FISIOLOGIA I

FLAVIA IOVINO POLO B 2017-2018

Prof.ssa Lucia Ciranna

RIASSUNTI DI BIOFISICA

FENOMENI DI TRASPORTO E POTENZIALE DI MEMBRANA

La cellula è un sistema termodinamico, chimico ed elettrolitico (energia, reazioni e
trasporto) che:
1. produce energia;
2. mantiene la propria struttura e funzionalità;
3. permette gli scambi all’interno e all’esterno di essa;
4. permette la comunicazione tra cellula e cellula;
La membrana cellulare è un doppio strato fosfolipidico frequentemente interrotto da
proteine di membrana (integrali, intrinseche ed estrinseche) che possono fungere da
trasportatori o carrier, recettori, proteine canale.
Le concentrazioni ioniche sono molto diverse tra l’interno e l’esterno della cellula. La
pressione osmotica invece rimane uguale perché la concentrazione totale di ioni è
mantenuta costante: 300mM.
La cellula mantiene tali condizioni di omeostasi compiendo un lavoro che permetta
alle concentrazioni ioniche di essere molto diverse rispetto a quelle che sarebbero in
assenza di determinati processi che avvengono proprio a livello della membrana
cellulare.

I processi si dividono in:

PROCESSI PASSIVI
Fanno capo al fenomeno fisico della diffusione.
La velocità di diffusione dipende da parametri fisici e chimici espressi nella
legge di Fick:
J=(A/S)D(C1-C2)
J è il flusso;
A l’area della membrana da attraversare;
S lo spessore della membrana;
D il coefficiente di diffusione tenente conto della temperatura, dimensione della
particella, viscosità del mezzo;
C1 e C2 le concentrazioni della molecola nei due compartimenti.

Diffusione semplice: avviene attraverso il doppio strato lipidico e riguarda le

molecole lipofile (la velocità del processo aumenta linearmente all’aumentare del
gradiente senza saturarsi).

Diffusione facilitata: avviene in maniera passava ma ha la necessità di un

trasportatore per il passaggio di zuccheri semplici ed amminoacidi.
 • GLUT è la famiglia di proteine trasportatrici del glucosio. Ne esistono diversi
indicati da GLUT1 a GLUT12. Da attenzionare è il GLUT4, trasportatore
regolato dall’insulina (attivo?) presente nelle membrane dei tessuti insulina
dipendenti: muscolo scheletrico, adiposo. L’insulina si lega al recettore
specifico e la membrana cellulare espone le proteine GLUT4 nel suo spessore
permettendo la diffusione facilitata.

Diffusione regolata: riguarda il passaggio di ioni attraverso i canali ionici (la

diffusione regolata ha una saturazione, la velocità non aumenta all’infinito con il
gradiente di concentrazione).
I canali ionici di membrana sono caratterizzati dalle seguenti proprietà: Conduttanza
→ la capacità di essere attraversati dallo ione per cui sono selettivi, si misura in
Siemens, è l’inverso della resistenza.
Selettività → dovuta alle caratteristiche dello ione, un canale accoglie solo
determinati ioni in base a dimensioni e carica.
Regolazione → il sistema che regola l’apertura o chiusura del canale lo caratterizza.
Capacità → è una proprietà della membrana cellulare provvista di canali ionici da cui
dipende la propagazione degli impulsi, più e maggiore l’area di membrana tanto è
maggiore la capacità della cellula.
I canali ionici di membrana sono regolati anche dall’interazione con gli specifici
recettori. Le conseguenze della loro regolazione influenzano l’eccitabilità cellulare.
I recettori di membrana che regolano i canali ionici sono:
1. Ionotropi se costituiscono essi stessi un canale ionico.
2. Metabotropi se esercitano un meccanismo di trasduzione che arriva un canale
ionico (trasduzione mediata da proteina G trimerica, proteina G monomerica).

I canali ionici passivi determinano il potenziale di riposo della membrana cellulare:

la membrana ha diversa permeabilità nei confronti delle diverse specie ioniche (alta
per il potassio, moderata per il cloro e bassa per il sodio), l’ATPasi Na/K mantiene lo
squilibrio di concentrazioni e la negatività intracellulare.
La permeabilità di membrana per un determinato ione è indicata dal numero di canali
ionici passivi presenti per esso.

I canali ionici attivi sono divisi in 4 classi:

1 Canali ionici attivati da ligando.
2 Canali ionici regolati da fosforilazione/defosforilazione.
3 Canali arrivati da stimoli meccanici.
4 Canali voltaggio dipendenti: suddivisi in base a struttura, selettività, conduttanza,
soglia di apertura, cinetica di attivazione e di inattivazione, sensibilità a specifici
bloccanti.
Conduttanza e cinetica di attivazione sono state studiate grazie alla tecnica del patch
clamp, inventata alla fine degli anni ‘70 da due tedeschi, Neher e Sakermann. Essa
sfrutta un micromanipolatore, ovvero, una pipetta di vetro fungente da elettrodo, che
ricopre circa 2-3 micron di superficie cellulare contenente1 canale ionico (al massimo
2-3) ed è in grado di applicare suzione. Aspirarando, la pipetta, sigilla il canale di cui
si può adesso misurare la corrente.
I canali voltaggio dipendenti sono generalmente chiusi in condizione di riposo della
membrana ma, a seguito di depolarizzazione (genesi di un potenziale d’azione -55
mV) determinati canali (VOC del sodio) vengono attivati.
La depolarizzazione finisce a seguito di due eventi:
1. vengono inattivati i canali voltaggio dipendenti per il sodio;
2.vengono attivati i canali voltaggio dipendenti per il potassio;
In questo caso, i canali VOC per il potassio generano una ripolarizzazione di
membrana sino al potenziale di riposo (-70 mV) e ancora, verso il potenziale di
equilibrio del potassio (-90 mV) dando luogo ad una fase di iperpolarizzazione
postuma che terminerà quando anche i canali voltaggio dipendenti del potassio si
chiuderanno.
I canali non si aprono tutti contemporaneamente ma, la depolarizzazione determinata
dall’entrata di sodio da parte dei primi che si sono attivati, rinforza il meccanismo
della depolarizzazione favorendo l’apertura dei secondi. La depolarizzazione non può
perdurare all’infinito poiché ogni canale VOC per il sodio permane, per un certo
tempo, in uno stato inattivo prima di tornare allo stato chiuso: periodo di refrattarietà.

• Canali VOC per il Na

Ne esistono almeno 9 tipi. Tutti caratterizzati da una rapida apertura e
responsabili del picco del potenziale d’azione (-55 mV). Alcuni di essi sono
costituiti da subunità uguali tra loro (monomeri) altri da subunità diverse
(eteromeri):
una alpha, più voluminosa costituente il poro del canale, sede del sensore del
voltaggio, del sito di inattivazione del canale e dei siti per la fosforilazione
avente una grande importanza per la conduttanza del canale, formata da 4
domini simili tra loro a loro volta suddivisi in 6 segmentini (S1-S6) che
attraversano la membrana di cui S4 funge da sensore del voltaggio e
nell’insieme regola le cinetiche di apertura e chiusura;
una beta, con funzione regolatrice.
Tale canale è bloccato da una tossina molto potente, la TTX tetrodotossina e
dalla lidocaina.
• Canali VOC per il Ca
Ne esistono diverse classi a diversa localizzazione. Questi canali presentano
una struttura eteromerica data da: una subunità alpha1, che contiene il poro del
canale, il sensore del voltaggio e i siti di fosforilazione e formata dal tetramero
in cui ogni monomero è formato il 6 segmentini in cui S4 è il sensore del
voltaggio;
una beta, che si trova dal lato intracellulare;
una gamma, data da segmenti transmembrana
una alpha2delta, di cui alpha2 è extracellulare e delta attraversa la membrana;
un ansa P, che determina la selettività del canale;
 infine le anse intracellulari, siti di fosforilazione (che ne aumenta la
conduttanza).
Distinguiamo canali VOC per il Ca a BASSA soglia di attivazione (-60 mV) o
LVA che comprendono un gruppo omogeneo di canali definiti di tipo T
transient, per via del breve tempo di apertura che segue lo stimolo (25-30
millisecondi), presenti in cellule particolarmente eccitabili capaci di scaricare
potenziali d’azione in maniera autonoma come le peacemaker del cuore
(caratterizzate anche da corrente di tipo IF funny) e i neuroni T type del
talamo, e canali VOC per il Ca ad ALTA soglia di attivazione (-20 mV)
comprendenti una serie non omogenea di canali: tipo L, tipo P, tipo Q, tipo N e
tipo R.
Il tipo L, presente prevalentemente sulle cellule muscolari lisce, scheletriche
ma anche cardiache, è importante per l’innesco della contrazione che poi
continua grazie al calcio contenuto nei depositi intracellulari del sarcoplasma.
È inibito dalle diidropiridine che vengono usati come farmaci anti ipertensivi.
Il tipo P e Q sono presenti a livello cerebellare (P sta per Purkinje). Sono inibiti
dalla omega agatossina del ragno agelenopsis aperta e dalla omega conotossina
di un mollusco marino, conus magus.
Il tipo N, presente in corrispondenza delle terminazioni presinaptiche, è legato
al rilascio del neurotrasmettitore, per cui, l’entrata di calcio per attivazione del
suddetto determina la fusione delle vescicole presinaptiche alla membrana. È
sensibile alla conotossina di un mollusco marino, conus geographus.
Il tipo R resistence, poiché resistente a tossine ed inibitori, che pur essendo ad
alta soglia è di tipo transiente cioè caratterizzata da una rapida inattivazione
(25-30 millisecondi).
• Canali VOC per il K
Sono molto numerosi, almeno 12 tipi distinti in base alla cinetica e alla
farmacologia. Si tratta di tetrameri di tipo omomerico in cui ogni subunità è
formata da 6 segmenti transmembrana (S1-S6) di cui S4 ha funzione di sensore
del voltaggio. I canali per il potassio a seguito di depolarizzazione si aprono (-
20 mV) per ripolarizzare la membrana. Abbiamo principalmente canali VOC
per il potassio di tipo A con attivazione ed inattivazione rapida bloccati dalla 4-
amminopiridina, D a rapida attivazione ma lenta inattivazione bloccati dalla 4-
amminopiridina, DRK o delayed rectifyer con rapida attivazione e
inattivazione lenta responsabili della ripolarizzazione dopo un potenziale
d’azione bloccati dal TEA tatraetilammonio e M modulata anche dal recettore
muscarinico dell’acetilcolina è bloccato dalla muscarina sostanza endogena del
fungo amanita muscaria. Altri canali per il potassio non VOC sono: canali del
potassio attivati dal calcio (B, I, S), canali inwards rectifyng e Ir attivati
dall’iperpolarizzazione (che spinge il potassio ad entrare contro gradiente
chimico per la presenza di un voltaggio sotto il potenziale di equilibrio del
potassio es. -100 mV), canali del potassio regolati da nucleotidi ciclici. La
disposizione neuronale dei canali ionici segue una particolare logica: a livello
del cono di emergenza sono concentrati i canali per il sodio e per il potassio
VOC; a livello dei dentriti e del corpo cellulare si raggtuppano i canali attivati
 da ligandi; i VOC sono presenti anche lungo l’assone (in un assone
mielinizzato si trovano lungo i nodi di Ranvier). Le canalopatie sono dovute ad
alterazioni nel funzionamento anche di uno solo dei canali cellulari. Alcune, su
base genetica sono causate da mutazioni puntiformi a carico del gene che
codifica per le proteine costituenti un certo canale, ad esempio la fibrosi cistica
(alterazione del canale per il cloruro) o la ipertermia maligna (alterazione del
canale per il calcio), emicranie ed epilessia (alterazioni del canale di tipo C o Q
del calcio).

PROCESSI ATTIVI
Richiedono direttamente o indirettamente energia per avvenire.

Trasporto Primario: in cui il trasportatore ha la capacità di scindere molecole di

ATP.
• POMPA Na/K: 1ª fase → la pompa lega 3 ioni sodio con il suo versante
intracellulare e contemporaneamente 2 ioni potassio con il suo versante
extracellulare; 2ª fase → l’ATPasi scinde ATP staccando un gruppo fosforico e
modificando l’assetto stesso della pompa che rilascia all’esterno il sodio
mentre fa penetrare all’interno il potassio.
I farmaci digitalici, tra cui la digitossina vengono utilizzati come cardiotonici
perché aumentano la forza di contrazione delle cellule cardiache. In particolare
permettono di far aumentare la concentrazione di ioni calcio, che funge da
segnale di innesco, fa lavorare di meno l’ATPasi Na/K.
• PMCA: trasportatore atto al mantenimento di una concentrazione di calco
intacellulare bassa. L’ATPasi-calcio pompa fuori calcio dalla membrana
usando ATP.
• SERCA: trasportatore, presente nelle cellule del reticolo sarcoplasmatico o
endoplasmatico delle cellule muscolari, atto al mantenimento di una
concentrazione di calcio intracellulare alta. L’ATPasi-calcio pompa dentro il
calcio mentre gli organelli intracellulari lo sequestrano. - Pompa protonica:
trasporta protoni contro il gradiente di concentrazione. Si ritrova nelle cellule
della mucosa gastrica che secernono HCl nel lume gastrico.

Trasporto Secondario: in cui il trasportatore non è capace di scindere ATP e sfrutta

piuttosto le concentrazioni ioniche che sono state create da un trasportatore primario.
Simporto
• SGLUT: sono dei trasportatori che si trovano nelle cellule della mucosa
intestinale. Sfruttano un trasporto attivo secondario dipendente dal trasporto
attivo primario della pompa Na/K. Dal lato del lume dell’intestino entra uno
ione sodio che fa cambiare l’affinità del trasportatore per il glucosio
(aumentandola). Il glucosio si lega nel suo sito di legame facendo cambiare la
conformazione del trasportatore che si apre verso il citoplasma scaricando
entrambi all’interno.
• Na/Cl: trasporta uno ione sodio ed uno cloro verso l’interno della cellula.
• NKC: trasporta uno ione sodio, uno potassio e due cloro verso l’esterno.
Questi due trasportatori sono presenti in tutte le cellule e quasi sempre NKC prevale
sul Na/Cl. In alcune cellule è il contrario. Queste, avranno una concentrazione
intracellulare di cloro superiore alle altre e questo, determinerà differenze sostanziali
nell’eccitabilità di alcuni neuroni in cui favorirà la depolarizzazione di membrana.
• Na/AA: avviene nell’intestino ed è utile per l’assorbimento degli amminoacidi,
prodotto di digestione delle proteine alimentari.
Antiporto
• Na/Ca: sfrutta il gradiente del sodio creato dalla pompa Na/K. Lo scambiatore
lega 3 ioni sodio dal lato extracellulare e 1 ione calcio dal lato intracellulare
scambiandoli in favore della concentrazione del sodio. Tale scambiatore ha la
funzione principale di tenere bassa la concentrazione intracellulare di calcio
collaborando con le ATPasi-calcio. - Na/H: sfrutta il gradiente del sodio creato
dalla pompa Na/K. Scambia uno ione sodio con un protone. L’omeoprazolo è
un inibitore di pompa protonica, viene utilizzato per inibire la secrezione acida,
in caso di ipersecrezione.
• HCO3/Cl: è molto importante per la regolazione del bicarbonato, a sua volta
importante per la regolazione del pH. Lo scambiatore si trova negli enterociti,
nelle cellule del tubulo renale, nelle cellule ossintiniche.
Negli eritrociti il sangue trasporta i gas: l’ossigeno che le cellule assumono e
l’anidride carbonica che viene eliminata. L’anidride carbonica di lega solo in piccola
parte alle mogli ila e viene trasportata disciolta nel plasma ma sopratutto trasformata
in HCO3 dall’anidrasi carbonica.
Nelle cellule del tubulo renale il bicarbonato viene riassorbito in un processo
garantito dallo scambiatore HCO3/Cl.
Nelle cellule pancreatiche il chimo viene reso alcalino dallo scambiatore bicarbonato
cloruro.
Le cellule ossintiniche secernono i protoni mediante lo scambio attuato dalla pompa
protonica ed il bicarbonato viene contemporaneamente riassorbito dal HCO3/Cl.

TRASMISSIONE DEI SEGNALI

Numerosissime cellule non hanno capacità di generare da sole degli impulsi per cui
sono deputate alla ricezione e alla trasmissione di segnali che vi provengono
dall’esterno grazie ai contatti simpatici che possiedono o che ricevono da altri
neuroni (come i recettori sensoriali, cellule specializzate alla ricezione di stimoli di
varia natura che si depolarizzano generando potenziale d’azione che viaggia lungo la
fibra portando l’impulso a livello centrale).
L’impulso viene trasmesso tramite potenziale d’azione.
La sinapsi è il punto di comunicazione tra un neurone ed un altro.
Si tratta di una trasmissione locale e graduata con una sua ampiezza e frequenza.
Tra le due porzioni non c’è contatto tra ma esiste uno spazio, detto intersinaprico tra
fibra presinaptica e neurone postisinaptico in cui la trasmissione avviene per via
chimica o elettrica.
Le sinapsi ELETTRICHE
Sono sinapsi primitive bidirezionali , abbondanti nel SN degli invertebrati, ma
presenti anche nel SNC (talamo ed ippocampo) dei mammiferi e in altri tessuti
(muscolare liscio costituente la parete degli organi cavi e muscolo cardiaco).
Morfologicamente è una struttura posta a contatto tra le due cellule: la gap-junction.
Una gap junction è un canale che delimita al centro un poro di comunicazione ed è
formato da1 connessone. Ogni connessone è formato da 2 emicanali. Una metà di
ogni emicanale sta sulla membrana della prima cellula, l’altra metà sulla membrana
della seconda ognuno è formato da 6 connessine.
Queste sinapsi non hanno generalmente meccanismi di regolazione, i connessoni
restano quasi sempre aperti ad eccezioni di alcuni che regolano la loro apertura in
base a variazioni di pH o ad esempio variazioni dello ioniche (ione calcio).
Queste sinapsi trasmettono l’impulso in più direzioni e grazie alla sua rapidità crea
sincizi funzionali in cui le cellule del tessuto si depolarizzano in maniera sincrona.

Le sinapsi CHIMICHE
Unidirezionali, sono le più diffuse nel SN dei mammiferi.
Le sinapsi chimiche sono di due tipi:
1. Rapide con recettori ionotropi;
2. Lente con recettori metabotropi;
In ogni caso, entrambe permettono la trasmissione di segnali eccitatori o inibitori:
eccitatorio quando genera depolarizzazione (generalmente indotta da ingresso di ioni
Na o Ca); inibitorio quando genera iperpolarizzazione (indotta da uscita di ioni K o
ingresso di ioni Cl);
Morfologicamente distinguiamo i due elementi costituenti la sinapsi in un elemento
presinaptico, un terminale assonico contenente vescicole di un neurotrasmettitore (a
volte nel SNC l’elemento presinaptico è un neurone caratterizzato da varicosità
contattanti diversi neuroni, in questo caso di parla di sinapsi en passant), e uno
postsinaptico, che possiede i recettori per il neurotrasmettitore.
Un neurotrasmettitore per essere definito tale deve:
1. essere prodotto dal neurone;
2. essere accumulato in vescicole;
3. essere liberato in seguito a depolarizzazione;
4. agire nella sinapsi e legare i suoi recettori specifici sull’elemento postisinaptico;
1. Il neurotrasmettitore viene sintetizzato in luoghi diversi del neurone a secondo
della sua natura: quelli a basso peso molecolare, che derivano da AA, si trovano già a
livello del terminale; quelli ad alto peso molecolare vengono sintetizzati con le
modalità della sintesi proteica e poi, alcune volte, la trasduzione dell’mRNA avviene
a livello del terminale, altre volte, il neurotrasmettitore viene comunque pompato
nelle vescicole e raggiunge il terminale con presinaptico e grazie al fenomeno del
docking la vescicola viene ancorata ad esso tramite interazioni con proteine che si
trovano sia sulla vescicola che sulla membrana presinaptica, in un processo noto
come priming o emifusione. Questo attacco avviene perché una proteina G
monomerica, Rab3, sulla membrana vescicolare lega GTP e conduce la vescicola sino
alla membrana presinaptica dove lega un’altra proteina che la riconosce
 selettivamente, Rim. A questo punto le proteine vescicolari, sinaptogamina e
sinaptobrevina, riconoscono e legano altre proteine della membrana presinaptica, la
sintaxina e la smab25, formando, nell’insieme, il complesso SNAR. In questa
condizione, la vescicola, ha un’alta probabilità di liberare il suo contenuto. Tuttavia,
quando non c’è lo stimolo per il rilascio, questo processo non avviane perché ci sono
determinate proteine, le complexine, che hanno funzione stabilizzante.
2. Le vescicole sono organizzate in 2 pool.
Uno di riserva, ancorato al citoscheletro grazie alla sinapsina; quando questa viene
fosforilata, si stacca, rilasciando le vescicole del citoscheletro vicino la membrana
presinaptica ed entrano a far parte del secondo pool, quello di liberazione.
Diversi stimoli possono modificare la probabilità di rilascio di un neurotrasmettitore:
molti, agiscono sul terminale che li ha rilasciati e modificano le probabilità di un
ulteriore rilascio; altri, tra cui molecole lipofile, vengono prodotte dalla cellula
postsinaptica per viaggiare all’indietro ed influenzare il rilascio di neurotrasmettitori
da parte della membrana presinaptica;
3. Lo stimolo che induce il rilascio è il calcio. Esso, entra tramite i suoi canali
voltaggio dipendenti che vengono attivati grazie alla depolarizzazione della cellula,
per arrivo, dunque, di un potenziale d’azione.
Per essere rilasciato, il neurostrasmettitore, la vescicola che lo contiene deve fondersi
con la membrana del terminale in un processo mediato da dinamina che avviene, o in
modalità Kiss and Run, con formazione di un poro di fusione con caratteristiche
simili a un connessone, o fondendosi direttamente con la membrana. In questa
seconda modalità la vescicola dovrà poi essere recuperata grazie ad un processo
attivo in cui l’ATPasi MFS scinde l’ATP per fornire l’energia necessaria anche alla
rottura dei legami con le proteine costituenti il complesso SNAR. Per recuperare la
vescicola, è necessario che la zona di membrana che l’ha costituita possa essere
riconosciuta, infatti, è ricoperta da una specie di rivestimento formato da clatrina. La
vescicola recuperata ritorna dentro il terminale e perde il suo rivestimento di clatrina.
4. Il recettore è una proteina specifica di membrana avente un sito di legame per il
trasmettitore sul lato extracellulare. Quando il recettore viene attivato determina una
risposta che si esplica come genesi di un nuovo potenziale nella cellula postsinaptica.
Per essere efficace, l’interazione neurotrasmettitore-recettore, deve essere rapida. Per
cui i neurotrasmettitori vengono rimossi dallo spazio intersinaptico grazie a enzimi di
degradazione (colinesterali, acetilcolinesterali), inattivati (dopamminidasi), ricaptati
dalle cellule gliali.
Esistono recettori che si trovano al dì fuori della zona attiva: i recettori extrasinaptici.
Questi, nella trasmissione basale non vengono attivati ma diventano attivi solo
quando è liberata una quantità di neurotrasmettitore superiore o quando il
neurotrasmettitore permane a lungo nello spazio intersinaptico. Nella zona
extrasinaptica si trovano anche i recettori responsabili anche dei fenomeni di
plasticità sinaptica.

I NEUROTRASMETTITORI E I RECETTORI SU CUI AGISCONO

I neurotrasmettitori nello specifico sono, ad alto P.M. e comprendono: sostanza P,
somatostatina, Leu e Met encefalica, alpha e beta endorfina, TSH, LH, angiotensina,
vasopressina, ossitocina, colecistochina, bombesina, neurotensina, neuropeptide Y,
VIP.; a basso P.M. e comprendono: glutammato, glicina, istamina, catecolammine,
acetilcolina, ATP.

Tra quelli ad alto P.M.:

• le due encefaline sono i più piccole peptidi, formati solo da 5 AA;
• le endorfine sono importanti per la trasmissione del dolore a livello spinale e
nell’elaborazione centrale degli stimoli dolorifici;
• la somatostatina, prodotta dai neuroni ipotalamici, è un inibitore del rilascio del
l’ormone della crescita a livello dell’ipofisi;
• TSH, LH, sono fattori ipotalamici, agenti sull’ipofisi modulando sintesi e
rilascio di tireotropine e ormone luteinizzante;
• l’angiotensina, è coinvolta nel bilancio idroelettrolitico, agisce su rene, circolo
ematico e sul SNC.

Tra quelli a basso P.M.:

• l’acetilcolina agisce su suo tipi di recettori, 1. ionotropi, detti anche nicotinici,
presenti in tessuto muscolare e nervoso, e quelli 2. metabotropi o muscarinici
perché attivati dalla muscarina (veleno presente nel fungo amanita muscarina)
generalmente situati a livello degli organi bersaglio.
1. Il recettore nicotinico muscolare è un canale ionico che lega 2 molecole di
ACh, aprendosi, permette l’ingresso a ioni principalmente a ioni Na ma anche a
ioni Ca e K in minor quantità; l’ingresso massiccio di ioni Na genera una
depolarizzazione rapida generante la contrazione. I canali nicotinici dell’ACh
sono indicati come nACh R. La struttura del recettore nicotinico muscolare è
un pentamero formato da 5 subunità alpha, beta, delta, epsilon (durante lo
sviluppo embrionale al posto della epsilon si trova la gamma). Il recettore
nicotinico neuronale è costituito da subunità alpha e beta, anche se, di solito, è
formato da omomeri di alpha e prende, in questo caso, il nome di alpha7; ogni
subunità è formata da5 segmenti transmembrana definiti M1, M2, M3, M4 ed
M5.
La differente composizione modifica le caratteristiche cinetiche del canale.
2. Il recettore muscarinico sono di 5 tipi denominati M1, M2, M3, M4 ed M5
che sulla base del segnale che attivano vengono suddivisi in due gruppi: quelli
che attivano la fosfolipasi C, inducendo formazione di IP3 e di diacilglicerolo,
che attivano il rilascio di Ca e la protein chinasi C (M1, M3, M5); quelli
accoppiati negativmente all'adenilato ciclasi, che riducono la sintesi di AMPc e
le attività delle protein chinasi AMPc dipendenti (M2, M4);
M2 causa a livello cardiaco inibizione della contrazione cardiaca, infatti,
l'inibizione dell'adenilato ciclasi fa abbassare i livelli di AMPc, l'attività della
protein chinasi A, riducendo l'attività di fosforilazione dei canali L del calcio,
che defosforilati rimangono chiusi. Il canale per il K Ca dipendente (GirK)
iperpolarizzando lascia entrare ioni K riducendo l'attività delle cellule
peacemaker del nodo seno-atriale.
• il GABA è un AA (acido gamma amminobutirrico) e principale
neurotrasmettitore inibitore del SNC. Agisce su canali ionotropi 1. i canali
cloruro e su recettori metabotropi (GABA a, GABA c )2. gabanergici (GABA
b).
1. Il recettore GABA a, quando attivato, causa apertura del canale per il Cl, che
entrando, iperpolarizza la membrana cellulare. Esso è costituito da siti
extracellulari leganti sostanze esogene (benzodiazepine, barbiturici) che
potenziano il recettore, fungendo da effettori allosterici del recettore.
Il recettore GABA c ha strutture proteiche considerate isoforme del GABA a
trovantesi solo a livello dei neuroni bipolari della retina.
Il GABA c ha farmacologia diversa dal GABA a, tant'è vero che bicucullina e
bicutossina nel caso del GABA c non hanno nessun effetto bloccante.
2. Il recettore GABA b, accoppiato al GABA, ha effetti iperpolarizzanti. È
accoppiato negativamente all'adenilato ciclasi, riduce, quindi, i livello di
AMPc. In base al distretto, la trasduzione del segnale pervenuto al recettore
GABA b, chiude i canali per il Ca o apre i canali per il K.
• il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più importante del SNC. I
recettori per il glutammato sono di due tipi: 1. ionotropi in grado di permettere
trasmissione sinaptica rapida; 2. metabotropi implicati nei meccanismi di
plasticità sinaptica.
1. Sono di 3 tipi, distinti in base alle sostanze esogene che li attivano: AMPA
dall'acido propionico, NMDA dall'NmetilDaspartato e Kainato dall'acido
kainico.
- AMPA è un canale permabile al Na e al K, quando il canale si apre, per la
presenza di glutammato, il Na entra mentre il K esce, generando un potenziale
postsinaptico eccitatorio rapido. Il recettore AMPA è costituito d 4 subunità che
si assemblano a formare un complesso tetramerico: Glu A 1, Glu A 2, Glu A 3,
Glu A 4. Glu A 1 e Glu A 2 sono sempre presenti e , di queste, Glu A 2
determina la permeabilità di canale. Quando è assente o l'editing post
traduzionale della subunità (Qr Editing) è avvenuto in modo errato, infatti, il
recettore AMPA diventa permeabile anche al Ca. Il Ca, non solo è uno ione
depolarizzante ma il suo movimento è un segnale importante per la plasticità
sinaptica e per l'eccitotossicità (il Ca è responsabile di morte neuronale poiché
il segnale prolungato di entrata viene captato dai mitocondri che generano
specie reattive come ROS, che a loro volta causano apoptosi).
- NMDA è un recettore ionotropo che si apre solo in condizioni particolari e
non nella trasmissione basale. Oltre a legare il glutammato, NMDA, lega anche
un suo coagonista, la glicina. Per cui per attivare questo recettore, tutte e due le
molecole devono venirvi a contatto. Inoltre, la membrana, deve essere
sottoposta ad una depolarizzazione prolungata poiché generalmente il canale,
che presenta un sito di blocco, è occupato da uno ione Mg che solo una
depolarizzazione prolungata “caccia” dal sito. Una volta attivo il canale è
permeabile a Na e Ca, ed è responsabile dell'attivazione dei fenomeni di
plasticità (LTD e LTP).
- Kainato sono particolari in quanto possono anche arrivare meccanismi di
 trasduzione del segnale. Sono permeabili a Na e Ca e fanno entrare, quando si
attivano, una corrente depolarizzante.
Il kainato è legato alla fosfolipasi C e la loro attivazione inibisce i canali del K
Ca dipendenti (favorendo la depolarizzazione), o del Ca (sfavorendo la
depolarizzazione). A piccoli livelli di attivazione, i recettori favoriscono il
rilascio di glutammato, ad alti livelli, lo inibiscono.
2. Legati a proteine G, di 8 tipi divisi in 3 gruppi sulla base dei meccanismi di
segnale a cui sono associati e su caratteristiche farmacologiche.
1° gruppo: comprende i recettori Qr1 e Qr5, accoppiati positivamente alla
fosfolipasi C.
2° e 3° gruppo: sono accoppiati negativamente all'adenilato ciclasi.
I recettori metabotropi del glutammato si trovano in una posizione
extrasinaptica, localizzati in periferia, e quindi non responsabili della
trasmissione basale glutammaergica. La loro attivazione dipende da un rilascio
massiccio di glutammato e sono responsabili si fenomeni di plasticità a lungo
termine (LTP e LTD). Sono anche presenti a livello presinaptico a regolazione
del rilascio di glutammato.
• le catecolammine, adrenalina, noradrenalina, dopamina e serotonina.
1. l'adrenalina e la noradrenalina agiscono solo su recettori metabotropi divisi
in due gruppi: gli alpha1, legati alla fosfolipasi C e accoppiati a proteina Gq
positivamente; gli alpha 2 e beta, accoppiati all'adenilato ciclasi in modo
opposto, gli alpha 2 positivamente, i beta negativamente; esistono anche i
recettori beta 2, che agiscono a livello del tono bronchiale favorendone la
dilatazione; i recettori beta 3 presenti nel tessuto adiposo bruno dove mediano
la lipolisi.
2. la dopamina agisce solo su recettori metabotropi: D1 e D5 stimolano
l'adelinato ciclasi, gli altri la inibiscono.
3. la serotonina è un neurotrasmettitore coinvolto nel tono dell''umore. Molti
antidepressivi agiscono sul sistema serotoninergico come i triciclici. monotpro
aspecifici di tutte le ammine o i SSRi, come la feltralina, inibitori specifici
della serotonina. La serotonina agisce su 7 famiglie di recettori: -5HT1,
metabotropo, che inibisce l'adenilato ciclasi (5HT1A è l'isoforma oresente nei
terminali presinaptici seritoninergici mentre 5HT1B e D sono le isoforme
presenti in specie diverse come roditori o nell'uomo, solo l'isoforma D,
implicati nella vasocostrizione e su cui agiscono i vasi antiemicrania, come il
triptano, che induce vasodilatazione e rilassamento);
-5HT2, metabotropo, che stimola la fosfolipasi C;
-5HT3, l'unico ionotropo, che induce depolarizzazione rapida;
-5HT4,6,7, metabotropi, che stimolano l'adenilato ciclasi;
-5HT5che non è ancora chiaro se questo recettore sia attivo o meno;

LA PLASTICITÀ SINAPTICA
La plasticità sinaptica indica le variazioni di un adattamento a situazioni diverse.
Queste trasformazioni adattive della trasmissione avvengono in situazioni diverse:
durante lo sviluppo embrionale, nella formazione del sistema nervoso, sinaptogenesi;
ma anche a sviluppo terminato, nei processi di rimodellamento e di plsticità sinaptica
correlati alle funzioni superiori come la 1. memoria e 2. l'apprendimento.
1. Per apprendimento si intende l'acquisizione di nuove informazioni.
2. La memoria è il mantenimento di un apprendimento. Diversi tipi di memoria
occupano zone diverse del sistema nervoso e la si suddivide:
• in base al tipo di informazione che essa tratta:
- la memoria dichiarativa o esplicita di cui fanno parte:
2. la memoria semantica: cosciente, riguardante il ricordo di nozioni, termini,
nomi;
la memoria episodica: cosciente, riguardante il ricordo di fatti, episodi,
avvenimenti;
per la quale sono coinvolte aree sottocorticali tra cui il sistema limbico,
l'amigdala, l'ippocampo;
- la memoria procedurale: incosciente, riguardante le procedure motorie;
per la quale sono coinvolti i gangli della base, la corteccia motorie e il
cervelletto;
• in base alla durata del ricordo:
- memoria immediata o sensoriale: dura qualche frazione di secondo;
- memoria a breve termine, qualche minuto;
- memoria a medio termine, da minuti ad ore;
- memoria a lungo termine, da ore a giorni, anni.

La plasticità sinaptica avviene mediante modificazioni strutturali più o meno efficaci

della comunicazione tra un terminale presinaptico ed uno postsinaptico.

Anche ammettendo che lo stimolo giunga sempre della stessa ampiezza dal primo
verso il secondo, il potenziale postsinaptico modifica l'impulso potenziandolo o
deprimendolo in base alla forma di plasticità a cui è stato soggetto nel tempo.
Ci sono diverse forme di plasticità: a breve temine, pochi millisecondi; a medio
termine, minuti; a lungo termine, ore;
La plasticità sinaptica a breve termine è stata scoperta in diverse forme in via
sperimentale stimolando la fibra presinaptica con un potenziale d'azione e registrando
il valore del potenziale che giunge al neurone postsinaptico.
1° tipo: nella sinapsi della giunzione neuromuscolare e dei neuroni è stata dimostrato
un fenomeno di plasticità a breve termine che consiste in un aumento dell'ampiezza
dei potenziali trasmessi al neurone postisinaptico successivamente ad una
stimolazione tetanica, ovvero a frequenza maggiore di100 Hz.
2° tipo: anche detto PPF, processo di facilitazione a breve termine, dovuto all'arrivo
di due impulsi consecutivi consecutivi di cui il primo facilita il rilascio di
neurotrasmettitore a seguito del secondo stimolo.
3° tipo: anche detto PPD, processo di depressione a breve termine, in cui due impulsi
ravvicinati non inducono facilitazione poiché la sinapsi, che aveva già raggiunto la
probabilità di rilascio massima, all'arrivo del secondo impulso, non ha fatto in tempo
a preparare nuove vescicole.
La plasticità sinaptica a lungo termine è divisa in:
1° tipo: anche detto LTP
2° tipo: anche detto LTD
Per innescare tale tipo di plasticità si susseguono varie fasi: l'induzione, l'espressione
e la stabilizzazione.
L'induzione è il primo evento. È mediato principalmente dai recettori NMDA del
glutammato. Porterà ad un espressione maggiore o minore di determinati recettori
sulla membrana sinaptica, traffiking, ovvero, l'espressione. Nei lunghi tempi i
processi di stabilizzazione, che dipendono principalmente dalla sintesi proteica
garantiscono la formazione di LTP o LTD proteins, che mantengono stabile la
plasticità nel tempo.

• L'LTP, si manifesta sopratutto a livello dell'ippocampo, dell'amigdala e della

corteccia cerebrale ed è caratterizzata da specifiche proprietà:
cooperatività → se invece di stimolare una singola fibra, è un intero fascio ad
essere stimolato, si ha più probabilità di LTP;
associatività → se due sinapsi scaricano un impulso in fase tra loro, entrambe
possono andare incontro a LTP simultaneamente;
specificità → se non c'è sincronia, l'LTP rimane confinato alla fibra che ha
ricevuto l'impulso (stimolazione tetanica);
È solitamente mediata dei recettori NMDA.
• L'LTD viene indotta (mediata) da particolari recettori del glutammato e, oltre
all'NMDA, dai sottotipi del 1° gruppo dei metabotropi del glutammato, mGlu
R1 e mGlu R5.
Questi ultimi causano un fenomeno di plasticità sinaptica che risulta
compromesso nei casi di ritardo mentale genetico come la sindrome dell'X
fragile (e l'autismo). L' mGlu R1 è farmacologicamente stimolato dalla
diidrossifenilglicina.
Vi sono livelli superiori di plasticità sinaptica:
I processi di metaplasticità, che regolano i sistemi LTP ed LTD: dipendono da
neuromodulatori e neurotrasmettitori che attivano segnali intracellulari facendo
variare livelli di chinasi o enzimi.
I processi di scaling sinaptico: riguarda l'intero neurone che, sulla base dell'attività
pregressa regola il numero di recettori presenti sulla sua membrana.

I SISTEMI SENSORIALI
I sistemi sensoriali richiedono la presenza di recettori, cioè strutture specializzate che
fanno da trasduttori di energia. Stimolati da diverse forme di energia si dividono in:
meccanocettori (energia meccanica), chemiocettori (energia chimica), recettori visici
(energia elettromagnetica), termocettori (energia termica).
Quando arriva l'energia al recettore, esso si depolarizza dando luogo al potenziale del
recettore. È un potenziale graduato che dipende dall'intensità dello stimolo. All'inizio
il potenziale si propaga in modo passivo, solo nelle zone vicine, se raggiunge la
sogna apre i canali VOC per il Na e genera potenziali d'azione.
Il potenziale d'azione raggiunge in primo luogo la gibra di un neurone chiamato di 1°
ordine (spesso è uno dei neuroni dei gangli delle radici dorsali dei nervi spinali o dei
gangli centrali dei nervi cranici). Questo neurone possiede un prolungamento a “T”:
la porzione periferica riceve lo stimolo e quella centrale la trasmette al midollo o al
nucleo del tronco dell'encefalo, ovvero, ai neuroni di 2° ordine. Il neurone di 2°
ordine manda le fibre sempre più in alto raggiungendo il talamo, sede di arrivo di tutti
gli impulsi sensoriali. I neuroni talamici rielaborano le informazioni ricevute e le
inviano alle varie aree della corteccia (temporale, occipitale ecc.). È solo nel
momento in cui le informazioni arrivano alla corteccia che la sensazione sensoriale
diventa cosciente.
I recettori sensoriali possono essere:
- fibre nervose proveniente dallo stesso neurone di 1° ordine;
- cellule recettoriali (non per forza neuroni) specializzate, collegate a neuroni di 1°
ordine;
Per unità sensoriale si intende il neurone di 1° ordine con il recettore annesso. Se il
recettore è esso stesso il neurone di 1° ordine allora il neurone rappresenta l'unità
sensoriale.
Ogni recettore sensoriale ha un campo recettivo. Se uno stimolo cade all'interno del
campo recettivo di un recettore, esso sarà percepito e il neurone di 1° ordine verrà
arrivato.
L'intensità di uno stimolo sensoriale permette di distinguere tra stimoli più o meno
intensi. Essa dipende dalla frequenza di impulsi che pervengono al recettore.
Un altro parametro riguarda la durata: ci sono recettori a lento adattamento (o
recettori cronici, es. meccanocettori) e recettori a rapido adattamento (es. corpuscoli
del Pacini).