Canali ionici voltaggio dipendenti

Termodinamicamente, i canali ionici si comportano come enzimi, dove il

reagente è lo ione da un lato della membrana, il prodotto della reazione lo
ione dall’altro lato e il complesso attivo è costituito dall’interazione tra lo
ione e il sito di legame specifico lungo il poro del canale.
Il compito di un canale ionico è quello di costituire un canale idrofilico,
attraverso la membrana plasmatica, che abbassa significativamente
l’energia libera di Gibss necessaria a consentire il flusso dello ione
attraverso la membrana. Gli ioni, infatti, sono avvolti da un alone di
solvatazione (guscio di molecole di H2O) di cui devono essere privati
affinché passino attraverso la membrana.
Si tratta di una reazione fortemente endoergonica e l’energia cinetica,
derivante dall’urto tra gli ioni e la membrana, non è sufficiente a sgusciare
lo ione. L’energia piuttosto è fornita da alcuni residui amminoacidi localizzati all’interno del poro del canale.
La maggior parte dei canali ionici, ad eccezione dei canali leakage, presentano delle porte (gates) di
attivazione che ostruiscono il poro del canale.

In base al meccanismo di gating, i canali ionici si distinguono in:

- Canali voltaggio dipendenti, generalmente
sono attivati da una depolarizzazione della
membrana plasmatica, tuttavia, alcuni canali
v.d. sono attivati dalla iperpolarizzazione
della membrana (es. correnti funny).
- Recettori ionotropici, appartengono alla
famiglia dei canali operati da ligando. Sono
proteine canale che oltre al poro di
conduzione presentano un sito di legame per
un agonista specifico. Convenzionalmente si
aprono in seguito al legame con un
neurotrasmettitore extracellulare (ACh,
glutammato, GABA, glicina). Tuttavia, molti
canali ionici sono attivati dal legame con secondi messaggeri intracellulari (AMPc, GMPc, DAG,
acido arachidonico, IP3) che si legano alla proteina sul versante citosolico. Anche questi canali sono
considerati a tutti gli effetti recettori ionotropici.
Es. I recettori per IP3, presenti nelle membrane del RE, sono canali cationici non selettivi attivati dal
legame con IP3 e con un altro secondo messaggero (in quanto il legame con IP3 non induce
direttamente l’apertura del poro del canale).
- Canali meccano sensibili, attivati in risposta allo stiramento della membrana plasmatica.
Es. Canali PIEZO ed alcune isoforme dei canali TRP.
- Canali termosensibili, si aprono e chiudono in relazione alle variazioni di temperatura.
- Canali attivati dalla luce, espressi sono nelle alghe e non nei mammiferi.

Struttura dei canali ionici v.d.

Un canale voltaggio dipendente è costituito da 4 subunità che si assemblano
in modo tale da delimitare un poro idrofilico che attraversa la membrana
plasmatica. Sul versante extracellulare il poro idrofilico assomiglia ad un
imbuto, in quanto presenta una porzione slargata che poi si riduce di
diametro. Tale regione costituisce il filtro di selettività, responsabile della
permeabilità selettiva del canale nei confronti delle diverse specie ioniche.
Dopo il filtro di selettività il diametro del poro si allarga nuovamente e
presenta una camera interna (o vestibolo) piena di molecole di H2O. La camera interna separa il filtro di
selettività dall’imboccatura citosolica del canale.
L’accesso al poro del canale è controllato principalmente dai gates di attivazione, anche se in alcuni canali
(canali al Na+, al Ca2+ e in alcuni canali al K+) è presente anche un gate di inattivazione.
Il dominio della proteina che ha il compito di rilevare le variazioni del potenziale di membrana è il sensore
del voltaggio, una regione ben definita della proteina ricca di cariche elettriche positive e connessa alle
porte di attivazione. In risposta a variazioni del potenziale, il sensore del voltaggio innesca delle modifiche
conformazionali che portano all’apertura dei gates di attivazione e quindi consentono il flusso degli ioni
attraverso il poro del canale.
Alla pari del sensore del voltaggio anche la porta di inattivazione, dotata di cariche positive e fisicamente
separata dal sensore e dai gates di attivazione, risponde alle variazioni del V m. Al perdurare della
depolarizzazione, infatti, il gate di inattivazione si sposta e occlude il poro
del canale.

Ogni subunità di un canale ionico v.d. è costituita da 6 STM (-eliche).

Nel caso dei canali al K+ (evolutivamente i più antichi) le 4 subunità sono
separate.
Nel caso dei canali al Na+ e dei canali al Ca2+, le 4 subunità fanno parte
della stessa catena polipeptidica; per cui, non si parla di subunità ma di
domini, ciascuno dei quali presenta 6 STM.
Ciascuna subunità (o dominio) presenta estremità NH 2 e COOH-terminali
citosoliche.
Le anse citosoliche possono contenere sequenze consenso per diverse
protein-chinasi, che modulano l’attività del canale; mentre le anse extracellulari presentano diversi siti di
glicosilazione.
Il 4° STM (S4) è dotato di cariche elettriche positive (ogni tre a.a. vi è un Arg o una Lys) e costituisce il
sensore del voltaggio (rileva variazioni del potenziale di membrana e induce le modifiche conformazionali
che aprono il poro del canale). Attraverso esperimenti di mutagenesi, sostituendo i residui carichi
positivamente con residui neutri, è stato dimostrato che i canali ionici privi di residui carichi positivamente
perdono la voltaggio-dipendenza.
L’ansa extracellulare che collega il 5° ed il 6° STM contiene sequenze di amminoacidi idrofobi: la sequenza
SS1 e la sequenza SS2. Ne consegue che tale ansa si invagina nel doppio strato fosfolipidico formando una
regione definita regione P (o ansa H5), a livello della quale è localizzato il filtro di selettività.

N.B. La subunità  è la subunità principale dei canali ionici. Essa è coadiuvata da subunità accessorie,
importanti sia per definirne la sua localizzazione membranale sia per regolarne le proprietà biofisiche.
L’estremità carbossi-terminale della subunità  di alcuni canali al Ca2+ può operare come fattore di
trascrizione.

Come fanno i canali ionici selettivi a discriminare le diverse specie ioniche?

Inizialmente, si pensava che il poro del canale avesse un diametro tale da far
passare solo lo ione per il quale era permeabile. Tuttavia, questa ipotesi si
rivelò subito errata, in quanto il raggio dello ione K + (1,33 A) è maggiore del
raggio anidro dello ione Na+ (0,98 A) e, nonostante ciò, il Na+ non è
permeabile al canale al K+. Per rispondere a questa domanda bisogna tener
conto che, in soluzione acquosa, gli ioni sono avvolti da un alone di
solvatazione, e quindi va considerato il raggio idrato e non il raggio anidro. Uno ione, infatti, è in grado di
stabilire delle interazioni elettrostatiche con i dipoli elettrici delle molecole di H 2O da cui è avvolto. Inoltre,
va considerata anche la legge di Coulomb, la quale afferma che la forza elettrica esercitata da una carica in
un particolare punto dello spazio è tanto maggiore quanto più piccola è la superficie su cui è distribuita la
carica. Ciò vuol dire che lo ione Na+, che ha un raggio anidro più piccolo dello ione K +, esercita sulle
molecole di H2O una forza elettrica maggiore. Lo ione Na+ presenta quindi un alone di solvatazione con un
diametro maggiore di quello dello ione K+.
Si ritiene che il filtro di selettività abbia un diametro esattamente uguale al diametro dello ione anidro, ma
per passare, gli ioni devono essere disidratati dal filtro di selettività, sede di carica negativa (parziale o
netta), rispettivamente portata da residui carbonilici (C=O) o carbossilici (COO -).
In altre parole, nel caso di un catione, i legami che vincolano la sua carica positiva agli atomi di O della
molecola di H2O sono sostituiti da simili legami con atomi di O nei gruppi carbonilici e carbossilici.
È quindi necessario fornire l’energia necessaria a liberare le molecole di H 2O dallo ione, per cui l’energia di
deidratazione del poro dei canali al Na + risulta maggiore di quella dei canali al K + ma, nonostante i canali al
Na+ abbiano energia sufficiente per sgusciare uno ione K + dal guscio di molecole d’acqua, il poro del canale
al Na+ è comunque troppo piccolo rispetto al raggio anidro del K +, che quindi non può passare.

I residui amminoacidici che contengono i gruppi carbonilici e carbossilici e che costituiscono il filtro di
selettività sono differenti tra i diversi canali ionici.
A livello dell’ansa P troviamo:
Canali al K+: Gly – Tyr – Gly, (Gly coordinano lo ione K+);
Canali al Na+: Asp – Glu – Lys – Ala (Asp e Glu coordinano lo ione Na +);
Canali al Ca2+: Glu – Glu – Glu – Glu (il Ca2+ essendo uno ione
bivalente necessita di maggiore energia).

Attivazione dei canali v.d.

L’estremità COOH-terminale, estensione nel citoplasma del S6 di
ciascuna subunità (o dominio), opera come gate di attivazione
liberando l’accesso al poro del canale, solitamente quando la
membrana si depolarizza. In particolare, a metà di questo
segmento è presente un residuo di Gly che opera come cardine molecolare. La porzione di S6 rivolta verso il
lato extracellulare è fissa e costituisce la culla per il filtro di selettività, la metà di S6 rivolta verso il
citoplasma invece, è dotata di mobilità e può ruotare sul cardine molecolare offerto dalla Gly.
A Vm negativi, le 4 gates di attivazione si incrociano tra di loro, impedendo l’accesso al poro del canale.
A Vm positivi, la metà citosolica di S6 ruota sul cardine molecolare della glicina, ribaltando verso l’esterno le
gates di attivazione e rendendo così possibile l’accesso degli ioni al vestibolo.

La variazione del potenziale di membrana è rilevata dal sensore del voltaggio

situato su S4. Questo segmento contiene un residuo di Lys o Arg carico
positivamente ogni tre amminoacidi.
Quando il canale è chiuso, i residui amminoacidici carichi positivamente sono
dislocati lungo la spirale costituita dall’-elica e sono compensati da cariche
elettriche negative localizzate nei segmenti adiacenti S3 ed S5.
Quando la membrana viene depolarizzata, le cariche elettriche positive di S4
subiscono una repulsione elettrostatica e vengono spinte verso l’esterno della membrana. Questo
slittamento, data la distribuzione spiralizzata delle cariche lungo il segmento, è accompagnato dalla
rotazione di S4 intorno al proprio asse.
Dunque, in seguito alla depolarizzazione S4 slitta verso l’esterno e ruota attorno al proprio asse: si muove
con passi di circa 2 A, ognuno dei quali prevede una rotazione di 60°. Ogni passo di S4 espone almeno una
carica positiva all’esterno ed è stato calcolato che S4 si muove verso l’esterno di almeno 2 passi.
Questo movimento tramite il segmento S5 viene trasmesso al segmento S6 e causa il ribaltamento delle
porte di attivazione.

Inattivazione dei canali v.d.

L’inattivazione, caratteristica di alcuni canali ionici v.d., consiste nell’occlusione del poro del canale al
persistere dello stimolo depolarizzante.

N.B. I canali v.d. al Ca2+ di tipo L, responsabili del p.d.a. ventricolare, presentano una inattivazione che non
dipende dal persistere dello stimolo depolarizzante ma dallo ione Ca 2+.
N.B. La cinetica delle gates di attivazione è più veloce rispetto a quella
delle gates di inattivazione.
Esistono diversi tipi di inattivazione voltaggio dipendente:
- Inattivazione rapida di tipo N: spiegata attraverso il modello
“BALL ADN CHAIN” applicato ai canali v.d. al K+ di tipo A. Questi
canali differiscono profondamente dai canali al K + di tipo delayed
rectifer, in quanto sono caratterizzati da una rapida attivazione
seguita da un altrettanto rapida inattivazione.
L’inattivazione rapida di tipo N richiede la presenza di un peptide inibitorio all’estremità N-
terminale del canale KA.
Il peptide inibitorio (ball) contiene residui carichi positivamente che interagiscono con aa carichi
negativamente presenti nell’imboccatura intracellulare del poro del canale, ed in particolare, nelle
sequenze che precedono S1 e nell’ansa citosolica che connette S4 e S5. Ciascun peptide inibitorio è
collegato alla proteina canale da un tratto flessibile della catena polipeptidica (chain).
In presenza di uno stimolo depolarizzante, la variazione del campo elettrico spinge il peptide
inibitorio verso il poro del canale dove stabilisce interazioni elettrostatiche con i residui sopra citati.

In alcuni canali al K+, tuttavia, il peptide inibitorio non fa

parte della catena polipeptidica che costituisce la
subunità , ma è costituito dall’estremità N-terminale di
una subunità accessoria ().

L’inattivazione può essere rimossa enzimaticamente.

Per serendipità si è scoperto che l’enzima pronasi,
applicato all’assoplasma dell’assone gigante di
calamaro, è in grado di bloccare l’inattivazione rapida delle correnti Na +. La pronasi, infatti,
digerisce il peptide inibitorio dei canali al Na +.

Il meccanismo di inattivazione rapida è analogo nei canali al Na + e al Ca2+, varia solo la posizione del
peptide inibitorio.

- Inattivazione lenta: è a sua volta mediata da due diversi meccanismi, l’inattivazione di tipo P e
l’inattivazione di tipo C. Quest’ultima è stata scoperta per prima,
grazie all’uso della pronasi, e consiste in una restrizione del filtro di
selettività che impedisce il flusso degli ioni.
L’inattivazione lenta di tipo P, invece, consiste in una modifica
conformazionale evocata dalla variazione del Vm, e coinvolge l’ansa
di collegamento tra S5 ed S6. Quest’ansa, prima di invaginarsi nel
doppio strato fosfolipidico e formare l’ansa P, sporge nel mezzo extracellulare. Questa porzione
sporgente può essere considerata come una porta di inattivazione esterna che si richiude sul poro
del canale al persistere della depolarizzazione, ostruendo il passaggio degli ioni.

Tutti i tipi di inattivazioni sono rimosse dalla ripolarizzazione della membrana.

Canali voltaggio dipendenti al

Na+
I canali v.d. al Na+ sono costituiti da
una subunità principale , detta
Nav, costituita da 4 domini
transmembrana.
Le anse citosoliche che collegano il primo dominio al secondo dominio presentano dei siti di fosforilazione
per la PKA e la PKC, che permettono di modulare l’attività e le proprietà biofisiche del canale.
La subunità  presenta due isoforme: Nav1 e Nav2.
Nav1, a sua volta, comprende 9 isoforme (Nav1.1 – Nav1.9) che costituiscono canali v.d. al Na +. Queste
sono espresse nel sistema nervoso (centrale e periferico) e nel muscolo (scheletrico, liscio e cardiaco).
Nav2, invece, comprende 3 isoforme (Nav2.1 – Nav2.3) sprovviste di voltaggio dipendenza, in quanto il
segmento S4 non presenta residui carichi positivamente. Queste sono espresse in tessuti non eccitabili
come nella glia, nel sistema linfatico e in quello renale.
La subunità  può essere coadiuvata da altre subunità accessorie di tipo ; nel caso di Nav1 ne regolano la
sua voltaggio dipendenza.
I canali v.d. al Na+ presentano un meccanismo di inattivazione rapida di tipo N, seguito da inattivazione
lenta di tipo C. Tuttavia, alcune isoforme di Nav1 presentano una inattivazione incompleta. Anche alcune
mutazioni responsabili, ad esempio, di epilessia o della sindrome del QT lungo, inducono una inattivazione
incompleta di questi canali.

Distribuzione delle isoforme di Nav1

- Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 e Nav1.6 sono presenti nei neuroni del SNC, e sono coinvolti nella genesi
del p.d.a. neuronale;
- Nav1.4 è localizzato nelle fibre muscolari scheletriche;
- Nav1.5 si trova a livello cardiaco;
- Nav1.7 è localizzato nei neuroni del SNP e nei gangli delle radici dorsali;
- Nav1.8 e Nav1.9 sono localizzati nei gangli delle radici dorsali (abbondanti nei neuroni sensoriali
nocicettivi).
Tutte queste isoforme, oltre a presentare una diversa distribuzione tissutale, presentano caratteristiche
biofisiche (alcune inattivano completamente altre no) e proprietà farmacologiche differenti (possono
essere sensibili a tossine diverse).
Es. TTX e saxitossina si legano ad una regione del filtro di selettività rivolta verso il mezzo extracellulare.
Alcune isoforme, Nav1.5, Nav1.8 e Nav1.9 sono insensibili al TTX (>10
M).

Correnti voltaggio dipendenti al Na+

La relazione corrente-voltaggio dei canali al Na +, misurata con la tecnica
del voltage clamp o del patch clamp, NON è LINEARE ma ha la forma di
una campana rovesciata.
L’equazione che regola i flussi ionici attraverso la membrana è:
INa = GNa x (Vm – ENa)

Generalmente, la soglia di attivazione dei canali al Na + a inattivazione rapida è di circa

-55 mV.
Man mano che la membrana si depolarizza l’intensità della corrente aumenta fino a
raggiungere un picco massimo di circa -10 mV.
Tuttavia, al perdurare della depolarizzazione l’intensità della corrente diminuisce,
perché il potenziale di comando si avvicina al potenziale di equilibrio dello ione Na +. A
questo punto, nonostante la conduttanza sia massima (la conduttanza è funzione esponenziale del
potenziale di membrana e quindi a depolarizzazioni crescenti la conduttanza aumenta fino ad arrivare ad un
plateau) prevale la diminuizione del gradiente elettrochimico che spinge gli ioni Na +. Riducendosi il
gradiente elettrochimico, anche se la conduttanza aumenta, l’intensità della corrente entrante si riduce fino
ad esaurirsi.

Prima prevale l’aumento della conduttanza (aumenta l’ampiezza della corrente); dopo prevale il gradiente
elettrochimico (si riduce l’ampiezza della corrente).
N.B. Questa peculiare relazione corrente-voltaggio è
tipica anche dei canali v.d. al Ca2+.

Quanto detto finora vale per tutte le isoforme di Nav

ad eccezione di Nav1.6, Nav1.8 e Nav1.9. Questi canali
sono caratterizzati da una inattivazione incompleta e
generano correnti Na+ persistenti (resistenti al TTX ma
sensibili alla ranolazina, farmaco utilizzato nel
trattamento dell’epilessia e del dolore neuropatico).
Tali correnti presentano una soglia di attivazione più
bassa (più negativa di -55 mV) rispetto alle correnti Na +
ad inattivazione rapida, per cui si attivano prima.
Le correnti Na+ persistenti aumentano l’eccitabilità di un neurone, cosicché anche uno stimolo sottoliminare
è in grado di generare un treno di p.d.a.

Nei canali v.d. al Na+, il peptide inibitorio responsabile dell’inattivazione rapida di tipo N (descritta dal
modello BALL AND CHAIN) è localizzato nell’ansa citosolica che collega il III ed il IV dominio transmembrana.
I siti di attracco, cui si lega il peptide inibitorio, si trovano nell’ansa citosolica che
collega S4 ad S5 dei domini III e IV e all’estremità COOH-terminale, in prossimità di
S6.

Canali al Na+ epiteliali (ENaC)

Sono canali di leakage (responsabili della permeabilità basale al Na +), sprovvisti di
voltaggio dipendenza e presenti in tutti i tipi di cellule. Generalmente sono costituiti
da 2 subunità , 1  e 1 . Ciascuna subunità presenta solo due STM collegati da una lunga ansa
extracellulare con regioni ricche di cys.
Sono sensibili all’amiloide ma insensibili alla TTX.

Nocicezione
Il dolore neuropatico, anche noto come nevralgia, è un dolore acuto o cronico causato da una lesione o
disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale. Al contrario del dolore nocicettivo, che origina da un
insulto fisico o da un processo infiammatorio e costituisce un normale meccanismo di difesa, il dolore
neuropatico non segue la via fisiologica di trasmissione del dolore, ma origina all’interno del sistema
nervoso costituendo, in tal modo, un fenomeno patologico causa di sindromi dolorose difficili da curare.
Il dolore neuropatico può manifestarsi sotto forma di:
- Iperalgesia: condizione di aumentata sensibilità al dolore causato da stimoli lievi;
- Allodinia: condizione di ipersensibilità al dolore causato da stimoli innocui.

Sia il dolore infiammatorio che quello neuropatico sono caratterizzati da una ipersensibilizzazione delle vie
sensoriali del dolore, causata essenzialmente da una iperattivazione dei canali ionici depolarizzanti. In
particolare, delle isoforme Nav1.7 e Nav1.8 localizzate a livello dei neuroni sensoriali nocicettivi.
Quindi, se aumenta l’eccitabilità delle fibre sensoriali nocicettive, queste scaricano p.d.a. più facilmente, di
conseguenza, si prova maggiore dolore.

Il dolore neuropatico è una sindrome neurologica causata da lesioni delle fibre sensoriali nocicettive,
dovute a danni alla spina dorsale, sclerosi multipla, neuropatie indotte da HIV, metastasi o tumori primari.
Inizialmente, nelle vie sensoriali danneggiate viene sovraespresso Nav1.7 (subunità che media correnti al
Na+ transienti). Successivamente, nelle vie sensoriali adiacenti (non direttamente interessate dalla lesione)
viene sovraespresso Nav1.8 (subunità che media correnti Na + persistenti). Così facendo, aumenta
significativamente la sensibilità delle vie direttamente recise e di quelle adiacenti non danneggiate.
Lo stesso avviene nel caso di un trauma, di artriti e di dolore postoperatorio.
La mutazione (gain of function) di Nav 1.7 determina la trasformazione del canale da: canale che media una
corrente al Na+ ad inattivazione rapida ad uno che media una corrente al Na + ad inattivazione persistente.
Ciò causa eritromelalgia, una rara malattia autonomia dominante nella quale i pazienti affetti hanno crisi di
dolore ripetuto, eritema e riscaldamento degli arti periferici. L’eritromelalgia è correlata ad allodinia.
La patologia più famosa associata ai canali v.d. al Na + è l’epilessia. L’epilessia è un disturbo neurologico
caratterizzato da crisi epilettiche ricorrenti. Una crisi epilettica è una scarica parossistica, ossia improvvisa, e
ipersincrona, generata da una popolazione di neuroni ipereccitabili che contraggono tra loro sinapsi
reciproche. Le crisi epilettiche si dividono essenzialmente in crisi focali (originano da un focolaio
epilettogeno in una regione della corteccia cerebrale, cioè da un’area che possiede un’anomala eccitabilità)
e crisi generalizzate (a differenza di quelle parziali, coinvolgono invece tutta la corteccia cerebrale e
provocano normalmente una completa perdita di coscienza).
L’epilessia può essere causata da un tumore celebrale o da un trauma cranico, tuttavia, una frazione minore
è dovuta a mutazioni genetiche che colpiscono due isoforme di canali v.d. al Na +: Nav1.1 e Nav1.2.
Esistono diversi tipi di epilessie genetiche.
Due sono dovute a mutazioni a carico di Nav1.1:
 GEFS+ (epilessia generalizzata con crisi febbrili plus) è una malattia autosomica dominante. Può
essere causata da almeno 20 mutazioni, distribuite uniformemente lungo tutta la subunità , senza
accumularsi in particolari hot spots o in particolari domini. Generalmente si tratta di mutazioni
missenso che comportano sia il gain (compromissione dell’inattivazione e comparsa di una corrente
Na+ persistente e dunque maggiore eccitabilità) che il loss of function della proteina canale. Le
mutazioni loss of function non riguardano i neuroni piramidali della corteccia ma gli interneuroni
GABAergici (neuroni inibitori) per cui, se viene meno l’attivazione degli interneuroni inibitori, questi
non rilasciano GABA e i neuroni piramidali continuano a scaricare p.d.a.
 SMEI (epilessia severa mioclonica dell’infanzia) è una malattia autosomica dominante. Può essere
causata da almeno 150 mutazioni, distribuite uniformemente lungo tutta la subunità . Si tratta di
mutazioni missenso che riguardano gli interneuroni inibitori, e come prima comportano il loss of
function della proteina canale.
Alcune mutazioni della SMEI piuttosto che Nav1.1 colpiscono
Nav1.2. Tali mutazioni sono meno abbondanti, riguardano i
neuroni piramidali e quindi comportano il gain of function della
proteina canale e la comparsa di correnti Na + persistenti.

Nell’esempio a lato è riportata la relazione tra la conduttanza e il

potenziale di membrana misurati sia in canali al Na + wild-type che in
canali al Na+ colpiti da mutazioni epilettogeniche. È possibile osservare
come tali mutazioni determinano: abbassamento della soglia di
attivazione, per cui il canale si attiva a potenziali più iperpolarizzanti, e inattivazione incompleta del canale.
Ciò si ripercuote sulle proprietà bio-fisiche del canale con conseguente aumento dell’eccitabilità della
corteccia.

La sindrome del QT lungo è un’aritmia, una condizione in cui il cuore impiega più tempo del normale a
rilassarsi tra una contrazione e l’altra. Un allungamento dell’intervallo QT nel ECG corrisponde ad un
allungamento della fase di plateau nel p.d.a. ventricolare.
La sindrome del QT lungo, inizialmente associata a mutazioni che colpiscono i canali al K + e che
determinano una loro inattivazione (quindi un’iperpolarizzazione ritardata), è
causata anche da una depolarizzazione prolungata dovuta all’inattivazione dei
canali al Na+.
Nel p.d.a. cardiaco, Nav1.5 è responsabile della fase di rapida depolarizzazione
che fa seguito all’arrivo delle correnti elettrotoniche generate dal sistema di
conduzione. Nav1.5 normalmente media una corrente Na + a rapida
inattivazione, tuttavia, in presenza di mutazioni (che colpiscono proprio Nav1.5
e comportano il gain of function del canale) le correnti al Na+ diventano persistenti. Dunque, la fase di
plateau non è più mediata solo dai canali al Ca 2+ di tipo L ma anche dai canali Nav1.5 che non si sono
inattivati, per cui aumenta lo stimolo depolarizzante e la fase di plateau dura più a lungo. Inoltre,
l’inattivazione di Nav1.5 comporta delle depolarizzazioni postume (alla fine del plateau) che scatenano
eventi di tachicardia ventricolare che sfociano in sincope o arresto cardiaco.
La sindrome del QT lungo di tipo 3 è la più rara ma responsabile delle morti nel sonno.
I canali voltaggio dipendenti si trovano anche in cellule non eccitabili (che non generano p.d.a) come:
astrociti, cellule endoteliali (dove sono coinvolti nell’angiogenesi), macrofagi (dove facilitano l’acidificazione
degli endosomi nel passaggio a lisosomi), fibroblasti, cheratinociti, eritrociti e per fino linfociti T (dove
stimolano la migrazione).
Negli ultimi anni si è riscontrata la presenza di canali v.d. al Na + anche in numerosi tipi di cellule tumorali. In
queste cellule risulta overespressa l’isoforma cardiaca Nav1.5, che pare abbia un ruolo fondamentale nel
processo di diffusione delle metastasi.
Studi condotti sul carcinoma mammario hanno messo in
evidenza come le cellule del tumore primario devono
rompere la matrice extracellulare ed entrare nel circolo
sanguigno per raggiungere gli organi secondari. Uno
degli organi secondari più facilmente raggiungibile dalle
metastasi, poiché riccamente vascolarizzato, è il
polmone.
Nelle cellule tumorali, i canali al Na+ v.d. si trovano
prevalentemente a livello degli invadopodi, protusioni
della membrana plasmatica che affondano nella matrice
extracellulare guidate dalla polimerizzazione dei
filamenti di actina. Nav1.5 è coinvolto nella formazione
degli invadopodi. Nav1.5, infatti, è colocalizzato a livello
delle caveole con uno scambiatore Na+/H+ e stimola quest’ultimo a rilasciare protoni nello spazio
extracellulare, acidificandolo. Contestualmente, la cellula tumorale rilascia sul versante extracellulare degli
enzimi idrolitici attivati dal pH acido, le catepsine, che digeriscono la matrice extracellulare garantendo lo
spazio necessario alla cellula tumorale per avanzare mediante gli invadopodi. Tuttavia, la formazione degli
invadopodi richiede anche la polimerizzazione dell’actina. In questo contesto, Nav1.5 stimola la Src chinasi
(sarc) che fosforila la Cortactina, ed insieme inducono la polimerizzazione dei filamenti di actina, facilitando
l’estrusione degli invadopodi.
È possibile inibire la migrazione del tumore primario mediante l’uso di bloccanti dei canali Na (come TTX e
Ranolazina) ma, l’impiego di queste molecole potrebbe interferire con altri canali Nav1.5 situati ad esempio
nel cuore. A questo proposito si sta brevettando un anticorpo capace di legare Nav1.5 solo quando
accoppiato allo scambiatore Na+/H+ e in grado di impedirne l’interazione con lo stesso, così che lo spazio
extracellulare non venga acidificato.