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Harrison

Principi di
Medicina interna
20a Edizione Jameson
Fauci
Kasper
Hauser
Longo
Loscalzo

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Harrison
Principi di
Completo, aggiornato, globale
Le caratteristiche salienti di quest’opera sono da sempre
la focalizzazione sulla presentazione clinica delle malattie,
i riepiloghi approfonditi su fisiologia e trattamento,
l’individuazione delle nuove frontiere della scienza e della
Medicina interna medicina. Si articola in oltre 500 capitoli – di cui 477 contenuti
20a Edizione nei due volumi e 34 disponibili online – e 7 raccolte video
per diverse ore di visione. In questa 20a edizione, ampiamente
Il più importante e affermato aggiornata, sono stati introdotti diversi nuovi capitoli:
testo di Medicina interna su argomenti generali, quali la prevenzione e la promozione
con filmati, tutorial esclusivi di una buona salute, o il confronto tra i sistemi sanitari dei Paesi
e risorse online industrializzati; su argomenti attuali di grande interesse
e importanza, quali la farmacogenomica, o l’eccessivo impiego
Harrison Principi di Medicina interna di antibiotici nei contesti clinici e negli allevamenti,
è da decenni un punto di riferimento e il conseguente rischio di antibioticoresistenza; su argomenti
per medici, specializzandi e studenti. legati all’accesso e ai modelli di cura per le popolazioni con
Rappresenta lo stato dell’arte sulle esigenze sanitarie peculiari, come i transgender.
ricerche e la pratica medica ed è tuttora Accanto a questi nuovi capitoli legati all’evoluzione della
l’opera più aggiornata sulle conoscenze società, non mancano quelli relativi a patologie emergenti e
delle malattie e sul loro trattamento.
al contenimento di malattie già note: si va, per esempio, da un
Due volumi indivisibili capitolo sui cambiamenti globali nell’andamento delle malattie
infettive a un altro sulle neuromieliti ottiche.
+ risorse online Infine, l’ultima parte dell’opera presenta le Prospettive,
Ai due volumi che compongono l’opera che esplorano le frontiere nella medicina, con uno sguardo
si affianca un apparato di risorse online molto verso il futuro prossimo: dalle malattie telomeriche al ruolo
ricco, riservato a chi acquista il libro dell’epigenetica, dall’influenza della biologia circadiana nel
e accessibile all’indirizzo trattamento delle malattie all’uso delle staminali in medicina,
online.universita.zanichelli.it/ per finire con una riflessione sulla relazione tra economia,
harrison-principi20e con: comportamenti individuali e salute.
• 17 capitoli supplementari in formato pdf, La struttura del libro rimane sostanzialmente invariata rispetto
per un totale di oltre 100 pagine alle precedenti edizioni; sono state invece reintrodotte, per ogni
• 16 atlanti in formato pdf, per un totale capitolo, le Letture di approfondimento: una selezione delle
di oltre 200 pagine principali risorse bibliografiche.
• 7 raccolte di filmati, per una durata complessiva
di oltre 3 ore Esclusivo nell’edizione italiana, è disponibile online un capitolo
• l’indice generale e l’indice analitico sulla COVID-19, scritto da scienziati e clinici italiani. Fa il punto
• un capitolo sulla COVID-19 in Italia, a cura sulla realtà della pandemia in Italia ed è tenuto in costante
di autori italiani, con aggiornamenti periodici aggiornamento. Per informazioni sull’accesso al sito consultare
• l’ebook (novità della 20 a edizione) le prime e le ultime pagine del libro.

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La pandemia di COVID-19 in Italia
Giampiero Carosi, Roberto Cauda, Andrea Pession, Guido Antonelli Aggiornamento del 20/05/2021

Indice
Questo capitolo è stato scritto da autori italiani che hanno
lavorato in autonomia rispetto agli editor dell’edizione 1. I nquadramento storico.
originale inglese. Pertanto McGraw-Hill e gli editor dell’e- COVID-19 versus SARS, MERS
dizione originale non hanno nessuna responsabilità circa e pandemie influenzali............................................................... p. 02
il contenuto del capitolo, la cui pubblicazione in formato
elettronico e in esclusiva per l’edizione italiana è stato auto- 2. Eziologia.......................................................................................................... p. 05

COVID-19
rizzata da McGraw-Hill.
3. Epidemiologia......................................................................................... p. 08
4. Immunità e patogenesi.............................................................. p. 43
5. Manifestazioni cliniche.............................................................. p. 48
Nota dell’editore


Aggiornamenti: il testo e i dati contenuti in questo capitolo
6. Diagnosi dell’infezione da SARS-CoV-2.......... p. 54
sono aggiornati alla fine del mese di dicembre 2020 e rap- 7. Trattamento............................................................................................... p. 57
presentano una fotografia della situazione a quella data.
Si è cercato di presentare e trattare gli argomenti in base 8. COVID-19 pediatrica................................................................... p. 61
a dati consolidati e a notizie certe, piuttosto che inseguire 9. Prevenzione................................................................................................ p. 65
l’ultima rilevazione epidemiologica o i risultati di ricerche
e sperimentazioni non ancora consolidati. Seguiranno
comunque aggiornamenti periodici sulla base di novità Prossima revisione generale del capitolo: metà luglio 2021
importanti e confermate, possibilità concessa dal formato
elettronico. L’obiettivo rimane quello di un capitolo omo- Cronologia degli aggiornamenti
geneo con le linee guida dell’Harrison: presentare lo stato • 20/05/2021: aggiornamento al 5/05/2021 Sezione
dell’arte sulla base di ricerche ed evidenze confermate e 3-Epidemiologia e Sezione 9-Profilassi
validate. • 19/04/2021: aggiornamento al 31/03/2021 Sezione
Durante la fase di controllo redazionale del capitolo, 3-Epidemiologia e al 30/03/2021 Sezione 9-Profilassi
avvenuta nel mese di gennaio/febbraio 2021, si sono già • 15/03/2021: aggiornamento al 28/02/2021 Sezione
sviluppate evoluzioni significative della pandemia rispetto 3-Epidemiologia e al 12/03/2021 Sezione 9-Profilassi
al quadro generale descritto in precedenza. Si è quindi • 28/02/2021: aggiornamento al 31/01/2021 Sezione
deciso di pubblicare qualche aggiornamento puntuale, 3-Epidemiologia e al 24/02/2021 Sezione 9-Profilassi
segnalato con apposita evidenziazione (fondino azzurro), • 15/02/2021: aggiornamento Sezioni 4-Immunità e pa-
soprattutto per i dati epidemiologici e i problemi connessi togenesi, 5-Manifestazioni cliniche, 7-Trattamento e
a vaccini e vaccinazioni. 9-Prevenzione
Il prossimo aggiornamento generale del capitolo è pre- • 08/02/2021: aggiornamento alcuni dati epidemiologici
visto per metà luglio 2021. • 31/12/2020: testo base del capitolo

NOTA
La medicina è una scienza in continua evoluzione. Le nuove ricerche ed esperienze cliniche ampliano le nostre
conoscenze e rendono possibili miglioramenti nel trattamento e nella terapia farmacologica. Gli Autori e la Casa
Editrice di questo manuale si sono affidati a fonti riconosciute come attendibili nel loro sforzo di garantire un’in-
formazione completa e in accordo con gli standard accettati al momento della pubblicazione. Tuttavia, in conside-
razione della possibilità di errori umani o di cambiamenti nella scienza medica, né gli Autori né la Casa Editrice
né alcun altro soggetto coinvolto nella preparazione e pubblicazione di quest’opera garantisce che le informazioni
qui contenute siano in ogni aspetto esatte o complete e declinano ogni responsabilità in relazione a eventuali er-
rori od omissioni o ai risultati ottenuti dall’uso delle informazioni contenute nel volume. I lettori sono invitati a
confrontare i dati qui riportati con altre fonti. In particolare, sono invitati a controllare il foglio informativo inclu-
so nella confezione di ogni farmaco prescritto, per essere certi che le informazioni qui riportate siano esatte e che
non siano stati apportati cambiamenti nel dosaggio consigliato o nelle controindicazioni per la somministrazione.
Questa raccomandazione è di particolare importanza in relazione ai farmaci nuovi o di rara somministrazione.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 1
Nel 2012 è salito alla ribalta un altro betacoronavirus altamente pato-
1 INQUADRAMENTO STORICO. geno, identificato nell’escreato di un soggetto saudita deceduto per in-
COVID-19 VERSUS SARS, MERS E sufficienza respiratoria. Denominato MERS-CoV, questo virus ha pro-
vocato un’epidemia che ha avuto un comportamento epidemiologico
PANDEMIE INFLUENZALI differente da quello sostenuto da SARS-CoV perché è rimasta limitata
Giampiero Carosi a un’area ristretta, il Medio Oriente, dove continua a manifestarsi con
casi sporadici di trasmissione interumana di origine zoonotica, ma è
anche responsabile di limitati casi di contagio comunitario e di esplosivi
Stesura della sezione aggiornata al 31/12/2020 focolai epidemici nosocomiali, sovente sostenuti dalla presenza di “su-
perdiffusori”. Il serbatoio naturale, ancora una volta, è stato ipotizzato
La pandemia da COVID-19 rappresenta una minaccia alla salute glo- nei pipistrelli e l’ospite intermedio della trasmissione all’uomo attribu-
bale con un impatto senza precedenti negli ultimi 100 anni. Bisogna ito a un camelide, precisamente al dromedario.
infatti risalire alla pandemia di influenza “spagnola” del 1918-1919, che Il carico globale di casi è stato di 2.494 al novembre del 2019 e ha
provocò fra 50 e 100 milioni di morti, per trovare un evento epidemico comportato la necessità di ricorso alla ventilazione meccanica nel 50-
infettivo di gravità paragonabile in termini di morbilità e di letalità. 90% dei casi. Sono stati registrati 858 morti e un tasso di fatalità del
Tuttavia, le due pandemie sono difficilmente raffrontabili perché lo sce- 34%, interessante nell’80% pazienti di età <  65 anni. Anche sotto il
COVID-19

nario sociale, economico e sanitario è da allora profondamente mutato. profilo clinico MERS differisce da SARS poiché, accanto a gravi casi di
La COVID-19 (coronavirus disease – year 2019) si è manifestata nella polmonite atipica, causa prevalentemente una grave sindrome gastroin-
provincia cinese di Hubei, con epicentro nella città di Wuhan, negli testinale e insufficienza renale acuta, legandosi a recettori dipeptidil
ultimi mesi del 2019. Il 31 dicembre 2019 la Cina ne ha notificato uffi- peptidasi 4 (DPP4) presenti nelle basse vie respiratorie ma anche nel
cialmente la presenza all’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). tratto intestinale e nel rene. Benché non abbia internazionalmente su-
È stato identificato come agente eziologico un nuovo coronavirus strut- scitato allarme per la limitata diffusione geografica e il limitato impatto
La pandemia di COVID-19 in Italia

turalmente correlato al virus che causa la sindrome respiratoria acuta sui sistemi assistenziali, MERS-CoV nel 2017 è stato posto dall’OMS
grave (severe acute respiratory syndrome, SARS) e pertanto in seguito nella lista prioritaria dei virus patogeni insieme a SARS-CoV.
denominato SARS-CoV-2. L’importanza di focalizzare l’attenzione su questa lista di allarme è
I coronavirus, considerati a lungo alla stregua di banali virus respi- stata confermata, nel 2019, dalla segnalazione da parte delle autorità
ratori stagionali (virus “del raffreddore”), in realtà negli ultimi 18 anni sanitarie cinesi di un focolaio di polmonite atipica grave nella città di
sono stati responsabili di malattie gravate da elevata mortalità: la SARS Wuhan, evidenziando così l’emergenza di un terzo virus patogeno zoo­
appunto (nel 2002), epidemia apparentemente risoltasi nel 2003, e la notico della famiglia Coronavirus, di cui già il 10 gennaio 2020 è stato
sindrome respiratoria mediorientale (Middle East respiratory syndrome, sequenziato l’intero genoma. L’omologia con SARS-CoV e l’affinità per
MERS), manifestatasi nel 2012 e tuttora presente con casi sporadici. i recettori ACE2 hanno consentito la denominazione di SARS-CoV-2
L’apparente scomparsa in due anni della SARS e la limitata diffusione e la previsione di una potenziale diffusione epidemica, già inizialmente
geografica della MERS hanno fatto sì che inizialmente l’epidemia da sostenuta dalla dimostrazione di una trasmissione interumana nel per-
COVID-19 sia stata sostanzialmente sottovalutata, ritenuta limitata sonale di assistenza dell’Ospedale di Wuhan con la morte del medico, il
alla Cina e ad alcuni Paesi asiatici prossimi (Corea del Sud, Taiwan, dott. Li Wenliang, che per primo aveva segnalato la nuova malattia, che
Giappone, Thailandia, Vietnam e Singapore) e prontamente estinta verrà denominata COVID-19. Una circostanza analoga era avvenuta
da appropriate misure di confinamento (lockdown), isolamento e qua- per la SARS, che era costata la vita a un medico infettivologo italiano,
rantena adottate in quei Paesi, con strategie differenti ma tutte efficaci, Carlo Urbani, in Vietnam. L’indice di letalità di COVID-19 nella casi-
almeno nel fronteggiare la “prima ondata”. stica cinese è stata segnalato inferiore rispetto alla SARS, pari al 4,2%,
L’avvento della SARS nel 2002, manifestatasi con casi di polmonite ma l’allarme internazionale è stato da subito molto più elevato per la di-
atipica grave nella provincia cinese di Guangdong, ha suscitato a suo mostrazione di una rapida diffusione globale, con un numero crescente
tempo grande allarme per la rapida diffusione a una ventina di Paesi di casi rilevati in Medio Oriente (prevalentemente in Iran) e, presto,
tramite i viaggi internazionali. Per la SARS è stata ipotizzata una tra- in Europa, tanto che l’11 marzo 2020 l’OMS ha dichiarato lo stato di
smissione zoonotica, a partire dai pipistrelli, con l’intervento di un ospi- pandemia, essendo stati registrati casi in tutti i continenti: in vari Paesi
te intermedio (il furetto, lo zibetto). È stato identificato come agente dell’Asia e poi dell’America del Nord e del Sud, in Africa e in Australia.
causale un beta-coronavirus, denominato SARS-CoV. La glicoproteina Il raffronto fra COVID-19, SARS, MERS e le pandemie influenzali
di superficie spike rappresenta l’elemento patogenetico responsabile del 1918 e del 2009 delinea un quadro in cui si evidenziano analogie
dell’attacco ai recettori della cellula ospite, identificati in ACE2 (angio- epidemiologiche ma spiccano peraltro marcate differenze (Tabella 1).
tensin converting enzyme 2). La presentazione clinica acuta (febbre, tos- Le principali analogie fra influenza pandemica e COVID-19 sono:
se, dispnea e, occasionalmente, diarrea profusa), la necessità del ricorso 1. la presenza di elementi patogenetici chiave sulla superficie virale (nei
alla ventilazione meccanica nel 30-40% dei casi, la letalità (intorno al virus influenzali la presenza di glicoproteine H e N come punti di
10%) e i fattori di rischio (età avanzata, comorbilità) sono stati ampia- attacco a recettori dell’acido sialico, codificati dal genoma RNA);
mente descritti nella letteratura medica, così come è stata documentata 2. gli aspetti diagnostici: diagnosi diretta mediante tamponi moleco-
la trasmissione essenzialmente respiratoria interumana, soprattutto lari PCR, test rapidi antigenici e diagnosi indiretta sierologica (test
nosocomiale, e lo shedding virale tardivo, dopo circa 7 giorni, riferibile combinati per COVID-19 e influenza dovranno essere introdotti
alla localizzazione di ACE2 nel tratto inferiore dell’albero bronchiale. utilmente nella routine nella prossima stagione influenzale);
La trasmissione del virus causale SARS-CoV è primariamente ae- 3. la trasmissibilità aerogena: droplets, aerosol (?) ma anche fomiti e
rogena (droplets e/o aerosol) ma altre vie sono certamente in causa (le veicoli (mani);
mani, i fomiti ecc.). Sono state descritte varie modalità di contagio, dal 4. la persistenza in condizioni di latenza in numerosi serbatoi naturali
contatto diretto con animali infetti al ruolo di “superdiffusori”. Ma animali;
soprattutto è stato affermato il concetto della trasmissione zoonotica, 5. la potenzialità epidemica (aumento della mortalità) e pandemica
per cui virus animali possono compiere un “salto di specie” e infettare (diffusione globale) sostenuta da caratteristiche di contagiosità e
l’uomo. Di fatto, prima che l’epidemia potesse essere bloccata, 8.098 virulenza (regolate da aspetti genetici distinti), di suscettibilità dell’o-
soggetti sono stati contagiati e 774 sono deceduti, con un tasso di fata- spite, di adattamento del virus all’ospite;
lità del 14-15%. Il costo economico globale è stato valutato fra 30 e 100 6. la risposta immunitaria: mucosale (IgA), rappresentata da anticorpi
miliardi di dollari. neutralizzanti protettivi; sierica (IgG, IgM), rappresentata da anti-

2 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
TABELLA 1  Raffronto fra SARS, MERS, COVID-19 e pandemie influenzali*
Caratteristiche SARS, 2002 MERS, 2012 COVID-19, 2019 Influenza, 1918 Influenza, 2009
Indice di riproduzione Ro 2,9 3,0 2,4-2,7 2,0 1,7
Periodo di incubazione (giorni) 2-7 2-10 4-12 Non conosciuto 2
Conduzione di infettività Sintomatici Sintomatici Pre-sintomatici, Pre-sintomatici, Pre-sintomatici,
asintomatici, sintomatici asintomatici sintomatici
Mediana di età dei casi (anni) 65 50 59 Non conosciuto 60
Maschi/Femmine M M M/F M M/F
Distribuzione pandemica 26 Paesi 27 Paesi 213 Paesi Elevata Limitata
Totale dei casi 8.096 2.519 75 milioni ~100 milioni 1.632.710
(gennaio 2020) (dicembre 2020)
Totale dei morti 774 866 1,6 milioni ~50 milioni 18.449
(dicembre 2020)

COVID-19
Tasso di fatalità 14-15% 34% 4,2% Non conosciuto 1,1%
Proporzione malattia lieve Bassa Bassa Alta Alta Alta
Proporzione dei ricoverati > 70% > 80% ~20% Bassa Bassa
Proporzione in Terapia Intensiva 40% 80% 1/15.000 Non conosciuto 1/100.000
Proporzione di morti < 65 anni 1-15% 38% 0,6-2,8% 95% 80%
Fattori di rischio per malattia Età, Età, Età (> 70 anni) Età (< 60 anni) Età (< 60 anni)

1  Inquadramento storico. COVID-19 versus SARS, MERS e pandemie influenzali


grave o morte co-morbilità co-morbilità co-morbilità
* Dove non diversamente indicato, i dati esprimono la situazione al 30 giugno 2020. In grassetto sono evidenziate le maggiori differenze dell’influenza rispetto a SARS,
MERS e COVID-19.

corpi inibenti; cellulare T linfocitaria; nonché esaltata (“tempesta sarà eticamente doveroso rendere disponibili ovunque i vaccini a
citochinica”), responsabile della gravità clinica; costi accettabili e fornirli gratuitamente alle persone che abitano
7. gli aspetti clinici, primitivamente respiratori ma con presenza di quei 3/4 del pianeta tuttora in condizioni di sottosviluppo e di
sintomi sistemici, con aumento della mortalità soprattutto cardio- povertà.
circolatoria, ma prevalenza elevata di infezione asintomatica, pauci-
In definitiva, COVID-19 rappresenta un pericolo a livello mondiale
sintomatica e di malattia lieve.
che, per quanto l’avvento di una pandemia fosse prevedibile, ha sorpre-
Esistono altresì nette differenze: so per la rapida estensione del contagio e per la gravità della malattia
condizionata da diversi fattori patogenetici (“tempesta citochinica”,
1. le popolazioni “a rischio”, pressoché esclusivamente rappresentate
dall’età avanzata e dalla presenza di comorbilità nella COVID-19 turbe della coagulazione).
e prevalentemente dai bambini e dai giovani adulti nelle influenze COVID-19 coinvolge non solo i polmoni ma una molteplicità di
pandemiche; organi e lascia come reliquati la possibilità di sequele invalidanti, in pri-
2. la più elevata contagiosità, ma soprattutto la presenza nella mo luogo polmonari, cardiovascolari e renali. Inoltre, comporta gravi
COVID-19 di una piccola ma significativa quota di casi critici che riflessi sociali poiché le popolazioni più vulnerabili non possono evitare
richiedono il ricovero in terapia intensiva e ventilazione meccanica di esporsi al rischio di contagio e più spesso presentano comorbilità
assistita [intubazione, ossigenazione extracorporea a membrana (ex- [diabete, obesità, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)]. Ciò
tra corporeal membrane oxygenation, ECMO)]; senza contare i riflessi economici, documentati da una caduta del pro-
3. il pleiomorfismo patogenetico: più elevato rischio nella COVID-19 dotto interno lordo (PIL) nel mondo, superiore non solo a quella legata
di “tempesta citochinica” e di alterazioni emocoagulative (coagula- alla crisi bancaria del 2008 ma anche a quella successiva alla grande
zione intravascolare disseminata); depressione del 1929.
4. la suscettibilità globale della popolazione, priva di difese immunita- Nella presente edizione di Harrison – Principi di Medicina Interna
rie a fronte di un virus “nuovo” nella COVID-19; l’influenza è trattata nel Capitolo 195, così come a SARS e a MERS
5. i sistemi igienistici di prevenzione (distanziamento sociale, disposi- sono dedicati specifici paragrafi nei Capitoli 117 e 194. Dedicheremo
tivi di protezione individuale, lavaggio frequente delle mani, isola- un approfondimento a COVID-19 in questo capitolo, dando speciale
mento e contact tracing) sono più tassativamente raccomandati nella rilievo alla situazione italiana.
COVID-19;
6. non sono ad oggi disponibili farmaci specifici antivirali per
COVID-19, in cui vengono impiegati farmaci antivirali e patogene- J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
tici “di risulta”, registrati per altre indicazioni; Fauci A, Lane HC, Robert R, Redfield RR. Covid-19 – Navigating the
7. alcuni vaccini sono già stati registrati da varie Autorità regolatorie, Uncharted. N Engl J Med. 2020; 382:1268-1269.
tra cui la U.S. Food and Drug Administration (FDA) e l’Agenzia Flannery B et al. Systematic testing for influenza and COVID-19 among
Europea per i Medicinali (European Medicines Agency, EMA), e patients with respiratory illness. Clin Infect Dis. 2020; ciaa1023.
resi disponibili anche in Italia; altri sono giunti alla fase 3 della Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus infections – More than just the
sperimentazione [aggiornamento dell’8/02/2021]. Ulteriori studi common cold. JAMA. 2020; 323:707-708.
richiesti dalle Autorità regolatorie e i risultati di altri trial regi- Petersen E et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pan-
strativi in corso dovranno chiarire una serie di quesiti sul tipo di demics. Lancet Infect Dis. 2020; 20:e238-e244.
protezione conferita, sulla durata della protezione, sulle specifiche Rabaan AA et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV and MERS-CoV: a comparative
popolazioni protette ecc. Come è successo per i farmaci anti-HIV, overview. Le infezioni in Medicina. 2020; 2:174-184.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 3
NOMENCLATURA E DEFINIZIONI infette dal resto della comunità per la durata del periodo di conta-
SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome – coronavirus giosità, in ambiente e condizioni tali da prevenire la trasmissione
type 2)  Virus respiratorio che si trasmette da uomo a uomo tra- dell’infezione; la quarantena, invece, si riferisce alla restrizione dei
mite stretti contatti principalmente per via aerogena. È causa di movimenti, per la durata del periodo di incubazione, di persone
COVID-19. sane ma che potrebbero essere state esposte a un agente infettivo o
a una malattia contagiosa, con l’obiettivo di monitorare l’eventuale
COVID-19 (coronavirus infection disease – year 2019) Malattia
comparsa di sintomi e identificare tempestivamente nuovi casi.
infettiva contagiosa, altamente trasmissibile, con potenzialità epi-
demica, a insorgenza improvvisa, caratterizzata da almeno uno Casi positivi asintomatici*  Le persone asintomatiche risultate posi-
tra i seguenti sintomi e segni: febbre, tosse e difficoltà respiratoria, tive alla ricerca di SARS-CoV-2 possono rientrare in comunità dopo
in assenza di altra causa che spieghi la presentazione clinica. Vi è un periodo di isolamento di almeno 10 giorni dalla comparsa della
riscontro sovente di polmonite interstiziale bilaterale, possibilità di positività, al termine del quale risulti eseguito un test molecolare con
manifestazioni extrapolmonari interessanti vari organi e distretti: risultato negativo (10 giorni + test).
cuore, rene, fegato, sistema nervoso. Nei casi gravi può svilupparsi Casi positivi sintomatici*  Le persone sintomatiche risultate po-
una sindrome di distress respiratorio acuto (ARDS) e di insufficien- sitive alla ricerca di SARS-CoV-2 possono rientrare in comunità
za multiorgano (MOF) sostenuta patogeneticamente da una “tem- dopo un periodo di isolamento di almeno 10 giorni dalla comparsa
COVID-19

pesta citochinica” scatenata da iperinfiammazione e iperimmunità. dei sintomi (non considerando anosmia e ageusia/disgeusia che
La letalità è condizionata da vari fattori di rischio: età superiore possono avere prolungata persistenza nel tempo) accompagnato da
a 60 anni, sesso maschile, malattie preesistenti (cardiovascolari, un test molecolare con riscontro negativo eseguito dopo almeno 3
polmonari, diabete, tumori, obesità). La maggiore importanza noso- giorni senza sintomi (10 giorni, di cui almeno 3 giorni senza sintomi
grafica della COVID-19 è legata all’impatto determinato sui sistemi + test).
sanitari dal verificarsi simultaneo di molti casi gravi, in particolare
di casi critici necessitanti del ricorso alla terapia intensiva. Dato il Casi positivi a lungo termine*  Le persone che, pur non presentan-
La pandemia di COVID-19 in Italia

carattere altamente diffusivo, nell’attuale situazione di pandemia do più sintomi, continuano a risultare positive al test molecolare per
minore importanza per la diagnosi rivestono i fattori epidemiologici SARS-CoV-2, in caso di assenza di sintomatologia (fatta eccezione
anamnestici: stretto contatto con un caso probabile o confermato di per ageusia/disgeusia e anosmia che possono perdurare per diverso
COVID-19 e/o presenza di viaggi e residenza in aree in cui è segna- tempo dopo la guarigione) da almeno una settimana potranno in-
lata un’intensa trasmissione locale, nei 14 giorni precedenti l’insor- terrompere l’isolamento dopo 21 giorni dalla comparsa dei sintomi;
genza dei sintomi. La prevenzione dipende dai tradizionali metodi questo criterio potrà essere modulato dalle autorità sanitarie d’intesa
igienistici di contenimento dell’epidemia e dalla realizzazione di una con esperti clinici e microbiologi/virologi, tenendo conto dello stato
campagna di vaccinazione di massa che consenta una immunizza- immunitario delle persone interessate (nei pazienti immunodepressi
zione attiva comunitaria (immunità “di gregge”). il periodo di contagiosità può essere prolungato).
Caso confermato di COVID-19  Si intende la conferma virologica di Contatti stretti asintomatici*  I contatti stretti di casi con infezione
infezione da SARS-CoV-2 effettuata con metodiche certificate presso da SARS-CoV-2 confermati e identificati dalle autorità sanitarie
laboratori di riferimento regionali o accreditati e/o presso l’Istituto devono osservare un periodo di quarantena di 14 giorni dall’ultima
Superiore di Sanità (ISS), anche indipendentemente dalla presenza esposizione al caso, oppure un periodo di quarantena di 10 giorni
di segni e sintomi clinici. La definizione comprende quindi l’accerta- dall’ultima esposizione con un test antigenico o molecolare negativo
mento della presenza di infezione, che può mantenersi asintomatica effettuato il decimo giorno.
o manifestarsi con sintomi e segni clinici: si parla in tal caso di ma- Sorveglianza  La raccolta e l’analisi dei dati di sorveglianza consen-
lattia. Nella definizione rientra dunque anche l’infezione, essendo te di stimare l’impatto della malattia sulle strutture del sistema sani-
documentata la possibilità di trasmissione da parte di soggetti asinto- tario e di programmare il necessario impiego di risorse assistenziali.
matici, pre-sintomatici e paucisintomatici e il loro ruolo sostanziale La raccolta e l’analisi dei casi di COVID-19 consente di calcolarne:
nel sostenere la diffusione epidemica. Questo concetto è importante
per garantire ovunque una raccolta omogena e completa dei casi. 1. l’incidenza (numero di nuovi casi riportati in uno specifico perio-
do di tempo) valutata mediante test diagnostici diretti,
Caso guarito di COVID-19  Si intende la situazione di un paziente
2. la prevalenza (numero di casi presenti in uno specifico luogo in
che, dopo aver presentato manifestazioni cliniche associate alla
quel dato momento) valutata mediante test indiretti sierologici,
malattia causata da SARS-CoV-2 virologicamente documentata, ha
3. le ospedalizzazioni (numero dei ricoveri con sintomi),
manifestato la risoluzione della sintomatologia clinica presentata e
4. le morti (numero dei decessi).
sia risultato negativo al test per la ricerca di SARS-CoV-2.
Clearance del virus  Si intende la scomparsa dell’RNA di SARS- Le attività di sorveglianza vengono attuate tramite schede di raccolta
CoV-2 dai fluidi corporei, sia nel paziente che abbia avuto sintomi e dati che includono informazioni demografiche, sintomi, trattamenti
segni da COVID-19, sia nel soggetto asintomatico. ed esiti. I dati raccolti e analizzati possono essere espressi in forma
di curve epidemiologiche, periodicamente aggiornate. I valori degli
Reinfezione  Si intende la presenza di una “nuova” manifestazione indici di incidenza e prevalenza, di ospedalizzazione e di letalità, così
di COVID-19 in un paziente già “guarito” che risulti infetto da un come l’andamento complessivo delle curve, potrà essere definito
ceppo di SARS-CoV-2 geneticamente differente rispetto all’origina- compiutamente solo al termine dell’epidemia.
le. Il concetto va tenuto distinto da “recidiva”, che si applica ai casi in
cui si riscontri nella nuova manifestazione la presenza di un ceppo * Definizione secondo il Decreto 30 aprile 2020, Ministero della Salute.
virale geneticamente uguale. Gli stessi concetti valgono per i casi con
positività asintomatica.
J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
Contact tracing  Questa attività (tracciamento) si realizza rintrac-
Center for Disease Control and Prevention (CDC). Identifying the source of the
ciando i contatti stretti di ogni caso sintomatico (ed eventualmente
outbreak. Updated 1 July 2020.
asintomatico identificato) e definendo i caratteri dell’esposizione al
SARS-CoV-2 Genetics. Johns Hopkins Center for Health Security. Updated
rischio.
April 2020.
Isolamento e quarantena* L’isolamento dei casi di documentata WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-
infezione da SARS-CoV-2 si riferisce alla separazione delle persone 19. World Health Organization, March 20, 2020

4 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
2 EZIOLOGIA M

S
Guido Antonelli
N

Stesura della sezione aggiornata al 31/12/2020 E

Il coronavirus, causa della sindrome respiratoria acuta grave di tipo 2


ssRNA
(SARS-CoV-2), appartiene alla famiglia Coronaviridae, una fami-
glia di virus a RNA con genoma a singolo filamento, che è inserita Figura 1  Particella virale. È formata dalle proteine strutturali S, E, M e N. Le
nell’ordine Nidovirales, sottordine Coronavirinae, e che comprende la proteine N formano il nucleocapside che ricopre il genoma virale. Le proteine M ed E
sottofamiglia Orthocoronavirinae. Quest’ultima, a sua volta, include sono necessarie per il processo di assemblaggio del capside e per l’internalizzazione
quattro generi: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus del genoma, mentre le proteine S formano dei trimeri essenziali per il legame specifico
e Deltacoronavirus. I membri appartenenti agli Alfacoronavirus e con il recettore cellulare ACE2. (Modificata da P. V’kovski, A. Kratzel, S. Steiner et al.,
Betacoronavirus possono infettare diverse specie di mammiferi, in- Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2, Nat Rev Microbiol,
clusi gli animali domestici e il bestiame; i virus appartenenti ai 28 ottobre 2020.)

COVID-19
Gammacoronavirus e Deltacoronavirus hanno una gamma di ospiti
più ampia che include anche specie aviarie. Per queste ragioni, oltre ad (circa 30 kilobasi) straordinariamente grandi rispetto ad altri virus a
avere una rilevanza in campo medico, i coronavirus sono virus molto RNA. L’RNA genomico, che presenta un cap all’estremità 5´ e una catena
studiati in campo veterinario. di poliA all’estremità 3´, contiene più moduli di lettura aperti (opening
Fonti accreditate ci impongono di far risalire l’origine del SARS- reading frame, ORF). L’ordine dei geni è 5´-replicasi-S-E-M-N-3´, con
CoV-2 in Cina alla fine del 2019 in un focolaio sviluppatosi in un numerosi piccoli ORF (codificanti proteine accessorie) dispersi tra i

2 Eziologia
mercato alimentare (wet market) di Wuhan. Le stesse fonti suggerisco- geni strutturali. La replicasi del coronavirus è codificata da due grandi
no che l’evento scatenante sia stato un “salto di specie” avvenuto tra sovrapposizioni di ORF (ORF1a e ORF1b) che occupano circa due terzi
animali selvatici e uomo. Pertanto, nonostante alcuni articoli apparsi del genoma e sono tradotte direttamente dall’RNA genomico. Altri geni
sulla stampa, non esiste alcuna prova sperimentale che dimostri che il strutturali e accessori sono tradotti da RNA subgenomici (sgRNA) gene-
SARS-CoV-2 sia un virus prodotto in laboratorio; al contrario, l’evento rati durante la trascrizione/replicazione del genoma. Oltre alle proteine
“salto di specie” non è raro in quella regione. strutturali, il genoma dei coronavirus, incluso il SARS-CoV-2, codifica
Le immagini al microscopio elettronico e la sequenza completa del per più di 15 proteine non strutturali che partecipano alla regolazione
genoma sono state disponibili rapidamente rispetto ai precedenti even- della replicazione virale e sono in grado di alterare il metabolismo cel-
ti di emergenza di nuovi agenti infettivi, e ciò ha fornito le basi per la lulare. Molto importanti sono due proteasi virali (Main protease, Mpro;
messa a punto di strumenti diagnostici affidabili e per lo sviluppo di Papain-Like protease, PLpro) che partecipano alla processazione della
strumenti di prevenzione che, al momento in cui scriviamo, sono molto maturazione delle proteine virali.
promettenti. In particolare in molti Paesi è già iniziata la campagna di Un’altra interessante particolarità di tutti i coronavirus, incluso
vaccinazione (vedi sezione 9). il SARS-CoV-2, è la presenza di una esonucleasi dotata di attività di
I dati di sequenza del genoma mostrano che il virus ha un certo grado proof-reading, cioè in grado di correggere le bozze durante la trascri-
di omologia con i virus del pipistrello e del pangolino. In particolare, zione e replicazione del genoma; ne consegue che i tassi di mutazione
SARS-CoV-2, che è un betacoronavirus, ha un genoma simile a SARS- dei coronavirus in generale sono significativamente inferiori rispetto ad
CoV-1 (circa 80% di omologia), ma molto più simile al virus RaTG13, altri virus a RNA.
un coronavirus del pipistrello verso cui mostra un’omologia di circa il Il ciclo di replicazione del coronavirus, che come per tutti i virus ani-
97%. Per questa ragione si ritiene che SARS-CoV-2 sia originato dai mali è suddiviso in più fasi [adsorbimento e ingresso, traduzione della
pipistrelli, forse tramite un ospite secondario. replicazione virale, trascrizione e replicazione del genoma, traduzione
La struttura del virus è schematizzata nella Figura 1. Il virus nella delle proteine (prima regolatorie, poi strutturali), assemblaggio e rila-
forma extracellulare è vagamente rotondeggiante ma in sostanza ple- scio di virioni], è descritto nella Figura 3.
iomorfo, misura 100-150 µm di diametro e mostra proiezioni sulla Il legame e l’entrata nella cellula ospite sono mediati dalla proteina
superficie dell’envelope della lunghezza di circa 20 µm costituite dalla S. Il primo passo nell’infezione è l’adsorbimento del virus alla cellula
glicoproteina spike (S). Sull’involucro virale sono presenti anche la pro- ospite, che avviene attraverso il legame della subunità S1 della proteina
teina dell’envelope (E) e la proteina di membrana più profonda (M). virale S alla porzione peptidasica dell’enzima di conversione dell’angio-
Quest’ultima attraversa l’envelope virale e interagisce con la proteina tensina 2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2).
del nucleocapside (N) che ha la funzione di stabilizzare l’RNA genomi- La replicazione dei coronavirus si sviluppa in particolari vescicole del
co. Come altri virus a RNA a polarità positiva, la particella virionica di reticolo endoplasmatico, alla formazione delle quali contribuiscono al-
SARS-CoV-2 non contiene l’RNA polimerasi. Tale enzima viene invece cune proteine non strutturali del virus. Tale localizzazione è associata al
prodotto durante le prime fasi del ciclo di replicazione. rilascio del virus dalla cellula infetta, che si ritiene avvenga per esocitosi.
Il genoma del coronavirus (Figura 2) è rappresentato da un singolo Come dimostrato per altri virus animali, è certo che almeno alcune
filamento di RNA, non segmentato, con polarità positiva e dimensioni delle fasi del ciclo di replicazione di SARS-CoV-2 coinvolgono specifici

7a
Leader ORF1ab 3a M ORF8 ORF10

SARS-CoV-2
AAAA
RNA genomico
5´ UTR S E ORF6 N
7b
Figura 2  Genoma del coronavirus. Il genoma (RNA singolo filamento a polarità positiva) presenta un cap al 5´ e una poliA al 3´. Le ORF1a e ORF1b codificano per le
proteine non strutturali (non-structural protein, NSP), necessarie per la formazione del complesso di replicazione e trascrizione (RTC). La regione al 3´ è formata dalle ORF che
codificano per le proteine strutturali (S, E, M, N) e per le proteine accessorie. (Modificata da S. Alexandersen, A. Chamings, T.R. Bhatta, SARS-CoV-2 genomic and subgenomic
RNAs in diagnostic samples are not an indicator of active replication, Nat Commun, 11, 6059, 2020.)

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Legame Il virus viene
al recettore rilasciato

ACE2 TMPRSS2 Citoplasma


Ingresso
RNA genomico ss+
Cap An Esocitosi
L ORF1a
COVID-19

ORF1b

Proteina N Golgi
Fusione e
scapsidazione
Traduzione primaria
Processamento
La pandemia di COVID-19 in Italia

della poliproteina
ERGIC
Endosoma
Assemblaggio

RNA genomico ss+ RNA genomico ss+

Cap An
nsps replicativa L
Traduzione Cap An
L
Sintesi Cap An
L
dell'RNA virale Cap An
Complesso L Trascrizione
della replicasi Cap An dell’RNA
L subgenomico
Cap An
dsRNA L
Cap An
CM L
DMS
Cap An
L
DMV Cap An
L Proteine
accessorie –
Interazioni
con ospite
Reticolo
endoplasmatico

Nucleo

Figura 3  Schema del ciclo replicativo del SARS-CoV-2. Inizialmente si ha l’interazione fra il trimero S e il recettore cellulare ACE2, seguita dalla fusione delle membrane
(successiva alla formazione di un endosoma) e il rilascio del genoma. Esso viene immediatamente tradotto nelle proteine non strutturali che formeranno il complesso di replicazio-
ne e trascrizione (RTC), essenziale per la replicazione del genoma e la sintesi dei subgenomi. La replicazione e la trascrizione avvengono in un microambiente protettivo, costituito
da vescicole perinucleari a doppia membrana (DMV), da convoluted membranes (CM) e da piccole sferule aperte a doppia membrana (DMS). La sintesi dei subgenomi permette
la traduzione delle proteine accessorie, impegnate nella regolazione della risposta immunitaria innata dell’ospite, e delle proteine strutturali, che verranno trasportate nell’apparato
di Golgi, dove si ha quindi l’assemblaggio del capside e l’internalizzazione del genoma. Infine, si verifica il rilascio delle nuove particelle virali mature, che si ritiene avvenga per
esocitosi. (Modificata da P. V’kovski, A. Kratzel, S. Steiner et al., Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2, Nat Rev Microbiol, 28 ottobre 2020.)

fattori dell’ospite e determinano importanti alterazioni della struttura acidiche nelle sue proteine di superficie che consentono un legame
e della fisiologia della cellula. In particolare, l’attivazione di alcune vie più forte al recettore ACE2 e una maggiore efficienza a infettare la
metaboliche è collegata a fenomeni importanti quali l’autofagia e l’a- cellula ospite.
poptosi, a loro volta collegati all’induzione della risposta immunitaria e SARS-CoV-2, inoltre, ha anche una maggiore affinità per il tratto
alla patogenesi dell’infezione. respiratorio superiore e la congiuntiva; ne consegue che gli eventi di
I dati dimostrano che SARS-CoV-2 riesce a diffondersi abbastanza infezione nel tratto respiratorio superiore possono essere facilitati.
efficientemente anche rispetto a virus molto vicini dal punto di vista I dati di sequenziamento del genoma virale suggeriscono che in ge-
della sequenza genomica, per esempio SARS-CoV-1. Alcuni aspetti nerale i coronavirus mutano più lentamente della maggior parte degli
biologici aiutano a spiegare questo comportamento. altri virus a RNA, probabilmente a causa dell’attività dell’enzima di
Entrambi i virus si legano allo stesso recettore, specificamente il “correzione di bozze” che corregge errori di trascrizione potenzialmen-
recettore ACE2, ma SARS-CoV-2 possiede alcune sequenze amino- te letali per il virus.

6 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
L’ampia diffusione a livello globale ha permesso di accumulare alcune lizzare il virus. Anche in questo caso le suddette ipotesi come pure le
mutazioni nel genoma virale che sono servite a comprendere l’epide- eventuali differenze in patogenicità sono in attesa di verifica.
miologia e i modelli di trasmissione. È molto importante però men- Come sopra ricordato, diversamente da altri virus a RNA, i corona-
zionare il fatto che, al contrario di quanto consolidato per altri virus virus mostrano tassi di mutazione relativamente bassi ma portano nel
animali, nel caso del SARS-CoV-2 la diversità genetica sembra avere loro genoma le prove evidenti di eventi di ricombinazione, un processo
un impatto limitato sull’antigenicità e, in generale, le mutazioni non di rimescolamento genetico di tratti di genoma che può avvenire in una
sono risultate associate a cambiamenti fenotipici significativi in grado cellula infettata da due virus appartenenti alla stessa famiglia quando la
di influenzare la capacità del virus di essere trasmesso e/o di indurre RNA polimerasi virale salta da un template all’altro. Ne consegue la ge-
malattia nelle diverse manifestazioni. nerazione di un genoma virale diverso da quello dei due virus originali. I
Una sola mutazione nel gene che codifica per la proteina S sembra fenomeni di ricombinazione sono abbastanza frequenti tra i membri del-
apparire più frequentemente nei campioni di soggetti COVID-19. Ci la famiglia Coronaviridae; essi rappresentano una delle ragioni dell’ef-
si riferisce alla 614esima posizione dell’aminoacido della proteina S; ficienza del “salto di specie” caratteristica di questa famiglia e vengono
l’aminoacido aspartato (D) viene frequentemente sostituito dalla glicina utilizzati comunemente per eseguire le analisi filogenetiche e per deter-
(G) a causa di un errore di trascrizione. Tale mutazione è stata indicata minare dal punto di vista genetico gli esatti rapporti di “parentela” tra i
con la sigla D614G. Alcuni Autori hanno suggerito che le varianti virali coronavirus. Sulla base di questi studi è stato ipotizzato che il virus abbia
che posseggono la suddetta mutazione sono in grado di infettare più iniziato a circolare nella specie umana prima di quanto recentemente ri-

COVID-19
facilmente le cellule ospiti. Altri Autori, più numerosi, affermano che levato. All’inizio le infezioni non venivano rilevate perché asintomatiche,
non vi è alcuna prova concreta che la mutazione D614G abbia un effetto o con sintomi respiratori lievi. Anche casi sporadici di polmonite non
significativo sulla diffusione del virus, anche se essa si sta affermando sarebbero stati identificati utilizzando i criteri diagnostici applicati cor-
come variante principale. rentemente per la sorveglianza e l’identificazione dei patogeni. Quindi,
Una variante con diverse nuove modificazioni sulla proteina S è durante il primo periodo di trasmissione non riconosciuta il virus po-
emersa nel Regno Unito. La principale sostituzione, specificamente trebbe aver acquisito progressivamente e lentamente le mutazioni chiave
la N501Y, sembra dotare la variante virale di una spiccata capacità che hanno permesso di acquisire le caratteristiche di trasmissibilità che

2 Eziologia
di essere trasmessa da un soggetto a un altro. L’eventuale differente gli hanno poi consentito di affermarsi nella specie umana.
patogenicità è in attesa di conferma. Più recentemente, sono state iden-
tificate altre varianti con caratteristiche distinte dal ceppo originatosi J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
in Cina: una originatasi in Sudafrica, l’altra in Brasile e la più recente Alexandersen S, Chamings A, Bhatta TR. SARS-CoV-2 genomic and subgeno-
in California [gennaio 2021]. In entrambi i casi si tratta di varianti mic RNAs in diagnostic samples are not an indicator of active replication. Nat
con mutazioni nella proteina spike che potrebbero potenzialmente in- Commun. 2020 Nov 27; 11(1):6059.
fluenzare la capacità degli anticorpi generati attraverso una precedente V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V. Coronavirus biology and
infezione naturale o attraverso la vaccinazione di riconoscere e neutra- replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. 2020 Oct 28:1-16.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 7
di questo indice è funzione di vari fattori, oltre che delle proprietà intrin-
3 EPIDEMIOLOGIA seche di virulenza del virus: entità e grado della popolazione suscettibile,
Giampiero Carosi caratteristiche demografiche (età e sesso), condizione socioeconomica e
stagionalità. Un’epidemia si può ritenere controllata quando Ro (o Rt se
calcolato in presenza di misure di contenimento) è ridotto e mantenuto
Stesura della sezione al 31/12/2020 con inferiore a 1 e invece in attiva crescita di contagi quando superiore a 1.
aggiornamento al 05/05/2021 alle pagine 30 e 39 Questo indice viene calcolato con una formula complessa in cui k è il
fattore di dispersione e descrive la misura in cui si possono determinare
focolai (clusters) d’infezione attraverso eventi di “superdiffusione”.
J TRASMISSIONE DEL VIRUS Si calcola che, in presenza di eventi di “superdiffusione”, un 10% di
soggetti infetti possa causare fino all’80% dei casi secondari. I fattori di
La principale via di trasmissione di SARS-CoV-2 è aerogena. Sotto il
“superdiffusione” sono correlati a caratteristiche individuali, ai tempi
profilo di sanità pubblica, ai fini della prevenzione, la massima impor-
di contatto (stabiliti in > 15 minuti) e agli spazi fisici (ambienti chiusi,
tanza deve essere attribuita alle droplets, goccioline di muco e saliva
poco umidificati e poco areati). La combinazione o la concomitanza di
(del diametro > 5-10 µm) emesse con il respiro, parlando, tossendo e
questi fattori può determinare un incremento anche di 20 volte della
starnutendo, che usualmente hanno un raggio di caduta al suolo entro
diffusione epidemica.
COVID-19

100-150 cm, per cui si assume che il distanziamento (1-1,5 m) fra le


In sintesi si può affermare che:
persone sia il più efficace metodo di prevenzione. È stato dimostrato
(per es. nel caso della nave da crociera Diamond Princess in rada a 1. l’infezione da SARS-CoV-2 è altamente trasmissibile, fino a 14 giorni
Yokohama) che si può avere anche una trasmissione attraverso ae- o più, da un soggetto infetto a uno suscettibile, attraverso droplets,
rosol (particelle del diametro <  5 µ) in ambienti chiusi, poco areati, aerosol e superfici contaminate;
eventualmente attraverso i circuiti di aria condizionata. Altra modalità 2. la trasmissione può avvenire a partire da malati ma anche da soggetti
possibile è la trasmissione tramite il contatto delle mani con superfici asintomatici o pre-sintomatici;
La pandemia di COVID-19 in Italia

od oggetti contaminati e poi portando le mani a occhi, naso e bocca, 3. il rischio di trasmissione è funzione di varie condizioni ambientali,
per cui il frequente lavaggio delle mani all’ingresso in luoghi pubblici principalmente affollamento e contatti prolungati (> 15 minuti) con
e al ritorno a casa è fortemente raccomandato. Il virus si trova anche una persona infetta; è invece contrastato dal distanziamento (> 1-1,5
nei fluidi corporei e nelle feci ma non è dimostrata una via di trasmis- metri), dall’uso di mascherine facciali e altri dispositivi di protezione
sione tramite queste modalità. È stata proposta una formula per valu- individuale (DPI) e dal frequente lavaggio delle mani;
tare il rischio di infettività, che è funzione del Tempo di esposizione e 4. la trasmissione da bambini ad adulti è infrequente e i bambini non
dell’ampiezza della Carica virale. Il rischio più elevato si riscontra nelle rappresentano una popolazione a rischio. Il rischio più elevato di
situazioni di esposizione per tempi protratti, anche con basse cariche infezione, di malattia grave e di mortalità si riscontra nei soggetti di
virali (Tabella 2). età avanzata, con malattie pregresse e/o in condizioni di immuno-
La carica virale (cioè la quantità di virus presente nei vari mezzi compromissione.
biologici di trasmissione) è quindi sempre un fattore importante per
la trasmissione e, a sua volta, è correlata allo stadio e alla gravità di J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
malattia del soggetto infetto. Nel periodo di incubazione (intervallo fra Zhang R et al. Identifying airborne transmission as the dominant route for the
esposizione al virus e inizio dei sintomi, di 4-5 giorni mediamente) il spread of COVID-19. PNAS. 2020; 26:14857-14863.
momento di massima infettività è nei 2-3 giorni precedenti la comparsa Liu WD et al. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient
di sintomi, l’eliminazione del virus inizia a declinare intorno al 7° gior- with COVID-19. J Infect. 2020; 81(2):318-356.
no ma nei casi più gravi si protrae per oltre 2 settimane. Bromage E (Assoc. Prof. of Biology at the  University of Massachusetts Dart-
Sappiamo che, a differenza della SARS, in cui i sintomi compaiono mouth). The Risks - Know Them - Avoid Them. Updated May 2020.
rapidamente dopo 2-3 giorni dall’esposizione e quindi si possono con-
siderare infettanti praticamente solo i casi sintomatici, nell’infezione da J LA PANDEMIA IN ITALIA: I NUMERI, GLI INDICI E LE
SARS-CoV-2 giocano un ruolo importante (fino a sostenere oltre il 40% CURVE EPIDEMIOLOGICHE
dei casi) non solo i malati ma anche la vasta quota degli asintomatici e,
La pandemia da COVID-19 continua a correre in Italia con il suo carico
soprattutto, dei pre-sintomatici. Questi soggetti, data l’assenza di sinto-
crescente di contagi, di malattia e di morte. Una crudele bambina ve-
mi, con maggiore difficoltà possono essere identificati e isolati.
stita di bianco, che monta un cavallo nero al galoppo su una distesa di
Un parametro epidemiologico importante per valutare la contagiosità
cadaveri: la raffigurazione della guerra di Henri Rousseau non potrebbe
dell’infezione è l’indice di riproduzione Ro, che definisce il numero medio
essere più appropriata per descrivere il quadro epidemico attuale.
di nuovi casi (casi secondari) generati da un singolo soggetto infetto, in
Siamo arrivati a un punto della pandemia, la “seconda ondata”, che
assenza di misure di contenimento. Ro di COVID-19 è stimato nel range
avevamo previsto, esorcizzato, rimosso e che infine si è avverato. Dopo
fra 2,2 e 2,7, con un tempo di raddoppio dei casi di 6-7 giorni. Il valore
la “prima ondata” che si era abbattuta dalla Cina sull’Italia e l’Europa
nei primi mesi del 2020, con un picco di casi in marzo-aprile e un’illu-
TABELLA 2  Rischio di trasmissione: tempo di esposizione soria “pausa estiva”, da ottobre ci troviamo a fronteggiare, moltiplicati, i
e carica virale drammatici numeri della prima fase. Cumulativamente a fine dicembre
2020 si sono registrati oltre 2 milioni di casi di COVID-19 diagnosticati
Tempo Carica debole Carica elevata e circa 78.000 decessi.
Tempi lunghi Posto di lavoro Ristoranti/bar La curva dell’andamento dell’epidemia disegna una caratteristica
Shopping in negozi Sposalizi/funerali/battesimi curva “a sella”, bifasica (Figura 4), che vede nella “prima fase” una
Parchi di divertimento Concerti rapida crescita con circa 2.000 nuovi casi giornalieri all’inizio di marzo,
Navi da crociera Meeting
Eventi sportivi
un “apice” di 5.000 circa ai primi di aprile e una, meno ripida, discesa
Carceri della curva fino a meno di 500 casi giornalieri in giugno, cui è seguito
Allevamenti e mattatoi un “periodo di valle” protrattosi sino a fine agosto, da meno di 500 a
RSA circa 1.000 casi giornalieri.
Tempi brevi Supermarket Toilette pubbliche Ma da settembre si è assistito a una “seconda ondata”, iniziata con cir-
Jogging Cori musicali ca 1.500 casi giornalieri a metà settembre e proseguita con una risalita,
Passeggiate Palestre ripida come nella prima fase, con superamento della soglia psicologica

8 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Figura 4  Casi di COVID-19 dia-
40000
gnosticati in Italia per data pre-
lievo/diagnosi (n  =  2.046.584).
(Fonte: Task force COVID-19 del
Dipartimento Malattie Infettive
e Servizio di Informatica, Istituto
Dato in via di Superiore di Sanità. Epidemia
consolidamento
30000 COVID-19. Aggiornamento naziona-
le: 29 dicembre 2020.)

20000

COVID-19
10000

3 Epidemiologia
0
20/01/2020

03/02/2020

17/02/2020

02/03/2020

16/03/2020

30/03/2020

13/04/2020

27/04/2020

11/05/2020

25/05/2020

08/06/2020

22/06/2020

06/07/2020

20/07/2020

03/08/2020

17/08/2020

31/08/2020

28/09/2020

12/10/2020

26/10/2020

09/11/2020

23/11/2020

07/12/2020

21/12/2020

04/01/2021
14/09/2020

Data prelievo/diagnosi (2046584 casi)

di 10.000 casi a metà ottobre e arrivata a oltre 30.000 casi a fine ottobre (ISS) di fatto vengono inclusi, insieme ai casi di malattia lieve, nella
e fino a 40.000 casi giornalieri a metà novembre. Successivamente, in categoria “isolamento domiciliare”. In effetti i dati sugli asintomatici,
dicembre, la curva ha avuto un declino con tendenza alla stabilizzazione che erano inferiori al 10% in marzo, fra il 10 e il 20% in aprile e maggio,
intorno a 20.000 casi giornalieri. L’incidenza cumulativa dei casi nella sono saliti fino a oltre il 50% a partire da giugno. Da allora vengono
“seconda ondata” ha superato di oltre 6 volte quella della “prima on- infatti “tamponati” non solo i casi sintomatici ospedalizzati come av-
data”, mentre il numero dei decessi è incrementato “solo” di 1,5 volte. veniva prevalentemente nella “prima fase”: questi rappresentano nella
Va sottolineato che questi sono dati grezzi di incidenza che vanno “seconda ondata” circa il 35% dei tamponi globali, mentre quasi il 60%
interpretati, principalmente in ragione del fatto che nella “seconda dei nuovi casi attualmente vengono diagnosticati grazie all’esecuzione
fase” le attività diagnostiche si sono di molto incrementate: attualmente di tamponi sui contatti stretti dei casi sintomatici e alle attività di scree-
vengono eseguiti in Italia tamponi naso-bocca-faringei “molecolari” ning effettuate dove si siano riscontrati focolai attivi (dove cioè vengono
(cioè con ricerca dell’RNA virale) e antigenici rapidi di 3a generazione individuati 2 o più casi positivi fra loro collegati). Questa preziosa capa-
in numero molto più elevato, intorno a 200.000 al giorno. È quindi cità di “tracciamento” può però essere mantenuta finché la numerosità
necessario interpretare questi dati di incidenza in ragione del numero dei casi non sia troppo elevata, considerato che un caso mediamente
di tamponi eseguiti prendendo in considerazione l’indice di incidenza, comporta la necessità di tracciare 10/15 contatti.
che vede al numeratore i numeri assoluti di casi incidenti e al denomi- Nei report dell’ISS vengono forniti una serie di dati ulteriori ed è op-
natore il numero di tamponi effettuati. Per esempio, nella giornata del portuno riferirsi ai report settimanali o bisettimanali di monitoraggio
30 settembre sono stati riscontrati 1.851 nuovi casi a fronte di 105.564 per ovviare alle inevitabili oscillazioni giornaliere, dovute anche banal-
tamponi eseguiti e quindi con un indice di 1,75%, mentre il 30 ottobre mente al fatto che i dati del lunedì sono sottostimati perché riflettono
sono stati riscontrati 31.084 nuovi casi a fronte di 215.089 tamponi
eseguiti, con un indice di 14,45%. Questo forte incremento dell’indice
di incidenza, pur a fronte di un numero di tamponi praticamente rad-
TABELLA 3  Distribuzione del motivo per cui i casi di
doppiato, evidenzia la tumultuosa crescita dell’epidemia nella “seconda
ondata”, molto più intensa rispetto alla prima. COVID-19 diagnosticati in Italia sono stati testati: periodo
Per ulteriore maggiore precisione andrebbero presi in considerazio- 14-27 dicembre 2020
ne solo i “primi” tamponi, quelli cioè che hanno condotto alla formu-
Casi
lazione diagnostica, eliminando tutti quelli (che rappresentano circa il
50-60%) effettuati per conferma di guarigione, per screening o per altri Motivo del test N %
motivi, anche di ordine amministrativo, per esempio per il reingresso Screening  52.942 28,8
alle attività lavorative (Tabella 3). Quindi: Contact tracing  47.764 26,0
Paziente con sintomi  62.616 34,0
n. casi incidenti
indice di incidenza = × 100 Non noto  20.710 11,2
n. tamponi diagnostici
Totale 184.032
Il numero di tamponi diagnostici, progressivamente crescente, ha con- Fonte: Task force COVID-19 del Dipartimento Malattie Infettive e Servizio di
sentito di fare emergere un grande numero di soggetti positivi asinto- Informatica, Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento
matici o paucisintomatici che nei report dell’Istituto Superiore di Sanità nazionale: 29 dicembre 2020.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 9
denza cumulativa per 100.000 abitanti era di circa 3.400 e di 135 e 305
riferita alle diagnosi negli ultimi 7 e 14 giorni. Questo parametro con-
sente di evidenziare in modo corretto le differenze regionali: evidenzia,
per esempio, come il Veneto, la Lombardia e il Piemonte abbiano le
incidenze cumulative per 100.000 più elevate fra le grandi Regioni ma
vengano superate dalla Valle d’Aosta e dalla Provincia Autonoma di
Bolzano, che, per il basso numero di abitanti, figurano al fondo della
lista del numero assoluto dei casi totali (Tabella 4, Figura 5).
Un parametro molto importante da considerare per valutare la con-
tagiosità è l’indice di riproduzione media di 7 o 14 giorni (Rt medio 7 o
14 giorni), che esprime il potenziale di trasmissione, ovvero quanti sog-
getti in media può contagiare, entrandone in contatto nel periodo di 7 o
14 giorni, un caso positivo. Questo indice è calcolato, con una formula
complessa, sui casi sintomatici autoctoni (escludendo cioè gli asintoma-
tici e i casi importati dall’estero) e indica l’efficacia delle misure di con-
tenimento in corso. L’indice è favorevole quando inferiore a 1, mentre
COVID-19

un indice superiore a 1 indica che l’infezione è attivamente trasmessa e


quindi è necessario rafforzare le misure di contenimento in atto.
L’Rt medio 14 giorni calcolato nel periodo 15-28 ottobre era pari,
per l’Italia, a 1,72 (95% CI: 1,45-1,83) con valori superiori a 1,5 nella
Figura 5  Incidenza (per 100.000 abitanti) e numero di casi COVID-19 maggior parte delle Regioni, mentre nel periodo 28 ottobre-10 novem-
diagnosticati in Italia nella settimana 21-27 dicembre 2020 (n = 81.315), bre era sceso a 1,18 (95% CI: 0,94-1,49) con valori compresi fra 1 e 1,5
La pandemia di COVID-19 in Italia

per regione/PA di diagnosi. (Fonte: Task force COVID-19 del Dipartimento Malattie nella maggior parte delle Regioni ed evidenziava un’ulteriore discesa
Infettive e Servizio di Informatica, Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. sotto a 1 in dicembre (Figura 6). Questo indice, combinato con altri
Aggiornamento nazionale: 29 dicembre 2020.) (principalmente la soglia di occupazione programmata dei letti in te-
rapia intensiva) consente di classificare le Regioni in differenti scenari
il minor numero di esami (tamponi naso-bocca-faringei) effettuati la (indicati in verde, giallo, arancione e rosso), che comportano vari livelli
domenica. di confinamento e restrizioni comportamentali (Figura 7).
Un classico parametro di valutazione epidemiologica è l’incidenza Per valutare la letalità usualmente si fa ricorso all’indice di letalità,
cumulativa per 100.000 abitanti, a 7 o 14 giorni. Nel periodo 21-27 che esprime il rapporto fra numero di decessi e numero di casi diagno-
dicembre, a fronte di un numero di casi totali di circa 2.050.000, l’inci- sticati (sintomatici e asintomatici autoctoni):

TABELLA 4  Numero assoluto e incidenza (per 100.000 abitanti) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per regione/PA
dall’inizio dell’epidemia e nei periodi 21-27/12 e 14-27/12
Numero di casi Incidenza cumulativa Numero di casi tra Incidenza 7 gg Numero di casi tra Incidenza 14 gg
Regione/PA totale (per 100.000 ab) il 21-27/12 (per 100.000 ab) il 14-27/12 (per 100.000 ab)
Abruzzo    34.549 2.645,87    964  73,83   2.204 168,79
Basilicata    10.287 1.847,08    394  70,74     882 158,37
Calabria    23.637 1.228,09  1.290  67,02   2.528 131,35
Campania   183.734 3.175,57  4.417  76,34  10.402 179,78
Emilia-Romagna   167.077 3.740,15  8.254 184,77  18.442 412,84
Friuli-Venezia Giulia    39.931 3.296,39  1.899 156,77   4.042 333,68
Lazio   163.066 2.780,07  7.824 133,39  16.737 285,34
Liguria    59.295 3.842,52  1.419  91,96   3.353 217,29
Lombardia   472.230 4.673,71 10.680 105,70  25.388 251,27
Marche    38.603 2.542,35  1.940 127,77   4.455 293,40
Molise     6.395 2.115,69    260  86,02     702 232,25
Piemonte   195.313 4.498,87  4.215  97,09  10.181 234,51
PA Bolzano    28.315 5.321,57    709 133,25   1.681 315,93
PA Trento    21.147 3.896,35    646 119,03   1.885 347,31
Puglia    87.855 2.191,83  5.547 138,39  12.661 315,87
Sardegna    27.188 1.667,49  1.069  65,56   2.782 170,63
Sicilia    91.197 1.835,54  4.649  93,57  10.468 210,69
Toscana   118.409 3.180,70  2.444  65,65   5.690 152,84
Umbria    28.553 3.243,61    766  87,02   1.728 196,30
Valle d’Aosta     7.235 5.764,89    127 101,19     283 225,50
Veneto   245.918 5.010,86 21.802 444,24  47.538 968,64
Italia 2.049.934 3.402,68 81.315 134,97 184.032 305,47
Fonte: Task force COVID-19 del Dipartimento Malattie Infettive e Servizio di Informatica, Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
29 dicembre 2020.

10 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
COVID-19
3 Epidemiologia
Figura 6  Stime dell’Rt medio 14 gg e numero di casi per data prelievo/diagnosi, distinti per presenza o assenza della data di inizio sintomi. (Fonte: Task
force COVID-19 del Dipartimento Malattie Infettive e Servizio di Informatica, Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 29 dicembre 2020.)

n. casi di deceduti Valle d’Aosta Lombardia P.A. Trento P.A. Bolzano Friuli V.G. Veneto
indice di letalità= × 100 1.236,64 1.094.97 579,47 1.240,04 476,66 752,57
n. casi positivi diagnosticati 1,74 1,46 1,3 1,59 1,42 1,26
+ di 50% + di 50% + di 50% + di 50% + di 50% + di 50%
Si valuta che nel 90% almeno dei casi la COVID-19 è causa diretta Piemonte Emilia R.
di morte (morti “per“ COVID) mentre il restante 10% (morti “con” 965,41 551,65
1,31 1,4
COVID) è ascrivibile a comorbilità preesistenti, in particolare malattie + di 50% + di 50%
cardiovascolari, diabete, BPCO, tumori, demenza (si è calcolato che
Liguria Marche
oltre il 65% dei deceduti è portatore di 3 o più malattie concomitanti). 840,11 439,61
Tuttavia, anche questo indice ha dei limiti: forzatamente non può 1,1 1,55
+ 50% + di 50%
tenere conto di quanti muoiono a casa, prima di giungere all’ospedale
Toscana
e comunque prima di venire sottoposti a tampone diagnostico (sebbe- Abruzzo
507,34 547,88
ne recentemente vengano effettuati anche tamponi “post-mortem”). 1,8 1,34
Inoltre, i dati della letalità sono soggetti a errore, non solo per quanto + di 50% + di 50%

riguarda il numeratore ma anche il denominatore. In realtà, l’indice di Umbria Molise


letalità è molto più basso di quello calcolato sui dati ufficiali perché il 847,79
1,43
395,02
1,31
denominatore dei positivi sarebbe molto maggiore se potessimo tenere + di 50% + di 50%
conto di tutti gli asintomatici che sfuggono al tamponamento diagno- Sardegna Puglia
stico. 170,01 314,85
1,0 1,44
Peraltro, anche se non perfetto concettualmente, il monitoraggio − di 5% + di 50%
dell’indice di letalità così calcolato è indicativo di un trend. L’indice,
Lazio Calabria
che a fine giugno era pari al 14% (35.000 deceduti su 245.000 casi totali), 475,32 185,69
a metà dicembre è sceso al 3,5% (71.000 deceduti su oltre 2 milioni di 1,04 1,38
5-50% + di 50%
casi totali), più precisamente al 4,1% negli uomini e al 2,9% nelle donne
(Tabella 5). Campania Basilicata Sicilia Numero dei Indice Rt Probabilità di
733,53 368,80 276 contagi nelle occupare il 30%
Confrontata con la SARS-CoV, che ha avuto un tasso di letalità del 1,62 1,64 1,13
ultime due
settimane ogni
dei posti in terapia
intensiva riservati
14-15%, COVID-19 ha una letalità nettamente inferiore, a fronte di 5-50% non + di 50% 100.000 abitanti al Covid
disponibile
una contagiosità di molto più elevata. Il dato reale della letalità potrà Fonte: Report Isitituto Superiore di Sanità
Zona gialla Zona
Zonaarancio
gialla Zona Rossa
essere meglio definito solo al termine dell’epidemia, quando saranno
disponibili dati complessivi.
Un approccio modellistico basato su dati francesi fornisce un tasso di Figura 7  Numeri assoluti dei casi indici di Rt e proporzione di letti
letalità effettivo (Infection Fatality Rate) pari a 0,8%. Va infatti conside- occupati in terapia intensiva suddivisi per Regione. (Fonte: La Stampa,
rato che, almeno nella prima fase epidemica, il denominatore non era 14 novembre 2020.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 11
TABELLA 5  Distribuzione dei casi (n = 2.049.934) e dei decessi (n = 70.799) per COVID-19 diagnosticati in Italia per fascia
di età e sesso
Soggetti di sesso maschile Soggetti di sesso femminile Casi totali
% % del % del % % del
Classe di casi N. totale Letalità % casi N. totale Letalità casi N. totale Letalità
età (anni) N. casi totali deceduti deceduti % N. casi totali deceduti deceduti % N. casi totali deceduti deceduti %
0-9 40.723 51,8 5  55,6 0    37.941 48,2      4 44,4 0    78.664 3,8      9 0 0
10-19 88.983 52,3 6  60 0    81.065 47,7      4 40 0   170.048 8,3     10 0 0
20-29 124.114 50,6 19  54,3 0   121.340 49,4     16 45,7 0   245.458 12     35 0 0
30-39 123.311 49,1 94  62,7 0,1   127.911 50,9     56 37,3 0   251.226 12,3    150 0,2 0,1
40-49 152.263 46,6 421  69,9 0,3   174.307 53,4    181 30,1 0,1   326.571 15,9    602 0,9 0,2
50-59 178.171 48,3 1.765  74,3 1   190.462 51,7    611 25,7 0,3   368.635 18  2.376 3,4 0,6
60-69 122.158 53,3 5.066  74,3   107.041 46,7  1.752 25,7 1,6   229.200 11,2  6.818 9,6 3
COVID-19

70-79 89.991 52,3 12.058  68,9 13,4    82.080 47,7  5.435 31,1 6,6   172.071 8,4 17.493 24,7 10,2
80-89 60.854 40,6 16.096  55,1 26,5    89.092 59,4 13.128 44,9 14,7   149.953 7,3 29.224 41,3 19,5
≥ 90 13.119 22,6 4.751  33,7 36,2    44.869 77,4  9.329 66,3 20,8    57.988 2,8 14.080 19,9 24,3
Età non 63 52,5 2 100 3,2        57 47,5 - 0 0       120 0      2 0 1,7
nota
La pandemia di COVID-19 in Italia

Totale 993.750 48,5 40.283   56,9 4,1 1.056.165 51,5 30.516 43,1 2,9 2.049.934 - 70.799 - 3,5
Nota: la tabella non include i casi per cui non sono noti il sesso e l’età (tabelle per sesso) o l’età (tabella totale).
Fonte: Task force COVID-19 del Dipartimento Malattie Infettive e Servizio di Informatica, Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
29 dicembre 2020.

affidabile poiché non venivano sottoposti a tampone i casi asintomatici dei contagi, di un’ospedalizzazione più precoce e di una migliorata
né i “contatti” dei malati, se non in piccola misura. assistenza ospedaliera. Tuttavia dobbiamo prendere atto che, in numeri
Nella fase 2 il dato dei decessi è sicuramente più affidabile anche se il assoluti, nella seconda ondata si è registrato uno sproporzionato trend
denominatore continua a essere sottostimato. Se nella fase 1 si stimava di incremento: rispetto ai 35 decessi intorno a ferragosto, a fine ottobre
di dover moltiplicare per 5 o addirittura per 10 volte i dati ufficiali dei i pazienti deceduti erano circa 300, ossia quasi decuplicati, e a metà
casi totali, nella fase 2 si stima di dover moltiplicare il numero dei casi novembre circa 550, ossia incrementati di quasi 20 volte.
totali almeno per 3. Il numero dei tamponi è molto aumentato ma, poi- Questo trend si allinea e rispecchia quello dei pazienti ospedalizzati
ché il numero dei casi è cresciuto in maniera esponenziale, a partire da nei reparti COVID e in terapia intensiva che, in numeri assoluti, erano a
ottobre si è perduta di fatto la capacità di tracciamento dei “contatti” e, metà agosto rispettivamente pari a 840 e 58 per aumentare a fine ottobre
parallelamente, di effettuare screening diagnostici nei focolai di contagio rispettivamente a 17.000 e 1.750! Tali dati confermano il concetto che il
individuati. maggiore interesse della COVID-19, malattia a basso rischio specifico,
Una definizione dell’ampiezza della platea di contagiati si potrebbe consiste nel devastante impatto sulle strutture organizzative e assistenziali
ottenere da indagini di prevalenza, implementando screening sierologici del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e in particolare degli ospedali.
“di massa” su popolazioni statisticamente rappresentative, per esempio Per valutare la forza di questo impatto dobbiamo considerare i dati re-
per classi di età, categorie lavorative, ambienti di ritrovo. E questi scre- lativi alla morbilità. I tassi di morbilità indicano come i casi positivi si ri-
ening andrebbero periodicamente ripetuti perché l’epidemia viaggia partiscano, ossia indicano la percentuale di soggetti asintomatici rispetto
veloce. ai casi di malattia e, per questi, ne graduano la gravità clinica (Figura 8).
Una prima indagine, condotta dal 25 maggio al 15 luglio, ha rileva- I dati relativi allo stato clinico che vengono forniti dai report dell’ISS
to una percentuale di sieroprevalenza nazionale del  2,5%, con ampia sono distinti in varie categorie: asintomatici, pauci-sintomatici, ma-
variabilità regionale: per esempio, in Lombardia risultava pari al 7,5%. lattia lieve, grave e critica. Per quanto concerne gli asintomatici, che
L’epidemia ha oggi una diffusione nazionale ma presenta tuttora diffe- comprendono anche i “pre-sintomatici” (i soggetti che successivamente
renze regionali molto marcate. La Lombardia è dall’inizio la Regione di svilupperanno sintomi di malattia), questi casi sono emersi numerosi
gran lunga più colpita e continua a esserlo tuttora, rappresentando circa solo in tempi più recenti, in quanto nella prima fase il tampone ve-
il 25% dei casi totali, seguita a distanza da Veneto, Piemonte, Campania niva eseguito praticamente solo ai pazienti sintomatici ospedalizzati.
ed Emilia-Romagna. Progressivamente è stata adottata la raccomandazione di testare anche
Dato molto rilevante è che solo l’1% circa dei pazienti deceduti ha i “contatti” dei sintomatici e di fare screening nei focolai d’infezione. È
meno di 50 anni, e tutti con comorbilità. Oltre l’85% dei decessi è a infatti ampiamente acquisito che anche gli asintomatici (e particolar-
carico di ultrasettantenni, di cui oltre il 70% con almeno 3 malattie mente i pre-sintomatici) eliminano il virus con carica virale forse ma
preesistenti. L’età mediana dei pazienti deceduti è di 82 anni. L’età pe- non necessariamente inferiore rispetto ai sintomatici, e possono quindi
diatrica è invece pressoché totalmente risparmiata. certamente trasmettere l’infezione, il che è particolarmente importante
In un raffronto con la prima fase, l’evento morte, che era di 15 anni sotto il profilo epidemiologico.
dilazionato rispetto all’età mediana dei casi, è nella seconda fase di oltre A fine giugno, a fronte di 245.000 casi totali, i pazienti classificati
30 anni. L’età mediana dei casi al momento della diagnosi, che era di come “attualmente positivi” (eliminando dal computo i guariti e i
oltre 60 anni, si è abbassata a fine ottobre a 45 anni. Il numero medio deceduti) erano 16.500, di cui oltre 15.000 (90,9%) in isolamento
di giorni intercorsi dai primi sintomi al decesso, che era di 8 giorni, è domiciliare, oltre 1.000 (6,1%) ricoverati con sintomi e 100 (0,6%) in
ora di 12 giorni. terapia intensiva. A fine ottobre, a fronte di quasi 700.000 casi totali, i
Complessivamente questi dati sulla progressiva riduzione dell’indice soggetti “attualmente positivi” erano oltre 350.000, di cui oltre 331.000
di letalità e sull’allungamento dei tempi diagnosi-sintomi-decessi pos- in isolamento domiciliare (94,6%), 18.000 ricoverati (5,1%) e 1.850 in
sono essere interpretati in ragione di un abbassamento dell’età mediana terapia intensiva (0,52%). Questo trend se da un lato appare positivo,

12 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Figura 8  Percentuale di
casi di COVID-19 diagnosti-
cati in Italia per stato clinico
al momento della diagno-
si e settimana di diagnosi.
(Fonte: Task force COVID-19 del
Dipartimento Malattie Infettive e
Servizio di Informatica, Istituto
Superiore di Sanità. Epidemia
COVID-19. Aggiornamento na-
zionale: 29 dicembre 2020.)

COVID-19
3 Epidemiologia
indicando la crescita della quota proporzionale dei soggetti a/pauci- nella prima ondata limitata alle Regioni del Nord Italia, dopo l’estate ha
sintomatici, dall’altro, tradotto in termini di numeri assoluti, desta interessato tutto il territorio nazionale.
comunque preoccupazione tenuto conto che i posti letto riservati a I casi notificati sono ripartiti 53/47 nei due sessi con prevalenza del
COVID-19 sfioravano già in ottobre la quota programmata e la supe- sesso femminile, l’età mediana è scesa da 62 a 47 anni con distribuzione
ravano ampiamente in quasi tutte le Regioni in novembre (Figura 5). più concentrata nella fascia di età 40-60 anni, mentre i giovani < 19 anni
A fine ottobre particolarmente allarmante era la situazione della rappresentano circa il 10% e gli ultrasettantenni circa il 18%.
Lombardia, in cui da indagini spot emergeva che erano occupati il Oltre il 60% dei casi è rappresentato da soggetti asintomatici o pauci-
54% dei letti regionali dei reparti Covid e il 36% dei letti per terapie sintomatici mentre la quota dei casi con malattia grave o critica è pro-
intensive (a fronte di una soglia di occupazione programmata per i re- gressivamente diminuita fino a rappresentare meno del 10%.
parti Covid del 40% e per le terapie intensive del 30%). Alla possibilità L’indice di letalità, pur diminuito specularmente alla crescita dei
di incrementare i posti letto è di ostacolo il fatto che quelli in terapia tamponi diagnostici, resta elevato e colloca l’Italia nel mondo in 6a posi-
intensiva richiedono la presenza di un adeguato numero di anestesisti- zione per numeri assoluti e in 7a posizione in rapporto alla popolazione
rianimatori, che non sono agevolmente reperibili perché, per esempio, (Figure 9 e 10). La letalità interessa prevalentemente la popolazione con
non è possibile spostare oltre a un certo limite gli anestesisti addetti alle più di 70 anni (età mediana 82 anni) con comorbilità, ma questo non ci
sale chirurgiche. Le “altre malattie” non si arrestano per la presenza del- deve fare considerare il dato con rassegnata fatalità. Si è valutato infatti
la COVID-19 e già oggi registriamo un aumento di mortalità per malat- che il 95% dei deceduti, in assenza di COVID-19, avrebbe avuto non più
tie cardiovascolari, tumori ecc., a causa di uno spostamento di risorse del 5% di probabilità di morire entro l’anno.
assistenziali a favore dei pazienti COVID che ha penalizzato le “altre Il livello di gravità e di letalità di COVID-19 è sproporzionato ri-
malattie”. Di fronte a questa situazione conflittuale, una risoluzione spetto all’enorme impatto sulle strutture sanitarie. Lo spostamento di
della Società Scientifica di Anestesisti e Rianimatori (SIAARTI), condi- risorse a favore del COVID pregiudica l’assistenza per le “altre” ma-
visa con la Federazione Nazionale dell’Ordine dei Medici (FNOM), ha lattie non COVID, che denunciano già adesso un importante aumento
formulato una raccomandazione per stabilire i criteri di allocazione dei di mortalità. Secondo dati congiuntamente forniti da ISTAT e ISS,
pazienti in caso di carenza di posti letto in terapia intensiva. Il problema nell’arco del 2020 si è registrato un incremento di mortalità, rispetto alla
ha notevole valenza etica: l’età è solo uno dei criteri per stabilire la pre- media degli ultimi 3 anni, di circa 85.000 casi a fronte di 75.000 decessi
cedenza, e deve essere affiancato dalla presenza di comorbilità e dall’im- per COVID-19.
patto sulla persona dei potenziali effetti collaterali delle cure intensive. È difficile prevedere come l’epidemia di COVID-19 attraverserà
Sostanzialmente, la situazione di COVID-19 in Italia, alla fine l’inverno e inoltre in che misura l’epidemia di influenza stagionale
dell’anno 2020, resta assolutamente preoccupante. Nella maggior parte complicherà ulteriormente l’impatto sul SSN oppure quanto l’incidenza
delle Regioni abbiamo Rt > 1, indice di incidenza > 10%, curva dei casi
giornalieri in leggera risalita, soglia di occupazione dei posti letto nei
Stati Uniti Brasile India
reparti Covid e nelle terapie intensive superiore alle quote riservate
e, infine, persistenza di un numero elevatissimo di decessi giornalieri,
intorno ai 500. I dati della mortalità non risparmiano gli operatori sa- 256.837 169.183 133.738
nitari, fra cui si registrano 84.000 casi e 280 decessi.
Messico Regno Unito Italia
Conclusioni
Il trend dell’epidemia ha disegnato una curva bifasica, in cui la “seconda
101.676 55.121 50.453
ondata” appare decisamente più grave della prima. Con tutte le appros-
simazioni che impone, l’indice Rt rappresenta la bussola che indica il Figura 9  I primi Paesi per numero assoluto dei decessi al 24 novembre
percorso per tenere sotto controllo l’epidemia e consentire di attuare 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 24 November
un tracciamento dei “contatti”. La diffusione dei contagi, che è stata 2020.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 13
Giappone, Thailandia, Vietnam e Singapore. Dopo alcuni mesi, grazie
Belgio 127,96
principalmente all’attuazione di un severo lockdown (in Cina) e di
Spagna 88,29 accurate attività di tracciamento (in Corea del Sud), l’epidemia è stata
Argentina 80,30 ben controllata fino a ottenere praticamente l’eliminazione in quella
parte del mondo.
Brasile 79,25 Successivamente la pandemia si è diffusa, procedendo verso ovest, a
Regno Unito 78,57 interessare il Medio Oriente (in particolare l’Iran) e subito dopo l’Eu-
ropa, quindi le Americhe e infine il mondo intero non risparmiando
Messico 78,34
alcuna regione. Il picco dei casi e della mortalità si è registrato nell’ultima
Italia 75,68 settimana di marzo e la prima di aprile del 2020 segnando una “prima
Stati Uniti 75,56 ondata”, mentre una “seconda ondata” ha avuto inizio in novembre ed
è tuttora in corso. Al 20 dicembre sono stati riportati globalmente oltre
Colombia 68,93 75 milioni di casi che hanno causato 1,7 milioni di morti (Figura 11 e
Francia 67,36 Tabella 6). Cumulativamente le Americhe assommano circa 32,5 milioni
di casi (43%) e 810.000 morti (48%) e l’Europa oltre 23,5 milioni di casi
Figura 10  I primi Paesi per numero di decessi ogni 100.000 abitanti. (32%) e 520.000 morti (31%).
COVID-19

(Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 24 November 2020.) Globalmente, il maggiore incremento proporzionale si è registrato
nella regione delle Americhe con circa il 50% di casi e in Europa con
il 46% di morti. Anche la regione del Pacifico occidentale, il Medio
dell’influenza, come avvenuto in Australia, verrà limitata dalle misure Oriente e l’Africa hanno mostrato un trend in incremento dei casi,
di contenimento del COVID. mentre il trend appare in declino nel Sudest asiatico. Nella settimana
L’epidemia da COVID-19 ha avuto un grave impatto sull’economia 14-20 dicembre si è registrato ancora un costante incremento dei nuovi
La pandemia di COVID-19 in Italia

e sulla società, il più pesante dopo la Seconda Guerra Mondiale, anche casi (6%) e dei nuovi morti (4%).
superiore alla crisi del 1929 e paragonabile solo a quello della spagnola del
1918-1919. Resta il fatto che sui due fronti, della salute e dell’economia, gli Regione europea
interventi non possono bilanciarsi in maniera paritetica: solo la soluzione Esaminando da vicino la situazione nella regione europea si evidenzia
della crisi sanitaria potrà consentire una ripresa economica sostenibile. che il numero di nuovi casi e di nuovi decessi ha registrato un lieve
incremento rispettivamente del 2% e del 3%. Nella settimana la Russia
J LETTURE DI APPROFONDIMENTO registra il numero più elevato di nuovi casi (1.330 per milione) e l’Italia
Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale. 18 novembre 2020. Istituto il numero più elevato di decessi (73 per milione). La curva della morta-
Superiore di Sanità (ISS), Roma. lità globale ha raggiunto e superato il picco della prima fase epidemica
COVID-19 situazione in Italia. Schede riepilogative per Regioni. Ministero (Figura 12).
della Salute, Roma. La situazione dei casi e dei morti, cumulativi e per milione di abitanti,
COVID-19 situazione in Italia. Schede riepilogative per Regioni. Presidenza del per singoli stati nazionali della regione europea al 20 dicembre è ripor-
Consiglio dei Ministri, Dipartimento della Protezione Civile, Roma. tata nella Tabella 7.
Il 14 dicembre le autorità della Gran Bretagna hanno segnalato la
J PANORAMA MONDIALE DELLA PANDEMIA presenza di una nuova variante del virus, denominata SARS-CoV-2
COVID-19 è stata dichiarata pandemia dall’OMS l’11 marzo 2020. VUI 2020 12/01, più rapidamente diffusiva. È in corso di indagine se la
L’epidemia, iniziata in Cina, nella città di Wuhan, provincia di Hubei, variante presenti maggiore o minore virulenza e suscettibilità all’azione
si è diffusa inizialmente in Asia orientale: Taiwan, Corea del Sud, dei vaccini attualmente disponibili.

5 000 000 90000


Americas
4 500 000 South-East Asia 80000
4 000 000 Europe 70000
3 500 000 Eastern Mediterranean
Africa 60000
3 000 000
Western Pacific 50000
Deaths
Cases

2 500 000 Deaths


40000
2 000 000
30000
1 500 000
1 000 000 20000

500 000 10000


0 0
17-Aug

19-Oct
13-Apr

15-Jun

27-Jul
30-Dec

04-May

25-May
20-Jan

09-Nov

30-Nov
06-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

02-Mar

23-Mar

Reported week commencing


Figura 11  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalle regioni OMS al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22
December 2020.)

14 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
TABELLA 6  Casi e morti confermati di Covid-19 di recente segnalazione e cumulativi nell’area OMS al 20 dicembre 2020
Variazione nuovi Variazione nuove
Nuovi casi negli casi degli ultimi 7 Casi cumulativi Nuove morti negli morti degli ultimi Morti cumulative
Regione OMS ultimi 7 giorni (%) giorni (%) ultimi 7 giorni (%) 7 giorni (%)
Americhe 2.321.202 (50%) 13% 32.437.597 (43%) 32.397 (41%) 9%   809.105 (48%)
Europa 1.726.941 (37%) 2% 23.691.857 (32%) 36.286 (46%) 3%   522.719 (31%)
Sudest asiatico   249.007 (5%) –14% 11.610.444 (15%)   3.968 (5%) –10%   176.826 (11%)
Mediterraneo orientale   174.325 (4%) –14%   4.665.285 (6%)   3.852 (5%) –12%   115.495 (7%)
Africa     94.653 (2%) 27%   1.716.697 (2%)   1.862 (2%) 34%     37.741 (2%)
Pacifico occidentale     46.662 (1%) 3%   1.006.682 (1%)    636 (1%) 18%     18.895 (1%)
Totale 4.612.790 (100%) 6% 75.129.306 (100%) 79.001 (100%) 4% 1.680.794 (100%)
Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22 December 2020.

COVID-19
Un’analisi critica della reazione dei vari governi all’epidemia sostan- L’Italia si è fatta cogliere inizialmente totalmente impreparata. Non era-
zialmente promuove la Germania, stigmatizza i comportamenti della no disponibili in quantità adeguata né DPI né reagenti per i test diagno-
Gran Bretagna e anche della Francia e colloca a metà strada il giudizio stici, le strutture ospedaliere si sono rivelate presto carenti, diventando
sull’Italia. anche focolai di infezione e di contagio per i ricoverati e i medici stessi
La data d’inizio dei casi autoctoni in Europa è stata il 21 febbraio (oltre 200 morti sono stati registrati fra i medici). In breve, l’Italia del
2020 con 47 casi riportati da 9 Paesi. Nord, in particolare la Lombardia, è diventata dopo Wuhan l’epicen-

3 Epidemiologia
La Germania, che ha avuto all’inizio un tasso elevato di infezioni, si è
fatta trovare nel complesso preparata con sufficienti dotazioni di dispo-
sitivi di protezione individuali (DPI) e di reagenti per test diagnostici e TABELLA 7  Numero di casi e di morti, cumulativi e per
per screening sierologici, con buona dotazione di attrezzature ospeda- milione di abitanti, nella regione europea al 20 dicembre 2020
liere e di posti letto nelle terapie intensive, che peraltro ha ulteriormente
potenziato. Ha instaurato corrette misure restrittive attuando precoci Casi Casi per Casi di Casi per
Stati cumulativi milione morte milione
lockdown basati sui focolai epidemici e adottato efficaci strategie di
contact tracing, isolamento e quarantena. D’altra parte ha stanziato Russia  2.848.377 19.518  50.858   348
notevoli quantità di fondi per mitigare il risultante danno economico. Francia  2.418439 37.051  60.043   920
Stanziamenti per il ristoro dei danni economici in realtà sono stati fatti Gran Bretagna  2.004.223 29.523  67.075   988
da tutti i Paesi, sia pure in misura più ridotta.
Italia  1.938.083 32.055  68.447 1.132
La Gran Bretagna in una prima fase ha rifiutato di adottare misure
Spagna  1.797.236 38.440  48.926 1.046
restrittive e il risultato è stato di dover registrare rapidamente il triplo dei
casi e 6 volte il tasso di mortalità rispetto alla Germania. Anche la Francia Germania  1.494.009 17.832  26.049   311
ha avuto un approccio blando all’epidemia, che ha determinato un tasso Regione 23.691.857 25.382 522.719   560
di mortalità di 4 volte superiore rispetto alla Germania. In Francia un
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22
lockdown, sia pure non totale, è stato applicato solo il 17 marzo. December 2020.

2 500 000 40000


Cases
Deaths 35000
2 000 000
30000

1 500 000 25000


Deaths
Cases

20000
1 000 000 15000

10000
500 000
5000

0 0
19-Oct
17-Aug
13-Apr

15-Jun
25-May
04-May
30-Dec

20-Jan

30-Nov
09-Nov
06-Jul

27-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

02-Mar

23-Mar

Reported week commencing

Figura 12  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS europea al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological
update – 22 December 2020.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 15
La situazione dei casi e dei morti, cumulativi e per milione di abitanti,
TABELLA 8  Numero di casi e di morti, cumulativi e per per singoli stati nazionali della regione delle Americhe al 20 dicembre è
milione di abitanti, nella regione delle Americhe al 20 riportata nella Tabella 8.
dicembre 2020 Dopo un declino nel mese di ottobre, nell’ultima settimana l’Argen-
tina ha registrato un incremento del 21% dei nuovi casi (42.930, 930
Casi Casi per Casi di Casi per per milione di abitanti) ma un persistente declino del 3% con “soli”
Stati cumulativi milione morte milione 1.000 decessi, pur a fronte del 54% di occupazione dei letti in terapia
Stati Uniti 17.314.834 52.310 311.150 940 intensiva.
Brasile  7.162.978 52.310 311.150 940 Un’analisi dei dati relativi alla regione delle Americhe consente di
Argentina  1.531.374 33.883  41.672 922 trarre alcune considerazioni sulla maggiore o minore efficacia della
reazione dei governi all’epidemia nei singoli Paesi. La sola risposta
Colombia  1.482.072 29.127  40.019 786
ritenuta di successo in questa regione è stata quella offerta dal Canada,
Messico  1.301.546 10.095 117.249 909 che malgrado un’iniziale impreparazione, ha prontamente investito
Canada    495.346 13.124  14.040 372 in strategie di testing, di tracciamento e di contenimento. In Canada
Regione 32.437.597 31.715 809.105 791 esiste un’articolazione fortemente decentralizzata delle decisioni fra
governo, regioni e province, ma esiste buona cooperazione per cui
COVID-19

Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22


December 2020.
al territorio vengono affidate le strategie di contenimento mentre il
governo federale detta le linee guida generali e provvede alla fornitura
dei DPI, dei kit per i test, dei ventilatori e alla chiusura delle frontiere
tro della pandemia. È tuttavia innegabile che rapidamente la reazione aeree. Il segreto del successo è stato il coordinamento delle decisioni, la
dell’Italia è divenuta efficace avendo instaurato un severo lockdown rapidità degli interventi, il monitoraggio puntuale dei risultati. Questo
totale dall’8 marzo, protratto fino al 4 maggio. Il tasso di letalità grezzo ha fatto sì che nella fase iniziale si siano registrati giornalmente meno
La pandemia di COVID-19 in Italia

era salito al 6-7% e a 58 per 100.000 abitanti. Questo lungo ed efficace di 500 casi e rarissimi decessi contro 50.000 nuovi casi e 1.000 decessi
lockdown ha quasi condotto a un azzeramento dei casi da giugno ad al giorno negli Stati Uniti, dove il governo federale ha demandato la ge-
agosto, quando una sorta di messaggio subliminale passato nella popo- stione dell’epidemia ai singoli governatori degli Stati, e questi sovente
lazione (“liberi tutti”) ha inevitabilmente condotto a una robusta ripre- hanno assunto decisioni in contrasto fra loro e con il governo federale.
sa dell’epidemia e all’evenienza di una “seconda ondata” tuttora in atto. Di fatto ciò ha comportato che gli Stati Uniti, con il 4% della popola-
zione mondiale, siano responsabili del 26% dei casi di COVID-19 e del
Regione delle Americhe più alto numero di morti. A determinare questa situazione ha concorso
Per quanto riguarda la regione delle Americhe, complessivamente viene il fatto che il governo, malgrado fosse informato dell’epidemia dal 3
riportato nella settimana 14-20 dicembre l’incremento di nuovi casi gennaio, ha inizialmente ignorato e rifiutato di assumere ogni prov-
(13%) e di nuovi morti (9%) più elevato fra le regioni dell’OMS. vedimento ancora in febbraio, quando già era evidente la gravità della
La curva di mortalità globale, che aveva raggiunto un picco di 30.000 crisi esplosa in Europa.
decessi giornalieri in luglio, è da novembre in crescita esponenziale re- Così il nuovo epicentro dell’epidemia sono diventati gli Stati Uniti. I
gistrando un nuovo picco (Figura 13). Gli Stati Uniti hanno registrato Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno ripetutamen-
oltre 1,6 milioni di nuovi casi (oltre 5.000 per milione di popolazione). te deplorato che non si sia fatto adeguato ricorso alle grandi disponibi-
Brasile, Colombia e Messico hanno seguito lo stesso trend incrementale lità di mezzi, all’expertise scientifico e alle infrastrutture tecnologiche,
degli USA e anche il Canada ha segnato un pur lieve incremento rispet- rifiutando anche di raccomandare semplici accorgimenti quali l’uso
to alle settimane precedenti. Per quanto riguarda i decessi, gli Stati Uniti delle mascherine facciali, sostanzialmente per motivi legati alla cam-
hanno registrato 54, il Messico 33 e la Colombia 27 morti per milione pagna elettorale. L’elezione del nuovo Presidente fa ritenere certo un
di abitanti. cambiamento radicale di atteggiamento verso l’epidemia: COVID-19

2 500 000 35000


Cases
Deaths 30000
2 000 000
25000
1 500 000 20000
Deaths
Cases

1 000 000 15000

10000
500 000
5000

0 0
17-Aug
13-Apr

19-Oct
15-Jun
04-May
25-May
30-Dec
20-Jan

09-Nov
30-Nov
06-Jul
27-Jul

07-Sep
28-Sep
10-Feb
02-Mar
23-Mar

Reported week commencing


Figura 13  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS delle Americhe al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemio-
logical update – 22 December 2020.)

16 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
diviene negli Stati Uniti priorità nazionale ed è stato preannunciato un
vasto programma di azioni di contenimento e di vaccinazione di massa. TABELLA 9  Numero di casi e di morti, cumulativi e per
Il Brasile ha seguito gli stessi orientamenti degli Stati Uniti, para- milione di abitanti, nelle regioni del Pacifico occidentale e
gonando il COVID-19 a una “banale influenza solo un po’ più grave”, del Sudest asiatico al 20 dicembre 2020
sostenendo la possibilità di curarla con la clorochina contro ogni
evidenza scientifica, scoraggiando i test e, di fatto, tutte le iniziative di Casi Casi per Casi di Casi per
contenimento da parte dei governatori e delle municipalità. E questo Stati cumulativi milione morte milione
malgrado efficaci strategie di contenimento fossero state messe in atto India 10.031.223 7.269 145.477 105
dal precedente governo al tempo della lotta contro la pandemia di in- Indonesia    657.948 2.405  19.659  72
fluenza suina H1N1 e di Zika. Filippine    458.044 4.180   8.911  81
Il ritardo delle iniziative, l’assenza di un’efficace leadership e le cam-
Giappone    195.880 1.549   2.873  23
pagne di disinformazione hanno determinato una situazione per cui la
regione delle Americhe, con il 10% della popolazione mondiale, è oggi re- Cina     95.716    65   4.770   3
sponsabile del 43% dei casi e del 48% delle morti correlate alla pandemia. Malesia     91.969 2.842     433  13
Singapore     58.403 9.983      29   5
Regioni del Pacifico occidentale e del Sudest asiatico

COVID-19
Sud Corea     49.665   969     674  13
Per quanto riguarda le regioni del Pacifico occidentale e del Sudest asia-
Vietnam      1.411    14      35   0
tico la situazione è differenziata. Nel Sudest asiatico vengono riportati
un numero di nuovi casi e di nuovi morti in continuo declino a partire Regione:
Pacifico Occidentale  1.006.682   512   18.895   10
dalla seconda settimana di settembre, rispettivamente da circa 760.000
Sudest Asiatico 11.610.444 5.744 176.826   87
a 380.000 e da oltre 9.000 a 4.600. Anche l’India, che pure registra un
altissimo numero di casi e di decessi cumulativi, seconda nel mondo Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22
solo agli Stati Uniti, registra nell’ultima settimana un declino del 18% December 2020.

3 Epidemiologia
di casi (126 nuovi casi per milione di popolazione). Solo l’Indonesia
registra una crescita di casi da settembre, che continua nelle ultime La situazione dei casi e dei morti, cumulativi e per milione di abitanti,
settimane. In Thailandia non si è registrato nessun nuovo decesso dal per singoli stati nazionali delle regioni del Pacifico occidentale e del
2 novembre. Nella regione un unico picco si è registrato all’inizio di Sudest asiatico al 20 dicembre è riportata nella Tabella 9.
settembre (Figura 14). Nel quadro della regione la Cina fa storia a sé. La presenza di questa
Nella regione del Pacifico occidentale il numero dei casi continua in- “nuova” malattia è stata segnalata ufficialmente dalla Cina all’OMS il
vece a crescere gradualmente, del 15% circa, a partire da settembre, in 31 dicembre 2019 e presto si comprese che si era sviluppata un’estesa
particolare in Corea, a Singapore, nelle Filippine e in Giappone e, più epidemia.
lievemente, in Malesia. Complessivamente in questa regione si registra In assenza della possibilità di ricorso alla vaccinazione e allo svilup-
il più basso numero di casi rispetto a tutte le regioni OMS. In questa po conseguente di un’immunità “di gregge”, in Cina si è fatto ricorso
fase si sta tuttavia verificando una sorta di “terza ondata” dopo il picco alla misura igienistica più collaudata, adottata con efficacia fin dal
dei casi e delle morti registrato in febbraio (“prima ondata”) e in luglio medioevo: il lockdown (chiusura totale). Essa è stata applicata con
(“seconda ondata”) (Figura 15). misure rigorose: confinamento a casa di tutta la popolazione della
In Vanuatu il primo caso è stato registrato il 10 novembre, in un provincia di Hubei, chiusura delle scuole e di tutte le attività produt-
giovane adulto asintomatico rientrato dagli Stati Uniti. tive e commerciali; un ospedale dedicato (Covid hospital), costruito

800 000 10000


Cases
700 000 9000
Deaths
8000
600 000
7000
500 000 6000
Deaths
Cases

400 000 5000

300 000 4000


3000
200 000
2000
100 000 1000
0 0
17-Aug
13-Apr

19-Oct
15-Jun
25-May
04-May
30-Dec

20-Jan

30-Nov
09-Nov
06-Jul

27-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

02-Mar

23-Mar

Reported week commencing


Figura 14  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS del Sudest asiatico al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly
epidemiological update – 22 December 2020.)

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nell’arco di 10 giorni per l’isolamento dei pazienti, e parallelamente la del primo caso) al 10 agosto si siano registrati solo 480 casi e 7 decessi,
messa in quarantena a domicilio o in Covid house dei “contatti” fami- evitando l’adozione di lockdown aggressivi sul modello cinese.
liari (reclutati e ivi confinati con metodi drastici, mobilitando anche Facendo tesoro dell’esperienza maturata nella lotta contro SARS e
esercito e polizia). Sono stati rapidamente messi a punto programmi MERS e quindi della disponibilità di un aggiornato Piano Pandemico,
di test diagnostici a tappeto e allestiti i primi protocolli “tentativi” di anche la Corea del Sud ha potuto efficacemente limitare l’epidemia,
assistenza e trattamento. essenzialmente tramite il ricorso al tracciamento con metodologie
Ci si è resi conto dell’elevata contagiosità interumana (ritenuta ipertecnologiche e grazie all’adesione spontanea della popolazione a
inizialmente limitata ai casi sintomatici) e, soprattutto, della grave indossare regolarmente le mascherine facciali. Non è stata necessaria
morbilità e, in particolare, della necessità di ricorso, in numerosi casi, l’adozione di lockdown anche parziale.
a tecniche di ventilazione non invasiva o invasiva previa intubazione Il Vietnam ha fondamentalmente seguito una strategia analoga fon-
o ECMO in terapia intensiva. Pertanto sono stati tempestivamente data sul contenimento dei clusters, contact tracing, isolamento dei casi
incrementati i letti nelle terapie intensive e creati nei pronto soccorso positivi e quarantena dei contatti. L’informazione della popolazione
e negli ospedali percorsi separati per infetti e non infetti. Il personale tramite campagne di comunicazione, creative e condivise, ha consentito
di assistenza, particolarmente esposto, è stato protetto con DPI consi- di contenere l’epidemia limitando il lockdown a un breve periodo di 21
stenti in mascherine facciali con dispositivi filtranti, camici, guanti e giorni al massimo. Attualmente la maggior parte dei casi confermati,
gambali monouso. In quest’ambito il Paese ha potuto godere di privi- circa i 2/3, sono importati da Cina, Europa e Stati Uniti.
COVID-19

legio poiché la produzione di questi dispositivi, non remunerativi per La situazione in Singapore è stata caratterizzata da un’esplosione
l’industria e l’economia occidentale, era di fatto demandata proprio epidemica verificatasi nelle comunità di migranti residenti in dormi-
alla Cina. tori superaffollati. Ciò ha determinato la necessità di instaurare un
La Cina è riuscita a eliminare l’epidemia grazie al severissimo lockdown generale protratto da aprile per circa 2 mesi (e tuttora in vigo-
lockdown protratto per 4 mesi. Attualmente in Cina si registrano solo re per la comunità di migranti). Il buon livello di assistenza del sistema
casi di importazione ma quando si verifica come recentemente un clu- sanitario è documentato dall’elevato numero di casi (oltre 55.000) cui
La pandemia di COVID-19 in Italia

ster, per quanto piccolo, il governo è pronto a fare scattare gigantesche hanno fatto riscontro solo 27 decessi!
misure di testing-isolamento-quarantena che portano alla rapida elimi- Il Giappone è stato inizialmente criticato per la gestione dei pas-
nazione del focolaio. seggeri confinati nella nave da crociera Diamond Princess al largo di
Si può affermare che nella regione del Pacifico occidentale, che è Yokohama, che ha sviluppato un focolaio epidemico di cross conta-
stata la culla della pandemia, la situazione attualmente sia sostanzial- mination che ha interessato oltre 700 su 3.300 passeggeri. E malgrado
mente controllata, nonostante l’epidemia sia esplosa subito prima del inizialmente si sia cercato di minimizzare il problema nel tentativo di
Capodanno lunare, quando milioni di cinesi si preparano a viaggiare fare svolgere le Olimpiadi, nel complesso la gestione dell’epidemia può
all’interno dell’immenso Paese e in vacanze all’estero. essere giudicata favorevolmente. Il Giappone ha limitato l’epidemia,
Taiwan ha immediatamente bloccato i voli dalla Cina e instaurato pur essendo in condizioni demografiche simili all’Italia (invecchia-
una strategia di tracciamento basata su geolocalizzazione e monitorag- mento della popolazione) e in condizioni economiche simili agli Stati
gio dei ricoveri in isolamento e quarantena dei “contatti” mediante app Uniti (attività industriali e commerciali) senza l’adozione di strategie
scaricabili sui telefoni mobili. Parallelamente è stato reso disponibile estensive di testing e contact tracing né di confinamenti, ma avvalendosi
un esorbitante quantitativo di mascherine facciali. Il consenso della po- fondamentalmente della compliance della popolazione a evitare affolla-
polazione a queste misure ha fatto sì che dal 21 gennaio (segnalazione menti e indossare mascherine facciali.

50 000 1600
Cases
45 000 1400
Deaths
40 000
1200
35 000
30 000 1000 Deaths
Cases

25 000 800
20 000 600
15 000
400
10 000
5 000 200

0 0
17-Aug
13-Apr

19-Oct
15-Jun
04-May

25-May
30-Dec

20-Jan

09-Nov

30-Nov
06-Jul

27-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

02-Mar

23-Mar

Reported week commencing


Figura 15  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS del Pacifico occidentale al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly
epidemiological update – 22 December 2020.)

18 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Regione del Mediterraneo orientale
TABELLA 10  Numero di casi e di morti, cumulativi e
Per quanto riguarda la regione del Mediterraneo orientale si registrano
due successivi picchi, il primo in maggio-giugno e il secondo in no- per milione di abitanti, nella regione del Mediterraneo
vembre. Da novembre si registra peraltro un forte declino di casi e di orientale al 20 dicembre 2020
decessi (Figura 16).
Casi Casi per Casi di Casi per
I Paesi con il maggior numero di casi e decessi sono Iran e Iraq, ma Stati cumulativi milione morte milione
gli incrementi più sensibili, oltre il 30% per i nuovi casi e oltre il 20%
Iran 1.152.072 13.716  53.448 636
per i nuovi decessi, si registrano in Pakistan, Afghanistan e, di minore
entità, in Egitto. Iraq   583.118 14.497  12.680 315
La situazione dei casi e dei morti, cumulativi e per milione di abi- Pakistan   454.673  2.058   9.250  42
tanti, riferita ai principali stati nazionali della regione del Mediterraneo Marocco   415.226 11.250   6.909 187
orientale al 20 dicembre è riportata nella Tabella 10.
Giordania   272.797 26.737   3.545 347
Questa regione è stata investita per prima dal percorso della pande-
Regione 4.665.285   6.384 115.495 158
mia dalla Cina verso ovest, in particolare per quanto riguarda l’Iran.
Teatro di guerre e di sommovimenti politici, non sappiamo quanto Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 22
i dati possano essere completi e affidabili. Tuttavia, stante anche la December 2020.

COVID-19
popolosità, si può dire che la gestione complessivamente sia riuscita a
mantenere il controllo. La maggior parte del declino osservato a partire da luglio è dovuta non
Particolarmente in Pakistan e in Afghanistan si registrano forti cri- solo alla diminuzione dei casi registrati in Sud Africa, Paese che rappre-
ticità nell’implementazione delle capacità di testing e di tracciamento, senta la componente casistica maggiore, ma purtroppo anche al sostan-
ostacolati da motivi sociali, culturali e principalmente dallo stigma. ziale misconoscimento dell’epidemia da parte di alcuni Paesi, quali la
Repubblica Democratica del Congo, l’Egitto e i Paesi del Corno d’Africa.

3 Epidemiologia
Regione africana Per interpretare l’evoluzione dell’epidemia in Africa sono state avan-
Per quanto riguarda la regione africana, Sud Africa (con 1.000 nuovi zate varie ipotesi. Da una parte si valuta l’effetto di possibili fattori pro-
casi per milione), Nigeria, Etiopia e Kenya riportano il maggior numero tettivi quali l’età giovanile della popolazione e le condizioni ambientali,
di nuovi casi nella settimana 13-20 dicembre. Come andamento gene- combinati con assodati fattori sfavorevoli a un efficace contrasto dell’e-
rale della curva, dopo un picco di casi e di decessi registrato in luglio, si pidemia quali la presenza di conflitti, l’insicurezza alimentare, nonché
osserva a partire da ottobre un graduale trend incrementale dei nuovi l’evenienza di altre epidemie importanti (Ebola e morbillo).
casi e dei decessi, che prefigura una “seconda ondata” (Figura 17). Verosimilmente gioca un ruolo anche la difficoltà di effettuare test,
La situazione dei casi e dei morti, cumulativi e per milione di abitanti, di registrare e monitorare i dati, così come di mantenere misure di con-
per i singoli stati nazionali della regione africana al 20 dicembre è ripor- tenimento (lockdown), che pure in molti Paesi sono stati stabiliti, anche
tata nella Tabella 11. per motivi di controllo della popolazione.
I dati mostrano che l’epidemia in Africa procede lentamente: un Nell’ultima settimana di novembre e fino al 15 dicembre è stato
continente che comprende circa il 17% della popolazione mondiale instaurato un lockdown totale in Algeria con coprifuoco notturno,
concorre per il 4% dei casi confermati di COVID-19 e al 2,5% dei de- restrizione degli affollamenti pubblici e familiari e rinvio dell’apertura
cessi segnalati in tutto il mondo. delle scuole e delle università.

300 000 7000


Cases

250 000 6000


Deaths

5000
200 000
4000
Deaths
Cases

150 000
3000
100 000
2000

50 000 1000

0 0
17-Aug
13-Apr

19-Oct
15-Jun

06-Jul
04-May

25-May
30-Dec

20-Jan

09-Nov

30-Nov
27-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

23-Mar
02-Mar

Reported week commencing


Figura 16  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS del Mediterraneo orientale al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly
epidemiological update – 22 December 2020.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 19
140 000 3000
Cases

120 000 Deaths 2500

100 000
2000
80 000

Deaths
Cases

1500
60 000
1000
40 000
COVID-19

20 000 500

0 0

17-Aug

19-Oct
13-Apr

15-Jun

27-Jul
30-Dec

04-May

25-May
20-Jan

09-Nov

30-Nov
06-Jul

07-Sep

28-Sep
10-Feb

02-Mar

23-Mar
La pandemia di COVID-19 in Italia

Reported week commencing


Figura 17  Casi globali di COVID-19 e di decessi riportati dalla regione OMS dell’Africa al 20 dicembre 2020. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological
update – 22 December 2020.)

Misure di contenimento (lockdown) sono adottate ovunque, anche se


TABELLA 11  Numero di casi e di morti, cumulativi e per in alcuni Paesi difficilmente realizzate e mantenute. Esse rappresentano
milione di abitanti, nella regione africana al 20 dicembre 2020 attualmente l’unico mezzo efficace per contrastare la diffusione del
virus, in assenza di vaccini.
Casi Casi per Casi di Casi per Le epidemie procedono per successive ondate con riaccensioni ogni
Stati cumulativi milione morte milione
volta che le misure di contenimento rallentino. È dubbio peraltro che i
Sud Africa 912.477 15.385 24.539 414 dati trasmessi da alcuni Paesi siano affidabili.
Etiopia 119.494 1.039 1.846 16 Preoccupa la comparsa di nuove “varianti” del virus (inglese, suda-
Algeria 94.781 2.161 2.659 61 fricana, brasiliana) che conferiscono maggiore contagiosità e danno
Kenya 94.151 1.751 1.633 30
impulso a impennate delle curve di crescita di nuovi casi e, di riflesso,
di mortalità.
Nigeria 77.933 378 1.218 6
Le liste dei tassi di letalità, in termini assoluti e rapportati agli abitan-
Regione 1.716.697 1.530 37.741 34 ti, registrano nelle prime posizioni Paesi dell’Europa, delle Americhe e
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – l’India.
22 December 2020. La pandemia rappresenta una minaccia alla salute globale che limita gli
spostamenti internazionali e si deve confrontare con i conflitti, i sommo-
vimenti politici, la lotta alla fame e la povertà in molte parti del mondo.
In Sud Africa, pur a fronte di un continuo declino di nuovi casi e di Le ricadute sull’economia sono globali e incommensurabili, non
decessi, viene mantenuta alta l’attenzione per scongiurare il rischio di paragonabili con altri, pur gravissimi eventi, occorsi nell’ultimo secolo.
una “seconda ondata”. È comunque indubitabile che l’Africa nel suo
complesso abbia la necessità di rafforzare l’efficienza e l’organizzazione J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
dei propri sistemi sanitari, più che altri continenti. COVID-19 - Weekly epidemiological update – November2020. Data as
received by WHO from national authorities.
J CONCLUSIONI COVID-19 - Epidemiological update worldwide – November2020. European
La pandemia continua inarrestata la sua corsa attraverso il mondo, con Centre for Disease Prevention and Control.
forza variabile: impetuosa in Europa e nelle Americhe, più rallentata Alwan NA et al. Scientific consensus on the COVID-19 pandemic: we need to
in Medio Oriente, in Africa e nella regione del Pacifico occidentale e act now. Lancet. 2020 Oct 31; 396 (10260): e71-e72.
“virtuosamente” controllata nel Sudest asiatico, da dove è partita nel Editorial. COVID-1-: the worst may be yet to come. Lancet. 2020 Jul 11;
gennaio del 2020. 396(10244):71.

20 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
AGGIORNAMENTO AL 31/01/2021 – TABELLA A-2  Distribuzione dei casi (n = 2.569.147) e dei
SITUAZIONE IN ITALIA decessi (n = 88.165) per COVID-19 diagnosticati in Italia
Dall’inizio dell’epidemia in Italia è stato raggiunto il numero di casi to- per fascia di età e sesso
tali pari a 2.569.147, con un’incidenza cumulativa di 4.308 per 100.000 Casi totali
abitanti (e una positività in rapporto ai tamponi diagnostici pari al
7,8%). Il numero totale di decessi è stato pari a 88.165 (indice di leta- % casi % deceduti
lità del 3,4%: 2,9% per il sesso femminile e 4% per il sesso maschile). Le Classe di per classe N. per classe Letalità
età (anni) N. casi di età deceduti di età %
percentuali più elevate di letalità per classi di età sono 24,3% fra 70-79
anni, 41,6% fra 80-89 e 20,4% > 90 anni. L’età mediana è di 82 anni. 0-9   106.411  4,1      9    0    0
La Lombardia presenta il numero di casi totali di gran lunga più alto, 10-19   217.353  8,5      9    0    0
pari a 539.890 e un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti pari a 20-29   306.230 11,9     45  0,1    0
5.384 (questo indice relativo peraltro è superato da Veneto, Valle d’Ao-

COVID-19
30-39   316.026 12,3    174  0,2  0,1
sta e provincia di Bolzano) (Tabella A-1 e Tabella A-2).
40-49   407.891 15,9    726  0,8  0,2
Durante il periodo 18-31 gennaio sono stati diagnosticati 162.830
nuovi casi e 1.041 decessi (Tabella A-3). Il 51,7% dei casi sono di sesso 50-59   457.173 17,8  2.857  3,2  0,6
femminile, l’età mediana di 47 anni, così ripartita per fasce di età: il 60-69   288.410 11,2  8.307  9,4  2,9
15,7% > 70 anni, il 15,7% ≤18 anni. L’82% dei casi sono autoctoni. Per 70-79   215.771  8,4 21.398 24,3  9,9
quanto concerne lo stato clinico si registra un netto incremento di casi
80-89   184.116  7,2 36.642 41,6 19,9
a- e pauci-sintomatici (74,5%) e una marcata riduzione dei casi severi

3 Epidemiologia
≥ 90    69.658  2,7 17.997 20,4 25,8
e critici (4,7%).
L’incidenza media dei casi settimanali per 100.000 abitanti nella Età non       108   0      1 0  0,9
nota
settimana 25-31 gennaio è stata pari a 137 (vs 153 della settimana
precedente) e pertanto sempre lontana dai limiti (50 per 100.000) che Totale 2.569.147 100 88.165 100  3,4
permetterebbero il completo ripristino delle attività di tracciamento dei Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
contatti (Tabella A-3). 3 febbraio 2021.

TABELLA A-3  Numero assoluto e incidenza cumulativa


TABELLA A-1  Numero assoluto e incidenza cumulativa (per 100.000 ab) dei casi di COVID-19 diagnosticati in
(per 100.000 ab) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per Regione/PA nel periodo 18-31 gennaio 2021
Italia per Regione/PA dall’inizio dell’epidemia Incidenza Incidenza
7 gg 14 gg
Numero di casi Incidenza cumulativa N. casi tra (per N. casi tra (per
Regione/PA totale (per 100.000 ab) Regione/PA il 25-31/1 100.000 ab) il 18-31/1 100.000 ab)
Abruzzo    43.192 3.338,02 Abruzzo 2.117 163,61 3.662 283,01
Basilicata    13.069 2.362,21 Basilicata 321 58,02 714 129,05
Calabria    33.744 1.781,52 Calabria 1.517 80,09 3.511 185,36
Campania   219.753 3.847,12 Campania 7.482 130,98 13.859 242,62
Emilia-Romagna   220.570 4.940,95 Emilia-Romagna 7.671 171,84 15.929 356,82
Friuli-Venezia Giulia    63.598 5.272,52 Friuli-Venezia Giulia 2.689 222,93 5.643 467,83
Lazio   212.523 3.692,39 Lazio 7127 123,83 15.130 262,87
Liguria    70.070 4.595,28 Liguria 1.932 126,70 3.752 246,06
Lombardia   539.890 5.384,04 Lombardia 11.258 112,27 22.948 228,85
Marche    54.011 3.570,57 Marche 2.346 155,09 5.088 336,36
Molise     8.516 2.833,79 Molise 497 165,38 841 279,85
Piemonte   225.164 5.222,75 Piemonte 5.090 118,06 10.088 233,99
PA Bolzano    41.191 7.733,31 PA Bolzano 3.657 686,57 6.765 1.270,08
PA Trento    28.778 5.276,25 PA Trento 1.316 241,28 2.417 443,14
Puglia   125.205 3.167,10 Puglia 6.727 170,16 13.351 337,72
Sardegna    37.802 2.345,59 Sardegna 935 58,02 2.250 139,61
Sicilia   138.622 2.843,36 Sicilia 5.257 107,83 13.644 279,86
Toscana   134.764 3.649,61 Toscana 3.496 94,68 6.548 177,33
Umbria    37.483 4.307,57 Umbria 2.102 241,56 3.851 442,56
Valle d’Aosta     7.812 6.247,90 Valle d’Aosta 54 43,19 151 120,77
Veneto   313.390 6.423,07 Veneto 5.518 113,09 12.688 260,05
ITALIA 2.569.147 4.307,65 ITALIA 79.109 132,64 162.830 273,01
Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
3 febbraio 2021. 3 febbraio 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 21
Il tasso di occupazione in terapia intensiva si colloca in campo na-
TABELLA A-4  Contagi e decessi totali per COVID-19 per zionale lievemente al di sotto della soglia critica (28% vs 30%), salvo che
settimana per una sola Regione (Umbria) in cui viene superata. Quattro Regioni
restano a rischio moderato-alto (“arancione”).
Settimana A - Contagi B - Decessi
In definitiva, continua a manifestarsi in gennaio un lieve migliora-
21 ottobre-27 ottobre 130.344 995 mento dell’incidenza dei casi (Tabella A-4A), del numero dei decessi,
28 ottobre-3 novembre 195.068 1.712 dell’indice Rt e della classificazione delle Regioni in base al rischio, ma
4 novembre-10 novembre 235.660 2.918 resta comunque elevato l’impatto sui servizi territoriali e ospedalieri
11 novembre-17 novembre 242.620 4.264
nella maggior parte delle Regioni.
Questa tendenza al miglioramento riflette l’impatto positivo delle
18 novembre-24 novembre 216.966 4.842
misure di mitigazione attuate nel periodo natalizio, ma l’epidemia resta
25 novembre-1 dicembre 165.906 5.055 in una fase delicata e un nuovo rapido aumento di casi nelle prossime
2 dicembre-8 dicembre 136.534 4.879 settimane resta possibile qualora non vengano mantenute rigorose
9 dicembre-15 dicembre 113.197 4.617 misure di mitigazione.
Meno marcata è la discesa del numero dei morti, che continua a
16 dicembre-22 dicembre 109.402 3.985
mantenersi in un plateau di oltre 3.000 alla settimana (circa 500 al gior-
COVID-19

23 dicembre-29 dicembre 90.752 3.187


no) (Tabella A-4B). Questo dato è certamente legato al fatto che la cur-
30 dicembre-5 gennaio 114.144 3.300 va della mortalità è spostata a destra rispetto alla curva dei casi essendo
6 gennaio-12 gennaio 121.263 3.490 l’evento morte dilazionato di circa 3 settimane rispetto alla diagnosi,
13 gennaio-19 gennaio 97.343 3.338 ma deve anche fare ritenere che il numero dei casi “reali” è molto più
elevato, almeno 2 o 3 volte secondo l’ISS, rispetto ai dati ufficiali. Per
Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
avere un quadro realistico è necessario quindi intensificare le attività di
3 febbraio 2021.
La pandemia di COVID-19 in Italia

esecuzione dei tamponi diagnostici.


* Note:
L’indice Rt medio a 14 giorni è stato pari a 0,84 (range 0,76-1,02), 1. Il dato sulla popolazione italiana è stato aggiornato, sulla base della revisione
in diminuzione rispetto alle settimane precedenti, con una sola Regione post-censimento dell’ISTAT, da 60.244.639 a 59.641.488.
(Molise) maggiore di 1, pertanto compatibile con uno scenario di tipo 2. 2. Dal 15 gennaio la definizione di caso è stata revisionata includendo anche le
diagnosi stabilite solo sulla base dei test antigenici rapidi.

22 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
AGGIORNAMENTO AL 28/02/2021 – TABELLA A-2 Distribuzione dei casi (n = 2.569.147) e dei
SITUAZIONE IN ITALIA decessi (n = 88.165) per COVID-19 diagnosticati in Italia
Dall’inizio dell’epidemia in Italia è stato raggiunto il numero di casi per fascia di età
totali pari a quasi 3 milioni, esattamente 2.953.120, con un’incidenza Casi totali
cumulativa di 4.951 per 100.000 abitanti (e una positività in rapporto
ai tamponi effettuati pari al 7,3%). % casi % deceduti
La Lombardia rappresenta da sola il 20,70% del totale, con il numero Classe di per classe N. per classe Letalità
età (anni) N. casi di età deceduti di età %
di casi pari a 612.423 e un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti
pari a 6.107 (questo indice relativo peraltro è superato da Veneto, Valle 0-9   134.274  4,5     10    0    0
d’Aosta, Provincia di Trento e, nettamente più elevato, dalla Provincia 10-19   261.679  8,9     11    0    0
di Bolzano) (Tabella A-1). La distribuzione dei casi per classi di età è 20-29   349.978 11,9     51  0,1    0
stata prevalente nelle classi di età fra 40-49 anni (15,9%) e fra 50-59

COVID-19
30-39   364.515 12,3    183  0,2  0,1
anni (17,6%).
40-49   470.588 15,9    810  0,8  0,2
Il numero totale di decessi è stato pari a 96.977 (indice di letalità
del 3,3%: 2,8% per il sesso femminile e 3,8% per il sesso maschile). L’età 50-59   520.582 17,6  3.139  3,2  0,6
mediana è di 82 anni. 60-69   329.011 11,1  9.163  9,4  2,8
Le percentuali più elevate di letalità per classi di età sono 24,3% fra 70-79   244.802  8,3 23.524 24,3  9,6
70-79 anni, 41,5% fra 80-89 e 20,4% > 90 anni (Tabella A-2). 80-89   202.944  6,9 40.285 41,5 19,9
Durante il periodo 15-28 febbraio sono stati diagnosticati e segnala-

3 Epidemiologia
≥ 90    74.647  2,5 19.801 20,4 26,5
ti 205.587 nuovi casi, con un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti
pari a 344,70 (Tabella A-3). Nella più parte delle Regioni si è registrato Età non       100   0      -    0    0
nota
un incremento rispetto alla media e al periodo precedente (Figura A-1).
Il 50,1% dei casi sono di sesso maschile, l’età mediana è discesa da 47 Totale 2.953.120 100 96.977 100  3,3
a 44 anni, così ripartita fra gli estremi delle fasce di età: il 12,3% > 70 Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
anni, il 17,7%  19 anni con aumento della fascia di età 19-50 anni 3 marzo 2021.
(44%). L’80,6% dei casi sono autoctoni.
TABELLA A-3  Numero assoluto e incidenza cumulativa
TABELLA A-1 Distribuzione dei casi di COVID-19 (per 100.000 ab) dei casi di COVID-19 diagnosticati in
diagnosticati in Italia e incidenza cumulativa per Regione/ Italia per Regione/PA nel periodo 15-28 febbraio 2021
PA di diagnosi (n = 2.953.120) dall’inizio dell’epidemia
Incidenza Incidenza
Incidenza 7 gg 14 gg
% sul cumulativa N. casi tra (per N. casi tra (per
Regione/PA N. Casi totale (per 100.000 ab) Regione/PA il 22-28/2 100.000 ab) il 15-28/2 100.000 ab)
PA Bolzano    53.217  1,80% 9.991,10 Abruzzo 3.182 245,92 6.098 471,27
Veneto   337.820 11,40% 6.923,77 Basilicata 794 143,51 1.437 259,74
PA Trento    35.371  1,20% 6.485,03 Calabria 1.185 62,56 2.340 123,54
Valle d’Aosta     8.055  0,30% 6.442,25 Campania 13.040 228,29 22.293 390,27
Lombardia   612.423 20,70% 6.107,37 Emilia-Romagna 15.271 342,08 26.686 597,79
Friuli-Venezia Giulia    73.292  2,50% 6.076,19 Friuli-Venezia Giulia 2.138 177,25 3.947 327,22
Emilia-Romagna   265.208  9,00% 5.940,88 Lazio 8.737 151,80 15.163 263,44
Piemonte   250.019  8,50% 5.799,27 Liguria 2.276 149,26 4.290 281,34
Umbria    45.618  1,50% 5.242,45 Lombardia 25.514 254,44 42.792 426,74
Liguria    78.649  2,70% 5.157,90 Marche 4.011 265,16 7.089 468,64
Campania   261.352  8,90% 4.575,38 Molise 580 193,00 1.226 407,96
Marche    66.461  2,30% 4.393,62 Piemonte 8.237 191,06 13.913 322.72
Toscana   158.144  5,40% 4.282,78 PA Bolzano 2.008 376,99 4.882 916,56
Abruzzo    54.905  1,90% 4.243,24 PA Trento 2.100 385,02 3.789 694,69
Lazio   242.331  8,20% 4.210,28 Puglia 6.710 169,73 12.072 305,36
Puglia   149.966  5,10% 3.793,43 Sardegna 441 27,36 952 59,07
Molise    10.876  0,40% 3.619,11 Sicilia 3.322 68,14 6.366 130,58
Sicilia   154.861  5,20% 3.176,45 Toscana 7.545 204,33 13.597 368,23
Basilicata    15.540  0,50% 2.808,84 Umbria 1.673 192,26 3.715 426,93
Sardegna    40.775  1,40% 2.530,06 Valle d’Aosta 76 60,78 134 107,17
Calabria    38.237  1,30% 2.018,73 Veneto 7.382 151,30 12.806 262,46
ITALIA 2.953.120   100% 4.951,45 ITALIA 116.222 194,87 205.587 344,70

Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
3 marzo 2021. 3 marzo 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 23
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

Figura A-1 Incidenza dei casi di COVID-19 (per 100.000 ab) diagnosticati in Italia per Regione/PA.
Periodo: 15 - 28 febbraio 2021. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 3 marzo 2021.)

Figura A-2 Casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per data inizio sintomi (n = 1.588.721). La linea tratteggiata nera indica la data di adozione della nuova
definizione di caso. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 3 marzo 2021.)

24 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Per quanto concerne lo stato clinico, si registra un incremento di casi elevato l’impatto sulle strutture territoriali e fuori dalle possibilità di
asintomatici e paucisintomatici (75,1%) e una marcata riduzione dei tracciamento nella maggior parte delle Regioni.
casi severi e critici (3,5%). Nel periodo i decessi sono stati 789, in de- Dopo la tendenza al miglioramento nelle prime 2 settimane di gen-
cremento rispetto al periodo precedente in cui erano stati registrati in naio, che rifletteva l’impatto positivo delle misure di mitigazione attuate
numero di 1.041. nel periodo natalizio, l’epidemia in febbraio si mantiene in una fase
L’incidenza media dei casi per 100.000 abitanti nella settimana di plateau. Un rapido aumento di casi nelle prossime settimane resta
22-28 febbraio è stata pari a 194 (vs 137 dell’ultima settimana di genna- possibile qualora si consolidi la diffusione delle varianti e non vengano
io) e pertanto molto distante dal limite (50 per 100.000) che permette- mantenute rigorose misure di mitigazione (Figura A-2).
rebbe il completo ripristino delle attività di tracciamento dei contatti e Anche la discesa della curva del numero dei morti si mantiene co-
pericolosamente prossima al limite che comporta automaticamente la stante intorno a oltre 2.000 alla settimana (circa 300 al giorno). Questo
definizione di “zona rossa” (250 per 100.000) (Tabella A-3). dato è certamente legato al fatto che la curva della mortalità è spostata a
L’indice Rt medio a 14 giorni è stato pari a 1,06 (range 0,98-1,20), in destra rispetto alla curva dei casi essendo l’evento morte dilazionato di
aumento rispetto alle settimane precedenti, nella più parte delle Regioni circa 3-4 settimane rispetto alla diagnosi. Ma deve anche fare ritenere
maggiore di 1, pertanto compatibile con uno scenario di tipo 2. che il numero dei casi “reali” è molto più elevato, almeno 2 o 3 volte
Il tasso di occupazione in terapia intensiva si colloca in campo na- secondo l’ISS, rispetto ai dati ufficiali; per avere un quadro “realistico”
zionale solo lievemente al di sotto della soglia critica (28% vs 30%), ma è necessario quindi intensificare ulteriormente le attività di esecuzione

COVID-19
questa soglia viene superata in varie Regioni che vengono considerate a dei tamponi diagnostici.
rischio moderato-alto (“zona arancione”).
In definitiva, continua a manifestarsi in febbraio un incremento Note
1. Il dato sulla popolazione italiana è stato aggiornato, sulla base della revisione
dell’incidenza dei casi, un decremento lieve del numero dei decessi, un
post-censimento dell’ISTAT, da 60.244.639 a 59.641.488.
innalzamento sopra 1 dell’indice Rt e un aumento della classificazione 2. Dal 15 gennaio la definizione di caso è stata revisionata includendo anche le
delle Regioni in “zona arancione” in base al rischio. Resta comunque diagnosi stabilite solo sulla base dei test antigenici rapidi.

3 Epidemiologia

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 25
paucisintomatico, il 21,9% con sintomi lievi, il 4,4% con sintomi severi,
AGGIORNAMENTO AL 31/03/2021 – mentre lo 0,7% presenta un quadro clinico critico.
SITUAZIONE IN ITALIA Complessivamente il 94,5% dei pazienti è in isolamento domiciliare
e il 5,5% è ospedalizzato: circa 29.000 in reparti Covid e 3.700 in terapia
Dall’inizio dell’epidemia in Italia è stato raggiunto il numero di casi intensiva.
totali pari a oltre 3,5 milioni, esattamente 3.545.123, con un’incidenza Durante il periodo 15-28 marzo sono stati diagnosticati e segnalati
cumulativa di 5.944 per 100.000 abitanti (e una positività in rapporto 286.694 nuovi casi, con un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti
ai tamponi effettuati pari al 7,2%). pari a 480,70 (Tabella A-3). Nella metà delle Regioni si è registrato un
La Lombardia rappresenta da sola il 20,70% del totale, con 734.370 incremento di casi diagnosticati rispetto alla media e al periodo prece-
casi e un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti pari a 7.323 (questo dente (Figura A-1).
indice relativo è superato da Veneto, Valle d’Aosta, Provincia di Trento Il 50,2% dei casi è di sesso femminile, l’età mediana è risalita da 44 a
e, più nettamente, dalla Provincia di Bolzano) (Tabella A-1). La distri- 46 anni, così ripartita fra gli estremi delle fasce di età: il 13,1% > 70 anni,
buzione dei casi per classi di età è prevalente nelle classi di età fra 40-49 il 15,4% ≤ 18 anni e una netta prevalenza della fascia di età 19-50 anni
COVID-19

anni (15,9%) e fra 50-59 anni (17,6%). (43,6%). L’80,7% dei casi sono autoctoni.
Il numero totale di decessi è stato di oltre 100.000, esattamente Nel periodo i decessi sono stati 1.280, in netto incremento rispetto al
107.569, (indice di letalità del 3%: 2,6% per il sesso femminile e 3,5% periodo precedente, in cui erano stati registrati in numero di 789.
per il sesso maschile). L’età mediana è di 82 anni. Il 95,7% dei decessi L’incidenza media dei casi per 100.000 abitanti nella settimana 22-
è distribuito nelle età superiori a 60 anni. Le percentuali più elevate di 28 marzo è stata pari a 233 (vs 195 dell’ultima settimana di febbraio) e
letalità per classi di età sono 24,4% fra 70-79 anni, 41,5% fra 80-89 e pertanto ancora più distante dal limite (50 per 100.000) che permette-
20,2% > 90 anni (Tabella A-2). rebbe il completo ripristino delle attività di tracciamento dei contatti e
La pandemia di COVID-19 in Italia

Per quanto concerne lo stato clinico si registra un incremento di casi pericolosamente prossima al limite che comporta automaticamente la
asintomatici e paucisintomatici e una marcata riduzione dei casi severi definizione di “zona rossa” (250 per 100.000) (Tabella A-3).
e critici, specialmente nelle fasce di età 0-19, 20-59 e 60-69. L’indice Rt medio a 14 giorni calcolato sui casi sintomatici è stato
Escludendo dal totale dei casi segnalati (3.545.213) i casi guariti pari a 0,98 (range 0,87-1,11), in lieve diminuzione rispetto alle setti-
(2.669.837) e i casi deceduti “per” COVID (107.569) e “con” COVID mane precedenti, ma in 12 Regioni sempre maggiore di 1, pertanto
(500) e 3.665 casi persi al follow-up, si hanno dati da analizzare per compatibile con uno scenario di tipo 2 (zona “arancione”).
711.830 casi confermati. Tra questi il 55% risulta asintomatico, il 17,4% Il tasso di occupazione delle terapie intensive si colloca in campo
nazionale lievemente al di sopra della soglia critica (30%), in risalita
da 4 settimane. Alla fine del mese di marzo ha raggiunto e superato
TABELLA A-1 Numero assoluto e incidenza (per il numero di 3.700 pazienti, con l’età mediana all’ingresso in terapia
100.000 ab.) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia intensiva diminuita a 67 anni.
per Regione/PA dall’inizio dell’epidemia (incidenza In definitiva, continua a manifestarsi in marzo un incremento
cumulativa) dell’incidenza cumulativa dei casi, un forte incremento del numero dei
decessi, una lieve discesa intorno a 1 dell’indice Rt e un aumento della
Numero di casi Incidenza cumulativa classificazione delle Regioni in zona “arancione” e “rossa”. Resta elevato
Regione/PA totale (per 100.000 ab) l’impatto sulle strutture territoriali e comunque fuori dalle possibilità di
Abruzzo    65.243  5.042,19 tracciamento.
Basilicata    19.098  3.451,94
Calabria    46.707  2.465,91
TABELLA A-2 Distribuzione dei casi (n= 3.545.213) e dei
Campania   318.765  5.580,48
decessi (n = 107.569) per COVID-19 diagnosticati in Italia
Emilia-Romagna   334.337  7.489,43
per fascia di età
Friuli-Venezia Giulia    93.139  7.721,59
Lazio   290.626  5.049,36 Casi totali
Liguria    88.994  5.836,34 % casi % deceduti
Classe di per classe N. per classe Letalità
Lombardia   734.370  7.323,49
età (anni) N. casi di età deceduti di età %
Marche    85.351  5.642,40
0-9   172.802  4,9     10    0    0
Molise     12.282  4.086,97
10-19   324.940  9,2     14    0    0
Piemonte   307.028  7.121,61
20-29   419.804 11,8     54  0,1    0
PA Bolzano    56.878 10.678,43
30-39   438.807 12,4    206  0,2    0
PA Trento    42.095  7.717,83
40-49   568.072 15,9    910  0,8  0,2
Puglia   192.973  4.811,31
50-59   623.610 17,6  3.534  3,3  0,6
Sardegna    44.428  2.756,73
60-69   394.374 11,1 10.291  9,6  2,6
Sicilia   174.784  3.585,10
70-79   291.161  8,2 26.236 24,4 9
Toscana   194.055  5.255,30
80-89   230.341  6,5 44.595 41,5 19,4
Umbria    51.168  5.880,26
≥ 90    81.199  2,3 21.717 20,2 26,7
Valle d’Aosta     9.230  7.381,99
Età non       108   0      2 0  1,9
Veneto   383.662  7.863,32 nota
ITALIA 3.545.213   5.944,21 Totale 3.545.213 – 107.569 – 3
Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
2 aprile 2021. 2 aprile 2021.

26 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
L’inizio della “seconda ondata”, che si può datare intorno alla fine di
agosto 2020, ha raggiunto il picco con circa 40.000 casi giornalieri in- TABELLA A-3 Numero assoluto e incidenza (per 100.000
torno alla metà di novembre, cui è seguita una discesa intorno a 15.000- ab.) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per
20.000 casi giornalieri in dicembre. Regione/PA nei periodi 22-28/3 e 15-28/3
Dopo una tendenza a un ulteriore miglioramento nelle prime 2 set-
timane di gennaio 2021, che rifletteva l’impatto positivo delle misure Incidenza Incidenza
di mitigazione attuate nel periodo natalizio, l’epidemia in febbraio si 7 gg 14 gg
N. casi tra (per N. casi tra (per
è mantenuta in una fase di plateau. A questo punto si è verificato in
Regione/PA il 22-28/3 100.000 ab) il 15-28/3 100.000 ab)
marzo un rapido aumento fino a 30.000 casi giornalieri (Figura A-2),
verosimilmente dovuta alla diffusione della variante inglese progressi- Abruzzo 2.064 159,51 4.298 332,16
vamente divenuta predominante. Basilicata 786 142,07 1.651 298,42
Risulta forse improprio per questa impennata parlare di “terza onda- Calabria 2.452 129,45 4.768 251,73
ta” poiché a differenza della “prima ondata” di marzo-aprile 2020, che Campania 12.882 225,52 26.733 468,00
esaurendosi aveva praticamente azzerato i casi incidenti, la “seconda
Emilia-Romagna 12.780 286,28 28.746 643,93
ondata” non è mai scesa al disotto dei 15.000-20.000 casi giornalieri e
le misure di mitigazione hanno potuto solo “stabilizzare” la situazione, Friuli-Venezia Giulia 3.305 274,00 8.065 668,62

COVID-19
che è prontamente riesplosa quando tali misure sono state allentate. Ci Lazio 11.907 206,87 24.169 419,91
si può solo augurare che l’ampio ripristino di “zone rosse” e l’attuazione Liguria 3.062 200,81 5.623 368,76
di una vigorosa campagna di vaccinazione possano avere ragione di Lombardia 28.108 280,31 58.399 582,38
un’epidemia che è tuttora decisamente attiva.
Marche 3.430 226,75 8.038 531,38
Anche l’andamento della curva del numero dei morti si mantie-
ne particolarmente allarmante, costante intorno a oltre 3.000 alla Molise 253 84,19 599 199,32
settimana (circa 400 al giorno) nel mese di marzo. Questo dato è

3 Epidemiologia
Piemonte 14.210 329,61 29.558 685,61
certamente legato all’impennata di contagi nella “seconda ondata” e PA Bolzano 753 141,37 1.547 290,44
al fatto che la curva della mortalità è “spostata a destra” rispetto alla
PA Trento 1.369 251,00 2.982 546,73
curva dei casi essendo l’evento morte dilazionato di circa 3-4 settima-
Puglia 11.717 296,38 22.795 576,61
ne rispetto alla diagnosi. Ma deve anche fare ipotizzare che il numero
dei casi “reali” sia molto più elevato, almeno di 2 volte secondo l’ISS, Sardegna 1.198 74,34 2.130 132,17
rispetto ai dati ufficiali; per avere un quadro “realistico” è necessario Sicilia 6.189 126,95 11.384 233,50
quindi intensificare ulteriormente le attività di esecuzione dei tampo- Toscana 9.011 244,03 18.002 487,52
ni diagnostici.
Umbria 1.255 144,23 2.511 288,57
Valle d’Aosta 475 379,90 774 619,03
Note Veneto 11.603 237,81 23.922 490,29
1. Il dato sulla popolazione italiana è stato aggiornato, sulla base della revisione
ITALIA 138.809 232,74 286.694 480,70
post-censimento dell’ISTAT, da 60.244.639 a 59.641.488.
2. Dal 15 gennaio la definizione di caso è stata revisionata includendo anche le Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
diagnosi stabilite solo sulla base dei test antigenici rapidi. 2 aprile 2021.

Figura A-1  Incidenza dei casi di COVID-19 (per 100.000 ab.) diagnosticati in Italia per Regione/PA. Periodo: 15-28 marzo 2021. (Fonte: Istituto Superiore di
Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 2 aprile 2021.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 27
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

Figura A-2  Casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per data prelievo/diagnosi (n  =  3.542.052). (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19.
Aggiornamento nazionale: 2 aprile 2021.)

IMPATTO DI COVID-19 SUGLI OPERATORI SANITARI


TABELLA A-4 Distribuzione dei casi (n = 128.841) e
Gli operatori sanitari hanno pagato un importante tributo di casi e
di morti: 128.841 casi, pari al 3,6% dei casi totali, e 313 morti, pari dei decessi (n = 313) per COVID-19 diagnosticati negli
allo 0,20% dei casi totali. operatori sanitari in Italia per fascia di età
Nel periodo 15-28 marzo si sono verificati 2.348 casi (1%).
Casi totali
L’età mediana è di 47 anni; la letalità è inferiore alla letalità ge-
nerale anche a parità di classe per età, verosimilmente perché gli % casi % deceduti
operatori sanitari a-paucisintomatici vengono testati maggiormente Classe di per classe N. per classe Letalità
rispetto alla popolazione generale (Tabella A-4). A metà novembre età (anni) N. casi di età deceduti di età %
2020 la percentuale dei casi negli operatori sanitari superava il 5% 18-29 16.303 12,7   0 0  0
del totale, ma da metà gennaio 2021 si osserva un marcato trend alla 30-39 24.756 19,2   3 1  0
diminuzione, attribuibile al completamento del ciclo vaccinale in 40-49 34.485 26,8  16  5,1  0
questa categoria (Figura A-3).
50-59 38.969 30,2  66 21,1  0,20
60-69 13.171 10,2 134 42,8  1
70-79    658  0,5  40 12,8  6,10
Età non    499  0,4  54 17,3 10,80
nota
Totale 128.841 – 313 –   0,20
Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
2 aprile 2021.

28 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
COVID-19
3 Epidemiologia
Figura A-3  Percentuale di operatori sanitari riportati sul totale dei casi diagnosticati in Italia per periodo di diagnosi (7 giorni). (Fonte: Istituto Superiore di
Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 2 aprile 2021.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 29
dei casi severi e critici, specialmente nelle fasce di età 0-19, 20-59 e
AGGIORNAMENTO AL 05/05/2021 – 60-69.
SITUAZIONE IN ITALIA Escludendo dal totale dei casi segnalati (4.044.328) i casi guariti
Dall’inizio dell’epidemia in Italia è stato raggiunto il numero di casi (3.273.621) e i casi deceduti “per” Covid (120.211) e “con” Covid (828)
totali pari a oltre 4 milioni, esattamente 4.044.328, con un’incidenza e 4.547 casi persi al follow-up, si hanno dati da analizzare per 645.121
cumulativa di 6.825 per 100.000 abitanti (e una positività in rapporto casi confermati. Tra questi il 61% risulta asintomatico, il 17% paucisin-
ai tamponi effettuati pari al 5,6%). tomatico, il 17,3% con sintomi lievi, il 4,1% con sintomi severi, mentre
La Lombardia rappresenta da sola il 21,50% del totale, con 810.484 lo 8,6% presenta un quadro clinico critico.
casi e un’incidenza cumulativa per 100.000 abitanti pari a 8.132 (questo Di questi pazienti, che rappresentano gli “attualmente positivi”, il
indice relativo è superato peraltro da Valle d’Aosta, Veneto, Friuli- 95,5% è in isolamento domiciliare e il 4,5% è ospedalizzato: circa 20.000
Venezia Giulia, Emilia-Romagna, Piemonte, provincia di Trento e, più in reparti Covid e meno di 3.000 in terapia intensiva.
nettamente, dalla provincia di Bolzano) (Tabella A-1). Durante il periodo 19 aprile -2 maggio sono stati diagnosticati e
L’età mediana è di 47 anni, in lieve diminuzione rispetto a fine mar- segnalati 166.139 nuovi casi, con un’incidenza cumulativa per 100.000
COVID-19

zo. La distribuzione dei casi è prevalente nelle classi di età fra 40-49 anni abitanti a 14 giorni pari a 280,37, in netto decremento rispetto al pe-
(16%) e fra 50-59 anni (17,5%). È in aumento nella fascia di età 0-18 riodo precedente (309) (Tabella A-3). In effetti, in tutte le Regioni si
anni (14,7%) e in lieve diminuzione nelle fasce > 60 anni (27,5%). Per è registrato un decremento di nuovi casi diagnosticati rispetto alle due
quanto riguarda il sesso, il 51,2% è femminile, mentre nella fase iniziale settimane precedenti (Figura A-1).
dell’epidemia prevaleva il sesso maschile. Il 50,7% dei nuovi casi sono di sesso femminile, l’età mediana è
Il numero totale di decessi è stato di oltre 120.000, esattamente discesa da 46 a 41 anni rispetto alle due settimane precedenti. La distri-
120.211 (con indice di letalità del 3%: 2,5% per il sesso femminile e buzione dei casi per classi di età si mantiene stabile nella classe fra 19-50
La pandemia di COVID-19 in Italia

3,4% per il sesso maschile). anni (43,4%), in aumento nella classe 0-18 anni e in lieve diminuzione
L’età mediana dei morti è di 77 anni in netto decremento. Il 95,5% nella fascia > 50 anni (35% vs 37,5%). Il 78,3% dei casi sono di origine
dei decessi è distribuito nelle classi di età superiori a 60 anni. In par- autoctona.
ticolare le percentuali più elevate di letalità sono 24,9% fra 70-79 anni, Nel periodo 19 aprile-2 maggio i nuovi decessi sono stati 502, in netto
40,9% fra 80-89 e 19,7% > 90 anni, con scorrimento verso le fasce di età decremento rispetto al periodo precedente, in cui erano stati registrati
più avanzate nel sesso femminile (Tabella A-2). in numero di 1.280.
Per quanto concerne lo stato clinico, si registra un progressivo incre- L’incidenza media dei casi per 100.000 abitanti nella settimana
mento di casi asintomatici e paucisintomatici e una marcata riduzione 26 aprile-2 maggio è stata pari a 127 (vs 233 dell’ultima settimana di
marzo) e pertanto, seppure in discesa, ancora distante dal limite (50 per
100.000) che permetterebbe il completo ripristino delle attività di trac-
TABELLA A-1 Numero assoluto e incidenza (per 100.000 ciamento dei contatti ma più distante dal limite che comporta automati-
ab) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per Regione/ camente la definizione di “zona rossa” (250 per 100.000) (Tabella A-3).
L’indice Rt medio a 14 giorni calcolato sui casi sintomatici è pari a
PA dall’inizio dell’epidemia (incidenza cumulativa)
0,89 (range 0,85-0,91), in diminuzione rispetto alle settimane preceden-
Numero di casi Incidenza cumulativa ti e solo in Molise e nella PA di Bolzano con limite superiore del range
Regione/PA totale (per 100.000 ab) maggiore di 1 (Figura A-2).
Abruzzo    71.916 5.595,46 Il tasso di occupazione delle terapie intensive si colloca in campo
Basilicata    23.945 4.372,89 nazionale lievemente al di sotto della soglia critica (30%), in discesa da 4
Calabria    60.999 3.248,55
TABELLA A-2 Distribuzione dei casi (n = 4.044.328) e dei
Campania   380.838 6.705,18
decessi (n = 120.211) per COVID-19 diagnosticati in Italia
Emilia-Romagna   372.256 8.373,68
per fascia di età
Friuli-Venezia Giulia   101.892 8.499,83
Lazio   335.402 5.862,86 Casi totali
Liguria   100.223 6.638,14 % casi % deceduti
Classe di per classe N. per classe Letalità
Lombardia   810.484 8.131,68
età (anni) N. casi di età deceduti di età %
Marche    96.226 6.411,72
0-9 213.675  5,3     10    0    0
Molise    13.327 4.494,06
10-19 381.977  9,4     15    0    0
Piemonte   349.511 8.179,12
20-29 477.806 11,8     59    0    0
PA Bolzano    62.915 11.788,13
30-39 502.375 12,4    223  0,2    0
PA Trento    45.278 8.311,78
40-49 647.916 16,0  1.035  0,9  0,2
Puglia   239.262 6.092,85
50-59 705.818 17,5  4.107  3,4  0,6
Sardegna    54.833 3.430,87
60-69 449.416 11,1 11.982 10,0  2,7
Sicilia   213.436 4.409,04
70-79 329.431  8,1 29.978 24,9  9,1
Toscana   229.484 6.255,81
80-89 249.540  6,2 49.145 40,9 19,7
Umbria    55.229 6.384,76
≥ 90 86.260  2,1 23.648 19,7 27,4
Valle d’Aosta    11.010 8.886,56
Età non 114 < 0,01      9 < 0,01  7,9
Veneto   415.822  8.569,32 nota
ITALIA 4.044.328   6.825.00 Totale 4.044.328 – 120.211 95,5 3,0

Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
5 maggio 2021. 5 maggio 2021.

30 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
settimane. Alla fine del mese di aprile ha raggiunto il numero di 2.700 pa-
zienti e l’età mediana all’ingresso in terapia intensiva è diminuita a 67 anni. TABELLA A-3 Numero assoluto e incidenza (per 100.000
In definitiva, si è manifestato in aprile un netto decremento dell’in- ab) dei casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per
cidenza dei nuovi casi, così come del numero dei nuovi decessi, una Regione/PA nei periodi 26/04-2/5 e 19/4- 2/5
lieve discesa a 0,89 dell’indice Rt medio sintomatico a 14 giorni e un
corrispondente decremento della classificazione delle Regioni in zona Incidenza Incidenza
“arancione”. Resta elevato l’impatto sulle strutture territoriali e comun- N. casi 7 gg N. casi 14 gg
tra il (per tra il (per
que fuori dalle possibilità di tracciamento. L’impatto sui reparti Covid
Regione/PA 26/04-2/5 100.000 ab) 19/4-2/5 100.000 ab)
e sulle terapie intensive è decisamente alleviato.
L’inizio della “seconda ondata”, che si può datare intorno alla fine di Abruzzo 1.010 78,58 2.125 165,34
agosto 2020, ha raggiunto il picco con circa 40.000 casi giornalieri in- Basilicata 906 165,46 1.975 360,68
torno alla metà di ottobre e novembre, cui è seguita una discesa intorno Calabria 2.283 121,58 5.210 277,46
a 15.000-20.000 casi giornalieri in dicembre. Campania 11.215 197,46 24.022 422,94
La curva si è stabilizzata in gennaio, riflettendo l’impatto positivo
Emilia-Romagna 5.358 120,53 11.833 266,18
delle misure di mitigazione attuate nel periodo natalizio, ma l’epidemia
in febbraio ha mostrato una risalita e si è verificato in marzo un rapido Friuli-Venezia Giulia 780 65,07 1.943 162,09

COVID-19
aumento fino a 30.000 casi giornalieri (Figura A-3), verosimilmente Lazio 7.080 123,76 15.253 266,62
dovuta alla diffusione della “variante inglese” progressivamente divenuta Liguria 1.607 106,44 3.526 233,54
predominante. Lombardia 12.021 120,61 25.954 260,40
Appare forse improprio per questa impennata parlare di “terza onda-
Marche 1.426 94,98 3.373 224,66
ta” poiché, a differenza della “prima ondata” di marzo-aprile 2020, che
esaurendosi aveva praticamente azzerato i casi incidenti, la “seconda Molise 191 64,41 423 142,64
ondata” non è mai scesa al disotto dei 15.000-20.000 casi giornalieri e le

3 Epidemiologia
Piemonte 5.829 136,41 12.333 288,61
misure di mitigazione attuate hanno potuto solo “stabilizzare” la situazio- PA Bolzano 325 60,89 856 160,39
ne, che è prontamente riesplosa quando tali misure sono state allentate.
PA Trento 492 90,32 1.071 196,61
A questo punto il ripristino di lockdown, sia pure parziali, dalla seconda
Puglia 6.576 167,46 15.134 385,39
metà di marzo e soprattutto l’attuazione di una campagna di vaccina-
zione sembra possa avere ragione di un’epidemia, che peraltro è tuttora Sardegna 1.072 67,07 2.746 171,82
decisamente attiva. Sicilia 5.973 123,39 13.754 284,12
Anche l’andamento della curva del numero dei morti è in lento pro- Toscana 5.333 145,38 11.333 308,94
gressivo declino ma si mantiene allarmante, costantemente intorno a
Umbria 686 79,31 1.401 161,96
oltre 2.000 morti alla settimana (circa 300 al giorno) nel mese di aprile.
Questo dato è certamente legato all’impennata di contagi nella “secon- Valle d’Aosta 289 233,26 603 486,70
da ondata” e al fatto che la curva della mortalità è “spostata a destra” Veneto 5,066 104,40 11.271 232,27
rispetto alla curva dei casi essendo l’evento morte dilazionato di circa ITALIA 75.518 127,44 166.139 280,37
3-4 settimane rispetto alla diagnosi. Ma deve anche fare ipotizzare che
Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale:
il numero dei casi “attualmente positivi” sia in realtà molto più elevato, 5 maggio 2021.

Figura A-1  Confronto tra il numero casi di COVID-19 (per 100.000 ab) diagnosticati in Italia e per Regione nel periodo 19 aprile-2 maggio 2021 e 5-18
aprile 2021. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 31
almeno di 2 volte anche secondo valutazioni dell’Istituto Superiore di Note
1. Il dato sulla popolazione italiana è stato aggiornato, sulla base della revisione
Sanità, rispetto ai dati ufficiali. Per avere un quadro “realistico” sarà
post-censimento dell’ISTAT, da 60.244.639 a 59.641.488
necessario quindi intensificare ulteriormente le attività di esecuzione 2. Dal 15 gennaio la definizione di caso è stata revisionata includendo anche le
dei tamponi diagnostici e di tracciamento dei focolai. diagnosi stabilite solo sulla base dei test antigenici rapidi

Abruzzo

Basilicata

Calabria

Campania

Emilia-Romagna

Friuli-Venezia Giulia

Lazio

Liguria
COVID-19

Lombardia

Marche

Molise

Piemonte

PA Bolzano
La pandemia di COVID-19 in Italia

PA Trento

Puglia

Sardegna

Sicilia

Toscana

Umbria

Valle d'Aosta

Veneto

0.9 Rt puntuale 1.2 1.5 1.8

Figura A-2  Stima dell’Rt puntuale per Regione/PA basato su inizio sintomi fino al 21 aprile, calcolato il 5/05/2021. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia
COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

Figura A-3  Casi di COVID-19 diagnosticati in Italia per data prelievo/diagnosi (n = 4.041.245) e numero di tamponi effettuati. (Fonte: Istituto Superiore di
Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

32 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
prossima al picco di trasmissione, dall’altra che l’accesso ai servizi
AGGIORNAMENTO AL 31/01/2021 – sanitari è carente; inoltre dobbiamo scontare l’assenza di una terapia
SITUAZIONE MONDIALE risolutiva.
Cumulativamente la regione delle Americhe registra il 44% dei nuovi
Al 31 gennaio 2021 (a 1 anno esatto da quando l’OMS ha dichiarato casi e il 47% dei nuovi morti, la regione europea il 34% dei nuovi casi e
COVID-19 emergenza sanitaria internazionale) il numero totale dei il 34% dei nuovi morti; pertanto in queste due regioni OMS si assomma
casi dall’inizio della pandemia, attualmente diffusa in 222 Paesi, ha circa il 78% dei nuovi casi e l’81% dei nuovi morti totali. Al contrario,
superato i 102 milioni e il numero totale dei morti i 2,2 milioni. altre 4 regioni OMS sono relativamente risparmiate; in particolare l’A-
Nell’ultima settimana sono stati riportati 3,7 milioni di nuovi casi frica registra solo il 3% dei nuovi casi e il 5% dei nuovi decessi (Tabella
e 96.000 nuovi decessi. Si registra un disallineamento, nelle ultime A-1). Il totale dei morti dall’inizio della pandemia, vede l’Italia in 4a
tre settimane, fra il trend dei nuovi casi, in decremento, e dei nuovi posizione, dopo Stati Uniti, Brasile e Regno Unito, per numero assoluto
morti, in sostanziale incremento a livello globale (Figura A-1). Il (Figura A-2), ma in 2a posizione per milione di abitanti dopo il Regno
dato fa presumere da una parte che a livello globale la pandemia sia Unito (Figura A-3).

COVID-19
3 Epidemiologia
Figura A-1  Casi e decessi globali COVID-19 segnalati settimanalmente dalle Regioni OMS al 31 gennaio 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiolo-
gical update – 2 February 2021.)

TABELLA A-1  Casi e decessi recenti e cumulativi COVID-19, segnalati dalle regioni OMS al 31 gennaio 2021
Nuovi casi Variazione nuovi Nuove morti Variazione nuove Morti
negli ultimi 7 giorni casi degli ultimi Casi cumulativi negli ultimi 7 giorni morti degli ultimi cumulative
Regione OMS (%) 7 giorni (%) (%) 7 giorni (%)
Americhe 1.888.070 -11% 45.345.051 47.277 4% 1.047.171
(51%) (44%) (49%) (47%)
Europa 1.255.352 -18% 34.276.814 36.674 -8% 745.590
(34%) (34%) (38%) (34%)
Sudest asiatico 200.219 3% 12.856.723 3.258 0% 197.707
(5%) (13%) (3%) (9%)
Mediterraneo 161.943 -5% 5.669.940 3.272 9% 134.189
orientale (4%) (6%) (3%) (6%)
Africa 108.391 -27% 2.570.474 4.602 -8% 62.504
(3%) (3%) (5%) (3%)
Pacifico occidentale 72.135 -11% 1.420.024 1.281 21% 24.588
(2%) (1%) (1%) (1%)
Totale 3.686.110 -13% 102.139.771 96.364 -1% 2.211.762
(100%) (100%) (100%) (100%)
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 2 February 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 33
Regno Unito 1.627
Italia 1.492
Stati Uniti 1.377
Portogallo 1.322
Spagna 1.300
Francia 1.191
Svezia 1.191
Usa Brasile Regno Unito Italia Francia Russia Spagna
Brasile 1.076
Germania 723
455.874 228.795 110.462 90.241 77.741 74.005 60.802
Israele 577
Usa Brasile Regno Unito Italia Francia Russia Spagna Germania Canada Portogallo Svezia Israele
Canada 542
COVID-19

455.874
Russia
228.795 507
110.462 90.241 77.741 60.802 60.634 20.486 13.482 12.028
74.005 5.001
Figura A-2  Numero totale di decessi per milione di abitanti. (Fonte: La Figura A-3  Totale di morti da inizio pandemia. (Fonte: La Repubblica”, 6
Repubblica”, 6 febbraio 2021) febbraio 2021)
La pandemia di COVID-19 in Italia

34 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
strato nelle regioni del Mediterraneo orientale (14%), Sudest asiatico
AGGIORNAMENTO AL 28/02/2021 – (9%), Europa (9%) e Americhe (6%), è verosimilmente da attribuire alla
SITUAZIONE MONDIALE progressiva diffusione delle nuove varianti a più elevata trasmissibilità,
unitamente a un rilassamento delle misure di mitigazione pubbliche e
Dall’inizio della pandemia, attualmente diffusa in 222 Paesi, il numero sociali nonché alla stanchezza di adesione a tali misure da parte delle
totale dei casi ha superato i 113 milioni e il numero totale dei morti popolazioni.
i 2,5 milioni. D’altra parte l’immunità protettiva conferita dalla vaccinazione, tut-
Cumulativamente, la regione delle Americhe registra il 44% dei casi tora in fase iniziale nel mondo, potrà manifestare tangibili effetti solo a
e il 48% dei morti, la regione Europea il 34% dei casi e il 34% dei morti; partire dai prossimi 2-3 mesi.
pertanto in queste due regioni OMS si assomma circa il 78% dei casi Per converso, il numero dei nuovi morti continua a decrescere pro-
e l’82% dei morti totali. Le altre 4 regioni OMS sono relativamente seguendo nel trend da oltre 6 settimane, risultando in controtendenza
risparmiate; in particolare, l’Africa registra solo il 3% dei casi e il 3% solo nel Sudest asiatico, in parte a causa di una tardiva reportistica
dei decessi e la regione del Pacifico occidentale l’1% dei casi e l’1% dei retrospettiva da parte del Nepal.
decessi cumulativi (Tabella A-1).

COVID-19
La lista per nazioni del totale dei casi mortali dall’inizio della pan-
Nell’ultima settimana sono stati riportati 2,65 milioni di nuovi casi demia, vede l’Italia in 6a posizione dopo Stati Uniti, Brasile, Messico,
(in incremento del 7%) e 63.480 nuovi decessi (in decremento del 6%). India e Regno Unito per numero assoluto e sempre in 6a posizione in
Il dato, da una parte, fa presumere che a livello globale la pandemia sia rapporto al numero di abitanti superata da Stati Uniti, Brasile, Regno
prossima al picco di trasmissione e di mortalità e, dall’altra, che l’acces- Unito, Spagna e Messico. Per quanto concerne i casi di morte nell’ul-
so ai servizi sanitari e la reportistica siano in alcune regioni del tutto tima settimana di febbraio, l’Italia occupa la 5a posizione, sempre
carenti (Figura A-1). dopo Stati Uniti, Brasile, Messico e, ancora, Regno Unito, che con

3 Epidemiologia
L’incremento dei nuovi casi globali, che ha fatto seguito a 6 settimane tutta evidenza sconta la diffusione nel suo territorio della “variante
di costante declino, riferibile nell’ultima settimana all’incremento regi- inglese” (Tabella A-2).

Figura A-1  Casi e decessi glo-


bali COVID-19 segnalati settima-
nalmente dalle Regioni OMS al 28
febbraio 2021. (Fonte: OMS, COVID-
19 – Weekly epidemiological update
– 3 March 2021.)

TABELLA A-1  Casi e decessi recenti e cumulativi COVID-19, segnalati dalle regioni OMS al 28 febbraio 2021
Nuovi casi Variazione nuovi Nuove morti Variazione nuove Morti
negli ultimi 7 giorni casi degli ultimi Casi cumulativi negli ultimi 7 giorni morti degli ultimi cumulative
Regione OMS (%) 7 giorni (%) (%) 7 giorni (%)
Americhe 1.129.929 6% 50.426.060 33.951 -1% 1.205.245
(42%) (44%) (53%) (48%)
Europa 1.055.781 9% 38.679.334 21.302 -15% 861.906
(40%) (34%) (34%) (34%)
Sudest asiatico 171.419 9% 13.517.009 3.217 47% 208.013
(6%) (12%) (5%) (8%)
Mediterraneo 207.177 14% 6.388.249 2.562 5% 144.479
orientale (8%) (6%) (4%) (6%)
Africa 50.324 -24% 2.840.208 1.659 -19% 71.991
(2%) (3%) (3%) (3%)
Pacifico occidentale 44.193 -2% 1.620.582 786 -35% 29.006
(2%) (1%) (1%) (1%)
Totale 2.658.823 7% 113.472.187 63.477 -6% 2.520.653
(100%) (100%) (100%) (100%)
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 2 March 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 35
TABELLA A-2 Mortalità da COVID-19
Stati Casi totali di morte
USA 506.760
Brasile 252.835
Messico 184.474
India 157.051
Regno Unito 122.705
Italia  97.507
Russia  86.122
Francia  85.872
Germania  70.045
Spagna  68.813
COVID-19

Stati Casi di morte per 100.000 abitanti


USA 180
Brasile 161
Regno Unito 153
Spagna 147
La pandemia di COVID-19 in Italia

Messico 143
Italia 131
Russia 119
Germania  84
Francia  59
India  11
Stati Casi di morte nella settimana 22-28 febbraio 2021
USA 14.866
Brasile  8.070
Messico  5.509
Regni Unito  2.829
Italia  2.340
Germania  2.204
Russia  2.165
Francia  2.021
India    749
Spagna    529
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update –
2 March 2021.

36 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
siva diffusione delle nuove varianti VOC di SARS-CoV-2 a più elevata
AGGIORNAMENTO AL 28/03/2021 – trasmissibilità, unitamente a un rilassamento delle misure di mitigazio-
SITUAZIONE MONDIALE ne pubbliche e sociali, nonché alla stanchezza di adesione a tali misure
da parte delle popolazioni. D’altra parte, l’immunità protettiva conferita
Dall’inizio della pandemia, diffusa in oltre 220 Paesi, il numero totale
dalla vaccinazione, tuttora in fase iniziale nel mondo, potrà manifestare
dei casi ha superato i 126 milioni e il numero totale dei morti i 2,7
tangibili effetti solo a partire dai prossimi 2-3 mesi.
milioni.
Anche il numero dei nuovi morti, dopo un trend a decrescere co-
Cumulativamente la regione delle Americhe registra il 44% dei casi
stante da oltre 6 settimane, manifesta un incremento nelle ultime 2
e il 48% dei morti, la regione dell’Europa il 35% dei casi e il 34% dei
settimane, particolarmente rilevante (21%) nel Sudest asiatico.
morti; pertanto in queste due regioni si assomma circa il 79% dei casi La lista per nazioni del totale dei nuovi casi vede al primo posto il
e l’82% dei morti totali. Le altre 4 regioni WHO sono relativamente Brasile, seguito da Stati Uniti, India, Francia e Polonia, tutti in crescita.
risparmiate; in particolare, l’Africa registra solo il 2% dei casi e il 3% L’Italia si colloca in 6a posizione, in crescita.
dei decessi e la regione del Pacifico occidentale l’1% dei casi e l’1% dei La lista per nazioni del totale dei casi mortali dall’inizio della
decessi cumulativi (Tabella A-1).

COVID-19
pandemia (Tabella A-2), vede l’Italia in 6a posizione dopo Stati Uniti,
Nella settimana 22-28 marzo 2021 sono stati riportati 3,8 milioni Brasile, Messico, India e Regno Unito per numero assoluto ma in 2°
di nuovi casi (in incremento del 14%) e 64 milioni di nuovi decessi posizione in rapporto al numero di abitanti, superata solo dal Regno
(in incremento del 5%). Il dato fa ritenere, da una parte, che a livello Unito.
globale la pandemia sia tuttora attiva e prossima a un nuovo picco di Per quanto concerne i casi di morte nell’ultima settimana l’Italia
trasmissione e di mortalità e, dall’altra, che l’accesso ai servizi sanitari e occupa la 4 a posizione, dopo Brasile, Stati Uniti e Messico. Il Regno
la reportistica sia in alcune regioni del tutto carente (Figura A-1). Unito, grazie alla tempestiva, vigorosa ed efficace campagna di vacci-

3 Epidemiologia
L’incremento dei nuovi casi globali è costante da 5 settimane. nazione (che ha già raggiunto circa il 50% della popolazione adulta),
Nell’ultima settimana l’incremento si registra in tutte le regioni, parti- registra nel mese di marzo solo poche decine di casi giornalieri (450
colarmente rilevante nelle regioni del Sudest asiatico (46%) e Pacifico nell’ultima settimana) e scende pertanto, rispetto al mese di febbraio,
occidentale (32%) e appare verosimilmente da attribuire alla progres- dal 4° al 10° posto fra le grandi nazioni.

Figura A-1  Casi e decessi globali


COVID-19 segnalati settimanalmen-
te dalla Regione OMS al 28 marzo
2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly
epidemiological update – 30 March 2021.)

TABELLA A-1 Casi e decessi recenti e cumulativi COVID-19, segnalati dalle Regioni WHO al 2 marzo 2021
Nuovi casi Variazione nuovi Nuove morti Variazione nuove Morti
negli ultimi 7 giorni casi degli ultimi Casi cumulativi negli ultimi 7 giorni morti degli ultimi cumulative
Regione OMS (%) 7 giorni (%) (%) 7 giorni (%)
Americhe 1.306.017 11% 55.243.776 32.176 4% 1.331.419
(34%) (44%) (50%) (48%)
Europa 1.641.672 11% 44.191.579 23.778 7% 954.829
(43%) (35%) (37%) (34%)
Sudest asiatico 437.060 46% 14.619.886 2.947 21% 217.737
(11%) (12%) (5%) (8%)
Mediterraneo 270.884 3% 7.395.085 3.428 5% 156.891
orientale (7%) (6%) (5%) (6%)
Africa 62.286 22% 3.061.438 1.340 -6% 77.446
(2%) (2%) (2%) (3%)
Pacifico occidentale 84.395 32% 1.859.933 518 7% 31.361
(2%) (1%) (1%) (1%)
Totale 3.802.314 14% 126.372.442 64.187 5% 2.769.696
(100%) (100%) (100%) (100%)
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 30 March 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 37
TABELLA A-2 Mortalità da COVID-19. Casi totali
cumulativi per 100.000 abitanti e nell’ultima settimana
(22-28 marzo)
Stati Casi totali di morte
Stati Uniti 543.003
Brasile 307.112
Messico 200.862
India 161.552
Regno Unito 126.573
Italia 107.636
Russia 97.740
Francia 93.884
COVID-19

Germania 75.870
Spagna 74.420
Polonia 51.884
Stati Casi di morte per 100.000
Regno 186
La pandemia di COVID-19 in Italia

Italia 178
Stati Uniti 164
Spagna 159
Messico 156
Brasile 144
Francia 144
Polonia 137
India 117
Germania 91
Russia 67
Casi di morte
nella settimana Casi di morte per
Stati 22-28 marzo 2021 100.000 abitanti Variazione
Brasile 16.798 7,9 +10%
Stati Uniti 6.995 2,1  –7%
Messico 3.643 2,8  +8%
Italia 2.994 5,0  +8%
Russia 2.710 1,9  –8%
Polonia 2.584 6,8 +22%
Omissis
Regno Unito 451 0,7 –32%
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update –
30 March 2021.

38 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
inizia a manifestare tangibili effetti solo nelle Americhe e in Europa
AGGIORNAMENTO AL 02/05/2021 – (dove si registra un decremento di nuovi casi rispettivamente del 5%
SITUAZIONE MONDIALE e del 22%). In India si valuta che sia vaccinata ad oggi circa il 2% della
popolazione!
Dall’inizio della pandemia il numero totale dei casi ha raggiunto i 152 Anche il numero dei nuovi morti, dopo un trend a decrescere costan-
milioni e il numero totale dei morti i 3,2 milioni. te per oltre 6 settimane fino a metà marzo, manifesta un incremento
Cumulativamente la regione OMS delle Americhe registra il 41% dei nelle ultime 7 settimane, particolarmente rilevante (48%) nel Sudest
casi e il 48% dei morti, la regione OMS dell’Europa il 34% dei casi e il asiatico (Figura A-1).
34% dei morti; pertanto in queste due regioni si assomma circa il 75% Questi dati fanno ritenere da una parte che a livello globale la pande-
dei casi e l’82% dei morti totali. Le altre 4 regioni OMS sono relativa- mia sia tuttora attiva e prossima a un nuovo picco di trasmissione e di
mente risparmiate; in particolare l’Africa registra solo il 2% dei casi e il mortalità, dall’altra che l’accesso ai servizi sanitari e la reportistica sia in
3% dei decessi e la regione del Pacifico occidentale il 2% dei casi e l’1% alcune regioni del tutto carente.
dei decessi; fa eccezione regione del Sudest asiatico, in crescita, che as- La lista per nazioni del totale dei casi per 100.000 abitanti,

COVID-19
somma il 15% dei casi e il 9% dei morti totali (Tabella A-1). dall’inizio della epidemia, vede al primo posto gli Stati Uniti, seguiti
Nell’ultima settimana 26 aprile-2 maggio 2021 sono stati riportati da Francia, Spagna, Polonia e Brasile. L’Italia si colloca in 6a posizione.
globalmente 5,7 milioni di nuovi casi e 93.000nuovi decessi. La lista per nazioni del totale dei morti per 100.000 abitanti, dall’i-
L’incremento dei nuovi casi globali è costante da 9 settimane. nizio della pandemia, vede l’Italia in 1a posizione, seguita da Brasile,
Nell’ultima settimana l’incremento appare particolarmente rilevan- Regno Unito, Polonia, Stati Uniti e Messico (Tabella A-2).
te nella regione del Sudest asiatico (che assomma il 47% dei nuovi Va rimarcato peraltro che, in una lista redatta in base all’indice di
casi, con incremento del 19%) da attribuire alla situazione epidemica letalità, l’Italia si colloca in 3a posizione, preceduta da Messico e Sud

3 Epidemiologia
dell’India, legata anche alla progressiva diffusione delle nuove varianti Africa (Tabella A-2bis).
di SARS-CoV-2 a più elevata trasmissibilità. D’altra parte, l’immunità Guardando alla situazione italiana in uno scenario attuale, riferen-
protettiva conferita dalla vaccinazione, tuttora modesta nel mondo, doci cioè ai nuovi casi e ai nuovi morti nell’ultima settimana, l’Italia

Figura A-1 Casi e decessi globali


COVID-19 segnalati settimanalmente
dalla regione OMS al 4 maggio 2021.
(Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epide-
miological update – 11 May 2021.)

TABELLA A-1 Casi e decessi recenti e cumulativi COVID-19, segnalati dalle regioni OMS, al 2 maggio 2021
Nuovi casi Variazione nuovi Nuove morti Variazione nuove Morti
negli ultimi 7 giorni casi degli ultimi Casi cumulativi negli ultimi 7 giorni morti degli ultimi cumulative
Regione OMS (%) 7 giorni (%) (%) 7 giorni (%)
Americhe 1.330.513 –5% 62.281.517 36.715 1% 1.517.981
(23%) (41%) (39%) (48%)
Europa 1.166.859 –22% 51.920.795 22.819 –12% 1.084.814
(20%) (34%) (24%) (34%)
Sudest asiatico 2.709.582 19% 22.675.230 25.262 48% 280.220
(47%) (15%) (27%) (9%)
Mediterraneo 324.394 –14% 9.147.412 6.461 1% 183.431
orientale (6%) (6%) (7%) (6%)
Africa 42.090 –15% 3.316.851 1.000 –13% 82.870
(1%) (2%) (1%) (3%)
Pacifico occidentale 132.543 1% 2.470.005 1.266 –3% 37,488
(2%) (2%) (1%) (1%)
Totale 5.705.981 0% 151.812.556 93.523 6% 3.186.817
(100%) (100%) (100%) (100%)

Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 39
occupa rispettivamente la 10a e la 12a posizione della lista, che vede ai
primi posti India, Brasile e Stati Uniti. Il Regno Unito, grazie alla tem- TABELLA A-2 bis Lista per nazioni in base all’indice di
pestiva, vigorosa ed efficace campagna di vaccinazione (che ha già rag- letalità dall’inizio della pandemia al 2 maggio 2021(indice
giunto circa il 50% della popolazione adulta), registra nel mese di aprile di letalità globale = 1,63)
solo poche decine di casi e scende pertanto, rispetto al mese di marzo,
al 2° e al 21° posto fra le grandi nazioni(Tabella A-3). N° casi N° morti
Stati (per 100.000) (per 100.000) Indice letalità
Messico 1.819 168 3,48
Sud Africa 2.669 92 3,44
Italia 6.765 203 2,99
Regno Unito 6.510 188 2,88
Brasile 6.896 190 2,75
TABELLA A-2 Lista per nazioni di casi e di morti
Colombia 5.620 145 2,58
cumulativi e per 100.000 abitanti (e totali) dall’inizio della Polonia 7.380 180 2,43
pandemia al 2 maggio 2021
COVID-19

Germania 4.108 100 2,43


Casi cumulativi Morti cumulativi Russia 3.305 76 2,29
per 100.000 per 100.000 Spagna 7.425 165 2,22
abitanti abitanti
Stati (e totali) Stati (e totali) Argentina 6.588 141 2,14

Stati Uniti 9.668 Italia 203 Iran 2.995 86 2,07


(32.000.000) (121.000) Canada 3.230 64 1,98
La pandemia di COVID-19 in Italia

Francia 8.540 Brasile 190 Francia 8.540 160 1,87


(5.555.000) (403.800)
USA 9.668 172 1,78
Spagna 7.425 Regno Unito 188
(3.515.000) (127.500) Giappone 472 8 1,69

Polonia 7.385 Polonia 180 Iraq 2.660 38,5 1,46


(2.800.000) (68.000) India 1.415 15,5 1,13
Brasile 6.896 USA 172 Turchia 5.750 48 0,83
(14.660.000) (570.500)
Cina 7 0,3 n.c.
Italia 6.765 Messico 168
(4.035.000) (217.000) Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May
2021.
Argentina 6.588 Spagna 165
(2.977.000) (78.000)
Regno Unito 6.510 Francia 160 TABELLA A-3 Lista per nazioni di nuovi casi e di nuovi
(4.420.000) (104.000) morti, nella settimana 26 aprile – 2 maggio 2021
Turchia 5.750 Colombia 145
(4.850.000) (73.720) Stati Nuovi casi Stati Nuovi morti
Colombia 5.620 Argentina 141 India 2.600.000 India 23.230
(2.560.000) (63.865) Brasile 422.000 Brasile 17.350
Messico 1.819 Germania 100 USA 346.000 USA 4.730
(2.345.000) (83.200)
Turchia 258.000 Colombia 3.275
Germania 4.108 Sud Africa 92
(3.420.000) (54.400) Francia 163.700 Iran 3.000

Russia 3.305 Iran 86 Argentina 153.000 Argentina 2.700


(4.820.000) (72.000) Iran 139.100 Polonia 2.650
Canada 3.230 Russia 76 Germania 130.000 Spagna 2.650
(1.219.000) (110.860)
Colombia 120.000 Russia 2.630
Iran 2.995 Canada 64
2.515.000) (24.220) Italia 86.100 Turchia 2.500

Iraq 2.660 Turchia 48 Russia 60.700 Messico 2.400


(1.070.000) (40.500) Filippine 57.240 Italia 2.010
Sud Africa 2.669 Iraq 38,5 Canada 54.850 Francia 1.965
(1.583.000) (15.500)
Iraq 45.100 Germania 1.630
India 1.415 Indonesia 16,5
(19.558.000) (45.500) Polonia 44.380 Indonesia 1.150

Filippine 955 Filippine 16 Indonesia 37.000 Filippine 680


(1.045.000) (17.350) Giappone 35.100 Giappone 385
Indonesia 612 India 15,5 Spagna 30.950 Canada 335
(1.670.000) (215.500)
Messico 21.325 Iraq 289
Giappone 472 Giappone 8
Regno Unito 15.360 Sud Africa 280
(597.000) (10.300)
Sud Africa 8.470 Regno Unito 107
Cina 7 Cina 0,3
(103.650) (4.858) Cina 185 Cina 2
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May
2021. 2021.

40 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
J AGGIORNAMENTO PUNTUALE PER REGIONI OMS N° nuove morti Morti per Variazione%
DEI DATI RELATIVI AI NUOVI CASI E AI NUOVI Stati 25.250 100.000 +48%
MORTI NELLA SETTIMANA 26 APRILE-2 MAGGIO India 23.230 1,7 +53
2021
Indonesia 1.150 0,4 -2
Dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4
Bangladesh 560 0,3 -17
May 2021.
Il drammatico incremento di nuovi casi e di nuovi morti nella regione
è da attribuire al divampare dell’epidemia in India nei mesi di marzo
Regione OMS Europa e aprile, legato anche alla comparsa e diffusione di una nuova variante
20% dei nuovi casi e 24% dei nuovi morti globali. che condivide mutazioni con le classiche VOC ma aggiunge nuove
mutazioni. Per questa variante viene proposta la classificazione fra le
N° nuovi casi Casi per Variazione %
VOCs.
Stati 1,1 milioni 100.000 –22%
Un notevole incremento di casi è stato registrato anche in Nepal e
Turchia 258.000 306,0 –32 in Sri Lanka.
Francia 163.660 251,6 –23 L’illusione che l’epidemia in India fosse spenta ha determinato l’ab-

COVID-19
Germania 129.400 155,6 –11 bandono di misure di mitigazione e la ripresa di situazioni di affolla-
mento legate a cerimonie religiose (abluzione nelle acque del Gange),
N° nuove morti Morti per Variazione % eventi politici (comizi in occasione delle elezioni) e sportivi (partite di
Stati 22.800 100.000 –12% cricket).
Polonia 2.650 7,0 –22 Malgrado l’India sia il maggiore produttore mondiale di farmaci e
vaccini, solo circa il 2% della popolazione è attualmente vaccinato a
Russia 2.630 1,8 –1
causa di insufficienze organizzative e logistiche. Il governo indiano ha

3 Epidemiologia
Turchia 2.490 3,0 +4 avanzato richiesta di moratoria al brevetto dei vaccini ma, prevedendo
che questa misura, avvierà comunque un negoziato time-consuming
Le percentuali di decremento sia dei nuovi casi che dei nuovi morti con Big-Pharma, nel contempo ha avanzato richiesta di donazione di
appaiono riferibili in gran parte ai primi effetti delle vaccinazioni di grandi quantità di vaccini dagli Stati Uniti e dal programma Covax.
massa attuate in Europa.
L’Italia non figura più nei primi 3 Paesi per numero di nuovi casi e
nuovi morti. Regione OMS Pacifico occidentale
Il Regno Unito registra solo qualche centinaio di morti. 2% dei nuovi casi e 1% dei nuovi morti globali.
N° nuovi casi Casi per Variazione %
Regione OMS Americhe Stati 132.000 100.000 +1%
23% dei nuovi casi e 39% dei nuovi morti globali. Filippine 57.240 52,2 –10
Giappone 35.100 27,7 +9
N° nuovi casi Casi per Variazione %
Malesia 21.340 65,9 +23
Stati 1,3 milioni 100.000 -5%
Brasile 422.000 198,5 +4
Stati Uniti 345.700 104,4 -15 N° nuove morti Morti per Variazione%
Argentina 152.700 338,0 -8 Stati 1.200 100.000 –3
Filippine 680 0.6 -21
N° nuove morti Morti per Variazione% Giappone 383 0.3 +32
Stati 36.700 100.000 +1% Corea 95 0.3 +70
Brasile 17.365 8,2 -2
L’incremento dei nuovi casi e di nuovi morti preoccupa soprattutto in
Stati Uniti 4.728 1,4 -5
Giappone, dove in luglio sono programmate le Olimpiadi, già previste
Colombia 3.274 6,4 +14 nel 2020 e rinviate nel 2021.
In Cina ormai si registrano solo poche decine di casi, tutti di impor-
Le percentuali di decremento dei nuovi casi (eccetto per il Brasile) e dei tazione.
nuovi morti (eccetto per la Colombia) appaiono riferibili ai primi ef-
fetti delle vaccinazioni di massa vigorosamente condotte nella Regione,
specie negli Stati Uniti. Regione OMS Mediterraneo orientale
Brasile e Stati Uniti mantengono saldamente la prima posizione 6% dei nuovi casi e 7% dei nuovi morti globali
Argentina e Colombia entrano nella lista di primi 3 Paesi rispettiva-
mente per nuovi casi e nuovi morti. N° nuovi casi Variazione %
Stati 324.000 Casi per 100.000 -14%
Iran 139.120 165,6 -14
Regione OMS Sudest asiatico Iraq 45.100 112,0 -17
47% dei nuovi casi e 27% dei nuovi morti globali. Pakistan 35.500 16,1 -11

N° nuovi casi Casi per Variazione %


Stati 2.7 milioni 100.000 +19% N° nuove morti Variazione%
Stati 64.000 Morti per 100.000 +1%
India 2.597.000 188 +20
Iran 2.970 3,5 -17
Indonesia 36.100 13.2 -3 Pakistan 960 0,4 +6
Nepal 31.800 109 +137 Tunisia 580 4,9 +12

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 41
L’Iran torna a essere il Paese con il maggior numero di nuovi casi e N° nuove morti Morti per Variazione%
nuovi morti, anche se in decremento. Stati 1.000 100.000 –13%
Il decremento dei casi e il modesto incremento dei morti nella regio-
Sud Africa 280 0,5 –32
ne è verosimilmente da imputare a un’insufficiente reportistica, anche
correlata ai conflitti in atto (guerra in Siria ed esiti della guerra in Iraq). Etiopia 180 0,2 –12
Kenya 140 ~0,3 +1
Regione OMS Africa
1% dei nuovi casi e 1% dei nuovi morti globali. Il Sud Africa resta il Paese con i maggiori numeri sia di nuovi casi che
di nuovi morti, sia pure in netto decremento.
N° nuovi casi Casi per Variazione % Globalmente i dati numerici decisamente modesti, appaiono poco
Stati 42.000 100.000 –15% affidabili provenendo da un continente lacerato da guerre interne, ter-
Sud Africa 8.470 14,3 –3 rorismo e rivolgimenti politici.
Etiopia 7.100 6,2 –34
Camerun 4.600 17,4 +8
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

42 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
senza è stata identificata nel plasma dei soggetti che hanno superato la
4  IMMUNITÀ E PATOGENESI malattia e che sono stati anche impiegati per la terapia di soggetti con
Roberto Cauda forme cliniche gravi di COVID-19. Esiste una buona correlazione fra
titolo di anticorpi neutralizzanti diretti contro lo Spike, il nucleocapside
e il recettore RBD, e il grado di protezione nei confronti dell’infezione
Stesura della sezione aggiornata al 15/02/2021 da SARS-CoV-2. Per questo motivo, gli anticorpi diretti contro questi
componenti vengono considerati protettivi anche quando vengano pro-
dotti a seguito della somministrazione di un vaccino. Studi di challenge
J IMMUNITÀ virale condotti nell’animale sperimentale, il macaco, hanno dimostrato
Per comprendere appieno le caratteristiche patogenetiche dell’infezione che la presenza di anticorpi neutralizzanti conferisce a questi animali la
da SARS-CoV-2 è importante analizzare preliminarmente la tipologia protezione nei confronti di SARS-CoV-2.
della risposta immunitaria, sia umorale sia cellulare, che l’organismo Diversi studi hanno mostrato che i pazienti affetti da COVID-19
produce nei confronti di questo virus (Figura 18). presentano, in fase di convalescenza, anticorpi specifici contro SARS-
CoV-2 di classe IgM, IgG, IgA, con diversa cinetica di comparsa/scom-
Risposta umorale parsa. Gli anticorpi di classe IgA sono i primi a comparire nel corso del-
In risposta al virus SARS-CoV-2 l’organismo produce anticorpi diretti la prima settimana e raggiungono il picco attorno alla terza settimana.

COVID-19
verso le glicoproteine di superficie e in particolare verso lo Spike e il Gli anticorpi di classe IgM compaiono poco dopo, in 10a-12a giornata
nucleocapside. Questi anticorpi hanno la capacità di impedire l’entrata di malattia, e tendono a scomparire dopo circa 20 giorni. Per quanto
del virus nelle cellule attraverso il recettore ACE2 (angiotensin conver- attiene agli anticorpi specifici anti-SARS-CoV-2 di classe IgG, una serie
ting enzyme 2). In particolare, nell’ambito della glicoproteina spike si di studi ha indicato che la risposta anticorpale protettiva appartenente
identificano due subunità. La subunità S1 presenta il domain legante a questa classe nei confronti di Spike cresce nelle prime 3 settimane e
il recettore (RBD), che interagisce con il recettore ACE2 e rappresenta tende a diminuire dopo l’ottava settimana. Inoltre alcune segnalazioni
anche il principale bersaglio degli anticorpi neutralizzanti, la cui pre- hanno riportato che la diminuzione di titolo degli anticorpi di classe

4  Immunità e patogenesI

Figura 18 Principali passaggi del ciclo vitale virale e dello sviluppo della risposta immunitaria. (1) Adesione del virione di SARS-CoV-2 alla superficie cellulare
tramite il recettore cellulare ACE2. (2) Ingresso nella cellula. Le proteine virali possono essere riconosciute dai recettori dell’immunità innata (per es. TLR3, TL4 e TL7), portando
al rilascio dei pattern molecolari associati al pericolo, all’attivazione della risposta immunitaria e dei pathway antivirali dell’immunità innata. (3) Fusione della membrana e rilascio
dell’RNA all’interno della cellula. (4) Traduzione dell’RNA per produrre le proteine virali. (5) L’RNA viene copiato e unito alle proteine del nucleocapside. (6) Assemblamento dei
virioni figli. (7) Riconoscimento della glicoproteina spike e della proteina del nucleocapside (proteine strutturali) dal recettore del linfocita B. (8) Il linfocita B produce anticorpi
leganti la glicoproteina spike e anticorpi neutralizzanti rivolti contro la regione RBD della glicoproteina spike. (9) Captazione del virus da parte della APC. (10) Presentazione degli
antigeni ai linfociti T, inclusi gli epitopi delle proteine strutturali e non. (11) Attivazione dei linfociti Th. Attivazione dei CTL. (13) Il linfocita Th produce citochine (principalmente
IFN-γ, IL-2 e TNF-α). (14) Riconoscimento e killing delle cellule infettate da parte dei CTL. (Modificata da Poland G.A. et al., SARS-CoV-2 immunity: review and applications to
phase 3 vaccine candidates, Lancet, 396(10262):1595-1606, 14 novembre 2020.)

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IgG avviene più rapidamente in quei soggetti che hanno sofferto di Nei pazienti con COVID-19 la risposta T citotossica virus-specifica
forme più lievi di malattia COVID-19 o che sono stati asintomatici, è prevalente nella prima fase di malattia, mentre in convalescenza la
rispetto a chi ha sofferto di forme cliniche più gravi. La reale durata nel risposta è per lo più memory e polifunzionale con espressione di IFN-γ,
tempo degli anticorpi di classe IgG non è stata ancora definita in ma- TNF-α, IL-2. Molto interessante, anche ai fini dell’immunità specifica,
niera precisa, così come va ulteriormente studiato il rapporto che esiste è il fatto che in uno studio la risposta cellulare era evidente anche in
tra anticorpi di classe IgG e la sussistenza di protezione a lungo termine assenza di anticorpi anti-SARS-CoV-2.
dalla malattia. Uno studio recente delle cellule B di memoria sviluppate Si può ipotizzare che per raggiungere un’ottimale protezione nei
da due coorti di pazienti infetti da SARS-CoV-2, gravi e meno gravi, confronti di COVID-19 sia necessario che si stabilisca un corretto bi-
ha dimostrato la presenza nel tempo di cellule sempre più affini alla lanciamento tra risposta T cellulare di tipo TH1 ed elevato titolo degli
regione legante il recettore (RBD) della proteina spike che persistono anticorpi neutralizzanti. In questa prospettiva, meno chiaro risulta il
sino a 6 mesi dopo l’infezione. Queste cellule potrebbero essere la base ruolo dei linfociti CD8+, anche se alcuni dati sperimentali indichereb-
per una risposta immunitaria durevole in grado di essere riattivata al bero che la risposta legata a queste cellule è probabilmente più evidente
nuovo contatto con l’antigene. nelle forme meno gravi di malattia e che questa componente linfocitaria
Resta altresì ancora da comprendere appieno se, e in che misura, altri potrebbe andare incontro al fenomeno dell’esaurimento delle cellule T.
fattori possano interferire con la risposta immunitaria umorale (e anche Nei pazienti con forme gravi di malattia è stato descritto un aumento
cellulare) nei confronti di SARS-CoV-2. Questi fattori sono rappresen- di cellule T helper follicolari (THf), così come un aumento di cellule
COVID-19

tati da età, sesso, etnia e profilo genetico dell’individuo. In particolare, TH17 nei polmoni, queste ultime responsabili dell’eccesso di infiamma-
per quanto riguarda l’età e il sesso, la risposta anticorpale sembra essere zione proprio in quella sede anatomica.
migliore nelle persone più anziane, specie se di sesso femminile, rispetto
alle persone più giovani e di sesso maschile. J PATOGENESI
Per quanto riguarda la percentuale di positività anticorpale specifica Dopo aver brevemente descritto quali sono le evidenze sperimentali
necessaria per il raggiungimento di un’efficace immunità “di gregge” relative all’immunità umorale e cellulare nei confronti di SARS-CoV-2,
La pandemia di COVID-19 in Italia

nella popolazione generale, questa si stima essere, disponendo di vac- è importante ricordare che, da un punto di vista patogenetico, la storia
cini altamente efficaci, attorno al 70%. Questo dato presenta grande naturale di COVID-19 si distingue in due fasi – una iniziale, viremica, e
rilevanza ai fini della “copertura vaccinale” e pertanto deve rappresen- una successiva, infiammatoria – e che il sistema immunitario svolge un
tare l’obiettivo da raggiungere con la vaccinazione nella popolazione ruolo rilevante in entrambe queste fasi (Figura 19).
generale. Del resto, trattandosi di un virus di nuova comparsa non Il SARS-CoV-2 (come SARS-CoV-1) presenta un tropismo per le
esiste nella popolazione una preesistente immunità nei suoi confronti, cellule di molti organi e apparati, in particolare per quelle polmonari,
se si esclude la possibilità (teorica) di un certo grado di cross-reattività che esprimono il recettore ACE2 (Figura 20).
per la presenza di epitopi comuni tra SARS-CoV-2 e altri coronavirus Una volta che SARS-CoV-2 è penetrato nell’organismo si lega agli
responsabili di forme cliniche diverse da COVID-19. Le conoscenze pneumociti di tipo 2 a livello degli alveoli e interferisce con la produ-
attualmente disponibili non consentono però di stabilire se la presenza zione di surfattante, cui segue il collasso degli alveoli. L’ingresso nelle
di anticorpi che presentano questa cross-reattività sia o meno in grado cellule avviene attraverso l’adesione tra il virus e il recettore ACE2 degli
di fornire una qualche protezione nei confronti di SARS-CoV-2. alveoli. All’interno delle cellule si ha la produzione di nuovi virioni che
vengono rilasciati attraverso un meccanismo di esocitosi che si associa
Immunità cellulare al danno cellulare e al rilascio di interferone e interleuchina 6. I macro-
I dati finora acquisiti sull’immunità cellulare specifica in corso di infe- fagi alveolari in presenza del danno cellulare producono, a loro volta,
zione da SARS-CoV-2 non sono univoci. Alcuni studi (ma non tutti) citochine, IL-6, IL-8, TNF-α. Questo processo infiammatorio stimola le
indicano l’esistenza di una correlazione lineare tra incremento di cel- fibre nervose con successivo riflesso della tosse.
lule T specifiche verso SARS-CoV-2 e la gravità clinica di COVID-19. Essendo il polmone il principale organo bersaglio di SARS-CoV-2, la
Esistono anche segnalazioni di forme più gravi di malattia legate alla presenza di particelle virali che si replicano a livello delle cellule di que-
riduzione dei linfociti T CD4+ e T CD8+ circolanti. La frequenza di sto organo causa un diffuso danno alveolare che nelle forme più gravi
cellule T specifiche nei confronti della glicoproteina spike correla con determina insufficienza respiratoria grave (ARDS). Il danno cellulare e
la presenza degli anticorpi neutralizzanti, il che suggerisce una variabile il conseguente danno parenchimale, indotto dalla replicazione virale,
risposta T cellulare tra i diversi soggetti che presentano forme cliniche determinano il rilascio di citochine come IL-8, TNF, IL-6, che attivano
di malattia più o meno gravi. Uno studio sulla risposta cellulare ai pep- il sistema immunitario con successiva invasione di neutrofili e macro-
tidi di Spike di SARS-CoV-2 ha permesso di documentare che 15 di 18 fagi nella sede dell’infiammazione. In particolare, i neutrofili determi-
pazienti affetti da COVID-19 e 24 di 68 soggetti sani rispondevano alla nano a loro volta un danno cellulare che è responsabile del passaggio di
glicoproteina spike. Anche se è prematuro attribuire un qualche signifi- liquidi e dell’edema a livello alveolare. L’iperinfiammazione sistemica
cato a questo tipo di risposta, è comunque possibile che questa risposta rappresenta quindi un importante elemento che induce l’incremento
osservata nei soggetti sani derivi dall’esistenza di pregressi contatti di citochine proinfiammatorie (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, GSCF, IP10,
avvenuti con coronavirus, diversi da SARS-CoV-2, che però presentano MCP1, MIP1A e TNF-α) e l’afflusso di linfociti e neutrofili con l’effetto
epitopi comuni con questo. di aggravare l’insufficienza respiratoria fino a determinare l’ARDS. La
La risposta T cellulare CD4+ è prevalentemente di tipo helper 1 (TH1) ridotta produzione di surfattante determina a sua volta un ulteriore
con produzione di interferone γ (IFN-γ) ed è diretta verso la glicopro- collasso degli alveoli e peggiora l’ipossia (Figura 21).
teina spike, la proteina di membrana e le proteine non strutturali (nsp3, Gli alti livelli di citochine infiammatorie attivano una risposta di tipo
nsp4, ORF8). Le cellule T CD8+ specifiche producono IFN-γ e fattore di TH1 a cui si associa (contrariamente a quanto a suo tempo segnalato
necrosi tumorale α (tumor necrosis factor α, TNF-α) e sono dirette ver- per SARS-CoV-1) un alto livello di citochine secrete da cellule di tipo
so componenti sia strutturali che non strutturali del virus, vale a dire: TH2 (come IL-4 e IL-10) con effetto inibitorio sulla risposta infiamma-
glicoproteina dello Spike, proteina di membrana, nsp6, Nucleocapside, toria. È rilevante notare che mentre in altre situazioni morbose questa
ORF8 e ORF3. Di rilievo è che in uno studio le cellule del 36% di do- risposta infiammatoria si rivela utile per superare l’infezione, in corso
natori sani non esposti a SARS-CoV-2 reagivano verso peptidi virali e di COVID-19 è la stessa esuberante risposta a causare un aggravamento
che, secondo un altro studio, vi era una risposta cellulare CD4+ e CD8+ della condizione clinica sino a determinare il decesso del paziente.
sia nei pazienti sia nei controlli sani verso tutte le proteine virali (salvo In aggiunta a quanto sopra descritto, la risposta infiammatoria esu-
ORF1, non testata). In quest’ultimo studio, è risultato che la risposta T berante determina anche l’attivazione dei processi di coagulazione at-
cellulare è stata più elevata nei soggetti che avevano sofferto di forme traverso i seguenti meccanismi: downregulation di antitrombina III e di
cliniche più gravi rispetto a forme meno gravi. altri meccanismi di tipo anticoagulante, produzione di fattore tissutale

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4  Immunità e patogenesI
Figura 19 Storia naturale di COVID-19: dall’ingresso nella cellula al danno d’organo.

che media la generazione di trombina, blocco della fibrinolisi. Del resto,


la trombina amplifica la risposta infiammatoria inducendo IL-6 e IL-8
nelle cellule endoteliali, che vanno così incontro a un ulteriore danno.
Queste alterazioni della coagulazione sono responsabili dell’insorgenza
nei pazienti COVID-19 della coagulazione intravascolare disseminata
(CID) con formazione di coaguli e trombosi diffuse in tutto il corpo.
Secondo quanto segnalato in letteratura, le alterazioni della coagulazio-
ne sono più frequentemente osservate nei pazienti COVID-19 che non
sopravvivono, che presentano i segni della CID e che presentano elevati
livelli di d-dimero e di prodotti di degradazione del fibrinogeno, e un
elevato rapporto PT/PTT (Figura 22).
Questa esuberante risposta infiammatoria indotta dal virus deter-
mina, nelle forme più gravi di malattia, un conseguente alto rischio
di eventi trombotici, per cui si rende necessario nel corso della fase
infiammatoria di COVID-19 impiegare in terapia farmaci antinfiam-
matori come steroidi e inibitori delle citochine e farmaci ad azione
antitromboembolica come eparina a basso peso molecolare (vedi
“Trattamento). L’impiego di questi farmaci somministrati al momento
giusto ha consentito di migliorare la prognosi e di ridurre il rischio di
morte nelle forme più gravi di malattia.
Per quanto attiene alla terapia con eparina a basso peso molecolare, Figura 20 Tropismo del virus SARS-CoV-2, mediato dal recettore ACE2,
una segnalazione indica che questo farmaco è in grado di interferire con per i principali organi bersaglio. (Modificata da Y.J. Park et al., Fighting the War
l’ingresso del virus nella cellula polmonare, competendo con l’eparan- Against COVID-19 via Cell-Based Regenerative Medicine: Lessons Learned from 1918
solfato presente sulla cellula stessa e che agisce da corecettore con ACE2. Spanish Flu and Other Previous Pandemics, Stem Cell Rev and Rep, 2020.)

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A B
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C
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Figura 21 A. Patogenesi del danno alveolare da virus SARS-CoV-2. B-C.


Trombosi e angiogenesi con note di endotelite a livello dei vasi polmonari
da reperto autoptico di un paziente con malattia COVID-19. (A: modificata
da Y.J. Park et al., Fighting the War Against COVID-19 via Cell-Based Regenerative
Medicine: Lessons Learned from 1918 Spanish Flu and Other Previous Pandemics,
Stem Cell Rev and Rep, 2020; B e C: da M. Ackermann et al., Pulmonary Vascular
Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19, N Engl J Med, 383:120-
128, 2020.)

Figura 22 Attivazione dei processi di coagulazione in corso di COVID-19.

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Questo è stato dimostrato in vitro e potrebbe costituire un’ulteriore tivi della prognosi risultavano essere l’obesità, l’ipertensione arteriosa,
benefica azione svolta dall’eparina in aggiunta a quella anticoagulativa. il diabete e le malattie metaboliche.
Oltre al coinvolgimento polmonare vi è un importante danno cardia- In corso di COVID-19 può verificarsi anche un danno renale per una
co causato da SARS-CoV-2, che può determinare l’invasione diretta del serie di fattori: alterazioni emodinamiche che portano a riduzione del
miocardio e scatenare una risposta immunitaria di tipo infiammatorio filtrato glomerulare, ipossiemia periferica, ipercapnia con effetto sulla
con conseguente miocardite. Vi è anche un ridotto apporto di ossigeno funzionalità renale, danno renale diretto da parte di SARS-CoV-2; è
a livello periferico come conseguenza del danno polmonare a livello anche possibile, ma raro, un danno renale da rabdomiolisi.
degli scambi aria/sangue. Il coinvolgimento a carico dei vasi presenti a Il rialzo delle transaminasi testimonia il coinvolgimento epatico lega-
livello del miocardio (comprese le arterie coronariche) può a sua volta to a SARS-CoV-2; l’entità del rialzo delle transaminasi è stato correlato
rendersi responsabile di un danno ischemico cardiaco. Questo è testi- a una prognosi più grave di COVID-19.
moniato dal rialzo della troponina sierica, dalle alterazioni dell’imaging L’esteso coinvolgimento multiorgano che si osserva soprattutto in
alla risonanza magnetica nucleare cardiaca e dalle alterazioni elettro- corso di forme gravi di COVID-19 indica il carattere sistemico di questa
cardiografiche ed ecocardiografiche. Uno studio recente condotto negli malattia e sottolinea la necessità di un approccio di tipo generale sia per
Stati Uniti e in Italia ha indicato che vi è un rialzo della troponina nel la diagnosi che per la terapia.
62,3% dei pazienti e che 190 soggetti su 350 presentavano alterazioni
elettrocardiografiche. La mortalità in questa casistica era maggiore

COVID-19
(18,6%) in quei soggetti nei quali la troponina era elevata rispetto a J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
quelli che avevano livelli normali di questo enzima (5,2%). Se a questa Poland GA et al. SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3
alterazione si associava anche il deficit di contrattilità, documentato vaccine candidates. Lancet. 2020 Nov 14; 396 (10262):1595-1606 (è presente
all’ecocardiogramma, la mortalità cresceva a 31,7%. Elementi peggiora- un’ampia bibliografia sull’argomento).

4  Immunità e patogenesI

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l’arco della storia naturale dell’infezione, ovvero precedere la comparsa
5  MANIFESTAZIONI CLINICHE di sintomi più o meno gravi. Inoltre, la condizione di asintomatico
Roberto Cauda non esclude che possano coesistere alterazioni silenti di vari organi e
apparati. Infatti, in una percentuale variabile dal 20 al 50% degli asinto-
matici, è stata evidenziata la presenza di alterazioni polmonari alla TC
Stesura della sezione aggiornata al 15/02/2021 del torace con opacità e infiltrati ground glass. Nei soggetti asintomatici,
si può inoltre manifestare transitoria febbricola, associata o meno a
L’infezione da SARS-CoV-2 si caratterizza per una complessità di mec- sintomi respiratori.
canismi fisiopatogenetici a cui corrispondono manifestazioni cliniche Per le forme sintomatiche esiste un ampio spettro di manifesta-
multiple, alla base delle quali la risposta immunitaria dei soggetti colpiti zioni che spazia da forme a bassa espressività clinica fino a forme
gioca un ruolo rilevante. gravi. Secondo uno studio del Chinese Center for Disease Control and
Bisogna aver ben presente che le conoscenze sugli aspetti clinici di Prevention, condotto su quasi 45.000 pazienti affetti da COVID-19, la
COVID-19 sono state progressivamente acquisite a far corso dal mese malattia in forma lieve si osserva nell’81% dei casi; in forma grave, con
di dicembre 2019 (momento di comparsa di questa nuova malattia) e si presenza di evidente interessamento polmonare nel 14% dei casi; in for-
sono meglio definite nei mesi successivi attraverso le numerose pubbli- ma critica, con grave insufficienza respiratoria, shock, interessamento
cazioni prodotte su questo argomento. È ormai acquisito che si possono di molti organi, nel 5% dei casi.
COVID-19

identificare, nell’ambito delle manifestazioni cliniche di questa infezio- La letalità riportata in questa iniziale casistica era pari al 2,3%, anche
ne, vari stadi che presentano caratteristiche diverse: infezione asinto- se successive osservazioni condotte in vari Paesi del mondo hanno
matica o pre-sintomatica, forme sintomatiche di variabile gravità ed indicato valori di letalità più elevata. Peraltro, volendo paragonare la
espressività clinica, vale a dire malattia lieve, moderata, severa e critica. letalità di COVID-19 a quella dell’influenza stagionale, che pur nella
Inoltre è importante ricordare che secondo la definizione dell’OMS diversità presenta alcuni aspetti comuni (trasmissione per via aerea,
esistono “casi confermati”, cioè con positività per infezione da SARS- interessamento dell’apparato respiratorio, sintomatologia almeno all’e-
La pandemia di COVID-19 in Italia

CoV-2 (indipendentemente dalla presenza di segni e sintomi clinici), sordio simile), la letalità per COVID-19 è più elevata, sebbene in una
e casi “probabili” di malattia, cioè con criteri clinici compatibili con revisione a posteriori risulti più bassa di circa 6 volte rispetto a quella
COVID-19 e con avvenuto contatto, probabile o confermato, con un osservata nel corso della pandemia spagnola. Inoltre, si possono riscon-
caso certo. trare, per quanto attiene alla letalità, differenze a seconda delle aree
Infine, prima di trattare nello specifico le caratteristiche cliniche di geografiche, il che potrebbe derivare da diversi fattori, quali l’età della
COVID-19, è bene preliminarmente ricordare che vi sono peculiari dif- popolazione colpita (più elevata è l’età, maggiore è la letalità), la qualità
ferenze tra questa e le altre due malattie da coronavirus che hanno avu- delle strutture sanitarie, l’accesso ad esse e, aspetto molto importante, la
to un grande impatto in patologia umana, SARS e MERS (Tabella 12). disponibilità di posti letto in terapia intensiva e sub-intensiva per il trat-
tamento delle forme più gravi di malattia. Vale la pena anche ricordare
J FORME ASINTOMATICHE E SINTOMATICHE che si è avuto, nel corso della pandemia, un eccesso di mortalità causata
L’infezione asintomatica è una caratteristica peculiare di COVID-19, in forma indiretta da COVID-19 per altre malattie, a causa del ritardo
infatti si stima che una percentuale variabile dal 30 al 40% dei soggetti o dell’esclusione dalle cure di pazienti con malattie tempo-dipendenti
colpiti da SARS-CoV-2 non manifesta sintomatologia clinica. Bisogna (per es. infarto del miocardio, ictus) o croniche (per es. tumori, malat-
anche considerare che il termine “asintomatico” può essere variamente tie ematologiche) correlati alla ridotta disponibilità di posti letto negli
inteso, dal momento che questa condizione può rimanere tale per tutto ospedali e nelle terapie intensive.

TABELLA 12 Confronto tra SARS, MERS e COVID-19


Sindrome respiratoria acuta grave Sindrome respiratoria medio-orientale Malattia da coronavirus-19
(SARS) (MERS) (COVID-19)
Agente eziologico SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV-2
Primo caso riportato Cina del Sud 2002 Arabia Saudita 2012 Wuhan, Cina 2019
Sintomi Febbre, brividi, mialgie, malessere, Febbre, brividi, mialgie, malessere, Febbre, brividi, mialgie, malessere,
tosse stizzosa, dispnea (in tosse, dispnea, cefalea, faringodinia, tosse, dispnea, dolore toracico,
assenza di sintomi delle vie aeree nausea, vomito, diarrea, dolore espettorazione, astenia, cefalea,
superiori), cefalea, espettorazione, addominale faringodinia, nausea, vomito,
faringodinia, coriza, vertigini, diarrea
nausea, vomito, diarrea
Caratteristiche radiologiche Opacità a vetro smerigliato Opacità a vetro smerigliato Opacità a vetro smerigliato: singole o
Consolidazioni polmonari: focali, Consolidazioni polmonari multifocali
multifocali o diffuse (principalmente Coinvolgimento polmonare: bilaterale Consolidazioni polmonari
periferiche) (80%) o unilaterale (20%) Opacità a chiazze
Coinvolgimento polmonare: Versamento pleurico Noduli polmonari
unilaterale (2/3 dei pazienti) o Ispessimento dei setti intralobulari Ispessimento dei setti interlobulari
bilaterale Ispessimento delle pareti bronchiali
Lesioni: principalmente a carico dei Lesioni: solitamente bilaterali,
lobi inferiori periferiche e distribuite principalmente
ai lobi inferiori
Periodo di incubazione 1-10 giorni 2-14 giorni 2-14 giorni
Trasmissione interumana Sì Sì Sì
Vie di trasmissione Contatto stretto (droplets) con Contatto con cammelli infetti o Contatto stretto (droplets) o meno
pazienti sintomatici consumo di latte o carne contaminata (particelle di aerosol) con pazienti
Superfici contaminate Trasmissione interumana limitata sintomatici o asintomatici
(droplets) Superfici contaminate
Trasmissione orofecale
Tasso di mortalità 9,6% 34,5% 2,3%

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J FATTORI DI RISCHIO di comorbilità all’interno della popolazione HIV+, come le malattie
L’analisi condotta a livello mondiale ha permesso di definire in modo cardiovascolari ed epatiche, e il basso numero di linfociti T CD4+ che
incontrovertibile che l’età rappresenta un fattore di rischio critico sia potrebbe favorire l’insorgenza di forme più gravi di COVID-19. Ad
per una maggiore frequenza di contagio (per es. i residenti nelle RSA) analoghe conclusioni di una maggiore gravità clinica di COVID-19
sia, se molto avanzata, per la letalità. In Italia l’età media dei soggetti sono giunti anche altri studi europei e statunitensi. Vi sono però in
che sono deceduti sia nel corso della prima (primavera 2020) che della letteratura anche alcune segnalazioni che indicano che la COVID-19
seconda ondata (autunno 2020) è stata di 85 anni per le donne e di 80 potrebbe decorrere in forma meno grave nelle persone HIV+ dal mo-
anni per gli uomini. Di converso, le forme sintomatiche sono infre- mento che, specie se particolarmente immunodepresse, sono meno
quenti nei soggetti in età pediatrica e solo una percentuale inferiore al soggette a sviluppare una risposta infiammatoria tardiva, che come
2% di essi manifesta forme gravi e letali. noto può essere il driver verso una forma più grave, mortale. Allo stato
Per cercare di comprendere e predire quali sono i parametri che pos- attuale delle conoscenze la problematica COVID-19 e HIV resta quindi
sono determinare un aggravamento delle manifestazioni cliniche con ancora aperta.
un decorso a prognosi più grave si sono analizzati vari aspetti riportati
di seguito. J ESAMI DI LABORATORIO
Certamente un ruolo importante è svolto dalle comorbilità che Alcuni esami di laboratorio indicano una peggiore prognosi di
aggravano il quadro clinico e peggiorano la prognosi. Le forme mor- COVID-19, in particolare i seguenti: linfocitopenia, trombocitopenia,

COVID-19
bose più rilevanti ai fini della prognosi di COVID-19 sono le malattie aumento delle transaminasi (ALT/ASP), aumento della lattico deidro-
cardiovascolari, il diabete, l’ipertensione, le pneumopatie croniche, la genasi (LDH), elevati livelli di indici infiammatori (PCR, ferritina),
patologia onco-ematologica, l’insufficienza renale, l’obesità e il fumo. elevate citochine infiammatorie (IL-6, IFN-γ, TNF-α), elevati d-dimeri,
Tutte queste condizioni aumentano il rischio di ricorso alla ventilazione aumentato tempo di protrombina, elevati livelli di troponina, elevata
meccanica e di morte e sono particolarmente rilevanti e gravi ai fini creatinfosfochinasi (CPK), presenza di danno renale acuto. Uno studio
prognostici se si associano con un’età avanzata. cinese condotto su oltre 12.000 pazienti ha indicato che il rapporto

5  Manifestazioni cliniche
Per quanto attiene al ruolo del sesso, studi di coorte effettuati dap- polimorfonucleati/linfociti è superiore a 6,11.
prima in Cina e successivamente confermati in Italia, Olanda e Stati Sempre nell’ottica di poter prevedere un’evoluzione verso forme più
Uniti hanno indicato un maggior rischio di morte per i maschi rispetto gravi è stato proposto, specie per i pazienti in trattamento domiciliare, il
alle femmine. Modified Early Warning Score (Figura 23), che assegna un punteggio ad
È stato anche osservato, soprattutto negli Stati Uniti e nel Regno alcuni specifici parametri clinici di immediata rilevazione; sulla base del
Unito, che alcune etnie (neri, ispanici, asiatici) presentano un aumento totale così ottenuto si definisce il livello di instabilità clinica del paziente
della mortalità legato in parte anche alla difficoltà di accesso alle strut- e quindi il rischio di un suo rapido peggioramento. Meno definita è
ture sanitarie. l’importanza di un eventuale deficit di vitamina D, che si assocerebbe
Per quanto attiene al decorso di COVID-19 nelle persone HIV- a forme più gravi di malattia. La carica virale più elevata a livello di
positive, si segnala che il quadro clinico osservato è identico a quello tampone diagnostico è stata in alcuni studi associata a una forma più
della popolazione generale, così come, secondo alcuni studi, anche grave di malattia, anche se in altri studi questa associazione non è stata
l’evoluzione e la prognosi della malattia non sono dissimili. Per quanto confermata. Le forme più gravi di malattia si caratterizzano anche per la
attiene alla mortalità per COVID-19 nei soggetti HIV-positivi, uno presenza nel sangue di viremia. Non è stato ancora ben definito il ruolo
studio multicentrico spagnolo ha indicato un indice di letalità pari al dei fattori genetici che in linea teorica potrebbero condizionare l’in-
3,7 per 10.000 soggetti rispetto a 2,1 per 10.000 osservato nella popo- sorgenza di forme più o meno gravi di malattia. Particolare attenzione
lazione spagnola HIV-positiva generale. Per spiegare questa mortalità è stata riservata fin da subito ai polimorfismi che caratterizzano i geni
più elevata si sono invocati i seguenti fattori: la presenza più frequente responsabili dei gruppi sanguigni AB0: esisterebbe un maggior rischio

Figura 23 Modified Early Warning


Score. (Da Ministero della Salute,
Gestione domiciliare dei pazienti con
infezione da SARS-CoV-2, 30 novem-
bre 2020.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 49
COVID-19

Figura 24 Polmonite da SARS-CoV-2 alla radiografia del torace. Figura 25 Polmonite da SARS-CoV-2 all'ecografia polmonare.
La pandemia di COVID-19 in Italia

di forme gravi in soggetti A+ rispetto a 0+ Rh-, questo è almeno quanto La febbre associata a tosse e dispnea suggerisce l’esistenza di polmonite
emerge da un’indagine condotta in Canada su un elevato numero di la cui presenza è confermata dall’imaging del torace. A questi sintomi
soggetti studiati. respiratori si possono associare: mialgie, diarrea, ageusia e anosmia. In
particolare, questi due ultimi sintomi, vista la sostanziale aspecificità
J DIAGNOSTICA PER IMMAGINI della sintomatologia sopra riportata, possono essere utili nella diagno-
La radiografia del torace può risultare negativa nelle forme lievi di ma- stica differenziale con altre affezioni dell’apparato respiratorio che pre-
lattia; si può positivizzare successivamente alla comparsa dei sintomi sentano manifestazioni simili. Va anche considerato che la dispnea non
e in qualche caso anche prima della positività dei tamponi per SARS- compare immediatamente ma in genere dopo 7 giorni dall’insorgenza
CoV-2. L’alterazione radiologica più frequentemente osservata è il con- dei primi sintomi. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
solidamento con opacità a vetro smerigliato (ground glass) variamente di Atlanta su 370.000 casi osservati negli Stati Uniti hanno indicato le
localizzate a livello polmonare (bilaterali, periferiche, basali). Queste seguenti percentuali di presenza dei singoli sintomi: tosse (50%), febbre
lesioni sono presenti per lo più attorno al 10°-12° giorno di malattia > 38° (43%), mialgie (36%), cefalea (34%), dispnea (29%), angina (20%),
(Figura 24). diarrea (19%), nausea e vomito (12%), ageusia e anosmia (~10%),
Risultati diagnostici interessanti, soprattutto nella gestione domicilia- dolore addominale (~10%), rinorrea (~10%). In particolare, da queste
re dei pazienti COVID-19, sono stati ottenuti dall’ecografia polmonare, percentuali, che hanno trovato conferma anche in altre casistiche a
che si è rivelata essere una procedura semplice e affidabile (Figura 25). minore numerosità, risulta che la febbre non sempre è presente, ma lo è
L’esame che risulta più sensibile ai fini diagnostici è comunque la con una frequenza variabile dal 31 al 44%. Anosmia e ageusia, secondo
TC del torace, che permette di meglio definire le lesioni attribuibili a una meta-analisi condotta valutando diversi studi osservazionali, erano
COVID-19 a livello polmonare. Uno studio condotto su 2.700 pazienti presenti in percentuali maggiori: 52% e 44% rispetto a quanto riportato
con COVID-19 ha permesso di evidenziare le seguenti lesioni: opacità nello studio statunitense. Uno studio italiano condotto in 202 pazienti
a “vetro smerigliato” (ground glass) (83%); opacità a “vetro smeriglia- ambulatoriali affetti da una forma lieve di COVID-19 ha indicato che
to” con consolidamento associato (58%); ispessimento omolaterale il 64% di essi presentava anosmia e ageusia, che questi sintomi erano
della pleura (52%); ispessimento dei setti interlobulari (43%); bronco-
gramma aereo (46%). Più raramente è dato osservare bronchiectasie,
versamento pleurico, versamento pericardico, linfoadenopatia. Da un
interessante studio condotto in Cina a Wuhan su 1.014 pazienti con
TC del torace positiva per lesioni suggestive di COVID-19 e tampone
biomolecolare positivo è emersa una sensibilità delle lesioni polmonari
in rapporto al tampone del 97%, ma una loro specificità solo del 25%.
Questa bassa specificità va ricondotta al fatto che queste stesse lesioni
sono presenti in varie forme morbose a carico dell’apparato respiratorio
non riconducibili a COVID-19 (Figura 26).

J FASI DELLA MALATTIA


Al fine di meglio comprendere le manifestazioni cliniche e la loro evo-
luzione può essere utile considerare per la COVID-19 tre fasi: infezione
precoce (stadio I), fase polmonare (stadio II), fase iperinfiammatoria
(stadio III). A ciascuna di queste fasi corrispondono diverse caratteri-
stiche sotto il profilo clinico (Figure 27 e 28) e di laboratorio. È anche
importante ricordare che la positività del tampone biomolecolare si
evidenzia dopo 3-5 giorni dal momento del contagio, anche se in casi
più rari l’incubazione può arrivare fino a 12-14 giorni. Figura 26 Polmonite da SARS-CoV-2 alla TC del torace.

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Stadio I Stadio II Stadio III
(infezione precoce) (fase polmonare) (fase iperinfiammatoria)

IIA IIB

Severità della malattia


Fase della risposta virale

Fase della risposta infiammatoria


dell’ospite

Tempo

COVID-19
Sintomi costituzionali lievi Dispnea ARDS
Sintomi Febbre > 37,5°C SIRS/Shock
clinici Ipossia (PaO2/fiO2 ≤ 300)
Tosse stizzosa, diarrea, cefalea Scompenso cardiaco

Linfopenia, allungamento Markers infiammatori elevati


Imaging del torace anormale
Segni del tempo di protrombina, (PCR, LDH, IL-6, D-dimero, ferritina)
Aumento delle transaminasi
clinici aumento del D-dimero Aumento della troponina
Procalcitonina bassa-normale
e dell’LDH (lieve) e dell’NTproBNP

5  Manifestazioni cliniche
Remdesivir

Terapie Corticosteroidi
potenziali
Eparina

Figura 27 Fasi di COVID-19.

Manifestazioni cliniche: assenza di manifestazioni cliniche tipiche e atipiche


ASINTOMATICA Caratteristiche radiologiche: nessuna alterazione alla TC o alla RX del torace
Altro: test per SARS-CoV-2 positivo

Manifestazioni cliniche:
• Tipiche: febbre, tosse stizzosa, faringodinia, rinorrea, starnuti, astenia, artromialgie, cefalea, perdita dell’olfatto
80%1 LIEVE • Atipiche: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale
Caratteristiche radiologiche: solitamente nessuna alterazione alla TC o alla RX del torace
Altro: assenza di manifestazioni di polmonite

Manifestazioni cliniche: presenza di sintomi di polmonite, febbre (solitamente persistente e maggiore di 37,8°C)
associata a tosse stizzosa
MODERATA
Caratteristiche radiologiche: solitamente presenza di opacità a vetro smerigliato e consolidazioni polmonari
Altro: crepitii o rantoli all’auscultazione polmonare

Manifestazioni cliniche: dispnea, ipossia e coinvolgimento di > 50% del polmone, diarrea, vomito e nausea
SEVERA Caratteristiche radiologiche: opacità a vetro smerigliato, consolidazioni polmonari, versamento pleurico,
15%2 linfoadenopatie
Altro: continuo peggioramento clinico del paziente

Manifestazioni cliniche: severa difficoltà respiratoria, dolore toracico, compromissione dei movimenti,
perdita della parola
Caratteristiche radiologiche: opacità a vetro smerigliato (solitamente bilaterali), consolidazioni polmonari,
5%3 CRITICA noduli polmonari
Altro: continuo peggioramento clinico del paziente; complicanze più frequenti: sindrome da distress respiratorio
acuto o insufficienza respiratoria, danno miocardico, aritmie, scompenso cardiaco, insufficienza renale acuta,
insufficienza epatica acuta, encefalopatia, coagulazione intravascolare disseminata o insufficienza multiorgano

Prevalenza stimata: 180% (prevalenza stimata di pazienti asintomatici o che hanno una malattia lieve o moderata), 215%, 35%.

Figura 28 Manifestazioni cliniche e caratteristiche radiologiche delle diverse fasi di COVID-19.

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molto evidenti nel 24%, rappresentavano l’unica manifestazione clinica Le infezioni secondarie possono essere di natura batterica e fungina,
nel 30% e comparivano nel 12% prima di ogni altro sintomo. Inoltre, e pur non essendo ancora completamente definita la loro importanza
le alterazioni sia del gusto sia dell’olfatto risultavano essere transitorie in corso di COVID-19, sulla base di diverse segnalazioni in letteratura
con completa risoluzione nell’arco di quattro mesi. Un recente studio l’impatto di queste forme morbose non sembra essere particolarmente
condotto nel Regno Unito dall’Office for National Statistic indica che i rilevante. Una serie di studi condotti per lo più in Cina indica che la
pazienti affetti dalla c.d. variante inglese B 1.1.17 presentano in generale percentuale delle infezioni (batteriche e fungine) assomma all’8%, con
più sintomi rispetto al virus convenzionale, una maggiore frequenza di una prevalenza di forme cliniche a carico del polmone o di tipo setti-
disturbi gastroenterici e una percentuale minore di ageusia e anosmia. cemico. Uno studio condotto in Italia su 108 pazienti in ventilazione
Oltre ai sintomi sopra indicati, è stata descritta la presenza di congiun- meccanica ha identificato che il 28% era affetto da probabile aspergillosi
tivite e di varie manifestazioni dermatologiche. Queste ultime sono rap- in base alla positività del galattomannano nel siero e/o nel liquido di
presentate da: lesioni maculo-papulari, orticarioidi, vescicolari e livedo lavaggio broncoalveolare (BAL), la crescita di Aspergillus dal BAL o
reticularis, noduli di colore purpureo sulle estremità con deformazione la presenza di lesioni polmonari cavitarie suggestive di localizzazione
delle dita, il cosiddetto “dito da COVID-19” che assomiglia ai “geloni”. fungina. Sono comunque necessari ulteriori studi per valutare appieno
La dispnea può comparire, quale segno di aggravamento della malat- l’importanza o meno in corso di COVID-19 delle infezioni batteriche e
tia, dopo circa 5-7 giorni in media dalla prima comparsa dei sintomi; fungine e tra queste in particolare dell’aspergillosi polmonare. Uno stu-
essa può risultare però anche assente, pur in presenza di ipossiemia dio condotto in 1.010 pazienti COVID-19 ricoverati in terapia intensiva
COVID-19

evidenziata alla pulsossimetria. Si tratta del fenomeno della cosiddetta con sovrapposizione batterica ha indicato una prevalenza come agente
“ipossiemia silente” che si caratterizza per bassi valori di ossigenazione patogeno responsabile di Staphylococcus aureus.
ematica in assenza di sensazione di dispnea soggettiva. Infine, la COVID-19 nelle sue forme espressive più gravi, che spesso
Alla prima fase (viremica) può far seguito la seconda fase caratte- conducono a morte, presenta una disseminazione dell’infezione da
rizzata da alterazioni anatomiche e funzionali a livello polmonare per SARS-CoV-2 che coinvolge una molteplicità di organi, come risulta
gli effetti citopatici del virus e per la risposta immunitaria dell’ospite. ben evidente nelle autopsie e nell’isolamento di SARS-CoV-2 a livello
La pandemia di COVID-19 in Italia

Tale fase si caratterizza per un quadro di polmonite interstiziale, molto di fegato, rene, cuore, polmone oltreché nel sangue.
spesso bilaterale, associata a una sintomatologia respiratoria che inizial- Considerato che le caratteristiche cliniche di COVID-19 non sem-
mente è generalmente limitata, ma che può, successivamente, sfociare pre richiedono il ricovero in ospedale, è importante ben definire la
verso una progressiva instabilità clinica con insufficienza respiratoria gestione domiciliare di questi pazienti. Per chi presenta una malattia
acuta (Figura 29). lieve, è indicata la sorveglianza domiciliare assicurando che all’interno
In questa seconda fase nei pazienti con evoluzione grave di COVID-19 dell’abitazione sussistano quelle condizioni di sicurezza per prevenire
si può osservare un’insufficienza respiratoria che evolve in forma di la diffusione dell’infezione ad altri componenti del nucleo familiare. Si
ARDS. A tal proposito si segnala che una serie di ampie casistiche con- deve anche rilevare la presenza di eventuali fattori che possono rendere
dotte negli Stati Uniti in pazienti ospedalizzati ha identificato che una il paziente più a rischio di deterioramento e, in particolare, è fondamen-
percentuale variabile dal 12 al 24% di essi ha richiesto la ventilazione tale considerare l’età e accertare la presenza di comorbilità.
meccanica, a seguito dell’insorgenza di insufficienza respiratoria. I pazienti a basso rischio sono definiti dall’assenza di fattori di rischio
Altre complicanze possono manifestarsi a carico del cuore e del cir- aumentato (per es. malattie neoplastiche o immunodepressione) e sulla
colo sanguigno e sono rappresentate da aritmie (17%), danno cardiaco base delle seguenti caratteristiche: sintomatologia simil-influenzale;
acuto (7%) e shock (9%). Queste complicanze sono dovute al danno assenza di dispnea e tachipnea, SpO2 > 92% (alla pulsossimetria); febbre
multifattoriale che può essere identificato come: danno miocardico ≤ 38°C o > 38°C da meno di 72 ore; sintomi gastroenterici (in assenza
diretto (causato dal virus che invade i miociti), ipossia, ipotensione,
iperinfiammazione, downregulation dei recettori ACE2, tossicità da Aerato Parzialmente aerato Consolidato
farmaci, aumentata produzione di catecolamine ed endorfine. Linee A Linee B Consolidazione
Le complicanze tromboemboliche sono rappresentate dall’embolia
polmonare, che riveste una grande importanza patogenetica e che è Deterioramento
stata ampiamente dimostrata essere presente in una serie di autopsie
eseguite su soggetti deceduti per COVID-19. Alla base della compli-
canza tromboembolica vi è l’esuberante risposta infiammatoria che si
verifica dopo circa una settimana dalla comparsa dei primi sintomi e
che è legata alla tempesta citochinica che segue la prima fase viremica.
Più raramente si può osservare un ictus e altre complicanze neuro-
logiche legate alla capacità di neuroinvasione che caratterizza SARS-
CoV-2, caratteristica questa comune ad altri coronavirus umani. Miglioramento
Riferibili all’interessamento del sistema nervoso centrale e periferico, Modera
oltre alla cefalea, alle alterazioni del gusto e dell’olfatto, sono anche le to
Severo
più rare: encefalopatia, encefalite, encefalopatia emorragica, convulsio-
Aerazione polmonare Critico
ni epilettiche e sindrome di Guillain-Barré. Per quest’ultima sindrome,
una recente segnalazione della letteratura tenderebbe a escludere il rap-
porto con COVID-19 e anzi indicherebbe una sua minore incidenza le- 100% 0%
gata a una ridotta circolazione dei virus comunemente in essa implicati.
Sliding Linea pleurica Linee B Consolidazioni
Le complicanze muscolari sono anch’esse dovute alla presenza del pleurico irregolare coalescenti (translobari
virus nelle cellule muscolari e si configurano come mialgie, che nelle Aumento del Piccole e non)
forme più gravi assumono le caratteristiche della rabdomiolisi. numero e della consolidazioni Broncogramma
distribuzione subpleuriche aereo
Le complicanze legate all’aumento dell’infiammazione trovano con- delle linee-B Coinvolgimento Versamento
ferma nell’alterazione degli indici infiammatori quali: d-dimeri, ferri- (multifocali, delle aree pleurico (raro)
dense) superiori
tina e citochine proinfiammatorie, il cui livello sierico correla con la e anteriori
gravità clinica della malattia. In taluni casi, specie nei bambini, sono
pure presenti autoanticorpi. La sindrome infiammatoria determina nei Figura 29 Evoluzione della polmonite da SARS-CoV-2 all'ecografia polmo-
bambini la malattia di Kawasaki e la sindrome da shock tossico (vedi nare. (Modificata da M.J. Smith et al., Point-of-care lung ultrasound in patients with
oltre “COVID-19 pediatrico”). COVID-19 - a narrative review, Anaesthesia, 75(8):1096-1104, 2020.)

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di disidratazione e/o plurime scariche diarroiche); astenia, ageusia, lazioni – per il momento limitate a pazienti che avevano sofferto di
disgeusia, anosmia. forme gravi e subito sottoposti a trattamento in terapia intensiva – di
Per rendere omogenea e confrontabile la valutazione iniziale del alterazioni neurocognitive e disturbi comportamentali.
paziente è quindi importante utilizzare uno score che tenga conto della Un’altra questione ancora aperta è la possibile lunga durata, in alcuni
valutazione di diversi parametri vitali. Come sopra ricordato, uno degli soggetti che hanno superato la malattia o che hanno presentato una for-
score utilizzabili è il Modified Early Warning Score (Figura 23), che ha il ma asintomatica, della positività del tampone biomolecolare per RNA
pregio di quantificare, con un valore numerico, l’instabilità del quadro virale. Le evidenze attualmente disponibili indicano che la positività
clinico osservato. del tampone a lungo termine (in assenza di sintomi) non indica che il
soggetto sia contagioso o che abbia una recidiva di malattia, condizione
J SEQUELE che viene rivelata solo dalla positività della coltura virale e non dalla pre-
L’OMS, basandosi sulle prime casistiche osservate in Cina, ha indicato senza del solo RNA virale. In un certo numero di soggetti è stata anche
che la COVID-19 solitamente guarisce in due settimane nelle forme osservata la ricomparsa della positività del tampone biomolecolare in
lievi, richiede invece da 3 a 6 settimane nelle forme gravi. Questi tempi chi si era negativizzato. Questa nuova positività deve essere valutata caso
di guarigione possono essere comunque suscettibili di ampie variazioni per caso, dal momento che non necessariamente indica contagiosità o
essendo influenzati dall’età del soggetto colpito e dalla presenza di ripresa di malattia. Infine, in un certo numero di soggetti è stata docu-
preesistenti malattie che possono aggravare il quadro clinico e quin- mentata in maniera incontrovertibile una seconda infezione (reinfezio-

COVID-19
di ritardare la guarigione. Uno studio condotto in Italia ha indicato ne) da SARS-CoV-2 a distanza di tempo dalla prima infezione. Questa
che solo il 13% dei soggetti era completamente asintomatico dopo 60 seconda infezione è decorsa quasi sempre in forma asintomatica e solo
giorni dall’inizio della malattia, essendo ancora presenti astenia (53%), molto raramente sono state segnalate forme gravi. Molto recentemente
dispnea (43%), dolori articolari (27%) e dolore toracico (22%). Un uno studio condotto nel Qatar ha quantificato in una percentuale pari
analogo studio condotto negli Stati Uniti ha indicato in 14-21 giorni allo 0,02% i soggetti che ritornano a essere positivi perché reinfettati,
il ritorno a una condizione di salute pre-COVID-19. Uno studio con- dopo oltre 45 giorni dal momento della guarigione. Le re-infezioni rap-
dotto in 229 pazienti che avevano sofferto di forme lievi di malattia (e presentano un problema che potrebbe acuirsi con la diffusione delle c.d.

5  Manifestazioni cliniche
non di forme gravi come i due precedentemente riportati) ha indicato nuove varianti e la loro introduzione in aree sempre più vaste del mondo.
che questi soggetti con una certa frequenza presentavano una durata Al momento non è ancora chiaro che importanza hanno queste nuove
protratta dei sintomi. Infatti, solo il 65% di questi pazienti è ritornato a varianti nel determinare una re-infezione in chi aveva già sofferto della
una condizione clinica pre-malattia in un tempo di 14-21 giorni, men- malattia con sviluppo di una specifica immunità. Emblematico, a questo
tre i rimanenti soggetti hanno presentato una persistenza nel tempo di proposito, è quanto avvento nel dicembre 2020 nella città brasiliana di
tosse (43%), astenia (35%), febbre e brividi (3% e 4% rispettivamente). Manaus, dove in presenza di una positività per anticorpi specifici che in-
Secondo questo studio la possibilità di una più lunga durata della ma- teressava il 76% della popolazione si è osservata una nuova esplosione di
lattia era di solito associata all’età più avanzata, anche se un piccolo casi di COVID-19. Resta comunque aperta la domanda se questa nuova
gruppo di soggetti con età inferiore a 40 anni mostrava un’analoga riaccensione sia o meno dovuta alla nuova variante c.d. brasiliana.
persistenza dei sintomi.
Per quanto attiene alla presenza di sequele a lungo termine della J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
malattia COVID-19 non si dispone ancora di informazioni definitive. National Institutes of Health. COVID-19 Treatment Guidelines. Management
Alcuni dati iniziali indicano l’esistenza di possibili sequele a livello of persons with COVID-19. Bethesda, MD NIH; 2020.
polmonare, soprattutto di tipo fibrotico in una percentuale non piccola Kim AJ et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitali-
di soggetti. Inoltre, ci possono essere sequele che interessano l’apparato zed adults. Official reprint from UpToDate. Wolters Kluwer 2020.
cardiovascolare documentabili agli studi di imaging. Interessanti e Baj J et al. COVID-19: Specific and Non-Specific Clinical Manifestations and
potenzialmente rilevanti anche ai fini della vita sociale, sono le segna- Symptoms: The Current State of Knowledge. J Clin Med. 2020; 9:1753.

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infetti e prevenire la diffusione dell’infezione. Il test è positivo se la ri-
6 DIAGNOSI DELL’INFEZIONE DA levazione del segnale di amplificazione avviene entro un certo numero
SARS-CoV-2 di cicli di PCR (valore di ciclo soglia o Ct, Cycle threshold). Il valore di
Ct è inversamente proporzionale alla carica virale. Molti saggi di rRT-
Guido Antonelli PCR utilizzano un limite di 40 Ct per l’indicazione di positività, che può
corrispondere a una quantità molto piccola di copie di genoma virale.
Stesura della sezione aggiornata al 31/12/2020 Alcuni Autori suggeriscono di considerare nel management del pa-
ziente infetto il valore di Ct o di calcolare la carica virale, come accade
per le infezioni da HIV, HCV, HBV ecc. Esiste tuttavia sia una etero-
Dalla scoperta dell’agente eziologico della COVID-19 si è sviluppata
geneità tra le curve di Ct tra i vari saggi disponibili in commercio sia
un’attività di ricerca senza precedenti per soddisfare l’enorme e urgente
un problema di interpretazione relativamente all’infettività dei genomi
richiesta di test diagnostici. Tale circostanza ha portato allo sviluppo di
rilevati. In sostanza, i saggi oggi a disposizione non sono in grado di
un numero considerevole di kit commerciali per diagnosticare l’infe-
distinguere se il materiale rilevato derivi da virioni infettanti o da fram-
zione SARS-CoV-2. Al momento in cui scriviamo, il numero di test in
menti di genomi, rilevabili come risultato di danno tissutale infetto ma
commercio per la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 è vicino a 1.000 privi di potere infettante.
e supera il numero cumulativo di test in commercio per diagnosticare Attraverso l’utilizzo di saggi molecolari quantitativi è stato possibile
COVID-19

tutte le altre infezioni virali. Molti di essi hanno ricevuto il marchio rilevare che i livelli di virus sono più elevati subito dopo la comparsa dei
CE-IVD o USA EUA ma, sotto la spinta dell’emergenza, l’accuratezza sintomi, e cioè dopo 4-6 giorni dall’infezione. La carica virale sembra
di molti test appare almeno discutibile ed è opinione comune tra gli essere più elevata nelle cavità nasali che in quella orale. Livelli significativi
esperti che nei primi mesi della pandemia i test non fossero in grado di di virus possono essere presenti anche nei soggetti asintomatici o pauci-
garantire un’attendibilità elevata fra tutti i diversi lotti di produzione. sintomatici. Nei casi di malattia lieve, spesso, ma non sempre, il virus non
Inoltre, molti test sono stati introdotti nel mercato senza la dovuta at- è più rilevabile dopo circa 10 giorni dall’inizio dei sintomi; generalmente
tenzione alla sensibilità e specificità clinica ma soltanto alla sensibilità
La pandemia di COVID-19 in Italia

i casi gravi eliminano il virus oltre questo periodo e si verifica un “tra-


e specificità analitica. sferimento” del virus dal tratto respiratorio superiore a quello inferiore.
Brevemente, i tipi di saggi disponibili per diagnosticare l’infezione da Sebbene il virus possa essere rilevato mediante test molecolari anche in
SARS-CoV-2 sono: altri campioni (per es. feci e sangue), il campione di elezione a scopo dia-
1. saggi diretti, in grado cioè di rilevare il SARS-CoV-2 o parti di esso: gnostico è il tampone rino-faringeo. È possibile affermare, anche se l’in-
ovvero i saggi in grado di rilevare il genoma virale, cosiddetti test mo- terpretazione attende ancora nuove osservazioni e conferme, che la durata
lecolari, oppure di rilevare le proteine virali, cosiddetti test antigenici; del rilascio di SARS-CoV-2 è significativamente più protratta nelle feci ri-
2. saggi indiretti, in grado cioè di rilevare gli anticorpi sviluppati nel spetto ai campioni respiratori e di siero. In qualche caso è stato dimostrato
corso dell’infezione da SARS-CoV-2, cosiddetti saggi sierologici. che la rilevazione nel sangue è associata a un’infezione più grave, anche se
il significato di questa rilevazione non è ancora chiaro in dettaglio.
J DIAGNOSI DIRETTA
In questo contesto, un campione biologico di estremo interesse da un
Per eseguire la diagnosi diretta, il materiale di elezione è rappresentato punto di vista applicativo, perché facile da raccogliere, è rappresentato
da un campione raccolto dalle vie respiratorie. Generalmente viene pre- dalla saliva. In qualche studio sono state rilevate quantità significative
levato attraverso un tampone rino-faringeo e oro-faringeo. Il campione di copie di genoma di SARS-CoV-2 RNA nei campioni di saliva ri-
può essere rappresentato anche dall’espettorato o, con metodiche più spetto alle secrezioni respiratorie. I risultati, che tuttavia al momento
invasive, può essere ottenuto dal lavaggio bronco-alveolare (per es. nei necessitano di consolidamento, forniscono comunque un supporto im-
pazienti con respirazione assistita). Il materiale biologico raccolto viene portante per il potenziale utilizzo dei campioni di saliva nella diagnosi
trasportato in laboratorio a temperatura controllata, dove viene eseguita molecolare di infezione da SARS-CoV-2.
l’estrazione dell’RNA per la successiva ricerca dell’RNA virale specifico. Più recentemente sono stati sviluppati saggi per la rilevazione rapida
A tale scopo nella maggior parte dei casi si sfrutta una metodica moleco- delle proteine/degli antigeni di SARS-CoV-2 presenti nelle secrezioni
lare chiamata reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa respiratorie, inclusa la saliva. Questi saggi, sempre basati su una reazio-
in tempo reale (reverse Real-Time PCR, rRT-PCR), molto nota e conso- ne antigene-anticorpo, sono stati sviluppati come POCT (Point Of Care
lidata nei laboratori di virologia clinica, una variante più affidabile della Test – saggi rapidi di facile utilizzo presso il punto di assistenza/cura) o
più nota PCR e che consente di ottenere un’elevata accuratezza e cioè in versioni più sensibili su piattaforma analitica ad alta efficienza. Essi
una combinazione di elevata sensibilità e di elevata specificità. stanno trovando un largo utilizzo per lo screening a livello di gruppi
Recentemente si stanno affacciando sul mercato altre metodiche specifici di soggetti, anche in relazione al grande vantaggio di un costo
molto interessanti, dotate di una simile sensibilità e specificità ma con e di un tempo di esecuzione molto ridotti. Deve essere sottolineato e
tempi di esecuzione più rapidi. Si tratta, per esempio, di metodi basati considerato che, per definizione, essi soffrono di una ridotta sensibilità
sulla tecnologia CRISPR/Cas, Microarray, Loop (Loop-mediated isother- soprattutto all’inizio del decorso dell’infezione rispetto alla diagnosi
mal AMPlification, LAMP), o sul sequenziamento di nuova generazione molecolare. Data la variabilità delle cariche virali nei pazienti affetti da
(Next Generation Sequencing, NGS). COVID-19, i test rapidi di rilievo dell’antigene possono non rilevare
La sensibilità e la specificità dei suddetti saggi molecolari sono eccel- casi quando la carica virale è bassa. Tuttavia, se utilizzati correttamente,
lenti, ma occorre sempre considerare che esiste una certa percentuale in un contesto a bassa prevalenza questi test dovrebbero essere in grado
di risultati falsi negativi (10-20%) associata principalmente a una rac- di rilevare un caso altamente contagioso.
colta inadeguata del campione da esaminare, a un flusso di lavoro di La sensibilità e la specificità clinica, e non solo la sensibilità e la
estrazione/amplificazione non idoneo e, occasionalmente, alla scarsa specificità analitica, dovrebbero comunque essere stabilite con cura per
sensibilità di specifici lotti di reagenti. Il motto “test, re-test and re-test” ogni singolo test utilizzato.
commentato in prestigiose riviste e che è stato adottato nella maggior
parte degli ospedali, spesso non risolve il problema dei falsi negativi e J DIAGNOSI INDIRETTA
nella maggior parte dei casi complica la gestione del paziente a causa Per la rilevazione di anticorpi anti-SARS-CoV-2, al momento sono
dell’aumento, a volte inaccettabile, del tempo necessario per arrivare disponibili saggi che utilizzano tecniche di immunocromatografia,
alla diagnosi. immunoenzimatica (EIA) o chemiluminescenza (CLIA). Il primo tipo,
I suddetti test molecolari qualitativi (cosiddetti “tamponi molecolari”) spesso definito rapido e caratterizzato da una sensibilità e specificità
possono essere utilizzati per diagnosticare l’infezione da SARS-CoV-2, più bassa, potrebbe essere utilizzato in particolari situazioni evitando il
per monitorare i pazienti infetti e per tracciare i “contatti” di soggetti ricorso al laboratorio. Gli altri due, solitamente quantitativi, debbono

54 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Test molecolari/Test antigenici Test sierologici

Proteina del
nucleocapside e RNA

?
Proteina spike
SARS IgG
CoV-2
Emoagglutinina IgG
D-dimero
Infezione asintomatica
Proteina di membrana

Proteina di envelope
IgG
Infezione asintomatica
o pauci-sintomatica

COVID-19
IgM

Tempo dopo

6  Diagnosi dell’infezione da SARS-CoV-2


Tipo di campione Naso-faringeo Sangue (siero, plasma, sangue intero, puntura del dito) l'insorgenza
dei sintomi
Tecniche principali rRT-PCR, LFA, CLIA, ELISA LFA, CLIA o ELISA

Figura 30  Diagnosi di laboratorio e cinetica dei marcatori virologici durante l’infezione da SARS-CoV-2. CLIA; chemiluminescenza; ELISA, test di immunoas-
sorbimento enzimatico; IgG, immunoglobuline di tipo G; IgM, immunoglobuline di tipo M; LFA, test a flusso laterale; RNA, acido ribonucleico; rRT-PCR, reazione a catena della
polimerasi di trascrizione inversa in tempo reale; ?, la persistenza della riposta umorale è ancora oggetto di studio. (Modificata da G. Lippi, A.R. Horvath, A. Khosrow Adeli, Editorial
and Executive Summary: IFCC Interim Guidelines on Clinical Laboratory testing during the COVID-19 Pandemic, Clin Chem Lab Med, 58(12):1965-1969, 2020.)

essere eseguiti in laboratorio e sono in genere caratterizzati da un’eleva- affetti da polmonite interstiziale ma tampone-negativi. Il test è utile an-
ta sensibilità e specificità. Esistono molti test con sensibilità e specificità che per identificare infezioni asintomatiche. A questo proposito, i saggi
diverse e, al momento in cui scriviamo, le loro caratteristiche non sono indiretti sono economici, facili da usare, abbastanza affidabili e quindi
state confrontate in maniera conclusiva in studi affidabili. Inoltre, la particolarmente adatti a scopi diagnostici e studi di massa; il loro utilizzo
maggior parte dei test che vengono correntemente utilizzati deve essere potrebbe fornire una stima migliore della reale prevalenza dell’infezione
ancora validata da un punto di vista della sensibilità e specificità clinica. e della circolazione del virus nella popolazione.
La risposta anticorpale a SARS-CoV-2 può essere rilevata nella quasi La Figura 30 descrive sommariamente la cinetica di comparsa dei
totalità dei soggetti infetti sintomatici in un periodo variabile (7-19 principali marcatori utili alla diagnosi dell’infezione da SARS-CoV-2.
giorni) dopo la comparsa dei sintomi della COVID-19. Sebbene non
sia tuttora definito per quanto tempo questa risposta umorale venga J LABORATORIO DI CHIMICA CLINICA ED EMATOLOGIA
mantenuta e se essa provveda a una protezione assoluta contro la re- È del tutto evidente che nei pazienti affetti da COVID-19 si assiste a un’al-
infezione, alcuni studi hanno evidenziato che essa dura almeno 6 mesi terazione di vari parametri biochimici. Particolare attenzione deve essere
e che i pazienti asintomatici o paucisintomatici non hanno sviluppato dedicata ai marcatori di infezione e ai marcatori in qualche misura pre-
affatto anticorpi o che il titolo anticorpale è diminuito molto rapida- dittivi della severità della malattia, espressione della cosiddetta “tempesta
mente. Ciò non è del tutto inaspettato se si considera che anche l’immu- citochinica”. Altri marcatori possono essere indicativi di complicanze
nità protettiva ai coronavirus umani associati ad affezioni respiratorie
è soggetta a un decadimento nel corso dei mesi/anni. La riduzione e
la successiva scomparsa di anticorpi non implica necessariamente che TABELLA 13  Test diagnostici per il monitoraggio della
l’individuo non sia più protetto da una reinfezione o, forse, dalla riat- malattia nei pazienti infetti Sars-CoV-2
tivazione di un’infezione apparentemente “guarita”, perché il sistema
immunitario potrebbe aver sviluppato una memoria immunologica su • Esame emocromocitometrico
• Formula leucocitaria
altri determinanti della risposta immunitaria pronti a innescare una • Velocità di eritrosedimentazione (VES)
risposta pronta ed efficace qualora il soggetto dovesse rientrare in con- • Proteina C-reattiva (PCR)
tatto con gli stessi antigeni. • d-dimero
Alcuni test strumentali sono in grado di rilevare l’anticorpo diretto • Fibrinogeno
contro l’anti-recettore virale, la proteina S, in particolare contro il do- • Ferritina
• Interleuchina 6 (IL-6)
minio che lega il recettore cellulare. Questi test forniscono dati che, in • Procalcitonina
una certa misura, possono essere paralleli a quelli ottenuti con un test • Lattato deidrogenasi (LDH)
di neutralizzazione standard ma, è opinione di chi scrive, la relazione • International Normalized Ratio (INR)
non è chiara e i risultati non possono essere direttamente estrapolati. • Tempo di tromboplastina parziale (PTT)
• Albuminemia
Poiché gli anticorpi compaiono dopo l’insorgenza della malattia, i test • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)
sierologici sono di scarsa utilità per la diagnosi precoce dell’infezione. • Creatinchinasi (CK)
Allo stato attuale delle conoscenze, il test sierologico supporta la gestione • Pannello metabolico (glicemia, creatininemia, colesterolemia ecc.)
clinica solo in alcuni contesti assistenziali specifici, poiché può aiutare a • Peptide natriuretico cerebrale (BNP)
diagnosticare casi di COVID-19 in pazienti in “area grigia”, per esempio • Troponina miocardica

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infettive, cardiache e renali. La linfopenia e in particolare l’aumento del Antonelli G, Stefani S, Pistello M. SARS-CoV-2 diagnostics: Some reflections
rapporto neutrofili/linfociti rappresentano due dei segni distintivi di on current assays. Diagn Microbiol Infect Dis. 2021 Feb; 99(2):115237.
COVID-19 e possono essere rilevati sin dalle prime fasi dell’infezione, Manabe YC, Sharfstein JS, Armstrong K. The Need for More and Better Testing
così come l’aumento di lattato deidrogenasi (LDH), d-dimero, transa- for COVID-19. JAMA. 2020 Nov 13.
minasi AST e ALT, ferritina può essere espressione dell’infiammazione Robson F, Khan KS, Le TK, Paris C, Demirbag S, Barfuss P, Rocchi P, Ng WL.
sistemica e del danno dell’endotelio vascolare. A questi marcatori vanno Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting.
aggiunti i marcatori di routine di patologie preesistenti, che rappresenta- Mol Cell. 2020 Sep 3; 79(5):710-727.
no fattori prognostici di evoluzione severa della COVID-19. Turriziani O, Sciandra I, Mazzuti L, Di Carlo D, Bitossi C, Calabretto M, Guer-
La Tabella 13 riassume i principali test diagnostici che vengono uti- rizio G, Oliveto G, Riveros Cabral RJ, Viscido A, Falasca F, Gentile M, Pie-
lizzati per monitorare la severità della malattia nei pazienti COVID-19. tropaolo V, Rodio DM, Carattoli A, Antonelli G. SARS-CoV-2 diagnostics in
the virology laboratory of a University Hospital in Rome during the lockdown
J LETTURE DI APPROFONDIMENTO period. J Med Virol. 2021 Feb; 93(2):886-891.
V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V. Coronavirus biology and
Alexandersen S, Chamings A, Bhatta TR. SARS-CoV-2 genomic and subgeno-
replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. 2020 Oct
mic RNAs in diagnostic samples are not an indicator of active replication. Nat
28:1-16.
Commun. 2020 Nov 27; 11(1):6059.
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

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7 TRATTAMENTO glioramento clinico al 28° giorno. Una valutazione, sempre ottenuta da
studi clinici randomizzati controllati, effettuata in pazienti COVID-19
Roberto Cauda gravi, ha indicato un minor tempo di recupero e una minore necessità
di ricorso alla terapia intensiva nei pazienti trattati con remdesivir. Un
ulteriore studio di comparazione fra il trattamento di remdesivir di 5
Stesura della sezione aggiornata al 15/02/2021 giorni vs 10 giorni ha confermato il trend di riduzione della mortalità
nel trattamento breve e un miglioramento clinico al 14° giorno. Una
Il progressivo affinarsi delle conoscenze sulle caratteristiche cliniche possibile critica a questi risultati è che lo studio poteva risentire del
della COVID-19 e sui suoi aspetti patogenetici ha permesso di identifi- fatto che nel gruppo trattato per 10 giorni vi erano i pazienti più gravi.
care una strategia terapeutica che prevede l’impiego di una serie di far- È importante sottolineare che dagli studi condotti con remdesivir
maci a diversa attività. In particolare, sono stati impiegati nei pazienti non si segnalano gravi effetti collaterali legati all’assunzione del far-
COVID-19 i seguenti farmaci: maco.
Del tutto recentemente una meta-analisi condotta per American
1. a potenziale attività antivirale contro SARS-CoV-2; College of Physicians indica che l’utilizzo di questo farmaco nei pazienti
2. ad attività profilattica/terapeutica contro le manifestazioni tromboti- ospedalizzati potrebbe aumentare il numero di guariti, ridurre il tempo
che; di guarigione e gli eventi avversi gravi dell’infezione, senza peraltro

COVID-19
3. in grado di modulare la risposta immunitaria; incidere significativamente sulla mortalità. Inoltre nei pazienti non
4. infusioni di plasma mirate al trasferimento di anticorpi neutraliz- ventilati una terapia di 5 giorni potrebbe presentare maggiori benefici
zanti il coronavirus, in grado di bloccarne il legame al suo recettore e minori effetti collaterali rispetto a quella di 10 giorni.
espresso sulle cellule umane (ACE2); Per meglio comprendere la collocazione del trattamento con remde-
5. farmaci (ancora non registrati) che bloccano l’ingresso del virus nella sivir nella strategia terapeutica si può ricordare che il panel delle linee
cellula (anticorpi monoclonali). guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) nel gruppo

7 Trattamento
dei pazienti ospedalizzati con SpO2 >  94% non consiglia l’impiego di
Al momento, esistono larghi margini d’incertezza circa l’efficacia dei remdesivir in modo routinario proprio in forza dei risultati ottenuti
diversi farmaci, soprattutto in rapporto alla fase di malattia e alla gravità dagli studi randomizzati controllati sopra ricordati. Per i pazienti ospe-
delle manifestazioni cliniche presentate dai malati. Per questo motivo, dalizzati con SpO2 ≤ 94% in aria ambiente, sottoposti a ventilazione
le Agenzie regolatorie nazionali (AIFA) e internazionali (FDA, EMA) meccanica o ECMO il panel, pur riconoscendo la necessità di ulteriori
raccomandano, quando possibile, che l’impiego di questi farmaci venga studi, concorda nel ritenere che si possa, in maniera prioritaria, pre-
attuato secondo le regole dei clinical trials al fine di definire in maniera scrivere remdesivir in pazienti con forme “gravi” ma non “critiche”
conclusiva il loro ruolo nella COVID-19. di malattia. Sempre IDSA, alla luce dei risultati più favorevoli ottenuti
Come già ricordato nella sezione “Manifestazioni cliniche”, il decorso con il trattamento breve (5 giorni), suggerisce l’effettuazione di questo
dell’infezione si può considerare diviso in tre fasi. La fase iniziale, fase 1, trattamento per tutti questi casi, eccezione fatta per i pazienti in venti-
si caratterizza per il legame di SARS-CoV-2 ad ACE2 e la penetrazione lazione meccanica o ECMO, per i quali un trattamento più lungo (10
con replicazione del virus all’interno delle cellule dell’ospite. Questa fase giorni) si è dimostrato più efficace. Per quanto attiene a eventuali inte-
ha come corrispettivo clinico la possibile presenza di sintomi quali feb- razioni con altri farmaci si sconsiglia l’impiego con clorochina fosfato
bre, tosse secca, astenia; nella maggioranza dei casi il sistema immunita- o idrossiclorochina.
rio dell’ospite riesce a bloccare l’infezione e si ha un’evoluzione benigna Il panel di esperti dell’OMS non raccomanda l’impiego di remdesivir
della malattia. Le fasi 2 e 3 si caratterizzano per un aggravamento clinico nel trattamento di pazienti COVID-19 ospedalizzati indipendentemen-
caratterizzato da dispnea e altre manifestazioni legate alla polmonite, te dallo stadio di gravità di malattia (raccomandazione debole). Il panel
sino all’insufficienza respiratoria (acute distress respiratory syndome, di esperti del National Institute of Health (NIH) raccomanda (A1) il
ARDS), oltreché da un quadro di iperinfiammazione. Il malato critico trattamento con remdesivir nei soggetti ospedalizzati in ossigenotera-
(fase finale) presenta un’invasione generalizzata del virus con coinvolgi- pia a bassi flussi, mentre la raccomandazione è debole nei soggetti in
mento e compromissione di molti organi (multiple organ failure, MOF). terapia con ossigeno ad alte dosi, in ventilazione meccanica o ECMO.
I farmaci attualmente considerati per il trattamento dei pazienti In modo analogo, AIFA ha indicato l’impiego di remdesivir in
COVID-19 sono di seguito trattati. soggetti con polmonite da COVID-19 in ossigenoterapia che non ri-
chiedono alti flussi o ventilazione meccanica o ECMO e insorgenza da
J REMDESIVIR meno di 10 giorni.
È un farmaco che presenta un ampio spettro di attività antivirale in
vitro nei confronti di diversi virus a RNA, compresi MERS-CoV, SARS- J CLOROCHINA FOSFATO/IDROSSICLOROCHINA
CoV-1 e -2. Buoni risultati, in termine di migliore evoluzione clinica e L’impiego di clorochina fosfato e idrossiclorochina rappresenta for-
riduzione della quantità di virus isolati, si sono ottenuti trattando con se uno dei capitoli più controversi per quanto attiene alla terapia di
remdesivir i topi e i macachi. COVID-19.
L’impiego del remdesivir in pazienti COVID-19 ha portato ai se- Entrambi questi farmaci presentano in vitro un’attività contro diversi
guenti risultati. Nei pazienti ospedalizzati con saturazione di ossigeno virus, compresi i coronavirus, e studi inizialmente condotti in vitro han-
> 94% e senza necessità di apporto di ossigeno, alcuni studi controllati no permesso di dimostrare che possedevano azione anti-SARS-CoV-2.
e randomizzati che prevedevano la somministrazione di remdesivir per Sono stati quindi utilizzati, soprattutto in Cina, in terapia dei pazienti
5 o 10 giorni non hanno permesso di validare o escludere che questo COVID-19 in considerazione della loro azione antivirale per inibizione
trattamento fosse utile nel ridurre la mortalità. Inoltre, il trattamento dell’endocitosi, della replicazione virale e induzione di interferone. In
della durata di 5 giorni sembrava aumentare la possibilità di un miglio- alcuni studi clinici, sempre condotti nella prima fase della pandemia,
ramento clinico, mentre ciò non era evidenziabile con il trattamento di all’idrossiclorochina è stato aggiunto il macrolide azitromicina, per una
10 giorni. supposta blanda azione antivirale e antinfiammatoria di questa mole-
In uno studio condotto in pazienti ospedalizzati con SpO2 ≤ 94% in cola, anche se l’esatto meccanismo addizionale dell’associazione rimane
aria ambiente, che comprendeva anche pazienti con apporto di ossi- ancora da definire con certezza.
geno o che erano in ventilazione meccanica o ECMO, il trattamento I risultati degli studi randomizzati controllati non hanno dimostrato
con remdesivir non ha evidenziato alcun beneficio sulla mortalità a 28 alcun particolare beneficio dell’impiego di idrossiclorochina nel ridurre
giorni, anche se chi riceveva il farmaco mostrava un trend verso il mi- i tempi dell’ospedalizzazione, il rischio di ricovero in terapia intensiva e

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la mortalità. Al contrario, alcuni studi non randomizzati e non control- con o senza l’aggiunta di tocilizumab, è stato precocemente interrotto
lati hanno indicato che l’idrossiclorochina era importante nel ridurre per un eccesso di mortalità nel gruppo tocilizumab.
la mortalità, anche se questi studi potevano avere il bias della possibile L’analisi ad interim della sperimentazione clinica Recovery ha indi-
presenza di variabili confondenti. cato che l’uso di tocilizumab per via endovenosa in associazione agli
Per quanto concerne l’associazione azitromicina/idrossiclorochina, steroidi riduce il rischio di morte di forme gravi e migliora quindi la
studi controllati randomizzati e non randomizzati non hanno mostrato prognosi della malattia COVID-19.
alcun beneficio sulla mortalità, e quando questo beneficio è stato dimo- Oltre a tocilizumab per contrastare la “tempesta citochinica” scate-
strato, in uno studio non controllato, non si poteva escludere che ciò nata da SARS-CoV-2 si sono utilizzati farmaci alternativi a questo, e
fosse dovuto alla presenza di fattori confondenti, come il concomitante in particolare gli inibitori di JAC 1-2. Il risultato degli studi clinici nei
impiego dello steroide. Gli studi di associazione, inoltre, sembrano es- quali questi farmaci sono stati impiegati hanno dato risultati interes-
sere più frequentemente associati, rispetto a quelli non di associazione, santi anche se sono necessarie ulteriori conferme per stabilire la loro
a un aumento degli effetti collaterali (anche gravi) a carico dell’apparato reale efficacia.
cardiocircolatorio (allungamento del QT).
Infine, alcune recenti meta-analisi hanno indicato che non esiste J CORTICOSTEROIDI
alcun beneficio nell’impiego di idrossiclorochina nel prevenire l’evento I corticosteroidi sono dotati di un potente effetto antinfiammatorio,
morte o le forme gravi di malattia. anche se il loro impiego in pazienti affetti da COVID-19, MERS, SARS
COVID-19

Le linee guida IDSA concludono (“moderata” certezza della prova) è stato oggetto di iniziale incertezza, da un lato per la mancanza di studi
nel senso del rischio di un trend negativo verso l’aumento di mortalità controllati randomizzati che ne validassero l’impiego, dall’altro per il
del trattamento con idrossiclorochina. Lo stesso panel si esprime (più timore di una possibile loro azione pro-infettiva.
evidente certezza della prova) a sfavore dell’associazione idrossicloro- Cinque studi controllati randomizzati condotti in pazienti COVID-19
china più azitromicina, specie per quanto attiene la sicurezza. Le linee hanno riportato un effetto favorevole derivante dall’impiego di cortico-
guida IDSA in definitiva si esprimono contro l’uso di idrossiclorochina steroidi in termini di riduzione della mortalità nei pazienti affetti da
La pandemia di COVID-19 in Italia

da sola e/o in combinazione con azitromicina per il trattamento dei malattia grave che necessitavano di ossigenoterapia, con o senza ven-
pazienti ospedalizzati per COVID-19. Le linee guida dell’OMS, analo- tilazione meccanica (invasiva o non invasiva). La maggior parte degli
gamente, non raccomandano (raccomandazione forte) l’uso di idrossi- studi sono stati condotti con desametasone; il beneficio clinico è però
clorochina nei pazienti COVID-19. evidente utilizzando anche altre molecole, il che suggerisce l’esistenza
di un chiaro beneficio legato alla classe.
J LOPINAVIR/RITONAVIR Questa raccomandazione è condivisa e presente nelle linee guida
Studi condotti in vitro hanno indicato la capacità di questa associazione di diversi organismi nazionali e internazionali (AIFA, OMS, NIH,
di farmaci, inibitori della proteasi di HIV, di inibire in vitro SARS- IDSA), che in maniera concorde, pur riconoscendone la validità e il
CoV-1 e MERS-CoV. Uno studio condotto in pazienti affetti da SARS beneficio, non ne raccomandano l’impiego nei soggetti ospedalizzati
utilizzando lopinavir/ritonavir in associazione a ribavirina e uno in con COVID-19 senza ipossiemia e quindi che non richiedono ossige-
pazienti con MERS in associazione a interferone hanno indicato una noterapia.
riduzione della mortalità nei pazienti trattati.
Sono stati condotti tre studi randomizzati controllati impiegando J EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE
lopinavir/ritonavir in pazienti COVID-19. Tutti e tre questi studi non Da tempo l’uso di eparina a basso peso molecolare (enoxaparina) è
hanno mostrato alcun effetto rilevante nel ridurre la mortalità. Inoltre raccomandata nella profilassi degli eventi tromboembolici nel paziente
lo studio Recovery dell’OMS ha evidenziato nel braccio lopinavir/ non chirurgico con infezione respiratoria acuta allettato o con ridotta
ritonavir un aumento di gravi effetti collaterali. In definitiva, le linee mobilità, in assenza ovviamente di controindicazioni.
guida IDSA e OMS sconsigliano l’uso di lopinavir/ritonavir nei pazienti Il razionale dell’impiego nei pazienti affetti da COVID-19 delle
COVID-19. eparine a basso peso molecolare è legato alla presenza di un quadro

J TOCILIZUMAB
Al fine di ridurre l’iperinfiammazione che si osserva nelle fasi avanzate
di malattia si è proposto l’uso di tocilizumab, un anticorpo monoclona- TABELLA 14  Padua Prediction Score
le che blocca il recettore di IL-6, che avrebbe la possibilità di prevenire
il danno che l’elevazione delle citochine proinfiammatorie determina Condizioni Score
in vari organi. Sebbene non ne fosse completamente nota la ragione, Neoplasia attiva +3
le prime segnalazioni avevano indicato, in pazienti COVID-19, un au- Storia personale di TEV (no TVS) +3
mento di IL-6 che causava iperinfiammazione e si associava al rischio di Ipomobilità > 3 giorni (allettato ma va in bagno) +3
forme più gravi di malattia e di morte. Una serie di studi osservazionali
Trombofilia nota (difetti di antitrombina, proteina C +3
retrospettivi aveva indicato una possibile efficacia dell’impiego di toci- o S, fattore V di Leiden, mutazione G20210A della
lizumab in pazienti COVID-19 in termini di minor rischio di svilup- protrombina, sindrome da anticorpi antifosfolipidi)
pare forme gravi e di una ridotta ospedalizzazione in terapia intensiva. Trauma e/o chirurgia recente (< 1 mese) +2
La riduzione della PCR, come marker di infiammazione, rappresentava
Età > 70 anni –1
l’elemento di maggior rilievo, tra gli esami di laboratorio, per valutare
l’efficacia di tocilizumab. Insufficienza cardiaca o respiratoria +1
L’uso di tocilizumab, ampiamente promosso nei primi mesi della Infarto miocardico acuto o stroke +1
pandemia per contrastare l’iperinfiammazione , non viene però attual- Infezione acuta e/o patologia reumatica +1
mente raccomandato dalle linee guida di IDSA, dal momento che studi Obesità (BMI > 30) +1
controllati randomizzati non hanno evidenziato alcun beneficio nei
Trattamento ormonale in atto +1
confronti della mortalità al 28° giorno di malattia. Nei soggetti trattati
con tocilizumab non si sono segnalati effetti collaterali in percentuale Gravidanza in atto +1
maggiore rispetto ai controlli, sebbene sia stata recentemente riportata Punteggio totale > 4 alto rischio
la possibilità di rari eventi di perforazione intestinale. < 4 basso rischio
Uno studio randomizzato in aperto condotto in Brasile, su un nume- Abbreviazioni: BMI, indice di massa corporea; TEV, tromboembolia venosa; TVS,
ro di pazienti piuttosto ridotto che ha confrontato lo standard of care trombosi venosa superficiale.

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Sintesi delle raccomandazioni

Popolazione
Queste indicazioni valgono Gravità della malattia
esclusivamente per le persone
con le seguenti caratteristiche Lieve Grave Critica

Pazienti Assenza di segni SpO2<90% Richiede una terapia


con COVID-19 di malattia grave in aria ambiente salvavita

COVID-19
confermato o critica
Frequenza respiratoria Sindrome da distress
> 30 negli adulti respiratorio acuto
Frequenza respiratoria Sepsi
aumentata nei bambini
Shock settico
Segni di grave

7 Trattamento
distress respiratorio

Interventi

Idrossiclorochina
Raccomandazione sfavorevole (forte)

Lopinavir-ritonavir
Raccomandazione sfavorevole (forte)

Remdesivir
Raccomandazione sfavorevole (debole)

Corticosteroidi Raccomandazione Raccomandazione


sfavorevole (debole) favorevole (forte)

Figura 31  Terapia farmacologica di COVID-19 nelle diverse fasi della malattia. (Da A living WHO guideline on drugs for covid-19, BMJ, 370:m337, 2020.)

Un recente studio retrospettivo cinese condotto in 180 pazienti


clinico ingravescente, che insorge tardivamente rispetto all’esordio a
A living WHO guideline on drugs for covid-19
COVID-19 ha evidenziato che l’impego di enoxaparina è associato a
seguito della “tempesta citochinica” e a cui si associano ipomobilità,
iperattività piastrinica e un possibile effetto trombogenico del virus. una minore mortalità nel gruppo con d-dimero > 2mg/L.
Tutto
BMJ questo può rappresentare un fattore prognostico negativo che
2020;370:m3379 Per questo motivo, le linee guida nazionali e internazionali racco-
determina a livello polmonare quadri di vasculopatia arteriosa e venosa mandano l’utilizzo dell’eparina a basso peso molecolare per la profilassi
con trombizzazione dei piccoli vasi, lesioni queste bene evidenziate a degli eventi tromboembolici nei pazienti ospedalizzati. Per stimare il ri-
livello autoptico, che possono portare a un’evoluzione verso la fibrosi schio di tromboembolismo venoso si può utilizzare il Padua Prediction
polmonare. Score (Tabella 14).

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J PLASMA DI CONVALESCENTE Recentemente sono stati sviluppati e impiegati nella pratica clinica
Studi non controllati non randomizzanti hanno inizialmente sugge- diversi monoclonali che si sono dimostrati utili, se somministrati pre-
rito che l’impiego del plasma ottenuto da soggetti convalescenti da cocemente e in associazione (più anticorpi monoclonali insieme), nel
COVID-19 nel quale fosse stata documentata la presenza di anticorpi ridurre la gravità della malattia e l’evento morte.
neutralizzanti poteva rivelarsi efficace nel ridurre la mortalità al 7° e 30° AIFA ha autorizzato l’impiego di bamlanivimab e casirivimab/
giorno di malattia, come pure nel ridurre il rischio di evoluzione verso imdevimab in soggetti non ospedalizzati, non in ossigenoterapia che,
forme più gravi che richiedevano il ricorso alla terapia intensiva. Studi pur avendo una malattia lieve/moderata, risultano ad alto rischio di
controllati randomizzati non hanno però confermato questa iniziale sviluppare una malattia grave.
osservazione, dal momento che non si è documentato alcun beneficio
J ANTIBIOTICI
sulla mortalità e nella prevenzione delle forme gravi. Anzi, ci sono state
segnalazioni di reazioni avverse piuttosto serie nei soggetti che avevano Infine, in considerazione della bassa incidenza di sovrapposizione
ricevuto questo trattamento. batterica nei pazienti COVID-19, la terapia antibiotica non viene con-
Per questo motivo, il panel di IDSA non raccomanda l’uso di plasma sigliata, se non per i pazienti che presentano quadri radiologici e segni
di convalescenti se non nel contesto di studi clinici. laboratoristici suggestivi di una forma batterica; ciò anche per limitare
Del tutto recentemente, due studi controllati randomizzati, utiliz- l’impatto sull’antibiotico-resistenza.
zando in pazienti con COVID-19 plasma di convalescenti, sono giunti A conclusione di questa breve trattazione dei farmaci che sono stati
COVID-19

a risultati diversi: solo il primo ha dimostrato l’efficacia di questo trat- impiegati o che sono attualmente utilizzati per i pazienti COVID-19
tamento. si rimanda, per meglio comprendere il significato dell’attuale strategia
Un caveat all’impiego di plasma iperimmune e una possibile spie- terapeutica, alla Figura 31, nella quale il timing di impiego dei diversi
gazione del suo insuccesso derivano da una singola ma importante farmaci si rapporta alle fasi di malattia.
osservazione di un paziente immunodepresso trattato dopo 57 giorni di I pazienti che sviluppano una grave insufficienza respiratoria sono
malattia con plasma iperimmune. Questo trattamento ha determinato sottoposti a terapia ventilatoria assistita sia di tipo non invasivo che in-
La pandemia di COVID-19 in Italia

una pressione selettiva sul virus favorendo la comparsa di mutazioni a vasivo o ECMO. Particolarmente efficace ai fini prognostici si è rivelata
carico della proteina spike con prevalenza di una variante con escape la pronazione supina dei pazienti in ventilazione assistita. Gli aspetti
degli anticorpi neutralizzanti. relativi alle terapie intensive non vengono però qui descritti perché
esulano dalle finalità del presente capitolo.
J TERAPIE CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI Infine, dal momento che era stato segnalato un potenziale rischio di
CONTRO SARS-CoV-2 aggravamento dall’assunzione di farmaci ACE2-inibitori nei pazienti
COVID-19 con ipertensione arteriosa che assumevano tale terapia, sono
Le terapie più moderne si indirizzano all’impiego di anticorpi mono-
stati condotti adeguati studi controllati randomizzati che hanno per-
clonali diretti nei confronti di epitopi virali importanti per l’instaurarsi
messo di escludere in maniera definitiva l’associazione fra terapia con
dell’infezione da SARS-CoV-2. In particolare, uno studio ha riguardato
ACE2-inibitori o sartani e rischio di ricovero o morte per COVID-19.
l’impiego di un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore legan-
te (RBD) di SARS-CoV-2 presente nello Spike (bamlanivimab). Questo J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
anticorpo, che aveva inizialmente mostrato buoni risultati nel modello RECOVERY Collaborative Group, Horby P et al. Dexamethasone in Hospita-
animale, quando è stato utilizzato in pazienti COVID-19 ambulatoriali lized Patients with COVID-19- Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul
per ridurre il rischio di ospedalizzazione non ha però fornito risultati 17; NEJMoa2021436.
favorevoli univoci, tanto che il panel delle linee guida IDSA si è espresso Guidelines NIH: https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guideli-
contro l’impiego routinario di bamlanivimab nei pazienti ambulatoriali nes/covid19treatmentguidelines.pdf
con COVID-19. Lo stesso panel raccomanda l’esecuzione di studi cli- Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and
nici controllati sia nel caso si utilizzi questo anticorpo monoclonale già Management of Patients with COVID-19: https://www.idsociety.org/
disponibile, sia nel caso di altri che sono attualmente nella pipeline delle practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management
aziende produttrici e che saranno presto disponibili. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020; 370:m3379.

60 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
3. Ad oggi non esistono indicazioni a eseguire il taglio cesareo d’ele-
8  COVID-19 PEDIATRICA zione, cioè non motivato da altre cause, per le donne con sospetta
Andrea Pession infezione da SARS-CoV-2 o affette da COVID-19.
4. Il latte materno, in base alle attuali evidenze scientifiche, non vie-
ne ritenuto veicolo di trasmissione del virus da donne affette da
Stesura della sezione aggiornata al 31/12/2020 COVID-19. L’allattamento al seno, al contrario, sembra essere si-
curo e protettivo per il neonato, una volta adottate adeguate misure
preventive del rooming-in con utilizzo dei normali dispositivi di
J EPIDEMIOLOGIA protezione individuale da parte della madre. Secondo le indicazioni
I casi pediatrici (0-18 anni) di COVID-19, nel nostro Paese, rappresen- dell’OMS, la madre può continuare ad allattare, considerati i benefici
tano il 12,2% di tutti i casi confermati, con un 3,6% tra 0 e 9 anni e un dell’allattamento e il ruolo insignificante del latte materno nella tra-
8,6% tra 10 e 19 anni. Su scala mondiale, questa popolazione ammonta smissione di altri virus respiratori. Per ridurre il rischio di trasmissio-
a circa il 7% del totale dei casi confermati, con una distribuzione per ne al neonato si raccomanda l’adozione delle procedure preventive,
classe d’età che aumenta progressivamente dall’età neonatale a quella quali l’igiene delle mani e l’uso della mascherina durante la poppata.
adolescenziale, con la metà dei casi che si verifica in minori di età com- In caso di gravi condizioni cliniche materne può essere raccoman-
presa tra 1 e 14 anni, mentre sono rari i casi nel primo anno di vita. Si data la temporanea separazione della madre dal neonato. Quando

COVID-19
può dunque affermare che quelle pediatrica e adolescenziale sono le possibile, è raccomandato il ricorso al latte materno spremuto.
fasce d’età meno colpite dalla malattia. L’assoluta mancanza di specificità del quadro clinico e la significativa
Anche i tassi di ospedalizzazione nei bambini sono significativamen- percentuale di infezioni asintomatiche rendono particolarmente diffici-
te inferiori rispetto a quelli degli adulti (8,0 per 100.000 abitanti), coe- le lo screening basato sui sintomi per l’identificazione di SARS-CoV-2
rentemente con il fatto che i bambini presentano di norma una malattia nei bambini.
meno grave rispetto agli adulti. Sono infine necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo che la

8  COVID-19 pediatrica
Non è stata osservata alcuna differenza di genere, se non una lieve popolazione in età pediatrica ha nella pandemia in corso, non solo
prevalenza di maschi tra le forme asintomatiche. per valutare l’opportunità di una frequenza scolastica continuativa a
I primi casi di COVID-19 pediatrici sono comparsi all’inizio di gen- prescindere dalla fase di diffusione dell’infezione, ma soprattutto per
naio 2020 a Wuhan, in Cina. la prossima necessità di dare priorità ad alcuni gruppi quando saranno
Una recente revisione meta-analitica della letteratura ha rilevato che disponibili i vaccini COVID-19 con indicazione pediatrica.
in età pediatrica la malattia è asintomatica nel 7,6% dei casi, lieve nel Di certo la pandemia ha inciso in maniera determinante su alcuni
45,5%, moderata nel 41,5%, grave nel 4,4% e critica nello 0,9%. aspetti sanitari di interesse pediatrico, che in parte sono stati evidenti
Il decorso è tale da richiedere assistenza in terapia intensiva nel 6% e dimostrati:
circa dei casi, con maggiori complicanze nei bambini di età inferiore a
1 anno, dei quali il 10% presenta una malattia grave o critica. 1. riduzione delle comuni malattie trasmissibili,
Lo stesso studio riporta un tasso di mortalità pari allo 0,1% con soli 3 2. riduzione della medicalizzazione dei bambini con quadri clinici mi-
pazienti morti. Questo tasso risulta di molto inferiore in Italia, dove ad nori pauci-sintomatici,
oggi si registrano 8 decessi su 148.837 casi, per un tasso pari a 0,005%. 3, incremento dei fattori obesogeni da riduzione dell’attività motoria,
I bambini con COVID-19 presentano caratteristiche di infezioni di 4. incremento dei quadri di disagio sociale da isolamento e/o dipenden-
tipo familiare e un periodo di incubazione più lungo rispetto agli adulti za da videogiochi,
L’età sembra essere l’unico fattore prognostico predittivo di un de- 5. incremento del disagio sociale del minore con problemi di apprendi-
corso sintomatico dell’infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e negli mento o disabile;
adolescenti. Le forme sintomatiche sono infatti prevalenti nei soggetti
e in parte meriteranno più approfondite prossime valutazioni:
con <  1 anno di vita, di cui solo 1/5 dei casi supera l’infezione senza
segni e sintomi, mentre la fascia meno esposta a sviluppare malattia 1. ritardo nella diagnosi di importanti malattie complesse e/o croniche,
risulta essere quella tra i 6 e i 12 anni, in cui 2/3 dei casi positivi è asin- 2. riduzione dell’adesione a programmi di trattamento e monitoraggio
tomatico e 1/4 sviluppa una forma lieve/moderata. di malattie croniche e complesse,
Le comorbilità (malattie respiratorie croniche, obesità, malattie tu- 3. incremento delle esperienze infantili avverse (abuso, negligenza e
morali, renali, cardiache, prematurità o altro) così come la carica virale, disfunzioni), specie per i bambini e i giovani delle comunità a basso
bassa nella quasi metà dei casi, non sembrano correlare in maniera reddito.
significativa con la probabilità di sviluppo di una forma sintomatica e/o
Pertanto, anche per l’età pediatrica, vi è una maggiore necessità di
con la sua gravità.
investimenti nei sistemi di assistenza ai giovani all’interno e all’esterno
L’età mediana alla diagnosi è intorno ai 9 anni e il tempo mediano
dell’assistenza sanitaria e della sanità pubblica per affrontare efficace-
dall’esordio del quadro clinico alla diagnosi è di soli 2 giorni, con la
mente le esperienze negative dell’infanzia e prevenirne le conseguenze
maggior parte dei casi diagnosticati entro 7-10 giorni dalla comparsa
a breve e lungo termine a livello sanitario e sociale ben oltre l’attuale
del primo sintomo.
crisi della sanità pubblica.
In età pediatrica la fonte di infezione prevalente è l’ambiente dome-
stico con il 65% dei casi, seguito da quello comunitario di gioco o scuola J PATOGENESI
nel 14% e 2% dei casi rispettivamente.
Le ragioni di un quadro clinico più lieve nella maggior parte dei bam-
Per quanto riguarda la COVID-19 in gravidanza, parto e puerperio,
bini con COVID-19 non sono al momento chiare, ma esistono diverse
allo stato delle conoscenze si può affermare quanto segue.
plausibili spiegazioni patogenetiche riconducibili a peculiarità immu-
1. Per le donne sane, in corso di gravidanza è sufficiente attenersi nologiche, anatomiche e virologiche.
alle azioni di prevenzione primaria valide per tutta la popolazione, Innanzitutto, il bambino presenta una risposta immunologica al
effettuando un tampone naso-faringeo solo in presenza di sintomi virus SARS-CoV-2 qualitativamente diversa rispetto agli adulti. Il siste-
conclamati. ma immunitario dei bambini e quello degli adulti, infatti, sono diversi,
2. La trasmissione verticale intrauterina della SARS-CoV-2 sembra es- sia per quanto riguarda la composizione che la reattività funzionale.
sere improbabile e l’infezione in corso di gravidanza non è associata Inoltre, vi sono differenze nel sistema immunitario tra le diverse fa-
a tassi più elevati di restrizione della crescita intrauterina e/o di parto sce dell’età pediatrica: neonato-lattante, età prescolare e adolescenza.
pretermine. L’evoluzione sembra aver dotato i bambini di una più spiccata capacità

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di risposta al “nuovo”. Questo perché l’aging, un regime alimentare
scorretto, l’immunosoppressione e le comorbilità che un adulto attra- TABELLA 15  Quadro clinico della COVID-19 in età
versa nel corso della vita, rendono il sistema immunitario meno “adat- pediatrica. Stadiazione
tabile” a nuove stimolazioni antigeniche. Nel caso del SARS-CoV-2,
Quadro clinico Segni e sintomi
per contenere l’infezione durante la prima settimana in cui si manifesta
il picco di viremia, il sistema immunitario, ancor prima di cominciare Asintomatico Mancanza di segni e sintomi clinici
a produrre anticorpi ad alta affinità contro il virus, grazie allo switch Lieve Flogosi delle alte vie respiratorie, febbre, tosse,
delle catene pesanti che avviene nelle cellule B memoria dei centri faringodinia, stanchezza, mialgie
germinativi, produce una risposta mediante anticorpi naturali. Questi Moderato Polmonite con febbre, tosse e TC toracica alterata,
anticorpi naturali sono prodotti dall’immunità innata e da cellule B me- assenza di ipossiemia
moria IgM+, ovvero una popolazione di linfociti particolarmente attivi Grave Dispnea, cianosi centrale, saturazione di ossigeno
e presenti nei bambini che si genera indipendentemente dallo sviluppo < 92%
nei centri germinativi. Nei bambini queste cellule B memoria CD 27dull Critico Sindrome da distress respiratorio acuto, shock,
sono altamente reattive ai nuovi antigeni, svolgendo un ruolo primario encefalopatia, infarto del miocardio o altre disfunzioni
tra i meccanismi dell’immunità innata. Esse producono anche una d’organo
ingente quantità di interleuchina 10 (IL-10), un potente antinfiam-
COVID-19

matorio che riveste un ruolo fondamentale nel contenere e regolare la


“tempesta citochinica” che consegue all’infezione e che genera il danno diagnosticato un numero ridotto di casi di leucemia acuta linfoblastica
endoteliale, causa dell’insulto vascolare e polmonare della COVID-19. in età pediatrica da correlarsi, secondo l’ipotesi di Greaves, a un ridotto
Riferita a meccanismi immunologici è anche l’azione protettiva numero di infezioni virali grazie alle misure messe in atto per il control-
svolta da anticorpi indotti da altre recenti vaccinazioni peculiari dell’e- lo della pandemia. Una qualunque infezione virale, secondo l’ipotesi di
tà pediatrica. In tal senso, dati preliminari sembrano riconoscere un Greaves, potrebbe provocare un “second-hit” leucemogeno postnatale
La pandemia di COVID-19 in Italia

valore protettivo dei vaccini contro difterite-tetano-pertosse (DTPa) dopo un “first-hit” che in epoca prenatale comporterebbe solo la gene-
per una relativa maggiore cross-reattività con il profilo antigenico del razione di un clone pre-leucemico, come nel caso della traslocazione
SARS-CoV-2. In questo modo, i bambini potrebbero risultare maggior- della fusione ETV6-RUNX1.
mente protetti dalla SARS-CoV-2 attraverso l’immunità cross-reattiva Da ultimo, rilevante è la possibilità che neonati affetti da immuno-
provocata dalle vaccinazioni DTPa, sottolineando l’importanza dei deficienza primitiva possano cosviluppare forme gravi di COVID19 se
programmi di protezione vaccinale della popolazione generale. affetti da suscettibilità genetica alle infezioni virali, per alterazioni di
Un’altra possibile ragione per le infezioni lievi da COVID-19 nei pathway dell’immunità innata o per fenocopie dovute ad autoanticorpi
bambini è di natura anatomica e da mettere in relazione alle differenze anti-IFN tipo I ad alto titolo in madri con patologie autoimmuni.
d’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (angioten-
sin converting enzyme 2, ACE2), il recettore cui si lega SARS-CoV-2. J QUADRO CLINICO
Questo recettore, che si esprime nelle vie aeree, nei polmoni e nell’in- Il quadro clinico tipico della COVID-19 nei bambini precedentemente
testino, ma non nelle cellule immunitarie, presenta una minore espres- sani è una malattia lieve o addirittura asintomatica in oltre la metà dei
sione in età pediatrica. casi, con una mortalità praticamente inesistente (Tabella 15).
Un’altra possibile spiegazione, di natura virologica, è la più alta fre- Il quadro clinico più frequentemente osservato è caratterizzato da
quenza di co-presenza di altri virus nella mucosa dei polmoni e nelle vie segni e sintomi aspecifici quali febbre e sintomi respiratori, con tosse
respiratorie, soprattutto nei bambini della prima infanzia. Questo fatto, secca o lieve dispnea, tanto che in oltre la metà dei casi la diagnosi clini-
che potrebbe spiegare la limitata crescita di SARS-CoV-2 per intera- ca è quella di polmonite. Sono stati però descritti anche segni e sintomi
zioni dirette tra virus e dunque competizione tra loro, sarebbe anche a che colpiscono qualsiasi altro organo o sistema (Tabella 16).
favore dell’ipotesi di un collegamento tra la quantità di copie virali e la L’ampio spettro di manifestazioni della COVID-19 può essere spie-
gravità della COVID-19. gato dalla distribuzione anatomica del recettore ACE2, sito di ingresso
Peraltro, ancora da chiarire restano vari aspetti rilevanti inerenti alla del SARS-CoV-2. ACE2, infatti, è altamente espresso sulle cellule alveo­
ridotta patogenicità del SARS-CoV-2 nei bambini. La forma grave di lari polmonari, ma anche sulle cellule di intestino, cute, reni, cuore, vasi
COVID-19, infatti, è caratterizzata da tre fasi. Le fasi virale e polmonare e organi immunitari.
sono seguite dalla fase finale iper-infiammatoria, che può portare alla La frequenza dei sintomi gastrointestinali, inizialmente ritenuti rari,
sindrome da distress respiratorio acuto grave (acute respiratory distress è andata aumentando con la progressione della pandemia. Questo par-
syndrome, ARDS), alla compromissione della funzione cardiaca e alla ticolare profilo è di notevole interesse per i pazienti in età pediatrica,
morte. I bambini sono meno soggetti a sviluppare l’ARDS durante le specialmente dopo le prime descrizioni di una complicanza quale la
infezioni virali delle vie respiratorie rispetto agli adulti. Infatti, durante sindrome infiammatoria multisistemica (multisystem inflammatory
la pandemia influenzale H1N1 del 2009, l’età inferiore a un anno è stata syndrome in children, MIS-C), precedentemente descritta come sindro-
un fattore di minore rischio significativo per lo sviluppo di una forma me infiammatoria multisistemica pediatrica temporalmente correlata
grave dell’infezione e dell’ARDS. a SARS-CoV-2 (pediatric inflammatory multisystemic syndrome tem-
Saranno dunque necessari ulteriori studi per testare queste e altre porally associated with SARS-CoV-2 infection, PIMS-TS), simile alla
ipotesi, valutandone il peso relativo, ma è chiaro che la comprensione malattia di Kawasaki e alla sindrome dello shock settico, in cui sono
delle ragioni di una malattia più lieve nei bambini fornirà importanti prominenti i sintomi gastrointestinali quali dolore addominale, vomito
informazioni circa i più fini meccanismi patogenetici, suggerendo anche e/o diarrea.
possibili strategie di protezione e possibili obiettivi per le terapie future. I pazienti con MIS-C di solito si presentano con febbre persistente,
Sempre correlata ad aspetti eziopatogenetici peculiari del bambino è dolore addominale, vomito, diarrea, eruzione cutanea, lesioni muco-
la maggiore e prolungata eliminazione del virus con le feci, anche dopo cutanee e, nei casi più gravi, insufficienza renale, ipotensione e shock.
la negativizzazione del tampone naso-faringeo. Tale caratteristica è Sono costantemente presenti alterazioni laboratoristiche degli indici
dunque da tenere in considerazione per il ruolo che il bambino, soprat- di flogosi e, nella maggior parte dei pazienti, dei marcatori di labora-
tutto se non autonomo, potrebbe rivestire nella diffusione dell’infezio- torio di danno cardiaco quali troponina, peptide natriuretico di tipo B
ne, specialmente verso i care-givers. (BNP) o proBNP. Alcuni pazienti sviluppano miocardite, disfunzione
Infine, è interessante notare come, per la COVID-19, potrebbe cardiaca e danno renale acuto. La MIS-C può iniziare dopo settimane
ripetersi quell’interessantissimo fenomeno epidemiologico segnalato dall’infezione da SARS-CoV-2, che talora può anche decorrere in ma-
nel 2003 a Hong Kong, dove, a seguito dell’epidemia di SARS, è stato niera pauci-sintomatica o asintomatica. La prognosi peggiore (ECMO/

62 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
TABELLA 16  Segni e sintomi della COVID-19 in età TABELLA 17  Sindrome infiammatoria multisistemica nei
pediatrica bambini: criteri e standard
Quadro clinico Frequenza Criteri necessari Standard
Apparato Segni e sintomi (%) Età < 18 anni
Segni sistemici Febbre 41,5-61,9 Quadro clinico* Febbre T ≥ 38,0° C per ≥ 24 ore
Mialgie/stanchezza 5,1 Segni Valori elevati di: proteina C-reattiva
laboratoristici (PCR), velocità di sedimentazione
Irrequietezza 1,1 di flogosi eritrocitaria (VES), fibrinogeno,
Respiratorio Tosse 43,3-48,5 procalcitonina, d-dimero, ferritina,
lattico deidrogenasi (LDH) e/o
Faringodinia/Edema del 20,4-46,2 interleuchina 6 (IL-6)
faringe Valori ridotti di albumina
Rinorrea 16,4 Alterazioni dell’esame
emocromocitometrico: neutrofilia e
Congestione nasale 15,3
linfopenia

COVID-19
Tachipnea/dispnea 12,6-42,1
Evidenza di Clinica che richiede ospedalizzazione
Ipossiemia 1,8 una malattia Coinvolgimento multisistemico
clinicamente (> 2 organi fra: cardiaco, renale,
Dolore toracico 0,4
grave respiratorio, ematologico,
Cardiocircolatorio Tachicardia 16,8-42,1 gastrointestinale, dermatologico o
neurologico)
Aritmie 16,7
Diagnosi alternativa possibile Nessuna (con microbiologia negativa)
Miocardite 0,5-7,2

8  COVID-19 pediatrica
Eziologia da SARS-CoV-2** Positivo per infezione attuale o
Gastrointestinale Dolore addominale 34,7
recente da SARS-CoV-2 mediante
Nausea/Vomito 5,8-34,7 RT-PCR, sierologia o test
antigenico
Diarrea 6,6-32,7
Esposizione a un caso COVID-19
Neurologico Cefalea 16,8 sospetto o confermato entro le 4
settimane precedenti la comparsa
Anosmia/ageusia-disgeusia 4,0-9,8
dei sintomi
Sonnolenza 2,5
* Alcuni individui possono soddisfare i criteri completi o parziali per la malattia di
Cute Eruzione cutanea 10,9 Kawasaki.
Muscolo-scheletrico Artralgia 4,3 ** Considerare MIS-C in qualsiasi morte pediatrica con evidenza di infezione da
SARS-CoV-2.

exitus) è associata a un breve intervallo tra l’insorgenza dei sintomi e J IMAGING


la necessità di ospedalizzazione. I criteri per la diagnosi di MIS-C sono La radiografia del torace risulta normale nel 40-45% dei casi o può
riportati nella Tabella 17. mostrare segni non specifici di polmonite di possibile eziologia virale
Rispetto al rischio trombotico, i soggetti in età pediatrica, nelle prime ovvero di una polmonite acquisita in comunità (community acquired
fasi dell’infezione, presentano livelli elevati di fibrinogeno, d-dimero e pneumonia, CAP), in genere con un aumento del contenuto aereo
PCR (tutti indicativi di uno stato altamente infiammatorio), oltre a un polmonare e aree disventilatorie e senza i segni di un addensamento
incremento del PT. A questo stato di ipercoagulabilità, comparabile a parenchimale e/o versamento pleurico, suggestivi invece di un’eziologia
quello osservato negli adulti, tuttavia, non corrisponde un aumentato batterica.
rischio di eventi tromboembolici sintomatici o aumento della mortalità Tali segni trovano un corrispettivo radiologico alla tomografia assiale
ad essi correlato. computerizzata che dimostra lesioni infiammatorie (56,5%), opacità a
Come gli adulti, i bambini con COVID-19 grave possono sviluppare vetro smerigliato (29,6%), ombreggiature localizzate (20,4%), ombreg-
insufficienza respiratoria, miocardite, shock, insufficienza renale acuta, giature bilaterali (14,6%) e lesioni interstiziali (0,9%).
coagulopatia e insufficienza multiorgano. Altre complicanze, quali
l’intussuscezione o la chetoacidosi diabetica, appaiono come peculiari J TRATTAMENTO
dell’età pediatrica. I bambini infettati da SARS-CoV-2 sono anche a
In rapporto alle caratteristiche del quadro clinico della COVID-19 in
rischio di sviluppare la MIS-C.
età pediatrica, la terapia domiciliare è la regola, mentre l’ospedalizza-
Il quadro clinico della COVID-19 entra in diagnosi differenziale con
zione andrà riservata ai casi gravi e/o ai soggetti con patologie croniche
molte malattie, prevalentemente infettive, comuni in età pediatrica e
preesistenti.
qui sinteticamente riportate nella Figura 32.
Tra le raccomandazioni da dare alla famiglia del bambino in isola-
J PROFILO DI LABORATORIO mento domiciliare, oltre a quelle ovvie e indipendenti dall’età, occorre
sottolineare la necessità di:
Il 75% dei pazienti in età pediatrica non presenta alcuna alterazione
della crasi ematica. La leucopenia è comunque l’anomalia più frequente 1. cercare per quanto possibile di proporre l’esperienza come un gioco
(21%), mentre una leucocitosi assoluta si rileva in meno del 9% dei pa- facendo attenzione all’aspetto psicologico del bambino, che non è
zienti alla diagnosi. Una linfopenia, che sembra essere associata a una solo malato, ma isolato, “evitato perché infetto”;
malattia grave, interessa meno del 10% dei casi. 2. compatibilmente con l’età, informare il bambino delle ragioni delle
La proteina C reattiva (PCR) e la procalcitonina risultano elevate precauzioni e dell’importanza di proteggere le persone più fragili di
rispettivamente nel 19% e nel 41% circa dei casi pediatrici. lui, evitando di esporlo a notiziari allarmanti;
In un quarto dei casi si può documentare un incremento della 3. appena le condizioni cliniche lo permettono, incoraggiare il bambino
creatinchinasi-MB e/o delle lattico deidrogenasi sieriche. a mantenere attive le sue relazioni sociali per telefono o videochat,
Un’elevazione di transaminasi, aspartato e alanina aminotransferasi con amici e parenti, ma anche con i fratelli presenti in casa, e le at-
si regista, rispettivamente, nel 17% e 11% dei casi. tività scolastiche con le lezioni a distanza. La sua presenza virtuale a

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Febbre
Segno comune in corso di malattie infettive
o con componente immunodisregolatoria

Sonnolenza Cefalea
Meningite (S. pneumoniae, N. meningitidis), Segno comune in molte condizioni
comuni malattie infettive batteriche e virali patologiche mediche e chirurgiche

Rinorrea
Congiuntiviti
Virus respiratori
Batteriche e virali
Difficoltà ad alimentarsi e vomito

Dolori addominali Molte patologie mediche e chirurgiche


COVID-19

• Appendicite Segni e sintomi respiratori


• Intussuscezione
• Volvolo • Influenza
• Altre patologie chirurgiche meno comuni • Virus respiratorio sinciziale
• Dolori addominali ricorrenti • S. pneumoniae
• Dolori funzionali • B. pertussis
• Altre patologie mediche meno comuni • M. pneumoniae
• Altri virus o batteri
La pandemia di COVID-19 in Italia

Rashcutaneo
Rush cutaneo
Diarrea
• Malattie esantematiche
• Rotavirus • Virosi
• Altri virus o batteri • Reazioni allergiche
• Parassiti • Malattie infiammatorie sistemiche

Figura 32  Segni e sintomi delle più comuni patologie infettive da considerare in diagnosi differenziale con la COVID-19 in età pediatrica.

tavola sullo schermo di un tablet può essere un gioco che lo fa sentire 2 mg/kg/die con decalage in 2-3 settimane. La scelta di (a) o (b)
importante, così come bella può essere una favola raccontata dal va valutata in base alla gravità del quadro clinico e/o del quadro
nonno al cellulare. di laboratorio: in caso di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria
(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, sHLH) o di shock
Per quanto concerne il trattamento farmacologico, sono molte le in-
appare ragionevole il ricorso ai boli di steroide. In caso di segni di
certezze sulle opzioni in età pediatrica. In alcuni Paesi le linee guida
coinvolgimento del sistema nervoso centrale è utile considerare l’u-
nazionali ammettono l’uso dell’idrossiclorochina per casi selezionati,
tilizzo di desametasone (10mg/m2/die);
mentre in altri Paesi, fra cui l’Italia, in assenza di una solida letteratura
3. farmaci biologici come seconda linea di terapia nei casi non respon-
non ne è ammesso l’impiego. Un consenso è stato raggiunto in merito al
sivi alla seconda dose di IVIG e boli di steroide: anakinra (2 mg/kg
fatto che il trattamento con agenti antivirali (in particolare remdesivir e
× 4/die max 100 mg ev), tocilizumab (< 30 kg: 12 mg/kg ev, > 30 kg:
favipiravir) dovrebbe essere riservato ai pazienti critici, idealmente solo
8 mg/kg ev), infliximab (5 mg/kg/die in 200-500 mL di soluzione
nell’ambito di trial clinici.
fisiologica in 2 ore ev).
Per quanto riguarda il trattamento delle forme gravi o in caso di
rapido peggioramento della sintomatologia respiratoria (SpO2 < 92%) J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
così come della MIS-C, queste le opzioni: Bautista-Rodriguez C et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children:
An International Survey. Pediatrics. 2020 Nov 24:e2020024554.
1. immunoglobuline IV (2 g/kg) in unica somministrazione in almeno
Götzinger F et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multi-
12 ore. In caso di paziente con deficit di pompa/alterazione del bilan- national, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc He.alth. 2020 Sep;
cio idrico le IVIG devono essere somministrare in almeno 16-24 ore, 4(9):653-661.
o alternativamente in dose frazionata. In caso di inefficacia/scarsa Henry BM et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnor-
risposta deve essere considerata l’opportunità di somministrare una malities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease
seconda dose. Nei pazienti con MIS-C resistente al trattamento con 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020 Jun 25;
le sole IVIG, potrebbe essere prevista in tutti i casi di MIS-C non 58(7):1021-1028.
critici la combinazione di steroide a basse dosi e IVIG come prima Liu W et al. Detection of Covid-19 in Children in Early January 2020 in Wuhan,
linea di trattamento; China. N Engl J Med. 2020 Apr 2; 382(14):1370-1371.
2. glucocorticoidi: (a) metilprednisolone 1-2 mg/kg in 3 somministra- Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases
zioni/die (dose massima 60 mg) con decalage in 2-3 settimane o and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020 Jun; 109(6):1088-1095.
(b) metilprednisolone 10-30 mg/kg (dose massima 1 g) in bolo Rajapakse N, Dixit D. Human and novel coronavirus infections in children: a
1 volta/die per 1-3 giorni, seguito da metilprednisolone/prednisone review. Paediatr Int Child Health. 2020 Jun 25:1-20.

64 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Si tratta di vaccini costruiti alcuni sulla base di piattaforme classiche,
9 PREVENZIONE inattivati o viventi attenuati, a vettori virali replicanti o non replicanti,
Giampiero Carosi a subunità proteiche, altri sulla base delle attuali piattaforme più avan-
zate, a RNA o DNA. Al momento in Europa due vaccini, a piattaforma
RNA, hanno ottenuto la registrazione di emergenza da EMA. Un
Stesura della sezione al 15/02/2021 altro, prodotto da AstraZeneca, è basato su vettore virale adenovirus
con aggiornamento al 05/05/2021 a pagina 75 di scimpanzé ricombinante non replicante per autorizzazione di uso
in emergenze. Un quarto vaccino, prodotto da Johnson & Johnson,
basato su vettore virale adenovirus umano ricombinante non replicante
J FATTORI DI RISCHIO ha concluso la fase finale di sperimentazione e presentato domanda di
La pandemia di COVID-19 si è diffusa con estrema velocità e pervasi- registrazione, attesa per i primi mesi del 2021.Con l’impiego del primo
vità. Fortunatamente la letalità e anche la frequenza di forme critiche vaccino registrato, prodotto da BioNTech/Pfizer, è iniziata simultanea-
di malattia (che richiedono il ricorso alla terapia intensiva) sono com- mente nei Paesi dell’Unione Europea una campagna di vaccinazione il
plessivamente limitate. 27 dicembre 2020.
È vero che il virus causale, SARS-CoV-2, colpisce “a caso”, quando Si tratta di un vaccino su piattaforma m-RNA, che determina la
incontri le occasioni favorevoli di trasmissione, e che le forme gravi di produzione di anticorpi specifici contro la proteina spike. Di questo

COVID-19
malattia possono interessare tutti, ma, di fatto, la letalità si concentra in vaccino è stata documentata una notevolissima efficacia, fino al 95%.
alcune popolazioni “a rischio”, che quindi vanno specialmente protette. In realtà, su questo vaccino, ma anche su altri (a gennaio 2021 è stato
Abbiamo acquisito dati sufficientemente precisi che consentono di de- autorizzato un prodotto di Moderna), abbiamo bisogno di una serie
finire queste popolazioni speciali a rischio. di ulteriori informazioni, che solo il tempo potrà offrire, oltre a quelle
L’età è un fattore indipendente di rischio. Il massimo rischio di leta- offerte dalle pubblicazioni scientifiche e dai dossier registrativi, e di
lità è nell’età avanzata, oltre 70 anni. I bambini e gli adolescenti fino a sciogliere vari nodi a livello organizzativo e logistico.

9 Prevenzione
20 anni non sono a rischio di malattia grave. Sulle informazioni occorre che venga chiarito se l’efficacia si riferisce
L’età avanzata con co-morbilità è il maggiore fattore di rischio. a protezione contro l’infezione oltre che contro la malattia. Se il vaccino
D’altronde, l’età si accompagna variamente con la presenza di malattie prevenisse lo sviluppo di forme gravi di malattia, ma non l’infezione,
croniche cardiovascolari, diabete, ipertensione, broncopneumopatia avrebbe comunque un notevole impatto sulla riduzione dei ricoveri
cronica ostruttiva (BPCO) e tumori. Si valuta che queste siano presenti ospedalieri, in particolare in terapia intensiva. Tuttavia, lascerebbe im-
nel 65% dei soggetti di oltre 70 anni. pregiudicato il problema del contagio: il rischio sarebbe di mantenere in
Il genere maschile è 2 volte più a rischio rispetto alle donne. circolazione una platea di vaccinati ancora suscettibili di infezione, per
Anche l’obesità (BMI > 3 0) è un potente fattore di rischio (è appan- cui, con l’uso di questo vaccino, non si potrebbe pensare di arrestare la
naggio in Italia di circa il 20% della popolazione). trasmissione del virus e di eliminare l’epidemia.
I pazienti immunocompromessi, per chemioterapia antitumorale o Inoltre, questi vaccini non hanno un’indicazione per i bambini e i
per trapianto d’organo, rappresentano una popolazione vulnerabile con ragazzi fino a 16 anni. E senza la vaccinazione di questa popolazione è
un 20% di rischio aggiuntivo (che peraltro va bilanciato con il rischio aleatorio poter conseguire un’immunità “di gregge”.
specifico di interrompere le chemioterapie). È importante conoscere la durata della protezione: se fosse inferiore
Condizioni di immunocompromissione sono correlate inoltre a tu- all’anno, poiché il vaccino richiede la somministrazione di 2 dosi a
bercolosi, in cui è segnalata una più rapida evoluzione alle forme gravi di un mese di distanza, l’impegno per una campagna di vaccinazioni di
COVID-19, e all’infezione HIV/AIDS, che peraltro non sembra rappre- massa sarebbe imponente. Abbiamo notizia che, nei soggetti guariti, la
senti un fattore di rischio, se bene controllata dalla terapia antiretrovirale. presenza di anticorpi neutralizzanti si mantiene oltre 6 mesi e, in più,
Anche il fumo di tabacco è associato a un rischio almeno doppio di che l’immunità cellulare determina lo sviluppo di cellule memoria pro-
ricovero in terapia intensiva e di morte. tettive a lungo. Resta da dimostrare che questi eventi si confermino per
Altre situazioni di rischio “ambientali” si riscontrano in carcerati, l’immunità indotta dal vaccino. Occorrerà ovviamente che trascorra del
senza tetto e disabili, così come nei residenti in Residenze Sanitarie tempo per avere una risposta sulla durata della protezione.
Assistenziali (RSA). Inoltre sarà importante conoscere se l’efficacia e la durata della
protezione sarà accertata, e in quale misura, per tutte le popolazioni,
J PROFILASSI IMMUNITARIA ATTIVA in particolare per gli anziani con co-morbilità, che rappresentano i
Fra le misure di prevenzione delle malattie infettive, tanto più in caso di soggetti a maggior rischio.
rischio epidemico, il caposaldo è rappresentato dalla profilassi, in primo Sui nodi da sciogliere si pongono problemi logistici a vari livelli:
luogo dalla profilassi “attiva” mediante vaccinazione. Pfizer prevede la distribuzione diretta in ghiaccio secco agli ospedali del
Nel caso dell’epidemia da COVID-19, che tuttora circola intensa- suo vaccino, che deve essere mantenuto a -75°C. Altri vaccini, già in di-
mente in Italia, solo del tutto recentemente possiamo disporre di un rittura d’arrivo (Moderna, Astrazeneca, Johnson e Johnson), sembrano
vaccino. D’altronde, l’agente eziologico, SARS-CoV-2, rappresenta una più agevolmente gestibili richiedendo per la conservazione temperature
nuova specie di coronavirus apparsa sulla scena ufficialmente solo nel di frigorifero (+4/8°C).
dicembre 2019 e il cui genoma è stato sequenziato nel gennaio 2020. In tutti i casi, dovremo verosimilmente mobilitare ampi mezzi
Pochi si illudevano di avere a disposizione un vaccino efficace e (incluso l’esercito) per il trasporto di milioni di dosi ai centri di vac-
sicuro entro 1 anno; lo sviluppo di un vaccino nel passato ha richiesto cinazione, ma soprattutto dovremo disporre di un adeguato numero
circa 10, a volte anche oltre 20 anni. La pandemia COVID-19, con i suoi di personale medico (quando si vaccina è necessaria la presenza di un
drammatici riflessi sanitari (in termini di mortalità e di devastante im- medico) e infermieristico e amministrativo sufficiente per una cam-
patto sui sistemi sanitari), economici (in termini di caduta del Prodotto pagna di vaccinazione “di massa” di milioni di persone. Le difficoltà
Interno Lordo, delle attività produttive e commerciali, dei redditi fami- incontrate in Italia per lo svolgimento delle pur usuali campagne di
liari) e sociali (in termini di distanziamento fisico e sociale, lavoro da vaccinazione antinfluenzale (quest’anno allargate) ci devono allertare.
remoto, didattica a distanza), ha avuto e ha tuttora un enorme impatto E principalmente sarà importante redigere per tempo un dettagliato
su scala planetaria. Questo, unitamente alla possibilità di avvalersi della Piano vaccinale che definisca le priorità tra le diverse categorie: anziani
bioingegneria, della bioinformatica e delle applicazioni dell’intelligenza “fragili”, residenti nelle RSA, personale sanitario, insegnanti, forze
artificiale, ha fatto sì che, straordinariamente, nell’arco di un solo anno dell’ordine ecc. L’orientamento “politico” prevede una priorità per la
si sia arrivati a disporre di centinaia di candidati vaccini di cui una de- popolazione più anziana, dopo il personale sanitario, in considerazione
cina arrivati alle tappe finali delle sperimentazioni (fase 3). dell’elevata letalità che continua a interessare questa popolazione.

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Non ultimo, dovremo predisporre un’efficace campagna di comunica- trà risolvere questo problema, che ha un’evidente valenza etica, realiz-
zione, che tenga conto della presenza inevitabile di esitanti, di negazio- zando la cooperazione tra industrie farmaceutiche, agenzie della salute
nisti e no-vax. Inchieste preliminari segnalano che quasi una metà della internazionali e fondazioni di donatori.
popolazione italiana non è disponibile almeno inizialmente a sottoporsi Classicamente esiste un’ulteriore possibilità di profilassi, la chemio-
alla vaccinazione, mentre si valuta che con l’impiego di questi vaccini profilassi, ma attualmente nessun farmaco anti-Covid ha superato il
per ottenere lo sviluppo di un’immunità “di gregge” la vaccinazione vaglio di trial clinici randomizzati e pertanto non ne viene ufficialmente
dovrà riguardare almeno il 70% della popolazione. I risultati dei primi raccomandato l’impiego né per la profilassi pre-exposure (PrEP) né per
mesi della campagna diranno se bisognerà prendere in considerazione la post-exposure (PEP).
l’ipotesi di stabilire, almeno per determinate categorie, l’obbligo vacci- In considerazione di un razionale di efficacia in vitro è stato preco-
nale (ovviamente con uno specifico provvedimento legislativo). nizzato l’impiego della clorochina e soprattutto dell’idrossiclorochina
In sintesi, la disponibilità di un vaccino è certamente una buona sia nella PrEP che nella PEP, confortato anche da risultati di piccoli
notizia, ma è ancora presto per lasciarsi prendere dall’entusiasmo. studi non controllati.
Soprattutto la prospettiva dell’arrivo di ulteriori numerosi vaccini è Anche in considerazione dell’esperienza acquisita dal vasto impiego
una buona notizia. Potremo superare alcune delle difficoltà logistiche, clinico della clorochina (sia come antimalarico che come antinfiamma-
in primis la necessità di refrigerazione a -75°C e anche di una seconda torio) che ne ha testimoniato la sostanziale sicurezza, anche in ragione
dose di richiamo. Potremo affrontare l’evenienza di possibili mutazioni del basso costo, da più parti, con veemenza, se ne è sostenuto l’impiego.
COVID-19

importanti del virus interessanti la proteina spike; per questa evenienza Tuttavia in vari studi terapeutici randomizzati controllati non è
ci conforta il fatto che l’adozione delle nuove piattaforme potrà con- emersa una significativa differenza di efficacia fra trattati e non trattati
sentire di “adattare” efficacemente il vaccino. Inoltre potremo “mirare” o vs placebo per quanto concerne il raggiungimento degli end-point
i vaccini destinandoli a differenti situazioni e popolazioni “a rischio”. (diminuzione dei contagi, miglioramento clinico). Poiché questi studi
-Comunque, l’arrivo di vaccini anti-Covid è certamente una buona hanno importanti limitazioni, il giudizio finale sulla clorochina resta da
notizia che ci fa intravedere una luce in fondo al tunnel, che può mo- valutare attraverso ulteriori studi controllati.
La pandemia di COVID-19 in Italia

tivare a sopportare gli inevitabili sacrifici che ci attendono. Quello che


è certo è che, fino all’espletamento della campagna di vaccinazione di J INTERVENTI DI PREVENZIONE NON FARMACOLOGICI
massa, dovranno essere mantenute tutte le precauzioni anticontagio In definitiva, le strategie di profilassi immunologica “attiva” (vaccini),
non farmacologiche che verranno illustrate di seguito. La strategia deve “passiva” (anticorpi monoclonali) o farmacologica (chemioterapia) di
essere duplice e attuata in sinergia: mitigare la diffusione del virus e fatto non offrono al momento opzioni risolutive, almeno nell’immedia-
vaccinare estensivamente e rapidamente la popolazione. to. Resta da affidarsi a metodi antichi, non tecnologici, ma sicuramente
Studi tuttora in corso prospettano altresì la possibile utilità, come affidabili: gli interventi di prevenzione non farmacologici fondati sul
complemento, di vaccinazioni “aspecifiche” con l’impiego di vaccini distanziamento fisico e sociale, sull’impiego di dispositivi di protezione
già in uso contro differenti infezioni: si fa riferimento in particolare individuali (DPI) e sul frequente lavaggio e disinfezione delle mani.
al vaccino trivalente morbillo, parotite e rosolia (MPR), al vaccino L’infezione da SARS-CoV-2 si trasmette per via respiratoria. Il
contro tetano, difterite e pertosse (DTPa), al vaccino antitubercolare di principale veicolo di contagio è rappresentato dalle droplets (particelle
Calmette-Guérin (BCG) e anche al vaccino influenzale. di muco e saliva di diametro > 5-10 µm), emesse con tosse, starnuti e
anche semplicemente respirando e parlando, specie ad alta voce.
J PROFILASSI IMMUNITARIA PASSIVA Le strategie di prevenzione sono dirette quindi alla protezione nei
Altra classica via di profilassi, sia pure certamente meno efficace, è la confronti delle droplets, responsabili della stragrande maggioranza dei
profilassi passiva, a base di immunoglobuline specifiche, già in uso, per contagi. Tuttora discussa è l’importanza della diffusione tramite parti-
esempio, per l’epatite A e B o il tetano. Il razionale di questa modalità celle del diametro compreso fra 2 e 5 µm sospese negli aerosol. Questa
di profilassi passiva è di fornire da subito anticorpi, nella finestra tem- possibilità è dimostrata sperimentalmente ma non è noto se in queste
porale che il vaccino impiega per produrli. situazioni le basse cariche virali siano effettivamente infettanti.
Una prospettiva moderna di sviluppo in questa linea è offerta dalla La strategia di protezione fondamentale risiede nell’evitare gli af-
produzione di anticorpi monoclonali. Impiegati da tempo in terapia per follamenti. Le droplets, emesse dai soggetti infetti, sintomatici e anche
malattie non infettive (tumori, malattie autoimmuni), il loro utilizzo in asintomatici, hanno un raggio di caduta al suolo limitato, valutato in
profilassi rappresenta uno sviluppo della strategia di immunizzazione 100-150 cm. Quindi la prima raccomandazione è mantenere le distanze
passiva da applicare alla prevenzione della COVID-19. da uomo a uomo di “almeno 1-1,5 metri”. Non solo da un malato ma
Gli anticorpi monoclonali sono prodotti industriali ma non di sin- da tutti, essendo noto che possono trasmettere il virus anche i soggetti
tesi: partono da prodotti naturali, gli anticorpi più efficienti, neutra- senza sintomi: asintomatici o pre-sintomatici, che sono inconsapevoli
lizzanti, individuati e titolati nel siero dei soggetti guariti e, mediante di poter essere contagiosi. Il periodo di incubazione, che precede cioè
processi di clonazione intensiva, vengono riprodotti in grandi quantità. l’emergenza dei sintomi, è particolarmente pericoloso ed è dimostrato
Dopo pochi mesi dall’inizio della sperimentazione alcune aziende ne- che anche fra gli asintomatici possano essere presenti “superdiffusori”.
gli Stati Uniti, Eli Lilly e Regeneron, hanno pubblicato i primi risultati Ulteriore raccomandazione è di tossire o starnutire nella piega del
e per uno di questi prodotti è già stata ottenuta la registrazione da parte gomito evitando di coprire bocca o naso con la mano (come si fa istin-
della Food and Drug Administration (FDA) per l’impiego in terapia. tivamente). Se viene usato un fazzoletto di carta, si raccomanda di get-
L’utilità dell’impiego in profilassi è limitata, per esempio nei casi in cui tarlo subito in un cassonetto di immondizia e di lavarsi accuratamente
vi sia necessità di protezione urgente (rischio probabile di esposizione le mani evitando di toccarsi naso, bocca e occhi.
a casi infetti) o in caso di controindicazione alla vaccinazione. La pro- Poiché viene inoltre ammessa la possibilità di trasmissione tramite le
tezione è di breve durata. Un problema è l’elevato costo di produzione mani toccando superfici od oggetti contaminati, ne deriva la raccoman-
di questi farmaci biologici, per cui gli anticorpi monoclonali potranno dazione importante del lavaggio e disinfezione delle mani. Il lavaggio
verosimilmente essere destinati solo ai Paesi a elevato reddito, almeno delle mani, per almeno 20 secondi con acqua e sapone o con un gel
inizialmente. Tuttavia, la produzione di “biosimilari” consentirà di ri- alcolico con gradazione di almeno 60% di alcol, è raccomandato più
durre drasticamente i costi e renderli accessibili anche ai Paesi a econo- volte nell’arco della giornata, specie se si siano toccati superfici o oggetti
mia intermedia o bassa (dove vive l’85% della popolazione mondiale!). in posti pubblici (supermercato, parcheggi, ascensori ecc.).
In India e in Cina sono già oggi attive numerose companies con vaste Inoltre è raccomandato di pulire e disinfettare frequentemente,
capacità produttive di biosimilari. almeno una volta al giorno, tutte le superfici domestiche (tavolo, in-
Il superamento della brevettabilità per l’impiego nei Paesi in via di terruttori, maniglie) e gli oggetti di uso comune (telefoni, computer), i
sviluppo, seguendo la via tracciata dai farmaci antiretrovirali HIV, po- rubinetti, i lavandini e le toilette.

66 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Una speciale raccomandazione è l’impiego regolare di DPI: si racco- J LETTURE DI APPROFONDIMENTO
manda di indossare sempre una mascherina facciale quando si esce da Aguilar J.B., Faust J.S., Westafer L.M., Gutierrez J.B. Investigating the impact of
casa o anche in casa quando si è in presenza di estranei. Esistono vari asymptomatic carriers on COVID-19 transmission. MedRxiv, 2020.
tipi di mascherine ma quella chirurgica, che impedisce al 90% l’emis- Blanco JL et al. COVID-19 in patients with HIV: clinical case series. Lancet
sione delle droplets, è sufficientemente adeguata. Meno raccomandato HIV. 2020; 7 (5):e314–e316.
è l’uso generale di guanti monouso. Clark A et al. Global, regional and national estimates of the population at
Oltre a queste raccomandazioni rivolte alla popolazione, ovviamente increased risk of severe COVID-19 due to underlying health conditions in
è di capitale importanza attuare il contact-tracing, cioè l’identificazione 2020: a modeling study. Lancet Glob Health, 2020; 8(8):E1003–E1017.
dei contatti stretti dei soggetti positivi, che andranno isolati se riscon- Flaxman S. et al. Estimating the effects of non-pharmaceutical interventions on
trati a loro volta positivi o posti in quarantena se negativi. COVID-19 in Europe. Nature, 2020; 584:257–261.
Nelle situazioni in cui si rilevasse il fallimento di queste strategie di Liu Y et al. Active or latent tuberculosis increases susceptibility to COVID-19
prevenzione non resta che l’arma finale: il lockdown (chiusura totale), and disease severity. MedRxiv. This version posted March 16, 2020.
con le pesanti conseguenze economiche e sociali che l’adozione di que- Zhang R et al. Identifying airborne transmission as the dominant route for the
sta strategia comporta. spread of COVID-19. PNAS. 2020; 26(117):14857-14863.

COVID-19
filogenetiche e cliniche hanno evidenziato come tali varianti siano do-
AGGIORNAMENTO AL 24/02/2021 – tate di più elevata trasmissibilità ma apparentemente non di differenze
VACCINI E VARIANTI DEL VIRUS in termini di gravità clinica (misurata in termini di lunghezza di ospe-
Con l’inizio del nuovo anno si sono resi disponibili tre vaccini, registrati dalizzazione e letalità) rispetto alla variante precedente. Attualmente è

9 Prevenzione
da FDA e EMA, e hanno preso avvio negli Stati Uniti, nel Regno Unito e stata riportata la diffusione in 80 Paesi della variante “inglese” (Figura
in Europa campagne di vaccinazioni “a macchia di leopardo” che hanno A-1) e in 41 Paesi della variante “sud africana” (Figura A-2), entrambe
riguardato in primis gli operatori sanitari. Dei tre vaccini registrati, due diffuse in tutte le 6 Regioni OMS . Sono in corso indagini per appro-
(prodotti da Pfizer BioNtech e da Moderna) sono costruiti su piattafor- fondire il livello di risposta agli anticorpi neutralizzanti naturali o
ma m-RMA e uno (prodotto da AstraZeneca) su piattaforma a vettore indotti dal vaccino (rischio di “antibody-escape”). La diffusione delle
virale, con l’impiego di un adenovirus dello scimpanzé ricombinante due varianti ha determinato un forte incremento dei nuovi casi e della
non replicante. Un quarto, ancora su piattaforma a vettore virale, con casistica cumulativa nei due Paesi di origine.
l’impiego di un adenovirus umano, è in attesa per la registrazione a Una terza variante è stata segnalata il 9 gennaio dal Giappone in 4
EMA, che si prevede avverrà entro marzo. Inoltre, sono già in produ- viaggiatori provenienti dal Brasile. Denominata B.1.1.28, presenta 12
zione, e anche distribuiti gratuitamente a vari Paesi a basso reddito, mutazioni alla proteina spike, di cui 3 in comune con la variante 501Y.
un vaccino russo e tre vaccini cinesi (Tabella A-1). Globalmente, nel V2, la K 417 N/T, la E 484 K e la N 501 Y. L’emergenza di questa variante
mondo oltre 60 vaccini sono in sperimentazione e 16 sono già arrivati è stata successivamente ampiamente confermata in Brasile, specialmente
alla fase finale 3 di sperimentazione. In effetti abbiamo bisogno di una in Amazzonia. Attualmente è stata riportata la diffusione in 10 Paesi,
grande varietà di vaccini, da adattare a varie situazioni regolatorie per attraverso 4 delle 6 Regioni OMS. L’emergenza di queste varianti ha de-
differenti indicazioni e logistiche per distribuzione. terminato l’adozione di una serie di limitazioni dei viaggi internazionali.
In contemporanea con l’avvento dei vaccini, a partire dal 14 dicembre L’OMS raccomanda di implementare attività di monitoraggio delle va-
2020, è stato segnalato un inatteso evento di potenziale grave pericolo a rianti emergenti (attraverso la sequenziazione genetica e l’identificazione
livello di sanità pubblica: l’emergenza di due varianti di SARS-CoV-2. delle specifiche mutazioni e delezioni) e di studi di laboratorio (usando
La prima documentata in Gran Bretagna il 14 dicembre 2020, deno- pseudovirus e sieri di soggetti vaccinati) intesi a verificare la persistente
minata VOC 202012/01, e la seconda segnalata il 18 dicembre in Sud efficacia protettiva dei vaccini. Questo potrà condurre a sviluppare modi-
Africa, denominata 501Y.V2. Preliminari indagini epidemiologiche, ficazioni delle piattaforme di vaccini di seconda generazione.

TABELLA A-1  Caratteristiche dei candidati ai vaccini approvati (per emergency use authorization)
Efficacy against
Phase 3 Symptomatic Efficacy against
Doses and Sample disease Severe Storage and
Manufacturer Platform Interval Size (95% CI) Disease# Reactogenicity temperature
Pfizer/ mRNA 2 at 3 wk 43 661 95.0% 9 vs 1 Fatigue, muscle -72°C for 6 mo
BioNTech apart (90.3%-97.6%) aches, chills, fever, 2-8°C for 5 d
local reactions
Moderna mRNA 2 at 4 wk 30 351 94.1% 30 vs 0 Local pain, fatigue, -20°C for 6 mo
apart (89.3%-96.8%) headache, myalgia, 2-8°C for 30 d
arthralgia, chills, RT for 12 h
fever
AstraZeneca Recombinant 2 at 4 wk ~30 000 NA NA Local pain, fatigue, 2-8°C for 6 mo
chimpanzee apart headache, fever,
adenovirus myalgia
(nonreplicating)
Johnson & Recombinant 1 ~45 000 NA NA Local pain, fatigue, 2-8°C
Johnson/ human headache, fever,
Janssen adenovirus 26 myalgia
(nonreplicating)
* All vaccines are directed toward the spike protein of SARS-CoV-2.
#
Number of severe cases of COVID-19 (placebo vs vaccine group).

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COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

Figura A-1  Paesi, territori e aree che segnalano SARS-CoV-2 VOC 202012/01 a partire dal 2 febbraio 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological
update – 2 February 2021.)

Figura A-2  Paesi, territori e aree che segnalano SARS-CoV-2 501Y.V2 a partire dal 2 febbraio 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update
– 2 February 2021.)

68 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Per quanto riguarda le varianti virali, per cui l’OMS ha proposto la
AGGIORNAMENTO AL 12/03/2021 – distinzione fra varianti “di interesse” (VOI) e varianti “di preoccupa-
VACCINI E VARIANTI DEL VIRUS zione” (VOC), viene vivamente raccomandata l’attuazione di attività
di sorveglianza il più possibile estesa e la sequenziazione genomica di
Nel mese di febbraio tre vaccini, due su piattaforma mRNA (prodotti campioni selezionati. Gli obiettivi delle indagini, svolte attraverso studi
da Pfizer-BioNTech e da Moderna) e uno su piattaforma a vettore ade- di laboratorio e indagini epidemiologiche, riguardano essenzialmente
novirus di scimpanzé (prodotto da AstraZeneca), sono stati approvati la definizione delle caratteristiche di trasmissibilità e di patogenicità e
da FDA e da EMA e resi disponibili in commercio negli Stati Uniti, in la suscettibilità agli effetti di anticorpi naturali e/o indotti da vaccini.
Canada e in Europa. Un terzo vaccino, su piattaforma a vettore adeno- Riportiamo le caratteristiche principali delle VOC circolanti (Tabella
virus umano (prodotto da Johnson e Johnson), è stato sottoposto per A-1). In particolare, si specifica che nel mese di febbraio per la variante
l’approvazione a FDA ed EMA e, quando approvato, verrà commercia- “inglese” è stata riportata la diffusione in 106 Paesi (5 ulteriori rispetto
lizzato da Jannsen. a gennaio) (Figura A-1), per la variante “sudafricana” in 56 Paesi (5
Nel report di gennaio 2021 sono state riferite le caratteristiche di ulteriori) (Figura A-2) e per la variante “brasiliana” in 29 Paesi (1 ulte-
questi 4 vaccini, tutti dotati di efficacia nei confronti delle forme gravi riore) (Figura A-3).

COVID-19
di COVID-19 superiore al 90% e di sicurezza di impiego documentata Per le prime due varianti è stata documentata la trasmissione co-
nei trial registrativi. L’impiego sul terreno su vasta scala dovrà chiarire munitaria in tutte le 6 regioni OMS, mentre per la variante brasiliana
una serie di punti ad oggi incerti: in una sola delle 6 regioni. A tutt’oggi le varianti hanno determinato
1. la presenza e l’entità di eventi avversi e collaterali rari; un aumento dei nuovi casi, in particolare nelle zone in cui sono state
2. il tipo e la durata della protezione conferita e il conseguente rischio identificate e appaiono prevalenti, mentre non è stata documentata con
di recidive e di reinfezioni; sicurezza una maggiore patogenicità.

9 Prevenzione
3. la persistente eventuale contagiosità dei soggetti vaccinati; Per quanto concerne la risposta ai vaccini, tarata sulla variante
4. l’opportunità di vaccinare chi ha contratto l’infezione naturale D614G della proteina spike, la variante inglese appare suscettibile, men-
5. la presenza di eventuali controindicazioni e di indicazioni per speci- tre una sensibile perdita di efficacia dei vaccini sembra documentata per
fiche popolazioni a rischio. le altre due varianti.

TABELLA A-1 Caratteristiche principali delle VOC circolanti al 1° marzo 2021


Nextstrain clade 20I/501Y.V1 20H/501Y.V2† 20J/501Y.V3
PANGO lineage B.1.1.7 B.1.351 B.1.1.28.1, alias P.1†
GISAID clade GR GH GR
Alternate names VOC 202012/01† VOC 202012/02 -
First detected by United Kingdom South Africa Brazil / Japan
Earliest sample date 20 September 2020 Early August 2020 December 2020
Key spike muta ons  N501Y  N501Y  N501Y
 D614G  D614G  D614G
 A570D  E484K  E484K
 P681H  K417N  K417N
 H69/V70 dele‡on  L242/A243/L244 dele‡on
 Y144 dele‡on
Key muta on in
S106/G107/F108 dele‡on in non-structural protein 6 (nsp6)
common
Number of countries 106 (5) 56 (5) 29± (1)
repor ng cases (newly
reported in last
week)**
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 2 March 2021.

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 69
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

Figura A-1  Paesi, territori e aree che riportano la variante “inglese” al 2 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 3 March 2021.)

Figura A-2  Paesi, territori e aree che riportano la variante “sudafricana” al 2 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 3 March 2021.)

70 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
COVID-19
9 Prevenzione
Figura A-3  Paesi, territori e aree che riportano la variante “brasiliana” al 2 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 3 March 2021.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 71
AGGIORNAMENTO AL 30/03/2021 –
VACCINI E VARIANTI DEL VIRUS
L’OMS valuta regolarmente se le varianti di SARS-CoV-2 comportano
variazioni nella trasmissibilità, nella presentazione clinica e nella gravità
della malattia provocata ovvero se e quanto impattano sulle vaccinazio-
ni e sui provvedimenti sociali di mitigazione della pandemia.
Vengono monitorate e aggiornate la distribuzione geografica delle
tre varianti classificate come VOC da OMS, rilevate dalle attività di
sequenziazione genomica attuate dalle varie autorità nazionali.
COVID-19

TABELLA A-1 Panoramica delle informazioni emergenti sulle varianti che destano preoccupazione al 30 marzo 2021

Nextstrain clade 20I/501Y.V1 20H/501Y.V2 20J/501Y.V3


PANGO lineage B.1.1.7 B.1.351 B.1.1.28.1, alias P.1
GISAID clade GR GH GR
La pandemia di COVID-19 in Italia

Alternate names VOC 202012/01 VOC 202012/02 -


First detected by United Kingdom South Africa Brazil / Japan
Earliest sample date 20 September 2020 Early August 2020 December 2020
Key spike mutaons H69/V70 dele on; L242/A243/L244 dele on; K417T, E484K; N501Y
Y144 dele on; N501Y; K417N E484K, N501Y
A570D; and P681H
Key mutaon in
S106/G107/F108 dele on in Non-Structural Protein 6 (NSP6)
common
Number of countries 130 (5) 80 (5) 45 (4)
reporng cases (newly
reported in last
week)
Fonte: dati tratti da OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 30 March 2021.
Figure 4. Countries, territories and areas reporng SARS-CoV-2 VOC 202012/01 as of 30 March 2021

Figura A-1  Paesi, territori e aree che segnalano SARS-CoV-2 VOC 202012/01 al 30 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 - Weekly epidemiological update – 30
March 2021.)

72 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Figure 5. Countries, territories and areas reporng SARS-CoV 2 variant 501Y.V2 as of 30
2021

COVID-19
9 Prevenzione
Figura A-2  Paesi, territori e aree che segnalano la variante SARS-CoV-2 501Y.V2 al 30 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 30
March 2021.)
Figure 6. Countries, territories and areas reporng SARS-CoV-2 variant P.1 as of 30 March 2021

Figura A-3  Paesi, territori e aree che segnalano la variante SARS-CoV-2 P.1 al 30 marzo 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 - Weekly epidemiological update – 30
Emerging
March 2021.) variants of interest (VOIs)

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J DATI SU VARIAZIONI DI TRASMISSIBILITÀ, 2. un sostanziale decremento (da 10,3 a 12,4 volte) dell’attività neutra-
PATOGENICITÀ E EFFICACIA PROTETTIVA DEI lizzante del siero di soggetti vaccinati;
VACCINI 3. un sostanziale mantenimento dell’efficacia protettiva dei vaccini,
almeno nei confronti delle forme gravi di malattia.
Variante VOC 202012/01 - Variante “inglese”
Recenti studi hanno evidenziato:
Variante P.1 – Variante “brasiliana”
1. un aumento del rischio di mortalità di 1,64, ossia da 2,5 a 4,1 per Recenti studi hanno evidenziato:
100.000 casi;
2. l’efficacia protettiva sia del vaccino Pfizer sia di quello AstraZeneca 1. un incremento della trasmissibilità fino a 2,5 volte ma con basso
è pressoché totale nei confronti della malattia grave ma limitata nei rischio di reinfezione;
confronti dell’infezione asintomatica. 2. non sono tuttora disponibili dati solidi sulla (eventuale maggiore)
gravità clinica;
3. un sostanziale incremento (da 2,6 a 10 volte) dell’attività neutraliz-
Variante 501Y.V2 – Variante “sudafricana”
zante del siero dei soggetti vaccinati;
Recenti studi hanno evidenziato: 4. non sono tuttora disponibili dati confermati sulla (eventuale minore)
COVID-19

1. un incremento della mortalità in ospedale del 20%; efficacia protettiva dei vaccini.
La pandemia di COVID-19 in Italia

74 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
In una prima fase della campagna vaccinale si sono registrate “distor-
AGGIORNAMENTO AL 05/05/2021 – sioni” dell’ordine di priorità indicato, che ha dato luogo a vaccinazioni
VACCINI E VARIANTI DEL VIRUS abusive di appartenenti a varie categorie non previste nel decreto.
Al 5 maggio 2021 la copertura vaccinale è stata:
J SITUAZIONE VACCINALE IN ITALIA • per gli operatori socio-sanitari e per gli ospiti delle RSA: 1a dose
La campagna vaccinale è iniziata il 27 dicembre 2020 simultaneamente > 95%, 2a dose > 80%;
in tutti i Paesi dell’Unione Europea. Al 5 maggio 2021 sono state som- • per gli ultraottantenni: 1a dose > 85%, 2a dose > 75%;
ministrate 22.143.128 delle 26.916.650 dosi di vaccino finora consegna- • per la fascia di età 70-79 anni: 1a dose > 70%, 2a dose > 20%;
te (15.442.253 prime dosi e 6.700.605 seconde dosi (Figura A-1). • per il personale scolastico: 1a dose > 75%, 2a dose > 10%.
Nella prima fase la campagna vaccinale ha avuto come obiettivo la
vaccinazione degli operatori sanitari e socio-sanitari e degli ospiti delle Impatto della vaccinazione sulle curve epidemiologiche
RSA. Si è registrato:
Dopo questa prima fase l’obiettivo è stato rivolto alla vaccinazione • un calo marcato dei casi sintomatici negli operatori socio-sanitari, a

COVID-19
dei gruppi di età a maggior rischio: ≥ 80 anni, ≥ 70 anni, ≥ 60 anni e partire dalla metà di gennaio (Figura A-2);
dei soggetti più fragili affetti da co-morbidità severe e disabilità (e dei • un calo marcato dei casi sintomatici negli ultra ottantenni con inver-
relativi caregiver). Inoltre alla vaccinazione del personale scolastico per sione della curva rispetto alle altre classi di età, a partire dalla metà
garantire l’apertura delle scuole. di febbraio (Figura A-3);
Il divario fra dosi somministrate e dosi consegnate è stato dettato • una diminuzione più pronunciata del tasso di ospedalizzazione, di ri-
dall’opportunità di riservare, a causa dell’irregolarità dei rifornimenti, covero in terapia intensiva e di mortalità negli ultra ottantenni rispetto
una scorta per le seconde dosi. alle altre classi di età, a partire dalla metà di marzo (Figura A-4).

9 Prevenzione
Si è verificato, in una prima fase, un rifiuto alla vaccinazione con uno
dei tre vaccini disponibili (AstraZeneca) a causa di una serie di comu- Parallelamente si è registrato un calo dell’età mediana:
nicazioni apparentemente contradditorie da parte degli enti regolatori • al primo ricovero ospedaliero a 65 anni;
che hanno creato disorientamento nella popolazione. Questo vaccino • all’ingresso in terapia intensiva a 67 anni;
infatti è stato raccomandato inizialmente per le fasce di età < 50 anni • al decesso a 77 anni.
(data la procedura di una maggiore numerosità di dati per queste fasce
d’età negli studi registrativi) e successivamente per le fasce di età ≥ 60 Considerazioni generali
anni (dato il riscontro di una maggiore incidenza di pur rarissimi effetti La comparsa di un nuovo virus, altamente contagioso (Ro ~4) in popo-
collaterali gravi in giovani donne). Questo ha creato l’accantonamento lazioni sprovviste di difese immunitarie e largamente mobili e intercon-
di una riserva di dosi di questo vaccino non utilizzate. nesse, ha determinato il rapido sviluppo di una pandemia.

Figura A-1 Numero di prime e seconde dosi di vaccino somministrate giornalmente dal 27/12/2020 al 05/05/2021. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia
COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 75
COVID-19
La pandemia di COVID-19 in Italia

Figura A-2 Andamento del numero assoluto di casi sintomatici negli operatori sanitari sintomatici e nel resto della popolazione. (Fonte: Istituto Superiore di
Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

Figura A-3 Andamento del numero di casi sintomatici segnalati nella popolazione di età < 60 anni, 60-69 anni, 70-79 anni e ≥ 80 anni. (Fonte: Istituto
Superiore di Sanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

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COVID-19
9 Prevenzione
Figura A-4 Andamento dei tassi di mortalità nella popolazione di età < 60 anni, 60-69 anni, 70-79 anni e ≥ 80 anni. (Fonte: Istituto Superiore di Sanità. Epidemia
COVID-19. Aggiornamento nazionale: 5 maggio 2021.)

Affrontata in una prima fase con i classici metodi igienistici (isolamen- J VARIANTI DI SARS-COV-2
to, quarantena, distanziamento sociale e uso dei dispositivi di protezio- L’OMS valuta regolarmente se le varianti di SARS-CoV-2 comportano
ne individuale), in tempi rapidissimi (meno di un anno) si è ottenuta la variazioni nella trasmissibilità, nella presentazione clinica e nella gravità
messa a punto di vaccini efficaci e sicuri. della malattia provocata, ovvero se e quanto impattano sull’efficacia
L’attuazione delle vaccinazioni ha conseguito, nelle popolazioni vac- delle vaccinazioni e dei provvedimenti igienici e sociali di mitigazione
cinate, notevoli risultati riscontrati già dopo pochi mesi: riduzione fino della pandemia.
alla scomparsa della mortalità e delle forme gravi di malattia, riduzione L’OMS ha preposto di distinguere fra varianti “di interesse” (variants
anche delle forme asintomatiche e dei contagi. of interest, VOI) e “di preoccupazione” (variants of concern, VOC), in-
Possiamo prevedere un ragionevole controllo dell’epidemia nazio- dicando fra queste quelle dotate di particolare impatto epidemiologico
nale al raggiungimento di una quota di circa il 50% della popolazione. a livello di sanità pubblica (Tabella A-1).
Ma sarà necessario attuare restrizioni dei viaggi intercontinentali Vengono monitorate e aggiornate la distribuzione geografica delle
finché non sarà vaccinata una consistente quota della popolazione tre varianti classificate come “varianti di preoccupazione” (VOC), ri-
mondiale. levate dalle attività di tracciamento e sequenziazione genomica attuate
dalle varie autorità nazionali (Figure A-5, A-6 e A-7).

ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021 77
TABELLA A-1 Panoramica
Table 2: SARS-CoV-2 delle informazioni
variants of concern emergenti
(VOC) andsulle VOC eof
variants sulle VOI al (VOI),
interest 4 maggio
as 2021
of 4 May 2021*
Nextstrain Pango GISAID Alternate First Earliest
Characterisc spike mutaons
clade lineage clade name detected in samples
20I/501Y.V1 B.1.1.7 GR/501Y.V1 VOC 202012/01† United Sep 2020 69/70del, 144del, N501Y,
Kingdom A570D, D614G, P681H, T716I,
S982A, D1118H
20H/501Y.V2† B.1.351 GH/501Y.V2† VOC 202012/02 South Africa Aug 2020 D80A, D215G, 241/243del,
VOC K417N, E484K, N501Y, D614G,
A701V
20J/501Y.V3 B.1.1.28.1, GR/501Y.V3 VOC 202101/02 Brazil and Dec 2020 L18F, T20N, P26S, D138Y,
alias P.1† Japan R190S, K417T, E484K, N501Y,
D614G H655Y, T1027I, V1176F
20A/S.484K B.1.525 G/484K.V3 - United Dec 2020 Q52R, A67V,
COVID-19

Kingdom and 69/70del, 144del, E484K,


Nigeria D614G, Q677H, F888L
20C/S.452R B.1.427/ GH/452R.V1 CAL.20C/L452R United Jun 2020 S13I, W152C, L452R, D614G
B.1.429 States of
America
20B/S.484K B.1.1.28.2, GR - Brazil Apr 2020 E484K, D614G, V1176F
La pandemia di COVID-19 in Italia

alias P.2
- B.1.1.28.3, - PHL-B.1.1.28 Philippines Feb 2021 141/143del, E484K, N501Y,
alias P.3 and Japan D614G P681H, E1092K, H1101Y,
VOI V1176F
20C B.1.526 with GH - United Nov 2020 L5F, T95I, D253G, D614G,
E484K or States of A701V, E484K or S477N
S477N America
20C B.1.616 GH - France Jan 2021 H66D, G142V, 144del, D215G,
V483A, D614G, H655Y, G669S,
Q949R, N1187D
- B.1.617 G/452R.V3 - India Oct 2020 L452R, D614G, P681R, ±E484Q

Figure
Fonte:
3. Countries,
†While work
dati trattiisdaongoing toterritories
establish
OMS, COVID-19
and areas
standardized
– Weekly
reporng
nomenclature
epidemiological
SARS-CoV-2
for 2021.
update – 4 May key VOC
variants, these 202012/01,
are the as of
names by which 4 will
WHO May 2021
refer to them in this
publicaon.

Figura A-5 Paesi, territori e aree che segnalano SARS-CoV-2 VOC 202012/01 al 4 maggio 2021. (Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4
May 2021.)

78 ISBN 978-88-08-82037-2 - Harrison Principi di Medicina interna 20a edizione - 2021 CEA - Casa Editrice Ambrosiana - Rev. 20/05/2021
Figure 4. Countries, territories and areas repor ng SARS-CoV-2 variant 501Y.V2, as of 4 May 2021

COVID-19
9 Prevenzione
Figura A-6 Paesi, territori e aree che segnalano la variante SARS-CoV-2 501Y.V2 al 4 maggio 2021. Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May
2021.)

Figure 5. Countries, territories and areas reporng SARS-CoV-2 variant P.1, as of 4 May 2021

Figura A-7 Paesi, territori e aree che segnalano la variante SARS-CoV-2 P.1 al 4 maggio 2021. Fonte: OMS, COVID-19 – Weekly epidemiological update – 4 May
2021.)

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REFERENZE DEGLI AUTORI

Prof. Guido Antonelli Prof. Giampiero Carosi Prof. Andrea Pession


Professore ordinario di Microbiologia e Professore emerito di Malattie Infettive Professore ordinario di Pediatria
Microbiologia Clinica Università degli Studi di Brescia Direttore Scuola di Specializzazione Pediatria
Direttore della Scuola di Specializzazione in Alma Mater Studiorum Università di
Prof. Roberto Cauda
Microbiologia e Virologia Bologna
Professore ordinario di Malattie Infettive
Dipartimento di Medicina Molecolare Direttore dell’Unità Operativa di Pediatria
Direttore del Dipartimento di Sicurezza e
Sapienza Università di Roma Policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna
Bioetica
Direttore U.O.C. di Microbiologia e
Direttore della Scuola di Specializzazione di
Virologia
COVID-19

Malattie Infettive e Tropicali


Azienda Ospedaliero-Universitaria
Università Cattolica S. Cuore, Roma
Policlinico Umberto I, Roma
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