Vaccinazioni:

storia, prassi e prospettive

dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo
Vaccinazioni: storia, prassi e prospettive dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo

ISBN 978-88-6756-599-3

Indirizzo e-mail: shcmilan@springer.com

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20137 Milano Pubblicato nel mese di dicembre 2020
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Vignette satiriche a cura di Massimiliano Martorelli.
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 III

Vaccinazioni:
storia, prassi e prospettive
dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo

Introduzione a cura di: Alessandro Gallo

 IV

Indice

Perché un nuovo libro sui Vaccini? L’importanza delle attività di promozione vaccinale
a cura di Alessandro Gallo V

Capitolo 1
Breve da storia della vaccinazione: da Jenner alle nuove frontiere
(reverse & structural vaccinology). 1
Caso studio: Le pietre miliari nella storia della vaccinazione: una review 9

Capitolo 2
Tipologia di vaccini e loro meccanismi d’azione 10
Caso studio: Verso vaccini a dose singola 17

Capitolo 3
Le vaccinazioni secondo il calendario vaccinale italiani: piano nazionale
di prevenzione, vaccinazioni obbligatorie e raccomandate 18
Caso studio: L’impatto dell’obbligatorietà vaccinale in due regioni italiane 32

Capitolo 4
Vaccinazioni per il viaggiatore 33
Caso studio: Malattie infettive nel viaggiatore di ritorno dai tropici 44

Capitolo 5
Vaccinazioni in popolazioni speciali (gravide, immunodepressi, soggetti
con patologie croniche e non solo) 45
Caso studio: L’immunizzazione attiva in popolazioni speciali: il caso degli immunodepressi
con vaccino a virus vivo e attenuato 54

Capitolo 6
Effetti collaterali e controindicazioni dei vaccini: tra realtà e falsi miti 55
Caso studio: L’importanza dei vaccini e i falsi miti da sfatare 62
 V
Introduzione
Perché un nuovo libro sui vaccini?
L’importanza delle attività di promozione vaccinale
La comunità scientifica e il grande pubbli-
co sono costantemente in fibrillazione nell’at-
tesa dei tanti vaccini che molte aziende far-
maceutiche sembrano essere pronte a lanciare
per combattere il SARS-CoV-2. Nel frattem-
po, tuttavia, le tradizionali campagne di pre-
venzione vaccinale e le stesse attività di vacci-
nazione di tutte le popolazioni a rischio (dai
bambini a altri soggetti più fragili) sono state
messe a rischio e in molti casi azzerate dall’in-
gombrante presenza del COVID-19, che ha
ridotto e ridurrà pesantemente l’accesso alle
attività di prevenzione vaccinale per molti
soggetti potenzialmente a rischio. L’elefante
nella stanza, di cui molti spesso dimenticano
di parlare, è rappresentato dagli effetti deva-
stanti sul medio e lungo periodo sulle attività
di promozione e attuazione delle tradizionali
campagne vaccinali, per altro frequentemen-
te messe in secondo piano anche in assenza di
emergenze pandemiche globali.
La copertura vaccinale da malattie note è
data per scontata ed è spesso trascurata. È per
questo che Springer Healthcare ha deciso di
investire risorse nella realizzazione di una
monografia di aggiornamento per i clinici e i
professionisti sanitari per fornire uno stru-
mento agile e snello con degli approfondi-
menti specifici tratti da case study reali ripro-
dotti dalle migliori riviste scientifiche
internazionali. Lo scopo principale è di man-
tenere tali attività al centro del dibattito di sa-
nità pubblica con la necessaria attenzione,
anche al di là degli addetti ai lavori e a tutti i
livelli nella società, perché solo attraverso
un’adeguata sensibilizzazione di tutta la po-
polazione sarà possibile raggiungere un livel-
lo accettabile di immunità di gregge, che nelle
moderne democrazie non può essere impo-
sto solo attraverso misure coercitive e leggi
dello Stato.
A questo proposito, l’articolo pubblicato
nel mese di Settembre 2020 sulla rivista The
Lancet, intitolato: “Mapping global trends in
vaccine confidence and investigating barriers
to vaccine uptake: a large-scale retrospective
temporal modelling study”, che riproduciamo
in appendice, fornisce degli elementi essen-
ziali per meglio comprendere le implicazioni
relative ai vaccini, con un taglio a 360° e una
chiave di lettura che va molto al di là dei sem-
plici aspetti clinici e di sanità pubblica, sui
quali purtroppo molti addetti ai lavori si sono
fossilizzati, perdendo di vista il contesto più
ampio.
Il Vaccine Confidence Project, diretto dalla
professoressa Heidi Larsson della London
School of Hygiene and Tropical Medicine, è
un’iniziativa nata circa 10 anni fa, inizialmen-
te come progetto di social media monitoring.
Più recentemente, nel 2015, è stato creato il
Vaccine Confidence Index, che ha permesso di
raccogliere informazioni acquisite attraverso
290 survey erogate a circa 280.000 individui
basati in 149 paesi tra il 2015 e il 2019 in rife-
rimento alla percezione della sicurezza, im-
portanza e efficacia dei vaccini.
L’indagine sottolinea come in passato ci sia
stata maggiore fiducia nei vaccini, in partico-
lare in alcuni paesi, con situazioni molto di-
versificate in funzione di una convergenza di
fattori legati a cambiamenti politici, culturali,
socio-economici e religiosi. È interessante
inoltre notare come l’ostilità o maggiore sod-
disfazione nei confronti dei vaccini non sia
aumenta in maniera omogenea e similare e
livello globale, con alcune nazioni in peggio-
ramento e altre in leggero miglioramento.
Anche l’Organizzazione Mondiale della
Sanità ha inserito la “vaccine hesitancy” tra le
10 minacce per la Salute Globale. L’assenza di
fiducia nei confronti dei vaccini e la diffiden-
 VI
za nei confronti dei vari stakeholders della
filiera dell’healthcare (in particolare aziende
del farmaco e governi) sono alcuni dei princi-
pali motivi alla base della riluttanza nei con-
fronti dei vaccini, nonostante la disponibilità
e relativa facile accessibilità di questi in molte
geografie.
È stato rilevato come uno singolo trigger
event possa causare un tracollo rapido e per
certi versi irreversibile – per lo meno nel bre-
ve periodo – della fiducia nei confronti dei
vaccini, con conseguenze catastrofiche.
In Gran Bretagna, ricordiamo il caso del­
l’articolo pubblicato dal Dr. Wakefield sull’im-
portante rivista The Lancet nel 1998 (di cui si
parlerà in maniera approfondita in alcuni ca-
pitoli del libro) che indicava una presunta
correlazione, rivelatasi poi falsa e smentita,
tra vaccinazioni e autismo. Nonostante la re-
traction del manoscritto e le smentite della
comunità scientifica in tutte le sedi, l’articolo
ebbe una tale eco mediatica da provocare
conseguenze di cui stiamo ancora pagando le
conseguenze oggi.
Anche se la Francia in molte classifiche in-
ternazionali sembra avere il miglior Sistema
Sanitario Nazionale a livello mondiale, rima-
ne tuttavia uno dei paesi più scettici a livello
globale nei confronti dei vaccini, pur essendo
molto migliorata nel corso degli ultimi anni.
È proprio di fine novembre 2020 la diffusione
del film “Hold up” in Francia in cui si rivele-
rebbero non solo gli errori delle autorità go-
vernative e sanitarie transalpine ma soprat-
tutto le basi di un complotto globale delle
élites mondiali a danno delle popolazioni del-
la terra attraverso il COVID-19. Questo pro-
prio nel momento in cui i vaccini sono in
procinto di essere lanciati e sarà necessario
sensibilizzare il maggior numero possibile di
cittadini a vaccinarsi.
È interessante prendere in considerazione
anche eventi più recenti accaduti in altre lati-
tudini: nel 2017 nelle Filippine un program-
ma di vaccinazione scolastica per la Dengue
(febbre tropicale causata da zanzare) gestito
dal Ministero della Salute Dipartimento della
Salute è stato interrotto, a causa di una forte
reazione pubblica legata a centinaia di decessi
di bambini che avevano ricevuto almeno una
singola dose del vaccino, anche se non c’erano
evidenze specifiche a conferma che tali deces-
si fossero ascrivibili unicamente alla vaccina-
zione. In seguito alla sospensione della vendi-
ta e distribuzione nel paese del vaccino (che
però continua a essere utilizzato in diversi
paesi dell’Unione Europea e negli Stati Uniti),
c’è stato un crollo del tasso di immunizzazio-
ne nel paese, con conseguenti epidemie an-
che di morbillo nel 2019.
Anche in Giappone c’è stato un caso mol-
to interessante legato alla sospensione del
vaccino contro l’HPV (Human Papilloma
Virus), a causa di presunti gravi effetti avver-
si. La “echo chamber”, ovvero l’effetto river-
bero, con la condivisione incontrollata e pla-
netaria immediata attraverso i social media
di effetti avversi e della sospensione della
campagna vaccinale contro l’HPV, ha favori-
to la propagazione di informazioni spesso
false o distorte che sono poi state spesso as-
sociate e correlate ad altri contenuti privi di
fondamento. A peggiorare la situazione c’è
stata anche una ulteriore ambiguità da parte
del governo giapponese (probabilmente per
far fronte al crescente impatto mediatico ne-
gativo), nel non raccomandare più “attiva-
mente” il vaccino - per un periodo - senza
però sospenderne di fatto la somministra-
zione, cosa che poi è stata fatta con notevoli
controversie.
Nel corso della pandemia di COVID-19 c’è
stato un forte rallentamento delle attività di
prevenzione e erogazione vaccinale soprat-
tutto per i soggetti più fragili, a causa dell’im-
possibilità e/o difficoltà di accedere ai presidi
sanitari o più semplicemente per la paura di
uscire esponendosi a potenziali patogeni in
contesti ambulatoriali e nosocomiali.
Non si deve dare per scontata l’attività di
promozione dell’importanza della vaccina-
zione, che può cambiare molto in funzione
dei Paesi, dei contesti socio-economici, delle
appartenenze religiose e dei cambiamenti
delle politiche governative. I programmi di
immunizzazione non dovrebbero essere con-
finati unicamente agli addetti ai lavori. La co-
municazione dovrebbe anche essere semplifi-
cata e diffusa attraverso canali diversi con
“tone of voice” adatti al contesto. Si dovrebbe-
 VII
ro inoltre includere sistematicamente le scuo-
le, le aziende, le pubbliche amministrazioni, i
servizi di trasporto e tante altre realtà, attra-
verso un’informazione e promozione dei pro-
grammi vaccinali al di là dei contesti pretta-
mente sanitari e molto oltre le semplici
misure dedicate alla salute pubblica.
Anche i dubbi sulla velocità con la quale
nuovi vaccini sono in corso di sviluppo pos-
sono essere fugate grazie a specifici appro-
fondimenti mirati alla comprensione delle
nuove tecnologie che rendono possibile tut-
to ciò.
È per questo che vi esorto a leggere con
entusiasmo il libro del dottor Alberto Enrico
Maraolo, Infettivologo, Dirigente Medico
presso l’Azienda Ospedaliera dei Colli –
Ospedale Cotugno di Napoli, a utilizzarne e
diffonderne i contenuti nell’ottica di una con-
tinua e sempre maggiore consapevolezza sul–
l’importanza dei vaccini.
Alessandro Gallo
Direttore Generale
Springer Italia
20 novembre 2020
Bibliografia
• The Vaccine Confidence Project www.vac-
cineconfidence.org
• A de Figueiredo, C Simas, E Karafillakis, P
Paterson, H J Larson, Mapping global
trends in vaccine confidence and investi-
gating barriers to vaccine uptake: a large-
scale retrospective temporal modelling
study, The Lancet Vol. 396, 10255 p. 898-
908, 26 September 2020
• H J Larson, R Wilson, S Hanley, A Parys, P
Paterson, Tracking the global spread of vac-
cine sentiments: The global response to Ja-
pan’s suspension of its HPV vaccine recom-
mendation, Human Vaccines &
Immunotherapeutics 10:9, 2543--2550;
September 2014
• WHO News Room – Ten Threats to Global
Health in 2019 https://www.who.int/news-
room/spotlight/ten-threats-to-global-
health-in-2019 - ultimo accesso 23 novem-
bre 2020
• Sito CNRS (Conseil National pour la Re-
cherche Scientifique) https://news.cnrs.fr/
opinions/vaccine-hesitan-
cy-is-france-the-world-champion - ultimo
accesso 20 novembre 2020
• Euronews website ‘Hold Up’: French coro-
navirus film gives floor to the ‘usual sus-
pects of conspiracy’ https://www.euronews.
com/2020/11/13/hold-up-french-coronavi-
rus-film-gives-floor-to-the-usual-suspects-
of-conspiracy - ultimo accesso 20 novem-
bre 2020
• Largest Global Vaccine Confidence Survey
reveals hesitancy hotsposts https://www.
lshtm.ac.uk/newsevents/news/2020/larg-
est-global-vaccine-confidence-survey-re-
veals-hesitancy-hotspots - ultimo accesso
20 novembre 2020
• Vaccine Confidence Improving in some EU
countries and decreasing in others https://
www.lshtm.ac.uk/newsevents/news/2018/
vaccine-confidence-improv-
ing-some-eu-countries-decreasing-others -
ultimo accesso 20 novembre 2020
• Dramatic Drop in public confidence after
Philippines Degue Vaccine controversy
https://www.lshtm.ac.uk/newsevents/
news/2018/dramatic-drop-public-confi-
dence-after-philippines-dengue-vac-
cine-controversy - ultimo accesso 20 no-
vembre 2020
 1
CAPITOLO 1
Breve storia della vaccinazione: da Jenner alle nuove frontiere
(reverse & structural vaccinology)
La vaccinazione rappresenta uno dei capitoli più
luminosi nella storia della medicina per quanto
concerne l’impatto sulla salute e la longevità uma-
na. Con l’eccezione della disponibilità di acqua
pulita non contaminata, nessun altro intervento
- nemmeno l’introduzione degli antimicrobici -
ha sortito un pari effetto sulla riduzione della
mortalità e la crescita della popolazione globale.
La pratica vaccinale rientra nell’ambito dei processi
di immunizzazione, ovvero l’insieme di azioni fina-
lizzate a generare immunità o fornire protezione da
malattie, precipuamente infettive, che rappresenta-
no il cuore del presente volume, sebbene siano or-
mai da alcuni anni disponibili vaccini o immunote-
rapie per altre patologie, come quelle tumorali.
L’immunizzazione può essere sia passiva che atti-
va. La prima consiste nel fornire una difesa tem-
poranea contro agenti infettive mediante anticor-
pi. Ciò avviene in modo naturale con il passaggio
tramite la placenta di anticorpi dalla madre al
nascituro: questo meccanismo consente al neona-
to di essere protetto per alcuni mesi nei confronti
di vari patogeni, proprio nel periodo in cui è più
vulnerabile per l’immaturità del suo sistema im-
munitario. L’immunizzazione passiva ovviamente
può essere indotta anche artificialmente median-
te somministrazione di preparati a base di immu-
noglobuline, un tipo di intervento spesso comple-
mentare alla vaccinazione: è il caso per esempio
della profilassi contro l’epatite B nel neonato figlio
di madre HBV positiva, a cui si somministrano
Tabella 1. Confronto tra la morbilità storica e quella recente per alcune malattie infettive negli Stati Uniti d’America.
Patologia Morbilità annuale nel XX secolo Casi riportati nel 2017 Percentuale di decremento
Vaiolo 29.005
Difterite 21.053
Morbillo 530.217
Pertosse 200.752
Poliomielite paralitica 16.316
Rosolia congenita 152
Tetano 580
dopo la nascita sia immunoglobuline che vaccino.
L’immunizzazione attiva è quella che coinvolge la
pratica vaccinale, finalizzata all’induzione di una
risposta immunitaria contro determinati patoge-
ni, ricalcando l’immunità naturale, sia anticorpa-
le che cellulo-mediata. La cruciale differenza sta
nel produrre una risposta protettiva valida (me-
diante meccanismi per i cui dettagli si rimanda al
capitolo 3) senza il contatto con il patogeno nella
sua forma wild type, che comporterebbe il rischio
di sviluppare un’infezione con tutto il suo carico
di morbilità e mortalità.
Dall’introduzione del primo vaccino, quello con-
tro il vaiolo nel 1798 grazie all’opera del britanni-
co Edward Jenner, numerose sono state le patolo-
gie per le quali si è reso disponibile un vaccino:
difterite, tetano, pertosse, febbre gialla, poliomie-
lite, rabbia, tifo, epatite B, morbillo, rosolia, vari-
cella, tra le varie.
Nel caso del vaiolo, si è ottenuto lo straordinario
risultato di eradicare completamente la malattia,
nel 1980 come dichiarato dall’Organizzazione Mon-
diale della Sanità (OMS), dopo che l’ultimo caso era
stato registrato in Somalia tre anni prima. Il mede-
simo risultato non si è ottenuto per altre patologie
suscettibili di protezione vaccinale, ma il loro peso
epidemiologico, sociale ed economico si è drastica-
mente ridotto. La tabella 1 dà un’idea di tale spetta-
colare riduzione in riferimento al numero annuo
di casi di alcune patologie paradigmatiche preveni-
bili mediante vaccino negli Stati Uniti d’America.
0 100%
0 100%
120 > 99%
18.975 91%
0 100%
5 99%
33 > 99%
 2
La pratica prima della teoria: da Tucidide a
Jenner
“Il male non aggrediva mai due volte: o, al-
meno l’eventuale ricaduta non era letale” (La
guerra del Peloponneso; libro II, 51, 6).
La vaccinazione è nata sul finire del XVIII
secolo vari decenni prima che la teoria dei
germi fosse sviluppata. Felici intuizioni sul
comportamento di talune patologie si pos-
sono tuttavia riscontrare perfino in un pas-
sato più lontano. Il grande storico greco Tu-
cidide, narratore nonché protagonista della
guerra del Peloponneso (431-404 a.C.), nel
secondo libro della sua opera fa una consi-
derazione importante sulla malattia traman-
data ai posteri come “peste di Atene”: la pa-
tologia in genere non colpiva di nuovo i so-
pravvissuti, e, se ciò accadeva, il quadro cli-
nico era più sfumato. A distanza di oltre due
millenni ancora non è nota l’eziologia del
morbo che afflisse Atene, favorendo la con-
tendente Sparta in uno dei più importanti
confronti armati dell’antichità: è chiaro co-
munque che si trattò di una patologia infet-
tiva che lasciava una forma di immunità.
Il già menzionato Edward Jenner è considera-
to il padre della vaccinologia moderna, che
nasce appunto attorno all’immunizzazione
contro il vaiolo. Tuttavia ben prima di Jenner
si svolgeva in varie parti del mondo una pra-
tica nota come variolizzazione, nata verosi-
milmente in Asia centrale dopo l’anno 1000
(in realtà vi sono resoconti che retrodatereb-
bero ulteriormente la pratica in Cina) e diffu-
sasi nel Vicino Oriente, poi in Africa e infine
in Europa. La variolizzazione consisteva
nell’inoculare nel soggetto materiale prove-
niente dalle pustole di una persona affetta da
vaiolo conclamato.
Agli inizi del XVIII secolo la poetessa e ari-
stocratica inglese Mary Wortley Montagu in-
trodusse tale pratica nel Regno Unito, dopo
averla appresa in Turchia. La variolizzazione
ovviamente induceva immunità nel riceven-
te, che spesso sviluppava una forma più lieve
di malattia. La pratica però non era esente da
rischi: inoculando un virus vivo, determinava
comunque uno stato di contagiosità che met-
teva a rischio i contatti del ricevente. Nel rice-
vente stesso, inoltre, vi era il rischio di svilup-
Incisione a colori del XIX secolo raffigurante Edward Jen-
ner che vaccina la figlia, tenuta in braccio dalla moglie.
(Fonte: Wellcome Library, London - http://catalogue.
wellcomelibrary.org/record=b1546000 - Copyrighted
work available under Creative Commons Attribution
only licence CC BY 4.0  http://creativecommons.org/li-
censes/by/4.0/)
pare una malattia grave e talora fatale (nel
2-3% dei casi circa).
Pressoché in contemporanea con gli eventi in
Europa, in Nord America la variolizzazione
trovava un sostenitore nel reverendo Cotton
Mather, che l’aveva appresa a sua volta dal suo
domestico-schiavo di origine africana, Onesi-
mus. Mather era uno degli esponenti più in
vista della comunità di Boston nel New En-
gland, negli anni in cui la città incominciò a
essere l’epicentro politico e culturale della futu-
ra rivoluzione americana. Un anno cruciale fu
il 1721: un’epidemia di vaiolo importata da una
nave commerciale colpì quasi 6 mila abitanti
su 9 mila, uccidendone 844. Il reverendo Cot-
ton Mather cercò di diffondere nella popola-
zione la variolizzazione e assieme al medico
Zabdiel Boylston fu tra i primi a usare un ap-
proccio statistico per dimostrare che c’era una
netta differenza di mortalità tra chi aveva con-
tratto la forma naturale dell’infezione da vaiolo
(14%) e chi invece si era sottoposto a varioliz-
zazione (2%). Quest’ultima non era però una
pratica facilmente accettata: proprio in quel
periodo nacque la prima stampa libera in Nord
America e, per esempio, il New-England Cou-
rant di James Franklin (fratello maggiore di
Benjamin) si scagliò ripetutamente contro la
variolizzazione, ritenuta una pratica non
scientifica, ammantata di stregoneria e super-
stizione. Naturalmente pregiudizi razziali gio-
 3
cavano un ruolo non da poco nell’avversione
alla variolizzazione, che produsse perfino un
attentato, non riuscito, alla vita di Mather.
Nel 1777 la variolizzazione fu tuttavia realiz-
zata su larga scala nell’ambito dell’esercito co-
mandato da George Washington: la sua ar-
mata era stata decimata dal vaiolo l’anno pri-
ma, contribuendo al fallimento dell’invasione
dell’attuale Canada. I soldati britannici erano
invece quasi tutti immunizzati in virtù della
variolizzazione ricevuta durante l’infanzia.
La variolizzazione lascia il passo alla vacci-
nazione
Sebbene la variolizzazione avesse ridotto no-
tevolmente la letalità da vaiolo, essa non era
scevra da pericoli e oltretutto richiedeva una
costante “fornitura” di pazienti affetti dalla
malattia naturale quale fonte del materiale da
inoculare. Mentre la variolizzazione si dif-
fondeva sempre più nel XVIII secolo in Gran
Bretagna, un’osservazione empirica iniziò a
guadagnare attenzione: a differenza della po-
polazione generale, coloro che lavorano nella
produzione di latte vaccino erano protetti da
forme gravi di malattia dopo esposizione a
casi di vaiolo, e non andavano incontro alle
sequele rappresentate dalle cicatrici cutanee
permanenti tipiche dei casi classici. Sia gli al-
levatori che le lattaie erano ovviamente in
stretto contatto con le mucche, le quali tal-
volta sviluppavano pustole sulle loro ghian-
dole mammarie, espressione di una patolo-
gia nota come vaiolo bovino. Essa si configu-
rava come una zoonosi quando si presentava
nell’uomo, sotto forma di pustole sugli arti,
comunque di solito con decorso più lieve del
vaiolo umano.
Già a metà del XVIII secolo vi era evidenza
della protezione offerta da una pregressa infe-
zione da parte dell’agente scatenante il vaiolo
bovino rispetto alla forma umana. Ovviamen-
te, all’epoca erano ignoti i principi dell’infetti-
vologia: era ancora presto affinché i microrga-
nismi venissero identificati come causa delle
malattie infettive. Quindi, non si sapeva che
vaiolo bovino e umano erano dovuti a due pa-
togeni differenti ma non troppo dissimili, ap-
partenenti allo stesso genere (Orthopoxvirus)
nell’ambito della famiglia Poxviridae.
Secondo le cronache ufficiali, il primo a sfrut-
tare il principio empirico della protezione of-
ferta dal vaiolo bovino nei confronti di quello
umano, fu un contadino inglese nel 1774, tale
Benjamin Jesty, che inoculò a sua moglie e ai
suoi due figli materiale proveniente da pusto-
le di vacche infette. La famiglia superò inden-
ne varie epidemie di vaiolo.
Incisione a colori del XIX secolo che rappresenta la sco-
perta della vaccinazione attraverso i dettagli conosciuti
in Francia all’epoca. In primo piano, un medico (o un
fattore) offre a un dandy l’inoculazione di vaccino bovi-
no preso dalla mucca, mentre sullo sfondo un medico
accerta l’infezione da vaiolo bovino sulla mano di una
lattaia.(Fonte: Wellcome Library, London - https://cata-
logue.wellcomelibrary.org/record=b1174030 - Copy-
righted work available under Creative Commons Attri-
bution licence CC BY 4.0  http://creativecommons.org/
licenses/by/4.0/)
Non è chiaro se Edward Jenner fosse a cono-
scenza di questa specifica esperienza ma sicu-
ramente negli anni della sua formazione me-
dica ebbe modo di raccogliere testimonianze
circa la protezione di cui sembravano godere
allevatori di mucche e lattaie nei confronti del
vaiolo umano. Jenner era nato a Berkeley, nel
Gloucestershire, nel 1749. La data decisiva
della sua vita fu il 14 maggio del 1796, quan-
do realizzò la sua famosa prova: identificò un
bambino sano di 8 anni, James Phipps, e gli
inoculò materiale proveniente da una pustola
di vaiolo bovino in una lattaia, Sarah Nelms.
Il bambino sviluppò febbre, ma dal decimo
giorno dalla somministrazione si sentì me-
glio. Tre mesi dopo, Jenner inoculò nel bam-
bino materiale proveniente da una lesione
vaiolosa attiva: la malattia non si sviluppò e
 4

Jenner considerò la protezione come comple-
ta.
Dopo che il case report di Jenner alla Royal
Society fu inizialmente rigettato, successiva-
mente nel 1798 il medico riuscì a pubblicare
una monografia sulla vicenda di Phipps e al-
tri 22 casi.
Raffigurazione ad opera di Edward Jenner della mano
di Sarah Nelmes infettata dal vaiolo bovino. (Fonte :
Wellcome Library, London - https://catalogue.wellcome-
library.org/record=b1458823 The hand of Sarah Nel-
mes infected with the cowpox [book opened]. 1798 An
inquiry into the causes and effects of the variolae vacci-
nae. Edward Jenner Published: 1798 - Copyrighted work
available under Creative Commons Attribution licence
CC BY 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Jenner fu molto affine alla variolizzazione,
successivamente le procedure furono modifi-
cate e standardizzate, per aumentare la sicu-
rezza del vaccino mediante passaggi seriali
del virus in altro organismo per attenuarlo.
La vaccinazione: una carrellata delle tappe
più importanti
Se Jenner è il padre dell’immunologia, quello
della microbiologia è sicuramente Louis Pa-
steur, che sconfessò definitivamente la teoria
della generazione spontanea e gettò nuova
luce sull’eziologia delle malattie infettive. A
Pasteur si deve il primo vaccino vivo e atte-
nuato, quello contro la rabbia, nel 1877, in
virtù di vari cicli di essiccazione del virus re-
sponsabile prelevato dal tessuto nervoso di
conigli infetti. Nel 1885 vi fu la prima prova
nell’uomo, un bambino di nove anni (Joseph
Meister) morso dal cane rabido di un vicino,
che sopravvisse a 13 inoculazioni in 11 gior-
ni, senza conseguenze.

Nonostante lo scetticismo di una parte in-

fluente della comunità scientifica, la pratica
della vaccinazione iniziò a diffondersi. Natu-
ralmente, il termine “vaccinazione” nacque in
relazione a “vacca” quale radice etimologica.
In realtà nel XIX secolo per l’immunizzazio-
ne anti-vaiolosa si usava indifferentemente il
virus bovino e quello dei cavalli ed è tuttora
ignoto il virus usato all’epoca da Jenner. Il
vaccino anti-vaioloso in epoca più recente si è
basato peraltro su un virus distinto da quello
del vaiolo bovino, il Vaccinia virus.
Il meccanismo immunologico della protezio-
ne è stato chiarito solo molto tempo dopo. Litografia a colori di Louis Pasteur con i conigli utilizza-
Tuttavia, Jenner aveva visto giusto nell’intuire ti per sviluppare il vaccino contro la rabbia. (Fonte :
una protezione efficace e duratura, come evi- Wellcome Library, London - https://wellcomeimages.
org/indexplus/image/V0004532.html. Louis Pasteur,
denziato all’inizio di questo secolo, in sogget-
with two white rabbits in his arms. Colour lithograph by
ti vaccinati decenni prima che presentavano T. Chartran [T.], 1887. Published: - Copyrighted work
ancora in buona percentuale titoli protettivi available under Creative Commons Attribution licence
di anticorpi neutralizzanti. L’approccio di CC BY 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
 5
Nel 1921, dopo vari anni di ricerca, Albert
Calmette e Camille Guérin eseguirono la
prima prova nell’uomo di un vaccino usato
ancora oggi e che porta il loro nome: il bacil-
lo di Calmette-Guérin (BCG), contro la tu-
bercolosi. I due, rispettivamente un medico
e un veterinario, avevano iniziato tempo pri-
ma ad attenuare un ceppo virulento di origi-
ne bovina del bacillo responsabile della tu-
bercolosi. Dopo tanti tentativi infruttuosi,
nel 1919 giunsero finalmente dei risultati
positivi dopo ben 230 sub-culture e altret-
tanti passaggi volti ad attenuare il batterio
senza che l’immunogenicità ne risentisse.
Nel 1921 avvenne la prima somministrazio-
ne nell’uomo, nello specifico in un bambino
parigino, in apparente buona salute, la cui
madre era morta di tisi e che era destinato a
crescere con la nonna, anche lei affetta da
tubercolosi. Il bambino sopravvisse e non
sviluppò la malattia.
Un altro anno importante nella storia della
vaccinologia è il 1926: Alexander T. Glenny a
Londra utilizzò per la prima volta un adiu-
vante per potenziare la risposta immunitaria.
La sostanza in questione era l’alluminio, usa-
to inizialmente per purificare e concentrare le
tossine difteriche inattivate. Nelle cavie Glen-
ny scoprì risposte anticorpali più marcate se
trattate con vaccino adiuvato rispetto ai tos-
soidi solubili. Gli adiuvanti sono fondamen-
tali proprio perché rafforzano la risposta del
sistema immunitario, consentono di ridurre
la dose richiesta di vaccino, ampliano lo spet-
tro protettivo del vaccino stesso fornendo im-
munità crociata tra diversi cladi dello stesso
patogeno. Ancora oggi è comunque contro-
verso il meccanismo esatto con cui gli adiu-
vanti funzionano.
Glenny suggerì l’ipotesi “deposito”, ovvero
che l’alluminio favorisse il lento rilascio
dell’antigene nel sito d’iniezione, così da sti-
molare in modo prolungato il sistema immu-
nitario. Lavori recenti, tuttavia, indicano un
ruolo chiave dell’immunità innata, innescata
dalla reazione locale all’adiuvante, che po-
trebbe mettere in azione direttamente altresì
l’inflammasoma, il complesso multiproteico
attivato da specifici sensori per mediare la ri-
sposta infiammatoria (Figura 1).
Figura 1. Struttura semplificata dell’inflammasoma: i
trapezoidi rossi sono caspase, i rettangoli arancioni pro-
teine adattatrici, i rombi verdi le proteine sensori. (Fonte :
Wikimedia Commons https://commons.wikimedia.org/
wiki/File:Simplified_Inflammasome_Structure.jpg-
Copyrighted work available under Creative Commons
Attribution-Share Alike 4.0 International https://creati-
vecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.en)
Facendo un passo indietro, i tossoidi non sono
altro che tossine inattivate, private del loro pote-
re tossico ma non di quello immunogeno: nel
1924 tramite formaldeide il biologo francese
Gaston Ramon riuscì a inattivare le tossine della
difterite e del tetano. Ancora oggi questi tossoi-
di sono usati in vaccinologia a dimostrazione
che non occorre utilizzare l’intero microrgani-
smo. Nel 1947, peraltro, nacque il primo vacci-
no combinato, che univa appunto i due tossoidi.
Il 1979 fu l’anno del primo vaccino ricombi-
nante, quello contro il virus dell’epatite B: il
virus era di difficile coltura in laboratorio e i
primi tentativi di vaccinazione si basavano
sulla purificazione e inattivazione antigenica
di materiale proveniente da pazienti infetti.
Individuando il gene codificante la proteina
di superficie virale (HBsAg) e inducendo la
sua espressione in un lievito si poteva supera-
re il problema della sicurezza del vaccino
nonché di quello relativo alla sua produzione
su larga scala. William Rutter e Pablo Vene-
zuela furono i due ricercatori capaci di pro-
durre antigene immunogenico di virus epati-
tico B in particelle prive di materiale genetico
virale.
Il primo vaccino coniugato arrivò invece nel
1987 per Haemophilus influenzae sfruttando
un carrier proteico per l’antigene polisaccari-
dico al fine di ottenere una risposta immuni-
taria più stabile e duratura.
 6
Nel frattempo un anno cruciale era stato il
1980, con la dichiarazione di prima eradica-
zione di una malattia, segnatamente il vaiolo
(ultimo caso registrato in Somalia nel 1977).
Infine merita menzione la teoria degli effetti
non specifici dei vaccini, formulata dal danese
Peter Aaby sulla scorta delle sue osservazioni
in Africa iniziate già negli anni Settanta, quan-
do osservò una riduzione di mortalità da tutte
le cause nelle popolazioni sottoposte a vacci-
nazione con BCG o contro il morbillo. La teo-
ria è dibattuta ma vi sono prove a supporto le-
gate alla stimolazione dell’immunità innata.
La vaccinazione: prospettive future
Quando nel 1995 si è pubblicato per la prima
volta il genoma del batterio Haemophilus in-
fluenzae non si è aperto soltanto un nuovo ca-
pitolo nel mondo della microbiologia e in
quello della genetica, bensì anche in quello
dell’immunizzazione. In particolare, si sono
spalancate le porte della “reverse vaccinology”:
con tale espressione si intende il riconosci-
mento di antigeni a partire dalla sequenza ge-
netica del microrganismo. Con questo approc-
cio è stato sviluppato il vaccino contro il siero-
gruppo B del meningococco, per anni una
chimera. Infatti, i vaccini contro altri siero-
gruppi di Neisseria meningitidis (Figura 2) si
basano sul polisaccaride della capsula batteri-
ca: il problema per il sierogruppo B è che tale
polisaccaride è identico all’acido polisialico
presente in alcune glicoproteine umane, non
scatenando dunque una risposta immunitaria.
Figura 2. Neisseria meningitidis nel liquido cerebrospinale
osservato mediante colorazione di Gram con ingrandimen-
to 1000x (Fonte : Wikimedia Commons https://commons.
wikimedia.org/wiki/File:Neisseria_meningitidis_CSF_
Gram_1000.jpg - Copyrighted work available under Crea-
tive Commons Attribution-Share Alike 4.0 International:
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.en)
Con la reverse vaccinology si sono individuati
vari antigeni capaci di elicitare una risposta va-
lida del sistema immunitaria, conducendo così
al primo vaccino prodotto con tale tecnologia.
Un ulteriore passo in avanti è la “structural vacci-
nology”: oggi è possibile creare in laboratorio gli
antigeni più adatti allo scopo, studiando meglio
la struttura tridimensionale degli antigeni e dei
loro epitopi, ricavando preziose informazioni da-
gli anticorpi dei soggetti guariti relativamente ai
segmenti del microrganismo a cui essi vanno a
legarsi così da arrivare a un vero e proprio “dise-
gno” dell’antigene più stabile e immunogenico.
La vaccinazione come arma contro l’antibio-
tico-resistenza
Nell’ambito delle prospettive future, ma in re-
altà già nell’attualità, si può ricomprendere una
nuova dimensione della vaccinazione: il suo
utilizzo come arma contro l’antibiotico-resi-
stenza che ogni anno in Italia uccide oltre 10
mila persone, ovvero 18,17 ogni 100 mila
nell’ambito della popolazione generale, il dato
più alto tra i Paesi OCSE (l’Organizzazione per
la cooperazione e lo sviluppo economico). Si
stima che entro il 2050 il costo dell’antibiotico-
resistenza in Italia sarà di 13 miliardi di dollari
con centinaia di migliaia di vittime (Figura 3).
25
20
11,4 milioni
Giorni di terapia antibiotica/anno (in milioni);
di giorni
15
10
0
Nessuna vaccinazione Vaccinazione anti-pneumococcico
anti-pneumococcico coniugato coniugato
Giorni di terapia antibiotica/anno
Giorni di terapia antibiotica/anno evitati
Figura 3. Giorni di terapia antibiotica/anno per sospet-
ta polmonite evitati grazie alla somministrazione di
vaccino pneumococcico coniugato in bambini <5 anni .
(Modificata da Laxminarayan R, Matsoso P, Pant. et al.
Access to effective antimicrobials: a worldwide challen-
ge. Lancet. 2016 Jan 9;387(10014):168-75)
 7
Come si inserisce la vaccinazione nella lotta a
questa piaga? Vi sono vari possibili meccani-
smi. Ovviamente, la vaccinazione riduce le
infezioni e di per sé il consumo di antibiotici,
causa primaria di insorgenza di resistenza:
tuttavia questo discorso è legato al setting
delle vaccinazioni contro batteri. In realtà an-
che prevenendo infezioni virali tipo l’influen-
za si possono avere effetti benefici: l’influenza
è spesso associata a co-infezioni o sovra-infe-
zioni batteriche che vengono così evitate, ma
la prevenzione dell’influenza stessa fa inaridi-
re una fonte pericolosa di consumo di anti-
biotici quale l’utilizzo improprio di antibiotici
“di copertura” in caso di sintomatologia feb-
brile e delle vie respiratorie. Tornando ai vac-
cini anti-patogeni batterici, talora essi per-
mettono di ridurre la circolazione di ceppi
con ridotta sensibilità intrinseca agli antibio-
tici, come avviene per alcuni sierotipi di
pneumococco.
Infine, un prossimo scenario è quello di vac-
cini specificamente disegnati contro ceppi
antibiotico-resistenti di cui potrebbero bene-
ficiare pazienti ad alto rischio, come quelli
massiva esposizione ad antibiotici, degenza
in terapia intensiva, lunga storia di ospedaliz-
zazione.
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cess to effective antimicrobials: a worldwide
challenge. Lancet. 2016 Jan 9;387
(10014):168-75
 8

Storia della vaccinazione in chiave satirica

L’attuale formulazione del vaccino antivaioloso si basa su un virus distinto da quello del vaiolo
bovino, il Vaccinia virus
 9

Le pietre miliari nella storia della vaccinazione: una review

In questa revisione narrativa da parte di un rotite, rosolia. Non manca una finestra s ulla
gruppo internazionale di ricercatori vengono ricerca vaccinale per le patologie emergenti e
descritte le tappe più importanti nella storia un commento sulle controversie più accese
della vaccinazione, a partire dalla sua più im- nell’ambito dell’immunizzazione attiva.
mediata progenitrice, la variolizzazione, fino al
presente. Si presenta altresì una carrellata delle
vaccinazioni più importanti dal punto di vista
epidemiologico, storico e sociale: in particola-
re il riferimento è a patologie quali difterite,
tubercolosi, influenza, epatite B, morbillo, pa-

CASO STUDIO

Si veda:
• Appendice 1: Vaccini attraverso i secoli: le principali pietre miliari della salute globa-
le (Frontiers in public health - traduzione a cura di Ebookecm.it).
Oppure lo stesso articolo, in versione originale inglese:
• Appendice 2: Vaccines Through Centuries: Major Cornerstones of Global Health
(Frontiers in public health).
 10

CAPITOLO 2
Tipologia di vaccini e loro meccanismi d’azione

Per capire come funzionano i vaccini e del
perché ne esistono di vari tipi, occorre fare un
passo indietro su come l’organismo umano
reagisce a insulti infettivi. Quando microrga-
nismi quali batteri o virus invadono l’organi-
smo, essi si diffondono in cellule e tessuti,
moltiplicandosi. Questa invasione è alla base
dell’infezione, che il corpo umana cerca di
contrastare in vari modi, specialmente me-
diante le cellule del sistema immunitario. Tra
le varie spiccano per esempio i macrofagi, che
fagocitano gli invasori, e i linfociti, sia T, che
attaccano le cellule dell’organismo già infet-
tate (immunità cellulo-mediata), che B (im-
munità umorale): queste producono gli anti-
corpi, una delle componenti più note e
importanti della risposta immunitaria (Figu-
ra 1).
Un anticorpo, anche noto come immuno-
globulina, è una proteina utilizzata per neu-
tralizzare patogeni. Gli anticorpi riconosco-
no una molecola caratteristica dell’invasore,
chiamata antigene, a cui si legano mediante
una regione definita paratopo (la cui contro-
parte antigenica è l’epitopo). Mediante que-
sto legame, l’anticorpo può neutralizzare il

Figura 1. Principali meccanismi di risposta messi in atto dal sistema immunitario quando entra in contatto con un
agente estraneo. (Fonte: Wikimedia Commons; Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )
 11
suo bersaglio in modo diretto, inibendo per
esempio una componente essenziale del mi-
crorganismo per la sua sopravvivenza, o in-
direttamente, innescando una serie di pro-
cessi che contemplano il reclutamento di
altri elementi del sistema immunitario, con-
vogliati verso l’invasore “etichettato” come
tale proprio in virtù del legame con l’anti-
corpo.
La maggioranza dei vaccini è stata sviluppa-
ta in modo empirico, senza particolari cono-
scenze dei meccanismi del sistema immuni-
tario e loro efficacia nel breve termine è in
genere legata alla produzione di anticorpi
specifici. La risposta immunitaria, tuttavia, è
un fenomeno complesso, caratterizzato ad
esempio dalla memoria immunologica. Nel
caso di un primo contatto con un patogeno,
occorrono giorni affinché si dispieghino tut-
ti i mezzi difensivi; in caso di contatto ripe-
tuto, il sistema immunitario riconosce gli
antigeni già noti e ha più probabilità di eli-
minare l’invasore. Comunemente si pensa
che sia tutto mediato dagli anticorpi, tutta-
via lo scenario è ben più complesso. Bisogna
poi tener conto di fattori quali il titolo (ossia
la concentrazione), l’avidità (l’affinità per
l’antigene), la specificità, il potere neutraliz-
zante: alcuni anticorpi si limitano solo a le-
gare l’antigene senza interferire con l’infetti-
vità del patogeno, o per segnalarlo ad altri
elementi del sistema immunitario o, a volte,
paradossalmente, per favorire l’ingresso nel-
le cellule del patogeno (antibody dependent
enhancement). Altri fattori fondamentali
sono la persistenza di livelli di anticorpi al di
sopra di certe soglie protettive e il manteni-
mento delle cellule di memoria capaci di ri-
attivarsi al ripresentarsi del patogeno: questi
sono determinati importanti per la protezio-
ne a lungo termine.
In conclusione, la complessità del sistema
immunitario non si riduce unicamente al
ruolo degli anticorpi: non bisogna sottova-
lutare il ruolo delle cellule T (che non pre-
vengono l’infezione ma hanno compiti di
capitale importanza nella clearance di inva-
sori extra- e intra-cellulari) e di altre com-
ponenti stimolate dai vaccini. Un campo di
crescente rilevanza, infatti, è quello dei cor-
relati immunologici di protezione dopo espo-
sizione vaccinale: la loro identificazione - o
quantomeno quella dei loro correlati - guida
la produzione e il perfezionamento dei nuo-
vi vaccini. I campi di ricerca più recenti in-
fatti sono volti a definire con maggiore pre-
cisione le specifiche caratteristiche moleco-
lari dell’immunogenicità dei vaccini, spie-
gando così meglio l’eterogeneità nella rispo-
sta vaccinale nella popolazione generale.
Ciò è la premessa di un “tailoring”, un adat-
tamento delle strategie vaccinali a seconda
di determinate categorie di rischio: giovani,
anziani, gravide, etc. Ovviamente la com-
parsa di nuovi vaccini pone anche domande
circa i loro effetti sulla salute generale, sul
rischio di conseguenze “off target” e sulla
possibilità di innescare meccanismi anche a
lungo termini esitanti in fenomeni allergici
o auto-immuni.
Principali tipologie di vaccini
Storicamente si distinguono 5 tipi di vaccini.
Vaccini vivi, attenuati
In genere sono rivolti contro virus o batte-
ri. Essi contengono una versione indebolita
del microrganismo così da non generare
una malattia vera e propria nel ricevente
(purché il suo sistema immunitario non sia
compromesso da condizioni pre-esistenti).
Essi sostanzialmente determinano quanto
di più simile vi sia a un’infezione naturale.
Sono molto efficaci e determinano un’im-
munità persistente, ma non tutti possono
ricevere tali vaccinazioni, a partire dagli
immunodepressi. Esempi ben noti sono i
vaccini contro morbillo, rosolia, parotite,
varicella.
Vaccini inattivati
Sono diretti contro virus o batteri che vengo-
no inattivati, o talora uccisi. Essi generano
una risposta immunitaria in modalità diffe-
renti rispetto ai vaccini vivi e attenuati, e ri-
chiedono spesso multipli richiami. Il vaccino
anti-poliomielitico è un tipo di vaccino che
rientra in questa categoria.