Viola Brugnatelli, Fabio Turco

Principi
di cannabinologia
clinica

Dal sistema endocannabinoide

all’esercizio della pratica clinica
con cannabinoidi in Italia
nuova edizione 2024, arricchita e ampliata

ebookecm.it
 Premessa introduttiva

Con il Decreto Ministeriale del 9 novembre 2015 è stata sancita in Italia la

possibilità di prescrizione e utilizzo della Cannabis Medica.
Nonostante ciò, ancora oggi sia i pazienti che gli Operatori Sanitari hanno una
conoscenza scarsa o incompleta delle possibilità terapeutiche o erte dalla
cannabis e delle normative che ne regolano l’utilizzo.
Questo manuale nasce con lo scopo di fornire un aggiornamento completo
nell’ambito della Cannabis Medica in Italia ed è rivolto a medici, farmacisti e ad
operatori sanitari interessati ad ampliare le proprie conoscenze in questo
campo.

Nella prima parte del manuale verranno presi in considerazione gli aspetti
terapeutici della pianta di Cannabis Sativa L., con un’introduzione ai suoi
componenti ad attività farmacologica, i tocannabinoidi, che sono
principalmente il tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD) ma non
solo; dopo aver analizzato le varie modalità di utilizzo di cannabis e derivati,
verranno esaminate le principali varietà di Cannabis Medica disponibili sul
mercato italiano.

Il secondo capitolo del manuale prenderà in considerazione gli aspetti legali e

le modalità di prescrizione e dispensazione dei prodotti a base di cannabis
nelle singole Regioni italiane. Sono le Regioni che, seguendo le linee guida
ministeriali ma in maniera autonoma, hanno legiferato, spesso in modo
di erente, in materia di Cannabis Medica.

Per comprendere meglio i meccanismi d’azione della cannabis e dei suoi

derivati, è necessario conoscere il bersaglio endogeno sul quale agiscono,
ovvero il Sistema Endocannabinoide, un sistema deputato alla regolazione
dell’omeostasi corporea. Nel terzo capitolo verrà analizzato in profondità il suo
ruolo e quello degli endocannabinoidi, anche in relazione a varie condizioni
patologiche.

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 Nell’ultimo capitolo saranno discussi i dati più recenti presenti nella letteratura
scienti ca riguardo l’e cacia della Cannabis Medica in varie patologie e
indicazioni, in modo da guidare medici e operatori sanitari in una scelta più
consapevole riguardo l’utilizzo di questo medicamento. Nell’edizione aggiornata
del manuale è stata raccolta anche l’esperienza diretta di medici che
presentano i loro casi clinici su come utilizzare la Cannabis Medica in varie
condizioni.

Il manuale è anche correlato di approfondimenti su vari aspetti della Cannabis

Medica da tenere in considerazione.

I vari capitoli e i paragra di questo manuale sono stati disposti secondo un

ordine che permetta, alla ne, di avere una visione completa sugli aspetti
terapeutici e legislativi della pianta di Cannabis Sativa L.

Tuttavia, ogni paragrafo è stato concepito in forma di articolo, corredato di

referenze, da consultare per un rapido approfondimento sull’argomento
trattato.

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 Indice

Capitolo 1 Aspetti terapeutici della pianta di Cannabis Sativa L.

1.1 La cannabis terapeutica: aspetti generali 8

1.2 Modalità di utilizzo della Cannabis Medica 27
1.3 Farmacologia del tetraidrocannabinolo (THC).
È possibile separare gli effetti collaterali da quelli terapeutici? 43
1.4 Farmacologia del cannabidiolo (CBD) 49
1.5 Farmacologia dei fitocannabinoidi minori 54
1.6 Le varietà di Cannabis Medica utilizzabili in Italia 66
1.6.1 La varietà Bediol 74
1.6.2 La varietà FM2 79
1.6.3 La varietà Bedrocan 83
1.6.4 La varietà Bedrolite 85
1.6.5 La varietà Bedica 90
1.7 Approfondimento: Cannabis, identificati quattro nuovi fitocannabinoidi 94
1.8 Approfondimento: La produzione eterologa dei cannabinoidi 98
1.9 Approfondimento: Guida al delta-8-THC e al delta-10-THC 105
1.10 Approfondimento: Non solo cannabinoidi, il legame 115
tra triptofano e cannabis

Capitolo 2 La normativa italiana sulla Cannabis Medica

2.1 Come ottenere la Cannabis Medica? 120

2.2 Le patologie per cui è prevista la rimborsabilità 123
2.3 Cannabis Medica e rimborsabilità regione per regione 125
2.3.1 Cannabis Medica in Campania: rimborsabilità e prescrizione 129
2.3.2 Cannabis Medica nel Lazio: rimborsabilità e prescrizione 135
2.3.3 Cannabis Medica in Lombardia: rimborsabilità e prescrizione 140
2.3.4 Cannabis Medica in Piemonte: rimborsabilità e prescrizione 156
2.3.5 Cannabis Medica in Puglia: rimborsabilità e prescrizione 164
2.3.6 Cannabis Medica in Sardegna: rimborsabilità e prescrizione 172
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 2.3.7 Cannabis Medica in Sicilia: rimborsabilità e prescrizione 182
2.3.8 Cannabis Medica in Toscana: rimborsabilità e prescrizione 196
2.3.9 Cannabis Medica in Veneto: rimborsabilità e prescrizione 202
2.4 Approfondimento: Pazienti di cannabis e guida, la parola al legale 209

Capitolo 3 Il Sistema Endocannabinoide

3.1 Sistema Endocannabinoide 214

3.2 Dolore e Sistema Endocannabinoide 232
3.3 Il Sistema Endocannabinoide nel tratto Gastrointestinale 243
3.4 Come il Sistema Endocannabinoide regola l’attività sessuale e la nascita 257
3.5 Il Sistema Endocannabinoide e il ciclo sonno-veglia: ruolo nell’insonnia 262
3.6 Approfondimento: la Palmitoiletanolamide (PEA) 278
3.7 Approfondimento: Omeostasi, resilienza e Sistema Endocannabinoide 284
3.8 Approfondimento: Il ruolo del sistema Endocannabinoide 292
nell’ansia da stress

Capitolo 4 Le patologie che traggono beneficio dalla Cannabis

Medica

4.1 Le patologie dove la cannabis ha mostrato e cacia terapeutica 298

4.1.1 Casi clinici: utilizzo della Cannabis Medica nella bromialgia 346
4.1.2 Casi clinici: utilizzo della Cannabis Medica per il 354
dolore cronico negli adulti
4.1.3 Casi clinici: utilizzo della Cannabis Medica per il 360
dolore cronico negli anziani
4.2 La cannabis nelle patologie neurodegenerative 367
4.2.1 Malattia di Parkinson e Cannabis 367
4.2.2 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica 377
nella malattia di Parkinson
4.2.3 Cannabis per Alzheimer e non solo: 381
il protocollo clinico nei pazienti geriatrici

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 4.2.4 Epilessia infantile, terapie a base di cannabis 388
ed e etti collaterali del CBD
4.2.5 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica 399
nell’epilessia farmaco-resistente negli adulti
4.2.6 Cannabis e Sclerosi Multipla 402
4.2.7 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica 412
nella Sclerosi Multipla
4.3 La cannabis nei disturbi del sistema muscolo-scheletrico 416
4.3.1 Cannabis Medica in ortopedia: cannabinoidi 416
e sistema muscolo-scheletrico
4.3.2 Applicazioni topiche del CBD: cerotti transdermici 428
con e etti miorilassanti
4.3.3 Il CBD nel trattamento della lombalgia 432
4.3.4 Distro a Muscolare e Cannabis 436
4.3.5 Approfondimento: Quali sono gli e etti del CBD? 450
È possibile utilizzarlo nello sport?
4.4 La cannabis nei disturbi cardiovascolari 456
4.4.1 Cannabis e malattie cardiovascolari 456
4.4.2 Cannabis e ipertensione in pazienti anziani: uno studio clinico 470
4.4.3 Cannabidiolo per neonati: ischemia e CBD 475
4.5 La cannabis nei disturbi metabolici 480
4.5.1 Cannabis e diabete: evidenze pro e contro 480
4.5.2 Cannabis e obesità: ruolo del THCA 494
4.6 Malattie dermatologiche e Sistema Endocannabinoide 499
4.6.1 Casi clinici: utilizzo dei cannabinoidi in dermatologia 511
4.7 Cannabis e Malattie in ammatorie croniche intestinali (IBD) 513
4.7.1 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica nel morbo di Crohn 527
4.8 Cannabis Medica e Cannabidiolo in neuropsichiatria 531
4.8.1 Che cos’è l’autismo e come trattarlo con il CBD: 539
due casi clinici dal Brasile
4.8.2 Esperienza diretta: il CBD nel de cit di attenzione 550
e iperattività (ADHD)

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 4.8.3 Casi clinici: utilizzo dei cannabinoidi nell’autismo e nell’ADHD 554
4.8.4 Stress Post-Traumatico e come la cannabis può aiutare 559
4.9 Bocca urente e Cannabis 565
4.10 Cannabis Medica e cure palliative 569
4.10.1 Cannabis e glioblastoma: tollerabilità ed e cacia del Sativex® 572
4.10.2 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica 579
nel tumore al seno e nelle comorbidità correlate
4.10.3 Caso clinico: utilizzo della Cannabis Medica 584
nel cancro esofageo
4.11 La cannabis nel trattamento dell’emicrania 589
4.12 Cannabis e glaucoma 597
4.13 Gli e etti della Cannabis e dei tocannabinoidi sul sonno e l’insonnia 606
4.14 Interazione tra farmaci e cannabinoidi 613
4.15 Approfondimento: Cannabis e cannabigerolo (CBG) 618
contro l’antibioticoresistenza
4.16 Approfondimento: Consumo cannabis, i dati di uno studio americano 624
4.17 Approfondimento: CBD e Covid-19, il trattamento dei sintomi 628
4.18 Approfondimento: Il THC nel trattamento dell’ARDS, possibile ruolo 632
nell’infezione da COVID-19?

Capitolo 5 Conclusioni

5.1 Le conclusioni 638

5.2 Ringraziamenti 640

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 Capitolo 1. Aspetti terapeutici della pianta di Cannabis
Sativa L.

1.1 La cannabis terapeutica: aspetti generali

‣ Che cosa signi ca e cos’è la cannabis terapeutica

Il termine “cannabis terapeutica”, o più propriamente detta Cannabis Medica o
Medicinale (CM), si riferisce all’impiego in medicina di in orescenze femminili
mature essiccate di Cannabis Sativa L. (la lettera L. si riferisce a Linnaeus, lo
studioso che nel Settecento per primo classi cò scienti camente la cannabis,
insieme a moltissime altre varietà di piante).
La CM proviene da piante di cannabis di qualità medica cresciute senza
pesticidi. Ciascun passaggio, dalla cura delle piante, al confezionamento del
prodotto nito, deve attenersi agli standard internazionali di buona agricoltura
e manifattura GACP e GMP, (dall’inglese Good Agricultural e Collecting Practice
e Good Manufacturing Practice).
La massima trasparenza sul prodotto è essenziale per soddisfare le esigenze di
pazienti, medici, farmacisti e regolatori; tale trasparenza è garantita dalle
analisi di laboratorio che vengono svolte durante i vari stadi di produzione.

‣ Quali componenti hanno un e etto terapeutico

La cannabis è un tocomplesso; questo signi ca che contiene un’ampia
gamma di sostanze con attività farmacologica e non un unico principio attivo.
Ciascuna varietà di Cannabis Medica contiene tali sostanze in proporzioni
uniche e distinte.
Le più note sostanze per le evidenti qualità medicinali sono i cannabinoidi
(circa 150 riconosciuti no ad oggi) e i terpeni (oltre 200); ma non mancano
altre importanti molecole, come i avonoidi (20), amino acidi, acidi grassi,
alcaloidi, cloro lla etc. [1] ; [2]

Per comprendere la sua applicazione vi sono però in nostro supporto millenni

di conoscenze aneddotiche (dalle medicine popolari) e migliaia di evidenze
scienti che ottenute da anni di studi sia di laboratorio che in clinica.

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 Sappiamo che grazie alla natura di tocomplesso della cannabis essa
interagisce con una moltitudine di recettori e di sistemi cellulari diversi tra loro.

Questa qualità rende possibile che la Cannabis Medica venga utilizzata per
trattare sintomi molto di erenti, in momenti della giornata diversi e in gruppi di
persone epidemiologicamente distinti.
Conoscere le componenti della pianta permette di imparare a personalizzare il
prodotto di CM alla persona, minimizzando gli e etti collaterali e aumentando i
vantaggi terapeutici.

‣ Come si distinguono le varietà di cannabis terapeutica?

Le piante di CM vengono principalmente suddivise in varietà sulla base di:
๏ produzione di cannabinoidi
๏ pro lo terpenico

I cannabinoidi: aspetti generali

I cannabinoidi sono composti lipidici prodotti dalla pianta a scopi di difesa (da
radicali liberi, patogeni, raggi UV). [1]

Nella pianta di cannabis, la biosintesi dei cannabinoidi è un processo che

include una rete molto complessa di processi enzimatici ed avviene all’interno
di strutture dette tricomi ghiandolari. [3]

I cannabinoidi sono sintetizzati e accumulati come acidi carbossilici, o, in

termini farmacologici, “pre-cannabinoidi”, perché non in grado di attivare i
recettori classici cannabinoidi. Essi possono perdere la loro porzione acida e
diventare neutri, attraverso un processo denominato decarbossilazione (ad es.
Acido cannabigerolico, CBGA; forma decarbossilata: cannabigerolo, CBG -come
descritto più avanti in questo capitolo). [4]

Il CBGA è il precursore diretto del più noto cannabinoide delta-9-THC (o

semplicemente THC), così come è il precursore del CBD e del cannabicromene
(CBC). [4] In generale, quasi tutte le reazioni di biosintesi dei cannabinoidi sono
delle catalisi enzimatiche, dove per catalisi si intende un fenomeno chimico
attraverso il quale la velocità di una reazione aumenta per l’intervento di una

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 sostanza detta catalizzatore, che non viene consumata dal procedere della
reazione stessa.
In biologia, i catalizzatori sono gli enzimi. Così le diverse conversioni del CBGA
sono catalizzate enzimaticamente e per ciascuna reazione è stato identi cato
un enzima, denominato sintasi: [4]

๏ sintasi dell’acido THC;

๏ sintasi dell’acido CBD;
๏ sintasi dell’acido CBC.

La diversa espressione delle sintasi CBD e THC determina dunque la diversa

produzione chimica della pianta (il suo chemiotipo).
Come enzimi, le sintasi CBD e THC sono molto simili per quanto riguarda la
loro a nità (capacità di legame) per il CBGA e la loro capacità catalitica.
L’a nità della CBC sintasi per il suo substrato (il CBGA) è più alta ma, al
contrario, la sua capacità catalitica è inferiore, portando ad una produzione
inferiore di CBC.
Questa è la ragione per la quale il CBC è considerato un cannabinoide minore e
le varietà vengono principalmente distinte sulla base della proporzione del
THC:CBD.[4]
É stato veri cato che i chemiotipi a CBD e THC sono controllati da un gene
de nito B che presenta due forme (de nite alleli) BD e BT che portano
rispettivamente alla formazione di chemotipi a CBD e a THC (le proprietà del
THC e del CBD saranno analizzate in dettaglio nei prossimi sotto-capitoli). [5]

Varietà ad alta % di THC

Piante ad alto contenuto di THC presentano un gene a carattere BT/BT (ciò
signi ca che entrambi gli alleli, o forme del gene, sono BT). [5]

Le varietà di Cannabis Medica vendute nelle farmacie galeniche italiane che

contengono alta concentrazione di cannabinoide acido THC-A (acido
tetraidrocannabinolico), sono vendute con il nome commerciale di Bedrocan,
Bedrobinol, Bedica, FM1, Billy Buttons e Pedanios 22.

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 Da queste varietà si possono ottenere tra il 13 e il 26% di THC.

Varietà ad alta % di CBD

Piante ad elevato contenuto di CBD presentano un gene a carattere BD/BD (ciò
signi ca che entrambi gli alleli, o forme del gene, sono BD). [5] Le varietà di CM
che contengono alta concentrazione di cannabinoide acido CBD-A (acido
cannabidiolico) sono vendute con i nomi commerciali di Bedrolite.
Da queste varietà si possono ottenere tra l’8 e il 10% di CBD con livelli di THC
sotto l’1%.

Varietà con % di THC:CBD bilanciata

Bediol, FM-2 e Pedanios 8:8 sono invece i nomi commerciali per le varietà di
CM in vendita in Italia che contengono concentrazioni medio-alte di entrambi i
cannabinoidi acidi (THCA e CBDA), in proporzioni simili, spesso 1:1. Da queste
varietà si possono ottenere tra il 5% di THC e il 12% di CBD.

‣ Come il calore trasforma la cannabis

Le varietà di cannabis si distinguono in base alla proporzione di cannabinoidi
“neutri”: le molecole CBD e THC.
Queste molecole sono presenti in proporzioni molto basse nelle in orescenze
di cannabis al momento della raccolta, poiché si ottengono solo tramite una
trasformazione.
Tale trasformazione viene de nita decarbossilazione, e non è altro che
l’applicazione di una fonte di calore intorno ai 100/120 °C, per permettere la
dispersione di una molecola di CO2 che consente la conversione di
cannabinoidi acidi in cannabinoidi neutri. [6]

Le percentuali di cannabinoidi dunque indicano valori stimati sulla

decarbossilazione totale dei prodotti.
È perciò possibile ottenere proporzioni diverse di cannabinoidi neutri (THC:CBD),
a seconda del metodo di preparazione, (per esempio aggiustando la durata,
temperatura e soluzioni in cui viene decarbossilata la Cannabis Medica). [7]

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 La decarbossilazione dei principali cannabinoidi

‣ Quali sono gli effetti della cannabis

Effetti della cannabis ad alta concentrazione di THC
Piante di cannabis ad alto contenuto di THCA possono essere utilizzate, previa
decarbossilazione, per ottenere CM con un’alta concentrazione di THC.
Il THC e alcuni suoi isomeri, sono cannabinoidi che inducono eventuali effetti
psicotropi, ovvero perturbazioni della vigilanza e/o dell’umore, a seconda delle
dosi.

Gli effetti del THC includono: [8]

๏ euforia,
๏ rilassamento (incluso rilassamento muscolare),
๏ sonnolenza,
๏ astenia,
๏ analgesia,
๏ stimolazione dell’appetito,
๏ antiemesi.
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 La Cannabis Medica ad alta % di THC è indicata principalmente, ma non solo,
per controllare spasmi muscolari, dolore cronico e aumentare l’appetito.
Esiste un’ampia variabilità personale degli e etti del consumo di cannabis con
alta concentrazione di THC, e i principali e etti collaterali consistono in: [9]
๏ narcosi,
๏ vertigini,
๏ nausea,
๏ tachicardia,
๏ ridotte capacità cognitive,
๏ ridotte coordinazione e prestazioni lavorative,
๏ episodi psicotici o crisi di panico.

Seppure tali e etti sono acuti, e quindi non perdurano oltre il tempo in cui il
THC è presente nel plasma, sono da tenere in considerazione per evitare la
somministrazione di cannabis ad alta concentrazione di THC a pazienti
cardiopatici o con problemi di salute mentale che potrebbero rischiare
un’esacerbazione dei sintomi. [10]

E etti della cannabis ad alta concentrazione di CBD

Il CBD e derivati sono cannabinoidi che non inducono e etti psicotropi. [11]

Piante di cannabis ad alto contenuto di CBDA possono essere utilizzate, previa

decarbossilazione, per ottenere cannabis medicinale con un’alta
concentrazione di CBD. [12]

Gli e etti più investigati del CBD includono proprietà: [13]

๏ anti-in ammatorie,
๏ ansiolitiche e anti-psicotiche,
๏ neuroprotettive,
๏ analgesiche,
๏ antiepilettiche,
๏ antiemetiche
๏ inibenti la proliferazione delle cellule tumorali.

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La Cannabis Medica ad alta concentrazione di CBD è particolarmente utilizzata
per: [13]

๏ regolare l’umore,
๏ controllare disturbi infiammatori,
๏ diminuire le convulsioni (epilessia),
๏ attenuare la nausea
๏ diminuire il dolore.

A seconda della condizione, una concentrazione più o meno alta di THC

potrebbe risultare necessaria per coadiuvarne gli effetti.

‣ I cannabinoidi minori
I cannabinoidi acidi
Come sottolineato in precedenza, tramite reazioni enzimatiche, le piante di
cannabis sintetizzano in natura tutti i cannabinoidi nella loro forma chimica
acida. I cannabinoidi acidi sono i fitocannabinoidi prevalenti nelle piante di
cannabis cruda.
I cannabinoidi acidi non hanno effetti psicotropi poiché non penetrano la
barriera emato-encefalica (quella rete di capillari che protegge il nostro
cervello), e interagiscono principalmente con il sistema recettoriale della
periferia del corpo.
Seppur meno investigati, i cannabinoidi acidi come il CBDA e THCA hanno
dimostrato effetti medicinali propri (vedi nausea, dolore, obesità,
neuroprotezione) e agiscono tramite meccanismi di funzione diversi rispetto al
CBD e THC. [14]

Ad esempio, il THCA è il precursore del THC che, non essendo decarbossilato,

non induce effetti psicotropi.
In uno studio del 2020, è stato visto che in un modello di obesità indotta da
dieta grassa in animali da laboratorio, il THCA ha ridotto significativamente la
massa grassa e l’aumento di peso corporeo degli animali, migliorando
sensibilmente l’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina e prevenendo

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 in gran parte la steatosi epatica, l’adipogenesi e l’in ltrazione dei macrofagi nei
tessuti adiposi. [15]
Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato anche il meccanismo d’azione di questo
tocannabinoide. Il THCA si è rivelato essere un modulatore parziale e selettivo
dei recettori PPARγ, dotato di un’attività adipogenica (che stimola la produzione
di grasso) inferiore rispetto all’agonista PPARγ completo rosiglitazone, un
principio attivo antidiabetico. [15]
In un altro studio, Il THCA, tramite la stimolazione dei PPARγ, ha mostrato una
potente attività neuroprotettiva, che potrebbe essere presa in considerazione
per il trattamento di malattie quale quella di Huntington e possibilmente di
altre malattie neurodegenerative e neuroin ammatorie. [16]
Poiché il THCA è costitutivamente presente nella pianta e solo
successivamente viene trasformato in THC dall’azione del calore, si potrebbe
ipotizzare che anche la cannabis cruda possa essere e cace nel trattare il
diabete.

Il cannabigerolo (CBG)
Oltre a chemiotipi THC o CBD, possono esistere anche piante a carattere
predominante CBG, che hanno un allele de nito B0 che causa un difetto nella
sintesi degli altri cannabinoidi. [4]

Il CBG - presente nella pianta di cannabis a basse concentrazioni- ha diverse

proprietà:

๏ Non produce e etti psicotropi;

๏ Può essere sintetizzato in laboratorio in maniera semplice e poco costosa,
partendo dall’olivetolo e dal gerianolo, composti facilmente reperibili;
๏ Ha una spiccata attività antibatterica e non induce fenomeni di resistenza
antimicrobica. (un approfondimento sulla farmacologia del CBG verrà
presentato nei prossimi capitoli).

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I derivati divarinici
I cannabinoidi di cui abbiamo nora parlato sono i più comuni e hanno una
catena laterale pentilica (a 5 atomi di carbonio). Questi composti derivano tutti
d a u n p re c u rs o re c o m u n e a 2 1 at o m i d i c a r b o n i o (C) , l’a c i d o
cannabigerolico (CBGA). [4]

Nella cannabis esistono degli omologhi propilici (a 3 atomi di carbonio) di CBD,

THC, CBC e CBG, indicati come cannabidivarina (CBDV), delta 9-
tetraidrocannabivarina (THCV), cannabicromevarina (CBCV) e cannabigerovarina
(CBGV).
Questi composti derivano tutti da un precursore comune a 19 atomi di C,
l’acido cannabigerovarico (CBGVA), proprio come il CBGA è il precursore
comune dei pentilici. [4]

Questi cannabinoidi, così come molti altri che si stanno continuamente

aggiungendo alla lista grazie al lavoro di investigazione scienti ca, o rono
prospettive future, e, in alcuni casi potenzialità nel presente.
Ad esempio, negli ultimi tempi l’azienda farmaceutica GW Pharmaceutical sta
implementando gli studi sulla CBDV all’ospedale universitario Charite -
Universitatsmedizin di Berlino.
La CBDV è attualmente un farmaco orfano per la sindrome di Rett e dell’X
fragile. Inoltre, sono in corso vari trial clinici (sponsorizzati dalla GW
Pharmaceuticals) in cui gli e etti del CBDV vengono testati per: [17]

๏ disturbo dello spettro autistico (ASD);

๏ dolore neuropatico;
๏ epilessie parziali;
๏ disturbi pervasivi dello sviluppo infantile;
๏ sindrome di Prader-Willi.

Anche per il THCV, che ha un’azione opposta al THC, sono stati e ettuati vari
studi clinici in cui è risultato potenzialmente e cace nel controllare la glicemia
in soggetti con diabete di tipo 2 e per contrastare gli e etti collaterali del THC.
[18] (la farmacologia del THCV e del CBDV verrà approfondita nei prossimi
capitoli)

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 ‣ Dominanza Indica o Sativa
I termini Indica e Sativa sono nomi botanici che descrivono la struttura di una
pianta, non gli e etti che produce.
Nella pratica, gli svariati e etti prodotti dalle diverse varietà dipendono dal
contenuto in cannabinoidi e altri componenti, come i terpeni, ovvero dalla
composizione del loro chemovar, e non dal fenotipo (descrizione botanica della
pianta).
Poiché, ad esempio, nella legislazione di alcuni Paesi viene utilizzata la
nomenclatura obsoleta di “sativa” e “indica” e molti brand ancora la utilizzano,
per conoscenza riportiamo di seguito i principali e etti attribuiti, senza un forte
fondamento scienti co, alle de nizioni di “indica” e “sativa”. Si ricorda che
varietà a dominanza sativa o indica includono piante con varie proporzioni di
THC:CBD.

Cannabis a dominanza Indica

Generalmente, le varietà indicate come “Indica” identi cano una prevalenza di
e etti analgesici e sedativi e un e etto maggiormente concentrato sul corpo,
in accordo con un’alta % di componenti come il terpene aciclico mircene, che
si ipotizza ampli chi il THC tramite diversi meccanismi. [19]

In Italia ad oggi viene distribuita solo una cultivar prevalentemente indica,

ovvero la varietà Bedica.

Cannabis a dominanza Sativa

Il maggior numero di varietà CM venduta in Italia è a dominanza Sativa.
Queste includono varietà con varie proporzioni di THC:CBD. Alle varietà Sativa
sono generalmente attribuiti e etti prevalentemente cerebrali. Le varietà a
dominanza Sativa sono preferite dai consumatori per le attività diurne poiché
generalmente causano un e etto energizzante. [19]

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 ‣ I terpeni
Le varietà di Cannabis Medica vengono distinte anche in base al pro lo
terpeno-fenolico; ovvero alla proporzione delle concentrazioni delle molecole
che donano di erenti fragranze (terpeni) e pigmentazioni ( avonoidi) alle
piante.
Queste sostanze hanno un importante ruolo nella mediazione o ampli cazione
degli e etti terapeutici dei cannabinoidi, a seconda della varietà. [4]

Queste sostanze potrebbero avere un importante ruolo nella mediazione o

ampli cazione degli e etti terapeutici dei cannabinoidi. [20]
Poiché le piante di cannabis sono un tocomplesso, gli e etti di questa pianta
medicinale non sono solo determinati dalla concentrazione del THC, ma anche
dalla proporzione con altre molecole.
Ad esempio, il cannabinoide CBD e il terpene limonene sembrerebbero
attenuare gli e etti astenici e ansiogenici della cannabis in molti individui,
mentre il cannabinoide cannabicromene (CBC) e i terpeni mircene e linalolo
potrebbero ampli carne gli e etti analgesici e sedativi. [20]

Questo perché i terpeni penetrano facilmente la barriera ematoencefalica e

favoriscono i cannabinoidi a fare lo stesso.
Inoltre, possono modulare gli e etti dei cannabinoidi direttamente sul sito dei
loro recettori. [2] ; [20]
Alcuni terpeni alterano la velocità del fegato nel metabolizzare i cannabinoidi,
aumentando la loro biodisponibilità.
Altri, come il b-cario llene, attivano direttamente i recettori cannabinoidi (CB2),
agendo come veri e propri “cannabinoidi alimentari”. [21]

Inoltre, alcuni terpeni presenti nella pianta di cannabis posseggono di per sé

attività farmacologica, come una buona attività antibiotica, antin ammatoria e
analgesica. Questi e etti si aggiungono a quelli dei tocannabinoidi classici e,
in molti casi, si possono generare interazioni sinergiche, responsabili del
cosiddetto e etto entourage. [20]
In ne, terpeni come il limonene hanno attività antiossidanti e anti-catrame, e
potrebbero essere utili nel proteggere dal rischio di cancro i fumatori. A questo

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proposito, è importante notare che nonostante la combustione della cannabis
sia sempre sconsigliata per uso medicinale, essa è tollerata nei pazienti
terminali.
Nella pianta di cannabis, i terpeni -come anche i fitocannabinoidi- vengono
prodotti da piccole escrescenze superficiali denominate tricomi. Sia i terpeni
che i cannabinoidi sono composti di natura lipofila, prodotti dal precursore
comune geranilpirofosfato (GPP), attraverso la via metabolica dell'acido
mevalonico. [22]

Dal punto di vista strutturale, i terpeni sono biomolecole costituite da varie

unità isopreniche. Nella cannabis i più comuni sono quelli costituiti da 2 unità,
definiti monoterpeni, e quelli a 3 unità, definiti sesquiterpeni. [2]

Effetti dei terpeni

Struttura chimica di alcuni terpeni

Le piante producono questi metaboliti secondari (definiti anche olii essenziali)

principalmente per un ruolo di difesa (contro funghi, batteri, erbivori o stress
ambientali) e di comunicazione (con altre piante o insetti e uccelli).
Gli olii essenziali sono riconoscibili perché hanno delle fragranze peculiari alla
composizione dei terpeni che li costituiscono.
Le piante di cannabis producono diversi tipi di terpeni. Alcune categorie di
terpeni sono più volatili di altre e possono essere perse nel prodotto
medicinale finale.
I monoterpeni, fragranze come il limonene o il mentolo, ad esempio, una volta
scaldati sono più proni alla denaturazione e dispersione rispetto ai
19
 sesquiterpeni, più resistenti alle temperature. [20] Da questo ne consegue
l’importanza di un’accurata comprensione dei diversi metodi di preparazione
farmaceutica della CM, non solo per il farmacista preparatore, ma anche per il
medico prescrittore, per il paziente e per il caretaker.
Ciascun terpene apporta proprietà mediche distinte grazie all’ interazione con
vie recettoriali e/o enzimatiche proprie. [20]

Tale fortunata combinazione ha permesso a studi etnofarmacologici di ricavare

negli anni dati scienti ci su queste molecole e di individuare i meccanismi di
funzione e le proprietà medicinali di un gran numero di terpeni presenti nella
Cannabis Medica.
Tali studi, uniti all’esperienza aneddotica di pazienti nel mondo, ci permettono
di iniziare a studiare i pro li terpenici della Cannabis Medica con l’obiettivo
futuro di poterla distinguere a seconda delle necessità di trattamento.
I terpeni maggiormente presenti in tutte le varietà di cannabis sono il β-
cario llene e il β-mircene.

Il β-Cario llene
L’(E)-β-Cario llene (BCP) è una molecola costituita da tre unità di isoprene e
appartiene quindi alla famiglia dei sesquiterpeni. È molto di uso in natura e
solitamente si trova associato a i suoi isomeri Z-BCP e α-Humulene o all’ossido
di cario llene.
Il BCP possiede una spiccata attività anti-in ammatoria, nota da secoli nella
medicina popolare.
Nel 2008 è stato scoperto che il BCP è un attivatore diretto del recettore dei
cannabinoidi 2 (CB2), da cui deriva gran parte della sua azione
antin ammatoria.
Gli e etti del BCP sono stati ampiamente studiati in vivo. Ad esempio, in
animali con edema indotto da carragenina, il trattamento con 5 mg/kg di BCP
induce una riduzione del gon ore del 70%. [21] Anche in animali con pleurite, il
BCP è in grado di ridurre il volume dell’edema e inibire le vie di segnalazione
intracellulare coinvolte nella modulazione della risposta in ammatoria.

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Oltre all’attività anti-infimmatoria, il BCP ha mostrato avere proprietà
ansiolitiche e anti-depressive. [23]

In esperimenti in vitro, il BCP ha mostrato anche la capacità di inibire la

proliferazione di cellule tumorali. [24]

Oltre che nella cannabis, il BCP è diffuso in molte piante differenti. Per quanto
riguarda il suo utilizzo, poiché il punto di combustione del BCP è più basso di
quello di altri cannabinoidi (es. THC), è fortemente raccomandabile evitare di
bruciarlo (fumando). I vaporizzatori permettendo di impostare la temperatura
del vapore, possono essere in grado di preservare le proprietà di questo
terpene.

Il β-mircene
Il mircene o β-mircene è un monoterpene aciclico che si trova comunemente
in natura, insieme ad altri terpeni, nell’olio essenziale di varie piante, tra le
quali: citronella (Cymbopogon citratus), luppolo (Humulus lupus, dove
contribuisce all’aroma balsamico della birra), verbena (Verbena Officinalis),
mango (Mangifera Indica), timo (Thymus Vulgaris), alloro (Laurus Nobilis) e
Cannabis Sativa L.
Nella pianta di cannabis, il β-mircene può rappresentare fino al 50% dei terpeni
totali e, tra le altre cose, contribuisce a generarne il suo caratteristico odore.
Il mircene è un composto molto volatile e questa sua natura lo rende in
qualche modo difficile da utilizzare in quanto tale. D’altra parte, un aspetto
molto positivo del β-mircene è la sua scarsissima tossicità. Data la sua
sicurezza, il β-mircene è stato oggetto di varie sperimentazioni che hanno
messo in evidenza le sue proprietà, soprattutto anti-infiammatorie e
analgesiche.
Uno dei primi studi effettuati sul mircene ha dimostrato che iniezioni
intraperitoneali di 10 e 20 mg/Kg e iniezioni sottocutanee di 20 e 40 mg/Kg
erano sufficienti per inibire significativamente la percezione del dolore nei topi
da laboratorio. [25]

Anche se non è stato del tutto chiarito, l’effetto analgesico del mircene
potrebbe essere mediato dal rilascio di oppioidi endogeni, endocannabinoidi e
21
 citochine antin ammatorie che agiscono sui recettori presenti sui neuroni
a erenti primari (quindi in periferia), bloccando così la trasmissione del dolore.
In un altro studio, il mircene è riuscito a ridurre l’in ammazione indotta da
lipopolisaccaride (LPS), inclusa la migrazione delle cellule immunitarie, che è
una caratteristica chiave della pleurite e generalmente della risposta
in ammatoria. Inoltre, è stato visto che il β-mircene ha un’attività
immunoregolatoria in grado di inibire la produzione di ossido di azoto, nonché
di interferone gamma (IFNγ) e di interleuchina-4 (IL-4), i quali vengono prodotti
in quantità abnormi in caso di in ammazione polmonare. [26]

Sembrerebbe quindi che le azioni analgesiche e antin ammatorie del mircene

potrebbero essere attribuite alla riduzione della nocicezione periferica,
mediante l’inibizione del rilascio di prostaglandine.
Il mircene contenuto nella pianta di cannabis può potenziare anche le
proprietà analgesiche dei tocannabinoidi. Sembra infatti che questo terpene
riduca la resistenza della barriera emato-encefalica, che impedisce alle
sostanze esterne di arrivare al cervello, aumentandone la permeabilità. In
questo modo, il β-mircene stesso e altre sostanze (incluso il THC) possono
penetrare nel sistema nervoso centrale in maniera più e cace. [27]

Alla luce di ciò, il β-mircene è stato utilizzato con successo come agente di
permeazione in un cerotto transdermico in grado di trasportare i cannabinoidi
nel usso sanguigno. [27]
In più, i terpeni sembrano modulare l’a nità del THC per il recettore CB1. Ciò
spiegherebbe i migliori e etti analgesici indotti dell’intera pianta di cannabis,
rispetto ai suoi singoli costituenti. [2]
Il β-mircene è quindi un composto naturale con un elevato pro lo di sicurezza,
che potrebbe essere impiegato per indurre analgesia nei pazienti che so rono
di dolore, soprattutto in ammatorio e cronico. Questi e etti si sommano alle
già note proprietà antin ammatorie e analgesiche della cannabis e dei
tocannabinoidi.
È inoltre importante ricordare che alcune verità di cannabis contengono alti
livelli di mircene, di solito quelle con e etti più “sedativi” che, come già
sottolineato, vengono denominate “varietà indiche”.
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 ‣ Altri componenti della cannabis: i avonoidi
I avonoidi sono metaboliti secondari comunemente prodotti da molte piante.
Le piante secernono avonoidi per proteggersi dallo stress ossidativo, dai
patogeni e dai raggi ultravioletti (UV).
La cannabis come molte altre piante produce avonoidi: ne sono stati
identi cati oltre venti.
A di erenza dei cannabinoidi e terpeni, che sono presenti principalmente nelle
in orescenze della pianta di cannabis, i avonoidi sono stati trovati sia nei ori,
ma anche nelle foglie e fusto della pianta.
Alcuni avonoidi della cannabis sono comuni con altre piante: apigenina,
vitexina, campferolo, quercetina, luteolina ad esempio.
Altri avonoidi (Cann avina A, B, C) e lignani (cannabisina A, B, C, D, E, F)
risultano unici per questa pianta. [28]

In alcune varietà di cannabis le cann avine, oltre ad essere presenti nelle parti
sopracitate, vengono prodotte dalla pianta già durante la formazione del
germoglio. [29]

I avonoidi hanno una nota azione antiossidante ed anti-in ammatoria; alcuni

di essi presentano proprietà adiuvanti in alcuni stati patologici oltre che di
prevenzione. Inoltre, i avonoidi sono in grado di agire a livello dei citocromi
modulando l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione dei
cannabinoidi dall’organismo. [2]

‣ Referenze
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Cannabis Glandular Trichomes: A Cellular Metabolite Factory.
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23
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29 ElSohly, Mahmoud A.
Chemical constituents of marijuana: The complex mixture of natural cannabinoids.
Haworth Press, New York, 2005.

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1.2 Modalità di utilizzo della Cannabis Medica

‣ Introduzione
Questa guida non intende sostituirsi al medico prescrittore, bensì aiutarlo nelle
sue scelte, presentando le evidenze scientifiche a supporto di un corretto
utilizzo della Cannabis Medica (CM).
Infatti, è il medico prescrittore che ha il compito di stabilire modalità di
assunzione e posologia della CM, come descritto nel documento ufficiale del
Ministero della Salute trasmesso alla Federazione nazionale Ordine dei medici,
alla Federazione Ordini dei farmacisti Italiani e alla Federazione delle società
medico scientifiche

“Si fa presente che nel caso dell’uso medico della cannabis, la via di
somministrazione e le dosi da utilizzare sono a discrezione del medico curante,
tenuto conto delle esigenze terapeutiche del paziente, e che pertanto le
proprietà farmacocinetiche saranno funzione delle scelte.”

Poiché il documento ufficiale del Ministero riporta solo due vie di

somministrazione (per via orale e per via inalatoria), senza una distinzione sulla
base delle sintomatologie da trattare, si ritiene fondamentale integrare queste
informazioni con la letteratura scientifica internazionale, con l’intento di
supportare i medici e i farmacisti e, indirettamente, permettere ai pazienti di
ottenere i benefici farmacologici della Cannabis Medica nella maniera più
efficace. [1]

La Cannabis Medica ha diverse vie di somministrazione. A seconda del metodo

prescelto, gli effetti medicinali della cannabis variano.

27
‣ Farmacocinetica della Cannabis Medica
La farmacocinetica è la scienza che studia i 4 processi che condizionano il
raggiungimento ed il mantenimento di un’adeguata concentrazione dei farmaci
nell’organismo:
๏ Assorbimento
๏ Distribuzione
๏ Metabolismo
๏ Eliminazione

Assorbimento
L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo -
ovvero nel sangue- dal sito di assunzione.
Il sito di assunzione varia pertanto a seconda della via di somministrazione
prescelta.
I principali metodi di assunzione della Cannabis Medica sono:
๏ Per via inalatoria (attraverso le vie respiratorie)
๏ Per via orale (attraverso la bocca)
๏ Per via topica (attraverso la pelle)

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 Distribuzione
La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e
tessuti. Ciò dipende dalle caratteristiche del farmaco (se più o meno idro lo),
da quelle dei tessuti (se più o meno irrorati) e da altri parametri.
I cannabinoidi sono molecole lipo le che vengono rapidamente distribuite in
tessuti altamente perfusi (come i polmoni, il cuore, il cervello e il fegato).
In una seconda fase, detta “β-elimination phase”, sono distribuiti ai tessuti
lipo li (come l’adipe, il cosiddetto “grasso” corporeo), e immagazzinati per
lungo tempo. [2]

Metabolismo
Il metabolismo è l’insieme delle trasformazioni chimiche che il farmaco
subisce all’interno dell’organismo, in modo da facilitarne l’eliminazione.
I cannabinoidi subiscono un estensivo metabolismo di primo passaggio -se
assunti per via orale- e sono principalmente metabolizzati nel fegato, ma in
parte anche da altri tessuti (cervello, intestino e polmoni).
Ad esempio, il cannabinoide psicoattivo tetraidrocannabinolo (THC) viene
metabolizzato dapprima in un metabolita equipotente, l’11-idrossi-THC (11-OH-
THC), che è ancora psicoattivo e, durante una seconda fase di metabolismo, in
molecole non psicotrope come l’11-Nor-9-Carbossi-THC (THCCOOH), un
metabolita più facilmente solubile in acqua e quindi eliminabile. [3]

Non sono state individuate ad oggi di erenze metaboliche tra donne e uomini,
ma esiste una larga variabilità inter e intra-soggetti.

Eliminazione
L’eliminazione è l’insieme dei processi che portano all’allontanamento
de nitivo di un farmaco dal corpo. L’eliminazione di cannabinoidi avviene
tramite feci e urina.
L’ eliminazione plasmatica dei cannabinoidi è di 1-4 giorni. In 5 giorni da una
dose, l’80-90% di THC è escreto; 5 settimane sono invece necessarie per
l’eliminazione totale di una singola dose di cannabinoidi. Queste stime salgono

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 incredibilmente per i consumatori cronici, nei quali si rilevano metaboliti del
THC nelle urine n dopo 80 giorni (come ad esempio il THCCOOH-glucuronide).
L’eliminazione lenta dei cannabinoidi è dovuta ai loro lunghi movimenti per
uscire dai nostri tessuti adiposi ed altri tessuti -a causa della loro elevata
lipo lia- e rientrare nel torrente circolatorio.
A di erenza del THC, una larga proporzione di cannabidiolo (CBD) è escreta
immutata.

‣ La scelta della via di somministrazione più adatta

La scelta del metodo di somministrazione deve considerare innanzitutto i
sintomi da trattare, per determinare se è necessario un e etto sistemico o
locale della Cannabis Medica.
In alcuni casi lo stesso paziente necessita di entrambi gli utilizzi, a seconda
della sintomatologia, del momento della giornata o delle preferenze individuali.
La principale di erenza tra queste due maxi categorie, somministrazione
sistemica e locale, sta nel fatto che un’assunzione di Cannabis Medica
sistemica può provocare e etti psicotropi, mentre un’assunzione locale no,
poiché non penetra il sistema nervoso centrale.
I metodi di preparazione più comunemente utilizzati con la Cannabis Medica
sono stati suddivisi in queste due categorie:

ASSUNZIONE SISTEMICA ASSUNZIONE LOCALE

Inalatoria Topica

Orale Rettale * / vaginale

Oromucosale / sublinguale Oculare

Rettale *

*Ultimi studi dimostrano non essere un metodo e cace per assunzione sistemica

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‣ L’assunzione di Cannabis Medica per via sistemica
La somministrazione con effetto sistemico significa che la Cannabis
Medica entra nel torrente circolatorio ed è poi distribuita nel sito d’azione, che
può essere anche molto distante dal sito di applicazione.
Oltre al sito d’azione, le sostanze psicoattive (come il THC e isomeri)
raggiungono il sistema nervoso e, a seconda delle dosi di cannabinoidi
utilizzate, è possibile che queste raggiungano concentrazioni tali da generare
effetti psicoattivi.
Ne deriva che il rischio per eventuali effetti collaterali è maggiore con una
somministrazione per via sistemica rispetto a quella locale.
I preparati per via sistemica di cannabis variano molto tra loro: a seconda del
preparato vi sono differenze in tutte e quattro le proprietà farmacocinetiche
(assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione).
La somministrazione per via sistemica può avvenire mediante:
๏ Inalazione

๏ Somministrazione orale

Somministrazione mediante inalazione

L’assunzione tramite questo metodo garantisce livelli di cannabinoidi più alti
che per somministrazione orale, ma la durata degli effetti è minore.
L’inalazione avviene mediante l’utilizzo di un vaporizzatore (dispositivo medico
marcato CE) ad aria calda e filtrata. Non sono idonei i comuni apparecchi per
aerosol.
Le infiorescenze di cannabis sono introdotte nei vaporizzatori e consumate in
forma di vapore.

Farmacocinetica dell’assunzione per inalazione:

In seguito all’assunzione per via inalatoria, la cannabis entra direttamente in
circolo e la concentrazione di cannabinoidi assorbita è alta, ma in ogni caso
solo una frazione del THC iniziale raggiunge il torrente circolatorio (pari al
10-35%).
La biodisponibilità del THC si attesta quindi intorno al 25%, con grandi

31
 variabilità tra i soggetti; l’e etto farmacologico inizia dopo pochi minuti e la
concentrazione plasmatica massima di THC, detta in farmacologia Cmax, si
ottiene tra i 6 e i 10 minuti dalla prima aspirazione.
Il declino degli e etti avviene in 3-4 ore, ma già a 30 minuti il THC è solo al
20% della Cmax. [4]

Per chi è adatta:

La somministrazione per inalazione provoca e etti rapidi ed intensi, ma meno
prolungati nel tempo di quelli per via orale.
Questo rende la somministrazione per inalazione un ottimo alleato per i
pazienti con dolore acuto, spasmi muscolari e vomito.

Come dosarla:
Il medico curante indica al paziente le quantità di in orescenze da utilizzare,
gli intervalli di tempo tra inalazioni successive, ed il numero di inalazioni da
e ettuare nella giornata.
La temperatura del dispositivo ed il numero, la durata, intensità e l’intervallo tra
le aspirazioni in uenzano le concentrazioni massime plasmatiche di Cannabis
Medica, quindi i cannabinoidi e terpeni-fenoli presenti, ed il tempo di picco
(tempo in cui viene raggiunto il massimo di concentrazione plasmatica), un
fattore che agevola la titolazione del dosaggio su base sintomatica.

Somministrazione orale
La Cannabis Medica può essere presa per bocca o inghiottendola
(somministrazione orale), o ponendola sotto la lingua (sublinguale), da dove
viene poi assorbita.

Farmacocinetica dell’assunzione orale:

Quando assunto per bocca il medicinale entra nel torrente circolatorio tramite
stomaco e intestino e da qui arriva prima al fegato -dove subisce l’e etto di
primo passaggio- e poi entra in circolo.

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Questo si traduce in tempi più lunghi per avvertire gli e etti ed in
una concentrazione totale nel sangue di cannabinoidi minore rispetto
all’inalazione, ma in una durata più lunga degli e etti.
Le preparazioni orali vengono assorbite dalla mucosa (normalmente
intestinale) e subiscono trasformazioni biochimiche nel tratto gastrointestinale.
In seguito all’assunzione orale di cannabis, soltanto il 10-20% di THC entra nel
sistema circolatorio a causa di un esteso metabolismo epatico e della limitata
solubilità del THC in acqua. Il CBD mostra una biodisponibilità ed un
assorbimento orale simili a quelli del THC.
Quando assorbita per via sublinguale, la Cannabis Medica salta il metabolismo
epatico ed entra direttamente nel torrente circolatorio, quindi la
concentrazione plasmatica di cannabinoidi è leggermente maggiore. [5]

I preparati utilizzati nella somministrazione orale sono molto diversi tra di loro.
A seconda della temperatura ed i tempi di lavorazione, o eventuali matrici (ad
esempio olio d’oliva) e solventi (alcool) utilizzati per estrarre i preparati per uso
orale, la composizione chimica del farmaco (ovvero della CM) si modi ca così
come il suo assorbimento e biodisponibilità e, di conseguenza, gli e etti
generati.
I preparati principalmente utilizzati nella somministrazione orale sono:
๏ Oleoliti: prodotti spesso a base di medium-chain triglyceride (MCT) o
olio d’oliva, olio di cocco, o più raramente, olio di semi; il paziente o
suo caretaker utilizza un dropper per dosare.
๏ Tinture e resine (Full Extract Cannabis Oil); queste possono essere a
base alcolica o glicolica e ulteriormente concentrate in resine; le
tinture si somministrano con un contagocce, mentre la natura
viscosa delle resine, oltre che l’alta concentrazione di principi attivi,
rende la dispensazione tramite siringa dosata ideale.
๏ spray (Sativex ®); è dosabile tramite il dosatore spray.
๏ capsule; presumibilmente il metodo di somministrazione orale con
maggiore compliance (nessun sapore), ma consigliabile solo con
pazienti con cui si è stabilito un dosaggio ottimale, in quanto non
porzionabile.

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 ๏ tisana (decotto) o capsule apribili per tisana; richiede al paziente di
preparare attivamente il proprio prodotto

Il principale fattore che distingue questi prodotti è la forma di assunzione, la

preparazione e la conseguente decarbossilazione di cannabinoidi
acidi contenuti nella pianta.

Per chi è adatta:

Questo metodo di somministrazione non è consigliato come preparazione
unica per i pazienti che necessitano la cannabis per gestire problematiche
acute (ad esempio: spasmi muscolari), ma è consigliato per pazienti con
problematiche di natura cronica (es. dolore cronico, in ammazione,
neurodegenerazione).

Quando ingerire la CM:

È consigliabile che la Cannabis Medica venga ingerita a stomaco vuoto.
L’assorbimento orale è lento e variabile (e ancor più variabile e ridotto quando
assunta con del cibo) ed il picco di concentrazioni plasmatiche di THC
raggiunto è circa 1/10 di quello che si ottiene con l’inalazione, mentre l’e etto
massimo si ottiene entro le 2-4 ore dopo l’assunzione.
Dopo la somministrazione orale sono necessari dai 30 ai 90 minuti per l’inizio
dell’e etto farmacologico, con casi anche no alle 3 ore, a seconda della
preparazione e del metabolismo individuale.
Con tale variabilità è possibile che venga assunta inavvertitamente una dose
aggiuntiva prima che gli e etti completi della prima dose vengano avvertiti.
Per evitare questo scenario, è importante che il medico curante conosca il
contenuto di cannabinoidi nella preparazione prescritta e che il paziente
attenda almeno 3 ore prima di considerare un nuovo dosaggio.

Tisana (decotto) di Cannabis Medica o capsule apribili per tisana:

Questi preparati sono ideali per iniziare la terapia con un paziente naive alla
cannabis terapeutica, con pazienti in età più avanzata (utilizzo per e etti

34
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 neuroprotettivi o per dolore cronico) o per controllare sintomi del sistema
gastrointestinale (crampi, nausea, diarrea).
I decotti sono una via di somministrazione interessante anche per quanto
riguarda la regolazione dei cicli circadiani (disturbi del sonno) e per la
sintomatologia della sindrome pre-mestruale (crampi, gon ore, rilascio di
prostaglandine, dolore, sbalzi di umore).
Questa via di somministrazione è da sconsigliarsi come unica forma per i
pazienti con dolore acuto o spasmi muscolari-di coltà motorie, ma può
essere utilizzata come coadiuvante l’inalazione.
Questo perché nei decotti la decarbossilazione ed estrazione dei cannabinoidi
è ine ciente a causa della temperatura (circa 100 °C) e della matrice di
estrazione poco adatta ai composti lipo li (l’acqua). I decotti di cannabis sono
prodotti con una bassa % di cannabinoidi decarbossilati.
I tè (o tisane) vengono bevuti e i cannabinoidi sono assorbiti nello stomaco e
nell’intestino tenue. Anche in questo caso, il contenuto totale di cannabinoidi
viene in uenzato dal metabolismo epatico e dalla presenza o meno di cibo.
Questo signi ca che vi è un’alta variabilità tra i vari tipi di tè, anche in base alla
tazza utilizzata (si sconsigliano plastiche) e dosare questa forma di
somministrazione può risultare ina dabile/imprevedibile. [6]

Assunzione di CM per via sublinguale

Olio (Cannabis Olive Oil) e Resina (Full Extract Cannabis Oil)
Gli estratti di piante di cannabis contengono cannabinoidi e terpeni in una dose
concentrata.
Preparati come l’olio o resine sono prodotti principalmente decarbossilati e si
di erenziano per il metodo utilizzato per “estrarre” i cannabinoidi. Il contenuto
di cannabinoidi di ogni pianta cambia a seconda della varietà.
Generalmente, l’olio è un prodotto con una concentrazione inferiore di
cannabinoidi (ma con uno spettro più ampio di terpeni) rispetto alla resina,
anche se questo dipende sempre dalla preparazione.
Gli estratti di cannabis sono chiamati oli per via della loro apparenza viscosa e
per essere dissolti in olio (d’oliva, MCT, girasole, arachidi, cocco, canapa) che

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 agisce come vettore e facilita la somministrazione.
Il colore varia da tonalità di giallo a verde ed è limpido, con possibili tracce di
materiale vegetale sul fondo. La consistenza e il colore nale variano a
seconda dalla quantità di THC e cere/lipidi presenti, che conferiscono adesività:
resine ricche di THC (es. realizzate con solo Bedrocan) sono molto dense; al
contrario, resine prive o povere di THC (es. realizzate con solo Bedrolite) sono
molto più uide. [7]

La boccetta va conservata in frigo, al riparo dalla luce e agitata prima dell’uso.

Una singola dose può essere dispensata tramite un contagocce e messa sotto
la lingua.
L’olio di cannabis si presenta in vasetti di vetro scuro con contagocce integrato
nel tappo. La consistenza della resina è invece generalmente densa e
appiccicosa, per questo la si presenta in siringhe per facilitarne l’uscita: lo
stantu o della siringa permette di far fuoriuscire una dose.
L’assunzione dell’olio può avvenire direttamente in bocca per via sublinguale
(metodo consigliato) o può essere ingerito direttamente nella matrice nella
quale viene preparato.

Tinture
Esistono sia tinture alcoliche che glicoliche di Cannabis Medica. Entrambe
queste tinture utilizzano cannabis decarbossilata e sii somministrano con un
contagocce sotto la lingua.
Le tinture si di erenziano sulla base del materiale di cannabis di partenza. Le

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tinture alcoliche estraggono “a freddo” i cannabinoidi, mentre quelle glicoliche
necessitano di calore per permettere l’estrazione.
La scelta viene fatta sulla base della preferenza personale (con alcool o senza).
La tintura alcoolica va protetta da luce e calore per evitare l’evaporazione
dell’alcool, mantenendo il contenitore ben chiuso e sempre in frigorifero. Le
tinture alcoliche sono facilmente somministrabili anche con cateteri e sondino
nasogastrico o PEG.
Le tinture glicoliche possono anche essere utilizzate per e-cig. [9]

Spray oromucosale
Gli olii possono essere anche adoperati come spray boccale, se il preparatore
galenico aggiunge l’1% di sale e introduce nel recipiente un pezzetto di argento
puro per evitare la contaminazione microbica.
Gli spray oromucosali sono somministrati sotto la lingua, così come gli olii.
Il Nabiximols o Sativex® è l’esempio più famoso di formulazione spray
standardizzata, composta da due varietà di cannabis, una ad alta
concentrazione di THC, l’altra ad alta concentrazione di CBD.
Le esatte proporzioni dei cannabinoidi sono bilanciate e dissolte in una
soluzione a base alcolica e distribuite da una bottiglietta spray con dosi
misurate, da applicare sotto la lingua. [8]

Capsule decarbossilate
Grazie alla semplicità nel regolare la dose, le capsule decarbossilate sono una
utile via di somministrazione.
Le capsule possono essere sia olio di cannabis incapsulato, ovvero capsule
che contengono cannabinoidi dissolti in olio: minuscole capsule
gastroresistenti da ingoiare con un poco di acqua; oppure si tratta di
infiorescenze di cannabis (qualsiasi varietà) all’esatta dose richiesta dal medico,
trinciate e decarbossilate ed unite a maltodestrine -sostanze dolciastre (anche
per diabetici) - e olio di cocco (certificato di grado farmaceutico), aggiunto a
parte, direttamente dal farmacista in un secondo momento.
Questi prodotti sono già pronti all’uso. Una volta inghiottita, la capsula si apre, e
il farmaco è rilasciato ed assorbito nello stomaco e nell’intestino.

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 A di erenza degli olii assunti per via sublinguale, l’inizio degli e etti con le
capsule è più lento. Il dosaggio è sso e preciso, ma lo svantaggio è che non
possono essere frazionate.

Somministrazione di Cannabis Terapeutica per via locale

Nella letteratura non sono noti casi di e etti psicoattivi causati da preparazioni
topiche poiché la loro e cacia non richiede che i cannabinoidi penetrino la
pelle e raggiungano il torrente circolatorio.
Le tipiche formulazioni topiche includono: gel e creme applicate sulla
super cie della pelle o una membrana mucosa; cerotti applicati direttamente
sulla pelle, un metodo che non è ancora utilizzato in Italia, (ma presente in
Nord America). [10]

Preparazioni topiche: gel transdermici e creme

I cannabinoidi vengono assorbiti dal derma. L’olio di cannabis può essere
applicato direttamente sulla pelle nel caso di cancri della pelle, bruciature o
verruche.
Le preparazioni topiche possono utilizzare alte concentrazioni di sostanze
attive senza caricare l’apparato digestivo.
Per le preparazioni topiche è fondamentale la scelta del “costituente” (la
“pomata basilare“): con il quale si può regolare, a seconda del tipo utilizzato, il
potere di di usione della pomata.
Le sostanze contenenti ceramidi, come la cera d’api e la lanolina o l’olio di
jojoba, sono utili per una di usione media abbinata ad una ricostituzione dello
strato sopradermico con acidi grassi.
Gli olii vegetali danno una di usione non molto profonda e mediamente lenta.
Questi preparati sono indicati per pazienti con problemi di artrite, problemi
della pelle, (psoriasi, dermatiti) o con evidenti lesioni topiche (emorroidi, cancri,
ulcere) o per dolori muscolari e/o delle giunture localizzati.

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 Somministrazione oculare
Il collirio di Cannabis Medica permette la somministrazione oculare dei
cannabinoidi. Questo metodo di somministrazione ha e etti locali, a di erenza
di quelli sistemici avvertiti con assunzione per via inalatoria o orale.
I cannabinoidi presenti nel collirio (a seconda della formulazione, CBD e/o THC)
hanno dunque e etti limitati ai recettori cannabinoidi CB1 e CB2 presenti
nell’occhio e non inducono e etti psicotropi.
I colliri con cannabis vengono utilizzati da pazienti di glaucoma e dolore
corneale e nella prevenzione delle cateratte. [11]

Supposte
Le supposte sono dosaggi solidi intesi per inserzione in ori zi (retto, vagina,
uretra) dove si sciolgono, ammorbidiscono o dissolvono ed esercitano un
e etto sistemico. Questo metodo, saltando il metabolismo epatico evita la
produzione di 11-OH-THC, permettendo ad una proporzione maggiore di THC di
raggiungere il torrente circolatorio, e minori e etti psicotropi (essendo l’11-OH-
THC ancora più psicoattivo del THC).
Nonostante questo, le supposte sono da considerarsi molto e caci
per problemi localizzati e hanno dimostrato ottimi risultati nella clinica medica
quando utilizzate con questo obiettivo (in ammazioni, emorroidi).
Al contrario, utilizzare le supposte come un metodo e ciente per l’assunzione
sistemica è da considerarsi dubbioso se non irresponsabile. In patologie come
il cancro, ove sono richieste concentrazioni medio-alte di cannabinoidi, le
supposte di cannabis dovrebbero sempre essere utilizzate in congiunzione con
altri metodi di assunzione, come ad esempio gocce sublinguali.
Gli ovuli vaginali sono simili alle supposte ed e caci nell’alleviare il dolore,
come i crampi mestruali e l’in ammazione e apportano e etti antibatterici.
Donne con problemi di sbilanciamento ormonale, come una mancata
regolarità mestruale, hanno bene ciato di ottimi risultati nel ricreare il normale
equilibrio, proprio grazie agli ovuli. [12]

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Attenzione: dall’interpretazione della circolare del Ministero della Salute del 23
Settembre 2020 si desume che non sono consentiti gli estratti non a uso orale.
In altre parole, non sarebbero consentiti:
๏ estratti per sigarette elettroniche (eCig);
๏ cannabis in gel transdermico (PLO);
๏ cannabis in crema;
๏ colliri alla cannabis;
๏ supposte ed ovuli;
๏ pillole al cacao (“cioccolatini”) alla cannabis;
๏ chewingum medicati.

Su tale nota, alcune Farmacie hanno presentato ricorso al TAR del Lazio.

Dosaggi ed effetti collaterali più comuni

La cannabis e i suoi derivati sono di norma ben tollerati. In esperimenti su
primati neanche i dosaggi più elevati (oltre 9000 mg/kg) hanno causato
decessi.
Con la CM spesso si utilizza il concetto di “medicina personalizzata”: gli effetti
collaterali dipendono dalla dose, per cui bisogna tenere presente che i
cannabinoidi tendono ad avere un effetto bifasico, e non lineare nel rapporto
dose-effetto.
Se i pazienti sono soggetti naïve alla cannabis è consigliabile iniziare la terapia
a dosaggi bassi ed aumentarli gradualmente, fino a trovare la dose giusta per
ciascun paziente, minimizzando gli effetti indesiderati. Contrariamente, in caso
di soggetti che fanno già un utilizzo cronico di cannabinoidi, occorre ri-
sensitizzarli con protocolli che riportino l’espressione recettoriale nella norma.
Gli effetti acuti maggiormente riscontrati dipendono in gran parte dall’azione
psicotropa del THC, per cui si può avvertire sedazione, vertigini, euforia, disforia,
sensazione di perdere il controllo, diminuzione della memoria a breve termine,
alterata percezione del tempo e riduzione delle performance psicomotorie.
Effetti fisici includono anche secchezza delle fauci, disturbi del movimento,
debolezza muscolare, difficoltà nell’articolazione della parola, aumento della

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frequenza cardiaca, diminuzione della pressione e capogiri. Come detto, gli
effetti acuti dipendono dalla dose e in genere scompaiono entro alcune ore o
dalle 24 alle 72 ore senza trattamenti specifici.
Nelle terapie a lungo termine può manifestarsi il fenomeno della tolleranza,
ovvero una riduzione della risposta farmacologica determinata dall’assunzione
ripetuta. Questo problema è solitamente evitabile semplicemente con cambio
di varietà o di metodo di somministrazione; anche gli effetti collaterali vanno
incontro a tolleranza per cui tendono a diminuire con il tempo.

‣ Referenze
1 Ufficio Centrale Stupefacenti. (2017, February 22).
Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico.
Visitato il 23 Ottobre 2018.
2 Amin MR, Ali DW.
Pharmacology of Medical Cannabis.
Adv Exp Med Biol. 2019;1162:151-165
3 Pertwee, R. G., Huestis, M. A., & Smith, M. L. (2014).
Cannabinoid Pharmacokinetics and Disposition in Alternative Matrices.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
4 Pomahacova, B., Van der Kooy, F., & Verpoorte, R. (2009).
Cannabis smoke condensate III: The cannabinoid content of vaporised Cannabis sativa.
Inhalation Toxicology, 21(13), 1108-1112. doi:10.3109/08958370902748559
5 Karschner, E. L., Darwin, W. D., McMahon, R. P., Liu, F., Wright, S., Goodwin, R. S., &
Huestis, M. A. (2011).
Subjective and Physiological Effects After Controlled Sativex and Oral THC Administration.
Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89(3), 400-407. doi:10.1038/clpt.2010.318
6 Hazekamp, Arno, et al.
“Cannabis tea revisited: a systematic evaluation of the cannabinoid composition of cannabis
tea.”
Journal of ethnopharmacology 113.1 (2007): 85-90.
7 Romano, L., & Hazekamp, A. (2018).
An overview of galenic preparation methods for medicinal cannabis.
Current Bioactive Compounds, 14. doi:10.2174/1573407214666180612080412
8 Pertwee, R. G., Wright, S., & Guy, G. (2014).

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Licensed cannabis-based medicines: benefits and risks.
Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
9 Hazekamp, A., Ware, M. A., Muller-Vahl, K. R., Abrams, D., & Grotenhermen, F. (2013).
The Medicinal Use of Cannabis and Cannabinoids—An International Cross-Sectional Survey
on Administration Forms.
Journal of Psychoactive Drugs, 45(3), 199-210. doi:10.1080/02791072.2013.805976
10 Whittle, Brian A., Geoffrey W. Guy, and Philip Robson.
“Prospects for new cannabis-based prescription medicines.”
Journal of Cannabis Therapeutics 1.3-4 (2001): 183-205.
11 Deutsch, Howard M., Keith Green, and Leon H. Zalkow.
“Isolation of ocular hypotensive agents from Cannabis sativa.”
The Journal of Clinical Pharmacology 21.S1 (1981): 479S-485S.
12 Elsohly, M. A., Little, T. L., Jr., Hikal, A., Harland, E. and others. (1991).
Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters.
Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 497-502.

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