Alessandro Gallo, Filippo Polcaro

Words of Science
Documentazione scientifica e strumenti
per medici e autori
Con il contributo di Chiara Formigoni
Responsabili Scientifici:
Alberto Enrico Maraolo e Fabrizio Gervasoni
Words of Science
Alessandro Gallo, Filippo Polcaro
ISBN 978-88-6756-700-3
Indirizzo e-mail: shcmilan@springer.com
Via Decembrio, 28
20137 Milano
www.springerhealthcare.it
© 2022 Springer Healthcare Italia S.r.l.
Pubblicato nel mese di luglio 2022
Hanno collaborato alla revisione di questo
testo Alessandro Gallo, Filippo Polcaro e
Eleonora Zanaboni.
La presente opera è protetta dalla legge sul
diritto d’Autore anche relativa al mercato
digitale.
Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli
di traduzione in altre lingue. Nessuna par-
te di questa pubblicazione potrà essere
riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma
o per mezzo di apparecchiature elettroni-
che o meccaniche, compresi fotocopiatura,
registrazione o sistemi di archiviazione di
informazioni, senza il permesso scritto da
parte di Springer Healthcare Italia. Springer
Healthcare Italia è disponibile al riconosci-
mento dei diritti di copyright per qualsiasi
immagine utilizzata della quale non si sia
riusciti a ottenere l’autorizzazione alla ri-
produzione.
INDICE

Prefazione 4
Introduzione 7

Capitolo 1
Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo
scientifico 10

Capitolo 2
Riviste scientifiche e processo di pubblicazione 93

Capitolo 3
Ricerche bibliografiche, database citazionali e indicatori bibliometrici 171

Capitolo 4
Autori e servizi/tool ad essi dedicati 193

Capitolo 5
Associazioni e organizzazioni 233
 INDICE

PREFAZIONE

IL SIGNIFICATO DELLE PAROLE PER LA SCIENZA

“Il collegamento tra gli uomini avviene per mezzo della favella,
ma i nomi sono imposti alle cose secondo la comprensione del volgo,
e basta questa informe e inadeguata attribuzione di nomi
a sconvolgere in modo straordinario l’intelletto…
le parole fanno gran violenza all’intelletto e turbano i ragionamenti,
trascinando gli uomini a innumerevoli controversie e considerazioni vane.”
F. Bacone, da Opere filosofiche

La comprensione delle Parole è il presupposto fondamentale

per la Scienza. Dovendo comunicare e divulgare la Scienza, per
rifuggire dalle “innumerevoli controversie” baconiane, è fonda-
mentale innanzitutto sistematizzare i lemmi di più frequente uti-
lizzo nella produzione scientifica, esplicitandone dettagliatamen-
te il significato e condividendone l’interpretazione.
La produzione scientifica a livello globale è in costante e pro-
gressivo aumento: l’ultima analisi della National Science Founda-
tion descrive un incremento delle pubblicazioni scientifiche di
circa il 4% rispetto all’anno precedente. Capofila nella classifica
è la Cina, per la prima volta capace di sopravanzare gli Stati Uni-
ti con i suoi 456.960 articoli scientifici. L’Italia raggiunge il 7°

4
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
Prefazione

posto, con un totale di 71.480 articoli, che equivalgono al 2,9%

delle pubblicazioni mondiali.
Purtroppo, però, a tale sovrabbondanza “quantitativa”, non
sempre corrisponde un guadagno “qualitativo” della pratica cli-
nica che, talvolta, può addirittura uscirne compromessa. Si pen-
si, per esempio, a quanto accaduto nel corso degli ultimi anni
con l’incremento della produzione scientifica non sottoposta a
peer review (in particolare a tutti i pre-prints precocemente diffu-
si durante la pandemia da COVID-19). Negli ultimi due anni,
però, anche gli articoli sottoposti a processi di revisione (spesso
“accelerati” per far fronte ai numerosi interrogativi emergenziali)
non hanno sempre assicurato un’adeguata qualità informativa,
come confermato dalla consultazione dei database per il monito-
raggio delle retraction.
Questa “infodemia” ha contribuito a determinare confondi-
mento tra clinici e divulgatori, condizionando negativamente l’o-
pinione pubblica e rendendo ancor più complesse alcune delle
necessarie scelte di sanità pubblica.
Gli impegni clinici e le sempre crescenti incombenze burocra-
tiche, impediscono a noi medici di far fronte a questa “ondata
infodemica”, costringendoci a ricercare diverse opportunità di
formazione, spesso rivolgendoci a strumenti e aggregatori in gra-
do di offrirci rapidamente dati di sintesi.
Consultando questi nuovi strumenti (come app, siti web o
podcast) e i riferimenti bibliografici citati, incontriamo talvolta al-
cune difficoltà nel valutarne puntualmente la qualità scientifica.
È quindi necessario che clinici e ricercatori dispongano dei ne-
cessari strumenti e delle competenze per individuare e valutare
criticamente errori contenutistici e metodologici presenti nelle
pubblicazioni sottoposte alla loro attenzione.
La pratica clinica e la scrittura di manoscritti scientifici im-
pongono la conoscenza di alcuni “pilastri fondamentali” e la
piena consapevolezza terminologica, affinché si possa costruire
la propria conoscenza su fonti adeguate, accurate e attendibili.

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
Prefazione

Per questo motivo riteniamo che il libro Words of Science potrà

rappresentare un’opportunità per clinici, ricercatori e divulgato-
ri, mettendoli nelle condizioni di affrontare più agevolmente il
quotidiano mandatorio impegno all’aggiornamento scientifico.
In questo testo sono raccolti tutti i lemmi di più frequente utiliz-
zo nelle pubblicazioni scientifiche, con un breve approfondimen-
to supportato da evidenze di letteratura.
Words of Science vuole essere uno strumento fruibile e di ra-
pida consultazione per una più attinente comprensione termi-
nologica, affinché ciascuno possa essere nelle condizioni di va-
lutare criticamente qualsiasi manoscritto. Ci auguriamo altresì
che Words of Science possa essere anche uno strumento utile per
chiunque voglia strutturare in modo sistematico e attento un la-
voro scientifico.
Siamo convinti che, soprattutto nel mondo delle comuni-
cazioni “brevi” imposte dai social network, il modo migliore per
divulgare, disseminare e promuovere la Scienza debba necessa-
riamente iniziare da un’accurata e attenta scelta delle Parole. Le
Parole della Scienza.

Fabrizio Gervasoni
Direttore Responsabile di “Medici Oggi” – Springer Healthcare
Medico Fisiatra – ASST Fatebenefratelli Sacco
Ospedale “Luigi Sacco”, Milano

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 INDICE

INTRODUZIONE

SAPER INTERPRETARE E VALUTARE UN ARTICOLO SCIENTI-

FICO: L’IMPORTANZA DEL “READING” PRIMA DEL “WRITING”

In qualità di Responsabile Scientifico per questa pubblica-

zione di Springer Healthcare, nonché di autore e co-autore di
numerosi articoli scientifici pubblicati su riviste indicizzate e im-
pattate, in questa sede vorrei sottolineare l’importanza del lavoro
di ricerca, comprensione e approfondimento sulle fonti primarie
per il ricercatore, per il clinico e per l’autore che si appresta a
redigere un manoscritto.
L’attività di ricerca bibliografica attraverso l’uso di testi scien-
tifici di qualità, viene spesso trascurata e considerata marginale,
o addirittura effettuata a posteriori, dopo la scrittura del testo.
Il libro Words of Science vuole offrire non solo contenuti
esaurienti e al contempo di rapida e semplice consultazione, ma
anche servizi e strumenti espressamente dedicati agli autori, in
modo da rendere più chiaro e comprensibile quanto realmente
utile alla fruizione ottimale di un manoscritto e alla stesura di
un paper. La produzione scientifica non può prescindere dall’uso
consapevole di una bibliografia di qualità (e delle necessarie ban-
che dati bibliografiche), essendo ciascun testo legato a doppio
filo con le indagini precedenti e le relative valutazioni critiche.
La lettura e la conseguente analisi di un articolo scientifico
sono due step fondamentali per chi desidera allargare le proprie

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
Introduzione

conoscenze e per gli autori che vogliono approfondire argomenti

di loro competenza. Tali passaggi consistono nell’applicazione di
regole oggettive allo studio in questione, in modo da valutarne
la completezza, la validità dei dati, i metodi utilizzati, le conclu-
sioni, il rispetto dei principi etici. La cosiddetta peer review, o
revisione paritaria, è la valutazione critica cui ogni pubblicazio-
ne scientifica deve essere sottoposta. Questa viene effettuata da
specialisti aventi competenze analoghe a quelle di chi ha scritto
l’articolo. Parliamo, quindi, di una pratica indispensabile nel
mondo dell’Università e della ricerca scientifica, che consente
di distinguere un testo con fondamenta scientifiche da uno che
non ne ha. Questo lavoro viene svolto da revisori anonimi (e pri-
vi di conflitto d’interesse) che collaborano con altrettante riviste
scientifiche. Il lavoro dei revisori è prezioso, ma soggetto a ulte-
riori aggiornamenti e riflessioni, effettuati dai fruitori del testo,
dai medici e dagli autori.
L’approfondimento di determinati strumenti e checklist a
supporto degli autori è soltanto uno degli spunti utili messi a
disposizione del lettore all’interno del volume intitolato Words of
Science. Oltre a questo, il libro pone l’accento sulla necessità di
non sottovalutare mai l’importanza di tutti quegli strumenti che
consentono una più facile ottimizzazione del testo, nonché dei
metodi e dei test statistici in grado di evitare il rischio di plagio.
Non mancano, poi, indicazioni circa l’uso corretto dei tool utili
a sfruttare meglio l’intelligenza artificiale nell’automazione di al-
cuni processi manuali altrimenti lunghi e tediosi, ma soprattutto
soggetti ad errori. Words of Science, pertanto, si pone l’obiettivo
di essere un efficace strumento di aggiornamento e formazione
per il medico, nonché un testo ricco di spunti preziosi per chi ha
intenzione di redigere un testo scientifico.
Per la rivista “Medici Oggi” di Springer Healthcare ho curato
la traduzione italiana dell’ultimo aggiornamento delle linee gui-
da PRISMA per le revisioni sistematiche e meta-analisi, attività
di cui mi sono spesso occupato per diversi articoli che ho pub-
blicato in passato. Le checklist sono a mio avviso uno strumento
essenziale per il ricercatore e soprattutto per il medico, al fine

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
Introduzione

di semplificare e ottimizzare il proprio lavoro. Questi e tanti al-

tri contenuti, strumenti e servizi sono offerti al lettore nel testo
Words of Science, che speriamo possa essere di interesse e di reale
spendibilità nel corso delle attività quotidiane di scrittura di ar-
ticoli scientifici.
Buona lettura!

Alberto Enrico Maraolo

U.O.C. Malattie infettive emergenti e ad alta contagiosità, AORN
dei Colli – Ospedale Cotugno, Napoli

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 INDICE

CAPITOLO 1
TIPOLOGIE DI PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE
E STRUTTURA TIPICA DI UN ARTICOLO
SCIENTIFICO

ABSTRACT

L’abstract rappresenta una sintesi del contenuto di un mano-

scritto. Deve pertanto riassumerne tutte le sezioni e deve poter
essere letto separatamente dal resto del manoscritto.
Al lettore devono essere chiari il razionale e l’obiettivo dello
studio, il suo disegno, i soggetti valutati, i trattamenti utilizzati.
Occorre quindi riportare i risultati principali, abbinando una
descrizione a parole ai dati numerici e condensare le conclusioni
in un paio di semplici frasi. Scrivere un abstract è un’operazione
non immediata, che deve inoltre essere portata a termine secon-
do le indicazioni della rivista scelta: nella grande maggioranza
dei casi, infatti, esistono precise limitazioni di spazio (tipicamen-
te 250-300 parole) e a volte anche di struttura. Alcune riviste,
infatti, chiedono che l’abstract presenti un’impostazione a para-
grafi che ricalchi quella dell’articolo.
RIFERIMENTI WEB

Sito istituzionale Springer Nature https://www.springernature.com/gp/

authors/campaigns/writing-a-manuscript/titles-abstracts-keywords

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

ANALISI DI COSTO BENEFICIO

L’analisi di costo-beneficio (Cost-Benefit Analysis – CBA) è

una tipologia di valutazione economica basata sulla definizione e
il confronto dei costi di un intervento sanitario con i benefici ad
esso riconducibili (direttamente o indirettamente) all’interno di
un determinato arco temporale. L’uso di valori monetari sia per i
costi sia per i benefici consente di determinare se un intervento
sanitario offre un guadagno complessivo alla società se i suoi be-
nefici totali superano i suoi costi totali. I vantaggi di questo me-
todo possono essere valutati utilizzando l’approccio del capitale
umano, un approccio che valuta i benefici in termini di guadagni
di produttività o in base alle preferenze individuali utilizzando la
disponibilità a pagare (willingness to pay) ovvero quanto le per-
sone sarebbero disposte a pagare per ottenere i benefici o evitare
i costi (ad es. denaro o effetti negativi) della malattia.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Robinson R. Cost-benefit analysis. BMJ. 1993 Oct 9;307(6909):924-6.

ANALISI DI COSTO EFFICACIA

L’analisi di costo-efficacia (Cost-Effectiveness Analysis –

CEA) è una tipologia di valutazione economica che confronta i
costi e gli effetti sulla salute di interventi sanitari alternativi. Gli
effetti sono in genere esiti clinici, come ad esempio la pressione
sanguigna e gli eventi cardiovascolari. Il confronto è sintetizzato
utilizzando il rapporto costo-efficacia incrementale atteso (Incre-
mental Cost-Effectiveness Ratio – ICER) che rappresenta una
misura del costo aggiuntivo per unità aggiuntiva di guadagno di
salute prodotto da un intervento rispetto a un altro.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

McCabe C, Claxton K, Culyer AJ. The NICE cost-effectiveness threshold:

what it is and what that means. Pharmacoeconomics. 2008;26(9):733-44.

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

Drumond MF, Stoddart GL. Principles of economic evaluation of health

programmes. World Health Stat Q. 1985;38(4):355-67.

ANALISI DI COSTO UTILITÀ

L’analisi di costo-utilità (Cost-Utility Analysis – CUA) è un’e-

stensione dell’analisi di costo-efficacia. È una forma di valuta-
zione economica che confronta i costi delle diverse procedure
(farmaci/interventi sanitari) con i loro risultati misurati in unità
non monetarie ma “basate sull’utilità”, cioè unità che si riferisco-
no al livello di benessere di una persona. L’unità più comune-
mente utilizzata è l’anno di vita aggiustato per la qualità (Quality
Adjusted Life Years-QALYs). I QALY sono calcolati stimando gli
anni di vita totali guadagnati da una procedura e ponderando
ogni anno per riflettere la qualità della vita in quell’anno. I pun-
teggi di utilità per la salute in genere variano tra 0 (morte) e 1
(salute perfetta). Un QALY equivale ad un anno di vita vissuto
in perfetta salute.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Drumond MF, Stoddart GL. Principles of economic evaluation of health

programmes. World Health Stat Q. 1985;38(4):355-67.

ARTICLE TITLE

Il titolo di un manoscritto non deve essere solo informativo

ma anche conciso e coinvolgente. Il titolo ha come primo scopo
quello di attirare l’attenzione del lettore.
Un titolo efficace dovrebbe inoltre presentare il topic princi-
pale dello studio e sottolineare l’importanza della ricerca. Siamo
però in un contesto scientifico, non giornalistico: è quindi fon-
damentale che il titolo racchiuda gli elementi essenziali dello stu-
dio, senza contenere affermazioni esagerate. Un lettore, molto
probabilmente, sarà attratto dal titolo dell’articolo, se riguarda

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

un argomento che gli interessa e solo successivamente, leggerà

l’abstract per capire le informazioni essenziali contenute nello
studio.
È infine importante includere nel titolo anche le parole chia-
ve che i potenziali lettori dell’articolo potrebbero utilizzare du-
rante una ricerca bibliografica su banche dati biomediche.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Paiva CE, Lima JP, Paiva BS. Articles with short titles describing the results
are cited more often. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(5):509-13.

RIFERIMENTI WEB

Sito istituzionale Springer Nature – guidelines on how to write a manuscript

www.springernature.com/gp/authors/campaigns/writing-a-manuscript/
titles-abstracts-keywords

BIAS

Errore sistematico o distorsioni del fenomeno osservato che

incidono sui risultati numerici di uno studio tanto da renderne
inefficaci le conclusioni.
Tipi comuni di bias che possono verificarsi negli studi clinici
includono bias di selezione (dai criteri di arruolamento), bias di
performance (da come è stato condotto lo studio), bias da attrito
(causato da abbandoni o dati mancanti) e bias di valutazione
(basato sui metodi statistici utilizzati o le valutazioni in cieco).
Negli studi clinici, il bias può essere ridotto al minimo mediante
randomizzazione e accecamento.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

McGauran N, Wieseler B, Kreis J, Schüler YB, Kölsch H, Kaiser T. Repor-

ting bias in medical research – a narrative review. Trials. 2010 Apr 13;11:37.
Bradley SH, DeVito NJ, Lloyd KE, Richards GC, Rombey T, Wayant C,
Gill PJ. Reducing bias and improving transparency in medical research: a

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

critical overview of the problems, progress and suggested next steps. J R Soc
Med. 2020 Nov;113(11):433-443.
Warden G. Definitions of bias in clinical research. Methods Mol Biol.
2015;1281:31-48.

BIBLIOGRAFIA (SEZIONE MANOSCRITTO)

La sezione bibliografia è l’elenco delle pubblicazioni utiliz-

zate come riferimenti nella preparazione di un manoscritto. Le
citazioni bibliografiche rappresentano un elemento essenziale in
qualsiasi manoscritto, in quanto permettono di:

• stabilire l’origine delle idee: quando si fa riferimento a un’i-

dea o a una teoria, è importante citare le pubblicazioni che
hanno influenzato il lavoro, in maniera da fornire un sup-
porto al lettore nel valutare l’importanza di una particolare
pubblicazione. Riconoscere i contributi di altri ricercatori
è anche un importante principio etico.
• Giustificare le affermazioni: in un manoscritto scientifico,
tutte le affermazioni devono essere supportate da eviden-
ze che possono provenire dai risultati della ricerca attuale,
dalla conoscenza comune o da pubblicazioni precedenti.
Una citazione dopo un’affermazione chiarisce quale studio
precedente supporta l’affermazione.
• Aumentare la propria visibilità: quando si citano i mano-
scritti di altri ricercatori, si aumenta la visibilità del proprio.
• Fornire il contesto per il lavoro: le citazioni aiutano a mo-
strare come un manoscritto si inserisce nel quadro più am-
pio della ricerca scientifica.
• Mostrare che c’è interesse nel campo di ricerca: le citazioni
mostrano che altri ricercatori stanno svolgendo un lavoro
simile. Avere citazioni attuali aiuterà gli editor di altre rivi-
ste a vedere che esiste un pubblico potenziale per il mano-
scritto.

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Penders B. Ten simple rules for responsible referencing. PLoS Comput

Biol. 2018 Apr 12;14(4):e1006036.

RIFERIMENTI WEB

Sito istituzionale Springer Nature – guidelines on how to write a manu-

script https://www.springernature.com/gp/authors/campaigns/writing-a-
manuscript/references-article-types

CASE REPORT

Il case report (e, in qualche misura, la case series) ha il du-

plice scopo di descrivere l’iter diagnostico-terapeutico di un par-
ticolare paziente, il cui caso risulti peculiare ed estremamente
interessante, e di condividere questa esperienza clinica con altri
professionisti sanitari. Non tutte le riviste medico-scientifiche ac-
cettano case report. Il caso deve essere veramente di particolare
interesse per essere preso in considerazione. Per esempio, può
riguardare una patologia sconosciuta, rara o insolita, una com-
plicanza mai descritta in precedenza in letteratura, una nuova
procedura diagnostica o una combinazione di trattamenti.
Un case report è generalmente composto da tre parti: la de-
scrizione del caso, la discussione e la conclusione. La descrizione
del caso tenta di ricreare la “storia investigativa” che il clinico
ha attraversato per diagnosticare il paziente e/o il “dramma” del
trattamento progressivo del paziente.
Presenta pertanto, in modo descrittivo, le informazioni sul
paziente più o meno nello stesso ordine in cui il medico le ha
apprese originariamente. In genere si inizia con le informazioni
più semplici sul paziente (sesso, età, occupazione, e il motivo del-
la presentazione del paziente). Si prosegue con l’anamnesi, gli
esami pertinenti, la presentazione dei risultati di laboratorio e di
altri test diagnostici. Se l’interesse principale del caso è la terapia,
piuttosto che la malattia e la diagnosi, la sezione relativa alla de-

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

scrizione dell’esperienza prosegue con la terapia somministrata e

lo stato dei sintomi alle successive visite di follow-up.
La sezione di discussione mira a fornire al lettore una lezione,
basata sui dati disponibili, sul ragionamento analitico e sulla let-
teratura scientifica pertinente. Se l’interesse principale del caso è
una condizione medica nuova o insolita, allora la discussione si
concentra spesso su ciò che è nuovo, su cosa differenzia il caso da
diagnosi note simili e soprattutto sui meccanismi biologici alla
base della nuova patologia diagnosticata. Se l’interesse principale
del caso è una nuova terapia, allora la discussione si concentra
spesso sul perché il trattamento sia migliore dei trattamenti con-
venzionali e sui presunti meccanismi della sua azione.
La conclusione dovrebbe essere un breve paragrafo e non
dovrebbe formulare raccomandazioni cliniche forti. Dovrebbe
indicare la lezione che altri clinici devono imparare dal caso spe-
cifico chiarendo, implicitamente, perché il caso merita la pub-
blicazione.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Care Reports Guidelines https://www.care-statement.org/

Clifford D. Packer, Gabrielle N. Berger, Somnath Mookherjee Writing
Case Reports A Practical Guide from Conception through Publication,
Springer International Publishing Switzerland, Cham 2017
Nissen T, Wynn R. The clinical case report: a review of its merits and limi-
tations. BMC Res Notes. 2014 Apr 23;7:264.
Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D; CARE
Group. The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting gui-
deline development. J Med Case Rep. 2013 Sep 10;7:223.
Rison RA, Shepphird JK, Kidd MR. How to choose the best journal for
your case report. J Med Case Rep. 2017 Jul 22;11(1):198.
Murad MH, Sultan S, Haffar S, Bazerbachi F. Methodological quality
and synthesis of case series and case reports. BMJ Evid Based Med. 2018
Apr;23(2):60-63.
Munn Z, Barker TH, Moola S, Tufanaru C, Stern C, McArthur A,
Stephenson M, Aromataris E. Methodological quality of case series studies:

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

an introduction to the JBI critical appraisal tool. JBI Evid Synth. 2020
Oct;18(10):2127-2133.

CASE SERIES

Studio descrittivo e osservazionale di una serie di casi, che in

genere descrive le manifestazioni, il decorso clinico e la prognosi
di una condizione. Include una descrizione delle caratteristiche e
degli esiti tra un gruppo di individui con una malattia o un’espo-
sizione (che può essere un intervento) in un periodo di tempo
e senza un gruppo di controllo. Differisce dagli studi di coorte
perché questi ultimi confrontano il rischio tra due gruppi (espo-
sto e non esposto).
I dati vengono raccolti in modo retrospettivo o prospettico
e non c’è randomizzazione. In genere il numero mediano di pa-
zienti inclusi in una case series è 7; alcune riviste non considera-
no case series articoli con più di 20 pazienti. Non è considerata
la più forte fonte di evidenza a causa dell’assenza di un gruppo
di controllo e del rischio di bias, in particolare bias di selezio-
ne, poiché i casi tipici o gravi della malattia sono più facilmente
identificabili e le presentazioni rare o i casi lievi potrebbe non
essere incluse.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Case Series. In: Kirch W. (eds) Encyclopedia of Public Health. Pp. 100-101
Springer, Dordrecht 2008
Murad MH, Sultan S, Haffar S, Bazerbachi F. Methodological quality
and synthesis of case series and case reports. BMJ Evid Based Med. 2018
Apr;23(2):60-63.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION

Tutte le riviste mediche richiedono la registrazione delle

sperimentazioni cliniche (clinical trial) in un registro delle spe-

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

rimentazioni pubbliche prima o nel momento in cui il primo

paziente venga reclutato come condizione da considerare per la
pubblicazione dei risultati dello studio. Sono accettati tutti i re-
gistri che:

• siano accessibili gratuitamente al pubblico;

• siano aperti a tutti i potenziali iscritti;
• siano gestiti da un’organizzazione senza scopo di lucro;
• garantiscano la validità dei dati di registrazione;
• siano ricercabili elettronicamente.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Viergever RF, Karam G, Reis A, Ghersi D. The quality of registration of

clinical trials: still a problem. PLoS One. 2014 Jan 10;9(1):e84727.

RIFERIMENTI WEB

Sito istituzionale ICMJE www.icmje.org/recommendations

CLINICALTRIALS.GOV

ClinicalTrials.gov è un registro delle sperimentazioni clini-

che, gestito dalla National Library of Medicine (NLM), organiz-
zazione che afferisce ai National Institutes of Health del governo
USA. È la più grande banca dati di trial clinici, con registri di
circa 330.000 sperimentazioni cliniche da 209 nazioni.
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Zwierzyna M, Davies M, Hingorani AD, Hunter J. Clinical trial design and

dissemination: comprehensive analysis of clinicaltrials.gov and PubMed
data since 2005. BMJ. 2018 Jun 6;361:k2130.

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

COMITATO ETICO

Quando si riportano i risultati di uno studio che ha coin-

volto partecipanti umani, i loro dati o materiale biologico, gli
autori dovrebbero includere una dichiarazione che confermi che
lo studio è stato approvato da un comitato etico e certificare che
lo studio è stato condotto in conformità con gli standard etici
stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki del 1964 e suoi successi-
vi emendamenti o standard etici comparabili.
I comitati etici sono organismi indipendenti la cui principale
funzione è la valutazione degli aspetti etici e scientifici delle spe-
rimentazioni cliniche al fine di tutelare i diritti, la sicurezza e il
benessere delle persone coinvolte. Negli Stati Uniti prendono il
nome di Institutional Review Boards (IRB).
In caso di dubbi sul fatto che la ricerca sia stata condotta in
conformità con la Dichiarazione di Helsinki del 1964 o standard
comparabili, gli autori devono spiegare le ragioni del loro ap-
proccio e dimostrare che un comitato etico indipendente (o In-
dependent Review Board) ha approvato esplicitamente gli aspetti
dubbi dello studio. Se a uno studio è stata concessa l’esenzione
dalla richiesta di approvazione etica, anche questo dovrebbe esse-
re dettagliato nel manoscritto (compresi i motivi dell’esenzione).
Sebbene gli studi retrospettivi siano condotti su dati già di-
sponibili (per i quali potrebbe non essere necessario il consenso
formale o è difficile da ottenere), l’approvazione del comitato
etico può essere richiesta in base alle leggi nazionali. Gli autori
dovrebbero verificare con la loro istituzione per assicurarsi che
soddisfino i requisiti specifici del loro paese.
In riferimento alla tipologia di attività di un comitato etico e
relative problematiche che potrebbe incontrare durante la fase di
approvazione di un trial clinico, segnaliamo l’articolo originale
di ricerca “Regulatory, scientific, and ethical issues arising from insti-
tutional activity in one of the 90 Italian Research Ethics Committees”
pubblicato di recente sulla rivista BMC Medical Ethics e di seguito
riportato integralmente.

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Magelssen M, Miljeteig I, Pedersen R, Førde R. Roles and responsibilities

of clinical ethics committees in priority setting. BMC Med Ethics. 2017
Dec 1;18(1):68.

RIFERIMENTI WEB

Sito istituzionale Springer Nature www.springer.com/gp/editorial-policies/

research-involving-human-and-or-animal-participants

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 INDICE

PROBLEMI NORMATIVI, SCIENTIFICI ED ETICI

DERIVANTI DALL’ATTIVITÀ ISTITUZIONALE IN
UNO DEI 90 COMITATI ETICI PER LA RICERCA
ITALIANI

Tratto e tradotto da
Benfatto, G., Regulatory Group., Ethics Committee Catania 1 BY

(Group). et al. Regulatory, scientific, and ethical issues arising from

institutional activity in one of the 90 Italian Research Ethics Committees.
BMC Med Ethics 22, 40 (2021).

https://doi.org/10.1186/s12910-021-00605-7

ABSTRACT

PREMESSE

Il presente lavoro mette in luce le problematiche che uno dei

90 Comitati Etici per la Ricerca (REC) italiani ha riscontrato
durante l’approvazione di una sperimentazione clinica, al fine
di individuare azioni correttive e preventive per una revisione
più efficiente e di qualità. Le pubblicazioni sull’argomento pro-
venienti dall’Italia e dal resto dell’Europa sono limitate; incorag-
giando un dibattito costruttivo si può migliorare il servizio dei
REC per quanto riguarda la sperimentazione clinica.
METODI

Abbiamo esaminato retrospettivamente una coorte di 822

protocolli di studi clinici, inizialmente rivisti dai REC, da giugno
2014 a dicembre 2018. I dati raccolti per ogni protocollo erano il
tipo di studio, la dimensione del campione, il placebo, il numero
e il tipo di revisioni richieste dal REC prima dell’approvazione e
il tempo impiegato per l’approvazione. I dati per ogni protocollo

21
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

sono stati raccolti da un assistente di ricerca clinica formato all’u-

so dei file e archivi elettronici del REC.
RISULTATI

Quasi il 45% degli studi esaminati (374/822) ha richiesto

chiarimenti, modifiche significative alla documentazione o mo-
difiche minori prima dell’approvazione finale.
CONCLUSIONI

Sono necessarie misure preventive per ridurre il numero di

correzioni richieste e quindi anche le tempistiche di approvazio-
ne, mantenendo la qualità della revisione. Tutti i punti critici e
le proposte presentate in questo documento richiedono di essere
aggiornati alle normative europee, in quanto l’armonizzazione
normativa migliora la conformità e riduce il numero di modi-
fiche necessarie prima dell’approvazione finale. Tali aggiorna-
menti prevedono ad esempio lo sviluppo di moduli standard per
il consenso informato, la verifica di qualsiasi evidenza a favore
dell’utilizzo di trattamenti off-label rispetto al placebo, l’utiliz-
zo di personale multidisciplinare nelle sperimentazioni cliniche
con bambini e adolescenti, la definizione dei REC in termini
legali, per suddividere le responsabilità e garantire l’indipenden-
za, e la creazione di linee guida per far coinvolgere negli audit
interni dei REC gli assistenti di ricerca clinica.
Report di Peer Review

PREMESSE

Può essere avviata una sperimentazione clinica (CT [Clinical

Trial]) se un Comitato Etico per la Ricerca (REC) e/o un’auto-
rità competente decidono che i benefici terapeutici e di salute
pubblica previsti giustificano i rischi; si prosegue solo se questo
requisito viene monitorato costantemente [1]. Le istituzioni,
compresi i REC, hanno la responsabilità di garantire il rispetto

22
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

della Buona Pratica Clinica (GCP) [2] e di stabilire dei modi per
affrontare i casi di sospetta violazione delle norme etiche [3].
Mentre molti studi hanno valutato la struttura, il processo
e l’esito della revisione da parte dell’Institutional Review Board
(IRB) negli Stati Uniti e ne hanno documentato le incoerenze e
le inefficienze [4], sono state condotte poche ricerche su questo
tema in Italia e in altri Paesi europei. Lo scopo di questo arti-
colo è quello di generare curiosità e ulteriori studi che mettano
a confronto le attività dei REC in Italia, nel resto d’Europa e
nel mondo. I REC esercitano un grande potere sulla ricerca che
coinvolge soggetti umani e le loro decisioni hanno implicazioni
sostanziali per questi soggetti, per gli sperimentatori e per il pub-
blico in generale. Tuttavia, c’è poca trasparenza sui processi e
sulle decisioni dei REC [5].
Il presente documento evidenzia le problematiche normative
che i REC italiani possono incontrare durante le fasi di approva-
zione dei CT. In tal modo, individua le azioni correttive e preven-
tive per un flusso di lavoro più efficiente, nonché le procedure
e le strutture in grado di promuovere l’efficacia e garantire la
qualità della revisione. Lo studio è stato condotto in conformità
ai principi etici specificati negli strumenti giuridicamente e non
giuridicamente vincolanti che riguardano la ricerca biomedica in
relazione alla valutazione dei protocolli durante la fase di appro-
vazione del REC.
Gli standard etici e scientifici per la conduzione della ricer-
ca biomedica con gli esseri umani sono stati stabiliti da delle
linee guida internazionali [2]. Gli strumenti non giuridicamente
vincolanti sono la Dichiarazione di Helsinki [6], le Linee gui-
da etiche internazionali per la ricerca biomedica che coinvolge
soggetti umani [7], gli standard dell’Organizzazione Mondiale
della Sanità e le linee guida operative per la revisione etica della
ricerca sanitaria con partecipanti umani e la Direttiva europea
2005/28/CE [8]. Queste linee guida sono conformi alle norme
italiane ed europee e contribuiscono a garantire la tutela della
dignità, dei diritti, della sicurezza e del benessere dei partecipanti
e la credibilità dei risultati.

23
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

Le agenzie regolatorie europee hanno rivisto periodicamente

questi regolamenti per valutarne l’adeguatezza e le prestazioni
dei REC che supervisionano i CT. Poiché i REC svolgono un
ruolo cruciale nella revisione della ricerca medica e nella prote-
zione dei soggetti umani, è necessario un sistema di qualità per
standardizzare e migliorare continuamente il flusso delle attività.
L’esigenza delle agenzie regolatorie di valutare la qualità delle at-
tività dei REC ha portato alla misurazione delle loro prestazioni
in base al tempo necessario per esprimere un parere. Anche le
attività legate ai CT sono diventate oggetto di una normativa
dettagliata nel processo di continua sorveglianza globale della
ricerca medica [1, 2, 8,9,10]. In Italia, la competenza di un REC
riguarda i CT dei medicinali, così come qualsiasi altra questione
relativa all’uso di medicinali e dispositivi medici, alle procedure
chirurgiche e cliniche o allo studio di prodotti alimentari sull’uo-
mo [10].
In Italia è stato istituito il Comitato nazionale per la bioetica
(CIB) con un decreto firmato dal Presidente del Consiglio dei
Ministri il 28 marzo 1990; il suo compito è quello di esprimere
pareri e proporre leggi per affrontare i problemi etici e giuridici
che possono insorgere a seguito dei progressi scientifici e della
tecnologia applicata alla vita. Nel 1992, l’ICB ha sottolineato
che rappresentano dei problemi irrisolti la costituzione e la na-
tura giuridica dei REC, la loro composizione, le procedure di
nomina dei componenti e le eventuali incompatibilità, nonché i
soggetti legittimati a costituire un REC [11]. Ad oggi, nonostante
siano stati affrontati quasi tutti questi punti, lo status giuridico
dei REC in Italia non è ancora espressamente disciplinato. Però
secondo l’interpretazione degli articoli 36-38 e 1228 del Codice
Civile, i REC sarebbero assimilabili a un’organizzazione, e la re-
sponsabilità per fatti dolosi o colposi ricadrebbe su chi ha nomi-
nato il Comitato e i suoi membri [11, 12].
Nel novembre 2012, la legge n. 189 [10] ha imposto a tutte
le Regioni italiane di riorganizzare i REC per ridurne il numero
e semplificare e razionalizzare il complicato quadro normativo
che regola i CT. Il processo altamente strutturato di coordina-

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

mento e collaborazione tra i siti non ha linee guida ufficiali per

la standardizzazione della documentazione. Quando si tratta di
CT senza farmaci, l’armonizzazione delle informazioni è necessa-
ria per facilitare la cooperazione tra la ricerca a contratto (CRO
[Contract Research Organization]) e i REC. In Italia, al momento
della pubblicazione, erano operativi circa 90 REC [13], il che
crea notevoli disparità nei tempi per ottenere un parere su pro-
tocolli ed emendamenti; inoltre, le procedure e i costi sono più
elevati. Per coordinare meglio gli studi è stato istituito un Centro
di coordinamento nazionale per riorganizzare i REC territoriali e
ridurne il numero da 90 a 40 [14].
La presente indagine aveva l’obiettivo di rivedere i protocolli
tra giugno 2014 e dicembre 2018 presso uno dei 90 REC in Ita-
lia, per identificare le azioni correttive e preventive che avrebbero
permesso una revisione più efficiente; aveva anche l’obiettivo di
valutare le prestazioni del sistema per garantire la qualità della
revisione in termini di maggior interesse da parte dei soggetti.
Il primo passo importante perché gli IRB e i REC riescano in
quest’intento è affrontare le discrepanze interne e identificare le
aree di miglioramento.

METODI

I dati sono stati raccolti dall’attività istituzionale di un REC

italiano in Sicilia relativamente a diversi protocolli. Per ogni pro-
tocollo sono stati raccolti: identificazione dello studio, tipo di
studio, fase di CT, valutazione della dimensione del campione,
uso di placebo, numero e tipo di revisioni richieste dal REC pri-
ma dell’approvazione e tempo impiegato per l’approvazione. Il
tipo di problema è stato codificato per analizzare e identifica-
re meglio le aree di intervento, secondo le seguenti categorie:
dimensione del campione, criteri di inclusione, modifiche del
trattamento o dell’esame, informazioni sul paziente, modifiche
legali e amministrative, problema clinico e protocollo.

25
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

La verifica, la codifica e la validazione dei dati sono state

effettuate da membri della segreteria scientifica, impegnati sia
nella redazione dei verbali sia nella gestione delle richieste di mo-
difica della documentazione. Il numero di ore dedicate a ciascun
protocollo sperimentale è stato stimato dividendo la somma del-
le ore impegnate annualmente per ciascun gruppo di lavoro per
il numero di valutazioni nello stesso periodo. Il lavoro totale è
stato suddiviso in supporto scientifico, supporto amministrativo
e revisioni condotte dai membri del REC. Tutti i dati sono sta-
ti raccolti per ogni protocollo sperimentale da un assistente di
ricerca clinica formato all’uso dei file e dell’archivio elettronico
del REC. I dati di partenza provenivano dall’archivio elettronico
validato del REC, dai verbali delle riunioni approvate e dalle re-
lazioni annuali sul flusso di lavoro inviate al Comitato Regionale
di Bioetica della Sicilia.

RISULTATI

Ecco un riassunto dei risultati: in 53 sessioni per 822 pareri

sulle sperimentazioni, sono state richieste 997 valutazioni, con
una media di 19 valutazioni per sessione del Comitato. Circa il
54% (448 su 822) dei protocolli è stato approvato senza richie-
dere modifiche. La percentuale di revisioni è stata in media del
45,5% (range = 26% – 58% per anno; vedi Tabella 1). Sebbene
solo 20 degli 822 protocolli siano stati respinti dal REC, il 17%
degli studi ha richiesto più di una rivalutazione, a causa di chia-
rimenti necessari e modifiche significative alla documentazione,
mentre il 34% è stato approvato con modifiche minori prima
dell’approvazione finale.

2014 2015 2016 2017 2018 Totale

Opinione 61 171 159 224 207 822
totale
Revisione 13 su 61 54 su 171 74 su 159 115 su 224 119 su 207 374 su 822
(21,3%) (31,6%) (46,5%) (51,3%) (57,5%) (45,5%)

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WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

Revisioni 7 su 13 20 su 54 59 su 74 42 su 115 40 su 119 168 su 374

importanti (53,8%) (37,0%) (79,7%) (36,5%) (33,6%) (44,9%)

Rifiutato 0 (0%) 5 su 171 10 su 159 5 su 224 0 (0%) 20 su 822

(3%) (6%) (2%) (2,4%)

Tabella 1. Opinioni sulle prove e sul rapporto di revisione.

Trentatré protocolli hanno richiesto più di due valutazioni;

in sette casi, l’approvazione era ancora subordinata a modifi-
che minori, mentre i restanti 26 hanno ricevuto l’approvazione
completa. Quando sono state richieste delle revisioni, le ragioni
principali erano legate a modifiche legali e amministrative, in-
formativa al paziente e modalità di consenso e preoccupazioni
relative a questioni di privacy (Tabella 2). Tra il 25 maggio e il 31
dicembre 2018, solo il 6% (4 su 70) ha avuto bisogno di revisioni
importanti per quanto riguarda il trattamento dei dati personali
e la libera circolazione statale di tali dati.

Principali problemi per le revisioni Protocolli rivisti Rapporto (%)

Questioni legali e amministrative 112 30
Informativa al paziente e consenso 105 28
Privacy 52 14
Dimensione del campione 34 9
Protocollo 22 6
Trattamento o problemi clinici 19 5
Criteri di inclusione 4 1
Altri 26 7
Totale 374 100

Tabella 2. Principali cause delle revisioni.

Circa il 14% dei protocolli di ricerca aveva bisogno di revisio-

ni importanti sulle questioni di privacy (Tabella 2). Dopo l’ema-
nazione del Regolamento europeo (UE) 2016/679, solo quattro
sperimentazioni hanno richiesto revisioni relative al trattamento
dei dati personali e alla libera circolazione di tali dati.

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1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

I farmaci sono stati oggetto di ricerca nel 44% dei protocolli

esaminati; i restanti riguardavano gli studi clinici con dispositivi
medici, l’uso di procedure chirurgiche e cliniche e lo studio di
prodotti alimentari. Il 60% degli studi era internazionale, con
una predominanza di studi multicentrici (80%). Tra gli studi ran-
domizzati controllati (RCT), il 77% degli studi che includevano
farmaci era a scopo di lucro e di regolamentazione. Nel 26%
dei protocolli con farmaci (vedi Tabella 3), è stato utilizzato un
placebo come controllo, e sei di questi comprendevano bambini,
adolescenti o entrambi. In 41 delle 94 valutazioni di protocolli,
controllati con placebo, sono state richieste integrazioni della do-
cumentazione o chiarimenti. Lo stesso protocollo è stato respin-
to due volte perché prevedeva un braccio per il placebo in un CT
relativo a malattie neurologiche in soggetti pediatrici.

Anno CT con CT con Totale % di CT con % di CT con

placebo farmaci CT placebo (%) farmaci (%)

2014 5 30 61 16.7 49.2

2015 23 78 171 29.5 45.6
2016 17 69 159 24.6 43.4
2017 27 94 224 28.7 42.0
2018 22 88 207 25.0 42.5
Totale 94 360 822 26.1 43.8

Tabella 3. CT con utilizzo di farmaci e placebo di confronto.

Il REC comprendeva 2 membri del personale scientifico, 5

del personale amministrativo e 34 membri del consiglio di am-
ministrazione. Il carico di lavoro medio per protocollo è stato sti-
mato in otto ore in termini di supporto scientifico e valutazione
della documentazione, sei ore per il supporto amministrativo e
sette ore per la valutazione preliminare da parte dei referee e la
valutazione del parere su un singolo protocollo. Sono necessarie
circa 160 ore al mese per eseguire una revisione migliorata della
conservazione dei dati, della diffusione e della pubblicazione dei
risultati per tutti gli studi approvati.

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WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

DISCUSSIONE

Questa sezione è suddivisa in base ai principali problemi che

hanno richiesto delle revisioni. I risultati sono trattati separata-
mente e le conclusioni sono successivamente riassunte.
QUESTIONI LEGALI E AMMINISTRATIVE

Si tratta di problemi vari che riguardano principalmente im-

perfezioni assicurative, che non destano alcuna preoccupazione
etica. I problemi riscontrati riguardavano due questioni: il nu-
mero di centri sperimentali o di soggetti assicurati che non cor-
rispondevano a quelli descritti nel protocollo, oppure le date di
inizio e fine del certificato assicurativo che non corrispondevano
alla durata della sperimentazione clinica.
INFORMAZIONI AL PAZIENTE E CONSENSO

La legge italiana stabilisce che se non viene acquisito il consen-

so informato nessun trattamento sanitario può essere iniziato o
proseguito, salvo i casi espressamente indicati [15]. È importante
tutelare il rapporto di cura e di fiducia tra paziente e medico ba-
sato sul consenso informato, in cui sono preservate l’autonomia
decisionale del paziente e la competenza professionale del medi-
co [16,17,18]. Le informazioni sui benefici e sui rischi descritte
nel consenso informato devono riflettere ciò che è contenuto
nell’informativa ed essere presentate al paziente con un linguag-
gio conciso, semplice, oggettivo ed equilibrato, e non in modo
promozionale [15, 17,18,19]. Il REC ha richiesto l’integrazione o
la modifica del consenso informato in 105 CT. L’integrazione era
necessaria per tutelare il rapporto di cura e fiducia tra paziente
e medico basato sul consenso informato, che salvaguarda l’auto-
nomia decisionale del paziente e la competenza professionale del
medico [18,19,20]. Deve essere garantita anche la salvaguardia
dei diritti delle persone vicine al paziente (ad esempio, familiari
e conviventi) [20]. Per evitare l’integrazione documentale, e per
l’adozione di un formato di consenso informato che includa ga-

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

ranzie per il paziente e per tutte le persone coinvolte nel CT po-

trebbe essere utile ed evitare ritardi nell’avvio del CT, riducendo
così il dispendio di tempo e di risorse economiche.
I minori o le persone diversamente abili hanno il diritto di
sfruttare al meglio le loro capacità di comprensione e di deci-
sione [15, 18, 20]. I partecipanti devono ricevere informazioni
sulle scelte riguardanti la loro salute in modo adeguato alle loro
capacità [21]. Il consenso informato per i trattamenti sanitari di
un bambino viene dato o rifiutato dai genitori o da chi ne fa le
veci, tenendo conto della volontà del bambino, in relazione alla
sua età e maturità, avendo come obiettivo la tutela della salute
mentale e fisica nel pieno rispetto della sua dignità. I CT pedia-
trici sono spesso condotti come studi multinazionali e il consen-
so informato fa parte della documentazione presentata per la
valutazione da parte del REC. La maggiore età è quella in cui un
minore acquisisce la piena capacità giuridica, può intraprendere
attività legali ed è responsabile di eventuali obblighi contrattuali.
La maggiore età è di 18 anni in tutti i Paesi dell’Unione Europea
(UE), ad eccezione della Scozia, dove i bambini sono considerati
pienamente capaci di intendere e di volere all’età di 16 anni. Nel-
lo Spazio economico europeo, 18 anni è l’età legale del consenso
autonomo, con le seguenti eccezioni: 14 anni in Austria; 15 anni
in Finlandia e Danimarca; 16 anni nei Paesi Bassi, Irlanda, Sco-
zia e Regno Unito [19, 22].
In Italia, per quanto riguarda il consenso informato dei bam-
bini o degli adolescenti nel CT, il quarto comma del Decreto Legi-
slativo 211/2003 chiarisce che, anche se non è previsto un limite
minimo di età per ottenere il consenso informato da parte di un
minore, questi deve ricevere informazioni in base alla sua capacità
di comprensione da parte di personale esperto che illustri i rischi
e ai benefici della sperimentazione [1]. È essenziale accertare l’e-
splicita volontà di un minore in grado di esprimere un’opinione,
di rifiutare la partecipazione o di ritirarsi da un CT in qualsiasi
momento [20]. A causa dell’internazionalità di molti studi pedia-
trici, il REC ha deciso di suggerire l’inclusione di un modulo di
consenso per gli adolescenti di età superiore ai 12 anni, qualora

30
 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

questo non fosse previsto. In 17 dei 28 Paesi europei, l’ottenimen-

to del consenso da parte di bambini in età scolare di 6-8 anni è
comunemente accettato [19, 22]. I problemi relativi alla firma del
modulo di consenso da parte dei genitori, dei tutori legali o dei
bambini hanno rappresentato un problema nel 30% dei proto-
colli su bambini o adolescenti. Per ridurre le modifiche dei proto-
colli, potrebbe essere utile l’adozione di un modulo che consenta
l’acquisizione del consenso da parte dei bambini in età scolare.
Anche se richiesto dal Regolamento 536/2014 del REC, il
consenso fornito da un minore in grado di esprimere un’opi-
nione dovrebbe accompagnare al consenso informato fornito
dal suo rappresentante legale [9]. Sembra opportuno integrare il
punto (32) del Regolamento 536/2014 per definire le fasce d’età
per le quali si raccomanda di redigere un consenso ad hoc, ognu-
na delle quali con un linguaggio adatto all’età [9, 19,20,21]. In
allegato a questo regolamento, si potrebbe produrre un modello
che i ricercatori potrebbero modificare in base alla loro speri-
mentazione e sottoporre a revisione, con conseguente riduzione
dei tempi di approvazione e del carico di lavoro per il REC.
LA PRIVACY

L’analisi abbraccia un periodo precedente e successivo all’e-

manazione del Regolamento europeo (UE) 2016/679 [23]. Il suo
effetto di armonizzazione standard è stato osservato in Italia dal
25 maggio 2018, quando questa normativa è stata applicata con
una drastica riduzione del tasso di revisioni dovute alla privacy.
L’utilizzo dei dati personali è fondamentale per garantire l’af-
fidabilità della ricerca scientifica. Il nuovo Regolamento (UE)
2016/679 del 27 aprile 2016 [23], che abroga la Direttiva 95/46/
CE, rafforza e armonizza le norme per la tutela dei diritti e delle
libertà delle persone. Il Regolamento generale sulla protezione
dei dati (GDPR) è un regolamento completo che unifica le leggi
sulla protezione dei dati in tutti i Paesi dell’UE. Definisce una
serie di diritti per i cittadini e i residenti dell’UE in merito ai
loro dati personali e stabilisce requisiti rigorosi per le aziende e le
organizzazioni in materia di raccolta, archiviazione, trattamento

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 INDICE

WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

e gestione dei dati personali. Le sperimentazioni mediche inclu-

dono il trattamento di dati sanitari personali, dati genetici, dati
biometrici o altri tipi di informazioni sensibili, il cui uso è stret-
tamente regolamentato dal GDPR. Di conseguenza, è necessario
adottare pratiche cliniche conformi alla nuova legge dell’UE. Il
GDPR introduce nuove definizioni di alcune categorie speciali
di dati personali (come i dati sanitari, genetici e biometrici) il cui
trattamento è di norma vietato, ma è consentito a fini di ricerca
solo in conformità agli articoli 9 e 89 del GDPR. Il GDPR è
un chiaro esempio di come l’armonizzazione della legislazione
semplifichi e riduca i problemi legati alle approvazioni dei CT.
PROTOCOLLO/TRATTAMENTO O PROBLEMI CLINICI

In diversi protocolli che coinvolgevano bambini e/o adole-

scenti è stato utilizzato un placebo (Tabella 3) [24]. È stato presen-
tato due volte un CT con soggetti pediatrici con forme recidivanti
di sclerosi multipla, ed entrambe le volte è stato respinto per l’uso
ingiustificato del placebo. Le ragioni del rifiuto includevano l’au-
mento del rischio per i soggetti pediatrici non trattati nel braccio
placebo [6, 25, 26]; come per l’indicazione terapeutica, nella pra-
tica clinica pediatrica standard è diffuso l’uso di farmaci off-label
consolidati. Il parere del REC includeva la raccomandazione di
un farmaco off-label, che era, in quel caso, la pratica clinica pedia-
trica standard per l’indicazione terapeutica del CT.
Durante la revisione, molti protocolli controllati con place-
bo necessitavano di un’integrazione della documentazione o di
chiarimenti sull’uso del placebo. La preoccupazione universale è
garantire la disponibilità continua di medicinali sicuri, efficaci ed
autorizzati per indicazioni pediatriche, sviluppati in conformità
alle normative vigenti [17, 27]. L’uso di un placebo non è contro-
verso dal punto di vista etico quando il placebo viene confrontato
con un farmaco in sperimentazione come trattamento aggiuntivo
o quando non esiste per quel problema un trattamento effica-
ce dimostrato [6, 24]. La maggior parte dei farmaci attualmen-
te utilizzati per il trattamento delle malattie infantili non sono
autorizzati o sono prescritti al di fuori dei termini della licenza

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WORDS OF SCIENCE
1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

del prodotto (prescrizione off-label). Considerare i bambini come

semplici piccoli esseri umani è inaccettabile; i principali proble-
mi legati alle formulazioni e al dosaggio dei farmaci spesso non
vengono studiati attraverso RCT pediatrici specifici [28]. Sebbene
siano passati molti anni dal Regolamento europeo sui farmaci
per uso pediatrico [29], molti RCT pediatrici includono spesso
un gruppo di controllo con placebo per valutare l’efficacia dei
nuovi farmaci [30]. Molti farmaci pediatrici non brevettati, la
maggior parte dei quali sono ampiamente utilizzati off-label, sono
sottorappresentati negli RCT pediatrici proposti [31, 32]. Le linee
guida sulle buone pratiche di farmacovigilanza nelle popolazioni
pediatriche [18] offrono l’opportunità di monitorare l’uso off-
label di alcuni farmaci che potrebbero essere considerati come
consolidati. Quando venivano rifiutati dei protocolli che preve-
devano l’uso di un placebo per patologie comunemente trattate
con terapie off-label, il problema è stato affrontato considerando
il miglior interesse del bambino. Il REC ha sostenuto che de-
gli studi ben progettati, in cui l’efficacia e la sicurezza dei nuovi
farmaci vengono confrontati con quelli non brevettati che sono
attualmente prescritti off-label, raggiungerebbero l’obiettivo della
regolamentazione pediatrica in modo migliore e più etico rispetto
agli RCT controllati con placebo. La ricerca sulla superiorità dei
nuovi farmaci in termini di maggiore efficacia o sicurezza rispetto
al gold standard può evitare l’adozione del placebo anche se il
trattamento comunemente utilizzato era off-label. In questo caso,
non è necessario un braccio con placebo, perché lo studio dimo-
strerà se il nuovo farmaco è migliore del trattamento considerato
come standard o pratica clinica corrente, anche se off-label.
Gli studi di non-inferiorità richiedono l’uso di un placebo.
Quando l’efficacia di un nuovo farmaco è dimostrata dal con-
fronto con il gold standard, deve essere evidente che il limite in-
feriore di accettabilità non include l’attività del placebo; in altre
parole, anche se il nuovo farmaco è meno efficace di quello di
riferimento, sebbene entro limiti accettati, deve essere superiore
al placebo. In modo controverso, l’uso del placebo è incoraggiato
dall’attuale legislazione in campo farmaceutico; devono essere di-

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1 - Tipologie di pubblicazioni scientifiche e struttura tipica di un articolo scientifico

mostrate la qualità, l’efficacia e la sicurezza dei nuovi farmaci, ma

senza bisogno di confronti con comparatori attivi o di prove di
valore aggiunto, come un aumento dell’efficacia o una diminu-
zione della tossicità [33]. È noto l’ampio uso di off-label in pedia-
tria e, in genere, la letteratura scientifica ne dimostra l’efficacia
[24,25,26]. Di solito, l’uso off-label è accettato solo nell’interesse
del paziente. In Italia, ad esempio, tale uso è regolato da una nor-
mativa specifica e, in alcuni casi, il Sistema Sanitario Nazionale
paga il farmaco (Legge 94/1998 e Legge 648/1996). L’evidenza
rimane il gold standard a cui gli operatori devono fare riferimen-
to per le decisioni terapeutiche. Date queste premesse, si sugge-
risce l’integrazione delle normative europee, come la (UE) N.
536/2014[9] e la N. 19 01/2006 [29]. È importante promuovere
regole chiare riguardo all’uso del placebo, consentito a condi-
zioni sempre più stringenti. Bisognerebbe richiedere ai REC di
verificare qualsiasi evidenza a favore dei trattamenti off-label per
preferirli al placebo come comparatori.
CRITERI DI INCLUSIONE/ALTRI

Non sono stati discussi in questa sede i criteri di inclusione

e altre questioni minori, dato il numero limitato di problemi e
la scarsa rilevanza di queste questioni per l’interesse generale dei
problemi affrontati.
COMMENTI GENERALI

• Lo status giuridico, la composizione, la funzione, le ope-

razioni e i requisiti normativi relativi ai REC sono diversi
tra i Paesi dell’Unione Europea, pur consentendo ai REC
indipendenti di agire in conformità alle GCP. Una solu-
zione concreta sarebbe quella di indicare all’interno della
normativa europea gli assistenti alla ricerca clinica (CRA)
come figure per il supporto ai REC, come già previsto per
le CRO [2, 34]. I CRA, infatti, vengono formati alle tec-
niche di valutazione rischi/benefici e conducono interna-
mente un monitoraggio della sicurezza dei dati per valutare

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il rapporto rischi/benefici e supportare il REC in questo

impegnativo compito.
– Un REC può essere citato in giudizio come terza parte
solo se ha una personalità giuridica separata da quella dei
singoli membri del Comitato; tuttavia, lo status giuridico
dei REC in Italia non è chiaramente regolamentato. Il
decreto italiano del 14 luglio 2009 [35] descrive i requisiti
minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti che
partecipano a CT con farmaci. La norma giuridica e il
contratto assicurativo mirano a rendere sicura la speri-
mentazione, in quanto consentono di risarcire eventuali
danni causati a terzi che vi si sottopongono volontaria-
mente. Ciò risponde alla doverosa tutela delle persone
sottoposte alla sperimentazione, ma anche alla altrettan-
to doverosa tutela del REC, dello sponsor e del ricerca-
tore. Tuttavia, la normativa non disciplina la copertura
assicurativa dei membri del Comitato, né le attività di
valutazione, approvazione o rifiuto espresse nell’esercizio
delle loro funzioni. Data la natura vincolante dei pareri
espressi dai REC, a chi sarebbe attribuita la responsabi-
lità in caso di danni al paziente per la decisione presa?
• Per meglio definire l’indipendenza dei REC in termini ge-
rarchici, economici e funzionali, sarebbe opportuna una
migliore valutazione dello status giuridico dei REC in
Italia e nel resto d’Europa. Questo chiarimento potrebbe
prevenire possibili controversie dovute al numero ridotto
di REC rispetto al numero sempre crescente di centri sani-
tari che ogni REC serve. Vista la crescente centralizzazione
della sperimentazione in Europa, sarebbe opportuno che
le autorità regolatorie si esprimessero per risolvere questo
problema. Auspichiamo un’armonizzazione normativa
europea che identifichi il REC come personalità giuridi-
ca e gli attribuisca responsabilità. Tali chiarimenti sareb-
bero possibili attraverso l’integrazione di una normativa
emanata da tempo e ancora non attuata appieno, (UE) N.
536/2014 [9].

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• Sebbene il Decreto Legislativo italiano dell’8 febbraio

2013, Art. 1 comma 2, specifichi che i REC italiani pos-
sono svolgere anche funzioni di consulenza su questioni
etiche legate al benessere, alla tutela e alla promozione dei
valori della persona, ciò non è specificato nel quadro nor-
mativo europeo. Nel Regolamento europeo è necessaria
una definizione più chiara del campo d’azione dei REC
che sia legato alla pratica clinica comune. In questo conte-
sto, i REC potrebbero concentrarsi sulla consulenza e sul
supporto allo scambio di informazioni tra medici e pazienti
nelle pratiche cliniche tipiche per proteggere i diritti dei
soggetti e dei professionisti. Ad esempio, l’approvazione
da parte del REC del consenso informato utilizzato nella
pratica clinica standard potrebbe essere resa obbligatoria.
• Sebbene i REC svolgano un ruolo importante nella revi-
sione della ricerca medica e nella protezione dei soggetti
umani, è sostanzialmente poco chiaro quanto adempiano
al ruolo. Ciò comporta la richiesta di una valutazione delle
loro attività e, in alcuni casi, ha portato a istituire delle pro-
cedure di accreditamento. Allo stesso tempo, i REC sono
diventati oggetto di una legislazione specifica nel processo
di giuridificazione globale della ricerca medica in corso [9,
10, 36]. Non sorprende che si tenda a considerare l’atti-
vità di valutazione dei REC solo come una questione di
controllo della conformità legale dei CT. Tuttavia, le con-
siderazioni etiche hanno portato alla genesi di questi rego-
lamenti [37, 38].
• Le politiche e le procedure scritte saranno valutate meglio
nelle revisioni di follow-up e nei rapporti di monitoraggio
delle ricerche proposte. Questo obiettivo può essere rag-
giunto con l’aiuto di CRA che supportino i REC negli
audit sulla conservazione dei dati, la diffusione e la pub-
blicazione dei risultati per verificare la conformità con
le disposizioni relative alla riservatezza dei dati sensibili.
Tuttavia, nei regolamenti europei non viene menzionata
la necessità per i REC di acquisire i CRA come personale

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per l’attività quotidiana. Suggeriamo che il supporto alla

qualità per i REC potrebbe essere un percorso utile per
attrarre dei promoter nei centri clinici e, allo stesso tempo,
enfatizzare la competenza etica richiesta dal REC, garanten-
do così il miglior interesse del paziente e promuovendo il
sempre necessario aggiornamento della normativa.

CONCLUSIONI

Desideriamo sottolineare che tutte le criticità e le proposte

discusse hanno come denominatore comune la necessità di ar-
monizzazione, attraverso la lettura dei regolamenti europei men-
zionati. Poiché gli standard medici diventano sempre più globali,
è necessario che i REC seguano pratiche simili.
L’analisi dei problemi relativi al consenso informato eviden-
zia che non esistono linee guida ufficiali per la presentazione ai
REC, compresa la documentazione e le informazioni necessarie
da fornire. È necessaria una legislazione europea per armonizzare
le fasce d’età: è consigliabile sviluppare un consenso informato
ad hoc, con un linguaggio adatto all’età. Lo sviluppo di formati
standard da parte dell’Agenzia Regolatoria potrebbe ridurre il
flusso di lavoro tra i REC e le CRO che supportano i promotori
dei CT, riducendo il tempo necessario per l’approvazione finale.
Abbiamo evidenziato il problema dei CT con i bambini per
quanto riguarda l’uso ingiustificato del placebo e la necessità di
prove scientifiche per il miglior interesse del bambino. Riveden-
do i disegni/protocolli degli studi con i bambini per valutare l’ef-
ficacia, la sicurezza e l’uso off-label di nuovi farmaci, i soggetti del
gruppo di controllo non possono essere trattati con un placebo,
se il placebo comporta sofferenza, prolungamento della malattia
o rischio o se sono disponibili trattamenti efficaci noti, anche se
il farmaco viene usato in modo consolidato off-label. L’evidenza
scientifica deve rimanere il gold standard; è importante promuo-
vere, attraverso l’implementazione di regolamenti europei, delle
regole chiare sulle condizioni sempre più stringenti per l’uso di

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placebo. Ai REC dovrebbe essere richiesto di verificare qualsiasi

evidenza a favore di trattamenti off-label per sceglierli come com-
paratori rispetto a un placebo.
Il coinvolgimento di bambini e adolescenti nelle TC deve
sempre prevedere del personale multidisciplinare per supportare
il medico negli aspetti specifici della malattia e non considerare
il paziente pediatrico solo come un piccolo adulto.
Riteniamo opportuno identificare il REC come entità giuri-
dica per assegnargli responsabilità e definire meglio la sua indi-
pendenza in ordine gerarchico, economico e funzionale. Questa
autonomia supporterebbe la possibilità per i REC di avere per-
sonale specializzato per meglio supportare l’assicurazione della
qualità dei servizi svolti. È importante regolamentare la coper-
tura assicurativa dei membri, dei comitati e delle attività svolte
nella valutazione.
Chiediamo il sostegno delle agenzie regolatorie nel fornire
indicazioni affinché il personale scientifico dei REC possa coin-
volgere i CRA nell’assistenza agli audit sulla conservazione dei
dati e sulla diffusione e pubblicazione dei risultati, nonché nel
verificare il rispetto delle disposizioni vigenti in materia di riser-
vatezza dei dati sensibili. I CRA potrebbero produrre interna-
mente dei dati sulla sicurezza per esaminare e valutare i rapporti
rischi-benefici e supportare il REC in questo difficile compito.
Come osservato nel caso del GDPR, l’armonizzazione produ-
ce una migliore conformità alle normative e una riduzione del
numero di modifiche necessarie per l’approvazione finale del CT
da parte dei REC e del tempo risparmiato, che potrebbe enfatiz-
zare le competenze etiche. Questa necessità di modifiche è legata
alla mancanza di omogeneità delle normative nei Paesi dell’UE.

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