POTENZIALE DI MEMBRANA

Consideriamo i tre principali compartimenti liquidi, liquido intracellulare,

liquido interstiziale e plasma: sebbene questi abbiano osmolarità uguale, la
loro composizione qualitativa è diversa: il K+ è il catione principale all'interno
delle cellule, mentre Na+ prevale nel liquido extracellulare, la maggior parte
degli ioni Cl- resta con il Na+ nel liquido extracellulare, gIi ioni fosfato e le
proteine cariche negativamente sono i principali anioni del liquido
intracellulare. Nel complesso, l'organismo è elettricamente neutro: per ogni
catione, vi è un anione corrispondente. Tuttavia, gli ioni non sono distribuiti in
modo uniforme tra il LIC e il LEC. Il compartimento intracellulare contiene
alcuni anioni che non hanno cationi corrispondenti, conferendo alle cellule
una carica negativa netta. Allo stesso tempo, il compartimento extracellulare
ha cationi "mancanti", assegnando al LEC una carica positiva netta. Una
conseguenza di questa distribuzione non uniforme di ioni è che i
compartimenti intracellulare ed extracellulare non sono in equilibrio elettrico.
Al contrario, i due compartimenti permangono in uno stato di disequilibrio
elettrico, de nito POTENZIALE DI MEMBRANA. Il potenziale di membrana
corrisponde alla di erenza di potenziale elettrico tra interno e esterno della
cellula, cioè alla di erenza nel numero di cariche positive e negative a cavallo
della membrana plasmatica.

Tutte le cellule vitali presentano un potenziale di membrana

Tutte le cellule vitali sono in disequilibrio chimico ed elettrico rispetto al loro
ambiente, de nito di erenza di potenziale di membrana a riposo o, in breve,
potenziale di membrana a riposo. L'espressione a riposo deriva dal fatto che
un gradiente elettrico è presente in tutte le cellule vitali, anche in quelle che
sembrano non avere attività elettrica. In queste cellule "a riposo", il
potenziale di membrana ha raggiunto uno stato stazionario e non sta
cambiando. Il valore del potenziale di riposo può variare notevolmente;
ad esempio, le cellule nervose e muscolari sono dette “eccitabili” in quanto
sono in grado di generare uttuazioni rapide e transitorie del potenziale di
membrana che fungono da segnali elettrici e vengono utilizzati per ricevere,
elaborare, generare e trasmettere messaggi. In queste cellule il potenziale di
riposo varia tra -90 e -70 mV.

Come si origina il potenziale di membrana?

Si origina come conseguenza di due fattori:
• della diversa distribuzione degli ioni ai due lati della membrana;
• della diversa permeabilità della membrana per alcuni ioni rispetto ad altri.
Infatti, poichè la maggior parte delle cellule nel corpo umano è circa 40 volte
più permeabile al K+ che al Na+, i valori che il potenziale di membrana a
riposo assume, nelle diverse tipologie di cellule, sono molto più vicini al
potenziale di equilibrio del K+ piuttosto che a quello del Na+. Il potenziale di
equilibrio di uno ione è de nito come quella di erenza di potenziale elettrico
necessaria a mantenere in equilibrio concentrazioni di erenti della specie
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ionica considerata. In particolare, ciascuno ione è sottoposto all’e etto di
due forze:
• forza chimica, generata dal gradiente di concentrazione;
• forza elettrica, generata dal gradiente elettrico.
Le due forze, nell’insieme, costituiscono il gradiente elettro-chimico; quando
le due forze si equivalgono, cioè un ugual numero di un determinato ione
entra ed esce dalla cellula, si raggiunge un equilibrio. Il valore di potenziale di
membrana al quale questo si veri ca si chiama potenziale di equilibrio per
quello ione. Il potenziale di equilibrio del K+ equivale a -90 mV, mentre quello
del Na+ a +60 mV; questo spiega perchè i potenziali di membrana a riposo
delle diverse tipologie cellulari assumono valori tra -40 e -80mV, che sono
quindi, più vicini a -90mV rispetto a +60mV.
L'equazione di Nerst permette di calcolare il potenziale di equilibrio di uno
ione a partire dalle sue concentrazioni.

La membrana però è permeabile a più ioni, perciò il potenziale di riposo di

ogni cellula è dato dalla somma dei potenziali di equilibrio per ogni ione
considerando la permeabilità della membrana allo stesso ione. Infatti, il
potenziale a riposo (RP) non coincide col potenziale di equilibrio di nessuna
delle specie ioniche presenti. L’equazione che calcola il potenziale ai capi di
una membrana, note le concentrazioni ioniche e le relative permeabilità di
membrana è l’equazione di Goldman:

L’equazione di Goldman permette di descrivere in modo quantitativo il

potenziale di membrana. Può essere considerata come una approssimazione
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ff
 dell’equazione di Nernst che tiene conto della permeabilità della membrana
cellulare ai diversi ioni.
PK ,PNa e PCl sono le costanti di permeabilità delle principali specie ioniche
nei compartimenti intra ed extracellulari.

Il comportamento elettrico della membrana

La membrana plasmatica presenta un comportamento elettrico riconducibile
a quello ben noto di alcuni circuiti elettrici. La membrana può essere
rappresentata come un circuito elettrico costituito da un condensatore
(capacità di membrana) e una resistenza (canali ionici) posti in parallelo.
Il condensatore è un componente elettrico formato da due conduttori
chiamati armature, separati da un materiale isolante, con la capacità di
accumulare carica elettrica se sottoposto ad una di erenza di potenziale. Nel
nostro caso, i due conduttori sono rappresentati dall’ambiente extracellulare,
carico positivamente, e dall’ambiente intracellulare, carico negativamente;
tra i due, il doppio strato fosfolipidico agisce da isolante. La resistenza,
invece, misura la tendenza di un corpo ad opporsi al passaggio di una
corrente elettrica. Nel nostro caso, la resistenza dipende dalla conduttanza,
cioè la capacità della membrana, data a sua volta dai canali ionici, di far
passare una corrente elettrica. Conduttanza e resistenza sono inversamente
proporzionali, in quanto maggiore è il numero di canali, minore sarà la
resistenza.
Parlando di circuito elettrico, de niamo il usso di corrente generato
dall’entrata o dall’uscita dalla cellula degli ioni, attraverso i canali, secondo la
legge di Ohm: I= V/R

EFFETTO o EQUILIBRIO DI GIBBS-DONNAN

Poiché le membrane biologiche sono permeabili all’acqua e agli ioni
inorganici, ma non alle proteine, quando queste separano due soluzioni
acquose, si stabilisce una di erenza di pressione osmotica tra i due
compartimenti, maggiore nel compartimento contenente lo ione non
di usibile. Questo incremento di pressione osmotica, esplicato dalle
proteine, è noto come pressione colloido-osmotica, una delle cause
principali che, assicurando alle cellule il loro caratteristico “turgore”,
mantiene la loro forma e la normale distensione della membrana. L’e etto
Donnan è importante anche nei capillari sanguigni: la presenza di proteine
genera una pressione osmotica maggiore importante nel richiamare acqua
verso i capillari ed impedirne il ristagno nei tessuti.
L’e etto principale dell’equilibrio di Gibbs-Donnan è, quindi, una disparità di
pressione osmotica tra l’interno e l’esterno della cellula. Come conseguenza,
lo squilibrio osmotico causerebbe l’ingresso d’acqua e la rottura della
membrana in caso di eccessivo rigon amento della cellula. Questo nella
cellula non accade, grazie alla presenza di meccanismi di trasporto attivo
che mantengono costanti i gradienti di concentrazione ionica a cavallo della
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membrana, riducendo in tal modo l’incremento di pressione osmotica nel
citoplasma.

Perché il gradiente non viene dissipato?

Il potenziale di membrana in assenza di stimolazione rimane costante. Come
è possibile spiegare questo fenomeno considerando che ogni ione tenta di
raggiungere il proprio potenziale di equilibrio, cioè perché il gradiente elettro-
chimico che crea il potenziale di membrana non viene dissipato?
Grazie alla pompa Na+/K+, un meccanismo attivo che controbilancia i ussi
passivi del Na+ verso l’interno e del K+ verso l’esterno. Se fossero in gioco
solo forze passive, i ussi netti cesserebbero una volta raggiunto l’equilibrio
fra K+ e Na+.

VARIAZIONI DEL POTENZIALE DI MEMBRANA

Nella maggior parte dei casi, variazioni del potenziale di membrana, rispetto
al valore a riposo, si hanno in risposta al movimento di uno di questi quattro
ioni: Na+, Ca2+, Cl- e K+. I primi tre sono più concentrati nel liquido
extracellulare che nel citosol, e la cellula a riposo è scarsamente permeabile
a essi. Se una cellula improvvisamente diventa più permeabile a uno
qualsiasi di questi ioni, allora questo si sposterà secondo il suo gradiente di
concentrazione. L'entrata di Ca2+ o di Na+ depolarizza la cellula, cioè rende
il potenziale di membrana più positivo, mentre l'ingresso di Cl- o l’uscita di
K+ iperpolarizza Ia cellula, cioè rende il potenziale di membrana più
negativo; quando il potenziale di membrana ritorna al valore di riposo dopo
una depolarizzazione parliamo di ripolarizzazione.
Le variazioni del potenziale di membrana, come abbiamo già detto,
producono segnali elettrici, come nel caso delle cellule nervose e muscolari,
dette, per questo, cellule eccitabili. I segnali si generano quando, in risposta
a particolari stimoli, si aprono o si chiudono alcuni canali ionici con gate.
Anche nei tessuti non eccitabili, come le cellule endocrine, piccole variazioni
del potenziale di membrana agiscono come segnali. E’ quello che succede
nelle cellule beta del pancreas: queste sono le cellule più numerose del
pancreas in grado di controllare i livelli ematici di glucosio secernendo
insulina, ormone ipoglicemizzante, in risposta ad un aumento della glicemia.
Questo ormone agisce a livello del fegato, dei muscoli scheletrici e del
tessuto adiposo aumentando la quantità di glucosio che entra nelle cellule e
che quindi viene utilizzato per produrre energia. Quando nel sangue c’è un
incremento della concentrazione del glucosio, esso in piccole quantità viene
trasportato nelle cellule beta. Un aumento del glucosio citosolico causa un
corrispettivo aumento della concentrazione di ATP (prodotta dal catabolismo
del glucosio); l'aumento dell'ATP intracellulare causa la chiusura dei canali
ionici per il potassio, pertanto il potenziale di membrana si sposta su valori
meno negativi, ovvero si depolarizza. Tale depolarizzazione causa, a sua
volta, l'apertura dei canali ionici voltaggio dipendenti del calcio i quali,
aprendosi, fanno sì che la concentrazione di calcio intracellulare aumenti. Il
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calcio funziona da messaggero intracellulare inducendo la fusione delle
vescicole contenenti insulina con la membrana plasmatica e il conseguente
riversamento all'esterno di insulina. Quando la glicemia diminuisce le cellule
β ritornano allo stato di riposo.

Potenziale graduato e potenziale d’azione

Le variazioni del potenziale della membrana possono essere classi cate in
due tipi fondamentali di segnali elettrici: potenziali graduati e potenziali
d’azione.
I potenziali graduati sono segnali a intensità variabile, utilizzati per la
comunicazione su breve distanza, in quanto la loro intensità diminuisce
all’aumentare della distanza.
I potenziali d'azione sono depolarizzazioni molto rapide e ampie che si
propagano per grandi distanze senza attenuarsi. La loro funzione è la
trasmissione rapida di segnali su lunghe distanze.

Potenziali graduati
Sono piccole variazioni del potenziale che si veri cano quando i canali ionici
provvisti di gate si aprono o si chiudono in risposta a stimoli speci ci. Questi
possono essere stimoli chimici, come quelli prodotti dai neurotrasmettitori che
si legano a recettori, o stimoli sensoriali, a livello dei recettori sensoriali.
Questi cambiamenti del potenziale di membrana vengono de niti "graduati"
perché la loro dimensione, o ampiezza, è direttamente proporzionale alla
forza dell'evento scatenante: uno stimolo intenso causa un potenziale
graduato ampio, uno stimolo lieve ne causa uno di ampiezza minore.
Anche la durata, così come l’ampiezza, dipende dallo stimolo.
I potenziali graduati possono essere depolarizzanti o iperpolarizzanti; la
direzione della variazione del potenziale dipende dal tipo di cellula
interessata, dallo stimolo applicato e dal canale ionico che si apre o si chiude.
I potenziali graduati si propagano per conduzione elettrotonica, cioè sfruttano
il movimento passivo delle cariche attraverso la membrana, motivo per cui si
dissipa. Perché i potenziali graduati perdono intensità muovendosi nel
citoplasma? Due fattori svolgono un ruolo:
1. dispersione di corrente, in quanto la membrana ha canali aperti che
permettono alle cariche di disperdersi nel liquido extracellulare;
2. resistenza del citoplasma, in quanto oppone resistenza al usso di
elettricità.
Per questo, la corrente è de nita decrementale, perché il usso della carica
diminuisce con l’aumento della distanza dall’origine. Tuttavia, se si veri cano
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stimoli aggiuntivi prima che il potenziale graduato si sia esaurito, questi
possono sommarsi alla depolarizzazione indotta dal primo stimolo. Gli stimoli
possono sommarsi spazialmente o temporalmente: per sommazione spaziale
intendiamo la somma dell’effetto di input multipli, simultanei ma in punti
diversi della cellula, mentre per sommazione temporale intendiamo la somma
dei potenziali graduati che non arrivano simultaneamente ma in tempi
ravvicinati, così da sovrapporsi e quindi sommarsi. Grazie alla sommazione,
un potenziale graduato è in grado di innescare un potenziale d’azione. Infatti,
un singolo potenziale graduato non è in grado di raggiungere il valore di
innesco di un potenziale d’azione. Se il potenziale graduato raggiunge e/o
supera tale valore sarà un potenziale graduato sovrasoglia, in caso contrario
il potenziale è de nito sottosoglia.
I potenziali graduati, inoltre, non hanno né valore soglia né periodo refrattario;
il periodo refrattario è un periodo di tempo in cui, a seguito di un potenziale
d'azione, la membrana diventa meno eccitabile e non è più in grado di
generare altri potenziali d’azione. Una delle funzioni del periodo refrattario è
quella di impedire, ad esempio, il riverbero dei segnali nella rete nervosa
assonale, in modo tale da garantire la loro propagazione in un'unica
direzione. Sono potenziali graduati:
• potenziali post-sinaptici, a livello delle sinapsi;
• potenziali di recettore, in relazione a stimoli sici;
• potenziali di placca motrice, nel muscolo scheletrico;
• potenziali pacemaker, nel muscolo cardiaco;
• potenziali a onde lente, nella muscolatura liscia.

Potenziale d’azione
Il PdA consiste in una repentina e transitoria variazione del potenziale di
membrana che si genera nelle cellule eccitabili quando un potenziale
graduato raggiunge il valore soglia; ad esempio, nei neuroni è il segnale
elettrico che, propagandosi lungo la bra nervosa, consente la trasmissione
di messaggi elettrici su lunga distanza, mentre nelle brocellule muscolari
innesca il processo della contrazione. E’ dovuto all’apertura o chiusura di
canali-voltaggio dipendenti per il Na+ e per il K+.
L’ampiezza della variazione di potenziale rimane costante,
indipendentemente dalla distanza del segnale e dall’intensità dello stimolo
che lo ha provocato: questo concetto è de nito “legge del tutto o nulla”, cioè
se lo stimolo raggiunge o supera la soglia, il potenziale d’azione si genera e
si sviluppa in tutta la sua ampiezza, ma se lo stimolo è sottosoglia nessun
potenziale d’azione è generato. Infatti, l’intensità dello stimolo che innesca il
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 PdA in uenza la frequenza di scarica e non la sua ampiezza: in particolare,
più intenso è il potenziale graduato che provoca il PdA, maggiore è la
frequenza di scarica. Si de nisce frequenza di scarica lo spike al secondo,
dove spike indica il numero di impulsi elettrici lungo l'assone. Maggiore è lo
stimolo, maggiore è la frequenza di scarica, maggiore è la quantità di
neurotrasmettitore rilasciato.
Una volta raggiunto il valore soglia di innesco, il PdA è autorigenerativo, cioè
la depolarizzazione continua no a quando non si ha l’inversione di polarità,
con la chiusura di determinati canali; l’inversione di polarità della membrana
si veri ca quando il PdA raggiunge il suo picco e l’interno della membrana
diventa più positivo rispetto all’esterno. Una caratteristica importante del PdA
è il periodo refrattario assoluto, cioè il periodo che segue immediatamente
l’insorgenza del potenziale d’azione, in cui il neurone o la cellula muscolare
rimane brevemente impossibilitato a generarne altri. La refrattarietà del
neurone, ad esempio, si riferisce al fatto che, una volta che un potenziale
d'azione si è avviato, un secondo potenziale d'azione non può essere
innescato per circa 1-2 ms, indipendentemente dall'intensità dello stimolo,
perché i canali Na+ voltaggio-dipendenti sono tutti aperti e, perciò, nessuno
stimolo può aprirli se prima non ritornano allo stato di riposo. Di
conseguenza, i PdA non possono sommarsi, né viaggiare all’indietro e la
frequenza con cui un neurone può generare potenziali d'azione sarà limitata.
Al periodo refrattario assoluto segue il periodo refrattario relativo, durante il
quale non tutti i cancelli dei canali per il Na+ sono ancora tornati alla
posizione di partenza e i canali per il K+ sono ancora aperti. Perciò, può
nascere un nuovo PdA, perché alcuni canali del sodio sono chiusi, ma il
potenziale graduato deve essere di maggiore entità rispetto al normale. La
soglia è innalzata perché sono ancora aperti i canali al K+ e, di conseguenza,
qualsiasi potenziale d'azione innescato durante il periodo refrattario relativo
avrà un’ampiezza inferiore al normale. La funzione del periodo refrattario è di
impedire il riverbero dei segnali che devono essere propagati in una sola
direzione, senza poter tornare indietro e limitare la frequenza di scarica di un
neurone.
La corrente è condotta senza decremento lungo tutto l’assone o bra
muscolare.

CELLULE NERVOSE
Il neurone è l'unità funzionale del sistema nervoso. Ciascun neurone è
formato da un corpo cellulare, detto pirenoforo o soma, da cui si dipartono
uno o più processi, cioè lunghe estensioni sottili, de nite dendriti, e un
prolungamento più grande de nito assone. L’assone origina dal monticolo
assonico, si sviluppa in varie terminazioni ciascuna delle quali termina, a sua
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 volta, con un rigon amento a forma di bottone
detto bottone sinaptico. Nonostante le piccole
dimensioni, il corpo cellulare, con il suo nucleo,
è fondamentale per la sopravvivenza della
cellula, poiché contiene DNA; i dendriti
aumentano la capacità di un neurone di entrare
in contatto con altri neuroni e la funzione
principale di un assone è trasmettere segnali
elettrici in uscita dal centro di integrazione del
neurone.
I neuroni si possono classi care dal punto di
vista strutturale o dal punto di vista funzionale.
Strutturalmente, la classi cazione dei neuroni
si basa sul numero di processi che si dipartono
dal corpo cellulare:
1. multipolare, caratterizzato da molti dendriti e
assone rami cati;
2. pseudounipolari, hanno il corpo cellulare posto a lato di un lungo processo,
il quale deve la sua morfologia alla fusione, durante lo sviluppo, dei suoi
dendriti che diventano così una parte dell'assone stesso;
3. bipolari, hanno due processi che escono dal corpo cellulare;
4. anassonici, privi di un assone identi cabile, ma hanno numerosi dendriti
rami cati.

Dal punto di vista funzionale si distinguono in:

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 1. neuroni afferenti o sensoriali, che portano gli impulsi nervosi dai recettori
sensoriali che si trovano in periferia verso il sistema nervoso centrale, e
trasportano, quindi, l'informazione su temperatura, pressione, dolore, luce
e altri stimoli. I corpi cellulari, de niti gangli, e i dendriti di questa tipologia
di neurone si trovano nel SNP; [forma pseudounipolare o bipolare]
2. interneuroni, interamente sviluppati nel SNC, presentano rami cazioni
molto complesse, formano sinapsi con molti neuroni del SNC e hanno il
ruolo di controllare il passaggio delle informazioni che arrivano dai recettori
periferici e sono dirette al SNC; [forma multipolare o anassonica]
3. neuroni efferenti, che trasportano il messaggio dal SNC verso la periferia e
possiedono un soma molto sviluppato, un largo numero di dendriti e un
assone che trasporta i segnali elettrici generati dal SNC verso gli organi
effettori. I corpi cellulari, de niti nuclei, e i dendriti si trovano nel SNC.
(multipolare)
REGIONALIZZAZIONE FUNZIONALE DEI NEURONI
In base alla funzione che i componenti del neurone svolgono, possiamo
distinguere quattro zone caratteristiche di esso:
1. Zona di input, regione del neurone dove sono ricevuti i segnali provenienti
da altri neuroni, corrispondente a dendriti e soma.
2. Zona trigger, regione del neurone dove insorgono i potenziali d’azione,
corrispondente al cono di emergenza dell’assone.
3. Zona di conduzione, regione del neurone che conduce i potenziali d’azione
su lunghe distanze, corrispondente all’assone.
4. Zona di output, regione del neurone che libera un neurotrasmettitore in
grado di in uenzare altre cellule, corrispondente alle terminazioni
sinaptiche.
Questa regionalizzazione è
dovuta alla presenza di canali
ionici differenti sull’assone e su
soma e dendriti. A livello
dell’assone, sono presenti canali
Na+ e K+ voltaggio-dipendenti,
responsabili della genesi del
potenziale d’azione; a livello di
soma e dendriti sono invece
presenti canali stimolo-
dipendenti, regolati chimicamente
o sicamente, responsabili della
genesi di potenziali graduati.
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CELLULE GLIALI
Le cellule della glia, dette anche cellule gliali o neuroglia, sono cellule che,
assieme ai neuroni, costituiscono il sistema nervoso. Hanno funzione nutritiva
e di sostegno per i neuroni, assicurano l'isolamento dei tessuti nervosi e la
protezione da corpi estranei in caso di lesioni. Costituiscono circa met del
volume del SNC, sono pi piccole dei neuroni, sono in numero maggiore
rispetto ai neuroni, non generano e non conducono impulsi nervosi, si
dividono per mitosi nel sistema nervoso maturo, si moltiplicano in caso di
lesioni o malattie e occupano gli spazi in precedenza occupati dai neuroni.
Le cellule gliali del SNC sono distinte in:
• astrociti, cellule con aspetto stellato, creano la barriera emato-encefalica
con funzione di protezione del tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti
nel sangue, intervengono nella memoria e nei processi dell’apprendimento;
• oligodendrociti, producono la guaina mielina insieme alle cellule di
Schwann;
• cellule della microglia, piccole cellule di forma irregolare che esercitano una
funzione di difesa in condizioni patologiche, fagocitando agenti patogeni;
• cellule ependimali, delimitano le cavit del SNC, producono il liquido
cerebrospinale e, col battito delle ciglia di cui sono dotate, ne favoriscono la
circolazione, costituiscono una sorgente delle cellule staminali nervose.
Nel sistema nervoso periferico ritroviamo, invece:
• cellule di Schwann, producono la guaina mielinica;
• cellule satelliti, delimitano la super cie esterna dei pirenofori dei neuroni,
regolando gli scambi di sostanze nutritizie con il liquido extracellulare.

PROCESSO DI INNESCO E CONDUZIONE DEL PDA

L’innesco del potenziale d’azione
viene suddiviso in tre fasi distinte:
1. Depolarizzazione rapida
2. Ripolarizzazione
3. Iperpolarizzazione postuma
Depolarizzazione rapida: durante
questa fase il potenziale di
membrana passa dal valore soglia di
-55 mV a +30 mV. Questa fase si
caratterizza per un rapido e brusco
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aumento della conduttanza della membrana al Na+, per l’apertura dei canali
al Na+ voltaggio-dipendenti. Il Na+ entra in cellula perché sospinto dal suo
gradiente elettrochimico. L’aggiunta di carica positiva al liquido intracellulare
depolarizza la cellula, no a che si inverte la polarità della membrana. Questa
inversione è rappresentata nel gra co dal cosiddetto overshoot, quella
porzione del potenziale d'azione che si trova al di sopra di 0 mV. Appena il
potenziale di membrana diventa positivo, viene meno il gradiente elettrico che
attrae Na+ all'interno della cellula. Tuttavia, il gradiente di concentrazione del
Na+ rimane, quindi il Na+ continua a entrare nella cellula. Finché la
permeabilità al Na+ rimane alta, il potenziale di membrana si sposta verso il
potenziale di equilibrio del Na+, che equivale a +60 mV. Il potenziale d'azione
raggiunge un valore di picco a +30 mV quando i canali Na+ si chiudono e si
aprono quelli del K+.
Ripolarizzazione: un aumento nella permeabilità al K+. I canali per il K+
voltaggio-dipendenti, come quelli per il Na+, cominciano ad aprirsi in risposta
alla depolarizzazione. Tuttavia, i cancelli di apertura dei canali per il K+ sono
molto più lenti, e il picco della permeabilità al K+ arriva più tardi di quello della
permeabilità al Na+. Quando il potenziale d'azione raggiunge il suo picco e i
canali per il Na+ si chiudono, i canali per il K+ hanno appena nito di aprirsi,
rendendo la membrana molto permeabile al K+. Quando il potenziale di
membrana è positivo, sia il gradiente elettrico sia il gradiente di
concentrazione favoriscono la fuoriuscita di K+ dalla cellula; mentre il K+
esce dalla cellula, il potenziale di membrana diventa rapidamente più
negativo, portando la cellula al suo potenziale di riposo.
Iperpolarizzazione postuma: quando il potenziale di membrana raggiunge -70
mV, i canali per il K+ voltaggio-dipendenti non si sono ancora chiusi. Il
potassio continua a fuoriuscire dalla cellula sia attraverso i canali voltaggio-
dipendenti sia attraverso i canali non regolati, e la membrana si iperpolarizza,
avvicinandosi al potenziale di equilibrio del K+ di -90 mV. Quando i canali del
K+ voltaggio dipendenti si chiudono e si ripristina una normale permeabilità al
K+, il potenziale di membrana ritorna al valore di riposo di -70 mV.
I canali Na+ rappresentano meccanismi di feedback positivo, ovvero un
processo in cui la risposta rafforza lo stimolo anziché diminuirlo o rimuoverlo,
e poiché il feedback positivo intensi ca la risposta, questo tipo di retroazione
richiede un intervento o un evento esterno al processo per bloccare la
risposta. Nel caso dei canali Na+, la depolarizzazione iniziale determina
l’apertura dei canali per il Na+, il Na+ entra nella cellula causando un’ulteriore
depolarizzazione e così via. A interrompere il ciclo interviene la chiusura dei
cancelli del Na+, a seguito del raggiungimento del picco del potenziale.
I canali al K+ rappresentano, invece, un meccanismo di feedback negativo,
ovvero un processo in cui la risposta si oppone allo stimolo no
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 all’inattivazione dello stimolo. Nel caso dei canali per il K+, la
depolarizzazione determina l’apertura dei canali per il K+, il K+ esce dalla
cellula no a quando il valore del potenziale di membrana raggiunge i -70mV.
L’uscita di K+ si arresta quando i canali si chiudono nel momento in cui si
raggiunge il potenziale di membrana a riposo.
I canali Na+ nell’assone hanno due cancelli
Come mai i canali Na+ voltaggio-dipendenti possono chiudersi quando la
cellula è depolarizzata se la depolarizzazione stessa è stata lo stimolo per la
loro apertura? La risposta è che questi canali hanno due cancelli che
regolano il passaggio degli ioni, invece che un solo cancello. I due cancelli,
detti rispettivamente di attivazione e di inattivazione, oscillano avanti e
indietro per aprire e chiudere il canale per il Na+.

A. Quando in un neurone il potenziale di membrana si trova al valore di

riposo, il cancello di attivazione del canale per il Na+ è chiuso e il Na+
non può spostarsi nel canale. Il cancello di inattivazione, una sequenza di
amminoacidi che si comporta come una palla legata a una catena sul
versante citoplasmatico del canale, è aperto.
B. Quando la membrana cellulare si depolarizza, il cancello di attivazione si
apre e, nché la cellula rimane depolarizzata, rimane aperto.
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C. Negli assoni, i cancelli di inattivazione nei canali Na+ costituiscono il
meccanismo che arresta l'aumentare della depolarizzazione della cellula.
Quando il cancello di inattivazione in ne si chiude, il Na+ smette di
entrare e il potenziale d'azione ha raggiunto il picco.
D. Mentre il neurone si ripolarizza durante l'uscita di K+, i cancelli dei canali
per il Na+ ritornano alla loro posizione originaria, in modo tale da poter
rispondere alla depolarizzazione successiva.
IL MODELLO DI HODGKIN-HUXLEY
Il processo di depolarizzazione della membrana cellulare è descritto dal
modello di Hodgkin-Huxley, un modello matematico dedotto da numerose
osservazioni sperimentali utilizzando gli assoni giganti dei calamari. Il
processo che si innesca una volta raggiunto il valore soglia è anche de nito
ciclo di Hodgkin, che si basa su due quesiti:
1. come fa il canale Na+ ad aprirsi se la depolarizzazione apre le particelle m
(di attivazione) e chiude le particelle h (di inattivazione)? Le particelle m
sono più veloci ad aprirsi di quanto non siano le h a chiudersi. Sia i cancelli
di attivazione sia quelli di inattivazione si muovono in risposta alla
depolarizzazione, ma il cancello di inattivazione è più lento di quello di
attivazione di circa 0,5 ms. Durante questo intervallo, il canale per il Na+ è
aperto, permettendo l’ingresso di una quantità di Na+ suf ciente a
generare la fase ascendente del potenziale d’azione;
2. come fa la membrana a depolarizzarsi se sia il canale Na+ che il canale
K+ si aprono con la depolarizzazione? I canali Na+ sono più veloci dei
canali K+, quindi prima il sodio entra e la membrana si depolarizza, poi il
potassio esce e la membrana si ripolarizza.

LA CONDUZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE

Una caratteristica distintiva dei potenziali d'azione è che possono percorrere
lunghe distanze, di un metro o più, senza perdere energia, un processo
conosciuto come conduzione. Il potenziale d'azione che raggiunge la ne
dell'assone è identico al potenziale d'azione partito dalla zona trigger.
L’insorgenza di un potenziale d’azione in un punto dell’assone crea una
differenza di potenziale tra quel punto e le zone vicine, che permette
l’instaurarsi di correnti locali dette correnti elettrotoniche: queste sono
correnti basate su conduzione ionica, che si propagano con decremento. Il
punto in cui il PdA insorge rappresenta una zona attiva sulla membrana, che
si distingue dalle zone inattive adiacenti: in particolare, quello che avviene in
una sezione di assone che si sta depolarizzando è che le cariche positive che
entrano nella cellula sono attratte dalle cariche negative interne della zona
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inattiva immediatamente vicina, mentre all’esterno della membrana, le
cariche negative che rimangono nei punti depolarizzati attraggono le cariche
positive adiacenti. Pertanto, tra la zona attiva e quella inattiva si crea una
corrente elettrotonica che depolarizza la zona inattiva no alla soglia
determinando la nascita di un nuovo potenziale d’azione. Infatti, la
propagazione del potenziale d’azione si basa sulla generazione di nuovi
potenziali d’azione nei punti successivi dell’assone, procedendo, però, solo in
direzione anterograda. Sebbene le correnti elettrotoniche si propaghino in
tutte le direzioni, sia a monte che a valle del punto di innesco, il usso
retrogrado di corrente è impedito dal periodo refrattario, in cui i canali Na+
sono inattivati.
Velocità di conduzione del PDA
Due sono i parametri che in uenzano la velocità di conduzione di un
potenziale d'azione nei neuroni dei mammiferi:
1. il diametro dell’assone;
2. la resistenza della membrana assonica alla dispersione ionica verso
l'esterno della cellula.
Maggiore sarà il diametro dell’assone, maggiore sarà la velocità di
conduzione, in quanto un diametro maggiore determina una minore
resistenza del citoplasma, che de niamo resistenza interna. Allo stesso
modo, maggiore sarà la resistenza della membrana alla dispersione di
cariche verso l’esterno, maggiore sarà la velocità di conduzione. In
particolare, la velocità di conduzione è direttamente correlata alla costante di
spazio. Matematicamente essa è descritta come:

dove
• Rm è la resistenza di membrana;
• Rint è la resistenza intracellulare;
• Rext è la resistenza extracellulare, che può essere trascurata in quanto il
mezzo extracellulare è talmente ampio rispetto a quello intracellulare che,
in confronto, la sua sua resistenza può essere considerata nulla.
Pertanto, la costante di spazio risulterà dalla radice quadrata del rapporto di
Rm su Rint e, di conseguenza, la velocità di propagazione sarà maggiore se
la Rm è maggiore e la Rint è minore.
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Come aumentare la velocità di conduzione?
1. Una possibile strategia per aumentare la velocità di conduzione è
aumentare il diametro dell'assone riducendo così Ri. Es. alcuni animali
hanno sviluppato assoni molto grandi (es: assone gigante di calamaro).
2. Evolutivamente, però, un'altra strategia ha avuto maggiore successo:
aumentare l’impermeabilità della membrana alla dispersione di cariche.
Questo, nei neuroni, è reso possibile dalla presenza di manicotti di mielina
della lunghezza di circa 1 mm, interrotti da segmenti di circa 10 μm in cui
l'assone non è mielinizzato, de niti nodi di Ranvier, che consentono la
trasmissione dei segnali elettrici lungo l’assone. La mielina è una sostanza
composta da strati multipli di membrana fospolipidica, no a 200, ed è
generata dalle cellule di Schwann nei nervi periferici e dagli oligodentrociti
del SNC; mentre questi ultimi hanno la caratteristica di formare mielina
attorno a vari assoni, le cellule di Schwann sono associate ad un unico
assone. L'assone non mielinizzato ha una bassa resistenza alla
dispersione di corrente, perché l'intera membrana assonica è a contatto
con il liquido extracellulare e ha canali ionici dai quali la corrente può
uscire. Al contrario, gli assoni mielinizzati limitano la quantità di membrana
a contatto con il uido extracellulare; perciò, nei tratti ricoperti da mielina,
la membrana assonale è elettricamente isolata, quindi incapace sia di
generare che di condurre potenziali d’azione. Gli unici tratti dove possono
avvenire scambi ionici sono i nodi di Ranvier. Il processo di conduzione è
simile a quello descritto in precedenza per l'assone non mielinizzato, se
non per il fatto che si veri ca solo a livello dei nodi. Negli assoni mielinici,
ogni nodo presenta un'alta concentrazione di canali per il Na+ voltaggio-
dipendenti, che si aprono con la depolarizzazione e lasciano entrare Na+.
Gli ioni sodio, entrando in un nodo, rinforzano la depolarizzazione e
mantengono costante l'ampiezza del potenziale d'azione mentre questo
passa da un nodo all'altro. L'andamento del potenziale d'azione che
sembra "saltare" da un nodo all'altro viene de nito conduzione saltatoria.
Cos'è che rende più rapida la conduzione negli assoni mielinizzati?
Negli assoni non mielinizzati, i canali si devono aprire in sequenza per tutta la
lunghezza della membrana assonica per mantenere I'ampiezza del
potenziale d’azione e, l’apertura dei canali, rallenta la conduzione; negli
assoni mielinizzati, solo i nodi presentano i canali per il Na+, dunque, la
conduzione non è rallentata dall'apertura dei canali. Inoltre, maggiore saraà
la distanza tra un nodo e l’altro, maggiore sarà la velocità di conduzione.
CONDUZIONE CONTINUA VS CONDUZIONE SALTATORIA
La CONDUZIONE CONTINUA implica la propagazione del potenziale
d'azione in ogni porzione della membrana per tutta la lunghezza dell'assone.
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 La CONDUZIONE SALTATORIA invece prevede la presenza di bre assonali
mielinizzate, e, tra queste, degli spazi nudi, detti nodi di Ranvier; quest’ultimi
sono gli unici punti in cui la corrente può uire attraverso la membrana per
produrre PdA. I canali voltaggio dipendenti per sodio e potassio sono
concentrati nei nodi.
Formazione della guaina mielinica
1. Nel corso dello sviluppo di un manicotto mielinico, un assone ancora
“nudo” affonda nel citoplasma di uno dei due tipi di cellule.
2. Successivamente, la membrana della cellula comincerà ad avvolgersi a
spirale attorno all’assone, compiendo una serie di rotazioni; ad ogni
rotazione corrisponde la rimozione di parte del citoplasma.
3. Pertanto, alla ne, il rivestimento mielinico risulta costituito da un gran
numero di doppi strati fosfolipidici sovrapposti.
PATOLOGIE DIEMIELINIZZANTI
Nelle malattie demielinizzanti, la perdita di mielina può avere effetti devastanti
sulla trasmissione dei segnali; nel SNC e nel SNP, la perdita di mielina
rallenta la conduzione dei PdA. Oltre a ciò, quando gli ioni fuoriescono dalle
regioni di membrana interposte tra i nodi di Ranvier, ora non isolate, la
depolarizzazione che raggiunge un nodo può non essere sopra la soglia e la
conduzione può essere compromessa.
La sclerosi multipla è la più comune e conosciuta patologia demielinizzante.
E’ una malattia autoimmune e può danneggiare sia la mielina, sia le cellule
specializzate nella sua produzione, che le bre nervose stesse. Tale
demielinizzazione può provocare aree di perdita o lesione della mielina, che
vengono de nite placche, e possono presentarsi ovunque nel SNC, in
particolare nei nervi ottici, cervelletto e midollo spinale. La sclerosi multipla
può manifestarsi con sintomi anche molto diversi tra loro, che dipendono
dall’entità e dalla sede della lesione; tra questi riconosciamo:
• disturbi visivi, come un calo rapido e signi cativo della vista, sdoppiamento
della vista, movimenti non controllabili dell’occhio;
• disturbi della sensibilità, rilevanti e persistenti formicolii, intorpidimento
degli arti, perdita di sensibilità al tatto, dif coltà a percepire il caldo e il
freddo;
• fatica e perdita della forza, dif coltà a svolgere anche le semplici attività
quotidiane, perdita di forza muscolare.
La sclerosi multipla è una malattia cronica: al momento non esiste una cura
de nitiva, ma sono disponibili numerose terapie che modi cano il suo
andamento, rallentandone la progressione.
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FATTORI CHIMICI CHE ALTERANO L’ATTIVITA’ ELETTRICA
Una vasta gamma di fattori chimici possono alterare la conduzione dei
potenziali d'azione legandosi ai canali per il Na+, per il K+ o per il Ca2+ della
membrana neuronale. Per esempio, alcune neurotossine si legano ai canali
per il Na+ e li bloccano; anche alcuni anestetici locali come la procaina e la
lidocaina, che bloccano la sensibilità, agiscono allo stesso modo. Anche
alterazioni nelle concentrazioni di K+ e Ca2+ nel liquido extracellulare
causano anomalie dell'attività elettrica nel sistema nervoso.
La concentrazione di K+ nel plasma e nel liquido interstiziale è uno dei
principali fattori che in uenzano il potenziale di membrana a riposo di tutte le
cellule; se la concentrazione di K+ nel plasma esce al di fuori del normale
range, si ha come conseguenza una variazione del potenziale di membrana a
riposo. Per la maggior parte delle cellule questa variazione non è importante,
ma può avere rilevanti conseguenze sull'organismo nel suo complesso, a
causa del rapporto tra potenziale a riposo ed eccitabilità del tessuto nervoso
e di quello muscolare. Un aumento della concentrazione di K+ nel plasma,
detta iperkaliemia, sposta il potenziale di membrana a riposo di un neurone
più vicino al livello soglia e fa sì che le cellule sviluppino potenziali d’azione
meno intensi; invece, nel caso di una diminuzione signi cativa della
concentrazione di K+, condizione nota come ipokaliemia, il potenziale di
membrana a riposo delle cellule si iperpolarizza, allontanandosi dal valore
soglia. Uno stimolo abbastanza intenso da innescare un potenziale d'azione
in condizioni di normale potenziale di membrana, non riuscirebbe, in questo
caso, a raggiungere il valore soglia. Questa condizione si manifesta con
astenia muscolare, cioè la perdita di forza del muscolo, perché i neuroni non
riescono a eccitarsi normalmente.
L'ipokaliemia e l'astenia muscolare che ne deriva sono una delle ragioni per
cui sono state messe a punto bibite sportive arricchite di Na+ e K+. Quando
si suda troppo, si perdono sali minerali e acqua. Se si rimedia a questa
perdita con semplice acqua, il K+ che è rimasto nel sangue si diluisce,
provocando ipokaliemia. Rimediando invece con una soluzione salina diluita,
si prevengono cali potenzialmente pericolosi del livello di K+ nel sangue.
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