FISIOLOGIA I

Tratto dalle lezioni di:

Prof. D. Manzoni
Prof.ssa P. D’Ascanio

Anno 2015
A. M. G
  

BIOFISICA  

   

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 INTRODUZIONE  E  BIOFISICA  

Fisiologia:  definizione  
La  fisiologia  è  lo  studio  delle  funzioni  degli  organi  e  della  loro  integrazione  che  permettono  
all’organismo:  
-­‐ il  mantenimento  di  condizioni  che  consentano  la  vista  (omeostasi);  
-­‐ l’interazione  con  l’ambiente;  
-­‐ la  riproduzione  e  lo  sviluppo.    
Non  si  può  estrapolare  dal  contesto  la  fisiologia  e  la  funzione  di  un  determinato  organo,  in  quanto  le  
funzioni  sono  estremamente  correlate  tra  loro.    
 
Biofisica  
Per  biofisica  si  intende  l’utilizzo  della  fisica  per  lo  studio  delle  funzioni  biologiche.  La  biofisica  è  diventata  
la  fisiologia  delle  membrane  cellulari,  quindi  lo  studio  delle  membrane  del  nervo,  del  muscolo  e  della  
sinapsi.  
Considerate  le  funzioni  di  tessuti  eccitabili  (tessuto  nervoso  e  muscolare),  si  comprende  che  alla  base  di  
queste  funzioni  c’è  la  polarizzazione  della  membrana  cellulare:  tutte  le  cellule  di  questi  tessuti  mostrano  
un  potenziale  di  membrana  modificabile.  
In  un  motoneurone  spinale,  cellula  presa  come  riferimento,  è  -­‐70mV,  interno  negativo  (a  riposo,  l’interno  
è  negativo).  In  una  cellula  di  miocardio  da  lavoro,  il  potenziale  è  -­‐85mV.  Parlando  di  attività  del  muscolo  
o  del  sistema  nervoso,  si  parla  sostanzialmente  di  modificazioni  del  potenziale  di  membrana  che  
producono  passaggio  di  corrente  ionica  attraverso  la  membrana.  La  corrente  è  trasportata  quindi  
attraverso  il  movimento  degli  ioni  (che  si  trovano  in  un  mezzo  conduttore),  strettamente  correlato  al  
funzionamento  del  SNC.    
 
Le  modificazioni  del  potenziale  di  membrana  possono  essere  divise  in  due  categorie:  
-­‐ potenziale  d’azione:  si  presenta  in  molteplici  forme.  È  detto  anche  spike  o  impulso  nervoso,  ed  
è  una  variazione  del  potenziale  di  membrana  che  si  propaga  senza  modificazione  di  ampiezza  per  
distanze  molto  lunghe.    Per  comprendere  questa  definizione  (caratteristica  fondamentale  per  
l’impulso  nervoso),  basta  pensare  ai  neuroni  cortico-­‐spinali  (che  devono  coprire  distanze  lunghe  
anche  metri)  o  ai  motoneuroni  frenici  (che  da  C4  si  porta  al  diaframma)  di  animali  come  giraffe  o  
balene;  
-­‐ potenziali  graduati  o  elettrotonici:  non  sono  potenziali  di  trasmissione,  in  quanto  muoiono  
nello  spazio  di  poche  centinaia  di  micron.    
Quando  una  cellula  genera  un  potenziale  d’azione,  esso  corre  e  arriva  alla  terminazione  sinaptica,  dove  
induce  la  liberazione  del  neurotrasmettitore.  Quest’ultimo,  esocitato  dall’assone  presinaptico  interagisce  
con  il  neurone  bersaglio,  modificandone  il  potenziale  d’azione:  la  membrana  può  depolarizzarsi  (da  -­‐
70mV  si  sposta  a  -­‐65mV)  e  in  questo  caso  viene  favorita  l’insorgenza  del  potenziale  d’azione  
(eccitazione);  se  la  membrana  si  iperpolarizza  (da  -­‐70  a  -­‐95mV),  invece,  si  ha  inibizione  sinaptica.    
I  segnali  ricevuti  da  un  neurone  si  sommano  a  livello  di  alberi  dendritici  e  corpi  cellulari,  determinando  
la  possibile  risposta  cellulare,  che  può  essere:  
-­‐ il  neurone  viene  eccitato  a  sufficienza  da  produrre  un  potenziale  d’azione;  
-­‐ il  neurone  viene  eccitato,  ma  non  abbastanza  da  produrre  il  potenziale  d’azione;  
-­‐ il  neurone  viene  inibito,  rendendo  più  difficile  l’eccitazione.  
Tra  nervo  e  muscolo,  il  potenziale  d’azione  passa  sempre  dal  nervo  al  muscolo,  il  quale  viene  percorso  
dal  potenziale  d’azione  sulla  sua  superficie,  che  ne  induce  la  contrazione  progressivamente.    
Il  potenziale  di  membrana  nasce  dal  fatto  che  la  concentrazione  ionica  non  è  uguale  nei  due  
compartimenti  delimitati  dalla  membrana  (extracellulare  ed  intracellulare).  Il  sodio  (così  come  calcio  e  
cloro)  è  sempre  più  concentrato  al  di  fuori  della  cellula,  mentre  il  potassio  all’interno.  In  più,  l’interno  
della  cellula  è  ricco  di  anioni  non  presenti  nel  liquido  extracellulare  (gruppi  fosfati  e  proteinati).  
L’esistenza  di  gradienti  di  concentrazione  per  gli  ioni  produce  delle  spinte  diffusionali:  se  c’è  differenza  
di  concentrazione,  gli  ioni  si  sposteranno  da  dove  sono  più  concentrati  a  dove  lo  sono  di  meno  e  il  flusso  
di  correnti  elettriche  risultanti  determinerà  potenziali  diffusionali.    
Il  potenziale  di  membrana  è  quindi  conseguenza  della  diversa  concentrazione  degli  ioni  e  le  correnti  da  
essi  generate  nel  loro  movimento  attraverso  la  membrana.    

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Canali  ionici  
Le  correnti  sono  trasportate  da  ioni  che  devono  attraversare  il  doppio  strato  lipidico,  motivo  per  cui  sono  
necessari  canali  ionici.  I  canali  ionici  sono  glicoproteine  integrali  di  membrana  che  sono  assemblate  in  
modo  tale  da  attraversare  tutto  il  doppio  strato  fosfolipidico.  Possono  avere  struttura  unitaria,  ma  
generalmente  sono  formate  da  diverse  subunità.    
Si  possono  quindi  distinguere  canali  omomeri  (tutte  le  subunità  sono  uguali)  ed  eteromeri  (le  subunità  
sono  diverse).  Le  subunità  delimitano  un  canale  acquoso  attraversabile  dagli  ioni.  La  velocità  di  
passaggio  è  elevata,  circa  100  milioni  di  ioni  al  secondo.    
La  proprietà  fondamentale  di  questi  canali  è  la  selettività:  molti  canali  hanno  selettività  specifica  per  un  
determinato  ione.  La  selettività  è  di  fondamentale  importanza  in  quanto  determina  sostanzialmente  il  
segno  della  risposta  (quindi  eccitazione  o  inibizione  del  neurone)  della  membrana  al  neurotrasmettitore.    
L’esempio  è  il  canale  per  il  sodio  voltaggio  dipendente.  In  alcuni  casi,  come  nelle  cellule  cardiache,  
l’unica  subunità  che  forma  il  canale  è  la  subunità  α,  un’unica  catena  amminoacidica  su  cui  si  ritrovano  4  
domini  successivi  ripetuti.  Ogni  dominio  è  formato  da  6  segmenti  ad  α  elica,  ricchi  di  amminoacidi  
idrofobici  che  attraversano  la  
membrana.  I  segmenti  sono  collegati  
da  loop  che  si  formano  o  verso  
l’esterno  o  verso  l’interno  della  
cellula.  Anche  i  domini  sono  collegati  
da  loop  e  il  più  importante  è  quello  
che  forma  la  regione  P  (tra  S5  ed  S6),  
la  quale  determina  la  selettività  dello  
ione.  
Gli  ioni  entrano  nel  canale  con  la  loro  
sfera  di  idratazione  (o  acqua  di  
solvatazione,  una  sfera  di  molecole  di  
acqua  attratte  dalla  sua  carica  
elettrica):  tanto  più  piccolo  è  lo  ione,  
più  è  maggiore  la  forza  con  cui  le  
molecole  di  acqua  sono  attratte  
(infatti  la  sfera  è  più  grande  quanto  
maggiore  è  la  densità  della  carica  alla  superficie  dello  ione).  A  parità  di  carica  totale,  gli  ioni  più  piccoli  
avranno  una  densità  di  carica  maggiore  e,  di  conseguenza,  una  sfera  di  idratazione  più  ampia.  
Per  cui,  uno  ione  piccolo  crea  una  corona  di  molecole  di  acqua  maggiore  di  quella  di  uno  ione  grande,  le  
cui  cariche  sono  disperse.    
Arrivato  in  una  regione  detta  filtro  di  selettività,  lo  ione  si  coordina  con  una  sola  molecola  d’acqua  e  un  
gruppo  espresso  sulla  parete  del  canale  (nel  caso  del  sodio,  un  gruppo  –COO−).  Quando  c’è  
corrispondenza,  l’interazione  avviene  in  tempi  minori  del  microsecondo  (anche  un  centesimo  di  
microsecondo).  Il  canale  per  il  
sodio,  legato  alla  molecola  
d’acqua,  forma  un  complesso  il  
cui  diametro  corrisponde  
esattamente  alla  dimensione  del  
diametro  del  canale  nella  regione  
del  filtro  di  selettività.  Esistono  
diverse  sostanze  che  riescono  ad  
entrare,  in  quanto  molto  vicine  al  
dimetro  critico  (spesso  dimensioni  inferiori).  Al  contrario,  ioni  come  il  K+  non  sono  permeabili  in  quanto  
le  dimensioni  molecolari  del  complesso  superano  quelle  del  diametro  del  canale  nel  punto  del  filtro  di  
selettività.    
 
Ÿ  I  canali  passivi  possono  essere  definiti  come  canali  aperti  a  riposo,  ma  in  realtà  un  canale  non  è  mai  
sempre  aperto,  in  quanto  oscilla  tra  stati  on  e  off.  
Ÿ  I  canali  ad  accesso  variabile  sono  canali  che  a  riposo  sono  chiusi  e  la  cui  apertura  avviene  solo  in  caso  
di  eventi  particolari  (meccanismi  di  gating),  come  l’interazione  con  una  molecola  all’esterno  (ligando),  
che  determina  l’apertura.  Si  tratta  di  tutti  i  canali  regolati  da  neurotrasmettitori.  Altri  canali  si  aprono  
per  fosforilazione  (quando  un  gruppo  fosfato  è  attaccato  a  una  regione  interna  del  canale,  dal  versante  
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citoplasmatico).  Altri  ancora  sono  detti  canali  voltaggio  dipendenti  e  la  loro  apertura  dipende  quindi  dal  
voltaggio  (sono  quelli  che  permettono  di  generare  il  potenziale  d’azione).  Un’altra  categoria  comprende  i  
canali  regolati  da  deformazione  meccanica:  elementi  fibrillari  legano  il  canale  al  citoscheletro  o  alla  
membrana,  per  cui  le  trazioni  esercitate  sulla  membrana  determinando  una  tensione  e  quindi  l’apertura  
del  canale.  Questi  canali  permettono  di  generare  una  variazione  di  potenziale  in  un  meccanocettore  
(permettono  all’elemento  nervoso  di  essere  sensibili  a  stiramento,  tensione  o  pressione).  Esistono  infine  
recettori  che  si  aprono  per  stimoli  termici,  detti  TRP  (transient  receptor  potential).    
 
Esempio  di  canale  regolato  da  ligando:  recettore  nicotinico  per  l’acetilcolina  
Normalmente,  il  canale  è  chiuso  e  al  legame  di  due  molecole  di  acetilcolina  inizia  ad  alternare  stati  di  
apertura/chiusura.  Nel  periodo  in  cui  non  c’è  corrente,  ci  sono  soltanto  piccole  fluttuazioni,  all’apertura  
del  canale  si  osserva  una  corrente  di  cariche  positive  rivolta  verso  l’interno,  nuovamente  il  canale  si  
chiude,  per  poi  riaprirsi  e  così  via.  L’apertura  è  completata  in  circa  1µsec.  Una  serie  di  molecole  sono  in  
grado  di  agire  sul  recettore,  modulandone  la  risposta  all’acetilcolina.  Quindi,  quando  l’acetilcolina  si  lega  
al  canale,  la  probabilità  di  apertura  del  canale  dipende  dalle  altre  sostanze  che  hanno  interagito  con  il  
canale.  Molte  di  queste  sostanze  sono  tossiche.  Esistono  anche  regolazioni  fisiologiche  (meccanismo  di  
gating  specifico):  fosforilazione/defosforilazione  del  canale  (che  altera  la  capacità  di  rispondere  al  
neurotrasmettitore).  Questi  modulatori  si  legano  in  siti  diversi  rispetto  a  quelli  dell’acetilcolina.  Altre  
sostanze,  invece,  competono  con  l’acetilcolina  per  il  legame  al  suo  sito:  
-­‐ agonisti:  legandosi  al  suo  sito  sul  canale,  svolgono  la  stessa  azione  dell’acetilcolina,  aprendo  il  
canale.  La  capostipite  di  queste  sostanze  è  la  nicotina,  che  dà  il  suo  nome  al  canale  ionico  
(recettore  nicotinico);  
-­‐ antagonisti:  legano  lo  stesso  sito  dell’acetilcolina,  ma  una  volta  sostituiti  ad  essa,  si  limitano  ad  
impedire  l’azione  fisiologica  del  neurotrasmettitore,  quindi  non  aprono  il  canale.  
In  realtà,  il  canale  non  ha  soltanto  lo  stato  chiuso  e  quello  aperto.  Il  terzo  stato  è  detto  stato  refrattario,  
che  non  vuol  dire  che  il  canale  è  chiuso.  Lo  stato  refrattario  non  fa  passare  corrente  in  quanto  scatta  un  
meccanismo  di  chiusura  diverso  rispetto  a  quello  dello  stato  chiuso:  il  poro  viene  nuovamente  obliterato,  
ma  in  un  punto  diverso  da  quello  su  cui  opera  il  meccanismo  di  gating.  
Tutti  i  canali  ionici  si  inattivano  più  o  meno  rapidamente,  chiudendo  il  canale  in  una  zona  più  interna  
rispetto  a  quella  di  chiusura.  Per  questo  motivo,  il  primo  meccanismo  di  inattivazione  è  la  stessa  
variazione  di  PM  responsabile  dell’apertura  (il  canale  resta  aperto  per  un  tempo  breve).  Un  altro  
meccanismo  di  inattivazione  può  dipendere  dallo  ione  che  entra  attraverso  il  canale  stesso.  Il  canale  per  il  
calcio  voltaggio  dipendente,  ad  esempio,  può  essere  inattivato  dallo  stesso  calcio:  il  canale  viene  bloccato  
una  volta  che  il  calcio  si  lega  alla  parte  interna.  Anche  la  defosforilazione  inattiva  il  canale:  se  il  canale  ha  
subito  una  fosforilazione,  nel  momento  in  cui  viene  rimossa  dalla  fosfatasi,  il  canale  si  inattiva.  Nel  caso  
dei  canali  attivati  da  ligando,  l’inattivazione  può  essere  generata  dalla  prolungata  esposizione  al  ligando  
stesso:  questo  processo  prende  il  nome  di  desensitizzazione  e  può  essere  associato  alla  fosforilazione  del  
canale.  
Lo  stato  aperto  e  chiuso  sono  in  equilibrio  dinamico  (il  canale  oscilla  tra  questi  due  stati),  ma  una  volta  
passati  in  stato  refrattario,  il  canale  è  obbligato  a  passare  di  nuovo  allo  stato  chiuso  per  venire  poi  aperto.  
Un  canale  in  stato  refrattario  è  inattivato.  Il  suo  passaggio  in  stato  refrattario  può  verificarsi  nei  processi  
di  desensitizzazione,  i  quali  interessano  i  canali  ligando-­‐dipendenti.  Si  tratta  del  fenomeno  per  cui  
all’aumento  di  livelli  dei  neurotrasmettitori,  diminuisce  la  sensibilità  del  sito  per  il  neurotrasmettitore  
stesso.  Nascono  dei  
processi  che  rendono  i  
canali  refrattari  
all’apertura,  che  
contribuisce  alla  
desensitizzazione.  Nella  
desensitizzazione,  i  canali  
sensibili  al  ligando  
vengono  rimossi  dalla  
membrana.  Al  contrario,  
quando  una  via  afferente  
viene  persa  e  non  rilascia  
più  neurotrasmettitore,  il  
canale  diventa  più  
4  
 
sensibile  al  neurotrasmettitore  cui  non  viene  più  esposto  (iper-­‐sensitizzazione).    
 
I  canali  ionici  possono  essere  registrati  con  la  tecnica  del  patch-­‐clamp,  che  ha  permesso  di  studiare  dal  
punto  di  vista  funzionale  il  significato  delle  diverse  componenti  del  canale  ionico  e  che  consiste  
nell’apporre  una  pipetta  sulla  superficie  di  una  cellula  e  produrre  una  suzione  che  sigilla  l’interno  della  
pipetta,  isolandolo  completamente  dal  liquido  esterno  alla  cellula.  
Per  lo  studio,  si  determina  l’espressione  su  oocita  di  rana  dei  canali  proprio  dell’uomo.  È  stato  possibile  
comprendere  la  funzione  della  sequenza  di  amminoacidi  sostituendo  parte  della  sequenza  e  studiandone  
le  conseguenze:  l’eliminazione  della  sequenza  della  regione  P,  ad  esempio,  determina  la  perdita  di  
selettività.  
Si  utilizzano  elettrodi  a  punta  piuttosto  larga,  anche  2µm  (normalmente  per  registrare  intra-­‐
cellularmente  si  usano  elettroni  con  punte  di  diametri  minori  di  1µm,  circa  0.2  µm).  La  punta  molto  larga  
viene  fatta  scaldare  in  modo  da  farle  perdere  le  asperità  che  potrebbero  danneggiare  la  cellula.    
La  pipetta  viene  applicata  sulla  cellula  e  si  effettua  aspirazione  sufficientemente  lieve  da  non  rompere  la  
membrana,  ma  abbastanza  forte  da  poter  unire  la  pipetta  alla  membrana  (generare  un  sigillo),  in  modo  
che  la  resistenza  tra  il  liquido  contenuto  nella  pipetta  e  l’esterno  della  cellula  sia  dell’ordine  dei  GΩ  (Giga  
Ohm).  Una  volta  creato  questo  Giga-­‐seal  (sigillo)  si  può  misurare  la  corrente  generata  da  un  unico  canale.  
Se  la  procedura  non  avviene  in  modo  corretto,  la  corrente  non  raggiunge  sempre  lo  stesso  livello,  ma  due  
o  tre  livelli  a  seconda  di  quanti  canali  siano  contemporaneamente  aperti,  oppure  nessuno.  Si  misura  la  
probabilità  (P0)  di  apertura  del  canale,  ovvero  il  rapporto  tra  il  tempo  in  cui  il  canale  è  aperto  e  il    
tempo  di  osservazione,  i  tempi  medi  di  apertura  e  di  chiusura  e  la  corrente  totale  che  passa  
attraverso  la  cellula  (osservabile  rompendo  la  cellula  mediante  suzione),  detta  corrente  macroscopica  
(somma  delle  correnti  che  passano  attraverso  
i  singoli  canali,  la  quale  dà  la  corrente  totale  
che  passa  attraverso  la  membrana).  
Le  leggi  dell’elettricità  mettono  in  relazione  la  
corrente  che  passa  attraverso  il  canale  e  la  
differenza  di  potenziale  che  genera  la  
corrente.  In  particolare,  questa  relazione  è  
espressa  dalla  legge  di  Ohm,  per  la  quale:    
I  =  ΔV/R  
1/R  =  G  
I  =  ΔV  x  G  
Dove  G  è  la  conduttanza  ed  è  uguale  a  1/R,  
dove  R  è  la  resistenza,  ΔV  la  differenza  di  
potenziale,  I  la  corrente.    
Un  grafico  che  riporta  la  corrente  che  passa  in  
un  canale  in  funzione  della  differenza  di  potenziale  permettere  di  dividere  i  canali  in  due  categorie.  
Alcuni  canali,  i  canali  Ohmici,  seguono  la  legge  di  Ohm,  quindi  la  relazione  tra  corrente  e  differenza  di  
potenziale  è  espressa  da  una  linea  retta:  la  conduttanza,  o  la  resistenza,  è  costante.    
Gli  altri  canali,  detti  canali  rettificanti,  tra  cui  alcuni  importantissimi  per  la  vita  (come  quelli  espressi  
nel  cuore),  non  hanno  resistenza  costante.  Rispetto  a  un  canale  a  resistenza  costante,  mostrano  una  
corrente  maggiore  all’aumento  della  differenza  di  potenziale,  mentre  quando  la  differenza  di  potenziale  
diminuisce  cambia  di  segno,  la  corrente  è  minore  di  quella  che  ci  si  può  attendere  da  un  canale  ohmico.  Si  
tratta  quindi  di  un  canale  in  cui  la  resistenza  è  piuttosto  bassa  (quindi  la  conduttanza  elevata)  quando  la  
corrente  esce  dalla  membrana,  mentre  la  conduttanza  è  bassa  e  la  resistenza  elevata  quando  la  corrente  
entra  nella  membrana,  quando  si  è  rovesciato  il  flusso  della  corrente.  Non  si  tratta,  però,  di  un  
comportamento  voltaggio  dipendente  (non  c’è  un  sensore  di  voltaggio),  ma  è  dovuto,  molto  più  
banalmente,  al  movimento  di  alcune  molecole,  legato  al  movimento  delle  cariche,  che  tappa  il  canale  e  
rende  più  difficile  il  passaggio  degli  ioni.    
 
Canali  voltaggio  dipendenti  
I  canali  voltaggio  dipendenti  sono  canali  che  si  aprono  alla  depolarizzazione  della  membrana  o  (meno  
frequentemente)  alla  sua  iperpolarizzazione.  Possiedono  un  elemento  sensibile  al  voltaggio  che  cambia  
conformazione  alla  depolarizzazione  (o  iperpolarizzazione)  della  membrana,  determinando  l’apertura  
del  canale.  Esistono,  di  questo  tipo,  canali  per  il  sodio,  il  potassio,  il  calcio  e  il  cloruro.  Sono  legati  alla  

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possibilità  di  generare  potenziali  d’azione,  di  rilasciare  neurotrasmettitore,  nella  generazione  di  attività  
pacemaker.    
 
Un  pacemaker  è  un  micro-­‐stimolatore  che  genera  impulsi  e  dà  la  frequenza  al  cuore.  Normalmente,  le  cellule  del  
cuore  generano  impulsi  ripetuti,  li  comunicano  alle  cellule  contigue  e  determinano  il  battito.  Anche  le  cellule  
responsabili  della  posizione  eretta  del  collo  possiedono  attività  pacemaker,  che  è  quindi  definibile  come  attività  
tonica  e  continua  endogena,  generata  dalla  cellula.    
 
Questi  canali  in  genere  si  aprono  ad  un  certo  livello  di  depolarizzazione,  detto  “soglia”.  Il  fatto  che  
abbiano  una  soglia  fa  sì  che  abbia  una  soglia  tutto  ciò  che  dipende  dalla  loro  funzione.  Infatti,  il  potenziale  
d’azione  avrà  una  soglia  e  avverrà  quando  la  depolarizzazione  avrà  raggiunto  un  livello  soglia,  anche  se  
la  soglia  del  potenziale  d’azione  non  coincide  con  quella  del  canale  ionico.    
I  canali  per  il  sodio,  il  potassio  e  il  calcio  hanno  aspetti  strutturali  comuni,  differenti  da  quelli  del  canale  
per  il  cloruro.    
In  tutti  i  canali  voltaggio  dipendenti  il  sensore  del  voltaggio  è  il  quarto  segmento  ad  α-­‐elica  (S4),  che  si  
muove  verso  l’alto  in  risposta  alla  depolarizzazione.    
La  nomenclatura  dei  canali  è  duplice:  
-­‐ nomenclatura  stabilita  dallo  scopritore  del  canale:  ad  esempio,  i  canali  responsabili  dell’attività  
pacemaker  del  cuore  sono  detti  canali  di  tipo  F  (dove  F  sta  per  funny)  e  la  corrente  è  la  corrente  F  
(primi  canali  voltaggio  dipendenti  scoperti  che  si  aprono  in  caso  di  iperpolarizzazione,  per  cui  
erano  “buffi”);  
-­‐ nomenclatura  ufficiale:  sigla  
della  specie  ionica,  la  
tipologia  del  canale  (ad  
esempio  v  per  voltaggio  
dipendente),  isoforma  
specifica  della  subunità.  Per  
la  subunità  considerata  ci  
sono  nove  isoforme  (1-­‐9)  
per  il  canale  per  il  sodio:  Na  v  1.1  
 
Canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti    
Il  funzionamento  dei  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti  è  molto  simile,  nonostante  le  differenze  tra  i  
tessuti.  Sono  composti  da  una  o  più  subunità,  di  cui  la  fondamentale  è  la  subunità  α.  Nel  miocardio,  è  
presente  solo  la  subunità  α,  nel  muscolo  scheletrico  sono  presenti  le  subunità  α  e  la  subunità  β1,  nel  SNC  
esiste  anche  la  subunità  β2  (quindi  le  subunità  sono  tre)  e  la  β1  può  essere  sostituita  dalla  β3.    
Nel  cuore,  nel  muscolo  e  in  un  assone  amielinico,  i  canali  per  il  sodio  sono  distribuiti  in  maniera  uniforme  
lungo  tutta  la  superficie  della  membrana,  invece,  per  quanto  riguarda  i  neuroni,  i  canali  sono  localizzati  
nel  cono  di  emergenza  dell’assone.  In  una  fibra  mielinica,  i  canali  sono  localizzati  a  livello  dei  nodi  di  
Ranvier.    
La  soglia  di  attivazione  è  bassa  (si  aprono  per  piccole  depolarizzazioni)  e  il  canale  passa  rapidamente  in  
stato  refrattario  (inattivazione  rapida)  in  quanto  la  stessa  depolarizzazione  che  apre  il  canale  lo  chiude.  
Infatti,  il  potenziale  d’azione  è  estremamente  rapido  nel  caso  in  cui  dipenda  soltanto  dai  canali  per  il  
sodio.  Una  volta  che  il  canale  è  diventato  refrattario,  anche  la  cellula  nervosa  diventa  refrattaria,  ovvero  
non  è  più  in  grado  di  generare  potenziale  d’azione  e  non  risponde  più  agli  stimoli  che  lo  generano.    
La  subunità  α  è  organizzata  in  modo  che  le  4  regioni  P  siano  a  contatto  e  determino  il  filtro  di  selettività,  
per  cui  è  quella  che  concorre  alla  formazione  del  poro  funzionale.    
Le  subunità  β,  quando  presenti,  sono  localizzate  in  maniera  periferica  rispetto  alla  subunità  α  e  non  
intervengono  nella  selettività,  ma  intervengono  nei  meccanismi  di  apertura  e  chiusura  (modulazione  
della  cinetica).    
 
Il  pesce  palla  contiene,  soprattutto  a  livello  di  visceri  e  gonadi,  la  tetrodotossina  (TTX),  una  tossina  che  
chiude  i  canali  per  il  sodio  (si  lega  al  canale  dall’esterno,  obliterandolo  completamente),  e  che  determina  
quindi  la  morte  per  soppressione  del  potenziale  d’azione.  La  tetrodotossina  è  importante  
sperimentalmente,  in  quanto  può  aiutare  a  studiare  il  funzionamento  dei  canali.  I  canali  espressi  sui  
miocardiociti  la  legano  con  minore  affinità  di  quelli  del  tessuto  nervoso.    
 

6  
 
I  canali  per  il  sodio  non  sono  tutti  omogenei  e  una  differenza  riguarda  in  particolare  i  canali  Nav  da  1.6  a  
1.9,  i  quali  hanno  inattivazione  più  lenta  e  mostrano  una  coda  di  corrente:  il  meccanismo  di  refrattarietà  
non  è  completo,  permettendo  l’eccitazione  della  cellula,  per  cui  sono  associati  alla  produzione  di  scariche  
neuronali  persistenti.  Sono  maggiormente  sensibili  al  blocco  da  TTX.  Ha  un  significato  fisiologico  per  il  
mantenimento  del  tono  muscolare  e  della  stazione  eretta,  ma  anche  patologico  (alterazione  della  scarica  
motoneuronale,  che  determina  insorgenza  di  crampi).    
Il  riluzolo  altera  le  proprietà  del  canale,  bloccando  queste  correnti  persistenti.    
I  bloccanti  classici  usati  farmacologicamente  per  il  canale  del  sodio  devono  essere  meno  potenti  della  
tetrodotossina:  si  tratta  di  anestetici  locali  (lidocaina,  xilocaina),  che  interagiscono  col  canale  dal  
versante  interno,  o  altri  bloccanti  come  la  carbamazepina.  Se  sono  ionizzati,  penetrano  nella  membrana  e  
possono  agire  dall’interno  del  canale,  se  sono  in  forma  non  polare  (sostanze  acide,  quindi  l’idrogenione  
non  è  stato  ceduto),  passano  sfruttando  le  loro  caratteristiche  idrofobiche  attraverso  il  doppio  strato  
fosfolipidico.  Hanno  maggior  affinità  per  lo  stato  inattivato.  Un  altro  farmaco  è  la  carbamazepina,  un  
farmaco  antiepilettico  che  stabilizza  lo  stato  inattivo.    
Gli  anestetici  locali  hanno  azione  (abbastanza)  selettiva  sulle  fibre  di  piccolo  diametro.  Il  diametro  delle  
fibre  è  legato  alle  informazioni  trasportate:  le  più  piccole  sono  le  fibre  del  dolore,  che  sono  quindi  le  
prime  ad  essere  bloccate.  Successivamente,  quelle  che  determinano  informazioni  termiche,  tattili  e  in  
seguito  propriocettive.  L’ischemia,  invece,  blocca  prima  le  fibre  di  grosso  diametro  (propriocettive),  poi  
quelle  tattili,  termiche  e  dolorifiche  (reazioni  delle  mani  al  freddo:  i  movimenti  delle  dita  diventano  goffi  
e  grossolani).  
 
Le  mutazioni  delle  subunità  contribuiscono  ad  alcune  malattie.  Esistono  quattro  mutazioni  della  subunità  
α  che  inducono  allungamento  del  tempo  di  apertura  del  canale,  generando  quindi  una  corrente  di  sodio  
in  ingresso  che  dura  più  a  lungo  del  normale.  Due  esempi  sono:  
-­‐ sindrome  del  QT  lungo:  si  va  incontro  ad  aritmia  ventricolare.  Il  potenziale  d’azione  delle  
cellule  cardiache  dura  più  a  lungo  perché  i  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti  generano  una  
corrente  più  duratura  e  non  si  inattivano,  comportandosi  come  i  canali  1.6-­‐1.9.  Il  potenziale  
d’azione  si  allunga  e  si  altera  l’elettrocardiogramma.  La  mutazione  è  a  livello  della  subunità  α;  
-­‐ una  mutazione  puntiforme  nella  subunità  β  produce  effetti  simili  nel  SNC.    L’inattivazione  del  
canale  diventa  lenta  e  le  cellule  sono  molto  eccitabili  (possono  originarsi  crisi  epilettiche).  
 
Canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  
I  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  (Kv)  e  calcio  dipendenti  (Kca,  regolati  dai  livelli  di  calcio  
intracellulare)  sono  legati  alla  ri-­‐polarizzazione  della  cellula  e  sono  importanti  per  regolare  la  frequenza  
della  scarica  neuronale.  Inoltre,  generano  l’iperpolarizzazione  postuma  (e,  di  conseguenza,  
determinano  la  frequenza  della  scarica  di  PDA  nei  neuroni  continuamente  attivi),  una  iperpolarizzazione  
che  segue  al  potenziale  d’azione  (una  depolarizzazione  della  membrana).    
La  struttura  dei  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  è  uguale  a  quella  del  canale  calcio  dipendente  
(quattro  subunità  α,  composte  da  sei  domini  transmembrana),  e  si  attiva  quando  la  depolarizzazione  
della  membrana  provoca  ingresso  del  calcio,  il  quale  apre  questi  canali  per  il  potassio.  Nei  motoneuroni  
spinali  di  mammifero,  sono  determinanti  per  la  durata  dell’iperpolarizzazione  postuma.  In  questo  canale,  
quelli  che  nel  canale  per  il  sodio  erano  quattro  domini  di  una  subunità  sono  diventati  quattro  subunità  
distinte  (sono  stati  troncati  gli  amminoacidi  che  permettevano  i  collegamenti  tra  domini).    
La  regione  importante  per  la  selettività  è  sempre  tra  il  5  e  il  6  segmento,  il  sensore  per  il  voltaggio  è  nel  
quarto  segmento  (come  nel  canale  per  il  sodio).  Il  loop  attaccato  a  S1  rappresenta  l’elemento  che  genera  
l’inattivazione  del  canale.  
Altri  canali  per  il  potassio  sono  quelli  passivi,  a  rettificazione  interna  (nel  cuore),  modulati  da  ATP  e  
altri  accoppiati  a  proteine  G.  La  regione  P  è  sempre  la  stessa,  in  quanto  è  quella  che  determina  la  
selettività  del  canale  per  il  potassio,  ma  le  quattro  subunità  in  questo  caso  sono  formate  da  due  soli  
domini.    
 
Il  canale  KATP  si  ritrova  nelle  cellule  β  delle  isole  di  Langerhans  del  pancreas.  Il  glucosio  ematico  entra  
nella  cellula  attraverso  il  proprio  carrier  e  l’aumento  di  ATP,  dovuto  al  suo  metabolismo,  tende  ad  
aumentare  la  probabilità  di  chiusura  del  canale  per  il  potassio.  La  conseguenza  è  una  depolarizzazione  
che  quindi  apre  i  canali  per  il  calcio.  Lo  ione  entra  nella  cellula  e  genera  il  rilascio  di  insulina.  In  alcune  
patologie,  aumenta  la  risposta  di  tali  canali  all'ATP  (per  via  di  una  mutazione),  per  cui  la  membrana  si  

7  
 
depolarizza  più  di  frequente  e  si  libera  troppa  insulina,  con  conseguente  ipoglicemia.  Un  esempio  di  
patologia  collegata  a  questo  fenomeno  è  l'ipoglicemia  infantile  da  iperinsulinemia.    
 
Anche  mutazioni  a  carico  dei  canali  per  il  potassio  voltaggio  dipendenti  sono  alla  base  di  malattie  
genetiche.  La  malattia  nervosa  atassia  episodica  è  caratterizzata  da  attacchi  episodici  in  cui  i  movimenti  
sono  scoordinati,  per  cui  il  movimento  non  è  fine,  ma  goffo  e  sregolato  (sintomi  tipici  di  lesioni  al  
cervelletto).  Sebbene  il  meccanismo  non  sia  chiaro,  sono  state  evidenziate  sei  mutazioni  puntiformi  della  
subunità  α.    
Mutazioni  a  carico  del  canale  per  il  potassio  si  ritrovano  anche  nei  soggetti  affetti  dalla  sindrome  del  QT  
lungo  di  tipo  1,  in  cui  il  potenziale  dura  più  a  lungo  del  normale  per  riduzione  della  corrente  di  potassio  
voltaggio  dipendente.    
Altra  malattia  legata  ai  canali  per  il  potassio  è  l'epilessia  familiare  infantile  benigna,  in  cui  si  ha  
diminuzione  nell'espressione  di  questi  canali.  
 
Canali  per  il  calcio  
I  canali  per  il  calcio  voltaggio  dipendenti  sono  formati  da  una  subunità  α1  (costituita  da  quattro  segmenti  
transmembrana,  che  forma  il  poro  idrofilo,  così  come  avviene  nei  canali  del  sodio)  e  delle  subunità  
ancillari  β,  γ  e  δ.  
La  subunità  β  è  sito  di  fosforilazione  ed  è  fondamentale  in  quanto  l’aggiunta  di  fosfato  aumenta  la  
probabilità  che  il  canale  voltaggio  dipendente  si  apra  in  seguito  a  depolarizzazione.  
Le  subunità  α2-­‐δ  è  importante  per  la  regolazione  legata  alle  proteine  G,  che  consente  l'interazione  con  
recettori  metabotropici.  
I  canali  per  il  calcio  voltaggio  dipendenti  possono  essere  divisi  in  due  categorie:  
-­‐ canali  a  soglia  elevata  (HLA,  high  voltage  activated),  i  quali  cominciano  ad  aprirsi  quando  il  PM  
raggiunge  i  -­‐20  mV;  
-­‐ canali  a  bassa  soglia  (LVA,  low  voltage  activated),  che  si  aprono  per  depolarizzazioni  maggiori  
(valori  più  negativi,  intorno  a  -­‐65/-­‐50  mV).  
 
Ÿ  Canali  ad  alta  soglia  (HVA)  
I  più  importanti  canali  ad  alta  soglia  sono  i  canali  L,  N  e  P/Q.    
I  canali  L  sono  presenti  nel  muscolo,  nelle  cellule  endocrine  e  nei  miocardiociti.  Hanno  una  conduttanza  
molto  elevata  (20-­‐25  pS,  picoSiemens)  e  lenta  inattivazione.  In  generale,  la  corrente  di  calcio  è  
prolungata  nel  tempo  (a  differenza  di  quelle  generate  da  canali  per  il  sodio  voltaggio  dipendenti)  e  svolge  
funzioni  fisiologiche  di  fondamentale  importanza.  
Nel  muscolo  cardiaco  è  responsabile  dell'accoppiamento  elettromeccanico:  il  canale  è  fondamentale  per  
generare  la  contrazione.  Questi  canali  sono  anche  necessari  per  il  normale  potenziale  d'azione  del  
muscolo  cardiaco  (plateau  del  potenziale  d’azione  cardiaco),  la  cui  lunghezza  è  molto  maggiore  rispetto  a  
quella  del  muscolo  scheletrico  (grazie  all'attivazione  di  questi  canali  in  seguito  all’attivazione  di  quelli  
per  sodio).  Il  rapporto  di  durata  è  di  300  a  1  ms  (nel  miocardiocita,  infatti,  il  potenziale  d'azione  è  
sostenuto  da  questi  canali).  Inoltre,  sono  importanti  nell'esocitosi  (cellule  endocrine)  e  per  la  
generazione  di  aumenti  di  concentrazione  intracellulare  (transienti)  di  calcio  per  l'attivazione  di  funzioni  
cellulari  (rilascio  di  sostanze  da  siti  di  storage,  come  il  reticolo  endoplasmatico).  
I  canali  L  sono  il  bersaglio  dei  calcio-­‐antagonisti,  farmaci  utilizzati  per  la  cura  dell’ipertensione  
(regolando  la  contrazione  della  muscolatura  liscia  dei  vasi),  nonostante  siano  canali  voltaggio  dipendenti  
e  non  dipendenti  da  ligando.  Esistono  tre  classi  di  sostanze  bloccanti  (che  inibiscono  l’apertura  del  canale  
alla  depolarizzazione),  ognuna  delle  quali  si  lega  in  un  sito  specifico  della  subunità  α:  1,4-­‐diidropiridine  
(nifedipina),  benzotiazepine  (diltiazepam)  e  fenilalchilammine  (verapamil).  L’esistenza  di  siti  di  legame  
per  queste  sostanze  lascia  supporre  l’esistenza  di  sostanze  endogene  che  li  leghino  e  modulino  la  
funzione  di  questi  canali  (ipotesi  non  confermata).  
Le  catecolamine,  invece,  ne  facilitano  l’apertura  e  in  questo  modo  esercitano  azioni  sul  cuore  (come  
quella  di  aumentare  la  forza  di  contrazione,  detta  azione  inotropa  positiva).      
 
I  canali  N  sono  espressi  sulle  terminazioni  assoniche  del  sistema  nervoso  autonomo,  ma  anche  su  
terminazioni  nervose  centrali.  Sono  soggetti  a  modulazione  negativa  da  dopamina  e  noradrenalina  
attraverso  proteine  G.  sono  inattivati  selettivamente  da  sostanze  come  la  ω-­‐conotossina-­‐GVIA  (prodotta  
da  una  conchiglia  dei  mari  tropicali).  

8  
 
  
I  canali  P/Q  sono  espressi  sui  neuroni  centrali  (particolarmente  presenti  nel  cervelletto).  La  loro  
funzione,  come  quella  dei  canali  N,  è  quella  di  indurre  la  liberazione  del  neurotrasmettitore  mediante  
esocitosi  e  sono  inibiti  dalla  ω-­‐conotossina-­‐MVIIC  e  dalla  ω-­‐agatossina-­‐IVA  (veleno  di  ragno)  
 
Ÿ  Canali  a  bassa  soglia  (LVA)  
I  canali  a  bassa  soglia  sono  detti  canali  di  tipo  T  e  si  attivano  per  valori  del  potenziale  di  membrana  che  
oscillano  tra  i  -­‐65  e  i  -­‐50  mV.  Si  inattivano  più  velocemente  dei  canali  N,  ma  sono  molto  più  lenti  rispetto  
a  quelli  del  sodio  e  hanno  conduttanza  bassa  (9  pS).  Sono  presenti  nelle  cellule  nervose,  endocrine  e  
cardiache,  nei  fibroblasti  e  negli  osteoclasti.  Sono  i  canali  più  espressi  a  livello  del  nodo  senoatriale  e  
contribuiscono  quindi  alla  generazione  del  potenziale  pacemaker  (funzione  più  nota).  
 
Canale   Caratteristiche   Localizzazione   Funzioni   Modulatori  
Canali  ad  alta  soglia  
Tipo  L   -­‐  Elevata  conduttanza   -­‐  Muscolo   -­‐  Accoppiamento   -­‐  Bloccanti:  
-­‐  Lenta  inattivazione   scheletrico   elettromeccanico   diidropiridine,  
-­‐  Cellule  endocrine   -­‐  Plateau  del  PdA   benzotiazepine  e  
-­‐  Miocardiociti     cardiaco   fenilalchilammine  
-­‐  Esocitosi     -­‐  Facilitatori  
-­‐  Attivazione   dell’apertura:  
funzioni  cellulari   catecolamine  
Tipo  N   -­‐  Subiscono   -­‐  terminazioni  del     -­‐  Bloccanti:  
modulazione   sistema  nervoso     conotossina-­‐GVIA  
negativa  da   autonomo      
dopamina  e   -­‐  terminazioni    
noradrenalina   nervose  centrali   -­‐  Liberazione  
Tipo  P/Q     -­‐  neuroni  centrali   neurotrasmettitore   -­‐  Bloccanti:  
conotossina-­‐
MVIIC  e  
agatossina-­‐IVA  
Canali  a  bassa  soglia  
Tipo  T   -­‐  Inattivazione  rapida   -­‐  cellule  nervose     -­‐  Generazione  del    
-­‐  bassa  conduttanza   -­‐  cellule  cardiache   potenziale  
-­‐  cellule  endocrine   pacemaker  delle  
-­‐  fibroblasti   cellule  del  nodo  del  
-­‐  osteoclasti   seno  
 
Canali  per  il  cloro  
Le  informazioni  riguardanti  i  canali  per  il  cloro  sono  ridotte.  Si  tratta  di  canali  estremamente  eterogenei  
e  possono  essere  voltaggio-­‐dipendenti,  calcio-­‐dipendenti  e  regolati  dal  volume  della  cellula  (il  volume  
determina  la  trazione  esercitata  sulla  membrana  dagli  elementi  citoscheletrici).  
Ad  esempio,  i  canali  di  tipo  CLC  sono  canali  voltaggio  dipendenti,  ne  esistono  nove  (CLC  1-­‐7,  Ka  e  Kb)  e  
si  possono  trovare  sia  a  livello  della  membrana  plasmatica  (CLC  1-­‐2,  Ka,  Kb)  che  negli  organelli,  dove  
controllano  l'eccitabilità  cellulare  (in  particolar  modo  a  livello  del  muscolo  scheletrico,  dov’è  detta  
eccitabilità  muscolare).  Non  tutte  le  regioni  ad  α  elica  attraversano  la  membrana  da  parte  a  parte.  La  
funzione  è  legata  al  controllo  del  pH  nel  lume  degli  organelli,  sebbene  non  se  ne  conosca  la  modalità.  Oltre  
alle  due  funzioni  citate,  sono  coinvolti  nei  movimenti  di  ioni  e  acqua  attraverso  gli  epiteli.  Sono  costituiti  
da  due  subunità,  ognuna  delle  quali  costituisce  un  canale,  per  cui  risultano  come  una  coppia  di  canali  
associati  che  non  sono  indipendenti  e  che  generano  profili  di  corrente  differenti.  Infatti,  si  osservano  tre  
livelli  di  intensità  (compreso  il  livello  zero),  in  quanto  il  canale  si  può  trovare  in  tre  stati:  aperto,  
semiaperto  e  chiuso.  
 
Mutazioni  dei  canali  CLC-­‐1  causano  miotonia  congenita,  che  risulta  in  una  eccessiva  eccitabilità  delle  
cellule  muscolari  (per  via  della  riduzione  della  corrente  di  ioni  cloro  dovuta  alla  mutazione).  La  corrente  
che  passa  attraverso  CLC-­‐1  serve,  pertanto,  a  mantenere  la  cellula  a  riposo.  

9  
 
I  canali  CFTR  (regolatore  transmembranario  della  fibrosi  cistica)  sono  implicati  nella  fibrosi  cistica.  
Sono  formati  da  due  subunità  (che  determinano  il  poro  per  il  cloruro)  cui  sono  associati  due  elementi  
leganti  nucleotidi  (NBD1  e  NBD2)  e  un  elemento  regolatore  R,  che  modula  il  processo  di  apertura.  
Sembra  che,  affinché  il  canale  possa  aprirsi,  è  necessario  che  entrambi  gli  elementi  NBD  leghino  ATP,  la  
cui  idrolisi  chiude  il  canale.  
Uno  dei  sintomi  del  quadro  patologico  della  fibrosi  cistica  è  la  produzione  di  secreti  poco  fluidi,  dovuti  
all’incapacità  delle  cellule  secretrici  di  produrre  normali  flussi  di  acqua  e  sali,  generando  così  secreti  
altamente  viscosi  che  occludono  il  lume  delle  strutture  ghiandolari  con  gravi  conseguenze,  come,  ad  
esempio,  l’accumulo  di  muco  nelle  vie  aeree.  Il  modo  con  cui  molte  cellule  producono  un  secreto  acquoso  
è  caricandosi  di  cloruro:  la  fuoriuscita  di  cloruro  si  accompagna  al  passaggio  osmotico  di  acqua.  In  caso  di  
malfunzionamento,  il  meccanismo  si  altera.  
   
 
POTENZIALE  DI  MEMBRANA  

Il  potenziale  di  membrana  è  un  potenziale  di  tipo  diffusionale  che  viene  generato  da  gradienti  ionici  che  
esistono  a  cavallo  della  membrana  cellulare.    
Nei  primi  anni  del  Novecento,  si  credeva  che  la  membrana  fosse  permeabile  solo  al  potassio  (mentre  
nella  membrana  inattiva  esistono  canali  per  il  cloro  e,  in  numero  minore,  permeabili  al  sodio).    
Il  fisiologo  Bernstein,  che  si  accorse  che  la  membrana  era  polarizzata  e  che  era  altamente  permeabile  al  
potassio,  mentre  sembrava  totalmente  impermeabile  del  sodio  (in  realtà  è  poco  permeabile),  formulò  
l'ipotesi  che  il  potenziale  di  membrana  (PM)  fosse  un  potenziale  di  diffusione  del  potassio.    
Il  potassio,  infatti,  essendo  molto  più  concentrato  all'interno  rispetto  al  liquido  interstiziale,  tende  a  
fuoriuscire  dalla  cellula  generando  il  potenziale  di  membrana  e  lasciando  cariche  negative  non  
compensate  che  polarizzano  negativamente  l’interno  della  membrana.  La  polarità  raggiunta  neutralizza  
gli  effetti  del  gradiente  di  concentrazione.  
La  presenza  del  PM  non  viola  il  principio  di  elettroneutralità  della  cellula  e  dell'ambiente  esterno.  Il  
numero  di  cariche  contenute  all'interno  della  cellula  (positive  e  negative)  è  incomparabile  con  quello  
necessario  alla  polarizzazione  della  membrana,  dal  momento  che  la  carica  netta  all'interno  della  cellula  è  
altamente  trascurabile.  
La  tendenza  del  potassio  ad  uscire  genera  una  differenza  di  potenziale,  che,  quando  i  flussi  in  un  senso  e  
nell'altro  si  equivalgono,  diventa  stabile.  
Entro  i  limiti  delle  misure  sperimentali  di  allora,  l'ipotesi  di  Bernstein  era  accettabile  ed  è  importante  per  
stabilire  il  potenziale  di  equilibrio,  ovvero  il  PM  per  il  quale  non  vi  sono  flussi  netti  dello  ione  (la  
polarità  raggiunta  neutralizza  gli  effetti  del  gradiente  di  concentrazione).  Quando  si  arriva  a  questa  
situazione  di  equilibrio,  la  probabilità  che  uno  ione  esca  dalla  cellula  spinto  dal  gradiente  di  
concentrazione  è  uguale  a  quella  che  vi  rientri  per  effetto  del  gradiente  elettrico.    
Secondo  l’ipotesi  di  Bernstein,  il  PM  era  un  potenziale  di  equilibrio  per  il  potassio  (Ek).    
Tuttavia,  quando  fu  possibile  registrare  il  potenziale  di  membrana  in  relazione  al  flusso  di  ioni,  si  verificò  
che  l’ipotesi  di  Bernstein  non  era  esatta  e  l'equazione  di  Nerst  non  era  rispettata,  per  cui  furono  
necessarie  delle  ipotesi  alternative.    
Innanzitutto,  si  osservò  che  la  membrana  era  permeabile  in  parte  al  sodio  (seppure  in  misura  minore).  In  
un  esperimento,  fu  misurata  la  concentrazione  di  sodio  radioattivo  all'interno  dell'assone  che  era  stato  
preventivamente  collocato  in  una  soluzione  contenente  sodio  radioattivo  (l'assone  veniva  sciacquato  per  
registrare  la  radioattività  all'interno  del  citoplasma).  
Il  potenziale  di  equilibrio  del  potassio  ha  un  valore  al  di  sotto  del  potenziale  di  membrana  e  può  avere  un  
valore  di  -­‐100  mV/-­‐105mV.  
Il  sodio,  invece,  ha  una  carica  positiva  ed  è  molto  concentrato  all'esterno:  sia  per  concentrazione  (il  
rapporto  estero/interno  si  aggira  intorno  ai  150:1)  che  per  gradiente  elettrico  tende  ad  entrare  nella  
cellula.  Il  potenziale  necessario  per  equivalere  il  flusso  di  sodio  per  una  tale  concentrazione  (potenziale  
di  equilibrio  del  sodio,  ENa)  è  di  60  mV.  
Il  potenziale  di  equilibrio  di  membrana  (PM)  è  abbastanza  vicino  al  potenziale  di  equilibrio  del  potassio,  
mentre  è  molto  lontano  dal  potenziale  di  equilibrio  del  sodio.  
La  determinazione  formale  del  potenziale  di  equilibrio  è  data  dall'equazione  di  Nerst:  essendo  la  
concentrazione  di  potassio  maggiore  all'interno,  il  valore  del  logaritmo,  e  quindi  dell'equazione,  risulta  
negativo.    
 

10  
 
L’equazione  di  Nerst  (che  permette  di  calcolare  Ek)  risulta  uguale  a:  
𝑅𝑇 𝐾 ! 𝑜𝑢𝑡
𝐸! =     ∙ ln( ! )  
𝑧𝐹 𝐾 𝑖𝑛
dove  [K+]out  indica  la  concentrazione  esterna  dello  ione  potassio,  [K+]in  quella  interna.    
 
Il  sodio,  entrando  nella  cellula  (spinto  sia  da  gradiente  elettrico  che  da  gradiente  di  concentrazione),  la  
depolarizza  e  la  diminuzione  del  potenziale  determina  che  il  potassio  non  sia  più  trattenuto,  per  cui  inizia  
a  uscire.  Il  potenziale  di  membrana  si  è  allontanato  dal  potenziale  di  equilibrio  del  potassio.  
Dal  momento  che  i  canali  per  il  potassio  sono  in  numero  maggiore  rispetto  a  quelli  del  sodio,  basta  poco  
perché  venga  equilibrato  il  flusso  di  ioni  in  uscita:  quando  la  corrente  di  K+  in  uscita  (Ik)  uguaglia  quella  
in  ingresso  di  Na+  (Ina)  la  membrana  cessa  di  depolarizzarsi  e  raggiunge  un  nuovo  equilibrio  elettrico.  Il  
nuovo  PM  è  più  vicino  a  Ek  in  quanto  i  canali  per  il  potassio  sono  più  numerosi  ed  è  sufficiente  un  piccolo  
allontanamento  del  PM  da  Ek  per  produrre  una  corrente  che  bilancia  esattamente  quella  del  sodio.    
Dal  punto  di  vista  formale,  applicando  la  legge  di  Ohm  si  ottiene  l’equazione  di  conduttanza.  
La  relazione  tra  I,  G,  PM  ed  E  permette  di  esprimere  la  legge  di  Ohm  tenendo  conto  del  fatto  che  la  
corrente  si  annulla  quando  PM  =  E  e  non  quando  PM  =  0  ed  è:    
I  =  G  (PM  -­‐  E)  
La  corrente  di  potassio  è:  
I(k)  =  GK  ΔV=  GK  (PM  –  EK)  
Dove  GK  è  la  conduttanza  per  il  potassio  
La  corrente  del  sodio  è:  
I(Na)  =  GNa  ΔV  =  GNa  (PM  –  ENa)  
Dove  GNa  è  la  conduttanza  per  il  sodio.  
All'equilibrio,  la  somma  delle  due  correnti  (tenendo  conto  del  segno)  dovrà  essere  pari  a  0  (la  corrente  di  
sodio  è  uguale  ed  opposta  in  segno  a  quella  del  potassio)  
GNa  (PM  –  ENa)  =  −  GK  (PM  –  EK)  
PM  (GK  +  GNa)  =  GK  EK  +  GNa  ENa                        (GK  +  GNa  =  G  tot)  
𝐺𝐾 𝐺
PM  =  (    )E  +  (  𝐺𝑁𝑎  )ENa  
𝐺𝑡𝑜𝑡 K 𝑡𝑜𝑡
 
Il  potenziale  di  membrana  dipende  non  solo  da  EK,  ma  anche  da  ENa  e  dalle  rispettive  conduttanze  (poiché  
GK  rappresenta  la  frazione  più  cospicua  di  Gtot,  PM  sarà  molto  più  vicino  a  EK  che  a  ENa).  E  cambia  
cambiando  la  conduttanza  agli  ioni.  
Considerando  anche  il  cloruro,  esso  è  più  permeabile  del  sodio,  ma  non  quanto  il  potassio.  l’equazione  di  
conduttanza  si  può  riscrivere  includendo  anche  Cl−:  
ΔV  =  I  ∙  R  =  I/G  
I  =  ΔV/G  
Im  =  0  
IK  +  INa  +  ICl  =  0      (la  somma  delle  correnti  è  zero)  
(PM  −  EK)GK  +  (PM  −  ENa)GNa  +  (PM  –ECl)GCl  =  0  
PM  (GK  +  GNa  +  GCl)  =  EK  GK  +  ENa  GNa  +  ECl  GCl  
𝐺𝐾 𝐺 𝐺
PM  =  EK  (  
𝐺𝑡𝑜𝑡
 )  +  ENa  (  𝐺𝑁𝑎  )  +  ECl  (  𝐺 𝐶𝑙  )  
𝑡𝑜𝑡 𝑡𝑜𝑡
 
Il  cloro  può  essere  in  genere  trascurabile  perché  il  suo  potenziale  equivale  o  si  discosta  poco  da  quello  di  
membrana  e  di  fatto  non  concorre  a  determinare  il  PM.  Infatti,  il  cloro  è  più  concentrato  fuori  dalla  
cellula  e  la  sua  concentrazione  non  è  modificata  da  meccanismi  attivi,  come  trasportatori,  in  quanto  si  
distribuisce  passivamente  e  il  suo  gradiente  di  concentrazione  è  determinato  dal  gradiente  elettrico  e  
non  viceversa.  Molto  spesso,  ECl  =  PM.    
Per  ciò  che  concerne  il  calcio,  invece,  la  membrana  è  sigillata  (perché  questo  ione  influenza  le  funzioni  
cellulari)  e  la  sua  conduttanza  a  riposo  può  essere  trascurata  in  quanto  virtualmente  uguale  a  zero:    
GCa  =  0  
   
La  permeabilità  è  una  grandezza  che  viene  definita  in  base  alla  diffusione  e  non  in  funzione  della  legge  
di  Ohm  (come  la  conduttanza).    L'equazione  di  campo  di  Goldmann  esprime  il  PM  in  funzione  della  
permeabilità  (non  è  richiesta  la  dimostrazione):  
!" !"  [!!]!"#  !  !"#  [!"!]!"# !!"#    [!"!]!"  
PM  =      ln    
! !"  [!!]!" !!"#  [!"!]!" !!"#  [!"!]!"#

11  
 
  
Se  si  modifica  la  conduttanza  di  uno  ione,  il  potenziale  di  membrana  si  sposta  verso  lo  ione  la  cui  
conduttanza  viene  aumentata.  Quindi,  il  PM  viene  modificato  dai  cambiamenti  di  permeabilità  ionica:  ad  
esempio,  l’aumento  della  permeabilità  al  sodio  depolarizza  la  cellula,  l’aumento  di  quella  per  il  potassio  
la  iperpolarizza.  Per  il  cloro,  l’aumento  della  sua  permeabilità  iperpolarizza  la  cellula  se  il  valore  di  PM  è  
al  disopra  di  ECl,  mentre  non  produce  variazioni  se  PM  =  ECl.    
Un  ruolo  fondamentale  in  questo  contesto  è  esercitato  dalla  pompa  sodio/potassio,  che  mantiene  il  
gradiente  di  concentrazione  dei  due  ioni  e  in  questo  modo  evita  che  il  continuo  efflusso  di  potassio  e  la  
continua  entrata  di  sodio  scarichino  il  gradiente  elettrico,  abolendo  così  il  potenziale  di  membrana.  Se  la  
cellula  è  abbastanza  piccola,  la  corrente  generata  dalla  pompa  è  sufficiente  per  produrre  una  modica  
iperpolarizzazione  della  membrana.    
Nei  tessuti  alterati,  si  osserva  una  graduale  scarica  del  gradiente  e  il  PM  va  lentamente  verso  0.  
Se  si  avvelenano  altri  tessuti,  il  gradiente  si  abbassa  immediatamente  (brusca  depolarizzazione)  per  poi  
scendere.  In  questi  tessuti  la  pompa  tende  di  suo  a  iperpolarizzare  la  membrana,  per  il  rapporto  di  
scambio  che  è  3:2  (due  ioni  potassio  entrano,  3  ioni  sodio  escono).  Il  contributo  della  pompa  è  
determinante  solo  per  quelle  cellule  che  hanno  una  conduttanza  bassa  (cellule  piccole).  Nei  miocardiociti  
solo  alcuni  mV  sono  determinati  dalla  pompa.  
 
Equilibrio  Donnan  
L’equilibrio  Donnan  è  una  condizione  che  si  può  creare  quando  due  compartimenti  liquidi  sono  separati  
da  una  membrana  semipermeabile  (che  lascia  passare  liberamente  un  aione  e  un  catione).  L’  anione  e  il  
catione  devono  trovarsi  vicini  all'equilibrio  elettrochimico  (il  loro  potenziale  di  equilibrio  coincide  con  il  
potenziale  di  membrana).  Se  in  uno  dei  compartimenti  si  trova  un  anione  impermeante,  quel  
compartimento  si  troverà  in  una  situazione  di  osmolarità  maggiore  (il  sistema  non  è  in  equilibrio  
osmotico)  e  richiamerà  liquido  dal  compartimento  ad  osmolarità  minore.  
Questa  condizione  è  vicina  a  quella  della  cellula,  in  cui  K+  e  Cl-­‐  (permeanti)  hanno  potenziali  di  equilibrio  
vicini  al  potenziale  di  membrana  e  all’interno  della  quale  esistono  proteinati  e  gruppi  fosfato  
impermeanti  e  carichi  negativamente.    
Le  cellule  non  sono  quindi  osmoticamente  stabili  e  abbiamo  un  flusso  di  acqua  dall'esterno,  che  tende  a  
gonfiarle.  Nelle  cellule  vegetali,  la  rigidità  della  parete  si  oppone  al  flusso  osmotico;  in  quelle  animali,  la  
pompa  sodio/potassio  consente  di  rendere  la  membrana  di  fatto  impermeabile  al  sodio,  creando  uno  
stato  stazionario  osmotico  che  rimane  fintanto  che  il  metabolismo  garantisce  l'attività  della  pompa.  Se  la  
pompa  cessa  di  funzionare  a  causa  della  mancanza  di  ATP,  la  cellula  si  può  rigonfiare  fino  a  scoppiare  (i  
maggiori  danni  da  ipossia  sono  dovuti  a  questo  meccanismo).  Per  questo  motivo,  si  ha  una  sensibile  
diminuzione  dei  danni  se  si  iniettano  durante  l'ipossia  soluzioni  contenenti  destrani  (polimeri  
impermeanti  che  aumentano  la  pressione  osmotica  del  sangue).  
 
Scoperta  del  Potenziale  di  Membrana  
I  fisiologi,  alla  fine  dell’Ottocento,  hanno  compreso  l'esistenza  del  PM  partendo  dalla  considerazione  che  
esiste,  a  riposo,  una  differenza  di  potenziale  fra  la  superficie  integra  e  quella  lesa  di  un  nervo  o  di  un  
muscolo,  indicata  col  nome  di  potenziale  di  lesione  o  demarcazione:  la  parte  lesa  risulta  negativa  
rispetto  alla  porzione  integra  del  muscolo  e  si  registrava  quindi  un  flusso  di  cariche  positive  dalla  parte  
integra  a  quella  lesa.    
Interpretarono  correttamente  questa  osservazione,  ammettendo  che  l’elettrodo  sulla  parte  integra  
misurasse  il  potenziale  extracellulare,  mentre  quello  sulla  parte  lesa  risentisse  del  potenziale  
intracellulare,  in  quanto  la  lesione  aveva  esposto  il  citoplasma,  mettendolo  in  contatto  con  l’interstizio.    
Il  potenziale  di  membrana  sarebbe  coinciso  con  il  potenziale  di  equilibrio  per  il  K+,  in  quanto  questo  era  
l’unico  ione  che,  secondo  gli  studiosi  di  allora,  avrebbe  potuto  attraversare  liberamente  la  membrana.  
Una  seconda  osservazione  fu  che,  quando  il  muscolo  si  contraeva,  il  potenziale  di  demarcazione  si  
annullava:  questa  scomparsa  prese  il  nome  di  potenziale  d’azione.    
Quando  il  muscolo  si  contraeva,  il  potenziale  di  membrana  si  sarebbe  azzerato  in  quanto  la  membrana  
sarebbe  improvvisamente  diventata  permeabile  a  tutti  gli  ioni.  
 
 
 
 

12  
 
Risposta  di  un  tessuto  eccitabile  alla  corrente  
La  stimolazione  di  un  tessuto  può  avvenire  in  2  modi:  
-­‐  stimolazione  intracellulare:  prevede  l'inserimento  di  un  elettrodo  nella  cellula,  causando  
polarizzazione  o  depolarizzazione.  L'altra  parte  deve  essere  posta  sul  versante  extracellulare;  
-­‐  stimolazione  extracellulare:  anodo  e  catodo  sono  posti  all'esterno  della  cellula.    
Il  flusso  di  cariche  entra  dalla  parte  dell'anodo  e  fuoriesce  dalla  parte  del  catodo  (movimento  di  cationi).  
Il  risultato  deriva  da  quale  parte  viene  posta  in  vicinanza  del  neurone.  
 
Il  potenziale  di  membrana  (PM)  è  alterato  dal  passaggio  di  corrente  attraverso  la  membrana  stessa.  La  
direzione  del  passaggio  della  corrente  determina  il  segno  della  risposta  della  membrana.  Se  si  stimola  
una  cellula  passando  corrente  fra  un  elettrodo  inserito  al  suo  interno  e  uno  posto  all’esterno,  la  
membrana  si  depolarizzerà  quando  l’elettrodo  intracellulare  è  collegato  al  polo  positivo  (anodo)  e  quello  
esterno  al  polo  negativo  (catodo),  mentre  si  iperpolarizzerà  se  l’elettrodo  intracellulare  è  collegato  al  
polo  negativo.    
La  corrente  depolarizzante  (considerando  il  movimento  dei  cationi)  esce  dalla  cellula,  mentre  quella  
iperpolarizzante  vi  entra.  Se  la  depolarizzazione  è  sufficiente,  la  cellula  emetterà  un  impulso  nervoso.    
Se  invece  si  usano  elettrodi  extracellulari  (come  quelli  utilizzati  per  la  stimolare  i  nervi  periferici  e  
produrre  i  riflessi  spinali),  la  depolarizzazione  si  verifica  nelle  cellule  sotto  il  catodo  e  
l’iperpolarizzazione  in  quelle  sottostanti  all’anodo,  a  causa  del  movimento  dei  cationi,  che  escono  
all’anodo  e  entrano  al  catodo.    
Se  uno  dei  due  elettrodi  è  remoto,  la  densità  di  corrente  da  esso  generato  sulla  membrana  cellulare  è  
bassa  e  l’effetto  trascurabile.    
Un’eccezione  si  ha  quando  si  stimola  extracellularmente  la  superficie  della  corteccia  motoria  cerebrale  
(che  si  effettua  con  l’anodo,  e  non  con  il  catodo):  in  questo  caso,  il  dendrite  apicale  viene  iperpolarizzato  
dalla  corrente  in  ingresso,  che  fuoriesce  dallo  stesso  dendrite,  dal  corpo  cellulare  e  dalla  regione  del  cono  di  
emergenza  dell’assone  (regione  a  bassa  soglia),  attirata  dal  catodo  posto  in  un  punto  del  corpo.  A  livello  del  
cono  di  emergenza  l’eccitabilità  è  elevatissima  e  la  corrente  uscente  depolarizza  il  neurone  fino  a  fargli  
emettere  un  potenziale  d’azione  (PDA).  Se  si  stimola  invece  con  il  catodo  la  superficie  corticale,  la  
corrente  esce  dal  dendrite  a  questo  livello,  depolarizzando  una  struttura  poco  eccitabile,  mentre  il  cono  
di  emergenza  viene  iperpolarizzato.  
 
Risposte  graduate  (elettrotoniche)  
La  risposta  della  membrana  alla  corrente  consiste  in  un  cambiamento  del  potenziale  di  membrana  (PM)  
che  si  sviluppa  più  lentamente  dello  stimolo,  raggiunge  un  valore  massimo  proporzionale  alla  corrente  
utilizzata  e  decade  lentamente  non  appena  la  corrente  cessa:  la  risposta  della  membrana  dura  più  a  lungo  
dello  stimolo  che  la  ha  provocata.  Queste  risposte  di  membrana  vengono  indicate  come  potenziali  
elettrotonici  o  graduati  (perché  hanno  ampiezza  proporzionale  a  quella  dello  stimolo).  I  potenziali  
elettrotonici  dipendono  dalle  caratteristiche  fisiche  della  membrana.  
Se  si  passa  corrente  depolarizzante,  la  cui  intensità  viene  aumentata  passando  da  uno  stimolo  al  
successivo,  si  osserverà,  in  corrispondenza  di  un  valore  critico  di  intensità  (soglia)  la  nascita  di  un  
fenomeno  completamente  diverso,  il  potenziale  d’azione,  che  consiste  in  una  brusca  inversione  del  PM  
e  che  si  estingue  (a  livello  di  un  assone)  in  circa  1  millisecondo.  Questo  fenomeno,  a  differenza  delle  
risposte  elettrotoniche  è  “tutto  o  nulla”,  cioè  la  sua  ampiezza  (costante)  non  dipende  dall’intensità  dello  
stimolo:  basta  che  questo  sia  superiore  al  valore  della  soglia.  Se  la  corrente  è  iperpolarizzante,  tale  
fenomeno  non  si  verifica  e  l’iperpolarizzazione  della  membrana  continua  a  crescere  proporzionalmente  
all’intensità  dello  stimolo.  
Al  di  sotto  di  stimoli  soglia,  le  risposte  della  membrana  a  polarizzazioni  e  depolarizzazioni  hanno  un  
andamento  abbastanza  simmetrico.    
Mentre  la  corrente  che  genera  il  cambiamento  di  potenziale  viene  modificata  velocemente  dallo  
sperimentatore,  il  potenziale  di  membrana  si  muove  con  un  certo  ritardo:  si  ha  quindi  una  distorsione  
nel  tempo.  Inoltre,  si  ha  una  distorsione  spaziale  per  cui  l'effetto  diminuisce  all'allontanamento  dal  punto  
di  applicazione.  
La  distorsione  dipende  dalle  caratteristiche  fisiche  della  membrana:  capacità  di  membrana  (un  doppio  
strato  lipidico  che  separa  due  mezzi  conduttori,  per  cui  si  comporta  da  condensatore)  e  resistenza  
transmembranaria.    

13  
 
Maggiore  è  la  capacità,  maggiore  sarà  la  carica  necessaria  a  ottenere  la  stessa  variazione  di  potenziale.  
La  membrana  ha  una  capacità  (Cm)  che  è  definita  come  il  rapporto  tra  la  carica  (Q)  necessaria  per  
produrre  una  variazione  del  PM  e  la  variazione  stessa  (ΔV):  
Cm=  ΔQ/ΔV  
ΔV  =  ΔQ/Cm  
La  capacità  di  membrana  dipende  dall’estensione  della  superficie:  si  può  definire  una  capacità  specifica  
(Cspecifica),  definita  come  rapporto  fra  Cm  e  la  superficie  di  membrana:  il  suo  valore  è  piuttosto  costante  
da  cellula  a  cellula  e  corrisponde  a  circa  1  μF/cm2    
Cm  =  Cspecifica  x  superficie    
Chiaramente,  maggiori  sono  le  dimensioni  della  cellula,  maggiore  sarà  la  capacità  della  sua  membrana.    
Inoltre,  i  canali  ionici  della  membrana  formano  un  passaggio  per  la  corrente,  che  è  caratterizzato  da  un  
certo  valore  di  resistenza  (RM).  
La  resistenza  è  determinata  dai  canali  ionici  e  anche  se  riferita  a  una  stessa  superficie  varia  in  funzione  
del  numero  di  canali.  Anche  per  la  resistenza  di  membrana  possiamo  definire  una  resistenza  specifica  
(definita  come  la  resistenza  di  1cm2  di  membrana).  In  questo  caso  però    
Rm  =  Rspecifica/  superficie  
Infatti,  la  resistenza  diminuisce  all'aumentare  della  superficie.    
La  resistenza  specifica  si  esprime  in  Ohm  per  cm2  (Ω  x  cm2)  e  varia  da  10  a  106  da  cellula  a  cellula,  in  
relazione  al  livello  di  espressione  dei  canali  ionici  aperti  a  riposo.    
Se  si  fosse  utilizzata  la  conduttanza,  la  relazione  di  proporzionalità  sarebbe  stata  la  stessa.  
 
La  resistenza  di  membrana,  Rm,  determina  il  voltaggio  finale  prodotto  dal  passaggio  della  corrente  e  da  
essa  dipende  la  depolarizzazione  della  membrana  stessa.  La  corrente,  infatti,  deve  attraversare  la  
membrana,  dove  produce  una  variazione  di  potenziale  (∆V)  proporzionale  alla  resistenza  di  membrana,  
secondo  la  legge  di  Ohm.  
∆!
I  =    
!!
∆V  =  I  x  RM.    
Se  la  variazione  di  potenziale  prodotta  è  costante  (stazionaria),  allora  è  uguale  al  prodotto  della  corrente  
iniettata  (I)  per  la  resistenza  di  membrana  (RM).  
Poiché  R  =  1/G  (dove  G  sta  per  conduttanza)  
!
∆V  =    
!
Tenendo  conto  che  la  conduttanza  (resistenza)  della  membrana  è  determinata  essenzialmente  dai  canali  
per  il  K+  e  il  Cl-­‐  aperti  a  riposo,  allora  
!
∆V  =  I  x    
(!  !  !  !"#)
 
Dato  che  la  variazione  di  potenziale  dipende  dalla  resistenza,  la  quale  a  sua  volta  dipende  dalle  
dimensioni  cellulari,  un  neurone  piccolo  avrà  una  resistenza  maggiore  rispetto  ad  un  neurone  grande  
(possiede  meno  canali  ionici).  Si  viene  a  creare  quindi  una  relazione  tra  eccitabilità  del  neurone  e  
dimensioni  dello  stesso.  Quindi,  a  parità  di  corrente  iniettata,  i  neuroni  di  piccole  dimensioni  saranno  
maggiormente  depolarizzati  rispetto  ai  grandi  e,  di  conseguenza,  raggiungeranno  più  facilmente  la  soglia  
per  il  potenziale  d’azione.  I  neuroni  piccoli  sono  i  neuroni  più  facilmente  eccitabili  (quando  la  corrente  
attraversa  il  noma,  l’elemento  determinante  è  la  resistenza  di  membrana).  Infatti,  durante  una  
contrazione  prolungata  che  man  mano  aumenta  di  intensità,  i  primi  motoneuroni  ad  essere  attivati  sono  
quelli  di  piccole  dimensioni  (principio  del  reclutamento  in  base  alle  dimensioni  cellulari)  e  in  seguito  
vengono  reclutati  neuroni  di  dimensioni  via  via  maggiori.    
Un  metodo  per  misurare  la  resistenza  di  membrana  è  iniettare  corrente  attraverso  un  micro-­‐elettrodo  
(la  sinapsi  funziona  come  un  iniettore  di  corrente  costante):  conoscendo  la  corrente  iniettata,  si  può  
ricavare  la  resistenza.    
 
La  risposta  della  membrana  si  sviluppa  lentamente,  seguendo  una  legge  esponenziale  rappresentata  
dall’equazione  di  carica:  
∆V  =  I  x  RM  x  (1-­‐e−t/τ)  

14  
 
dove  τ  rappresenta  la  costante  di  tempo  della  membrana  (il  tempo  necessario  perché  essa  raggiunga  il  
63%  del  potenziale  o  voltaggio  finale).  Maggiore  è  la  costante  di  tempo,  maggiore  è  il  tempo  necessario  
per  la  produzione  dell’effetto  depolarizzante.  
Quando  la  corrente  iniettata  cessa,  la  membrana  non  ritorna  al  valore  di  PM  originale  immediatamente,  
ma  seguendo  l’equazione  di  scarica:  
∆V  =  I  x  RM  x  e−t/τ    
Dopo  un  tempo  uguale  a  τ,  la  membrana  è  calata  al  37%  del  potenziale  raggiunto  durante  l’iniezione  di  
corrente.  Quindi,  in  questo  caso  τ  è  il  tempo  necessario  per  arrivare  dal  37%  della  massima  variazione.  
La  costante  di  tempo  dipende  dalle  proprietà  elettriche  della  membrana  ed  è  uguale  al  prodotto  della  
capacità  per  la  resistenza  della  membrana  (valori  assoluti,  validi  per  tutta  la  membrana):  
 Τ  =  RM  x  CM  
 
L’iniezione  di  corrente  in  un  punto  della  membrana  cellulare  produce  una  variazione  di  PM  che  si  
estende  alle  regioni  adiacenti  (in  quanto  la  corrente  fuoriesce  attraverso  la  membrana  delle  regioni  
adiacenti  e  ne  fa  variare  il  potenziale  di  membrana).  Ma  la  differenza  di  potenziale  generata  dal  
passaggio  di  corrente  (che  sia  sinaptica  o  artificiale)  si  
attenua  man  mano  che  ci  si  allontana  dal  punto  in  cui  
la  corrente  elettrica  è  stata  iniettata.  
Questo  fenomeno  è  dovuto  alla  distribuzione  della  
corrente  sinaptica  e  non-­‐sinaptica,  cioè  dipende  dal  
fatto  che  la  corrente  si  ripartisce  tra  la  resistenza  di  
membrana  e  quella  citoplasmatica.  Di  volta  in  volta,  la  
corrente  si  divide  in  due  flussi:  uno  prosegue  nel  
citoplasma,  l’altro  fuoriesce  dalla  membrana.  A  livello  della  sinapsi,  l’ingresso  della  corrente  depolarizza  
la  regione  in  cui  la  corrente  stessa  entra.  La  corrente,  quindi,  si  distribuisce  lungo  la  membrana  ed  esce  
attraverso  i  canali  ionici:  in  tutti  i  punti  in  cui  fuoriesce,  la  membrana  si  depolarizza.  Poiché  la  variazione  
di  PM  dipende  dall’intensità  della  corrente  (ΔV  =  I  x  RM),  il  suo  valore  decresce  man  mano  che  ci  si  allontana  
dal  punto  di  iniezione,  in  quanto  la  frazione  di  corrente  che  attraversa  la  membrana  si  riduce  sempre  di  più.    
Il  fattore  che  determina  l’attenuazione  spaziale  (quanta  corrente  passa  per  la  membrana  in  ogni  punto)  
è  il  rapporto  fra  la  resistenza  del  citoplasma  e  quella  della  membrana:  maggiore  è  la  resistenza  di  
membrana,  maggiore  è  la  frazione  di  corrente  che  scorre  nel  citoplasma,  per  cui  questa  potrà  
raggiungere  regioni  localizzate  lontano  dal  punto  di  iniezione;  maggiore  è  la  resistenza  del  citoplasma,  
maggiore  sarà  in  ogni  punto  la  quota  di  corrente  che  scorre  attraverso  la  membrana,  per  cui  la  corrente  
citoplasmatica  si  esaurirà  in  prossimità  dell’elettrodo.    
Un  altro  fattore  che  interviene  è  la  facilità  con  cui  la  corrente  fuoriesce  dalla  membrana.  Infatti,  se  la  
resistenza  di  membrana  è  bassa,  la  corrente  esce  e  il  potenziale  non  si  propaga,  ma  si  esaurisce  
immediatamente.    
L’attenuazione  della  variazione  di  PM  lungo  la  membrana  è  definita  dalla  costante  di  spazio  (λ),  che  
corrisponde  alla  distanza  dal  punto  di  iniezione  della  corrente  per  cui  l’ampiezza  della  variazione  di  PM  
si  è  ridotta  al  37%  del  valore  iniziale.    
La  legge  che  esprime  il  decadimento  della  risposta  in  funzione  della  distanza  (s)  dal  punto  di  iniezione  è:    
∆V  =  ∆V0  x  e−s/λ    
dove  ∆V0  corrisponde  al  valore  della  risposta  nel  punto  di  iniezione.  
La  costante  di  spazio  è  legata  alla  resistenza  del  citoplasma,  a  quella  della  membrana  e  al  diametro  
dell’assone  (parametri  dimensionali).    
Indicando  con  RSM  la  resistenza  (specifica)  di  membrana  di  un  cm  di  assone  (espressa  in  Ω  x  cm)  
 
 

𝑢𝑛  𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  2  𝑐𝑚  𝑑𝑖  𝑎𝑠𝑠𝑜𝑛𝑒  ℎ𝑎  𝑢𝑛𝑎  𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑎  𝑑𝑖  𝑚𝑒𝑚𝑏𝑟𝑎𝑛𝑎  𝑐𝑜𝑟𝑟𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑑𝑒𝑛𝑡𝑒  𝑎𝑙𝑙𝑎  𝑚𝑒𝑡à  𝑑𝑖  𝑢𝑛  
 
𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  𝑢𝑛  𝑐𝑚
 
e  con  RSA  la  resistenza  specifica  di  un  cm  di  assoplasma  (espressa  in  Ω/cm)  
 
2  𝑐𝑚  𝑑𝑖  𝑎𝑠𝑠𝑜𝑛𝑒  ℎ𝑎𝑛𝑛𝑜  𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑎  𝑎𝑠𝑠𝑖𝑎𝑙𝑒  𝑑𝑜𝑝𝑝𝑖𝑎  𝑟𝑖𝑠𝑝𝑒𝑡𝑡𝑜  𝑎𝑑  𝑢𝑛  𝑠𝑒𝑔𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜  𝑑𝑖  𝑢𝑛  𝑐𝑚, 𝑖𝑛  𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑜  𝑙𝑒
 
𝑟𝑒𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑛𝑧𝑒  𝑐𝑖𝑡𝑜𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐ℎ𝑒  𝑠𝑜𝑛𝑜  𝑖𝑛  𝑠𝑒𝑟𝑖𝑒  𝑒  𝑛𝑜𝑛  𝑖𝑛  𝑝𝑎𝑟𝑎𝑙𝑙𝑒𝑙𝑜  
 
La  costante  di  spazio  corrisponde  a:  
!!"
λ  =  
!!"

15  
 
Più  elevata  è  la  resistenza  di  membrana  e  più  bassa  è  la  resistenza  dell’assoplasma,  tanto  maggiore  è  la  
costante  di  spazio.    
I  due  parametri  RSM  e  RSA  sono  dipendenti  dalla  geometria  dell’assone,  in  particolare  dal  suo  diametro.  La  
costante  di  spazio  può  essere  espressa  in  funzione  di  parametri  resistivi  indipendenti  dalle  dimensioni  
assonali.  Indicando  con  rM  la  resistenza  di  un  cm2  di  membrana,  con  rA  la  resistenza  di  un  cm3  di  
assoplasma  e  con  r  il  raggio  assonale:  
!! !! !! !
λ=   ( )/(  )  =   ( )/( !  )  =   (𝑟   ∙  𝑟! )/(  2  𝑟!  )  
!!" !" ! ! !
Infatti,  la  resistenza  di  membrana  di  un  cm  di  assone  si  ottiene  dividendo  la  resistenza  di  membrana  
corrispondente  a  un  cm2  di  membrana  per  la  circonferenza  (2πr)  dello  stesso  segmento  assonale  (1  cm),  
mentre  la  resistenza  dell’assoplasma  di  un  cm  di  assone  corrisponde  alla  resistenza  di  1  cm3  di  assone  
diviso  per  la  sezione  trasversa  dell’assone  medesimo.    
Le  unità  di  misura  di  rM  e  rA  sono,  rispettivamente,  Ω  x  cm2  e  Ω  x  cm.    
Tipici  valori  di  λ  sono  1mm  per  gli  assoni  e  qualche  centinaio  di  μm  per  i  dendriti.  
A  causa  del  valore  della  costante  di  spazio  degli  assoni,  le  variazioni  di  PM  attribuibili  alle  semplici  
proprietà  fisiche  della  membrana  si  estinguono  dopo  qualche  centinaio  di  micron.  Attraverso  questi  
segnali,  un  neurone  cortico-­‐spinale  non  riuscirebbe  mai  a  controllare  i  motoneuroni  spinali,  che  possono  
essere  distanti  anche  più  di  un  metro,  per  cui  è  necessario  un  meccanismo  diverso  rispetto  alle  risposte  
elettrotoniche.  
 
POTENZIALE  D’AZIONE  
Il  potenziale  d’azione  (PDA,  o  impulso,  o  spike)  è  una  rapida  e  brusca  inversione  del  potenziale  di  
membrana  (l’interno  diventa  positivo),  la  cui  durata  varia  da  poco  più  di  un  millisecondo  (assone)  ad  
alcune  centinaia  di  millisecondi  (cellule  miocardiche).  Può  essere  seguito  da  un’iperpolarizzazione  (detta  
postuma)  della  membrana  rispetto  ai  livelli  di  riposo,  ovvero  il  PM  (potenziale  di  membrana)  scende  al  di  
sotto  del  valore  di  riposo,  per  tornare  gradualmente  al  valore  di  riposo  stesso.  
Nasce  solo  se  la  membrana  cellulare  viene  depolarizzata  al  disopra  di  un  livello  critico,  detto  soglia.  Si  
tratta  di  un  fenomeno  “tutto  o  nulla”:  se  la  soglia  è  superata,  il  PDA  si  manifesta  con  la  sua  normale  
ampiezza,  se  non  viene  superata,  non  si  manifesta  affatto.  
Il  PDA  ha  la  proprietà  di  propagarsi  senza  decremento  in  ampiezza  per  tutta  la  lunghezza  dell’assone,  che  
può  arrivare  a  qualche  metro.    
Dopo  la  nascita  di  un  PDA,  c’è  un  periodo  di  tempo  durante  il  quale  la  membrana  è  completamente  
ineccitabile,  il  periodo  refrattario  assoluto,  che  dura  fino  a  quando  la  membrana  non  è  tornata  in  
prossimità  del  valore  del  PM  a  riposo.  Successivamente,  comincia  un  periodo  di  eccitabilità  alterata,  
durante  il  quale  la  membrana  è  nuovamente  eccitabile,  ma  sono  necessari  stimoli  più  intensi  per  far  
nascere  il  PDA  (periodo  refrattario  relativo).  Questo  periodo  dura  fino  a  quando  la  membrana  non  è  
ritornata  ai  valori  di  PM  a  riposo  ed  è  quindi  prolungato  dall’iperpolarizzazione  postuma.    
Nel  primi  anni  del  Novecento,  la  teoria  di  Bernstein  assumeva  che  il  PDA  fosse  un  semplice  annullamento  
(e  non  un  rovesciamento)  del  potenziale  di  lesione  che  si  osservava  quando  il  muscolo  si  contraeva.  Fu  
ipotizzato  che  il  potenziale  di  membrana  fosse  in  potenziale  di  equilibrio  per  il  potassio  (unico  ione  in  
grado  di  attraversare  la  membrana)  e  che  la  sua  scomparsa  fosse  dovuta  ad  un  cortocircuito  della  
membrana  cellulare,  la  quale  diventava  improvvisamente  permeabile  a  tutti  gli  ioni,  annullando  così  il  
PM.    
Questa  ipotesi  venne  smentita  da  un  esperimento  che  prevedeva  l’inserimento  di  un  elettrodo  in  un  
assone  di  calamaro  (che  ha  dimensioni  di  0.8-­‐1  mm):  fu  dimostrato  che,  durante  il  PDA,  il  PM  non  si  
annullava,  come  previsto  dalla  teoria  di  Bernstein,  ma  cambiava  di  segno  (overshoot,  l’interno  diventa  
positivo).  Visto  che  la  membrana  rovescia  la  sua  polarità,  si  ritenne  che  il  PDA  fosse  dovuto  ad  un  
aumento  della  conduttanza  al  Na+,  che  sarebbe  diventato  lo  ione  più  permeante  attraverso  la  membrana  
(cambiamento  della  permeabilità  ionica  della  membrana  che  sposta  il  potenziale  di  membrana  verso  il  
potenziale  di  equilibrio  dello  ione  di  cui  aumentava  la  permeabilità,  60  mV).    
Per  verificare  l’ipotesi,  furono  alterate  le  concentrazioni  di  sodio  nel  liquido  extracellulare  e,  di  
conseguenza,  il  potenziale  di  equilibrio  del  sodio  (la  riduzione  del  potenziale  di  equilibrio  può  essere  
ricavata  con  l’equazione  di  Nerst  per  quelle  concentrazioni).  Utilizzando  l’equazione  di  conduttanza,  si  
può  trovare  il  valore  percentuale  della  conduttanza  al  Na+  che  corrisponde  al  valore  raggiunto  dal  PM  al  
picco  del  potenziale.  Facendo  una  stima  del  nuovo  potenziale  di  equilibrio,  fu  osservato  che  l’ampiezza  del  

16  
 
PDA  diminuiva  alla  riduzione  della  concentrazione  di  sodio  in  maniera  consistente  con  la  riduzione  del  
potenziale  di  equilibrio  del  sodio.    
𝐺𝐾 !
PM  =  EK  (  
𝐺𝑇
 )  +  ENa  ( !!"  )  
!
!"
Equazione  di  Nerst:                  ENa  =    x  ln  ([Na+]out/[Na+]in)  
!"
Eliminando  completamente  il  sodio  dal  liquido  extracellulare,  il  PDA  viene  abolito:  il  sodio  gioca  un  ruolo  
fondamentale  in  questo  fenomeno.    
 
I  fisiologi  Hodgkin  e  Huxley  cercarono  quindi  di  comprendere  fino  a  che  punto  il  PDA  potesse  essere  
spiegato  dalle  variazioni  di  permeabilità  ionica  innescate  dalla  depolarizzazione.    
Era  innanzitutto  necessario  misurare  le  variazioni  di  permeabilità  (o  conduttanza)  ionica  indotte  dalla  
depolarizzazione  sopra-­‐soglia  e  il  loro  decorso  temporale.  A  partire  da  questi  dati,  applicando  i  principi  
di  Ohm,  calcolarono  l’evoluzione  nel  tempo  del  PM  utilizzando  l’equazione  di  conduttanza  e  verificarono  
che  corrispondesse  al  PDA  effettivamente  osservato.  
PM=  EK  (GK/GT)  +  ENa  (GNa/  GT)  
 
Ma  per  calcolare  la  conduttanza  (resistenza)  è  necessario  utilizzare  la  legge  di  Ohm:    
I  =  ∆V  x  G.    
Durante  il  PDA,  il  voltaggio,  le  correnti  ioniche  e  la  conduttanza  (la  resistenza  di  membrana  varia  nel  
tempo  in  funzione  del  voltaggio)  cambiano  continuamente.  Poiché  la  conduttanza  è  funzione  sia  del  
tempo  che  del  voltaggio  [G  =  f  (t,  ΔV)],  non  la  si  può  calcolare  applicando  semplicemente  la  legge  di  Ohm.  
I  fisiologi  scelsero  di  bloccare  la  variabile  voltaggio,  mantenendo  un  valore  costante  sopra-­‐soglia,  e  
misurare  la  resistenza  osservando  le  variazioni  di  corrente.  
Infatti,  esiste  una  tecnica,  detta  blocco  del  voltaggio  (voltage  clamp),  che  permette  di  mantenere  
costante  il  voltaggio  transmembranario  misurando  contemporaneamente  la  corrente  che  attraversa  la  
membrana  come  conseguenza  del  PDA.  In  questo  modo  si  può  ottenere  la  conduttanza  a  tempi  successivi  
(variazioni  di  resistenza  nel  tempo)  dividendo  la  corrente  misurata  per  il  voltaggio  costante.  
Quando  si  depolarizza  la  membrana  al  disopra  della  soglia  mantenendo  il  voltaggio  costante,  la  corrente  
di  membrana  mostra  un  caratteristico  andamento  bifasico,  con  una  componente  iniziale  diretta  verso  
l’interno  e  una  tardiva  diretta  verso  l’esterno.    
La  componente  iniziale  si  annulla  se  la  membrana  viene  depolarizzata  al  valore  del  potenziale  di  
equilibrio  per  il  Na+  (il  potenziale  di  membrana  a  cui  viene  portato  l’assone  durante  il  blocco  del  
voltaggio  corrisponde  al  potenziale  di  equilibrio  per  il  sodio,  +60mV)  e  si  rovescia  di  segno,  dirigendosi  
verso  l’esterno,  quando  la  depolarizzazione  imposta  alla  membrana  supera  il  valore  del  potenziale  di  
equilibrio  per  il  Na+.    
Quindi,  a  +60mV  non  veniva  osservata  corrente,  né  in  entrata  né  in  uscita;  a  potenziale  maggiore  di  
+60mV  la  corrente  era  in  uscita  (il  gradiente  elettrico,  più  potente  del  gradiente  di  concentrazione,  
determina  l’uscita  del  sodio).    
Sostituendo  il  Na+  del  liquido  extracellulare  con  la  colina,  la  componente  tardiva,  rivolta  verso  l’esterno  
può  essere  isolata  (eliminando  la  prima  corrente,  quella  iniziale).  Essa  è  costituita  da  ioni  K+:  dipende  dal  
potenziale  di  equilibrio  per  il  K+  e  inoltre  viene  bloccata  dal  tetraetilammonio.  Sottraendo  la  corrente  in  
uscita  dalla  corrente  totale,  si  ottiene  il  decorso  temporale  
della  corrente  in  entrata.  
La  componente  iniziale,  legata  al  Na+,  è  invece  annullata  dal  
TTX,  tetradotossina,  bloccante  specifico  dei  canali  del  Na+.  
Ognuna  delle  due  correnti  può  essere  calcolata  per  
sottrazione  rispetto  alla  corrente  totale  dopo  il  blocco  
dell’altra.  Confrontando  le  due  correnti,  si  osserva  che,  
mentre  la  corrente  di  Na+  si  inattiva  velocemente,  quella  di  K+  
è  persistente.  La  curva  che  indica  la  corrente  ottenuta  in  
presenza  di  colina  (10%  Na+)  non  si  esaurisce  e  
l’inattivazione  avviene  in  tempi  lunghi.    
Dividendo  i  valori  di  corrente  osservati  per  la  differenza  fra  il  
valore  del  PM  stabilito  dal  voltage  clamp  (VM)  e  il  potenziale  
di  equilibrio  di  ognuno  dei  due  ioni,  si  potevano  calcolare  le  
variazioni  di  conduttanza  ionica  per  il  Na+  e  per  il  K+  indotte  

17  
 
dallo  stimolo.  Le  variazioni  di  conduttanza  dipendevano  dall’ampiezza  della  depolarizzazione.  La  
conduttanza  poteva  così  essere  espressa  come  funzione  del  voltaggio  e  del  tempo.  
 
La  soglia  del  PDA  non  corrisponde  al  valore  di  depolarizzazione  per  cui  si  aprono  i  canali  per  il  Na+  
voltaggio  dipendenti,  in  quanto  in  realtà  l’apertura  comincia  per  valori  inferiori  alla  soglia.  Quindi,  la  
soglia  del  PDA  è  al  di  sopra  della  soglia  di  apertura  dei  canali  ionici  (il  PDA  nasce  a  canali  ionici  aperti).  
Per  questi  valori,  la  corrente  in  ingresso  di  Na+  (che  entrando  depolarizza  la  cellula)  viene  annullata  
dall’uscita  di  K+  (tramite  canali  passivi)  prodotta  dalla  depolarizzazione,  impedendo  quindi  la  nascita  del  
PDA.  La  soglia  del  PDA  è  il  punto  di  rottura  dell’equilibrio  fra  le  due  correnti:  la  corrente  di  Na+  supera  
quella  di  K+,  depolarizza  ulteriormente  la  membrana,  aumentando  ancora  la  conduttanza  per  il  Na+  (fa  
aprire  altri  canali)  e,  di  conseguenza,  la  corrente  di  Na+  in  ingresso.  Questo  sistema  di  auto-­‐rinforzo  è  
detto  ciclo  di  Hodgkin.
L’intensità  della  corrente  di  Na+  prodotta  da  uno  stimolo  sopra-­‐soglia  dipende  dall’intervallo  trascorso  
rispetto  allo  stimolo  sopra-­‐soglia  precedente.  Quando  l’intervallo  è  inferiore  ad  un  millisecondo,  la  
corrente  di  Na+  risulta  completamente  cancellata.  All’aumentare  dell’intervallo,  la  corrente  riappare  e  
aumenta  progressivamente,  fino  a  tornare  ai  valori  osservati  con  il  primo  stimolo  in  circa  12  msec.    
Il  periodo  in  cui  la  corrente  di  Na+  non  può  essere  evocata  corrisponde  al  periodo  refrattario  assoluto,  in  
cui  il  PDA  non  può  essere  generato.  Quando  riappare  la  corrente  di  Na+  si  entra  nel  periodo  refrattario  
relativo,  in  cui  per  generare  il  PDA  è  necessario  aumentare  l’intensità  dello  stimolo.  Quindi  è  
l’inattivazione  dei  canali  per  il  sodio  voltaggio-­‐dipendenti  che  produce  il  fenomeno  della  refrattarietà.    
Se  si  stimola  la  membrana  con  una  corrente  di  intensità  lievemente  superiore  alla  soglia,  subito  dopo  il  
periodo  refrattario  assoluto  la  stessa  intensità  di  corrente  dà  origine  a  risposte  di  membrana  di  natura  
elettrotonica,  che  si  estinguono  in  uno  spazio  breve:  esse  sono  generate  dalla  corrente  per  il  Na+,  ora  
insufficiente  per  raggiungere  la  soglia.  Solo  verso  la  fine  del  periodo  refrattario  relativo  l’intensità  della  
corrente  torna  ad  essere  sufficiente  per  generare  un  PDA,  che  appare  però  alterato  nell’ampiezza  e  nella  
forma.
La  registrazione  dell’attività  di  singoli  canali  mette  in  evidenza  come  la  loro  probabilità  di  apertura  è  
massima  subito  dopo  l’inizio  della  depolarizzazione  della  membrana,  per  poi  arrivare  a  zero  in  pochi  
msec  se  la  membrana  viene  mantenuta  depolarizzata  su  di  un  livello  costante.  La  conduttanza  dei  singoli  
canali  è  dell’ordine  dei  10-­‐30  picoSiemens.  
La  conduttanza  del  canale  per  il  sodio  non  è  più  elevata  di  quella  per  il  calcio  di  tipo  L,  ma  il  numero  di  
canali  presenti  sulla  membrana  è  maggiore,  e  per  questo  motivo  la  corrente  di  sodio  associata  al  PDA  è  
maggiore  della  corrente  di  calcio.    
 
Nello  sviluppo  delle  loro  equazioni,  Hodgkin  and  Huxley  avevano  espresso  la  conduttanza  ai  diversi  ioni  
(GK  e  GNa)  in  funzione  del  tempo  e  del  voltaggio.  Rielaborandole,  arrivarono  ad  esprimere  la  conduttanza  
per  il  Na+  (GNa)  come  prodotto  di  un  valore  GNa  max  (corrispondente  alla  massima  conduttanza  per  il  Na+  
realizzabile  a  livello  della  membrana,  ovvero  quanto  tutti  i  canali  sono  aperti)  per  altri  due  parametri,  M  
ed  h,  che  variavano  fra  0  e  1  e  il  cui  prodotto  è  minore  o  uguale  a  uno,  entrambi  una  funzione  del  
potenziale  di  membrana  e  del  tempo:  
GNa  =  M3h  GNa  max.  
La  conduttanza  dipende  dalla  probabilità  di  apertura  dei  canali  al  Na.  Se  la  probabilità  è  50%,  la  
conduttanza  al  Na  corrisponderà  alla  metà  della  conduttanza  massima.  In  questo  modo,  il  prodotto  M3h  
viene  a  corrispondere  alla  probabilità  che  un  singolo  canale  sia  aperto.  Poiché  questo  termine  è  un  
prodotto  di  quattro  fattori,  tre  dei  quali  uguali  (M3),  questo  implica  che  l’apertura  del  canale  è  
condizionata  da  quattro  eventi  contemporanei,  tre  dei  quali  (M3)  hanno  la  stessa  probabilità  di  
verificarsi:  la  probabilità  che  i  quattro  eventi  si  verifichino  insieme  dà  la  probabilità  di  apertura  del  
canale.    
 
Se  si  considerano  i  valori  di  M  e  H  ottenuti  verso  la  fine  di  stimoli  molto  lunghi  può  osservare  che  M  è  
zero  a  potenziale  di  riposo  ed  aumenta  progressivamente  all’aumentare  della  depolarizzazione  (fino  a  un  
valore  prossimo  a  1  per  voltaggi  elevati),  mentre  H  segue  l’andamento  opposto.  Ovvero,  H  =  1  quando  il  
PM  è  al  di  sotto  del  valore  di  riposo  (membrana  iperpolarizzata)  e  diminuisce  verso  lo  0  man  mano  che  si  
depolarizza.    
Questi  dati  sono  stati  interpretati  ammettendo  che  M  rappresenti  la  probabilità  che  si  verifichi  un  evento  
necessario  per  aprire  il  canale,  come  ad  esempio  la  rimozione  di  un  blocco  al  suo  interno.  Poiché  il  
termine  M  è  presente  al  cubo,  i  blocchi  da  rimuovere  sarebbero  tre,  ognuno  caratterizzato  dalla  stessa  

18  
 
probabilità  di  rimozione,  detti  porte  M,  che  vengono  aperte  (gating  iniziale  che  apre  il  cancello)  dalla  
depolarizzazione  della  membrana.  La  probabilità  di  apertura  di  queste  porte  aumenta  rapidamente  con  
la  depolarizzazione  della  membrana.  H  rappresenterebbe  invece  la  porta  di  inattivazione,  un  blocco  che  
non  è  presente  a  riposo  (o  meglio,  è  presente  solo  in  una  piccola  parte  dei  canali),  ma  che  lentamente  si  
instaura  quando  la  membrana  viene  depolarizzata  sopra  soglia.  Poiché  la  chiusura  della  porta  H  è  più  
lenta  dell’apertura  della  porta  M,  c’è  un  intervallo  di  tempo  in  cui  il  Na+  può  attraversare  il  canale.  La  
probabilità  che  la  porta  H  sia  aperta  è  massima  quando  la  membrana  viene  iperpolarizzata.  
Naturalmente,  in  questo  caso,  tutte  e  tre  le  porte  M  sono  chiuse.  
Il  fatto  che  la  percentuale  di  porte  h  aperte  sia  maggiore  al  di  sotto  del  normale  valore  di  PM  ha  come  
conseguenza  che,  se  la  membrana  viene  depolarizzata  partendo  da  un  potenziale  di  membrana  più  
negativo  del  normale,  la  corrente  di  Na+  generata  sarà  maggiore  del  normale  (tutti  i  canali  sono  pronti  ad  
essere  aperti).  Questo  può  comportare  l’abbassamento  della  soglia  per  generare  il  PDA.  In  alcuni  casi,  la  
semplice  ripolarizzazione  della  membrana  ai  suoi  valori  di  riposo  può  favorire  la  nascita  di  un  potenziale  
d’azione  tramite  un  fenomeno  detto  eccitazione  di  rimbalzo  (rebound).    
Ricapitolando,  la  porta  H  è  aperta  a  riposo  (permettendo  il  passaggio  degli  ioni),  ma  alla  
depolarizzazione  della  membrana  si  chiude  lentamente  e  la  corrente  passa  solo  nel  breve  periodo  di  
tempo  in  cui  entrambe  le  porte,  M  ed  H,  sono  aperte  contemporaneamente.  
 
Per  quanto  riguarda  la  corrispondenza  fra  le  porte  M  e  h  previste  da  Hodgkin  e  Huxley  e  la  struttura  
molecolare  del  canale  per  il  Na+  voltaggio-­‐dipendente,  bisogna  rilevare  che  i  gruppi  che  si  muovono  per  
aprire  il  poro  non  sono  tre,  ma  quattro  (si  tratta  dei  4  segmenti  S4),  mentre  il  gruppo  che  inattiva  il  
canale  (porta  H)  è  uno  solo:  il  loop  fra  il  terzo  e  il  quarto  dominio  della  subunità  α.  Quest’ultimo,  con  la  
depolarizzazione,  cambia  la  sua  conformazione  e  determina  una  sorta  di  tappo  del  canale  dall’interno.  È  
possibile  che  il  posizionamento  di  tre  segmenti  S4  renda  automatico  il  corretto  posizionamento  del  
quarto  (obbligato  da  condizioni  molecolari).  
Le  equazioni  di  Hodgkin  e  Huxley  permettono  di  
determinare  le  variazioni  di  conduttanza  al  Na+  e  al  K+  
prodotte,  nel  tempo,  da  uno  stimolo  sopra-­‐soglia  che  genera  
il  PDA.  Si  può  osservare  l’aumento  iniziale  rapido  della  
conduttanza  per  il  Na+,  che  si  estingue  velocemente  e  quello  
ritardato  della  conduttanza  per  il  K+  (la  permeabilità  rimane  
più  a  lungo  elevata),  che  raggiunge  il  suo  picco  quando  
quella  per  il  Na+  quasi  esaurita.  Queste  variazioni  di  
conduttanza  permettono  di  ricostruire  esattamente  il  
potenziale  d’azione  osservato.  Resta  quindi  dimostrato  che  
esso  è  generato  dalle  variazioni  osservate  nelle  conduttanze  
ioniche.    
La  corrente  di  potassio  non  è  sempre  presente  con  la  stessa  
intensità  ed  è  detta  rettificatrice  refrattaria.  
Negli  assoni  mielinici,  dove  la  costante  di  tempo  della  
membrana  è  piccola,  l’incremento  della  conduttanza  al  K+  è  
piuttosto  ridotto:  in  questo  caso  la  ripolarizzazione  è  
garantita  dall’inattivazione  della  conduttanza  per  il  Na+.  
Negli  assoni  amielinici,  in  cui  la  costante  di  tempo  è  
maggiore,  deve  anche  esservi  un  maggior  incremento  della  
conduttanza  per  il  K+  per  poter  ripolarizzare  la  membrana  
velocemente,  in  quanto  la  semplice  inattivazione  della  
conduttanza  al  Na+  produrrebbe,  a  causa  del  valore  elevato  della  costante  di  tempo,  un  ritorno  piuttosto  
lento  della  membrana  verso  il  potenziale  di  riposo.    
L’incremento  della  conduttanza  al  K+  spiega  perché  dopo  il  PDA  si  osserva  una  iperpolarizzazione  
postuma,  in  cui  la  membrana  è  iperpolarizzata  rispetto  al  suo  valore  a  riposo.  
 
Il  PDA,  a  differenza  dei  potenziali  graduati,  si  propaga  senza  decremento  in  quanto  si  rigenera  punto  per  
punto  e  quindi  si  svincola  dall’attenuazione  che  interessa  i  segnali  che  si  propagano  senza  tale  fenomeno  
auto-­‐rigenerativo  (cioè  passivamente).    

19  
 
Nella  zona  in  cui  il  potenziale  di  membrana  si  è  invertito,  l’interno  della  cellula  ha  un  potenziale  elettrico  
maggiore  rispetto  a  quello  delle  zone  adiacenti,  mentre  
all’esterno  il  potenziale  è  minore.  Di  conseguenza,  le  
cariche  positive  si  sposteranno,  lungo  l’assoplasma,  
verso  le  zone  adiacenti,  mentre  all’esterno  queste  
torneranno  dalle  zone  adiacenti  verso  la  regione  a  
potenziale  di  membrana  invertito  (circuito  locale).  
Questo  flusso  di  corrente  depolarizza  le  due  regioni  
adiacenti  alla  zona  di  inversione  del  potenziale  di  
membrana.  Nella  regione  a  valle  viene  superata  la  soglia  
e  nasce  un  nuovo  PDA,  che  avanza  verso  il  terminale  
assonico,  mentre  in  quella  a  monte,  questo  processo  è  
impedito  dal  periodo  refrattario.  Quando  l'avanzamento  non  è  lungo  un  assone,  ma  in  un  complesso  
tridimensionale,  come  a  livello  del  cuore,  la  refrattarietà  è  critica.  
Per  portare  a  soglia  il  segmento  a  valle,  bisogna  scaricare  la  capacità  di  membrana,  trasportandovi  una  
carica  (∆Q)  proporzionale  alla  capacità  della  membrana  (Cm):    
∆Q  =  ∆V  x  Cm.    
La  carica  è  trasportata  dalla  corrente  che  scorre  nel  circuito  locale,  secondo  la  legge:    
I  =  ∆Q/∆t  
dove  I  è  l’intensità  della  corrente.    
Quindi,  la  velocità  di  conduzione  diminuisce  all’aumentare  della  capacità  di  membrana,  perché,  a  parità  
di  corrente  nel  circuito  locale,  è  necessario  un  tempo  maggiore  per  trasportare  una  quantità  di  carica  
maggiore  (maggiore  è  la  capacità  di  membrana,  maggiore  è  la  carica  necessaria  per  far  variare  il  suo  
potenziale).  Inoltre,  maggiore  è  la  corrente  che  scorre  nel  circuito  locale,  minore  il  tempo  necessario  per  
trasportare,  per  la  stessa  capacità  di  membrana,  la  carica  necessaria  per  depolarizzare  la  membrana  al  di  
sopra  della  soglia:  
∆t  =  ∆Q  /I    
Il  fattore  principale  nel  determinale  l’intensità  della  corrente  è  la  resistenza  del  circuito  locale,  in  
particolar  modo  quella  del  citoplasma.  Più  bassa  è  la  resistenza,  maggiore  sarà  la  velocità  di  conduzione.    
Normalmente,  la  resistenza  esterna  si  considera  trascurabile  rispetto  a  quella  interna,  ma  esistono  
eccezioni.  Ad  esempio,  se  un  assone  viene  immerso  nell’olio,  la  resistenza  dell’ambiente  esterno  è  
elevata,  il  circuito  rimane  aperto  solo  perché  la  porzione  adiacente  alla  membrana  è  costituita  da  
ambiente  acquoso  (che  bagna  la  membrana  stessa)  ma  la  velocità  di  conduzione  si  riduce.    
Approssimativamente,  la  velocità  di  conduzione  è  proporzionale  all’inverso  del  prodotto  tra  resistenza  
(rA)  e  capacità  (cM)  di  1  cm  di  assone:  
!
velocità  di  conduzione  ∝    
!!    !  !!
 
Sia  la  capacità  che  la  resistenza  sono  legate  al  diametro  della  fibra:  all’aumentare  del  diametro,  aumenta  
la  capacità  di  membrana  e  diminuisce  la  resistenza  del  citoplasma.    
La  capacità  è  proporzionale  al  raggio  dell’assone,  mentre  la  resistenza  è  inversamente  proporzionale  alla  
sezione  dell’assone,  cioè  al  quadrato  del  raggio.    
!
Quindi,  all’aumentare  del  raggio,  il  rapporto    aumenta  (in  quanto  il  termine  rA  x  cM  diminuisce)  e,  
!!    !  !!
di  conseguenza,  aumenta  anche  la  velocità  di  conduzione  (la  conduttanza  aumenta  e  la  resistenza  
diminuisce  più  di  quanto  non  aumenti  la  capacità).    
Gli  invertebrati  hanno  sviluppato  assoni  di  raggio  maggiore,  come  quello  gigante  del  calamaro  (1  mm  d  
diametro),  che  permettono  la  reazione  di  fuga  dell’animale.    
Gli  assoni  dei  mammiferi,  invece,  pur  essendo  più  piccoli  possono  condurre  a  velocità  ancora  maggiore  
rispetto  a  quello  del  calamaro,  in  quanto  sono  dotati  di  guaina  mielinica.  Lo  sviluppo  della  guaina  
mielinica  è  estremamente  importante,  perché  permette  di  raggiungere  elevate  velocità  di  conduzione  in  
numerosi  assoni  senza  che  i  nervi  aumentino  enormemente  il  loro  diametro.  
L’assone  mielinico  conduce  più  velocemente  di  quello  amielinico  per  diversi  motivi.  In  primis,  i  canali  per  
il  Na+  voltaggio  dipendenti  sono  localizzati  solo  a  livello  dei  nodi  di  Ranvier  e  non  dei  tratti  internodali.  
Pertanto,  il  PDA  nasce  in  numero  di  punti  discreti  dell’assone,  saltando  da  un  nodo  all’altro  (conduzione  
saltatoria).  In  questo  modo,  il  processo  è  velocizzato  rispetto  all’assone  amielinico,  dove  la  corrente  che  
scorre  nel  circuito  locale  deve  portare  a  soglia  tutti  i  segmenti  successivi  della  membrana.    

20  
 
In  secondo  luogo,  la  costante  di  tempo  dell’assone  (uguale  al  prodotto  della  resistenza  di  membrana  per  
la  capacità  della  membrana  stessa)  è  diminuita,  in  quanto,  anche  se  la  resistenza  dei  tratti  internodali  è  
aumentata  dal  rivestimento  lipoproteico,  la  loro  capacità  è  ancor  più  ridotta  a  causa  dell’aumento  della  
distanza  fra  citoplasma  e  liquido  interstiziale  (i  due  conduttori  si  allontanano  tra  loro).    
Di  conseguenza,  la  membrana  viene  portata  a  soglia  assai  rapidamente.    
La  dimensione  della  capacità  è  di  gran  lunga  superiore  all’aumento  della  resistenza,  quindi  il  prodotto  r  x  
c  (dove  r  è  la  resistenza  di  membrana  e  c  la  capacità),  ovvero  la  costante  di  tempo,  diminuisce,  ed  
essendo  la  τ  breve,  l’assone  si  depolarizza  velocemente.  
Inoltre,  a  causa  dell’elevata  resistenza  del  tratto  internodale,  la  corrente  generata  dal  PDA  a  livello  di  un  
nodo  viene  quasi  tutta  proiettata  sul  nodo  successivo,  senza  cortocircuito  attraverso  la  membrana  
internodale.  Questi  assoni  hanno  quindi  una  costante  di  spazio  λ  assai  elevata  (proprio  perché  la  
resistenza  di  membrana  aumenta  e  la  corrente  non  esce  negli  spazi  internodali):  ne  consegue  che,  
quando  il  PDA  è  generato  a  livello  di  un  nodo,  la  soglia  viene  raggiunta  non  solo  nel  primo  nodo  
successivo,  ma  anche  nel  secondo.  Quindi  il  PDA  non  procede,  normalmente,  saltando  da  un  nodo  
all’altro,  ma  saltando  due  nodi  (il  salto  può  anche  essere  di  3  nodi  in  3  nodi):  questo  fenomeno  è  
importante  perché  garantisce  un  margine  di  sicurezza  alla  conduzione,  che  potrebbe  essere  bloccata  da  
fattori  locali  che  abbassano  l’eccitabilità  di  singoli  nodi.  
 
Nella  sclerosi  multipla  (e  in  generale  nelle  malattie  dovute  a  de-­‐mielinizzazione)  si  assiste  a  una  
degenerazione  della  mielina,  con  conseguente  rallentamento  della  velocità  di  conduzione  e  
compromissione  delle  funzioni  sensoriali  e  motorie.  Oltre  al  rallentamento  e  alla  maggior  suscettibilità  al  
blocco  di  conduzione,  la  perdita  della  mielina  porta  a  degenerazione  degli  assoni.  La  degenerazione  è  
dovuta  alla  sovra-­‐espressione  dei  canali  del  sodio  NaV1-­‐6,  che  appaiono  anche  nei  tratti  internodali.  In  
questo  modo,  si  arriva  ad  un  incremento  della  corrente  di  Na+  durante  il  PDA,  il  quale  sovraccarica  la  
pompa  sodio  potassio  e  determina  aumento  della  concentrazione  di  sodio  intracellulare.  Essendo  la  
concentrazione  di  sodio  legata  a  quella  del  calcio,  ne  consegue  diminuzione  dello  scambio  Na+/Ca++  e  la  
minor  estrusione  del  Ca++  ha  come  conseguenza  un  aumento  della  calcio  intracellulare,  il  quale  innesca  i  
meccanismi  della  degenerazione  assonica  e  fenomeni  di  apoptosi  (tramite  l’attivazione  di  caspasi).  
 
 

21  
 
 FISIOLOGIA  DEL  SISTEMA  
CARDIO-­‐CIRCOLATORIO
   
 IL  CUORE  
Esistono  due  tipi  di  tessuto  miocardico:  
-­‐ miocardio  specifico:  genera  il  battito  cardiaco  (il  cuore  batte  da  solo,  senza  necessità  
dell’intervento  del  SN)  e  della  conduzione  dell’eccitazione  (PDA)  al  cuore.  Comprende  il  nodo  
senoatriale,  il  tessuto  di  conduzione  atriale,  il  nodo  atrio  ventricolare,  il  fascio  di  His  e  le  fibre  di  
Purkinje;  
-­‐ miocardio  aspecifico:  è  la  forza  lavoro  del  cuore,  deputato  allo  sviluppo  di  tensione.  
 
Tutte  le  cellule  cardiache  sono  tra  loro  accoppiate  da  sinapsi  elettrotoniche  (accoppiamento  elettrico).  Di  
conseguenza,  il  PDA  generato  dalle  cellule  del  nodo  seno-­‐atriale  si  può  diffondere  a  tutti  gli  altri  
miocardiociti.  Per  questo  motivo,  nel  cuore  vale  la  legge  del  “tutto  o  nulla”:  è  sufficiente  che  una  cellula  
cardiaca  (qualunque)  venga  eccitata  perché  si  abbia  la  contrazione  di  tutto  il  cuore.  La  corrente  generata  
dal  potenziale  d’azione  di  una  cellula  investe  le  cellule  adiacenti,  le  quali  vengono  portate  a  soglia  e  
generano  il  potenziale  d’azione.  All’attivazione  di  una  cellula  cardiaca,  inevitabilmente  si  attivano  tutte  le  
altre.  
 
Sistema  di  conduzione  
Il  sistema  di  conduzione  permette  la  contrazione  coordinata  del  cuore.  Il  rallentamento  della  velocità  di  
conduzione  che  si  ha  a  livello  del  nodo  atrioventricolare  (ritardo  di  conduzione  atrio-­‐ventricolare)  fa  in  
modo  che  il  ventricolo  si  contragga  solo  quando  la  contrazione  atriale  si  è  esaurita,  completando  il  
riempimento  ventricolare:  l’atrio  funge  come  una  pompa  di  innesco  per  il  ventricolo.  
La  rete  delle  fibre  del  Purkinje  permette  una  rapida  diffusione  dell’impulso  lungo  l’endocardio  (dove  
sono  più  distribuite),  mentre  il  PDA  avanza  più  lentamente  attraverso  la  parete  ventricolare,  nella  
direzione  endocardio-­‐pericardio,  ottenendo  una  contrazione  progressiva  di  una  vasta  porzione  della  
camera  ventricolare  diretta  dall’interno  (endocardio)  verso  l’esterno  (epicardio).  In  questo  modo,  si  ha  la  
contrazione  contemporanea  di  diversi  settori  della  parete  ventricolare,  con  un  maggior  sviluppo  di  
tensione  e  una  più  efficace  azione  di  pompa.  
Un  malfunzionamento  del  sistema  di  conduzione  determina  la  perdita  di  diffusione  veloce  e  una  
diminuzione  dell’area  della  camera  ventricolare  che  si  contrae,  perdendo  fino  al  20%  dell’efficienza  
meccanica.    
 
Omeostasi  ionica  e  potenziale  di  membrana  
Come  in  tutte  le  cellule  eccitabili,  nel  miocardiocita  la  pompa  sodio/potassio  mantiene  elevata  la  
concentrazione  intracellulare  del  K+  e  bassa  quella  del  Na+.  Esistono  poi  meccanismi  responsabili  della  
regolazione  della  concentrazione  intracellulare  del  calcio,  riportandola  a  valori  bassi  quando  il  muscolo  
si  rilascia.    
w  In  particolare,  lo  scambiatore  sodio/calcio  estrude  uno  ione  calcio  attraverso  il  sarcolemma,  
sfruttando  l’energia  liberata  dall’ingresso  nel  citoplasma  di  tre  ioni  Na+  (secondo  gradiente).  È  possibile  
che  questo  scambiatore  agisca  in  senso  inverso  in  determinate  condizioni,  come  durante  il  potenziale  
d’azione:  la  membrana  si  depolarizza  e  si  crea  un  flusso  di  ioni  all’interno  della  cellula.  
w  La  pompa  del  calcio,  stimolata  dalla  calmodulina,  è  un  secondo  elemento  che  estrude  il  Ca++  attraverso  
il  sarcolemma  (contro-­‐gradiente),  questa  volta  idrolizzando  direttamente  l’ATP.  Si  tratta  di  un  
meccanismo  importante  per  mantenere  bassa  la  concentrazione  dello  ione  durante  la  diastole,  regolato  
dalla  concentrazione  stessa  di  calcio:  all’aumento  della  concentrazione,  il  calcio  interagisce  con  la  
calmodulina,  forma  il  complesso  calcio/calmodulina  e  attiva  la  pompa.  
w  Un  trasporto  attivo  primario  del  calcio  avviene  anche  dal  citoplasma  al  reticolo  sarcoplasmatico  grazie  
alla  pompa  SERCA.    
 
Il  potenziale  di  membrana  (PM,  -­‐85/90mV  nel  miocardio  aspecifico)  dei  miocardiociti  è  principalmente  
dovuto  al  potenziale  diffusionale  del  K+.  Ad  esso  può  dare  un  piccolo  contributo  la  pompa  Na+/K+  che,  
scambiando  tre  ioni  Na+  con  due  ioni  K+,  crea  una  corrente  positiva  in  uscita  che  fa  variare  il  potenziale,  
rendendolo  più  negativo,  nelle  cellule  di  piccole  dimensioni,  caratterizzate  da  un’elevata  resistenza  di  
membrana.  La  variazione  di  PM  è  uguale  al  prodotto  di  tale  corrente  per  la  resistenza  di  membrana.  
 
La  presenza  dello  scambiatore  sodio/calcio  crea  una  dipendenza  reciproca  fra  le  concentrazioni  
intracellulari  di  Ca++  e  Na+  intracellulari.  Infatti,  se  la  
concentrazione  intracellulare  di  Na+  aumenta,  il  gradiente  
transmembranario  per  il  Na+  diminuisce  e,  di  conseguenza,  
diminuisce  l’estrusione  di  Ca++  attraverso  la  membrana.  
Questo  spiega  gli  effetti  della  digitale,  farmaco  che,  a  basse  dosi,  
incrementa  la  forza  di  contrazione  del  cuore,  in  quanto  riduce  
l’attività  della  pompa  Na+/K+,  incrementando  la  concentrazione  
intracellulare  di  Na+  e,  di  conseguenza,  quella  del  Ca++,  responsabile  
del  livello  di  tensione  sviluppato  dal  miocardiocita.  
 
Corrente  per  il  potassio  e  rettificazione  interna  
I  canali  per  il  K+,  normalmente  aperti  a  riposo,  mostrano  rettificazione  interna  (non  sono  canali  
ohmici):  la  resistenza  del  canale  è  maggiore  per  la  corrente  in  uscita  (il  K+  esce  quando  il  valore  di  PM  è  
meno  negativo  del  potenziale  di  equilibrio  del  K+)  
che  per  quella  in  entrata  (il  K+  entra  quando  il  valore  
di  PM  è  più  negativo  del  potenziale  di  equilibrio  del  
K+).  
La  rettificazione  interna  dipende  dalle  poliamine  e  
dal  Mg++,  che  tappano  il  canale  quando  la  membrana  
si  depolarizza.  A  potenziali  più  negativi,  per  cui  
normalmente  il  K+  tende  ad  entrare  nella  cellula,  il  
blocco  è  rimosso  e  il  canale  conduce  meglio.  La  
rettificazione  non  sarebbe  quindi  legata  alla  
direzione  della  corrente  di  per  se,  ma  piuttosto  al  valore  del  potenziale  di  membrana.    
Il  potenziale  d’azione  del  cuore  dura  300  ms  e,  in  questo  arco  di  tempo,  la  cellula  è  depolarizzata.  In  
queste  condizioni  potrebbe  perdere  enormi  quantità  potassio  e  una  perdita  eccessiva  ne  farebbe  
aumentare  la  concentrazione  nel  liquido  extracellulare.  
La  rettificazione  interna  impedisce,  quindi,  l’aumento  della  concentrazione  extracellulare  del  K+  durante  
la  depolarizzazione  della  cellula,  il  cui  PDA  dura  centinaia  di  millisecondi.    
L’equazione  di  Nerst  permette  di  prevedere  le  conseguenze  dell’assenza  della  rettificazione.  
𝑅𝑇 !! !"#
Ek  =  (  
𝑥𝐹
  )  x  ln  (  
[!!]!"
 )  
[K+]out  =  4  mE/l                [K+]in  =  145  mE/l  
Ek  =  58  x  log  (4/145)  =  -­‐  90.44  mV  
[K+]out  =  6  mE/l                [K+]in  =  145  mE/l  
Ek  =  58  x  log  (6/145)  =  -­‐  80.22  mV  
Quando  la  concentrazione  di  K+  nel  liquido  extracellulare  supera  il  valore  di  4  mE/l,  la  membrana  si  
depolarizza.  Questo  avviene  perché  nell’equazione  di  Nerst  il  rapporto  fra  la  concentrazione  esterna  e  
quella  interna  di  K+  è  aumentato  e,  di  conseguenza,  il  potenziale  di  equilibrio  per  il  K+  (Ek)  diventa  meno  
negativo.  Se  Ek  diventa  meno  negativo,  lo  diventa  anche  il  potenziale  di  membrana.  
Quando  la  concentrazione  di  K+  nel  liquido  extracellulare  supera  il  valore  di  8  mE/l,  l’eccitabilità  dei  
miocardiociti  diminuisce  e  il  cuore  si  arresta.  
La  depolarizzazione  inattiva  i  canali  del  sodio  voltaggio  dipendenti  e  la  permeabilità  al  potassio  aumenta:  
la  membrana  perde  eccitabilità.  
Durante  interventi  in  cui  è  necessario  collegare  il  paziente  alla  macchina  cuore-­‐polmone,  occorre  
fermare  il  battito  cardiaco  utilizzando  la  soluzione  cardioplegica,  una  soluzione  di  cloruro  di  potassio  
altamente  concentrata.    
 
Quando  il  potenziale  è  zero,  la  corrente  è  zero.  Aumentando  o  diminuendo  la  differenza  di  potenziale,  le  
correnti  entranti  e  uscenti  sono  perfettamente  simmetriche.  
Il  potenziale  d’azione  (PDA)  presenta  una  forma  diversa  nei  diversi  tipi  di  cellule  miocardiche  (è  
eterogeneo).  
Nel  PDA  delle  cellule  del  miocardio  aspecifico  distinguiamo  quattro  fasi:    
0-­‐  fase  di  rapida  ascesa:  è  dovuta  ad  una  corrente  per  il  sodio  a  rapida  inattivazione,  che  entra  nella  
cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti;  
1-­‐  fase  di  ripolarizzazione  iniziale:  la  ripolarizzazione  veloce  è  associata  ad  una  corrente  di  potassio  
voltaggio  dipendente,  anch’essa  a  rapida  inattivazione,  che  esce  dalla  cellula  depolarizzata;  
2-­‐  fase  di  plateau:  è  legata  a  diversi  meccanismi  ionici.  
In  primis,  è  coinvolta  la  corrente  in  entrata  di  calcio  
voltaggio  dipendente  (ICa)  a  lenta  inattivazione  
(attraverso  i  canali  T  e  L).  L’aumento  di  calcio  
citoplasmatico  diminuisce  la  conduttanza  di  questi  
canali.  Una  piccola  frazione  dell’ingresso  di  Ca++  è  
dovuta  al  fatto  che  la  depolarizzazione  produce  una  
inversione  della  direzione  di  lavoro  dello  scambiatore  
sodio/calcio  ,  per  cui  la  molecola  estrude  sodio  e  fa  
entrare  calcio  nella  cellula  (durante  la  prima  metà  del  
plateau).  Inoltre,  durante  il  plateau  scorre  una  coda  
della  corrente  di  sodio  iniziale,  la  cui  inattivazione  non  è  
stata  totale.  Infine,  l’aumento  della  resistenza  nei  canali  
per  il  K+  aperti  a  riposo,  contribuisce  a  mantenere  la  
fase  2,  minimizzando  la  tendenza  della  membrana  a  
ripolarizzarsi  (la  corrente  in  ingresso  di  sodio  e  calcio  è  
bilanciata  dalla  corrente  in  uscita  di  potassio).  In  questa  
fase,  la  membrana  è  mantenuta  a  un  potenziale  costante  
e  il  flusso  netto  di  corrente  attraverso  la  membrana  è  
uguale  a  zero;  
3-­‐  fase  di  ripolarizzazione:  in  questa  fase  avviene  la  
ripolarizzazione,  a  causa  dell’inattivazione  di  ICa  
(diminuzione  conduttanza  per  il  calcio)  e  dell’apertura  
sempre  maggiore  di  canali  per  il  K+  voltaggio  
dipendenti  (aumento  conduttanza  per  il  potassio):  
questa  corrente  di  K+  in  uscita  prende  il  nome  di  
rettificatrice  ritardata.  Contribuiscono  ad  essa  almeno  tre  componenti,  indicate  come  KS,  KR,  KU,  
caratterizzate  rispettivamente  da  cinetica  lenta,  rapida  e  ultrarapida;    
4-­‐  fase  di  riposo  della  cellula.  
 
Una  riduzione  dell’attività  metabolica  può  determinare  sofferenza  del  miocardio,  in  quanto  viene  
diminuita  l’attività  della  pompa  sodio/potassio,  che  influenza  il  potenziale  di  membrana.  La  conseguente  
depolarizzazione  ischemica  di  circa  10  mV  aumenta  la  concentrazione  
intracellulare  di  sodio  mentre  quella  di  potassio  diminuisce,  producendo  
quindi  inattivazione  di  INa.  Quando  il  PDA  giunge  in  queste  regioni  
ischemiche,  le  cellule  non  possono  esprimere  la  corrente  di  Na+  (la  
depolarizzazione  tonica  ha  effetto  deleterio  sui  canali  per  il  sodio  
voltaggio  dipendenti,  facendo  chiudere  le  porte  H),  ma  si  ha  ugualmente  
l’apertura  dei  canali  per  il  Ca++  voltaggio  dipendenti,  con  l’insorgenza  di  
risposte  lente  (PDA  al  Ca++),  che  hanno  una  più  bassa  velocità  di  
conduzione:  il  PDA  non  viene  abolito,  ma  cambia  progressivamente.  La  
risposta  fisiologica  veloce  diventa  una  risposta  lenta,  che  rappresenta  il  
potenziale  cardiaco  in  assenza  della  corrente  del  sodio  (quindi  la  porzione  dovuta  alla  corrente  del  
calcio).  
In  condizioni  fisiologiche,  nel  nodo  del  seno  e  in  quello  atrio-­‐ventricolare,  i  PDA  sono  risposte  lente,  
perché  INa  è  molto  debole  o  assente.  
 
I  canali  per  il  calcio  sono  di  due  tipi:    
-­‐ canali  di  tipo  T:  si  aprono  per  valori  di  PM  più  vicini  a  quelli  di  riposo  (hanno  soglia  più  bassa),  
si  inattivano  rapidamente  e  hanno  la  resistenza  più  elevata  (cioè  conducono  di  meno).  Nel  nodo  
seno  atriale  sono  più  numerosi  dei  canali  L;  
-­‐ canali  di  tipo  L:  hanno  soglia  più  elevata  e  si  inattivano  più  lentamente  dei  T  (cinetica  lenta).  La  
loro  conduttanza  è  più  elevata  e  sono  molto  abbondanti  nel  nodo  atrioventricolare.  
 
I  canali  di  tipo  L  (espressi  sulla  muscolatura  liscia  dei  vasi)  sono  il  bersaglio  di  una  importante  famiglia  di  
farmaci  antiipertensivi,  i  calcio  antagonisti.  Inoltre,  sono  modulati,  attraverso  il  recettore  β-­‐
noradrenergico,  dalle  catecolamine.    
Esistono  tre  classi  di  calcio  antagonisti:  le  1,4  diidropiridine  (come  la  nifedipina,  N),  le  fenilalchilammine  
(verapamil,  V)  e  le  benzotiazepine  (diltiazem,  D),  che  si  legano  a  tre  siti  distinti  sul  canale  per  il  Ca++,  che  
vengono  indicati  con  le  iniziali  di  questi  farmaci  (N,V,D).  
 
La  cinetica  lenta  di  questi  canali  ha  come  conseguenza  il  fatto  che  all’aumento  della  frequenza  del  battito  
cardiaco,  automaticamente  si  riduce  la  durata  del  potenziale  d’azione:  aumentare  la  frequenza  infatti  
equivale  a  diminuire  il  tempo  tra  un  battito  e  quello  successivo  (il  tempo  tra  la  nascita  di  un  potenziale  
d’azione  e  quello  successivo).  Se  questo  tempo  viene  ridotto,  il  potenziale  d’azione  successivo  trova  un  
background  di  attivazione  della  corrente  rettificatrice  ritardata,  quindi  la  sua  fase  di  plateau  dura  di  
meno.    
La  corrente  di  K+  voltaggio  dipendente  rettificatrice  ritardata,  che  produce  la  ripolarizzazione,  ha  
cinetica  molto  lenta  ed  è  quindi  ancora  attivata  nel  periodo  successivo  al  PDA.  Questo  porta  ad  un  
accorciamento  della  durata  del  PDA  quando  la  frequenza  cardiaca  aumenta:  in  tal  caso,  infatti,  il  PDA  
successivo  viene  generato  quando  la  rettificatrice  ritardata  è  significativamente  attivata  e,  di  
conseguenza,  si  ha  una  maggior  uscita  di  K+  durante  la  fase  di  plateau.  
 
Il  periodo  refrattario  assoluto  nel  miocardio  aspecifico  corrisponde  a  0.25-­‐0.30  sec  (quindi  per  tutta  la  
durata  del  potenziale  d’azione)  e  dura  finché  la  conduttanza  per  il  Na+  voltaggio  dipendente  è  inattivata.  
Successivamente,  c’è  un  periodo  refrattario  relativo  di  0.05  sec,  dovuto  al  fatto  che  la  conduttanza  al  Na+  
è  ancora  parzialmente  inattivata  e  la  conduttanza  per  il  K+  rettificatrice  ritardata  è  ancora  parzialmente  
attivata.  I  PDA  che  nascono  in  questo  periodo  sono  di  ampiezza  inferiore  rispetto  al  normale  e  la  loro  
salita  è  più  lenta.  Queste  caratteristiche  fanno  sì  che  la  velocità  della  loro  conduzione  sia  più  bassa  della  
norma  (sono  dei  potenziali  disturbatori  del  ritmo).  
 
Nel  complesso,  il  periodo  refrattario  dura  quanto  lo  sviluppo  di  tensione  da  parte  della  cellula.  Pertanto,  
lo  sviluppo  di  tensione  successivo  
comincia  solo  quando  la  tensione  
generata  dal  PDA  precedente  si  è  già  
esaurita.  Questo  fa  si  che  nel  cuore  non  
sia  possibile  né  la  sommazione  della  
tensione  sviluppata  durante  scosse  
successive,  né,  a  maggior  ragione,  la  
contrazione  tetanica  in  seguito  alla  
stimolazione  ad  alta  frequenza.  La  
contrazione  tetanica  non  è  compatibile  
con  l’azione  di  pompa  del  cuore.    
Per  quanto  riguarda  il  muscolo  
scheletrico,  invece,  si  ha  possibilità  di  
attivazione  mentre  la  tensione  
prodotta  dall’attivazione  precedente  si  
sta  ancora  sviluppando.  Quando  viene  
compiuta  un’azione  di  questo  tipo,  le  
tensioni  sviluppate  si  sommano  e  il  
muscolo  sviluppa  sempre  più  tensione,  fino  a  raggiungere  la  tensione  tetanica  (dove  per  tetano  si  
intende  una  tensione  continua  del  muscolo).  
La  contrazione  tetanica  può  avvenire  anche  quando  le  scosse  sono  massimali.  Quando  vengono  attivate  
tutte  le  fibre  muscolari  contemporaneamente  si  ha  la  massima  estensione  della  scossa  singola  del  
muscolo,  se  vengono  date  due  scosse  singole  che  si  sovrappongono  si  ottiene  una  tensione  maggiore.  Nel  
muscolo  scheletrico  (in  cui  il  potenziale  d’azione  dura  poco  rispetto  allo  sviluppo  di  tensione),  questo  
meccanismo  aumenta  lo  sviluppo  di  tensione,  mentre  nel  cuore  non  può  avvenire  poiché  il  potenziale  
d’azione  dura  esattamente  quanto  lo  sviluppo  di  tensione.  I  miocardiociti,  quindi,  possono  essere  
riattivati  soltanto  quando  la  tensione  cessa.    
 
Inotropismo  di  frequenza  
Nonostante  la  mancanza  di  contrazione  tetanica,  nel  miocardio  isolato  la  tensione  sviluppata  aumenta  
con  la  frequenza  dello  stimolo:  inotropismo  di  frequenza.  Quindi,  ad  una  stimolazione  con  frequenza  
maggiore  segue  un  aumento  dello  sviluppo  di  tensione:  aumentando  la  frequenza,  la  cellula  emette,  
nell’unità  di  tempo,  un  numero  maggiore  di  potenziali  d’azione.    
Questo  fenomeno  non  avviene  da  parte  del  cuore,  ma  da  parte  delle  sue  cellule  ed  è  dovuto  al  fatto  che  la  
concentrazione  di  Ca++  citoplasmatica  aumenta  durante  gli  stimoli  ad  alta  frequenza.    
Probabilmente,  questo  fenomeno  è  dovuto  al  fatto  che,  in  un  determinato  periodo  di  tempo,  i  canali  
voltaggio  dipendenti  per  il  Ca++  restano  aperti  più  a  lungo  e,  di  conseguenza,  anche  la  concentrazione  di  
calcio  citoplasmatica  rimane  più  a  lungo  sugli  elevati  livelli  sistolici.  In  questo  modo,  i  siti  citoplasmatici  
aspecifici  (situati  sui  vari  organelli)  che  possono  legare  il  calcio  si  saturano  e  la  concentrazione  dello  ione  
sale  maggiormente  quando  si  aprono  i  canali  del  reticolo  sarcoplasmatico,  in  quanto  il  calcio  si  lega  di  
meno  ai  siti  aspecifici  e  una  percentuale  maggiore  dello  ione  rimane  libero  nel  citoplasma.  
 
Normalmente,  quando  aumenta  la  frequenza  cardiaca,  il  cuore  batte  con  più  forza  per  via  
dell’inotropismo  dovuto  al  simpatico  (e  non  inotropismo  di  frequenza).    
Se  il  cuore  viene  guidato  ad  un  aumento  di  frequenza  (come  nel  caso  di  impianto  di  pacemaker),  non  si  
assiste  ad  un  aumento  della  forza  di  contrazione  del  cuore  o  del  volume  di  sangue  eiettato.    
Infatti,  l’aumento  di  frequenza  viene  associato  ad  un  aumento  della  forza  di  contrazione  nella  singola  
cellula,  mentre  considerando  il  cuore  in  toto  bisogna  tenere  presenti  altre  variabili.  Se  si  aumenta  la  
frequenza  di  contrazione  (senza  associare  una  stimolazione  contemporanea  del  simpatico),  il  cuore  non  
ha  il  tempo  di  riempirsi  e  non  si  contrae  in  maniera  efficace.  In  realtà,  l’inotropismo  di  frequenza  esiste  
anche  nel  cuore  in  toto,  ma  non  è  osservabile.    
 
Transienti  di  calcio  
Il  potenziale  d’azione  genera  un  incremento  della  concentrazione  di  Ca++  intracellulare  (transiente  del  
Ca++)  che  produce  la  contrazione  della  cellula.  Questi  transienti  sono  visualizzabili  mediante  indicatori  
che  vengono  iniettati  all’interno  della  cellula  e  diventano  fluorescenti  in  presenza  di  calcio:  l’intensità  
della  luce  emessa  è  proporzionale  alla  concentrazione  dello  ione.  
L’ampiezza  del  transiente  del  Ca++  (così  come  lo  sviluppo  di  tensione)  dipende  dalla  concentrazione  
extracellulare  di  calcio:  all’aumento  di  concentrazione  di  calcio  nel  liquido  extracellulare,  aumentano  sia  
il  transiente  che  lo  sviluppo  di  tensione.    
Ciò  suggerisce  che  il  transiente  del  Ca++  dipenda  dall’ingresso  di  calcio  nella  cellula  attraverso  i  canali  
voltaggio  dipendenti.  Infatti,  il  transiente  del  calcio  associato  al  potenziale  d’azione  non  si  verifica  in  
mancanza  di  calcio  extracellulare.  L’intensità  della  tensione  sviluppata  dipende  a  sua  volta  dall’ampiezza  
del  transiente  di  calcio  e,  di  conseguenza,  dalla  concentrazione  extracellulare  dello  ione.    
La  dipendenza  dello  sviluppo  di  tensione  (e  del  transiente  del  calcio)  dalla  concentrazione  extracellulare  
del  Ca++  è  tipica  del  muscolo  cardiaco  e  non  si  ritrova  nel  muscolo  scheletrico  (in  cui  non  è  necessario  che  
il  calcio  entri  nella  cellula  per  attivare  la  contrazione).  
Il  transiente  del  Ca++  si  verifica  solo  se  lo  ione  entra  all’interno  della  cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  
dipendenti,  come  dimostrato  dal  fatto  che  se  si  sostituisce  il  calcio  con  il  bario  (ione  permeante  
attraverso  i  canali  per  il  Ca++,  ma  che  non  ne  condivide  le  funzioni)  nel  liquido  extracellulare,  si  
abolisce  il  transiente  del  calcio,  e  di  conseguenza  si  abolisce  lo  sviluppo  di  tensione.  
 
Anche  se  nel  miocardio  i  tubuli  T  sono  più  larghi  e  contengono  più  calcio  che  nel  muscolo  scheletrico  e  il  
transiente  di  Ca++  è  abolito  impedendo  l’ingresso  dello  ione  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti  
corrispondenti,  il  calcio  che  genera  il  transiente  non  è  quello  che  entra  attraverso  i  canali  localizzati  
lungo  la  membrana  dei  tubuli  T.  Infatti,  la  quota  di  calcio  che  attraversa  la  membrana  è  troppo  piccola  
per  produrre  in  modo  diretto  il  transiente,  serve  solo  per  indurre  il  rilascio  di  calcio  dal  reticolo  
sarcoplasmatico  (RS).  Quest’ultima  quota,  più  consistente,  è  quella  responsabile  del  transiente,  come  
indicato  dal  fatto  che  l’abolizione  del  rilascio  di  calcio  dal  RS,  ottenuta  mediante  una  sostanza  specifica,  la  
rianodina  (rende  la  membrana  del  RS  impermeabile  al  calcio),  abolisce  sia  il  transiente  che  lo  sviluppo  di  
tensione.  L’utilizzo  di  rianodina  determina  una  prolungazione  del  potenziale  d’azione.  Infatti,  se  si  blocca  
il  rilascio  del  calcio  dal  reticolo  sarcoplasmatico,  la  concentrazione  citoplasmatica  di  calcio  diminuisce  e  
il  canale  per  il  calcio  voltaggio  dipendente  continua  a  funzionare  (non  viene  più  inattivato  dal  calcio),  per  
cui  il  potenziale  d’azione  dura  più  a  lungo.  
Il  fatto  che  il  rilascio  dal  reticolo  sarcoplasmatico  dipenda  dalla  corrente  di  calcio  in  ingresso  attraverso  i  
canali  voltaggio  dipendenti  spiega  in  che  modo,  nel  miocardio,  la  concentrazione  del  Ca++  extracellulare  
determina  l’ampiezza  del  transiente  e  della  forza  di  contrazione:  una  concentrazione  extracellulare  
maggiore  aumenta  il  gradiente  che  spinge  il  calcio  ad  entrare  e,  di  conseguenza,  aumentano  la  corrente  di  
Ca++  voltaggio  dipendente,  il  rilascio  di  Ca++  dal  RS  e  l’ampiezza  del  transiente.  
 
Rilascio  di  calcio  dal  reticolo  sarcoplasmatico  
Nel  miocardio,  il  calcio  entra  nella  cellula  attraverso  i  canali  voltaggio  dipendenti  (di  tipo  L)  dei  tubuli  T  
detti  recettori  della  diidropiridina,  in  quanto  legano  le  diidropiridine  (una  classe  di  calcio-­‐antagonisti).  
Nel  citoplasma,  lega  la  calmodulina  e,  formando  il  complesso  calcio-­‐
calmodulina,  interagisce  con  la  subunità  inferiore  del  canale  per  il  Ca++  
che  si  trova  sulle  membrane  del  reticolo  sarcoplasmatico  (complesso  del  
piede),  provocandone  l’apertura.  Questo  canale  viene  bloccato  
all’interazione  con  la  rianodina.    
Il  calcio  contenuto  nel  reticolo  a  elevata  concentrazione  fuoriesce  nel  
citoplasma,  dando  origine  al  transiente.    
Nel  muscolo  scheletrico,  il  canale  del  reticolo  sarcoplasmatico  viene  
aperto  principalmente  con  un  altro  meccanismo,  più  debole  nel  
miocardio,  che  consiste  in  un’interazione  diretta  di  un  gruppo  della  
subunità  α  del  canale  del  tubulo  T  con  il  canale  per  il  calcio  del  reticolo,  a  
seguito  di  un  cambiamento  di  conformazione  della  subunità  stessa  
indotto  dalla  depolarizzazione.  
Quando  la  depolarizzazione  è  finita,  la  corrente  di  Ca++  attraverso  la  membrana  dei  tubuli  T  cessa  e  il  
reticolo  sarcoplasmatico  ridiventa  impermeabile  al  calcio  (il  canale  per  il  calcio  espresso  sulla  membrana  
del  reticolo  sarcoplasmatico  si  inattiva  a  causa  di  un  processo  non  ben  definito,  probabilmente  si  tratta  di  
un’inattivazione  spontanea).    
La  maggior  parte  del  calcio  del  citoplasma  viene  riportato  nel  RS  grazie  all’azione  della  pompa  SERCA,  
localizzata  sulla  membrana  dell’organulo  e  responsabile  della  rimozione  del  calcio  dal  citoplasma  per  
l’88%.  Quote  più  piccole  vengono  portate  fuori  dalla  cellula  grazie  allo  scambiatore  sodio/calcio  e  alla  
pompa  del  Ca++  del  sarcolemma.  Infine,  un’altra  piccola  quota  dello  ione  viene  portata  nei  mitocondri.  In  
questo  modo,  la  concentrazione  di  calcio  nel  citoplasma  cala  ai  livelli  diastolici,  con  rilassamento  del  
muscolo.  
Nel  muscolo  scheletrico,  nel  momento  in  cui  il  potenziale  cessa,  la  subunità  del  canale  del  tubulo  T  cessa  
di  interagire  con  il  complesso  del  piede  (canale  per  il  calcio  del  reticolo)  e  il  canale  si  chiude.    
 
La  pompa  SERCA  è  continuamente  attiva  e  concentra  il  Ca++  
all’interno  del  RS.  Viene  regolata  dal  fosfolambano,  molecola  che  
ne  inibisce  l’attività  e  che  può  essere  fosforilata  allo  scopo  di  
rimuovere  l’inibizione  esercitata  sulla  pompa  del  calcio  quando  
si  trova  nella  forma  defosforilata.  La  fosforilazione  viene  
prodotta  sia  dal  complesso  Ca++/calmodulina  (il  quale  
rispecchia  un’aumentata  concentrazione  citosolica  di  calcio),  
che  dalla  fosfochinasi  A,  attivata  dal  recettore  β-­‐noradrenergico  
e  regolata  da  cAMP.  Esistono  due  siti  di  fosforilazione  sul  
fosfolambano,  per  cui  le  stimolazioni  possono  essere  additive.    
Durante  la  sistole,  l’attività  della  pompa  è  elevatissima,  ma  
senza  nessun  effetto  (è  inutile,  genera  soltanto  calore  e  riscalda  
il  citoplasma),  in  quanto  il  reticolo  sarcoplasmatico  è  
permeabile  al  Ca++,  che  fuoriesce  immediatamente  da  esso  non  
appena  viene  riportato  al  suo  interno.  Dopo  un  lasso  di  tempo,  il  
canale  per  il  calcio  sul  reticolo  sarcoplasmatico  sembra  
inattivarsi  e  la  sistole  termina  perché  il  calcio  riportato  nel  
reticolo  non  può  più  uscire.  A  questo  punto,  più  è  veloce  
l’attività  della  pompa  SERCA,  più  è  veloce  il  rilasciamento  
muscolare.  
  
Il  legame  del  calcio  con  la  proteina  regolatrice  troponina  (subunità  C)  
sposta  la  molecola  di  tropomiosina  (che  nasconde  il  sito  in  cui  la  testa  
della  molecola  di  miosina  può  interagire  con  l’actina)  e  libera  un  sito  
sulla  molecola  di  actina  su  cui  la  miosina  si  può  attaccare.  
L’interazione  tra  actina  e  miosina  produce  l’accorciamento  del  
sarcomero.  La  molecola  di  miosina  ha  già  raggiunto  un  elevato  livello  
di  energia  potenziale  all’arrivo  del  calcio  (è  pronta  a  scattare),  in  
quanto  lega  ADP  e  fosfato  (ha  già  idrolizzato  ATP  per  aumentare  la  sua  
energia  potenziale).  Al  momento  dell’interazione,  l’energia  potenziale  
viene  liberata.    
Inizia  così  il  ciclo  dei  ponti  trasversi.  Una  volta  che  la  testa  della  
miosina  ha  reagito  con  l’actina,  essa  ruota,  producendo  una  trazione  
sul  filamento  di  actina.  Quest’ultimo,  grazie  all’azione  asincrona  delle  
teste  che  ruotano,  viene  spinto  verso  il  centro  del  sarcomero,  che  si  accorcia.  Dopo  la  rotazione  della  
testa  della  miosina,  il  ponte  
rimarrebbe  bloccato,  ostacolando  
un  ulteriore  scorrimento,  se  l’ATP  
non  si  legasse  alla  testa,  
producendo  lo  scioglimento  del  
ponte  (la  molecola  di  miosina  si  
distacca  dal  filamento  di  actina).  
A  questo  punto,  l’idrolisi  dell’ATP  
da  parte  della  testa  della  miosina  
cambia  la  conformazione  della  
testa  medesima,  che  si  carica  di  
energia  potenziale,  la  quale,  dopo  
il  successivo  attacco  all’actina,  
produrrà  la  rotazione  del  ponte,  
contribuendo  all’ulteriore  
accorciamento  del  sarcomero.  Se  
questo  meccanismo  non  
avvenisse,  il  muscolo  si  
troverebbe  irrigidito  (rigor  
mortis  del  cadavere).    
La  tensione  sviluppata  dal  
meccanismo  dei  ponti  trasversi  dipende  dalla  concentrazione  di  calcio  libero  nel  citoplasma,  secondo  una  
relazione  sigmoide.  In  diastole  la  concentrazione  del  Ca++  è  di  10-­‐7  m/litro  e  sale  a  circa  10-­‐6  in  sistole.  
 
Tensione  e  lunghezza  
Lo  sviluppo  di  tensione  dipende  dalla  lunghezza  del  sarcomero.  Innanzitutto,  si  distinguono  la  tensione  
attiva  (tensione  prodotta  dalla  contrazione  muscolare,  che  
dipende  dalla  lunghezza  del  sarcomero)  e  quella  passiva.    
Fino  ad  una  certa  lunghezza,  il  muscolo  cardiaco  non  è  in  
grado  di  sviluppare  tensione  attiva.  Al  di  sopra  di  questa  
lunghezza  soglia,  la  tensione  sale  progressivamente,  raggiunge  
un  massimo  e  torna  poi  a  zero.  Normalmente,  il  muscolo  
cardiaco  lavora  nella  porzione  ascendente  della  curva  (il  
sarcomero  è  corto  e  l’aumento  di  lunghezza  aumenta  lo  
sviluppo  di  tensione).    
Invece,  la  tensione  passiva,  dovuta  alle  semplici  proprietà  
elastiche  del  muscolo  non  contratto  e  del  tendine  (che  
agiscono  come  delle  molle,  sviluppando  tensione  quando  sono  
stirati)  aumenta  progressivamente  al  disopra  della  una  
lunghezza  soglia  (fino  ad  un  valore  per  cui  il  tessuto  si  lacera).  
Il  muscolo  cardiaco,  a  parità  di  lunghezza,  sviluppa  una  
maggior  tensione  passiva  rispetto  al  muscolo  scheletrico  per  
via  del  maggior  contenuto  di  collagene  e  titina  (una  proteina  della  linea  Z).  La  tensione  attiva  è  invece  
maggiore  nel  muscolo  scheletrico,  probabilmente  perché  in  questo  tessuto  i  livelli  di  calcio  che  si  
raggiungono  nel  citoplasma  durante  la  sistole  sono  maggiori  rispetto  a  quelli  del  muscolo  cardiaco.  
Dal  punto  di  vista  qualitativo,  le  curve  che  descrivono  i  due  fenomeni  (andamento  della  tensione  attiva)  
sono  uguali:  sono  curve  a  campana,  in  cui  la  tensione  è  massima  in  corrispondenza  di  una  certa  
lunghezza.  In  entrambi  i  casi,  quando  il  sarcomero  è  corto  la  tensione  è  zero,  se  si  aumenta  la  lunghezza  
aumenta  la  tensione,  successivamente  torna  a  zero.    
 
In  entrambi  i  muscoli,  la  relazione  fra  tensione  attiva  e  lunghezza  dipende  dal  numero  di  ponti  trasversi  
che  si  possono  formare  alle  diverse  lunghezze  del  sarcomero.  
Il  numero  di  ponti  è  massimo  in  un  intervallo  di  valori  di  lunghezza  (ottimali)  che  permettono  la  
formazione  di  tutti  i  ponti  trasversi.  Alle  lunghezze  maggiori  di  quelle  ottimali,  le  teste  della  miosina  nella  
parte  centrale  del  sarcomero  non  possono  più  agganciare  l’actina.  Aumentando  la  lunghezza  si  può  
arrivare  ad  un  punto  in  cui  la  formazione  di  ponti  non  è  più  possibile.    
A  lunghezze  inferiori  rispetto  a  quelle  ottimali,  i  ponti  nella  regione  centrale  vengono  rotti  dai  filamenti  di  
actina  collegati  alla  linea  Z  opposta.  Quando  il  sarcomero  si  è  accorciato  tanto  che  la  linea  Z  tocca  gli  
estremi  dei  filamenti  di  miosina,  tutti  i  ponti  sono  rotti  e  non  c’è  più  sviluppo  di  tensione.  
 
Muscolo  scheletrico  e  muscolo  cardiaco  
Il  muscolo  scheletrico,  nella  maggior  parte  dei  casi,  ha  una  lunghezza  vicina  ai  punti  di  massima  
efficienza,  che  diminuisce  nel  momento  in  cui  inizia  ad  accorciarsi.    
Al  contrario,  il  muscolo  cardiaco  lavora  a  basso  profilo,  lasciando  un  largo  margine  di  incremento  in  
modo  da  poter  modulare  la  forza  di  contrazione  (che  dipende  dal  volume  di  sangue  che  arriva  al  cuore,  il  
quale  varia  nell’unità  di  tempo).  Se  il  volume  cardiaco  aumenta  e  i  suoi  valori  restano  alti,  si  va  incontro  a  
scompenso  cardiaco:  il  cuore  non  ha  ulteriore  margine  di  incremento,  per  cui  se  aumenta  il  volume  del  
sangue,  questo  si  accumula  nel  circolo  polmonare  e  determina  edema  polmonare  (gli  alveoli  si  riempiono  
di  liquidi  e  si  “annega”).  
Ad  esempio,  se  si  considera  un  sarcomero  lungo  circa  3.6  µm,  si  osserva  che  a  questa  lunghezza  non  c’è  
sovrapposizione  tra  i  filamenti  di  actina  e  quelli  di  miosina  (i  ponti  trasversi  non  possono  agganciare  
l’actina  e  sviluppare  tensione),  il  muscolo  è  troppo  lungo  e  non  può  funzionare.  All’accorciarsi  del  
muscolo,  i  filamenti  si  sovrappongono  e  inizia  a  svilupparsi  tensione,  la  quale  raggiunge  il  valore  
massimo  quando  la  sovrapposizione  è  massima.    
Da  qui,  la  tensione  inizia  nuovamente  a  diminuire  e  i  filamenti  di  actina  provenienti  da  una  linea  Z,  
all’accorciarsi  del  sarcomero,  vanno  a  staccare  i  ponti  trasversi  creati  col  filamento  di  actina  sul  lato  
opposto  del  sarcomero.  La  tensione  diminuisce  fino  ad  arrivare  a  zero  (tutti  i  ponti  sono  staccati).  In  
entrambi  i  tipi  di  muscolo,  se  il  muscolo  è  troppo  corto  non  sviluppa  più  tensione.  
 
Nel  muscolo  cardiaco  esistono  altri  meccanismi  che  concorrono  a  generare  la  relazione  fra  tensione  e  
lunghezza,  che  non  sono  presenti  nel  muscolo  scheletrico.    
Innanzitutto,  nelle  cellule  cardiache,  l’affinità  della  troponina  per  il  calcio  aumenta  all’aumentare  della  
lunghezza  del  sarcomero  (si  tratta  di  un  dato  ben  documentato,  ma  non  ancora  chiaro).    
Potrebbero  esistere  canali  per  il  calcio  attivati  dallo  stiramento  cellulare  (regolazione  di  natura  
meccanica  associata  alla  regolazione  elettrica).  
Inoltre,  esso  viene  regolato  da  proteine  contrattili  (meno  importanti  nel  muscolo  scheletrico).  Il  primo  
meccanismo  di  regolazione  riguarda  la  catena  leggera  della  miosina.  Infatti,  la  miosina  del  miocardio  può  
essere  fosforilata  da  una  chinasi  c-­‐AMP  dipendente  (controllata  dal  recettore  β-­‐noradrenergico,  attivato  
dalle  catecolamine)  e  da  una  chinasi  Ca++/calmodulina  dipendente.  La  catena  leggera  fosforilata  ha  una  
più  elevata  attività  ATPasica,  che  produce  una  maggior  velocità  di  contrazione.  Quindi,  la  velocità  di  
contrazione  viene  a  dipendere  dal  livello  di  Ca++  intracellulare  (complesso  calcio/calmodulina)  e  
dall’attivazione  del  simpatico  (catecolamine).  Questo  meccanismo  non  è  rilevante  nel  muscolo  
scheletrico.    
Un  altro  punto  di  regolazione  è  la  fosforilazione  della  subunità  T  della  troponina.  La  troponina  
diminuisce  la  sua  sensibilità  al  Ca++  quando  è  fosforilata  (da  una  chinasi  c-­‐AMP  dipendente  controllata  
dal  recettore  β-­‐noradrenergico  attivato  dalle  catecolamine):  questo  effetto  non  modifica  
significativamente  lo  sviluppo  di  tensione,  perché  la  concentrazione  del  calcio  presente  nel  citoplasma  
durante  la  sistole  è  comunque  in  grado  di  saturare  la  troponina,  mentre  aumenta  invece  la  velocità  di  
rilasciamento  quando  la  concentrazione  di  calcio  intracellulare  diminuisce  (diastole).  In  questo  modo,  le  
catecolamine  aumentano  la  velocità  di  rilasciamento  del  miocardio  (si  esaurisce  velocemente  lo  sviluppo  
di  tensione).  
 
Ricapitolando,  il  muscolo  cardiaco,  pur  avendo  struttura  analoga  a  quella  del  muscolo  scheletrico,  
presenta  alcune  differenze  funzionali  importanti.    
-­‐ Lo  sviluppo  di  tensione  dipende  dalla  concentrazione  di  calcio  extracellulare,  mentre  quest’ultimo  
parametro  non  modifica  la  contrazione  del  muscolo  scheletrico;  
-­‐ il  rilascio  di  calcio  dal  reticolo  è  Ca++  dipendente,  mentre  nel  muscolo  scheletrico  è  voltaggio  
dipendente;  
-­‐ a  differenza  del  muscolo  scheletrico,  il  miocardio  non  può  andare  incontro  a  contrazione  tetanica;  
-­‐ nel  miocardio  la  relazione  tensione-­‐lunghezza  è  influenzata  dal  fatto  che  l’affinità  della  troponina  
per  il  calcio  aumenta  con  la  lunghezza  del  sarcomero;  
-­‐ nel  miocardio,  ma  non  nel  muscolo  scheletrico,  la  troponina  viene  fosforilata  da  chinasi  attivate  
dal  calcio  e  dalle  catecolamine,  che  diminuiscono  la  sua  affinità  per  il  Ca++,  aumentando  così  la  
velocità  di  rilasciamento;  
-­‐ nel  miocardio  l’affinità  della  miosina  per  l’ATP  aumenta  con  la  fosforilazione,  mediata  da  chinasi  
attivate  dal  calcio  e  dalle  catecolamine.  In  questo  modo,  a  differenza  di  ciò  che  avviene  nel  
muscolo  scheletrico,  la  velocità  di  contrazione  viene  a  dipendere  dalla  concentrazione  di  Ca++  
intracellulare  e  dall’attivazione  del  simpatico.  
 
Sistema  di  conduzione  del  cuore  
Il  sistema  di  conduzione  del  cuore  svolge  importanti  funzioni:  
-­‐ genera  il  battito  cardiaco  e  conduce  il  potenziale  d’azione  al  cuore;  
-­‐ fa  ritardare  l’attivazione  ventricolare  rispetto  a  quella  atriale;  
-­‐ fa  contrarre  sincronicamente  i  diversi  settori  delle  camere  ventricolari  (per  ottimizzare  lo  
sviluppo  di  tensione).  
 
Il  battito  cardiaco  è  generato  dal  pacemaker  cardiaco  
primario,  localizzato  nel  nodo  del  seno.    
Il  potenziale  di  membrana  (PM)  di  queste  cellule  presenta  un  
valore  di  circa  –60/-­‐70  mV  all’inizio  della  diastole.  
Successivamente,  va  incontro  ad  una  depolarizzazione  
(diastolica)  spontanea  che  termina  quando  il  PM  raggiunge  il  
valore  di  circa  -­‐40  mV,  soglia  per  il  potenziale  d’azione  (PDA).  In  
queste  cellule  il  PDA  dura  circa  100  msec.  Il  potenziale  che  si  
verifica  nella  diastole  è  detto  potenziale  diastolico  e  ad  esso  
segue  l’innesco  di  un  fenomeno  più  rapido.      
 
La  depolarizzazione  diastolica  è  dovuta  a  una  serie  di  fattori  
concomitanti.    
-­‐ Quando  la  membrana  viene  ri-­‐polarizzata,  si  ha  una  forte  
attivazione  della  corrente  di  K+  rettificatrice  ritardata  (IK).  
Quando  la  membrana  si  depolarizza,  questa  corrente  che  l’aveva  
ri-­‐polarizzata,  diminuisce  (durante  la  depolarizzazione  
diastolica  si  ha  quindi  una  continua  diminuzione  della  conduttanza  di  membrana  al  potassio);    
-­‐ la  ripolarizzazione  attiva  la  corrente  “funny”  (If),  associata  a  cariche  positive  che  entrano  nella  
cellula  e  la  depolarizzano,  conducendola  verso  la  soglia.  Fu  definita  funny  in  quanto  fu  la  prima  
corrente  osservata  che  si  attivava  alla  ripolarizzazione  della  membrana  (quando  la  
polarizzazione  della  membrana  aumenta);    
-­‐ in  prossimità  della  soglia  per  il  PDA  (ultima  parte  del  potenziale  diastolico)  si  attiva  la  corrente  di  
calcio  trasportata  dai  canali  T  (ICa),  che,  prima  di  generare  il  PDA,  contribuisce  all’ultima  fase  
della  depolarizzazione  diastolica.  Quando  la  corrente  che  scorre  in  questi  canali  diventa  
sufficientemente  forte,  si  innesca  una  specie  di  ciclo  di  Hodgkin,  che  fa  scattare  il  potenziale  
d’azione  (momento  in  cui  si  arriva  alla  soglia);  
 -­‐ infine,  il  processo  si  avvale  di  una  corrente  in  entrata  di  Na+  che  passa  attraverso  canali  aperti  a  
riposo  ed  è  facilitato  dalla  bassa  permeabilità  al  K+  della  membrana  delle  cellule  del  nodo  del  
seno  e  del  nodo  atrioventricolare.  Ne  risulta  un  continuo  ingresso  di  sodio  meno  ostacolato  
dall’uscita  di  potassio.  
Il  PDA  generato  grazie  alla  depolarizzazione  diastolica  sale  lentamente  poiché  i  canali  per  il  Na+  sono  
inattivati  dai  valori  del  PM  superiori  a  -­‐60  mV,  per  questo  il  PDA  è  generato  esclusivamente  dai  canali  per  
il  Ca++,  sia  di  tipo  T  che  di  tipo  L.  
Dati  recenti  indicano  che  un  altro  fattore  può  contribuire  alla  depolarizzazione  diastolica:  il  rilascio  di  
calcio  da  parte  del  reticolo  sarcoplasmatico  (RS).  Infatti,  la  pendenza  della  depolarizzazione  diastolica  si  
riduce  e  la  frequenza  cardiaca  diminuisce  se  il  rilascio  di  calcio  viene  bloccato  mediante  la  
somministrazione  di  sostanze  analoghe  alla  rianodina  (come  ZD7288).  
 
Conduzione  del  PDA  
La  velocità  di  conduzione  atriale  è  di  0.3  m/sec  e,  secondo  alcuni  autori,  esisterebbero  fasci  internodali  
atriali  (medio,  anteriore  e  posteriore)  a  conduzione  veloce  (1  m/sec).    
Attraverso  questi  tre  fasci  di  conduzione,  in  circa  30  ms,  il  PDA  che  nasce  dal  nodo  del  seno  arriva  al  nodo  
atrio-­‐ventricolare  (AV).    
Il  PDA  impiega  130  ms  per  attraversare  il  nodo  AV  (in  cui  la  conduzione  rallenta  bruscamente),  dove  la  
velocità  di  conduzione  corrisponde  a  0.05  m/sec.  Il  rallentamento  della  conduzione  nel  nodo  AV  è  dovuto  
a  tre  fattori:  
-­‐ dimensioni  cellulari  ridotte,  cui  corrisponde  una  bassa  velocità  di  conduzione;  
-­‐ a  questo  livello,  i  PDA  sono  risposte  lente  al  calcio,  che  salgono  lentamente,  generano  poca  
corrente  nel  circuito  locale  e  quindi  sono  condotti  lentamente;  
-­‐ scarso  accoppiamento  elettrotonico  fra  le  cellule  del  nodo  AV:  la  corrente  scorre  male  tra  cellula  
e  cellula.  
In  condizioni  normali,  il  nodo  AV  può  condurre  solo  dall’atrio  al  ventricolo  e  non  viceversa  (vengono  
bloccate  le  eccitazioni  retrograde):  le  sinapsi  elettrotoniche,  pur  accoppiando  le  cellule,  non  le  
accoppiano  in  ugual  misura  per  le  due  direzioni  del  flusso  di  corrente.  
Inoltre,  la  barriera  fibrosa  atrio-­‐ventricolare  impedisce  il  rientro  delle  eccitazioni  nell’atrio.  Tragitti  
muscolari  anomali  possono  però  ricondurre  il  PDA  dal  ventricolo  all’atrio,  producendo  gravi  disturbi  del  
ritmo.  
Il  PDA  nel  nodo  AV  è  prodotto  soprattutto  da  canali  per  il  calcio,  essenzialmente  di  tipo  L  (il  potenziale  è  
sensibile  ai  calcio-­‐antagonisti).  
Nella  porzione  iniziale,  atrio-­‐nodale  (AN),  la  percentuale  di  canali  per  il  calcio  (lenti)  è  del  60%  (il  
restante  40%  sono  canali  voltaggio  dipendenti  per  il  sodio).  
Nella  parte  centrale  (nodale,  N)  la  percentuale  dei  canali  lenti  
sale  alll’80%  e  nella  parte  terminale  (nodale-­‐Hiss,  NH)  è  ancora  
il  60%.    
Tutti  i  fattori  che  diminuiscono  la  corrente  voltaggio  dipendente  
di  calcio  (acetilcolina,  calcio  antagonisti)  diminuiscono  la  
velocità  di  salita  del  PDA  nel  nodo  AV  e,  di  conseguenza,  
diminuiscono  la  velocità  di  conduzione.  Invece,  quelli  che  
potenziano  la  corrente  di  calcio  (le  catecolamine)  aumentano  la  
velocità  di  salita  del  PDA  e  la  velocità  di  conduzione.  
 
Dopo  160  ms  dall’origine  dell’eccitazione  elettrica  nel  nodo  seno-­‐atriale,  il  PDA  giunge  alla  porzione  
distale  del  fascio  di  Hiss.  Dopo  190  ms  il  PDA  è  giunto  al  termine  delle  fibre  di  Purkinje  (necessita  solo  di  
30  ms  per  completarne  l’innervazione).  Le  fibre  del  Purkinje,  infatti,  conducono  il  PDA  molto  più  
velocemente  (1.5-­‐4  m/sec)  del  miocardio  aspecifico  ventricolare  per  via  dell’elevato  grado  di  
accoppiamento  elettrotonico  fra  le  fibre  del  Purkinje  e  alle  loro  grandi  dimensioni.  
Le  fibre  del  Purkinje  penetrano  per  un  terzo  della  parete  ventricolare  e  si  distribuiscono  alla  regione  
endocardica.  In  questo  modo  il  PDA  viene  distribuito  velocemente  all’endocardio  e  avanza  più  
lentamente  attraverso  la  parete  del  ventricolo  (si  propaga  verso  l’epicardio):  in  questo  modo  la  
contrazione  delle  diverse  regioni  ventricolari  è  più  sincrona  e  quindi  aumenta  la  tensione  sviluppata  in  
sistole.  L’attivazione  del  ventricolo  viene  completata  in  60  msec,  seguendo  il  decorso  spirale  della  
muscolatura.  
 Sia  le  cellule  del  nodo  seno-­‐atriale  (SA),  che  quelle  del  nodo  AV  hanno  
proprietà  autoritmiche  (sono  in  grado  di  generare  spontaneamente  
potenziale  d’azione).  Inoltre,  anche  alcune  delle  fibre  del  Purkinje  si  
possono  depolarizzare  spontaneamente.    
È,  però,  il  nodo  del  seno  che  detta  il  ritmo  cardiaco  (è  il  pacemaker  
dominante),  in  quanto  è  quello  che  ha  la  frequenza  più  elevata  (le  sue  
cellule  sono  unite  in  un  sincizio  funzionale).  Di  conseguenza,  le  altre  
cellule  pacemaker  non  sono  in  grado  di  generare  il  loro  PDA,  in  quanto,  
prima  che  la  loro  membrana  sia  arrivata  a  soglia  grazie  alla  
depolarizzazione  diastolica  spontanea,  vengono  invase  dal  PDA  
proveniente  dal  nodo  SA,  che,  a  causa  della  maggior  frequenza,  ha  già  
completato  il  ciclo  di  eccitazione.    
Normalmente,  il  nodo  SA  ha  una  frequenza  di  70–80  PDA/min,  il  nodo  AV  
di  40-­‐60  PDA/min  e  le  fibre  di  Purkinje  di  15-­‐  40  PDA/min.  
 
Il  battito  cardiaco  può  essere  attivato  in  regioni  diverse  dal  nodo  del  seno  
(avviatori  ectopici)  quando  una  regione  diversa  dal  nodo  SA,  per  
svariate  cause,  genera  un  PDA  prima  del  nodo  del  seno.  Se  questo  PDA  
trova  il  miocardio  eccitabile  (che  non  si  trova  in  periodo  refrattario)  lo  
attiva,  producendo  un’extrasistole  (battito  ectopico).  La  tensione  
sviluppata  dall’extrasistole  è  inferiore  a  quella  di  un  battito  normale  
(infatti  produce  un  battito  debolissimo),  perché  il  cuore  non  ha  completato  il  suo  riempimento  e  le  
cellule  ventricolari  si  contraggono  ad  una  lunghezza  inferiore  alla  norma.    
All’extrasistole,  fa  seguito  una  pausa  compensatoria  (che  va  dall’inizio  dell’extrasistole  al  battito  
successivo)  dovuta  alla  refrattarietà  del  miocardio,  che  impedisce  al  PDA  successivo  generato  nel  nodo  
SA  di  propagarsi  (si  avrà  un  battito  in  meno).    
La  pausa  può  mancare  se  la  frequenza  cardiaca  è  bassa  
e  l’extrasistole  (Extr)  si  inserisce  fra  due  battiti  
normali  (interpolata)  in  modo  tale  che  le  cellule  siano  
ridiventate  eccitabili  quando  comincia  il  nuovo  PDA  
nel  nodo  SA.    
Se  avviene  la  pausa  compensatoria  (Pc),  il  battito  
successivo  è  più  forte  del  normale,  in  quanto  il  
ventricolo  ha  avuto  più  tempo  per  riempirsi.  
Se  una  cellula  cardiaca  comincia  a  scaricare  con  una  
frequenza  superiore  a  quella  del  nodo  SA  e  i  suoi  PDA  
trovano  il  miocardio  eccitabile,  detta  il  ritmo  cardiaco  
(diventa  pacemaker),  producendo  una  tachicardia  
(aumento  della  frequenza  cardiaca  rispetto  al  suo  
normale  valore).  
 ANOMALIE NELLA CONTRAZIONE CARDIACA
Nel cuore esistono almeno tre tipi di cellule che possono attivare un potenziale pacemaker, per cui
quando il pacemaker primario non funziona possono prendere il suo posto le cellule del nodo atrio
ventricolare e le cellule di Purkinje (le quali non hanno uno spike al calcio, è l'ingresso di sodio che
causa una salita rapida). In condizioni normali, queste cellule sono dominate dal pacemaker primario,
(che ha frequenza più elevata) ed entrano in azione quando quest'ultimo smette di funzionare.
Visto che queste cellule (pacemaker secondario) sono tenute a freno costantemente, non entrano in
azione immediatamente in caso di necessità, per cui nel periodo di tempo interposto tra l'inattivazione
del pacemaker primario e l'attivazione di quello secondario il soggetto potrebbe svenire (la ripresa del
battito non è immediata, c'è un periodo di latenza che va da 5 a 30 secondi).
Il battito generato dal nodo atrio-ventricolare ha una frequenza più bassa di quella normale (generata
dal nodo seno-atriale), le cellule di Purkinje hanno frequenza ancor minore.
La funzione del cuore si espleta efficacemente se esso si contrae in maniera ordinata: l'impulso che
arriva alle cellule di Purkinje deve raggiungere l’endocardio dei ventricoli, contemporaneamente
giungere verso l’epicardio e verso la base del cuore.
Il potenziale d'azione non deve generare onde
circolari (che seguano la circonferenza del cuore) che
non si annullino, in quanto sarebbe impedito il
rilasciamento del cuore. La trasmissione circolare è
impedita dalla modalità di trasmissione dell’impulso,
che dipende dalla refrattarietà del tessuto: il
tessuto a monte del fronte d’onda non può essere
eccitato, quindi la refrattarietà indica la modalità di
avanzamento. Se la durata del periodo refrattario
diminuisce, può avvenire attivazione delle zone a
monte dello stimolo.
La durata del periodo refrattario dipende dalla
durata del PDA. Pertanto, i potenziali d'azione ectopici che nascono durante il periodo refrattario
relativo, a causa della loro ridotta durata (che quindi determina un periodo refrattario ridotto),
possono generare alterazioni nella conduzione dell’impulso: il potenziale d'azione torna ad eccitare
una zona che era stata già eccitata e può dare origine a propagazione circolare del PDA.
Anche un allungamento della durata del potenziale d'azione, prodotto da un fenomeno ischemico
che ritarda la ripolarizzazione del tessuto, può produrre anomalie nella conduzione dell’impulso.
Questo si può
verificare quando
viene generato un
battito ectopico che
trova la regione
ischemica refrattaria
e, di conseguenza, si
propaga in maniera
anomala.
 Un altro elemento importante nel determinare l’ordinata
conduzione dell’impulso è la velocità di conduzione. Se la
conduzione lungo un tratto di miocardio rallenta (se la
conduttanza voltaggio dipendente si inattiva, come in caso
di ischemia, ovvero per mancanza di ossigeno e quindi
inattivazione della pompa sodio/potassio), il fronte
dell’onda si modifica
profondamente, perde la
sua compattezza, e quella
regione potrà essere
ancora eccitabile quando le regioni a valle si sono depolarizzate,
generando cosi condizioni favorevoli al rientro dell’eccitazione.
Quindi, una velocità di conduzione non uniforme può generare
un’alterazione nella diffusione del PDA.

Anche in caso di aumentate dimensioni cardiche (ipertrofia

patologica o dovuta ad adattamento fisiologico) si verifica conduzione anomala. In un cuore di
dimensioni maggiori della norma, è possibile che, a
causa del maggior tempo necessario per la
conduzione, delle regioni tornino ad essere
eccitabili quando ancora l’eccitazione non ha finito
di propagarsi. In questo modo è possibile che
l’impulso elettrico non si estingua.
Potenzialmente, le condizioni in cui si altera la
durata del periodo refrattatrio, la velocità di
conduzione o le dimensioni della parete cardiaca
possono favorire l’insorgere di una situazione in cui
l’onda elettrica segue percorsi anomali e, invece di estinguersi, eccita nuovamente regioni già
precedentemente depolarizzate, dando origine a onde di depolarizzazione che si propagano
continuamente lungo la parete ventricolare, seguendo percorsi anomali e dando origine a contrazioni
meccaniche inefficienti: il ventricolo, infatti, deve contrarsi in maniera sincrona per pompare il sangue
efficacemente. Tale condizione è incompatibile con la vita e prende il nome di fibrillazione. La
defibrillazione, invece è una forte scarica elettrica che attraversa il cuore, eccita tutte le cellule
contemporaneamente e le porta tutte allo stello livello di eccitabilità.

ELETTROCARDIOGRAMMA
L’elettrocardiogramma è la registrazione delle differenze di potenziale che l’attività del cuore genera
tra punti della superficie
corporea. La differenza di
potenziale registrata tra gli
elettrodi posti sul corpo
permette di osservare le
fasi del ciclo cardiaco. Il
segno della DDP dipende
dalla posizione degli
elettrodi e dalla direzione
di avanzamento del PDA
nel cuore.
In un elettrocardiogramma standard, si incontrano:
– onda P: un’onda positiva (le differenze di potenziale positive sono quelle che vanno verso
l’alto) dovuta alla depolarizzazione atriale;
– oltre alle onde, si osservano tratti (segmenti isoelettrici che separano le onde). Il tratto PQ è
quello che segue l’onda P ed è il tempo in cui il potenziale d’azione viaggia all’interno del nodo
atrioventricolare senza produrre potenziale e nessun tracciato elettrocardiografico;
 – complesso QRS: l’onda Q e quella S sono negative, l’onda R è positiva ed è interposta tra le
altre due. È dovuto alla depolarizzazione ventricolare (60ms).
– tratto ST: più lungo, in cui le cellule ventricolari sono in plateau (150 ms).
– onda T: è quella dovuta alla ripolarizzazione del ventricolo (140 ms).
La durata dell’intervallo QT indica quanto dura in media la contrazione del cuore (che dura più o
meno quanto il potenziale d’azione). La ripolarizzazione dell’atrio non è osservabile in quanto
mascherata da QRS.

Per la teoria del dipolo l’attività elettrica di un miocardiocita genera un campo elettrico nel volume
conduttore che la contiene solo quando la sua polarizzazione non è uniforme lungo tutta l'estensione
della membrana cellulare
(per il teorema di Gauss). Se
una cellula è tutta a
potenziale di riposo, normale,
non genera campo elettrico.
Se una cellula ha su tutta la
sua membrana un potenziale
che corrisponde al potenziale
d’azione, +40mV, non genera
campo elettrico. Per generare
un campo elettrico, la cellula
deve essere a un capo a
riposo, all’altro depolarizzata.
Il teorema di Gauss spiega
questo fenomeno. Nella
cellula a riposo, ogni
elemento di membrana è
polarizzato e forma un dipolo,
ma il campo elettrico
generato da un pezzo di membrana è annullato dal campo elettrico generato dal pezzo di membrana
adiacente. Nel momento in cui si crea depolarizzazione, nella regione di transizione tra tessuto a
riposo e tessuto depolarizzato si formano dipoli che creano un campo elettrico. Dal punto di vista
formale, la dimostrazione richiede l’uso del flusso del vettore attraverso la superficie e l’angolo solido.
Si arriva alla conclusione che il campo elettrico c’è solo
quando la membrana non ha polarizzazione uniforme.
Nella fase 2, quella di plateau, la cellula cardiaca ha
polarizzazione uniforme e non genera campo elettrico,
nella fase 4 la polarizzazione uniforme genera dipoli
opposti (i cui campi elettrici si annullano
reciprocamente), mentre è in grado di generarlo in fase
0 e in fase 3.
Il campo elettrico di una cellula è identico a quello di un
dipolo con la carica negativa dalla parte meno
polarizzata e la carica positiva dalla parte opposta (a
riposo).
Quando il potenziale d’azione arriva in fondo, le cellule
sono tutte in plateau e il campo elettrico non si genera. Il
dipolo viene rappresentato come un vettore orientato
verso la regione della cellula a riposo (polo positivo). I
dipoli sono generati nella regione dove il potenziale di
membrana sta cambiando (linea di confine che separa il
tessuto attivo dal tessuto a riposo). Nel cuore attivo,
molti dipoli sono generati simultaneamente, originando un dipolo risultante, pari alla somma
vettoriale dei singoli dipoli.
 Il campo elettrico generato da una superficie è uguale a quello che
si ottiene da un dipolo formato dalla somma vettoriale di tutti
dipoli presenti lungo la superficie polarizzata: i dipoli che
formano la superficie polarizzata sono numerosi e sommati
corrispondono a un dipolo in grado di generare il campo globale
registrato dall’ECG.
Il dipolo risultante, dipolo cardiaco, dà alcune informazioni
interessanti, anche se incomplete, su quella che è la disposizione
relativa, nel cuore, del tessuto attivo e del tessuto a riposo: ad
esempio, un dipolo orientato verso il basso mostra che il tessuto a
riposo si trova in basso e quello attivato sta sopra.
Il dipolo non cambia se si aggiungono o tolgono regioni attivate
disposte perpendicolarmente e simmetricamente rispetto al suo
asse. Quindi, un dipolo può corrispondere a diverse distribuzioni
Generazione di dipoli elettrici durante
dell’eccitazione nel cuore. Con l’elettrocardiogramma, si può
l’invasione del ventricolo (il tessuto
depolarizzato e tratteggiato). I dipoli a, b, conoscere il dipolo cardiaco in un istante di tempo o la sua media
c, d ed e si sommano generando la in un certo intervallo, avendo cosi un’idea di come si sta
risultante XY. Il campo elettrico risultante propagando il potenziale d’azione nel cuore.
polarizza i tessuti come indicato. Una volta trova il dipolo equivalente del cuore, esso non dà
un'idea chiara, in quanto dipoli opposti si annullano (la
depolarizzazione del ventricolo coincide con la ripolarizzazione del setto, l'elettrogardiogramma
mostra solo la risultante di questi due eventi).
Sono molti di più i dipoli che si annullano rispetto a quelli che sommati formano il dipolo risultate, per
cui dall’elettrocardiogramma (che permette di individuare solo il dipolo risultante) si analizza ben
poco dell’attività cardiaca.
La direzione del dipolo risultante dipende dalla posizione relativa delle regioni attivate e a riposo, la
sua ampiezza dipende innanzitutto dall’estensione della superficie polarizzata. Un ventricolo piccolo
genera un ECG di ampiezza inferiore rispetto a un ventricolo di dimensioni maggiori. Le dimensioni del
cuore sono importanti in quanto determinano la dimensione della superficie polarizzata (il numero di
dipoli che si sommano per dare la risultante).
Un altro fattore è il gradiente spaziale, che dipende dalla differenza di potenziale tra il tessuto attivato
e il tessuto a riposo.
Il PM del tessuto depolarizzato è +50mV, mentre quello del tessuto a riposo è -90mV. Quindi, la
differenza tra i due è 140mV. La distanza spaziale che esiste tra le cellule a +50mV e quelle a -90mV è
di 300µm: in questa distanza, il PM cambia di 140 mV. Il gradiente spaziale è il rapporto tra la
differenza del potenziale di membrana (calcolata come PM tessuto attivo – PM tessuto a riposo) e la
distanza tra le cellule attivate e quelle a riposo, quindi:
50mV – (-90mV) / 0.3 mm = 140mV/0.3mm = 467 mV/mm
All’interno dello spessore del miocardio, durante il ciclo cardiaco non si troveranno mai cellule in tutte
le fasi. Il ventricolo è spesso circa 1 cm (0.01 m), per cui in depolarizzazione si troveranno cellule in
fase 4 e cellule all’apice del potenziale d’azione: in poco spazio il
potenziale di membrana effettuerà un salto notevole (l'endocardio è
depolarizzato completamente, l'epicardio ancora a riposo). Durante la
ripolarizzazione, in cui la variazione di potenziale è più lenta, non si
hanno mai differenze cosi grandi tra cellule in differenti stati di
polarizzazione tra epicardio ed endocardio. Quindi, l'onda di
ripolarizzazione ventricolare ha ampiezza minore rispetto a quella di
depolarizzazione.
Questo dipende dalla lunghezza d’onda del potenziale d’azione
(estensione di miocardio interessato dal potenziale d'azione, L), che è
di circa 0.15 m, molto più elevata dello spessore del ventricolo.
L = 0.3 sec x 0.5 m/sec = 0.15 m
A livello dell’endocardio, le cellule sono a +50 mV, che sono vicine a cellule a risposo, per cui il
gradiente spaziale sarà elevato.
 Il campo elettrico generato dal cuore investe tutti i tessuti conduttori,
per cui si possono registrare con elettrodi differenze di potenziale
sulla superficie corporea. L’ECG dà informazioni su come variano nel
tempo l’ampiezza relativa e la direzione del dipolo cardiaco.
Le linee di derivazione sono le linee che uniscono i due punti tra cui
si calcola la differenza di potenziale. Poiche il dipolo cardiaco dipende
dalla direzione di avanzamento del potenziale d’azione e dall’ampiezza
della superficie che separa tessuto attivo e tessuto a riposo, tutti i
processi patologici che alterano questi parametri alterano anche il
dipolo cardiaco e, di conseguenza l’EKG.
La differenza di potenziale tra due punti è proporzionale all’ampiezza
del dipolo e alla sua proiezione sulla linea di derivazione.
Se si ruota una striscia di miocardio, si ruota il campo elettrico,
spostando la carica positiva verso l’alto (passando da un andamento
orizzontale a uno verticale), la differenza di potenziale diminuisce
progressivamente: la variazione è dovuta al fatto che il campo
elettrico è vincolato alla striscia di miocardio che lo genera.
La differenza di potenziale diventa zero quando l’asse di derivazione
è perpendicolare all’asse del dipolo.
Il dipolo cardiaco in un piano può essere ricostruito mediante due
diversi elettrocardiogrammi. Se si vuole definirlo nello spazio, allora
le derivazioni a disposizione devono essere tre.
Si tratta di un semplice problema geometrico. Si considerano tre linee
di derivazione: una linea di derivazione passa tra ascella destra e
ascella sinistra, le altre due passano dall’ascella alla linea pubica
corrispondente, formando un triangolo. Istante per istante, lungo ogni
linea di derivazione si avrà un particolare valore di differenza di
potenziale che indica l’orientamento del dipolo cardiaco, che si sposta
continuamente.
Il dipolo può essere risolto in maniera istantanea, al tempo t, un
istante preciso nel tempo scelto arbitrariamente. Si registra il valore di differenza di potenziale che si
raggiunge in ogni linea di derivazione. La derivazione
lungo un asse dà un valore in mV proporzionale alla
proiezione del dipolo sull'asse medesimo. Istante per
istante, si conoscono le proiezioni del dipolo lungo le
linee di derivazione. Bastano due proiezioni, ad esempio
+2mV e +5mV, per ottenere il dipolo risultante.
Geometricamente, si innalzano le perpendicolari delle
proiezioni (su ognuno dei due assi) dai punti di inizio e
fine del vettore per ricostruire la direzione del dipolo che
ha generato le due proiezioni. In questo modo, si è in
grado di comprendere l’orientamento prevalente del
tessuto a riposo rispetto al tessuto depolarizzato.

Le derivazioni elettrocardiografiche (embrambe

richiedono due elettrodi, in quanto è necessario calcolare
la DDP) si dividono in:
– bipolari: i due elettrodi sono posti su punti in cui
il potenziale V varia durante il ciclo cardiaco
(come le derivazioni di Heinthoven);
– unipolari: uno dei due elettrodi è posto in un
punto a potenziale V stabile durante il ciclo
cardiaco (un punto reale con queste
caratteristiche non esiste, va costruito). Non ci sono punti sulla superficie del corpo in cui il
potenziale sia stabile, ma non è detto che questi punti non si possano costruire. Per costruire
un punto a potenziale stabile, si potrebbe immergere il soggetto in una vasca da bagno piena di
 soluzione salina e posizionare l’elettrodo vicino allo scarico.
Nelle bipolari di Heinthoven gli elettrodi sono posti sul polso
destro, sul sinistro e sulla caviglia sinistra (si può utilizzare la
caviglia destra senza osservare modificazioni nei tracciati, ma
quest'ultima normalmente viene usata per la messa a terra).
Per la loro bassa resistenza, gli arti si possono considerare
come elettrodi inseriti nel tronco e, pertanto, gli eletrodi
applicati registrano il potenziale dell’ascella destra, della
sinistra e della regione pubica. Per questa ragione, gli assi
delle tre registrazioni passano per le due ascelle e per la
regione pubica.
Unendo le ascelle alla regione pubica, si crea un triangolo
quasi equilatero. All’interno di un triangolo equilatero in cui è
presente un generatore di forza elettromotrice, il cuore, la
somma dei potenziali agli apici è uguale a zero e non cambia
nel tempo. Otteniamo cosi un polo di riferimento.
Si definisce polo positivo della derivazione l’elettrodo che,
sottoposto ad un potenziale maggiore rispetto all’altro
elettrodo, dà origine ad una differenza positiva (ovvero il
tracciato si sposta verso l’alto): ad esempio, nella I derivazione
il polo positivo è L (I = VL-VR). Alternativamente, si può dire
che il polo positivo è quello che fa da minuendo nella
differenza di potenziale (in VL-VR, VL è il minuendo e VR è il sottraendo).

Nelle derivazioni unipolari, uno dei due elettrodi deve essere localizzato su una zona a potenziale
costante. Nessun punto della superficie corporea è a potenziale costante durante il ciclo cardiaco, per
cui si considerare il cuore come un generatore di forza elettromotrice posta al centro di un triangolo
equilatero i cui vertici corrispondono alle due ascelle e alla regione pubica (triangolo di Einthoven). In
queste condizioni si può assumere (con lieve imprecisione) che:
VL + VR + VF = 0
Di conseguenza, se si cortocircuitano attraverso delle resistenze gli elettrodi L, R e F (la somma dei
potenziali agli apici viene effettuata dalla macchina per cortocircuito degli elettrodi), si ottiene un
terminale a potenziale costante, detto elettrodo centrale terminale di Wilson, che si può
considerare come posto nel cuore al centro del dipolo, dove il potenziale è zero.
Nelle derivazioni
precordiali si registra la
differenza fra sei diversi
punti della superficie
toracica e il centrale
terminale. Nelle
derivazioni unipolari di
Wilson si registra la
differenza di potenziale
fra ognuno degli elettrodi
L, R, F e il centrale
terminale. Le derivazioni
sono indicate come VL VR e VF e l'asse di ognuna di queste derivazioni si ottiene unendo il punto
corrispondente del triangolo di Einthoven (L, R, F) al centro del cuore.

Le derivazioni unipolari aumentate di Goldberger sostituiscono, nella pratica clinica, quelle di

Wilson. Non corrispondono alla definizione di derivazione unipolare, ma per convenzione si
definiscono in questo modo. In queste registrazioni si registra la DDP fra uno degli elettrodi (L, R, F) e
il cortocircuito dei rimanenti due, il cui potenziale può essere considerato uguale alla media dei
potenziali corrispondenti. Le derivazioni sono indicate come aV L , aVR e aVF.
 Non sono unipolari in senso stretto in quanto il potenziale
ottenuto dal cortocircuito di due elettrodi varia durante il
ciclo cardiaco. Tali variazioni sono però di segno opposto a
quelle registrate nell’elettrodo rimanente. Pertanto, le
derivazioni di Godberger corrispondono a quelle di
Wilson, aumentate di un fattore costante.
Gli elettrodi sono sei (V1-V6), posizionati dalla regione
sternale sull’atrio destro fino all’ascella sinistra.
Bisogna considerare che:
aVL = VL – (VR + VF)/2
VL + VR +VF = 0
VL = - (VR + VF)
aVL = VL +VL/2
L’asse di queste registrazioni corrisponde al segmento
che unisce il vertice del triangolo corrispondente all’elettrodo isolato con
il punto medio del lato opposto.

EKG
La pratica clinica prevede la distinzione tra EKG fisiologici e patologici.
Dal punto di vista fisiologico, invece, aiuta a definire il dipolo cardiaco, in
modo da comprendere da che parte stanno tessuto attivo e tessuto a
Le derivazioni bipolari e quelle riposo.
di Goldberger (unipolari Per un’analisi elettrocardiografica, sono necessarie tutte le derivazioni.
aumentate) danno vita a un
Ogni asse di derivazione studia quello che succede lungo una particolare
sistema di riferimento esa-
assiale. direzione. Durante l’attivazione ventricolare, si può avere facilmente un
dipolo cardiaco orientato come visibile nell’immagine. Esso genera dipoli
positivi nelle derivazioni soprattutto dalla 3 alla 6, V2 è il punto di transizione, mentre in V1 il
potenziale prevalente è negativo. V1, infatti, si trova dalla parte del tessuto depolarizzato perche il
ventricolo destro è più sottile di quello di sinistra e si attiva prima: nel momento in cui questa parete
viene invasa dall’onda, il PDA arriva subito
all’epicardio. La cellule della parete ventricolare
sono in fase di plateau e l’elemento che genera il
campo elettrico, quindi, si sposta dall’altra parte:
è la superficie polarizzata a livello del ventricolo
sinistro, che in questo momento diventa la parte
negativa del dipolo.
Con le derivazioni classiche, si studiano
componenti del dipolo nel tempo. La prima
derivazione, ad esempio, permette di ottenere
una misura del dipolo cardiaco per tutta la
durata del ciclo cardiaco. Il tracciato
elettrocardiografico rappresenta il valore del
dipolo cardiaco (della sua proiezione) lungo
quella direzione in ogni momento del tempo.

Un’altra rappresentazione, che prende il nome

di vettor-cardiogramma, permette di
visualizzare in toto il dipolo cardiaco su un
piano: si collegano coppie di derivazioni
appropriate (i cui assi sono ortogonali) alle
piastre di un oscilloscopio. L’informazione viene
appresa attraverso una “fotografia” di tutti i
dipoli che si succedono in un certo intervallo di
tempo che va dall’inizio del ciclo cardiaco alla
sua fine. In questo tipo di rappresentazione, che
viene fatta sullo schermo di un oscilloscopio o su di un computer, il centro del sistema è l’origine del
vettore. Appare un puntino luminoso che compie una traiettoria su un piano, la cui posizione
corrisponde al dipolo cardiaco lungo il piano specifico. Il vettore cardiaco (rappresentazione realistica)
è quello che si ottiene unendo il centro dell’oscilloscopio con il punto luminoso. La deflessione del
puntino luminoso lungo l’asse x deve essere generata da un segnale elettrocardiografico che sia lungo
l’asse della prima derivazione. Esso dà la componente del dipolo cardiaco lungo la direzione
trasversale. Viceversa, la posizione verticale del puntino deve essere pilotata da una derivazione ad
asse verticale, come aVF. In questo modo, il puntino viene deflesso in maniera proporzionale alle due
componenti lungo l’asse x e lungo l’asse y.
Ogni anello rappresenta un’onda particolare (T, P, complesso QRS).
Oggi, questo tipo di analisi è usata molto meno e permette di osservare il vettore che, in tempi
successivi, appare come una linea che unisce il centro del sistema al puntino luminoso che dà la
posizione del vettore sul piano.

EKG durante l’attivazione del cuore

⦁ Onda P
Il potenziale d’azione del miocardio parte a livello
delle cellule del nodo seno-atriale e invade tutta la
cupola atriale. Questo tipo di orientamento dello
spazio della superficie depolarizzata genera un
dipolo cardiaco diretto verso il ventricolo: la
porzione atriale è negativa, quella in basso positiva.
La proiezione della prima derivazione, che registra
la differenza di potenziale tra ascella destra e
sinistra, ha la punta rivolta verso sinistra (polo
positivo). Il polo positivo della registrazione viene
ad avere un potenziale maggiore rispetto all’altro,
per cui la differenza di potenziale è positiva.
Nella seconda e nella terza derivazione l’elettrodo
positivo, alla base della regione pubica, sta dalla
parte positiva del dipolo: la parte inferiore del
corpo è positiva rispetto alla parte superiore del
corpo.

⦁ Tratto PQ
All’onda P, segue un silenzio elettrico, il tratto PQ. L’onda P è dovuta alla depolarizzazione dell’atrio e
termina quando tutte le cellule atriali sono andate in plateau (campo elettrico pari a zero), mentre il
ventricolo è ancora a riposo. Ventricolo e atrio, pur essendo a polarizzazione diversa, insieme non
creano un dipolo per via dell’anello fibroso che separa i due tessuti (non ci sono elementi di
transizione a potenziale non uniforme). L’unico contatto tra i due è il nodo atrio-ventricolare,
costituito da poche cellule, non sufficienti a creare un campo elettrico rilevabile dalla superficie del
corpo. Per visualizzare questa situazione, occorre effettuare un EKG in situ .
Una cellula polarizzata uniformemente come quella atriale, in plateau, o quella ventricolare, a riposo,
non crea un campo elettrico.

⦁ Onda Q
Il setto interventricolare si attiva generalmente a partire dalla branca sinistra e dalla parte sinistra del
cuore il potenziale d’azione si dirige verso la parte destra. L’attivazione del setto (che si depolarizza in
10 ms) dà origine a dipoli orientati da sinistra verso destra e leggermente verso il basso. Il dipolo cosi
orientato genera, a livello della prima e della seconda derivazione, onde negative. La parte positiva del
dipolo è orientata verso il polo negativo della registrazione, il quale è in entrambe le derivazioni
l’elettrodo posto all’ascella destra. La differenza di potenziale tra ascella sinistra e destra e piede
sinistro e ascella destra è negativa: si tratta dell’onda Q, che emerge in prima e seconda derivazione.
Per quanto riguarda la terza derivazione, viene prodotta una differenza di potenziale positiva, in
quanto rispetto all’asse di derivazione il potenziale registrato a livello del piede è maggiore rispetto a
quello registrato nell’ascella destra.

⦁ Onda R
In terza derivazione, l’invasione del setto contribuisce allo sviluppo dell’onda R.
L’invasione ventricolare procede e i due fronti d’onda si congiungono a livello del setto formando un
unico fronte compatto. In questa distribuzione della superficie depolarizzata, l’orientamento del dipolo
è verso il basso e verso sinistra. Questo dà origine, in tutte le derivazioni, all’onda R, elemento più
cospicuo dell’attivazione ventricolare.
Il pattern elettrocardiografico di base può variare fisiologicamente tra individui.
Il ventricolo destro è più sottile e viene invaso prima del ventricolo sinistro, per cui il fronte d’onda
raggiunge l’epicardio. Il ventricolo destro si trova in plateau mentre quello sinistro è da attivare, per
cui il tessuto a riposo si trova a sinistra, quello depolarizzato a destra. Il vettore ruota quindi verso
sinistra e in alto, portando a un ulteriore sviluppo dell’onda R in prima e seconda derivazione, mentre
in terza derivazione l’onda R cambia di segno (vettore che punta verso il polo negativo della
registrazione).

⦁ Onda S
Si genera cosi l’onda S dell’elettrocardiogramma, che avviene quando l’attivazione ventricolare è in
fase di completamento. Si attivano le ultime regioni poste comunque alla base del cuore, verso sinistra.
L’attivazione del cuore si completa, tutte le cellule ventricolari sono in fase di plateau e tutti i voltaggi
vanno a zero in tutte le derivazioni, perche nel frattempo l’atrio si è depolarizzato (cellule in fase di
riposo), tutto il ventricolo è depolarizzato, ma le cellule di transizione tra atrio e ventricolo sono poche
e non generano un campo sufficiente.
Il tempo medio in cui tutto il ventricolo è depolarizzato e i voltaggi vanno a zero è 60ms. Nelle
derivazioni precordiali i voltaggi sono prevalentemente:
- negativi in V1- V2 (alla base del cuore);
- positivi in V4- V6 (all’apice del cuore).
Ciò è dovuto al fatto che la parte destra e centrale del torace stanno di fronte alla parete del ventricolo
destro, che si è già tutta depolarizzata, mentre la regione sinistra del torace è davanti alla parete del
ventricolo sinistro, ancora in parte a riposo.

⦁Onda T
A questo punto, a 150 ms dalla fine della depolarizzazione, comincia la ripolarizzazione.
L’onda T ha la stessa polarità dell’onda R, ovvero il dipolo, durante la depolarizzazione, è orientato
nello stesso modo in cui è orientato durante la ripolarizzazione del ventricolo. Ci si aspetterebbe che la
regione (endocardio, non epicardio) depolarizzata per prima sia la prima a ripolarizzarsi, per cui si
potrebbe prevedere un dipolo inverso. Invece, la regione epicardica si ripolarizza per prima, per cui il
dipolo è nuovamente orientato verso sinistra e verso il basso. Innanzitutto, questa inversione del
cammino del fenomeno elettrico indica che il potenziale d’azione nelle cellule endocardiche dura di più
rispetto a quelle epicardiche. La spiegazione è che l’endocardio è interno al cuore rispetto alla parete
del ventricolo e agli strati muscolari che generano tensione, quindi la pressione è maggiore rispetto a
quella dell’epicardio, in quanto gli strati muscolari del cuore generano molta più pressione intra-
tissutale: i vasi vengono schiacciati, il sangue non passa, il tessuto diventa ischemico (ischemia
fisiologica) e l’ischemia ritarda il processo di ripolarizzazione.
Se si crea ischemia non fisiologica, ma patologica (da ridotto apporto di sangue al ventricolo) per cui si
annulla questa differenza creando sofferenza sia a livello dell’epicardio che dell’endocardio, questo
fenomeno non si verifica più e l’endocardio si ripolarizza per primo: l’onda P si rovescia in tutte le
derivazioni (una P rovesciata in una derivazione può capitare anche in situazioni fisiologiche).
L’onda P è vicina alla perpendicolarità rispetto all’asse della terza derivazione per cui è possibile che si
verifichi una P negativa. Generalmente, le P sono sempre positive. Con l’onda P si completa il
fenomeno elettrico e le cellule tornano tutte al loro potenziale di riposo.
L’onda T ha voltaggio più basso dell’onda R in quando il gradiente spaziale di potenziale di membrana
è piccolo. In ripolarizzazione, le cellule hanno differenza minore del potenziale di membrana. Se si
considerano cellule a riposo, esisteranno cellule in stadio intermedio e cellule in fase di plateau, senza
brusche differenze.
Una misura ancillare alla derivazione elettrocardiografica è l’asse elettrico medio, che indica la
direzione prevalente del dipolo cardiaco durante il complesso QRS. Con i valori di due derivazioni
elettrocardiografiche nello stesso istante si costruisce un dipolo istantaneo.
Si può calcolare, invece, il dipolo cardiaco medio durante il complesso QRS facendo la media dei valori
durante il QRS. Si calcola l’area compresa sotto i “triangolini” ottenuti dall’EKG e dividerla per la durata
dell’onda. Se le onde sono negative, le aree
corrispondenti vanno sottratte.
Si ottiene una componente media lungo un certo
intervallo di tempo (durata del complesso QRS). In
condizioni normali, è compreso tra -20 e 100°.
Il segmento orizzontale è zero (vettore orizzontale che
punta verso sinistra), -20° è un vettore che punta
verso sinistra orientato verso l’alto inclinato di 20°
rispetto al piano orizzontale, 90° punta verso il basso
e 100° verso destra.
Il cuore, infatti, può trovarsi in diverse posizioni nel
torace e i suoi movimenti possono modificare le
proiezioni del dipolo sul piano frontale. L’asse
elettrico medio del cuore cambia durante la
respirazione: in un respiro profondo, il diaframma si
abbassa, la punta del cuore che poggia su di esso tende
a ruotare insieme al muscolo, spostandosi verso il
basso. L’asse medio del cuore si sposta quindi verso
destra. Questo tipo di variazione si verifica anche sei
soggetti longilinei e in posizione eretta.
Durante l’espirazione, la punta del cuore si sposta
verso sinistra, cosi come in posizione sdraiata e nei
soggetti tarchiati e obesi.

Anomalie del QRS

Il complesso QRS varia per una modificazione nella
posizione del cuore, per cui non tutte le variazioni di ampiezza sono patologiche. L’ampiezza del
tracciato elettrocardiografico varia in funzione della variazione dell’ampiezza del tessuto eccitabile e
dalla resistenza elettrica tissutale. In un EKG ad alto voltaggio, la somma dei voltaggi QRS nelle tre
derivazioni bipolari è maggiore di 4 mV.
Nel versamento pericardico o nell’enfisema, si registrano generalmente diminuzioni di ampiezza.
Può variare anche la durata del QRS, influenzata dall’ipertrofia (se il ventricolo aumenta di
dimensioni, serve più tempo per permettere al PDA di attraversarlo e la durata aumenta di 0.1-0.12 s)
o dal blocco di branca (anomalie del sistema di conduzione, per cui la durata aumenta oltre i 0.12 s).
Quando una delle due branche non funziona, occorre più tempo affinche il potenziale arrivi al
ventricolo.
Quando si verificano lesioni locali con sviluppo di tessuto cicatriziale l’andamento del fronte d’onda
può subire variazioni e seguire tragitti più tortuosi. Il complesso, in questo caso, cambia forma.

In condizioni che alterano la depolarizzazione ventricolare destra o sinistra, come blocco di branca o
ipertrofia cardiaca, serve più tempo per completare l’attivazione del miocardio (in quanto il cuore o ha
aumentato le dimensioni o ha perso punti di conduzione veloci).
Si hanno caratteristiche variazioni del dipolo medio cardiaco durante il QRS:
- si sposta verso destra quando il ventricolo destro aumenta di dimensioni o si ha blocco di
branca destra;
- si sposta verso sinistra quando questi fenomeni avvengono a sinistra.
Nel blocco di branca sinistra, il ventricolo destro è attivato molto rapidamente in maniera normale ma
la propagazione verso sinistra è lentissima: per un tempo molto prolungato, il vettore cardiaco
istantaneo è orientato verso sinistra, dove si trova il tessuto a riposo. In questo caso, aumenta la
durata dell’onda R. Di conseguenza, il vettore cardiaco medio è tutto spostato verso sinistra. In quinta e
sesta derivazione si verifica una inversione dell’onda P dovuta al rovesciamento del normale andamento
del processo di depolarizzazione-ripolarizzazione: non è più vero che depolarizzazione e
ripolarizzazione percorrano cammini opposti, come succede normalmente, quando la
depolarizzazione comincia nell’endocardio mentre la ripolarizzazione a livello dell’epicardio. A
sinistra, il PDA sale senza una differenza precisa tra endocardio ed epicardio, per cui si perde la
normale situazione di uguale polarità tra onda P ed R.
Nel blocco di branca destra, l’attivazione del ventricolo sinistro avviene più velocemente, mentre il
ventricolo destro, che normalmente si attiva subito e prima del sinistro, è ancora da attivare. I dipoli
istantanei sono orientati verso destra e l’asse medio del cuore si sposta anch’esso verso destra. Il
complesso QRS è allungato, anche se meno rispetto al blocco di branca sinistra.
In caso di ipertrofia ventricolare sinistra, l’attivazione del ventricolo sinistro è ritardata, serve più
tempo per completare l’invasione e si generano dipoli istantanei orientati verso sinistra, spostando
verso sinistra anche il dipolo medio.
Nell’ipertrofia ventricolare destra succede l’opposto, in quanto il ventricolo destro è l’ultimo a
completare l’attivazione, generando dipoli istantanei orientati verso destra, di conseguenza anche il
dipolo medio si sposta verso destra.

Aritmie
Le aritmie sono gli studi del ritmo. Sono dovute a:
- modificazioni del pacemaker primario: cambiamenti di frequenza del cuore generati da
meccanismi che colpiscono l’avviatore principale;
- fibrillazione: il diffondersi lungo il cuore di un’eccitazione anomala che non è più efficiente;
- blocco di conduzione: difetto della conduzione dall’atrio al ventricolo;
- extrasistoli;
- tachicardia parossistica: aumento della frequenza cardiaca che nasce da focus ectopici che
diventano eccitabili e partono ad alta frequenza imponendo il loro ritmo sul cuore.

Nella tachicardia sinusale (cioè originante dal nodo del seno), il battito a riposo è al di sopra di
100/minuto e il tracciato EKG è normale.
In caso di bradicardia, ci si trova al di sotto di 60 battiti al minuto. Il vago, quindi il parasimpatico, ha
effetto bradicardico, al contrario del simpatico, che ha effetto tachicardico (porta la frequenza cardiaca
fino a 180/minuto).
Frequenze basse non sono necessariamente patologiche, ad esempio nei soggetti allenati il tono vagale
sul cuore viene aumentato.

Le aritmie sinusali sono variazioni di circa il 5% nella frequenza istantanea del cuore (piccole
variazioni) dovute a riflessi circolatori o a influenze nervose. Possono essere legate, ad esempio, al
centro respiratorio, in quanto i centri del respiro sono associati ai centri cardiovascolari, che quindi
possono essere influenzati da essi. Durante l’ispirazione la frequenza cardiaca tende ad aumentare,
durante l’espirazione tende a diminuire. Altre modulazioni legate al respiro possono originare da
recettori attivati durante il respiro (recettori vagali da stiramento) o da recettori localizzati nel circolo
attivati in maniera ritmica.
Tra le aritmie, si inseriscono i difetti di conduzione atrio-ventricolare. Il difetto maggiore è il blocco
totale, ovvero quando la conduzione atrio-ventricolare viene bloccata. Se il nodo del seno continua a
funzionare, si osserverà un elettrocardiogramma formato solo da onde P che non sono seguite dal
complesso QRS (arresto della conduzione atrio-ventricolare). Casi meno drammatici prevedono un
rallentamento della conduzione (blocco di primo grado).
Il blocco dell’attività nel nodo seno-atriale (SA) può essere prodotto dall’attivazione vagale. Il tratto PQ
è estremamente lungo e in alcuni casi aumenta progressivamente finche non si perde un battito.
Il blocco di secondo grado è un blocco intermittente, in cui il complesso QRS è assente.

Un’altra condizione che si può verificare è il cambio di ritmo tra atrio e ventricolo, che iniziano ad
avere ritmo indipendente (completa separazione tra atrio e ventricolo). Il ritmo del ventricolo può
essere generato sia da un pacemaker localizzato a livello delle fibre del Purkinje sia dal nodo atrio-
ventricolare. Si registra quindi a-sincronia tra onda P e complessi QRS (onda P si sovrappone all’onda
R o all’onda T).
Se il ritmo viene dettato dal nodo atrio-ventricolare, quando P compare regolarmente, manca il
complesso QRS successivo. quando si registra il complesso QRS allora non è preceduto dall’onda P.
Se invece il ventricolo riparte ad opera di un pacemaker non localizzato a livello del nodo atrio-
ventricolare si registra una variazione nel complesso QRS, dove variano durata, ampiezza e forma.
Quindi, quando atrio e ventricolo battono a ritmi diversi, si osservano onde P a-sincrone e svincolate
dal complesso QRS.

Se si ha forte attivazione vagale che blocca il nodo seno atriale, il nodo del seno può comunque
ripartire (sfugge al vago).
Se c’è stato un evento ischemico, il nodo del seno potrebbe non ripartire e potrebbero attivarsi altri
pacemaker, come quello atrio-ventricolare: in questo caso, manca l’onda P. Quindi, quando il
potenziale d’azione nasce nel nodo atrio-ventricolare, l’onda P è assente in quanto il nodo atrio-
ventricolare permette la conduzione in avanti ma si oppone a quella inversa (verso l’atrio). In alcuni
casi, la conduzione retrograda può succedere e in questo caso l’EKG si presenta con un’onda P negativa
perche l’atrio si depolarizza a partire dalla regione del nodo atrio-ventricolare, quindi dal basso verso
l’alto e da sinistra verso destra, per cui l’elettrodo positivo in prima derivazione vede la parte negativa
del dipolo. Quindi P assente o P rovesciata dimostrano che il PDA è partito dal nodo atrio-ventricolare.
La partenza di un pacemaker ventricolare, invece, è evidente in quanto assolutamente anomala.
Quando parte il nodo atrio-ventricolare si ha comunque l’invasione del sistema di conduzione, ma se si
attiva un pacemaker ventricolare la forma del QRS è anomala: ha ampiezza considerevole, lunga
durata e forma irregolare,
dovuta al fatto che
l’attivazione del ventricolo ha
un decorso più tortuoso.
Il blocco atrio-ventricolare
(dovuto a processi patologici
o alla stimolazione vagale)
può essere:
- incompleto di 1° grado:
quando il tratto P-Q è
compreso fra 0.20 e 0.25
secondi;
- incompleto di 2° grado: il
tratto PQ è compreso fra 0.25
e 0.45 sec e alcuni PDA non
passano, dando origine a onde
P non seguite dal QRS;
- completo di 3° grado: in
questo caso l’onda P e il
complesso QRS sono
indipendenti.
In questo caso il ventricolo può essere guidato dal nodo AV oppure da un pacemaker ventricolare.

Le extrasistoli sono battiti ectopici che producono pause compensatorie. Possono essere prodotte da
foci ectopici (punti del cuore che normalmente non generano il battito ma vengono attivati da eventi
occasionali o
patologici) o segnali
rientrati per anomalie
di conduzione. Se
l’onda P è rovesciata (o
assente) e QRS è
normale, si può
affermare che il battito è partito dal nodo atrio-ventricolare.
Le extra-sistoli
ventricolari sono più facili
da riconoscere per la
forma anomala del
complesso QRS: la
conduzione del potenziale
d’azione non segue la via
ad alta velocità di
conduzione. Infatti, le
extrasistoli ventricolari
sono spesso generate da
segnali rientranti da zone
ischemiche a bassa
velocità di conduzione e hanno le seguenti caratteristiche:
- non viene seguito il sistema di conduzione;
- QRS allungato;
- non si annullano i dipoli normalmente generati da ventricolo destro e sinistro;
- ampiezza elevata del QRS;
- onda T di polarità opposta al QRS.
Se sono frequenti c'è possibilità di fibrillazione.
L’EKG permette di individuare anche da che parte del cuore è nata l’extrasistole. Il battito può nascere
o nel ventricolo destro o in quello sinistro. Se nasce a destra, il ventricolo destro è attivato mentre
quello sinistro non lo è ancora, quindi a livello della prima derivazione (differenza tra polso sinistro e
polso destro) la parte negativa del dipolo sta verso destra e quella positiva verso sinistra. La differenza
di potenziale è quindi positiva. Se nasce a sinistra, invece, la situazione è inversa: il ventricolo sinistro
forma la parte negativa del dipolo e la differenza di potenziale è negativa.

Con gli stessi criteri si può identificare facilmente la localizzazione di focolai di tachicardia
parossistica (scariche
cardiache ad alta frequenza
prodotte dall’attivazione di un
punto preciso del cuore). Ad
esempio, la tachicardia atriale
è indicata dalla presenza
dell’onda P. Nell’inizio di una
tachicardia a livello del nodo
atrio-ventricolare, prima del
complesso QRS l’onda P è
negativa. La P evolve
direttamente nella T.
La tachicardia ventricolare
mostra un complesso QRS
completamente anomalo e
assenza di onda P.
Nel caso di un battito cardiaco
che nasce nell’atrio (P
normale) può accadere che
l’onda T appaia come addossata ad un’onda P che però non parte (attivazione atriale precoce, non
viene prodotta), quindi segue un blocco e una nuova onda P.

Durante la fibrillazione ventricolare, la

situazione di eccitazione elettrica
continua del cuore dà origine a un EKG
con andamento oscillante. Nella
fibrillazione ventricolare onde
elettriche percorrono il ventricolo in tutte le direzioni, richiudendosi su loro stesse, senza estinguersi
(rientro), generando una contrazione scoordinata ed inefficace.

Correnti elettriche troppo forti che attraversano il nostro

organismo portano a folgorazione.
Nel periodo di ripolarizzazione ventricolare (onda T), uno
shock elettrico ha la massima possibilità di generare
fibrillazione ventricolare. Questo avviene perche le cellule
si trovano in diverse condizioni di eccitabilità (massimo
dell’eterogeneità: cellule refrattarie, cellule appena uscite
dal periodo refrattario assoluto, ecc) e ci può essere blocco
della conduzione in alcune direzioni. Ciò favorisce
frammentazione del fronte d’onda e la propagazione del
PDA in diverse direzioni e lungo percorsi tortuosi (in
quanto si possono verificare facilmente eccitazioni di
fronte a tessuto che non può essere eccitato), facilitando
fenomeni di rientro.
La fibrillazione atriale nasce in maniera analoga a quella
ventricolare (onde che attraversano l'atrio in tutte le
direzioni), ma non è incompatibile con la vita perche riduce
il rendimento della pompa ventricolare solo del 20-30%. L’EKG è privo di onda P, talvolta attivata ad
alta frequenza e il ritmo è
irregolare, il complesso QRS
appare evidente. In caso di
fibrillazione atriale, il
pacemaker cardiaco non è
più il nodo senoatriale, ma il
nodo atrioventricolare, il
quale non permette il
passaggio di un impulso a
meno di 0.35 secondi dal
precedente. Il ritmo cardiaco
è molto basso, sufficiente se il soggetto è a riposo. È possibile, però, che un'eccitazione dell'atrio
stimoli il nodo AV producendo una risposta rapida e lo attivi a una frequenza maggiore della sua
frequenza in condizioni normali. Se l'onda di eccitazione è regolare e non confusa e disordinata, si crea
un percorso circolare che attraversa l'atrio: l'elettrocardiogramma non presenta una linea di base
spessa (atrial fibrillation), ma mostra un segnale periodico e regolare (atrial flutter).

Processi patologici possono ledere zone di miocardio che

risultano depolarizzate e generano un dipolo permanente in
diastole. In caso il cuore soffra di ischemia, la pompa
sodio/potassio non funziona bene per la diminuzione della
disponibilità di energia: la cellula va incontro a
depolarizzazione tonica (il sodio si accumula all’interno e il
potassio fuoriesce), che inattiva la corrente del sodio e altera la
conduzione. Esiste quindi una regione di confine tra il tessuto
depolarizzato a riposo (tessuto leso) e il tessuto sano
circostante. Il tessuto ischemico è depolarizzato, mentre quello
normalmente irrorato ha potenziale di membrana normale (-
90mV). Automaticamente, si viene a stabilire, tra tessuto a
riposo e tessuto ischemico, una differenza di potenziale che
produce un dipolo (sebbene la differenza di potenziale non sia elevata). La parte lesa depolarizzata è il
polo negativo, il tessuto circostante sano fa da polo positivo. Mentre in un soggetto normale a riposo la
differenza di potenziale tra due punti della superficie del corpo in diastole (in cui le cellule sono tutte a
riposo e non si genera un dipolo) è zero, in un soggetto con ischemia cardiaca l’EKG non è a zero.
Se le cellule ischemiche possono comunque avere una depolarizzazione normale, in grado di generare
PDA e arrivare a plateau, quando il ventricolo va in fase di plateau, tutte le cellule (quelle ischemiche e
quelle sane) vanno allo stesso potenziale e il campo elettrico si annulla, come si annulla durante un
EKG normale: durante la depolarizzazione del ventricolo, con buona approssimazione, la differenza di
potenziale lungo le linee di derivazione va a zero. Il
plateau può avere una durata alterata, ma si osserverà
sempre un momento in cui si raggiunge il punto J,
punto di voltaggio zero.
L'EKC, però, non torna al livello in cui si trova a riposo,
ma mostra il tratto ST sopra-livellato, perche non si
genera un dipolo in questa fase. Quindi, l’EKG è alterato
perche si ha un dipolo durante la diastole
(normalmente, si è a zero a riposo e a zero durante la
depolarizzazione ventricolare): lo 0
sull'elettrocardiogramma viene raggiunto nel tratto ST,
non in diastole.

Se l’ischemia è a livello dell’endocardio, in diastole si ha

un potenziale positivo e l’EKG non parte da zero, ma da
un valore positivo. Nel plateau delle cellule ventricolari
si va a zero (che non corrisponde alla linea di base
dell’EKG, perche l’ischemia ha generato un dipolo
elettrico nel cuore detto dipolo di ischemia), quindi
sotto-livellamento del tratto ST. Il sotto-livellamento
dipende proprio dal fatto che lo zero raggiunto durante
il plateau non corrisponde alla linea di base
dell'elettrocardiogramma.

Il dipolo può essere localizzato utilizzando la teoria del

dipolo.
Se si visualizza un sotto-livellamento del tratto ST, vuol
dire che in diastole si ha un potenziale positivo lungo l'asse di derivazione, che è il potenziale di
lesione (generato dall’ischemia). In III derivazione, il potenziale durante il tratto ST è sovra-livello, in
quanto maggiore rispetto al potenziale di lesione. Il punto J è il punto di voltaggio zero, che si
determina alla fine del complesso QRS quando tutto il ventricolo è depolarizzato e non dovrebbe
esserci alcun dipolo. Sulla base del punto J, si può capire l’orientamento del dipolo generato dalla
lesione.
Il dipolo di lesione si ottiene riportando su due assi di derivazione i potenziali diastolici (positivo o
negativo), che saranno le componenti del dipolo. In questo modo, si può comprendere se è orientato
verso l'alto o verso il basso, verso destra o sinistra. Per chiarire se si trova sulla porzione anteriore o
posteriore del cuore bisogna considerare anche una
derivazione precordiale.
Se il dipolo di lesione ha asse perpendicolare a una delle
derivazioni (la prima, ad esempio), non è osservabile in
quella derivazione e va costruito.
Se il tracciato precedente il punto J è slivellato al di sotto del
medesimo, il dipolo generato dalla lesione è orientato con la
sua parte negativa verso il polo positivo della registrazione.
Se, viceversa il tracciato è slivellato al di sopra, il dipolo è
orientato in maniera opposta.
Considerando il caso in cui il tracciato sia slivellato al di
sopra del punto J in I derivazione e al di sotto in III
derivazione, significa che la parte negativa del dipolo
generato dalla lesione è localizzata verso il basso e verso
destra.

La presenza di un dipolo di lesione dà origine a uno

slivellamento. In questo esempio, il fatto che non si veda in
prima derivazione fa capire che l’asse del dipolo è perpendicolare all’asse della prima derivazione
(infatti è visibile in II e III derivazione). La lesione genera un dipolo con la parte negativa orientata in
basso, quindi il tessuto leso, depolarizzato in diastole, è sottostante a una regione di tessuto sano. Esso
potrebbe però localizzarsi sia sulla parte anteriore che su quella posteriore del cuore. Per capirlo, si
può osservare la derivazione precordiale V2, il cui asse è vicino a quello antero-posteriore. Se questa
risulta slivellata positivamente (ovvero si trova al di sotto del punto di depolarizzazione del
ventricolo), il tessuto sano (parte positiva del dipolo) si trova nella parte anteriore del cuore (sotto
l'elettrodo) e, di conseguenza, la lesione (parte negativa del dipolo) deve essere localizzata nella parte
posteriore. Come nell'esempio, può succedere che le cellule a riposo e quelle ischemiche abbiano
potenziale d'azione e fasi di plateau diversi tra loro, per cui lo 0 dura poco tempo, le due regioni sono
allo stesso potenziale (non c'è differenza di potenziale) per breve tempo. In questo caso il sopra- o
sotto-livellamento rispetto al punto J potrebbe essere difficile da interpretare.

Attraverso la teoria del dipolo, si può capire anche come mai l’infarto cronico lascia come segno
un’onda negativa ampia in alcune derivazioni.
Si osservano onde negative sulle derivazioni che passano per la
parte lesa del cuore. Nel caso dell’immagine, in V5, V4 e V3, per
esempio, si trovano onde negative durante l’attivazione ventricolare
(non fisiologiche, dovrebbero essere positive). Quando le cellule
cardiache muoiono, non si rigenerano nemmeno con fattori trofici o
cellule staminali, al massimo diminuiscono le cellule che muoiono in
seguito alla lesione (non vanno più incontro ad apoptosi), la quale
normalmente induce l’apoptosi nelle cellule circostanti. Infatti,
cellule staminali impiantate nel miocardio non generano muscolo,
ma rispondono alla pressione esercitata dalle cellule in contrazione
trasformandosi in osso.
Le derivazioni in cui l’elettrodo positivo fronteggia la zona di
tessuto cicatriziale risentono del dipolo generato dalla parte
opposta del cuore, che orienta la sua porzione negativa
(endocardica) verso l’elettrodo positivo. Infatti, il tessuto
cicatriziale non presenta eventi elettrici, per cui l'elettrodo misura l'attività della parte opposta del
cuore, l'endocardio. Pertanto, in queste derivazioni si registrano ampie onde negative (l'endocardio è
la porzione negativa del dipolo).

Anomalie dell’onda T
L’anomalia dell’onda T (ripolarizzazione) consiste nel rovesciamento dell’onda, che generalmente ha la
stessa polarità del complesso di attivazione ventricolare. A causa dell’ipertrofia o del blocco di branca,
si rovescia questa relazione di polarità. Un’altra
condizione in cui si osserva il rovesciamento è
l’extrasistole ventricolare, in cui l’onda di
ripolarizzazione è opposta in segno all’onda di
depolarizzazione.
Il rovesciamento si ritrova in tutte le derivazioni in
caso di cuore ischemico: l’ischemia patologica
cancella gli effetti dell’ischemia fisiologica che fa
ripartire l’epicardio invece che l’endocardio (in
questo caso, l’endocardio si depolarizza e si ripolarizza per primo e le onde T saranno di polarità
opposta, quindi negative, rispetto alle onde R).

Controllo nervoso del cuore

Il cuore batte grazie alla sua attività intrinseca e il SNA modula la sua attività (non la genera).
Il simpatico si distribuisce in maniera piuttosto abbondante sia ad atrio che ventricolo che a tutto il
sistema di conduzione. L’innervazione parasimpatica è meno diffusa (particolarmente rappresentata a
livello dei nodi, meno a livello dell’atrio e ancor meno a livello del ventricolo).
Le funzioni regolate da simpatico e parasimpatico sono quattro:
 - frequenza cardiaca: effetti cronotropi;
- velocità di conduzione: effetti dromotropi;
- eccitabilità del miocardio: effetti batmotropi;
- forza sviluppata dal cuore: effetti inotropi (controllo della forza con cui il cuore si contrae e
anche la velocità con cui questa contrazione avviene).
Una funzione è regolata esclusivamente dal simpatico, ovvero la velocità di rilasciamento (effetto
lusitropico).
Gli effetti sono esercitati attraverso i neurotrasmettitori dei due sistemi:
• parasimpatico: acetilcolina, che agisce su recettori muscarinici M2;
• simpatico: noradrenalina, rilasciata dai neuroni post-gangliari e dalla midollare del surrene, e
adrenalina, rilasciata solo dalla midollare del surrene.
Il simpatico ha solo effetti positivi, mentre il parasimpatico ha solo effetto negativo e diminuisce tutte
le funzioni regolate da esso.
I due sistemi hanno azione tonica sul cuore, messa in evidenza dal blocco dell’innervazione (effettuata
tramite taglio dei nervi o blocco della trasmissione con antagonisti specifici).
La frequenza del battito cardiaco diminuisce
se si blocca il simpatico (dimostrazione
dell'azione tonica eccitatoria sulla frequenza),
mentre se si blocca il parasimpatico la
frequenza di modifica, questa volta
aumentando (dimostrazione dell’azione
tonica inibitoria sulla frequenza cardiaca).
L’azione normalmente maggiore è quella del
parasimpatico, perche la frequenza cardiaca
aumenta in caso di denervazione completa.
Quindi, la frequenza tonica è più bassa
rispetto a quella che sarebbe spontanea.
Se in caso di denervazione completa la frequenza cardiaca diminuisce, allora l’azione maggiore è del
simpatico (verificabile in pochissimi soggetti).

Azioni dell’acetilcolina
L’acetilcolina regola la conduttanza della membrana al potassio. Per registrare le correnti di potassio
da una singola cellula occorre eliminare le altre correnti. Il potassio entra nella cellula (corrente
negativa) quando il potenziale di membrana è inferiore al potenziale di equilibrio del potassio. Al
contrario, esce dalla cellula
(corrente positiva) quando il
potenziale di membrana è
maggiore di quello di equilibrio
del potassio. La corrente positiva
però è debole per via della
rettificazione interna dei canali al
potassio. Con somministrazione di
acetilcolina, si apre una corrente di
potassio: il recettore
metabotropico M2 agisce su una
proteina G che apre il canale.
L’aumento della conduttanza al
potassio:
- diminuisce l’eccitabilità cellulare (effetto batmotropo negativo);
- nel nodo atrio-ventricolare, la salita del potenziale d’azione diventa meno ripida perche il
calcio entra ma il potassio esce: rallenta la velocità di conduzione (effetto dromotropo negativo).
L'effetto è evidente a livello del nodo AV, ma si verifica in tutto il tessuto;
- può rallentare la depolarizzazione diastolica a livello del nodo seno-atriale (effetto
cronotropo negativo).
L’aumento della conduttanza al potassio non sarebbe di per se sufficiente per rallentare la velocità di
salita delle cellule del nodo del seno.

Inoltre, l’acetilcolina diminuisce la corrente di calcio voltaggio dipendente riducendo i livelli di cAMP
tramite una proteina G(I) che inibisce l’adenilato ciclasi. Quindi, diminuisce la quantità di calcio che
fuoriesce dal reticolo endoplasmatico. Quando il canale per il calcio è defosforilato, si apre a frequenza
inferiore (diminuisce la sua probabilità di apertura), per cui a livelli di AMP ciclico inferiori diminuisce
la possibilità di fosforilazione del canale, che avviene da parte della PKA (dipendente dal cAMP).
La riduzione della corrente di calcio:
- determina una sistole meno rigorosa (diminuisce la forza di contrazione del cuore) per via del
minor rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico delle cellule del miocardio aspecifico
(effetto inotropo negativo);
- diminuisce la corrente pacemaker nelle cellule del nodo senoatriale, riducendo la pendenza del
prepotenziale diastolico (effetto cronotropo negativo), quindi la membrana impiega maggior
tempo per arrivare a soglia e si aumenta l'intervallo tra un
battito e il successivo. L’iperpolarizzazione della membrana,
indotta dall’aumento della conduttanza per il K+ da sola non
sarebbe sufficiente a ridurre la pendenza del prepotenziale
diastolico: l’iperpolarizzazione, infatti, attiverebbe la
corrente If annullando gli effetti della fuoriuscita di K+. La
riduzione di If generata direttamente dall’ACH, è quindi
indispensabile per lo sviluppo dell’effetto cronotropo negativo;
- può diminuire l’accoppiamento elettronico tra le cellule miocardiche, diminuendo la velocità di
conduzione del PDA (effetto dromotropo negativo);
- nel nodo atrio-ventricolare viene rallentata la velocità di salita del PDA, che è una risposta
lenta, calcio-dipendente (anche in questo caso,
effetto dromotropo negativo).

Azioni delle catecolamine

Noradrenalina e adrenalina, agendo su recettori β1,
aumentano la corrente pacemaker If e quindi la
pendenza del prepotenziale diastolico: in questo
modo il sistema simpatico produce un effetto
cronotropo positivo. Quest’azione è legata sia al
legame del recettore con una proteina G sia
all’aumento di cAMP.
Il muscolo scheletrico, per regolare la tensione,
aumenta il numero di fibre reclutate (fino al 100%
delle fibre) oppure aumenta la frequenza di
attivazione (le scosse si sommano e si sviluppa
maggior tensione).
Nel cuore, non si possono sommare le scosse (in
quanto il potenziale d'azione dura quanto una
scossa) ne possono essere reclutate più fibre (legge
del tutto o nulla), in quanto per via
dell'accoppiamento elettronico se una cellula si attiva, si attivano anche le altre: la cellula può essere
nuovamente eccitata solo quando la tensione sviluppata dalla contrazione precedente si è esaurita.
Il meccanismo che utilizza il cuore per regolare la tensione dipende dal calcio: durante la sistole
vengono incrementati i livelli citoplasmatici di calcio. Qualunque modifica della concentrazione di
calcio, quindi, ha effetto sulla regolazione della tensione.

A basse dosi (10ng, per esempio), le catecolamine producono un allungamento del plateau del PDA e
un incremento della tensione sviluppata durante la sistole.
Questi effetti sono dovuti al fatto che la noradrenalina aumenta la corrente di Ca ++ voltaggio
dipendente (il plateau del potenziale d'azione dipende dal flusso di calcio e, inoltre, il maggior rilascio
di calcio da parte del RE aumenta la forza di contrazione).
 L'azione della noradrenalina è mediata da due meccanismi, ma
dipende principalmente dall’incremento nei livelli di cAMP prodotti
dal recettore β1 noradrenergico. Il recettore attiva la proteina GS, la
quale, attraverso l’attivazione dell’adenilato ciclasi, attiva una
chinasi cAMP dipendente (fosfochinasi A) e porta alla fosforilazione
del canale per il Ca++, con conseguente aumento della corrente di
calcio quando il canale è aperto dalla depolarizzazione. I canali
modulati dalla noradrenalina sono di tipo L e dati più recenti
indicano un controllo anche sulla corrente dei canali T. Il secondo
meccanismo con cui la
noradrenalina aumenta la
corrente di calcio è legata all'azione “diretta” (mediata da
una proteina G) che il recettore β1 ha sul canale per il calcio.

L’aumento della corrente di Ca++ voltaggio dipendente ha

varie conseguenze:
– porta ad un incremento del rilascio di Ca++ da parte
del reticolo sarcoplasmatico ed è quindi responsabile
dell’effetto inotropo positivo del simpatico;
– a livello del nodo atrio-ventricolare, aumenta la
velocità di salita del PDA (che, a questo livello,
dipende dai principalmente dai canali per il Ca++ di
tipo L), aumentando quindi la velocità di conduzione
del PDA (effetto dromotropo positivo);
– a livello del nodo seno-atriale, può incrementare la
pendenza del prepotenziale diastolico (dovuto alla corrente If) immediatamente prima di
raggiungere la soglia (effetto cronotropo positivo). I canali voltaggio dipendenti si aprono,
infatti, prima della soglia (nell'ultima parte della depolarizzazione diastolica).

Un’ altra azione attraverso la quale le catecolamine potrebbero aumentare la velocità di conduzione è
aumentando l’accoppiamento elettronico fra le
cellule miocardiche. Infatti, l’attivazione del
recettore β1 noradrenergico aumenta
l’accoppiamento elettrico fra i miocardiociti
aumentando i livelli di cAMP (apre i connessoni,
effetto dromotropo positivo).

L'effetto esclusivo del sistema simpatico è

l'effetto lusitropico, ovvero l'aumento della
velocità di rilasciamento, dovuto all'aumento del
riassorbimento di calcio nel reticolo
sarcoplasmatico (determinato dalla
fosforilazione della troponina I e del
fosfolambano).
Le catecolamine inducono la fosforilazione cAMP
e Ca++/calmodulina dipendente del fosfolambano,
subunità regolatrice della pompa SERCA che
riporta il Ca++ nel reticolo sarcoplasmatico.
Quando il fosfolambano è fosforilato, l’attività
della pompa aumenta, quando è defosforilato
agisce come freno e inibisce la pompa. Durante la sistole (in cui i livelli di calcio nel citoplasma sono
elevati), la pompa consuma ATP senza scopo (la pompa porta nel RE il calcio, che immediatamente
fuoriesce), mentre quando i canali per il calcio si chiudono il lavoro della pompo ha senso, in quanto il
calcio viene immediatamente sequestrato nel reticolo (diminuisce velocemente la concentrazione).
Inoltre, le catecolamine promuovono la fosforilazione della troponina I, diminuendo la sua affinità per
il Ca++. In questo modo, quando i livelli di calcio citoplasmatici si
abbassano, il legame con la troponina si scioglie più velocemente e,
di conseguenza, aumenta la velocità del rilasciamento muscolare.
Quando i livelli di calcio citoplasmatici sono elevati (sistole), la
differenza tra tensione sviluppata dalla troponina I non fosforilata
rispetto a quella fosforilata è piccola.

Grazie alle azioni descritte, la stimolazione parasimpatica può

arrestare il cuore e ridurre la forza di contrazione del 20-30%,
mentre la stimolazione ortosimpatica può triplicare la frequenza
cardiaca e raddoppiare la forza di contrazione (quindi l'azione del
simpatico sulla forza di contrazione è maggiore rispetto all'azione
parasimpatica per via della modalità d'innervazione: il simpatico a
livello del ventricolo ha innervazione più concentrata rispetto al parasimpatico).

Legge di Starling
La legge di Starling postula che, entro limiti fisiologici, il cuore pompa tutto il sangue che giunge ad
esso, evitandone il ristagno nelle vene, grazie allo stiramento del miocardio (che aumenta la tensione
sviluppata). La gittata sistolica è il sangue eiettato (in sistole) e
dipende dalla forza con cui il cuore si contrae, mentre il volume
telediastolico è il volume di sangue che si trova nel cuore a fine
diastole. Il volume telesistolico, invece, è quello che si ritrova a
fine sistole, inferiore a quello telediastolico (in quanto un certo
volume è stato eiettato nelle arterie). La capacità del cuore di
pompare tutto il sangue che riceve è fondamentale, in quanto un
accumulo di sangue nei capillari del circolo polmonare, ad
esempio, determinerebbe “annegamento”: l'aumentata
pressione aumenterebbe il passaggio di liquido dal capillare
all'interstizio, riempiendo gli alveoli e bloccando la diffusione
dell'ossigeno verso il sangue.
Inoltre, a causa della legge di Starling, il cuore è in grado di
mantenere la gittata sistolica costante quando varia il post-carico, termine che definisce la pressione
arteriosa.
Il cuore eietta la sua gittata sistolica, si riempie
nuovamente e, se la pressione arteriosa aumenta da 80
a 100 mmHg, la forza di contrazione non è sufficiente per
eiettare la normale gittata sistolica, il volume eiettato
diminuisce e il volume del cuore alla file della sistole
(telesistolico) è maggiore rispetto alla condizione di
controllo. Quindi, alla fine del riempimento diastolico, il
cuore si contrae con forza maggiore per pompare lo
stesso volume.
Alla base della legge di Starling risiede il fatto che il
sarcomero è normalmente corto nel cuore, ovvero la
maggior parte dei ponti trasversi non si formano. Se si allunga il sarcomero, aumenta la formazione dei
ponti trasversi e lo stiramento aumenta l'affinità della troponina per il calcio. Inoltre, si suppone che
esistano canali per il calcio che si aprono allo stiramento della cellula. Quando si raggiunge la
lunghezza ottimale, vuol dire che il cuore non è più in grado di generare un aumento del riempimento
ventricolare (pre-carico) ne di incrementare la forza di contrazione.
Il ciclo di lavoro di una striscetta di miocardio comincia con la distensione prodotta dal volume di
sangue che riempie il ventricolo a fine diastole (pre-carico, quello che determina il grado di
stiramento della fibra) e mette in tensione le cellule pacemaker. Il cuore deve contrarsi attivamente,
lavora contro la pressione arteriosa che è di circa 80mmHg (post-carico), la quale non agisce
direttamente sul miocardio in quanto, all’inizio del ciclo di attività del cuore, le valvole semilunari sono
chiuse e il carico contro cui il cuore deve fare lavoro (post-carico, pressione arteriosa) è sorretto.
Quando il cuore inizia a contrarsi, sviluppa tensione e riesce a fare lavoro solo quando la tensione
sviluppata è in grado di sollevare il peso. La prima fase di contrazione è una fase isometrica, in cui il
miocardio deve raggiungere un livello di tensione corrispondente al post-carico.
A questo punto, si solleva il peso in una fase isotonica (le valvole si aprono, il sangue viene eiettato).
Inizia il rilasciamento isometrico quando la forza non è sufficiente a continuare l’eiezione del sangue:
si chiudono le valvole e il muscolo viene fissato ad una lunghezza costante (il sangue non defluisce
perche il muscolo è corto e non riesce a produrre forza sufficiente per continuare l'eiezione). In
pratica, il muscolo si accorcia finche la lunghezza raggiunta non permette uno sviluppo di tensione
superiore al carico (pressione arteriosa). Il flusso retrogrado del sangue è impedito dalla chiusura
delle valvole (è proprio quest chiusura che fissa il muscolo a lunghezza costante).
Quando la pressione del ventricolo cala al di sotto di quella atriale per il
rilassamento del muscolo, di nuovo la striscia di miocardio può essere
messa in tensione dal sangue che riempie il ventricolo. Quindi, il pre-
carico è la distensione iniziale dovuta al volume di sangue che riempie
il ventricolo mentre il post-carico è la pressione arteriosa che deve
essere vinta per eiettare il sangue nelle arterie.

Ciclo cardiaco
Il ciclo cardiaco, il periodo intercorrente tra l’inizio di una contrazione
regolare (non extrasistole) e la successiva, viene diviso in due parti,
sistole e diastole (in riferimento al ventricolo). La sistole è la
contrazione del ventricolo, la diastole è il rilassamento. Il volume di
sangue che passa al minuto attraverso il cuore sinistro è uguale a quello
che passa attraverso il cuore destro.
La vera pompa del cuore è il ventricolo, che porta il sangue a una
pressione maggiore di quelle delle arterie. L’atrio si contrae prima del
ventricolo (0.13 sec prima) per permettere il riempimento del
ventricolo stesso, funzionando da pompa di innesco. Grazie a questo
ritardo, il ventricolo non inizia a contrarsi prima di aver raggiunto un
normale riempimento.
Il ciclo cardiaco può essere descritto attraverso il diagramma di Wiggers
(che tiene conto di parametri importanti come la pressione arteriosa, quella ventricolare e quella
atriale), l'elettrocardiogramma e il fonocardiogramma (registra i rumori prodotti dal cuore durante il
ciclo di attività ).
Gli eventi elettrici
(EKG) precedono
quelli meccanici
(pressione, Pr): se si
considera l’onda P,
essa comincia molto
prima dell’inizio
dell’aumento della
pressione dell’atrio.
Quando cominciano
gli sviluppi di
tensione dell’atrio,
l’onda P è quasi
terminata. La
pressione
ventricolare
aumenta all'apice
del complesso QRS,
mentre l'onda T
inizia poco prima
del picco della
pressione aortica
(precede il rilasciamento del ventricolo, che inizia al picco dell'onda T).

- Presistole
La presistole corrisponde alla contrazione dell’atrio (le
valvole atrio-ventricolari sono già aperte da un po’, non
si aprono all’inizio della contrazione dell’atrio), che
aumenta la pressione atriale (onda A) e ventricolare (in
quanto l’atrio spinge il sangue nel ventricolo,
incrementando il suo volume del 15% e portandolo al
volume telediastolico).
L’onda A dell’atrio è dell’ordine dei 5mmHg, poco di più a
sinistra (7-8 mmHg). Alla fine della presistole, i lembi
delle valvole atrio-ventricolari cominciano a portarsi a
contatto (non sono ancora chiuse). Normalmente, la
contrazione atriale non è fondamentale per il
funzionamento del cuore a riposo, ma lo diventa in caso
di attività fisica. Il motivo è che l’attività fisica aumenta la
frequenza cardiaca, il ciclo cardiaco dura meno e si
riduce molto di più la durata della diastole rispetto a
quella della sistole. La riduzione della diastole ha
conseguenze drammatiche in quanto il cuore non riesce a
completare il suo riempimento (non arriva all’85%) e
quindi l’atrio è importante per completare il riempimento ventricolare. La percentuale di riempimento
dovuta alla contrazione atriale è maggiore durante l’attività fisica: la contrattilità dell'atrio, in attività
fisica, è stimolata dal simpatico.

- Sistole isovolumetrica
La contrazione del ventricolo (sistole ventricolare), che determina aumento della pressione
ventricolare al di sopra di quella atriale, chiude le valvole atrio-ventricolari e la loro chiusura genera il
primo tono cardiaco (i lembi delle valvole si erano già avvicinati per via delle turbolenze della fase
finale della presistole). La sistole avviene in condizioni isovolumetriche (le valvole semilunari sono
chiuse perche la pressione aortica è maggiore di quella ventricolare e le valvole atrio-ventricolari sono
anch’esse chiuse), in quanto i ventricoli sono camere chiuse. Per via della contrazione del ventricolo,
viene aumentata leggermente la pressione atriale (onda C) a causa della spinta sulle valvole atrio-
ventricolari.
La sistole isovolumetrica dura 20-30ms, il cuore si accorcia
in senso punta-base e aumenta la sua circonferenza.
Quando la pressione ventricolare supera quella aortica, si
aprono le valvole semilunari (80 mmHg, la pressione
minima, quella diastolica, e non la massima) e comincia la
fase di eiezione rapida.

• Eiezione rapida
Quando la valvola funziona bene, le pressioni sono molto
simili (si crea un gradiente pressorio anche con una
differenza di 1-2mmHg), mentre se la valvola non funziona
bene (se è stenotica, ad esempio) occorre una maggior
differenza di pressione tra ventricolo e aorta per eiettare il
sangue nell’arteria (può salire addirittura a 200 mmHg per
creare una pressione aortica di 80-120mmHg).
La fase di eiezione rapida, quindi, inizia quando la
pressione ventricolare supera quella aortica e termina
all'apice della pressione ventricolare, quando in aorta si è
raggiunta la pressione massima (sistolica, 120-130mmHg).
Il sangue esce sotto la spinta di questo piccolo gradiente
pressorio tra ventricolo e aorta. Il ventricolo si accorcia in
senso longitudinale (punta-base) e si abbassa il piano
valvolare, si dilatano le camere atriali (onda X,
diminuzione della pressione atriale) e viene favorito
l’ingresso di sangue nell’atrio proveniente dalle vene cave e
dalle vene polmonari (tensione della parete dell’atrio che
aumenta, cosi come la pressione atriale, onda V in salita
progressiva che continua anche durante l’eiezione lenta).
La pressione in aorta aumenta in quanto il sangue pompato in aorta ha volume maggiore di quello che
esce (e arriva ai tessuti) nella stessa unità di tempo (l'aorta si dilata, la parete viene messa in tensione
ed esercita maggiore pressione sul sangue). La pressione raggiunge il suo picco e comincia a calare
(quando il sangue che va ai tessuti è maggiore rispetto a quello che dal cuore passa nell’aorta) e inizia
la fase di eiezione lenta.

• Eiezione lenta
Durante la fase di eiezione lenta, la pressione ventricolare diminuisce perche le cellule cominciano a
rilasciarsi (diminuisce il volume dell'aorta e, con esso, la pressione esercitata sul sangue). Il sangue
continua a uscire pure essendo contro gradiente pressorio (la pressione aortica supera quella
ventricolare) perche ha accumulato energia cinetica. L'accumulo di sangue negli atri produce un
progressivo aumento di pressione (onda V), che continua per tutta la fase di eiezione lenta.
Questa fase cessa quando l’energia cinetica non è più sufficiente a spingere il sangue fuori verso
l’aorta, per cui inizia un reflusso che chiude le valvole semilunari. Qui si avverte il secondo tono
cardiaco.

• Diastole
La diastole comincia alla chiusura delle valvole semilunari. La spinta del sangue si è esaurita, non
riesce più a fare lavoro contro la pressione dell’aorta e il flusso di sangue si inverte per qualche
secondo. La caduta della pressione ventricolare produce la chiusura delle semilunari (110 mmHg) e il
secondo tono cardiaco. La pressione del ventricolo è molto maggiore di quella atriale. A questo evento
fa seguito un rilasciamento isovolumetrico (30-60 ms), ovvero il ventricolo si rilascia senza modificare
il suo volume, in cui sia le valvole semilunari che le atrio-ventricolari sono chiuse.
Quando la pressione ventricolare (che diminuisce per via del rilassamento ventricolare) cade al di
sotto di quella atriale (che aumenta per il sangue in arrivo dalle vene cave), le valvole atrio-
ventricolari si aprono e comincia la fase di riempimento veloce del ventricolo (80% del riempimento
finale). Nella prima fase della diastole, quindi, il ventricolo non si riempie perche tutte le valvole sono
chiuse: la prima fase di riempimento è proprio quella di riempimento veloce.
La pressione atriale diminuisce per l’uscita del sangue dall’atrio al ventricolo (onda Y).
Successivamente, la velocità di riempimento ventricolare diminuisce: questa seconda fase è detta
diastasi ed è responsabile del 5% del riempimento ventricolare finale (dura di più della fase di
riempimento veloce, ma il volume di sangue che entra nel ventricolo è ridotto).
L’ultimo evento della diastole è la contrazione atriale (presistole), che pompa il restante 15% di
sangue. A questo punto, inizia un altro ciclo cardiaco.
In conclusione, la diastole consta di tre diverse fasi:
– fase isovolumetrica;
– fase di riempimento veloce;
– diastasi.

Le valvole semilunari sono aperte quando la pressione a monte supera quella a valle, sono chiuse
quando la pressione a valle supera quella a monte, impedendo il flusso retrogrado.

Il volume del ventricolo alla fine della diastole, alla fine del riempimento (volume telediastolico)
corrisponde a 110-120 ml in un soggetto
maschio in condizioni normali e può arrivare
fino a 180 ml in un atleta adeguatamente
allenato (aumento del 50%).
Il volume alla fine della sistole, ovvero quello
che rimane nel cuore dopo la spremitura dei
ventricoli (volume telesistolico) è di 40-50
ml, ma può diminuire fino a 10-20 ml sotto
stimolazione simpatica (il cuore
rimpicciolisce le sue dimensioni in quanto
l’attivazione del simpatico determina una forza di contrazione maggiore, le fibre raggiungono una
lunghezza minore).
La differenza fra i due volumi è la gittata sistolica (ciò che il cuore eietta in una singola sistole), che
corrisponde a 70 ml, ma può giungere fino a 160 ml negli atleti in condizioni di attivazione simpatica.
La percentuale di sangue eiettata rispetto al volume telediastolico (frazione di eiezione, rapporto tra
gittata sistolica e volume telediastolico) è del 60% in condizioni normali, ma può arrivare fino all’89%
(sempre sotto stimolazione simpatica).

Gli eventi considerati erano riferiti al ventricolo

sinistro, che sono identici dal punto di vista
qualitativo a quelli del ventricolo destro, ma
differenti dal punto di vista quantitativo.
Gli eventi del ciclo cardiaco sono qualitativamente
simili nella metà destra e in quella sinistra del
cuore, i valori di pressione sono però molto diversi
fra i due ventricoli e fra l’aorta e l’arteria
polmonare. Mentre la pressione aortica varia fra gli
80mmHg (diastolica) e i 120 mmHg (sistolica),
quella nell’arteria polmonare varia fra gli 8 e i 25
mmHg. Quindi, anche la pressione a livello del
ventricolo destro si aggira intorno a questi valori e,
durante la fase di eiezione, la pressione ventricolare
è poco maggiore di quella dell'arteria polmonare
(anche in questo caso basta una piccola differenza
di pressione per generare il flusso di sangue). Nonostante ciò, le gittate del ventricolo destro e di
quello sinistro sono uguali (devono esserlo), in quanto i ventricoli sono disposti in serie: tutto quello
che passa dal ventricolo destro deve passare anche da quello sinistro, tranne una piccola
complicazione indotta dalla circolazione bronchiale, ma trascurabile. Il circolo polmonare ha una bassa
resistenza al flusso (molto minore rispetto al grande circolo) ed è sufficiente una pressione minore per
spingervi lo stesso volume di sangue nell’unità di tempo.

Valvole cardiache
Le valvole del cuore servono per assicurare che il movimento del sangue avvenga dall’atrio al
ventricolo e dal ventricolo alle arterie. Chiudendosi, esse impediscono i flussi retrogradi (rendono il
flusso uni-direzionale) e generano i due principali toni cardiaci. Le valvole semilunari, che si chiudono
durante la diastole, impediscono il reflusso di sangue dall’aorta al ventricolo durante la diastole, quelle
atrio-ventricolari impediscono il riflusso dal ventricolo all’atrio durante la sistole.
La struttura delle valvole cardiache riflette i regimi pressori che devono sopportare quando, aperte,
permettono il passaggio del sangue.
Le valvole atrio-ventricolari (AV) hanno struttura sottile e flessibile, orifizio ampio e il flusso di sangue
attraverso di esse è lento. Hanno un orifizio di dimensioni maggiori rispetto a quelle semilunari: le
dimensioni dell’orifizio determinano la velocità del flusso (l'area di apertura è inversamente
proporzionale alla velocità del flusso in cm/s). Per questa ragione, sono sottoposte ad una usura minore
rispetto alle valvole semilunari. La loro chiusura è smorzata e avviene dopo un flusso retrogrado
trascurabile (appena si verifica la prima oscillazione retrograda del flusso).
Le valvole semilunari sono più spesse, l’orifizio è ridotto, il flusso attraverso esse è rapido e l’usura
maggiore (motivo per cui la loro struttura è più spessa e robusta). La loro chiusura avviene dopo un
reflusso potente, della durata di qualche ms, in quanto la loro costante elastica maggiore determina lo
sviluppo di una forza di ritorno in risposta ad una deformazione (si chiudono più difficilmente).
La chiusura delle valvole atrio-ventricolari determina il primo tono cardiaco, quella delle valvole
semilunari determina il secondo tono.
La struttura sottile delle valvole atrio-ventricolari le esporrebbe ad un ribaltamento verso l’atrio
durante la sistole, quando il ventricolo sviluppa pressioni elevate, per cui è necessario un meccanismo
volto a garantire una chiusura efficiente. Il ribaltamento è impedito dai muscoli papillari (spuntano
dall’endocardio, fanno parte da quella regione del cuore che sviluppa immediatamente la sistole,
quindi si contraggono immediatamente e conferiscono alla valvola la resistenza necessaria a impedire
il ribaltamento), che, tramite le corde tendinee, sono connessi alle valvole e si contraggono durante la
sistole. In questo modo, le valvole atrio-ventricolari vengono mantenute in posizione di chiusura dalla
tensione delle corde tendinee e non si ribaltano. La paralisi dei muscoli papillari e la lesione delle
corde tendine (o infarti) compromettono questo meccanismo: i lembi valvolari vengono spinti verso
l’atrio e la chiusura della valvola risulta compromessa. Questa condizione può dar luogo ad una
insufficienza cardiaca.

Toni cardiaci
I toni cardiaci sono causati dalla chiusura delle
valvole: inversioni di flusso che producono tale
chiusura generano oscillazioni delle valvole e del
sangue contenuto nel cuore e nei vasi, che si
comunicano alle pareti cardiache e arteriose e ai
tessuti circostanti. Inoltre, le variazioni di flusso
generano turbolenze del sangue che producono
rumore.

I primi due toni cardiaci sono auscultabili con lo

stetoscopio e contengono frequenze fino a circa
500 Hz.
L'audiocardiogramma descrive, in scala
logaritmica, le capacità acustiche umane in
funzione di frequenza e intensità del suono.
L'intensità minima che deve avere un suono per essere udibile determina la soglia dell'udibile. Come
visibile dal grafico, solo una minima porzione dei toni e soffi cardiaci si trova al di sopra della soglia
dell'udibile (primo e secondo tono), la restante parte non viene udita.
Il primo tono, dovuto alla chiusura delle valvole atrio-ventricolari (0.14 sec), è basso, il secondo tono,
dovuto alla chiusura delle semilunari (0.1 sec), è schioccante (alto, frequenza elevata). Il contenuto in
frequenze sonore del primo tono è inferiore rispetto alle frequenze del secondo tono: più bassa è la
frequenza fondamentale, più basso sembra il tono. Il suono è dovuto alle oscillazioni del sangue, della
struttura valvolare e della parete ventricolare (o dell'arteria) generate dalla chiusura delle valvole. Alle
oscillazioni si aggiungono le turbolenze generate dal movimento del sangue in fase di eiezione: il
suono deriva dalle oscillazioni di una struttura
vibrante.
La differenza tra i due toni è dovuta a
differenze strutturali. Le valvole semilunari
sono più tese di quelle atrio-ventricolari e le
arterie hanno un coefficiente di elasticità
(costante elastica) maggiore di atri e ventricoli,
per cui, alla deformazione, presentano una
forza reattiva maggiore.
La differenza di costante elastica crea
differenza nel modo in cui le due strutture
vibrano. Maggiore è la massa, più basso è il
suono generato dalla vibrazione della struttura
(le strutture di massa notevole non possono
oscillare velocemente), ma questo fattore è
trascurabile nel caso del cuore.
L’analisi del fonocardiogramma rivela che
l’apertura delle valvole semilunari comincia
prima della fine del primo tono e, di
conseguenza, anche la vibrazione della parete
aortica è in grado di contribuire alla parte
terminale del primo tono (infatti il primo tono
dura di più di quanto dura la semplice chiusura
delle valvole atrio-ventricolari).
Il 3° e 4° tono non sono auscultabili con il
fonendoscopio, ma bisogna utilizzare un
sistema di amplificazione.
Il terzo tono inizia a un terzo della diastole per via delle vibrazioni dovute al rimbalzo del sangue
contro le pareti del ventricolo (la parete ventricolare è messa in tensione dal sangue che viene
immesso nel ventricolo).
Durante la presistole viene generato il quarto tono, prodotto dalle vibrazioni ventricolari prodotte dal
flusso di sangue: l'atrio si contrae e l'ultima quota di sangue viene spremuta nel ventricolo.
Sostanzialmente, la genesi di questi due toni è simile: durante la diastole, quando il ventricolo si sta
riempiendo, la parete ventricolare inizia a essere tesa a sufficienza (inizialmente è flaccida) e la
struttura inizia a vibrare quando colpita dal sangue in ingresso (terzo tono, a un terzo in senso
temporale della diastole). Alla contrazione dell’atrio, viene spremuta l’ultima quota di sangue nel
ventricolo, il quale vibra (quarto tono).

I rumori cardiaci possono essere indicatori utili per la diagnosi in quanto sono alterati in maniera
caratteristica in determinate condizioni patologiche. Le malattie valvolari possono produrre deficit
della chiusura (insufficienza) o dell’apertura (stenosi) delle valvole, che sono associati a rumori
abnormi (soffi).
Per quanto riguarda le valvole semilunari:
– nella stenosi aortica (la valvola aortica è stenotica, si apre male), ad esempio, si ha eiezione
attraverso una valvola aortica ristretta. La pressione ventricolare è elevata, aumenta la velocità
del flusso per via del passaggio dall'orifizio ristretto, il sangue in uscita genera turbolenze (per
l'equilibrio di Reynolds), vibrazioni e, di conseguenza, rumori: si verifica, pertanto, un soffio
 sistolico (durante il passaggio del
sangue tramite l’orifizio ristretto, la
sistole);
– nell’insufficienza aortica (valvole
semilunare insufficienti, non si
chiudono bene), invece, si verifica un
riflusso di sangue nel ventricolo
durante la diastole. Anche in questo
caso, si verificano vibrazioni e
turbolenze (il passaggio avviene
tramite un orifizio ristretto che
impone maggiore velocità al flusso)
che producono un soffio diastolico.
Per quanto riguarda, invece, le valvole atrio-
ventricolari:
– nella stenosi della valvola mitralica
si sviluppano rumori limitati
all’ultimo terzo della diastole. Il ventricolo deve essere messo in tensione prima di poter
vibrare, per cui solo a partire dall'ultimo terzo della diastole il ventricolo è abbastanza pieno di
sangue per poter vibrare a seguito dello sviluppo di turbolenze. Si genera, quindi, un soffio
diastolico;
– nell’insufficienza mitralica si verifica un reflusso di sangue dal ventricolo all’atrio durante la
sistole. Anche in questo caso si verificano turbolenze, vibrazioni, e si sviluppa un soffio
sistolico (come durante la stenosi aortica).
L’ampiezza dei soffi (generati durante il passaggio di sangue attraverso orifizi ristretti) è diversa.

Lavoro cardiaco
Il cuore deve mettere il sangue sotto pressione: il sangue del ventricolo deve avere una pressione
sufficiente da aprire le valvole semilunari, quindi deve essere portato da una pressione di pochi mmHg
(quella diastolica) a pressioni elevate (80mmHg nel ventricolo sinistro, 8mmHg in quello destro).
La seconda attività del cuore è quella di spostare il sangue, quindi dotarlo di energia cinetica.
Il lavoro cardiaco al minuto è uguale al lavoro di gittata (L) per la frequenza cardiaca (f)
Lavoro cardiaco = L x f
Il lavoro cardiaco di gittata (definito per ogni sistole) è il lavoro che viene compiuto durante
l'eiezione di 70ml di sangue e può essere considerato come la somma di due componenti, il lavoro di
pressione-volume (LP) e il lavoro di accelerazione (LA).
L = LP +LA
Il lavoro di pressione-volume (LP) è quello necessario per portare il sangue alle
alte pressioni dell’arteria, mentre il lavoro di accelerazione (LA) è quello che
imprime velocità al sangue e corrisponde all’energia cinetica
trasferita al sangue eiettato dal ventricolo.
LA = (mv2)/2
Normalmente LA è una quota piccola del lavoro totale (1%),
per cui le due quote sono squilibrate, ma arriva fino al 50%
del totale nei casi di stenosi aortica (aumenta il lavoro che
impartisce energia cinetica). L'orifizio ristretto determina una velocità di eiezione
elevata, la quale implica un necessario aumento del lavoro che serve per impartire
al sangue energia cinetica (il lavoro di pressione-volume è uguale a quello di
accelerazione: per mettere il sangue sotto pressione occorre lo stesso lavoro che serve per far
muovere il sangue).
Quindi, la quota maggiore (99%) è quella del volume-pressione e per far muovere il sangue in
condizioni normali basta poco.
Se si considera il ciclo di lavoro di una fibra muscolare cardiaca, visualizzabile in un diagramma
tensione-lunghezza, si osserva che deve compiere un lavoro contro un post-carico (la pressione
arteriosa), su cui
non ha azione
diretta in un
primo momento
perche le valvole
sono chiuse (il
post-carico è
sorretto). La
contrazione della
fibra è isometrica
fino al momento
in cui la tensione
supera il post-
carico: a questo
punto, la fibra
inizia ad
accorciarsi. Nel cuore in toto si aprono le valvole semilunari e le fibre cominciano ad accorciarsi con
velocità costante, inversamente proporzionale al post-carico superato.
Una fibra isolata, che parte da una certa lunghezza, viene allungata (il carico che ne determina
l'allungamento è il sangue che entra nel ventricolo, aumentano le dimensioni del ventricolo) e deve
contrarsi (contrazione isometrica, a lunghezza costante) finche non riesce a sostenere il post-carico.
Quando la tensione supera il post-carico la fibra inizia ad accorciarsi.
Durante la fase di accorciamento, la tensione rimane costante (contrazione isotonica), appena superiore
al post-carico. Il muscolo si accorcia e la diminuzione di lunghezza si associa con una riduzione della
massima tensione sviluppabile dal muscolo che, per la legge di Starling, dipende dalla lunghezza delle
fibre. Si arriva quindi a una lunghezza per la quale la tensione sviluppata dal miocardio è inferiore al
post-carico (la curva blu mostra la massima contrazione isometrica della cellula, che dipende dalla
lunghezza).
L’accorciamento cessa quando la tensione sviluppata cala al di sotto del post-carico (quando la massima
tensione sviluppabile corrisponde al pre-carico). Il rilassamento avviene come se il post-carico fosse
sorretto, la valvola si chiude e la pressione aortica non può riempire il ventricolo. Nonostante il
rilasciamento muscolare, questo fenomeno avviene solo quando la lunghezza del muscolo raggiunge
un valore tale per cui la massima tensione sviluppabile cala al di sotto del post-carico. Il rilasciamento
è isovolumetrico (il ventricolo rimane chiuso) e termina quando si permette al pre-carico di agire
nuovamente sulla fibra (le valvole atrio-ventricolari si aprono, il sangue entra nel ventricolo.
Nel cuore intero, la contrazione non è isotonica, non avviene a tensione costante. La tensione non
rimane costante perche il pre-carico non è costante a causa della variazione della pressione aortica.
Infatti, quando viene eiettato il sangue, la pressione aortica aumenta come conseguenza dell'aumento
di volume di sangue (nella prima fase dell'eiezione il sangue in entrata in aorta è maggiore di quello
che viene distribuito ai tessuti). Per questo motivo, la contrazione è auxo-tonica. Quando la tensione
sviluppata dal muscolo diventa inferiore del post-carico, la contrazione termina.
Nel momento in cui il muscolo non sviluppa abbastanza tensione e il post-carico non può essere retto,
si chiudono le valvole semilunari e il muscolo continua a rilassarsi isometricamente.

Il lavoro cardiaco (ventricolare) è visualizzabile su un piano pressione- volume, come una porzione
dell’area compresa fra le due curve che esprimono la relazione corrispondente che esiste nel cuore
rilasciato e in quello contratto (isometricamente). Quando il cuore è rilasciato, la pressione (diastolica)
si mantiene bassa fino a volumi di circa 150 ml. Successivamente, essa sale rapidamente per le
proprietà delle fibre muscolari e del pericardio.
 La tensione attiva sviluppata dal cuore aumenta
all’aumentare del volume fino a 150-170 ml e poi
diminuisce per annullarsi al volume di 250 ml:
per valori superiori, la tensione totale del cuore
corrisponde a quella passiva.
Nel cuore, la contrazione non è isotonica: la fibra
si accorcia, ma la tensione cambia (auxo-tonica).
Il ciclo cardiaco si compone di quattro fasi:
- riempimento (distensione passiva);
- contrazione iso-volumetrica;
- contrazione auxo-tonica;
- rilassamento isovolumetrico.
Mentre la massima pressione isometrica
(tensione sistolica) del ventricolo sinistro supera i
250 mmHg (270mmHg), quella del ventricolo
destro è 80 mmHg.
Durante il ciclo cardiaco, il ventricolo si riempie
in diastole, aumentando il volume con scarso
incremento pressorio (al di sotto di 150 ml):
ovvero il rendimento passivo (la pressione che si esercita sul ventricolo quando esso viene dilatato)
non determina un aumento notevole di pressione fino a 150ml.
Superati i 150ml, comincia la fase di contrazione isovolumetrica, in cui la pressione sale verticalmente,
senza che vi siano variazioni di volume. Raggiunto il valore della pressione aortica, si aprono le valvole
semilunari e inizia l’eiezione, durante la quale il volume diminuisce, mentre la pressione ventricolare
aumenta per poi calare nuovamente.
Inizialmente la pressione intra-ventricolare è al disotto della massima pressione isometrica
corrispondente al volume assunto dal ventricolo. Questo significa che, se la pressione aortica fosse più
elevata, il ventricolo potrebbe ancora compiere un lavoro di eiezione. Quando, diminuendo il volume, la
pressione diventa uguale al valore della massima pressione isometrica, cessa la capacità di eiettare il
sangue: infatti, se il volume diminuisce ulteriormente la pressione necessaria non può più essere
generata dal cuore. A questo punto si chiudono le valvole semilunari e la pressione ventricolare
diminuisce bruscamente, senza variazioni di volume.
Quando la pressione ventricolare scende al disotto di quella atriale, si aprono le valvole atrio-
ventricolari ed inizia il riempimento.
Questa serie di eventi delimita un’area chiusa (EW) nel piano pressione-volume detta area del ciclo
cardiaco, che corrisponde all'area del lavoro volume-pressione, quindi al lavoro di gittata (L), che si
espande verso destra e verso l’alto quando L aumenta.
L’area (PE) compresa fra EW, la curva pressione-volume attiva, e quella di riempimento passivo,
rappresenta il lavoro interno che il cuore deve compiere per mantenere la normale pressione atriale di
riempimento, ovvero il lavoro necessario per il riempimento iniziale di base (per garantire le
condizioni di partenza del cuore).
Il consumo di ossigeno del cuore non è proporzionale all'area del ciclo cardiaco EW, ma aumenta
proporzionalmente alla somma delle due aree (PE + EW).
Il consumo di O2 dipende dal lavoro cardiaco e aumenta all’aumentare della pressione arteriosa, che
determina il lavoro di gittata, nonche della frequenza (ovvero aumenta se aumentano i parametri che
fanno aumentare il lavoro cardiaco). Per questo, un soggetto iperteso (la pressione arteriosa è
maggiore, il lavoro cardiaco è maggiore) compie un lavoro cardiaco maggiore rispetto ad un soggetto
normoteso.
Se la pressione arteriosa aumenta (mentre la gittata cardiaca rimane costante), il consumo di ossigeno
aumenta perche occorre eiettare lo stesso volume di sangue contro una pressione arteriosa maggiore:
la gittata sistolica richiede lavoro maggiore (il cuore consuma più ossigeno).
Se la frequenza aumenta del doppio, ma il lavoro cardiaco totale rimane costante (per far si che il
lavoro cardiaco rimanga costante in seguito al raddoppiamento della frequenza, si dimezzare la gittata
sistolica, in quanto se si dimezza la gittata sistolica, si dimezza anche il lavoro associato alla sistole), il
consumo di ossigeno aumenta: anche a parità di gittata cardiaca (gittata cardiaca = gittata sistolica x
frequenza cardiaca ), il consumo di O2 è più alto quando la frequenza cardiaca è maggiore.
Per questo è fondamentale che la frequenza cardiaca di un cardiopatico (che ha problemi di
circolazione) rimanga bassa, in quanto l'aumento di frequenza, oltre ad aumentare il lavoro cardiaco,
rende il cuore meno efficiente (consuma di più per compiere lo stesso lavoro, il bilancio tra spesa
energetica e lavoro compiuto è svantaggioso).
Quindi, la combinazione di una gittata sistolica elevata e di una bassa frequenza cardiaca è una
combinazione vantaggiosa per il cuore. Questo è esattamente quello che si verifica negli atleti allenati a
sport di resistenza (cuore più
efficiente: compie lo stesso
lavoro consumando meno
ossigeno).
Un brusco aumento di frequenza,
causato ad esempio da
un’emozione, produce invece un
aumento improvviso della
richiesta di O2 del cuore che può
causare seri danni ai soggetti in
cui il flusso coronarico non può
aumentare proporzionalmente
all’esigenza del tessuto, a causa
di una parziale ostruzione
coronarica.
Il rendimento massimo del cuore, cioè il rapporto fra il lavoro effettuato dal cuore e l ’energia
liberata dall’ossidazione dei nutrienti (stimata in base al consumo di O2), è del 20-25%.

Fonti di energia per il cuore

Mentre il cervello consuma solo zucchero, il cuore utilizza qualsiasi fonte di energia. Sono i meccanismi
ormonali (enzimi pancreatici in particolare) che regolano le variazioni a livello dei tessuti per la scelta
di substrati energetici.
In caso di disponibilità di zuccheri (situazione post-pradiale), il cuore utilizza preferenzialmente
glucosio. In situazioni di digiuno, lontano dai pasti, il cuore utilizza acidi grassi liberi. Il consumo di
lattato rimane costante.

Fisica dell’eiezione cardiaca

Per la legge di Laplace (relazione tra la pressione generata dalla compressione di un organo e la
tensione stessa), un cuore dilatato crea poca pressione (P) quando si contrae:
P = 2T /r
dove r = raggio e T= tensione parietale (la tensione creata nella parete dalla contrazione del
miocardio).
Quindi, la pressione generata all'interno di un organo dipende dalla tensione parietale e dal raggio.
Quando la parete di un organo muscolare si contrae, la pressione che la contrazione genera non
dipende solo da quanti ponti trasversi si formano o da quanta ATP viene consumata, ma dipende anche
dalle dimensioni dell’organo: più l’organo è grande, meno è efficace la contrazione del miocardiocita
(indipendentemente dalla lunghezza del miocardiocita stesso).
A parità di tensione parietale, un organo con diametro maggiore realizza, al suo interno, una pressione
minore rispetto a un organo a diametro minore.
Lo svuotamento del ventricolo è facilitato proprio per la legge di Laplace: si riduce il raggio, per cui la
tensione ha più peso.
Durante l'eiezione, il volume ventricolare si riduce e anche la tensione cala, ma la pressione rimane
elevata perche il raggio si riduce.
In genere, all’aumento fisiologico del volume cardiaco si accompagna anche un ispessimento della
parete, per cui, oltre al raggio, aumenta anche la tensione parietale e la pressione può essere
mantenuta nonostante l’aumento del volume.

La relazione fra spessore (d) della parete ventricolare e tensione parietale è:

T=Kd
dove K è lo stress parietale e dipende dallo stato contrattile della
cellula. Quindi, la tensione parietale dipende dallo stato
contrattile, o contrattilità, dei miocardiociti e dallo spessore della
parete (aumenta all'aumentare dello spessore).
Sostituendo la tensione nella relazione di Laplace si ottiene:
P = 2Kd/r
per cui:
d = Pr/2K
Se aumenta il post-carico, è necessario, per produrre la normale
eiezione, che aumenti la tensione parietale.
Il post-carico aumenta non solo quando aumenta la pressione arteriosa, ma anche in caso di stenosi
aortica. Infatti, per eiettare la
normale gittata sistolica
attraverso la valvola aortica
ristretta, è necessario
raggiungere una pressione
ventricolare maggiore della
norma (fino a 200 mmHg), in
modo da generare un
gradiente pressorio
sufficiente fra ventricolo e
aorta (100 mmHg). In questo
caso, il post-carico
corrisponde alla pressione
ventricolare.
Per generare una pressione cosi elevata, il cuore aumenta
lo spesso della sua parete (disposizione dei sarcomeri in
parallelo, le fibre aumentano di dimensioni in senso
trasversale): si parla, in questo caso, di ipertrofia
concentrica (i sarcomeri si aggiungono in parallelo, la
fibra diventa sempre più larga in senso trasversale).
Grazie all’aumento dello spessore, si genera il necessario
incremento della tensione parietale. Questo fenomeno
avviene in caso di stenosi aortica o di allenamenti mirati a
potenziare la muscolatura (allenamento di “resistenza”).
Negli atleti allenati (attività aerobica, come la corsa), per
via del rinforzato ritorno venoso, la camera cardiaca non
aumenta tanto di spessore, ma di volume: i miocardiociti
si allungano e la disposizione dei sarcomeri è in serie.
L’incremento dello spessore della parete non è notevole,
ma sufficiente. Si parla di ipertrofia eccentrica.

La curva della tensione parietale mostra che, quando il

cuore si contrae, la tensione parietale aumenta, per poi calare quando la fibra si rilascia e sviluppa
meno tensione.
Durante l’eiezione, infatti, si ha una diminuzione del raggio ed un aumento dello spessore del
ventricolo. Questo è importante, perche, ad un certo punto, lo stress parietale comincia a calare per il
rilasciamento muscolare.
Nonostante il calo dello stress parietale, la pressione
ventricolare non diminuisce e continua a salire grazie
alle variazioni contemporanee di raggio e spessore. Il
raggio diminuisce durante lo svuotamento del cuore e lo
spessore della parete aumenta perche si accorciano le
fibre e, siccome il volume deve rimanere costante, lo
spessore della parete deve aumentare (P = 2Kd/r).

La contrattilità è la capacità del cuore di sviluppo di

tensione e dipende dalla lunghezza delle fibre e dalle
quantità di calcio libero nel citoplasma.
Un indice della contrattilità cardiaca è il valore dP/dt
(pendenza della curva della pressione ventricolare
durante la contrazione), ottenibile per differenziazione
diretta della curva relativa allo sviluppo della pressione
ventricolare nel tempo.
Maggiore è il riempimento, maggiore è la contrattilità.
La pressione ventricolare sinistra può essere ottenuta
attraverso la cateterizzazione del cuore sinistro tramite
un’arteria periferica o dall’atrio destro mediante puntura
del setto interatriale e accesso al ventricolo.
Il valore dP/dt dipende dalla lunghezza delle fibre,
nonche dalla concentrazione del calcio intracellulare (e
quindi da tutti i fattori che possono influenzare questo
parametro, inclusa la concentrazione del calcio extra-
cellulare).

Si può anche differenziare l’effetto della lunghezza da

quello del calcio restringendo il concetto di contrattilità
alla capacità di sviluppo di tensione generata dai livelli di calcio intracellulari (a parità di lunghezza, un
incremento dei livelli di calcio citoplasmatici determina un
incremento uniforme della forza di contrazione cardiaca).
La contrattilità può aumentare a parità di lunghezza grazie
alla stimolazione del simpatico, che aumenta i livelli
citoplasmatici di calcio durante la sistole. Analogamente,
nell’insufficienza cardiaca la contrattilità è ridotta per ogni
lunghezza del sarcomero. La contrattilità è quindi regolata da
tutti i fattori che possono influenzare questo parametro,
inclusa la concentrazione del calcio extracellulare.

Concentrazioni di calcio e lunghezza delle fibre influiscono

anche sulla relazione tra velocità e forza.
La velocità di accorciamento del muscolo cardiaco (e
scheletrico) è inversamente proporzionale al carico: maggiore
è la forza (carico), minore è la velocità di contrazione.
In caso di bassa pressione arteriosa, si ha contrazione veloce
contro un carico ridotto; in caso di alta pressione arteriosa, la
contrazione è lenta contro un carico notevole.
Infatti, il prodotto della forza per la velocità corrisponde alla
potenza erogata (lavoro/tempo), un parametro che rimane
costante se sono costanti le condizioni di lunghezza e la
concentrazione di calcio citoplasmatiche. Pertanto, il cuore può contrarsi velocemente contro un
carico leggero e velocemente contro un carico pesante.
Si può osservare che un
aumento di contrattilità,
legato ad un incremento
del calcio intracellulare,
sposta la curva verso
l’alto e lo stesso
fenomeno avviene se
aumenta la lunghezza del
muscolo: a parità di post-
carico, il cuore può
contrarsi con velocità
maggiore (può eiettare a
maggior velocità).

Un altro fattore che può influenzare la contrattilità è la frequenza della contrazione cardiaca. Nelle
cellule miocardiche isolate, che si contraggono in seguito a stimolazione elettrica diretta, si può
osservare il cosiddetto fenomeno della scala
(“treppe”). Questo fenomeno consiste nel fatto che
all’aumento della frequenza di stimolazione,
aumenta anche la tensione sviluppata durante la
sistole. Ogni stimolo determina una contrazione,
per cui quando la frequenza dello stimolo aumenta,
l'intensità della contrazione aumenta
progressivamente, mentre quando la frequenza di
stimolazione torna normale, si torna lentamente ai
livelli di partenza.
Questo non è dovuto ad una sommazione delle
scosse, fenomeno che nel cuore non si verifica, ma
al fatto che, a causa della più elevata frequenza del
potenziali di azione, si ha un aumento della
quantità di calcio che entra nella cellula (i livelli di
calcio durante la sistole sono più elevati in
stimolazioni ad alta frequenza).
Verosimilmente, questo produce una maggior
saturazione dei siti a-specifici cui lo ione può
legarsi nel citoplasma: di conseguenza, quando si
aprono le cisterne del reticolo sarcoplasmatico,
durante la sistole, si raggiungono concentrazioni
citoplasmatiche di calcio libero maggiori della
norma.
Anche se questo fenomeno esiste nel cuore in toto, non si vede: se si stimola elettricamente il cuore
senza aumentare la contrattilità, diminuendo la frequenza della contrazione cardiaca il cuore non ha
tempo per riempirsi.

Gittata cardiaca
La gittata cardiaca è il volume di sangue che viene eiettato al minuto (gittata cardiaca, Q), e
corrisponde a 4/6 litri di sangue a riposo (aumenta da 4 a 7 volte nell’esercizio fisico).
La gittata è uguale al prodotto della gittata sistolica (GS,
volume eiettato durante la sistole) per la frequenza cardiaca
(f).
Q = GS x f
La gittata cardiaca si può misurare direttamente nell’animale
da esperimento (molto invasiva), attraverso la cannulazione
diretta dell’arteria polmonare, dell’aorta o delle grandi vene e
la misurazione diretta con un flussimetro.
Nell’aorta, questa metodica diretta mette in evidenza l’inversione del flusso associata alla chiusura
valvolare.

Nell’uomo, si possono usare due metodi.

Il primo è il metodo di bilancio o metodo di Fick, poco invasivo e basato sulle quantità di ossigeno
che arrivano ed escono al tessuto (da arteria e vena). Si basa quindi sulla determinazione del consumo
di O2 e della differenza artero-venosa: il consumo di ossigeno di un tessuto è uguale alla differenza tra
l'ossigeno in arrivo tramite l'arteria e l'ossigeno in uscita nella vena. L'ossigeno che si trova nell'arteria
(o nella vena) è il prodotto tra il flusso di sangue (Q) e la concentrazione di ossigeno (in arteria o
vena).
L’ossigeno che passa nel sangue a livello del circolo polmonare (∆O2), è uguale al consumo di ossigeno
dell’organismo, che può essere misurato direttamente mediante spirometria: 200-250ml.
Il volume di ossigeno assorbito dai capillari alveolari è uguale alla differenza fra il volume di ossigeno
che esce dal polmone attraverso le vene polmonari e quello che vi entra attraverso le arterie
polmonari.
∆O2 = Volume O2 arterioso – Volume O2 venoso
∆O2 = Q ([Ο2]arteriosa – [Ο2] venosa)
dove [Ο2] è la concentrazione di ossigeno nel sangue.
Q = ∆O2 / ([Ο2] art – [Ο2] ven)
Dunque la gittata cardiaca è uguale al rapporto fra il consumo di ossigeno e la differenza artero-venosa
per l’ossigeno.
Si può applicare a tutto il grande circolo: la gittata
cardiaca è quella che va al grande circolo.

Un metodo alternativo è rappresentato dalla

diluizione dell’indicatore. Una piccola quantità di
una sostanza solubile nel sangue e non tossica
(indicatore, I) viene iniettata in una grande vena o
nell’atrio destro. Per la registrazione del colorante è
necessario inserire una canula in un'arteria.
La concentrazione di una sostanza è uguale al
rapporto tra la massa della sostanza e il volume in
cui è disciolta.
La concentrazione di I viene misurata da un’arteria
periferica (supponendo che la concentrazione che
circola in ogni arteria sia più o meno costante): essa
sale fino ad un valore massimo in 6-7 secondi e
successivamente decade, per mostrare poi un
secondo picco di ampiezza assai ridotta, dovuto al
fatto che l’indicatore passato attraverso l’arteria
ritorna alle vene, attraversa il cuore e ricircola
nuovamente fino all’arteria.
Si può ritenere che questi valori siano uguali in tutte
le arterie dell’organismo.
A questo punto si estrapola il tempo (∆t) di caduta
al valore zero della concentrazione di I: si può
ritenere che a tale tempo tutto l’indicatore sia
passato attraverso il sistema arterioso.

A questo punto, si va a calcolare la concentrazione

media del colorante [I]m.
Il colorante “passa” all’interno di un volume Vx con una concentrazione media [I]m:
I = Vx [I]m
Il volume Vx passa in un tempo ∆t, la gittata cardiaca Q passa in 60sec, quindi il valore della gittata si
calcola con una semplice proporzione:
Vx : ∆t = Q : 60
Vx =I/[I]m
Q= (60I)/(∆t[I]m)
Il valore di [I]m viene calcolato come rapporto
fra l’area compresa fra la curva della
concentrazione di I estrapolata a zero e ∆t.
La

quantità di indicatore iniettata inizialmente (I) è nota. Si

può immaginare che questa quantità nota si sia diluita
nel sangue e passi in tutte le arterie dell’organismo,
raggiungendo valori di concentrazione simili a quelli
rilevati nell’arteria utilizzata per la misurazione. A
questo punto, si assume che I è uguale al volume di
sangue Vx che ha fluito nel tempo ∆t attraverso le arterie
moltiplicato per la concentrazione di I.

La gittata cardiaca aumenta in funzione della frequenza cardiaca, ma l’aumento non è perfettamente
lineare. L'aumento è maggiore di quanto ci si aspetterebbe moltiplicando la gittata sistolica a riposo
per l'aumentata frequenza: a causa
dell'incremento di contrattilità del
miocardio (dovuto all'azione del
simpatico), aumenta anche la gittata
sistolica.
Per analizzare l’aumento della
gittata, si utilizza come riferimento
la retta che risulterebbe se ci fosse
questa proporzionalità tra aumento
di frequenza e aumento di gittata.

Se la frequenza aumenta per azione

del simpatico, aumenta anche la
gittata cardiaca. Quest’ultima,
aumenta linearmente fino a un certo
punto, ma, superata una frequenza
(80-90 battiti/min) assume un
andamento differente (arriva più in
alto della retta prevista, ha una
gittata maggiore della norma). A una
frequenza limite, circa 180 battiti
(tra 170 e 200), la forza di
contrazione diminuisce per
l’inadeguato riempimento
ventricolare e incrocia la retta ideale
fino a portarsi più in basso.
L'attivazione del simpatico aumenta
la forza di contrazione, e fino a 180
battiti al minuto, il ventricolo pompa
con più forza, cosi come l'atrio:
viene consentito il riempimento
ventricolare nonostante il minor tempo disponibile per la diastole (l'intervallo diastolico diminuisce
all'aumento della frequenza). A 180 battiti, l'aumento della gittata sistolica si arresta e se si aumenta
ulteriormente la frequenza, il riempimento del ventricolo diminuisce (l'effetto inotropo positivo del
simpatico non riesce a compensare il ridotto intervallo diastolico).

Se l’aumento di frequenza è dovuto non al simpatico, ma ad un pacemaker (stimolazione artificiale), già

alla frequenza di circa 100 battiti/minuto la gittata cardiaca è minore di quella attesa in funzione
dell’aumento della frequenza. Questo avviene perche la diminuzione del tempo a disposizione per
riempire il ventricolo e la conseguente riduzione del volume telediastolico non è compensata da una
maggior contrattilità del miocardio (non si verifica l'effetto inotropo positivo del simpatico).
L’inotropismo di frequenza non è osservabile nel cuore in toto in quanto è mascherato dal mancato
riempimento del cuore.

GENERALITÀ SUL CIRCOLO

Il cuore è la pompa del sistema circolatorio, che veicola il sangue in un dipartimento arterioso.
La prima parte del compartimento arterioso (arterie di grosso calibro) è caratterizzata da elevata
elasticità, molto importante per il fatto che la pompa cardiaca non è continua, ma intermittente e
determinerebbe un flusso intermittente. L’elasticità permette che il flusso sia continuo sia in sistole
(durante la quale le arterie ricevono il sangue e accumulano energia elastica), sia in diastole. Inoltre, le
arterie di grosso calibro hanno pareti robuste data l'elevata pressione sanguigna che devono
sopportare.
Le arteriole controllano la distribuzione del sangue ai diversi circuiti capillari, hanno importante
parete muscolare e il loro lume può cambiare enormemente, regolato secondo due principi opposti e
contraddittori:
– totale decentramento amministrativo: la regolazione avviene da parte del tessuto stesso, sulla
base delle proprie esigenze metaboliche. Il criterio è di rigorosissima onestà, in quanto viene
ricevuto esattamente il sangue di cui ha bisogno, non di più (in caso di eccesso di sangue, il
tessuto lo riemette verso il circolo);
– centralismo assoluto: il meccanismo scatta al momento in cui le risorse non sono sufficienti per
tutti, per cui il simpatico agisce a questo livello e seleziona i tessuti fondamentali in un
determinato momento. Anche qui il criterio è onesto, in quanto i primi organi che vengono
selezionati sono cuore e cervello (che se non avessero sufficiente apporto di sangue,
provocherebbero conseguenze catastrofiche per l’organismo). In genere il rene e il sistema
digerente sono tagliati fuori, mentre la cute viene esclusa solo se non c’è bisogno di attuare
termoregolazione (quindi se non è necessaria).
I capillari possiedono una parete costituita da un unico strato di cellule, importante per gli scambi con
i tessuti (basati sulla diffusione). L’endotelio capillare, quindi, non è contrattile, sebbene esistano
cellule con capacità contrattile nei capillari di alcuni tessuti dell’organismo.
Le venule raccolgono il sangue dai capillari e le vene lo riconducono al cuore. Hanno parete muscolare
sottile e la pressione al loro interno è bassa. Le vene possiedono una muscolatura liscia vasale,
controllata anch’essa dal simpatico ma con significato funzionale diverso. Mentre nelle arteriole
produce la contrazione della muscolatura liscia per diminuire l’afflusso di sangue, a questo livello il
calibro è diminuito di poco: viene ridotto il volume del dipartimento venoso, in modo che il sangue si
sposti in altre zone.

La struttura della parete vasale determina due caratteristiche fondamentali: la capacità e la

compliance.
La capacità di un vaso è il volume di sangue che il vaso può ospitare a pressione zero (pressione
atmosferica, 760 mmHg). Aumentando il volume di sangue contenuto in un vaso superando la capacità,
la pressione aumenta
La compliance (C), invece, è il rapporto tra aumento di volume e incremento pressorio che si verifica
al di sopra del volume corrispondente alla capacità (volume 0):
C = Δ V / ΔP
In realtà, la pressione esterna è quasi sempre trascurabile (ΔP = P interna - P esterna).
La capacità delle vene è molto maggiore di quella delle arterie, come la loro compliance (24 volte
maggiore). Grazie alla loro maggior capacità, le vene sistemiche contengono il 61% del volume di
sangue in circolo, mentre le arterie e i capillari ne contengono solo il 18%
La veno-costrizione aumenta il ritorno del sangue al cuore, oppure sposta il sangue in altri
dipartimenti.
La distensibilità (D) è l’incremento relativo di volume diviso l’incremento pressorio (ΔP):
D = (ΔV/V0) / ΔP = C/V0
Dove V0 è il volume del dipartimento.
Rispetto alla compliance (che dipende dal volume), la distensibilità è il parametro che normalizza la
compliance, dividendola per il volume V 0 di riferimento.
In un dipartimento molto grande, all’aumento di pressione ogni piccola parte del dipartimento
aumenta molto il volume; in un compartimento piccolo, l’aumento di volume è minore (più di tanto
non può aumentare).
Nel circolo sistemico, la distensibilità delle vene è 8 volte quella delle arterie:
D vene = 8 D arterie
D arterie = D vene /8
Nel circolo polmonare, invece, le vene sono 2 volte più distensibili delle arterie.
La distensibilità venosa è uguale in entrambi i casi, mentre quella delle arterie cambia: facendo il
rapporto tra la distensibilità delle arterie polmonari e quelle sistemiche, si osserva che la distensibilità
delle arterie polmonari è 4 volte superiore a quella delle arterie sistemiche:
D arterie polmonari = 4Darterie sistemiche
Le arterie polmonari hanno distensibilità maggiore in quanto normalmente sono sottoposte a
pressioni inferiori rispetto a quelle della circolazione sistemica arteriosa.
Non bisogna riferirsi all’elasticità (che dal punto di vista fisico non ha lo stesso significato che nel
parlare corrente), ma al coefficiente elastico (che è 4 volte minore per le arterie polmonari).

La compliance ritardata è un fenomeno e non un parametro fisico (importante proprietà dei vasi),
che consiste in variazioni a medio termine (minuti o ore) della compliance in risposta a variazioni del
volume del sangue (per le caratteristiche intrinseche del muscolo liscio). Ad esempio, se si aumenta il
volume di un compartimento vasale, si aumenta la pressione di un valore che dipende dalla
compliance del compartimento. Se la compliance è elevata, la pressione aumenta di poco; se è bassa, la
pressione aumenta molto in quanto la resistenza che viene opposta è maggiore.
Un tessuto messo in tensione dall’aumento di
volume (ad esempio dopo una trasfusione)
aumenta la sua compliance (diventa più
distensibile) e sviluppa meno pressione
(proprietà soprattutto del muscolo).
Se il volume si riduce, la pressione si abbassa per
poi tornare a salire dopo un certo tempo: la
compliance del tessuto, una volta che il volume
diminuisce, si riduce ed è più difficile mettere in
tensione il tessuto. Queste modificazioni sono
importanti: durante un’emorragia ci si potrebbe
aspettare una riduzione della pressione di
riempimento dei vasi, ma, nel tempo, il valore
torna verso i livelli di controllo perche il circolo
reagisce diminuendo la sua compliance (il tessuto
diventa più resistente allo stiramento).

Le curve pressorie indicano le pressioni dei compartimenti venoso e arterioso in funzione del sangue
in essi contenuto. Affinche il cuore possa generare, a livello delle arterie, una pressione in grado di far
circolare il sangue, è necessario che il volume di sangue sia sufficiente a mettere in tensione la parete del
vaso. Se ciò non avviene, l’azione di pompa del cuore finisce per dilatare il diametro dei vasi invece di
spingere il sangue in avanti.
Nel compartimento arterioso (pressione
media di 100mmHg), infatti, bastano meno di
100ml di perdita di sangue per arrivare a
pressione zero: il cuore batte, ma il suo
battito è assolutamente inutile per far fluire il
sangue (il battito del cuore non fa salire la
pressione). La parete del vaso quindi deve
essere tesa affinche il cuore possa esercitare
la sua funzione di pompa. La perdita specifica
di sangue dal compartimento arterioso è
estremamente pericolosa.
A livello venoso (pressione media di
7mmHg), invece, possono essere persi fino a
300ml di sangue prima di arrivare a
pressione zero.
Le curve sinistra e destra indicano le variazioni dovute al simpatico, il quale determina le condizioni di
tensione della parete vasale:
– attivazione simpatica (sinistra): la compliance è ridotta e lo stesso volume di sangue genera
pressione maggiore (dopo aver perso 100ml di sangue non si arriva a pressione zero, ma a una
pressione poco inferiore della norma);
– diminuzione dell’attività simpatica (curva a destra): serve un volume maggiore per mantenere
la pressione media (compliance aumentata).
Durante un’emorragia, la pressione cala: è tanto più grave quanto è bassa la compliance (che è elevata
nelle vene). L’attivazione simpatica determina contrazione della muscolatura liscia vasale, viene
ridotto il volume di sangue contenuto nei vasi e la capacità del sistema (volume di sangue contenuto a
pressione zero) diminuisce. Quindi, il simpatico riduce la compliance e quindi la capacità delle vene,
che sono importanti serbatoi di sangue. Il sangue viene quindi spostato dal compartimento venoso agli
atri: si riesce a sopportare una perdita di sangue circolante anche del 25%. Quindi, il simpatico
controlla la capacità e la compliance.
La caduta pressoria dovuta alla diminuzione del volume di sangue contenuto in un dipartimento è
inversamente proporzionale alla compliance:
C = ΔV/ΔP
ΔP = ΔV/C
Normalmente, il volume di sangue dell’organismo è maggiore della
capacità (si ha pressione di riempimento) e la parete vasale è tesa:
quando il sangue viene eiettato, la parete si distende ed è in grado di
generare una pressione che spinge il sangue in avanti.
Se la capacità è molto maggiore del volume di sangue, il sangue
verrebbe fatto fluire di
meno.

La pressione di riempimento è la pressione che vige

nel sistema circolatorio quando il cuore è fermo (viene
registrata nel circolo a cuore fermo). La pressione di
riempimento del nostro sistema circolatorio è circa
7mmHg, corrispondente più o meno alla pressione
normale che si ha a livello delle vene con il cuore in
attività (dove si è esaurita la spinta generata dal cuore, si
ha solo la pressione di riempimento, per questo il
ritorno venoso può essere difficoltoso).
La curva mostra in ascisse il volume e sulle ordinate la
pressione di riempimento. La pressione di riempimento
si ha a volume di sangue normale (4.7 L). Il volume può
essere maggiore quando il simpatico è inibito, minore se
il simpatico è attivato (in quanto cambia la capacità del
sistema stimolatorio: l’attivazione del simpatico
diminuisce la capacità).
A 7mmHg il volume è 4L, se è inibito il simpatico la pressione scende a 4mmHg, se è attivato sale a
14mmHg.
Il ritorno venoso è possibile fintanto che la pressione dell’atrio destro è al di sotto della pressione di
riempimento (quella che si trova nelle vene): quando la pressione atriale arriva a 7mmHg, il ritorno
venoso va a zero.

Nel sistema circolatorio, la portata è

costate, per cui in una sezione
trasversa completa del sistema
circolatorio, essendo il liquido
incomprimibile, il volume di sangue
che passa in media nel tempo è
costante ed è uguale al volume di
sangue eiettato nella stessa unità di
tempo dal cuore (gittata cardiaca).
Questa è detta legge della costanza
della gittata.
La sezione trasversa completa è quella che comprende tutti i vasi posti in parallelo tra loro. In aorta, ad
esempio, la sezione completa è l’aorta, a livello dei capillari bisogna considerare tutti i capillari in
parallelo.
La portata è costante in quanto, visto che non vi sono
accumuli di sangue in nessun settore della circolazione, il
volume che vi entra nell'unità di tempo deve essere uguale a
quello che lo abbandona. La sezione totale del condotto
aumenta spostandosi dall’aorta ai capillari e diminuisce da essi
alle vene. I vasi diminuiscono di diametro dall’aorta ai
capillari, ma i capillari sono tantissimi e la loro area di
sezione complessiva è molto più elevata di quella dell’aorta e
dei diversi dipartimenti arteriosi che si trovano tra aorta e
capillari. La zona dove è maggiore l’area totale di sezione del
condotto sono i capillari.
Per legge di Venturi, se si ha gittata cardiaca costante, ci sarà
un rapporto di proporzionalità inversa tra area di sezione e
velocità di flusso (espressa in cm/s):
Portata (volume che passa in una sezione per unità di tempo)
= area di sezione x velocità
Essendo l’area enorme a livello dei capillari (più di 5’000
cm2), la velocità nei capillari è molto bassa (circa 0.3
mm/sec). Nell’aorta si raggiunge una velocità di circa 33
cm/sec, mentre nelle vene cave 10 cm/sec. Nei capillari
avvengono gli scambi, per cui è necessario che il flusso sia lento.
La lunghezza dei capillari non supera 1 mm (tra 0.3 e 1 mm), per cui il tempo di passaggio del sangue è
nell’ordine di 1 secondo (tra 1 e 3 secondi). Nel circolo
polmonare la velocità è ancora inferiore e si riduce
ulteriormente in caso di attività fisica.
A livello dei punti in cui un vaso si restringe, visto che la
portata di un singolo condotto è la stessa lungo il condotto
stesso, il sangue aumenta la sua velocità nel tratto di
restrizione (il sangue che entra deve essere uguale a quello
che esce). L'aumento di velocità determina un aumento
dell’energia cinetica e, per il principio di conservazione
dell'energia, diminuisce la pressione laterale.
Per la misurazione della pressione, si utilizza un catetere
cui è abbinato un sensore. Il catetere deve essere inserito
“di punta”, in modo che la misurazione non risenta della
diminuzione dovuta alla variazione di energia cinetica. Se, invece, è inserito “di taglio”, la misurazione
della pressione sarà alterata per via della diminuzione della pressione laterale in risposta all'aumento
di energia cinetica.

Esiste una relazione tra flusso e pressione. Il

flusso (Q) in un circuito vascolare dipende dalla
differenza di pressione che esiste tra gli estremi
del circuito e dalla resistenza dei vasi al flusso:
Q = ΔP/R = 5L/minuto a riposo
I valori esatti della pressione ai due estremi non
sono importanti: se, ad esempio, la pressione è
150mmHg ad ambedue gli estremi del vaso, il
risultato è che non vi è flusso, come quando la
pressione è zero in entrambi i punti.
Se la pressione aumenta sia a monte che a valle,
il flusso rimane uguale (quella che conta è la
differenza di pressione).
Questa relazione può essere espressa su un piano flusso/pressione. La pendenza delle rette esprime la
conduttanza, l’inverso della resistenza (1/R): maggiore è la conduttanza, maggiore è il flusso a parità
di pressione.
La resistenza dipende da:
• diametro dei vasi: il raddoppio del raggio del
condotto, aumenta il flusso di 16 volte. Quindi la
resistenza è inversamente proporzionale alla quarta
potenza del raggio;
• viscosità del sangue (η), che aumenta
all'aumentare del valore ematocrito: per mantenere lo
stesso flusso, è necessario aumentare il gradiente
pressorio che spinge il sangue nei vasi (per il circolo
sistemico corrisponde alla differenza tra pressione
aortica e quella dell'atrio destro) aumentando il lavoro
del cuore;
• lunghezza dei vasi (l).

La legge di Poiseuille esprime le dipendenze della

resistenza:
R = 8 ηl / π4
Quindi, la relazione tra flusso, pressione e resistenza si
può scrivere:
Q = ΔP π4 / 8 ηl

Se i vasi fossero rigidi, la relazione flusso-pressione

sarebbe perfettamente lineare. Inoltre, se
rispettassero la legge di Poiseuille, sarebbero rette
passanti per l'origine (in quanto se la differenza di
pressione è zero, il flusso è uguale a zero). Se, infatti,
si diminuisse la pressione media aortica da 100 a 50
mmHg, il flusso (5 l/min) non si dimezzerebbe, ma si
ridurrebbe a un quinto (1 l/min). L’ incremento di ∆P
produce un incremento di flusso maggiore di quello
atteso.
Quindi, in realtà, le curve dei vasi sono complesse e la
prima cosa che si osserva è che il flusso è zero anche
quando il gradiente pressorio è significativo (non
solo a gradiente pressorio zero). Non c’è flusso finche non si raggiunge il valore critico del gradiente
detto pressione critica di chiusura o di apertura, pressione che deve essere applicata al vaso per
vincere il tono della sua muscolatura liscia. Questa pressione critica dipende dal tono simpatico, quindi
dallo stato di contrazione della muscolatura.
Infatti, la pressione critica di chiusura è modificata dalla stimolazione simpatica.
Inizialmente, la relazione flusso-pressione è quella attesa, lineare, ma in seguito il flusso aumenta
molto di più rispetto a quanto previsto dalla legge di Poiseuille, finche non ricomincia ad aumentare
linearmente. Questo dipende dal fatto che il vaso ha elasticità e, espandendo la parete, la resistenza
crolla e il flusso aumenta molto di più, finche il vaso non raggiunge il livello di estensibilità massima e
il vaso si comporta come un tubo rigido: da questo momento in poi, il flusso aumenta linearmente
all’aumentare del gradiente pressorio (rispetta la legge di Poiseuille).
Per valori di gradiente pressorio superiori alla pressione critica di chiusura, il flusso supera quello
predicibile assumendo una relazione flusso-pressione lineare, con conduttanza uguale a quella
osservata inizialmente. Questo avviene perche l’incremento della pressione allarga sempre di più il
vaso, aumentando la sua conduttanza. Poi, per aumenti ulteriori di pressione, la conduttanza diventa
costante e la relazione flusso-pressione diventa nuovamente lineare. Ciò avviene perche il vaso non
può essere ulteriormente disteso e si comporta, di conseguenza, come un tubo rigido.
La maggior parte dei vasi non si comporta in questo modo e ha una risposta auto-regolatoria: il
flusso (e non la pressione) viene mantenuto costante anche se la pressione aumenta entro un certo
range (60-150mmHg). Da 80 a 150 mmHg è facile che un tessuto mostri scarse variazioni di perfusione
ad aumenti di pressione. Ad aumenti di pressione, viene mantenuto il flusso costante attraverso la
chiusura di “rubinetti”: il tessuto evita di ricevere quantità maggiori di sangue rispetto a quelle
necessarie.
Il tessuto deve liberarsi dei suoi metaboliti alla velocità giusta (non si devono accumulare nel tessuto,
ne avere livelli molto bassi, in quanto potrebbero essere necessari). Ad esempio, l’anidride carbonica
serve a mantenere un certo lume vasale. La resistenza viene regolata in base alla pressione di
perfusione: se la pressione aumenta, la
resistenza aumenta (diminuisce la
conduttanza) e il flusso rimane costante. Il
significato dell’auto-regolazione è proprio
quello di mantenere costante il flusso. L’auto-
regolazione tissutale potrebbe essere coinvolta
in patologie ipertensive (sregolazione dei
meccanismi di controllo della pressione).
La curva flusso/pressione è modificata dalla
stimolazione simpatica. Un aumento della
stimolazione simpatica, che aumenta la
resistenza vasale, sposta la curva a destra,
aumentando la pressione critica di chiusura,
mentre una riduzione dell’attività simpatica,
che fa rilasciare la muscolatura liscia vasale e
diminuisce la resistenza, sposta la curva verso
sinistra, diminuendo la pressione critica di
chiusura.

In un circuito idraulico, due vasi in serie sono vasi in cui il sangue scorre prima nell'uno e poi nell'altro.
Le resistenze in serie si sommano: la resistenza totale di vasi messi in serie è maggiore della resistenza
del singolo vaso, in quanto:
R tot = R1 + R2 + R3
Due vasi messi in parallelo sono vasi in cui il sangue, attraversando il circuito, scorre nell'uno o
nell'altro. Le singole resistenze in parallelo, invece, sono maggiori della resistenza totale in quanto:
1/R tot = 1/R1 + 1/R2 + 1/R3

L’analisi delle variazioni pressione fa capire il livello di resistenza relativo nei diversi distretti (per la
relazione tra flusso, pressione e resistenza).
Q = ΔP/R
ΔP = Q x R
R = ΔP/Q
Essendo Q costante, dove si
ha cauta di pressione
maggiore, la resistenza è
maggiore.
Un primo crollo di pressione
avviene tra grandi arterie e
piccole arterie. A livello
delle arteriole sistemiche,
dove la resistenza è
massima, avviene la caduta
di pressione vera e propria:
la differenza di pressione tra
inizio di capillari e inizio delle arteriole è molto elevata (la caduta di pressione più grossa, da 80 arriva
a 35mmHg). Le arteriole quindi sono i vasi che offrono maggior resistenza al circolo. La differenza di
pressione è invece trascurabile nelle vene.
La pressione in aorta oscilla fra 80 e 120 mmHg e cade progressivamente fino a 0, valore che viene
raggiunto a livello dell’atrio destro. La maggior caduta di pressione (50 mmHg) si può osservare a
livello delle arteriole muscolari, che sono quindi l’elemento del circuito vascolare caratterizzato dalla
maggior resistenza. Nei capillari sistemici la pressione varia fra 35 mmHg e 10 mmHg (valore medio
17). La pressione nell’arteria polmonare oscilla fra 8 e 25 mmHg: essa diminuisce progressivamente,
attraverso i vasi della piccola circolazione, fino ad arrivare a 4 mmHg nell’atrio sinistro. Nei capillari
polmonari il valore medio è 7 mmHg.
A livello delle arterie polmonari, le resistenze sono tutte più basse (in generale a livello del piccolo
circolo) e la caduta di pressione è minore rispetto a quella osservabile nel grande circolo.

La differenza di resistenza si può quantificare utilizzando la relazione flusso-pressione. Misurando il

ml/secondo la gittata cardiaca e la pressione in mmHg, la resistenza viene espressa in URP, unità di
resistenza periferica.
Il valore medio di ΔP nel grande circolo (100mmHg a livello delle arterie, 0mmHg a livello delle vene)
è vicino a 100mmHg, la gittata cardiaca è di 100ml/sec, quindi la resistenza è 1 URP. Questo valore può
arrivare a 4 URP in caso di vasocostrizione, 0.2 URP in caso di vasodilatazione:
R = ΔP/R
RQ = ΔP
R = ΔP/Q = 100mmHg/100ml/sec = 1 UPR
La resistenza polmonare può essere espressa allo stesso modo. Il gradiente di ΔP è di circa 16mmHg, la
gittata è 100ml/sec, quindi la resistenza è uguale a 0.16
URP (16/100), meno di 1/5 di quella sistemica.
Il circolo sistemico ha una resistenza che è sei volte
maggiore di quella del circolo polmonare.

Elementi di reologia
La viscosità, parametro che misura l'attrito interno di un
fluido, è definita (in un liquido omogeneo come l'acqua
che si muove di moto laminare in un condotto aperto)
come il rapporto tra shear stress (τ) e shear rate (γ)
η = τ/γ
Lo shear rate è il gradiente di velocità, mentre lo shear
stress corrisponde allo sforzo di taglio (rapporto tra la
forza di taglio che agisce sulla lamina superficiale in
movimento e la superficie della lamina). La lamina
superficiale è quella che si muove più velocemente, quella
sul fondo è ferma.
Si deve immaginare il moto del liquido come laminare: la lamina prossima alla parete del vaso ha
velocità zero, quella al centro del vaso ha velocità massima. Il
gradiente di velocità che si crea tra le lamine corrisponde allo
shear rate.
Maggiore è la viscosità, maggiore è l'attrito, maggiore è la forza
che occorre per muovere la massa del fluido.
Il profilo della velocità all’interno del vaso è un paraboide (tipo
di flusso che si verifica in tutti i vasi, tranne che in aorta durante
alcune fasi del ciclo cardiaco).
In aorta, durante alcuni momenti della fase di eiezione rapida,
possono esserci regimi transitoriamente turbolenti, in cui si
formano dei vortici: la velocità ha sia elementi trasversali
(perpendicolari alla parete del vaso) che longitudinali. La
resistenza è maggiore in questo caso e il flusso è minore (a parità
di gradiente pressorio).
La tendenza alla turbolenza è definita dal numero di Reinolds,
Re (se maggiore di 200 ci può essere turbolenza, se è maggiore
di 2’000, si ha turbolenza generalizzata):
Re = D ρ V/η
Dove D è il diametro, ρ è la densità e η la viscosità.
Il passaggio tra i due regimi si verifica anche se la parete vasale è
irregolare e dove ci sono brusche variazioni di forma (placche
sclerotiche che diminuiscono il diametro vasale).

I fluidi possono essere divisi in fluidi Newtoniani e non Newtoniani.

I fluidi Newtoniani hanno viscosità propria, costante (come il plasma), quelli non Newtoniani hanno
viscosità legata alla velocità del flusso: il sangue è uno di essi e la sua viscosità dipende dalla velocità.
Non si parla di viscosità quindi, ma di viscosità apparente (in quanto la viscosità in questo caso non
può essere definita in modo assoluto, ma solo in modo relativo). Per calcolarla si utilizza la legge di
Poiseuille:
Q = ΔP πr4 / 8ηl
η = ΔP πr4 / Q 8l
La viscosità dipende innanzitutto dalla velocità del flusso: se il flusso è lento, la viscosità è alta, se il
flusso è veloce la viscosità è bassa. A flusso lento, si formano pile di eritrociti che ostacolano il moto: la
non Newtonianità del sangue dipende dalla formazione di aggregati di eritrociti.
A parità di velocità, dipende dal valore ematocrito, ovvero la quota di volume sanguigno occupata dai
globuli rossi. Aumentando la quota di eritrociti, la viscosità aumenta, quindi in malattie in cui si ha
aumento di globuli rossi la viscosità è maggiore. Nella policitemia, infatti, l'ematocrito arriva a 60-70 e
la viscosità aumenta di 3 volte. La viscosità aumenta anche in caso di leucemia per via del numero
elevato di leucociti. L’anemia, invece, diminuisce la viscosità.

Il gradiente di velocità che si ha nel sangue tra centro del

vaso e parete ha due effetti. Innanzitutto, tende a deformare i
corpi fluidi (globuli rossi, corpi deformabili ed elastici). I
globuli bianchi nel sangue non sono fluidi, ma diventano
deformabili una volta attivati, ovvero quando rispondono
all’infiammazione e passano attraverso l’endotelio.
Inoltre, viene prodotto un moto rotazionale a causa del
gradiente che favorisce l’accumulo assiale degli eritrociti,
cioè al centro del vaso (anche perche al centro il sangue
scorre più velocemente). L’accumulo assiale ha l’importante
conseguenza che, nei vasi che si staccano dalla parete di un
altro vaso, l’ematocrito si riduce, in quanto nella parete laterale la concentrazione di eritrociti è
minore.
Quindi la viscosità si riduce progressivamente, per poi
aumentare nei capillari. Per via dell’attrito, gli eritrociti
compiono movimenti a cingolo di carro armato nei
capillari: per il diametro ridotto del capillare, i globuli
rossi devono sfruttare la loro deformabilità.
I fattori che possono influenzare la viscosità apparente del
sangue a livello dei capillari sono:
– un aumento del pH: rende gli eritrociti più
deformabili e facilita il loro passaggio nei capillari,
rendendo più bassa la viscosità apparente;
– una diminuzione del pH: esercita effetti
diametralmente opposti. Il tessuto del capillare,
soprattutto se molto attivo, ha un pH basso, per
cui man mano che il sangue scorre nel capillare
l'eritrocita diventa meno deformabile. Questa
diminuzione fisiologica del pH non è, però,
rilevante per ostacolare il movimento del globulo
rosso;
– un aumento del fibrinogeno: facilita la formazione
di aggregati di eritrociti, detti rouleaux, e aumenta la viscosità apparente;
– anemia falciforme: i globuli rossi sono meno deformabili, quando il pH si abbassa diventano
fragili e si rompono facilmente. In questo caso, la diminuzione del pH diventa rilevante, perche
i globuli rossi non sono deformabili quanto quelli normali.

VISIONE D’INSIEME DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

Il sistema circolatorio si caratterizza per la presenza di un sistema di pompaggio che può subire
regolazione in modo da mantenere la pressione costante.
Lo scopo non è quello di
garantire la perfusione
normale di tutti i tessuti,
bensi per garantire una
costante perfusione degli
organi vitali.
Infatti, in caso di situazioni
patologiche (come
emorragie) o durante attività
fisica, la perfusione non resta
costante in tutti gli organi: gli
organi non strettamente
necessari (come rene,
apparato digerente in caso di
attività fisica) vengono
“sacrificati” e ricevono meno sangue a favore dei tessuti fondamentali (cuore e cervello e, ad esempio,
sempre in caso di attività fisica, il muscolo).
La pressione aortica viene mantenuta costante attraverso i riflessi nervosi (le variazioni di pressione
sono percepite da recettori che inviano segnali ai centri di controllo) che regolano:
– la capacità venosa;
– la resistenza arteriolare;
– la pompa cardiaca.
I riflessi nervosi, oltre a garantire una risposta immediata a breve termine, promuovono risposte che
agiscono in tempi più lunghi e che si concentrano sul controllo del volume sanguigno.
Il flusso ematico nei vari distretti è regolato sulla base delle necessità del tessuto da parte di
meccanismi locali.
Il volume del sangue viene regolato esercitando un controllo sulla funzione renale.
Aumentando il volume di sangue (fattore critico), aumenta la pressione ed è proprio il riempimento
del distretto venoso a determinare la pressione che la pompa cardiaca genera. Se il distretto venoso
non contiene un volume di sangue sufficiente, i vasi non sono messi in tensione e la pompa cardiaca
non genere una pressione sufficiente a far circolare il sangue.
Il controllo nervoso entra in gioco quando l'auto-regolazione tissutale determina conseguenze che si
riflettono sulla pressione, per cui il flusso viene indirizzato verso gli
organi indispensabili all'organismo.
Il sangue che perfonde i tessuti ritorna al cuore, il quale lo ri-pompa
tutto: il cuore è in grado di adattare il vigore della sistole al ritorno
venoso. Quando si riduce la capacità delle vene ed esse si svuotano,
il sangue che arriva al cuore stimola la contrattilità dello stesso e
viene pompato immediatamente.
Il meccanismo di controllo della pressione è fondamentale
nell'attività fisica, in cui il muscolo richiede un flusso anche 20 volte
maggiore della norma (normalmente, si consumano 250ml/min di
ossigeno, in esercizio fisico se ne consumano anche 5l). In risposta a
questa necessità, la gittata cardiaca aumenta di “sole” 4-7 volte, per
cui per garantire il necessario apporto di ossigeno deve aumentare
anche l'estrazione di ossigeno presente nel sangue e il flusso
ematico deve essere ridistribuito sulla base delle nuove necessità.

Pressione
Il cuore è la pompa del sistema circolatorio, che spinge il sangue nel compartimento arterioso (arterie
elastiche). A questo livello, la componente elastica determina l'effetto Windkessel, fenomeno
fisiologico che permette, a livello delle grosse arterie elastiche, di modificare il flusso discontinuo della
gittata cardiaca in un flusso continuo (effetto matrice).
Durante la sistole, la parete dell'arteria si dilata e la pressione aumenta (il cuore pompa sangue ai
tessuti). Durante la
diastole, il cuore si
rilascia e il ritorno
elastico della parete
arteriosa (l'arteria ha
immagazzinato
energia potenziale
elastica) determina
una “spinta” sul
sangue, che in questo
modo può fluire
anche in diastole. Se
quest'effetto non avvenisse (se le arterie elastiche fossero rigide, come tubi di vetro), il flusso sarebbe
pulsatorio (dispendioso, a parità di portata, il lavoro che il cuore deve compiere è maggiore) e il
sangue non fluirebbe in diastole.
Alle arterie elastiche fanno seguito le arterie muscolari, le quali subiscono due controlli:
– auto-regolazione tissutale: il tessuto regola la sua perfusione in funzione delle sue necessità;
– controllo centrale: il SNC (tramite l'azione del simpatico) regola il flusso in funzione delle
necessità dell'organismo. Il simpatico effettua un controllo vasocostrittore, mentre il
parasimpatico, che non ha azione generalizzata (la sua azione è limitata ad alcuni distretti, in
altri è assente), è vasodilatatore e aumenta il flusso di sangue agli organi. Il parasimpatico, per
la sua azione non generalizzata, non è un elemento di regolazione considerevole per il circolo.
Dal distretto arterioso si passai ai, vasi deputati allo scambio. Per questo motivo, possiedono una
parete molto sottile (per facilitare il movimento di gas, nutrienti e metaboliti).
Essendo la sezione totale dei capillari molto grande, il flusso è lento (per facilitare gli scambi).
Il distretto venoso, grazie alla capacità variabile, permette di subire una trasfusione o un'emorragia
minimizzando le variazioni di pressione che questi eventi comportano. Infatti, sebbene la contrazione
della muscolatura liscia a livello venoso non determini variazioni di resistenza notevoli, ha un ruolo
sulla capacità (le vene ospitano il 60% del volume di sangue). Una piccola costrizione determina lo
svuotamento del distretto venoso (aumenta il ritorno venoso al cuore).
Se il cuore si riempie di più, per la legge di Starling pompa con più forza. Di conseguenza, eietta un
volume di sangue maggiore e la pressione in aorta sale. Questo è il motivo per cui il ritorno venoso
aumenta la pressione arteriosa.
Occorre distinguere la pressione in:
– pressione sistolica (massima): 120/125 mmHg;
– pressione diastolica (minima): 80 mmHg;
– pressione media: 100mmHg.
La pressione (tutti e tre i
valori) tende ad aumentare
con l'età per via di
modificazioni delle arterie
(processi di
arteriosclerosi) e per il
deterioramento della
funzionalità renale (il rene
influisce sulla regolazione
della pressione a lungo
termine), che rendono
meno distensibile la parete
di questi vasi.
Le arterie, con l'età,
diventano meno
distensibili (aumenta la
costante elastica), di
conseguenza, il
mantenimento dello stesso
volume di eiezione richiede
un aumento della pressione arteriosa generata dal cuore (anche la pressione aumenta con l'età).
Quindi, il cuore pompa di più ma deve fare uno sforzo maggiore (con l'età è problematico per via della
peggior perfusione del circolo coronarico).

La differenza fra
pressione sistolica e
diastolica (40mmHg)
prende il nome di
pressione pulsatoria.
Durante la fase di
eiezione, la gittata sistolica distende la parete aortica, che
accumula energia potenziale elastica. La pressione
raggiunge il valore massimo di 120 mmHg.
Durante la diastole, quando l’eiezione è terminata e le
valvole semilunari sono chiuse, il ritorno elastico della
parete vasale continua a spingere il sangue verso i tessuti,
mentre la pressione scende al suo valore minimo di 80
mmHg.
La pressione pulsatoria:
– aumenta con l’aumento della gittata sistolica: se il
volume eiettato aumenta, la parete dell'aorta si
distende maggiormente ed esercita un ritorno
elastico maggiore;
– aumenta con la riduzione della distensibilità delle
arterie: se le arterie sono molto distensibili, il
sangue le dilata e non viene prodotto un notevole
aumento di pressione. Quando diventano meno
 distensibili, lo stesso volume determina un ritorno elastico maggiore, quindi una pressione
pulsatoria maggiore (nell'arteria si deve realizzare una pressione maggiore per dilatare la
parete);
– aumenta anche in caso di aumento dell’efflusso diastolico, cioè la fuoriuscita del sangue
dall’aorta verso i tessuti durante la diastole.

Nella stenosi della valvola aortica grave, la pressione pulsatoria diminuisce a causa della diminuzione
del volume di sangue eiettato in aorta (il cuore fatica a produrre un normale volume sistolico): ciò è
dovuto alla resistenza che l’apertura delle valvole semilunari offre al suo passaggio.
Nella pervietà del dotto arterioso, la pressione pulsatoria aumenta, in quanto, in diastole, il sangue non
fluisce solo verso i tessuti, ma anche nell’arteria polmonare (a causa del dotto che la unisce all’aorta):
ciò porta ad un maggior diminuzione del volume dell’aorta e quindi della pressione minima (maggiore
è la diminuzione del volume, minore è la pressione: più l'aorta si svuota, più diminuisce il ritorno
elastico, quindi la pressione).
Un fenomeno analogo si verifica nell’insufficienza della valvola aortica: il sangue in diastole rifluisce
nel ventricolo e la pressione diastolica può arrivare a valori molto bassi.
La pressione pulsatoria aumenta anche in caso di vasodilatazione: l'aorta si svuota maggiormente, per
cui diminuisce la pressione minima.

La pressione arteriosa può essere misurata con il metodo di Riva-Rocci.

Per misurare la pressione arteriosa, è necessario bloccare il flusso di sangue nell’arteria radiale
mediante un
manicotto (bracciale)
gonfiabile, in cui
viene prodotta una
pressione superiore
alla pressione
sistolica. Il manicotto
deve essere collegato
a un manometro e si
deve posizionare lo stetoscopio a livello dell'arteria.
Quando la pressione nel manicotto è maggiore di quella sistolica, l'arteria è collassata: non c'è flusso.
In assenza di flusso, uno stetoscopio posto
sull’incavo del gomito non rileva alcun rumore.
Successivamente, si incomincia a sgonfiare il
manicotto. Quando la pressione nel manicotto
cade appena al di sotto della pressione sistolica,
il sangue comincia a passare in maniera
intermittente (all’apice della pressione sistolica,
quando la pressione nell'arteria brachiale
raggiunge il massimo, il valore della pressione
aortica), generando turbolenze che producono
rumori schioccanti in corrispondenza della fase
di eiezione (toni di Korotkoff).
La lettura della pressione nel manicotto nel
momento in cui i rumori (quando il vaso “si apre”) si manifestano dà il valore della pressione sistolica
(massima).
Se si continua a diminuire la pressione nel manicotto, essa, ad un certo punto, cadrà al di sotto del
valore di quella diastolica. A questo punto, il sangue passerà sia in sistole e in diastole e il flusso, da
turbolento, si trasforma in laminare: questo produce la cessazione del rumore. La lettura della
pressione del manicotto nel momento in cui il rumore scompare dà il valore della pressione diastolica.

Per via della pressione pulsatoria, la distensione della parete vasale genera un’onda di pressione che si
propaga nel liquido e sulla parete del vaso e viaggia più velocemente del flusso di sangue. Per questo
motivo, nelle arterie periferiche la pressione aumenta molto prima che vi giunga il sangue eiettato. Il
polso arterioso è l'espansione ritmica delle arterie prodotta dalle variazioni di pressione al loro
interno che viene trasmesso come un'onda sfigmica lungo la parete dei vasi (che si propaga
attraverso il sangue grazie all'interazione tra le molecole).
Quando si palpa il polso arterioso, si rileva la presenza dell'onda sfigmica.
Nell’onda sfigmica, la fase di ascesa della pressione (inizio dell'incremento sistolico) viene indicata
come fase anacrotica (ritardata in quanto l'onda di
pressione non si propaga immediatamente lungo la parete
dell'aorta), quella di discesa (fase diastolica) come fase
catacrotica.
La curva A indica l'andamento dell'onda sfigmica in aorta,
la curva B mostra l'andamento in un'arteria periferica.
L'incisura aortica, visibile sul grafico, è un'irregolarità
della fase catacrotica dovuta alle oscillazioni conseguenti
alla chiusura delle valvole semilunari. In arterie
periferiche, queste oscillazioni sono assenti, ma la fase
catacrotica ha andamento bifasico e l'incisura dovuta alla
chiusura delle valvole semilunari si approfondisce, dà
origine ad un'onda secondaria: l'onda dicrota.
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica è molto più
elevata di quella del sangue.
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica varia tra
l'aorta e gli altri vasi.
Infatti, la velocità è di 3-5 m/sec in aorta , passa a 7-10
m/sec nelle grandi arterie fino a 15-35 m/sec nelle piccole
arterie (quella del sangue in aorta è di soli 20- 33 cm/sec).
La velocità di propagazione dell’onda sfigmica è
inversamente proporzionale alla distensibilità della parete
vasale (cioè al rapporto fra l’incremento percentuale di
volume e la variazione di pressione trans-murale
responsabile dell’aumento), quindi direttamente
proporzionale alla costante elastica: maggiore è la
costante elastica, più veloce è l'onda.
Per questo, la velocità aumenta con l’età (vasi meno
distensibili) e con la pressione arteriosa media: più la
parete vasale è tesa, minore è la sua distensibilità.

Le modifiche che l'onda subisce nella sua propagazione

dall'aorta alle arterie periferiche sono dovute a due
fattori:
– processo di filtro meccanico: l'albero vascolare
(per le sue caratteristiche meccaniche) modifica le
oscillazioni della parete vasale in funzione della
loro frequenza. L'ampiezza di alcune componenti
del profilo oscillatorio viene diminuita. Le
componenti ad alta frequenza associate
all'incisura aortica vengono filtrate (per questo
l'incisura aortica è assente nelle arterie
periferiche). Infatti, a questo livello, l'eccessiva
massa della struttura impedisce un'oscillazione
cosi rapida;
– onde riflesse: le onde riflesse nascono nei punti di
ramificazione dei vasi e vengono condotte in
senso retrogrado (verso il cuore), interagendo
cosi con quelle indotte dalla dilatazione dell'aorta.
L'interferenza contribuisce ad aumentare
l'ampiezza dell'escursione sisto-diastolica.
 Inoltre, l'onda sfigmica diminuisce in ampiezza
passando dalle arterie più piccole ai capillari (dove in
genere si esaurisce, si può anche dire che nel capillare
inizia a scomparire e si esaurisce nelle vene). A volte, il
polso pressorio viene trasmesso al distretto venoso.
Si parla di smorzamento proporzionale in quanto
dipende dal prodotto della resistenza del vaso per la sua
compliance: più il vaso è distensibile, maggiore è lo
smorzamento. Il fattore dominante, però, è la resistenza,
in quanto è proprio l'elevata resistenza delle arteriole (e
dei capillari, sebbene sia minore) a produrre lo
smorzamento del polso pressorio.
Sebbene la compliance diminuisca all'aumento del tono
vasale (contrazione della muscolatura liscia), la
resistenza aumenta, per cui il polso viene smorzato.
In caso di vasodilatazione, lo smorzamento diminuisce e
l'onda sfigmica arriva alle vene. Una delle conseguenze
può essere un forte mal di testa (si sente la testa pulsare
a ritmo con il cuore, una fitta dolorosa che coincide con
ogni sistole) per via dei nocicettori presenti nei seni
venosi, i quali sono attivati dall'onda meccanica che si
propaga fino alle vene attraverso i capillari. Il rimedio è
una vasocostrizione, che aumenta lo smorzamento.

A livello delle grandi vene, la pressione è di 7-10 mmHg,

circa equivalente alla pressione di riempimento. In
pratica, la pressione all'interno delle grandi vene è quasi uguale a quella che il sangue eserciterebbe
per il riempimento dei vasi. Il ritorno del sangue al cuore è favorito dal fatto che la pressione a livello
dell’atrio destro, in diastole, (detta anche pressione venosa centrale) è pari a 0 mmHg (può superare
questo valore di qualche mmHg). Quindi, visto che la pressione nelle grandi vene non è tale da
garantire un ritorno venoso al cuore, è la differenza di pressione tra le grandi vene e l'altro destro
(componenti del distretto venoso) a portare il sangue dalla periferia al cuore. Questa differenza di
pressione (tra 7-10 mmHg e 0mmHg) è pari a 8mmHg, molto inferiore a quella che si viene a creare nel
distretto arterioso (di 100mmHg).
Per garantire che il flusso ematico resti di 5L/min, la resistenza delle vene deve essere molto inferiore
rispetto a quella delle arterie.
Le vene, infatti, hanno compliance maggiore rispetto alle arterie e questa caratteristica determina una
maggiore distensibilità di questi vasi. Per la legge di Poiseuille, se si ostruisce un vaso venoso, non si
crea un incremento di pressione a monte dell'ostruzione data l'alta distensibilità del vaso. Al contrario,
l'ostruzione di un'arteria determina un aumento pressorio a monte dell'ostruzione volto a rimuovere
l'ostacolo (l'aumento pressorio si verifica per via della bassa compliance): è più facile rimuovere
un'ostacolo a livello arterioso che a livello venoso.
La pressione atriale destra (detta anche pressione venosa centrale) normalmente in diastole è zero
ed è regolata dall’equilibrio fra la capacità del cuore di pompare il sangue e il ritorno di questo al cuore.
Aumenta quando aumenta il ritorno venoso oppure quando il cuore non riesce a pompare tutto il sangue
che riceve. Il ritorno venoso viene aumentato da un incremento del volume di sangue (ad esempio una
trasfusione), da un aumento del tono veno-motore, oppure da una dilatazione arteriolare (in questo
caso, il ritorno venoso aumenta perche la pressione arteriosa viene mantenuta costante dal controllo
nervoso). Maggiore è il ritorno venoso, maggiore è la pressione venosa centrale, maggiore è l'attività di
pompa del cuore, minore è la pressione.
In particolare, nello scompenso cardiaco grave e dopo una abbondante trasfusione, la pressione atriale
può arrivare fino a 20-30 mmHg.
La pressione atriale diminuisce se diminuisce il ritorno venoso (come, ad esempio, dopo
un’emorragia) oppure se l’attività del cuore è particolarmente vigorosa e svuota maggiormente il
ventricolo, facendo cadere maggiormente la pressione atriale in fase di riempimento. In questi casi la
pressione atriale può raggiungere i -3/-5mmHg.
Il gradiente pressorio del distretto venoso (differenza di pressione di circa 7mmHg tra vene
periferiche e atrio) è garantito da fenomeni di collasso. Questi ultimi possono eventualmente
nascondere processi patologici di malfunzionamento della pompa cardiaca, in quanto l'aumento di
pressione venosa centrale non si ripercuote sulle grandi vene nelle prime fasi della malattia. Nel caso
di insufficienza cardiaca, l'incremento della pressione venosa centrale distende i tratti vasali collassati
solo quando essa arriva a 4-7mmHg: solo quando questa distensione è avvenuta, la pressione comincia
ad aumentare anche nelle vene periferiche (dove normalmente è di 4-7mmHg).
La resistenza delle grandi vene sarebbe molto bassa per via del loro diametro e viene innalzata da
questi fenomeni:
– vene che provengono dalle braccia: compressione per la brusca angolazione sulla prima
costola;
– vene del collo in ortostatismo: sono collassate perche la pressione al loro interno scende al di
sotto di quella atmosferica (il vaso viene schiacciato dalla pressione atmosferica e la sua
pressione eguaglia quella atmosferica);
– vene addominali: compressione da parte dei visceri e della pressione intra-addominale;
– vene femorali (in generale le vene degli arti inferiori): la pressione dipende (ed è quindi
uguale) dalla pressione peritoneale, che è di 4-6mmHg in condizioni normali. Quando in
gravidanza, tumori o edema la pressione intra-peritoneale aumenta fino a 15-30mmHg, la
pressione della vena femorale si modifica di conseguenza. Per impedire il collasso del vaso in
clinostatismo, la pressione nelle vene femorali è leggermente superiore alla pressione
peritoneale.

Passando dal clino- all'ortostatismo, alla pressione generata dalla pompa cardiaca si aggiunge in ogni
punto del sistema vascolare la pressione dovuta al peso della colonna sovrastante (pressione
idrostatica).
La pressione a livello del cuore resa constante per via del fatto che ogni aumento della pressione a
questo livello aumenta il riempimento del cuore, che aumenta di conseguenza la sua forza di
contrazione e mantiene a zero la pressione dell'atrio destro. Si definisce un piano di indifferenza
ortostatica, passante per il cuore, a livello del quale la pressione non varia passando dal clinostatismo
all'ortostatismo.
Le pressioni dei vasi al di sopra del piano diminuiscono, mentre quelle al di sotto aumentano rispetto
al clinostatismo. Nei piedi, la pressione venosa sale di 90mmHg; le vene del collo sono schiacciate dalla
pressione atmosferica, collassano e la loro pressione va a zero; mentre le vene del cranio, in particolare i
seni venosi, (dato che sono contenuti in una camera rigida, hanno lume fisso) non possono collassare e
mostrano una pressione negativa (-10mmHg) (per questo c'è possibilità di embolia dopo apertura del
seno sagittale).
Questo fenomeno (piano di indifferenza ortostatica passante per il cuore) non è passivo per il fatto che
la pressione atriale resta zero grazie alla legge di Starling (come già detto, la pressione resta costante
per il fatto che aumenta il riempimento del cuore, aumenta di conseguenza la forza di contrazione e
l'atrio si svuota) e le pressioni a livello del resto del circolo si adeguano.
Quando la pressione delle vene della parte inferiore del corpo aumenta, vengono dilatate e aumentano
di volume (questo avviene meno nelle arterie per via della minor compliance). Quindi, il volume di
sangue nei vasi della parte superiore del corpo diminuisce. È, quindi, la distensibilità dei vasi a
determinare la maggior capacità (e pressione) a livello delle vene dei piedi. Questa ridistribuzione
porta a una riduzione del ritorno venoso, quindi della gittata cardiaca e della pressione arteriosa
(anche in questo caso per la legge di Starling). Se le pareti dei vasi fossero rigide e non elastiche, il
flusso sarebbe costante indipendentemente dall'orientamento in un campo gravitazionale
(dipenderebbe soltanto dal gradiente creato dalla pompa cardiaca): il passaggio all'ortostatismo non
implicherebbe variazioni della pressione arteriosa perche non verrebbero modificati i gradienti
pressori generati dal cuore tra arterie elastiche e camere atriali.
Ad esempio, a livello dei piedi la pressione di arterie e vene aumenta dello stesso valore (90mmHg),
quindi la differenza tra i due distretti rimane costante.
Il ritorno venoso al cuore, che potrebbe risultare difficoltoso, viene promosso dalla contrazione
muscolare, la quale spreme le vene: le valvole unidirezionali impediscono il movimento retrogrado del
sangue, per cui l'azione muscolare determina una spinta del sangue per il cuore. Quest'azione
mantiene la pressione venosa nei piedi a 25mmHg (scenda da 90 a 25mmHg).
Anche i movimenti respiratori possono avere azione analoga. Durante l'inspirazione, la diminuzione
della pressione intra-toracica dilata atrio e vene cave, facilitando il ritorno del sangue alla parte destra
del cuore. Inoltre, l'abbassamento del diaframma aumenta la pressione intra-addominale (il contenuto
delle vene addominali viene spremuto verso il torace). Durante l'espirazione, in cui la pressione intra-
addominale diminuisce, il sangue si sposta dalle vene degli arti nelle vene addominali.
L'ortostatismo prolungato, soprattutto a temperature elevate, produce un aumento della pressione
capillare degli arti inferiori che può superare anche di 90mmHg i valori normali. Questo induce un
aumento di filtrazione con conseguente accumulo di liquido nell'interstizio e perdita di volume
ematico (fino al 15% in 15 minuti, soprattutto se occorre mantenere un abbondante circolo cutaneo in
risposta all'elevata temperatura ambientale). La diminuzione di pressione che ne consegue può
portare a svenimento soprattutto in soggetti predisposti o con problemi valvolari.
Il mantenimento dell'ortostatismo per lunghi periodi, quindi determina la distensione permanente
delle vene (per via della pressione cui sono sottoposte), con incapacità delle valvole di impedire il
flusso verso i piedi. L'azione della pompa muscolare viene vanificata e si accumula sangue nelle vene:
le vene diventano varicose e si sviluppa deficit nutrizionale con edema tissutale.
La valutazione della pressione atriale, che corrisponde alla pressione venosa centrale, può essere
effettuata cateterizzando l'atrio destro. Grossolanamente, si può effettuare una stima ispezionando le
vene del collo: quando le vene nella parte inferiore del collo sono distese, la pressione atriale è circa
10mmHg, se sono distese anche nella parte superiore, la pressione atriale è di 15mmHg.

Le vene contengono il 60% del sangue circolante, per cui sono una riserva in caso di emorragia (in cui
la loro capacità viene diminuita dal simpatico, con conseguente aumento della pressione di
riempimento del sistema circolatorio). Quindi, le vene possono funzionare come serbatoi di sangue che
viene passato agli altri distretti in caso di necessità. Contribuiscono a questo scopo per diverse
centinaia di ml: vene epatiche, grosse vene addominali, plesso venoso sottocutaneo. Inoltre, il
simpatico con il suo effetto inotropo positivo sul cuore determina la diminuzione del volume
telesistolico: il cuore immette più sangue in circolo.
Inoltre, la milza produce la spremitura dei globuli rossi della rete trabecolare della polpa rossa,
aumentando il valore ematocrito dell'1-2%.

Controllo del microcircolo

I tessuti regolano il flusso di sangue che li perfonde, modulando la resistenza vascolare in funzione
delle loro esigenze:
– apporto di ossigeno e nutrienti e rimozione di
CO2 e ioni idrogeno;
– mantenimento di concentrazioni
appropriate di determinate sostante, come il
potassio;
– svolgimento delle funzioni del tessuto (ad
esempio, il rene richiede 1/5 della gittata
cardiaca per mantenere l'omeostasi
idrosalina e per la sua funzione escretoria).
Finche è compatibile con le esigenze generali
dell'organismo, la regolazione locale del flusso non
subisce controllo nervoso. Inoltre, in ogni tessuto il
flusso ematico è regolato al livello minimo
sufficiente per far si che il lavoro cardiaco del cuore sia
minimo.
Date le notevoli differenze dimensionali degli
organi, per paragonarne la perfusione occorre
normalizzare l'apporto sanguigno a 100g di tessuto al
minuto. I valori del flusso ematico sono:
– 1.3 ml/min/100g nel muscolo a riposo;
– 3ml/min/100g per le ossa e altri tessuti;
– 360-400ml/min/100g per rene, organi
ghiandolari in secrezione, muscolo attivo;
– 100ml/min/100g per il fegato;
– 2.5L/min/100g per i glomi (per questo le loro dimensioni sono ridotte).
Il controllo decentralizzato del microcircolo varia il flusso ematico in funzione dell'attività dei tessuti
(quindi delle loro esigenze metaboliche) attraverso la regolazione del tono della muscolatura liscia
delle arteriole e degli sfinteri pre-capillari (cercini di muscolatura liscia collocati nel punto in cui il
capillare si stanca dall'arteriola)
Nel caso in cui il controllo locale non sia sufficiente, il tessuto va incontro ad ipossia cronica e questo
innesca processi di angiogenesi e vasculogenesi (formazione di vasi rispettivamente da vasi pre-
esistenti o ex novo) per aumentare il numero di vasi presenti nel tessuto e le loro dimensioni.
I processi su cui il controllo locale pone le sue fondamenta sono l'iperemia attiva, l'iperemia reattiva e
l'autoregolazione.

• Iperemia attiva
Si definisce iperemia attiva l’incremento del flusso
sanguigno innescato da un aumento del metabolismo
cellulare. L'incremento dell'attività tissutale può aumentare il
flusso anche di 8 volte rispetto ai valori di riposo. La
relazione tra metabolismo e flusso ematico è quasi
esponenziale: la pendenza della relazione aumenta
all'aumentare dell'attività
metabolica, come mostra il
grafico.
Un primo fattore responsabile
dell'iperemia attiva è la caduta locale della concentrazione di ossigeno: se
si perfonde un tessuto con sangue a ridotto contenuto di O 2 si osserva un
aumento del flusso rispetto ai valori basali (grafico della saturazione di
ossigeno del sangue arterioso %).
L'iperemia attiva è sostenuta da due fenomeni che si sviluppano in
parallelo quando aumenta l'attività dei tessuti:
– teoria della richiesta di nutrienti: l'attività fa calare la
concentrazione di diverse sostanze nutrienti metabolicamente attive, la più importante delle
quali (oltre ad acidi grassi e zuccheri) è l'ossigeno. La mancanza di ossigeno può impedire alle
cellule muscolari lisce vasali di mantenere il tono di base, con conseguente vasodilatazione e
aumento del flusso. Normalmente, la saturazione di ossigeno è del 75% nella maggior parte dei
tessuti. Il circolo polmonare fa eccezione in quanto all'ipossia risponde con una
vasocostrizione;
– teoria dei vasodilatatori: il metabolismo aumenta i livelli locali di sostanze vasodilatatrici
(CO2, H+, potassio), le quali determinano aumento di flusso per vasodilatazione della
muscolatura liscia vasale. Altre sostanze coinvolte sono l'acido lattico, il NO di origine
endoteliale, i fosfati, l'istamina rilasciata dai mastociti e l'adenosina formata per idrolisi
dell'ATP.
Il controllo locale agisce soprattutto a livello degli sfinteri pre-capillari (molto sensibili ai fattori
locali), localizzati nei punti in cui i capillari originano dal canale vasale preferenziale che collega
l’arteriola alla venula. A riposo, la maggior parte degli sfinteri è contratta e la rete capillare è ipo-
perfusa. In attività, l’apertura degli sfinteri porta ad un aumento del numero di capillari reclutati.

• Iperemia reattiva
L'iperemia reattiva è l'incremento di flusso ematico in
risposta ad un evento ischemico proporzionale alla sua
durata. Se un tessuto viene sottoposto ad ischemia, il flusso
può aumentare fino a cinque volte. Questo aumento è
dovuto all’accumulo di metaboliti vasodilatatori e al calo
della concentrazione di nutrienti che si verifica nel tessuto
durante l’ischemia. L’iperemia reattiva che si verifica
durante la diastole permette di rifornire di sangue il cuore
dopo che il flusso coronarico al ventricolo sinistro era stato
bloccato dalla contrazione del cuore durante parte della
sistole. Un altro esempio di iperemia reattiva è il rossore
delle mani dopo esposizione a basse temperature.
• Autoregolazione
Il fenomeno di autoregolazione consiste nel fatto che un
tessuto il cui livello di attività metabolica rimane costante
tende a mantenere costante il flusso, reagendo alle variazioni
della perfusione tissutale. Per pressioni comprese tra 60 e 150
mmHg, il tessuto mantiene costante il flusso (e non la
pressione). In pratica, il tessuto mette in atto meccanismi che
mantengano una perfusione sufficiente se essa viene a
mancare e si oppone ad una eventuale perfusione eccessiva.
Questo fenomeno, particolarmente efficiente in situazioni
croniche (in cui le variazioni pressorie si instaurano in un
lungo periodo o comunque il tessuto può rispondere ad esse in
un tempo lungo), è dovuto a meccanismi di natura miogena e
metabolica:
– teoria miogena:
L'aumento della pressione stira la parete delle arteriole e, in
risposta, le cellule muscolari lisce si contraggono
(vasocostrizione) e
aumentano la resistenza
vasale. È probabile che
esistano canali stretch-
dipendenti, i quali, in risposta
al flusso aumentato e al
conseguente incremento
pressorio, si aprirebbero e
permetterebbero l'ingresso
di calcio. Alla vasocostrizione,
quindi, contribuisce la
muscolatura vasale (con
meccanismi intrinseci) e non
l'endotelio o un riflesso
nervoso. Questa modifica
porta alla norma il flusso aumentato in seguito
all'incremento pressorio e la pressione capillare rimane
costante. Un suo aumento dovuto alla distensione passiva
per l'alta pressione arteriosa, infatti, potrebbe portare a
gravi conseguenze.
Se la pressione cala, le cellule muscolari perdono tono, la
resistenza vascolare diminuisce e il flusso incrementa,
compensando gli effetti del calo di pressione.
L'autoregolazione non stabilizza la pressione di perfusione
del circuito vascolare, le cui variazioni sono esaltate dalle
modificazioni di resistenza associate proprio
all'autoregolazione (mentre mantiene costante la pressione dei capillari);
– teoria metabolica:
Modificazioni nelle concentrazioni locali di prodotti del metabolismo e nutrienti, che si verificano in
seguito ad aumenti di pressione non associati a modificazioni dell'attività metabolica, possono
determinare autoregolazione.
Un aumento della pressione produce aumento della perfusione, quindi la concentrazione di anidride
carbonica e di altri prodotti del metabolismo cala. La pCO 2 tende asintoticamente a 40mmHg (valore
che normalmente si ritrova nel sangue arterioso, quindi è come se il tessuto immettesse nel sangue
refluo una quota di CO2 irrilevante) e viene ridotta la risposta vasodilatatrice: la resistenza dei vasi
aumenta e il flusso diminuisce. La vasocostrizione viene favorita anche da un aumento della
concentrazione locale di ossigeno e nutrienti.
 In condizioni normali, la pCO2 è 46 mmHg. Se la pressione
diminuisce, si riduce la perfusione, nel tessuto questo
valore aumenta, allora si manifestano effetti
vasodilatatori, mentre si riduce la concentrazione di
ossigeno e altri nutrienti.
Per quanto riguarda l'ossigeno, invece, la pO2 è
normalmente circa 40mmHg, mentre all'aumentare del
flusso tende asintoticamente a 100mmHg (limite massimo
con flusso ematico infinito, come se all'aumentare del
flusso la quota di ossigeno prelevata dal tessuto fosse
irrilevante). L'aumento della disponibilità di ossigeno
determina un aumento del tono muscolare con
conseguente vasocostrizione.
In condizioni di bassa perfusione, invece, i vasi si dilatano
per sia per la teoria dei nutrienti che per quella dei
vasodilatatori.

Autoregolazione in condizioni croniche

Le variazioni della perfusione dovute alle variazioni
pressorie producono modificazioni della resistenza
vascolare, l'autoregolazione, che mirano a mantenere
costante il flusso. Il compenso che si verifica a breve
termine (qualche minuto) non è complesso e il flusso può
mostrare variazioni fino al 15%: per l'aggiustamento
finale occorrono ore, giorni o settimane e può prevedere
angiogenesi o eliminazione dei vasi esistenti.
In condizioni acute (ipossia acuta, incremento del
metabolismo acuta) che durano nel tempo, oltre alla
risposta vascolare della muscolatura liscia vasale
(quindi modificazione della resistenza) si verifica una
risposta della rete vasale, che modifica il numero dei
suoi componenti (angiogenesi e rimodellamento vasale)
per garantire una compensazione migliore.
Le rimodellazioni della rete vasale possono avvenire in condizioni di ipossia cronica o in conseguenza
di un'iperattività cronica di una ghiandola o di un tessuto. Queste due situazioni stimolano
l'angiogenesi: in caso di ipossia cronica, la nascita di nuovi vasi avvicina le cellule ai capillari.
In un individuo adulto che va incontro a processi di rimodellazione vasale, avvengono processi tipici
della fase dello sviluppo. La plasticità è maggiore negli individui giovani, in cui i processi sono più
veloci (la capacità si riduce con l'età).
L’iperattività cronica tissutale produce un aumento graduale del flusso ematico, dovuto ad aumento
della vascolarizzazione. La caduta della PO 2 è il fattore che innesca tale processo, come dimostra il
fatto che l’angiogenesi si manifesta anche in condizioni i ipossia cronica (per questo in montagna
aumenta la vascolarizzazione del tessuto). I processi angiogenetici sono molto rapidi negli individui
giovani e in via di sviluppo, mentre sono lenti negli anziani.
Se si rimuove un neonato da un ambiente ad alta pressione di ossigeno (iperossia, come
nell'incubatrice, dove l'elevata pO2 riduce la capillarizzazione retinica) si verifica un'angiogenesi
esplosiva. Se l'angiogenesi retinica è troppo violenta, si rischia la cecità (la crescita vasale può invadere
il vitreo).
Le variazioni di pressione che si verificano molto lentamente nel tempo sono compensate in modo
pressoche totale, proprio perche il loro sviluppo va di pari passo con il rimodellamento del circuito
vascolare che adatta la resistenza vascolare al nuovo gradiente pressorio.

L'origine di questo fenomeno è il fatto che il tessuto in crescita o il tessuto metabolicamente attivo ad
alto livello per lunghi periodi o il tessuto cronicamente ipossico, produce fattori angiogenetici, come il
fattore di crescita endoteliale, l'angiogenina e il fattore di crescita dei fibroblasti.
Questi ultimi determinano la gemmazione di nuovi vasi da piccole vene o capillari (diventano capillari
o arteriole in relazione alla velocità del flusso di sangue che scorre in esse). Come nel sangue
coesistono fattori della coagulazioni e fattori anticoagulanti, all'interno di un tessuto coabitano fattori
angiogenetici e anti-angiogenetici (angiostatina, derivato del plasminogeno ed endostatina, derivata
del collagene). Normalmente, si equilibrano tra di loro, ma l'equilibrio può spostarsi in una direzione o
nell'altra.
Le sostante anti-angiogenetiche possono avere azione antitumorale, bloccandone le vascolarizzazione.
Le sostanze angiogenetiche, invece, potrebbero essere utilizzate per vascolarizzare un cuore
infartuato: l'applicazione locale di FGF-1 sul cuore di pazienti ischemici migliora la perfusione del
miocardio. Nel circolo coronarico, i fattori angiogenetici sono chiamati spesso in gioco. A livello delle
arterie coronarie, si formano precocemente placche arteriosclerotiche che possono ostruire i vasi
coronarici. La risposta immediata è la creazione di anse vascolari che oltrepassano il blocco e nelle ore
successive si verifica dilatazione. In seguito, il processo angiogenetico ha il compito di creare nuovi
capillari e arteriole per ripristinare il circolo ed evitare il punto di restrizione (processo che continua
per mesi). Se il blocco vasale è lento, il nuovo circolo si sviluppa parallelamente all'ipossia e non si
manifestano sintomi di ischemia. In alcuni casi il meccanismo di ostruzione prosegue finche il
meccanismo di angiogenesi non esaurisce le sue capacità: improvvisamente, la richiesta del cuore
supera l'apporto di sangue e si creano le condizioni per un'ischemia acuta e un infarto (nonostante
abitudini sane).
In caso di malfunzione renale, la perdita di funzionalità deve ridursi di 1/3 per determinare i primi
sintomi. Nel morbo di Parkinson fino al 70% dei neuroni perde la sua funzionalità.
Il massimo dell'adattamento che il nostro organismo è in grado di sviluppare in risposta a processi
patologici è quello che avviene in caso di idrocefalo: nonostante la perdita di connessioni, non si
verifica perdita di coscienza. Una lesione lenta dà all'organismo la capacità di adattarsi e limitare i
danni rispetto ad una lesione improvvisa.

Controllo nervoso
Il controllo nervoso del circolo viene effettuato dal sistema nervoso autonomo, sulla base delle
necessità generali dell’organismo. Mentre il simpatico svolge un’azione generalizzata, il parasimpatico
agisce in modo importante solo su alcuni distretti circolatori.
Le catecolamine sono rilasciate dalle terminazioni simpatiche (rilasciano esclusivamente
noradrenalina) e dalla midollare del surrene (soprattutto adrenalina, ma anche una notevole quantità
di noradrenalina, che giungono a tutti i tessuti attraverso il torrente circolatorio).
Gli effetti dipendono dal recettore con cui interagiscono. A livello post-sinaptico esistono recettori di
tipo α e β, soprattutto α1 e β2.
Producono effetti vasocostrittori legandosi a recettori α1 (e forse anche α2), presenti sulla
muscolatura liscia vasale. Rimuovendo il simpatico, infatti, si verifica vasodilatazione. L'adrenalina,
che ha scarsa affinità per i recettori α, produce vasodilatazione quando si lega ai recettori β2 presenti
sulla muscolatura liscia vasale (non è l'effetto dominante del simpatico). La noradrenalina, molto
affine per il recettore α1, è poco affine al recettore β2.
I recettori α2 sono presenti soprattutto sulle
terminazioni simpatiche (pre-sinaptici, sono
autocettori) e la loro attivazione (per la presenza
di noradrenalina nel vallo sinaptico) diminuisce il
rilascio del neurotrasmettitore (meccanismo di
controllo del rilascio del neurotrasmettitore). Se i
recettori α2 sono post-sinaptici, hanno lo stesso
effetto degli α1 e producono vasocostrizione.
I recettori β2 sono abbondanti in fegato, muscolo
scheletrico e miocardio.
L'adrenalina produce effetti in base alla concentrazione: a basse dosi predomina la vasodilatazione, a
dosi elevate predomina l'effetto vasocostrittorio. Gli effetti dilatatori si manifestano solo dove sono
presenti recettori β2 a sufficienza (se questi ultimi vengono
bloccati, si ha vasocostrizione). Quindi, l'adrenalina lavora su
entrambi i recettori in base alla sua concentrazione.
Se si inietta una bassa dose di adrenalina in circolo (10 µm al
minuto, una concentrazione tanto bassa da non attivare i
recettori α1), si verifica aumento della frequenza cardiaca
(attiva i recettori β1 del cuore, effetto cronotropo positivo) e
della forza di contrazione del cuore, ma anche
vasodilatazione. La pressione sistolica aumenta in quanto
l'adrenalina aumenta la forza di contrazione del cuore. La
pressione diastolica, invece, diminuisce in quanto aumenta
l'efflusso diastolico (l'aorta si svuota di più) poiche
diminuisce la tensione periferica dell'aorta.
L'iniezione di noradrenalina, invece, produce un aumento
della pressione diastolica e di quella sistolica (in parte per
l'aumento della forza di contrazione del cuore, in parte per
l'aumento della pressione diastolica dovuta all'aumento
delle resistenze periferiche). Aumenta fortemente anche la
pressione media. La contrattilità cardiaca aumenta, ma la frequenza, dopo un iniziale aumento,
diminuisce: non si tratta di un'azione difasica della noradrenalina, che ha solo effetto cronotropo
positivo, cioè aumenta la frequenza cardiaca, in realtà la diminuzione è dovuta ad un'azione riflessa
innescata dall'aumento di pressione.
Il rilasciamento del muscolo liscio prodotto dall’attivazione dei recettori noradrenergici β2 è
attribuibile all’aumentata attivazione della pompa che sequestra il calcio nel reticolo sarcoplasmatico,
per via della fosforilazione (a livello del fosfolambano) da parte della PKA, attivata a sua volta
dall’incremento dei livelli di cAMP intracellulare.

Il parasimpatico, a differenza del simpatico, non ha azione generalizzata sul circolo. Mentre il
simpatico è in grado di aumentare la pressione se sale di attività e diminuirla se si abbatte di attività, il
parasimpatico non è in grado, almeno per quanto riguarda gli effetti sul circolo, di svolgere un'azione
cosi diffusa e importante. Il parasimpatico può aumentare la pressione agendo a livello cardiaco.
Sia i neuroni post-gangliari del parasimpatico (che innervano i corpi cavernosi del pene, le arterie piali
del cervello e i vasi coronarici) che quelli appartenenti ad una particolare sezione del simpatico
possono rilasciare acetilcolina in prossimità delle cellule della parete arteriolare.
Questo neurotrasmettitore agisce inducendo una vasodilatazione che non sembra però legata ad
un’azione sulla muscolatura liscia arteriolare, l'azione sembra dipendere invece dall’induzione del
rilascio, da parte dell’endotelio vascolare, di ossido di azoto (NO). Questo gas diffonde rapidamente
inducendo il rilassamento muscolare. L’azione del parasimpatico sulla muscolatura vasale non è
generalizzata, ma ristretta al tessuto erettile (corpi cavernosi del pene, clitoride della donna), dove è
responsabile del meccanismo dell’erezione, alle arteriole piali del cervello e ai vasi coronarici.
La sottosezione del simpatico colinergica è quella che si ritrova nell'innervazione della cute e del muscolo
scheletrico: a livello cutaneo, controlla le ghiandole sudoripare, a livello del muscolo controlla la
muscolatura liscia del vaso. L'attivazione è dovuta a particolari stati emotivi, come paura o ira, oppure
situazioni pericolose del tipo “combatti o fuggi”.
L'azione del parasimpatico viene prodotta prima dell'esercizio fisico per garantire un aumento di
sangue al muscolo prima di quando fosse necessario. In seguito, si è scoperto che l'aumento del flusso
di sangue non riguarda la rete capillare, ma dei canali preferenziali di connessione tra arteria e vena
(la rete capillare è bypassata). Tali effetti potrebbero evitare eccessivi incrementi di pressione legati
alle emozioni. Inoltre, l’azione sui canali preferenziali (diminuzione della resistenza lungo di essi)
potrebbe creare condizioni ottimali per una rapida perfusione tissutale, non appena l’incremento
dell’attività metabolica fa rilasciare gli sfinteri pre-capillari.
Controllo umorale
Il controllo del microcircolo è collegato al controllo della pressione: la vasocostrizione aumenta la
pressione, la vasodilatazione la diminuisce. Inoltre, il controllo della pressione si inserisce nell'ambito
del controllo idro-salino dell'organismo, attuato da una serie di processi fisiologici.
Il primo meccanismo da considerare è quello che riguarda il sistema renina-angiotensina-
aldosterone, che viene attivato quando la pressione diminuisce, dovuto all'azione diretta della
pressione arteriosa sulle cellule dell'arteriola afferente ed efferente (del glomerulo renale). Quando la
pressione diminuisce, le cellule delle due arteriole secernono la renina, che trasforma
l'angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I, che viene trasformato dall'enzima
convertente (ACE), espresso soprattutto a livello polmonare, in angiotensina II. Inibendo l'enzima ACE,
viene controllata l'ipertensione: si diminuisce la produzione di angiotensina II.
L'angiotensina II è l'agente vasocostrittore più potente al momento conosciuto (basta 1mg per
aumentare di 50mmHg la pressione arteriosa). Inoltre, ha azioni che agiscono sulla corticale del
surrene, inducendo la produzione di aldosterone. Quest'ultimo, incrementa il riassorbimento di sodio
a livello renale, in modo da espandere il volume del sangue (in quanto il riassorbimento di sodio
determina riassorbimento di acqua). L'angiotensina II ha un'azione integrata per l'accumulo di acqua
all'interno dell'organismo in quanto agisce a livello cerebrale stimolando la secrezione di ormone
antidiuretico ADH (della neuroipofisi), che determina maggior trattenimento di acqua a livello renale
(che deve avvenire in quanto viene riassorbito anche sodio). Se non avvenisse il riassorbimento di
sodio, i liquidi dell'organismo verrebbero diluiti dal riassorbimento di acqua, provocando shock
osmotico.
Il secondo modo mediante il quale l'angiotensina II promuove l'accumulo di acqua riguarda l'azione
sull'ipotalamo che, in comunicazione col sistema limbico, stimola la sete.

L'ormone antidiuretico serve ad aumentare l'accumulo di acqua nell'organismo ed è anche detto

vasopressina poiche ha un'azione vasocostrittrice (agendo sui recettori V1 della muscolatura liscia
vasale) che aumenta la pressione arteriosa. I suoi livelli aumentano sia in seguito all'azione
dell'angiotensina II, sia se l'osmolarità plasmatica aumenta (un aumento del 5% determina un
aumento di 10 volte dell'ADH) oppure in caso di ipovolemia.
L'azione vasocostrittrice si manifesta solo a livelli elevati di ormone. L'ormone antidiuretico è cosi
elevato nel sangue da diventare vasopressina solo in seguito a emorragia (diminuzione del volume di
sangue di circa il 15-20%, determina un aumento di pressione di 60mmHg).
L'ormone esercita un’azione vasodilatatoria a livello cerebrale e coronarico, mediata da recettori V1,
localizzati sull’endotelio vasale.

Il peptide atriale natriuretico è prodotto dal cuore e viene rilasciato in caso di eccessiva distensione
della parete atriale, cioè quando il volume di sangue è elevato. La dilatazione atriale, da un lato porta
alla secrezione dell'ormone, d'altra parte (tramite recettori da distensione della parete dell'atrio)
agisce a livello ipotalamico riducendo la produzione di ormone ADH.

L'endotelio è un punto importante di regolazione tissutale e partecipa alla metabolizzazione di molti

fattori vasoattivi, tra cui le catecolamine. Inoltre, libera fattori vasodilatatori e vasocostrittori.
Fra i vasodilatatori, viene prodotto l’ossido di azoto (NO), il fattore iperpolarizzante di origine
endoteliale (EDHF) e due derivati dell’acido arachidonico, la prostaglandina (prostaciclina) I2 e le
prostaglandine del gruppo E. L'ossido nitrico partecipa al mantenimento del tono vasale, per cui viene
continuamente rilasciato. Alcuni dei fattori che ne inducono il rilascio sono l'ipossia (quindi partecipa
all'iperemia attiva) e lo sforzo di taglio sulle cellule endoteliali (dove per sforzo di taglio si intende
l'attrito del sangue sulle cellule dell'endotelio quando il flusso aumenta). I vasi di calibro maggiore
sono meno sensibili all'ossido nitrico (in quanto esso viene immediatamente metabolizzato e per aver
effetto su questi vasi deve attraversare più strati).
Fra i vasocostrittori si ritrovano altri due derivati dell’acido arachidonico: il trombossano e la
prostaglandina F2α. Azione vasocostrittrice è svolta anche dall'endotelina. Quest’ultima sostanza viene
rilasciata dopo danno endoteliale: la sua azione fisiologica non è completamente chiarita,
probabilmente ripristina l'endotelio.
Inoltre l’endotelio è in grado di attivare l’angiotensina I e di inattivare ormoni circolanti come la
noradrenalina.
L'ossido di azoto viene rilasciato continuamente e mantiene un tono vasodilatatore. Il suo rilascio è
impossibile da bloccare, in quanto è un gas che diffonde attraverso la membrana, si possono bloccare
soltanto gli enzimi che lo producono.
L’aumento del flusso locale incrementa la velocità di scorrimento anche nei vasi a monte. Lo stress
sulle cellule endoteliali (sforzo di taglio, l'azione meccanica del sangue che passa a contatto della
cellula endoteliale, tanto maggiore quanto maggiore è la velocità del flusso) induce il rilascio di NO che
produce vasodilatazione anche a questo livello. Anche l’ipossia incrementa il rilascio di NO, cosi come
l’attivazione parasimpatica (acetilcolina attraverso recettori muscarinici).
Assieme al NO viene rilasciato un altro fattore vasodilatante, la prostaciclina I2.
L'endotelina viene rilasciata in seguito a danno endoteliale e partecipa alla costrizione dell'arteria
ombelicale (ischemizzazione del tessuto e caduta), secondo alcuni autori è responsabile della
vasocostrizione ipossica del polmone (unico tessuto in cui si risponde all'ipossia con una costrizione).

Occorre considerare anche meccanismi che si attivano durante l'infiammazione e che contribuiscono a
regolazioni fisiologiche.
Le chinine (piccoli peptidi) si formano dalle α2-globuline per azione di enzimi.
La Callicreina, attivata da modificazioni chimico-fisiche del sangue e dall’attività dei tessuti (ad
esempio dalla ghiandola salivare attiva) libera callidina (lisin-bradichinina) dalle α2-globuline. La
callidina è convertita a bradichinina (vasodilatatrice) da enzimi tissutali.
Un microgrammo di bradichinina in arteria aumenta di 6 volte il flusso ematico. L’iniezione
sottocutanea produce edema (la sostanza aumenta la permeabilità vascolare). Ha azione
nell’infiammazione e nel controllo fisiologico del flusso ematico alle ghiandole salivari (agisce a livello
degli sfinteri pre-capillari e garantisce maggior flusso alla ghiandola in attività), a quelle
gastrointestinali e alla cute. Viene inattivata dalla carbossipeptidasi e dall’enzima convertitore
dell’angiotensina (ACE).
Anche l'istamina, prodotta da mastociti e granulociti basofili in condizioni di danno tissutale (o
reazioni allergiche), partecipa al controllo del circolo. Ad esempio, l'attivazione vagale determina un
rilascio dei granuli contenenti istamina. Questa sostanza aumenta la secrezione di acido cloridrico da
parte delle cellule ossintiche, è alla base dello shock anafilattico e induce vasodilatazione. Durante le
reazioni allergiche, invece, determina vasodilatazione e aumenta la produzione di muco a livello dei
bronchioli.
Per quanto riguarda la serotonina, l’azione fisiologica sul circolo non è chiara. Essa è prodotta dalle
piastrine e dalle cellule enterocromaffini e può esercitare effetti di segno opposto. In genere viene
rilasciata in caso di danno vascolare (durante la riparazione tissutale prevale la vasocostrizione).
Agendo direttamente sulla muscolatura liscia essa induce vasocostrizione, mentre, stimolando il
rilascio di autacoidi a livello endoteliale genera vasodilatazione.

Bisogna considerare anche l'attività di cellule spontaneamente attive, che determinano un tono basale
della muscolatura liscia dovuta a fattori intrinseci delle cellule (attività elettrica spontanea o
mantenimento di una certa concentrazione di calcio).

Da considerare è anche la temperatura, che lavora soprattutto nella parte terminale delle arteriole e a
livello degli sfinteri pre-capillari, cosi come gli altri fattori locali.
I fattori nervosi agiscono a livello delle arteriole, mentre gli ormoni circolanti agiscono su entrambi i
livelli indifferentemente.
La muscolatura liscia vasale risente anche delle concentrazioni ioniche del plasma.
L’aumento della concentrazione di calcio produce vasocostrizione, per un’azione diretta sul muscolo
liscio (è l'unico ione il cui aumento determina vasocostrizione). L’aumento della concentrazione di
potassio e magnesio produce invece vasodilatazione, sempre attraverso un’azione diretta sul muscolo
liscio.
Una vasodilatazione è generata anche dall’aumento della concentrazione di citrato e acetato (importanti
intermedi del ciclo di Krebs e dell'ossidazione degli acidi grassi, rispettivamente).
L’acidosi produce vasodilatazione (a causa della produzione di lattato nel muscolo e per la perdita di
potassio verso l'esterno, eventi che hanno luogo durante l'iperemia attiva), l’alcalosi vasocostrizione.
L’effetto dell’alcalosi si rovescia quando l’aumento di pH è assai elevato.
Infine, l’aumento della concentrazione di Na + produce vasodilatazione: quest'effetto sembra però
dovuto al contemporaneo aumento della osmolarità del plasma (aumento dell'osmolarità produce
vasodilatazione in quanto diminuisce il volume cellulare).

Circolo capillare
A livello capillare hanno luogo gli scambi tra sangue e tessuti.
Dopo 6-8 ramificazioni, le arterie diventano arteriole (diametro
inferiore a 20µm).
Dopo altre 2-5 ramificazioni, si passa alle arteriole terminali (da
cui hanno origine i capillari), che possono avere diametro di 5-9µm.
Le arteriole controllano l'afflusso del sangue ai capillare in base a
influssi nervosi.
In alcuni tessuti (soprattutto a livello dei mesenteri), l'arteriola
perde la guaina muscolare e si trasforma in meta-arteriola (canale
di flusso direttamente collegato a una venula, detto canale
preferenziale), da cui hanno origine gli sfinteri pre-capillari, quindi i capillari veri e propri. Non esiste
soltanto questo tipo di disposizione.
Una rete capillare presenta spesso anastomosi artero-venose, che normalmente sono chiuse dalla
contrazione della muscolatura liscia legata ad un elevato tono simpatico. Non è del tutto chiaro il ruolo
e la regolazione di queste anastomosi. Se vengono aperte, si produce un incremento di flusso (che
percorre una via a bassa resistenza), che però non si traduce in una maggiore vascolarizzazione del
tessuto, perche la rete capillare diventa poco perfusa: la maggior parte del sangue passa direttamente
dall'arteria alla vena. Le anastomosi non vanno confuse con i canali preferenziali che collegano le
arteriole alle vene.
I capillari sono formati da un unico strato di cellule per conferire uno spessore inferiore ai 0.5µm,
distanza di diffusione ottimale per garantire gli scambi. Il numero di capillari messi in parallelo è
enorme e raggiunge una superficie totale di 500-700m2. La distanza massima tra una cellula e il
capillare è 30µm.
La dinamica della rete capillare è intermittente a causa
della vasomozione. La vasomozione è la ciclicità
dell'apertura degli sfinteri precapillari, che quindi non si
aprono o chiudono in maniera graduale, ma sono cercini
ad attività contrattile periodica. In questo modo, il flusso
attraverso la rete capillare conosce momenti di stasi
alternati a momenti di rapido passaggio del sangue. I
fenomeni di chiusura ed apertura hanno una certa
frequenza temporale: il capillare viene bloccato al flusso
circa 6 volte al minuto e l'apertura viene garantita per 7-8
secondi.
Si può ricostruire la funzione originale sommando un
numero elevato di registrazioni e costruire una curva
sinusoide. La componente dominante è quella che registra
6 cicli al minuto.
La durata dell'apertura degli sfinteri aumenta al diminuire
della pO2 e viene modulata da fattori locali. Se si blocca la
sintesi di ossido di azoto, infatti, la chiusa dei capillare
aumenta e l'attività dominante si sposta da 6 a 9.

Tipologie di capillari
Dal punto di vista anatomo-funzionale, si distinguono:
- capillari continui: possono essere totalmente impermeabili alle sostanze idrosolubili
(capillari cerebrali, barriera emato-encefalica) o permeabili (muscolo). La permeabilità alle
proteina è ovunque piuttosto basta, per cui esse restano essenzialmente all'interno del
capillare. La lamina basale è ben sviluppata e le cellule endoteliali sono collegate da giunzioni
 serrate, da cui dipende la permeabilità;
- capillari fenestrati: lamina basale sviluppata e continua. Le fenestrature garantiscono
abbondante passaggio di acqua ma non rendono il capillare permeabile a grosse molecole di
natura proteica, che rimangono poco capaci di attraversare il capillare. L'elemento limitante, in
questo caso, non è la giunzione tra le cellule endoteliale, ma la lamina basale, che funge da
filtro. Esempi sono il rene e le ghiandole esocrine;
- capillari discontinui: la membrana basale è discontinua e attraverso le giunzioni tra cellule
endoteliali possono passare tutte le molecole presenti nel sangue. Si tratta della situazione di
fegato (passaggio delle proteine), milza e del midollo osseo.

Alla base degli scambi tra tessuto e sangue c'è il meccanismo della diffusione: i nutrienti passano dal
capillare al tessuto, cosi come i metaboliti passano dalla cellula al sangue secondo gradiente di
concentrazione.
La legge di Fick postula che la quantità di sostanza che si sposta nel tempo (J) è proporzionale all'area
di superficie di scambio (A), al gradiente di concentrazione e inversamente proporzionale allo
spessore della membrana endoteliale (X), ovvero la distanza da percorrere.
D è la costante di diffusione o coefficiente di permeabilità, che dipende dalla natura del mezzo in cui
avviene la diffusione (acqua) e soprattutto dalla natura della molecola che diffonde.
J = -DA ΔC/ΔX
La diffusione può essere influenzata da qualunque fattore influenzi la distanza da percorrere, la
differenza di concentrazione e la superficie di scambio.
Ad esempio, la distanza da percorrere nel capillare a livello polmonare è data dallo spessore
dell'endotelio capillare e della parete dell'alveolo, quindi l'accumulo di sostanze tra i due diminuisce
gli scambi.
Le sostanze liposolubili attraversano tutta la membrana, quelle idrosolubili e l'acqua, anche se
possiedono meccanismi di trasporto, passano attraverso le giunzioni tra le cellule (trasporto
paracellulare). Le sostanze idrosolubili possono anche usufruire di meccanismi di trasporto
transcellulari, che utilizzano molecole trasportatrici. Nei capillari cerebrali questa è l’unica via di
accesso delle sostanze idrosolubili al cervello.
I pori tra le cellule endoteliali sono tali da permettere al massimo il passaggio di poche proteine a
basso peso molecolare, infatti i diametri sono di 6-7nm (superiore a quello dell'albumina, inferiore a
quello delle proteine ad alto peso molecolare). Le proteine di grosso peso molecolare, in quantità
ridotte, passano attraverso i meccanismi di micropinocitosi, che addirittura possono formare canali
vescicolari. Le fibre presenti nei pori rendono bassa la permeabilità all'albumina, che quindi tende a
restare nel capillare.

Il coefficiente di diffusione è detto anche come

coefficiente di permeabilità. Viene espresso come
coefficiente relativo, in quanto valutato in relazione alla
permeabilità dell'acqua.
Il coefficiente di permeabilità dell'acqua è indicato come 1
e il valore diminuisce all'aumentare del PM delle
sostanze (ad esempio, le proteine di piccolo peso
molecolare hanno valori molto bassi, come 0.001 per
l'albumina).

Struttura dell'interstizio
L'interstizio tra una cellula e l'altra non è liquido, ma gelatinoso. L'elemento dominante è l'acqua, che
non è libera, ma inserita in un gel in cui idrata filamenti di proteoglicani, formati da uno scheletro
proteico e GAG (glicosamminoglicani). L'acqua libera non coordinata alle molecole di proteoglicani
corrisponde a circa l'1% dell'acqua interstiziale, che aumenta in caso di edema. Il fatto che l’acqua sia
intrappolata nel gel è molto importante, perche, se fosse mobile, la gravità ne favorirebbe l’accumulo
nella parte inferiore del corpo.
L'interstizio è formato da una matrice solida, composta da fibre collagene e filamenti di proteoglicani
(composti per il 98% da glicosaminoglicani e per il 2% da proteine).
Si ritrovano quattro tipi di glicosaminoglicani: l’acido ialuronico, il condroitinsolfato
(dermatansolfato), l’eparansolfato e il cheratansolfato. Gli aggregati proteoglicanici sono composti da
un filamento centrale di acido ialuronico, cui sono uniti, in maniera non covalente, grazie alla
mediazione di proteine di collegamento, catene laterali proteoglicaniche, formate da un filamento
proteico centrale da cui si dipartono i residui di glicosaminoglicani.

Gli scambi avvengono anche con i vasi linfatici, che drenano l'interstizio (circa 2ml al minuto) per
riportare poi il ricavato all'interno del circolo venoso. I linfatici impediscono eventuali accumuli di
acqua.

Lo scambio di sostanze tra capillari e tessuti dipende dai gradienti di concentrazione e una quota dello
spostamento dei soluti è dovuto a un meccanismo di trascinamento (solvent drag): il movimento di
acqua tra capillare e interstizio trascina una quota di soluti disciolti in essa (quota inferiore rispetto a
quella che si sposta per diffusione).
Il movimento di acqua tra capillare e interstizio è generato dalle pressioni di Starling. In particolare, le
forze di Starling e le loro azioni sono:
– la pressione idrostatica del capillare (Pc) spinge il liquido nell'interstizio;
– la pressione del liquido interstiziale (Pi) del liquido interstiziale ha la funzione opposta e
spinge l'acqua dall'interstizio al capillare.
Il primo movimento è la filtrazione dal capillare all'interstizio,
il secondo è il riassorbimento.
La pressione colloido-osmotica, ovvero la quota di pressione
osmotica dovuta alle proteine, ha un ruolo importante. La
pressione osmotica, di per se, non genera movimento in
quanto i due liquidi sono iso-osmotici. Invece, la
concentrazione di proteine nel plasma è maggiore di quella
dell'interstizio: la presenza di proteine del plasma assorbe
acqua dall'interstizio (riassorbimento).
– La pressione colloido-osmotica dell'interstizio (πi) determina filtrazione;
– la pressione colloido-osmotica del capillare (πc) favorisce il riassorbimento.
La pressione colloido-osmotica può essere considerata costante lungo il capillare (poiche le sue
variazioni sono opposte tra la prima e la seconda parte del capillare, il suo valore medio non cambia).
Inoltre, si possono considerare costanti anche la pressione colloido-osmotica del liquido interstiziale e
la pressione idrostatica dell'interstizio.
L'unica pressione che cambia è la pressione del capillare:
inizialmente, a livello arteriolare è a 30-40 mmHg, nell'estremo
venoso è di circa 10-15 mmHg.
Nella porzione arteriolare, quindi, predomina la filtrazione, mentre
nel ramo venoso predomina il riassorbimento di liquido
dall'interstizio al capillare.

La pressione capillare media si misura con il metodo iso-

gravimetrico, che si basa sul fatto che in tempi medi anche
abbastanza lunghi un tessuto dell'organismo (isolato e normalmente
irrorato) mantiene il suo peso costante perche filtrazione e
riassorbimento sono quasi bilanciati (bilanciati nel medio periodo).
Si perfonde, quindi, un tessuto (come un'ansa isolata di intestino, ad
esempio) in modo che il suo peso rimanga costante a pressione
capillare fisiologica. Se questo avviene vuol dire che la pressione
media dei capillari è tale da garantire un normale scambio di
interstizio, dove non si verifica accumulo di liquido nel breve
periodo.
Il calcolo della pressione capillare media avviene calcolando i valori
di pressione arteriosa e venosa che consentono di mantenere il peso
costante: quando questi valori sono uguali, il loro valore è uguale
alla pressione media del capillare.
Si abbatte progressivamente la pressione arteriosa (diminuisce la filtrazione, il tessuto perderebbe
peso perche l'acqua viene passata al sangue) e si aumenta quella venosa (aumento della resistenza in
uscita, viene riassorbita meno acqua) in modo da mantenere il peso costante (e mantenere costante
anche la Pc).
In questo modo, si ottengono due curve, disegnate su un diagramma che mostri in ascisse la differenza
tra pressione arteriosa e quella venosa e in ordinate la pressione. Dopo aver costruito le rette, si
estrapola la pressione al punto in cui si incontrano. Il valore che si ottiene è 17 mmHg, il valore di
pressione media che mantiene costante il peso del tessuto, che corrisponde alla pressione capillare
media (punto in cui filtrazione e riassorbimento sono in equilibrio). Sostanzialmente, si verifica la
situazione di iso-gravimetria (peso uguale): se il peso del tessuto rimane costante, allora la pressione
capillare rimane costante.
La pressione capillare media ha un valore che è più vicino a quello della pressione venosa per via della
chiusura delle meta-arteriole e degli sfinteri (che abbassa la pressione).
Infatti, calcolando direttamente la pressione dal capillare per cannulazione, si ottiene un valore di 25
mmHg (in quanto quelli misurati sono solo capillari aperti, a pressione più alta), valore influenzato
dalla pressione arteriosa.

La pressione del liquido interstiziale è negativa, ovvero inferiore a quella atmosferica. Non è stato
possibile identificare un valore standard, l'unico riferimento comune nei diversi esperimenti è che i
valori sono negativi, compresi tra -1 e -6mmHg.
Una metodologia per misurarla è l'incannulazione diretta del tessuto mediante capsula forata
impiantata. Al centro della capsula forata si forma una cavità piena di liquido in equilibrio con
l'interstizio, in cui proliferano le cellule. Misurando la pressione a livello della capsula, si otterrà un
valore negativo.
Questo vale per tutti gli organi tranne quelli situati in involucri rigidi (come cervello, nella scatola
cranica, e il rene, nella capsula fibrosa). Infatti, le cavità rigide determinano pressioni: in questi organi,
le pressioni sono positive, ma minori rispetto alla pressione esercitata dall'involucro.
La pressione del liquido cerebrospinale, ad esempio, è di 10mmHg (indice della pressione esercitata
dalla dura madre), quella esercitata dalla capsulare renale è 13 mmHg: le pressioni degli interstizi
però sono rispettivamente 4-6 e 6 mmHg.
Nell'interstizio, quindi, c'è una pressione inferiore a quella che l'ambiente genera sul tessuto (regola
generale). Considerando le cavità piene di liquido in equilibrio con l'interstizio (spazio sinoviale
articolare, epidurale, pleurico), la pressione è inferiore a quella atmosferica (rispettivamente -4/-6
mmHg nello spazio
sinoviale, cosi come nello
spazio epidurale e -8 in
quello intra-pleurico).
All'origine della pressione
negativa interstiziale vi è il
drenaggio linfatico: la
pressione diventa inferiore a
quella atmosferica grazie
alla suzione (drenaggio).
La pompa linfatica drena
continuamente il liquido
dall'interstizio, abbassa la
pressione e compatta il
tessuto, conferendo una
pressione inferiore a quella
che agisce dall'esterno. La pressione negativa porta alla coesione dei tessuti corporei.

La pressione oncotica del plasma è dovuta alle proteine plasmatiche e ai cationi trattenuti da esse
(effetto Donnan). La pressione oncotica totale del plasma è di circa 28 mmHg, determinata da una
concentrazione di proteine di 7.3g/100ml. Si stima che le proteine contribuiscano a generare 19mmHg
di pressione, mentre i restanti 9mmHg sarebbero dovuti all'effetto Donnan. Della quota dovuta alle
proteine, un ruolo fondamentale è giocato dalle albumine.
La pressione oncotica dell'interstizio dipende dalla concentrazione delle proteine a questo livello.
Se la permeabilità del vaso è elevata (come nel capillare epatico) alle proteine, allora la concentrazione
nel tessuto delle proteine sarà uguale a quella del plasma, per cui la pressione oncotica sarà uguale in
entrambi i compartimenti. In zone in cui la permeabilità è bassa (come nel cervello), la concentrazione
di proteine nell'interstizio sarà bassissima (quindi anche la pressione oncotica).
In generale, la membrana capillare è poco permeabile alle proteine, per cui la pressione oncotica
dell'interstizio è minore di quella capillare.
Le forze di Starling sono quelle che generano la filtrazione o il riassorbimento (determinano la
pressione netta di filtrazione).

Le forze dominanti che producono filtrazione sono, a livello del polo arterioso, la pressione
idrostatica del capillare e la pressione oncotica del liquido interstiziale. Per convenzione, queste forze
sono indicate con il segno positivo.
Calcolando la pressione netta di filtrazione ΔP, si osserva che la pressione idrostatica capillare è di
circa 30 mmHg (positiva, produce filtrazione), la pressione oncotica dell'interstizio è un valore medio
calcolato da Guyton sulla base della quantità di proteine contenute nell'interstizio e il volume
dell'interstizio (3g/dL), pari a circa 8 mmHg.
Le forze che generano riassorbimento sono la pressione idrostatica dell'interstizio, circa -3mmHg
(valore medio tra -1 e -6mmHg) e la pressione colloido-osmotica del capillare, che è -28 mmHg:
ΔP = Pc + πi - Pi -πc = 30 + 8 - (-3) - 28 = 13 mmHg
La pressione nell'interstizio non è negativa in realtà, è solo inferiore a quella a quella atmosferica
(presa come riferimento, valore 0, che è 760 mmHg), in quanto vale 757 mmHg.
Aumentando la pressione del liquido interstiziale, si produce riassorbimento.
La pressione netta di filtrazione a livello arteriolare è 13mmHg che produce un flusso di 16 ml/min in
tutto il corpo di liquido che si sposta dal sangue all'interstizio (circa lo 0.5% del plasma).

Verso l'estremo venoso, prevalgono le forze che producono il riassorbimento, indicate con il segno
negativo (pressione oncotica del capillare e pressione idrostatica del liquido interstiziale).
ΔP = Pc + πi - Pi -πc = 10 + 8 - (-3) – 28 = -7mmHg
La pressione netta di riassorbimento è 7 mmHg, e il riassorbimento totale è di circa 14 ml/min, quasi
la stessa quantità prodotta dalla più alta pressione di filtrazione: questo vuol dire che l'estremo venoso
è più permeabile (un gradiente di pressione più basso, ovvero 7mmHg rispetto ai 13mmHg a livello del
polo arterioso, riesce a generare un flusso quasi pari a quello che si produce con la filtrazione).

La quota non riassorbita corrisponde quindi a 2 ml/min in tutto il corpo, che non possono rimanere
nell'interstizio (si gonfierebbe, riducendo il volume del sangue) per cui vengono continuamente
drenati nei vasi linfatici che li pompano nel circolo venoso. Se il drenaggio viene meno, l'equilibrio
viene sconvolto (2ml al minuto implica un accumulo di 12 ml in un'ora, 1.2L in dieci ore).

Si può definire un coefficiente di filtrazione CF, indicato come il rapporto tra filtrazione netta
(ml/min) e pressione di filtrazione media (mmHg). La pressione di filtrazione media si ottiene
ponendo nell'equazione il valore 17.3 mmHg (pressione media) al posto del valore Pc
ΔP medio = Pc media + πi - Pi - πc = 17.3 + 8 - (- 3) – 28 = 0.3 mmHg
Visto che la filtrazione netta è pari a 2ml/min:
CF = 2ml/0.3mmHg = 6.67 ml/min/mmHg

Vaso-costringendo e vaso-dilatando le arteriole, si modificano le pressioni, quindi si altera il bilancio

delle forze di Starling.
- Dilatazione arteriolare: la pressione a valle aumenta, in quanto il sangue perde meno energia
a causa degli attriti (passa in un vaso allargato), mentre diminuisce a monte in quanto il vaso di
svuota maggiormente e c'è meno ritorno elastico. Come conseguenza dell'aumento della
pressione capillare, aumenta la filtrazione;
- vasocostrizione arteriolare: cade la pressione capillare a valle, perche il sangue, passando
attraverso l'arteriola costretta, perde più energia per gli attriti. A monte, invece, a causa della
vasocostrizione a valle, la pressione aumenta perche l'arteria si gonfia di sangue, il volume
 aumenta per la riduzione del flusso dovuta a vasocostrizione. In questo modo, diminuendo la
pressione capillare, viene favorito il riassorbimento.

I linfatici drenano l'interstizio e rimuovono il liquido, ma è importante soprattutto la rimozione delle

proteine (che se rimanessero nell'interstizio eliminerebbero la differenza di pressione oncotica). I
linfatici sono assenti nella cute superficiale, nel cervello, nei nervi periferici, nell'endomisio e nelle
ossa. Per questo, è stato proposto che nel cervello esista un drenaggio dell'interstizio autonomo,
"glinfatico", dovuto all'azione degli astrociti.
I capillari linfatici sono molto permeabili: le giunzioni tra le cellule endoteliali dei vasi linfatici non
sono serrate e le cellule endoteliali sono ancorate all'interstizio da filamenti elastici di ancoraggio,
formando passaggi e permettendo l'ingresso di particelle di grandi dimensioni.
L'aumento locale della pressione nel liquido interstiziale spinge le cellule endoteliali verso l'interno,
permettendo l'ingresso nel vaso. La pressione delle particelle sui lembi endoteliali tende a chiudere i
lembi delle cellule, una sorta di effetto valvola che blocca l'ingresso di altri materiali. Si trovano anche
lembi citoplasmatici che protrudono nel capillare
linfatico. Questi lembi fungono da valvole e
bloccano il flusso retrogrado, in modo analogo a
quanto avviene a livello venoso.
Il flusso linfatico, che corrisponde a 120ml/ora,
varia in base al valore della pressione interstiziale:
maggiore è la pressione interstiziale, maggiore è la
spinta del liquido per entrare nel capillare.
Variazioni di Pi da -6 a 2mmHg inducono un
aumento del flusso di 20 volte.
A valori di pressione superiori a quella atmosferica,
il flusso si livella e raggiunge un massimo che
rimane costante. A questo punto, ogni incremento
della pressione interstiziale non fa altro che
comprimere il vaso, aumentando la resistenza:
anche se il liquido tende ad entrare maggiormente
per l'aumento della pressione interstiziale,
l'aumentata resistenza ostacola l'aumento del
flusso.
Il secondo meccanismo che controlla il flusso linfatico è la pompa linfatica, ovvero l'insieme dei
dispositivi valvolari e dell'attività contrattile dei linfatici. Le stesse cellule endoteliali hanno attività
contrattile e lungo la parete dei vasi è presente muscolatura liscia (che si contrae in risposta alla
distensione). La contrazione aumenta la pressione a livello di un dipartimento del vaso, spremendo la
linfa verso il compartimento a valle. A livello del dotto toracico, si arriva anche a pressioni di 50-100
mmHg, Un segmento di vaso linfatico compreso fra due valvole si può contrarre in seguito alla
distensione, pompando la linfa nel segmento adiacente, che si contrarrà a sua volta.
Altre spinte meccaniche sono rappresentate, come per le vene, dalla contrazione della muscolatura
scheletrica (che schiaccia i vasi, le valvole impediscono il riflusso) e dalla pulsazione dei vasi arteriosi.
Questi elementi muscolari hanno attività endogena che aumenta all'aumento della distensione. La
pompa linfatica aumenta la sua attività nell'esercizio fisico facendo aumentare il flusso anche di 30
volte.
Oltre a ciò, potrebbe esistere anche un tipo di controllo di natura centrale. Diversi studi dimostrano
che la muscolatura liscia dei vasi linfatici è sotto l'influenza delle catecolamine, le quali aumentano il
flusso linfatico (durante l'esercizio fisico, aumenta il flusso della linfa in parte per attivazione del
simpatico). La pompa linfatica rimuove le proteine, in modo che l'interstizio torni alla pressione di
partenza.

Edema
Quando l'equilibrio viene alterato, si accumula liquido nell'interstizio, determinando edema
interstiziale. Se l'acqua si accumula nella cellula, si verifica edema cellulare.
L'edema cellulare avviene, ad esempio, quando il tessuto non è abbastanza irrorato dal sangue, la
pompa sodio/potassio funziona meno. In ogni caso, il blocco del metabolismo determina che il sodio di
accumuli nella cellula e si crei squilibrio osmotico, per cui la cellula si gonfia.
L'edema cellulare può essere dovuto anche all'infiammazione, la quale aumenta la permeabilità delle
membrane cellulari, aumentando i flussi ionici in ingresso che tendono ad aumentare l'osmolarità
della cellula e a richiamare acqua dall'interstizio. Quando l'acqua si accumula nelle cellule (anche per
l'aumento di permeabilità nella membrana), il tessuto è compatto e resistente alla pressione.
L'edema interstiziale si sviluppa in seguito a blocco del sistema linfatico o per variazioni nelle forze
di Starling, ad esempio per aumento di filtrazione:
Volume filtrato = Kt (Pc - Pi - πc + πi)
Dove Kt è il coefficiente di permeabilità idraulica del capillare.
Quindi, il volume di acqua che viene filtrato nell’interstizio (V) dipende dalla pressione capillare (Pc),
dalla pressione interstiziale ( Pii), dalla pressione oncotica capillare (Πc), da quella interstiziale ( Πi),
nonche dalla permeabilità idraulica del capillare.
L'aumento della pressione capillare aumenta la filtrazione, cosi come l'aumento del coefficiente di
permeabilità. Per questo l'edema si può formare se aumentano la pressione capillare, il Kt o la
pressione oncotica dell'interstizio oppure se diminuiscono la pressione interstiziale o la pressione
oncotica del capillare.
Uno scarso apporto di proteine dovuto a malnutrizione determina edema con accumulo di liquido
intraperitoneale: se non ci sono proteine, la concentrazione di proteine plasmatiche diminuisce.
Inoltre, il sistema linfatico può essere distrutto da alcuni parassiti con conseguente ingrossamento
degli arti interessati dalla patologia (elefantiasi).

Il liquido normalmente presente nell’interstizio è

imprigionato nella trama dei proteoglicani, ha una
mobilità assai bassa e, pertanto, l’interstizio ha la
consistenza di un gel a causa dei filamenti di
proteoglicani. Invece, il liquido che si accumula
nell’interstizio a causa di un edema è in forma libera. Se
l’edema è interstiziale il tessuto si deforma facilmente
premendovi sopra, mentre se è cellulare, esso appare
duro e poco comprimibile.
Quando la pressione dell'interstizio è negativa, un suo
aumento non determina un grosso aumento di volume del
liquido interstiziale per via della ridotta compliance di
quest'ultimo (scarsa distensibilità, fattore di prevenzione
dell'edema): per pressioni tra -5 e 0mmHg, il volume
interstiziale varia pochissimo; al di sopra di questo
valore, l'acqua inizia ad accumularsi in forma libera e il
volume interstiziale aumenta rapidamente
all'aumentare della pressione.

Un secondo fattore di sicurezza è il fatto che, se aumenta

la concentrazione di acqua nell'interstizio, aumenta il
drenaggio linfatico e viene stimolata la pompa linfatica.
Inoltre l’aumento del flusso linfatico rimuove le proteine
dall’interstizio,diminuendo cosi la pressione oncotica
interstiziale e diminuendo la filtrazione

L'edema, l'accumulo di liquido dell'interstizio, non si

verifica finche la pressione media del capillare non
supera i 34 mmHg (il doppio della pressione media).
Quindi, esiste un fattore di sicurezza di 17 mmHg (tolleranza all'edema, pressione che si deve
sviluppare affinche si verifichi la condizione patologica) dovuto all'aumento del flusso linfatico, alla
rimozione delle proteine e alla bassa distensibilità dell'interstizio.
La protezione garantita da ognuno dei meccanismi descritti è responsabile di una quota specifica del
fattore di sicurezza: la bassa distensibilità dell’interstizio concorre per 3 mmHg, l’aumento del flusso
linfatico per 7 mmHg e, infine, la rimozione delle proteine interstiziali, generata dall’aumento del
flusso linfatico, per i restanti 7 mmHg.

CONTROLLO NERVOSO DEL CIRCOLO

Il circolo si regola in maniera anarchica: ogni tessuto assume quello di cui ha bisogno. Spesso però
questa regolazione può determinare squilibri.
Un pompaggio di 1L/minuto di sangue nelle arterie corrisponde a 1L/minuto di sangue nei tessuti. Se
un tessuto assume una maggior quantità di sangue per regolazione autonoma, si produce un aumento
dell'efflusso rispetto al flusso (si svuotano le arterie e diminuisce la pressione). Il tessuto che aumenta
le sue risorse non riesce ad assumere il sangue di cui ha bisogno, ma diminuisce l'afflusso agli altri
tessuti. Il sistema nervoso, quindi, interviene in due modi:
- aumenta l'attività della pompa, fornendo il surplus di flusso necessario per accontentare le
esigenze del tessuto che ha aumentato il suo metabolismo. In genere, questo sistema non è
sufficiente;
- controlla i flussi locali attraverso il controllo delle resistenze periferiche.
Il controllo controllo nervoso del circolo ha due importanti funzioni: ridistribuisce il flusso sanguigno
sulla base delle esigenze generali dell’organismo e assicura, in tempi brevi, il mantenimento della
Pressione arteriosa ad un livello costante.

In un soggetto a riposo, si può osservare un flusso a riposo nei diversi tessuti. Durante l'attività fisica, il
muscolo scheletrico necessita di un maggior
apporto di sangue (da 1.18 L a 22.5 L), il
cervello e la cute hanno ancora bisogno di un
flusso di sangue adeguato, cosi come il cuore.
Nel rene, nell'apparato intestinale e in altri
tessuti vengono tagliate le risorse: ricevono
meno sangue.
Quando invece la pressione diminuisce (ad
esempio per una perdita di sangue), si verifica una sofferenza generalizzata di tutti i tessuti. Il
meccanismo di compensazione ha il compito di ripristinare il flusso nei tessuti importanti e, solo se le
risorse lo consentono, vengono accontentati tutti i tessuti.

Le condizioni del sistema circolatorio vengono controllate dal simpatico (cuore e vasi) e dal
parasimpatico (controlla solo alcuni distretti vasali, e il cuore). Il simpatico controlla arterie e vene.
Il controllo del sistema simpatico parte dal centro vasomotore.
Il centro vasomotore è composto da una regione rostrale, l'area vasocostrittrice C1, che proietta al
midollo spinale ed eccita i neuroni pre gangliari del simpatico (situati nella colonna intermedio-
laterale del midollo), determinando vasocostrizione.
Quest'area viene inibita dall'area vasodilatatrice A1 (regione caudale del centro vasomotore), che
inibisce C1 e riduce il tono eccitatorio sul simpatico.
A causa di proprietà pacemaker, l'attività dell'area C1 è tonica e continua. Quindi, il simpatico ha
azione tonica vasocostrittrice (mediante recettori α1).
L’ attività tonica del centro vasomotore è in parte dovuta ad un’attività pacemaker dei suoi neuroni e
sostiene il tono vasocostrittore simpatico (o tono vasomotore). Infatti, i neuroni del centro vasomotore
eccitano i neuroni preganglionari del sistema simpatico, contribuendo notevolmente alla loro scarica
tonica e, di conseguenza, a quella dei neuroni postganglionari, che mostrano una frequenza di 0.5-2 Hz.
Nel nucleo motore dorsale del vago e nel nucleo ambiguo (area cardio-inibitrice) si trovano i neuroni
pregangliari del parasimpatico.
Il nucleo del tratto solitario, area A2, riceve afferenze periferiche ed esercita un controllo sulle altre
aree, per regolare la pressione.
Se si interrompe la connessione tra l'area C1 e i neuroni del simpatico (come in anestesia spinale
totale), crolla la pressione arteriosa da 100 a 50mmHg (i vasi si dilatano).
Bloccando il segnale dal bulbo, i motoneuroni del diaframma smettono di scaricare e si verifica paralisi
respiratoria.
I recettori che arrivano fino al nucleo del tratto solitario sono i barocettori arteriosi. Essi informano
sulla pressione arteriosa in quanto sono sensibili alla distensione della parete vasale.
Questi recettori sono il seno carotideo e il seno aortico, che hanno una scarica tonica inviata al
cervello rispettivamente dal nervo glossofaringeo (tramite il nervo di Hering) e il vago (nervo di
Cyon).
Quando la pressione diminuisce, la scarica dei barocettori diminuisce e a livello centrale viene
modificata l'attività autonomica: si aumenta l'attività del simpatico e si diminuisce quella del
parasimpatico, in modo da aumentare la pressione.
Quando la pressione aumenta, la scarica barocettiva aumenta e a livello centrale si determina un
aumento dell'attività del parasimpatico, e una diminuzione di quella del simpatico.
Si costituisce un sistema a feedback negativo per la
regolazione della pressione arteriosa.

La relazione che esiste tra scarica dei barocettori e la

pressione arteriosa riportata su un piano dimostra che la
pressione media è quella che corrisponde al massimo
della frequenza di scarica dei recettori (punto ottimale
di lavoro, 100mmHg). Dopo certi valori, il cervello non
può distinguere tra pressioni troppo elevate, sopra i
180mmHg, o troppo basse (sotto i 50mmHg la scarica
barocettiva va a zero).
In ortostatismo, i barocettori carotidei non lavorano
(pressione sotto il punto ottimale di lavoro).
I barocettori aortici hanno caratteristiche simili a quelli
carotidei, ma, in posizione ortostatica sono esposti ad
una pressione maggiore di circa 30 mmHg rispetto a
quella dei recettori carotidei.

Barocettori
All'aumento della pressione arteriosa, si registra aumento della scarica barocettiva (i barocettori sono
recettori da stiramento, risentono dello stiramento della parete vasale). Alla pressione di 40 mmHg il
recettore non scarica, a pressioni superiori la scarica aumenta progressivamente.
In realtà, però, la pressione è pulsatoria durante il ciclo cardiaco e il barocettore ha notevole
sensibilità dinamica, cioè è sensibile alla velocità con cui la pressione varia.
Durante il ciclo cardiaco, mostrano un picco di scarica durante la sistole e una pausa durante la
diastole (o la sua ultima parte). All'aumentare della pressione media, il periodo di silenzio si riduce
fino a scomparire del tutto. Alla pressione di 180 mmHg la scarica è costante (non è sensibili a ulteriori
stiramenti).
Se si considera la media della frequenza di scarica durante un ciclo cardiaco con una pressione media
di 100mmHg ma con profilo pressorio normale, si osserva che questa risposta di scarica è maggiore a
quella che si otterrebbe in risposta a una pressione costante. Questo avviene perche il barocettore ha
sensibilità dinamica: non è sensibile solo alla distensione (di quanti micron si allarga l'arteria), ma
anche alla velocità di allargamento (micron al secondo), per cui la scarica barocettiva durante il ciclo
cardiaco è più alta di quella che ci sarebbe se avessero solo sensibilità statica.
Considerando una fibra del seno carotideo che scarica durante i normali cicli cardiaci, se si smorza la
pressione pulsatoria mantenendo la pressione costante nel nodo del seno, la scarica barocettiva
diminuisce.

Le variazioni della scarica barocettiva determinano effetti a tre livelli:

- il cuore;
- le arteriole;
- le vene.
Occorre descrivere prima il riflesso, poi le vie anatomo-funzionali che lo producono.
⦁ Ad esempio, in caso di aumento di pressione arteriosa, la scarica dei barocettori aumenta e i
segnali vengono inviati ai centri di controllo cardio-vascolare. Aumenta l'attività parasimpatica e
diminuisce quella simpatica.
Per l'aumentata attività parasimpatica, si produce bradicardia. Una crisi ipertensiva (ma anche un
semplice aumento di pressione), può determinare bradicardia. Inoltre, viene prodotto un effetto
inotropo negativo (oltre a quello cronotropo negativo), con riduzione del 30% della forza di
contrazione del cuore. Questi due effetti sono sufficienti per promuovere una riduzione dell'out put
cardiaco. La diminuzione della gittata sistolica è già sufficiente a ridurre la pressione arteriosa: si
eietta di meno, l'arteria si distende di meno e la pressione diminuisce.
La diminuzione dell'attività simpatica rafforza gli effetti del parasimpatico (vengono meno gli effetti
positivi del simpatico, inotropo e cronotropo nello specifico), rafforzando ulteriormente la
diminuzione della forza di contrazione e della gittata cardiaca.
A livello delle arteriole, la diminuzione del tono simpatico produce vasodilatazione: le arteriole
muscolari si rilasciano, in quanto diminuisce il rilascio tonico di noradrenalina che agisce sui recettori
α1. La vasodilatazione non è dovuta al parasimpatico, non è dovuta all'adrenalina (errori comuni).
La dilatazione prodotta dalla riduzione del tono simpatico fa immediatamente abbassare la pressione
(l'aorta si svuota di più e la pressione cala). Quindi, si ha diminuzione della gittata cardiaca e delle
resistenze periferiche.
Il prodotto tra gittata cardiaca (GC) e resistenze periferiche (RPT), è uguale alla pressione arteriosa (in
quanto flusso = pressione/resistenze periferiche).
Pa = RPT x GC
GC = f x GS
Dove f è la frequenza cardiaca e GS la gittata sistolica.
A livello venoso, il rilasciamento delle vene (diminuzione del tono simpatico) produce una importante
azione sulla capacità del sistema venoso, che aumenta (il volume delle vene aumenta). Una quota
maggiore di sangue si sposta nel compartimento
venoso, lasciando le arterie vuote. Il ritorno venoso
al cuore diminuisce e di conseguenza diminuisce
ulteriormente la gittata cardiaca.

⦁ In caso di una diminuzione di pressione,

avviene l'opposto. La scarica dei barocettori
diminuisce per cui aumenta l'attività simpatica (i
barocettori sono un freno all'attività simpatica e se
eliminati, il simpatico aumenta), mentre diminuisce
il tono parasimpatico. Aumentano gittata sistolica,
frequenza cardiaca e gittata cardiaca. La capacità
delle vene si riduce (vasocostrizione), il sangue
passa nel cuore e nelle arterie (che si
vasocostringono a loro volta), aumentando la
pressione. Le resistenze periferiche aumentano,
diminuendo il flusso e aumentando la pressione.

Non è detto che un sistema del genere, che reagisce

in questo modo alla variazione di pressione, sia in
grado di garantire la perfusione di tutti i tessuti. Un
elemento importante del sistema regolatore è l'azione sulle resistenze.
Quando la pressione diminuisce, le resistenze aumentano, quindi il flusso diventa più difficile nei
tessuti e può essere ripristinato solo se la gittata cardiaca aumenta a sufficienza (non è detto che possa
succedere). Quindi, non è sempre vero che il sistema barocettivo mantenga costante la perfusione di
tutti i tessuti.
I tessuti che vengono costantemente "difesi" sono quelli in cui le resistenze non risentono dell'influsso
barocettivo. In caso di diminuzione di pressione, non si vasocostringono mai i vasi cerebrali o
coronarici, perche l'aumento di pressione generata dal sistema serve proprio a evitare la sofferenza
degli organi vitali. Le arteriole di questi tessuti non sono quindi regolate da questi riflessi (sebbene
non si sia dimostrata una regolazione di tipo opposto). Questo, infatti, non sarebbe un riflesso
omeostatico, ma suicida (la vasocostrizione a livello cerebrale o cardiaco determinerebbe sofferenza
del tessuto) e sarebbe stato eliminato dall'evoluzione.
Anche nel caso di vasodilatazione (risposta all'aumento di pressione), il cervello delle essere difeso
dall'aumento di pressione capillare: il flusso eccessivo di sangue aumenterebbe la filtrazione e
l'accumulo di liquido interstiziale, portando a edema tissutale.
La vasodilatazione che si verifica nel riflesso barocettivo in risposta all'aumento di pressione NON
riguarda cervello e cuore, regioni che vengono regolate sempre in base a meccanismi locali.

A livello normale di pressione, i recettori scaricano di più durante la sistole e la scarica diminuisce
durante la diastole. L'attività parasimpatica aumenta all'aumentare della pressione e diminuisce al
diminuire della pressione. Il simpatico, in maniera opposta, aumenta la frequenza di scarica alla
diminuzione della pressione e diminuisce all'aumento della pressione.

Meccanismi nervosi del riflesso barocettivo

Le afferenze barocettive stimolano dei neuroni localizzati a livello del nucleo del tratto solitario,
eccitatori, che rilasciano glutammato a livello dei neuroni pregangliari del parasimpatico che
controllano il cuore (localizzati nel nucleo motore dorsale del vaso e nel nucleo ambiguo). Quindi,
aumenta il rilascio di acetilcolina a livello cardiaco con effetti cronotropi e inotropi negativi.
Per quanto riguarda il simpatico, la proiezione importante è quella del nucleo del tratto solitario (che
riceve le afferenze barocettive) che arriva all'area inibitrice A1 della porzione caudale del bulbo.
Questi neuroni sono GABAergici ed eccitati dalle fibre glutamatergiche del nucleo del tratto solitario
inibiscono il centro vasomotore (neuroni pacemaker, che scaricano continuamente grazie a proprietà
intrinseche della loro membrana). A loro volta, i neuroni proiettano del centro vasomotore ai neuroni
pregangliari del simpatico situati a livello del midollo spinale con significato eccitatorio: le afferenze
barocettive, attivando i neuroni GABAergici, inibiscono il centro vasomotore e smorzano l'attività del
simpatico.

Il riflesso del seno carotideo, in un

preparato con l'arco aortico denervato,
prevede la chiusura delle carotidi comuni,
che produce un brusco aumento di pressione.
Nonostante la diminuzione del flusso, si ha
aumento di pressione. Chiudendo le carotidi,
la pressione a valle del seno carotideo
diminuisce, la scarica barocettiva diminuisce
a sua volta e viene innescato un meccanismo
che aumenta la pressione.

Quindi, il riflesso barocettivo è importante

nel controllo del passaggio dal clino
all'ortostatismo. Quando ci si alza in piedi, la
pressione aumenta a livello dei vasi della
parte inferiore del corpo. Il fatto che aumenti
a livello delle vene, produce una distensione
notevole della parete di questi vasi (la compliance delle vene è elevata). Aumenta il volume venoso e si
crea una condizione in cui il sangue viene sottratto agli altri settori del circolo (arterie e cuore). Il
cuore, per la legge di Starling, batte con meno forza e la pressione si riduce. La diminuzione di
pressione fa scattare il riflesso barocettivo. Il simpatico si attiva e la veno-costrizione (per contrazione
della muscolatura liscia vasale) diminuisce la capacità del sistema venoso, quindi il volume di sangue
contenuto nelle vene che era aumentato precedentemente si riduce (il volume in eccesso viene
spremuto negli altri settori del circolo).
 Se si denervano i barocettori, la pressione si alza in
quanto la scarica barocettiva va a zero.
Al sistema nervoso non arrivano potenziali
d'azione, quindi l'assenza di scarica viene
interpretata come un calo di pressione al di sotto di
40 mmHg, per cui viene attivato il simpatico, che
aumenta la pressione in modo secco e immediato.
Non si provoca ipertensione (condizione
permanente), in quanto l'aumento di pressione è
solo transitorio (dura pochi giorni e cessa) in
quanto entrano in gioco meccanismi a lungo
termine di controllo della pressione. Quindi, a lungo
termine, la denervazione barocettiva cronica non ha
effetto sulla pressione, ha solo effetti molto lievi.
Non vuol dire, però, che la pressione sia normale.
Dopo denervazione barocettiva, la pressione è
estremamente instabile (collasso ortostatico
all'alzarsi, le manovre respiratorie alterano il
ritorno venoso, cosi come la tosse ecc). Quindi,
l'instabilità della pressione è il sintomo che
caratterizza la denervazione barocettiva.
Questo farebbe supporre che il riflesso barocettivo sia
insostituibile: lo è, ma possiede collaboratori importanti
nelle azioni a breve termine.

Occorre un po' di tempo per permettere il riflesso

barocettivo (ad esempio quando ci si alza), ma
all'alzarsi, vengono stimolati i recettori vestibolari, con
segnali che si portano al SNC e producono in anticipo le
attivazioni simpatiche che saranno poi sviluppate dalla
risposta barocettiva. Quindi, si instaura un riflesso
vestibolo-autonomico (vestibolo-simpatico), in quanto
l'apparato vestibolare funge da collaboratore per i
barocettori. Diversi studi mostrano che deficit labirintici
determinano una maggiore sensibilità al collasso
ortostatico.

In un soggetto iperteso (pressione media 120mmHg), la

scarica barocettiva è normale. La scarica dei recettori si
adatta alla stimolazione continua (capacità adattativa
del nostro organismo), per cui la pressione elevata non
viene più percepita come tale. Questo adattamento
è detto re-setting barocettivo, completo in un
paio di giorni. Si altera quindi la relazione tra
pressione e scarica, tra stimolo e risposta.
In un grafico, è evidente la differenza tra un
soggetto di controllo e un soggetto iperteso
(pressione media di 160mmHg).
Non bisogna confondere il re-setting barocettivo
(ripristino di una scarica normale in presenza di
una pressione maggiore) con la denervazione
barocettiva (che eliminano la scarica).

Durante l'esercizio fisico, avviene un fenomeno di

re-setting, ma in questo caso il meccanismo è diverso. Non si altera la scarica barocettiva in periferia,
ma probabilmente avviene una regolazione centrale per cui una scarica barocettiva aumentata
produce gli stessi effetti di una scarica barocettiva normale. La sensibilità centrale delle strutture che
elaborano le risposte barocettive diminuisce. Come se il sistema nervoso avesse spostato il valore di
pressione che viene mantenuto costante: normalmente, il sistema barocettivo è tarato sui 100mmHg,
durante l'esercizio viene ri-tarato sui 115mmHg.
Il SNC mostra molti esempi di modifiche di riflessi in relazione al comportamento (se servono
avvengono, se non servono vengono inibiti).
Infatti, il riflesso barocettivo è importante durante l'esercizio fisico e non potrebbe essere annullato,
per cui viene ri-tarato.

I barocettori sono il sistema più popolare nel controllo della pressione e verosimilmente anche nel
controllo immediato della pressione, ma non sono l'unico sistema.

Chemiocettori
I chemiocettori si ritrovano nei glomi aortici e carotidei. Questi recettori sono tra i tessuti che
consumano 2.4L di sangue per mg di tessuto (per cui sono tessuti molto piccoli, il nostro organismo
non si può permettere di averne molti). Sono localizzati al di fuori del vaso, nel tessuto intorno al vaso.
I chemocettori sono collegati a fibre la cui scarica aumenta quando:
- diminuisce la pressione parziale dell'ossigeno nel sangue;
- aumenta la pressione parziale dell'anidride carbonica;
- diminuisce il pH.
Queste fibre risentono anche del calo della pressione. Normalmente, quando vengono stimolate dal
calo pressorio, è necessario che la pressione scenda al di sotto di 80 mmHg affinche la scarica dei
recettori si modifichi. Queste fibre sono prevalentemente rivolte al controllo del respiro, ma agiscono
anche sul sistema circolatorio.
La loro stimolazione tende ad aumentare la pressione contribuendo all'aumento di pressione cui si va
incontro quando si sale di quota. L'aumento della pressione è dovuto soprattutto a vasocostrizione
(che risparmia i tessuti importanti, cervello e cuore). Mentre nel riflesso barocettivo la vasocostrizione
si accompagna ad aumento di frequenza cardiaca, questo riflesso provoca bradicardia. Allo stesso
modo, durante l'immersione (la pressione parziale dell'ossigeno cala), si verifica il riflesso da
immersione (vasocostrizione generalizzata e bradicardia). Il riflesso da immersione non è dovuto
solo ai chemiocettori, ma parte da una stimolazione tattile e termica (l'acqua fredda sul viso basta a
determinare vasocostrizione e bradicardia).
I chemiocettori aumentano la ventilazione (non in immersione, ovviamente) in condizioni normali,
provocando iperpnea. In questo modo, si attivano altri recettori che agiscono anche sulla frequenza
cardiaca, producendo tachicardia. Molto spesso, quindi, l'effetto bradicardizzante di questi barocettori
è nascosto dagli effetti tachicardici dovuti all'aumento di ventilazione. Lo stimolo chemiocettivo
produce un aumento dell'intervallo R-R (tra onda R e successiva, periodo tra un battito e l'altro)
transitorio (l'iperventilazione attiva altri recettori che sopprimono e rovesciano la bradicardia).
Recettori cardiopolmonari
I recettori cardiopolmonari sono una classe di barocettori eterogena. All'interno di questa classe, si
conoscono bene sono due tipi di recettori,
quelli localizzati negli atri.
Questi recettori sono localizzati anche
nell'endocardio ventricolare e in arterie e
vene polmonari. I due tipi di recettori
degli atri sono:
- recettori di tipo A: mentre nel
classico barocettore aortico la
scarica si riduce in diastole e
aumenta in sistole, i recettori di
tipo A scaricano durante l'onda A
(contrazione dell'atrio);
- recettori di tipo B: scaricano
durante l'onda Y, che corrisponde
al riempimento diastolico del
ventricolo.
La scarica di questi recettori dipende dal
grado di riempimento della parete atriale.
Il loro ruolo è importante nella
regolazione della pressione soprattutto
quando sono implicate variazioni del
volume (come in trasfusioni, che
aumentano il ritorno venoso, l'attività del
cuore e quindi la pressione). Più
correttamente, infatti, possono essere
definiti volumo-cettori (risentono della
massa circolante).
Questi recettori producono azioni che si
oppongono all'aumento di pressione.
Dopo infusione di 300 ml di sangue in
animale da esperimento, la pressione
aumenta di 15 mmHg. Denervando i
barocettori arteriosi, dopo infusione di sangue la variazione di pressione è raddoppiata (50 mmHg).
Denervando i recettori atriali di tipo B, l'incremento di pressione è enorme (120 mmHg). Questo
effetto sembra dipendere principalmente dai recettori di tipo B.
Quando il circolo va incontro a grosse variazioni di volume di sangue, questi recettori modificano la
loro scarica e impediscono variazioni pressorie consistenti.

⦁ La scarica aumenta quando l'atrio si dilata, diminuisce quando si riduce di volume. Infatti, i recettori
di tipo B riducono la pressione quando sono stimolati e la aumentano quando la loro scarica
diminuisce.
Rispetto ai barocettori, come è evidente dal grafico, sono sensibili a minime variazioni del volume
ematico, mentre i barocettori arteriosi rispondono solo a variazioni maggiori del volume ematico.
Questo indica che la maggior parte della compensazione alla variazione di volume viene effettuata in
anticipo, prima che la variazione di volume influenzi la pressione.
L'azione di questi barocettori è integrata ed è coinvolta nel controllo dell'equilibrio idrosalino.
La loro azione vasodilatante è importante a livello renale, in cui viene aumentata la filtrazione, quindi
aumenta l'escrezione urinaria. Il volume del sangue aumentato viene scaricato a livello renale.
 Attivando i recettori atriali, oltre a
vasodilatazione dovuta a riduzione della
scarica simpatica, si verifica un altro effetto
sul rene: il simpatico, sul rene, non
controlla solo la muscolatura vasale, ma
anche la produzione di renina (sistema
renina-angiotensina-aldosterone).
Diminuisce, quindi, rilascio di renina (la
scarica simpatica stimola il rilascio di
renina) e diminuisce il riassorbimento di
sodio a livello renale (perche c'è meno
angiotensina I, meno angiotensina II e
meno stimolazione sull'aldosterone).
Essendoci meno angiotensina II, viene
stimolato meno l'ipotalamo e diminuisce la
produzione di ormone antidiuretico. Oltre a
questo, la scarica barocettiva atriale agisce
direttamente sull'ipotalamo riducendo il rilascio di ormone antidiuretico.
Si tratta quindi di un'azione generalizzata integrata con focalizzazione sul rene.

⦁ I recettori di tipo A hanno significato funzionale diverso. Nonostante l'incremento di pressione, in

caso di aumento di volume aumenta la frequenza cardiaca per azione di questi recettori. Quindi, hanno
azione anomala rispetto ai barocettori classici, che producono bradicardia. In questo caso, la risposta
ha il significato funzionale di incrementare lo smaltimento del liquido che si sta acculando a monte. A
monte dell'atrio sinistro, si ritrovano i capillari polmonari e l'accumulo di sangue a livello polmonare
provocherebbe edema polmonare, per cui questa condizione va impedita.
Il simpatico viene attivato limitatamente (effetto specifico) alla componente che innerva il cuore
determinando quello che si chiama riflesso di Baindbridge e la frequenza può aumentare anche del
75%. Pur essendo legato alla stimolazione simpatica, bisogna aggiungere una componente dell'effetto
dovuta alla stimolazione diretta della distensione atriale sulle cellule del nodo del seno, le quali, se
sollecitate dall'aumento di tensione della parete atriale, aumentano la loro frequenza di scarica.

Risposta ischemica del SNC

La risposta ischemica del SNC non è un meccanismo fisiologico in quanto scatta quando la pressione
cala al di sotto dei 60mmHg. L'ischemia cerebrale cambia le condizioni del liquor, dell'interstizio
cerebrale. Si accumula anidride carbonica, la pressione parziale di ossigeno cala e diminuisce il pH,
attivando massicciamente il simpatico. In questo modo, si rialza la pressione anche a 270mmHg.
Il rene, in questa situazione, smette completamente di funzionare (per l'estrema potenza della
vasocostrizione).
Questa condizione è detta reazione di Cushing quando è legata all'aumento di pressione del liquor,
che comprime i vasi cerebrali e ischemia, innescando la risposta ischemica che perdura finche la
pressione del liquor rimane elevata.

Gli effettori del riflesso barocettivo sono tre, ma in realtà il riflesso barocettivo agisce anche sulla
muscolatura addominale, coinvolta nel controllo della pressione.
La spremitura delle vene degli arti inferiore facilita il ritorno venoso al cuore aumentando la
pressione. La spremitura delle vene addominali alla contrazione dei muscoli addominali (che
aumentano la pressione addominale) permette il passaggio di sangue nella vena cava inferiore,
contribuendo a mantenere alta la tensione. Infatti, in caso di paralisi muscolare si va incontro a
ipotensione.
Nel riflesso barocettivo, oltre all'attivazione del simpatico, (anche quando vengono attivati i
chemocettori) aumenta la contrazione della muscolatura addominale, contribuendo ad aumentare la
pressione. Questa attivazione avviene quando la pressione diminuisce per stimolazione dei barocettori
o per stimolazione dei chemocettori.
Variazioni periodiche dei tracciati pressori
La variazione periodica della pressione è quella del ciclo sisto-diastolico (periodicità di 70 cicli al
minuto).
Si possono trovare variazioni dovute alla periodicità del respiro
(12 cicli al minuto), dette onde respiratorie. Queste onde
possono avere ampiezza anche di 5-20 mmHg. Questi eventi
sono stati registrati già agli inizi del 1900 da uno strumento
detto chimografo.
Il picco pressorio si verifica durante la prima fase
dell'espirazione. Può esserci un accoppiamento del centro
respiratorio (che genera l'attivazione periodica della
muscolatura respiratoria) con il centro vasomotore, per cui le
azioni del centro respiratorio possono farsi risentire sul centro
vasomotore. I recettori dell'atrio destro risentono della
distensione della parete atriale, che si distende durante
l'ispirazione. Altri recettori sono sensibili alle variazioni di volume polmonare, influenzando il centro
vasomotore.
Un altro elemento importante sono le variazioni del volume di sangue all'interno dei polmoni. Durante
l'inspirazione, il volume di sangue a livello polmonare aumenta (aumenta la capacità delle vene) e può
ridurre l'uscita a livello dell'atrio sinistro. Durante l'espirazione, il volume di sangue nel polmone si
riduce e viene spremuto maggiormente nell'atrio sinistro. Una qualunque variazione del genere può
generare conseguenze a livello del centro vasomotore.

Altre onde sono quelle vasomotorie o di Meyer, non sempre visibili, con ampiezza di 10-40mmHg.
Queste onde hanno periodicità più bassa di quella del respiro (periodo di 7-10 secondi), quindi non
sono dovute all'attività respiratoria, ma sono attribuibili a una variazione del circuito di controllo della
pressione arteriosa.
Il circuito più importante è quello barocettivo, ma in generare questi circuiti di controllo producono
variazioni di pressione di segno opposto a quelle che hanno attivato il sistema: feedback negativo,
risposta che annulla ciò che ha generato il segnale.
Questi circuiti, sono caratterizzati da attività tonica continua e da ritardi di conduzione. Messi insieme
l'attività tonica, il ritardo di conduzione e il meccanismo a feedback si realizza un circuito che presenta
una potenziale instabilità. Quando il guadagno (rapporto tra risposta e segnale che l'ha generato) è
molto elevato, il circuito comincia a oscillare, e determina tremore della pressione, oscillazione
pressoria (proprio come si verifica tremore se viene interessato il circuito motorio).

Ricordare che il mantenimento della pressione costate serve a mantenere costante la perfusione degli
organi vitali (non di tutti gli organi).

CONTROLLO A LUNGO TERMINE DELLA

PRESSIONE

Il meccanismo più importante nella regolazione della

pressione a lungo termine non è il controllo nervoso.
L'idea più diffusa è che i meccanismi di controllo a lungo
termine coinvolgono il rene.
Il grafico mostra la relazione tra il volume urinario
eliminato (escrezione di acqua e soluti) e la pressione
arteriosa: l'escrezione renale aumenta all'aumentare
della pressione per proprietà intrinseche del rene
(avviene anche a rene denervato). Questo meccanismo,
ovviamente, viene regolato da fattori umorali e nervosi.
A 50 mmHg non c'è produzione urinaria, si blocca la filtrazione, a 100mmHg si mantiene il volume
urinario normale, a 200mmHg la produzione di urine è 8 volte maggiore della norma.
La filtrazione glomerulare è mantenuta costante nonostante la variazione della pressione arteriosa
(per autoregolazione), ma nonostante questo l'escrezione urinaria aumenta all'aumentare della
pressione.
All'aumento della pressione arteriosa, automaticamente aumenta l'escrezione urinaria. Ma, se il
volume di liquido introdotto e quello perso per traspirazione non si modifica, il volume del liquido
extracellulare diminuisce. Se diminuisce la pressione, si diminuisce l'escrezione urinaria e il volume
del liquido extracellulare aumenta.
L'aumento del volume del fluido extracellulare determina aumento del volume del sangue, l'aumento
della pressione media di riempimento, l'aumento del ritorno del sangue venoso al cuore e, per la legge
di Starling, aumenta la gittata cardiaca. Questo porta ad un aumento della pressione arteriosa e può
determinare anche autoregolazione, con aumento della resistenza periferica totale. Questo elemento
può essere importante nello sviluppo di alcune forme di ipertensione. Se la pressione aumenta, il
volume del sangue attraverso l'azione del rene diminuisce, se la pressione diminuisce, attraverso
l'azione renale il volume del sangue aumenta.
Quando il volume del LEC diminuisce, si ha invece riduzione del ritorno venoso, della gittata e della
pressione arteriosa.
In un animale con massa renale ridotta al
30% (1/3 di quella normale, che non
riesce a eliminare normalmente acqua e
sali), un aumento della gittata cardiaca
del 5% provoca un aumento della
pressione di 50 mmHg.
Perche il LEC (liquido extracellulare)
possa aumentare è necessario che ci sia
ritenzione di NaCl e non solo di acqua,
altrimenti l’osmolarità del LEC
diminuirebbe. Poiche questa condizione
ha esiti letali per i tessuti, in cui le cellule
si gonfierebbero d’acqua fino a
scoppiare, i meccanismi omeostatici che
controllano l’osmolarità e impediscono
la sua diminuzione eliminano subito
l’eccesso di acqua presente
nell’organismo. Viceversa, per diminuire
il LEC è necessario eliminare anche il
sale, per evitare che il LEC aumenti la sua
osmolarità. Anche in questo caso i
meccanismi omeostatici stabilizzano
l’osmolarità riducendo l’escrezione di
acqua.
Normalmente, la pressione arteriosa
pareggia l'assunzione quotidiana di acqua e sali producendo una escrezione equivalente. Questo
meccanismo si utilizza per stabilizzare la pressione arteriosa (aumento della pressione determina
aumento dell'escrezione e riduce il volume), ma espone anche a rischi.

Gli effetti dell'infusione di sangue (dopo blocco dei riflessi barocettivi) provocano aumento della
pressione arteriosa, che si estingue in poco tempo per aumento del flusso urinario (che fa scendere la
gittata cardiaca ai livelli di controllo). Questo dimostra che la regolazione a livello renale a lungo
termine è fondamentale ed efficiente.
I problemi insorgono al momento dell'alterazione della funzionalità renale.
Se la capacità escretoria diminuisce, ad
esempio, per eliminare la normale quantità di
acqua e sale occorrono 150 mmHg e la
pressione si sposta, può essere alterata da
alterazioni della funzionalità renale. Il
meccanismo di regolazione fa in modo che le
malattie renali alterino la pressione arteriosa.
Un cambiamento della dieta (assunzione
eccessiva di acqua e sale) può aumentare
l'escrezione di acqua e sali, e la pressione da
mantenere sarebbe 160mmHg. Deve esistere
quindi un meccanismo che impedisca che la
pressione di modifichi in seguito a variazioni
della dieta: si tratta di un meccanismo che
permette di modificare la curva
dell'escrezione renale in relazione al cambio di
dieta.
Un aumento di pressione viene tamponato dalle
modificazioni renali di acqua e sali. La pressione può essere
alterata da due fattori:
– diminuzione o aumento della capacità escretoria
renale: la curva che lega la pressione arteriosa e
l'escrezione si sposta verso destra o verso sinistra.
Per eliminare la stessa quantità di acqua e sali che il
rene eliminava normalmente, è necessaria una
pressione arteriosa maggiore (il grafico A mostra il
caso dello spostamento a destra della curva di
eliminazione renale su un livello di pressione più
elevato);
– aumento dell'assunzione di acqua e sali:
normalmente, modificazioni della dieta con
aumento di apporto di acqua e sali non determinano
conseguenze notevoli (grafico B).

Modificazioni della pressione arteriosa a seguito

dell’aumento dell’assunzione idrosalina si possono
osservare in
animali con riduzione della massa renale al 30% (dopo
asportazione del 70% della massa renale).
In questo caso, un aumento di 4-5 volte nella normale
assunzione di acqua e sali produce un progressivo
incremento del volume di sangue (del LEC in generale),
della gittata cardiaca e della pressione arteriosa.
Successivamente, l’aumento dell’escrezione urinaria
diminuisce il volume del sangue e la gittata (che però
non ritornano ai valori normali).
Inizialmente, si osserva una riduzione delle resistenze
periferiche fino al -13% (forse attribuibile ai meccanismi
nervosi barocettivi) che rallenta la salita della pressione
arteriosa. Successivamente, si assiste a un incremento
delle resistenze del 33%: questo fenomeno è
interpretabile come espressione della risposta auto-
regolatoria dei tessuti all’incremento della gittata e della
pressione. Questo fenomeno contribuisce a ridurre la
gittata cardiaca (i tessuti aumentano le resistenze e
determinano un ulteriore aumento della pressione).
L'incremento della pressione del 40% è dovuto per circa
33% all'aumento della resistenza periferica totale e per
circa 5% all'incremento della gittata cardiaca.
Dopo due settimane, la gittata cardiaca si stabilizza suo
105% del valore iniziale e la pressione arteriosa risulta
aumentata di 50 mmHg.

Se l'assunzione idrosalina aumenta in un soggetto normale, invece, l’aumento della pressione dovuta
ad un’espansione del volume del LEC (causato dall'aumento dell’assunzione idro-salina) comporta
l’insorgenza di un meccanismo regolatorio che aumenta l’escrezione di acqua e sali, spostando verso
sinistra la curva escrezione/pressione.
In caso di cambiamento della dieta, quindi, la curva della diuresi pressoria, a rene funzionante, si
sposta perche il rene diventa molto più capace di eliminare acqua e sali a pressioni normali: fino a una
quantità di acqua e sali 4 volte superiore a quella normale ad una pressione di 100mmHg. Questo
avviene grazie a un controllo di natura nervosa e umorale.
 Un carico idrosalino (dieta salata per una settimana) in soggetti
resistenti e non resistenti ai sali tutti normo-tesi provoca un
evidente aumento di peso per accumulo di liquidi e sale
(cambiamento del 3%). L'aumento dell'escrezione si sviluppa
con una certa lentezza.
– Peso corporeo, grafico E: l'accumulo di liquidi
immediato e decisivo (aumento di peso) dimostra che
ancora non si è aumentata l'escrezione. Si espande il
volume del liquido extracellulare e il volume del sangue,
ma il meccanismo che sposta la curva della funzione
renale non è immediato;
– Accumulo di sodio, grafico D: accumulando 600mmol
di sodio, visto che la concentrazione di sodio nel liquido
extracellulare è di 140mmol/L, si accumulano 4 L di
liquido (questa relazione permette di valutare
l'incremento del peso corporeo in funzione del sodio
accumulato);
– Gittata cardiaca, grafico C: la gittata cardiaca
incrementa, raggiunge un picco e poi inizia a declinare;
– Pressione arteriosa media, grafico A:
paradossalmente, in alcuni soggetti, la pressione non
aumenta, anzi diminuisce, mentre in altri la pressione
aumenta. I soggetti che non diventano ipertesi (la
pressione non aumenta) sono soggetti resistenti ai sali
(SR), quelli sensibili ai sali (SS) diventano leggermente
ipertesi, la pressione aumenta del 10% (10-15 mmHg).
– Resistenza vascolare sistemica, grafico B: il
meccanismo di difesa contro l'aumento pressorio che
seguirebbe all'aumento di volume, quindi, è più efficace
in alcuni soggetti. La differenza è la capacità dei soggetti
resistenti ai sali di generare un calo della resistenza
periferica: all'aumento del volume, i soggetti resistenti
fanno calare la resistenza periferica. I soggetti sensibili ai
sali non attuano questo meccanismo e la pressione sale.

Quindi, non è sufficiente che la gittata aumenti del 5% per

produrre in molti soggetti un aumento notevole della pressione
arteriosa.
La potenza dell'espansione di volume nel far aumentare la
pressione è mitigata da meccanismi di controllo. Il meccanismo di calo della resistenza periferica non è
dovuto ai barocettori, in quanto non si verificano cambiamenti di pressioni iniziali che li attivino (la
caduta di pressione è secondaria alla risposta vasodilatatoria).
L'effetto potrebbe essere dovuto ai recettori atriali (lo stiramento della parete atriale determinerebbe la
vasodilatazione). Le modificazioni di volume (accumulo di liquidi) sono dovute alla lentezza di
attivazione di questo meccanismo.
– Peso corporeo, grafico E: all'iniziale incremento di peso segue un plateau. Infatti, in sette
giorni, l'escrezione renale aumenta di 8 volte.
I sistemi che contribuiscono a questa variazione sono diversi, il più conosciuto è il sistema renina-
angiotensina-aldosterone.

Un abbassamento della pressione arteriosa stimola la produzione della renina che agisce
sull'angiotensinogeno (per 30-60 minuti) per produrre angiotensina I. Quest'ultima, soprattutto a
livello polmonare, viene trasformata in angiotensina II (emivita di pochi minuti, viene
immediatamente inattivata), che induce il rilascio di ADH a livello ipotalamico e agisce direttamente
sull'assorbimento renale di acqua e soluti (aumentandolo) e direttamente sull'arteriole
(vasocostrizione, aumenta la pressione).
 Al contrario, un aumento della pressione arteriosa inibisce il
rilascio di renina.
Almeno in una popolazione dei soggetti (SS), la pressione non
cambia: il livello della pressione arteriosa non giustifica i
cambiamenti nella produzione di renina.
Quindi, il segnale che porta alla diminuzione della produzione di
renina (per aumentare l'escrezione renale bisogna inibire il
sistema renina-angiotensina-aldosterone) non può essere
l'aumento di pressione, in quanto nei soggetti sensibili la
pressione aumenta (solo in essi si potrebbe giustificare
l'inibizione del rilascio di renina), ma nei soggetti resistenti
addirittura la pressione diminuisce, il che indurrebbe il rilascio
di renina. Le variazioni di pressione vengono percepite
dall'endotelio dell'arteriola afferente.
Nella produzione di renina, inoltre, interviene il controllo
nervoso: l'aumento della scarica simpatica induce aumento nella
produzione di renina.
In questa condizione, il volume del sangue aumenta, incrementa
la scarica dei recettori atriali di tipo B e viene prodotto un calo
del tono simpatico sul rene (attraverso i recettori β il simpatico
controlla la produzione di renina). Questo potrebbe essere
un meccanismo che spiega la diminuita produzione di
renina (sebbene non sia stato verificato nell'esperimento
preso ad esempio).

L'importanza del sistema renina-angiotensina-aldosterone

si verifica in emorragia (la pressione cala da 100 a 50
mmHg): bloccando il sistema (con ACE inibitori, che
inibiscono la produzione di angiotensina II da angiotensina
I), i barocettori riescono ad aumentare la pressione solo di
pochi mmHg.
Se il sistema renina-angiotensina-aldosterone è funzionante,
la pressione sale a 75mmHg in circa 20 minuti.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone sposta la curva di

funzionalità del rene sull'asse x, quella delle pressioni. Infatti,
l'angiotensina II modifica profondamente la relazione tra
pressione ed escrezione idrosalina.
A livelli di angiotensina 0, bastano 70 mmHg per produrre una
filtrazione normale (eliminare una normale quantità di acqua e
sale). A livelli di angiotensina più alti, la stessa filtrazione si
verifica a pressioni più alte. Quando la curva si sposta a destra,
quindi, significa che i livelli di angiotensina sono aumentati,
l'escrezione è più difficile e occorre una pressione più elevata
per eliminare la normale quantità di acqua e sale.
Le variazioni di sodio modificano il volume extracellulare,
creano segnali che possono portare a variazioni nella
produzione di renina, la quale agisce correggendo i valori di
sodio.
In particolare, quando il volume del LEC aumenta (aumenta
l'assunzione di sale) viene inibita la produzione di renina e
aumenta la diuresi (la curva pressione/escrezione si sposta
verso sinistra); quando il volume del LEC diminuisce
(l'assunzione di sale si riduce, si eliminano liquidi per
mantenere l'osmolarità costante), la renina viene prodotta in quantità maggiori in modo da limitare
l'escrezione di acqua e sali (la curva pressione/escrezione si sposta verso destra).
Il sistema interviene nella regolazione del bilancio del sodio, fondamentale in quanto il sodio, essendo
concentrato nel liquido extracellulare, ne determina il volume.
Il controllo della quantità di sodio nell'organismo
corrisponde al controllo del volume del sangue.

In relazione alla dieta, la curva della funzione renale si

sposta e la pressione arteriosa, nella maggior parte dei
soggetti, si mantiene relativamente indipendente
dall'assunzione/eliminazione di acqua e sali. La
maggior parte dei soggetti riesce a mantenere la
pressione costante anche se l'assunzione di acqua e
sale diminuisce o aumenta.
I soggetti sensibili ai sali non riescono in questa
operazione in maniera perfetta e la curva risulta meno
ripida, è lievemente inclinata: i soggetti non riescono a
compensare adeguatamente l'incremento di volume
(la pressione sale di più di 5mmHg in caso di aumento
nell'assunzione di sali).

Ipertensione di Goldblatt
Se il rene non funziona bene, la sua capacità di controllo del volume del LEC diminuisce. Oltre a un
malfunzionamento, esistono altre condizioni che possono
alterare i meccanismi renali e quindi la loro regolazione
della pressione arteriosa. Se il rene soffre di ischemia si
mettono in modo meccanismi che tendono ad aumentare la
pressione arteriosa e il volume del sangue.
Ad esempio, costringendo le arterie renali si determina
l'ipertensione di Goldblatt: la pressione arteriosa
sistemica aumenta immediatamente per la produzione di
renina (e la conseguente vasocostrizione) dovuta alla caduta
di pressione dell'arteria renale. L'aumento di pressione
rialza la pressione nell'arteria renale e la produzione di
renina diminuisce. La pressione continua a salire per
l'accumulo di acqua e sale ed espande il volume del sangue.
L’aumento della pressione arteriosa dopo la costrizione
renale ha un andamento temporale bifasico: l’aumento
tardivo è dovuto all’espansione del volume plasmatico.
Nonostante la produzione di renina sia poco più elevata dei
livelli normali, la pressione è comunque elevata. Se la
costrizione dell'arteria viene rimossa, la pressione
diminuisce gradualmente e torna ai livelli normali. I
meccanismi del rene scattano in relazione alla sua
irrorazione, per cui può essere "ingannato".
In caso di scompenso cardiaco, il cuore non riesce a
sostenere la normale circolazione (non riesce a pompare la
normale gittata) e il rene viene perfuso di meno. Per questo motivo, vengono innescati, anche in
questo caso, meccanismi sodio-ritentivi che aggravano la condizione.
Allo stesso modo, un tumore secernente che infonde continuamente angiotensina o aldosterone
può avere le stesse conseguenze (ipertensione per accumulo di acqua e sali). In questo caso la
pressione ritorna ai livelli di controllo per l'intervento di altri meccanismi. Uno di essi può essere il
peptide atriale natriuretico (prodotto per la dilatazione atriale).

Regolazione della pressione: ricapitolazione

I meccanismi dell'omeostasi pressoria di dividono in funzione dei tempi d'azione:
– breve termine (secondi-minuti): i meccanismi a breve termine sono i barocettori, la risposta
 del SNC all'ischemia e i chemiocettori e intervengono nel giro di pochi secondi;
– medio termine (minuti-ore): iniziano ad esercitare la loro influenza dopo alcuni minuti, sono
completamente attivi in circa 30 minuti-qualche ora e restano attivi anche per giorni. Si tratta
dell'azione dell'angiotensina (che deve essere prodotta tramite i vari passaggi, quindi richiede
tempo) e il meccanismo della compliance ritardata (modificazione della compliance che si ha
quando la pressione vasale si modifica e rimane modificata per un certo tempo, quindi non
immediatamente tamponata dal sistema nervoso). La compliance aumenta quando la
pressione del vaso è aumentata per un certo tempo, e una volta aumentata la compliance, la
pressione del vaso diminuisce (alla diminuzione di pressione avviene l'opposto: la compliance
diminuisce, aumenta la pressione nel vaso). Un altro meccanismo a medio termine è la
variazione di pressione del capillare, ovvero la ridistribuzione di acqua e sali attraverso la
membrana dei capillari. In pratica, la caduta della pressione aumenta il riassorbimento del
liquido dall'interstizio e aumenta la pressione arteriosa (l'aumento di pressione genera effetti
opposti);
– lungo termine (giorni): i meccanismi a lungo termine sono incremento/decremento del
riassorbimento di sodio e gli effetti che i diversi controllo ormonali hanno sulla relazione
diuresi/pressione.

CIRCOLI LOCALI
Circolazione coronarica
Il flusso relativo nelle due arterie coronarie presenta, nell’uomo, una notevole eterogeneità.
Il flusso attraverso la coronaria di sinistra e quella di destra in molti è uguale (30%), o si può verificare
un maggior flusso a destra (50%) o a sinistra (20%).
I due circoli sono anastomizzati a livello arterioso (non artero-venoso, altrimenti il cuore andrebbe
incontro ad infarti perche i capillari sarebbero bypassati) all'apice del cuore.
La capillarizzazione è di 1 capillare per fibra: lo stesso rapporto del muscolo scheletrico, con la
differenza che la fibra del muscolo scheletrico è di dimensione molto maggiore quindi la densità
capillare del cuore è più elevata (3000-4000 capillari per mm 2 contro i 300-400 del muscolo
scheletrico).
A riposo, la portata è 60-80ml/min per 100 grammi di tessuto (circa 225 ml/min, 5% della gittata),
durante l'attività fisica aumenta di 4/5 volte (200-330ml/min/100g).
Il ritorno venoso, per la maggior parte, viene dal seno venoso coronarico che si svuota nell'atrio
destro (90%). Un 10% viene dalle vene cardiache accessorie che si svuotano nell'atrio destro e dalle
vene di Tebesio, che si svuotano bilateralmente. Le vene di Tebesio, per il fatto che si gettano nell'atrio
sinistro, portano a un mescolamento del sangue arterioso proveniente dai capillari polmonari con
quello venoso refluo dai tessuti cardiaci. Questa situazione è definita shunt anatomico: cortocircuito
tra sangue arterioso e sangue venoso che determina un leggero calo della pO 2 (pressione parziale di
ossigeno), per cui la pO2 del sangue arterioso è inferiore di
quella del capillare alveolare.

Tre grafici che rappresentano rispettivamente la pressione

arteriosa sistemica, il flusso coronarico nella metà sinistra del
cuore e quello nella metà destra mostrano che il flusso è molto
influenzato dalla compressione vasale che si verifica durante la
sistole isometrica.
Questo effetto è particolarmente imponente a livello del
ventricolo sinistro: infatti, nella parte destra, il flusso
sostanzialmente ripropone il profilo pressorio (massimo flusso
in sistole e caduta progressiva in diastole); nella parte sinistra
del cuore, invece, prima della sistole isometrica
(immediatamente prima dell'inizio dell'apertura delle valvole
semilunari) il flusso è a zero e in tutta la prima parte della fase
di eiezione il flusso rimane molto basso, inferiore a quello
diastolico. A questo punto si verifica un picco, cui segue una
nuova caduta e, nel momento in cui il cuore si rilascia (si chiudono le valvole semilunari, diastole), il
flusso di sangue nella coronaria sinistra aumenta a dismisura. La parte sinistra del cuore è molto più
perfusa durante la diastole che durante la sistole perche durante la sistole diventa ischemica e durante
la diastole si verifica l'iperemia reattiva (vasodilatazione conseguente all'accumulo di metaboliti
avvenuto durante la fase in cui il tessuto era ischemizzato).
Nel ventricolo destro la compressione vasale è meno imponente.

La dinamica del ventricolo sinistro è diversa nella regione epicardica da quella endocardica. L'ischemia
della parte epicardica del ventricolo sinistro è inferiore a quella endocardica, in quanto la pressione
interstiziale, durante la sistole, è molto più elevata nell'endocardio che nell'epicardio.
In un esperimento, si inseriscono due micro-cannucce cave nell'endocardio che lasciano passare
liquido. Le due cannucce sono congiunte da un tratto collassato (che viene compresso dalla pressione
del tessuto) e perfuse da un liquido la cui pressione è mantenuta costante da un manometro. Si può
misurare la pressione che si ottiene a livello dell'endocardio osservando il livello di pressione del
recipiente per il quale il flusso diventa da continuo a gocciolante a causa della pressione tissutale che
schiaccia in tratto collassabile (durante la sistole). Si dimostra che la pressione, a livello endocardico, è
maggiore di quella a livello epicardico (dove la pressione non supera mai il valore della pressione
sistolica aortica): durante la sistole l'epicardio riceve più sangue e il flusso a questo livello non diventa
mai nullo. L'endocardio, che è più ischemizzato, va incontro a maggior iperemia reattiva, per cui il
flusso coronarico medio è uguale nelle due regioni del cuore (per la maggior iperemia reattiva
diminuiscono le resistenze).
Le differenze che ci sono in sistole vengono annullate da quelle che ci sono in diastole per cui entrambi
ricevono la stessa quantità di sangue. L'endocardio ha anche densità maggiore di capillari, facilitando
l'afflusso di sangue (altro elemento che "pareggia i conti") e, inoltre, ha livelli di mioglobina maggiori
rispetto all'epicardio.

Il circolo coronarico è caratterizzato da una elevata estrazione coronarica di ossigeno. Mentre il

tessuto standard preleva il 25% di ossigeno dal sangue che
arriva, il cuore ne preleva a riposo il 70%: all'aumento
dell'attività metabolica del cuore, il miocardio non può
aumentare di troppo il prelievo di ossigeno. La risposta al
necessario aumento di consumo di ossigeno è l'aumento del
flusso coronarico (negli altri tessuti, invece, viene
semplicemente prelevata una quantità maggiore di
ossigeno).
In effetti, il flusso coronarico aumenta linearmente
all'aumentare del consumo di ossigeno da parte del cuore,
come mostra il grafico.
Meccanismi di iperemia attiva modificano il flusso
coronarico in relazione all'attività metabolica.
L’incremento del flusso coronarico prodotto
dall’aumento del fabbisogno di ossigeno dipende da molteplici fattori, il più importante
dei quali sembra essere la sintesi di adenosina. L'adenosina, originata dall'AMP ad opera della
5-nucleotidasi, stimola vasodilatazione diretta e, inoltre, incrementa il rilascio di ossido di azoto
(che è tonico) da parte dell'endotelio. Infatti, il blocco dell’enzima di sintesi
del NO (nitrossido-sintetasi endoteliale) produce vasocostrizione.
Altri meccanismi sono l'accumulo di potassio, cosi come CO2 e H+ , inoltre vengono rilasciate
prostaglandine: sono fattori che determinano vasodilatazione.

L'aumento della frequenza cardiaca, inoltre, produce aumento del flusso coronarico e anche a parità di
lavoro del cuore l'aumento di frequenza ha sempre l'effetto di aumentare il consumo di ossigeno.
Se la frequenza cardiaca aumenta da 113 a 136 battiti al
minuto (cuore pilotato, il battito è regolato dallo
sperimentatore con un pacemaker e vengono bloccati
simpatico e parasimpatico), il consumo di ossigeno aumenta
indipendentemente da possibili rifletti simpatici e
parasimpatici. Il grafico mostra l'effetto sul flusso coronarico di
un aumento della frequenza.
– Il flusso coronarico fasico, illustrato dal grafico in
basso, mostra un rovesciamento del flusso durante la
sistole e valori molto bassi durante la prima fase di
eiezione;
– il grafico del flusso coronarico medio (una media
valutata in un certo intervallo) mostra in maniera più
evidente che, nel momento in cui la frequenza viene
portata a 136-137 battiti al minuto (indicato dalla
freccia), il flusso aumenta.

Simpatico e parasimpatico svolgono anche a questo livello le

loro azioni classiche: il parasimpatico produce vasodilatazione
(per rilascio di ossido di azoto dall'endotelio), il simpatico
vasocostrizione (recettori α1 sulla muscolatura liscia, anche se
sono presenti recettori β2). Infatti, una perfusione di
noradrenalina induce vasocostrizione, una perfusione di adrenalina, acetilcolina o di un β2 agonista
produce vasodilatazione.

Indipendentemente dall'azione classica, però, la stimolazione parasimpatica produce vasocostrizione,

quella del simpatico produce vasodilatazione (azione opposta a quella del loro neurotrasmettitore):
questo è dovuto al fatto che il simpatico aumenta la frequenza cardiaca, la quale aumenta il consumo di
ossigeno e, per l'iperemia reattiva, le coronarie di dilatano. Il parasimpatico, diminuendo la frequenza
cardiaca, diminuisce il consumo di ossigeno e vasocostringe le coronarie.
Il controllo locale è dominante.
Infatti, il ruolo del simpatico è inquadrato all'interno della fisiopatologia delle coronarie, in modo
particolare un suo ruolo potrebbe essere nei fenomeni di morte improvvisa in soggetti giovani o atleti
in ottima salute per infarto (spasmo coronarico tanto elevato da ischemizzare il cuore e determinare
infarto: la contrazione delle cellule muscolari sposta l'endotelio, staccando dalla superficie la placca
arteriosclerotica, la quale forma un trombo con morte del tessuto e infarto).

Le coronarie sono influenzate da diversi recettori, che si ritrovano nella parete degli organi interni:
- recettori atriali;
- recettori gastrointestinali;
- recettori vescicali;
- recettori della cistifellea.
La stimolazione di questi recettori per dilatazione della parete dell'organo determina costrizione
coronarica.
Gli esperimenti sono fatti a cuore pilotato e blocco dell'innervazione (si deve evitare che la frequenza e
l'inotropismo siano alterati dalla stimolazione simpatica). Questo avviene stimolando elettricamente
l’atrio destro ad una frequenza superiore a quella ottenibile con l’attivazione simpatica o bloccando i
recettori β1 per la noradrenalina, responsabili delle azioni sui miocardiociti, con un antagonista
specifico. I recettori β espressi sulla muscolatura liscia vasale sono di tipo 2 e non sono bloccati dagli
antagonisti specifici β1.
Si osserva una costrizione coronarica dalla stimolazione di questi recettori, ma il significato fisiologico
è ignoto.
Infatti, si ha alta incidenza di ischemia coronarica al mattino, a vescica tesa (i recettori vescicali
effettuano la loro azione vasocostrittoria); quelli gastrointestinali possono essere associati agli eventi
di ischemia coronarica post-pradiale; c'è inoltre correlazione tra patologie della cistifellea e ischemia
coronarica.
I vasi coronarici vengono costretti dall'insulina e dall'ormone somatotropo (utilizzato come forma di
doping per aumentare la massa corporea).

Hanno azione dilatante gli ormoni sessuali come 17β-estradiolo, testosterone e progesterone. Il
deidroepiandrosterone, precursore degli ormoni sessuali, ha azione vasocostrittoria.
L'insulina (cosi come l'ormone somatotropo, utilizzato nel doping) produce contrazione delle
coronarie, ma può agire in modo diverso:
- attiva il SNC centrale, quindi il simpatico e produce vasocostrizione (azione prevalente);
- agisce sull'endotelio e sul rilascio di ossido di azoto, quindi dilatazione.

Il flusso coronarico è auto-regolato: in un range che va da 60 a 160 mmHg il flusso si mantiene

costante. Il livello di flusso
dipende dal consumo di ossigeno,
che a sua volta è legato alla
condizione funzionale del cuore. Il
livello autoregolato aumenta in
caso di anemia, ipertrofia
ventricolare, aumento della
contrattilità e aumento del
consumo di ossigeno.
La pressione critica di chiusura è
quella in cui si inizia a registrare
flusso coronarico (la pressione
necessaria per aprire il vaso
chiuso dal simpatico, circa 20
mmHg, varia tra 10 e 30 mmHg
all'aumentare del tono della muscolatura liscia vasale).

Se aumenta il lavoro del cuore, quindi il metabolismo cardiaco,

aumenta il flusso coronarico, ma fino a un limite, quello
generato in condizioni di massima dilatazione coronarica.
Quando il meccanismo vasodilatatorio locale è attivo, si ha un
flusso coronarico massimo. La differenza tra il flusso e il
massimo flusso possibile per quella pressione è la riserva
coronarica: maggiore è la riserva coronarica, maggiore è la
funzionalità del cuore (può aumentare le sue prestazioni).
Quando la riserva si riduce, il cuore è vicino al massimo della
possibilità di rifornirsi di ossigeno. In altre parole, la riserva
coronarica è il massimo aumento del flusso coronarico che può
essere generato da una vasodilatazione massimale.
La riserva è tanto più bassa quanto maggiore è il livello di
perfusione del miocardio. Se il flusso è elevato, il margine di
incremento di rifornimento di ossigeno da parte del cuore è
minimo, quindi minima è la riserva coronarica.
La riserva coronarica aumenta andando dall'endocardio verso
l'epicardio (le regioni interne del cuore sono quelle che
risentono maggiormente di una diminuzione della riserva
coronarica totale).

Circolo muscolare
Il muscolo scheletrico riceve, a riposo, il 20% della gittata cardiaca. In attività fisica, la percentuale di
consumo della gittata cardiaca si rovescia e l'80% del sangue va ai muscoli di attività.
L'irrorazione muscolare dipende dal tipo di muscolo, quindi dal tipo di fibra muscolare.
Le unità motorie (motoneurone e fibre da esso innervate) in grado di sviluppare poca tensione sono
composte da fibre muscolari che hanno capacità di resistere alla fatica in quanto hanno un buon
metabolismo aerobico (muscoli tonici). Queste fibre sono ben irrorate (15ml/min per 100g di tessuto
a riposo), per cui i muscoli sono rossi, e si contraggono lentamente. In attività fisica, l'irrorazione
arriva a 150ml/min/100g
Le fibre rapide, invece, sviluppano tanta tensione (organizzate in unità motorie molto più grandi) e si
affaticano subito (muscoli fasici), in quanto non hanno un buon metabolismo aerobico. La scarsa
irrorazione rende il muscolo pallido, bianco. Il livello di irrorazione è 3ml/min per 100g di tessuto. In
attività fisica la vascolarizzazione può raggiungere i
60ml/min/100g.
La contrazione muscolare può essere continua, tonica,
oppure ritmica. Il tipo di contrazione prodotto influenza
notevolmente il flusso innanzitutto dal punto di vista
meccanico. I muscoli contratti, che sviluppano alti livelli
di tensione per tempi lunghi, hanno flusso scarso (la
contrazione schiaccia i vasi). Se il muscolo si contrae e si
rilascia ritmicamente, il flusso aumenta anche se le
contrazioni ritmiche producono un aspetto pulsatile del
flusso (la perfusione continua anche se il muscolo si
contrae in quanto la contrazione non è tale da chiudere il
vaso).
L'autoregolazione che caratterizza questo distretto
permette di mantenere il flusso ematico costante tra i 60 e
i 180mmHg. Un importante contributo è dato dalla risposta miogena delle arteriole. Il tono miogeno,
generato da proprietà intrinseche delle cellule muscolari lisce, è necessario a mantenere il livello di
contrazione basale dei vasi.
A riposo, il tessuto muscolare è sotto un tono simpatico vasocostrittore mediato dai recettori α1.
Privando il muscolo di queste fibre nervose, il flusso aumenta fino al 200-300%. Un incremento di
livello di attività del simpatico può diminuire il flusso fino a 1/4 del livello di partenza. Nonostante
l'azione simpatica dominante, l'endotelio vasale del tessuto muscolare è sensibile alla noradrenalina e
all'adrenalina (recettori β), che contribuiscono all'iperemia attiva.
Il muscolo è innervato anche da fibre simpatiche colinergiche, cui precedentemente veniva attribuita
un'azione vasodilatatoria in grado di garantire maggior
apporto sanguigno al muscolo nel momento
precedente all'attività fisica. Sebbene sia vero che
queste fibre si attivano prima dell'esercizio fisico e
aumentano il flusso al muscolo, tale incremento non
riguarda la rete capillare, ma i canali preferenziali che
collegano arteriole e vene. In base a
quest'osservazione, si deduce che l'innervazione
colinergica sia volta piuttosto ad evitare eccessivi
aumenti della pressione.
La muscolatura liscia dei vasi del muscolo scheletrico è
sotto il controllo dei barocettori: la loro attivazione
produce una caduta della resistenza vascolare del
muscolo. Si verifica il classico riflesso carotideo, dopo
occlusione delle carotidi: l'occlusione della carotide
provoca caduta di pressione nel seno carotideo, crollo
della stimolazione dei barocettori, aumento dell'attività
simpatica e quindi aumento della pressione. Quando
l'occlusione viene rimossa, l'incremento di pressione
nel seno carotideo determina in via riflessa una riduzione della scarica simpatica, quindi un aumento
del flusso ematico muscolare. Il grafico mostra le variazioni della pressione arteriosa media e del
flusso muscolare medio determinate dall'occlusione temporanea della carotide (le frecce indicano
inizio e fine dell'occlusione). Durante il periodo di aumento della pressione arteriosa, il flusso a livello
muscolare diminuisce per vasocostrizione dovuta al riflesso barocettivo.
Anche i vasi della circolazione muscolare risentono dei recettori (meccanocettori) presenti a livello di
colecisti, stomaco, vescica e utero, la cui distensione attiva il simpatico e produce vasocostrizione nel
muscolo.
La circolazione muscolare risente anche di influenze umorali. In particolare, i vasi muscolari sono
dilatati dall'insulina e dall'adrenalina (sui recettori β, fondamentale durante l'attività fisica). Lo stesso
effetto hanno altri ormoni attivi anche a riposo, come progesterone, 17β-estradiolo e testosterone, il
cui significato funzionale non è chiaro.

A riposo, domina l'attività nervosa, che tiene sotto controllo il flusso muscolare. Appena comincia
l'attività e si accumulano i metaboliti, la regolazione locale prende il sopravvento grazie ai fattori
plastici che sono aumento dei livello di potassio. In aggiunta, si verifica un aumento dell'osmolarità
dell'interstizio legata ai metaboliti, aumento del fosfato, dell'adenosina, della pCO 2, di acido lattico e
prostaglandine. Tutte queste sostanze inibiscono il rilascio di noradrenalina. Quindi, il tono simpatico
viene meno grazie all'azione periferica di queste sostanze, aumentando il peso delle catecolamine
circolanti.

Circolo cerebrale
A livello cerebrale, il flusso è di 750-900 ml/min, circa il 15% della gittata cardiaca, ovvero 50-60
ml/min per 100g di tessuto. Per i vasi extra-parenchimali esiste una innervazione autonomica, ma il
simpatico e il parasimpatico non entrano a innervare i vasi del parenchima. A livello intra-
parenchimale si verifica una innervazione intrinseca attuata da nuclei di neuroni. Innanzitutto, il
nucleo parabrachiale e il nucleo basale di Meynert sono nuclei colinergici che innervano regioni
estesissime della corteccia e dell'encefalo in generale. L'acetilcolina genera attività neuro-modulatoria
influenzando diversi distretti. Ruoli simili sono svolti dal sistema noradrenergico del locus coeruleus e
dalla serotonina del nucleo dorsale del rafe.
Questi sistemi che controllano in maniera diffusa l'attività cerebrale sono anche implicati nel controllo
regionale della circolazione.
Quando una regione del cervello aumenta la sua attività, si verifica un incremento localizzato del flusso
(localizzato nel senso di limitato all'area in cui si è verificato l'incremento) attribuibile a diversi fattori:
– innanzitutto l'aumento è dovuto al classico meccanismo di iperemia attiva, attribuibile al
potassio, agli idrogenioni (soprattutto derivati dall'anidride carbonica che aumenta in caso di
metabolismo attivo), all'adenosina e al lattato;
– la stessa rete neuronale che viene attivata (spesso composta da neuroni eccitatori
glutammatergici) libera glutammato, che agisce sugli astrociti aumentando la concentrazione
intracellulare del calcio. Il calcio determina aumento del rilascio di sostanze vasodilatatrici,
aumentando l'iperemia attiva;
– l'innervazione intrinseca (da parte dei nuclei cerebrali)
a sua volta agisce sugli astrociti e determina rilascio di
sostanze vasodilatatrici;
– inoltre, i neuroni nitrinergici attivi nella rete portano ad
aumento del flusso per l'azione vasodilatante immediata
del NO;
– i neuroni nitrinergici, anche non specifici per la
funzione vasale (che potrebbe essere una funzione
accessoria), e neuroni che producono prostaglandine ad
azione vasodilatatrice, vengono attivati da glutammato
per stimolazione dei recettori NMDA (sensibili sia al
ligando che alla depolarizzazione, si attivano solo quando la membrana cellulare è
depolarizzata: se il ligando interagisce col recettore
quando la membrana non è depolarizzata, non
funzionano);
– l'elemento locale più importante è la pCO2, per effetto
soprattutto degli idrogenioni che fanno rilasciare
direttamente il muscolo liscio e inducono il rilascio locale
di NO e prostaglandine.
La risposta all'ipossia (vasodilatazione) ha una curva meno ripida
di quella dovuta alla pCO2. Quando la pO2 scende a circa 60mmHg, la curva si impenna (a quella
pressione il carico di ossigeno sull'emoglobina è pari all'89% del valore normale), cioè l'aumento del
flusso cerebrale è particolarmente marcato.
Il flusso ematico cerebrale è mantenuto costante per pressioni tra i 70 e i 120mmHg e in questa
regolazione il meccanismo miogeno è particolarmente importante. L'autoregolazione è dovuta al fatto
che lo stiramento della parete modifica le proprietà dei filamenti di actina e miosina (o forse
all'apertura di canali per il calcio voltaggio dipendenti).
I vasi si costringono quando la pressione aumenta e si rilasciano quando diminuisce in modo da
mantenere costante il flusso. Se la pressione del
circolo è elevata, il tessuto andrebbe incontro ad
edema per cui i vasi si costringono per limitare il
flusso. In caso di ipertensione ad alti livelli
permanente progressiva, il vaso si arrende, la
compliance vasale aumenta, si ha vasodilatazione
con aumento di flusso e aumento di pressione a
livello tissutale.
La curva auto-regolatoria è modulata dall'attività
del simpatico e viene ad essere spostata verso
destra quando il tono simpatico aumenta, verso
sinistra quando diminuisce. Nei casi in cui la
pressione è cronicamente elevata, la curva si
sposta verso destra, in modo da permettere di
mantenere il flusso costante anche a pressioni più elevate rispetto a quelle di un soggetto normale.
Siccome la pressione può variare verso il basso anche in un soggetto iperteso, lo spostamento della
curva a destra rende il cervello meno protetto al rischio dell'ipoperfusione (che è più facilmente
raggiungibile da un soggetto iperteso rispetto a uno normale).

L'ambiente cellulare cerebrale non può essere esposto all'ambiente circolatorio in maniera
discriminata, in quanto molte sue componenti potrebbero inferire con l'attività neuronale. Per questo
motivo, i capillari cerebrali sono molto poco permeabili e non lasciano passare le sostanze polari. Se si
iniettano coloranti polari nel liquor o nel sangue, è visibile che rimangono confinati al compartimento
in cui sono stati iniettati. L'endotelio capillare e la lamina basale formano la barriera emato-
encefalica che impedisce la diffusione delle sostanze idrosolubili attraverso gli spazi intracellulari.
Alla lamina basale aderiscono i pedicelli degli astrociti e i periciti, che probabilmente contribuiscono
alla differenziazione delle giunzioni serrate fra le cellule endoteliali, o di altre caratteristiche legate
all’impermeabilità della barriera.
La mancanza di permeabilità degli spazi tra le cellule alle sostanze polari non impedisce il movimento
delle medesime. Non è più possibile il trasporto
diffusionale paracellulare, ma solo transcellulare, attivo o
passivo. Il controllo del passaggio delle sostanze polari è
maggiore, legato all'esistenza di carrier specifici. Viene
permessa quindi una sensibilità di controllo molto
maggiore sia per l'eliminazione dei prodotti del
metabolismo sia per l'ingresso a livello cerebrale.
A differenza delle sostanze polari, quelle non polari
passano facilmente (ossigeno, anidride carbonica,
anestetici, alcol).
Il coefficiente di distribuzione olio-acqua è il rapporto
tra la concentrazione che ha la sostanza tra una fase
lipidica e una acquosa poste a contatto tra loro (se è
basso allora la sostanza è più concentrata nell'acqua, se è
alto nei lipidi). Il passaggio di sostanze a livello
cerebrale dipende da questo rapporto. Tre sostanze (L-
DOPA, fenilalanina e D-glucosio) hanno capacità di
passaggio notevole pur essendo polari per la presenza
di trasportatori specifici. Un altro meccanismo
attraverso cui grosse molecole polari come proteine possono attraversare la barriera sono i processi di
pinocitosi, in generale endocitosi, soprattutto quelli mediati da recettori.

Il cervello è chiuso in un compartimento rigido, per cui ogni aumento della pressione nell'interstizio e
nel liquor ha la conseguenza di bloccare il flusso del sangue perche il vaso viene compresso
dall'aumento di pressione e si verifica ischemia.
Anche in caso di trauma si verifica un aumento della filtrazione a livello capillare (i traumi aumentano
la permeabilità capillare, cosi come l'aumento di pressione capillare), aumentando la pressione
interstiziale con conseguente blocco del flusso ematico.
Per ripristinare il circolo, è necessario decomprimere il liquor e somministrare soluzioni ipertoniche
che drenano l'interstizio cerebrale.
Per questo motivo, l'ipertensione deve essere associata ad un aumento della scarica simpatica per
difendere il cervello. Prima dell'aumento della scarica simpatica, un altro elemento di difesa è
l'autoregolazione della muscolatura vasale.

Circolazione cutanea
La circolazione cutanea è strettamente
legata alla cessione di calore
all'ambiente: la circolazione aumenta
quando bisogna cedere calore
all'ambiente, diminuisce in caso
contrario. Quando occorre cedere calore
all'ambiente, la circolazione passa da
1mL/min per 100g di tessuto a
150mL/min/100g di tessuto.
Il flusso aumenta in caso di temperature
ambientale elevate in quanto, oltre a
raffreddare il sangue che raggiunge la
superficie del corpo, il circolo sanguigno
sostiene la sudorazione. Facendo evaporare il sudore, il sangue si raffredda: il calore del sangue serve
a far evaporare il sudore anche se l'ambiente è a una temperatura superiore del sangue.
Il circolo cutaneo è formato da due componenti:
- plesso profondo: arterie e vene collegate da anastomosi artero-venose normalmente chiuse
da tono simpatico elevato;
- plesso superficiale: sviluppo del circolo solo a livello di capillari che si approfondano nel
derma.
Quando aumenta il flusso alla cute, si aprono gli shunt artero-venosi (per caduta del tono simpatico) e
il circolo superficiale ne soffre. Se questo sistema non è ben calibrato, per quanto sia funzionale alla
termoregolazione, si possono avere problemi al circolo superficiale e indurre difficoltà nella nutrizione
della cute. I meccanismi vasodilatatori non sono solo profondi, ma anche superficiali.
A livello profondo di alcuni tessuti, le anastomosi si aprono all'aumento del flusso di sangue
(polpastrelli, cute delle orecchie, pianta del piede, naso, labbra).
Le ghiandole sudoripare sono innervate da neuroni post-gangliari colinergici, che inducono la
sudorazione e si affiancano al ruolo svolto dal controllo simpatico. Le ghiandole sudoripare, una volta
attivare, producono callicreina e attivano sostanze come la bradichinina, che ha azione vasodilatante.
Si può parlare di una vera e propria iperemia attiva che incrementa il circolo nella regione più
superficiale.
In seguito a denervazione simpatica si assiste a vasodilatazione cutanea, che però diminuisce nel
tempo a causa di un’aumento della sensibilità arteriolare alle catecolamine circolanti.

Circolo splancnico
Diversi organi dell'apparato gastrointestinale sono vascolarizzati separatamente da rami che si
staccano dall'aorta, mentre il sangue venoso entra nel sistema della vena porta. Il sangue portale
costituisce il 70% del sangue che giunge al fegato ed è drenato dalle arterie epatiche.
A riposo, il circolo splancnico riceve il 30% della gittata
cardiaca, cioè 1500-1800 ml/min.
I vasi arteriosi che irrorano l’intestino penetrano nella
sottomucosa e danno origine a vasi di secondo ordine e
terzo ordine (ramificazioni progressive). Da questi ultimi
si staccano vasi che si portano nei villi intestinali e altri
che terminano negli strati di
muscolatura circolare e longitudinale.
Il sangue contenuto nelle arteriole del
villo defluisce dalla base all'apice,
mentre il sangue delle venule fluisce
dall'apice alla base del villo.
Arteriola e vena sono in stretto
contatto tra loro e in questo modo le
sostanze riassorbite passano in parte
nell’arteriola, impedendo variazioni elevate dell’osmolarità del sangue portale.
L'arteriola, infatti, non è ricca di nutrienti, in quanto è avvenuto già un certo
assorbimento da parte dell'epitelio intestinale, per cui le sostanze passano dalla
venula all'arteriola e si riportano verso l'apice del villo. Di conseguenza, la
concentrazione di nutrienti nell'interstizio aumenta e questo rende più difficoltoso
l'assorbimento delle sostanze che si ritrovano nel lume.
D’altra parte, però, parte dell’ossigeno passa dall’arteriola alla venula prima di
essere trasportato fino all’epitelio, che, per questa ragione è molto sensibile
all’anossia.
In pratica, avvengono scambi controcorrente, cortocircuiti che determinano scambi di sostanze tra i
due vasi per gradiente di concentrazione.
L'interstizio del villo tende a mantenere una concentrazione di nutrienti bassa per permettere il
riassorbimento di sostanze dal lume. In caso la concentrazione di sostanze aumenti all'apice del villo,
si rallenta la velocità di assorbimento intestinale: è uno dei meccanismi sfruttati per regolare la
velocità dell'assorbimento di nutrienti.

Durante l’attività, il flusso totale (che a riposo è di 15-25 nel colon, nel tenue 30-40mL/min/100g di
tessuto) sale fino a 45-70mL/min/100g.
L'aumento del flusso è più marcato di quanto sembri in quanto si deve considerare che l'attività non
varia simultaneamente lungo tutto il tubo digerente, ma è limitata a una regione mentre le altre sono a
riposo e non necessitano di un aumento del flusso.
Inoltre, la mucosa riceve 4-5 volte più sangue della muscolatura e passa da 50-60 a 300-400
mL/min/100g di tessuto.
Il flusso di sangue all'intestino diminuisce durante la contrazione muscolare, in cui aumenta il ritorno
venoso. A questo livello, l'attività più rappresentata è quella di riassorbimento (non tanto l'attività
contrattile dunque), la quale riassorbe circa 8.5L al giorno (grazie soprattutto all'intensa attività della
pompa sodio-potassio).
Rispetto al colon, la perfusione dell'intestino è maggiore.
La regolazione della circolazione splancnica spetta a meccanismi locali (iperemia attiva) e al SNA.
Il parasimpatico, ad esempio, agisce sia sulle cellule enterocromaffini (serotonina e istamina) che sulla
secrezione ghiandolare (callicreina) generando un'azione vasodilatante indiretta.
Il simpatico, tramite i recettori α, induce vasocostrizione (sono presenti anche recettori β).
Il flusso intestinale presenta autoregolazione solo a livello del tenue. Il fenomeno è dovuto a
meccanismi metabolici, rappresentati da variazioni nella concentrazione di K +, adenosina e
dell’osmolarità del tessuto.

La vasodilatazione del circolo intestinale è prodotta dal rilascio degli ormoni nel corso dell’attività
digestiva (secretina, gastrina, colecistochinina) da cellule dello stomaco e dell’intestino, oltre che da
fattori umorali locali, alcuni dei quali rilasciati da cellule nervose dei plessi.
Fra i fattori locali i più importanti sono la bradichinina, il NO, le prostaglandine, i peptidi VIP (peptide
intestinale vasoattivo) e la sostanza P.
Inoltre, le cellule enterocromaffini rilasciano istamina e serotonina a seguito di stimoli meccanici,
dell’attivazione del vago e dell’influenza degli ormoni gastrointestinali (secretina, gastrina e
colecistochinina). Gli stimoli meccanici sono recepiti da meccanocettori situati nella mucosa che
reagiscono alla distensione della parete.
Infine anche l’insulina, ormone secreto dal pancreas durante l’attività digestiva esercita un azione
vasodilatatoria, dovuta alla produzione di NO.

Circolo epatico
Le venule portali terminali danno origine ai capillari
sinusoidi, che confluiscono nelle venule epatiche
terminali. Ai sinusoidi si uniscono i capillari che hanno
origine dalle arteriole terminali epatiche.
A livello dell’arteria epatica, la pressione è di 90 mmHg,
mentre è di 10 mmHg a livello portale e di 2.5 mmHg nei
sinusoidi. Le variazioni di pressione della vena epatica si
trasferiscono direttamente ai sinusoidi, in quanto la
resistenza a monte di questi è abbastanza elevata.
Il sangue portale è piuttosto ricco di ossigeno
(18ml/100ml di sangue), in quanto il consumo
intestinale di ossigeno è basso.
Il flusso ematico epatico corrisponde a 100-130
ml/min/100gr, di cui 30-40 provenienti dall’arteria epatica e 70-90 dalla vena porta. Ogni aumento del
flusso di sangue in uno dei due distretti è compensato da una riduzione nell’altro, in modo da
mantenere la perfusione quasi costante. I meccanismi di questo effetto non sono noti.
Mentre il flusso nell’arteria epatica è autoregolato, quello portale non lo è. Il flusso aumenta durante la
fase digestiva come semplice conseguenza dell’aumento del flusso intestinale.
I vasi arteriosi e le venule pre-sinusoidali ricevono una innervazione simpatica.
L’effetto sul circolo portale è vasocostrittorio, dovuto ai recettori α, mentre quello sulle arteriole
potrebbe essere vasodilatatorio, mediato da recettori β.
Il fegato contiene il 15% del sangue circolante e metà di questo volume può essere messo in circolo a
seguito di un’emorragia, grazie alla stimolazione del simpatico (serbatoio di riserva).

Circolo polmonare
Essendo la circolazione polmonare e quella sistemica disposte in serie, la gittata del ventricolo destro e
sinistro devono essere uguali. Qualunque differenza permanente di gittata porterebbe ad un
progressivo aumento del volume di sangue in uno dei due distretti del circolo (sistemico o polmonare)
e ad un depauperamento dell’altro distretto.
Bisogna tener conto del fatto che il circolo polmonare riceve anche l’1% della gittata del ventricolo
sinistro attraverso le arterie bronchiali che irrorano il connettivo, i setti e i bronchi (grandi e piccoli). Il
sangue refluo dalla circolazione bronchiale torna all’atrio sinistro (piccola circolazione) e non a quello
destro, contribuendo ad abbassare la pressione di ossigeno del sangue arterioso.
Questa differenza è comunque tralasciabile, per cui si assume che le uscite dei due ventricoli siano
uguali.

Il circolo polmonare è un circolo a bassa resistenza: le arterie polmonari hanno lunghezza ridotta, con
ramificazioni corte. Le loro pareti sono sottili e di spessore ridotto (un terzo dello spessore dell’aorta).
A causa di tale sottigliezza, la compliance dell’albero arterioso polmonare è 7 mL/mmHg, pari a quella
dell’albero sistemico. Questo vuol dire che una variazione di pressione tran-smurale di 1 mmHg
produce una variazione volumetrica di 7mL sia nelle arterie sistemiche, il cui volume è di circa 600 mL,
che in quelle polmonari, il cui volume si aggira probabilmente attorno ai 200 mL. Pertanto la
compliance specifica (distensibilità) delle arterie polmonari è circa 3 volte maggiore rispetto a quelle
sistemiche (in cui è 1.12%, contro il 3.5% delle arterie polmonari).
Le vene polmonari sono invece simili a quelle sistemiche.
Il volume di sangue contenuto nel circolo polmonare è di circa 450 mL (9% del volume di sangue
totale): 70 ml sono contenuti nei capillari, il resto è diviso in parti più o meno uguali fra arterie e vene.
Il volume di sangue contenuto nel circolo polmonare
diminuisce nell’emorragia, in quanto, grazie all’attivazione
simpatica, viene spostato negli altri distretti circolatori.
Diminuisce anche nell’espirazione forzata, in cui i capillari
sono obliterati dalla pressione alveolare positiva.
Il volume aumenta invece in condizioni patologiche:
nell’insufficienza ventricolare sinistra e nelle malattie della
valvola mitralica il volume può aumentare anche del doppio.
Sia nella stenosi che nell’insufficienza della mitralica, infatti, il
sangue si accumula nell’atrio sinistro ostacolando il ritorno
dai capillari polmonari.
A causa della conformazione dei vasi, il circolo polmonare è
un circolo a bassa resistenza. La differenza di resistenza fa si
che la pressione nell'arteria polmonare sia minore di quella
aortica.
Di conseguenza, per sospingervi lo stesso volume di sangue al
minuto che passa nella grande circolazione è sufficiente un
gradiente pressorio assai minore. I valori pressori arteriosi
del circolo polmonare sono inferiori a quelli del circolo
sistemico: la pressione sistolica corrisponde a 25 mmHg,
quella diastolica a 8 mmHg, quella media a 15 mmHg.
La pressione a livello dei capillari, dove le oscillazioni sisto-
diastoliche non sono più presenti, corrisponde a 7 mmHg (più
bassa rispetto ai capillari sistemici), mentre quella dell’atrio a
circa 1-2 mmHg (può variare da 1 a 5 mmHg).

In condizione di ipossia, normalmente, i vasi del tessuto

rispondono con una dilatazione. A livello polmonare, invece, si assiste a una vasocostrizione in
risposta all'ipossia (dovuta probabilmente all'azione dell'endotelina rilasciata dall'epitelio alveolare
quando la pO2 diminuisce).
Infatti, il flusso di sangue ai polmoni si distribuisce agli alveoli meglio ventilati, in quanto un aumento
della pO2 induce una vasodilatazione e, viceversa, una diminuzione induce vasocostrizione. La
vasocostrizione probabilmente ha l'esatto scopo di deviare il flusso ematico verso gli alveoli più
ventilati, bloccandolo, invece, negli alveoli che non ricevono abbastanza ossigeno.

L'organismo, in montagna, va incontro ad ipossia e risposta con una vasocostrizione generalizzata.

Questo determina aumento della resistenza del circolo, con conseguente aumento della pressione
dell'arteria polmonare. Il cuore, per l'aumento di resistenza, non si svuota completamente e alla
successiva diastole si dilata di più. Per la legge di Starling, la dilatazione maggiore determina una forza
di contrazione maggiore. Tutto ciò comporta un maggior consumo di ossigeno (in una condizione in
cui non è disponibile) che può portare a problemi cardiaci, situazioni patologiche che vanno sotto il
nome di mal di montagna di tipo cronico (soprattutto in persone in età avanzata).
Il mal di montagna acuto, invece, è associato all'insorgenza di edema polmonare probabilmente dovuto
al fatto che non tutti i vasi si costringono allo stesso modo: i vasi che rimangono meno costretti sono
caratterizzati da elevata filtrazione, favorendo l'insorgenza di edema.

In ortostatismo, il flusso ematico polmonare varia regionalmente, aumentando progressivamente dagli

apici fino alle basi, che risultano quindi maggiormente perfuse. Queste differenze scompaiono nel
soggetto in clinostatismo.
Nel passaggio dal clino all’ortostatismo la pressione idrostatica si aggiunge a quella generata dal cuore.
I valori pressori non cambiano a livello del cuore, mentre aumentano e diminuiscono rispettivamente
al di sotto al di sopra di esso. Pertanto, a livello delle arterie polmonari situate agli apici dei polmoni, la
pressione arteriosa sistolica e quella diastolica saranno inferiori ai valori di 25 e 8 mmHg osservabili in
clinostatismo, mentre saranno superiori a tali valori al di sotto del cuore.
Inoltre, i capillari polmonari sono esposti alla pressione alveolare (che è uguale a quella atmosferica):
di conseguenza, verrano obliterati quando la pressione con cui vengono perfusi scende al di sotto della
pressione atmosferica.
La pressione aumenta anche a livello della vena della stessa entità: il flusso resta costante perche il
gradiente pressorio non si modifica.

In relazione alla percentuale di ciclo cardiaco in cui la pressione di perfusione è inferiore a quella
atmosferica (ovvero in base alle condizioni del capillare), si
distinguono tre zone:
– Zona 1, apice del polmone: la pressione capillare è inferiore
a quella alveolare e l'alveolo non è perfuso ne in sistole ne in
diastole. Questa condizione si verifica solo in condizioni
patologiche;
– zona 2 o di West: la pressione capillare è maggiore di quella
alveolare solo in sistole, per cui l'alveolo è perfuso solo
durante questa fase. In altre parole, all'apice del polmone, la
pressione arteriosa cala al di sotto della pressione alveolare
durante la diastole (la pressione capillare da 8mmHg passa a
-7mmHg) e il capillare viene schiacciato dalla pressione
atmosferica dell'alveolo. Durante la sistole, la pressione
capillare sale a 10mmHg e genera un flusso intermittente
(generato in sistole, bloccato in diastole);
– zona 3, base del
polmone: la
pressione capillare è
sempre maggiore di quella alveolare (sia in sistole che
in diastole), per cui il flusso è continuo e maggiore
rispetto a quello della zona 2.

Nell’esercizio fisico, il flusso sanguigno polmonare aumenta

del 700-800% all’apice e del 200-300 % alla base, per cui tutto
il polmone diventa zona 3.
L’aumento del flusso è generato dall’aumento dell’attività del
cuore destro (sia della frequenza che della forza di
contrazione) e comporta un aumento del numero di capillari
perfusi e l’ulteriore distensione di quelli già perfusi (la rete
capillare viene distesa): aumenta la velocità del sangue. La
resistenza del circolo polmonare diminuisce, la velocità del
movimento del sangue aumenta e il tempo di transito del
sangue nel capillare alveolare si riduce da 0.8 a 0.3 secondi.
Grazie alla caduta della resistenza (R) che si ha con l’aumento
della gittata cardiaca (Q), la pressione media nell’arteria polmonare (P) aumenta di poco nell’esercizio
fisico:
Q = P/R
P = Q · R;
Nell’esercizio fisico Q aumenta ed R diminuisce e, di
conseguenza, P varia di poco.

Nell’insufficienza del cuore sinistro, si ha un aumento della

pressione atriale sinistra per accumulo di sangue nella parte
sinistra del cuore, ma questo aumento non si ripercuote
immediatamente sulla pressione dei capillari polmonari.
Infatti, se la pressione atriale aumenta fino a 7-8 mmHg
l’effetto dell’incremento pressorio atriale ha come
conseguenza solo l'aumento del numero di capillari aperti: la
pressione capillare rimane pertanto costante (la dilatazione
del circuito contrasta l'aumento pressorio).
Al di sopra dei 7 mmHg, la pressione capillare capillare aumenta con
quella atriale, con conseguente edema polmonare.
Visto che nel circolo polmonare non ci sono vasi collassati, la
pressione a livello delle vene si alza insieme alla pressione atriale.
All'aumentare della pressione atriale sinistra, si verifica anche un
aumento della pressione dell'arteria polmonare, che normalmente è
circa 15mmHg. Per valori di pressione atriale compresi fra 0 e 6-7
mmHg, la pressione arteriosa media risulta invariata. Al di sopra di
questo valore si osserva un aumento sempre più pronunciato della
pressione nell’arteria polmonare.
Il massimo valore di pressione atriale osservabile fisiologicamente
(nell’esercizio fisico strenuo) è di 6 mmHg. Valori più alti si osservano
in condizioni patologiche di insufficienza del ventricolo sinistro.

Il respiro modifica il volume di sangue polmonare: diminuisce in espirazione, aumenta in inspirazione.

La resistenza vascolare polmonare varia durante l’inspirazione secondo un profilo a U.
Il valore minimo di resistenza si osserva per volumi corrispondenti alla capacità funzionale residua,
cioè al volume del polmone a riposo (CFR).
Il profilo a U è dovuto alla diversa relazione che esiste fra resistenza vasale e volume polmonare per i
vasi extra-alveolari e per quelli alveolari:
– i vasi extra-alveolari, di grosso calibro situati nel parenchima, aumentano il loro diametro e
quindi diminuiscono la loro resistenza all’aumentare del volume polmonare;
– i capillari alveolari, invece, sono schiacciati dall’incremento di volume dell’alveolo e la loro
resistenza aumenta all’aumentare del volume alveolare.

La curva blu mostra la

resistenza totale che ne
risulta: la resistenza è minima
nello stato di riposo
respiratorio e tende ad
aumentare sia quando il
volume polmonare aumenta
sia quando diminuisce,
descrivendo per l'appunto un
profilo a U.
Lo scambio di liquido fra
capillare e interstizio presenta
alcune differenze quantitative
rispetto al resto dell’organismo. La pressione capillare media a questo livello è solo di 7mmHg (contro
i 17mmHg a livello sistemico). Inoltre, la membrana capillare è più permeabile alle proteine della
norma, per cui anche la concentrazione delle proteine dell’interstizio è più elevata rispetto agli altri
tessuti: la pressione colloido-osmotica interstiziale è di 14 mmHg. Infine, l’interstizio ha una pressione
di -8mmHg. La pressione netta di filtrazione (∆P) è solo di 1 mmHg:
ΔP = Pcap – Pint - πcap + πint = 7 - (-8) – 28 + 14 = 1 mmHg
Ne consegue un flusso di liquido continuo che deve essere necessariamente drenato dai vasi linfatici
(che prevengono l'accumulo di liquido nell'interstizio).

Il valore cosi negativo della pressione interstiziale, associato all'alta pressione oncotica (richiamano
liquido dal capillare all'interstizio), permette di mantenere l’alveolo asciutto e ne protegge l’integrità:
se la pressione interstiziale aumenta al di sopra di 0 mmHg, il fragile epitelio alveolare si rompe e
l’acqua dell’interstizio invade l’alveolo.

Nell’insufficienza del ventricolo sinistro e nelle malattie della valvola mitrale, l’aumento della
pressione atriale può portare ad aumento della pressione capillare polmonare, della filtrazione e della
pressione interstiziale (che diventa positiva), generando edema polmonare.
L’edema polmonare può essere generato anche da una
polmonite (che compromette anche la pompa linfatica) o da
gas irritanti come il cloro e l’anidride solforosa: sia
l’infiammazione associata alla malattia polmonare che gli
agenti irritanti aumentano la permeabilità dei capillari
polmonari, producendo fuoriuscita di acqua e proteine.
La pressione capillare può aumentare fino a un valore
corrispondente alla pressione oncotica del capillare senza
che vi sia edema grazie all’incremento del drenaggio
linfatico.
Poiche la pressione oncotica è 28 mmHg e quella capillare è
7 mmHg, il margine di sicurezza è di 21 mmHg.
Quest'ultimo sale a 30- 35 mmHg in condizioni croniche per
l’aumento, anche di 10 volte, dell’azione drenante dei vasi
linfatici.
In questi pazienti la pressione capillare può salire quindi a
40- 45 mmHg senza formazione di edema. Ma se questo
limite è superato anche di poco si muore nel giro di qualche
ora.
FISIOLOGIA DELL'APPARATO
RESPIRATORIO
 SISTEMA RESPIRATORIO: GENERALITÀ
La respirazione, dal punto di vista fisiologico, è il processo attraverso cui si verifica lo scambio di
sostanze tra i tessuti e l'ambiente esterno.
La prima tappa di questo processo è la ventilazione, il
rinnovo continuo dell'area alveolare. Il sangue assume
ossigeno e cede anidride carbonica prodotta dall'organismo,
costituendo il mezzo che permette gli scambi.
Durante la ventilazione, si determina il passaggio all'interno
del sangue di un volume di ossigeno di 250mL al minuto.
Questa quota di ossigeno è uguale a quella che, nello stesso
tempo, consumano i tessuti. Nel sangue che arriva al cuore
(atrio di sinistra) ci sono 750ml di ossigeno, che diventano
1L sommando i 250ml prelevati dall'ambiente esterno: la
gittata cardiaca porta ai tessuti 1L di ossigeno al minuto, di
cui i tessuti consumano 250ml.
La concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso è
200ml/L di sangue, 20ml per 100ml di sangue
(considerando che la gittata cardiaca è 5L). La
concentrazione scende a 150ml per litro di sangue dopo il consumo a livello dei tessuti.
Se si consumano 250ml di ossigeno, la produzione di CO 2 è variabile tra il 100% e il 70% del consumo
di ossigeno. Assumendo che il consumo di ossigeno sia 200ml, la produzione di CO2 varia da 200ml a
140ml. Quando si consumano carboidrati, il rapporto è di 1:1, quando si consumano acidi grassi il
rapporto è di 1:0.7, se si consumano proteine allora il rapporto è di 1:0.8.

Il sistema respiratorio è distinto in una zona di conduzione e una di scambio, dove avviene lo scambio
di gas tra sangue e aria alveolare.
Il sistema di conduzione, composto da trachea, bronchi e bronchioli, umidifica e riscalda l'aria.
L'umidificazione avviene già a livello della mucosa nasale (superficie 160cm 2 creata dai turbinati),
molto vascolarizzata: l'aria passa da 20-24°C a 31°C e si satura di vapore. La temperatura raggiunge i
33° al di sotto della glottide e aumenta fino a 35°C all'inizio della trachea.
Il sistema di conduzione, inoltre, filtra l'aria attraverso il sistema muco-ciliare. L'epitelio ciliato è
coperto da uno strato di muco viscoso prodotto dalle cellule mucose. Al di sotto del muco si trova il
liquido periciliare. Le ciglia battono in modo da spostare il muco come un "nastro trasportatore" verso
la faringe, dove viene ingoiato e le polveri eliminate. Il liquido periciliare si forma grazie a canali ionici
che accumulano cloruro grazie a un trasporto attivo secondario mediato dal sodio (secrezione di cloro,
riassorbimento di sodio). Si crea un gradiente di concentrazione di cloruro che può uscire grazie al
canale associato alla fibrosi cistica. Il canale è tenuto aperto dall'AMP ciclico, in modo da poter avere un
normale ricambio del liquido periciliare. Il flusso di cloro richiama acqua per osmosi.
In caso di fibrosi cistica, i liquidi prodotti sono estremamente densi e privi di liquido e tendono a
tappare le vie aeree.
Le cellule a calice, produttrici del muco (dette anche CSS, cellule secretorie di superficie o globet
cells), sono presenti fino alla 12° generazione di bronchi (12esima ramificazione, ma possono andare
oltre nei fumatori), mentre le ghiandole sottomucose (anch'esse produttrici di muco), anch'esse
importanti nella produzione di muco, si trovano solo nelle grandi vie di conduzione.
Le cellule Clara contribuiscono alla secrezione (non producono muco) in quanto secernono una
componente del surfattante, un liquido che serve a modificare le proprietà meccaniche del polmone, e
fattori detossificanti, come citocromo P450, che idrossila (aggiunge gruppi ossidrilici) sostanze lipofile
in modo da segregarle in compartimenti specifici e limitare la loro permanenza nell'organismo.

Il muco prodotto dalle cellule contiene innanzitutto glicoproteine, che rendono l'insieme vischioso, e
molecole proteiche importanti, come la lattoferrina (antivirale, antibatterico e antifungino), lisozima e
antileucoproteasi (sostanze che bloccano gli enzimi con cui i leucociti si fanno strada nel tessuto,
quindi controllano la reazione immunitaria). Alcune malattie polmonari, come l'enfisema (rottura
degli alveoli), potrebbero essere causate più che a un effetto traumatico a un disequilibrio del sistema
immunitario, quindi un'eccessiva perdita di freno che porta a una reazione dannosa per il tessuto.
Il sistema muco-ciliare è composto da secrezione mucosa e movimento delle ciglia, coordinati dal
sistema parasimpatico, che li promuove entrambi. Il simpatico esercita un'azione meno importante,
sebbene sembri che la stimolazione noradrenergica mediata da recettori sia α che β induca la
produzione di muco.
Durante l'infiammazione, la secrezione mucosa viene stimolata, ma si ha inibizione del trasporto
muco-ciliare: le sostanze che si accumulano a livello tissutale. Non ha lo stesso effetto l'istamina, in
quanto essa incrementa la secrezione di muco ma anche il movimento ciliare, quindi non tappa le vie
aeree.

La deposizione di particelle inizia a livello nasale (dove si depositano particelle di dimensioni maggiori
di 6µm) e continua nelle vie aree con particelle di dimensioni via via inferiori. La precipitazione di
particelle da 6 fino a 1 μm avviene nei bronchi e nei bronchioli (può generare le malattie dei bronchioli
terminali nei minatori).
Le polveri inferiori al micron arrivano all'interno degli alveoli. A questo punto, possono essere
eliminate dall'espirazione oppure aderire all'alveolo ed essere fagocitate dai macrofagi. Possono
insorgere malattie d'accumulo.
I macrofagi sono tra gli elementi fondamentali di difesa delle vie aeree, così come gli anticorpi prodotti
dalle plasmacellule sottostanti all'epitelio che passano nelle cellule secernenti.

Bronchi
Tra trachea e zona di scambio ci sono 20-25 generazioni di condotti bronchiali. La sezione totale
aumenta dalla trachea ai sacchi alveolari. Prima degli alveoli, la sezione trasversa totale arriva a 1m 2
(10'000cm2).
I bronchioli sono sottoposti alle stesse variazioni volumetriche del polmone se non hanno impalcatura
cartilaginea: si dilatano in ispirazione, si restringono nell'espirazione.
Il sistema nervoso controlla i bronchi. Nel circolo, il simpatico costringe e il parasimpatico dilata. Qui
l'effetto è opposto: il simpatico dilata in quanto dominano i recettori β (i bronchi sono soprattutto
sensibili all'ormone circolante adrenalina, l'innervazione simpatica è meno rappresentata) e il
parasimpatico costringe in quanto non determina rilascio di NO.
Quando le vie aeree sono intasate da patologie respiratorie che irritano la muscolatura o provocano
accumulo di sostanze ostruenti, la costrizione dovuta al parasimpatico dà problemi (il parasimpatico
può essere attivato per via riflessa da parte di agenti irritanti), per cui vengono utilizzati farmaci che
ne bloccano l'effetto.
L'istamina produce aumento del tono bronchiale e bronco-costrizione che può rendere il respiro
affannoso durante una reazione allergica.

Le pressioni parziali di ossigeno e anidride carbonica agiscono anche sulla muscolatura liscia dei
bronchioli e non solo su quella dei vasi: i bronchioli si dilatano quando c'è tanta anidride carbonica e
poco ossigeno, in modo da ripristinare la ventilazione.

Il diametro delle vie aeree è controllato anche nella parte superiore. La prima regione controllata è la
narice: la resistenza delle narici varia in maniera periodica e le variazioni nella radice destra e in
quella sinistra sono fuori fase di 180°, per cui la resistenza totale al flusso di aria è costante.
Quando la pressione capillare aumenta, la mucosa nasale (tessuto erettile) si inturgidisce, aumenta di
volume e tappa le vie aeree, se la pressione capillare diminuisce le vie aeree si aprono. La pressione
capillare è controllata dal simpatico e dal parasimpatico (il parasimpatico dilata i vasi, il simpatico li
costringe).
Per questo, il naso si tappa quando si è sdraiati: la pressione al di sopra del cuore aumenta e aumenta
il turgore della mucosa. In condizioni di busto eretto, il naso si stappa.

Muscoli delle vie aeree

Una parte di queste azioni si avvale della muscolatura scheletrica che agisce dilatando le vie aeree:
- muscolo dell'ala del naso, dilata la narice;
- muscolo genioglosso, aumenta il diametro dell'apertura tra bocca e faringe;
 - muscolo cricoaritenoideo posteriore, dilata la glottide.
Questi muscoli si attivano durante l'ispirazione e anticipano il diaframma.
Respirando contro una pressione negativa, l'attivazione di questi muscoli aumenta per riflessi nervosi
in quanto la negativizzazione delle vie aree (per diminuire la pressione interna rispetto a quella
esterna) porterebbe al collasso di queste strutture.
I muscoli tireoaritonoidei producono la chiusura della glottide.

Il calibro della parte superiore delle vie aeree è controllato da diverse azioni muscolari.
I dilatatori delle vie aree si attivano ciclicamente durante il respiro, così come i muscoli che inducono
le variazioni volumetriche del torace, in modo da diminuire la resistenza delle vie aeree durante
l’inspirazione. Durante l’espirazione, i dilatatori si rilasciano, mentre si attivano i tireoaritenoidei,
costrittori della glottide. L’applicazione di pressioni negative al
cavo nasofaringeo durante il respiro potenzia l’attivazione di
alcuni muscoli dilatatori, come l’ala del naso e il genioglosso.
L’aumento di attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree
(genioglosso e cricoaritenoideo posteriore) osservato quando si
respira contro una pressione negativa è almeno in parte
attribuibile ad un riflesso nervoso, attivato dalla deformazione
meccanica indotta a livello delle vie aeree dalla diminuzione della
pressione al loro interno. In questo modo viene evitato il collasso
delle vie aeree che potrebbe essere indotto dall’eccessivo calo di
pressione al loro interno.
Una pressione di -25 cmH2O generata artificialmente (molto
inferiore rispetto alle pressioni del respiro a riposo) determina
contrazione del muscolo genioglosso con una latenza di circa 20-30
ms.
I meccanocettori, molto sensibili alla deformazione meccanica
introdotta dalla variazione pressoria, si determinano il riflesso.

Durante il sonno il tono muscolare diminuisce, fino a scomparire

completamente durante il sonno REM. La necessità di bloccare il
tono muscolare deriva dall'intensa attività onirica che caratterizza
dal fare REM del sonno, che verrebbe tradotta in movimento se i
muscoli non fossero inibiti.
L'atonia muscolare può coinvolgere
anche i dilatatori delle vie aeree e
potrebbe portare all’occlusione delle
vie aeree durante l’inspirazione (quella
che viene definita apnea notturna).
Inoltre, la lingua in clinostatismo tende
a occludere la faringe. L’occlusione del
faringe porta ad una forte riduzione
della pressione a questo livello e nella
laringe, prodotta dal fatto che la
depressione dovuta all’attività dei
muscoli inspiratori che si verifica negli
spazi sottostanti alla regione occlusa
non viene attenuata dall’ingresso
dell’aria (si può arrivare anche a -40
cmH2O).
In alcuni casi, l'atonia dei muscoli
dilatatori è eccessiva (apnee numerose
e prolungate) e si va incontro a
patologie caratterizzate da insonnia e
mancata ossigenazione di cervello e
cuore.
La forte depressione creata a livello del faringe dall’occlusione stimola i meccanocettori attivando, per
via riflessa, il genioglosso e gli altri muscoli dilatatori delle vie aeree (anche il protrusore della lingua).
Queste azioni riflesse si uniscono all’attivazione generata dai centri che controllano l’inspirazione, la
cui eccitabilità aumenta all’aumentare della pCO2 che fa seguito all’arresto della ventilazione.
In questo modo i dilatatori riaprono le vie aeree e permettono il ripristino della ventilazione.
Un’attivazione del genioglosso maggiore rispetto a quella degli altri muscoli rimuove l’ostruzione delle
vie aeree e ripristina il respiro, inducendo il risveglio. L'elettroencefalogramma e l'EMG integrato del
genioglosso mostrano la correlazione tra picco d'attività del muscolo e risveglio.
In conclusione, i dilatatori delle vie aeree si attivano sia in risposta a meccanismi centrali (centro
respiratorio), sia in seguito a meccanismi riflessi.

Superficie di scambio
Il sistema di scambio è deputato all'ossigenazione del sangue e all’eliminazione di anidride carbonica.
La superficie totale è elevatissima (data dalla superficie
degli alveoli), paragonabile alla metà di quella di un campo
da tennis (60-100m2).
Gli scambi gassosi avvengono attraverso la parete alveolo-
capillare, formata dall'epitelio alveolare, dall'endotelio
capillare e dalle due lamine basali. Lo spessore scende al di
sotto di 0.5µm nei punti in cui sono assenti i nuclei delle
cellule: in questo modo viene facilitata enormemente la
diffusione.
Nel momento in cui l'interstizio aumenta le sue dimensioni
(edema polmonare, polmonite), aumenta il tempo
necessario alla diffusione. In questo modo, il sangue non ha
il tempo necessario per porsi in equilibrio con l'aria
alveolare (in termini di pO2 e pCO2), per cui è impoverito di ossigeno e ricco di anidride carbonica.
Il volume di sangue interessato allo scambio è 60-140 ml. I capillari sono fittamente anastomizzati in
modo che la superficie alveolare sia sfruttata al massimo per lo scambio (si forma una sorta di lamina
di sangue a circondare l'alveolo). Il diametro del capillare è 5 μm, sufficiente al passaggio dei globuli
rossi in singola fila: ne consegue un contatto globulo rosso-endotelio che aumenta la rapidità della
diffusione.
La parete alveolare è bagnata da un film liquido, che può essere prodotto:
– dal plasma per filtrazione all'estremo arterioso del capillare, dove la pressione idrostatica è
maggiore (arterie bronchiali);
– dagli pneumatici: per secrezione
attiva di sali dalla cellula
all’alveolo, con richiamo osmotico
di liquido.
Parallelamente, il drenaggio del liquido
alveolare avviene a causa:
– delle forze di Starling
(riassorbimento dal circolo
bronchiale);
– di un riassorbimento attivo di sali
dallo pneumocita all’interstizio, che
richiama acqua per osmosi.
Il volume del film deve rimanere costante,
in quanto un suo aumento renderebbe difficoltosi gli scambi diffusionali e una sua diminuzione
L'umidità che ne consegue genera una tensione superficiale all’interfaccia con l’aria contenuta
nell’alveolo che tende a farlo collassare. Questa pressione deve essere vinta per permettere
l'inspirazione: il surfactante è in grado di abbattere la tensione superficiale dovuta al film liquido e
permettere l'inspirazione.
In sua assenza, l'inspirazione è difficoltosa e si ha dispnea.
 VOLUMI E CAPACITÀ POLMONARI
La ventilazione è il processo mediante il quale si immette e si espelle aria a livello del polmone.
La funzione respiratoria può essere misurata determinando i
volumi e le capacità polmonari (combinazioni di volumi
polmonari).
Il volume corrente o tidale è il volume di aria di cui il volume
polmonare aumenta durante una inspirazione tranquilla (per poi
diminuire dello stesso volume in espirazione) e corrisponde a 500
ml (0.5L). In realtà, il volume inspirato non è mai uguale a quello
espirato, perché la quantità di ossigeno consumato non equivale
sempre alla quantità di anidride carbonica prodotta.
Se invece di espirare il volume corrente si decide di proseguire
l’inspirazione, si possono introdurre nel polmone ancora 3000 ml
(3L nell'uomo, 1.9L nella donna) di aria: il volume di riserva
inspiratorio è il volume di aria che si può inspirare dopo
un'inspirazione tranquilla.
Analogamente, se si vuole proseguire l’espirazione una volta
espirato il volume corrente, si può ulteriormente svuotare i
polmoni di 1100-1200 ml: il volume di riserva espiratorio è il
volume di aria che si può espirare dopo un'espirazione a riposo
(0.7L nella donna).
A questo punto, il polmone non si è svuotato completamente: il
volume residuo è il volume d'aria che resta nel polmone anche
dopo aver espirato il volume di riserva espiratorio, e corrisponde
all’incirca a 1100-1200 ml. Il volume residuo non può essere espirato, sia perché i muscoli non
sviluppano forza elastica sufficiente a vincere il ritorno elastico della struttura toraco-polmonare, sia
perché i bronchioli di dimensioni minori
cominciano a collassare e bloccano l'uscita
di aria.
La somma del volume di riserva
inspiratorio, volume di riserva espiratorio
e del volume corrente costituisce la
capacita vitale (CV), il volume massimo di
aria che si può far entrare e uscire dal
polmone con un singolo ciclo respiratorio
(massima profondità di respiro).
Normalmente, viene sfruttata circa la metà
della CV. Non viene utilizzata nella
respirazione spontanea, può essere
utilizzata solo durante una respirazione
volontaria.
Se alla capacità vitale si aggiunge il volume
residuo si ottiene la capacita polmonare
totale (CPT).
Si definisce capacita inspiratoria la somma di riserva inspiratoria e volume tidale.
La somma del volume residuo e del volume di riserva espiratorio forma la capacita funzionale
residua (CFR), cioè il volume che il polmone ha a riposo
(alla fine di una espirazione tranquilla).
VR e CPT si raggiungono quando le forze muscolari non
sono più sufficienti a vincere il ritorno elastico delle
strutture toraco-polmonari e l’espansione del polmone (a
CPT) e la sua compressione (a VR) devono arrestarsi.

La capacita vitale (CV) misurata espirando velocemente

dentro uno spirometro fino a quando lo sforzo espiratorio
puo essere mantenuto (nel tempo più breve possibile, valutata in 5s) prende il nome di capacita vitale
forzata (CVF) o espiratoria (CVE).
Il volume espirato dopo un secondo (volume espiratorio massimo in un secondo, VEMS 1) corrisponde
all’80% di CVF in condizioni fisiologiche.
Il grafico mostra uno spirogramma della CVE. Il soggetto inspira forzatamente fino alla capacità
polmonare totale ed espira forzatamente e nel modo più completo possibile nello spirometro. Questo
permette di valutare la CVE e il VEMS1 (in litri).

I volumi e le capacità polmonari, tranne capacità funzionale residua e volume residuo, si misurano
direttamente con lo
spirometro.
Lo spirometro è
formato da due
cilindri inferiori
concentrici e coassiali,
la cui intercapedine è
piena di acqua. Un
cilindro superiore
capovolto è inserito
nell’intercapedine del
cilindro basale,
all’interno della quale
esso può alzarsi o
abbassarsi. La cavità
interna, essendo
ripiena di acqua e
limitata dai due
cilindri, è isolata rispetto all'esterno.
Il soggetto respira con la bocca (a naso tappato) attraverso un tubo collegato con lo spazio pieno di
aria contenuto all’interno dei due cilindri. Il cilindro superiore è collegato, tramite una carrucola, ad un
pennino che disegna un tracciato (spirometrico) su una carta che scorre a velocità costante.
Il pennino sale quando il cilindro superiore scende (l'aria entra nei polmoni) e viceversa.
Durante il respiro, il tracciato spirometrico si abbassa quando il volume polmonare diminuisce, in
quanto l’aria viene espirata dal polmone all’interno dello spirometro, il cui cilindro superiore si
innalza. Il tracciato si alza quando invece il soggetto inspira, portando l’aria dallo spirometro
all’interno dei suoi polmoni e abbassando il cilindro superiore.
È ovvio che in questo modo non si può misurare il volume residuo, che non fuoriesce mai dal polmone.

Per misurare VR e capacità funzionale residua, si utilizza il metodo della diluizione dell'elio.
Il soggetto respira da uno spirometro contenente una
certa quantità di elio. L’elio si distribuisce fra gli
alveoli e lo spirometro, senza passare nel sangue.
Quando si raggiunge l’equilibrio, la concentrazione
dell’elio è la stessa nello spirometro e nel polmone.
La concentrazione finale dell’elio è inferiore a quella
iniziale nello spirometro, in quanto la stessa quantità
di elio iniziale è distribuita in un volume più grande
(dato dalla somma dello spirometro e del polmone).
La quantità di elio totale, ETOT corrisponde a:
ETOT = V spirometro · [E]iniziale
L'elio non passa nel sangue, per cui all'equilibrio:
ETOT = Elio spirometro + Elio polmone
Elio spirometro = [Elio]finale · V spirometro
Elio polmone = [Elio]finale · V polmone = [Elio]finale · CFR
[Elio]spirometro = [Elio]polmone
V spirometro · [Elio]iniziale = V spirometro [Elio]finale + CFR [Elio]finale
CFR = ([Elio]iniziale/[Elio]finale -1) · V spirometro

Per ottenere il volume residuo, basta sottrarre la riserva

espiratoria dalla CFR.

Variazioni dei volumi polmonari

⦁ Modificazioni ortostatiche della CFR
La CFR diminuisce passando dalla posizione eretta a quella
sdraiata perché il peso dei visceri sposta il diaframma verso il
torace. Inoltre, il volume di sangue contenuto nel circolo
polmonare aumenta a causa della diminuita capacità delle vene
degli arti: entrambi i fenomeni riducono lo spazio occupato
dall’aria.

⦁ Modificazioni dei volumi polmonari con l'eta

Invecchiando, la capacità polmonare totale non varia, ma il
volume residuo aumenta a scapito della capacità vitale.

La ventilazione polmonare VentP è il volume d’aria che

entra e esce dal polmone in un minuto. Con una leggera
approssimazione, si può affermare che la ventilazione
polmonare è uguale al prodotto del volume tidale (V T 500ml)
per la frequenza del respiro (f, 12 atti al minuto):
VentP = VT · f = 6L/minuto

⦁ Modificazioni dei volumi polmonari durante l'esercizio

Durante l'esercizio fisico, in cui il volume
tidale arriva a 2.3L e la frequenza può
arrivare a 40-50 atti al minuti, la
ventilazione polmonare può essere di
120L/min.
In attività fisica, la ventilazione aumenta,
così come aumenta il volume tidale (a
scapito dei volumi di riserva inspiratoria ed
espiratoria), per cui in inspirazione si
raggiunge un volume polmonare maggiore
rispetto alla condizione di riposo, mentre
con l’espirazione si espelle un volume
polmonare minore del normale.

Spazio morto
Solo una parte del volume tidale entra nella zona di scambio, in quanto l’aria deve riempire le vie di
conduzione prima di arrivare all'alveolo.
Quindi, una frazione del volume tidale, corrispondente a 350ml, entra nella zona di scambio, mentre i
restanti 150ml riempiono le vie di conduzione (non efficaci per gli scambi), costituendo lo spazio
morto anatomico (volume delle vie di conduzione, occupato da una frazione del volume tidale).
Anche l’aria che termina negli alveoli non perfusi non partecipa agli scambi (questo volume è
trascurabile in un individuo giovane e sano): aggiungendo il volume degli alveoli non perfusi allo
spazio morto anatomico si ottiene lo spazio morto fisiologico.
In soggetti sani, lo spazio morto fisiologico è uguale a quello anatomico per l'assenza di alveoli non
perfusi, mentre in caso di patologie respiratorie ci possono essere alveoli meno perfusi (nella zona I di
West il polmone non è completamente perfuso in sistole e in diastole).
L’aria del volume tidale riempie lo spazio morto e poi entra negli alveoli, mescolandosi all'aria ivi
presente. Espirando, si emette prima l’aria dello spazio morto, che, a parte la maggior umidità, ha la
stessa composizione di quella atmosferica (priva di CO 2), in seguito esce una miscela di aria dello
spazio morto e alveolare e, infine, l’aria alveolare non contaminata da quella delle vie aeree. L’aria
alveolare contiene CO2 ed è più povera di ossigeno rispetto all'aria dello spazio morto.

Per determinare lo spazio morto anatomico (VD) si utilizza il metodo di Fowler.

Si fa un’inspirazione di ossigeno puro
(ossigeno al 100%, senza azoto), che riempie
le vie di conduzione (lo spazio morto) ed
esalare. Si misura quindi la concentrazione di
azoto nell’aria espirata, in funzione del volume
espirato.
Nell'intervallo che va da 0 a 80ml non viene
misurato azoto: in questo momento viene
esalata solo l'aria dello spazio morto,
contenente ossigeno puro.
Da 80ml a 180-200ml si assiste a un
incremento della concentrazione di azoto
misurata: viene esalata l'aria dello spazio
morto mescolata all'aria alveolare.
Superati i 200ml, la concentrazione di azoto raggiunge un valore massimo detto plateau alveolare
attorno al 60%: viene esalata l'aria alveolare, che ha composizione omogenea.
L'area sottesa alla curva della concentrazione dà il volume
dell'azoto espirato (misurabile come integrale della
concentrazione di azoto in funzione del volume espirato
dV).
Il volume di azoto proveniente dagli alveoli, quindi,
corrisponde all'area A ed il 60% di tutta l'aria espirata
proveniente dagli alveoli (VA , aria alveolare esalata).
A/VA = 60%
A
VA =
0.6
Il volume VA è legato allo spazio morto VD dalla relazione (dove VT è il volume tidale):
VT = VA + VD
Calcolando VA, lo spazio morto può essere calcolato per differenza:
VD = VT - V A

L'area D corrisponde al 60% dello spazio morto.

L'area A corrisponde al 60% del volume di provenienza alveolare, D+A corrisponde al 60% del volume
tidale (VT è pari a 0.5L). Questa volta l'area è un rettangolo, per cui basta moltiplicare base (VT =
500ml) per altezza (0.6):
D + A = 60% VT
D/VD = 60%
VT = VA + VD
VA = VT - VD
A = 60% VA

Quindi:
D + A = 0.6 (VD + VA)
D + A = 0.6 VD + 0.6 VA
D + 0.6 VA = 0.6 VD + 0.6 VA
D = 0.6 VD
D
VD =
0.6
Quindi anche l'area D può essere utilizzata per calcolare lo spazio morto.
Il calcolo del volume dello spazio morto che viene effettuato segue una procedura diversa:
(1) A = 0.6 VA
(2) D = 0.6 VD
Sommando membro a membro si ottiene:
(3) D + A = 0.6 (VA + VD)
poiché VA + VD è il volume tidale:
D + A = 0.6 VT
Dividendo membro a membro (2) per (3):
D
= VD / VT
D+A
D
VD = ( ) VT
D+ A

Il volume dello spazio morto può essere

misurato a partire dal volume tidale e dalle due
aree A e D.

Il metodo di Fowler è utilizzato anche per

calcolare lo spazio morto fisiologico, ovvero le vie aeree e gli alveoli non perfusi. In questo caso non ti
misura l'azoto, ma l'anidride carbonica, in quanto tutta quella espirata proviene dagli alveoli perfusi
(proviene dal metabolismo cellulare, è veicolata agli alveoli dal sangue): CO 2 Espirata = CO2 Alveolare
Le vie aeree non contengono anidride carbonica in quanto l'aria inspirata contiene CO 2 solo allo 0.03%.
V T = VA + VD
VA = VT - VD

VT [CO2]E = VA [CO2]A = (VT – VD) [CO2]A = VT [CO2]A – VD [CO2]A

VD [CO2]A = VT ([CO2]A – [CO2]E )

VD = VT (1 – [CO2]E /[CO2]A ) = VT (1 – pCO2 E /pCO2 A )

Se, nell’esecuzione di questi calcoli, ci si ferma alla concentrazione di anidride carbonica alveolare, la
misura ottenuta corrisponde sostanzialmente allo spazio morto anatomico: in espirazione, tutti gli
alveoli si svuotano (anche quelli non perfusi, che non hanno anidride carbonica), per cui la
concentrazione della CO2 è determinata anche dalla concentrazione che essa raggiunge negli alveoli
non perfusi (quindi la concentrazione ottenuta è più bassa di quella reale, in quanto la CO 2 viene
“diluita” in un volume maggiore).
Per conoscere la concentrazione (media) di CO 2 degli alveoli perfusi è sufficiente conoscere quella del
sangue refluo dai capillari polmonari, che ha raggiunto esattamente lo stesso valore.
Dal punto di vista pratico, si determina la pressione parziale di CO 2 del sangue arterioso (non
sostanzialmente diversa da quella del capillare polmonare, pCO 2 A = pCO2 arteriosa) e si sostituisce al
rapporto tra le concentrazioni il rapporto fra le corrispondenti pressioni parziali (pressione parziale e
concentrazione sono proporzionali).
Quindi:
VD = VT (1 – pCO2 E /pCO2 arteriosa)

In modo analogo, a partire dalla ventilazione polmonare totale si possono definire una ventilazione
alveolare e una dello spazio morto:
Vent p = VT · f = 6 - 120 L/min
Vent p = VT · f = (VA + VD) · f = VA f + VD f
Vent p = VentA + VentD

La ventilazione alveolare (VentA = VA f) è il parametro fisiologico che definisce il ricambio dell'aria

nel polmone e determina la composizione dell'aria alveolare. Modificando la ventilazione alveolare,
che determina la pO2 e la pCO2, si modificano gli scambi respiratori. Equivale al volume di aria che
entra ed esce dagli alveoli in un minuto.
La ventilazione dello spazio morto (Vent D = VD f) è il volume d'aria che entra ed esce dallo spazio
morto in un minuto, e viene utilizzata da alcuni animali per disperdere calore senza far variare la
ventilazione alveolare (l'aria espirata, carica di
umidità, ha 37°C di temperatura).

Aumentando la frequenza respiratoria e diminuendo

il volume tidale (come mostra la tabella), si osserva
che il volume d'aria dello spazio morto resta
costante (le vie di conduzione devono riempirsi prima che l'aria arrivi negli alveoli), mentre il volume
d'aria che arriva agli
alveoli diminuisce. La
ventilazione dello
spazio morto aumenta
all'aumentare della
frequenza, mentre
quella alveolare resta
più o meno costante.

Esistono diversi tipi di respirazione.

– L'eupnea è la normale respirazione a riposo.
– L'iperpnea è l'incremento della frequenza e/o del volume respiratorio in risposta all'aumento
del metabolismo (esercizio fisico).
– L'iperventilazione è l'incremento della frequenza e/o del volume respiratorio non associato a
un aumento del metabolismo (iperventilazione emotiva oppure quando si gonfia un
palloncino).
– L'ipoventilazione è la diminuzione della ventilazione alveolare (respirazione superficiale,
asma, patologie polmonari restrittive), a prescindere che sia spontanea o volontaria.
– La tachipnea è la respirazione rapida non fisiologica. Di solito la frequenza respiratoria
aumenta, mentre diminuisce la profondità del respiro (ansimare).
– La dispnea è una respirazione difficoltosa (fame d'aria), dovuta a varia patologie o esercizio
fisico intenso (l'attività di pompa del cuore non riesce a perfondere correttamente tutti i
tessuti che hanno aumentato la loro attività). Indica un alto costo energetico del respiro
(patologie ostruttive o problemi cardiaci).
– L'apnea è l'interruzione della respirazione per trattenimento volontario del respiro o per
depressione dei centri di controllo del SNC.

VENTILAZIONE
Le variazioni volumetriche del complesso toraco-polmonare che generano la ventilazione sono
prodotte dai movimenti delle coste e del diaframma.
Il ciclo ventilatorio è formato da una fase inspiratoria e una fase espiratoria (leggermente più lunga
per via del fatto che è un atto passivo) e dura in totale 5 secondi (12 atti respiratori al minuto).
Nel respiro tranquillo, l'inspirazione dura 2 secondi: è un fenomeno
attivo, associato alla contrazione muscolare (l'espirazione è dovuta
al semplice rilasciamento dei muscoli inspiratori).
Il movimento verso il basso del diaframma (1-10cm) aumenta il
diametro longitudinale della gabbia toracica. La contrazione del
diaframma aumenta anche il diametro trasverso della gabbia
toracica.
In gravidanza e in soggetti obesi il movimento del diaframma è
impedito e la respirazione è prevalentemente costale.
Nell'emiparesi diaframmatica, la metà paretica si solleva durante
l'inspirazione per l'aumento della pressione in cavità addominale.
Il movimento verso l'alto delle coste (simile al
movimento di un manico di secchio sul piano frontale e a
manico di pompa sul piano sagittale) incrementa
rispettivamente i diametri trasverso e antero-posteriore
della gabbia toracica.

Il movimento della gabbia toracica e del diaframma si

trasmette al polmone grazie alle pleure: non ci sono punti
di attacco tra polmone e gabbia toracica (il polmone è un
tessuto molle, la trazione diretta in un punto ne
causerebbe semplicemente la rottura).
Lo spazio virtuale (pochi μm) fra le pleure, pieno di
liquido pleurico, prodotto per la filtrazione-
riassorbimento a livello dei capillari e drenato dai
linfatici, fa aderire il polmone al torace permettendo allo
stesso tempo lo scorrimento reciproco.
In questo modo, la trazione esercitata dalle coste e dal
diaframma è trasmessa in modo uniforme al polmone (e
non in un singolo punto): se la trazione fosse applicata in
punti precisi, la consistenza molliccia del polmone ne provocherebbe lo spappolamento.
La pleura è in grado di distribuire l'azione meccanica sul polmone e permettere la ventilazione.

La pressione intra-pleurica è sub-atmosferica, ovvero negativa rispetto a quella atmosferica (-5

cmH2O) a causa:
– del drenaggio capillare e linfatico;
– trasporto attivo di sali e acqua dal mesotelio all'interstizio polmonare;
– dalle forze elastiche della gabbia toracica e del polmone, che tendono a dilatare lo spazio
pleurico (visto che il liquido pleurico non è deformabile, un'espansione dello spazio pleurico
diminuisce la pressione, una compressione la aumenta).
Il ritorno elastico del polmone normale a riposo crea una spinta verso l'interno, mentre il ritorno
elastico della parete toracica tira verso l'esterno.

La pressione intra-pleurica si misura con un sondino intra-esofageo: lo sfintere esofageo superiore è

chiuso e all’esterno dell’esofago la pressione corrisponde a quella intra-pleurica. Il valore che si ritrova
all’interno dell’esofago non si discosta molto da quest’ultimo.

Il pneumotorace è una condizione in cui l’aria entra nel cavo pleurico a causa di una lesione della
parete diaframmatica o della rottura interna di un alveolo (oppure per una lesione dall'esterno, come
una coltellata). L’ingresso dell’aria, per via della differenza fra la pressione atmosferica e quella intra-
pleurica, fa perdere l’adesione fra il polmone e la gabbia toracica (e il diaframma) dovuta al liquido
pleurico.
Il polmone collassa a un volume di 350ml e la gabbia toracica si espande: questo è dovuto al fatto che
le due strutture, rese indipendenti,
seguono ognuna il proprio ritorno
elastico. In questa condizione, i
movimenti del diaframma e della
gabbia toracica non possono più
modificare il volume polmonare,
perché si è perso il rapporto fra
queste strutture, che ora risultano
separate.
La differenza tra pressione alveolare e pressione pleurica
è la pressione trans-polmonare (PT), la quale aumenta
durante l'inspirazione. In condizioni statiche, misura la
tendenza del polmone a collassare.

A livello della pleura viscerale, entrano in gioco la

pressione dello spazio pleurico (negativa, -5 cmH2O) e la
pressione alveolare (0 se ci si trova a bocca aperta).
Essendo la pressione alveolare maggiore di quella pleurica
(Ppl), ci si attenderebbe un'espansione della gabbia
toracica. Il ritorno elastico della struttura va considerato
ed è il motivo per cui il sistema sta fermo: il polmone crea
una pressione di collasso (Pc).
A riposo (volume polmonare uguale alla CFR), quando il
volume polmonare è al suo valore di equilibrio, non
essendovi moto a livello della pleura viscerale, le forze che
agiscono devono essere in equilibrio: la pressione
alveolare è uguale alla pressione di collasso del polmone
più la pressione pleurica:
Palv = Pc + Ppl
Pc = Palv - Ppl
visto che PT = Palv - Ppl

Anche se è negativa, la direzione della pressione pleurica (pleura viscerale) è verso l'alveolo.
Nella pleura parietale, la pressione pleurica spinge verso l'esterno.
Quindi, la pressione trans-polmonare esprime la tendenza del polmone a collassare.
Le forze in gioco a livello della pleura parietale, invece, sono innanzitutto la pressione pleurica (minore
di zero), che spinge verso l'esterno, la pressione atmosferica che spinge verso l'interno (uguale a zero),
ma bisogna considerare anche in questo caso il ritorno elastico della gabbia toracica che spinge verso
l'esterno. Quindi, la pressione pleurica più il ritorno elastico che spinge verso l'esterno è uguale alla
pressione atmosferica (che spinge verso l'interno).

Muscoli respiratori
I muscoli inspiratori sono divisi in:
- principali: sempre attivi durante un ciclo respiratorio. I muscoli principali sono i muscoli
intercostali esterni, intercostali para-sternali e il diaframma. I muscoli intercostali esterni e
quelli para-sternali sollevano le coste;
- accessori: si attivano quando lo sforzo respiratorio aumenta. Sono gli scaleni, che sollevano le
prime coste, e lo sternocleidomastoideo, che solleva lo sterno. La loro contrazione avviene in
iperventilazione, iperpnea e quando le vie respiratorie sono ostruite. Inoltre, si contraggono
durante gli sforzi inspiratori che precedono tosse e starnuto.
I muscoli intercostali esterni hanno inserzione sulla costa
superiore più vicina al fulcro (all'articolazione costo-
vertebrale), mentre l'inserzione sulla costa sottostante è
lontana dall'articolazione. La contrazione fa accorciare i
sarcomeri: la costa superiore tende ad essere abbassata,
quella sottostante tende ad essere sollevata. Visto che la
forza sulla costa inferiore si applica più lontano
dall'articolazione, il momento rotatorio è maggiore
rispetto al momento rotatorio che tende ad abbassare
quella superiore. Quindi, il risultato è il sollevamento delle
coste.
L'espirazione è passiva nel respiro tranquillo (rilassamento dei muscoli precedentemente contratti) e
dura di più dell'ispirazione, in quanto è un movimento passivo, dovuto al ritorno elastico del polmone,
perché il polmone ha un ritorno elastico che tende al collasso (mentre la gabbia toracica ha un ritorno
elastico che tende ad espandersi).
I muscoli espiratori si utilizzano solo in caso di aumentato lavoro, ovvero in iperpnea, iperventilazione,
ostruzione delle vie aeree, espirazione forzata, tosse e starnuto. Anche durante la fonazione vengono
attivati i muscoli espiratori. In sostanza, si attivano quando l'espirazione deve portare il volume
polmonare al di sotto della capacità
funzionale residua.
Sono innanzitutto i muscoli
addominali, che contraendosi
aumentano la pressione addominale
e spingono la cupola diaframmatica
verso l'alto, e gli intercostali interni,
che abbassano le coste.
Gli intercostali interni hanno
l'inserzione sulla costa inferiore più
vicino all'articolazione rispetto
all'inserzione sulla costa superiore. Quindi, il
momento rotatorio dominante è quello che
solleva le coste.
Normalmente, la muscolatura espiratoria non
si attiva, ma in caso sia necessaria
un'espirazione forzata, si vede l'alternanza
dell'operato di muscoli intercostali interni ed
esterni.

Durante l'inspirazione, si modifica la pressione alveolare (per la legge di Boyle: PV = k): espandendo il
polmone, la pressione alveolare diminuisce e si genera un flusso d'aria che varia in intensità in
funzione della resistenza delle vie aeree.
– A riposo, la pressione alveolare è uguale a 0.
– Durante l'inspirazione, diminuisce e diventa negativa rispetto a quella atmosferica. In un
respiro tranquillo si crea una depressione di 1 cmH2O. La negatività della pressione alveolare
viene raggiunta nella prima parte della respirazione, per poi aumentare per l'ingresso dell'aria.
– Le variazioni di pressione alveolare fanno entrare e uscire 0.5L di aria nei polmoni.
– La pressione sale fino a tornare nuovamente a livello di quella atmosferica (termine
dell'inspirazione). La fine dell'inspirazione è segnata dal ritorno della pressione alveolare alla
pressione atmosferica.
– Durante l'espirazione, il ritorno elastico del polmone aumenta la pressione alveolare
comprimendo gli alveoli, che diventa maggiore di quella atmosferica di 1cmH 2O e produce un
flusso in uscita.
– La pressione massima, anche qui, viene raggiunta nella prima fase dell'espirazione, poi cala
fino a tornare nuovamente alla pressione atmosferica quando tutta l'aria è stata espulsa.
Il mezzo litro di volume totale si può inspirare velocemente o lentamente: se si inspira velocemente,
bisogna creare un gradiente pressorio per produrre un flusso maggiore (si attivano velocemente i
muscoli, si sollecita fortemente la struttura toraco-polmonare espandendola e si crea un gradiente che
genere un veloce flusso di aria in ingresso), e per l'espirazione diventa necessario attivare la
muscolatura espiratoria.
In caso di inspirazione lenta, si attivano lentamente i muscoli, la gabbia toracica si espande lentamente
e non c'è bisogno di un rilevante gradiente pressorio.

Le variazioni di flusso sono proporzionali a quelle della pressione intra-alveolare, a causa del fatto che
il flusso è uguale al gradiente pressorio (P alv -P atmosferica) diviso per la resistenza delle vie aeree.
Ovvero, la relazione tra pressione alveolare e flusso respiratorio è:
(Patm – Palv) / resistenza = flusso respiratorio

La pressione intrapleurica (Ppl), in respiro tranquillo, diminuisce progressivamente durante

l'inspirazione e la massima negatività (-7.5 cmH 2O) è raggiunta al massimo volume polmonare per la
trazione esercitata dall'espansione del torace e dal ritorno elastico dei polmoni.
La curva blu continua è la curva del respiro veloce, quella tratteggiata è la curva del respiro lento.
Rispetto alla pressione alveolare (pressione alveolare ridotta nel respiro lento rispetto al respiro
veloce), la negatività dipende dal volume inspirato, non dalla velocità in cui lo si raggiunge. L'unica
differenza tra i due respiri è che durante un respiro veloce, nella prima parte dell'inspirazione, la
pressione del respiro veloce è più
negativa rispetto a quella del
respiro lento (tranne nell'ultima
parte dell'inspirazione, in cui i
valori sono uguali).
Durante l'espirazione, in un respiro
tranquillo la pressione intrapleurica
torna al valore di partenza. Se il
respiro è veloce, la pressione
intrapleurica sarà sempre meno
negativa rispetto a un respiro lento.
In caso di sforzo espiratorio, la
pressione intrapleurica può
arrivare anche a 30cmH2O.
Se il respiro è molto lento, la
diminuzione della Ppl in
inspirazione e il suo aumento in
espirazione sono pressoché
simmetrici e formano i due rami di
una parabola. Rispetto a tale
condizione, durante un respiro normale, la Ppl risulta più negativa in inspirazione e più positiva in
espirazione rispetto al profilo tipico del respiro molto lento. C’è un unico punto delle due curve in cui i
valori coincidono ed è quello a fine inspirazione, in cui il flusso è zero e non vi è gradiente pressorio fra
alveolo e atmosfera.

In situazione statica, le forze in gioco sono la pressione pleurica, quella alveolare e quella atmosferica e
i ritorni elastici del polmone (Tin , verso l'interno, tendenza al collasso) e della gabbia toracica (T out ,
tendenza a dilatarsi). Anche se opposti in segno, Tin e Tout hanno lo stesso valore. In condizioni di
riposo, i due ritorni elastici tendono a espandere lo spazio pleurico, rendendo la pressione
intrapleurica inferiore a quella atmosferica e a quella alveolare (che sono uguali tra loro).
Se si attivano i muscoli, si altera l'equilibrio delle forze in gioco: i muscoli inspiratori espandono il
complesso e la pressione all'interno (P pl) cade, diventa ancor più negativa: la pressione alveolare
diventa maggiore della somma della pressione intrapleurica e del ritorno elastico del polmone (T in + Ppl)
e si crea il flusso d'aria. Il volume polmonare di espande (CFR + ΔV) e la pressione alveolare
diminuisce.
Se la contrazione muscolare è veloce e potente, si ha grossa caduta della pressione pleurica, quella
alveolare crolla (perché l'espansione è rapida) e si ha un flusso veloce. Se l'attivazione non è potente, la
caduta di pressione è piccola e il movimento è lento. La velocità del respiro dipende dall’intensità
dell’attivazione muscolare. Se si inspira lentamente, l’aria ha il tempo di entrare mano a mano che il
polmone si espande e la caduta di pressione all’interno degli alveoli e nello spazio pleurico è minore.
Se si respira velocemente, il ritardo nell’ingresso dell’aria produce una caduta molto maggiore della
pressione alveolare e pleurica.
La caduta della pressione intrapleurica è il modo con cui l’azione meccanica del diaframma e della
gabbia toracica fa espandere il polmone esercitandosi in maniera distribuita sulla sua superficie.

La caduta di Palv genera un flusso in ingresso proporzionale alla caduta medesima. L’ingresso dell’aria
aumenta la pressione intra-alveolare riducendo il gradiente pressorio fra alveoli e atmosfera nella
seconda metà dell’inspirazione.
La caduta della pressione pleurica durante la prima parte dell'ispirazione dipende dal volume
polmonare raggiunto, in quanto aumentando il volume polmonare, aumenta il ritorno elastico del
polmone mentre diminuisce il ritorno elastico della gabbia toracica. Quando non c'è movimento di
aria, è solo il volume polmonare (quindi il ritorno elastico, forza statica) che determina il valore della
pressione intrapleurica. Se c'è movimento d'aria, oltre al ritorno elastico del polmone si tiene conto
dell'effetto legato all'ingresso dell'aria. La forza muscolare durante l'inspirazione abbatte ancora di più
la pressione pleurica rispetto all'effetto della semplice espansione di volume.

A bocca aperta (con un volume polmonare costante al di sopra della capacità funzionale residua), la
pressione alveolare è uguale a quella
atmosferica e i muscoli, che sono attivi,
pareggiano la tendenza del sistema
toraco-polmonare al collasso in quanto
dilatano la gabbia toracica (la tendenza
del polmone al collasso supera quella
della gabbia toracica ad espandersi).
Sia la forza muscolare che i ritorni
elastici agiscono sullo spazio pleurico
generando una Ppl tanto più negativa
quanto maggiore è il volume
polmonare.
A livello della pleura viscerale, il
ritorno elastico del polmone è
maggiore (per via del fatto che si è al di
sopra della CFR) e la pressione
intrapleurica è ridotta rispetto alla
capacità funzionale residua, mentre la
pressione atmosferica è bilanciata dal
ritorno elastico (che è aumentato). In
altre parole, la pressione alveolare pareggia la somma di ritorno elastico e pressione intrapleurica.

Se il polmone, allo stesso volume

considerato precedentemente nella
condizione statica, si sta ora espandendo,
la pressione alveolare è inferiore a quella
atmosferica (a causa dell'espansione del
polmone, quindi dell'alveolo) e deve
superare la somma del ritorno elastico
del polmone e della Ppl. Poiché il ritorno
elastico dipende dal volume, esso è
uguale a quello presente in condizione
statica. È quindi necessario che in
condizioni dinamiche la Ppl sia inferiore a
quella osservata in condizioni statiche.
Questo avviene perché, in condizioni
dinamiche, l’attivazione muscolare è
maggiore di quella osservata in
condizioni statiche. L'incremento della forza generata dai muscoli inspiratori produce la maggior
caduta della Ppl , necessaria per far calare la Palv e generare il flusso inspiratorio.
Quando l’inspirazione è finita, il volume è costante, il flusso di aria si è azzerato e la P alv è uguale a
quella atmosferica.

Per questo motivo, durante l'inspirazione la pressione intrapleurica è più negativa durante il respiro
veloce. Il valore finale della pressione, invece, è sempre lo stesso, a prescindere dalla velocità del
respiro.
Se la diminuzione di pressione alveolare è forte (se la caduta della pressione pleurica è forte), il flusso
di aria in ingresso è elevato (respiro veloce).
Compliance
Le variazioni volumetriche del complesso toraco-
polmonare sono determinate dalle caratteristiche
elastiche di polmone e gabbia toracica.
La compliance è il rapporto tra variazione di volume e
variazione di pressione transmurale che l'ha prodotta:
C = ΔV/Δ Ptm
Si può misurare in un palloncino sia riempiendolo
d'aria, sia creando il vuoto attorno. Se si gonfia il
palloncino, la pressione al suo interno è maggiore di
quella atmosferica. Questa differenza è necessaria per
vincere la tensione elastica del palloncino, che crea una
pressione transmurale (Ptm):
Ptm = P interna – P esterna
A pressione transmurale elevata, per produrre la stessa
variazione di volume occorre una pressione maggiore.
Quindi, la compliance non è costante: man mano che la
struttura viene messa in tensione diventa sempre meno
distendibile (maggiore è il volume, minore è la
compliance). Minore è la compliance, più difficile è
gonfiare il palloncino.

Considerando la compliance del polmone isolato, si osserva che varia continuamente, non è costante,
sebbene si possa definire un valore medio. Può essere studiata valutando la relazione tra volume
polmonare e pressione trans-polmonare.
Se si diminuisce il volume polmonare, si osserva che i valori di
ritorno del sistema non corrispondono ai valori di andata (la
traiettoria della retta è diversa). Questo fenomeno è l'isteresi: per
lo stesso valore di pressione, il volume e quindi la compliance è
maggiore nella desufflazione rispetto all'insufflazione.
Ovvero, -20cmH2O producono una transizione volumetrica in
desufflazione maggiore rispetto a quando la transizione viene
prodotta in insufflazione: il polmone è più distendibile quando si
svuota rispetto a quando si riempie.
Il fattore principale responsabile della produzione dell'isteresi è
l'interfaccia aria-acqua che c'è nel polmone (tensione superficiale generata dal film liquido che bagna
l'alveolo). Se il polmone viene riempito di soluzione salina (come quando si annega), diventa molto più
distendibile e l'isteresi quasi scompare (quello che rimane può essere dovuto a una modifica della
costante elastica).
Il polmone diventa più distendibile anche per via del fatto che il ritorno elastico, dato dalla tensione
superficiale degli alveoli, viene a
mancare nel momento in cui il
polmone viene riempito d'acqua.
Quindi, l'isteresi è dovuta a:
– tensione superficiale generata
negli alveoli tra la pellicola
liquida che bagna gli alveoli e
l'aria;
– modificazioni dell'elasticità
polmonare.

Così come per il circolo, si può definire

una compliance specifica, che
diventa la compliance per il volume
totale. Si calcola dividendo la
compliance per il volume polmonare, in modo che resti indipendente da quest'ultimo. In questo modo,
se si ha una riduzione della massa polmonare, la compliance specifica rimane costante (non succede
calcolando la compliance assoluta).
La compliance del polmone isolato ha valore medio di 200ml/cmH2O, aumenta nell'enfisema e
diminuisce nella fibrosi e nell'edema.
La compliance polmonare dipende da due fattori fondamentali:
- tensione superficiale;
- fibre elastiche del parenchima polmonare. Le fibre collagene diventano importanti solo a
volumi polmonari più alti, in quando arrestano l'espansione polmonare.

Alle forze elastiche, dà un contributo importante la pressione di collasso generata dalla tensione
superficiale T del film liquido che copre la superficie degli alveoli.
La Pc, che tende a chiudere gli alveoli e a riempirli di acqua, è uguale a 2 volte la tensione superficiale
fratto il raggio:
Pc = 2T/R
Il riempimento del polmone con soluzione fisiologica fa quasi completamente sparire l'isteresi
(elimina le forze di tensione superficiale), sebbene aumenti la compliance (quindi aumenta la
distensibilità).

In qualche modo, la tensione superficiale dipende dalla direzione della variazione di volume, che si
modifica in desufflazione e in insufflazione. L'isteresi è dovuta alla presenza di un tensioattivo
alveolare che, oltre ad abbassare la tensione superficiale, la rende dipendente dall'area della superficie
alveolare (aumenta la tensione all'aumentare dell'area) e dal segno delle sue modificazioni (a parità di
volume, la tensione superficiale è maggiore quando il volume polmonare sta aumentando). A parità di
superficie, la tensione superficiale è minore in desufflazione (quando il volume polmonare
diminuisce).
La tensione superficiale viene misurata su un film liquido posto su una
superficie. La superficie del film viene fatta variare attraverso una
striscia di platino (trasduttore di forza) che viene introdotta sulla
superficie liquida. È presente una barriera spostabile in grado di
rispondere alla tensione esercitata dalle molecole della superficie che
aderiscono al trasduttore (A).
Si nota che la tensione superficiale dell'acqua è assolutamente
indipendente dalla superficie: all'interfaccia aria-acqua, la tensione
superficiale è sempre la stessa, sia che la superficie si stia contraendo
che si stia espandendo. Quindi, l'isteresi non dipende in assoluto dalla
tensione superficiale. Un semplice detergente diminuisce la tensione
superficiale, ma ancora questo parametro non dipende dalla superficie.
Inserendo un estratto di polmone, la misurazione cambia: la tensione
superficiale diminuisce e compare l'isteresi, cioè all'espansione del
volume del film liquido la tensione superficiale è maggiore rispetto a
quando viene contratto. Quindi, la tensione superficiale (interfaccia aria-
liquida), quando nel liquido viene sciolto estratto di polmonare, risente dell'isteresi.
Questo comportamento è dovuto al surfattante, o tensioattivo alveolare, il quale abbatte la tensione
superficiale e, in secondo luogo, la rende dipendente dalla direzione della variazione volumetrica
polmonare, per cui quando il polmone si espande la tensione superficiale è maggiore, quando riduce il
suo volume la tensione superficiale è minore. Si tratta di una sostanza prodotta dagli pneumociti di
tipo 2 e che, a causa della sua interazione con il film liquido, crea la dipendenza della tensione
superficiale dalla variazione di volume. La sua importanza risiede nel fatto che diminuisce
notevolmente il lavoro da compiere in inspirazione per vincere le resistenze elastiche del polmone.
Il surfactante è formato da lipidi (per il 90% fosfolipidi, in particolare fosfatidilcolina, 80% dei
fosfolipidi, presente come dipalmitoil-fosfatidilcolina, elemento tensioattivo), calcio e proteine
(quattro proteine che distribuiscono l'elemento tensioattivo sulla superficie alveolare). Il
fosfatidilglicerolo (10%) è fondamentale per il ruolo del surfactante, in quanto permette la
distribuzione omogenea del complesso molecolare sulla superficie. Una mancanza di fosfatidilglicerolo
produce la sindrome da distress respiratorio del neonato prematuro, che porta a morte per collasso
alveolare.
L'effetto del surfattante è imponente: la pressione di collasso di un alveolo di 100µm diminuisce da 18
a 4 cmH2O. Si accumula nei punti dove il raggio di curvatura è minore.
Inoltre, contribuisce alla stabilizzazione dei piccoli alveoli (potenzialmente instabili), in quanto essi si
svuoterebbero negli alveoli grandi (diminuendo il raggio aumenta la pressione di collasso, Pc = 2T/R).
Se questo avvenisse, diminuirebbe la superficie respiratoria
(enfisema fisiologico, si perderebbero gli alveoli a favore di grandi
cavità). La stabilizzazione del surfactante è legata al fatto che è
maggiormente concentrato negli alveoli di piccole dimensioni.
Gli alveoli piccoli sono stabilizzati anche dalla struttura stessa del
polmone, in quanto gli alveoli hanno segmenti di pareti in comune
(come celle di un alveare), impedendo la riduzione degli spazi.
Esistono corto-circuiti tra alveoli e tra alveoli e bronchioli
(rispettivamente pori di Kohn e canali di Lambert), funzionali per
garantire una ventilazione collaterale, in caso un bronchiolo sia
ostruito.

La compliance di polmone e gabbia toracica (toraco-polmonare), circa la metà di quella polmonare,

è uguale:
C = ΔV/Δ Ptm
Δ Ptm = Palv - Patm
La pressione alveolare richiederebbe, per essere misurata,
l'introduzione di un catetere a livello alveolare, per cui
bisogna utilizzare un metodo meno diretto. Si crea una
condizione in cui la pressione a livello delle vie aeree sia
costante. Tutte le curve di compliance polmonare sono in
desufflazione, per convenzione, perché in desufflazione la
compliance polmonare è diversa a causa del surfactante.
Innanzitutto, si chiede al soggetto di inspirare e lo si porta
al volume polmonare massimo.
A questo punto, si chiude il rubinetto con lo spirometro, a
naso tappato, e si chiede di espirare. Si misura la pressione
all'interno della bocca e la pressione endo-esofagea (che
corrisponde alla Ppl). Essendo la situazione statica, il ritorno
del polmone comprime l'aria negli alveoli e la pressione si
equalizza in tutto il sistema. In questo modo, si ottiene la
pressione alveolare, uguale alla pressione costante che si ha
nel sistema respiratorio del soggetto.
Poi, il soggetto esala un certo volume di aria (ancora deve
rilassarsi completamente), si chiude nuovamente il
rubinetto, permettendo una seconda misurazione.
In questa maniera, si ottiene una curva volume/pressione. In ascissa, si pone la differenza tra
pressione alveolare e pressione atmosferica.
• Il valore di pressione 0 si ottiene per un valore di volume polmonare che corrisponde al 35% della
capacità vitale, ed è la capacità funzionale residua, volume mantenuto a riposo. La pressione
transmurale è zero, non ci sono ritorni elastici in gioco:
V = CFR
Ptm = 0
Situazione di equilibrio
• Sopra la capacità funzionale residua, la pressione alveolare è uguale a quella atmosferica, ma si
aggiunge il ritorno elastico della struttura toraco-polmonare verso l'interno ("vince" il polmone), per
cui:
V > CFR
Ptm > 0
Tendenza alla diminuzione volumetrica. Per questi volumi l'inspirazione è attiva, l'espirazione è
passiva.
• Al di sotto della
capacità funzionale
residua, la pressione
transmurale è
negativa (inferiore a
quella atmosferica)
e di conseguenza il
ritorno elastico della
struttura è verso
l'esterno (per via
della gabbia
toracica). La
pressione trans-
polmonare è
proprio la pressione generata dal ritorno elastico della struttura.
Se si è a questo livello, l'espirazione è attiva: bisogna contrarre i muscoli espiratori, in quanto bisogna
vincere il ritorno elastico che tenderebbe ad espandere.
Per questo, se si espira al di sotto della capacità funzionale residua, l'inspirazione successiva è
spontanea (passiva, il volume polmonare aumenta sfruttando l'espansione spontanea del sistema):
V < CFR
Ptm < 0
Tendenza all'aumento volumetrico

La compliance toraco-polmonare è circa 100ml/cmH2O.

Se, utilizzando la stessa tecnica, si misura la differenza fra la pressione pleurica e quella atmosferica si
può calcolare la compliance toracica.
Il polmone isolato tende sempre al collasso, la gabbia toracica quasi sempre ad espandersi salvo che
per volumi maggiori del 55-75% della capacità vitale. Quando la pressione pleurica è inferiore a quella
atmosferica, la gabbia toracica tende sempre all'espansione. Oltre il 55%, la pressione transmurale
diventa positiva, per cui la gabbia toracica tende al collasso.
Alla CFR i due ritorni elastici sono in equilibrio, al di sotto prevale quello del torace, al di sopra quello
del polmone. Se il volume è superiore al 55-75% della capacità vitale, ambedue i ritorni elastici
favoriscono la diminuzione del volume toraco-polmonare.

Se si misura, invece, la differenza fra pressione alveolare e pressione intrapleurica, si può valutare la
compliance polmonare. Si preferisce però determinarla in modo differente. Il soggetto mantiene un
certo volume polmonare attivamente a bocca aperta. In questo modo, la pressione all'interno
dell'alveolo è uguale alla pressione atmosferica, 0. Contemporaneamente, si misura l'altro elemento
della pressione trans-polmonare, la pressione intrapleurica. Quindi, si fa la differenza tra pressione
atmosferica e intrapleurica. Il soggetto mantiene un altro volume, si fa un'altra misurazione e così via
(si parte da volumi maggiori e si procede per volumi minori). Si segue sempre la curva di
desufflazione.
La curva di compliance polmonare indica che, fino a volume residuo (livello 0) si ha sempre pressione
transmurale positiva: Il polmone tende sempre al collasso, anche al di sotto della capacità funzionale
residua. Dalla capacità funzionale residua al volume residuo il complesso toraco-polmonare tende ad
espandersi perché la tendenza all'espansione della gabbia toracica vince sulla tendenza al collasso del
polmone (Ptm < 0).

Alla capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone e quello della gabbia toracica, sono
uguali ma opposti in direzione (Ptm = 0).
Al di sopra della capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone prende il sopravvento sul
ritorno elastico della gabbia toracica, che diminuisce: la struttura tende a tornare al suo punto di
equilibrio.
Oltre a 55-70% della capacità vitale, punto di equilibrio della gabbia toracica, la gabbia toracica
tende a collassare come il polmone: entrambi tendono a far diminuire il volume polmonare (P tm > 0).
Al di sotto della capacità funzionale residua, il ritorno elastico del polmone diminuisce.
Avvicinandosi al volume residuo, aumenta la forza che tende a diminuire il volume polmonare. Il
sistema ha un punto di equilibrio posto tra capacità vitale e volume residuo, per cui si espande e si
comprime in funzione delle forze in gioco.

Quindi, a partire dalla capacita funzionale residua l'inspirazione deve essere attiva (per vincere la forza
che si oppone all'espansione del polmone), mentre l'espirazione puo essere passiva.
Dal volume residuo alla capacita funzionale residua l'inspirazione puo essere passiva, ma occorre
attivare la muscolatura espiratoria per l'espirazione.

Il sistema toraco-polmonare è composto da due strutture collegate in serie, polmone e coste. La

compliance totale si ottiene quindi:
1/C tot = 1/C polmonare + 1/C toracica
Questo vuol dire sommare le curve della compliance polmonare e toracica non sull'asse delle x, ma
sull'asse delle y.
Nel punto di equilibrio, la capacità funzionale residua ha due valori sono opposti in segno ma uguali, e
danno come media 0.
La compliance polmonare si riduce nell'edema e nella fibrosi, mentre aumenta nell'enfisema (malattia
che distrugge gli alveoli e ne determina l'unione in cavità più grandi, diminuendo superficie
respiratoria). Nonostante la compliance aumentata, l'ispirazione nell'enfisema è difficoltosa.

Flusso
Il flusso F respiratorio è determinato dalle variazioni pressorie create dai muscoli respiratori e
dipende dalla resistenza delle vie aeree. Secondo la legge di Poiseuille:
F = ΔP/R
La resistenza (inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio) è massima verso il 4°
ordine di diramazione bronchiale. La resistenza è minima nella parte più distale dell'albero bronchiale
(zona di scambio), in cui l'aumento delle ramificazioni in parallelo aumenta la sezione trasversa totale
e diminuisce la resistenza, rendendo difficili le diagnosi precoci di malattie respiratorie a carico delle
ramificazioni distali. Alla ventesima generazione, la resistenza diminuisce fin quasi a zero. L'aumento
del diametro trasverso fa diminuire progressivamente la velocità dell'aria (cm/s).
Il flusso è considerato in litri al minuto e la relazione che c'è tra flusso e velocità di flusso (in cm/s) è:
F=v A
dove A sta per area trasversa totale. Quindi, la velocità diminuisce all'aumentare dell'area della
sezione (inversa proporzionalità tra le due grandezze).

• Secondo una teoria, i dotti alveolari sono l'ultima regione polmonare interessata dal movimento
dell'aria, dopodiché lo scambio avviene per semplice diffusione gassosa: gli alveoli non modificano il
loro volume durante il respiro (o comunque le variazioni sono piccole).
• Secondo altri, l'aria arriva anche agli alveoli, che si dilatano.
• Una terza ipotesi propone che potrebbe avvenire che gli alveoli, durante il respiro, passino da una
situazione atelettasica ad una situazione di distensione.

Indipendentemente dai fenomeni di dilatazione attiva dovuta ai muscoli dilatatori, la dilatazione dei
bronchi non cartilaginei aumenta durante l'inspirazione, diminuisce durante l'espirazione, ovvero
vanno incontro alle stesse variazioni volumetriche del polmone.
La resistenza dei bronchi non cartilaginei, quindi:
– diminuisce nell'inspirazione: per segnali nervosi riflessi e centrali che dilatano le vie aeree
superiori e per via della diminuzione della Ppl che dilata i bronchioli;
– aumenta in espirazione: per la riduzione di calibro dei bronchioli e per l'attivazione dei
costrittori della glottide.
La conduttanza delle vie aeree aumenta linearmente all'aumentare del volume polmonare (e la
resistenza si abbatte). A questo si aggiunge il controllo nervoso.
Questa è la ragione per cui una persona asmatica può tendere a mantenere un volume polmonare
maggiore rispetto alla capacità funzionale residua, che chiede il mantenimento di un tono dei muscoli
respiratori (che non sarebbe necessario a capacità funzionale residua), in quanto il respiro è più
faticoso per la resistenza al flusso delle vie aeree. In sostanza, l’asmatico può mantenere, a riposo, un
volume polmonare più elevato della capacità funzionale residua, in modo che le vie aeree siano più
pervie.

Mentre il flusso nel sistema circolatorio è turbolento solo in aorta e solo in alcuni momenti del ciclo
cardiaco, nelle vie aeree si passa da un regime di flusso turbolento nelle grandi vie aeree, a un flusso
intermedio nei bronchi di medio calibro fino a un flusso laminare nei bronchioli.

Espirazione forzata
L'espirazione forzata è lo sforzo espiratorio che porta al di
sotto della capacità funzionale specifica.
Il soggetto espira, svuota tutto il polmone, e inspira dal
volume residuo alla capacità vitale.
Il grafico mostra la respirazione forzata: le curve
dell'espirazione sono quelle sopra la linea dello 0, quelle
dell'inspirazione sono in basso.
Gli sforzi respiratori tra espirazione ed inspirazione sono
diversi, così come i flussi.
• Inspirazione
Il flusso aumenta all'aumentare dello sforzo respiratorio, sia
nella prima che nella seconda parte dell'inspirazione. Alla
capacità vitale, il polmone si è riempito completamente.
Infatti, la prima curva indica un flusso inspiratorio di
1L/secondo, mentre l'ultima indica che è stato prodotto un
flusso di 9L/s: lo sforzo inspiratorio che determina l'ultima
curva è maggiore di quello che determina le curve
precedenti.
• Espirazione
Il soggetto espira con uno sforzo più o meno della stessa
intensità e le curve diventano asimmetriche.
Il massimo flusso si sposta verso volumi polmonari sempre
maggiori all'aumentare dello sforzo. Inoltre, la seconda parte
della curva diventa indipendente dallo sforzo (linea retta
determinata dalla curva di sforzo massimale che è una tappa
obbligata per le curve di tutti gli altri sforzi espiratori).
A questo punto, il flusso diventa dipendente dal volume polmonare e indipendente dallo sforzo: alla
riduzione del volume polmonare, il flusso espiratorio si riduce.
Per l'inspirazione non avviene lo stesso: più il soggetto si sforza, maggiore è il flusso che ottiene,
determinando curve diverse sia nella prima che nella seconda parte, che confluiscono solo nel punto
della capacità vitale e nel punto del volume residuo (in cui il flusso è uguale a zero).

Dal punto di vista qualitativo, per espirare e quindi per schiacciare i dotti alveolari si aumenta la
pressione pleurica, che può diventare molto positiva (50 cmH 2O, generati non solo attorno agli alveoli,
ma anche attorno ai bronchioli). La stessa forza che spinge l'aria negli alveoli tende a chiudere i canali
attraverso cui passa l'aria, determinando il fenomeno appena descritto.
Le forze in gioco nello svuotamento del polmone nell'espirazione forzata sono:
- pressione pleurica: comprime gli alveoli e i canali bronchiali (due azioni che si annullano
reciprocamente);
- forza di collasso (di retrazione elastica) del polmone: tende a schiacciare gli alveoli,
determinando la fuoriuscita dell'aria, ma ha effetto opposto sui bronchi (allargandoli). Gli
alveoli aderiscono tutti alla parete esterna del bronco. L'alveolo tende a collassare per la sua
 tensione superficiale, per cui attorno al bronco si concentrano forze che tendono a "tirare"
verso l'esterno, dovute agli alveoli. La forza di retrazione elastica del polmone, quindi,
mantiene aperti i bronchi.
La dinamica di instaurazione di diminuzione del flusso viene definita dal punto di ugual pressione,
punto in cui la pressione all'interno del bronco più la forza di retrazione elastica del polmone che lo
mantiene aperto eguagliano la forza della pressione intra-pleurica. In pratica, Ppl diventa positiva e,
oltre a comprimere gli alveoli, svuotandoli, contemporaneamente tende a occludere i bronchi,
impedendo che all'aumentare dello sforzo il flusso aumenti al di sopra di un valore limite, determinato
dal volume polmonare. Questo fenomeno si innesca solo quando si scende al di sotto di determinati
volumi polmonari.
A monte del punto di ugual
pressione, la pressione del
bronco più la forza di
retrazione elastica del
polmone superano la
pressione intra-pleurica,
mentre a valle è la pressione
intrapleurica a essere
maggiore.
Se si aumenta lo sforzo
espiratorio, la resistenza a
valle del punto di ugual
pressione aumenta per l'ulteriore compressione delle vie aeree e il flusso espiratorio rimane costante.

Quando si respira tranquillamente, fino a un determinato volume polmonare, il punto di ugual

pressione casca nella regione dei bronchi cartilaginei (mantenuti aperti, nonostante lo squilibrio di
forze, dalla cartilagine). Aumentando lo sforzo espiratorio e di conseguenza il flusso respiratorio, la
pressione mostra una caduta maggiore (essendo proporzionale al flusso); il punto si sposta verso gli
alveoli nel corso dell'espirazione, alla diminuzione del volume polmonare, e casca a livello dei dotti
collassabili.
A questo livello, il bronco non si chiude, ma si schiaccia, aumentando la resistenza e impedendo
l'aumento del flusso (momento in cui qualunque sforzo non produce ulteriore svuotamento). Questo
punto si sposta sempre più verso gli alveoli. Quando si è poco al di sopra del volume residuo, si è
arrivati in un punto delle vie aeree in cui il calibro del canale è molto ridotto e lo schiacciamento
comincia a tappare i bronchioli.
Il fenomeno di chiusura dei bronchioli, in
ortostatismo, avviene essenzialmente
alla base del polmone e si verifica poco al
di sopra del volume residuo in condizioni
normali.

Prendendo in esempio la situazione

mostrata dall'immagine in alto, lo sforzo
espiratorio produce una pressione
alveolare di 60 cmH2O. La pressione
all’interno del bronco si sposta
progressivamente da 60 fino a 0
(pressione atmosferica). Quando la
pressione intrapleurica (50) uguaglia la
somma di pressione all'interno del
bronco (40) e forza di retrazione elastica
(10), allora il bronco viene compresso. Il
punto di ugual pressione, quando lo
sforzo è di una certa entità, è 40.

Se lo sforzo è minore (immagine in

basso), sia avranno 20 cmH2O di pressione all'interno del bronco più 10 di forza di retrazione elastica,
per cui la pressione alveolare è pari a 30 cmH2O. In questo caso, la pressione intrapleurica è 20, per cui
il punto di ugual pressione è 10cmH2O (che sommati ai 10 di forza di retrazione elastica uguagliano i
20cmH2O della pressione intrapleurica): il flusso è dimezzato e i valori passano da 50 a 20 per la
pressione intrapleurica e da 40 a 10 per il punto di ugual pressione.

Maggiore è lo sforzo, maggiore è lo spostamento del punto di ugual pressione verso la regione
collassabile, verso gli alveoli.
Man mano che il volume polmonare si
riduce (espirazione), il punto di ugual
pressione si sposta verso gli alveoli
perché si riduce la forza di retrazione
elastica del polmone, che tiene aperti i
bronchioli e dipende dal volume
polmonare. Se il volume polmonare è
basso (in prossimità del volume
residuo), la forza di retrazione è ridotta
e i bronchioli alla base polmonare, dove
la forza di retrazione polmonare è più
bassa, si chiudono.
A un certo volume polmonare, il punto
di ugual pressione è più a valle (perché la forza di retrazione elastica è uguale a 10), ma riducendo il
volume, si riduce la forza di retrazione elastica (a 2 cmH 2O) e il punto di ugual pressione si sposta più a
monte, verso gli alveoli, verso i punti in cui la pressione del bronco è maggiore.
In caso di enfisema, la compliance polmonare è elevata e il ritorno elastico del polmone è scarso: non
ha la capacità di espirare velocemente, ma espira lentamente. Se espira velocemente, il flusso di aria si
riduce immediatamente perché va incontro a costrizione bronchiale (si chiudono i bronchioli molto al
di sopra del volume residuo), dato che la forza di retrazione elastica è insufficiente a mantenere il
bronco aperto.

L'aumento della resistenza delle vie aeree produce maggior caduta di pressione (riducendo il volume
polmonare), quindi il punto di ugual pressione si sposta a monte, verso gli alveoli.
La riduzione del volume polmonare che
si realizza durante l’espirazione
determina una riduzione del volume dei
bronchi e un aumento delle resistenze
delle vie aeree. L'aumento delle
resistenze genera una caduta pressoria
che fa spostare il punto di ugual
pressione a monte. Nell'immagine, si
vede come il punto di ugual pressione,
40cmH2O, si sposta verso l'alveolo
all'aumento della resistenza.
Infatti, quando aumenta la resistenza,
dove prima la pressione era di 50cmH2O, diventa di 40cmH2O, ed è per questo che il punto di ugual
pressione si sposta a monte (la pressione diminuisce a valle della zona interessata dalla diminuzione
del diametro del condotto bronchiale).

Lavoro respiratorio
Il lavoro respiratorio costituisce il 3-5% del consumo basale di energia ed è formato da due
componenti, lavoro elastico e lavoro contro le forze di attrito, necessario per mantenere la velocità
del movimento dell'aria nonostante gli attriti interni.
Il classico esempio è una molla.
Senza attrito, il lavoro che bisogna fare corrisponde all'aria (area a) compresa tra la retta
distanza/forza e l'asse della distanza (forza per spostamento):
L=F·s

Con attrito, la forza da applicare è

maggiore, in quanto bisogna vincere gli
attriti della massa e spendere energia
per conferire velocità. La forza è
maggiore per ogni livello di
allungamento della molla e la forza
diventa uguale a quella dell'esempio
precedente solo quando il movimento
si arresta. Finché c'è movimento, la
forza deve essere maggiore.
Il lavoro è sempre l'area tra curva
distanza/forza e l'asse della distanza
(area b).
Il lavoro totale è dato da entrambe le
aree, dalla somma tra a, lavoro elastico,
e b, lavoro contro le resistenze al
flusso.
Nel caso del lavoro respiratorio
(volumi di aria spostati), si considera la
pressione:
P = F/S
Dove F è la forza ed S la superficie. Il lavoro corrisponde al prodotto tra pressione, superficie e
distanza:
L=P·S·d
L=P·V
Quindi, il digramma da considerare è un diagramma PV (P pleurica/volume). Su questo diagramma, il
lavoro corrisponde all'area compresa tra la curva e l'asse passante per il valore della pressione
pleurica a riposo.
Un sondino endo-esofageo può misurare la pressione pleurica (in quanto la pressione endo-esofagea
corrisponde alla pressione intrapleurica).

⦁ In un respiro tranquillo, si parte dalla CFR e si aumenta la capacità polmonare fino a mezzo litro di
espansione (volume vitale) compiendo un tragitto che corrisponde a una curva sul diagramma (a-b).
La pressione è sempre maggiore a parità di volume tranne nei
punti in cui non c'è flusso (inizio e fine): la pressione
intrapleurica riflesse solo la forza di retrazione elastica del
polmone.
Occorre sommare l'area A (lavoro elastico, dipende solo dal
volume polmonare) e l'area B (lavoro fatto per vincere gli
attriti dell'aria e le resistenze delle vie aeree e creare il flusso
di area). Durante l'inspirazione, in cui la pressione
intrapleurica diminuisce e aumenta il volume, si è compiuto
lavoro attivo (muscoli inspiratori).
⦁ Nell'espirazione, si rilasciano i muscoli ispiratori e il volume
ritorna al punto di partenza secondo una curva che individua
una terza area, area C.
Il lavoro fatto durante l'espirazione rimane sempre l'area
compresa tra la curva volume/pressione e l'asse del volume (L
= A - C). Non si parte da 0, ma da -5, in quanto -5 è il punto di
equilibrio. Sarebbe 0 se si potesse misurare la pressione
alveolare.

Il lavoro totale è la differenza tra lavoro in inspirazione e il

lavoro in espirazione. Durante l'inspirazione viene immagazzinata energia potenziale elastica dal
lavoro effettuato sul sistema che, durante l'espirazione, restituisce il lavoro fatto sul sistema (quindi di
segno opposto).
L tot = Li – Le = (A+B) – (A – C) = B + C
Il lavoro del ciclo respiratorio, quindi è l'area B + C, che corrisponde al lavoro fatto contro la resistenza
delle vie aeree, in quanto B è il surplus compiuto dalle resistenze nelle vie aeree; al ritorno il sistema
restituisce tutto il lavoro elastico (area C), in parte compiendo lavoro e in parte vincendo la resistenza
delle vie aeree: C è il lavoro svolto contro la resistenza delle vie aeree in espirazione.
In altre parole, il lavoro elastico compiuto nell'inspirazione viene restituito durante l'espirazione e
pertanto il lavoro di una respirazione tranquilla consiste solo in quello necessario a vincere le
resistenze.
L'area A è l’energia potenziale elastica rilasciata dal sistema, ma il lavoro negativo è solo una parte di
quest'area. La parte mancante è data dal lavoro compiuto per vincere le stesse resistenze che vanno
vinte in inspirazione, ma questa volta in uscita. Ovvero, si tratta sempre di lavoro che bisogna
compiere e che viene svolto dall’energia potenziale elastica.

Nella ventilazione a riposo, il lavoro elastico è

maggiore di quello contro le resistenze e
l’espirazione è un fenomeno passivo. Se aumenta la
velocità del respiro, la pressione intrapleurica
supera il valore di riposo e può diventare positiva se
il respiro è particolarmente veloce. In questi casi il
lavoro contro le forze di attrito può superare quello
elastico restituito dal sistema, richiedendo così
l’attivazione dei muscoli espiratori.

Se occorre aumentare la ventilazione alveolare

(ingresso di aria nell'unità di tempo), rendendo più
veloce il movimento respiratorio, si espande il
lavoro fatto contro la resistenza delle vie aeree.
Il volume raggiunto aumenta (anche fino a 1.5L), e
con esso aumenta anche il lavoro fatto contro la
resistenza delle vie aeree.
Se si respira più velocemente, il mantenimento di un
flusso maggiore è sempre più dispendioso. L'energia elastica
restituita dal sistema a un certo punto non è più sufficiente per
permettere di "restituire" il lavoro in espirazione, non vince la
resistenza delle vie aeree e si attiva la muscolatura espiratoria,
per rendere il movimento più veloce: l'espirazione diventa un
fenomeno attivo.
All'aumento della velocità del respiro, il lavoro contro la
resistenza aumenta più di quanto aumenta il lavoro elastico
immagazzinato dal polmone.
La resistenza delle vie aeree è il fattore che determina l'aumento
del dispendio energetico.

Il lavoro respiratorio si modifica in maniera caratteristica

durante le malattie polmonari.
In una patologia restrittiva, quando diminuisce la compliance
polmonare (assumendo che non succeda niente alla resistenza
delle vie aeree), aumenta il lavoro elastico, l'inspirazione
comporta uno sforzo maggiore, ma visto che non cambiano le
resistenze il lavoro totale del ciclo non cambia, il loop
semplicemente si inclina verso l'asse delle ascisse.
In caso di patologia ostruttiva, aumenta l'area del lavoro
compiuto contro la resistenza delle vie aeree.
Compliance dinamica
La compliance dinamica è una contraddizione in termini, in quanto la compliance per definizione è
statica.
Le pressioni misurate (intra-pleurica, ad esempio) sono influenzate sia dalla forza elastica del polmone
che dal flusso. Quindi, calcolare la compliance quando il volume polmonare si modifica sembra una
contraddizione, in quanto rifletterà anche il flusso respiratorio creato.
Se si considera un loop respiratorio come quelli considerati precedentemente, esistono due punti
statici, in cui il volume non si modifica: il punto di inizio (capacità funzionale residua) e quello di fine
dell'inspirazione, ovvero il punto di massimo
volume polmonare (non c'è flusso). In questi
punti, la pressione intra-alveolare può essere
considerata uguale a quella atmosferica e, di
conseguenza, la pressione trans-polmonare
corrisponde a quella intra-pleurica.
La compliance dinamica è il rapporto tra
l'escursione polmonare prodotta nel ciclo
respiratorio e la variazione della pressione
negli alveoli.
Il primo grafico (pressione endo-esofagea sulle
ascisse, volume corrente sulle ordinate) mostra
un ciclo respiratorio di 14 cicli al minuto (respiro tranquillo), mentre nel secondo grafico i ciclo sono
30 al minuto. La compliance dinamica è la pendenza della retta AB: all'aumentare della velocità del
respiro (che corrisponde a un aumento della ventilazione), normalmente aumenta anche la compliance
dinamica (a causa dell'incremento volumetrico che stira la superficie alveolare, favorendo l'inserzione
di nuove molecole di surfattante).
La compliance dinamica è minore di quella ottenuta in condizioni statiche, punto a punto.

Normalmente, la compliance dinamica o rimane costante o tende ad aumentare all'aumento della

ventilazione, in quanto aumenta il volume polmonare, stirando il polmone (più distendibile, in quanto
favorisce l'incorporamento di nuove molecole di surfactante sulla superficie alveolare).
In caso di patologia ostruttiva, la compliance
dinamica (già normalmente ridotta) diminuisce
all'aumentare della frequenza del respiro.

L'alveolo 1 che ha canale di accesso largo si

riempie velocemente, mentre l'alveolo 2 si
riempie lentamente in quanto il canale di
accesso è ostruito (si riempiono secondo una
diversa costante di tempo).
All'aumento della respirazione (ventilazione
rapida), gli alveoli con canali ostruiti non hanno
il tempo di riempirsi completamente, per cui si
riduce la compliance dinamica (proprio per il fatto che alcuni settori alveolari non hanno tempo per
riempirsi completamente).
Un ulteriore problema è dovuto al fatto che questi alveoli, oltre a riempirsi lentamente, si svuotano
lentamente, per cui si svuotano quando quelli serviti da bronchioli normali hanno già terminato il loro
svuotamento. Quindi, l'area esalata da quelli alveoli si riversa in altri alveoli, creando un pendelluft:
movimento di aria povera di ossigeno e ricca di CO 2 dagli alveoli ostruiti a quelli normali attraverso i
canali che li collegano.

A una frequenza di 12 atti respiratori al minuto si respira mezzo litro di aria. Il lavoro elastico mostra
una certa particolare dipendenza dalla frequenza respiratoria.
Se si mantiene costante la ventilazione alveolare facendo variare la frequenza respiratoria in aumento, il
lavoro elastico diminuisce progressivamente (in quanto dipende dall'espansione polmonare e i volumi
tidali diminuiscono durante una respirazione veloce), mentre il lavoro non elastico (contro la resistenza
delle vie aeree) aumenta progressivamente all'aumentare della frequenza respiratoria (più si respira
velocemente, più alte sono le resistenze).
Sommando i due valori, ci si rende conto che la frequenza respiratoria
ottimale per un lavoro respiratorio minimo è piazzabile a un livello che
corrisponde alla nostra normale frequenza respiratoria, la più
conveniente dal punto di vista energetico, che minimizza il lavoro
associato al ciclo respiratorio.

La massima capacità di lavoro respiratorio si misura in condizioni

isometriche (senza svuotamento polmonare).
A volume di riposo:
P inspiratoria = -100cmH2O
P espiratoria = 150 cmH2O
Si misurano le pressioni che si riescono a creare nelle vie aeree in
condizioni isometriche per ogni volume polmonare.
Il soggetto inspira un certo volume di aria e, dopo chiusura delle vie aeree,
si chiede di effettuare uno sforzo espiratorio. Si misura quindi la
pressione creata a livello delle vie aeree.
Le curve che si ottengono mostrano che, arrivati a un volume
corrispondente alla capacità vitale (massimo volume polmonare), non si è più in grado di modificare la
pressione delle vie aeree, non si può ispirare, ma si può sviluppare una potente espirazione.
Attivando la muscolatura espiratoria con uno sforzo massimale, l'aria si comprime del 20% e si
sviluppa una pressione di 225 cmH2O.
Si può generare una curva partendo da diversi volumi polmonari.
Al di sotto del volume di partenza massimo, la pressione che si può generare nelle vie aeree si riduce
progressivamente (ad essa non contribuisce solo il muscolo, ma anche la compliance toraco-
polmonare).

A - A livello della capacità vitale, la pressione sviluppata nelle vie aeree corrisponde esclusivamente
alla pressione esercitata dalle forze elastiche di ritorno. Alla capacità vitale, non si può fare uno sforzo
inspiratorio, mentre uno sforzo espiratorio a glottide chiusa porta il volume polmonare al 75% della
capacità vitale (pressione alveolare di 225mmHg);
B - la pressione sviluppata
dallo sforzo espiratorio si
somma alla pressione
esercitata dalle forze
elastiche di ritorno. Il
volume si riduce quasi
contemporaneamente alla
pressione. Partendo da
volumi sempre più bassi, la
pressione nelle vie aeree si
riduce progressivamente;
Alla CFR, la pressione
generata è puramente attiva
(non c'è più ritorno
elastico);
Anche quando il volume
scende al di sotto della CFR
si può generare forzo
espiratorio (sviluppare pressione isometrica), fino al punto del volume residuo, in cui non si riesce più
a modificare la pressione delle vie aeree;
C - a volume residuo, però, non è possibile uno sforzo espiratorio (la pressione negativa generata dalle
proprietà elastiche del sistema nelle vie aeree non è modificabile), mentre si può inspirare a glottide
chiusa. Uno sforzo inspiratorio in condizioni isometriche produce una variazione di pressione di circa
120 cmH2O (capacità di sforzo inspiratorio è inferiore alla capacità di sforzo espiratorio, che variava la
pressione di 225cmH2O), portando il volume polmonare ad un aumento del 18% della capacità vitale e
la pressione alveolare a -125mmHg.
Aumentando il volume di partenza, la capacità di realizzare pressione negativa nelle vie aeree cala
finché non si torna al massimo volume polmonare (capacità vitale), in cui non è possibile compiere
sforzo inspiratorio.

I limiti della capacità respiratoria sono 225 cmH2O in espirazione (cui si devono togliere 20 cmH2O
dovuti a caratteristiche passive del sistema) e 125 cmH 2O in inspirazione (tenendo conto che il
contributo delle forze elastiche passive è circa 40 cmH 2O).
Diffusione  dei  gas  
Il  moto  disordinato  delle  particelle  di  un  gas  genera  un  processo  diffusionale  quando  esiste  un  
gradiente  di  concentrazione  (ovvero  quando  la  concentrazione  di  un  gas  non  è  uniforme).  I  gas  
tendono  a  diffondere  sia  in  fase  aeriforme  sia  se  sciolti  in  un  liquido  seguendo  il  loro  gradiente  di  
concentrazione  (da  dove  sono  più  concentrati  a  dove  lo  sono  meno).  In  questo  caso,  nello  studio  della  
diffusione  dei  gas  non  si  usa  la  differenza  di  concentrazione,  ma  la  pressione  che,  sulla  base  
dell'equazione  di  gas,  dipende  dalla  concentrazione:  
PV  =  nRT  
La  legge  di  Boyle,  coinvolta  anche  nella  meccanica  della  respirazione  (durante  l'ispirazione  diminuisce  
la  pressione  all'interno  dell'alveolo  perché  il  volume  di  quel  compartimento  aumenta),  afferma  che:  
P  x  V  =  costante          T=cost  
La  legge  di  Gay-­‐Lussac  afferma  che,  all'aumento  della  temperatura,  mantenendo  costante  la  pressione,  
aumenta  il  volume.    
Infine,  la  legge  di  Dalton  indica  che  la  pressione  esercitata  da  un  gas  è  uguale  alla  pressione  parziale  dei  
singoli  gas  che  compongono  la  miscela,  ovvero  la  pressione  che  il  singolo  gas  eserciterebbe  se  
occupasse  da  solo  tutto  il  volume.    
Ptot  =  PA  +  PB  +  PC  
La  pressione  parziale  è  uguale  al  prodotto  della  pressione  totale  del  miscuglio  gassoso  moltiplicato  
per  la  concentrazione  del  gas.    
La  concentrazione  è  il  rapporto  tra  volume  del  gas  e  volume  totale  della  miscela,  quindi  una  
concentrazione  percentuale.  La  nostra  atmosfera,  trascurando  il  contributo  dell'umidità,  è  costituita  
per  il  79%  di  azoto  e  21%  di  ossigeno,  quindi:  
pN2  =  760mmHg  (pressione  atmosferica)  x  79%  (ovvero  0.79)  =  600  mmHg  
pO2  =  760mmHg  x  0.21  =  160mmHg  
Quando  l'aeriforme  è  in  fase  liquida,  le  molecole  di  gas  si  sciolgono  nel  liquido  e  creano  una  pressione  
parziale,  che  sale  man  mano  che  le  molecola  di  gas  passano  sempre  più  in  soluzione.  Il  processo  
diffusionale  ha  fine  quando  la  pressione  esercitata  dal  gas  nella  fase  aeriforme  è  uguale  alla  pressione  
esercitata  dal  gas  in  fase  liquida.  Quindi,  le  concentrazioni  possono  essere  diverse  ma  la  pressione  sarà  
sempre  uguale.    
Il  rapporto  tra  concentrazione  e  pressione  in  un  liquido  è  espresso  dalla  legge  di  Henry:  la  
concentrazione  (C)  di  un  gas  in  un  liquido  è  uguale  al  prodotto  della  pressione  del  gas  (P)  per  il  
coefficiente  di  solubilità  (S).    
C  =  P  x  S  
Se  un  gas  è  molto  solubile,  a  parità  di  pressione  avrà  una  concentrazione  maggiore  nel  liquido  rispetto  
a  un  gas  con  coefficiente  di  solubilità  inferiore.    
Se  si  riscrive  la  legge  di  Henry  mettendo  in  evidenza  la  pressione,  allora:  
P  =  C/S  
Non  appena  si  scioglie  una  piccola  quantità  di  gas  poco  solubile,  aumenta  subito  la  pressione  parziale  
del  gas,  mentre  se  un  gas  è  poco  solubile  aumenta  di  meno.  Maggiore  è  la  solubilità  del  gas,  maggiore  è  
il  volume  di  gas  che  entra  in  soluzione  senza  aumentare  la  pressione.    
La  solubilità  dei  gas,  esprimendo  pressione  in  atm  e  concentrazioni  in  volumi  %,  è:    
-­‐  0.024  per  l'ossigeno,    
-­‐  0.57  per  l'anidride  carbonica  (20  volte  più  solubile  dell'ossigeno),    
-­‐  0.018  per  il  CO,    
-­‐  0.012  per  il  N2,  
-­‐  0.008  per  l'He.    
La  legge  che  regola  il  movimento  dei  gas  a  livello  alveolare  è  la  legge  di  Fick,  per  cui  la  velocità  di  
diffusione  (unità  di  volume/unità  di  tempo)  è  proporzionale  al  gradiente  di  pressione  a  cavallo  della  
membrana  alveolo-­‐capillare,  alla  superficie  di  scambio  (A)  e  alla  costante  di  diffusione  (o  coefficiente  
di  diffusione,  D).  
v  =  (D  A  ΔP)  /  X  
Dove  X  è  lo  spessore  della  membrana  alveolo-­‐capillare,  A  la  superficie  della  membrana  alveolo-­‐
capillare.  
Si  tratta  della  stessa  legge  che  descrive  la  diffusione  dei  metaboliti  nel  contesto  degli  scambi  capillare-­‐
tessuto.  Il  coefficiente  di  diffusione  è  uguale  al  rapporto  tra  la  solubilità  del  gas  nel  liquido  e  la  radice  
quadrata  del  peso  molecolare  (MV).    
D  =  S/ 𝑀𝑉  
Si  intende  solubilità  nell'acqua  e  non  nei  lipidi  (in  cui  la  solubilità  è  altissima).  Nel  processo  
diffusionale,  il  tempo  di  attraversamento  della  membrana  è  trascurabile  rispetto  al  tempo  di  
attraversamento  della  fase  acquosa.    
Rispetto  all'ossigeno,  la  CO2  ha  capacità  diffusionale  20  volte  superiore  per  la  relativa  differenza  nella  
solubilità  nell'acqua.  Infatti  D  per  l'ossigeno  è  1,  per  l'anidride  carbonica  20.3,  per  il  CO  è  0.81  e  per  N2  
0.53.  
Quindi,  quando  si  osserva  il  gradiente  di  pressione  tra  alveolo  e  capillare,  si  trova  per  l'ossigeno  un  
gradiente  di  ben  60mmHg,  mentre  per  la  CO2  solo  6mmHg.  Nonostante  questo,  la  velocità  di  diffusione  
dei  due  gas  è  quasi  uguale  per  il  fatto  che  la  solubilità  della  CO2  è  molto  maggiore,  per  cui  basta  un  
gradiente  piccolo  per  spingere  grossi  volumi  di  CO2  attraverso  la  membrana  alveolo-­‐capillare,  mentre  
per  l'ossigeno  occorre  un  gradiente  superiore.    
 
Valori  di  pressione  parziale  dei  gas  respiratori  nelle  vie  aeree  
La  pressione  parziale  di  O2  nell'atmosfera  è  160mmHg  contro  i  600mmHg  dell'azoto,  trascurando  
l'umidità,  ovvero  la  pressione  parziale  del  vapore  acqueo.  La  pressione  barometrica  è  sempre  la  stessa,  
760mmHg,  per  cui  la  presenza  di  vapore  acqueo  determina  una  diminuzione  delle  pressioni  parziali  
degli  altri  gas,  li  diluisce,  anche  se  la  concentrazione  relativa  dei  gas  rimane  costante.  
Immaginando  di  avere  12mmHg  di  pressione  di  acqua,  l'ossigeno  costituisce  sempre  il  21%  e  l'azoto  il  
79%,  occorre  per  togliere  dai  760mmHg  la  
quota  che  dipende  dal  vapore  acqueo,  
ottenendo  748mmHg,  ascrivibili  sempre  
per  il  21%  all'ossigeno  e  il  79%  all'azoto,  
per  cui  si  può  ancora  calcolare  la  pressione  
parziale  di  ossigeno  e  azoto  dopo  aver  
modificato  la  pressione  barometrica  
tenendo  conto  dell'umidità:  
pN2  =  748mmHg  x  0.79  =  591mmHg  
pO2  =  748mmHg  x  0.21  =  157mmHg    
Quindi,  le  pressioni  parziali  dipendono  
dall'umidità  (o  dalla  CO2  in  situazioni  
particolari,  come  esalazione  vulcanica  che  
libera  anidride  carbonica).  
La  pressione  di  vapore  nel  nostro  
organismo  è  di  47mmHg,  che  diluisce  
ulteriormente  i  valori  di  pressioni  parziali  
di  azoto  e  ossigeno:  
pO2  =  (760  -­‐  47)  x  0.21  
pN2  =  (760  -­‐  47)  x  0.79  
L'ossigeno  arriva  nelle  vie  aeree  a  una  pressione  parziale  di  150mmHg.  Nell'alveolo,  l'ossigeno  passa  
nel  sangue  (viene  consumato)  e  il  sangue  cede  CO2,  modificando  ulteriormente  le  concentrazioni  dei  
gas,  le  pressioni  parziali  e  le  frazioni  secche  (concentrazioni  senza  tener  conto  del  vapore  acqueo),  
che  nelle  vie  aeree  sono  costanti  (0.21  e  0.79),  ma  non  sono  costanti  nell'alveolo,  perché  l'ossigeno  
viene  consumato  e  si  aggiunge  anidride  carbonica.  Si  modificano  quindi  anche  i  valori  percentuali  
relativi  di  ossigeno  e  azoto.    
L'ossigeno,  in  media,  a  livello  alveolare,  è  sceso  a  100mmHg  (rispetto  a  157mmHg  nelle  vie  aeree  
quando  si  ispira),  nell'alveolo  si  è  aggiunta  CO2,  aumentando  la  sua  pressione  parziale  (che  nell'aria  
ambiente  è  zero)  a  40mmHg.    
Nel  sangue  che  arriva  a  livello  alveolare,  l'ossigeno  ha  pressione  parziale  di  40mmHg  contro  i  
46mmHg  della  CO2.  Il  sangue  scorre  nei  capillari  polmonari  e,  alla  fine,  si  ritrovano  nel  sangue  gli  stessi  
valori  che  si  ritrovano  nell'alveolo,  per  cui  si  giunge  a  un  equilibrio  in  cui  le  pressioni  parziali  dei  due  
gas  sono  uguali  nell'alveolo  e  nel  sangue  se  si  è  in  ambiente  normale,  a  riposo  e  in  condizioni  normali.  
Passando  dal  sangue  refluo  del  capillare  alveolare  all'arteria,  si  osserva  che  la  pressione  parziale  di  
ossigeno  cala  da  100  a  95mmHg,  mentre  la  pressione  parziale  della  CO2  è  costante  (anche  se  in  realtà  
si  modifica,  aumentando  di  pochissimo).  Questo  fenomeno  è  dovuto  agli  shunt  anatomici  e  ad  altri  
fattori  da  analizzare.  Il  sangue  refluo  della  circolazione  bronchiale  e  il  sangue  della  circolazione  
coronarica  si  mescola  al  sangue  arterioso.    
Nel  muscolo  in  esercizio  massimale,  la  pO2  è  10  mmHg  e  la  pCO2  arriva  a  60mmHg.  A  riposo,  il  sangue  
refluo  che  confluisce  nelle  vene  cave  produce  una  pO2  di  40mmHg  e  una  pCO2  di  46mmHg.  Nel  sangue  
refluo  dei  capillari  alveolari,  la  pressione  parziale  dei  tali  gas,  uguale  a  quella  alveolare,  è  tale  che  la  
somma  totale  delle  pressioni  parziali  dà  760mmHg  (pressione  atmosferica),  mentre  a  livello  venoso  
cala  a  706mmHg  per  via  della  diversa  solubilità  di  ossigeno  e  CO2  e  per  via  del  fatto  che  la  quantità  di  
ossigeno  consumata  è  superiore  alla  CO2  che  prodotta  dai  tessuti.    
Normalmente  si  consumano  250ml  di  ossigeno  al  minuto,  ma  si  producono  soltanto  200ml  di  CO2,  
inoltre  il  volume  di  ossigeno  che  viene  sottratto  dal  sangue  produce  un  abbattimento  della  pressione  
parziale  del  sangue  molto  maggiore  rispetto  a  quello  generato  dall'anidride  carbonica,  perché  
l'anidride  carbonica  è  più  solubile  e  la  sua  aggiunta  al  sangue  non  provoca  una  variazione  di  pressione  
uguale  a  quella  prodotta  dalla  quantità  di  ossigeno  prelevata.  Di  conseguenza,  nel  sangue  venoso  la  
pressione  barometrica  è  un  po'  più  bassa  rispetto  a  quella  atmosferica.  Questo  squilibrio  (differenza  di  
pressione  tra  alveolo  e  sangue  venoso)  può  determinare,  quando  i  bronchioli  vengono  chiusi,  
fenomeni  di  atelettasia,  perché  l'ossigeno  continua  a  passare  nel  sangue  e,  quando  nell'alveolo  trova  
una  pressione  barometrica  inferiore  a  quella  del  sangue,  facilita  la  tendenza  degli  alveoli  ad  andare  
incontro  a  collasso,  che  si  può  verificare  all'ostruzione  di  compartimenti  bronchiali.    
In  un  singolo  respiro,  si  porta  nei  polmoni  un  volume  tidale  di  mezzo  litro,  di  cui  250ml  finiscono  negli  
alveoli,  dove  si  aggiungono  a  un  volume  che  è  superiore  a  2L.  Questo  fa  sì  che  la  concentrazione  di  O2  e  
CO2  durante  il  ciclo  respiratorio  non  subisca  variazioni  drammatiche.  Naturalmente,  questo  non  
avviene  quando  il  volume  aumenta,  come  durante  l'esercizio  fisico.  A  riposo,  il  rapporto  tra  volume  
tidale  e  volume  alveolare  di  base  è  basso  e  fa  sì  che  le  concentrazioni  dei  gas  presenti  nell'alveolo  
subiscano  variazioni  modeste.  
Allo  stesso  modo,  il  ricambio  ridotto  dell'aria  alveolare  (350ml  per  respiro)  fa  sì  che  occorre  un  tempo  
lungo  per  eliminare  un  eventuale  gas  estraneo  inalato  (circa  17  secondi  per  eliminarne  il  50%).    
Il  grafico  mostra  le  variazioni  di  pCO2  e  
pO2  all'interno  dell'alveolo.  Durante  
l'inspirazione,  si  porta  aria  ricca  di  
ossigeno  (250ml)  quindi  si  varia  la  
concentrazione  di  ossigeno  e  la  sua  
pressione  parziale  nell'alveolo.    
Allo  stesso  modo,  anche  della  CO2,  
perché  l'aria  introdotta  è  priva  di  
anidride  carbonica.  Le  fluttuazioni  sono  
di  più  o  meno  di  1.5mmHg  (oscillazioni  
tra  98  e  101  mmHg  per  l'ossigeno),  per  
cui  si  può  considera  costante  la  pO2  
durante  il  ciclo  respiratorio.  Se  la  
ventilazione  aumenta,  le  fluttuazioni  
sono  considerevoli  e  l'approssimazione  
non  è  valida.    
 
Fattori  da  cui  dipendono  le  pressioni  parziali  
La  pressione  alveolare  di  O2  è  100mmHg  (secondo  alcuni  testi  104mmHg)  e  dipende  da:  
-­‐ ventilazione  alveolare  (aumenta  all'aumento);  
-­‐ pO2  nell'atmosfera;  
-­‐ consumo  di  ossigeno  (aumenta  se  diminuisce  la  velocità  di  assorbimento  di  ossigeno).  
E'  possibile  definire  questa  relazione  in  maniera  quantitativa  tenendo  conto  che  il  consumo  tissutale  di  
ossigeno  è  uguale  all'ossigeno  che  nell'unità  di  tempo  passa  dall'alveolo  a  sangue.  Indicando  con  VO2  
l'ossigeno  consumato,  si  può  affermare  che:  
VO2  =  VentA  [O2]insp  -­‐  VentA  [O2]A  
L'ossigeno  che  passa  nel  sangue  è  uguale  all'ossigeno  che  si  porta  nel  polmone  meno  l'ossigeno  che  
viene  esalato,  ovvero  il  prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  ossigeno  
inspirato  (ventA  [O2]insp)  meno  la  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  ossigeno  nell'aria  
alveolare  (ventA  [O2]A).  
La  ventilazione  alveolare  in  ingresso  non  è  uguale  a  quella  in  uscita  perché  normalmente  il  volume  di  
CO2  prodotto  non  è  uguale  al  volume  di  ossigeno  che  nello  stesso  tempo  viene  consumato.  
VentA  [O2]A  =  VentA  [O2]insp  -­‐  VO2  
Mettendo  in  evidenza  la  concentrazione  di  ossigeno  alveolare:  
[O2]A  =  [O2]insp  -­‐  (VO2/VentA)  
 
Per  la  legge  di  Dalton,  la  concentrazione  dell'ossigeno  è  uguale  al  rapporto  della  pressione  parziale  
dell'ossigeno  rispetto  a  quella  totale:  
[O2]A  =  pO2  alv  /(760  -­‐  pH2O)    
Questo  parametro  si  definisce  anche  
frazione  secca  (perché  la  pressione  
totale  è  quella  che  tiene  conto  della  
pressione  parziale  del  vapore  
acqueo).  Quindi  l'equazione  diventa:  
pO2  alv  =  (760  -­‐  pH2O)  ([O2]insp  -­‐  
VO2/VentA)  
Questa  curva,  all'aumentare  della  
ventilazione  alveolare,  tende  a  un  
valore  asintotico,  il  quale  è  la  
pressione  parziale  di  ossigeno  che  si  
ritrova  a  livello  delle  vie  aeree  
(150mmHg).  
Le  curve  si  riferiscono  a  due  livelli  
diversi  nel  consumo  di  ossigeno,  
rispettivamente  250ml  e  1L.  Si  
considerano  i  valori  delle  curve  
quando  la  ventilazione  alveolare  è  tra  4  e  5  L  al  minuto,  valore  normale.  Se  il  consumo  di  ossigeno  è  di  
250ml/min,  la  pressione  parziale  di  ossigeno  nell'aria  alveolare  è  100mmHg,  se  il  consumo  di  ossigeno  
aumenta  di  4  volte  (1000ml)  la  pressione  cala  a  25mmHg.    
All'aumento  del  consumo  di  ossigeno,  i  meccanismi  omeostatici  nel  nostro  organismo  aumentano  la  
ventilazione  in  modo  da  poter  mantenere  valori  costanti  di  ossigeno  a  livello  alveolare.    
 
La  pCO2,  invece,  dipende  da:  
-­‐ ventilazione  alveolare  (aumenta  se  diminuisce  la  ventilazione);    
-­‐ velocità  di  produzione  della  CO2  (VCO2)  
Normalmente,  l'anidride  carbonica  non  è  presente  nell'aria,  tranne  in  condizioni  particolari  in  cui  si  
possono  respirare  miscele  di  gas  in  cui  la  pCO2  è  diversa  da  zero.  Se  si  respira  normalmente  in  un  
ambiente  privo  di  CO2,  allora  la  velocità  nella  produzione  della  CO2  è  uguale  alla  velocità  con  cui  viene  
espulsa  all'esterno.  Quindi:  
VCO2  =  ventA  [CO2]A  
Il  volume  di  CO2  prodotto  è  uguale  al  prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  
alveolare  di  anidride  carbonica.    
[CO2]A  =  VCO2/ventA  
Sostituendo  al  termine  [CO2]A  il  valore  dato  dalla  legge  di  Dalton:  
[CO2]A  =  pCO2  alv/(760-­‐pH2O)  
Quindi,  il  prodotto  della  pCO2  per  la  ventilazione  alveolare  è  uguale  ad  un  termine  che  è  costante  se  
l'attività  metabolica  del  soggetto  è  costante.    
All'aumentare  della  ventilazione  alveolare,  il  valore  della  pCO2  tende  asintoticamente  a  zero,  mentre  
quando  la  ventilazione  alveolare  si  azzera,  la  pCO2  tende  all'infinito.  Se  si  dimezza  il  livello  di  
ventilazione  senza  modificare  il  metabolismo  (in  intossicazione  da  barbiturico,  per  esempio)  la  
produzione  di  CO2  rimane  
costante,  ma  diminuisce  la  
sua  velocità  di  eliminazione  
dall'organismo,  per  cui  si  
accumula  nei  tessuti,  nel  
sangue  e  nell'alveolo.  
L'accumulo  continua  finché  
la  concentrazione  di  CO2  
nell'alveolo  raggiunge  una  
concentrazione  doppia  a  
quella  iniziale.  A  questo  
punto,  la  ventilazione  
dimezzata  elimina  la  stessa  
quantità  che  viene  prodotta  
dai  tessuti.  La  relazione  
fondamentale  è  VCO2  =  
ventA  [CO2]A  (produzione  di  anidride  carbonica  uguale  a  ventilazione  alveolare  per  concentrazione  
alveolare  di  CO2),  per  cui  se  si  dimezza  la  ventilazione  alveolare,  la  concentrazione  deve  raddoppiare  
per  pareggiare  il  prodotto.    
Se  raddoppia  la  concentrazione  di  CO2,  vuol  dire  che  è  raddoppiata  anche  la  pCO2  (perché  è  costante  il  
prodotto  della  ventilazione  alveolare  per  la  concentrazione  di  CO2  nell'alveolo  ed  è  costante  anche  il  
prodotto  tra  ventilazione  alveolare  e  pressione  parziale  di  CO2  dell'alveolo).  Se  si  aumenta  il  
metabolismo  di  4  volte,  la  pCO2  salirebbe  da  40mmHg  fino  a  150mmHg.  Questo  non  accade  perché  
aumentando  il  metabolismo,  automaticamente  aumenta  la  ventilazione  alveolare  che  si  porta  tra  15  e  
20L  al  minuto,  mantenendo  la  pCO2  costante  a  40mmHg.    
 
Il  plateau  alveolare  è  la  concentrazione  dei  gas  nell'alveolo  che  si  può  misurare  alla  fine  
dell'espirazione.  Registrando  un  plateau  alveolare  in  un  soggetto  sano,  vuol  dire  che  sta  esalando  aria  
dagli  alveoli  e  si  può  misurare  
la  concentrazione  dei  gas  in  
essa.  Quando  si  inspira,  si  
riempie  l'aria  dello  spazio  
morto  di  aria  ambiente:  
150mmHg  di  ossigeno  e  0  di  
anidride  carbonica.  I  primi  
valori  che  si  iniziano  a  esalare  
sono  150  per  l'ossigeno  e  0  per  
la  CO2.  Poi,  comincia  ad  essere  
esalata  una  frazione  di  aria  
dello  spazio  morto  degli  alveoli  
per  cui  la  pO2  diminuisce  fino  
ad  arrivare  a  100.  La  CO2  sale  
fino  ad  arrivare  a  40mmHg.  
Alla  fine  dell'espirazione,  l'aria  dello  spazio  morto  non  è  più  aria  ambiente,  ma  aria  alveolare,  con  le  
pressioni  parziali  di  ossigeno  e  anidride  carbonica  a  100  e  a  40.    
Quindi,  l'aria  dello  spazio  morto  dipende  dal  momento  del  ciclo  respiratorio  (inspirazione  o  
espirazione).  
 
Un  altro  fattore  importante  nel  determinare  i  valori  alveolari,  oltre  a  ventilazione  e  consumo  e  
produzione  dei  gas,  è  il  rapporto  tra  ventilazione  (VentA)  e  perfusione  (Q).  In  un  alveolo  molto  
ventilato,  entra  molto  ossigeno  nell'unità  di  tempo,  ma  il  valore  di  pO2  che  si  crea  dipende  
dall'ossigeno  che  entra  e  da  quello  che  si  porta  nel  sangue.  Se  l'alveolo  è  molto  perfuso,  è  molto  elevata  
la  quantità  di  ossigeno  che  si  porta  nel  sangue.  Per  questo,  la  ventilazione  non  può  essere  considerata  
da  sola,  ma  deve  essere  
considerata  in  rapporto  
alla  perfusione.  Se  è  poco  
ventilato  ed  è  ancor  meno  
perfuso  (l'ossigeno  che  
entra  è  maggiore  di  quello  
che  si  porta  nel  sangue),  
nell'alveolo  resta  
abbastanza  ossigeno  da  
determinare  una  
pressione  parziale  anche  
maggiore  della  media  
alveolare.  
Occorre  prendere  in  
esame  i  casi  limite,  ovvero  
quello  di  un  rapporto  
ventilazione/perfusione  
infinito  e  quello  di  un  
rapporto  
ventilazione/perfusione  
uguale  a  zero.    
 
In  caso  di  rapporto  ventilazione/perfusione  infinito,  l'alveolo  è  tanto  ventilato,  ma  pochissimo  perfuso,  
quindi  è  come  se  fosse  pieno  di  aria  ambiente  (non  c'è  perdita  verso  il  sangue).  Questo  sarebbe  
l'alveolo  ventilato,  ma  non  perfuso.  Avrebbe,  quindi,  una  pCO2  a  zero,  come  quella  atmosferica,  e  pO2  a  
150mmHg,  valore  delle  vie  aeree  (che  non  può  mai  essere  superato,  perché  tutti  i  movimenti  sono  
diffusionali  quindi  l'aria  ambiente  nell'alveolo  avrà  al  massimo  la  pO2  che  si  trova  nelle  vie  aeree  e  non  
quella  che  si  può  misurare  nell'atmosfera,  perché  la  temperatura  corporea  di  37°  determina  una  
pressione  di  vapore  acqueo  di  47mmHg).  
 
L'altro  caso  limite  è  quello  di  un  alveolo  non  ventilato,  ma  perfuso:  in  esso  la  pO2  e  la  pCO2  sono  uguali  
a  quelle  che  si  trovano  a  livello  del  sangue  capillare  (rapporto  ventilazione/perfusione  uguale  a  zero).    
 
I  valori  del  rapporto  
ventilazione/perfusione  sono  
disposti  tra  questi  estremi  (casi  
limite).    
Il  valore  medio  corrisponde  a  un  
rapporto  
ventilazione/perfusione  uguale  a  
1,  normale  (ventilazione  e  gittata  
corrispondono  entrambi  a  circa  5  
L  al  minuto).    
In  ortostatismo,  la  base  è  più  
perfusa  e  l'apice  meno  perfuso,  
così  come  la  base  è  più  ventilata,  
l'apice  meno  ventilato.  La  
pendenza  della  relazione  tra  
perfusione  e  distanza  dall'apice  è  
molto  maggiore  rispetto  alla  
pendenza  della  relazione  tra  ventilazione  e  distanza  dall'apice.  
Per  questo,  il  rapporto  ventilazione/perfusione  cambia  nel  polmone  in  ortostatismo.  Tra  apici  e  terza  
costa  la  ventilazione  è  sempre  maggiore  alla  perfusione,  quindi  il  rapporto:  
 VentA/Q  >  1  
ovvero  domina  la  ventilazione  (valore  massimo  3.3).    
Non  si  può  dire  però  che  l'apice  è  meglio  ventilato  e  meno  perfuso,  in  quanto  è  peggio  ventilato  così  
come  è  peggio  perfuso.  L'affermazione  corretta  è:  l'apice  è  meglio  ventilato  CHE  perfuso.    
Alla  base,  il  rapporto  è:  
VentA/Q  <  1    
Questo  perché  la  base,  che  è  meglio  ventilata  dell'apice,  presenta  alveoli  con  una  pO2  più  bassa  rispetto  
all'apice,  dove  gli  alveoli  sono  peggio  ventilati,  quindi  essere  meglio  ventilati  non  basta  per  avere  una  
pO2  più  elevata:  gli  alveoli  alla  base,  infatti,  sono  meglio  perfusi  CHE  ventilati,  quindi  la  ventilazione  
non  è  sufficiente  a  mantenere  il  livello  di  pO2.    
Quindi,  la  pO2  è  più  bassa  alla  base,  più  alta  all'apice.  L'opposto  avviene  per  la  pCO2,  più  elevata  alla  
base,  più  bassa  all'apice.    
Facendo  respirare  al  soggetto  aria  che  contiene  Xeno  radioattivo,  si  verifica  questa  situazione  (che  
dipende  dalla  gravità,  infatti  scompare  nel  soggetto  sdraiato).  La  base  del  polmone  è  meglio  ventilata  
per  via  del  volume  degli  alveoli  alla  base.  Osservando  la  curva  di  compliance,  si  osserva  che  quando  le  
dimensioni  sono  ridotte  basta  una  piccola  variazione  
di  pressione  per  aumentare  il  volume  (compliance  
elevata),  mentre  se  le  dimensioni  sono  maggiori,  
variazioni  di  pressione  non  determinano  variazioni  di  
volume  (compliance  ridotta):  se  l'alveolo  è  piccolo,  c'è  
margine  di  espansione,  se  l'alveolo  è  grande  si  allarga  
di  poco.    
Gli  alveoli  alla  base  hanno  dimensioni  minori  di  quelli  
all'apice  perché  sono  "schiacciati"  dal  peso  della  parte  
superiore  del  polmone,  mentre  quelli  all'apice  sono  
allargati  dal  peso  della  parte  inferiore  del  polmone,  
che  li  stira  verso  il  basso.  Con  una  terminologia  più  
raffinata,  il  cavo  pleurico  è  pieno  di  liquido  e  vige  una  
pressione  idrostatica:  se  ci  si  trova  in  piedi,  la  pressione  all'apice  (-­‐10cmH2O)  è  inferiore  di  quella  alla  
base  (-­‐3cmH2O),  quindi  la  pressione  transmurale  sarà  ridotta  alla  base  (meno  negativa),  quindi  ridotto  
il  volume  (la  pressione  alveolare  è  zero).    
Gli  alveoli  alla  base  non  sono  sempre  meglio  ventilati,  in  quanto  se  si  respira  dal  volume  residuo  (e  non  
dalla  capacità  funzionale  residua)  questo  non  avviene.  Il  motivo  è  che,  quando  si  inspira  dal  volume  
residuo,  dopo  una  espirazione  forzata,  i  
bronchioli  basali  sono  collassati,  quindi  la  
base  del  polmone  è  meno  ventilata.    
E'  possibile  misurare  in  maniera  quantitativa  
il  volume  polmonare  per  cui  cominciano  a  
chiudersi  gli  alveoli  alla  base  del  polmone.    
Si  utilizza  lo  stesso  metodo  che  si  utilizza  per  
calcolare  lo  spazio  morto  anatomico.  Il  
soggetto  inspira  e  in  seguito  esala  e  a  un  
certo  punto  inizia  a  esalare  azoto  a  
concentrazione  sempre  crescente  (sta  
svuotando  il  compartimento  alveolare).  
Quando  si  arriva  alla  fine  dell'espirazione  e  il  
volume  è  vicino  al  volume  residuo,  la  curva  
della  concentrazione  dell'azoto  comincia  a  
impennarsi,  in  quanto  iniziano  a  chiudersi  gli  
alveoli  alla  base  del  polmone  (segnata  da  un  
aumento  della  concentrazione  di  azoto  
nell'aria  esalata).  Questo  avviene  perché  
l'apice  del  polmone  è  peggio  ventilato  della  base,  quindi  c'è  meno  ossigeno  puro  (hanno  preso  una  
quota  minore  del  respiro  di  O2  e  la  concentrazione  di  azoto  è  maggiore).  
In  condizioni  patologiche  il  plateau  alveolare  non  viene  raggiunto  e  il  volume  di  chiusura  non  può  
essere  valutato.      
 
Fattori  che  limitano  il  movimento  dei  gas  
Il  movimento  di  gas  può  essere  limitato  dalla  diffusione  o  dalla  perfusione:  quando  il  movimento  è  
limitato  dalla  diffusione,  se  si  migliora  la  diffusione,  si  migliora  il  passaggio  del  gas  da  alveolo  a  sangue  
e  viceversa.  Il  livello  di  diffusione  che  si  verifica  nell'alveolo  non  consente,  in  condizioni  normali,  che  il  
sangue  sia  in  equilibrio  con  l'aria  alveolare:  questo  non  avviene  nel  nostro  organismo.    
Nel  caso  degli  scambi  che  avvengono  in  un  soggetto  normale  in  buone  condizioni  di  salute,  a  riposo,  il  
fattore  limitante  non  è  la  diffusione,  per  cui  deve  essere  la  perfusione  (volume  di  sangue  che  passa  al  
minuto  attraverso  il  circolo).  Aumentando  la  perfusione,  si  può  veicolare  un  volume  maggiore  di  
ossigeno.    
Ogni  volume  di  sangue  che  passa  per  i  capillari  alveolari  raggiunge  la  pressione  parziale  dell'alveolo,  
quindi  carica  il  massimo  possibile  di  ossigeno.  
Se  la  pressione  parziale  nell'alveolo  e  nel  sangue  alla  fine  sono  uguali,  il  trasporto  è  limitato  dalla  
perfusione,  se  sono  diversi  è  limitato  dalla  diffusione.    
Nel  nostro  organismo,  il  trasporto  è  limitato  dalla  perfusione.  Potrebbe  essere  limitato  dalla  diffusione  
solo  se  esistesse  un  meccanismo  di  trasporto  attivo  del  gas.  
 
Considerando  il  caso  limite  di  
trasporto  limitato  dalla  
diffusione,  immaginiamo  che  un  
gas  sia  presente  nell'alveolo  a  
pressione  molto  bassa,  il  quale  si  
lega  a  un  traportatore,  come  
l'emoglobina,  che  ha  un  livello  di  
saturazione  molto  basso  perché  
la  pressione  parziale  nell'alveolo  
è  tanto  bassa  da  essere  lontana  
dai  livelli  di  pressione  parziale  
che  sarebbero  necessari  per  
raggiungere  la  saturazione  del  
trasportatore.  Quando  si  lavora  
in  queste  condizioni  (ad  
esempio,  il  gas  è  il  monossido  di  
carbonio),  il  gas  diffonde  e  
immediatamente  si  lega  al  
trasportatore,  quindi  la  sua  concentrazione  a  livello  del  plasma  è  praticamente  zero  e  rimane  quasi  a  
zero  per  tutta  la  durata  del  capillare  alveolare.  Si  è  lontani  dal  raggiungere  la  massima  possibilità  di  
trasporto  del  gas.  Quindi,  la  pressione  parziale  del  CO  nel  sangue  rimane  per  tutta  la  durata  del  
percorso  quasi  a  zero  e  rimane  un  gradiente  alveolo  capillare  che  corrisponde  alla  differenza  tra  la  
pressione  alveolare  e  quella  del  plasma,  che  è  virtualmente  zero.  Questo  è  il  trasporto  più  limitato  
dalla  diffusione  che  si  può  immaginare.  
 
In  caso  di  trasporto  limitato  della  perfusione,  si  considera  il  N2O,  senza  trasportatore.  Le  molecole  di  
gas  diffondono  subito  in  soluzione,  alzano  immediatamente  la  pressione  parziale  nel  sangue  che  si  
equilibra  rapidamente  alla  pressione  parziale  alveolare.  Per  determinare  il  passaggio  di  altre  molecole  
nel  sangue,  occorre  che  il  sangue  scorra.  Il  sangue  si  è  riempito  della  massima  capacità  di  trasporto,  
della  quantità  di  gas  che  corrisponde  alla  pressione  parziale  che  si  rileva  nell'alveolo.    
 
Il  movimento  dei  gas  respiratori  nel  polmone  umano  avviene  attraverso  il  meccanismo  di  trasporto  ad  
elevata  affinità  per  l'ossigeno  (emoglobina).  La  pressione  parziale  alveolare  non  è  lontana  dalla  
massima  saturazione  dell'emoglobina:  il  gas  diffonde  aumentando  progressivamente  la  pressione  
parziale  del  sangue  finché  a  circa  1/3  del  tratto  del  capillare  alveolare  non  si  mette  in  equilibrio  con  
quella  alveolare.  A  questo  punto,  il  sangue  non  è  in  grado  di  caricarsi  di  altro  ossigeno.  Nei  primi  
250ms  (prima  parte  del  tragitto),  si  osserva  la  diffusione  all'opera  che  porta  la  pO2  a  livelli  sempre  
maggiori,  finché  non  raggiunge  il  massimo  del  risultato  realizzando  nel  capillare  la  stessa  pO2  
dell'alveolo.  Anche  se  inizialmente  la  diffusione  è  il  fattore  limitante  (se  migliorata  si  arriva  più  
velocemente  alla  pO2  dell'alveolo),  in  questo  caso  il  trasporto  è  limitato  dalla  perfusione.  Questo  è  il  
caso  reale,  il  comportamento  di  anidride  carbonica  e  ossigeno.  
Gli  esempi  precedenti  erano  casi  limite:  il  primo  è  il  caso  del  trasporto  limitato  da  diffusione,  in  cui  il  
gradiente  alveolo  capillare  permane  perché  il  trasportatore  è  ad  alta  affinità,  ma  lontanissimo  dalla  
saturazione.  
Nel  secondo  caso  le  molecole  si  disciolgono  nel  sangue,  aumentano  immediatamente  la  pressione  e  il  
volume  di  sangue  si  satura.    
 
In  condizioni  patologiche,  all'aumento  della  
dimensione  dell'interstizio  (accumulo  di  liquido  
dovuto  a  infiammazione),  le  distanze  del  
processo  di  diffusione  si  allungano,  per  cui  il  
raggiungimento  della  pO2  alveolare  è  tardivo,  
non  accade  entro  i  300ms,  ma  verso  i  600ms.  In  
questo  caso,  il  gradiente  alveolo-­‐capillare  non  si  
forma:  il  problema  di  diffusione  ancora  non  
manifesta  le  sue  conseguenze.    
Se  il  problema  diffusionale  diventa  più  
importante,  allora  il  sangue  non  riesce  a  
raggiungere  il  valore  di  pO2  che  si  ritrova  
nell'alveolo.  La  curva  B  mostra  un  carico  di  
ossigeno  normale  (nonostante  il  problema  di  
diffusione),  mentre  nella  curva  C  si  forma  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare  (il  sangue  non  preleva  tutto  l'ossigeno  che  è  alla  sua  portata).    
 
Anche  per  la  CO2,  il  trasporto  è  limitato  dalla  
perfusione.  Un  soggetto  normale  raggiunge  un  
valore  di  pCO2  a  livello  alveolare  identico  a  quella  
del  sangue  (40mmHg).  Il  sangue,  in  condizioni  
normali,  scarica  tutta  la  CO2  che  è  in  grado  di  
scaricare.    
Se  la  diffusione  è  impedita  (curva  B),  si  crea  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare.  In  questo  caso,  la  pCO2  
nel  sangue  del  capillare  risulta  ancora  maggiore,  
alla  fine  del  transito,  a  quella  che  si  trova  
nell'alveolo.    
 
Nell'esercizio  fisico,  
occorre  aumentare  la  gittata  cardiaca,  che  richiede  la  capacità  di  far  
circolare  il  sangue  con  maggiore  velocità,  dovuta  alla  stimolazione  del  
simpatico  (forza  e  frequenza  di  contrazione  maggiore).  Questo  vuol  dire  
che  il  sangue  attraverserà  in  tempo  minore  i  vari  circuiti  capillari,  e  a  
livello  polmonare  il  tempo  può  arrivare  a  250ms  (1/3  di  quello  
normale).  Già  300  ms  possono  non  essere  sufficienti  per  il  
raggiungimento  della  corretta  pO2  a  livello  capillare.  Quindi,  ci  si  
aspetterebbe  che  l'aumento  della  gittata  cardiaca  porti  a  un  aumento  del  
gradiente  alveolo-­‐capillare,  ma  in  realtà  il  fenomeno  si  verifica  molto  
raramente.  Nella  maggior  parte  dei  casi,  in  esercizio  fisico  moderato,  non  
si  osserva  gradiente  alveolo-­‐capillare  perché  durante  l'esercizio  fisico,  
l'aumento  della  gittata  cardiaca  determina  una  distensione  della  rete  capillare,  quindi  un  aumento  
della  superficie  di  scambio  tra  aria  e  sangue:  nonostante  il  tempo  ridotto,  si  raggiunge  comunque  
l'equilibrio.    
 
La  pressione  parziale  alveolare  di  ossigeno  è  maggiore  di  
quella  a  livello  del  sangue  arterioso  perché  esiste  una  
commistione  artero-­‐venosa  (shunt  anatomico)  per  cui  la  
pressione  parziale  dell'ossigeno  si  abbassa.  Quella  della  
CO2,  invece,  si  è  alzata  talmente  di  poco  da  essere  
trascurabile:  diminuisce  l'ossigeno  ma  la  CO2  non  aumenta  
perché  la  differenza  di  pressione  parziale  tra  arteria  e  vena  
è  circa  6mmHg  (46  e  40mmHg),  quindi  quando  si  mescola  
un  piccolo  volume  di  sangue  venoso  in  un  grande  volume  
di  sangue  arterioso  la  salita  non  è  rilevante.    
In  un  soggetto  normale,  fino  al  40%  di  consumo  di  
ossigeno  (massima  capacità  di  lavoro  aerobico),  la  
pressione  parziale  dell'ossigeno  nel  sangue  arterioso  è  
normale  (costante),  ma  a  un  certo  punto  la  pO2  nel  sangue  
arterioso  crolla  (si  crea  un  gradiente  alveolo-­‐capillare),  
mentre  allo  stesso  tempo  aumenta  a  livello  dell'alveolo  
perché  aumenta  la  ventilazione  (tende  al  suo  limite  
asintotico,  anche  quando  arriva  al  massimo  della  
ventilazione  è  comunque  lontana  dal  suo  limite  asintotico,  
che  è  150).  Questo  soggetto  è  allenato,  potente  dal  punto  di  vista  cardio-­‐vascolare.  Il  gradiente  alveolo-­‐
capillare,  però,  è  spaventoso,  tanto  da  determinare  
ipossia  in  alcuni  tessuti.    
Per  questo  motivo,  il  soggetto  non  è  adatto  a  
condizioni  di  altitudine,  in  cui  la  pO2  dell'aria  
alveolare  è  30-­‐35mmHg.  
In  queste  condizioni  si  forma  un  gradiente  alveolo-­‐
capillare  piuttosto  consistente.  Un  atleta  che  fa  
circolare  il  sangue  molto  velocemente  genera  un  
gradiente  molto  maggiore.  Quindi,  i  soggetti  potenti  
dal  punto  di  vista  cardio-­‐vascolare  non  sono  adatti  
all'alta  montagna.    
 
La  pO2  del  sangue  arterioso  è  inferiore  a  quella  
raggiunta  nei  capillari  alveolari  a  causa  degli  shunt  anatomici  e  fisiologici.    
Lo  shunt  anatomico  è  quello  per  cui  il  sangue  della  circolazione  bronchiale,  il  sangue  delle  vene  di  
Tebesio  della  circolazione  coronarica  non  passa  attraverso  l'alveolo,  ma  arriva  direttamente  nelle  vene  
polmonari.    
Lo  shunt  fisiologico  è  quello  prodotto  dagli  
alveoli  poco  ventilati.  Normalmente,  tutti  gli  
alveoli  sono  ventilati,  ma  nel  polmone  il  rapporto  
ventilazione/perfusione  non  è  omogeneo,  per  cui  
si  abbassa  la  pressione  parziale  dell'ossigeno  a  
livello  arterioso  rispetto  a  quella  che  si  ha  
nell'alveolo.    
 
 La  variabilità  del  rapporto  
ventilazione/perfusione  
che  porta  a  un  
abbassamento  della  
pressione  parziale  di  O2  a  
livello  arterioso  
indipendentemente  dagli  
shunt  anatomici  è  mostrata  
dal  modellino:  basta  il  fatto  
che  il  rapporto  
ventilazione/perfusione  
sia  eterogeneo.  Questo  
dipende  sostanzialmente  
da  un  unico  fenomeno:  la  
pendenza  della  relazione  
tra  ventilazione  e  distanza  
dall'apice  è  inferiore  a  
quella  della  relazione  tra  
perfusione  e  distanza  
dall'apice.  
Quando  si  esala,  si  
svuotano  i  diversi  
compartimenti  alveolari  (apice,  base,  compartimento  intermedio),  l'aria  che  esce  da  questi  
compartimenti  si  mescola  e  la  pO2  arriva  a  100mmHg.  
In  realtà,  se  si  potesse  misurare  la  pO2  che  ha  origine  dai  tre  compartimenti,  sarebbe:  
-­‐ apice:  120  mmHg;  
-­‐ parte  di  mezzo:  102  mmHg;  
-­‐ base:  93  mmHg;  
Quando  questi  tre  volumi  si  mescolano,  danno  102  mmHg.  L'apice  del  modello  contribuisce  al  20%  
della  ventilazione,  la  parte  centrale  al  35%  e  quella  basale  al  45%.    
I  valori  che  si  ritrovano  negli  alveoli  sono  uguali  a  quelli  del  sangue  capillare  refluo  da  questi  tessuti  
(120mmHg,  102mmHg  e  93mmHg  rispettivamente)  e  analogamente,  questi  volumi  si  mescoleranno  
tra  di  loro.  Il  mescolamento,  però,  avviene  con  pesi  diversi  perché  la  perfusione  dell'apice  è  solo  il  10%  
della  perfusione  totale,  mentre  alla  base  è  al  57%,  quindi  la  quota  a  120  mmHg  sarà  il  10%  e  così  via,  la  
quota  a  93mmHg  sarà  il  57%.  
Quindi,  questa  media  dà  un  valore  di  pO2  inferiore  alla  media  alveolare.  Non  c'è  bisogno  di  shunt  
anatomici  perché  la  pressione  parziale  del  sangue  arterioso  cada  al  di  sotto  della  media  alveolare,  
basta  che  il  rapporto  vent/Q  non  sia  costante.  Quindi,  il  sangue  che  arriva  a  bassa  concentrazione  di  
ossigeno  è  percentualmente  maggiore  dell'aria  esalata  da  quegli  alveoli.    
 
Capacità  diffusionale  
La  capacità  diffusionale  del  polmone  (DL)  è  una  
misura  di  come  i  gas  passano  attraverso  la  barriera  
alveolo-­‐capillare  ed  è  uguale  al  volume  di  gas  che  
passa  per  ogni  mmHg  di  gradiente  pressorio  (medio).  
Per  l'ossigeno,  il  gradiente  iniziale  è  100mmHg  
nell'alveolo  contro  40mmHg  all'inizio  del  capillare  
alveolare.  All'aumentare  della  pO2  del  sangue  
capillare,  il  gradiente  diminuisce,  quindi  il  gradiente  
medio,  10-­‐11mmHg,  è  il  gradiente  medio  che  si  per  la  
durata  del  capillare.    
Si  può  stimare  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  a  
21  ml/min  per  mmHg.    
Innanzitutto,  la  capacità  diffusionale  dipende  dalla  superficie  di  scambio  (ridotta  nell'enfisema)  e  
aumenta  nell'attività  fisica.  Se  aumenta  lo  spessore  della  membrana  alveolo-­‐capillare,  la  capacità  
diffusionale  diminuisce  (come  in  caso  di  edema  
polmonare)  e  il  movimento  del  gas  diventa  
limitato  dalla  diffusione.  In  edema  polmonare  non  
trattato  il  gradiente  alveolo-­‐capillare  arriva  anche  
a  40mmHg,  rendendo  il  sangue  ipossico.  
Modificando  la  pO2  a  livello  alveolare,  
aumentandola,  si  può  intervenire  e  migliorare  la  
situazione:  si  porta  la  pressione  alveolare  a  
270mmHg  (ossigenoterapia,  si  incrementa  la  
percentuale  di  ossigeno  nell'aria  respirata  dal  
soggetto).  Anche  a  questa  pressione,  si  crea  un  
gradiente  alveolo-­‐capillare  (il  sangue  non  
raggiunge  la  pressione  dell'alveolo),  ma  è  tale  per  
cui  resta  nel  sangue  refluo  dal  capillare  una  pO2  di  
circa  100mmHg.  
Nell'esercizio  fisico,  la  capacità  diffusionale  aumenta  di  circa  tre  volte  per  l'apertura  di  nuovi  capillari  e  
per  la  dilatazione  dei  capillari  funzionanti.    
Questo  vale  non  solo  per  l'ossigeno,  ma  per  tutti  i  gas.  La  capacità  
diffusione  della  CO2  è  enorme  rispetto  a  ossigeno  e  CO  per  via  
della  sua  maggior  solubilità  nel  sangue.  La  capacità  diffusionale  è  
un  parametro  importante  e  la  sua  denotazione  diretta  per  
l'ossigeno  è  estremamente  problematica.  
DLO2  =  VO2/(pO2  alveolare  -­‐    pO2  capillare)media  
Nella  formula,  l'unico  valore  difficile  da  calcolare  è  la  pO2  
capillare,  gli  altri  valori  sono  a  portata  di  mano:  
VO2  =  (volume  O2  inspirato  -­‐  volume  O2  espirato)/  Δt  
VO2  =  (VT  [O2]insp  -­‐  VT  [O2]esp)/  Δt  
La  pO2  alveolare  si  calcola  monitorando  della  pO2  nell'aria  in  cui  
ci  si  trova.      
Quindi,  per  calcolare  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  si  
sfrutta  il  rapporto  tra  la  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  e  
quella  di  un  altro  gas  (il  rapporto  tra  i  coefficienti  di  diffusione).    
La  capacità  diffusionale  dell'ossigeno  è  1.23  volte  la  DL  del  CO,  
perché  il  rapporto  tra  i  corrispondenti  coefficienti  di  diffusione  è  
1.23.  Conoscendo  la  capacità  diffusionale  del  CO  è  possibile  risalire  a  quella  dell'ossigeno.    
Si  può  calcolare  la  DL  del  CO  perché  la  pressione  capillare  del  CO  può  essere  considerata  uguale  a  zero,  
quindi  è  sufficiente  conoscere  la  pressione  alveolare  e  la  quantità  di  CO  che  passa  nel  sangue  nell'unità  
di  tempo  per  determinare  la  capacità  diffusionale  del  gas  e  risalire  a  quella  dell'ossigeno.  Dove  ∆t  è  il  
tempo,  Vi  è  il  volume  di  CO  inalato  nel  tempo  e  Ve  quello  esalato.    
DLCO  =  VCO/pCO  alveolare=  [(Vi  –  Ve)/∆t]/pCO  alveolare  
 TRASPORTO DEI GAS NEL SANGUE
L'ossigeno si trova nel sangue fisicamente disciolto o legato all'emoglobina.
Per la legge di Henry, la concentrazione dell'ossigeno è uguale al prodotto della sua pressione parziale
nel sangue moltiplicato per il coefficiente di solubilità.
[O2] = pO2 x S = 0.29 ml/100ml
Il valore che si ottiene (la concentrazione dell'ossigeno disciolto) è 0.29ml/100ml o 2.9ml/L.
Alla pressione parziale del sangue arterioso con la gittata cardiaca l'ossigeno disciolto è 14.5 ml (in 5
l/min). Dal punto di vista energetico, questa quantità è irrisoria, in quanto si consumano 250ml/min di
ossigeno al minuto (a riposo), ma è di fondamentale importanza. Quindi, questa quota da sola non è
abbastanza per soddisfare il fabbisogno dell'organismo a riposo.
L'emoglobina è il trasportatore dell'ossigeno e
al legame con essa le molecole di ossigeno
sono sottratte al circolo, per cui non
contribuiscono a determinare la pressione
parziale dell'ossigeno nel sangue (determinata
solo dalla quota di ossigeno disciolta). Le
molecole legate all'emoglobina lasciano la
pressione dell'O2 invariata. Ai 3ml/L di
ossigeno fisicamente disciolto nel sangue (0.3
per 100 ml) se ne aggiungono 197, portando la
capacità di trasporto totale dell'ossigeno a
200ml/L. La quota di ossigeno legata
all'emoglobina è il 98.5% del totale. Se la
quota di ossigeno disciolto diminuisce,
diminuisce anche quella legata all'emoglobina, perché in base alla legge di Henry diminuisce la
pressione parziale di ossigeno del sangue (fattore che determina la saturazione dell'emoglobina).
La capacità di trasporto dell'ossigeno da parte del sangue dipende dall'emoglobina, ma quanto
ossigeno lega l'emoglobina dipende dalla pO2, la quale a sua volta dipende solo dalla quota disciolta.
Quindi, quest'ultima dal punto di vista energetico non è importante, ma è fondamentale perché
determina la quantità di ossigeno legata all'emoglobina.
La curva della saturazione dell'Hb indica quanta emoglobina è stata legata dall'ossigeno o la
percentuale di ossigeno trasportato su totale massimo. Ci si può riferire anche alla quantità di ossigeno
del sangue, che a parità di concentrazione di Hb, dipende dalla pressione parziale.

La curva di saturazione ha due caratteristiche:

– regione piatta: alla pO2 del sangue arterioso
(95mmHg), la concentrazione di Hb è quasi
20ml/100ml di sangue. A questa pressione di 95
mmHg, la saturazione dell'Hb è del 97%, quindi il
carico di ossigeno trasportato dall'emoglobina è il
97% del totale. Diminuendo la pO2, la concentrazione e
la percentuale di saturazione si modificano di poco. A
60mmHg la percentuale di saturazione è dell'89%.
Grazie a questa porzione piatta della curva si riesce a
sostenere abbastanza bene l'ipossia e questo
permette, ad esempio, di vivere in montagna, dove la
pO2 è inferiore a quella che si trova a livello del mare.
Questo risolve solo una parte dei problemi che ci
sono quasi si vive in ambiente ipossico. Infatti, l'unico
problema non è solo quello di trasportare meno
ossigeno del sangue (che si risolve dopo acclimatazione perché viene stimolata l'emopoiesi,
aumentano gli eritrociti e quindi l'Hb, per cui anche se è meno satura si riesce a trasportare
abbastanza ossigeno), in quanto la pressione parziale di ossigeno è più bassa e questo genera
problemi negli scambi con i tessuti;
– regione ad aumentata pendenza: inizia al punto in cui la saturazione è del 75%, la
 concentrazione dell'ossigeno è di 15ml/100ml di sangue (15 su 20, il 75%). Questo punto
corrisponde al sangue venoso misto, quello delle vene cave, in cui la pO 2 è 40mmHg. Al di sotto
di questo punto, la curva cala, la pendenza diventa ripida e queste sono le condizioni in cui si
trova il sangue venoso durante intensa attività fisica (l'ossigeno legato diminuisce
rapidamente). L'Hb cede notevoli quantità di ossigeno ai tessuti, in quanto piccole variazioni
della pressione parziale determinano grosse variazioni del volume di ossigeno trasportato.
Innanzitutto, l'emoglobina è presente nel sangue con una concentrazione di 15g/100ml e 1g di
emoglobina lega 1.34ml di ossigeno. Questo fa sì che il volume massimo di O2 trasportato dal sangue
sia:
15 x 1.34 = 20 ml/100ml
A una pressione di 95mmHg, la concentrazione di ossigeno
legato è 19.4 ml, cui si devono aggiungere 0.3 ml di
ossigeno libero, per un totale di 19.7 ml/100ml.
Per saturare l'emoglobina al 97% bastano 0.4 mmHg di
monossido di carbonio, cui l'emoglobina è molto più
affine. Mescolando ossigeno a pressione normale di
95mmHg e CO a pressione bassa, quest'ultimo occupa
circa la metà dell'emoglobina.
In caso di intossicazione da CO, bisogna spiazzarlo dal suo
legame al gruppo eme e per fare questo occorre
aumentare la pressione parziale di ossigeno (respirazione
di ossigeno puro). Inoltre, si stimolano i centri respiratori
facendo inalare anche una quantità di CO2.

La curva dell'emoglobina può essere influenzata da pH, temperatura e

anidride carbonica, per via del cosiddetto effetto Bohr.
A parità di pressione parziale dell'O2, la percentuale di saturazione
dell'emoglobina diminuisce se si aumenta la pCO 2: si sposta la curva
verso destra.
Analoga azione è svolta dalla diminuzione del pH (aumento della
concentrazione di ioni H+), per cui a parità di pressione parziale di
ossigeno, l'Hb è meno legata.
Se la temperatura aumenta, allo stesso modo, a parità di pO 2
l'emoglobina ne trasporta di meno.
Questi fattori, a livello tissutale, agiscono per diminuire l'affinità del
emoglobina (produzione di idrogenioni, di composti acidi e di
temperatura maggiore). In questo modo si promuove una migliore
cessione di ossigeno ai tessuti.
Nell’attività fisica diminuisce il pH, mentre aumentano la pCO2 e la
temperatura tissutale. Grazie alla diminuzione dell’affinità dell’Hb per
l’O2, quando la pO2 e? di 40 mmHg, la percentuale di saturazione dell’Hb
scende dal 75% al 15-25%.
A livello dei capillari alveolari, la pressione parziale della CO 2 diminuisce e
aumenta l'affinità tra emoglobina e ossigeno. Inoltre, la diminuzione di
CO2 diminuisce anche la formazione di ioni H+ (che si formano quando la
CO2 reagisce con H2O e forma ione bicarbonato e idrogenione).
La molecola 2,3-difosfoglicerato (DPG) riduce l'affinità dell'emoglobina
per l'ossigeno. La concentrazione di questa sostanza aumenta in
condizioni di ipossia, in cui si ha ridotta capacità di rifornimento di
ossigeno ai tessuti. In questa condizione di ridotto rifornimento di
ossigeno ai tessuti, l'incremento di DPG aumenta la capacità di cessione
dell'ossigeno ai tessuti, ma diminuisce la capacità di captazione di O 2 a
livello alveolare. I benefici legati all'aumento della cessione superano gli svantaggi legati alla riduzione
della captazione finché l'ipossia si mantiene entro certi livelli. Quando la riduzione dell'affinità dell'Hb
dell'ossigeno rende la mancata captazione di ossigeno a livello polmonare un fattore che sovrasta la
maggiore cessione tissutale, la situazione si ribalta. Secondo alcuni autori, in caso di un'ipossia troppo
spinta, non si è più in grado di aumentare il livello di DPG nei globuli rossi.
Le emoglobine fetali hanno affinità maggiore rispetto a quella dell'adulto. Questo fenomeno è dovuto
all'espressione di geni diversi, per cui il fenotipo evolve in funzione delle sequenze geniche espresse.
Dal punto di vista funzionale, nel feto la distanza di diffusione tra sangue materno e sangue fetale a
livello della placenta è molto elevata rispetto a quella che c'è nell'adulto tra aria contenuta nell'alveolo
e sangue capillare. Questa grande distanza di diffusione rende il flusso dell'ossigeno pesantemente
dipendente dalla diffusione. Il sangue che giunge nei capillari fetali non supera i 40mmHg (non
eguaglia la pO2 del sangue arterioso della madre), per cui se l'emoglobina non fosse più affine, la
circolazione non sarebbe in grado di assumere un volume sufficiente di ossigeno a livello placentare.
Questo complica, però, la capacità di cedere ossigeno ai tessuti (perché l'affinità è più alta non solo
quando l'ossigeno viene assunto, ma anche quando deve essere ceduto).
Il feto è notevolmente ipossico: il sangue refluo della vena ombelicale si mescola a quello venoso refluo
dalla parte inferiore del corpo prima di entrare nell'atrio destro, per cui il sangue arterioso che arriva
ai tessuti ha una pO2 di 18mmHg, estremamente bassa. Per questo motivo, non è difficile la cessione di
O2 da parte dell'emoglobina.

Scambi capillare – tessuto

A livello del capillare, arriva sangue con una pressione
parziale di ossigeno di 95mmHg. L'interstizio ha una
pressione di circa 40mmHg e lentamente, nel passaggio, il
sangue nel capillare raggiunge la pO2 che si trova
nell'interstizio. Il sangue venoso che esce dal tessuto ha la
stessa pressione parziale dell'interstizio: anche in questo
caso, il trasporto del gas dal capillare al tessuto è limitato
dalla perfusione perché viene raggiunto il valore di
40mmHg che si trova nell'interstizio. Nelle cellule, la pO 2 è
inferiore e ha un valore medio (il valore reale è legato
all'attività metabolica della singola cellula, in cui la pO 2 può
scendere molto al di sotto di 25mmHg).
La relazione tra flusso di sangue è pO2 determina che
all'aumento del flusso di sangue corrisponda un aumento
della pO2 del liquido interstiziale. Le curve dipendo da
quelli che sono i livelli del consumo di ossigeno: tanto
maggiore è il consumo di ossigeno da parte del tessuto, tanto più bassa sarà, a parità di flusso, la
pressione parziale di ossigeno nel liquido interstiziale.
Se si aumenta progressivamente il flusso ematico, la
pO2 del liquido interstiziale sale progressivamente
tendendo a un limite asintotico uguale al valore della
pO2 del sangue arterioso (95mmHg).
L'ossigeno che viene prelevato dal tessuto per il suo
metabolismo è comunque una frazione di quello che
arriva nel sangue e man mano che aumenta il volume
di O2 trasportato dal sangue, quello prelevato dai
tessuti è una quota sempre meno importante della
quantità totale. Quindi, quando il flusso tende
all'infinito, la quantità prelevata dai tessuti tende a
diventare trascurabile rispetto a quella che si trova
nel sangue e la pO2 tende al valore asintotico
corrisponde al valore di pressione parziale a livello
arterioso.
Basta pensare alla relazione tra flusso e consumo di ossigeno: il consumo di ossigeno è uguale al flusso
per la differenza artero-venosa.
VO2 = Q ([O2]art – [O2]ven)
Se si aumenta il flusso ma non aumenta il consumo di ossigeno nell'unità di tempo (rimane costante),
la differenza artero-venosa deve diminuire, allora la concentrazione venosa lentamente tende a
raggiungere il valore di quella arteriosa (in quanto quella arteriosa non si modifica).
La concentrazione di ossigeno del sangue venoso quindi diventa uguale a quella del sangue arterioso:
le pO2 sono uguali, dove per concentrazione si intende quella in toto (quota disciolta e quota
trasportata dall'Hb).
Questa situazione si verifica (e non è solo asintotica immaginaria) in un solo tessuto: i chemiocettori
(1 etto di tessuto chemiocettivo ha una perfusione corrispondente alla metà della gittata cardiaca),
tessuti in cui è come se il flusso fosse infinito rispetto al consumo di ossigeno del tessuto. L'ossigeno
consumato dalle cellule è talmente poco rispetto alla perfusione che non cambia la pO 2 del sangue
venoso rispetto a quello arterioso.

Il gradiente iniziale che c'è tra interstizio e capillare è

alto, circa 60mmHg, che è il gradiente necessario per
permettere il rifornimento di tutte le cellule, anche le
più distanti. All'interno della cellula deve essere
mantenuta una pO2 minima, in quanto da essa
dipende l'attività metabolica della cellula. La pO 2
intracellulare, quando è al di sopra di 1mmHg, sembra
essere indifferente. Se si scende al di sotto di questo
valore, la pO2 è un fattore limitante dell'attività
metabolica. Nonostante il valore di 60mmHg di
gradiente iniziale, man mano che ci si allontana dal
capillare, la pO2 cala. Le isobare, linee di ugual
pressione parziale di ossigeno, che si creano nel
tessuto (espresse in kPa, uguale a 7.52mmHg) e
rappresentate nel modellino mostrano che le cellule
che sono localizzate a livello dell'estremità venosa,
quindi più lontane dal capillare, hanno perso molta
della pO2 iniziale, sono scese dai 45mmHg iniziali a
7.52mmHg, quindi più bassa della media
dell'interstizio. Questo accade quando il rifornimento
di ossigeno è normale, ma quando si inizia a perdere il
gradiente (ad esempio in montagna) le isobare si
modificano e si possono avere tessuti in cui la pO 2 cala
al di sotto di 1mmHg, quindi non ricevono un
sufficiente apporto di ossigeno. Questi tessuti sono
quelli del cosiddetto angolo letale, in quanto sono i
primi che risentono degli effetti dell'ipossia e possono
essere i primi in cui si verifica morte cellulare. Quindi,
gli effetti dell'ipossia ambientale non possono essere
battuti semplicemente incrementando la capacità di
trasporto dell'ossigeno, ma occorre anche un
incremento di pO2 con cui i tessuti sono riforniti, che
deve essere sufficiente a creare un gradiente che
spinga l'ossigeno fino all'angolo letale.
Quando il rifornimento di ossigeno non è sufficiente rispetto all'attività metabolica, il tessuto risponde
con la vasodilatazione (rilascio di fattori vasodilatanti) e con l'angiogenesi. Quindi, aumenta la
vascolarizzazione e migliora la diffusione perché diminuisce la distanza tra capillare e cellula.

La concentrazione dell'ossigeno arterioso è 19.7ml/100ml, in quello venoso la concentrazione si

abbatte a 14.7ml/100ml. La differenza tra i due valori è la differenza artero-venosa (5ml/100ml), che
a parità di flusso dipende dal metabolismo tissutale. A gittata cardiaca (Q) costante, si ha un trasporto
di ossigeno di 985ml (circa 1L) ai tessuti al minuto, di cui se ne consuma più o meno il 25% (250ml).
Il coefficiente di utilizzazione è il rapporto tra il consumo di ossigeno e il volume di ossigeno
trasportato dal sangue arterioso: VO2/Otot = 25%
Nell'esercizio fisico, il consumo di ossigeno va da 250ml/min a più di 5L/min (aumenta più di venti
volte) e a questo incremento di metabolismo delle cellule si risponde in parte aumentando la gittata
cardiaca di 7 volte (35L) e in parte aumentando l'estrazione di ossigeno da parte del tessuto da
5ml/100ml di sangue a 15ml/100ml di sangue (l'estrazione aumenta di 3 volte). In questo modo, si
aumenta di oltre 20 volte il consumo di ossigeno. L'utilizzazione, in queste condizioni, corrisponde a
85% con massimi locali a livello di alcuni tessuti anche più alti.
Il tessuto che non può sfruttare la differenza artero-venosa è il cuore (ha poco margine di incremento
di estrazione), per cui a questo livello è di fondamentale importanza l'incremento della perfusione.

Ipossie o anossie
Le anossie (o ipossie, in questo caso sono sinonimi) sono condizioni di ridotta disponibilità di
ossigeno per i tessuti.

L'ipossia ipossica (o anossia anossica) è quella condizione in cui la pO2 nel sangue arterioso è ridotta.
Questo può essere dovuto a:
- diminuzione della ventilazione (intossicazione da
barbiturici): si diminuisce la pressione parziale di
ossigeno a livello alveolare, per cui si diminuisce
immediatamente quella del sangue arterioso;
- polmonite: peggiora la diffusione a livello alveolare
perché l'edema ingrossa gli spazi interstiziali e si
forma un gradiente alveolo-capillare. La pO 2 alveolare
è normale, ma il sangue non si mette in equilibrio con
essa;
- incremento degli shunt anatomici.
In tutte queste condizioni, si riduce la pO2 nel sangue
arterioso.
Il consumo di ossigeno è normale, i tessuti hanno
sempre uguale bisogno ma vengono serviti meno
bene. La concentrazione dell'O2 nel sangue arterioso è
vicina a 20ml/100ml, ma se è diminuita la pO2, la concentrazione di O2 si riduce (concentrazione più
bassa di quella fisiologica). Se il consumo di ossigeno è costante, anche la caduta della concentrazione
di ossigeno è costante (la caduta era di 5ml, da 20 a 15ml), ovvero la differenza artero-venosa è la
stessa. Ora però, non si parte da 20, ma da 18-17-16, andando a finire a 11-12-13ml nel sangue venoso.
La percentuale di saturazione del sangue venoso diminuisce, non è più a 75%, ma più bassa, per cui la
pO2 del sangue venoso diminuisce.

Nell'ipossia anemica, si ha ridotta concentrazione di emoglobina, quindi di ossigeno nel sangue. La

pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso è normale perché dipende dall'ossigeno disciolto
nel sangue (che dipende dalla legge di Henry, per la quale la concentrazione è uguale alla pressione
parziale per il coefficiente di solubilità). Quindi, la pressione parziale di ossigeno del sangue arterioso
dipende solo dalla pO2 dell'alveolo: se quest'ultima è costante, il sangue esce dal capillare con la pO 2
dell'alveolo, quindi la pO2 arteriosa è la stessa
di un soggetto normale (perché dipende dalla
pressione alveolare). Anche in questo caso, il
consumo di ossigeno è lo stesso per cui sempre
5ml/100ml è il valore di cui hanno bisogno i
tessuti. In un soggetto normale, da 20 si passa
a 15 (75%): nel sangue venoso una
saturazione del 75% dà 40mmHg.
Un anemico, che da 20 passa a 10 (ha la metà
dell'emoglobina), continuerà a consumare lo
stesso volume di ossigeno al minuto per cui la
differenza artero-venosa è la stessa (5ml), ma
la concentrazione nel sangue venoso passa da
10 a 5ml, il 50%. La pO2 nel sangue venoso non sarà più 40mmHg, ma 22-25mmHg. Anche
nell'anemico, il sangue venoso ha saturazione dell'emoglobina più bassa e una pO 2 inferiore.
In condizioni croniche, una diminuzione cronica delle resistenze (dilatazione dei vasi) può aumentare
la gittata cardiaca e la differenza artero-venosa diminuisce (gittata x differenza A-V = consumo di
ossigeno).

Avvelenamento da CO
In caso di avvelenamento da monossido di carbonio (che può essere assimilato ad un'anossia
anemica), la pO2 nel sangue arterioso (che dipende dalla pressione alveolare, che non cambia perché
dipende dall'ambiente), normalmente, è normale (a meno che l'avvelenamento non sia massiccio). Il
soggetto quindi non iperventila, non è cianotico (perché l'emoglobina legata al CO è ancora rossa),
respira normalmente. In questo caso, l'ipossia è anemica perché è come se il monossido di carbonio
avesse eliminato parte dell'emoglobina, rendendola inagibile per il trasporto. Si tratta di una
situazione pericolosa e difficile da diagnosticare.

Ipossia stagnante
Il consumo di ossigeno è uguale al prodotto del flusso per la differenza artero-venosa. C'è il rischio di
confondersi, in quanto la differenza artero-venosa dell'ossigeno è data in ml/100ml, mentre la gittata è
data in L/min:
250ml/min (consumo di ossigeno) = 5ml/100 ml x 5L/min
Ma 5 x 5 fa 25, non 250, per cui occorre esprimere la differenza artero-venosa nella grandezza
compatibile con la gittata, quindi ml/L: 5ml/100ml diventano 50ml/L.
50ml/L x 5L/min = 250 ml/min
In caso di ischemia (ipossia stagnante), il flusso si riduce, ma se il consumo di ossigeno non si modifica
(rimane costante), la riduzione di flusso è associata a un aumento della differenza artero-venosa: ogni
volume di ossigeno viene “spremuto” maggiormente. Se il flusso si dimezza, la differenza artero-
venosa raddoppia, per cui la concentrazione di ossigeno venosa è più bassa, circa 10ml/100ml (e non
più 15ml/100ml). A concentrazione venosa di ossigeno di 15ml/100ml, la saturazione è del 75% (15
su 20), con una pO2 di 40mmHg. La concentrazione venosa di ossigeno in caso di ipossia stagnante,
10ml/100ml, corrisponde a una saturazione del 50% (10 su 20), quindi una pO 2 di 25mmHg.
Quindi, in caso di ipossia stagnante la
pO2 arteriosa è normale, aumenta la
differenza artero-venosa per via della
riduzione di flusso, si ha diminuzione
della concentrazione venosa,
diminuzione della saturazione venosa
e diminuzione della pO2 nel sangue
venoso.

Anossia isto-tossica
In questo tipo di ipossia, il problema è
il tessuto: non riesce a consumare
ossigeno perché è stato avvelenato. È
l'unica ipossia che presenta una
concentrazione di O2 nel sangue
venoso aumentata, perché è consumato meno dal tessuto. La differenza artero-venosa diminuisce, la
pO2 aumenta in quanto aumenta la concentrazione di O 2 nel sangue venoso e aumenta la percentuale di
saturazione dell'emoglobina.

Una condizione di ipossia si può associare a cianosi, colorito bluastro della cute e dei tessuti. La
cianosi si sviluppa quando l'emoglobina è insatura in circolo in certe quantità. Esiste un criterio
semplice per calcolare velocemente le condizioni che possono generare cianosi e si basa sulla
determinazione dell'insaturazione del sangue, dove per insaturazione del sangue si intende una
misura complementare alla quantità di emoglobina insatura (volume di O2 che manca per completare
il carico). Più emoglobina insatura è presente, più è il volume di ossigeno che manca per saturarla
completamente (100% del carico). L'insaturazione (I) viene determinata nel sangue venoso e in quello
arterioso e si fa la media: quando la media è superiore a 6ml/100ml di sangue, allora insorge il colorito
bluastro.
Imedia = (Ivenosa + Iarteriosa)/2

In un soggetto normale con pO2 leggermente inferiore alla

norma, l'insaturazione nel sangue arterioso è di 1 ml
soltanto: sui 20ml totali trasportabili dal sangue arterioso,
il soggetto ne ha solo 19. A livello del sangue venoso, il
soggetto perde altri 5ml/100ml (la differenza artero-
venosa è 5), per cui a questo livello l'insaturazione è pari a 6
(19-5= 14, mancano 6ml per raggiungere il 100% del
carico trasportabile, 20ml)
Imedia = (1+6)/2 = 3.5ml/100ml il soggetto non è
cianotico

In anossia anossica (in alta montagna), la concentrazione

di ossigeno arteriosa è di 14ml e la pO2 arteriosa deve
essere inferiore a 40mmHg (valore del sangue venoso,
dove la concentrazione è 15ml). La saturazione è sotto
15/20, quindi sotto il 75%. La differenza artero-venosa
rimane sempre 5 ml, per cui l'insaturazione (che nel
sangue arterioso era 7 [20-13]), mentre nel sangue venoso
si passa da una concentrazione di ossigeno pari a 8 ml (13-
5), quindi l'insaturazione venosa è pari a 12.
Imedia = (7+12)/2 = 9.5 ml/100ml si sviluppa cianosi

Nell'ipossia anemica, il soggetto veicola meno sangue ai tessuti (10ml invece che i 20ml del soggetto
normale) l'insaturazione nel sangue arterioso è normale, circa 1ml (perché la pO 2 arteriosa è normale).
Nel sangue venoso la concentrazione scende, come in condizioni normali, di 5ml, quindi passa a
4ml/100ml. Se il massimo carico possibile era 10, vuol dire che l'insaturazione venosa è pari a 6 (stessi
valori del soggetto normale).
Imedia = (1+6)/2 = 3.5ml/100ml anche in questo caso, non è cianotico, ma pallido.
Quindi, per quanto riguarda l'anemico, la quantità di ossigeno che manca per fare il carico non è
maggiore di quella di un soggetto normale.
[Bisogna ricordare che la cianosi è dovuta all'emoglobina insatura, l'anemico ha minori quantità di
emoglobina quindi può trasportare meno ossigeno]

Può diventare cianotico il soggetto con ipossia da stasi, perché la differenza artero-venosa aumenta di
parecchio, quindi l'insaturazione venosa diventa molto elevata.
Imedia = (1+15)/2 = 8 ml/100ml

Trasporto di CO2
Nell'interstizio, la pCO2 è 46mmHg (mentre nel sangue
venoso è 45mmHg secondo il Guyton, secondo altri
testi corrisponde a 46mmHg). Questo valore dipende
dal flusso ematico. Per l'ossigeno, l'aumento di flusso
aumenta la pO2 interstiziale, mentre per la CO2
l'aumento di flusso fa diminuire la pCO2 fino a un
valore asintotico pari alla pCO2 che si ritrova nel
sangue arterioso, il quale si ha semplicemente quando
la perfusione è enorme rispetto a quello che è il
fabbisogno metabolico del tessuto.
Le concentrazioni di CO2 nel sangue sono maggiori di
quelle dell'ossigeno.
Ad esempio, nel sangue arterioso la concentrazione di
CO2 è di 48ml/100ml di sangue, i tessuti in media aggiungono in media altri 4ml/100ml, portando la
concentrazione finale a 52ml/100ml. I 4ml/100ml saranno persi poi nel passaggio successivo nei
polmoni, riportando la concentrazione ai valori arteriosi.
Il valore della differenza artero-venosa è legato al consumo di ossigeno, quindi, fissato il volume di
ossigeno, la produzione di CO2 varia tra il 100% e il 70%: la differenza può variare da 3.5 (quando si
consumano solo i grassi) a 5ml/100ml (quando
si consumano carboidrati).

La CO2 si ritrova nel sangue in 3 forme:

- disciolta: a causa della maggiore solubilità,
ce n'è 10 volte di più rispetto all'ossigeno, circa
2.5-2.9ml/100ml di sangue;
- associata a proteine, in modo particolare
emoglobina (quantità più o meno equivalente
all'ossigeno);
- il 90% del totale viaggia come bicarbonato.
In alcuni testi, le percentuali di trasporto non si
riferiscono alle concentrazioni nel sangue
arterioso o venoso, ma alla differenza artero-
venosa, quindi la quantità che il tessuto
aggiunge al sangue. In questo caso, la
percentuale di CO2 che viaggia come
bicarbonato è del 50%.

Il trasporto del bicarbonato, quindi, è cruciale per il movimento della CO 2. Il bicarbonato si forma nel
globulo rosso (sebbene si formi in molti tessuti, questo è l'unico rilevante): a questo livello, l'anidrasi
carbonica trasforma CO2 e acqua in acido carbonico, quindi ione bicarbonato e ioni H +. La reazione è
spostata verso i prodotti perché l'idrogenione viene eliminato (non con un passaggio nel plasma, ma
mediante tamponamento) in quanto si lega all'emoglobina. Quando l'Hb perde l'ossigeno, diventa più
basica, cambia le sue proprietà acido-base e lega gli ioni H +: questo determina lo spostamento della
reazione verso i prodotti.
Lo ione bicarbonato passa in parte nel
sangue mediante una molecola
trasportatrice che sfrutta un gradiente
per portarlo fuori introducendo lo ione
cloruro.
Lo scarico dell'ossigeno da parte
dell'emoglobina rende questa molecola
anche più capace di legare l'anidride
carbonica.
La CO2 non si lega al gruppo eme, ma a livello del gruppo amminico terminale mediante un legame
carbo-ammidico.
Quindi, l'Hb tampona l'idrogenione e lega la CO2:
questo è alla base dell'effetto Haldane,
fenomeno per cui il sangue in cui l'emoglobina è
deossigenata a parità di pCO2 ne trasporta di più.
Nel grafico, la quota di CO2 trasportata viene
mostrata per 3 livelli di saturazione
dell'emoglobina. A 40mmHg di pCO2, nel sangue
arterioso, il trasporto di CO2 corrisponde a circa
48ml/100ml.
Nel sangue venoso si passa a 45mmHg di CO2
(aumenta di poco), che comporterebbe un
piccolo incremento nella concentrazione se la
capacità di trasporto di CO2 del sangue fosse
rimasta la stessa, ma in realtà la capacità di
trasporto è migliorata, per cui la concentrazione di CO2 corrisponde a 54ml/100ml grazie all'effetto
Haldane (conseguenza della deossigenazione dell'emoglobina). La differenza tra le due rette rosse dà
semplicemente quello che sarebbe stato l'incremento della concentrazione di CO 2 dato da
un'emoglobina con la saturazione del sangue arterioso.

Grazie all'incremento della basicità dell'emoglobina e grazie

alla sua capacità di formare legame carbo-ammidico, a parità
di pCO2 si incrementa il volume di gas trasportato.
Quindi, l'effetto Haldane è “l'altra faccia” dell'effetto Bohr:
-effetto Bohr: idrogenione lega la globina e il gruppo eme
scarica l'ossigeno;
-effetto Haldane: l'ossigeno si lega al gruppo eme e la
globina scarica l'idrogenione. Viceversa, se l'eme scarica
l'ossigeno si favorisce il legame con idrogenioni e anidride
carbonica.

A livello del capillare polmonare, la pCO2 diminuisce, l'Hb

lega l'ossigeno e rilascia l'idrogenione, che reagisce con il
bicarbonato e la reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica
si sposta verso la formazione di CO2 e H2O (i reagenti). La
concentrazione di bicarbonato nel globulo rosso crolla e il meccanismo di trasporto funziona alla
rovescia: il gradiente si è rovesciato per cui il bicarbonato entra e il cloruro esce.

Il quoziente respiratorio (QR) è il rapporto tra il volume di CO2 prodotto e il volume di ossigeno
consumato, che dipende dal substrato utilizzato per sostenere l'attività metabolica. In caso di consumo
di glucidi corrisponde a 1, in caso di consumo di grassi corrisponde a 0.7.
QR = VCO2 / VO2
QR grassi = 0.7
QR glucidi = 1.0
QR proteine = 0.8

CONTROLLO NERVOSO DEL RESPIRO

In un soggetto che ha una sezione completa a livello del midollo cervicale, si verifica paralisi
respiratoria. I motoneuroni respiratori sono nel midollo spinale perché i muscoli respiratori sono
muscoli scheletrici (NON sono innervati dal vago, ma da nervi spinali).
Il ritmo respiratorio è generato autonomamente a livello del bulbo (rete bulbo-pontina), che risente
di influenze da ipotalamo, corteccia motoria e popolazioni di recettori.
L'ipotalamo è responsabile delle modificazioni dovute alla termoregolazione, alle emozioni e
all'attività locomotoria.
La corteccia motoria modifica il ritmo respiratorio in funzione delle attività che vengono svolte
(articolazione della parola, esercizio fisico). La rete bulbo-pontina è responsabile dell’attivazione
ritmica, involontaria dei muscoli respiratori, la corteccia motoria blocca la rete bulbo-pontina e
permette la loro attivazione cosciente. Quando si respira volontariamente, il centro ritmogenico è
inattivato, bloccato dalla corteccia, la quale prende il controllo della respirazione.
La rete bulbare è controllata da diversi sistemi recettoriali, di cui il più importante è quello che
permette l'omeostasi dei valori di pO2 e pCO2 a livello alveolare. Questo sistema di controllo si basa su
una valutazione di questi parametri non a livello alveolare, ma a livello del sangue arterioso (non
venoso, che dipendono dall'attività metabolica, sono valori più variabili).
Altri recettori importanti sono quelli che controllano l'atto respiratorio su un principio di servo-
meccanismo, ovvero modificano l'attivazione dei motoneuroni in relazione a quello che succede in
periferia. Per periferia si intende il polmone (recettori polmonari) e muscoli respiratori
(propriocettori).
Le prime ipotesi sull'organizzazione dei centri di controllo del respiro erano basate su metodiche
sperimentali rudimentali (esperimenti di lesione ben organizzati). È stata messa in evidenza la
fondazione di questi meccanismi: il ritmo respiratorio è sovra-spinale (una sezione a livello di C1
determina arresto respiratorio), ma sotto-corticale (in un soggetto decerebrato, con taglio effettuato a
livello della lamina quadrigemina determina stato vegetativo, ma respirazione normale).
Una sezione bilaterale del vago determina un respiro meno frequente e più ampio: il vago inibisce
l'inspirazione.
In un animale a vaghi intatti, l'asportazione della parte anteriore del ponte produceva lo stesso effetto
della sezione del vago: il respiro aumentava di
profondità e diminuiva di frequenza. Quindi,
vago e parte anteriore del ponte hanno effetto
inibitorio sull'inspirazione.
L'ipotesi che il ponte potesse espletare il suo
effetto inibitorio sull'inspirazione tramite il
vago è stata accantonata perché, se si
effettuano le due lesioni contemporaneamente,
si verifica apnea inspiratoria: contrazione
tonica dei muscoli inspiratori interrotta ogni
tanto da una breve espirazione. Questo
dimostra che i due effetti sono ben distinti, e
quando vengono prodotti insieme è come se si
potenziassero.
Una ulteriore sezione a livello retro-peduncolare determina un respiro irregolare, con frequenza non
contante, ma periodica e ritmica: la parte posteriore del bulbo contiene centri che generano il ritmo.
Dopo queste osservazioni, i primi fisiologi ipotizzarono un modello:
– la rete che genera il ritmo è localizzata nella parte posteriore del bulbo;
– il vago e la parte rostrale del ponte (centro pneumotassico) controllano le regioni caudali
inibendo l'inspirazione;
– tra parte rostrale del bulbo e parte caudale del ponte c'è una regione che esercita azione di
segno opposto sul respiro, ovvero promuove l'inspirazione.
Furono definiti un centro pneumotassico, situato nella parte rostrale del ponte, il quale inibisce
l'inspirazione, e un centro apneustico, situato nella parte caudale del ponte, che invece la promuove.
Proposero quindi, che il sistema fosse sottoposto a una eccitazione tonica con due elementi collegati
tra di loro in modo che uno dei due eccitava l'altro e il secondo inviava un collaterale inibitorio
(collegamento reciproco di segno opposto).
In pratica, il centro apneustico ecciterebbe il centro
pneumotassico, il quale inibirebbe il centro
apneustico stesso. Il centro apneustico, inoltre,
riceverebbe un'inibizione da parte di fibre afferenti
vagali.
Venne postulata l’esistenza di due centri
(inspiratorio ed espiratorio) fra cui esistevano
connessioni reciproche e di segno opposto, che
permettevano la loro azione alternante.
Nel modello ipotizzato, si prevedeva un centro di
controllo dei motoneuroni inspiratori (tonicamente
attivo), il quale attivava il centro espiratorio, che a
sua volta determinava una inibizione di ritorno che
inibiva la scarica del centro inspiratorio.
Il centro espiratorio non ha attività propria, per cui
l'inibizione che esercita verso il centro inspiratorio
è solo transitoria. Infatti, il blocco del centro
inspiratorio determina abolizione dell'attività
eccitatoria sul centro espiratorio, che quindi cessa
di scarica e di inibire il centro inspiratorio stesso,
che può riprendere la sua attività.
Il modello funziona solo se il centro inspiratorio ha attivazione tonica.
In realtà, la rete di controllo del respiro è estremamente complicata e non si può parlare soltanto di
due centri, in quanto si tratta di molti elementi distribuiti
connessi tra loro tramite connessioni reciproche
(soprattutto inibitorie).
Gli studi elettrofisiologici hanno messo in evidenza la
presenza di neuroni la cui attività oscilla con la stessa
periodicità del respiro: alcuni sono attivi durante
l'inspirazione (neuroni I), altri durante l'espirazione
(neurone E).
Il ritmo viene generato da connessioni di rete, cui si
aggiunge una certa attività tonica che può avere origine da:
– recettori che regolano il respiro, i quali hanno
scariche che possono contribuire a generare un livello di eccitabilità del sistema;
– energizzatori: elementi attivi tonicamente situati nel bulbo che attivano i neuroni della rete;
– presenza di cellule pacemaker localizzate a livello del complesso pre-Botzinger (dorsale al
nucleo olivare inferiore e ventrale al nucleo spinale del trigemino), di cui è stata dimostrata
l'esistenza nell'animale neonato. Il muscolo genioglosso, muscolo dilatatore delle vie aeree,
viene innervato dall'ipoglosso, il cui nucleo motore riceve sinapsi dal complesso pre-Botzinger.
Infatti, i motoneuroni controllati dall'ipoglosso (che innervano i muscoli della lingua) hanno
attività sincrona a quella respiratoria periodica, a dimostrare il fatto che ricevono gli stessi
comandi che vengono inviati ai motoneuroni che innervano i muscoli respiratori. I neuroni
pacemaker continuano a scaricare anche se le sinapsi sono bloccate (ovvero se posti in
soluzione contenente una bassa concentrazione di calcio e alta concentrazione di magnesio).
L'unico effetto del blocco delle sinapsi è a livello delle proiezioni, che vengono bloccate: il ritmo
respiratorio dettato al nucleo dell'ipoglosso viene abolito.

La rete neuronale bulbare è organizzata in due gruppi:

– gruppo respiratorio dorsale: comprende sostanzialmente il nucleo del tratto solitario, riceve
afferenze vagali e contiene in particolare i neuroni I;
– gruppo respiratorio
ventrale: arriva fino al
midollo, contiene il nucleo
ambiguo (che contiene i
motoneuroni che
innervano la muscolatura
di laringe e faringe) e
neuroni sia I che E. Si
distinguono il nucleo
retro-facciale (Botzinger e
neuroni E), il nucleo retro-
ambiguo (neuroni E) e
para-ambiguo (neuroni I).
Si tratta quindi di una struttura
complessa, non si può parlare di
centro espiratorio ed inspiratorio.
Infatti, esistono anche neuroni nel
ponte, a livello del nucleo
parabrachiale mediale e
laterale e nel nucleo di Kolliker-
Fuse, importanti per l'alternanza
del respiro.
Nel nucleo magnicellulare c'è una popolazione neuronale che blocca gli interneuroni che inibiscono
l'inspirazione, quindi promuove l'inspirazione (simile al centro apneustico descritto nei primi
esperimenti).

Si possono distinguere diversi tipi di neuroni respiratori in base al loro tipo di scarica. Innanzitutto si
classificano i neuroni di uscita dal sistema:
– neuroni I-rampa: hanno una caratteristica scarica, ovvero durante l'inspirazione aumentano
progressivamente la loro
frequenza di scarica, che aumenta
fino al suo massimo alla fine
dell'inspirazione, mentre
diminuisce in espirazione. I
neuroni reticolo-spinali che
controllano i motoneuroni
inspiratori hanno questo tipo di
scarica, quindi i neuroni I-rampa
contengono neuroni di uscita dal
sistema, che innervano i muscoli.
La frequenza di scarica dei
neuroni I-rampa, infatti, segue
molto bene l'andamento che si
registra a livello dei nervi che
innervano i muscoli respiratori,
come il nervo frenico. Il segnale
registrato a livello del nervo
frenico aumenta
progressivamente in ampiezza sia
perché viene reclutato un numero
sempre maggiore di motoneuroni,
sia perché i motoneuroni
scaricano a una frequenza sempre
maggiore. L'eccitazione dei
motoneuroni frenici è prodotta dall'aumento di scarica che si registra a livello nei neuroni I-
rampa. L'aumento della frequenza di scarica dei neuroni I-rampa è reso più rapido da ipossia e
ipercapnia. Sono localizzati nel nucleo para-ambiguo e nel nucleo del tratto solitario;
– neuroni E-rampa: sono neuroni che aumentano progressivamente la frequenza di scarica
durante l'espirazione e bruscamente cessa alla fine dell'espirazione. L'E-rampa non parte subito
all'inizio dell'espirazione, ma circa a metà. Si distingue una prima fase E1 dell'espirazione e
una fase E2, in cui comincia l'attività degli E-rampa e l'attività dei motoneuroni espiratori.
Quindi, l'E-rampa è l'elemento di controllo dei motoneuroni espiratori. Quando il respiro
avviene senza attivazione dei muscoli espiratori (quindi motoneuroni espiratori inattivi), i
neuroni E-rampa mantengono la loro attività. In condizioni di respiro tranquillo, la scarica
degli E-rampa non porta a soglia i motoneuroni espiratori, ma ha effetto solo quando aumenta
di frequenza. Possono essere bulbo-spinali e sono localizzati nel nucleo retro-ambiguo.
Gli interneuroni del sistema sono:
– I-tardivi: hanno lo stesso ruolo dei neuroni I-post, ma si attivano per primi (verso la fine
dell'inspirazione). Cessano la loro scarica durante i primissimi istanti dell'espirazione. Si
trovano nel nucleo para-ambiguo e nel nucleo del tratto solitario;
– I-post: si attivano durante la prima parte dell'espirazione, dopo l'inspirazione. Essi bloccano
l'inspirazione, per cui sono detti “interruttore dell'inspirazione”, in quanto (così come gli I-
tardivi) inibiscono i neuroni I-rampa;
– I-precoci: sono neuroni importanti in quanto impediscono all'interneurone interruttore di
partire troppo precocemente. Quindi tengono bloccati gli interneuroni inibitori
dell'inspirazione, una sorta di freno del freno dell'inspirazione. Si trovano nel nucleo para-
ambiguo. La loro scarica inizia durante l'inspirazione e si esaurisce prima che essa cessi;
– Pre-I: si trovano a livello del complesso Pre-Botzinger, potrebbero essere i neuroni
pacemaker e si ritiene che inibiscano gli E-rampa, in quanto si attivano alla fine
dell'espirazione (prima dell'inspirazione).

L’attività ritmica verrebbe generata soprattutto grazie alle connessioni inibitorie reciproche fra
popolazioni di neuroni dotati di particolari proprietà:
 – la scarica di questi neuroni deve essere dotata di capacità di adattamento (il neurone smette
di scaricare), che è data soprattutto da conduttanze per il potassio calcio-dipendenti. Il calcio
entra nei neuroni tramite canali voltaggio dipendenti ed apre i canali del potassio per
scatenare iperpolarizzazione;
– conduttanza per il calcio;
– input eccitatorio tonico che può provenire da altre strutture nervose pontine o bulbari o da
afferenze sensoriali;
– un'altra proprietà è il rebound, rimbalzo, ovvero la capacità di emettere scariche di potenziali
d'azione quando il neurone torna al potenziale di riposo dopo una iperpolarizzazione.
Due neuroni A e B che si inibiscono a vicenda possono generare una scarica alternata, se la loro scarica
si adatta. Se uno dei due smette di scaricare (per via dell'adattamento), l'altro prende il sopravvento e
inibisce il primo. Quando questo avviene per A (smette di scaricare), cessano le influenze inibitorie su
B che aumenta la sua attività a causa del “rimbalzo” e inibisce A, abbattendone definitivamente
l'attività. Poi anche B si adatta e cessa di scaricare (si adatta), liberando A dal freno inibitorio e
favorendone il “rimbalzo”.
Il ritmo oscillante è dovuto ai fenomeni di adattamento, rebound e inibizione reciproca.

Le uniche connessioni eccitatorie sono quelle che uniscono i neuroni I-rampa con gli I-tardivi, i quali
spengono gli I-rampa (connessione reciproca di senso opposto), tutte le altre connessioni sono
reciproche di natura inibitoria.
Gli I-rampa sono inibiti prima dagli I-tardivi, poi dai post-I e poi dagli E-rampa.
I post-I inibiscono, oltre agli I-rampa, anche gli E-rampa, per cui nel momento in cui essi smettono di
scaricare si verifica una scarica di rimbalzo degli E-rampa, che continua a inibire gli I-rampa. Questo
genera una scarica alternata. I Pre-I interrompono bruscamente la scarica degli E-rampa.
Di conseguenza vengono disinibiti e iniziano a scaricare i neuroni I-precoci e gli I-rampa. Gli I-precoci
inibiscono i neuroni I-tardivi, Post-I ed E-rampa. Quando la scarica degli I-precoci viene meno, Post-I e
I- tardivi scaricano, inibendo gli I-rampa e producendo la fine dell’inspirazione.

Il segnale a rampa inviato dal bulbo determina il progressivo

reclutamento dei motoneuroni (cominciando da quelli di
dimensioni minori e più eccitabili) e l’aumento della loro
frequenza di scarica. I motoneuroni che si attivano per primi
sono sempre i motoneuroni di dimensioni minori secondo il
principio di reclutamento determinato dalla resistenza della
membrana (i neuroni più piccoli hanno resistenza maggiore,
quindi a parità di eccitazione sono i più sensibili).
Normalmente, l'attività muscolare respiratoria è presente solo
in inspirazione, mentre i muscoli espiratori non si attivano
(attivi solo all'aumento di livello dell'espirazione).
Durante l'espirazione, l'attività muscolare è presente come
attività residua in E1 del diaframma (che non si spegne
bruscamente durante l'inspirazione) che si oppone al processo
espiratorio (rallenta gli effetti del ritorno elastico) e come
attività dei muscoli costrittori della glottide, il cui calibro viene ridotto (rallentamento dell'uscita
dell'aria dal polmone).
Durante l'inspirazione, i primi muscoli che si attivano sono i dilatatori della glottide e delle vie aeree. I
muscoli dilatatori delle vie aeree hanno profilo di attivazione diverso da quello dei muscoli inspiratori.
Questi ultimi, hanno attivazione a rampa: via via vengono reclutati più unità motorie e l'attivazione
aumenta progressivamente, proprio come la frequenza in crescita progressiva del neurone che li
attiva. I neuroni che lavorano sulle vie aeree, invece, hanno attivazione in calo: aumentano, tendono a
generare un po' di rampa, ma la loro attività diminuisce progressivamente, si esaurisce molto prima.
All'aumento della ventilazione:
– aumenta l’attivazione dei muscoli inspiratori e dei dilatatori delle vie aeree, che anticipano
ulteriormente l’inizio della loro attività rispetto al diaframma;
– apertura della bocca in fase con l’inspirazione, chiusura delle vie nasali, prolungamento
dell’attività dilatatoria in espirazione;
 – reclutamento progressivo dei muscoli inspiratori accessori;
– entrano in gioco i muscoli espiratori, nella fase E2.

Controllo riflesso del respiro

Diversi sistemi recettoriali regolano l'attività respiratoria:
– chemiocettori: attuano una regolazione omeostatica (volta a mantenere costante pH, pO 2 e
pCO2):
– recettori di servizio: regolano il movimento ventilatorio (a livello di polmone e muscoli). In
particolare, i recettori polmonari attuano un controllo a feedback sul volume tidale, modificano
il respiro in modo da mantenere una compliance ottimale, lo adattano alla presenza di agenti
irritanti e generano il riflesso della tosse. I propriocettori muscolari modulano l’attività
respiratoria in base alle condizioni di lunghezza e tensione dei muscoli;
– recettori tissutali: sensibili alle condizioni locali dei muscoli, modulano l'eccitabilità dei
motoneuroni respiratori in relazione al livello di attività fisica;
– gastrointestinali: regolano l'interazione del diaframma con i visceri e generano riflessi che
operano sulle vie aeree per proteggerle durante vomito e deglutizione;
– barocettori: modificano il respiro in funzione della pressione arteriosa.

Recettori polmonari
I recettori polmonari sono localizzati:
– muscolatura liscia bronchiale;
– mucosa bronchiale (polimodali);
– nell'interstizio polmonare (juxtacapillari).

⦁ Recettori della muscolatura liscia bronchiale

I recettori della muscolatura liscia bronchiale sono recettori di grosso diametro e a lento adattamento
(5-10µm di diametro, 30-50 m/sec) e risentono dello stiramento della parete bronchiale, che avviene
in inspirazione, perché i dotti collassabili sono sensibili alle variazioni di volume polmonare.
All'aumento del volume polmonare, quindi, aumentano la loro scarica, che è massima in inspirazione e
diminuisce in espirazione.
Una volta attivati, i recettori attivano l'interruttore e bloccano l'inspirazione.
La loro azione nell'uomo è controversa e probabilmente iniziano a entrare in gioco quando il volume
tidale è superiore a quello normale. Oltre a quest'azione, inibiscono i motoneuroni che dilatano le vie
aeree, mentre attivano i motoneuroni espiratori.
A livello bronchiale, inoltre, inducono broncodilatazione e hanno azione autonomica (tachicardia). Per
questo, l'attività chemiocettiva bradicardizzante è nascosta dall'azione tachicardica di questi recettori
(attivati dall'aumento di ventilazione indotto dai chemiocettori).
Questi sono i recettori vagali la cui inattivazione determina respiri più lunghi e profondi.

Sono responsabili del riflesso di Hering-Breuer.

Se alla fine dell'inspirazione le vie aeree vengono improvvisamente
bloccate e il volume polmonare viene mantenuto elevato, il nervo
frenico non riparte, come se si bloccasse il respiro, la successiva
inspirazione non parte. Questo avviene perché questi recettori
continuano a scaricare (in quanto sono a lento adattamento) quando il
volume viene mantenuto costante e inibiscono l'inspirazione. Perché
l'inspirazione possa ripartire è necessario che cessi la scarica di questi
recettori. Dato che questi recettori segnalano la dilatazione del bronco
associata all'aumento del volume polmonare, la loro scarica inibitoria
non cessa se il volume polmonare rimane aumentato. Il riflesso di
Hering-Breuer si verifica anche in anestesia.
 Quando si bloccano le vie aeree all'inizio dell'inspirazione, si
impedisce all'aria di entrare nel polmone, per cui il volume
polmonare si modifica di poco sebbene la pressione delle vie aeree
cali. In questo caso, la scarica dei recettori non aumenta, per cui il
nervo frenico aumenta la sua azione, che si prolunga (aumenta il suo
livello di azione): l'interruttore non si attiva.

Questi recettori sono responsabili dell'attività in calo dei dilatatori

delle vie aeree. Il muscolo cricoaritenoideo posteriore, che dilata la
glottide, normalmente si inattiva
molto prima della fine
dell'inspirazione. Al blocco delle
vie aeree (i recettori bronchiali da stiramento non aumentano la
scarica), l'attività del muscolo diventa simile a quella del
diaframma e si prolunga.
La differenza rispetto alle condizioni di controllo è che
nell'occlusione i recettori non scaricano: solo loro che producono
il rapido calo dell'attività dei muscoli dilatatori delle vie aeree,
sono responsabili della differente attività tra muscoli dilatatori e
muscoli inspiratori.
In altre parole, le diversità nell'attivazione inspiratoria dei
dilatatori e del diaframma sono dovute ai recettori polmonari da
stiramento.

Le afferenze vagali bronchiali sono importanti per determinare il volume tidale e la frequenza del
respiro.
Le curve mostrano tre diversi livelli di ventilazione (diverse
frequenze di respiro e diversi volumi tidali) prodotti in
esperimenti in cui vengono fatte respirare miscele di aria
contenenti concentrazioni di anidride carbonica crescenti.
Inspirando la miscela, aumenta la frequenza e l'ampiezza del
respiro. I respiri diventano quindi più veloci e raggiungono
volumi tidali maggiori.
Sezionando il vago, aumenta in tutti e tre i casi l'ampiezza del
respiro (viene eliminato l'interruttore che blocca
l'inspirazione) e i respiri assumono la stessa frequenza.
Questo dimostra che i recettori contribuiscono a determinare
lo spegnimento anticipato: le afferenze vagali eccitano i
neuroni I-tardivi anticipando lo
“spegnimento”dell’inspirazione ad un determinato volume
polmonare.
Nell’uomo questo non avviene fino a circa due volte il volume tidale.
La soglia dell’effetto è innalzata da ipercapnia, ipossia, acidosi (che attivano i chemiocettori) e stimoli
propriocettivi. Questi stimoli aumentano la ventilazione e generano inspirazioni veloci che, grazie
all’azione sull’interruttore, vengono arrestate a volumi polmonari più elevati, ma risultano comunque
di minor durata.
A vaghi tagliati, tutti i movimenti inspiratori veloci e lenti hanno la stessa durata, dettata dal ritmo
intrinseco del circuito.

⦁Recettori polimodali della mucosa

I recettori polimodali della mucosa sono piccole fibre mieliniche ad adattamento rapido, che
conducono più lentamente dei recettori a lento adattamento. Rispondo a:
– stimoli meccanici (polveri) e chimici (fumo, anestetici, mediatori dell'infiammazione) irritanti;
– edema locale (ad esempio generato dall'infiammazione);
– stimoli meccanici rappresentati da veloci insufflazioni e desufflazioni del polmone associate a
 flussi veloci.

Alcuni di questi recettori generano il sospiro, ovvero

un'attività aggiuntiva inspiratoria che si inserisce
all'apice dell'inspirazione normale e si verifica (oltre che
in risposta a situazioni emotive) quando il volume
polmonare è basso e vi sono zone in cui la compliance è
troppo bassa (zone che non si distendono
sufficientemente). La compliance polmonare varia in
funzione del surfactante: in caso quest'ultimo manchi in
un distretto alveolare, la regione non si espande a
sufficienza. Il sospiro serve a stirare il polmone e
aumentarne in questo modo la compliance.

Altri recettori producono il colpo di tosse, riflesso

protettivo, bronco-costrizione (irrigidisce il bronco durante il colpo di tosse, espirazione molto
violenta che potrebbe determinare il collasso del bronco) e secrezione mucosa.

⦁Recettori juxtacapillari
I recettori juxtacapillari sono fibre di piccolo diametro (gruppo C) , a-mieliniche, che conducono
lentamente. Rispondono a:
– insufflazione (stimolo meccanico);
– bronco-costrizione (stimolo meccanico);
– edema;
– stimoli chimici.
La loro attivazione produce una irritazione locale, dovuta al rilascio di peptidi (tachichinine), che attiva
i recettori polimodali e potrebbe quindi generare tosse.
Nell’uomo, infatti, la tosse può essere generata da aerosol di capsaicina, a dosi in grado di stimolare
queste fibre.
Producono anche bronco-costrizione, costrizione laringea, apnea inspiratoria seguita da respiro veloce
e superficiale, con contrazione tonica dei muscoli inspiratori (per sospendere momentaneamente
l'ingresso di aria contaminata da agenti irritanti).

Recettori muscolari
Lo sviluppo di tensione dei muscoli respiratori è regolato da due tipi di recettori:
– fusi neuromuscolari: a livello dei muscoli. Sono assenti nella parte costale del diaframma,
presenti esclusivamente in quella vertebrale;
– organi tendinei del Golgi: nel tendine, si trovano in tutti i muscoli respiratori.

I fusi neuromuscolari sono formati da fibre muscolari di tipo particolare che ricevono assoni
sensoriali (recettori) in grado di trasmettere le informazioni al SNC. Gli assoni sensoriali possono
essere di due tipi: terminazioni primarie (Ia, diametro maggiore) e secondarie (II). La loro
disposizione in parallelo li rende sensibili allo stiramento.
La particolarità delle fibre muscolari che li compongono sta nel fatto che non si contraggono in toto: i
poli possiedono attività contrattile, la parte centrale (equatore) ha un comportamento passivo ed è la
parte in cui si trovano le afferenze sensoriali.
Si distinguono due tipi di fusi neuromuscolari: a catena e a sacco di nuclei.
I motoneuroni γ (corno anteriore della sostanza grigia del midollo spinale) innervano queste strutture.
Le afferenze fusali, data la disposizione in parallelo dei fusi rispetto alle fibre muscolari, aumentano la
loro scarica allo stiramento passivo del muscolo (quando si contrae l'antagonista, figura A1), mentre la
diminuiscono quando il muscolo si contrae per stimolazione diretta del nervo motore (figura B1).
L'innervazione motoria delle fibre intra-fusali (motoneuroni γ) ha gli stessi effetti dello stiramento,
aumentando la scarica del recettore (i motoneuroni γ fanno contrarre solo le porzioni apicali, stirando
la regione centrale)
I corpi tendinei sono posti in
serie rispetto alle fibre
muscolari e rispondono alla
contrazione muscolare (B2).
Non sono invece attivati dallo
stiramento del muscolo
rilasciato (A2), rispondono
poco. Non hanno controllo
efferente (ovvero non esiste un
analogo dei motoneuroni γ per
questi recettori).

I recettori fusali degli

intercostali esterni (muscoli
inspiratori) scaricano
massimamente durante
l’inspirazione, cioè quando il
muscolo si sta accorciando. Sembrerebbe un paradosso, in quanto in base alla definizione di fuso
neuromuscolare ci si aspetterebbe un'attivazione durante l'espirazione (quando il muscolo viene
stirato).
Il fenomeno è dovuto all’attivazione dei
motoneuroni γ, che stira la porzione
centrale delle fibre intra-fusali e annulla
gli effetti dell’accorciamento muscolare.
Infatti, si parla di co-attivazione α-γ in
riferimento proprio all'attivazione
simultanea dei due tipi di motoneuroni
durante la contrazione muscolare.
Dopo il blocco dei γ motoneuroni
mediante iniezione di anestetico locale
(come lignocaina) in prossimità del nervo, gli stessi recettori scaricano durante l’ espirazione (cioè
quando il muscolo è stirato) e sono silenti in inspirazione (si verifica proprio la situazione che ci si
aspetterebbe per la definizione stessa del recettore).

I corpi tendinei di Golgi e i fusi neuromuscolari esercitano azioni segmentali e soprasegmentali:

– i corpi tendinei dei muscoli inspiratori (diaframma e intercostali esterni) inibiscono i
motoneuroni corrispondenti e i neuroni bulbo-spinali I-rampa;
– i recettori fusali degli intercostali esterni eccitano i motoneuroni omonimi e inibiscono i
neuroni bulbo-spinali I-rampa;
– i corpi tendinei dei muscoli espiratori inibiscono i motoneuroni omonimi e i neuroni bulbo-
spinali E- rampa;
– i recettori fusali dei muscoli espiratori eccitano i motoneuroni omonimi e inibiscono i neuroni
bulbo-spinali E-rampa.
In altre parole, i fusi attivano direttamente i motoneuroni omonimi con quello che si chiama riflesso
miotatico (contrazione del muscolo in risposta a un suo allungamento) e inibiscono gli antagonisti
attraverso interneuroni. Al contrario, i corpi di Golgi (attraverso interneuroni) diminuiscono
l’eccitabilità dei motoneuroni omonimi.
A livello bulbare, i fusi e i corpi tendinei dei muscoli inspiratori inibiscono l'inspirazione così come
quelli espiratori inibiscono l'espirazione.

I motoneuroni frenici sono inibiti anche da recettori muscolari ad alta soglia, detti metabocettori,
localizzati nello stesso muscolo che sono sensibili alle variazioni tissutali di pO2, pCO2, concentrazione
di potassio e pH associate all’affaticamento del muscolo. Questi recettori mirano a bloccare l'attività
dei motoneuroni frenici in caso di lavoro eccessivo. Non sono una peculiarità di questo muscolo, in
quanto si ritrovano anche ad altri livelli.
Il riflesso facilitatorio intercostale-frenico è un riflesso eteronimo che permette di attivare i
motoneuroni frenici a seguito della stimolazione dei corpi tendinei dei muscoli intercostali esterni
(muscoli inspiratori). Questo riflesso è importante quando si modifica la postura toraco-
diaframmatica.
Il passaggio alla stazione eretta produce aumento del volume
polmonare con accorciamento passivo del diaframma (per via
del peso dei visceri) e diminuita efficacia della sua contrazione.
Tale diminuzione della prestazione diaframmatica viene
compensata dall’attività riflessa.
Durante lo spostamento della massa viscerale verso il basso, le
costole ruotano nella stessa direzione. Lo stiramento degli
intercostali esterni ne attiva i recettori fusali, producendo la
contrazione degli stessi muscoli che innesca il riflesso
intercostale-frenico.
Inoltre, lo stiramento dei muscoli addominali prodotto dalla
spinta della massa viscerale ne attiva i recettori fusali e fa
contrarre gli stessi muscoli, spostando in alto il diaframma, che
ritrova la sua lunghezza originale.

Recettori gastro-intestinali
Le afferenze gastro-intestinali inibiscono l’attività inspiratoria, riducendo l’attività diaframmatica.
Il diaframma in inspirazione, abbassandosi, comprime i visceri, per cui eventuali condizioni di
sofferenza del tratto gastro-intestinale potrebbero essere aggravate dall'azione meccanica del
diaframma, che per questo viene inibito.
Ad esempio, la stimolazione meccanica della colecisti riduce il movimento diaframmatico. Potrebbe
trattarsi di un riflesso protettivo che evita la pressione eccessiva del diaframma sulla colecisti quando
questa contiene calcoli.
La distensione esofagea che avviene durante la deglutizione fa rilassare la parte vertebrale del
diaframma, che ha azione sfinterica aggiuntiva a quella dello sfintere esofageo inferiore (l'orifizio
esofageo nel diaframma si trova proprio a livello della sua parte vertebrale).
Anche il riflesso del vomito blocca temporaneamente l'attività diaframmatica e il respiro.

Barocettori
Anche i barocettori hanno un ruolo nel controllo riflesso
del respiro e in particolare inibiscono l’attività
inspiratoria.
I tracciati al chimografo risalgono a studi effettuati nei
primi anni del Novecento e mostrano:
– A. L’occlusione della carotide comune (nel periodo
fra le frecce) fa calare la pressione del seno
carotideo, per cui diminuisce la scarica barocettiva
producendo per via riflessa l’aumento della
pressione arteriosa (tracciato in basso) e
dell’ampiezza del respiro (tracciato centrale).
L'aumento di frequenza del respiro è un dato certo,
mentre l'aumento del volume tidale non è stato
confermato;
– B. La denervazione dei barocettori elimina gli
effetti riflessi prodotti sulla pressione arteriosa e
sul respiro dall’occlusione della carotide. La scarica
barocettiva addirittura diminuisce la frequenza
respiratoria.
Modificazioni del respiro associate ad atti volontari o riflessi
Le manovre respiratorie sono inspirazione forzata a glottide chiusa ed espirazione forzata a glottide
chiusa.
Nell'inspirazione forzata a glottide chiusa, si attivano il diaframma e gli intercostali esterni, mentre
le corde vocali chiudono la glottide grazie alla contrazione dei muscoli tireoaritenoidei. L'aria non può
entrare nel polmone, ma il polmone viene sollecitato ad espandersi: questo determina una
diminuzione della pressione intrapleurica e intra-alveolare. La pressione intratoracica diminuisce e
diminuisce anche quella intra-esofagea. Questa manovra respiratoria viene prodotta durante il riflesso
del vomito, in quanto la riduzione della pressione intratoracica (intra-alveolare e intrapleurica) facili il
passaggio del contenuto gastrico nell'esofago.

Nell’espirazione forzata a glottide chiusa si compie uno sforzo

espiratorio attivando i muscoli addominali (espiratori), mentre le corde
vocali sono serrate. In questo modo l’aria non può uscire dalle vie aeree,
viene compressa e aumenta la pressione intratoracica (aumenta sia la
pressione intrapleurica, che diventa positiva, che quella intra-alveolare). Il
diaframma non può essere spinto verso l'alto (la pressione intratoracica è
elevata) e aumenta la pressione intra-addominale, facilitando lo
svuotamento degli organi.
Questa manovra si esegue per svuotare organi della cavità addominale
(parto, defecazione) o durante gli sforzi, per irrigidire il tronco.
Durante la manovra, l’aumento della pressione intratoracica diminuisce il
ritorno del sangue al cuore, in quanto comprime gli atri e le vene cave.
Questa riduzione del ritorno venoso fa si che, la pressione, dopo
un’iniziale aumento (legato al fatto che lo sforzo muscolare schiaccia i vasi
del muscolo stesso, aumentando la resistenza periferica) successivamente
cali, perché il riempimento ventricolare diminuisce.

Modificazioni riflesse del respiro

Alcuni recettori nella mucosa rispondono a stimoli meccanici e chimici irritativi (polveri, gas nocivi,
fumo di sigaretta) e generano il riflesso della tosse. Il colpo di tosse, che comincia molto spesso con
un’inspirazione, è dovuto alla contrazione simultanea dei muscoli espiratori e dei costrittori laringei.
Viene prodotto un flusso espiratorio molto violento. Se lo stimolo irritante agisce al di sopra della
laringe, allora non comincia con una profonda inspirazione.
I recettori polimodali della mucosa
danno luogo al riflesso e
immediatamente in seguito
all'inspirazione, viene chiusa la glottide
(muscolo tiroaritenoideo, costrittore
della glottide).
La pressione sub-glottidea aumenta
notevolmente a causa dell’occlusione
della glottide e della contrazione dei
muscoli addominale.
A questo punto, il brusco rilascio della
glottide (per inattivazione del
tiroaritenoideo e attivazione del
cricoaritenoideo posteriore, dilatatore
della glottide) produce un violento flusso
di aria che spazza le vie aeree. Il velo
pendulo si solleva, occludendo le vie
nasali, probabilmente a causa dello
stesso movimento dell’aria (ma forse anche per attivazione dei muscoli elevatori del palato molle), per
cui il flusso si incanala attraverso la bocca.
Nello starnuto, uno stimolo
alle vie nasali produce una
inspirazione cui fa seguito la
contrazione dei muscoli
espiratori, dei costrittori
laringei e degli elevatori del
velo pendulo, che si solleva.
In seguito all'inspirazione, la
glottide viene chiusa per
azione dei costrittori, viene
raggiunta elevata pressione
sub-glottidea (anche di oltre
60cmH2O) finché la glottide e
gli elevatori del velo si
rilasciano sequenzialmente,
mentre si attivano gli
abbassatori del velo: in questo
modo si produce un flusso
d’aria che spazza le cavità
nasali, in quanto l’accesso alla
bocca è chiuso dalla retrazione
della lingua.

Il singhiozzo, invece, è un’espirazione bloccata dalla chiusura della glottide.

Chemiocettori
I valori di pCO2, pO2 e pH influenzano la ventilazione: sono rilevati da chemiocettori periferici e
centrali. Lo stimolo di gran lunga più potente nel modificare la ventilazione è l’aumento della pCO 2.
Quest'ultimo può aumentare la ventilazione alveolare fino a 70L/min, mentre gli altri stimoli (calo di
ossigeno, diminuzione del pH) determinano variazioni meno drastiche in condizioni acute. In cronico,
il contributo della pressione parziale di ossigeno sull'influenza della ventilazione alveolare aumenta.

I recettori periferici sono localizzati nei glomi carotidei e aortici, piccole masse di tessuto poste in
prossimità del seno carotideo e dell’arco dell’aorta (fuori dal vaso). Sono composti da:
– cellule glomiche di tipo I: recettori, collegati a fibre afferenti tramite sinapsi;
– cellule di tipo II: cellule di sostegno.
Lo stimolo aumenta il rilascio di neurotrasmettitore da parte delle cellule di tipo I. Le afferenze
chemiocettive giungono, tramite il vago (nervo di Cyon per il glomo aortico) e il glossofaringeo (nervo
di Hering per il glomo carotideo), a neuroni nel nucleo del tratto solitario. Da questo nucleo, gli stimoli
vengono riferiti ai centri respiratori e vasomotori.
Le cellule glomiche sono sensibili al pH (in diminuzione), alla diminuzione della pO2 e all’aumento
della pCO2. Tutti e tre gli stimoli fanno diminuire la permeabilità della membrana al potassio (per
chiusura di canali) con conseguente depolarizzazione: aumenta il rilascio di neurotrasmettitore
(calcio-dipendente).
La chiusura dei canali del potassio da parte del pH avviene in diversi modi, molto probabilmente legati
alla diminuzione del pH intracellulare. La diminuzione dell'ossigeno nel sangue arterioso si fa risentire
a livello della cellula glomica che, essendo molto grande, ha necessità di grandi quantità di ossigeno e
in qualche modo il calo della disponibilità di ossigeno agisce sull'efflusso di ioni potassio. In più, i
canali del potassio vengono mantenuti aperti al legame con l'ossigeno, per cui una diminuzione di pO 2
agirebbe anche direttamente sui canali.
La depolarizzazione apre canali per il calcio voltaggio-dipendenti che inducono il rilascio di
neurotrasmettitore, probabilmente dopamina.

La perfusione dei glomi è elevatissima se rapportata alla massa del tessuto: 1.5-2 litri/min per 100 gr
di tessuto, circa 20 volte più del cervello. I glomi ricevono un volume di ossigeno smisurato rispetto
alla quantità da essi consumata. Ne consegue che la pO 2 nel sangue refluo dai glomi è virtualmente
uguale a quella arteriosa, come se la differenza artero-venosa fosse zero. Questo spiega perché i glomi
non sono stimolati dalla normale estrazione di ossigeno dal sangue (altrimenti starebbero
continuamente stimolati dal calo della pO2 prodotto dal loro stesso metabolismo).
Il flusso di sangue i glomi è controllato dal simpatico, che lo riduce producendo vasocostrizione. È
stato proposto che un’attivazione del controllo simpatico delle arteriole del glomo possa rendere il
recettore più sensibile allo stimolo ipossico: teoricamente, una riduzione del flusso per
vasocostrizione potrebbe far calare la pO 2 nel sangue refluo dal glomo già in condizioni di normale pO2
arteriosa. Un’anossia da stasi, infatti, aumenta l’estrazione di O 2 da un determinato volume di sangue,
quindi induce una differenza artero-venosa
significativa.
Questo potrebbe avvenire a seguito dell’attivazione
delle fibre simpatiche innervanti l’arteriola che
irrora i glomi, portando la pO2 nel sangue refluo dal
glomo a valori inferiori rispetto a quella in ingresso.
La diminuzione di flusso potrebbe comunque
abbassare la pressione parziale di O2 nel sangue refluo
dal glomo in condizioni di ipossia producendo cosi una risposta recettoriale maggiore.

L’aumento della scarica dei chemiocettori è

elevato se la pO2 è minore di 60 mmHg. A
questi valori, ci si trova nella porzione ripida
della curva di dissociazione dell’emoglobina
(saturazione dell'89%).
La risposta all’ipossia è fortemente depressa
dall’aumento del pH e dalla diminuzione della
pCO2.
L’attività tonica dei recettori scompare solo
se si respira ossigeno puro (550mmHg).

I chemiocettori sono stimolati anche dalle variazioni di

pCO2 e di pH: la risposta afferente aumenta all’aumentare
della pCO2 e alla diminuzione del pH (cioè quando aumenta
l’acidità del sangue).
L'ipocapnia (diminuzione della pCO2) riduce la risposta
glomica all'ipossia, mentre il calo del pH l'aumenta.
Secondo alcuni autori la sensibilità al pH sarebbe
fondamentale per la modulazione della risposta glomica. Se
si studia la variazione della scarica afferente prodotta
dall’aumento della pCO2 e successivamente si ripete
l’esperimento dopo aver aggiunto al sangue basi che
aumentano il pH, avendo cura di mantenere costante la
pCO2, la scarica afferente diminuisce per ognuno dei valori
di pCO2 analizzati. Quando si studia la scarica afferente
ottenuta con e senza basi fisse (soggetto di controllo e
soggetto con aggiunta di basi) in funzione del pH invece che
della pCO2, le due curve diventano coincidenti, segno che
quello che determina la risposta è la variazione di pH.
Altri dati smentiscono quest'ipotesi.
Attraverso il nucleo del
tratto solitario, gli
stimoli che aumentano
la scarica dei
chemiocettori
determinano aumento
della ventilazione
polmonare totale
agendo sui centri
respiratori. L'effetto è
ottenuto attraverso un
aumento del volume
corrente e della
frequenza respiratoria.

La denervazione dei chemiocettori:

– ha effetti modesti sulla ventilazione a riposo
– abolisce la risposta all’ipossia, che dipende da essi;
– diminuisce la risposta all’ipercapnia: l’aumento della ventilazione che fa seguito all’ipercapnia
persiste dopo denervazione dei glomi ed è dovuta ai chemiocettori centrali.

I chemiocettori centrali, situati in prossimità della superficie ventrale del bulbo, sono stimolati dagli
ioni idrogeno liberati a seguito della reazione di idratazione della CO 2.
Risentono pertanto in maniera diretta delle variazioni di pCO2 del sangue: l'anidride carbonica
diffonde attraverso la barriera emato-encefalica.
Il pH ematico, invece, li può influenzare solo indirettamente, in quanto gli ioni H + non attraversano
liberamente la barriera emato-encefalica.
I chemiocettori centrali sono sensibili anche al pH del liquor, a sua volta influenzato dalla pCO2
plasmatica e non dal pH plasmatico.
Di conseguenza, un accumulo di idrogenioni nel plasma può non attivare i chemiocettori centrali:
vengono attivati i chemiocettori periferici, aumenta la ventilazione, quindi si abbassa la pCO 2..
Nel caso in cui la risposta ventilatoria innescata dai chemiocettori periferici non fosse sufficientemente
veloce, la diminuzione di pH farebbe aumentare la pCO 2 con conseguente stimolazione dei
chemiocettori centrali.
La risposta dei chemiocettori centrali subisce un fenomeno di adattamento a causa del trasporto di
ione bicarbonato dal sangue al liquor: lo ione HCO 3- è pompato attivamente nel liquor, che si alcalinizza
lievemente, diminuendo l’impatto che la stimolazione
degli idrogenioni ha sui chemiocettori centrali.

Nell'ipossia, la ventilazione aumenta notevolmente solo

se la pO2 è minore di 60-70 mmHg: in queste condizioni
c’è compromissione della saturazione dell’emoglobina.
Se la pO2 è maggiore di 70 mmHg, l’iperventilazione è
arrestata dall’ipocapnia che essa stessa induce (in
condizioni croniche questo freno scompare quasi
completamente).
Se la pCO2 è sperimentalmente mantenuta costante al
suo valore normale (viene eluso il freno ipocapnico), la
ventilazione aumenta notevolmente già quando la pO 2
diventa inferiore a 90 mmHg: questo dimostra
l'importanza del freno ipocapnico.
Se la pCO2 è mantenuta costante ad un valore inferiore
al normale (36 mmHg), la ventilazione aumenta
significativamente solo quando la PO2 è inferiore a 50
mmHg.
Visto che la pO2 determina la
percentuale di saturazione
dell’emoglobina, la
ventilazione viene ad essere
proporzionale alla caduta
nella percentuale di
saturazione dell'emoglobina e
si può esprimere la
ventilazione in funzione della
saturazione.

La ventilazione può essere

espressa anche in funzione
della pCO2.
In condizioni normali, esiste una relazione lineare tra aumento di pCO 2 del sangue arterioso e aumento
della ventilazione. L'aumento della pCO2 da 40 a 90-100
mmHg (a pO2 normale) aumenta la ventilazione di 10 volte.
Se la pCO2 cade a 30 mmHg (a pO2 normale) il respiro si
arresta nel soggetto anestetizzato: questo valore prende il
nome di soglia apneica (la ventilazione si arresta, si va in
ipossia, ma la respirazione riprende: il blocco respiratorio
è temporaneo).
Le altre curve mostrano condizioni di ipossia (in cui la pO 2
è di 37 e 47mmHg): in questi casi, la relazione tra
ventilazione e pCO2 arteriosa si impenna, diventa più
ripida. In pratica, a parità di incremento di pCO 2, la
ventilazione aumenta di più. Si perde la soglia apneica, in
quanto la ventilazione rimane costante per via dell'ipossia,
non si arresta mai. La diminuzione della pO2 aumenta la
pendenza della relazione esistente tra ventilazione e PCO 2.

Nell’acidosi metabolica o in caso di ipossia, la diminuzione

del pH o la diminuzione di pO2 stimola i glomi e produce
un’iperventilazione che viene frenata rispettivamente
dall’alcalinizzazione del liquor o dall'ipocapnia
(diminuzione di pCO2) e non può quindi svilupparsi
completamente.
In condizioni croniche (acclimatamento in quota, acidosi permanente) l’estrazione di bicarbonato dal
liquor (la passa pCO2 non produce più un aumento del pH) fa aumentare la risposta ventilatoria a
valori più elevati rispetto a quelli osservati acutamente: il freno ipocapnico viene meno e la
ventilazione aumenta.

– I chemiocettori periferici (non quelli centrali) sono stimolati dall’ipossia ipossica (dovuta ad
esempio ad intossicazione da barbiturici), associata ad una diminuzione della pressione
parziale dell’O2.
– Nell’ipossia anemica (carenza di emoglobina), la pO2. arteriosa è normale e i glomi non sono
stimolati. Lo stesso fenomeno si verifica nell’avvelenamento da CO (poca emoglobina libera, i
glomi non vengono stimolati).
– Nell’ipossia stagnante, la pO2 arteriosa è normale, ma se la perfusione dei glomi è ridotta, la pO 2
può diminuire all’interno dei glomi, che vengono così stimolati. Quindi la risposta dipende da
dove si verifica l'ischemia: il glomo risponde alla propria ischemia.
– Nell’ipossia isto-tossica, la pO2 arteriosa è normale, ma i glomi possono essere stimolati
dall’agente isto-tossico (se viene avvelenato il glomo, esso si attiva: la situazione è simile
all'ipossia ipossica).
Durante il sonno, all’interno di una generale depressione della
ventilazione (diminuisce sia la frequenza respiratoria che il volume
tidale), risulta anche diminuita la risposta ventilatoria alla stimolazione
chemiocettiva (a parità di aumento della pCO 2, la ventilazione aumenta
di meno rispetto che
nella veglia).
Nel sonno paradosso
si ha atonia
posturale: il
rilasciamento dei
dilatatori delle vie
aeree produce apnea da ostruzione.
L’ipercapnia stimola la ventilazione e aumenta
l’eccitabilità dei motoneuroni inspiratori e di quelli
che dilatano le vie aeree. Inoltre, la depressione che
si crea nelle vie aeree a valle del punto occluso
riesce ad attivare per via riflessa i muscoli dilatatori
delle medesime.
Queste azioni portano alla rimozione
dell’ostruzione.

CHEMIOCETTORI ED ESERCIZIO FISICO

La rete bulbare, che controlla il respiro, è collegata alle aree di controllo corticale, che possono agire
direttamente su di essa, bloccandola, e controllare il respiro direttamente attraverso la corteccia
motoria (in questo caso, il controllo del respiro è volontario, come durante l'iperventilazione che
precede una immersione). In altri casi, come nell'esercizio fisico, ad esempio, i comandi corticali
motori che portano a modifiche della funzione respiratoria passano attraverso stazioni intermedie. In
questo esempio, la stazione è l'ipotalamo (nella sua regione locomotoria). In genere l’ipotalamo
controlla le modificazioni respiratorie legate al ritmo sonno-veglia, all’emozione, alla
termoregolazione, all’esercizio fisico. In quest’ultimo caso essa viene attivata da copie dei comandi
motori che partono dalle aree motorie corticali.

In esercizio fisico, si va in iperpnea, ovvero si aumenta progressivamente la ventilazione, la quale

aumenta linearmente all'aumentare del consumo di ossigeno. Quindi, in un grafico che abbia la
ventilazione sull'asse delle ordinate e il consumo di ossigeno in ascisse, questo aumento è espresso da
una linea retta.
Inizialmente, l'aumento della ventilazione è dovuto sia all'aumento
della frequenza del respiro sia all'aumento del volume tidale.
Fino al 50% del consumo di ossigeno, la relazione ha pendenza
costante. Quando si è sopra al 50%, la pendenza si modifica:
aumenta il rapporto tra ventilazione polmonare e consumo di
ossigeno, che si può definire come equivalente respiratorio
dell'ossigeno. Si osserva, inoltre, che il volume tidale smette di
aumentare (non aumenta oltre il 50-65% della capacità vitale), quindi a questo livello, l'aumento di
ventilazione è dovuto esclusivamente all'aumento di frequenza.

Nel secondo grafico, le rette colorate mostrate hanno un significato limite (ovvero indicano valori di
differenza tra la frazione inspiratoria ed espiratoria di ossigeno costanti), mentre la retta nera è quella
reale, che si impenna a un certo volume di ossigeno.
Fino a un consumo di ossigeno corrispondente a circa 2 litri e mezzo, la pendenza della retta è
costante, dopodiché si impenna.
Il consumo di ossigeno (VO2) è uguale al prodotto della
ventilazione polmonare (VP) per la concentrazione
dell'ossigeno nell'aria inspirata meno la concentrazione
dell'ossigeno nell'aria espirata:
VO2 = VP x ([O2]insp – [O2]esp)
Da qui, si ottiene che la ventilazione polmonare (in ordinata)
è uguale al consumo di ossigeno (in ascissa) diviso la
differenza tra concentrazione di ossigeno nell'aria inspirata
ed espirata:
VP = VO2 / ([O2]insp – [O2]esp)
Questa relazione è semplificata e non tiene conto che le
ventilazioni in entrata e in uscita non sono uguali (la
differenza è legata al fatto che il consumo di ossigeno,
solitamente, non è uguale alla produzione di CO 2), ma ai fini
della trattazione didattica questa variazione può essere
ignorata.
La pendenza di queste rette è l'inverso della differenza
([O2]insp – [O2]esp).
Se la pendenza aumenta, vuol dire che la differenza diventa più piccola (ovvero diminuisce la
differenza tra le due concentrazioni).

La curva rossa è la curva della ventilazione

in funzione del consumo di ossigeno,
quella gialla è la concentrazione di lattato
nel sangue. Il punto in cui comincia a
modificarsi l'equivalente respiratorio
dell'ossigeno (la pendenza della retta) è il
punto definito soglia ventilatoria (point
of ventilatory threshold) o soglia del
lattato, il valore del consumo di ossigeno
per cui la concentrazione ematica di
lattato supera il livello di controllo (il
lattato aumenta nel sangue). A parità di
incremento nel consumo di ossigeno, si
incrementa di più la ventilazione rispetto a
quello che succede per livelli di consumo
di ossigeno più bassi.
Questo avviene perché, se aumenta il lattato, vuol dire che c'è produzione di acido lattico, quindi il pH
aumenta, stimola i glomi aortico e carotideo e viene aumentata la
ventilazione.
Il punto detto point of OBLA (onset blood lactate accumulation)
corrisponde al consumo di ossigeno a cui il lattato supera la
concentrazione di 4.0mE/L: a questo livello si verifica un ulteriore
aumento della ventilazione (respiratory compensation).

Nel sangue venoso, avvengono una miriade di cambiamenti in

maniera drastica: la pO2 cala a 15mmHg, la pCO2 sale anche a 100 e il
pH diventa anche 6.5. Finché si compie un esercizio moderato, sia la
pO2, che la pCO2 che il pH rimangono costanti nel sangue arterioso.
Anche se si lavora di più, si consuma più ossigeno e si produce più
CO2, l'aggiustamento respiratorio è così preciso che il sangue
arterioso non cambia le sue caratteristiche: in questa prima parte
della risposta respiratoria il sangue arterioso è perfetto (i
chemiocettori, per il momento, non partecipano a questa parte della
risposta).
Quando si supera la potenza aerobica, la risposta standard
prevede che la pO2 rimanga costante, quindi la
ventilazione è sempre adeguata per mantenere una pO2
costante, mentre la pCO2 cala a causa dell'iperventilazione
stimolata dai glomi.
In realtà, le cose sono più complesse: come mostra il
grafico, in un soggetto reale, qualche calo della pO 2 si
manifesta, soprattuto quando l'esercizio raggiunge i limiti
personali del soggetto. In questo punto, è facile che si
verifichi un cambiamento nel fattore limitante il processo
diffusivo.
È da rimarcare la relazione tra calo del pH e calo della
pCO2.
Molto spesso, il calo della pCO2 è ritardato rispetto al calo
del pH per un fenomeno detto tamponamento
isocapnico: nonostante l'aumento della ventilazione, la
pCO2 non diminuisce.

Il grafico mostra come la pCO2 va incontro a un leggero

aumento e comincia a diminuire solo verso la fine
dell'esercizio fisico (la risposta persona all'esercizio fisico
è diversa da soggetto a soggetto, per questo motivo è
differente dal grafico precedente, può
raggiungere una potenza maggiore). La pCO2
a livello alveolare (in realtà è la pCO2 di fine
espirazione, stima di quella alveolare)
rispecchia quella del sangue.
Il mantenimento costante della pCO2,
nonostante l'incremento della ventilazione
(la curva della ventilazione si impenna
rispetto al suo andamento iniziale), è dovuto
sostanzialmente al fatto che anche la
produzione di CO2 si è impennata rispetto alla
sua pendenza iniziale, mentre il consumo di
ossigeno no (che continua a salire con la sua
pendenza iniziale): la produzione di CO2 non
deriva solo dal metabolismo cellulare, ma è
prodotta anche direttamente nel sangue dal
fenomeno del tamponamento. Gli idrogenioni
reagiscono con il bicarbonato e formano CO2,
per questo motivo la pCO2 non cala. Il calo
della pCO2 segue quello del pH perché
l'incremento di ventilazione, inizialmente,
serve solo per smaltire l'aumentata
produzione di anidride carbonica dovuta al
tamponamento.
Questo periodo prende il nome di periodo di
tamponamento isocapnico, caratterizzato da
una diminuzione del pH ma dal
mantenimento di una pCO2 costante.
L'equivalente ventilatorio (rapporto tra
ventilazione e volume di O2 consumato) sale,
mentre l'equivalente ventilatorio per la CO2
(rapporto tra ventilazione e volume di
anidride carbonica prodotta) si mantiene
costante (nel soggetto preso in esame per
costruire il grafico, l'equivalente ventilatorio per la CO 2 diminuisce perché ha un lieve accumulo di CO 2
nel sangue). Quindi, la ventilazione è proporzionale alla produzione di CO 2, non al consumo di ossigeno
Se l'intensità dell'esercizio aumenta, il pH crolla, la ventilazione si
impenna (in eccesso rispetto alla produzione di CO2) e a questo
punto anche la pCO2 diminuisce (in questo grafico non molto, nel
grafico precedente il calo era molto più deciso).

Quando si è al limite della propria performance, in caso di esercizio

fisico strenuo, la ventilazione aumenta e, oltre alla diminuzione
della pCO2, si osserva un aumento della pO2 a livello alveolare (come
mostra il grafico, la retta con i pallini bianchi). La pO2 nel sangue
arterioso, però, generalmente si mantiene costante (retta con i
pallini neri). Questo dimostra che, in caso di sforzo, i soggetti
tendono a creare un gradiente alveolo-capillare: nella parte iniziale delle due rette, la differenza di
pressione parziale è dovuta agli shunt artero-venosi. Quando l'esercizio si fa strenuo, la differenza di
pressione parziale di ossigeno tra alveolo e arterie aumenta (aumenta il gradiente alveolo capillare) e,
siccome è improbabile che sia aumentato lo shunt artero-venoso, vuol dire che il processo del
passaggio dell'ossigeno dall'alveolo al sangue comincia ad essere limitato dalla diffusione.
In un soggetto normale, in realtà nella maggior parte dei
soggetti, non si verifica nessun effetto a livello degli
scambi tissutali (a causa dell'incremento della pO 2
alveolare, la pO2 del sangue arterioso rimane costante).
Un soggetto a prestazione cardiovascolare elevata (atleti
aerobici), invece, inizia a perdere pO2 nel sangue arterioso
già al 60% del consumo di ossigeno massimo (lontano dai
limiti della sua prestazione). La sua potenza
cardiovascolare, evidentemente, determina un flusso di
sangue troppo veloce nei capillari polmonari, per cui il
sangue non si carica di ossigeno in maniera ottimale e, in
esercizio fisico, va in ipossia, non riesce a portare ai
tessuti il sangue con una pO2 a 95mmHg. Anzi, a riposo ha
una pO2 di 92mmHg, che scende a 75 durante l'esercizio
fisico (al 70% della sua prestazione). È come se lavorasse
in quota e l'angolo letale ne risente, per questo motivo gli
atleti aerobici non sono indicati per le spedizioni ad alta
quota.

La capacità diffusionale del polmone aumenta in maniera

pressoché lineare con il consumo di ossigeno.
Innanzitutto, la capacità diffusionale è la capacità dei gas
di passare attraverso la membrana alveolo-capillare e
misura il volume di ossigeno (o di CO2 o del gas in
questione) che passa nell'unità di tempo (al minuto) per
unità di gradiente pressorio (per mmHg).
La capacità diffusionale aumenta durante l'esercizio fisico
per due motivi:
– aumento della perfusione della rete capillare. A
riposo, non tutti i capillari sono perfusi, durante
l'esercizio fisico la percentuale di capillari perfusi
aumenta. Quindi, nell'equazione di Fick della
diffusione, per la quale il volume di gas che
diffonde è uguale al coefficiente di diffusione per la
differenza di pressione tra sangue e alveolo per la
superficie di scambio diviso lo spessore [v = (D A
ΔP)/ X] il parametro che cambia è la superficie di
scambio, in quanto i capillari perfusi sono di più;
 – vasodilatazione dei capillari perfusi.

Se si compie un esercizio fisico ad attività costante, la ventilazione aumenta bruscamente all'inizio,

fino a raggiungere un plateau (che viene mantenuto finché si mantiene il livello di attività fisica). Il
decorso temporale di questa risposta è dovuta a diversi fattori:
– componente iniziale: la prima componente (aumento a scalino, indicato dal numero 1 nel
grafico) è dovuta soprattutto a un comando nervoso centrale. Le aree che generano il
movimento inviano copie dei loro segnali anche alle aree di controllo respiratorio e aumentano
la ventilazione. La fase 1 è dovuta anche all'immediata afferenza dalla periferia, in quanto il
movimento stimola i propriocettori (fusi neuromuscolari, recettori articolari, organi di Golgi), i
quali attivano i centri respiratori e aumentano la respirazione;
– aumento graduale: nella seconda fase, alle influenze dei recettori stimolati dal movimento si
aggiungono le afferenze dei metabocettori (recettori muscolari ad alta soglia, ovvero di piccolo
diametro, che quindi necessitano di alta corrente per essere stimolati). Questi recettori sono
sensibili ai segnali locali che indicano aumento di attività metabolica (il pH che diminuisce, così
come diminuisce la pO2,
aumenta la pCO2, si
accumula ione potassio)
e stimolano la
respirazione. Questi
metabocettori (presenti
anche nel diaframma,
dove producono il
rilassamento) si trovano
nei muscoli respiratori e
a questo livello agiscono
come recettori da sovra-
faticamento: non sono quelli del diaframma, sono quelli localizzati nei muscoli che si
contraggono e si rilasciano (sono attivi), per cui costituiscono un fattore importante per
l'aumento della ventilazione. Mentre i metabocettori del diaframma lo arrestano, i
metabocettori dei muscoli scheletrici fanno lavorare di più il diaframma.
In questa fase, si fanno sentire anche le influenze dei chemiocettori, perché anche se non si è
ancora in anaerobiosi, un tracciato reale dei livelli dei gas nel sangue arterioso mostra piccole
fluttuazioni dei gas e del pH, le quali danno un certo tono chemiocettivo al respiro e
aumentano ancora la respirazione. Un altro stimolo da considerare, atipico, è il potassio (il cui
accumulo nel liquido extracellulare è dovuto ai potenziali
d'azione sparati dalle cellule muscolari), che si accumula
all'esterno della cellula e può accumularsi anche nel sangue,
stimolando i chemiocettori.
All'inizio, i chemiocettori non entrano in gioco, ma hanno ruolo solo alla
fine e per piccole variazioni di pO2 e pCO2.
Gli effetti chemiocettivi sono operanti anche durante l'esercizio fisico.
Se un soggetto che corre respira una miscela con CO2 addizionata (che
aumenta il livello di pCO2 nel sangue arterioso), si osserva che la
ventilazione si modifica in risposta alla variazione di pCO 2, dimostrando
che i chemiocettori hanno un ruolo attivo anche durante l'esercizio
fisico.

Controllo cardio-vascolare
I centri cardiovascolari bulbari tengono sotto controllo sia il cuore che i vasi. Da un lato ci sono i
neuroni pregangliari del parasimpatico (particolarmente importanti sul cuore) e da un lato c'è il
centro vasomotore, il quale prende contatto con i neuroni pregangliari del simpatico spinale.
Il centro vasomotore ha azione sulla struttura pre-gangliare che innerva i vasi, ma anche sui neuroni
simpatici che innervano il cuore (quindi, sebbene si chiami “vasomotore”, controlla anche il cuore, è un
centro vaso-cuore-motore).
Il centro vasomotore subisce l'influenza da parte di:
– la stazione intermedia della formazione reticolare (per l'attivazione riflessa);
– aree corticali, come l'area motoria (per le modifiche legate alla nostra attività)
– ipotalamo (reazioni comportamentali su base istintiva);
– giro del cingolo, aree orbito-frontali, sistema limbico, che regolano il centro vasomotore sulla
base di emozioni e istinti (ad esempio il battito accelerato quando si ha paura).

L'attività ortosimpatica, in esercizio fisico (o in caso di reazioni d'allarme), determina aumento della
frequenza cardiaca, dando un contributo fondamentale
all'aumento della pressione che consegue all'esercizio fisico. Il
simpatico ha attività tonica, per cui se viene inibito si
diminuisce la frequenza cardiaca e quindi la pressione.
L'incremento di frequenza cardiaca che si ha in un soggetto
sano in esercizio fisico è differente rispetto all'incremento di
frequenza cardiaca in un soggetto trapiantato. Quest'ultimo
non ha innervazione simpatica, ma comunque aumenta la sua
frequenza cardiaca in esercizio fisico. Questo è dovuto
all'attività umorale del surrene, per cui oltre alla stimolazione
simpatica diretta del cuore si ha anche una stimolazione che
proviene dal surrene (adrenalina e noradrenalina). Potrebbero
esserci anche controlli di altra natura da parte del SNC non ancora conosciuti. L'attivazione simpatica
fa aumentare la pressione sistolica in 5-15 secondi, mentre in caso di inibizione del simpatico si può
dimezzare in 10-40 secondi.

L'incremento della gittata cardiaca che si verifica all'aumento del consumo di ossigeno può essere
schematizzato da una retta. Il consumo di ossigeno è uguale al prodotto della gittata cardiaca per la
differenza artero-venosa, per cui la gittata è uguale al consumo di ossigeno diviso la differenza artero-
venosa.
VO2 = Q [A-V]
Q = VO2/[A-V]
La pendenza delle
rette è quindi
l'inverso della
differenza artero-
venosa.
Se si prendono i
punti
caratterizzati da
valori di consumo
di ossigeno più
bassi, si nota che
questi sono
interpolati da rette
che hanno
pendenza
maggiore (ovvero
la differenza
artero-venosa è
più bassa).
Ad esempio, i
primi tre punti visibili sul grafico sono interpolati da una retta che ha differenza artero-venosa di 5
ml/100ml di sangue. Man mano che aumenta, invece, il livello di esercizio fisico, si passa a rette che
sono sempre meno ripide, a pendenze sempre minori: la differenza artero-venosa (che è l'inverso della
pendenza) sta aumentando.
Quindi, l'aumento della gittata cardiaca in corrispondenza dell'aumento del consumo di ossigeno è
tipizzato da un incremento progressivo della differenza artero-venosa, che aumenta all'aumentare del
consumo di ossigeno. Questo deve avvenire perché, se il consumo di ossigeno aumenta di 21 volte, la
gittata cardiaca può aumentare al massimo di 7 volte, per cui per soddisfare il bisogno di ossigeno
dell'organismo, se il consumo aumenta di 21 volte occorre aumentare di 3 volte da differenza artero-
venosa:
VO2 = Q [A-V]
21 = 7 x 3
Il grafico, che esprime la concentrazione e la capacità totale di
trasporto di ossigeno nel sangue arterioso e venoso misto in
funzione dell'intensità di esercizio (espressa come consumo di
ossigeno), mostra l'aumento della differenza artero-venosa in
relazione al volume di ossigeno consumato nell'uomo e nella
donna. La massima capacità di trasporto è indicata dai
quadratini in alto. In entrambi i grafici, è evidente che,
all'aumentare del consumo di ossigeno, aumenta anche la
capacità di trasporto dell'ossigeno da parte del sangue. Perché
aumenti la capacità di trasporto dell'ossigeno nel sangue è
necessario che aumenti la quantità del suo trasportatore,
l'emoglobina: in esercizio fisico, la milza viene spremuta e ri-
immette in circolo globuli rossi (aumento dell'ematocrito).

La gittata cardiaca è uguale al prodotto della frequenza cardiaca

per la gittata sistolica: entrambi i parametri, frequenza e gittata
sistolica, aumentano in esercizio fisico.
Si può osservare la differenza tra le rette in funzione del tipo di esercizio fisico.
In un soggetto che lavora con le
braccia, l'aumento della frequenza è
brusco. Se invece si mettono in
funzione masse muscolari più estese
(gambe e braccia), a parità di
consumo di ossigeno, l'aumento di
frequenza è minore.
Le ragioni di questo sono importanti:
un cardiopatico non potrà svolgere un
esercizio che implica solo lavoro di
braccia (l'attività fisica va scelta con
cura). L'aumento della frequenza
avviene per riduzione del tono
parasimpatico inibitore e aumento
dell'attività simpatica.

Come mostra il grafico, l'aumento della frequenza è anticipato,

ovvero avviene prima dell'inizio della prestazione. Inoltre,
l'aumento è maggiore quando la distanza da correre è più
bassa. Quindi, questa modificazione cardio-vascolare è molto
specifica e legata alla
condizione
comportamentale.

La gittata cardiaca aumenta

all'aumento di attività fisica,
ma tende a raggiungere un
plateau: aumenta
inizialmente, poi rimane
costante.
Lo stesso fattore che fa aumentare la frequenza, ovvero il simpatico,
fa aumentare la gittata sistolica: la noradrenalina fa aumentare la
gittata (effetto inotropo positivo).
Inoltre, la vasocostrizione venosa attuata dal simpatico determina un maggior ritorno venoso al cuore,
quindi aumenta a sua volta la gittata sistolica (il cuore si riempie maggiormente e pompa in maniera
più forte).

I grafici mostrano i volumi cardiaci in posizione supina e in piedi (aumentano in entrambi i casi).
In piedi, si arriva
anche a realizzare
un volume
telesistolico
minore (il cuore
si svuota
maggiormente
per produrre una
eiezione
maggiore), cosa
che non è
necessaria in
posizione supina.
In posizione
supina, infatti, i
volumi cardiaci
sono più grandi, in quanto, quando ci si mette in piedi, aumenta il volume delle vene della parte
inferiore del corpo (c'è meno sangue per la parte superiore del corpo, anche se c'è un meccanismo
nervoso che compensa), mentre in posizione supina c'è più sangue nel cuore, il volume della camera
cardiaca è maggiore.

• Modificazione pressoria che accompagna l'esercizio fisico

La variazione
pressione è
strettamente legata al
tipo di esercizio che si
compie. Durante una
corsa (esercizio
isotonico, i muscoli si
contraggono e si
rilasciano), si va
incontro a una
notevole
modificazione globale
della resistenza
periferica. L'attività
generalizzata del simpatico produce vasocostrizione generalizzata e, nell'esercizio fisico, i muscoli che
si contraggono e si rilasciano fanno aumentare la pressione diastolica di poco (o addirittura
diminuisce), mentre quella sistolica aumenta per l'aumento della gittata.
Aumentando le resistenze periferiche, aumenta il carico, quindi aumenta l'efflusso di sangue dall'aorta
durante la diastole. D'altra parte, il cuore pompa con più forza, la pressione sistolica è aumentata e
porta il livello pressorio massimo (quello da cui comincia la caduta della pressione che c'è in diastole)
in alto.
In queste condizioni, possono succedere tre cose alla pressione diastolica:
– la pressione diastolica rimane costante;
– aumenta un pochino (come nel grafico);
 – diminuisce (come mostrerà il grafico successivo), in
quanto è molto influenzata dalla resistenza periferica
(oltre ad essere influenzata, ovviamente, dalla
pressione sistolica). Quindi, anche se la pressione
sistolica sale, in diastole la pressione raggiunge livelli
decisamente più bassi, addirittura minori dei valori di
riposo.
Di conseguenza, la pressione media mostra solo un lieve
incremento durante l'esercizio isotonico, per via delle
resistenze periferiche (resistenze basse, bassa pressione;
resistenze alte, alta pressione).
La pressione, però, alla fine aumenta perché il cuore pompa
comunque di più, e l'attività della pompa cardiaca è il primo
fattore che influenza la pressione.

Nell'esercizio isometrico, invece, la situazione emodinamica

è diversa (molto meno dinamica): la condizione isometrica
produce blocco dei vasi, quindi ischemizza il muscolo, genera incremento della resistenza periferica.
Visto che aumenta l'azione di pompa del cuore e aumentano anche le resistenze periferiche, aumenta

sia la pressione sistolica che quella diastolica.

Le pressioni aumentano tanto più quanto maggiore è il livello della contrazione muscolare (grafico a),
100 è il massimo livello di tensione sviluppato dal muscolo in esercizio.
L'incremento della resistenza periferica dipende dalla massa muscolare implicata: maggiore è la massa
muscolare, maggiore è la compressione dei vasi, maggiore è la resistenza, quindi l'incremento di
pressione. Lavorando con poca massa, la pressione media aumenta di poco (come mostra la curva
dell'esercizio “stretta della mano a pugno”).

Durante l'esercizio fisico, a quella che è l'azione dei meccanismi locali che si occupano della deviazione
del sangue verso i muscoli, si somma l'attività del simpatico, che riduce il flusso a livello degli organi
non necessari all'esercizio fisico (a livello renale, dell'apparato gastro-intestinale e di altri tessuti).
L'apporto sanguigno a livello cutaneo dipende dalle condizioni ambientali in cui si svolge l'esercizio. In
ambiente caldo, il flusso cutaneo deve aumentare altrimenti si raggiungerebbe una temperatura
troppo elevata (occorre raffreddare il sangue che arriva al cervello). Alcuni animali possiedono
dispositivi vascolari atti a raffreddare il sangue che arriva al cervello: la rete mirabile è una rete
arteriolare che passa attraverso un seno venoso alla base del cervello (che contiene sangue refluo dal
naso). Per questo, gli animali che vivono in ambienti caldi hanno una prestazione molto maggiore
(possono correre di più, produrre calore, perché il sangue che arriva al cervello viene raffreddato in
questo modo).

Controllo riflesso del circolo

Durante l'esercizio fisico, aumenta la ventilazione a causa di un controllo centrale, ma anche per un
ritorno dalla periferia (recettori). Anche per il circolo, segnali provenienti dai muscoli attivano i centri
cardio-vascolari: al controllo nervoso si aggiunge anche un controllo periferico.
Queste nozioni sono note fin dagli inizi del
Novecento (grafici disegnati a mano), grazie ad
un esperimento semplice. I tre tracciati in alto
mostrano gli incrementi di frequenza cardiaca
registrati in caso di contrazione volontaria
(esercizio fisico). In basso sono mostrati gli
incrementi di frequenza cardiaca registrati
durante la contrazione muscolare indotta da
stimolazione elettrica. Quindi, l'aumento della
frequenza cardiaca si verifica anche se i muscoli
sono fatti contrarre elettricamente.
Questo dimostra che, anche se il cervello non
invia segnali ai muscoli (la contrazione è determinata dallo sperimentatore), la frequenza cardiaca
aumenta ugualmente (per la stimolazione di recettori
periferici).
Quando il muscolo si attiva, sono generati segnali che agiscono a
livello del sistema simpatico che accelerano la frequenza
cardiaca. Questi segnali provengono da recettori sensibili
all'ischemia (metabocettori).

Quando si fa l'esercizio di schiacciare una peretta di gomma, la

pressione sistolica aumenta progressivamente durante
l'esercizio, per poi ritornare ai livelli di controllo al termine
dell'esercizio stesso. Se si ripete l'esercizio con un braccio
ischemizzato (da un bracciale, ad esempio), si osserva
innanzitutto che l'incremento di pressione è molto maggiore e
che l'incremento continua, persiste, per tutta la durata del
blocco ischemico del braccio (quindi anche dopo che termina
l'esercizio). Questo dimostra che i metabocettori inviano un
segnale tonico persistente che stimola il
simpatico, il quale aumenta la pressione
arteriosa. L'aumento della pressione è
dovuto sia all'incremento delle resistenze
periferiche che all'aumento della
frequenza cardiaca.

Gli effetti sulla frequenza richiedono, per

essere messi in evidenza, un intervento su
masse muscolari maggiori. Ischemia a livello
delle cosce, ad esempio, determina aumento
persistente della frequenza cardiaca che
cessa solo quando viene rimosso il blocco
ischemico.

Nell'organismo, con l'allenamento si

modifica il cuore in un modo che dipende dal tipo di esercizio
cui ci si sottopone: se l'esercizio è di natura aerobica (muscoli
che si contraggono e rilasciano), il cuore va incontro a
ipertrofia eccentrica, in cui i sarcomeri vengono depositati soprattutto in serie, per cui le fibre si
allungano, aumenta la gittata cardiaca massimale e questo favorisce l'espulsione di una maggior gittata
sistolica. Il cuore aumenta la sua contrattilità perché alcuni sarcomeri si dispongono anche in parallelo,
per cui aumenta anche lo spessore. Quello che domina l'ipertrofia cardiaca in queste condizioni è
l'allungamento delle fibre.

In un allenamento di tipo isometrico, di forza, si insp