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Viola Brugnatelli, Fabio Turco

Principi 

di cannabinologia

clinica

Dal sistema endocannabinoide


all’esercizio della pratica clinica
con cannabinoidi in Italia

ebookecm.it
Manuale ECM

Premessa introduttiva

Con il Decreto Ministeriale del 9 novembre 2015 è stata sancita in Italia la


possibilità di prescrizione e utilizzo della Cannabis Terapeutica.
Nonostante ciò, ancora oggi sia i pazienti che gli Operatori Sanitari hanno una
conoscenza scarsa o incompleta delle possibilità terapeutiche o erte dalla
cannabis e delle normative che ne regolano l’utilizzo.
Questo manuale nasce con lo scopo di fornire un aggiornamento completo
nell’ambito della Cannabis Medicinale in Italia ed è rivolto a medici e ad
operatori sanitari interessati ad ampliare le proprie conoscenze in questo
campo.

Nella prima parte del manuale verranno presi in considerazione gli aspetti
terapeutici della pianta di Cannabis Sativa L, con un’introduzione ai suoi
componenti ad attività farmacologica, i tocannabinoidi, che sono
principalmente il tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD) ma non
solo; dopo aver analizzato le varie modalità di utilizzo di cannabis e derivati,
verranno prese in considerazione le principali varietà di Cannabis Terapeutica
disponibili sul mercato italiano. Secondo le indicazioni ministeriali, infatti, sono
meno di una decina le varietà autorizzate alla vendita in farmacia, dietro
presentazione di ricetta medica.

Il secondo capitolo del manuale prenderà in considerazione gli aspetti legali e


le modalità di prescrizione e dispensazione dei prodotti a base di cannabis
nelle singole regioni italiane. Sono le Regioni che, seguendo le linee guida
ministeriali ma in maniera autonoma, hanno legiferato, spesso in modo
di erente, in materia di Cannabis Terapeutica.

Per comprendere meglio i meccanismi d’azione della cannabis e dei suoi


derivati, è necessario conoscere il bersaglio endogeno sul quale agiscono,

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ovvero il Sistema Endocannabinoide, un sistema deputato alla regolazione
dell’omeostasi corporea. Nel terzo capitolo verrà analizzato in profondità il suo
ruolo e quello degli endocannabinoidi, anche in relazione a varie condizioni
patologiche.

Nell’ultimo capitolo saranno presentati i dati più recenti presenti nella


letteratura scienti ca riguardo l’e cacia della Cannabis Terapeutica in varie
patologie e indicazioni, in modo da guidare medici e operatori sanitari in una
scelta più consapevole riguardo l’utilizzo di questo medicamento.

Il manuale è anche correlato di approfondimenti, su vari aspetti della Cannabis


Terapeutica da tenere in considerazione.

I vari capitoli e i paragra di questo manuale sono stati disposti secondo un


ordine che permetta, alla ne, di avere una visione completa sugli aspetti
terapeutici e legislativi della pianta di Cannabis Sativa L.

Tuttavia, ogni paragrafo è stato concepito in forma di articolo, corredato di


referenze, da consultare per un rapido approfondimento sull’argomento
trattato.

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Indice

Capitolo 1 Aspetti terapeutici della pianta di Cannabis Sativa L.

1.1 La cannabis terapeutica: aspetti generali 7


1.2 Modalità di utilizzo della Cannabis Terapeutica 18
1.3 Le varietà di Cannabis Terapeutica utilizzabili in Italia 33
1.3.1 La varietà Bediol 43
1.3.2 La varietà FM2 48
1.3.3 La varietà Bedrocan 52
1.3.4 La varietà Bedrolite 54
1.3.5 La varietà Bedica 59
1.4 Approfondimento: Cos’è il THC? È possibile separare gli e etti collaterali 63
da quelli terapeutici?
1.5 Approfondimento: Cannabis, identi cati quattro nuovi tocannabinoidi 68

Capitolo 2 La normativa italiana sulla Cannabis Terapeutica

2.1 Come ottenere la Cannabis Terapeutica? 74


2.2 Le patologie per cui è prevista la rimborsabilità 78
2.3 Cannabis Medica e rimborsabilità regione per regione 80
2.3.1 Cannabis Terapeutica in Campania: rimborsabilità e prescrizione 84
2.3.2 Cannabis Terapeutica nel Lazio: rimborsabilità e prescrizione 90
2.3.3 Cannabis terapeutica in Lombardia: rimborsabilità e prescrizione 95
2.3.4 Cannabis Terapeutica in Piemonte: rimborsabilità e prescrizione 112
2.3.5 Cannabis Terapeutica in Puglia: rimborsabilità e prescrizione 120
2.3.6 Cannabis terapeutica in Sardegna: rimborsabilità e prescrizione 128
2.3.7 Cannabis terapeutica in Sicilia: rimborsabilità e prescrizione 139
2.3.8 Cannabis terapeutica in Toscana: rimborsabilità e prescrizione 153
2.3.9 Cannabis terapeutica in Veneto: rimborsabilità e prescrizione 160
2.4 Approfondimento: Pazienti di Cannabis e guida, la parola al legale 167

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Capitolo 3 Il Sistema Endocannabinoide

3.1 Sistema Endocannabinoide


172

3.2 Dolore e endocannabinoidi: parola al neurofarmacologo


191

3.3 Il Sistema Endocannabinoide nel tratto Gastrointestinale


202

3.4 Come il Sistema Endocannabinoide regola l’attività sessuale e la nascita


216

3.5 Il Sistema Endocannabinoide e il ciclo sonno-veglia


221

3.6 Approfondimento: la Palmitoiletanolamide (PEA)


237

3.7 Approfondimento: Omeostasi, resilienza e Sistema Endocannabinoide, 
 243

un approccio olistico per mitigare lo stress da Covid-19

3.8 Cannabis nell’ansia da stress: svelato il meccanismo d’azione


252

Capitolo 4 Le patologie che traggono beneficio dalla Cannabis


Terapeutica

4.1 Le patologie dove la cannabis ha mostrato efficacia terapeutica


259

4.2 La cannabis nelle malattie neurodegenerative


286

4.2.1 Malattia di Parkinson e Cannabis


286

4.2.2 Cannabis per Alzheimer e non solo: anziani, il protocollo clinico


295

4.2.3 Cannabis e glioblastoma: tollerabilità ed efficacia del Sativex®


301

4.2.4 Cannabis e Sclerosi Multipla: analisi dei principali studi clinici


308

4.2.5 Distrofia Muscolare e Cannabis


317

4.2.6 Epilessia infantile e terapie a base di cannabis


331

4.3 La cannabis nei disturbi del sistema muscolo-scheletrico


341

4.3.1 Cannabis Medica in ortopedia: cannabinoidi e sistema muscolo- 341

scheletrico

4.3.2 Applicazioni topiche del CBD: cerotti transdermici con effetti


353

miorilassanti

4.3.3 Il CBD nel trattamento della lombalgia


357

4.3.4 Approfondimento: Quali sono gli effetti del CBD? È possibile


362
utilizzarlo nello sport?

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4.4 La cannabis nei disturbi cardiovascolari 369
4.4.1 Cannabis e malattie cardiovascolari 369
4.4.2 Cannabis e ipertensione in pazienti anziani: uno studio clinico 383
4.4.3 Cannabidiolo per neonati: ischemia e CBD 388
4.4.4 Cannabis e glaucoma 394
4.5 La cannabis nei disturbi metabolici 403
4.5.1 Cannabis e diabete: evidenze pro e contro 403
4.5.2 Cannabis e obesità: ruolo del THCA 418
4.6 Malattie dermatologiche e Sistema Endocannabinoide 423
4.7 Cannabis e Malattie in ammatorie croniche intestinali (IBD) 435
4.8 CBD in neuropsichiatria: gli e etti del Cannabidiolo nel cervello 450
4.8.1 Approfondimento: Il CBD nei disturbi dell’attenzione 458
4.8.2 Stress Post-Traumatico e come la Cannabis può aiutare 462
4.9 Bocca urente e Cannabis 466
4.10 Cannabis Medica e cure palliative 470
4.11 Approfondimento: Cannabis e cannabigerolo (CBG) contro 473
l’antibioticoresistenza
4.12 Approfondimento: Consumo cannabis, i dati di uno studio americano 479
4.13 Approfondimento: CBD e Covid-19: il trattamento dei sintomi 483
4.14 Approfondimento: Il THC nel trattamento dell’ARDS: possibile ruolo 487
nell’infezione da COVID-19?

Capitolo 5 Conclusioni

5.1 Le conclusioni 493


5.2 Ringraziamenti 495

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Capitolo 1. Aspetti terapeutici della pianta di Cannabis
Sativa L.

1.1 La cannabis terapeutica: aspetti generali

‣ Che cosa signi ca e cos’è la cannabis terapeutica


Il termine “Cannabis terapeutica”, o più propriamente detta Cannabis
Medicinale (CM), si riferisce all’impiego  in medicina di in orescenze femminili
mature essiccate di Cannabis Sativa L.  (la lettera L. si riferisce a Linnaeus, lo
studioso che nel Settecento per primo classi cò scienti camente la Cannabis,
insieme a moltissime altre varietà di piante).
La CM proviene da piante di Cannabis di qualità medica cresciute senza
pesticidi. Ciascun passaggio, dalla cura delle piante, al confezionamento del
prodotto nito, deve attenersi agli standard internazionali di buona agricoltura
e manifattura GACP e GMP, (dall’inglese Good Agricultural e Collecting Practice
e Good Manufacturing Practice).
La massima trasparenza sul prodotto è essenziale per soddisfare le esigenze di
pazienti, medici, farmacisti e regolatori; tale trasparenza è garantita dalle
analisi di laboratorio che vengono svolte durante i vari stadi di produzione.

‣ Quali componenti hanno un e etto terapeutico


La Cannabis è un tocomplesso; questo signi ca che contiene un’ampia
gamma di sostanze con attività farmacologica e non un unico principio attivo.
Ciascuna varietà di Cannabis medicinale contiene tali sostanze in proporzioni
uniche e distinte.
Le più note sostanze per le evidenti qualità medicinali sono i cannabinoidi (104
riconosciuti no ad oggi) e i terpeni (oltre 200 riconosciuti nelle piante di
cannabis); ma non mancano altre importanti molecole, come i avonoidi (20),
amino acidi, acidi grassi, alcaloidi, cloro lla etc. [1] ; [2]

Per comprendere la sua applicazione vi sono però in nostro supporto millenni


di conoscenze aneddotiche (dalle medicine popolari) e migliaia di evidenze
scienti che ottenute da anni di studi sia di laboratorio che in clinica.

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Sappiamo che grazie alla natura di tocomplesso della Cannabis essa


interagisce con una moltitudine di recettori e di sistemi cellulari diversi tra loro.

Questa qualità rende possibile che la Cannabis medicinale venga utilizzata per
trattare sintomi molto di erenti, in momenti della giornata diversi e in gruppi di
persone epidemiologicamente distinti.
Conoscere le componenti della pianta permette di imparare a personalizzare il
prodotto di CM alla persona, minimizzando gli e etti collaterali e aumentando i
vantaggi terapeutici.

‣ Come si distinguono le varietà di Cannabis terapeutica?


Le piante di CM vengono principalmente suddivise in varietà sulla base di:
๏ produzione di cannabinoidi
๏ pro lo terpenico

I cannabinoidi
I cannabinoidi sono composti lipidici prodotti dalla pianta a scopi di difesa (da
radicali liberi, patogeni, raggi UV).
Le piante di Cannabis producono principalmente cannabinoidi acidi o detti in
farmacologia “pre-cannabinoidi”, perché non in grado di attivare i recettori
classici cannabinoidi (nella loro forma abbreviata, sono seguiti dalla lettera “A”,
ad esempio THCA, CBDA, CBCA etc).
Questi vengono trasformati in cannabinoidi “neutri” come THC e CBD in un
processo descritto più avanti in questo capitolo.

Varietà ad alta % di THC


Le varietà di Cannabis terapeutica vendute nelle farmacie galeniche italiane
che contengono alta concentrazione di cannabinoide acido THC-A (acido
tetraidrocannabinolico), sono vendute con i nomi commerciali di Bedrocan,
Bedrobinol, Bedica, FM1 e Pedanios 22.
Da queste varietà si possono ottenere tra il 13 e il 26% di THC.

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Varietà ad alta % di CBD


Al contrario, le varietà di Cannabis medicinale che contengono alta
concentrazione di cannabinoide acido CBD-A (acido cannabidiolico) sono
vendute con i nomi commerciali di Bedrolite.
Da queste varietà si possono ottenere tra l’8 e il 10% di CBD con livelli di THC
sotto l’1%.

Varietà con % di THC:CBD bilanciata


Bediol, FM-2 e Pedanios 8:8 sono invece i nomi commerciali per le varietà di
CM in vendita in Italia che contengono una medio-alta concentrazione di
entrambi i cannabinoidi acidi (THCA e CBDA), in proporzioni simili, spesso 1:1.
Da queste varietà si possono ottenere tra il 5% di THC e il 12% di CBD.

I terpeni
Le varietà di Cannabis terapeutica vengono distinte anche in base al pro lo
terpeno-fenolico; ovvero alla proporzione delle concentrazioni delle molecole
che donano di erenti fragranze (terpeni) e pigmentazioni ( avonoidi) alle
piante.
Queste sostanze hanno un importante ruolo nella mediazione o ampli cazione
degli e etti terapeutici dei cannabinoidi, a seconda della varietà. [4]

I cultivar
I cultivar sono varietà di cannabis che sono state selezionate dall’uomo in base
a caratteristiche speci che.
Le di erenze tra cultivar a dominanza Indica o Sativa sono svariate. Qui sotto
vengono descritti i principali e etti attribuibili a queste varietà sulla siologia
umana.

Cannabis a dominanza Indica


Generalmente, le varietà indicate come “Indica” identi cano una prevalenza di
e etti analgesici e sedativi  e un e etto maggiormente concentrato sul corpo,

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in accordo con un’alta % di componenti come il terpene aciclico mircene, che
si ipotizza ampli chi il THC tramite diversi meccanismi. [5] ; [6] ; [7]

In Italia ad oggi viene distribuita solo una cultivar prevalentemente indica,


ovvero la varietà Bedica.

Cannabis a dominanza Sativa


Il maggior numero di varietà CM venduta in Italia è a dominanza sativa.
Queste includono varietà con varie proporzioni di THC:CBD
Le varietà sativa sono tipicizzate da un e etto prevalentemente cerebrale. Le
varietà a dominanza sativa vengono preferite per le attività diurne poiché
generalmente causano un e etto energizzante.

‣ Come il calore trasforma la Cannabis


Le varietà di cannabis si distinguono in base alla proporzione di cannabinoidi
“neutri”: le molecole CBD (cannabidiolo) e THC (tetraidrocannabinolo).
Queste molecole sono presenti in proporzioni molto basse nelle in orescenze
di Cannabis al momento della raccolta, poiché si ottengono solo tramite una
trasformazione.
Tale trasformazione viene de nita decarbossilazione, e non è altro che
l’applicazione di una fonte di calore intorno ai 120 °C, per permettere la
dispersione del gruppo carbossile COOH e convertire le molecole di
cannabinoidi acidi in cannabinoidi neutri. [8]

Le percentuali di cannabinoidi dunque indicano valori stimati sulla


decarbossilazione totale dei prodotti.
È perciò possibile ottenere proporzioni diverse di cannabinoidi neutri (THC:
CBD), a seconda del metodo di preparazione da parte del farmacista
preparatore o del paziente stesso, che determinano durata, temperatura e
matrici in cui viene decarbossilata la Cannabis terapeutica (es. dal metodo di
somministrazione prescelto). [9]

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La decarbossilazione dei principali cannabinoidi

‣ Quali sono gli e etti della Cannabis


E etti della Cannabis ad alta concentrazione di THC
Piante di Cannabis ad alto contenuto di THCA possono essere utilizzate, previa
decarbossilazione, per ottenere Cannabis medicinale con un’alta
concentrazione di THC.
Il Δ-9 THC (e alcuni suoi isomeri) sono cannabinoidi che inducono eventuali
e etti psicotropi, ovvero perturbazioni della vigilanza e/o dell’umore.
Quanto più la concentrazione di THC è alta, quanto più gli e etti di questa
molecola vengono avvertiti.
Questi e etti includono: euforia, rilassamento (incluso rilassamento
muscolare), sonnolenza, astenia, analgesia, stimolazione dell’appetito,
antiemesi. [10]

Cannabis medicinale ad alta % di THC è indicata principalmente per controllare


spasmi, dolore e aumentare l’appetito.

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Esiste un’ampia variabilità personale degli e etti del consumo di Cannabis con
alta concentrazione di THC, e i principali e etti collaterali consistono in:
narcosi, vertigini, tachicardia, ridotte capacità cognitive, ridotte coordinazione e
prestazioni lavorative, episodi psicotici o crisi di panico. [11]

Seppure tali e etti sono acuti, e quindi non perdurano oltre il tempo in cui il
THC è presente nel plasma, sono da tenere in considerazione per evitare la
somministrazione di Cannabis ad alta concentrazione di THC a pazienti
cardiopatici o con problemi di salute mentale che potrebbero rischiare
un’esacerbazione dei sintomi. [12]

Poiché le piante di Cannabis sono un tocomplesso, gli e etti di questa pianta


medicinale non sono solo determinati dalla concentrazione del THC, ma anche
dalla proporzione con altre molecole.
Ad esempio, il cannabinoide CBD e il terpene limonene attenuano gli e etti
astenici e ansiogenici, mentre il cannabinoide CBC e i terpeni mircene e
linalolo ne ampli cano gli e etti analgesici e sedativi. [13]

E etti della Cannabis ad alta concentrazione di CBD


Il CBD (e derivati) sono cannabinoidi che non inducono e etti psicotropi. [14]

Piante di Cannabis ad alto contenuto di CBDA possono essere utilizzate, previa


decarbossilazione, per ottenere cannabis medicinale con un’alta
concentrazione di CBD. [15]

Gli e etti più investigati del CBD includono proprietà ansiolitiche e anti-
psicotiche, neuroprotettive e anti-in ammatorie, analgesiche, antiepilettiche,
antiemetiche e antitumorali. [16]

La Cannabis medicinale ad alta concentrazione di CBD è particolarmente


utilizzata per regolare l’umore, controllare disturbi in ammatori, convulsioni,
nausea e dolore.
A seconda della condizione, una concentrazione più o meno alta di THC
potrebbe risultare necessaria per coadiuvarne gli e etti.

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E etti dei cannabinoidi acidi
Come sottolineato in precedenza, tramite reazioni enzimatiche le piante di
Cannabis sintetizzano in natura tutti i cannabinoidi nella loro forma chimica
acida. I cannabinoidi acidi sono i tocannabinoidi prevalenti nelle piante di
Cannabis cruda (“Raw Cannabis“).
I cannabinoidi acidi non hanno e etti psicotropi poiché non penetrano la
barriera emato-encefalica (quella rete di capillari che protegge il nostro
cervello), e interagiscono principalmente con il sistema recettoriale della
periferia del corpo.
Seppur meno investigati, i cannabinoidi acidi come il  CBDA e THCA hanno
dimostrato e etti medicinali propri (vedi nausea, dolore, neuroprotezione) e
agiscono tramite meccanismi di funzione diversi rispetto al CBD e THC. [17]

E etti dei terpeni


Le piante producono questi metaboliti secondari (olii essenziali)
principalmente con un ruolo di difesa (contro funghi, batteri, erbivori o stress
ambientali) e di comunicazione (con altre piante o insetti e uccelli).
Gli olii essenziali sono riconoscibili perché hanno delle fragranze peculiari alla
composizione dei terpeni che li costituiscono.
Le piante di Cannabis producono diversi tipi di terpeni; essi hanno strutture
biochimiche distinte tra loro. Alcune categorie di terpeni sono più volatili di
altre e possono essere perse nel prodotto medicinale nale.
I monoterpeni, fragranze come il limonene o il mentolo, ad esempio, una volta
scaldati sono più proni alla denaturazione e dispersione rispetto ai
sesquiterpeni, più resistenti alle temperature. [4]  Da questo ne consegue
l’importanza di un’accurata comprensione dei diversi metodi di
somministrazione e preparazioni farmaceutiche della CM, non solo per il
farmacista preparatore, ma anche per il medico prescrittore e per il paziente o
caretaker.

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Struttura chimica di alcuni terpeni

Ciascun terpene apporta proprietà mediche distinte grazie all’ interazione con
vie recettoriali e/o enzimatiche proprie. [18]

Tale fortunata combinazione ha permesso a studi etnofarmacologici,


nonostante le limitazioni in vigore su sostanze stupefacenti, di ricavare negli
anni dati scienti ci su queste molecole e di individuare i meccanismi di
funzione e le proprietà medicinali di un gran numero di terpeni presenti nella
Cannabis Medicinale.
Tali studi, uniti all’esperienza aneddotica di pazienti nel mondo, ci permettono
di riconoscere i pro li terpenici della Cannabis terapeutica ed iniziare a
distinguerli a seconda delle necessità di trattamento.
I terpeni possono modulare i cannabinoidi in un rapporto sinergico che è stato
ampiamente discusso nella letteratura scienti ca e de nito “entourage e ect”.
[19] ; [20] ; [21]

I terpeni penetrano facilmente la barriera ematoencefalica e favoriscono i


cannabinoidi a fare lo stesso.
Inoltre possono modulare gli e etti dei cannabinoidi direttamente sul sito dei
loro recettori. [22] ; [23]

Alcuni terpeni alterano la velocità del fegato nel metabolizzare i cannabinoidi,


aumentando la loro biodisponibilità.

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Altri, come il b-cario llene, attivano direttamente recettori cannabinoidi, (CB2)
agendo come veri e propri “cannabinoidi alimentari”. [24]

In ne, terpeni come il limonene hanno attività antiossidanti e anti-catrame,


proteggendo dal rischio di cancro i fumatori. Nonostante la combustione della
Cannabis sia sempre sconsigliata per uso medicinale, essa è tollerata nei
pazienti terminali.

‣ Altri componenti della Cannabis: i avonoidi


I avonoidi sono metaboliti secondari comunemente prodotti da molte piante.
Le piante secernono avonoidi per proteggersi dallo stress ossidativo, patogeni
e da raggi ultravioletti (UV).
La Cannabis come molte altre piante produce avonoidi: ne sono stati
identi cati oltre venti.
A di erenza dei cannabinoidi e terpeni, che sono presenti principalmente nelle
in orescenze della pianta di cannabis, i avonoidi sono stati trovati sia nei ori,
ma anche nelle foglie e fusto della pianta.
Alcuni avonoidi della Cannabis sono comuni con altre piante: apigenina,
vitexina, campferolo, quercetina, luteolina ad esempio.
Altri avonoidi (Cann avina A, B, C) e lignani (Cannabisina A,B,C,D,E,F) risultano
unici per questa pianta. [25]

In alcune varietà di Cannabis le cann avine, oltre ad essere presenti nelle parti
sopracitate, vengono prodotte dalla pianta già durante la formazione del
germoglio. [26]

I avonoidi hanno una nota azione antiossidante ed anti-in ammatoria; alcuni


di essi presentano proprietà adiuvanti in alcuni stati patologici oltre che di
prevenzione.

Inoltre i avonoidi sono in grado di agire a livello dei citocromi modulando


l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione dei
cannabinoidi dall’organismo. [27]

Il ruolo dei avonoidi nella cannabis verrà approfondito nel Paragrafo 1.3

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‣ Referenze
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Frontiers in plant science 7 (2016): 19.
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Journal of Cannabis Therapeutics 1.3-4 (2001): 103-132.
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Isolation of D9-THCA-A from hemp and analytical aspects concerning the determination of
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U.S. Patent No. 8,980,941. 17 Mar. 2015.
9 Veress, T., J. I. Szanto, and L. Leisztner.
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neutral derivatives formed by thermal decarboxylation: I. Study of the decarboxylation
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10 Grotenhermen F.
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11 Ford TC, Hayley AC, Downey LA, Parrott AC. Cannabis: an overview of its adverse acute
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12 Karila, Laurent, et al.
“Acute and long-term e ects of cannabis use: a review.”
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14 Machado Bergamaschi, Mateus, et al.
“Safety and side e ects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent.”
Current drug safety 6.4 (2011): 237-249.
15 Citti, Cinzia, et al.
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Journal of pharmaceutical and biomedical analysis 149 (2018): 532-540.
16 Whiting, Penny F., et al.
“Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta- analysis.”
Jama 313.24 (2015): 2456-2473.
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Tetrahydrocannabinolic Acid A“.
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24 Gertsch, Jürg, et al.
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26 ElSohly, Mahmoud A.
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Haworth Press, New York, 2005.

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1.2 Modalità di utilizzo della Cannabis Terapeutica

‣ Introduzione
Questa guida non intende sostituirsi al medico prescrittore, bensì aiutarlo nelle
sue scelte, presentando le evidenze scienti che a supporto di un corretto
utilizzo della Cannabis Medicinale (CM).
Infatti, è il medico prescrittore che ha il compito di stabilire  modalità di
assunzione e posologia della CM, come descritto nel documento u ciale del
Ministero della Salute trasmesso alla Federazione nazionale Ordine dei medici,
alla Federazione Ordini dei farmacisti Italiani e alla Federazione delle società
medico scienti che (aggiornato al 22/02/2017).

“Si fa presente che nel caso dell’uso medico della Cannabis, la via di
somministrazione e le dosi da utilizzare sono a discrezione del medico
curante, tenuto conto delle esigenze terapeutiche del paziente, e che pertanto
le proprietà farmacocinetiche saranno funzione delle scelte.”

Poiché il documento u ciale del Ministero riporta solo due vie di


somministrazione (per via orale, tramite tisane e per via inalatoria con
vaporizzatore), senza una distinzione sulla base delle sintomatologie da
trattare, si ritiene fondamentale integrare queste informazioni con la letteratura
scienti ca internazionale, con l’intento di supportare i medici e i farmacisti e,
indirettamente, permettere ai pazienti di ottenere i bene ci farmacologici della
Cannabis medicinale nella maniera più e cace. [1]

La Cannabis medicinale ha diverse vie di somministrazione. A seconda del


metodo prescelto, gli e etti medicinali della Cannabis variano.

‣ Farmacocinetica della Cannabis medicinale


La farmacocinetica è la scienza che studia i 4 processi che condizionano il
raggiungimento ed il mantenimento di un’adeguata concentrazione dei farmaci
nell’organismo:

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๏ Assorbimento
๏ Distribuzione
๏ Metabolismo
๏ Eliminazione

Assorbimento
L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo  -
ovvero nel sangue- dal sito di assunzione.
Il sito di assunzione varia pertanto a seconda della via di somministrazione
prescelta.
I principali metodi di assunzione della Cannabis Medica (CM) sono:
• Per via inalatoria (attraverso le vie respiratorie)
• Per via orale (attraverso la bocca)
• Per via topica (attraverso la pelle)

Distribuzione
La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e
tessuti.  Ciò dipende dalle caratteristiche del farmaco (se più o meno idro lo),
da quelle dei tessuti (se più o meno irrorati) e da altri parametri.
I cannabinoidi sono molecole lipo le che vengono rapidamente distribuite in
tessuti altamente perfusi (come i polmoni, il cuore, il cervello e il fegato).

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In una seconda fase, detta “β-elimination phase”, sono distribuiti ai tessuti
lipo li (come l’adipe, il cosiddetto “grasso” corporeo), e immagazzinati per lungo
tempo. [2]

Metabolismo
Il metabolismo è l’insieme delle trasformazioni chimiche che il farmaco
subisce all’interno dell’organismo, in modo da facilitarne l’eliminazione.
I cannabinoidi subiscono un estensivo metabolismo di primo passaggio  -se
assunti per via orale-  e sono principalmente metabolizzati nel fegato, ma in
parte anche da altri tessuti (cervello, intestino e polmoni).
Ad esempio, il cannabinoide psicoattivo tetraidrocannabinolo  (THC) viene
metabolizzato dapprima in un metabolita equipotente, l’11-idrossi-THC (11-OH-
THC), che è ancora psicoattivo e, durante una seconda fase di metabolismo, in
molecole non psicotrope come l’11-Nor-9-Carbossi-THC (THCCOOH), un
metabolita più facilmente solubile in acqua e quindi eliminabile. [3]

Non sono state individuate ad oggi di erenze metaboliche tra donne e uomini,
ma esiste una larga variabilità inter e intra-soggetti.

Eliminazione
L’eliminazione è l’insieme dei processi che portano all’allontanamento
de nitivo di un farmaco dal corpo. L’eliminazione di cannabinoidi avviene
tramite feci e urina.
L’ eliminazione plasmatica dei cannabinoidi è di 1-4 giorni. In 5 giorni da una
dose, l’80-90% di THC è escreto; 5 settimane sono invece necessarie per
l’eliminazione totale di una singola dose di cannabinoidi. Queste stime salgono
incredibilmente per i  consumatori cronici, nei quali si rilevano metaboliti del
THC nelle urine  n dopo 80 giorni (come ad esempio il THCCOOH-glucuronide).
L’eliminazione lenta dei cannabinoidi è dovuta ai loro lunghi movimenti per
uscire dai nostri tessuti adiposi ed altri tessuti -a causa della loro elevata
lipo lia- e rientrare nel torrente circolatorio.

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A di erenza del THC, una larga proporzione di cannabidiolo  (CBD) è escreta


immutata.

‣ La scelta della via di somministrazione più adatta


La scelta del metodo di somministrazione deve  considerare  innanzitutto  i
sintomi  da trattare, per determinare se è necessario un e etto  sistemico o
locale della Cannabis terapeutica.
In alcuni casi lo stesso paziente necessita di entrambi gli utilizzi, a seconda
della sintomatologia, del momento della giornata o delle preferenze individuali.
La principale di erenza tra queste due maxi categorie, somministrazione
sistemica e locale, sta nel fatto che un’assunzione di  Cannabis Medicinale
sistemica può provocare e etti psicotropi, mentre un’assunzione locale no,
poiché non penetra il sistema nervoso centrale.
I metodi di preparazione più comunemente utilizzati con la cannabis
medicinale sono stati suddivisi in queste due categorie:

ASSUNZIONE SISTEMICA ASSUNZIONE LOCALE

Inalatoria Topica

Orale Rettale * / vaginale

Oromucosale / sublinguale Oculare

Rettale * Inalatoria **

*Ultimi studi dimostrano non essere un metodo e cace per assunzione sistemica
**Per asma, o problemi nelle vie respiratorie

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‣ L’assunzione di Cannabis Medica per via sistemica


La somministrazione con e etto sistemico signi ca che la Cannabis
Medica entra nel torrente circolatorio ed è poi distribuita nel sito d’azione, che
può essere anche molto distante dal sito di applicazione.
Oltre al sito d’azione, le sostanze psicoattive (come il THC e isomeri)
raggiungono il sistema nervoso e, a seconda delle dosi di cannabinoidi
utilizzate,  è possibile  che queste raggiungano concentrazioni tali da  generare
e etti psicoattivi.
Ne deriva che il rischio per eventuali e etti collaterali è maggiore con una
somministrazione per via sistemica rispetto a quella locale.
I preparati per via sistemica di Cannabis terapeutica (come la vaporizzazione o i
decotti) variano molto tra loro: a seconda del preparato vi sono di erenze in
tutte e quattro le proprietà farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione,
metabolismo ed eliminazione).
La somministrazione per via sistemica può avvenire mediante:
๏ Inalazione

๏ Somministrazione orale

Somministrazione mediante inalazione


L’assunzione tramite questo metodo garantisce livelli di cannabinoidi più alti
che per somministrazione orale, ma la durata degli e etti è minore.
L’inalazione avviene mediante l’utilizzo di un vaporizzatore (dispositivo medico
marcato CE) ad aria calda e  ltrata. Non sono idonei i comuni apparecchi per
aerosol.
Le in orescenze di Cannabis sono introdotte nei vaporizzatori e consumate in
forma di vapore.
Farmacocinetica della assunzione per inalazione:
In seguito all’assunzione per via inalatoria, la Cannabis terapeutica entra
direttamente in circolo e la concentrazione di cannabinoidi assorbita è alta, ma
in ogni caso solo una frazione del THC iniziale raggiunge il torrente circolatorio
(pari al 10-35%).
La  biodisponibilità del THC  si attesta quindi intorno al  25%, con grandi

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variabilità tra i soggetti; l’e etto farmacologico inizia dopo pochi minuti e la
concentrazione plasmatica massima di THC, detta in farmacologia  Cmax, si
ottiene tra i 6 e i 10 minuti dalla prima aspirazione.
Il declino degli e etti avviene in 3-4 ore, ma già a 30 minuti il THC è solo al
20% della Cmax. [4]

Per chi è adatta:


La somministrazione per inalazione provoca e etti rapidi ed intensi, ma meno
prolungati nel tempo di quelli per via orale.
Questo rende la somministrazione per inalazione un ottimo alleato per i
pazienti con dolore acuto, spasmi muscolari e vomito.

Come dosarla:
Il medico curante indica al paziente le  quantità  di in orescenze da utilizzare,
gli  intervalli di tempo tra inalazioni  successive, ed il  numero di inalazioni  da
e ettuare nella giornata.
La temperatura del dispositivo ed il numero, la durata, intensità e l’intervallo tra
le aspirazioni in uenzano le concentrazioni massime plasmatiche di Cannabis
Medica, quindi i cannabinoidi e terpeni-fenoli presenti, ed il tempo di picco
(tempo in cui viene raggiunto il massimo di concentrazione plasmatica),  un
fattore che agevola la titolazione del dosaggio su base sintomatica.

Somministrazione orale
La Cannabis Medica può essere presa  per bocca  o inghiottendola
(somministrazione orale), o ponendola  sotto la lingua  (sublinguale), da dove
viene poi assorbita.
Farmacocinetica dell’assunzione orale:
Quando assunto per bocca il medicinale entra nel torrente circolatorio tramite
stomaco e intestino e da qui arriva prima al fegato -dove subisce l’e etto di
primo passaggio- e poi entra in circolo.
Questo si traduce in tempi più lunghi per avvertire gli e etti ed in
una  concentrazione totale nel sangue di cannabinoidi minore rispetto

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all’inalazione, ma in una durata più lunga degli e etti.
Le  preparazioni orali  vengono  assorbite dalla mucosa  (normalmente
intestinale) e subiscono trasformazioni biochimiche nel tratto gastrointestinale.
In seguito all’assunzione orale di cannabis, soltanto il 10-20% di THC entra nel
sistema circolatorio a causa di un esteso metabolismo epatico e della limitata
solubilità del THC in acqua. Il CBD mostra una biodisponibilità ed un
assorbimento orale simili a quelli del THC.
Quando assorbita per via sublinguale, la Cannabis Medica salta il metabolismo
epatico ed entra direttamente nel torrente circolatorio, quindi la
concentrazione plasmatica di cannabinoidi è leggermente maggiore. [5]

I preparati utilizzati nella somministrazione orale sono molto diversi tra di loro.
A seconda della temperatura ed i tempi di lavorazione, o eventuali matrici (ad
esempio olio d’oliva) e solventi (alcool) utilizzati per estrarre i preparati per uso
orale, la composizione chimica del farmaco (ovvero della CM) si modi ca così
come il suo assorbimento e biodisponibilità e, di conseguenza, gli e etti
generati.
I preparati principalmente utilizzati nella somministrazione orale sono:
๏ olio (Cannabis Olive Oil);
๏ resina (Full Extract Cannabis Oil);
๏ spray (Sativex);
๏ capsule decarbossilate;
๏ tisana (decotto) o capsule apribili per tisana.

Il principale fattore che distingue questi prodotti è la forma di assunzione, la


preparazione e la conseguente  decarbossilazione di cannabinoidi
acidi contenuti nella pianta.

Per chi è adatta:


Questo metodo di somministrazione  non è  consigliato come preparazione
unica per i pazienti che necessitano la Cannabis  per gestire problematiche
acute  (ad esempio: spasmi muscolari), ma è consigliato per pazienti con

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problematiche di natura cronica (es.  dolore cronico, in ammazione,


neurodegenerazione).

Quando ingerire la CM:


È consigliabile che la Cannabis Medica venga ingerita a stomaco vuoto.
L’assorbimento orale è lento e variabile (e ancor più variabile e ridotto quando
assunta con del cibo) ed il picco di concentrazioni plasmatiche di THC
raggiunto è circa 1/10 di quello che si ottiene con l’inalazione, mentre l’e etto
massimo si ottiene entro le 2-4 ore dopo l’assunzione.
Dopo la somministrazione orale sono necessari dai 30 ai 90 minuti per l’inizio
dell’e etto  farmacologico, con casi anche  no alle 3 ore, a seconda della
preparazione e del metabolismo individuale.
Con tale variabilità è possibile che venga assunta inavvertitamente una dose
aggiuntiva prima che gli e etti completi della prima dose vengano avvertiti.
Per evitare questo scenario, è importante che il medico curante  conosca il
contenuto di cannabinoidi  nella preparazione prescritta e che il paziente
attenda almeno 3 ore prima di considerare un nuovo dosaggio.

Tisana (decotto) di Cannabis Medica o capsule apribili per tisana:


Questi preparati sono ideali per iniziare la terapia con un paziente  naive alla
Cannabis  terapeutica, con  pazienti in età più avanzata (utilizzo per e etti
neuroprotettivi o per dolore cronico) o per controllare  sintomi del sistema
gastrointestinale (crampi, nausea, diarrea).
I decotti sono una via di somministrazione interessante anche per quanto
riguarda la regolazione dei cicli circadiani (disturbi del sonno) e per la
sintomatologia della  sindrome pre-mestruale  (crampi, gon ore, rilascio di
prostaglandine, dolore, sbalzi di umore).
Questa via di somministrazione è da sconsigliarsi come unica forma per i
pazienti con dolore acuto o spasmi muscolari-di coltà motorie, ma può
essere utilizzata come coadiuvante l’inalazione.
Questo perché nei decotti la decarbossilazione ed estrazione dei cannabinoidi
è ine ciente a causa della temperatura (circa 100 °C) e della matrice di

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estrazione poco adatta ai composti lipo li (l’acqua). I decotti di Cannabis sono
prodotti con una bassa % di cannabinoidi decarbossilati.
I tè (o tisane) vengono bevuti e i cannabinoidi sono assorbiti nello stomaco e
nell’intestino tenue. Anche in questo caso, il  contenuto totale di cannabinoidi
viene in uenzato dal metabolismo epatico e dalla presenza o meno di cibo.
Questo signi ca che vi è un’alta variabilità tra i vari tipi di tè, anche in base alla
tazza utilizzata (si sconsigliano plastiche)  e dosare questa forma di
somministrazione può risultare ina dabile/imprevedibile. [6]

Assunzione di CM per via sublinguale


Olio (Cannabis Olive Oil) e Resina (Full Extract Cannabis Oil)
Gli estratti di piante di Cannabis contengono cannabinoidi e terpeni in una
dose concentrata.
Preparati come l’olio o resine sono prodotti principalmente decarbossilati e si
di erenziano per il metodo utilizzato per “estrarre” i cannabinoidi. Il contenuto
di cannabinoidi di ogni pianta cambia a seconda della varietà.
Generalmente, l’olio è un prodotto con una concentrazione inferiore di
cannabinoidi (ma con uno spettro più ampio di terpeni) rispetto alla resina, ma
dipende sempre dalla preparazione.
Gli estratti di Cannabis sono chiamati oli per via della loro apparenza viscosa e
per essere dissolti in olio (d’oliva, girasole, arachidi, cocco) che agisce come
vettore e facilita la somministrazione.
Il colore varia da tonalità di giallo a verde ed è limpido, con possibili tracce di
materiale vegetale sul fondo. La consistenza e il colore  nale varia a seconda
dalla quantità di THC e cere/lipidi presenti, che conferiscono adesività: resine

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ricche di THC (es. realizzate con solo Bedrocan) sono molto dense; al contrario,
resine prive o povere di THC (es. realizzate con solo Bedrolite) sono molto
più  uide. [7]

La boccetta va conservata in frigo, al riparo dalla luce e agitata prima dell’uso.


Una singola dose può essere dispensata tramite un contagocce e messa sotto
la lingua.
L’olio di Cannabis si presenta in vasetti di vetro scuro con contagocce integrato
nel tappo. La consistenza della resina è invece generalmente  densa e
appiccicosa, per questo la si presenta in siringhe per facilitarne l’uscita: lo
stantu o della siringa permette di far fuoriuscire una dose.
L’assunzione dell’olio può avvenire direttamente in bocca per via sublinguale
(metodo consigliato) o può essere ingerito direttamente  nella matrice nella
quale viene preparato.

Spray oromucosale
Gli olii possono essere anche adoperati come spray boccale, se il preparatore
galenico aggiunge l’1% di sale e introduce nel recipiente un pezzetto di argento
puro per evitare la contaminazione microbica.
Gli spray oromucosali sono somministrati sotto la lingua, così come gli olii.
Il Nabiximols o  Sativex  è l’esempio più famoso di formulazione spray
standardizzata, composta da due varietà di Cannabis, una ad alta
concentrazione di THC, l’altra ad alta concentrazione di CBD.
Le esatte proporzioni dei cannabinoidi sono bilanciate e dissolte in una
soluzione a base alcolica e distribuite da una bottiglietta spray con dosi
misurate, da applicare sotto la lingua. [8]

Capsule decarbossilate
Grazie alla semplicità nel regolare la dose, le capsule decarbossilate sono una
utile via di somministrazione.
Le capsule possono essere sia  olio di Cannabis  incapsulato, ovvero capsule
che contengono cannabinoidi dissolti in olio: minuscole capsule
gastroresistenti da ingoiare con un poco di acqua.

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Oppure si tratta di in orescenze di Cannabis (qualsiasi varietà) all’esatta dose


richiesta dal medico, trinciate e decarbossilate ed unite a  maltodestrine
-sostanze dolciastre (anche per diabetici)- e olio di cocco (certi cato di grado
farmaceutico), aggiunto a parte, direttamente dal farmacista in un secondo
momento.
Questi farmaci sono già pronti all’uso. Una volta inghiottita, la capsula si apre, e
il farmaco è rilasciato ed assorbito nello stomaco e nell’intestino.
A di erenza degli olii assunti per via sublinguale, l’inizio degli e etti con le
capsule è più lento.

Tinture
Esistono sia tinture alcoliche che glicoliche di Cannabis medica.
Le tinture di Cannabis Medicinale sono preparate nelle Farmacie Galeniche
Italiane; entrambe queste tinture utilizzano  Cannabis decarbossilata. Si
somministrano con un contagocce sotto la lingua.
Le tinture si di erenziano sulla base del materiale di Cannabis di partenza. Le
tinture alcoliche estraggono “a freddo” i cannabinoidi, mentre quelle glicoliche
necessitano di calore per permettere l’estrazione.
La scelta viene fatta sulla base della preferenza personale (con alcool o senza).
La tintura alcoolica va protetta da luce e calore per evitare l’evaporazione
dell’alcool, mantenendo il contenitore ben chiuso e sempre in frigorifero.
Le tinture glicoliche possono anche essere utilizzate per e-cig. [9]

Somministrazione di Cannabis Terapeutica per via locale


Nella letteratura non sono noti casi di e etti psicoattivi causati da preparazioni
topiche poiché la loro e cacia non richiede che i cannabinoidi penetrino la
pelle e raggiungano il torrente circolatorio.
Le tipiche formulazioni topiche includono: gel e  creme  applicate sulla
super cie della pelle o una membrana mucosa; cerotti, un metodo che non è
ancora utilizzato in Italia, (ma presente in Nord America), applicati direttamente
sulla pelle. [10]

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Preparazioni topiche: gel transdermici e creme
I cannabinoidi vengono assorbiti dal derma. L’olio di Cannabis può essere
applicato direttamente sulla pelle nel caso di cancri della pelle, bruciature o
verruche.
Le preparazioni topiche possono utilizzare alte concentrazioni di sostanze
attive senza caricare l’apparato digestivo.
Per le preparazioni topiche è fondamentale la scelta del “costituente” (la
“pomata basilare“): con il quale si può regolare, a seconda del tipo utilizzato, il
potere di di usione della pomata.
Le sostanze contenenti ceramidi, come la cera d’api e la lanolina o l’olio di
jojoba, sono utili per una di usione media abbinata ad una ricostituzione dello
strato sopradermico con acidi grassi. 
Gli olii vegetali danno una di usione non molto profonda e mediamente lenta.
Questi preparati sono indicati per pazienti con problemi di  artrite,  problemi
della pelle, (psoriasi, dermatiti) o con evidenti lesioni topiche (emorroidi, cancri,
ulcere) o per dolori muscolari e/o delle giunture localizzati.

Somministrazione oculare
Il collirio di Cannabis Medicinale  permette la somministrazione oculare dei
cannabinoidi. Questo metodo di somministrazione ha e etti locali, a di erenza
di quelli sistemici avvertiti con assunzione per via inalatoria o orale.
I cannabinoidi presenti nel collirio (a seconda della formulazione, CBD e/o THC)
hanno dunque e etti limitati ai recettori cannabinoidi CB1 e CB2 presenti
nell’occhio e non inducono e etti psicotropi.
I colliri di Cannabis vengono utilizzati da pazienti di  glaucoma e dolore
corneale e nella prevenzione delle cateratte. [11]

Supposte
Le supposte sono dosaggi solidi intesi per inserzione in ori zi (retto, vagina,
uretra) dove si sciolgono, ammorbidiscono o dissolvono ed esercitano un
e etto sistemico.  Questo metodo, saltando il metabolismo epatico evita la

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produzione di 11-OH-THC, permettendo ad una proporzione maggiore di THC di


raggiungere il torrente circolatorio, e minori e etti psicotropi (essendo l’11-OH-
THC ancora più psicoattivo del THC).
Nonostante questo, le supposte sono da considerarsi molto e caci
per problemi localizzati e hanno dimostrato ottimi risultati nella clinica medica
quando utilizzate con questo obiettivo (in ammazioni, emorroidi).
Al contrario, utilizzare le supposte come un metodo e ciente per l’assunzione
sistemica è da considerarsi dubbioso se non irresponsabile. In patologie come
il cancro, ove sono richieste concentrazioni  medio-alte di cannabinoidi, le
supposte di Cannabis dovrebbero sempre essere utilizzate in congiunzione con
altri metodi di assunzione, come ad esempio gocce sublinguali.
Gli ovuli vaginali sono simili alle supposte ed e caci nell’alleviare il dolore,
come i crampi mestruali e l’in ammazione e apportano e etti antibatterici.
Donne con problemi di sbilanciamento ormonale, come una mancata
regolarità mestruale, hanno bene ciato di ottimi risultati nel ricreare il normale
equilibrio, proprio grazie agli ovuli. [12]

Attenzione: è uscita una circolare del Ministero della Salute del 23 Settembre
2020 dalla cui interpretazione si desume che non sono consentiti gli estratti
non a uso orale. In altre parole, non sarebbero consentiti:
๏ estratti per sigarette elettroniche (eCig);
๏ cannabis in gel transdermico (PLO);
๏ cannabis in crema;
๏ colliri alla cannabis;
๏ supposte ed ovuli;
๏ pillole al cacao (“cioccolatini”) alla cannabis;
๏ chewingum medicati.

Su tale nota, alcune Farmacie hanno presentato ricorso al TAR del Lazio.
Approfondimenti su:
๏ https://www.farmagalenica.it/vendita-cannabis-terapeutica-in-
farmacia-situazione-2020/

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๏ https://www.farmagalenica.it/spedizione-cannabis-terapeutica-a-
domicilio-storia-di-un-ricorso/?
fbclid=IwAR0iKyW5Q8QcNVhqO36A08ei5lqtSGPMchDySGv1d0DwH6K
TSxXiq2S3EVM)

‣ Referenze

1 U cio Centrale Stupefacenti. (2017, February 22).


Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico.
Visitato il 23 Ottobre 2018.
2 Amin MR, Ali DW.
Pharmacology of Medical Cannabis.
Adv Exp Med Biol. 2019;1162:151-165
3 Pertwee, R. G., Huestis, M. A., & Smith, M. L. (2014).
Cannabinoid Pharmacokinetics and Disposition in Alternative Matrices.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
4 Pomahacova, B., Van der Kooy, F., & Verpoorte, R. (2009).
Cannabis smoke condensate III: The cannabinoid content of vaporised Cannabis sativa.
Inhalation Toxicology, 21(13), 1108-1112. doi:10.3109/08958370902748559
5 Karschner, E. L., Darwin, W. D., McMahon, R. P., Liu, F., Wright, S., Goodwin, R. S., &
Huestis, M. A. (2011).
Subjective and Physiological E ects After Controlled Sativex and Oral THC Administration.
Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89(3), 400-407. doi:10.1038/clpt.2010.318
6 Hazekamp, Arno, et al.
“Cannabis tea revisited: a systematic evaluation of the cannabinoid composition of cannabis
tea.”
Journal of ethnopharmacology 113.1 (2007): 85-90.
7 Romano, L., & Hazekamp, A. (2018).
An overview of galenic preparation methods for medicinal cannabis.
Current Bioactive Compounds, 14. doi:10.2174/1573407214666180612080412
8 Pertwee, R. G., Wright, S., & Guy, G. (2014).
Licensed cannabis-based medicines: bene ts and risks.
Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
9 Hazekamp, A., Ware, M. A., Muller-Vahl, K. R., Abrams, D., & Grotenhermen, F. (2013).

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The Medicinal Use of Cannabis and Cannabinoids—An International Cross-Sectional Survey


on Administration Forms.
Journal of Psychoactive Drugs, 45(3), 199-210. doi:10.1080/02791072.2013.805976
10 Whittle, Brian A., Geo rey W. Guy, and Philip Robson.
“Prospects for new cannabis-based prescription medicines.”
Journal of Cannabis Therapeutics 1.3-4 (2001): 183-205.
11 Deutsch, Howard M., Keith Green, and Leon H. Zalkow.
“Isolation of ocular hypotensive agents from Cannabis sativa.”
The Journal of Clinical Pharmacology 21.S1 (1981): 479S-485S.
12 Elsohly, M. A., Little, T. L., Jr., Hikal, A., Harland, E. and others. (1991).
Rectal bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol from various esters.
Pharmacol.Biochem.Behav. 40: 497-502.

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1.3 Le varietà di Cannabis Terapeutica utilizzabili in Italia

Ad oggi, le varietà di Cannabis Medica


prescrivibili in Italia sono una decina,
caratterizzate purtroppo da frequenti
fenomeni di carenza di reperibilità nelle
farmacie galeniche del territorio.
Con il Decreto Ministeriale del 23/01/2013 (GU n. 33 del 08/02/2013) viene infatti
data la possibilità in Italia ai Medici Chirurghi e Veterinari di prescrivere
Cannabis Medica. Un importante passo in avanti per i pazienti, che hanno a
disposizione uno strumento in più per il trattamento della loro patologia. 
Da allora, il numero di varietà di Cannabis Medica disponibili per l’utilizzo è
aumentato. Attualmente, sono una decina le varietà di Cannabis Medica in
commercio e non esistono linee guida per la scelta di quella più appropriata al
trattamento di una speci ca patologia.

‣ La Cannabis Medica in Italia


La pianta di Cannabis Sativa L. è stata utilizzata dall’uomo n dagli albori della
civiltà come fonte di cibo, bre e medicamenti. 
Dopo un periodo di oscurantismo -dagli anni ’50 del secolo scorso no ad una
decina di anni fa- i suoi e etti sono stati rivalutati dalla comunità scienti ca,
che ha iniziato a testarla con e cacia per il trattamento di numerose
patologie. 
Alla “rinascita” della Cannabis ha contribuito soprattutto la scoperta del
Sistema Endocannabinoide, in grado di regolare l’equilibrio omeostatico
dell’organismo e sul quale agiscono i tocannabinoidi.
Sebbene non sia la panacea per tutti i mali, come qualcuno sembrerebbe
sostenere, nalmente anche in Italia, dal 2013, è possibile curarsi con la
Cannabis Sativa, che allo scopo viene denominata Cannabis Medica o
Terapeutica.

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Attualmente, in Italia la Cannabis Medica può essere prescritta da un qualsiasi
Medico  (Chirurgo o Veterinario) che, in scienza e coscienza, la ritenga il
medicamento più adatto per  qualunque patologia  per la quale esista della
letteratura scienti ca che ne giusti chi l’uso.
Sebbene con qualche remora, dovuta soprattutto alla mancanza di una
corretta informazione in questo campo, anche da noi i medici hanno
cominciato a prescrivere Cannabis Medica.
Le modalità di prescrizione sono più o meno simili a quelle per gli altri farmaci
e per alcune patologie è prevista la rimborsabilità da parte del Sistema
Sanitario Nazionale (con modalità diverse a seconda della Regione).

‣ Le patologie per cui è prevista la rimborsabilità


Secondo il Ministero della Salute, “l’uso medico della Cannabis non può essere
considerato una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico”,
adatto ad alleviare numerose patologie.
Come detto, il Medico ha totale libertà nel prescrivere Cannabis Medica a
pagamento (non rimborsabile), per qualunque patologia la ritenga e cace e nel
rispetto della normativa vigente (Legge 94/98). In questo caso l’iter è
abbastanza semplice, viene utilizzata la ricetta bianca e i costi del farmaco
sono a carico del paziente. 
Con il D.M. 9 Novembre 2015,  è stata prevista la rimborsabilità a carico del
Sistema Sanitario Nazionale (o, più correttamente, a carico del Sistema
Sanitario Regionale) per il trattamento di alcune condizioni patologiche (ricetta
rossa).
Di seguito i trattamenti con varietà di Cannabis Medica per i quali è previsto il
rimborso:
๏ e etto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati
da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere
ottenuto con trattamenti tradizionali;
๏ analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore
(sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistenti alla terapia
tradizionale;

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๏ analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore
neurogeno) in cui il trattamento con antin ammatori non steroidei o
con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato ine cace;
๏ e etto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita
dell’appetito in pazienti oncologici o a etti da AIDS e nell’anoressia
nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard;
๏ e etto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali;
๏ riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella
sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con
trattamenti standard.

È importante ricordare che la rimborsabilità dei medicinali a base di


Cannabis non è prevista da tutte le Regioni. Inoltre, non tutte le Regioni dove è
prevista la rimborsabilità hanno scelto di estenderla a tutte le patologie in
elenco.

‣ Le varietà di Cannabis Medica disponibili in Italia


La Cannabis Medica è costituita dalle in orescenze femminili essiccate della
pianta di Cannabis Sativa L., denominate Cannabis Flos. 
In Italia, non tutte le varietà di cannabis possono essere impiegate come
Cannabis Medica, ma solo alcune genetiche selezionate. 

Tre sono i soggetti, istituzionali o privati, ad oggi autorizzati a fornire la


Cannabis Medicinale. Abbiamo in Italia un totale di nove varietà:
๏ Bedrocan, Bedica, Bedrobinol, Bediol e Bedrolite, prodotte
dall’azienda olandese Bedrocan ed importate tramite il Ministero
della Salute olandese; distribuzione gestita da distributori autorizzati;
๏ FM1 e FM2, prodotte dallo  Stabilimento Chimico Farmaceutico
Militare di Firenze; distribuzione gestita dal Ministero della Difesa;

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ff
ff

ff
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ffi

๏ Pedanios 22:1 e Padanios 8:1, fornite dall’azienda tedesca Pedanios,


succursale europea della canadese Aurora Cannabis; distribuzione
gestita dal Ministero della Difesa.
 

Le varietà di Cannabis Medica disponibili in Italia


 
Ciascuna varietà si di erenzia dalle altre per il contenuto, standardizzato, dei
principali tocannabinoidi tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD). 

Le varietà inoltre si distinguono in Indica (dominant)  o Sativa (dominant)  -o


eventualmente ibrida-, a seconda delle diverse caratteristiche morfologiche e
genetiche della pianta. Questi fattori determinano le caratteristiche
tochimiche della pianta.
Anche se non molto accurata, la distinzione tra Indica e Sativa sottolinea la
di erenza nel contenuto di avonoidi e terpeni (il cosiddetto “pro lo

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fi

ff
fi
ff

fl

fi
terpenico”), che oltre a conferire il caratteristico aroma, sapore e colore alla
pianta di Cannabis, contribuiscono a modularne le proprietà farmacologiche.

‣ Estratto di cannabis (concentrato) di Farmalabor


L’AIFA ha autorizzato Farmalabor alla produzione e al rilascio di un nuovo
principio attivo farmaceutico (ESTRATTO DI CANNABIS 15% THC), e Ministero
della Salute, Ufficio Centrale Stupefacenti, con D.D. n°392/2021 del 18/10/2021
ha autorizzato la Farmalabor alla manipolazione dell’ESTRATTO DI CANNABIS
15% THC.

Dal dicembre 2021, alle varietà di cannabis di cui al punto precedente, si


affianca un estratto concentrato al 15% in THC che il farmacista deve diluire in
proporzioni stechiometriche per ottenere la concentrazione di THC voluta dal
medico.

Si tratta di estratto di cannabis concentrato al 15% di THC (ossia 150mg/g) che


è stato prodotto mediante estrazione in etanolo (che viene poi completamente
rimosso) da una azienda europea autorizzata e viene successivamente
importato e confezionato dalla Farmalabor Srl.

Dal punto di vista regolatorio non è un prodotto finito destinato al pubblico, ma


una materia prima  GMP  che il farmacista galenista deve utilizzare nel
laboratorio della farmacia galenica per preparare un olio di cannabis alla
concentrazione desiderata dal medico.

L’estratto di cannabis Farmalabor non è un isolato, cioè non è solo THC, ma


contiene anche altri cannabinoidi e sostanze della cannabis. L’ estratto
dovrebbe  essere ottenuto da varietà ibride di infiorescenze, ma attualmente
non sono disponibili informazioni più precise.

Diluendo opportunamente l’estratto di cannabis 15% THC, è possibile ottenere


oli  analoghi  all’olio di Bedrocan o Pedanios, ma anche Bediol o FM2

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(aggiungendo CBD cristalli). 

“Analoghi” significa che avranno la stessa identica quantità di THC e/o CBD, ma
che avranno una diversa composizione in terpeni, cannabinoidi, flavonoidi etc.

‣ Guida alla scelta della Cannabis Medica per le preparazioni


rimborsabili
Ciascuna varietà di Cannabis, a seconda delle sue caratteristiche, potrà essere
più idonea per il trattamento di alcune patologie rispetto ad altre. Ciò dipende
sia dal contenuto in fitocannabinoidi che da quello in terpeni.

Nella seguente tabella (pagina successiva), considerando i dati presenti in


letteratura, sono riassunte le varietà che meglio si prestano al trattamento
delle patologie per cui è previsto il rimborso da parte del Sistema Sanitario
Nazionale. Accanto ad ogni patologia, oltre alla varietà, viene riportato il
contenuto in THC e CBD, la denominazione Indica o Sativa e la fascia di età per
cui ciascuna varietà è più indicata.

Questa tabella contiene indicazioni basate sui dati in letteratura ma non vuole
assolutamente sostituirsi al giudizio personale del Medico. La prescrizione di
CM è sempre da considerarsi caso per caso, personalizzando al massimo la
terapia al paziente e alle sue particolari necessità

‣ Modalità di assunzione delle varietà di Cannabis Medica


Come già specificato nel precedente paragrafo, la Cannabis Medica non va
assolutamente fumata, perché ciò comporta la comparsa di metaboliti
potenzialmente tossici ed aumenta la possibilità di un barotrauma ai polmoni.

Per le patologie indicate è necessaria una somministrazione per via sistemica,


che può avvenire per via inalatoria (attraverso le vie respiratorie, utilizzando un
vaporizzatore) o per via orale (attraverso la bocca). Sarà il Medico a scegliere la
via di somministrazione più adatta, anche sulla base delle indicazioni del
singolo paziente.

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‣ Principali controindicazioni ed effetti collaterali (validi per tutte le
varietà)
La Cannabis e i suoi derivati sono di norma ben tollerati. Non sono conosciuti
casi di morte dovute all’uso di Cannabis ed in esperimenti su animali (scimmie)
neanche i dosaggi più elevati (oltre 9.000 mg/kg) hanno causato decessi.

Pe la Cannabis il concetto di “medicina personalizzata” è molto valido. Gli


effetti collaterali dipendono infatti dalla dose, per cui bisogna tenere presente il
concetto di effetto bifasico.

Se i pazienti sono soggetti naïve alla cannabis è consigliabile iniziare la terapia


a dosaggi bassi ed alzarli gradualmente, fino a trovare la dose giusta per
ciascun paziente, minimizzando così gli effetti indesiderati. Contrariamente, in
caso di soggetti che fanno già un utilizzo cronico di cannabinoidi, occorre ri-
sensitizzare i soggetti con protocolli che riportino l’espressione recettoriale
nella norma.

Gli effetti acuti maggiormente riscontrati dipendono in gran parte dall’azione


psicotropa del THC, per cui si può avvertire sedazione, vertigini, euforia, disforia,
sensazione di perdere il controllo, diminuzione della memoria a breve termine,
alterata percezione del tempo  e riduzione delle performance psicomotorie.
Effetti fisici includono anche secchezza delle fauci, disturbi del movimento,
debolezza muscolare, difficoltà nell’articolazione della parola, aumento della
frequenza cardiaca, diminuzione della pressione e capogiri. Come detto, gli
effetti acuti dipendono dalla dose e in genere scompaiono entro alcune ore o
dalle 24 alle 72 ore senza trattamenti specifici.

Nelle terapie a lungo termine può manifestarsi il fenomeno della tolleranza,


ovvero una riduzione della risposta farmacologica determinata dall’assunzione
ripetuta. A dosaggi terapeutici viene considerata una eventualità sfruttabile per
fini medici. Questo problema è solitamente evitabile semplicemente con
cambio di varietà o di metodo di somministrazione; anche gli effetti collaterali
vanno incontro a tolleranza per cui tendono a diminuire con il tempo.

La Cannabis ha la possibilità di generare dipendenza psicologica e conseguente


astinenza, ma questi fenomeni sono riscontrati soprattutto in consumatori per
uso ricreativo e rarissimamente in pazienti in terapia. L’utilizzo di Cannabis ad

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alta concentrazione di THC è  sconsigliato – o da valutare attentamente da
parte del Medico- in pazienti con problemi psicotici, sia lievi che gravi.  In
soggetti particolarmente vulnerabili, l’utilizzo di Cannabis può portare alla
“slatentizzazione” delle psicosi, il fenomeno per cui l’esordio di una psicosi può
essere accelerato o scatenato. La Cannabis è anche sconsigliata in pazienti
con problemi cardiaci e il suo utilizzo va valutato attentamente in pazienti
immunodepressi.

Guida pratica alle varietà di CM


% % Profilo
Patologie Nome Età
THC CBD terpenico
Effetto anticinetosico ed Bedrocan
22
<1
Sativa

antiemetico nella nausea Adulti


e vomito, causati da Pedanios 22:1 22 1
Sativa
(soprattutto
con forti
chemioterapia, FM1
13-19 <1 Sativa dolori)
radioterapia, terapie per
HIV, che non può essere
Adulti e
ottenuto con trattamenti anziani con
tradizionali Bedica 14 <1 Indica
difficoltà a
dormire
Pedanios 8:8
8
8
Sativa

Adolescenti
e anziani
Bedrobinol 12 <1 Sativa
Analgesia nel dolore Bediol
6.5
8
Sativa
Adulti,
cronico (con particolare adolescenti,
riferimento al dolore anziani

neurogeno) in cui il FM2


5-8
7.5-12
Sativa
Adolescenti
trattamento con e anziani

antinfiammatori non
steroidei o con  farmaci Bedrobinol 12 <1
Sativa Adulti
cortisonici o oppioidi si
sia rivelato inefficace

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Guida pratica alle varietà di CM
% % Profilo
Patologie Nome Età
THC CBD terpenico
Analgesia in patologie Bedrobinol
12
<1
Sativa

che implicano spasticità Adulti che


associata a dolore FM1
13-19
<1
Sativa
fanno già
uso di
(sclerosi multipla, lesioni Bedica
14
<1
Indica
Cannabis
del midollo spinale)
resistenti alla terapia Pedanios 22:1
22
<1
Sativa
Somm. in
tradizionale acuto
Bedrocan 22 <1 Sativa
Bediol
6,5
8
Sativa

Adulti
FM2
5-8
7.5-12
Sativa
naïve per la
Cannabis
Pedanios 8:8 8 8 Sativa
Bediol
6,5
8
Sativa

Adolescenti
e anziani
FM2 5-8 7.5-12 Sativa
Effetto stimolante Tutti i
dell’appetito nella Bedrobinol 12
<1
Sativa
pazienti

cachessia, anoressia, Giorno

perdita dell’appetito in Bedica


14
<1
Indica
Sera

pazienti oncologici o
affetti da AIDS e
nell’anoressia nervosa, FM1 13-19 <1 Sativa Giorno
che non può essere
ottenuto con trattamenti
standard
Effetto ipotensivo nel Bedrocan
22
<1
Sativa

glaucoma resistente alle Tutti i


terapie convenzionali Pedanios 22:1
22
<1
Sativa

pazienti
Bediol 6,5 8 Sativa
Riduzione dei movimenti
involontari del corpo e Bediol
6,5
8
Sativa

facciali nella sindrome di Tutti i


FM2
5-8
7.5-12
Sativa

Gilles de la Tourette che pazienti


non può essere ottenuta Pedanios 8:8 8 8 Sativa
con trattamenti standard

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‣ Conclusioni sulla scelta delle varietà
La Cannabis Medica rappresenta una terapia efficace nel combattere i sintomi
di numerose malattie, soprattutto quelle caratterizzate da dolore cronico,
infiammazione e/o spasticità. Attualmente in Italia disponiamo di nove
genetiche di Cannabis Medica che si differenziano per il contenuto di THC,
CBD, degli altri fitocannabinoidi (soprattutto Cannabigerolo) e per il profilo
terpenico.

Scegliere la varietà in cui questi costituenti si bilanciano nella maniera più


efficace per trattare una determinata patologia, è di fondamentale importanza
per la riuscita della terapia stessa. L’efficacia inoltre dipende anche dalla
compliance del paziente, cioè dalla sua osservanza e aderenza alla terapia
scelta e questa può essere favorita dalla selezione della giusta varietà, che
deve essere fatta anche in base alle indicazioni del paziente. 

Per fare solo un esempio, se, nonostante l’efficacia della terapia, la quantità di
THC scelta non è ben tollerata dal paziente a causa dei suoi effetti psichici o
fisici, si può pensare di scegliere una varietà con un contenuto di THC minore e
di CBD maggiore, poiché il CBD sinergizza l’azione del THC, permettendo di
avere lo stesso effetto a dosaggi minori.

Infine, una maggiore formazione ed informazione del personale sanitario


nell’ambito della Cannabis Medica è indispensabile per predisporre un piano
terapeutico efficace che soddisfi le esigenze di ogni singolo paziente. 


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