitudinale lavora al contrario: si rilascia quando si costringe
quella circolare e il segmento si allunga; si contrae al rilasciamento
della muscolatura circolare e il segmento si accorcia.
Il riflesso peristaltico, riflesso corto (ha tutte le sue parti confinati
nello spessore del tratto gastro-intestinale), parte da recettori
meccanici o chimici che risentono rispettivamente della presenza del materiale che dilata la parete e
della sua composizione chimica (sentita dalla mucosa). I neuroni sono sensitivi intrinseci, che
monitorano quello che si trova nel lume e si
connettono con segmenti a monte e a valle. Il peptide
correlato al gene della calcitonina è uno dei
neurotrasmettitori rilasciati dagli interneuroni che
comunicano ai neuroni la necessità di contrazione
delle fibre circolari e rilasciamento delle fibre
longitudinali a monte, il contrario a valle:
– a monte, l'acetilcolina e la sostanza P,
trasmettitori eccitatori, vanno a promuovere la
contrazione delle fibre circolari;
– a valle vengono utilizzate la somatostatina e le
encefaline per promuovere rilasciamento della
muscolatura circolare.
In particolare, la mucosa viene stimolata al passaggio di cibo e
si attiva il rilascio di serotonina da parte delle cellule
enterocromaffini. La serotonina agisce tramite il recettore
5-TH4 sui neuroni IPAN, che rilasciano il peptide correlato al
gene della calcitonina. Quest'ultimo stimola il rilascio di
somatostatina, che a sua volta inibisce l'attività di neuroni
oppioidi, eliminando la continua inibizione che questi ultimi
esercitano sui neuroni inibitori (disinibizione). I neuroni
inibitori rilasciano VIP e ossido nitrico, determinando il rilasciamento a valle. A monte, il peptide correlato al
gene della calcitonina stimola neuroni a secernere
acetilcolina e tachichinine, provocando contrazione.

Si può immaginare il riflesso peristaltico come

una successione di blocchi di circuiteria
connessi tra loro da porte sinaptiche modulate
da recettori pre-sinaptici. Questi ultimi
bloccano la sinapsi o lasciano le porte
sinaptiche aperte: l'onda in questo modo viene
bloccata o propagata rispettivamente.
Quindi, in assenza di inibizione presinaptica
l'onda si propaga nella direzione e per la
distanza determinata dalle porte sinaptiche.
Sostanze che aumentano la liberazione di
trasmettitori eccitatori reclutano ulteriori
blocchi, aumentando la motilità propulsiva.
Il parasimpatico aumenta la liberazione di
trasmettitori eccitatori, il simpatico li inibisce
(tramite i recettori β).
Non è ancora chiaro come un tipo di movimento (peristalsi) si trasformi in movimento di
segmentazione/mescolamento. Recentemente sono stati identificati segnali in grado di trasformare il
tipo di movimento. Ad esempio, la peristalsi si trasforma in movimento di segmentazione per via del
contenuto stesso che si ritrova a livello del lume, soprattutto gli acidi grassi: il contenuto altera la
scarica dei neuroni IPAN (altera il pattern di scarica in termini di potenziale d'azione) in modo da
produrre peristalsi o movimenti di segmentazione.

Il riflesso lungo, invece, parte da stimoli che vengono sentiti

in postazioni lontane dall'organo che produce il movimento
(odore, vista, alterazioni di livelli di glucosio sentiti
dall'ipotalamo) e può modificare la motilità intestinale.
Un esempio di riflesso lungo, che coinvolge ipotalamo e nucleo
motore dorsale del vago, è uno stimolo stressante (studiato su
ratti mantenuti in un locale stretto) che fa rilasciare il fattore
dello stress, CRF. CFR agisce a livello del nucleo motore dorsale
del vago attraverso il recettore CRF1.
Le afferenze vagali attivano interneuroni del tratto gastro-
intestinale e da qui si riportano al nucleo del tratto solitario.
Quest'ultimo si connette al nucleo motore dorsale del vago,
che quindi aumenta la motilità del colon prossimale.
Uno stimolo che arriva al simpatico (come nella risposta allo
stress di tipo “combatti o fuggi”) invece determina inibizione
della motilità intestinale.
Un forte stimolo stressante che porta ad aumento della motilità
tramite il parasimpatico spiega perché in corrispondenza di
uno stress acuto si può avere un aumento della motilità
intestinale (e non inibizione come ci si potrebbe aspettare).

I riflessi medi, invece, hanno stazione nei gangli simpatici (i gangli parasimpatici sono inseriti
nell'organo) e tornano in periferia per generare il riflesso.

Esiste una motilità della parte distale della mucosa dovuta alla muscolaris mucosae, che può
modificare le piegature del tratto gastro-intestinale per un mescolamento locale. Inoltre, è presente
una certa motilità all'interno dei villi, sempre dovuta alla muscolaris mucosae. I villi contengono vasi
sanguigni e vasi linfatici, per cui è necessaria l'attività muscolare per drenare il flusso linfatico.

Dopo i pasti, si osserva un aumento della

motilità intestinale, associata ad un aumento del
rimescolamento del contenuto intestinale, ma
non della progressione del cibo. La motilità dello
stomaco è coordinata con quella duodenale e
intestinale in generale. Infatti, si distinguono
riflessi:
– gastro-ileale/colico: attività gastrica
intensa aumenta la motilità dell'ileo o del
colon e fa rilasciare lo sfintere ileo-cecale;
– ileo-gastrico: la distensione dell'ileo fa calare la motilità gastrica;
– intestino-intestinale: la distensione di un tratto considerevole di intestino per la presenza di
cibo fa rilassare la parte restante.

Durante e dopo i pasti, la motilità intestinale è costante. Al contrario, la motilità a digiuno è rara: tra un
pasto e l'altro si osservano periodi di intensa attività contrattile (intervallati da periodi di riposo) che
avvengono ogni ora/ora e mezzo (75-90 minuti) e durano 5-10 minuti.
Si forma un complesso mioelettrico
migrante, che parte da una zona dello
stomaco che corrisponde alla grande
curvatura (zona pacemaker) e arriva alla
valvola ileo-cecale in modo da svuotare
gradualmente il tratto gastro-intestinale.
Una volta che il complesso ha raggiunto
l'ileo terminale, si genera quello successivo
nello stomaco.
L'onda dura da 5 a 10 minuti e, oltre a
svuotare dai residui di cibo, impedisce la
risalita della flora batterica verso l'ileo
(confinandola all'intestino cieco). Questi movimenti peristaltici sono più intensi di quelli che si
generano durante l'ingestione di un pasto.
La motilità diventa omogenea e costante al momento dell'introduzione del cibo.
La prima fase del
complesso è detta ileo
fisiologico, cui segue una
fase di contrazioni
irregolari. La terza fase,
invece, è caratterizzata la
contrazioni regolari,
peristaltiche.
Questo processo viene
interrotto da un pasto e
risente anche
dell'iniezione di ormoni
che normalmente vengono
prodotti quando il pasto
prosegue lungo il tratto,
come la gastrina e la
colecistochinina.
Un ormone
particolarmente coinvolto,
sebbene non si sa se generi l'onda e sia prodotto durante l'onda stessa, è la motilina, che aumenta
anche la motilità gastrica in modo da accelerare lo svuotamento.

La muscolatura liscia si divide in:

– muscoli lisci tonici: sono
tonicamente contratti (sviluppano
una certa forza continua) e
periodicamente si rilasciano, come
la muscolatura dei vasi e degli
sfinteri;
– muscoli lisci fasici: ad esempio il
muscolo della vescica, ovvero
muscoli che sono rilasciati e
periodicamente si contraggono.
Possono contrarsi in modo
intermittente in attività fisiologiche controllate volontariamente.
Il muscolo del tratto gastro-intestinale si contrae per la presenza di cellule pacemaker a livello dello
stomaco, le quali modulano il potenziale di membrana delle cellule muscolari e producono variazioni
del potenziale dette onde lente. Ovvero, la variazione del potenziale è dovuta all'azione delle cellule
pacemaker.
Il muscolo del tratto è un muscolo liscio mono-unitario (rispetto a muscoli multi-unitari come il
muscolo ciliare o i muscoli pilo-erettori). Le cellule sono unite da giunzioni che mettono in
comunicazione facilmente le cellule tra loro (quasi come a livello cardiaco). Hanno potenziale di
membrana un po' meno negativo, intorno a -50mV. Sono cellule auto-eccitabili e, se raggiungono una
certa soglia (-35mV), si formano potenziali d'azione che corrispondono a maggior livello di
contrazione.
Gli stimoli che modulano la contrazione di questi muscoli sono voltaggio, ormoni e trasmettitori. Dal
punto di vista funzionale, il muscolo gastro-intestinale si comporta come un sincizio funzionale (non
anatomico).

Onde lente
Le onde lente possono essere rappresentate da uno schema che mette in relazione il potenziale di
membrana e la forza contrattile prodotta dagli eventi elettrici:
– un'onda che sta al di sotto della prima soglia (soglia per la contrazione) non corrisponde a
nulla sulla linea della forza contrattile: non necessariamente innesca la contrazione;
– se l'onda è più ampia e supera soglia per la contrazione, sulla linea della forza contrattile si
trova un certo livello di contrazione;
– se l'onda è ancora più alta e supera la soglia elettrica, si innesca un potenziale d'azione e la
forza contrattile è maggiore.
La contrazione della muscolatura liscia dell'intestino tenue avviene quando la depolarizzazione
indotta dalle onde lente supera la soglia per la contrazione. Quando le onde lente superano la soglia
elettrica vengono generati potenziali d'azione, i quali determinano una contrazione di più forte. La
forza di contrazione aumenta all'aumentare del numero di potenziali d'azione.
Anche se le onde elettriche possono non produrre contrazione, sono in grado di ritmare la contrazione
muscolare.
Nel tratto gastro-intestinale le cellule possono diventare generatrici di onde, pacemaker, quindi le
onde nascono spontaneamente e si propagano fintanto che si ritrovano condizioni di eccitabilità che lo
permettono (per inibizione dei neuroni che normalmente inibiscono la contrazione).
Il tipo di risposta contrattile in corrispondenza di un'onda lenta di una regione dipende dal sistema
nervoso enterico. Infatti, motoneuroni inibitori controllano il momento in cui il ritmo elettrico basale,
sempre attivo, può dare inizio ad una contrazione, oltre a determinare la distanza e la direzione della
propagazione della contrazione. Questi motoneuroni inibitori sono sempre attivi, per cui la contrazione
muscolare avviene quando vengono inibiti da interneuroni.
A livello degli sfinteri, dove i motoneuroni inibitori sono inattivi per garantire la costrizione,
l'attivazione dei motoneuroni inibitori si traduce in un rilasciamento, quindi nell'apertura dello sfintere.

Si è cercata una spiegazione per la generazione di onde lente, la quale non può dipendere
esclusivamente dall'azione della pompa sodio/potassio.
La glicolisi (sebbene avvenga nel citosol) comporta una serie di conduttanze nel mitocondrio, ma per
depolarizzare la membrana occorre o l'entrata di cariche positive o l'uscita di cariche negative. La
formazione di onde lente dipende:
– dal Reticolo Endoplasmatico: liberazione di calcio intracellulare;
– dai mitocondri: hanno un ruolo, ma
non ben noto, probabilmente è
coinvolto il metabolismo ossidativo;
– dalla membrana: canali voltaggio-
indipendenti che fanno entrare
sodio e calcio.
Le variazioni della conduttanza porta le
cellule di Cajal, cellule interstiziali, a
generare depolarizzazioni.
L'aumento della concentrazione di calcio
mitocondriale oscilla con l'attività
pacemaker, precedendola di poco. L'entrata
nei mitocondri di calcio dipende dal rilascio
di calcio dal reticolo endoplasmatico per
azione di canali IP3-dipendenti. Se questi
ultimi vengono bloccati, non si ha più oscillazione di calcio nei mitocondri né onde lente.
È importante notare che non è il calcio a iniziare la corrente pacemaker, in quanto quest'ultimo viene
sequestrato dai mitocondri, che regolano la concentrazione di calcio in vicinanza della conduttanza
pacemaker. La diminuzione di calcio intracellulare attiva
un canale cationico non selettivo che permette l'ingresso
di sodio e calcio.
Bloccando ognuno dei cinque meccanismi coinvolti
(canali IP3-dipendenti, pompa mitocondriale che estrude
ioni H+, pompa mitocondriale che immette ioni K+ nel
mitocondrio, canale mitocondriale che preleva ioni calcio
dal citosol e scambiatore sodio-calcio del RE che estrude
sodio per far entrare calcio al suo interno) non si hanno
più onde lente.
Il fatto che il calcio rilasciato dal RE venga preso dal
mitocondrio fa aprire le conduttanze di membrana. Il
rientro del calcio nel mitocondrio, quindi, innesca
l'apertura di canali che fanno entrare sodio e calcio.
Dalle cellule di Cajal, la depolarizzazione si propaga alle
cellule muscolari gastro-intestinali, che poi risentiranno
sia dell'innesco sia della conduttanza dell'apparato
stesso: la forma dell'onda dipende dalle conduttanze.
Più precisamente, le onde lente sono generate dalle
cellule interstiziali, si propagano attivamente
(movimento del calcio intracellulare voltaggio-
indipendente) attraverso la rete di cellule interstiziali e
sono condotte passivamente alle cellule muscolari lisce
elettricamente accoppiate (gap junctions) alle cellule
interstiziali di Cajal (influsso di calcio voltaggio-
dipendente). Queste ultime si possono trovare sia nella
regione mienterica (tra i due strati di muscolatura) che
nella zona sottomucosa, o raramente si trovano
all'interno della zona muscolare (specie nel tenue, a
formare il deep muscolar plexus).
L'entrata di calcio che depolarizza la membrana è
importante per il livello di contrazione muscolare. In
realtà, si è scoperto che non si modifica una conduttanza
alle cariche positive, ma si apre un canale per il cloro
dipendente dal calcio che fa uscire cloro: in conclusione, la
depolarizzazione è generata dall'uscita di cariche negative.
In esperimenti con topi transgenici per le cellule
interstiziali di Cajal si è dimostrato che le onde lente non si
generano.

Lo stomaco, compartimento di deposito, non ha bisogno di

grande motilità (frequenza di 3/min); il duodeno, invece, è un
tratto piccolo e stretto per cui ha bisogno di alta motilità che
lo aiuti a svuotarsi: la massima frequenza di onde lente si
osserva a questo livello (16-18 al minuto). Il tenue è una via di
mezzo tra stomaco e duodeno e la frequenza di onde lente è di
8/min.

Le cellule che producono la contrazione muscolare e che

ricevono l'onda lenta possono avere un loro livello di
eccitabilità, da cui dipende quindi la propagazione dell'onda
lenta: se le cellule sono più depolarizzate, sono più vicine alla
soglia e si attivano più facilmente. Quindi, neurotrasmettitori e ormoni modulano la risposta
muscolare alle onde lente.

Lo schema mostra un'onda lenta che si forma per entrata di calcio e sodio (depolarizzazione).
Il punto 0 è il punto di riposo, in cui avviene fuoriuscita
di potassio.
Il punto 1 mostra la depolarizzazione, essenzialmente
dovuta all'entrata di calcio, ma anche sodio.
Il punto 2 è la ripolarizzazione rapida iniziale per
diminuzione dell'entrata di calcio e aumento dell'uscita
di potassio.
Il punto 3 mostra il raggiungimento di un equilibrio tra
entrata di calcio e uscita di potassio per cui si raggiunge
un plateau.
In punto 4, infine, mostra la ripolarizzazione rapida finale per la chiusura dei canali del calcio e
l'apertura di quelli per il potassio.
Quando l'onda si propaga (nella depolarizzazione entra calcio), così come nel plateau, l'entrata di
calcio contribuisce all'innesco della contrazione muscolare, che avviene se variano i livelli di calcio
intracellulare (che generano attacco-stacco di actina e miosina).

I seguenti schemi mostrano cosa succede se l'onda lenta

supera una certa soglia e genera potenziali d'azione.
I veri potenziali d'azione si manifestano quando si supera il
valore soglia di -40mV (la membrana diventa più positiva).
Questi ultimi sono potenziali lenti, durano 10-40 volte in
più dei potenziali d'azione delle fibre nervose, in quanto
dovuti a canali lenti per calcio e sodio. Entrambi gli ioni
permeano attraverso i canali con una cinetica più lenta di
quella dei canali del sodio sensibili alla tetrodotossina sia
nella fase di apertura che in quella di chiusura.
Più onde lente superano la soglia, più potenziali d'azione si
formano, maggiore è la contrazione.
Il potenziale di riposo di membrana può variare in senso
depolarizzante (membrana più eccitabile) o in senso
iperpolarizzante (membrana meno eccitabile), normalmente è intorno a -55mV.
I livelli di eccitazione delle cellule sono cruciali per la formazione di potenziali d'azione. Quando l'onda
arriva in cellule con membrana depolarizzata oltre una certa soglia, si genera una contrazione tonica
continua. Queste contrazioni possono essere
modulate da farmaci e altre sostanze.
Quando la tensione tra due scariche cade ma
non va a zero, si parla di tono (per entrata
continua di calcio).
Sostanze che rendono la membrana più
eccitabile sono:
– sostanze che stimolano lo stiramento
del muscolo;
– acetilcolina (afferenze
parasimpatiche);
– ormoni del tratto gastrointestinale.
I fattori che rendono la membrana meno
eccitabile sono:
– azione di adrenalina e noradrenalina;
– stimolazione dei nervi simpatici
(noradrenalina);
– ormoni specifici del tratto
gastrointestinale.
 Il grafico A mostra la tensione sviluppata dal muscolo in seguito a 9 potenziali
d'azione, mentre il grafico B mostra la tensione sviluppata in corrispondenza
di molti più potenziali d'azione.
La tensione si sviluppa lentamente, con ampiezza proporzionale alla frequenza
di potenziali d'azione della scarica cellulare. Generalmente esiste un livello di
tensione di base, tono, anche se la cellula non emette potenziali d'azione.

Il tono degli sfinteri, quindi, può essere anche dovuto alla muscolatura che
risente delle onde lente (oltre ad essere un tono miogeno e neurogeno).
Se tra un'onda e l'altra la tensione resta alta, il tono permane in maniera
duratura. Quindi, una contrazione tonica/tetanica si può avere in seguito a
onde lente e spikes, ma se queste non sono presenti nell'elettromiogramma, il
tono è miogeno.

Contrazione muscolare
La contrazione del muscolo liscio dipende da variazioni
di calcio intracellulare dovute a vari fattori, come
trasmettitori, canali per il calcio voltaggio o ligando-
dipendenti, fuoriuscita di calcio da depositi
intracellulari.
Quando aumenta il calcio in cellule con proteine
contrattili, il calcio lega la calmodulina. Il complesso
Ca-CaM che ne risulta attiva la chinasi delle catene
leggere della miosina: la miosina viene fosforilata con
consumo di ATP.
Parallelamente, il complesso stacca l'actina dalla
tropomiosina (che la tiene bloccata) e la rende
disponibile: l'actina unita alla miosina fosforilata
innesca la contrazione muscolare.
Un terzo meccanismo, inoltre, inibisce una fosfatasi che
inibisce la fosforilazione della miosina.
Questo dimostra che esiste quindi una via intracellulare
indipendente dalla concentrazione di calcio in grado di modulare la fosforilazione della miosina quindi
il livello di contrazione.
A parità di calcio, l'attività contrattile sarà maggior o minore in funzione della fosforilazione della
miosina (è come se la cellula fosse più o meno sensibile al calcio).
All'arrivo del calcio, quest'ultimo interferisce con la miosina e, se questa è fosforilata si ha contrazione,
altrimenti si ha rilasciamento. La proteina Rho, ad esempio, collegata a proteina G, risente di
trasmettitori e innesca reazioni intracellulari che aumentano il livello di contrazione.
Il NO, invece, va a diminuire la contrazione.
Quindi, attraverso complicate vie di secondi messaggeri che risentono di trasmettitori si può modulare
il livello di contrazione della muscolatura non necessariamente modulando i livelli di calcio, ma
modulando la sensibilità della cellula al calcio. In conclusione, il calcio è indispensabile per la
contrazione, ma la contrazione risente di altre interferenze.
La cellula muscolare liscia mostra filamenti spessi e sottili di proteine contrattili e cambia forma alla
contrazione. Nel citoplasma e sulla membrana si ritrovano i corpi densi, i quali contengono α-actinina
e costituiscono punti di ancoraggio per i filamenti sottili. I filamenti intermedi, invece, sono formati da
desmina e vimentina e formano un reticolo che collega i corpi e le bande dense: quando la cellula si
contrae, essa tende ad assumere una forma sferica.
A riposo, le cellule sono fusiformi e hanno dimensioni minori di quelle del muscolo scheletrico, circa
500µm · 5µm.
 MOTILITÀ SPECIFICA
Masticazione
La masticazione è un processo che inizia volontariamente e prosegue per attività riflessa. Lo scopo è
frantumare il cibo e mescolarlo con la saliva in modo da renderne facile la deglutizione, ovvero il
passaggio attraverso la faringe per giungere in esofago.
I muscoli masticatori e i muscoli delle guance e della lingua producono movimenti coordinati.
La forza della masticazione è massima a livello dei molari (dove la massima forza occlusiva
sviluppabile corrisponde a 50Kg, fino a 140 negli eschimesi), minima a livello della porzione anteriore.
Un altro fattore che determina l'efficacia masticatoria è la superficie di contatto tra molari e premolari.
La masticazione facilita il processo digestivo, sebbene non sia indispensabile. È particolarmente utile
per la digestione di sostanze come le fibre (complessi ramificati di glucosio che necessitano tanti stadi
enzimatici per la riduzione a molecole elementari).
I centri responsabili della masticazione erano inizialmente attribuiti alla corteccia motoria (teoria
motoria), poi la teoria riflessa ha collegato la masticazione a riflessi, finché non è stata accettata una
proposto di Bremer che la attribuiva a centri ritmici.
Il centro della masticazione, Central Pattern Generator (CPG), si trova a livello bulbo-pontino, porzione
del nucleo reticolare gigantocellulare. Questo determina frequenza, ampiezza e durata della
masticazione. Il centro riceve segnali dai centri superiori, che lo mettono in moto, e dalla periferia.
Nei mammiferi, garantisce un'attivazione alternata dei muscoli masticatori (abbassatori ed elevatori
della mandibola).
Man mano che il cibo cambia di forma e consistenza, i movimenti si adattano alla nuova consistenza.

Deglutizione
La deglutizione segue la
masticazione ed è un atto
motorio complicato e
coordinato dal punto di vista
spaziale e temporale. La
deglutizione ha lo scopo di far
progredire il bolo verso lo
stomaco, modificando le parti
coinvolte dalla faringe allo
sfintere esofageo inferiore,
anche lo stomaco stesso, in
modo da renderle disponibili
all'accoglimento del cibo.

La deglutizione consta di
diverse fasi, il cui nome è
dovuto alla porzione del tratto
in cui il cibo si ritrova):
– fase orale o volontaria: il materiale si ritrova nella bocca. La lingua e il movimento delle
guance spingono il bolo nella parte posteriore della cavità orale. Il palato molle chiude la
comunicazione con le cavità nasali. La spinta del bolo innesca un primo stadio del riflesso della
deglutizione;
– fase faringea: occorre aprire lo sfintere esofageo superiore per far entrare il bolo in esofago e
chiudere l'epiglottide per isolare le vie aeree;
– fase esofagea: quando il bolo arriva nell'esofago, si innesca una vera e propria onda
peristaltica in modo da far progredire il cibo verso lo sfintere esofageo inferiore (il movimento
è agevolato dalla forza di gravità). Si tratta di un'onda di peristalsi primaria dovuta sia ai centri
della deglutizione sia a recettori esofagei. Se non è sufficiente un'onda primaria, i recettori
esofagei innescano un'onda secondaria. Lo svuotamento dell'esofago è necessario perché la
sua mucosa è molto fragile e non sopporta una permanenza prolungata del cibo. Le
conseguenze possono essere lesioni della mucosa o riflesso del vomito.
Il riflesso della deglutizione è innescato da recettori che comunicano con il nucleo del tratto
solitario. Una parte di questo coordina il riflesso della deglutizione e controlla i muscoli coinvolti.
Visto che ha una fase volontaria, deve risentire di comandi da centri superiori. La coordinazione
dipende da una rete umorale a livello della formazione reticolare detta centro della deglutizione, che
riceve afferenze da faringe ed esofago. Questo centro controlla la muscolatura volontaria dell'esofago,
della faringe e della laringe. I recettori esofagei sono in grado di adeguare l'entità della deglutizione
alla quantità e alla qualità del materiale che si ritrova nell'esofago in modo da ottimizzare
l'avanzamento del bolo. La corteccia, l'amigdala e il collicolo superiore sono coinvolti nel controllo del
centro. La rete neuronale controlla la muscolatura striata di faringe, laringe e del terzo superiore
dell'esofago e la muscolatura liscia della parte inferiore dell'esofago.
Si ha il maggior numero di deglutizioni in corrispondenza di presenza di materiale nella bocca
(durante il pasto, 200 volte), ma avvengono movimenti deglutitori durante la veglia (350 volte) e una
piccola quota durante il sonno (50 volte).

La pressione in esofago varia nella

deglutizione.
A riposo, la pressione a livello dei due
sfinteri esofagei non cala mai a zero come
nelle altre porzioni (a dimostrazione che
hanno un tono, sono contratti). Al
momento della deglutizione, la pressione
in faringe aumenta, la pressione dello
sfintere esofageo superiore prima
diminuisce, poi aumenta nuovamente (lo
sfintere si rilascia, poi torna contratto).
L'onda peristaltica si propaga per tutto
l'esofago fino allo sfintere inferiore, in cui
diminuisce la pressione per poi risalire
(rilasciamento e contrazione).
Durante la deglutizione si ha una modificazione anche
della motilità dello stomaco, che si rilascia: il
rilasciamento è dovuto alla stessa rete che porta avanti
il riflesso della deglutizione ed è detto rilasciamento
recettivo, in quanto prepara lo stomaco all'arrivo del
cibo.

Lo sfintere esofageo superiore, costituito dal muscolo cricofaringeo, previene l'entrata di aria
nell'esofago.
Lo sfintere esofageo inferiore separa due cavità a pressioni diverse: cavità toracica a pressione bassa,
cavità addominale a pressione maggiore, per cui si ha tendenza del contenuto a risalire verso l'alto. La
contrazione tonica dello sfintere esofageo inferiore (pressione endoluminale di circa 30mmHg)
impedisce il reflusso acido nell'esofago.
Se lo sfintere non è funzionante perfettamente, si verifica il reflusso gastro-esofageo (contenuto dello
stomaco a pH acido nell'esofago).
Nell'acalasia esofagea, invece, lo sfintere non si apre correttamente, quindi il contenuto non si svuota
completamente, ristagna in esofago e si innesca il vomito con successive ulcere e lacerazioni.
Il tono dello sfintere è regolato dal SNA: il simpatico lo costringe rilasciano noradrenalina, mentre il
parasimpatico ha doppia azione. Ha prevalente azione costrizione per via dei neuroni che rilasciano
acetilcolina, mentre può determinare
rilasciamento tramite interneuroni inibitori che
rilasciano VIP e NO.
A seconda del tipo di neurone post-gangliare
controllato, le fibre vagali pregangliari
responsabili della regolazione dello sfintere
possono aumentare o diminuire la loro attività
durante l'apertura dello sfintere. Il tono di base e
la regolazione dello sfintere resistono anche dopo sezione dell'innervazione estrinseca.
Quando il parasimpatico non colinergico si attiva (effetto dilatatorio), il parasimpatico colinergico non
scarica.
Il centro della deglutizione, quindi, risente dei recettori sensoriali e dai centri superiori, attua riflessi
lunghi e si porta alla muscolatura scheletrica dell'esofago (prima parte) e alla muscolatura lisca
(seconda e terza parte dell'esofago) e innesca l'onda peristaltica. Si verificano anche riflessi corti per
azione dei recettori esofagei che innescano l'eventuale onda peristaltica secondaria.

Motilità gastrica
Lo stomaco è diviso in porzioni in cui si nota una zona di cellule
pacemaker, a livello del corpo.
Lo scopo della motilità gastrica è di consentire il deposito,
accogliere il cibo che arriva e far sì che la pressione intra-
gastrica non aumenti subito.
La pressione intra-gastrica che aumenta, infatti, innesca
meccanismi di svuotamento, per cui per garantire il deposito di
cibo per il tempo necessario ad una sorta di digestione (oltre
alla difesa contro batteri) occorre impedire l'aumento della
pressione.
Inoltre, la motilità mescola il contenuto al fine di mescolare il
materiale con la secrezione acida e frammentarlo.
A questo livello, inizia anche il processo di emulsione dei lipidi,
che non sono idrosolubili, si stratificano per cui tendono a non mescolarsi. La forza meccanica dello
stomaco attua un processo di emulsione alterando il volume (non l'entità) della molecola.
Il terzo compito dello stomaco è il suo svuotamento regolato: il materiale che entra nel duodeno deve
entrare con velocità adeguata. Infatti, il duodeno è un tratto piccolo che deve avere tempo necessario
per digerire e iniziare un certo assorbimento.
La regolazione dipende da recettori gastrici di tipo meccanico (stiramento della parete), chimico
(sostanze chimiche contenute nello stomaco), cellule che percepiscono le variazioni di pH e fibre
nocicettive, che monitorano livelli di eccessiva distensione. Si attuano quindi riflessi corti (SNE, fibre
efferenti intrinseche) o lunghi (parasimpatico e simpatico, fibre efferenti estrinseche).
La parte prossimale dello stomaco, dal punto di vista muscolare, ha fibre meno rappresentate che
sviluppano tensione minore (porzione di deposito), mentre la parte distale ha fibre muscolari oblique
aggiuntive per produrre forza maggiore.
Esistono tre tipi di rilasciamento dello stomaco:
– rilasciamento recettivo: inizia durante la deglutizione, lo stomaco si rilascia per accogliere il
cibo;
– rilasciamento adattativo: la pressione intra-gastrica si adatta e non aumenta subito nel
momento in cui il cibo è nello stomaco, dovuto a recettori che risentono della pressione intra-
gastrica. È sostenuto da riflessi vago-vagali e permette un aumento di volume anche di 1.5L
senza aumento della pressione intragastrica;
– rilasciamento a feedback: si osserva quando il materiale si svuota nel duodeno, in modo da
rallentare il processo diminuendo la pressione intra-gastrica. Infatti, visto che la pressione
intra-gastrica innesca lo svuotamento se aumenta, se diminuisce può inibirlo.
Le pareti dell'antro attuano forti contrazioni volte a propulsione e mescolamento del materiale, infatti
si parla di pompa antrale. A questo livello inizia una certa degradazione delle proteine, per cui il
mescolamento è necessario a mescolare il cibo con le secrezioni dello stomaco (oltre a secrezioni
acide, vengono secreti anche enzimi).
Si osserva, inoltre, una retropulsione che serve a mescolare ulteriormente il materiale: la chiusura del
piloro rimanda indietro il materiale, che si mescola nuovamente. La retropulsione si verifica quando
un'onda di contrazione trova lo sfintere pilorico chiuso.
Il volume del materiale ingerito deve raggiungere una dimensione tale da poter attraversare il piloro
(1-7mm circa di diametro) per cui lo svuotamento inizia dopo un tempo di latenza necessario alla
riduzione del cibo in particelle di dimensioni idonee al passaggio.
Il cibo che passa per primo è quello liquido, che passa per gravità. I lipidi, invece, si depositano e
sedimentano negli strati più prossimali (dove si verifica il rilasciamento recettivo). Infatti, le sostanze
nella parte prossimale rimangono non mescolate anche un'ora e sedimentano secondo la loro densità.
La retropulsione contribuisce alla “macinatura” delle
particelle.
La pressione intra-gastrica varia rispetto al volume del
pasto introdotto, come mostra il grafico . Anche in
corrispondenza della metà del volume di riempimento
dello stomaco, la pressione non aumenta per via del
rilasciamento recettivo.
Se si taglia il vago, si annulla il riflesso vago-vagale e il
volume introdotto fa aumentare la pressione intra-
gastrica. Quindi, in caso di denervazione vagale, la
sensazione di pienezza si sente tra 100 e 200 ml, il
dolore intorno ai 200ml.

L'azione motoria si innesca dalle cellule

pacemaker gastriche, localizzate a metà del corpo
dello stomaco, le quali hanno un ritmo di 3/min.
La contrazione prosegue verso il piloro,
aumentando di velocità e intensità. La motilità
aumenta al proseguimento della digestione.
La contrazione si verifica sia durante la fase di
depolarizzazione iniziale (primaria) che durante la
fase di depolarizzazione sostenuta dell'onda di
eccitazione gastrica (secondaria).
Quindi, l'onda di contrazione avviene in due fasi:
– contrazione ad anello, primaria: l'onda parte dalla grande curvatura e forma
un primo anello di contrazione (prima depolarizzazione). L'ampiezza è
relativamente costante;
– propagazione nell'antro: segue un secondo anello di contrazione
(corrispondente all'apice del plateau). Quando l'onda arriva al piloro, la
depolarizzazione chiude il piloro e si creano potenziali d'azione che innescano contrazioni
fasiche e danno luogo ad
apertura/chiusura del piloro.

La frequenza delle depolarizzazioni e la

durata del plateau sono modulabili dal
SNE e da sostanze circolanti.
Registrando l'attività elettrica
intracellulare si osserva che le onde
sono deboli a livello della grande
curvatura, mentre al piloro si innescano
anche potenziali d'azione.
L'onda elettrica generata nello stomaco
dura alcuni secondi. Quando raggiunge
un valore soglia, nasce l'evento
contrattile. La fase iniziale dell'onda è
generata da canali veloci per il cacio, cui
fa seguito una fase di plateau prodotta
da canali lenti per calcio e sodio.

Le onde sono modulate da simpatico,

parasimpatico e ormoni nella loro
frequenza e nella durata del plateau. Se
agisce una sostanza che mantiene alta
la concentrazione di calcio e sodio,
allora il plateau dura di più.
Il parasimpatico (colinergico) aumenta frequenza e durata del plateau, così come la gastrina, ormone
prodotto dallo stomaco (stimola motilità e secrezione gastrica). L'innervazione parasimpatica del
piloro ha componente non colinergica molto pronunciata, che
ne stimola il rilasciamento.
Il simpatico, invece, diminuisce ampiezza e frequenza
(recettori β). La secretina, ormone calmante nei confronti
dello stomaco, diminuisce la durata dell'onda.
A livello del piloro, il simpatico induce la contrazione tramite
recettori α.

La motilità dell'antro è coordinata alla motilità del duodeno. La motilità gastrica, quindi, coinvolge sia
la contrazione del piloro che la motilità dell'antro, ma è anche collegata alla motilità del duodeno.
In particolare, la contrazione antrale dà luogo al rilasciamento duodenale. Inoltre, lo svuotamento
gastrico deve avvenire a una velocità compatibile con i processi duodenali di riassorbimento e
neutralizzazione del chimo acido. La regolazione della velocità di svuotamento dello stomaco avviene
tramite il controllo della forza e della frequenza delle contrazioni antrali e dal livello di contrazione
tonica dello sfintere pilorico.
Il piloro separa ambienti diversi per composizione e volume. Il duodeno accetta pH non troppo acidi,
mentre all'interno dello stomaco il pH è molto acido. La bile che si riversa nel duodeno è
estremamente lesiva a livello gastrico (può produrre ulcere gastriche), così come il passaggio di cibo
troppo acido può generare ulcere duodenali.
Il piloro è regolato in modo molto attivo sia da simpatico e parasimpatico sia dal passaggio del cibo. Al
passaggio, infatti, si modifica la produzione di sostanze che risentono di cosa succede nel duodeno. A
seconda di cosa arriva nel duodeno, si liberano fattori ormonali che modificano ciò che succede a
monte (ad esempio il rilasciamento a feedback, che rallenta lo svuotamento gastrico).
Lo svuotamento si attua quando lo stomaco inizia a distendersi (aumenta la pressione intra-gastrica).
Iniziano le contrazioni dovute a plessi nervosi, simpatico e parasimpatico e alla produzione di gastrina.
Quando arriva materiale al duodeno (più soluti che aumentano l'osmolarità, prodotti di degradazione
delle proteine, lipidi, pH di circa 5-4), recettori della parete duodenale innescano meccanismi nervosi:
riflessi locali, riflessi intramurali che attraverso i plessi murali modulano lo svuotamento dello
stomaco (lo rallentano). Le afferenze giungono anche al SNC. Il sistema nervoso centrale diminuisce il
tono parasimpatico e aumenta il tono simpatico, in modo da diminuire lo svuotamento.
I chemiocettori percepiscono l'ipertonicità del chimo. A livello duodenale arrivano la bile e la
secrezione pancreatica, che fanno aumentare la quantità di soluti. I recettori innescano la produzione
di enterogastrone.
I lipidi, invece, vengono sentiti da recettori che innescano la produzione di colecistochinina (forse
indotta anche da altre sostanze). I
prodotti di degradazione delle proteine
(la degradazione inizia nello stomaco)
intervengono sulla produzione di
gastrina duodenale (infatti la gastrina
non è un ormone esclusivamente
prodotto dallo stomaco, ma può essere
prodotta anche a livello duodenale).
La produzione di secretina, invece, è
innescata dal basso pH (minore di 3.5).
Le secrezioni sia biliare che pancreatica
sono secrezioni basiche (contenuto di
bicarbonato alto), per cui viene promosso
l'arrivo dei succhi che mirano a
tamponare l'acidità.
Questi ormoni stimolano anche la
diminuzione dello svuotamento gastrico.
La gastrina attua una diminuzione dello
svuotamento, ma non vuol dire che inibisca la motilità gastrica. Infatti, la gastrina aumenta la motilità
gastrica e, agendo sullo sfintere pilorico, riesce a diminuire lo svuotamento.
Con infusione di acido nel duodeno
(acidificando il lume duodenale), si osserva
che la motilità dell'antro si ferma e la
motilità duodenale aumenta per azione della
secretina, che risente del basso pH e
aumenta la motilità duodenale (in modo da
scaricare l'acidità) mentre diminuisce la
motilità dell'antro.
Al fine di valutare la diminuzione dello svuotamento gastrico, occorre valutare le azioni delle varie
sostanze:
– simpatico noradrenergico,
parasimpatico colinergico, CCK,
gastrina, secretina, PGI: contraggono il
piloro. La gastrina, così come la
colecistochinina, fa rilasciare lo stomaco e
facilità l'insorgenza del PdA nell'antro. Il
PGI diminuisce la motilità gastrica e la
secretina diminuisce la motilità antrale e
aumenta le contrazioni duodenali;
– parasimpatico non colinergico:
rilasciamento del piloro.

Riflesso del vomito

Il riflesso del vomito ha funzione fisiologica di proteggere la mucosa gastrica o intestinale dalla
presenza di sostanze irritanti e dall'estrema distensione (volume eccessivo). I vari sfinteri vengono
rilasciati tutti dal punto di innesco fino alla bocca. Si tratta quindi di un'onda di peristalsi inversa,
che parte da recettori del tratto gastro-intestinale (chemiocettori, meccanocettori, recettori di
pressione) i quali informano un centro del vomito, centro bulbare che regola la mobilità della
deglutizione, collegato all'area postrema (che risente delle sostanze circolanti in quanto al di fuori
dalla barriera emato-encefalica).
Si attivano muscoli respiratori, addominali, esofagei e gli sfinteri che attuano il riflesso del vomito (che
ha bisogno di una spinta). Fibre vagali inibitorie permettono il rilascio dello sfintere pilorico e dello
stomaco. Si attua un'inspirazione forzata a glottide chiusa per diminuire la pressione intratoracica e
aumentare quella intraddominale. Queste manovre permettono il passaggio del cibo nell'esofago. A
questo punto, lo sfintere esofageo inferiore si rilascia e per contrazione del piloro e dell'antro avviene
il vomito. Nei conati, lo sfintere esofageo superiore resta chiuso.
Il riflesso del vomito è innescato anche da altri stimoli di tipo vestibolare (mal di mare, giostre),
chimico (gravidanza) che non hanno significati funzionali (apparentemente) per cui si crede che il
centro del vomito sia collegato a zone che ricevono stimoli a significato differente.
Con questo riflesso viene determinata l'espulsione del contenuto gastrico e/o duodenale
completamente o non (infatti possono non rilasciarsi tutti gli sfinteri).
Gli stimoli che possono partecipare all'innesco del riflesso sono gravidanza, odore, pressione intra-
cranica, sistema vestibolare, sostanze dannose. Anche la morfina è una sostanza fortemente stimolante
il riflesso del vomito.

Motilità dell'intestino tenue

L'intestino tenue costituisce i ¾ della lunghezza dell'intero tratto gastrointestinale (circa 5 metri). Il
chimo impiega da 2 a 4 ore per percorrerlo. Si divide in duodeno (5% iniziale, peculiare dal punto di
vista istologico), digiuno e ileo.
Nell'intestino tenue si verificano tutti i movimenti caratteristici del tratto gastrointestinale: di
mescolamento, segmentazione e peristalsi. L'attività è fortemente coordinata con i processi di
assorbimento: all'aumento della motilità, i processi di riassorbimento diminuiscono e si va incontro ad
aumento di fuoriuscita delle feci (di consistenza meno solida in quanto il tempo di permanenza
diminuisce).
I movimenti servono anche, oltre al mescolamento con le secrezioni, ad avvicinare il materiale alle
pareti per permettere l'assorbimento.
Ricapitolando, i movimenti sono:
– segmentazione: mescolano il chimo con le secrezioni, avvicinano il chimo alle superfici
assorbenti;
– peristaltici: esercitano un'azione propulsiva verso il colon;
– contrazioni toniche sostenute (sfinteri): garantiscono il contenimento del chimo e,
all'occorrenza, lo svuotamento.

La valvola ileo-cecale mette in comunicazione ileo e colon. Questa risente di riflessi sia locali che non,
e risente della presenza di materiale nella parte finale del tenue, cui risponde aprendosi. Quando il
materiale nel cieco è troppo, invece, si chiude (riflesso cieco-ileale, esempio di riflesso corto regolato
dai plessi intramurali).
Il riflesso gastro-ileale, invece, è regolato da innervazione estrinseca ed è un riflesso medio.

Motilità del colon

Il colon è l'ultima parte del tratto gastrointestinale, differente dal punto di vista anatomico. Infatti, la
muscolatura longitudinale non circonda tutto il tratto, ma forma le tenie, in modo che la muscolatura
longitudinale non sia un ostacolo alla distensione di quella circolare (così che quest'ultima possa
distendersi). Il colon termina con il retto, che comunica con l'esterno attraverso lo sfintere anale
interno ed esterno.
Il colon riceve circa 1.5L di chimo al giorno rispetto ai 9-10L ingeriti al giorno: il grosso del
riassorbimento dell'acqua avviene a livello del tenue. Viene assorbita l'ultima parte di acqua e sali con
movimenti di massa, diversi dai movimenti peristaltici perché alcune parti del colon possono restare
contratte per molto tempo. I movimenti di massa sono in numero di 1-3 volte al giorno, responsabili
del riempimento del retto.
Il tempo di transito nel colon è molto lungo (la progressione è
lenta, 5-10cm/h) e il movimento non è solo in avanti, ma anche
retrogrado (se il restringimento a valle è meno pervio).
I movimenti retrogradi, in questa parte dell'intestino, sono
presenti anche nell'ultima parte del sigma e nel retto. Il retto è
fondamentalmente sempre vuoto: se arriva materiale nel retto o
si innesca il meccanismo della defecazione il retto si svuota, se la
defecazione viene differita il materiale torna indietro.
La motilità colica è una motilità di transito: si attuano
movimenti intraluminali, non propagatori (misurabili con
scintigrafia o capsula telemetrica), utili anche al mescolamento.
La motilità sigmoidea, invece, sfrutta complessi motori utili a portare il materiale fecale nel retto.
Non è riconosciuta la presenza di uno sfintere retto-sigma, ma esiste una zona di maggior pressione.

Esistono riflessi colon-colico e gastro-colico. Per quanto riguarda il riflesso colon-colico, la

distensione di un segmento del colon provoca il rilasciamento riflesso di altri segmenti. Ci sono ipotesi
circa il fatto che la natura del cibo possa evocare motilità coliche diverse nei diversi tratti e di diversa
natura (motilità retrograda), ma non è ancora chiaro.
Il riflesso gastro-colico, invece, si innesca per la presenza di cibo nello stomaco, che aumenta la
motilità del colon sia per effetto del SNA che per la produzione di gastrina e colecistochinina.

Motilità del retto e defecazione

Il retto presenta lo sfintere anale interno ed esterno. La linea pettinata separa le porzioni con fibre
nocicettive e non.
Il retto è un punto importante di regolazione perché disfunzioni a carico della defecazione invalidano
la qualità di vita.
Un lavoro recente elenca 10-12 cose che non si sono capite a proposito della defecazione. Non si sa, ad
esempio, perché nel genere femminile il transito nel colon è
maggiore rispetto agli uomini. Questa differenza non si
osserva nei bambini.
Nel retto ci sono complessi di motilità che spingono il
materiale all'indietro (se si ritrova lì per un certo tempo) e
mantengono il retto vuoto. Se non viene spinto all'indietro
tutto il materiale, quello che resta non viene percepito dal
retto: i recettori sono talmente importanti nel produrre il
riflesso della defecazione che non devono essere stimolati.
Quindi, i complessi motori mantengono il retto vuoto o con
materiale non percepibile e necessitano solo del SNE.

La defecazione risente di vie locali, ma anche del controllo di

simpatico e parasimpatico.
Il simpatico è inibitore della defecazione, il parasimpatico è
un promotore (come per la minzione). Infatti, il simpatico tende a rilasciare le pareti del retto e
costringere lo sfintere anale interno. Mentre il parasimpatico inibisce il simpatico e tende a rilasciare
lo sfintere anale interno.
Lo sfintere anale esterno è muscolatura striata, risente del controllo volontario.
Prima della defecazione, il retto si riempie per un movimento di massa del sigma: la sua distensione
attiva meccanocettori che inducono il rilasciamento riflesso dello sfintere anale esterno e la
concomitante contrazione di quello esterno.
Al riempimento del retto, quindi, si rilascia lo sfintere anale interno mentre si costringe quello esterno:
si determina l'urgenza alla defecazione per cui si decide se portare avanti la defecazione o differirla.
Nel momento in cui si decide di portarla avanti, si assume una postura adatta per poi rilasciare lo
sfintere esterno. A un riempimento del retto si accompagna il rilasciamento dello sfintere anale
interno con costrizione di quello esterno dando la possibilità alla mucosa di sentire la composizione di
quello che si ritrova a livello del retto.
La defecazione è un'azione complessa che necessita di meccanismi volontari e involontari:
– abbassamento del diaframma;
– chiusura della glottide e contrazione dei muscoli espiratori, con aumento della pressione
addominale;
– rilasciamento del muscolo pubo-rettale, dello sfintere esterno e dei muscoli del pavimento
pelvico;
– contrazione di retto e colon.
L'espulsione del materiale avviene per modifiche della muscolatura e dell'assetto del retto (i muscoli
del pavimento pelvico, rilasciandosi, abbassano il pavimento e raddrizzano il retto). Il muscolo pubo-
rettale è contratto e mantiene l'angolo tra sigma e retto per impedire la defecazione, il quale si rilascia
al momento della defecazione.
Le reazioni degli sfinteri, dopo il riempimento del retto, sono
transitorie per cui se la defecazione viene differita recuperano il
tono normale, con conseguente scomparsa dell'urgenza alla
defecazione.

SECREZIONE
Nel tratto gastro-intestinale, il totale di entrate nel lume è di 9 L al
giorno. In particolare, vengono introdotti 2L di cibi e bevante, 1.5L
di saliva, 0.5L di bile, cui si sommano 2L di secrezioni gastriche,
1.5L di secrezioni pancreatiche e 1.5L di secrezioni intestinali.
L'assorbimento è di 8.5L dall'intestino tenue e 0.35L dal crasso,
con espulsione di 0.15L con le feci.
La secrezione non riguarda esclusivamente le sostanze immesse
nel lume, occorre considerare anche la secrezione endocrina nel
sangue.
Fondamentalmente, tutte le secrezione sono composte da una componente proteica specifica e una
componente acquosa (acqua, bicarbonato, sodio, potassio, cloro). In comune a tutto l'epitelio è la
secrezione di muco, che crea una barriera tra contenuto ed enterociti.
Oltre la saliva, oltre a stomaco e pancreas, molti enzimi sono prodotti dall'epitelio intestinale
(eptoenzimi sull'orletto a spazzola).

Saliva
La prima secrezione si osserva a livello delle ghiandole salivari:
– Parotidi, secrezione sierosa: secrezione acquosa priva di mucina, con amilasi. Contribuiscono
alla secrezione salivare per il 20%;
– sottomandibolari, secrezione mista: saliva viscosa contenente mucina. 70%;
 – sottolinguali, secrezione mista prevalentemente mucosa: saliva viscosa, 5%;
– ghiandole di piccole dimensioni: contribuiscono alla saliva per il 5% e si trova su palato,
guance, lingua e labbra. Un esempio sono le ghiandole di Von Ebner, sierose, annesse alle
papille gustative.
La saliva svolge diverse funzioni:
– lubrificare il materiale ingerito;
– solubilizzare le molecole introdotte per farle percepire in modo efficiente alle papille gustative;
– umidificare e tenere pulito il cavo orale (fondamentale per una corretta articolazione delle
parole);
– azione difensiva sia per il risciacquo di bocca e denti sia per gli enzimi contenuti (lisozima,
perossidasi, immunoglobuline A);
– azione enzimatica digestiva: lipasi (importante nel neonato) e α-amilasi (tramite la quale
avviene la prima digestione). Quest'ultima scinde il legame α-1,4-glicosidico e ha la stessa
azione dell'amilasi pancreatica. Lavora in un pH da 4 a 11, per cui continua a lavorare anche
nello stomaco finché il pH non cala sotto al 4. Quindi, in teoria nello stomaco non avviene
digestione di carboidrati se non per l'azione di quest'enzima. Il suo pH ottimale è 6.9-7.0;
– potere tamponante: il pH di riposo della bocca tende ad essere acido, ma non scende sotto il 6
per impedire il rilascio di calcio da parte della dentina, che li indebolirebbe: a pH7, normale per
la saliva, quest'ultima è satura di calcio e impedisce la liberazione di calcio dai denti. Il pH
arriva anche a 8 per la presenza di ione bicarbonato;
– presenza di fattori di crescita come l'EGF (fattore di crescita dell'epidermide) o NGF (nerve
growth factor), motivo per cui le ferite all'interno della bocca guariscono più in fretta.
La secrezione salivare viene stimolata durante i pasti.
Tra le sostanze contenute nella saliva, si ritrova la proteina R o Transcobalamina-1 o aptocorrina,
la quale ha alta affinità per la vitamina B12 (ingerita con la dieta legata a proteine, da cui si stacca) e
serve a proteggere la vitamina dall'acidità gastrica.
La secrezione salivare si divide in:
– secrezione isotonica con il plasma: la componente di elettroliti del fluido salivare è isotonica al
plasma;
– saliva ipotonica: nel decorso del primo secreto isotonico che si avvia attraverso i dotti la
componente acquosa si modifica. Il sodio e il cloro vengono riassorbiti, potassio e bicarbonato
vengono secreti, per cui la saliva finale è ipotonica (ha pochi soluti). I processi di
riassorbimento sono maggiori dei processi di secrezione e, inoltre, la membrana dei dotti è
relativamente poco permeabile all'acqua
(ne viene riassorbita poca). Una saliva
ipotonica ha maggior potere diluente
(potere di solvente maggiore, importante
per far arrivare le sostanze nel modo più
diluito possibile alle papille gustative).
La secrezione salivare varia da 1200 a 650
ml/giorno grazie all'alto flusso di sangue.
Il flusso salivare varia in funzione della
modulazione parasimpatica: il flusso aumenta
anche dieci volte più del muscolo in attività.
Il flusso salivare aumenta durante l'ingestione di
un pasto e aumenta anche la sua osmolarità
durante l'aumento del flusso perché le sostanze
che vengono riassorbite vengono riassorbite
meno per il meno tempo disponibile.
La quantità di potassio e bicarbonato nel secreto
salivare è sempre maggiore delle relative concentrazioni plasmatiche.

Un grafico che mette in relazione minima e massima velocità di flusso mostra che ad un flusso che
avviene durante l'ingestione del pasto, la saliva è comunque ipotonica rispetto a una situazione di
lento flusso (molto riassorbimento e molta secrezione) o in una situazione di alto flusso in cui non c'è
il tempo necessario per il riassorbimento (tutto quello che si presenta nella saliva primaria resta).
L'apparente diminuzione di bicarbonato nel grafico è
dovuta a una situazione sperimentale in scale
grossolane. La tendenza, però, è all'aumento.
Quindi, la composizione della saliva definitiva
dipende dai tempi di contatto tra saliva ed epitelio
dei dotti escretori.

I meccanismi
di secrezione
salivare
coinvolgono le
cellule degli acini e quelle dei dotti.
La secrezione salivare che avviene negli acini si compone di una
quota acquosa e una quota enzimatica. Infatti, si osserva la
secrezione di enzimi digestivi (lipasi e amilasi), mentre la quota
acquosa è dovuta alla negativizzazione del lume a sua volta
dipendente dalla secrezione di cloro, che richiama acqua per
osmosi.
La secretina e la colecistochinina (sostanze modulatori della
secrezione) agiscono soprattutto sulla secrezione pancreatica,
hanno poca valenza sulla secrezione salivare.
La secrezione pancreatica e quella salivare hanno molte
caratteristiche in comune.

Per quanto riguarda le cellule dei dotti, invece, avviene

riassorbimento di sodio (attivo, anche tramite NHE) e
cloro (riassorbimento passivo) e secrezione di potassio e
ione bicarbonato.
La secrezione di bicarbonato avviene tramite una
pendrina (termine che definisce uno scambiatore di
anioni con il cloro che si trova sul versante apicale). Il
ricircolo del cloro avviene tramite il canale della fibrosi
cistica CFTR Cl channel (la sua mutazione, che causa la
fibrosi cistica, determina secrezioni dense perché il cloro
non viene secreto e non richiama acqua). Si parla di
ricircolo in quanto il cloro viene secreto dal canale della
fibrosi cistica (in modo che richiami acqua per osmosi e
cariche positive per la negativizzazione del lume) e
riassorbito tramite la pendrina, permettendo la
secrezione di bicarbonato.
Sul versante baso-laterale, le cellule duttali presentano
recettori per modulatori:
– noradrenalina: agisce tramite i recettori β prevalentemente (che incrementano i livelli di
cAMP) e ha azione di aumento della secrezione degli enzimi (secrezione salivare ricca di muco
ed enzimi). Bisogna tenere presente che il secreto salivare dipende molto dal flusso ematico, e
il simpatico a livello vasale determina costrizione: in caso di stimolazione simpatica, il flusso
ematico diminuisce per cui la secrezione è densa (poco volume). Sui recettori α, invece, ha
azione simile a quella dell'acetilcolina, ma meno potente dell'effetto generato dai recettori β;
– acetilcolina su recettori muscarinici: il parasimpatico utilizza fondamentalmente le
variazioni intracellulari di calcio per produrre una saliva molto idratata;
– sostanza P.
Il simpatico utilizza il ganglio cervicale superiore per agire sia sui vasi che sulla ghiandola, mentre il
parasimpatico (che nasce dal bulbo, in particolare dai nuclei salivatori) ha gangli evidenti prossimi alla
ghiandola, e agisce anche sulla vascolarizzazione.
La stimolazione dominante delle ghiandole salivari è parasimpatica. Il parasimpatico promuove anche
l'aumento del flusso sanguigno (a questo livello, a
differenza della maggior parte del circolo sistemico, il
parasimpatico agisce sui vasi).
L'azione vasodilatatrice avviene sia direttamente sui vasi,
che indirettamente attraverso la secrezione di sostanze
vasodilatatrici (come la bradichinina) che aumentano
anche la permeabilità del vaso.
Quindi, il parasimpatico, per stimolare la secrezione
ghiandolare può agire sulla ghiandola, aumentando il
flusso oppure rilasciando sostanze vasodilatatrici.
I nuclei salivatori da cui origina il parasimpatico si trovano
a livello centrale e risentono di stimoli che aumentano o
diminuiscono la produzione di saliva. In particolare,
riflessi condizionati, olfatto, gusto, nausea aumentano la
scarica parasimpatica, che invece è inibita da fatica, sonno,
febbre e disidratazione.
All'introduzione di un pasto, il parasimpatico si attiva per agire a livello gastrointestinale, mentre il
simpatico viene inibito perché, sebbene aumenti la secrezione salivare di enzimi, diminuisce il flusso e
questo porterebbe a minor secrezione.

L'attivazione della secrezione dipende per via riflessa da stimoli olfattivi, meccanici, tattili, gustativi.
Gli stimoli che provengono dalla bocca vanno a finire sui centri salivatori, mentre gli stimoli olfattivi
passano per l'ipotalamo. La composizione salivare viene quindi adeguata al contenuto presente nel
cavo orale.

Le cellule mioepiteliali sono cellule dotate di attività contrattile che si ritrovano a livello delle
ghiandole salivari (acini e dotti). Hanno la funzione di limitare il riempimento degli acini e di accorciare
e allargare i dotti quando la saliva è più densa, aiutandone il flusso. Sono controllate soprattutto dal
simpatico.

Secrezione gastrica
Fondamentalmente,
esistono sostanze
prodotte in modo tonico
in senso basale. Anche
altre sostanze hanno
minima produzione
basale (come HCl), ma
muco e istamina sono
quelle prodotte in modo
tonico, basale in
maggiori quantità.
Si distinguono diverse
regioni dal punto di vista
della secrezione.
La zona del cardias è detta regione ghiandolare cardiale, nel corpo si individua la regione ghiandolare
ossintica e una regione ghiandolare pilorica a livello dell'antro.
Le cellule del fondo producono prevalentemente muco, quelle del corpo sono ricche di cellule
parietali o ossintiche che producono HCl e cellule principali o peptiche che producono
pepsinogeno. Inoltre, si osservano cellule enterocromaffino-simili (ECS) che producono istamina.
Le cellule G del piloro producono soprattutto gastrina (riversato nella circolazione).
La produzione di muco è comune a tutte.
Il muco viene prodotto insieme al bicarbonato e costituisce una barriera che fodera tutto il tratto
gastrointestinale.
Le cellule principali producono fattore intrinseco, pepsinogeno e lipasi gastrica: il pepsinogeno diventa
pepsina e scinde le proteine; la lipasi gastrica scinde le proteine.
La gastrina è un ormone, viene riversato nel sangue e stimola la secrezione di HCl.
L'istamina, prodotta dalle cellule enterocromaffino-simili, è il più forte stimolatore della secrezione
acida.
La somatostatina è l'unico ormone che si comporta sia come sostanza paracrina che ormone, inibendo
tutti i processi.
La secrezione gastrica, quindi, è sia esocrina che paracrina che endocrina:

Esocrina Paracrina Endocrina

Muco Istamina Gastrina
HCl Somatostatina Somatostatina
Fattore intrinseco Serotonina
Lipasi gastrica e pepsinogeno Grelina
Rennina o chimosina Leptina
Leptina Obestatina
Acqua
Elettroliti (sodio, potassio,
bicarbonato, cloro)

La leptina è un ormone prodotto dal tessuto adiposo che però viene anche secreto dallo stomaco. La
grelina è l'unico ormone “della fame”, prodotto prevalentemente dallo stomaco.
Parlando di secrezione gastrica occorre considerare tutti e tre i tipi di secrezione, se invece si
considera il succo gastrico, allora si fa riferimento alla secrezione esocrina.

Le funzioni della secrezione acida gastrica sono:

– modificazione della forma delle proteine, in modo da facilitarne la digestione;
– facilitazione dell'assorbimento di ferro, calcio e vitamina B12 (anche per via del fattore
intrinseco);
– prevenzione della proliferazione batterica e l'infezione intestinale: l'unico microrganismo in
grado di sopportare l'acidità gastrica è l'Helicobacter pylori (la sua presenza è a-sintomatica in
condizioni normali);
– regolazione della secrezione di gastrina.

Gli elettroliti che si ritrovano nel succo gastrico variano in funzione della
velocità di secrezione.
Se la secrezione arriva ai 30mEq/ora, si va incontro ad arricchimento del
succo di cloro e idrogeno (HCl). La secrezione gastrica è, inoltre, ricca di
potassio. Quindi, a velocità di secrezione bassa, il secreto è ipotonico
rispetto al plasma (poco idrogeno, molto sodio); a velocità di secrezione
elevata, il secreto è isotonico rispetto al plasma. Il potassio nel succo
gastrico è sempre maggiore della kaliemia (per questo in caso di vomito
si genera ipokaliemia).
La velocità basale di secrezione
di idrogenioni è 1-5mEq/h,
mentre sotto stimolazione è di 6-
40mEq/h.

Le cellule parietali, nel momento della secrezione, vanno

incontro a un cambiamento di forma: quando la cellula viene
stimolata i canalicoli che mettono in comunicazione la cellula
con il lume diventano maggiori, in modo da arricchire la
cellula di superficie secernente.
A riposo, la cellula contiene vescicole e tubuli intracellulari e, al momento della stimolazione, questi
ultimi si fondono con la membrana cellulare in modo da aumentare la superficie (come avviene per
l'espressione renale di aquaporine indotta da ADH oppure nell'esocitosi dei recettori nelle sinapsi).
Sulla membrana delle vescicole sono presenti i trasportatori, soprattutto lo scambiatore H +/K+,
principale responsabile della secrezione acida, per cui alla loro fusione con la membrana i
trasportatori si ritrovano su di essa.

I trasportatori responsabili della secrezione di HCl sono sul versante apicale:

– pompa protonica che scambia H+ con potassio: la pompa lavora contro gradiente perché il pH
del lume è intorno a 1 (stomaco vuoto), mentre quello cellulare intorno a 7, per cui è
necessario il consumo di energia;
– canale per il potassio che ne determina il ricircolo
(per diffusione passiva): l'aumento della
concentrazione di potassio nel lume permette di
aumentare il lavoro della pompa protonica. Quindi,
quando la secrezione viene stimolata, aumenta la
permeabilità della membrana al potassio, in modo
che la pompa H+/K+ funzioni di più, e al cloro;
e sul versante baso-laterale:
– scambio bicarbonato/cloro: il bicarbonato esce
dalla cellula per far entrare cloro, che esce dal suo
canale sul versante apicale.
Il pH del versante baso-laterale misurato nel momento
della secrezione acida è alcalino: si parla di marea
alcalina post-pradiale per sottolineare il fatto che l'immissione di bicarbonato nell'interstizio è in
associazione alla secrezione di ioni H + nel lume.
Se l'anidrasi carbonica (che trasforma la CO2 prodotta dalla cellula o prelevata dal sangue in acido
carbonico, che si scinde in ione bicarbonato e ione H +) viene diminuita, la secrezione acida diminuisce.

Gli stimolatori della secrezione acida agiscono sul canale del potassio (istamina, gastrina e
acetilcolina), in modo che aumenti anche il lavoro della pompa H +/K+, e a livello dei canali per il cloro.
L'uscita di potassio, inoltre, iperpolarizza la cellula, aumentando la forza che spinge il cloro nel lume.
Un trasportatore NHE mantiene il pH cellulare scambiando H + con sodio.

I fattori che stimolano la secrezione acida, quindi, sono:

– istamina;
– acetilcolina rilasciata dal vago;
– gastrina.
Esistono recettori per tutte e tre le sostanze sulle cellule principali. Secondo molti, il vago agirebbe
sulle cellule istaminergiche (probabilmente non tramite acetilcolina, ma tramite PACAP, pituitary
adenylate-cyclase activating polypeptide).
Gli antistaminici (utilizzati contro le allergie che inducono sonnolenza) non agiscono a livello della
secrezione gastrica, perché l'istamina in queste cellule agisce sui recettori H2 (nelle reazioni allergiche
e nel controllo del sonno agisce sui recettori H1, quelli inibiti dai comuni farmaci antistaminici).
Farmaci che agiscono a livello dei recettori H2, quindi, sono anti-secretivi (bloccano la secrezione
acida).
La gastrina prodotta dalle ghiandole dell'antro arriva per via ematica e agisce sui recettori CCK2 (sia
sulle cellule ECL, che su quelle parietali) aumentando la secrezione acida.
A livello dell'antro, si trovano cellule G
che producono gastrina immessa nel
sangue e cellule D che producono
somatostatina. Queste ultime si
ritrovano anche a livello del corpo. Al
momento della stimolazione vagale
che segue l'ingestione di un pasto, le
cellule D vengono inibite sia a livello
del corpo che a livello del fondo in
quanto è necessaria un'intensa
secrezione acida. Tutti i fattori che
inibiscono le cellule G e le cellule
parietali, stimolano le cellule D.
Sia le cellule G che le cellule D
risentono della composizione dello
stomaco, mentre le cellule parietali e
quelle istaminergiche no, sono solo
cellule secernenti. Le cellule dell'antro,
infatti, hanno bisogno di risentire del
contenuto dello stomaco e adeguare
ad esso l'entità della secrezione.
Le cellule G risentono della
composizione del chimo in termini di prodotti di degradazione delle proteine operata dalla pepsina
(segnale che la digestione è andata avanti), innescano la produzione gastrina e aumentano la
secrezione acida per continuare la digestione.
Le cellule D, invece, sono inibitorie sul processo secretivo dello stomaco.
L'inibizione è necessaria in due situazioni:
– quando l'acidità è troppo alta, il pH è basso: la secrezione acida viene inibita (a stomaco vuoto);
– quando il processo di digestione sta terminando: il materiale dello stomaco si mescola con
l'acidità e il pH ricomincia a calare (si era elevato per il potere tamponante del cibo).
Alcuni fattori di crescita promuovono la secrezione, altre la inibiscono.
Si tratta soprattutto di ormoni considerati nel rallentamento dello svuotamento gastrico dal punto di
vista della motilità. In questo caso, diminuisce la secrezione in abbinamento alla diminuzione della
motilità: secretina, peptide gastro-inibitore, colecistochinina, enterogastrone, PGE2, VIP (dal SNE),
enteroglucagone, neurotensina (prodotta dall'ileo) e il
peptide YY.
Molte di queste sostanze vengono prodotte quando il
contenuto dello stomaco arriva nel duodeno, il pH
duodenale cala e si innesca un rallentamento del
processo.
Il GRP (Gastrin Releasing Peptide) è un
neurotrasmettitore rilasciato da interneuroni del SNE
che promuove la secrezione di gastrina.
Nel fondo, quindi, le cellule parietali sono inibite dalle
cellule D, mentre attivate da istamina e acetilcolina.
Nell'antro, invece, si trovano le cellule G che secernono
gastrina, inibite dalle cellule D.
Il vago, prevalentemente, inibisce le cellule D con
l'acetilcolina mentre stimola le cellule G e le cellule
parietali tramite acetilcolina e altri trasmettitori, come il
GRP. L'azione vagale sulle cellule enterocromaffino-simili
si espleta mediante PACAP (probabilmente).
L'Helicobacter pylori, che prolifera nella zona dell'antro
dove si trovano le cellule D, è un inibitore dell'azione
inibitoria delle cellule D. Un'intensa proliferazione di questo batterio, quindi, aumenta la secrezione
acida.
Una stessa classe di sostanze che utilizzano recettori simili, ma con diversa affinità, può produrre
effetti diversi. Questa precisazione serve a comprendere come mai gastrina e colecistochinina,
appartenenti alla stessa famiglia e agenti sugli stessi recettori CCK, hanno azioni così diverse.
La CCK e la gastrina agiscono sugli stessi recettori, in particolare: CCK-A è più affine per la
colecistochinina e CCK-B per la gastrina. La colecistochinina è inibitore della secrezione gastrica,
mentre la gastrina la promuove. L'azione diversa dipende dai recettori con più alta affinità: i recettori
CCK-A molto affini alla colecistochinina si trovano sulle cellule D, per cui tramite esse la
colecistochinina agisce inibendo la secrezione gastrica.
La gastrina, invece, attiva le cellule parietali e istaminergiche tramite i recettori CCK-B.

Le vie interne comuni di trasduzione del segnale modulano l'AMP ciclico o la concentrazione
intracellulare di calcio.
Gastrina e acetilcolina, aumentatori, utilizzano la stessa proteina G che interferisce con il calcio.
L'istamina, invece, utilizza una proteina stimolatrice dell'adenilato ciclasi.
Le vie che sfruttano diversi secondi messaggeri possono potenziarsi a vicenda.
Gastrina e colecistochinina, invece, utilizzano la stessa via per cui la loro azione è additiva (effetto
quantitativo), ma possono arrivare anche a saturare i meccanismi.
La somatostatina e le prostaglandine utilizza una proteina G inibitoria, che inducono riduzione della
secrezione gastrica.

La regolazione della secrezione acida da

parte delle cellule parietali che subiscono
influenza di vago, istamina e gastrina può
essere modulata bloccando i recettori.
I farmaci che interferiscono sul recettore H2
dell'istamina sono molto utilizzati (ed
economici), ma recentemente si preferisce
agire direttamente sulla secrezione di H +
inibendo, ad esempio, l'ATPasi K+/H+
(farmaci più costosi).
Un tempo veniva attuata vagotomia nei casi
in cui la stimolazione vagale è basalmente
aumentata (ad esempio in caso di ulcera
duodenale, in cui la secrezione basale sale
da 30mEq/h massimi a picchi oltre 60mEq/h), in modo da diminuire la
secrezione acida. Anche in caso di resezione parziale o totale dello
stomaco diminuisce la secrezione acida.
Un altro meccanismo di regolazione della secrezione acida è l'utilizzo di
neutralizzatori del contenuto
acido, come bicarbonato o
antiacidi (Maalox).

Le cellule dello stomaco sono

protette dalla secrezione di muco, che viene prodotto insieme al
bicarbonato. La secrezione di muco è tonica.
Si crea quindi un gradiente di pH che rende l'acidità nella zona
prossima alle cellule più sopportabile da queste ultime.
La secrezione del muco è tonica in quanto le mucine devono
essere continuamente rigenerate. Queste ultime, infatti, sono
proteine e a contatto con l'acidità vengono denaturate. Inoltre,
vengono continuamente scisse in frammenti dalle proteasi,
sebbene contengano parti glicosilate resistenti alla proteolisi. Il
sito in cui agisce la proteasi è la porzione peptidica con ponti di
solfuro che uniscono le subunità.
Quando la barriera mucosa viene meno, gli ioni H + penetrano nella sottomucosa ed evocano risposte di
tipo infiammatorio per cui aumenta il flusso. Questo meccanismo è un fattore protettivo, in quanto
l'aumento di flusso determina produzione di muco e bicarbonato. Si possono determinare, però, anche
danni severi, con diminuzione del flusso, lesioni dei vasi ed emorragia.

I fattori che aumentano l'acidità sono fumo e alcol, mentre l'acidità è diminuita da somatostatina e
prostaglandine.
Allo stesso modo, sostanze prodotte dalla sottomucosa regolano l'acidità.
Le sostanze che aumentano la barriera di muco e bicarbonato sono la stimolazione vagale e le
prostaglandine. Mentre diminuiscono la barriera i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei,
inibitori delle prostaglandine). Anche l'Helicobacter pylori inibisce la sintesi di prostaglandine, per cui
diminuisce la barriera difensiva.
Il sistema simpatico (stress) diminuisce la barriera, diminuisce il flusso (che porta fattori trofici e
ossigeno) e può determinare alterazioni della mucosa gastrica (ischemia e ulcere da stress).

Le cellule principali secernono pepsinogeno e lipasi gastrica.

Il pepsinogeno viene trasformato in pepsina dal pH acido. La trasformazione rende l'enzima attivo: la
pepsina è una proteasi. La degradazione delle proteine può avvenire per tagli interni, generando
peptidi, oppure tagli esterni (dalle estremità terminali), scindendo singoli amminoacidi. La pepsina è
un'endopeptidasi, effettua tagli all'interno. Attua la digestione del 20% delle proteine di un pasto. Si
inattiva al momento dell'arrivo nel duodeno, in cui il pH tende ad alzarsi. I fattori che promuovono la
secrezione di pepsina, pepsinogeno e lipasi sono gli stessi che agiscono sul controllo della secrezione
acida, tranne che per la secretina e la colecistochinina. Sicuramente, queste ultime inibiscono la
secrezione acida, ma non è certo che inibiscano anche la secrezione di pepsinogeno.
La presenza di acido nello stomaco attraverso un riflesso nervoso locale permette la trasformazione di
pepsinogeno in pepsina.
I neuroni dei plessi risentono nell'acidità e producono pepsinogeno che si trasforma in pepsina: la
produzione elevata del pepsinogeno è garantita solo quando c'è un'acidità tale da poterlo trasformare
in pepsina.

La lipasi gastrica, invece, scinde i lipidi più rappresentati nella dieta, i trigliceridi, per questo è detta
anche triacilglicerolo estere-idrolasi. È la stessa lipasi (sebbene agisca in modo diverso) della lipasi
pancreatica.
La lipasi gastrica, che non richiede co-lipasi (mentre la lipasi pancreatica ha bisogno di altri enzimi per
agire), viene inibita attraverso un meccanismo ormonale che si attiva quando si ritrovano lipidi nel
duodeno: se i lipidi sono nel duodeno, vuol dire che il processo della digestione è progredito per cui
occorre rallentare i processi a livello gastrico.

La vitamina B12 è una vitamina essenziale, importante per la maturazione dei globuli rossi.
La sua carenza determina anemia perniciosa.
Quando viene ingerita, entra legata a proteine della dieta. Nello stomaco, il legame con queste proteine
viene rotto e la vitamina B12 viene legata all'aptocorrina, che la protegge dall'ambiente gastrico (non
deve essere degradata). L'acidità stimola il legame tra vitamina e aptocorrina.
Nel duodeno, il pH aumenta per la secrezione di bicarbonato per cui la vitamina tende ad essere
sganciata dall'aptocorrina. Anche le proteasi del duodeno scindono il legame aprocorrina-
vitaminaB12, per cui la vitamina B12 viene legata al fattore intrinseco. Sebbene sia prodotto nello
stomaco, agisce solo a livello duodenale perché a livello gastrico la vitamina è legata all'aptocorrina). Il
legame con il fattore intrinseco permette l'assorbimento per endocitosi mediata da recettore. Nella
cellula, la vitamina lega una Transcobalamina 2 (l'aptocorrina salivare è detta anche Transcobalamina
1) che la trasporta al fegato (deposito).

Quindi, la secrezione gastrica ha due momenti principali:

– basale: spontanea, senza stimolazione. La secrezione è di 0-17 mEq/h. Ha un ritmo circadiano:
è minima dalle 5 alle 11, massima dalle 14 alle 17. Rappresenta il 10% della secrezione;
– post-pradiale: intensa stimolazione che segue l'ingestione di un pasto. Raggiunge un picco
dopo 60-90' dall'ingestione e declina 5-6 ore.
Quando viene stimolata dall'introduzione di un passo nel giro di 1-
1.5 h, si riconoscono tre momenti, legati alla localizzazione dello
stimolo nel diverso tratto:
– Fase cefalica: lo stimolo che innesca la secrezione acida si
manifesta a livello cefalico (masticazione, degustazione,
stimoli che arrivano all'ipotalamo). È una fase molto rapida e
dura poco;
– fase gastrica: il cibo arriva nello stomaco;
– fase intestinale: il cibo procede nell'intestino. Lo stimolo
arriva a livello intestinale e si ripercuote sulla secrezione
gastrica. La fase intestinale ha una porzione di stimolazione
della secrezione e una porzione che la inibisce.

Fase cefalica
La fase cefalica, visto che nello stomaco non arriva niente (non dipende dal contenuto dello stomaco),
avviene tramite la via nervosa: il vago. Il nervo vago è quello che informa lo stomaco di quello che
succede a livello cefalico (vista del cibo, masticazione, ormoni) in modo da aumentare la secrezione
acida.
Un aumento rapido del 30-35% è dovuto alla stimolazione di cellule parietali e cellule G.
Se alla fase cefalica non segue l'ingestione del pasto, l'acidità dello stomaco aumenta e il pH scende
perché si ha una quota di secrezione acida non tamponata dal cibo. In questo caso, le cellule D
risentono dell'aumentata acidità non tamponata dal cibo e bloccano la secrezione acida.
Se invece alla fase cefalica segue l'ingestione di cibo, si procede nella fase
gastrica.
La dimostrazione della fase cefalica è stata prodotta da Pavlov attraverso
l'esperimento del falso pasto: esiste una fase di secrezione anche quando il
cibo non arriva nello stomaco. In un animale da esperimento fu creata una
fistole per cui il cibo immesso nel cavo orale non progrediva lungo il tratto
gastrointestinale e, nonostante l'assenza di cibo nello stomaco, si assisteva
a secrezione gastrica.

Fase gastrica
La fase gastrica è promossa dai prodotti di degradazione delle proteine e
dalla distensione dello stomaco (recettori da stiramento). L'aumento
prodotto è del 40-50%.
Sia a livello del corpo e del fondo che a livello dell'antro, il meccanismo
della secrezione va avanti.
Esisterebbe una quota di assorbimento di prodotti di degradazione delle
proteine da parte dello stomaco, che potrebbe essere una quota che
aumenta la produzione da parte delle cellule parietali.
I riflessi intramurali o vago-vagali (attraverso acetilcolina o altri
trasmettitori) aumentano la secrezione acida e la secrezione di istamina.
Una volta saturata la capacità tampone del
contenuto gastrico, il pH diminuisce e viene
inibita la produzione di HCl o attraverso riflessi
locali o attraverso le cellule D.

Fase intestinale
La fase intestinale segue la fase gastrica. Inizialmente, è una fase stimolatoria.
Il primo contenuto che arriva nel duodeno ha pH alto, perché il cibo ha
tamponato l'acidità gastrica.
Quindi, la distensione del duodeno, il chimo con pH maggiore di 3 e prodotti
delle digestione delle proteine inducono la produzione di entero-oxintina
(cellule intestinali endocrine) o gastrina (cellule G), in modo da stimolare le cellule parietali alla
secrezione di acido.

La fase intestinale inibitoria, invece, inizia quando nel duodeno si ritrova una soluzione
iperosmotica (tanti soluti dovuti sia alla secrezione di pancreas e fegato che al contenuto del lume)
che, associata alla presenza di carboidrati, grassi e
proteine e al pH acido, promuove la secrezione di
ormoni da parte di cellule della mucosa duodenale.
In particolare, il peptide gastro-inibitore, il GLP-1,
la colecistochinina e la secretina.
La colecistochinina è l'ormone principale della
stimolazione degli acini pancreatici. Quindi, la
colecistochinina aumenta il tono dello sfintere
pilorico, aumenta la secrezione degli acini
pancreatici e agisce a livello della motilità e della
secrezione gastrica (inibendole).
La secretina, invece, arricchisce il lume di
bicarbonato stimolandone la secrezione
pancreatica. Aumenta inoltre il tono dello sfintere
pilorico e diminuisce la motilità dell'antro mentre
aumenta la motilità del duodeno.

Protezioni gastro-duodenali
La mucosa è difesa dal muco, dalla secrezione di
bicarbonato da parte di pancreas, fegato e ghiandole duodenali. L'acidità del contenuto duodenale
innesca tramite vie nervose e umorali un processo che mira a rallentare lo svuotamento di sostanze
acide nel duodeno e promuovere la secrezione alcalina da fegato e pancreas e dalle ghiandole di
Brunner.
L'eccessiva presenza di acido per ipersecrezione, per la diminuzione della protezione della mucosa
(come in caso di aumento di stimolazione simpatica) o se l'Helicobacter prolifera eccessivamente,
determina l'insorgenza di ulcera gastrica e duodenale.
L'Helicobacter, presente prevalentemente a livello dell'antro, può colonizzare la mucosa gastrica e
secernere proteine che inducono risposta immunitaria. Ne consegue l'invasione di macrofagi (con
rilascio di citochine e altre sostanze) che provocano gastrite cronica superficiale. Visto che la
localizzazione principale del batterio è l'antro, se predomina l'infezione antrale, le cellule D
diminuiscono in conseguenza alla gastrite, per cui aumenta la secrezione di HCl.
L'Helicobacter prolifera in ambienti acidi perché ha elevati livelli di ureasi (trasforma l'urea in CO 2 e
NH3, tamponando l'acidità gastrica)

PANCREAS
Il 2% della secrezione pancreatica è endocrina.
La secrezione esocrina avviene da parte di acini e dotti
intralobulari ed extralobulari.
La secrezione prodotta ha due componenti: enzimatica
(enzimi proteolitici, molti più di quelli che si ritrovano a livello
della saliva) e acquosa (acqua ed elettroliti).
La componente acquosa resta isotonica nella prima parte (fino
ai dotti intralobulari), mentre progredendo (se stimolata in
modo specifico dalla secretina) viene modificato il contenuto:
viene arricchito il secreto di bicarbonato (in scambio con il
cloro).
Quando la secrezione pancreatica è fortemente stimolata dalla
secretina, la quantità di bicarbonato immessa nel secreto è più
elevata. Quando è stimolata, invece, dalla colecistochinina, il
secreto sarà ricco di enzimi.
L'acetilcolina, la colecistochinina e la secretina modulano la secrezione degli acini. Il canale per il cloro
arricchisce il cloro di cariche negative, richiamando sodio (cariche positive) e acqua (per osmosi).
Le vie intracellulari agiscono su calcio o AMP ciclico. Acetilcolina e colecistochinina, in particolare,
utilizzano le variazioni di calcio.

Secrezione dei dotti pancreatici

A livello dei dotti, il lume diventa negativo grazie all'uscita di cloro e quindi lo ione bicarbonato viene
secreto contro un gradiente elettrico
(oltre che chimico). Il 90% del
bicarbonato che viene secreto sul
versante luminale deriva dal plasma
(tramite un co-trasporto con il
sodio). Il processo di secrezione è
guidato grazie a un meccanismo
attivo che consta di tre trasportatori:
– pompa sodio potassio;
– NHE1: estrude idrogeno;
– idrogeno ATPasi.
Esiste inoltre uno scambiatore sul
versante baso-laterale.
La secrezione di ione bicarbonato è
molto in difficoltà se manca il cloro a
livello extracellulare (versante
luminale). Il cloro viene secreto dal
canale regolatore della conduttanza
transmembranaria della fibrosi
cistica e viene ricircolato attraverso
il contro-trasporto con lo ione
bicarbonato: solo se il cloro ricircola, il bicarbonato viene secreto. È proprio il canale CFTR, attivato da
cAMP, a essere stimolato dalla secretina.
Per permettere il trasporto del bicarbonato dal plasma alla cellula, c'è bisogno del trasportatore
sodio/bicarbonato.
Il restante 10% del bicarbonato deriva dall'anidrasi carbonica. Lo ione H + prodotto dalla dissociazione
dell'acido carbonico viene espulso tramite NHE1.
Depolarizzando la cellula, il canale della fibrosi cistica aiuta l'ingresso di ione bicarbonato.
I meccanismi da considerare per la secrezione di bicarbonato sono fondamentalmente lo scambiatore
apicale (che tiene conto del ricircolo del cloro) e i canali che servono per estrudere H + e immettere
ione bicarbonato nella cellula. Di conseguenza, sul versante baso-laterale si osserva una marea acida
per la grande concentrazione di H+ (analogamente alla marea alcalina che si crea in seguito alla
secrezione acida dello stomaco).
La secrezione di ione bicarbonato è impedita se non c'è il ricircolo del cloro. Infatti, la velocità di
secrezione dipende proprio dal funzionamento dei canali per il cloro: se questi ultimi mutano (fibrosi
cistica) e non attuano secrezione di cloro, allora viene meno la secrezione di bicarbonato e acqua: la
secrezione diventa non idratata con infarcimento mucoso della secrezione ghiandolare.
Il maggiore stimolatore della secrezione pancreatica è la secretina: aumenta il cAMP e stimola i canali,
specialmente quelli della fibrosi cistica. Inoltre, l'aumento cellulare di cAMP attraverso questo
meccanismo di stimolazione provoca la produzione di ATP che fuoriesce e, agendo su recettori
purinergici della cellula stessa, stimola la pervietà di un ulteriore canale per il cloro (detto ORCC). Il
cloro, uscendo, richiama sodio (per la negativizzazione) e acqua (per osmosi), per poi ricircolare
attraverso la pendrina responsabile della secrezione di ione bicarbonato.
Anche l'acetilcolina sui recettori M3 agisce allo stesso modo, ma è un'azione meno importante di
quella della secretina.
Contenuto della secrezione pancreatica
I valori mostrati dalla tabella non sono attendibili in quanto registrati in corrispondenza di infusione
di colecistochinina (aumenta la secrezione di enzimi) e secretina (responsabile dell'aumento di
secrezione di bicarbonato).
Gli enzimi del succo pancreatico sono numerosi, in
quanto vengono secreti tutti quelli necessari a
degradare gli alimenti. Inoltre, si ritrova la proteina
detta genericamente inibitore triptico (riguarda
l'inibizione della tripsina, uno degli enzimi prodotti).
Alcuni enzimi, in particolare peptidasi, proteasi e una
fosfolipasi vengono secreti come zimogeni inattivi: se
fossero enzimi attivi, potrebbero agire sulle proteine
di membrana e sulle membrane stesse delle cellule
pancreatiche (con conseguente degenerazione della
struttura del Pancreas), in particolare le membrane
delle cellule che formano i dotti.
Gli enzimi sono tutte idrolasi (lipasi per lipidi,
proteasi per gli amminoacidi, RNAasi e DNAasi per gli
acidi nucleici e una sola amilasi per i carboidrati).
L'inibitore triptico è uno dei meccanismi che mirano a
segregare gli enzimi inattivi: blocca il 10-20% del
potenziale della tripsina, in modo da proteggere le
cellule pancreatiche dall'auto-distruzione.
Oltre questo, tra i meccanismi di protezione quelli
fondamentali sono:
– impacchettamento di enzimi digestivi come
zimogeni;
– raggruppamento selettivo di proteine
secretorie e deposito in granuli di zimogeno:
vengono limitate le interazioni delle proteine secretorie con altri compartimenti cellulari;
– raggruppamento di proteine secretorie a basso pH per limitare l'attività degli enzimi attivi;
– fusione con lisosomi contenenti proteasi non digestive per la degradazione di enzimi attivi.

All'arrivo dei proenzimi all'interno del duodeno, si rende necessaria l'attivazione.

In particolare, il tripsinogeno viene attivano da una enterochinasi, eptoenzima duodenale, a tripsina.
A cascata, la tripsina catalizza l'attivazione degli altri zimogeni: il chimotripsinogeno in chimotripsina,
la proelastasi in elastasi, la procarbossipeptidasi in carbossipeptidasi e la profosfolipasi A in
fosfolipasi A.
Una volta che le proteasi e la fosfolipasi sono riversate nel duodeno, diventano efficaci per i tagli sulle
catene proteiche e fosfolipidiche.
La pepsina gastrica dà il via a una prima digestione delle proteine, dopodiché subentrano la
chimotripsina, la tripsina e l'elastasi (che sono endopeptidasi) e la carbossipeptidasi, un'esopeptidasi
che degrada la proteina dall'estremità C-terminale. Servirà poi un'amminopeptidasi per tagliare gli
amminoacidi dall'estremità N-terminale (situata sull'orletto a spazzola delle cellule intestinali).

Regolazione della secrezione pancreatica

Le cellule dei dotti producono ione bicarbonato, quelle degli acini producono enzimi digestivi. Il
bicarbonato serve a neutralizzare il pH del duodeno, mentre gli enzimi sono necessari alla digestione.
Quando il pH scende sotto 3-3.5 si produce secretina, che stimola la secrezione duttale (aumentando il
bicarbonato).
La presenza di proteine o lipidi, invece, innesca la produzione della colecistochinina, la quale stimola
gli acini a produrre enzimi. Inoltre, la colecistochinina agisce su motilità e secrezione gastrica, inoltre
chiude il piloro. La colecistochinina è uno degli ormoni della sazietà, in quanto informa che il duodeno
si sta riempiendo.
Ormoni e riflessi nervosi agiscono sul funzionamento dei dotti e degli acini regolando la secrezione.
La situazione degli elettroliti varia in funzione della
stimolazione da parte di secretina, colecistochinina o riposo.
Solo sperimentalmente si possono mettere in evidenza questi
aspetti.
Il grafico mostra come nella secrezione a riposo siano
coinvolti i dotti intercalari e intralobulari che secernono
cloruro di sodio (NaCl) e poco ione bicarbonato. In questo
caso, o si è a riposo o si è in un momento in cui la
colecistochinina aumenta la secrezione enzimatica da parte
degli acini e non quella duttale di bicarbonato.
Quindi, a riposo prevale la secrezione degli acini.
In seguito a stimolazione da parte della secretina, anche i dotti
extralobulari sono coinvolti nella secrezione per cui viene
immesso bicarbonato tramite la pendrina che sfrutta il cloro.
Quando il flusso è alto, la secrezione dei dotti è maggiore di
quella degli acini.

La secrezione pancreatica subisce le stesse fasi della secrezione acida gastrica:

– cefalica: stimolata da vista, olfatto, ecc. Utilizza il vago per stimolare la secrezione (25%);
– gastrica: in seguito a distensione dello stomaco o prodotti di degradazione delle proteine
(riflessi vago-vagali). Il vago ha potere sul pancreas (con l'acetilcolina su recettori M3), che
però è circoscritto agli acini. Nella fase gastrica viene prodotta gastrina, analogo della
colecistochinina, che con minor affinità agisce sui recettori CCK-A degli acini pancreatici.
Quindi, all'azione del vago, stimolo principale, si somma quella della gastrina rilasciata
dall'antro. Questo stimola la produzione prevalentemente di enzimi (10-20% della secrezione);
– intestinale: la componente vagale
resta importante, ma ad essa si
aggiunge quella ormonale. Il pH
può scendere sotto 3, e inoltre
sono presenti prodotti di
degradazione delle proteine,
peptidi, lipidi per cui le cellule
vengono stimolate a produrre
colecistochinina e secretina. La
secretina stimola le cellule dei dotti
e si assiste a un aumento
importante della secrezione
pancreatica. Questa è la fase
preponderante di secrezione (50-
80%).

Riassumendo, la colecistochinina aumenta

di molto la secrezione enzimatica mentre
poco quella dei dotti, la secretina agisce
molto a livello dei dotti, poco sugli acini. Il
vago è preponderante sugli acini, agisce in
parte sui dotti. Altri stimoli intervengono a regolare la secrezione ghiandolare, come il simpatico
(nervi splancnici) e farmaci e fattori ormonali.

FEGATO
Il fegato può essere considerato come composto di lobuli divisi più o meno anatomicamente e
funzionalmente. I lobuli hanno una vascolarizzazione in arrivo doppia (arteria epatica e vena porta) e
una in uscita (vena epatica centro-lobulare). Inoltre, a livello lobulare si formano i canalicoli biliari
responsabili del secreto esocrino del fegato: la bile. Questo avviene grazie alle caratteristiche delle
cellule epatiche (ad esempio il trasporto di glucosio) e dei sinusoidi epatici (che presentano
fenestrature non chiuse da diaframmi).
Quindi il fegato può essere paragonato a una ghiandola esocrina.
Le vie biliari veicolano il secreto epatico che si raccoglie nella colecisti e viene fatto defluire nel
coledoco. Quest'ultimo si unisce al dotto pancreatico per l'immissione nel duodeno (sfintere di Oddi).
I lobuli possono essere considerati “classicamente” con la vena epatica al centro, oppure in una
conformazione portale con la vena porta al centro.
In realtà, si preferisce separare le zone in funzione della distribuzione dell'ossigeno.
La zona 1, zona più ossigenata, porta avanti le reazioni che necessitano di ossigeno (come il
metabolismo ossidativo); la zona 2 è una zona di transizione e infine la zona 3 è quella meno
ossigenata e attuare reazioni che hanno meno necessità di ossigeno (bio-trasformazioni e
detossificazioni).
Quindi, si preferisce attuare una zonazione in funzione della necessità di ossigeno.

Bile
La bile, prodotta in 0.6L/giorno, non contiene enzimi, ma prevalentemente:
– acidi/sali biliari,
– fosfolipidi (lipidi polari, quindi aiutano la gestione degli altri lipidi),
– colesterolo (in poca quantità, 4%, una delle vie di eliminazione del colesterolo),
– bilirubina e pigmenti biliari (poca quantità, da eliminare),
– bicarbonato (anche la secrezione epatica si arricchisce di bicarbonato durante l'intenso flusso,
uno dei motivi che aumentano il pH duodenale).
Il flusso biliare è un flusso continuo, ma visto che la bile è necessaria solo in determinati momenti, la
bile prodotta viene convogliata nella colecisti che ha un volume molto minore di quello che servirebbe
per contenere tutto il flusso. Per questo, nella colecisti la bile si concentra (di 5-20 volte).
Al momento della stimolazione della colecisti, dopo un pasto, la bile si getta nel duodeno
fondamentalmente in funzione della quantità di lipidi che si ritrovano: al fine digestivo, la bile si
occupa della digestione dei lipidi per cui viene secreta in funzione di essi.
Affinché la bile sia rilasciata nel duodeno è necessaria la contrazione della colecisti e l'apertura dello
sfintere di Oddi: entrambe le funzioni dipendono dalla colecistochinina (queste due funzioni si
sommano alle funzioni della colecistochinina trattate precedentemente).

Anche per la secrezione di bile, si distinguono diverse fasi:

– fase cefalica e gastrica: risente di vago e gastrina;
– fase intestinale: risente della colecistochinina (massimo svuotamento). Risente anche della
secretina per quanto riguarda la secrezione di bicarbonato.
Le funzioni della bile sono (tra le altre):
– emulsionare i lipidi: trasformare una goccia di lipidi grossa in gocce più piccole;
– formazione delle micelle: struttura diversa
dalla goccia lipidica, si tratta di poche molecole
(circa 50) che servono nella fase finale
dell'assorbimento dei lipidi.

Sali e acidi biliari

Gli acidi biliari derivano dal colesterolo e sono
sintetizzati dagli epatociti. Il colesterolo, che viene
secreto anche con la bile per essere eliminato, viene
eliminato anche tramite la produzione di acidi biliari.
Gli acidi biliari primari sono l'acido colico e l'acido
chenodesossicolico o chenico. Queste sostanze
vengono rese più o meno idrosolubili con successive
trasformazioni.
L'acido colico diventa acido desossicolico per
deidrossilazione mentre l'acido chenodesossicolico diventa prevalentemente acido litocolico (può
diventare anche acido 7-osso-litocolico).
Altre trasformazioni sono di minor entità per cui si ritrovano pochissimi acidi terziari.
Gli acidi biliari primari diventano secondari grazie alla presenza della flora batterica intestinale.
Nel fegato, gli acidi sia primari che secondari vengono coniugati con due amminoacidi, la glicina e la
taurina, e in questa forma di acidi coniugati (diventano più grandi, più polari in quanto
completamente ionizzati, più idrosolubili e meno riassorbibili) si ritrovano nella forma di sali biliari.
Quindi, parlando del contenuto della bile occorre considerare acidi biliari e sali biliari, la cui differenza
dipende dalla coniugazione con aminoacidi.
Il colesterolo forma gli acidi biliari primari, il fegato li coniuga a glicina e taurina e forma acidi biliari
primari coniugati. Questi escono dalla bile, arrivano nel duodeno e subiscono tre destini:
– nessuno: ritornano al fegato come acidi biliari primari coniugati. In generale, tutte le
componenti della bile (si intende acidi e sali biliari) possono ritornare al fegato perché, una
volta svolta la loro azione, essendo utili all'organismo, subiscono trasporto da duodeno a ileo,
dove vengono riassorbiti (l'ileo terminale riassorbe le sostanze che sono necessarie
all'organismo);
– de-coniugazione: i batteri separano gli acidi dagli amminoacidi, dopodiché vengono riportati
al fegato come acidi non coniugati;
– deidrossilazione: un -OH viene staccato per cui si passa a acidi biliari secondari coniugati.
Una parte di questi viene riassorbita, mentre l'acido litocolico tende ad essere eliminato con le
feci.
I principali componenti della bile, quindi, sono:
– acido colico coniugato alla glicina (acido glicocolico o sale);
– acido colico coniugato alla taurina (acido tauro-colico o sale);
– acido chenodesossicolico coniugato alla glicina;
– acido chenodesossicolico coniugato alla taurina;
– acido desossicolico coniugato alla glicina;
– acido desossicolico coniugato alla taurina.
Il secondo acido secondario, litocolico, tende ad essere eliminato.
La coniugazione aumenta l'idrosolubilità degli acidi biliari. Visto che la bile è un liquido alcalino ricco
di sodio e potassio, si ritiene che gli acidi biliari primari e secondari ed i loro coniugati siano presenti
soprattutto sotto forma di sali, per lo più con il sodio. Esistono anche sali di acidi non coniugati.

Acidi e sali biliari sono molecole anfipatiche (una parte idrofilica e una lipofililica e idrofobica). In
questo modo, possono legarsi ai lipidi e permettere che si interfaccino con l'acqua. Quindi, si pongono
tra acqua e lipidi diminuendo la tensione superficiale delle gocce lipidiche.
In questo modo, se c'è uno stimolo meccanico che smuove i lipidi, questi ultimi si dividono in gocce più
piccole (già la motilità del tratto gastrointestinale attua una sorta di divisione dei lipidi): attuano così
la loro prima funzione, quella di emulsione dei lipidi.
Se il contenuto di lipidi alimentari è prevalentemente di trigliceridi (come di fatto è), le gocce lipidiche
sono fatte di trigliceridi.
L'altra funzione dei sali/acidi biliari è la formazione di micelle, formare da 20 a 50 molecole lipidiche
(non sono mai trigliceridi): le micelle hanno bisogno
dei sali biliari per essere assemblate, ma sono il frutto
della degradazione enzimatica dei lipidi. I trigliceridi si
trasformano in altri composti e questi ultimi fanno
parte delle micelle, non i trigliceridi.
Quindi occorre una concentrazione sufficiente di sali
biliari per formare le micelle.

La trasformazione dei lipidi alimentari (trigliceridi,

pochi steroli, esteri del colesterolo, lecitina e vitamine
liposolubili) subiscono processi di digestione da diversi
enzimi:
– lipasi pancreatica o triacilglicerolo estere
 idrolasi che scinde i trigliceridi in un monogliceride e due acidi grassi;
– colesterolo estere idrolasi: scinde gli esteri del colesterolo in colesterolo e acido grasso
– fosfolipasi A2: scinde la lecitina a lisolecitina e acido grasso.
All'interno delle micelle si trovano monogliceridi, acidi grassi, colesterolo: tutti i prodotti di
degradazione dei lipidi.
Le gocce lipidiche sono legate agli acidi biliari per far diminuire la tensione superficiale. Quando le
gocce sono sufficientemente piccole, possono agire gli enzimi e
trasformare i lipidi da alimentari a elementari, dopodiché si
formano le micelle.
Quindi, non sono sufficienti le lipasi per digerire i lipidi,
occorrono anche i sali/acidi biliari (al contrario degli altri
nutrienti).
I fosfolipidi possono essere degradati ma possono restare
anche fosfolipidi, in quanto constano di una parte polare che
favorisce l'emulsione.

La bile ricircola più volte durante un pasto: la sintesi è di 0.2-

0.5g/giorno, mentre la secrezione biliare è di 21-28 g/g, in
quanto:
secrezione biliare = pool · circoli
21-28 g = 3.5g · 6-7 al giorno
Se non è sufficiente la prima immissione di bile per la
digestione dei lipidi, la bile viene riassorbita a livello dell'ileo terminale, viene ripresa nel circolo
portale e ritorna al fegato.
Il fatto che una stessa quantità ricircoli dalle 2 alle 6 volte aumenta la quantità che viene secreta. Il
numero di volte che ricircola la bile è dovuto all'entità dei lipidi contenuti nel pasto (più lipidi, più
ricircoli). Il 95% della bile viene riassorbita dall'ileo e ricircola. Solamente il 5% viene eliminato con le
feci (0.2-0.5 g al giorno).
A seconda che siano acidi o sali l'assorbimento è diverso: più sono acidi più sono piccoli e più vengono
riassorbiti, anche per diffusione lungo tutto il tratto intestinale (gli acidi secondari sono più piccoli). A
livello dell'ileo terminale, invece, ci sono meccanismi specifici, come un co-trasporto con il sodio a
livello apicale.
La perdita di sali biliari con le feci permette di eliminare colesterolo. Alcuni farmaci e alcuni tipi di
fibre (come la chitina dei crostacei, da cui deriva il chitosano che lega i lipidi) che legano acidi e sali
biliari inibiscono il riassorbimento dei sali biliari, in modo che il fegato sia obbligato a prelevare il
colesterolo dal sangue per sintetizzarne di nuovi (ipocolesterolemizzante).
L'impedimento del riassorbimento e la conseguente escrezione richiama acqua e in certi casi può
produrre aumento del flusso fecale (diarrea).
Un grafico che rappresenti il flusso biliare rispetto alla
concentrazione del plasma mostra che nei periodi inter-
prandiali non si ritrovano sali e acidi biliari nel sangue.
Esiste una secrezione basale di acidi e sali biliari, che però
non si riversano nel plasma.
Durante un pasto, quando gli acidi biliari vengono
riassorbiti e ri-circolano, la loro concentrazione aumenta
nel sangue, ma aumenta anche la secrezione da parte degli
epatociti. Si ha un effetto coleretico degli acidi biliari
plasmatici, che fanno aumentare il flusso biliare. Si definisce
coloretica una sostanza in grado di aumentare la sintesi o la
secrezione della bile.
Nel momento in cui c'è intenso ricircolo di sali biliari, la
sintesi dal colesterolo viene inibita: viene privilegiato il meccanismo di reuptake e ricircolo.
Durante la digestione, si ha la stimolazione di captazione, modificazione e secrezione di sali biliari, e si
inibisce la sintesi a partire dal colesterolo.
Bisogna distinguere il flusso biliare in dipendente e indipendente dai sali biliari:
– flusso indipendente dai sali biliari: quando la concentrazione dei sali biliari nel plasma dei
 sinusoidi si abbassa fino a raggiungere lo zero, il flusso biliare diminuisce fino a 380 ml/giorno
(di cui 240 derivano dai canalicoli biliari e 150 dall'epitelio dei dotti biliari);
– flusso dipendente dai sali biliari: se la concentrazione dei sali biliari aumenta, allora il flusso
biliare aumenta fino a superare i 600ml/giorno per aggiunta di una componente dipendente
dai sali biliari. La causa è che gli epatociti assumono sali biliari dal sangue del sinusoidi in
quantità tanto maggiori quanto più è elevata la
concentrazione plasmatica. In questo modo, aumenta
la concentrazione intracellulare e aumenta la
secrezione di sali biliari e acqua (per osmosi).

L'ultimo passaggio riguarda l'ingresso di sali e acidi biliari

negli epatociti (sul versante capillare):
– diffusione per gli acidi più piccoli;
– trasportatori sodio-dipendenti;
– trasportatori anionici in scambio con il cloro.
A contatto con il canalicolo biliare si trovano ATPasi che
immettono gli acidi biliari.

Quindi, le funzioni dei sali/acidi biliari sono:

– abbassamento della tensione superficiale delle gocce
lipidiche;
– formazione di micelle per l'assorbimento di acidi
grassi, monogliceridi e colesterolo;
– azione favorente l'assorbimento delle vitamine liposolubili;
– con i fosfolipidi, impediscono la precipitazione del
colesterolo nella bile, rendendo difficile la formazione di
calcoli;
– principali agenti coleretici;
– stimolazione della peristalsi;
– azione batteriostatica.
La bile può provocare il riflesso del vomito per la sua azione di
aumentatore della peristalsi.

Nella colecisti, la bile viene concentrata. La tabella mostra la

concentrazione della bile epatica e di quella colecistica. Alcuni
ioni vengono riassorbiti. Quando viene secreta, la bile è ipotonica
(di poco, per la quantità di elettroliti riassorbiti).
La quantità maggiore di sodio è dovuta al fatto che il sodio si
aggancia alle micelle lipidiche.

Il meccanismo di concentrazione (riassorbimento di acqua dalla

colecisti) prevede la formazione di gradiente osmotico
stazionario. Sul versante baso-laterale, la pompa sodio-potassio
accumula ioni positivi negli ambienti intercellulari, che
richiamano ioni negativi (cloro e bicarbonato): si crea un
gradiente osmotico stazionario che richiama acqua. Il fluido che
raggiunge l'estremità basale dello spazio intercellulare è
praticamente isosmotico e può entrare nei capillari.
La colecisti contiene 10-60ml, molto meno del volume della bile
prodotta. Elettroliti e acqua vengono riassorbiti e i sali biliari si
concentrano di 5-20 volte.

Regolazione della secrezione di acidi/sali biliari

La colecistochinina (che induce contrazione della colecisti e rilascio dello sfintere di Oddi) e la
secretina (per acqua ed elettroliti, in particolare aggiunge acqua e bicarbonato) regolano la
secrezione di bile. In particolare, la colecistochinina induce la secrezione di bile primaria, la secretina
induce quella della bile secondaria, modificata dalle cellule duttali.
I nutrienti che arrivano a livello duodenale stimolano la produzione di colecistochinina, che fa
contrarre la colecisti.
Per il rilascio dello sfintere, la colecistochinina dà il via a un riflesso vago vagale che stimola
interneuroni inibitori. Questi ultimi, secernendo NO e VIP, fanno rilasciare lo sfintere e permettono che
la bile si riversi nel duodeno.

Bilirubina
La bilirubina è un prodotto di degradazione dell'eme ed è una componente della bile che viene
eliminata per l'80-85%.
Prodotta dalla degradazione dell'eme, si lega all'albumina, circola nel plasma e arriva al fegato, dove
viene captata con vari meccanismi e viene coniugata all'acido glucuronico per essere eliminata.
Anche la bilirubina all'interno del passaggio nel tratto gastrointestinale può subire trasformazioni
chimiche o da parte di batteri intestinali: si forma l'urobilinogeno, che può essere trasformato in
stercobilinogeno (quindi stercobilina) o in urobilina.
Sono responsabili del colore delle feci.
Un 2% di questi coloranti vengono riassorbiti e si portano nel rene, dove colorano l'urina.
Se la bilirubina aumenta nel plasma, sia come bilirubina libera che coniugata, provoca ittero (compare
a 2-2.5mg/100cc). A seconda di quale delle due forme risulta aumentata rispetto all'altra si possono
effettuare le diagnosi.
Ad esempio, la bilirubina libera o indiretta aumenta in caso di emolisi, distruzione degli eritrociti in
sede extra-vasale o per difetti di captazione o coniugazione della bilirubina a livello epatico.
La bilirubina secondaria o diretta, invece, aumenta per distruzione degli epatociti o ostruzione delle
vie biliari extra-epatiche.

Calcoli biliari
I calcoli biliari sono dovuti fondamentalmente alla deposizione di colesterolo (calcoli di colesterolo) o
di bilirubina non coniugata che forma calcoli di sali di calcio di bilirubina non coniugata. Le cause
possono essere un eccessivo assorbimento di acqua dalla bile o di sostanze emulsionanti (acidi biliari e
lecitine), flogosi della mucosa (altera il riassorbimento delle sostanze che mantengono la bile in
soluzione) o un eccesso di colesterolo.

Fegato e metabolismo
Il fegato ha funzione di deposito (vitamina B12, vitamina A, vitamina D, ferro), di detossificazione (di
sostanze tossiche endogene come lo ione ammonio o somministrate per via esogena), produzione di
glutatione, sintesi di urea, eliminazione di eventuali batteri entrati nel circolo portale, catabolismo di
molti ormoni (regolazione della funzione degli ormoni limitandone la durata).
Inoltre, è deputato al deposito di glicogeno, al controllo dell'assorbimento del glucosio e alla sintesi e al
metabolismo di acidi grassi.
Una piccola quota di EPO viene prodotta dal fegato, trasforma T4 in T3 e inoltre viene prodotta
epcidina, ormone regolatore del ferro.
Quindi gli epatociti si occupano dei principali nutrienti:
– carboidrati: deposito di glicogeno, mantenimento della concentrazione plasmatica di glucosio
costante, glicogenolisi e gluconeogenesi;
– lipidi: captazione e degradazione dei chilomicroni, sintesi delle VLDL, produzione della bile, β-
ossidazione degli acidi grassi;
– proteine: catabolismo proteico e produzione di ammoniaca e urea, sintesi degli amminoacidi
non essenziali e delle proteine plasmatiche;
– altro: accumulo di ferro e vitamine A, D e B12;
– farmaci, ormoni e tossine: coniugazione delle sostanze per renderle idrosolubili e facilmente
eliminabili dal rene.
Le funzioni metaboliche del fegato non verranno trattate e non saranno oggetto di domande d'esame.
 DIGESTIONE E ASSORBIMENTO
La più grande superficie di contatto con l'esterno, 240m 2, è quella del sistema gastrointestinale. Si
instaura però un conflitto tra necessità di assorbire acqua e nutrienti e necessità di impedire l'entrata
di sostanze dannose.
Esistono quindi meccanismi di difesa e meccanismi di aumento della superficie (villi, microvilli).
I meccanismi di difesa sono:
– muco;
– enzimi digestivi che degradano anche proteine virali e batteriche;
– maggiore quantità di tessuto linfoide (GALT, 80% di tutte le cellule produttrici di IgG).
I meccanismi per aumentare la superficie assorbente, invece, sono la formazione delle pieghe
intestinali, dei villi e dei microvilli.
L'assorbimento avviene all'apice dei villi, perché lungo i villi si opera una maturazione progressiva
delle cellule che arrivano dalla base all'apice e poi si sfaldano (continuo ricambio dell'epitelio).
A livello delle cripte, invece, si ha secrezione.
Esistono cellule che producono serotonina, sostanze antibatteriche e a livello del duodeno si trovano le
ghiandole di Brunner, in
grado di secernere elettroliti
isosmotici con il plasma ed
enzimi (amilasi, proteasi
enterochinasi).
I principali enzimi digestivi
sintetizzati dalla mucosa
intestinale sono mostrati dalla
tabella (che indica l'enzima, il
substrato su cui agisce, la
funzione o i prodotti e il pH ottimale).

Carboidrati
I carboidrati della dieta sono soprattutto polisaccaridi (amido di origine vegetale) fondamentalmente
in due forme: amilopectina (legami lineari α-1,4 e legami ramificati α-1,6 glicosidici) e amilosio
(struttura lineare con legami α-1,4 glicosidici).
La cellulosa invece ha legami di tipo β, contro i quali il nostro organismo non produce enzimi.
Inoltre, si ingeriscono disaccaridi come lattosio e saccarosio oppure monosaccaridi (come il fruttosio).
La dieta introduce anche glicogeno di origine animale (muscolo).
L'amilopectina è suscettibile all'α amilasi, ma quest'ultima non scinde il legami α-1,6.
Quindi, l'α-amilasi salivare e pancreatica riesce a rompere molti legami lineari di tipo α-1,4 ma, oltre a
non rompere gli α-1,6, non riesce a scindere le estremità terminali né i legami α-1,4 prossimi a legami
α-1,6. I prodotti di degradazione di amilosio e amilopectina, quindi, sono maltosio, maltotrioso e
destrine.
Per terminare la digestione dei carboidrati, servono altri quattro enzimi:
– maltasi o glucoamilasi per il maltosio e il maltotriosio;
– α-destrinasi per i legami α-1,6;
– enzimi degradativi
dei disaccaridi (non
suscettibili alla
degradazione dell'α-
amilasi): lattasi e
saccarasi.
La lattasi (enzima di
membrana) scinde il lattosio
in glucosio e galattosio.
La maltasi scinde maltosio e
maltotriosio in singole
molecole di glucosio.
Il saccarosio viene scisso in glucosio e fruttosio dalla saccarasi.
Con questi enzimi, tutti i carboidrati vengono scissi in glucosio, galattosio e fruttosio.
L'assorbimento di questi tre composti, che possono arrivare in varia
proporzione e presentarsi all'orletto a spazzola come destrine o
oligosaccaridi, dipende da diversi meccanismi:
– SGLT1: sodio-glucosio trasportatore, trasporto attivo
secondario. Il sodio entra per far entrare glucosio e galattosio;
– GLUT5: maggiore specificità per il fruttosio;
– GLUT2: per tutti e tre, posto sul versante baso-laterale.
A livello della membrana baso-laterale la diffusione è facilitata, non
serve un trasporto attivo.
Tutto l'assorbimento dei carboidrati si esaurisce in genere nei primi
tratti dell'intestino.
I tre trasportatori sono espressi solo nelle cellule intestinali matura
(apice del villo), non in quelle immature delle cripte.
Se arriva una piccola parte a livello della flora batterica (in genere 6-
10% di amido, monosaccaridi e disaccaridi vengono totalmente
riassorbiti nel tenue), gli atomi di carbonio vengono utilizzati per produrre gas.

Proteine
La digestione delle proteine inizia nello stomaco grazie alla pepsina e prosegue nel duodeno.
Qui, il tripsinogeno viene attivato dall'enterochinasi dell'orletto a spazzola e si trasforma in tripsina,
che a sua volta attiva gli altri proenzimi. Tripsina, chimotripsina e elastasi sono endopeptidasi, mentre
le carbossipeptidasi A e B sono esopeptidasi (effettuano tagli a livello dell'estremità C-terminale).
I residui della degradazione delle proteine vengono assorbiti dall'enterocita.
Aminopeptidasi (esopeptidasi situate sull'orletto a spazzola) degradano gli oligopeptidi che arrivano
sull'orletto a spazzola e, una volta entrati nella cellula, gli oligopeptidi (di- o tripeptidi) possono
trovare proteasi citoplasmatiche.
Quindi, la digestione non si esaurisce con le proteasi gastriche e pancreatiche, ma si avvale di eptoenzimi
sull'orletto a spazzola e nel citoplasma.
Le proteine derivano anche da tutte le secrezioni del tratto gastrointestinale, non solo dalla dieta, e dai
processi di sfaldamento della mucosa.
In genere le proteine sono tutte assorbite, può esserci una quota nelle feci di derivazione batterica o
dallo sfaldamento della membrana.
L'assorbimento per i singoli amminoacidi utilizza numerosissimi trasportatori (dovuti alla natura
diversa degli amminoacidi), mentre per far entrare i 400 dipeptidi e gli 8000 tripeptidi c'è solo un
trasportatore: HPepT1 (co-trasporto con l'idrogeno). L'idrogeno esce dalla cellula tramite NHE
(contro-trasporto con il sodio che sfrutta il gradiente di quest'ultimo) ed entra tramite HPepT1 con gli
oligopeptidi.
Sul versante baso-laterale sono riversati nel sangue tramite gli stessi meccanismi che ne determinano
l'ingresso.

Le proteine intere possono entrare nella cellula non per

valenza nutritiva (quella quota entra degradata), ma per
valenza immunitaria. Specialmente nei primi stadi dello
sviluppo, l'ingresso di proteine non degradate è
importante per creare antigeni contro agenti a livello
della mucosa e della sottomucosa.
Per questo, esistono cellule M che si occupano
specificamente dell'assorbimento delle proteine (che
sono assorbite molto più dagli enterociti, ovviamente le
cellule M ne assorbono poche). Gli enterociti degradano
il 90% delle proteine, mentre le cellule M fanno passare
la metà delle proteine assorbite intatte. In seguito, le cellule immunocompetenti processano gli
antigeni e li trasferiscono ai linfociti, dando inizio alla risposta immunitaria.
L'epitelio intestinale, infatti, presenta anche cellule dendritiche per riconoscere antigeni nel lume o
linfociti.
Recentemente si è dimostrato che anche a livello gastrico esiste un certo assorbimento di peptidi e
proteine intatte, con possibili implicazioni nelle patologie gastriche.

Non sono stati trovati trasportatori per amminoacidi acidi (glutammato, aspartato e glutammina) a
livello baso-laterale, che prendono parte attiva nel metabolismo delle cellule e vengono probabilmente
trattenuti.

Lipidi
I lipidi si presentano sotto varie forme: acidi grassi, glicerolo, trigliceridi, digliceridi, colesterolo, acido
colico, esteri del colesterolo, ecc.
Possono essere polari come fosfolipidi e colesterolo e formare strutture che si interfacciano con la fase
acquosa, oppure apolari come i trigliceridi.
I lipidi sono scarsamente solubili in acqua e si stratificano nello stomaco a formare una fase oleoasa.
Innescando la produzione di ormoni a livello duodenale, possono contribuire a limitare lo
svuotamento gastrico. Vengono emulsionati da sali e acidi biliari e dopo la degradazione si formano le
micelle.
Esiste una lipasi linguale che idrolizza uno dei legami esterei primari del triacilglicerolo per produrre
diacilglicerolo e acido grasso, ma è poco rappresentata e più importante nel neonato.
La lipasi gastrica viene prodotta dalle cellule principali insieme al pepsinogeno. Scinde un solo acido
grasso e forma un digliceride (come la lipasi linguale). Quando la lipasi pancreatica è inattiva, questa
lipasi è fondamentale.
La lipasi pancreatica riduce i trigliceridi e ha bisogno di una co-lipasi. Opera una digestione più
completa e forma un monogliceride e due acidi grassi. Agisce a un pH diverso della lipasi gastrica. Se
presente, la lipasi pancreatica degrada la maggioranza dei lipidi.
Nell'ambiente duodenale, ha bisogno della co-lipasi in quanto a questo livello i lipidi si interfacciano
con acidi e sali biliari, che impediscono alla lipasi di lavorare. La co-lipasi stacca i sali biliari dalla
goccia lipidica per permettere il funzionamento della lipasi.
Inoltre, gli acidi biliari contribuiscono alla digestione emulsionando i lipidi.
La più piccola goccia lipidica (alla fine, la prima formazione di gocce è dovuta alla motilità gastrica) è di
circa 1µm di diametro. Una volta attaccata da lipasi o enzimi, si formano prodotti di degradazione che
si uniscono in micelle, di 500-2000nm (molto più piccole e diverse dalle gocce lipidiche sia per
contenuto che dimensioni).
La micella serve per convogliare i lipidi al prospetto degli enterociti, ma occorre superare uno strato di
liquido che si forma tra i villi detto strato
fermo o immobile, strato acquoso
stazionario acidificato dallo scambiatore
H+/Na+.
Durante il passaggio in questo strato, spesso
circa 200-500µm, la micella subisce un
gradiente di pH: le micelle si arricchiscono di
H+ e vengono riassorbite più facilmente in
quanto entrano per contatto/collisione con la
membrana. Questo avviene a meno che non ci
siano acidi grassi a catena particolarmente
lunga o altri lipidi come il colesterolo che
necessitano di trasportatori sulla membrana
dei microvilli. In particolare, il trasportatore
per il colesterolo è NPC1L1 (Nieman Pick C1-
Like1), mentre per gli acidi grassi sono ABC
G5 e G8 (ATP-Binding Cassette G5 e G8).
L'assorbimento dei lipidi è completato in duodeno e digiuno.
Il colesterolo è quello che viene assorbito meno, più lentamente: man mano che le micelle procedono
lungo il tratto gastrointestinale si impoveriscono di lipidi, ma restano cariche di colesterolo. Il
colesterolo biliare è assorbito meglio del colesterolo alimentare.
I lipidi nelle feci possono derivare sia dalla desquamazione che dai batteri.
Gli enterociti sono in grado di sintetizzare lipoproteine senza utilizzare i lipidi prelevati
dall'assorbimento.
Quando i lipidi entrano nella cellula in forma elementare, si legano a proteine che li veicolano nel
citoplasma per evitare la formazione di agglomerati, e vengono immessi nel REL, nel RER,
nell'apparato del Golgi. Durante questo tragitto si organizzano in strutture diverse, si arricchiscono di
apolipoproteine secrete nei vari organuli e formano grosse lipoproteine: i chilomicroni (diametro di
750-5000 Å). Essendo troppo grandi per entrare nei capillari ematici, per cui vengono drenati dai
capillari linfatici.
Le apolipoproteine B48 e ApoCII permettono ai chilomicroni di essere riconosciuti dai tessuti che li
ricevono. ApoE ne permette la captazione dal fegato, mentre ApoCII stimola la lipasi lipoproteica e
permette la cessione di acidi grassi dai chilomicroni ai tessuti muscolare e adiposo.
I chilomicroni sono composti perlopiù da trigliceridi, mentre in HDL e LDL prevalgono altri
componenti (colesterolo, ad esempio). Anche le VLDL sono ricche di trigliceridi.

Vitamine liposolubili
Le vitamine liposolubili (A, D, E e K) vengono riassorbite per diffusione semplice o facilitata: la
vitamina A o il carotene (suo precursore) è assorbita con diffusione semplice, la vitamina D per
diffusione semplice pH sensibile (minore è il pH, maggiore è l'assorbimento), la vitamina E e i
tocoferoli vengono assorbiti per diffusione semplice. Infine, la vitamina K viene trasportata da un
trasportatore o per diffusione semplice.

Per le vitamine idrosolubili, invece, esistono trasporti attivi con il sodio, trasportatori specifici o
endocitosi mediata da recettore per la vitamina B12.

Un lavoro recente mostra la regolazione nervosa dell'assorbimento intestinale.

Inoltre, gli stessi nutrienti che vengono assorbiti possono influenzare l'ulteriore riassorbimento:
– il glucosio nel lume aumenta il suo riassorbimento agendo su fibre afferenti sensitive;
– il glucosio assorbito aumenta il rilascio di insulina, che attiva fibre epato-enteriche che
aumentano l'espressione dei trasportatori per il glucosio;
– l'innervazione adrenergica aumenta il riassorbimento di glucosio tramite i recettori α1 e β,
mentre lo diminuisce attraverso i recettori α2;
– agonisti adrenergici aumenta l'uptake di peptidi attraverso PepT1;
– fibre afferenti vagali diminuiscono l'assorbimento di amminoacidi;
– l'innervazione intrinseca agisce minimamente sull'assorbimento dei lipidi.

ASSORBIMENTO LIQUIDI
L'assorbimento di sostanze attraverso la mucosa intestinale è prevalentemente circoscritto alla prima
parte (duodeno e digiuno). Per quanto riguarda
gli elettroliti, invece, vengono riassorbiti anche a
livello del colon e una quota di bicarbonato (ione
del succo intestinale) e potassio viene addirittura
secreta.

A livello del duodeno, l'assorbimento è

modestissimo: il chimo che viene immesso dallo
stomaco è ipertonico e, in aggiunta, vengono
secreti enzimi e acqua (il duodeno è molto
permeabile all'acqua, che passa dal sangue al
lume). Per quanto riguarda gli elettroliti, viene
secreto ione bicarbonato, mentre vengono
riassorbiti sodio, cloro, potassio, calcio e ferro.
Il maggior riassorbimento di acqua si verifica nell'intestino tenue, più nel digiuno che nell'ileo (il
riassorbimento di acqua che avviene nel colon è contro-gradiente, quindi di minor entità).
L'assorbimento di acqua può essere:
– secondario all'assorbimento di ioni e soluti: per quanto riguarda gli ioni, la formazione di un
gradiente osmotico stazionario richiama acqua, mentre i soluti cui si fa riferimento per il
trasporto di acqua sono zuccheri e amminoacidi soprattutto. Ad esempio, SGLT1 trasporta una
molecola di glucosio e 250 molecole di acqua;
– acquaporine;
– assorbimento senza gradiente tra lume e sangue.
La secrezione, invece, è prevalente all'apice del villo, dove si trovano le cellule più mature.
Si può osservare una sorta di gradiente dei trasportatori: alcuni sono più rappresentati all'apice del
villo (canale per il sodio, co-trasporti con il sodio, NHE3, protagonisti del riassorbimento), altri sono
situati lungo tutto l'epitelio (NHE1, pompa sodio-potassio, scambiatore cloro-bicarbonato,
protagonista della secrezione) mentre il canale della fibrosi cistica è più rappresentato a livello delle
cripte.

A livello duodenale, si ha passaggio di acqua nel lume per via della maggior osmolarità del contenuto e
la secrezione dello ione bicarbonato. Sodio, cloro, potassio, calcio e ferro vengono riassorbiti. In
particolare, il calcio viene riassorbito con la forma attiva della vitamina D.

⦁ Digiuno
Nel duodeno, la via paracellulare è maggiore di quella
transcellulare. A livello del digiuno, invece, la via
paracellulare diminuisce progressivamente e inoltre
diminuisce anche la superficie assorbente (per la
diminuzione della superficie con orletto a spazzola,
responsabile proprio dell'amplificazione della superficie
assorbente).
– Il sodio viene assorbito con meccanismi attivi
incrementati da zuccheri e amminoacidi neutri;
– il cloro viene riassorbito;
– il bicarbonato subisce un notevole assorbimento
(che segue l'enorme secrezione avvenuta nel
duodeno);
– il potassio subisce processi di assorbimento passivo quando aumenta la concentrazione per
effetto dell'assorbimento di acqua. In caso di diarrea, si riscontrano notevoli perdite di
potassio.
⦁ Ileo
A livello dell'ileo, è importante il trasporto accoppiato di sodio e cloro: viene riassorbito NaCl
(riassorbimento elettroneutro) grazie alla secrezione di ioni H + (in contro-trasporto con il sodio) e ioni
bicarbonato (pendrina con il cloro), accoppiati dal pH.
Per gli altri ioni:
– il potassio subisce processi di assorbimento passivo, ma la
sua concentrazione aumenta per il riassorbimento di
acqua;
– il cloro viene assorbito sia passivamente, sia in contro-
trasporto con il bicarbonato;
– il bicarbonato viene secreto tramite la pendrina, e
assorbito se la concentrazione è maggiore di 45mM.

⦁ Colon
A livello del colon, si assiste a una diminuzione della superficie assorbente e le tight junctions
diventano più serrate: il flusso paracellulare diminuisce.
I processi di assorbimento e secrezione sono regolabili
di sostanze e ormoni (come canali per il sodio regolati
da aldosterone).
– Il sodio subisce assorbimento attivo contro
gradiente elettrochimico da parte del canale
ENaC, canale elettrogenico del sodio;
– il potassio subisce una secrezione netta quando
la sua concentrazione nel lume è minore di
25mM. Nel momento in cui supera questa soglia
(colon distale) subisce assorbimento;
– il cloro viene assorbito in parte per scambio con
il bicarbonato;
– il bicarbonato viene secreto.
Visto che le giunzioni sono molto serrate, il trasporto elettrogenico del sodio crea una differenza di
potenziale di -30mV (lume negativo), responsabile della secrezione di potassio.

⦁ Cripte di Lieberkun
A livello delle cripte di Lieberkun, avviene la secrezione di cloro, sodio e acqua.
Le cellule epiteliali secernono cloro dal canale della fibrosi cistica, il quale negativizza il lume per cui
richiama sodio e acqua per osmosi.
Per attuare questo trasporto, sono necessari
trasportatori sulla membrana baso-laterale, in
particolare NKCC (che permette l'ingresso di sodio,
potassio e due ioni cloro).
Sostanze come il VIP (tramite una proteina GS), le
prostaglandine e l'acetilcolina promuovono la
secrezione.
Allo stesso modo, la tossina del batterio del colera,
tramite l'aumento di cAMP, determina un'iperattività del
canale della fibrosi cistica: aumenta la secrezione di
cloro, sodio e acqua (diarrea profusa con perdita di
anche 20L di feci).
I soggetti affetti da fibrosi cistica (malattia autosomica
recessiva che consiste in una mutazione del canale
CFRT) hanno minor probabilità di sviluppare i sintomi del colera e sono in generale meno suscettibili
alle sostanze che inducono la secrezione di acqua.
Anche altre tossine prodotte da batteri intestinali possono agire sui canali e modulare la secrezione.
In particolare:
– Tossina del colera: attraverso variazioni di cAMP;
– tossine del E. coli: attraverso variazioni di cAMP o cGMP;
– tossine batteriche del Clostridium e di Yersinia: attraverso variazioni di calcio intracellulare;
– sostanze circolanti come VIP, serotonina, bradichinina, acetilcolina e guanilina;
– istamina e prostaglandine prodotte dalle cellule della lamina propria, in particolare cellule
immunitarie: aumentano la secrezione e inibiscono il riassorbimento direttamente sulle cellule
epiteliali mentre agendo sui neuroni del SNE stimolano i neuroni secretomotori;

La noradrenalina, invece, stimola l'assorbimento, così come il neuropeptide Y, i corticosteroidi, i

mineralcorticoidi, l'angiotensina e gli oppioidi (antidiarroici, inibitori della motilità).
L'adrenalina diminuisce la secrezione, come la somatostatina.

Alterazioni dell'assorbimento di acqua ed elettroliti

L'assorbimento di acqua ed elettroliti può essere alterato da:
– Mancanza dei sistemi di trasporto per uno ione: ad esempio nella cloridorrea familiare manca
la pendrina che riassorbe cloro e secerne bicarbonato. Ne consegue una secrezione di ioni
 idrogeno non associata a neutralizzazione da parte del bicarbonato e l'eccessiva eliminazione
di H+ porta ad alcalosi metabolica;
– incapacità di assorbire un principio nutritizio: i soluti restano nell’intestino e si ha diarrea
osmotica. Nella sindrome da malassorbimento dei carboidrati, per esempio, viene promossa
maggior attività batterica con la produzione di sostanze che inibiscono l'assorbimento nel
colon;
– ipermotilità intestinale: produce un flusso rapido, per cui vengono immessi acqua e ioni a
velocità maggiore delle capacità assorbimenti;
– aumento della velocità di secrezione di acqua e ioni da parte della mucosa intestina;
– alterazione delle cellule immatura delle cripte di Lieberkun;
– sostanze che aumentano il cAMP: tossina del colera, VIP (nel tumore del pancreas viene
iperprodotto);
– sostanze che aumentano la concentrazione di calcio intra-cellulare.

FLORA BATTERICA
La funzione assorbente e la sua selettività dipende dal processo digestivo stesso e quindi subisce
adattamenti.
In particolare, la funzione assorbente può adattarsi in maniera specifica:
– aumento della velocità del ciclo funzionale dei trasportatori;
– aumento del numero di trasportatori;
Oppure in maniera non specifica:
– aumento della superficie cellulare;
– aumento del numero di cellule.
Anche la funzione digestiva può adattarsi in funzione della dieta. Ad esempio, una dieta ricca di
carboidrati stimola la secrezione di α-amilasi.
Anche la flora batterica gioca un ruolo nelle variazioni dell'assorbimento.
La flora intestinale è una risorsa positiva che influenza in modo cruciale lo sviluppo strutturale e
funzionale normale del sistema immunitario della mucosa del tratto gastrointestinale. Le risposte
immunologiche della mucosa alla microflora intestinale residente richiedono un preciso controllo e
una capacità immunosensibile per distinguere batteri commensali da patogeni.
In individui geneticamente suscettibili, alcune componenti della flora possono diventare uno
svantaggio e contribuire alla patogenesi di vari disordini intestinali (anche malattie infiammatorie).
La flora batterica intestinale (microbioma) è composta da 1014-1018 microrganismi (l'organismo
umano è composto da circa 1013 cellule eucariotiche), indispensabili per:
– sintetizzare amminoacidi e vitamine essenziali;
– processare sostanze indigeribili, come polisaccaridi vegetali.
Tra le oltre 1000 specie differenti (70 divisioni di batteri, 13 di archea), più del 99% è rappresentato
due famiglie: Firmicutes e Bacteriodates (altre sono proctobacteria e lactobacillus).
Il microbioma contiene un numero di geni oltre 100 volte maggiore del genoma umano (circa 20'000
geni). Una visione generale del patrimonio genetico umano deve includere anche i geni del
microbioma (microbiota).
Sono state individuate differenze significative nelle diverse popolazioni di microrganismi anche tra
persone sane che possono contribuire alle normali variazioni fisiologiche tra individui e predisporre a
patologie.
Le mutue relazioni con il microbioma intestinale possono influenzare:
- la maturazione del sistema immunitario;
- le risposte a lesioni cellulari;
- il bilancio energetico, quindi la quantità di sostanze che possono essere assimilate;
- processazione di composti estranei all'organismo (xenobiotici);
- la metanogenesi;
- il metabolismo di carboidrati e amminoacidi.
I benefici derivanti dalla presenza dei batteri sono:
– metabolismo aggiuntivo di nutrienti e sostanze organiche;
– contribuito allo sviluppo dell'epitelio intestinale, della vascolarizzazione e del tessuto linfoide;
– contributo ai fenomeni di resistenza alla colonizzazione di agenti patogeni;
– sistemi di riconoscimento per organismi residenti o possibili patogeni.
In alcuni casi, però, possono contribuire alla patogenesi di IBD, Inflammatory Bowel Disease (come
colite ulcerosa, morbo di Crohn), obesità e colon irritabile.
Infatti, è necessario un
equilibrio tra flora batterica e
sistema immunitario intestinale.

La tabella mostra gli effetti

metabolici dei batteri
intestinali. Alcuni di essi si
occupano dell'eliminazione
della bilirubina trasformandola
in stercobilina, altri de-
idrossilano o de-coniugano gli
acidi biliari, altri sono coinvolti
in processi fisiologici come la
scissione dei legami α-1,6 delle
fibre.
Ad esempio, il Bifidobacterium o Lactobacillum Bifidus esercita effetti positivi sulla salute:
– regolazione dell'omeostasi intestinale microbiale;
– inibizione di patogeni e batteri dannosi;
– repressione di attività enzimatiche procarcinogeniche;
– modulazione della risposta immunitaria locale;
– produzione di vitamine;
– bioconversione di composti ingeriti con la dieta in molecole bioattive;
– miglioramento della barriera mucosa;
– abbassamento dei livelli di lipopolisaccaridi nell'intestino.

La flora batterica può essere divisa in buona e cattiva:

Buona
Actinobacteria Bifidobacterium: aiuta a regolare i livelli
di altri batteri nell'intestino, a modulare le
risposte immunitarie, a prevenire la
formazione di tumori e produce vitamine
Proteobacteria E. Coli: diversi ceppi sono coinvolti nella
produzione di vitamina K2 e aiutano a
mantenere sotto controllo i batteri cattivi
(sebbene alcuni ceppi possano causare
malattie)
Firmicutes Lactobacilli: producono vitamine e
sostanze nutritive, aumentano le difese
immunitarie e proteggono contro agenti
cancerogeni
Cattiva
Campylobacter: C. coli e C.
jejuni sono i più coinvolti nelle
malattie. L'infezione avviene
tramite ingestione di alimenti
contaminati.
Enterococcus faecalis: causa
comune di infezioni post-
chirurgiche;
Clostridium difficile: diviene più
nocivo dopo un ciclo di
antibiotici, quando è in grado di
proliferare.

Gli antibiotici in alcuni casi uccidono ceppi della flora batterica, in altri casi sono in grado di rendere
più attivi altri ceppi.

Molti ceppi batterici hanno un certo livello di ereditabilità (alcuni, come i Firmicutes, sono associati a
condizioni di obesità).
Ricapitolando, le funzioni sono:
– protettive: contro i patogeni in quanto competono per i nutrienti e i recettori e, inoltre,
producono fattori anti-microbici (come acido lattico);
– strutturali: fortificazione della barriera, induzione di IgA, sviluppo del sistema immunitario,
chiusura delle tight junctions;
– funzioni metaboliche: controllo di proliferazione e maturazione delle cellule epiteliali
intestinali, sintesi di vitamine (biotina, folati), digestione di sostanze non digeribili,
assorbimento di ioni.

La quantità di batteri si misura in cfu/ml (dove cfu sta per colony forming unit).
La bocca è un ambiente molto popolato di batteri, da 10'000 a un miliardo per millilitro (secondo i
dentisti dicono è l’ambiente più infetto del nostro organismo). Lo stomaco è relativamente libero da
batteri, che sono circa 1000/ml.
A livello del tenue possono arrivare a 10 miliardi/ml (soprattutto Lactobacilli), nel colon anche a 1000
miliardi/ml (Bifidobacteria).

Alla nascita, l'intestino è sterile: solo in seguito all'assunzione di

nutrienti avviene la colonizzazione da parte di batteri.
I meccanismi dell'immunità innata del sistema gastrointestinale
sono responsabili del riconoscimento dell'ambiente microbico
luminale e coinvolgono:
– PRR: pattern recognition receptor, recettori posti su
enterociti e cellule dendritiche (sia intra-citoplasmatici
che sula membrana) in grado di legare i MAMP;
– MAMP: microbe-associate molecular pattern, firme
molecolari che permettono il riconoscimento dei
microrganismi (proteoglicani, lipoproteine,
lipopolisaccaridi);
– PRR-MAMP: interazione tra recettore e firma molecolare
che induce la produzione di chemiochine e fattori
antimicrobici, con innesco di reazioni infiammatorie o reazioni antigene-specifiche;
– per rinforzare la risposta innata messa in atto dalle cellule epiteliali, vengono reclutate altre
cellule e cellule dendritiche.

Sostanze prodotte dai batteri (come lipopolisaccaridi) interferiscono con il sistema nervoso enterico e
con i macrofagi al fine di promuovere la stabilità della popolazione batterica. Hanno anche la
possibilità di interferire con la motilità intestinale o altre funzioni fisiologiche.

Breath Test
Il Breath Test o test del respiro è un esame clinico che si basa sulla possibilità di analizzare, nell'aria
espirata, i gas generati dal metabolismo intestinale di substrati esogeni da parte della flora batterica
intestinale. I batteri producono principalmente anidride carbonica, idrogeno e metano: mentre
l'anidride carbonica è prodotta da tutte le cellule del nostro organismo, H 2 e CH4 sono prodotti
esclusivamente dai batteri del colon, principalmente anaerobici, in seguito al metabolismo dei
carboidrati.
Si somministrano substrati marcati, che vengono processati dai batteri e trasformati in gas. I gas
vengono riassorbiti ed elimina dalla respirazione. Se si riscontra produzione di gas, allora le cause
possono essere due:
– il substrato è stato esposto in quantità abnorme alla fermentazione batterica (ad esempio non
assorbito);
– i batteri sono localizzati in zone diverse da quelle in cui sono normalmente presenti (i batteri si
 portano verso porzioni più prossimali).
In questo modo si può studiare il transito intestinale e diagnosticare malassorbimento di nutrienti o
contaminazione batterica di stomaco o intestino tenue.

13
C UBT, test all'urea marcata
Il test dell’urea marcata mira a diagnosticare la presenza dell’Helicobacter Pylori e si basa sulla
capacità del batterio di metabolizzare rapidamente l'urea in ammoniaca e anidride carbonica grazie
all’ureasi.
L’urea viene marcata con un isotopo radioattivo o non radioattivo del carbonio (rispettivamente 14C o
13
C) si misura la quantità di 13CO2 espirata (che è stata assorbita a livello ematico ed emessa attraverso
i polmoni). Il soggetto quindi deve soffiare a intervalli prefissati in provette che permettono la
misurazione dei livelli di anidride carbonica marcata. Se il batterio non è presente, l'urea marcata
passa attraverso lo stomaco e non si ritroverà anidride carbonica marcata nell'aria espirata.

Ricapitolando, le funzioni attribuite alla flora batterica sono:

– sviluppo sistema immunitario;
– differenziazione cellulare;
– regolazione dell’espressione genica della cellula;
– crescita cellulare;
– interazione tra ospiti e agenti patogeni;
– digestione di nutrienti per i quali il nostro organismo non possiede enzimi.

Batteri e patologie
Lavori recenti mostrano un'associazione tra flora batterica e patologie.
Ad esempio, il microbiota intestinale sarebbe associato alla IBS (Irritable Bowel Syndrome) e alla IBD
(Inflammatory Bowel Disease).

In particolare, l’obesità potrebbe essere collegata alla flora intestinale.

La flora batterica di topi obesi ha una capacità maggiore di estrarre calorie dalla dieta e, inoltre, questo
aspetto è trasmissibile: la colonizzazione dell'intestino di topi germ-free non obesi produce un
aumento totale del peso rispetto alla colonizzazione da parte di un microbioma di topo magro.
Questo studio ha messo in evidenza che la manipolazione della flora ha un suo effetto sull’obesità,
intesa come assimilazione maggiore o minore di cibo. Per cui la manipolazione della flora potrebbe
essere una tecnica da utilizzare in diverse patologie.
Soggetti obesi che dimagriscono con diete diverse (bassi lipidi o bassi
carboidrati, in modo da dimostra che il metodo di dimagrimento non
fosse rilevante) mostrano variazioni nella composizione della flora
batterica: i Firmicutes, molto rappresentati negli obesi rispetto ai
Bacteroidetes, diminuiscono in seguito a dimagrimento, mentre
aumentano i Bacteriodates.
Infatti, topi geneticamente obesi hanno il 50% in meno di Bacteriodates e
il 50% in più di Firmicutes.
Per questo motivo sono stati introdotti quelli che sono comunemente
chiamati fermenti lattici, che contengono prevalentemente agenti di flora batterica di individui magri.
Uno dei fattori che potrebbero legare l'obesità all'aumento dell'assorbimento intestinale è il SIBO
(small intestinal bacterial overgrowth), ovvero la super-crescita dei batteri in grado di degradare
nutrienti e quindi a far assimilare calorie.

La flora batterica è stata associata, inoltre, a disfunzioni del SNC, all'asse cervello-intestino, a
meccanismi fisiologici nello sviluppo, al diabete, a variazioni stagionali, all'esercizio fisico, alle diete e a
malattie di entità minore.
La flora inoltre, varia a seconda sia della razza che della dieta. Uno studio tra le differenze in cacciatori-
raccoglitori e controllo italiani mostra differenze di ceppi clamorose, come un aumento di Prevoltella e
del Treponema (che aumentano l'abilità di digerire ed estrarre principi nutrizionali utili da cibi
vegetali fibrosi) e un'assenza di Bifidobacteria nella popolazione Hadza.

Ricapitolando, la flora batterica varia nella crescita e nello sviluppo, in funzione della dieta,
dell'assunzione di fermenti lattici o antibiotici e in situazioni patologiche.

ASSORBIMENTO DI CALCIO E FERRO

Calcio
Il fabbisogno di calcio (che varia
con l'età, le condizioni fisiche
ecc) è di circa 800mg/giorno.
L'assorbimento netto è di
100mg, che corrispondono al
30% circa, ma è variabile e può
arrivare anche al 70%.
L'assorbimento, infatti, è
diminuito da acido fitico, ossalico
(cacao, spinaci, rabarbaro) e
fibre, mentre facilitato da
lattosio, acido citrico e alcuni
amminoacidi.

Inoltre, il pH intestinale regola

l'assorbimento di sodio: una
diminuzione del pH aumenta la
quota di calcio ionizzata (separa
il calcio dalle proteine) e ne
aumenta l'assorbimento; al
contrario, il pH alcalino lo riduce.

Il trasporto è attivo per via transcellulare nel duodeno (dove la

quantità assorbita è bassa) e per diffusione passiva per via
paracellulare in tutto il tenue (dove la quantità assorbita è
maggiore).
La forma attiva della vitamina D3, o 1,25-diidrossicolecalciferolo,
aumenta sia il riassorbimento attivo che quello paracellulare.
Il recettore per il calcitriolo, VDR (Vitamin D receptor), è un
recettore nucleare (sebbene sia stata ipotizzata la presenza di un
recettori di membrana, mVDR).
Il calcio entra negli eritrociti sia tramite un canale (EcaC1 o TRPV5)
che attraverso un trasportatore proteico (CaT1 o TRPV6). Una volta
entrato, si lega alla calbindina 9K, che ne facilita il trasporto verso
la membrana baso-laterale, dove la pompa PMCA1b (pompa del
calcio ATP-dipendente) lo estrude.

La vitamina D3 aumenta il riassorbimento duodenale di calcio

(inoltre, agisce a livello renale aumentando il riassorbimento di calcio dal tubulo distale e a livello
osseo, aumentando la mobilizzazione di calcio e fosforo).
A livello duodenale, in particolare:
– stimola la trascrizione dei due canali per il calcio sulla membrana luminale;
– regola l'espressione di calbindina 9K e calmodulina, per facilitare il trasporto transcellulare.
Ferro
Il ferro è classificato come elemento in tracce per il fatto che, se presente in quantità eccessive, diventa
tossico e può generare radicali liberi.
È un componente essenziale per proteine ed enzimi, in particolare emoglobina e mioglobina,
citocromi, NADH deidrogenasi, lipossigenasi, ecc.
Per il 65% è localizzato nell’eritrone (insieme costituito dalla massa degli eritrociti circolanti e dalle
cellule eritropoietiche del midollo osseo), per il 35% nel fegato.
La sua duplice natura (utilità e tossicità) rende necessario un controllo preciso della quantità di ferro
presente nell'organismo. L'omeostasi avviene attraverso la regolazione del suo assorbimento e della
disponibilità da parte dei depositi, ma non esistono vie di escrezione regolate.
Una volta assorbito dagli enterociti, passa nel sangue e viene trasportato ai maggiori siti di utilizzo
(precursori degli eritrociti nel midollo osseo) e di deposito (epatociti e macrofagi).
Il sistema di regolazione dell'omeostasi del ferro è influenzato da:
– quantità variabile di disponibilità di ferro nella dieta;
– perdite occasionali (mestruazioni, emorragie);
– richiesta di ferro per eritropoiesi;
– anemia e ipossia;
– infezione e infiammazione: tendono a diminuire la concentrazione di ferro extracellulare,
probabilmente con la funzione di negare il ferro ai microrganismi invadenti.

La distruzione giornaliera di eritrociti corrisponde a 20ml (circa l'1%) e il nostro organismo necessita
di 20mg di ferro per produrre nuove eritrociti.
Questa quota viene raggiunta in diversi modi:
– 1-2 mg dalla dieta e assorbimento duodenale (la quota assorbita è bassa rispetto all'assunzione
con la dieta);
– riciclaggio di ferro da eritrociti vecchi e macrofagi;
– depositi (fegato e sistema reticolo-endoteliale, RE);
– utilizzazione di ferro dal midollo osseo.
L'eliminazione di ferro avviene tramite lo sfaldamento cellulare cutaneo ed epiteliale (e le
mestruazioni nelle donne), ma è una via di poca entità: per questo si osserva un sovraccarico di ferro
anche semplicemente in pazienti con trasfusioni frequenti.
Data la limitata capacità di eliminazione, il bilancio totale è quasi interamente mantenuto attraverso la
regolazione dell'assorbimento intestinale.

Il fabbisogno varia da 4-5mg/giorno nel bambino a 10mg/giorno nell'uomo adulto. Nella donna il
fabbisogno aumenta da 18 mg/giorno, fino a 40mg/giorno in gravidanza e allattamento.
L'assorbimento avviene nel duodeno e nella prima parte del digiuno, per cui dei 15-20 mg/giorno
introdotti con la dieta, l'assorbimento varia dal 10% al 40%.

L’assorbimento del ferro è limitato dalla formazione di complessi: sali insolubili con idrossidi, fosfati
e bicarbonati, e legami con tannini, fitati e fibre presenti nei cibi.
È facilitato, invece da: bile, acido ascorbico (vitamina C), carne, pesce, acido citrico, acido lattico,
zuccheri e alcuni amminoacidi, per due motivi:
– formazione di complessi idrosolubili (vitamina C);
– riduzione del ferro ferrico a ferro ferroso Fe 2+: con conseguente minor tendenza a formare
complessi insolubili.
Inoltre, l'acidità gastrica contribuisce all'assorbimento in quanto a pH bassa i sali insolubili diventano
più solubili e il ferro ferrico è ridotto a ferroso.
Il mito di Braccio di Ferro deriva da un errore di battitura che attribuiva agli spinaci una dose di 30mg di ferro
invece che 3g.

I sistemi di uptake cellulari del ferro sono:

– Transferrin receptor TfR1: sistema più efficace per l'ingresso di ferro negli eritrociti. Il
recettore è regolati dalla presenza di IRE, iron responsive elements, che a sua volta rispondono
 alla formazione di IRP (iron responsive proteins). L'insieme di questi elementi è detto IRE/IRP
system;
– TfR2: espresso dalle cellule duodenali, epatociti e cellule eritroidi. Ha affinità per il ferro 30
volte minore di TfR1 e non sembra essere regolato da IRE/IRP;
– endocitosi TfR-dipendente: mediato da megalina-cubilina, nel tubulo prossimale del rene;
– meccanismi di uptake di ferro nelle cellule non dipendenti da TfR che hanno ruolo nella
deplezione di ferro per limitare la crescita batterica;
– DCT1 (divalent cation transporter 1) o DMT1 (divalent metal transporter 1): enterociti.

Il sistema di uscita cellulare, invece, è uno solo: la ferroportina (FPN1 o IREG1 o MTP1), che
trasportato Fe2+.

Assorbimento e deposito di ferro nell'enterocita

Sul versante luminale, il DCT1 trasporta ferro ferroso (ottenuto dal ferro ferrico ad opera della
citocromo b reduttasi 1,
reduttasi duodenale).
Il ferro può entrare anche
attraverso il trasportatore
dell'eme (HCP1, Heme
Carrier protein: il 15%
dell'eme ingerito viene
assorbito, non si ritrova eme
intatto nel circolo portale).
A livello intracellulare, l'eme
incontra un eme-ossigenasi
che libera ferro.
Una ferro ossidasi trasforma
il ferro ferroso in ferro
ferrico. In alternativa, rimane
sotto forma di ferro ferroso, ma legato a proteine.
La ferritina intracellulare (in equilibrio con quella ematica) è una proteina che permette il deposito del
ferro:
– è sferica con guscio e una cavità di circa 8 nm di diametro;
– accoglie 4500 atomi di Fe3+ in una forma ossidata con ossigeno (ferrihydrite);
– composta da 24 subunità: H (heavy) e L (light), in percentuali diverse a seconda dei tessuti e
dello stato fisiologico;
– la subunità H è una ferrossidasi, converte Fe2+ a idrossido ferrico (Fe3+) inerte di deposito. La
subunità L contribuisce, più di H, alla nucleazione e alla mineralizzazione del ferro;
– il Fe2+ può entrare e uscire dalla ferritina per mezzo di pori e può essere rilasciato durante
degradazione lisosomiale (emosiderina).

L’unica proteina che permette l'uscita di ferro è la ferroportina, che trasporta il ferro ferroso.
Questi sistemi sono comuni a tutti i tipi di cellule. Inoltre, a livello dei macrofagi si ritrovano sensori
del ferro.

Il ferro è regolato sulla base

delle necessità dell’organismo,
(ad esempio in seguito a
emorragia aumenta
l'assorbimento) ed è
mobilizzato dal ferro di
deposito (epatociti, macrofagi)
in risposta a necessità acuta.
L'assorbimento intestinale è
regolato in parte da segnali del
ferro di deposito (sensore di depositi). L'eritrone è l'elemento che maggiormente consuma il ferro (il
sensore eritroide riconosce un aumento dell'eritropoiesi).
Inoltre, l'omeostasi del ferro è sensibile all'ipossia (sensore di ipossia) e al processo
infiammatorio/infettivo (sensore di infiammazione/infezione).

Le cellule mantengono i livelli intracellulari appropriati di ferro alterando prevalentemente

l'espressione di:
– recettore per la transferrina 1 sulla superficie cellulare: per regolare l'entrata di ferro;
– DCT1 sulla superficie apicale dell'enterocita: per regolare l'uptake di ferro;
– livelli di ferritina: deposito di ferro;
– ferroportina: uscita di ferro dalla cellula.
Se ad esempio la concentrazione di ferro intracellulare deve aumentare, deve aumentare l’espressione
di TfR1 (entrata dal sangue) o quella del DCT1 (uptake dal lume intestinale), e deve diminuire quella
della ferritina, deposito di ferro, e della ferroportina (per limitarne l'uscita).
Il rilascio del ferro, in particolare dal fegato, dal sistema RE e dagli enterociti dell'intestino prossimale,
sembra essere regolato maggiormente da segnali ormonali-sistemici.
I livelli di ferro intracellulare sono controllati prevalentemente dal sistema IRE-IRP.

Epcidina
Il sistema umorale di regolazione di ferro è necessario per coordinare le regolazioni dei vari tessuti.
Il rilascio di ferro dal fegato, dal sistema reticolo endoteliale e dagli enterociti dell’intestino sembra
essere regolato dell’epcidina, ormone prodotto prevalentemente dal fegato. Si tratta di un ormone
antibatterico (hepatic bactericidal protein, hepcidin), senza il quale si va incontro a un aumento del
ferro patologico (emocromatosi). Visto che ha azione antibatterica a 10-30µm ma nell'urina si ritrova
nel range di 2-30nM, probabilmente ha anche altre attività. È codificata dal gene HAMP sul cromosoma
19.
Le sue funzioni sono:
– inibizione del riassorbimento a livello intestinale;
– blocca il trasporto di ferro attraverso la placenta;
– induce sequestro nei depositi.

Quando si trova poco ferro nei depositi, o c’è un’intensa eritropoiesi, l’epcidina diminuisce.
Quando il ferro aumenta o in caso di infiammazione/infezione, i livelli di epcidina aumenta.
L'interazione dell'epcidina con la ferroportina controlla la maggior parte dei flussi di ferro nel LEC e
nel plasma. Legandosi alla ferroportina (unica proteina che esporta ferro dalle cellule), infatti, la
internalizza e all'occorrenza la degrada. In questo modo, il ferro assorbito dagli enterociti non ha
modo di uscire: diminuisce il ferro extracellulare, mentre aumenta quello
intracellulare.
In caso di anemia/ipossia/difetto dell’epcidina, l'elevata espressione di
ferroportina fa in modo che aumenti la concentrazione di ferro
plasmatica e diminuisca quella intracellulare.

• Un sovraccarico di ferro (o infiammazione/infezione) induce alti livelli

di epcidina, quindi diminuzione della ferroportina. Negli enterociti, il
ferro entrato con la dieta non esce, nei macrofagi il ferro riciclato dagli
eritrociti vecchi resta nella cellula e il ferro non viene liberato dai depositi
negli epatociti. Di conseguenza, la concentrazione extracellulare di ferro
aumenta, mentre diminuisce quella intracellulare. Nei casi di
infiammazione o infezione, visto che i meccanismi non sono attivati da un
sovraccarico di ferro, si arriva a un certo livello di anemia, in quanto il
ferro viene reso meno disponibile.
• In caso di mancanza di ferro, come anemia, ipossia, eritropoiesi
intensa, dieta povera di ferro o difetti genetici, i livelli di epcidina sono
bassi. Aumenta il riassorbimento di ferro nell’intestino, aumenta il
rilascio dai depositi e aumenta la concentrazione di ferro extracellulare.
In caso esista un difetto genico a carico dell'epcidina, visto che il
meccanismo omeostatico non è attivato dalla diminuzione del ferro
extracellulare, la concentrazione di ferro aumenta eccessivamente
(emocromatosi).

La regolazione attuata dell’epcidina, fattore umorale, deve trovarsi in

accordo con i meccanismi intracellulari regolati dal sistema IRE/IRP.
In caso di mancanza di Fe dalla dieta, o intensa eritropoiesi, si hanno
bassi livelli di epcidina: aumenta l'espressione di IREG1 (ferroportina),
aumenta il ferro extracellulare, ma diminuisce il ferro intracellulare,
fattore critico che porta a morte cellulare.
Per contrapporsi a questa diminuzione di ferro intracellulare, si attiva un
sistema di
proteine che risponde del ferro, sistema
regolatore intracellulare che mira ad
aumentare il ferro intracellulare.
In particolare, deve aumentare la sintesi
del trasportatore che permette l'ingresso
del ferro (recettore per la transferrina), e
contemporaneamente deve diminuire la
sintesi della ferroportina, proteina che ne
permette la fuoriuscita.
Questo meccanismo si contrappone alla
regolazione attuata dall’epcidina per
mantenere un'adeguata quantità di ferro disponibile all’interno della cellula.
La regolazione avviene a livello dei geni, in particolare nel caso di bassa concentrazione di ferro, in cui
si deve limitare la fuoriuscita: vengono repressi i geni che codificano per la ferroportina, mentre
vengono stabilizzati gli mRNA
codificanti per il recettore della
transferrina e per il trasportatore della
membrana apicale.

Al contrario, in caso di sovraccarico di

ferro, gli alti livelli di epcidina portano
ad una diminuzione dell’IREG1: il ferro
non esce, è bloccato all’interno delle
cellule. In questo caso, la regolazione
intracellulare mira a diminuire la
concentrazione di ferro intracellulare
diminuendo l'uptake e aumentando il
deposito e l'uscita.

In conclusione, l'epcidina è un piccolo peptide che si è evoluto per:

– proteggere l'organismo dagli effetti ossidanti potenzialmente nocivi del sovraccarico di ferro;
– funzionare come sensore del bisogno specifico di ferro da parte di tessuti rapidamente
proliferanti come l'eritrone;
– combattere contro patogeni invasivi che consumano ferro limitando la disponibilità dello ione.

Gli indici di ferro sono:

– per il ferro circolante si misura la Tf totale (total iron binding capacity, TIBC), transferrina
(200-400µg/dl), saturata (sideremia, circa 1/3: 45-160µg/dl) e insatura (UIBC, circa 2/3);
– per il ferro di deposito si valuta la ferritina. 1µg/L di ferritina sierica corrisponde a 120 µg di
 ferro di deposito/kg di peso corporeo. Il limite di questa misurazione risiede nel fatto che la
ferritina plasmatica, virtualmente priva di ferro, è secreta dal sistema RE in risposta alla
concentrazione di ferro intracellulare, che è molto variabile e risente di stimoli eritropoietici. Il
range di valori della ferritina sierica è 15-200µg/L;
– si può dosare la pro-epcidina plasmatica.

Lavori recenti si sono occupati della misurazione di livelli di pro-epcidina in malattie reumatologiche,
della misurazione dell’epcidina nell’urina e hanno proposto l'epcidina come nuovo marker per
cambiamenti di ferro. Inoltre, apre le porte a nuovi approcci biologici e clinici per i disordini causati
dal ferro.