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Vaccinazioni:

storia, prassi e prospettive


dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo
Vaccinazioni: storia, prassi e prospettive dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo

ISBN 978-88-6756-599-3

Indirizzo e-mail: shcmilan@springer.com

Via Decembrio, 28 © 2020 Springer Healthcare Italia S.r.l.


20137 Milano Pubblicato nel mese di dicembre 2020
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Vignette satiriche a cura di Massimiliano Martorelli.
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III

Vaccinazioni:
storia, prassi e prospettive
dell’immunizzazione attiva
Alberto Enrico Maraolo

Introduzione a cura di: Alessandro Gallo


IV

Indice

Perché un nuovo libro sui Vaccini? L’importanza delle attività di promozione vaccinale
a cura di Alessandro Gallo V

Capitolo 1
Breve da storia della vaccinazione: da Jenner alle nuove frontiere
(reverse & structural vaccinology). 1
Caso studio: Le pietre miliari nella storia della vaccinazione: una review 9

Capitolo 2
Tipologia di vaccini e loro meccanismi d’azione 10
Caso studio: Verso vaccini a dose singola 17

Capitolo 3
Le vaccinazioni secondo il calendario vaccinale italiani: piano nazionale
di prevenzione, vaccinazioni obbligatorie e raccomandate 18
Caso studio: L’impatto dell’obbligatorietà vaccinale in due regioni italiane 32

Capitolo 4
Vaccinazioni per il viaggiatore 33
Caso studio: Malattie infettive nel viaggiatore di ritorno dai tropici 44

Capitolo 5
Vaccinazioni in popolazioni speciali (gravide, immunodepressi, soggetti
con patologie croniche e non solo) 45
Caso studio: L’immunizzazione attiva in popolazioni speciali: il caso degli immunodepressi
con vaccino a virus vivo e attenuato 54

Capitolo 6
Effetti collaterali e controindicazioni dei vaccini: tra realtà e falsi miti 55
Caso studio: L’importanza dei vaccini e i falsi miti da sfatare 62
V

Introduzione

Perché un nuovo libro sui vaccini?


L’importanza delle attività di promozione vaccinale

La comunità scientifica e il grande pubbli- A questo proposito, l’articolo pubblicato


co sono costantemente in fibrillazione nell’at- nel mese di Settembre 2020 sulla rivista The
tesa dei tanti vaccini che molte aziende far- Lancet, intitolato: “Mapping global trends in
maceutiche sembrano essere pronte a lanciare vaccine confidence and investigating barriers
per combattere il SARS-CoV-2. Nel frattem- to vaccine uptake: a large-scale retrospective
po, tuttavia, le tradizionali campagne di pre- temporal modelling study”, che riproduciamo
venzione vaccinale e le stesse attività di vacci- in appendice, fornisce degli elementi essen-
nazione di tutte le popolazioni a rischio (dai ziali per meglio comprendere le implicazioni
bambini a altri soggetti più fragili) sono state relative ai vaccini, con un taglio a 360° e una
messe a rischio e in molti casi azzerate dall’in- chiave di lettura che va molto al di là dei sem-
gombrante presenza del COVID-19, che ha plici aspetti clinici e di sanità pubblica, sui
ridotto e ridurrà pesantemente l’accesso alle quali purtroppo molti addetti ai lavori si sono
attività di prevenzione vaccinale per molti fossilizzati, perdendo di vista il contesto più
soggetti potenzialmente a rischio. L’elefante ampio.
nella stanza, di cui molti spesso dimenticano Il Vaccine Confidence Project, diretto dalla
di parlare, è rappresentato dagli effetti deva- professoressa Heidi Larsson della London
stanti sul medio e lungo periodo sulle attività School of Hygiene and Tropical Medicine, è
di promozione e attuazione delle tradizionali un’iniziativa nata circa 10 anni fa, inizialmen-
campagne vaccinali, per altro frequentemen- te come progetto di social media monitoring.
te messe in secondo piano anche in assenza di Più recentemente, nel 2015, è stato creato il
emergenze pandemiche globali. Vaccine Confidence Index, che ha permesso di
La copertura vaccinale da malattie note è raccogliere informazioni acquisite attraverso
data per scontata ed è spesso trascurata. È per 290 survey erogate a circa 280.000 individui
questo che Springer Healthcare ha deciso di basati in 149 paesi tra il 2015 e il 2019 in rife-
investire risorse nella realizzazione di una rimento alla percezione della sicurezza, im-
monografia di aggiornamento per i clinici e i portanza e efficacia dei vaccini.
professionisti sanitari per fornire uno stru- L’indagine sottolinea come in passato ci sia
mento agile e snello con degli approfondi- stata maggiore fiducia nei vaccini, in partico-
menti specifici tratti da case study reali ripro- lare in alcuni paesi, con situazioni molto di-
dotti dalle migliori riviste scientifiche versificate in funzione di una convergenza di
internazionali. Lo scopo principale è di man- fattori legati a cambiamenti politici, culturali,
tenere tali attività al centro del dibattito di sa- socio-economici e religiosi. È interessante
nità pubblica con la necessaria attenzione, inoltre notare come l’ostilità o maggiore sod-
anche al di là degli addetti ai lavori e a tutti i disfazione nei confronti dei vaccini non sia
livelli nella società, perché solo attraverso aumenta in maniera omogenea e similare e
un’adeguata sensibilizzazione di tutta la po- livello globale, con alcune nazioni in peggio-
polazione sarà possibile raggiungere un livel- ramento e altre in leggero miglioramento.
lo accettabile di immunità di gregge, che nelle Anche l’Organizzazione Mondiale della
moderne democrazie non può essere impo- Sanità ha inserito la “vaccine hesitancy” tra le
sto solo attraverso misure coercitive e leggi 10 minacce per la Salute Globale. L’assenza di
dello Stato. fiducia nei confronti dei vaccini e la diffiden-
VI

za nei confronti dei vari stakeholders della singola dose del vaccino, anche se non c’erano
filiera dell’healthcare (in particolare aziende evidenze specifiche a conferma che tali deces-
del farmaco e governi) sono alcuni dei princi- si fossero ascrivibili unicamente alla vaccina-
pali motivi alla base della riluttanza nei con- zione. In seguito alla sospensione della vendi-
fronti dei vaccini, nonostante la disponibilità ta e distribuzione nel paese del vaccino (che
e relativa facile accessibilità di questi in molte però continua a essere utilizzato in diversi
geografie. paesi dell’Unione Europea e negli Stati Uniti),
È stato rilevato come uno singolo trigger c’è stato un crollo del tasso di immunizzazio-
event possa causare un tracollo rapido e per ne nel paese, con conseguenti epidemie an-
certi versi irreversibile – per lo meno nel bre- che di morbillo nel 2019.
ve periodo – della fiducia nei confronti dei Anche in Giappone c’è stato un caso mol-
vaccini, con conseguenze catastrofiche. to interessante legato alla sospensione del
In Gran Bretagna, ricordiamo il caso del­ vaccino contro l’HPV (Human Papilloma
l’articolo pubblicato dal Dr. Wakefield sull’im- Virus), a causa di presunti gravi effetti avver-
portante rivista The Lancet nel 1998 (di cui si si. La “echo chamber”, ovvero l’effetto river-
parlerà in maniera approfondita in alcuni ca- bero, con la condivisione incontrollata e pla-
pitoli del libro) che indicava una presunta netaria immediata attraverso i social media
correlazione, rivelatasi poi falsa e smentita, di effetti avversi e della sospensione della
tra vaccinazioni e autismo. Nonostante la re- campagna vaccinale contro l’HPV, ha favori-
traction del manoscritto e le smentite della to la propagazione di informazioni spesso
comunità scientifica in tutte le sedi, l’articolo false o distorte che sono poi state spesso as-
ebbe una tale eco mediatica da provocare sociate e correlate ad altri contenuti privi di
conseguenze di cui stiamo ancora pagando le fondamento. A peggiorare la situazione c’è
conseguenze oggi. stata anche una ulteriore ambiguità da parte
Anche se la Francia in molte classifiche in- del governo giapponese (probabilmente per
ternazionali sembra avere il miglior Sistema far fronte al crescente impatto mediatico ne-
Sanitario Nazionale a livello mondiale, rima- gativo), nel non raccomandare più “attiva-
ne tuttavia uno dei paesi più scettici a livello mente” il vaccino - per un periodo - senza
globale nei confronti dei vaccini, pur essendo però sospenderne di fatto la somministra-
molto migliorata nel corso degli ultimi anni. zione, cosa che poi è stata fatta con notevoli
È proprio di fine novembre 2020 la diffusione controversie.
del film “Hold up” in Francia in cui si rivele- Nel corso della pandemia di COVID-19 c’è
rebbero non solo gli errori delle autorità go- stato un forte rallentamento delle attività di
vernative e sanitarie transalpine ma soprat- prevenzione e erogazione vaccinale soprat-
tutto le basi di un complotto globale delle tutto per i soggetti più fragili, a causa dell’im-
élites mondiali a danno delle popolazioni del- possibilità e/o difficoltà di accedere ai presidi
la terra attraverso il COVID-19. Questo pro- sanitari o più semplicemente per la paura di
prio nel momento in cui i vaccini sono in uscire esponendosi a potenziali patogeni in
procinto di essere lanciati e sarà necessario contesti ambulatoriali e nosocomiali.
sensibilizzare il maggior numero possibile di Non si deve dare per scontata l’attività di
cittadini a vaccinarsi. promozione dell’importanza della vaccina-
È interessante prendere in considerazione zione, che può cambiare molto in funzione
anche eventi più recenti accaduti in altre lati- dei Paesi, dei contesti socio-economici, delle
tudini: nel 2017 nelle Filippine un program- appartenenze religiose e dei cambiamenti
ma di vaccinazione scolastica per la Dengue delle politiche governative. I programmi di
(febbre tropicale causata da zanzare) gestito immunizzazione non dovrebbero essere con-
dal Ministero della Salute Dipartimento della finati unicamente agli addetti ai lavori. La co-
Salute è stato interrotto, a causa di una forte municazione dovrebbe anche essere semplifi-
reazione pubblica legata a centinaia di decessi cata e diffusa attraverso canali diversi con
di bambini che avevano ricevuto almeno una “tone of voice” adatti al contesto. Si dovrebbe-
VII

ro inoltre includere sistematicamente le scuo- pan’s suspension of its HPV vaccine recom-
le, le aziende, le pubbliche amministrazioni, i mendation, Human Vaccines &
servizi di trasporto e tante altre realtà, attra- Immunotherapeutics 10:9, 2543--2550;
verso un’informazione e promozione dei pro- September 2014
grammi vaccinali al di là dei contesti pretta- • WHO News Room – Ten Threats to Global
mente sanitari e molto oltre le semplici Health in 2019 https://www.who.int/news-
misure dedicate alla salute pubblica. room/spotlight/ten-threats-to-global-
Anche i dubbi sulla velocità con la quale health-in-2019 - ultimo accesso 23 novem-
nuovi vaccini sono in corso di sviluppo pos- bre 2020
sono essere fugate grazie a specifici appro- • Sito CNRS (Conseil National pour la Re-
fondimenti mirati alla comprensione delle cherche Scientifique) https://news.cnrs.fr/
nuove tecnologie che rendono possibile tut- opinions/vaccine-hesitan-
to ciò. cy-is-france-the-world-champion - ultimo
È per questo che vi esorto a leggere con accesso 20 novembre 2020
entusiasmo il libro del dottor Alberto Enrico • Euronews website ‘Hold Up’: French coro-
Maraolo, Infettivologo, Dirigente Medico navirus film gives floor to the ‘usual sus-
presso l’Azienda Ospedaliera dei Colli – pects of conspiracy’ https://www.euronews.
Ospedale Cotugno di Napoli, a utilizzarne e com/2020/11/13/hold-up-french-coronavi-
diffonderne i contenuti nell’ottica di una con- rus-film-gives-floor-to-the-usual-suspects-
tinua e sempre maggiore consapevolezza sul– of-conspiracy - ultimo accesso 20 novem-
l’importanza dei vaccini. bre 2020
• Largest Global Vaccine Confidence Survey
Alessandro Gallo reveals hesitancy hotsposts https://www.
Direttore Generale lshtm.ac.uk/newsevents/news/2020/larg-
Springer Italia est-global-vaccine-confidence-survey-re-
20 novembre 2020 veals-hesitancy-hotspots - ultimo accesso
20 novembre 2020
Bibliografia • Vaccine Confidence Improving in some EU
• The Vaccine Confidence Project www.vac- countries and decreasing in others https://
cineconfidence.org www.lshtm.ac.uk/newsevents/news/2018/
• A de Figueiredo, C Simas, E Karafillakis, P vaccine-confidence-improv-
Paterson, H J Larson, Mapping global ing-some-eu-countries-decreasing-others -
trends in vaccine confidence and investi- ultimo accesso 20 novembre 2020
gating barriers to vaccine uptake: a large- • Dramatic Drop in public confidence after
scale retrospective temporal modelling Philippines Degue Vaccine controversy
study, The Lancet Vol. 396, 10255 p. 898- https://www.lshtm.ac.uk/newsevents/
908, 26 September 2020 news/2018/dramatic-drop-public-confi-
• H J Larson, R Wilson, S Hanley, A Parys, P dence-after-philippines-dengue-vac-
Paterson, Tracking the global spread of vac- cine-controversy - ultimo accesso 20 no-
cine sentiments: The global response to Ja- vembre 2020
1

CAPITOLO 1
Breve storia della vaccinazione: da Jenner alle nuove frontiere
(reverse & structural vaccinology)

La vaccinazione rappresenta uno dei capitoli più dopo la nascita sia immunoglobuline che vaccino.
luminosi nella storia della medicina per quanto L’immunizzazione attiva è quella che coinvolge la
concerne l’impatto sulla salute e la longevità uma- pratica vaccinale, finalizzata all’induzione di una
na. Con l’eccezione della disponibilità di acqua risposta immunitaria contro determinati patoge-
pulita non contaminata, nessun altro intervento ni, ricalcando l’immunità naturale, sia anticorpa-
- nemmeno l’introduzione degli antimicrobici - le che cellulo-mediata. La cruciale differenza sta
ha sortito un pari effetto sulla riduzione della nel produrre una risposta protettiva valida (me-
mortalità e la crescita della popolazione globale. diante meccanismi per i cui dettagli si rimanda al
La pratica vaccinale rientra nell’ambito dei processi capitolo 3) senza il contatto con il patogeno nella
di immunizzazione, ovvero l’insieme di azioni fina- sua forma wild type, che comporterebbe il rischio
lizzate a generare immunità o fornire protezione da di sviluppare un’infezione con tutto il suo carico
malattie, precipuamente infettive, che rappresenta- di morbilità e mortalità.
no il cuore del presente volume, sebbene siano or- Dall’introduzione del primo vaccino, quello con-
mai da alcuni anni disponibili vaccini o immunote- tro il vaiolo nel 1798 grazie all’opera del britanni-
rapie per altre patologie, come quelle tumorali. co Edward Jenner, numerose sono state le patolo-
L’immunizzazione può essere sia passiva che atti- gie per le quali si è reso disponibile un vaccino:
va. La prima consiste nel fornire una difesa tem- difterite, tetano, pertosse, febbre gialla, poliomie-
poranea contro agenti infettive mediante anticor- lite, rabbia, tifo, epatite B, morbillo, rosolia, vari-
pi. Ciò avviene in modo naturale con il passaggio cella, tra le varie.
tramite la placenta di anticorpi dalla madre al Nel caso del vaiolo, si è ottenuto lo straordinario
nascituro: questo meccanismo consente al neona- risultato di eradicare completamente la malattia,
to di essere protetto per alcuni mesi nei confronti nel 1980 come dichiarato dall’Organizzazione Mon-
di vari patogeni, proprio nel periodo in cui è più diale della Sanità (OMS), dopo che l’ultimo caso era
vulnerabile per l’immaturità del suo sistema im- stato registrato in Somalia tre anni prima. Il mede-
munitario. L’immunizzazione passiva ovviamente simo risultato non si è ottenuto per altre patologie
può essere indotta anche artificialmente median- suscettibili di protezione vaccinale, ma il loro peso
te somministrazione di preparati a base di immu- epidemiologico, sociale ed economico si è drastica-
noglobuline, un tipo di intervento spesso comple- mente ridotto. La tabella 1 dà un’idea di tale spetta-
mentare alla vaccinazione: è il caso per esempio colare riduzione in riferimento al numero annuo
della profilassi contro l’epatite B nel neonato figlio di casi di alcune patologie paradigmatiche preveni-
di madre HBV positiva, a cui si somministrano bili mediante vaccino negli Stati Uniti d’America.

Tabella 1. Confronto tra la morbilità storica e quella recente per alcune malattie infettive negli Stati Uniti d’America.
Patologia Morbilità annuale nel XX secolo Casi riportati nel 2017 Percentuale di decremento
Vaiolo 29.005 0 100%
Difterite 21.053 0 100%
Morbillo 530.217 120 > 99%
Pertosse 200.752 18.975 91%
Poliomielite paralitica 16.316 0 100%
Rosolia congenita 152 5 99%
Tetano 580 33 > 99%
2

La pratica prima della teoria: da Tucidide a


Jenner
“Il male non aggrediva mai due volte: o, al-
meno l’eventuale ricaduta non era letale” (La
guerra del Peloponneso; libro II, 51, 6).
La vaccinazione è nata sul finire del XVIII
secolo vari decenni prima che la teoria dei
germi fosse sviluppata. Felici intuizioni sul
comportamento di talune patologie si pos-
sono tuttavia riscontrare perfino in un pas-
sato più lontano. Il grande storico greco Tu-
cidide, narratore nonché protagonista della
guerra del Peloponneso (431-404 a.C.), nel Incisione a colori del XIX secolo raffigurante Edward Jen-
secondo libro della sua opera fa una consi- ner che vaccina la figlia, tenuta in braccio dalla moglie.
derazione importante sulla malattia traman- (Fonte: Wellcome Library, London - http://catalogue.
wellcomelibrary.org/record=b1546000 - Copyrighted
data ai posteri come “peste di Atene”: la pa-
work available under Creative Commons Attribution
tologia in genere non colpiva di nuovo i so- only licence CC BY 4.0  http://creativecommons.org/li-
pravvissuti, e, se ciò accadeva, il quadro cli- censes/by/4.0/)
nico era più sfumato. A distanza di oltre due
millenni ancora non è nota l’eziologia del pare una malattia grave e talora fatale (nel
morbo che afflisse Atene, favorendo la con- 2-3% dei casi circa).
tendente Sparta in uno dei più importanti Pressoché in contemporanea con gli eventi in
confronti armati dell’antichità: è chiaro co- Europa, in Nord America la variolizzazione
munque che si trattò di una patologia infet- trovava un sostenitore nel reverendo Cotton
tiva che lasciava una forma di immunità. Mather, che l’aveva appresa a sua volta dal suo
Il già menzionato Edward Jenner è considera- domestico-schiavo di origine africana, Onesi-
to il padre della vaccinologia moderna, che mus. Mather era uno degli esponenti più in
nasce appunto attorno all’immunizzazione vista della comunità di Boston nel New En-
contro il vaiolo. Tuttavia ben prima di Jenner gland, negli anni in cui la città incominciò a
si svolgeva in varie parti del mondo una pra- essere l’epicentro politico e culturale della futu-
tica nota come variolizzazione, nata verosi- ra rivoluzione americana. Un anno cruciale fu
milmente in Asia centrale dopo l’anno 1000 il 1721: un’epidemia di vaiolo importata da una
(in realtà vi sono resoconti che retrodatereb- nave commerciale colpì quasi 6 mila abitanti
bero ulteriormente la pratica in Cina) e diffu- su 9 mila, uccidendone 844. Il reverendo Cot-
sasi nel Vicino Oriente, poi in Africa e infine ton Mather cercò di diffondere nella popola-
in Europa. La variolizzazione consisteva zione la variolizzazione e assieme al medico
nell’inoculare nel soggetto materiale prove- Zabdiel Boylston fu tra i primi a usare un ap-
niente dalle pustole di una persona affetta da proccio statistico per dimostrare che c’era una
vaiolo conclamato. netta differenza di mortalità tra chi aveva con-
Agli inizi del XVIII secolo la poetessa e ari- tratto la forma naturale dell’infezione da vaiolo
stocratica inglese Mary Wortley Montagu in- (14%) e chi invece si era sottoposto a varioliz-
trodusse tale pratica nel Regno Unito, dopo zazione (2%). Quest’ultima non era però una
averla appresa in Turchia. La variolizzazione pratica facilmente accettata: proprio in quel
ovviamente induceva immunità nel riceven- periodo nacque la prima stampa libera in Nord
te, che spesso sviluppava una forma più lieve America e, per esempio, il New-England Cou-
di malattia. La pratica però non era esente da rant di James Franklin (fratello maggiore di
rischi: inoculando un virus vivo, determinava Benjamin) si scagliò ripetutamente contro la
comunque uno stato di contagiosità che met- variolizzazione, ritenuta una pratica non
teva a rischio i contatti del ricevente. Nel rice- scientifica, ammantata di stregoneria e super-
vente stesso, inoltre, vi era il rischio di svilup- stizione. Naturalmente pregiudizi razziali gio-
3

cavano un ruolo non da poco nell’avversione Secondo le cronache ufficiali, il primo a sfrut-
alla variolizzazione, che produsse perfino un tare il principio empirico della protezione of-
attentato, non riuscito, alla vita di Mather. ferta dal vaiolo bovino nei confronti di quello
Nel 1777 la variolizzazione fu tuttavia realiz- umano, fu un contadino inglese nel 1774, tale
zata su larga scala nell’ambito dell’esercito co- Benjamin Jesty, che inoculò a sua moglie e ai
mandato da George Washington: la sua ar- suoi due figli materiale proveniente da pusto-
mata era stata decimata dal vaiolo l’anno pri- le di vacche infette. La famiglia superò inden-
ma, contribuendo al fallimento dell’invasione ne varie epidemie di vaiolo.
dell’attuale Canada. I soldati britannici erano
invece quasi tutti immunizzati in virtù della
variolizzazione ricevuta durante l’infanzia.

La variolizzazione lascia il passo alla vacci-


nazione
Sebbene la variolizzazione avesse ridotto no-
tevolmente la letalità da vaiolo, essa non era
scevra da pericoli e oltretutto richiedeva una
costante “fornitura” di pazienti affetti dalla
malattia naturale quale fonte del materiale da
inoculare. Mentre la variolizzazione si dif-
fondeva sempre più nel XVIII secolo in Gran
Bretagna, un’osservazione empirica iniziò a Incisione a colori del XIX secolo che rappresenta la sco-
guadagnare attenzione: a differenza della po- perta della vaccinazione attraverso i dettagli conosciuti
polazione generale, coloro che lavorano nella in Francia all’epoca. In primo piano, un medico (o un
produzione di latte vaccino erano protetti da fattore) offre a un dandy l’inoculazione di vaccino bovi-
forme gravi di malattia dopo esposizione a no preso dalla mucca, mentre sullo sfondo un medico
accerta l’infezione da vaiolo bovino sulla mano di una
casi di vaiolo, e non andavano incontro alle
lattaia.(Fonte: Wellcome Library, London - https://cata-
sequele rappresentate dalle cicatrici cutanee logue.wellcomelibrary.org/record=b1174030 - Copy-
permanenti tipiche dei casi classici. Sia gli al- righted work available under Creative Commons Attri-
levatori che le lattaie erano ovviamente in bution licence CC BY 4.0  http://creativecommons.org/
stretto contatto con le mucche, le quali tal- licenses/by/4.0/)
volta sviluppavano pustole sulle loro ghian-
dole mammarie, espressione di una patolo- Non è chiaro se Edward Jenner fosse a cono-
gia nota come vaiolo bovino. Essa si configu- scenza di questa specifica esperienza ma sicu-
rava come una zoonosi quando si presentava ramente negli anni della sua formazione me-
nell’uomo, sotto forma di pustole sugli arti, dica ebbe modo di raccogliere testimonianze
comunque di solito con decorso più lieve del circa la protezione di cui sembravano godere
vaiolo umano. allevatori di mucche e lattaie nei confronti del
Già a metà del XVIII secolo vi era evidenza vaiolo umano. Jenner era nato a Berkeley, nel
della protezione offerta da una pregressa infe- Gloucestershire, nel 1749. La data decisiva
zione da parte dell’agente scatenante il vaiolo della sua vita fu il 14 maggio del 1796, quan-
bovino rispetto alla forma umana. Ovviamen- do realizzò la sua famosa prova: identificò un
te, all’epoca erano ignoti i principi dell’infetti- bambino sano di 8 anni, James Phipps, e gli
vologia: era ancora presto affinché i microrga- inoculò materiale proveniente da una pustola
nismi venissero identificati come causa delle di vaiolo bovino in una lattaia, Sarah Nelms.
malattie infettive. Quindi, non si sapeva che Il bambino sviluppò febbre, ma dal decimo
vaiolo bovino e umano erano dovuti a due pa- giorno dalla somministrazione si sentì me-
togeni differenti ma non troppo dissimili, ap- glio. Tre mesi dopo, Jenner inoculò nel bam-
partenenti allo stesso genere (Orthopoxvirus) bino materiale proveniente da una lesione
nell’ambito della famiglia Poxviridae. vaiolosa attiva: la malattia non si sviluppò e
4

Jenner considerò la protezione come comple- Jenner fu molto affine alla variolizzazione,
ta. successivamente le procedure furono modifi-
Dopo che il case report di Jenner alla Royal cate e standardizzate, per aumentare la sicu-
Society fu inizialmente rigettato, successiva- rezza del vaccino mediante passaggi seriali
mente nel 1798 il medico riuscì a pubblicare del virus in altro organismo per attenuarlo.
una monografia sulla vicenda di Phipps e al-
tri 22 casi. La vaccinazione: una carrellata delle tappe
più importanti
Se Jenner è il padre dell’immunologia, quello
della microbiologia è sicuramente Louis Pa-
steur, che sconfessò definitivamente la teoria
della generazione spontanea e gettò nuova
luce sull’eziologia delle malattie infettive. A
Pasteur si deve il primo vaccino vivo e atte-
nuato, quello contro la rabbia, nel 1877, in
virtù di vari cicli di essiccazione del virus re-
sponsabile prelevato dal tessuto nervoso di
conigli infetti. Nel 1885 vi fu la prima prova
nell’uomo, un bambino di nove anni (Joseph
Meister) morso dal cane rabido di un vicino,
Raffigurazione ad opera di Edward Jenner della mano
che sopravvisse a 13 inoculazioni in 11 gior-
di Sarah Nelmes infettata dal vaiolo bovino. (Fonte : ni, senza conseguenze.
Wellcome Library, London - https://catalogue.wellcome-
library.org/record=b1458823 The hand of Sarah Nel-
mes infected with the cowpox [book opened]. 1798 An
inquiry into the causes and effects of the variolae vacci-
nae. Edward Jenner Published: 1798 - Copyrighted work
available under Creative Commons Attribution licence
CC BY 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Nonostante lo scetticismo di una parte in-


fluente della comunità scientifica, la pratica
della vaccinazione iniziò a diffondersi. Natu-
ralmente, il termine “vaccinazione” nacque in
relazione a “vacca” quale radice etimologica.
In realtà nel XIX secolo per l’immunizzazio-
ne anti-vaiolosa si usava indifferentemente il
virus bovino e quello dei cavalli ed è tuttora
ignoto il virus usato all’epoca da Jenner. Il
vaccino anti-vaioloso in epoca più recente si è
basato peraltro su un virus distinto da quello
del vaiolo bovino, il Vaccinia virus.
Il meccanismo immunologico della protezio-
ne è stato chiarito solo molto tempo dopo. Litografia a colori di Louis Pasteur con i conigli utilizza-
Tuttavia, Jenner aveva visto giusto nell’intuire ti per sviluppare il vaccino contro la rabbia. (Fonte :
una protezione efficace e duratura, come evi- Wellcome Library, London - https://wellcomeimages.
org/indexplus/image/V0004532.html. Louis Pasteur,
denziato all’inizio di questo secolo, in sogget-
with two white rabbits in his arms. Colour lithograph by
ti vaccinati decenni prima che presentavano T. Chartran [T.], 1887. Published: - Copyrighted work
ancora in buona percentuale titoli protettivi available under Creative Commons Attribution licence
di anticorpi neutralizzanti. L’approccio di CC BY 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
5

Nel 1921, dopo vari anni di ricerca, Albert


Calmette e Camille Guérin eseguirono la
prima prova nell’uomo di un vaccino usato
ancora oggi e che porta il loro nome: il bacil-
lo di Calmette-Guérin (BCG), contro la tu-
bercolosi. I due, rispettivamente un medico
e un veterinario, avevano iniziato tempo pri-
ma ad attenuare un ceppo virulento di origi-
ne bovina del bacillo responsabile della tu-
bercolosi. Dopo tanti tentativi infruttuosi,
nel 1919 giunsero finalmente dei risultati
positivi dopo ben 230 sub-culture e altret- Figura 1. Struttura semplificata dell’inflammasoma: i
tanti passaggi volti ad attenuare il batterio trapezoidi rossi sono caspase, i rettangoli arancioni pro-
senza che l’immunogenicità ne risentisse. teine adattatrici, i rombi verdi le proteine sensori. (Fonte :
Nel 1921 avvenne la prima somministrazio- Wikimedia Commons https://commons.wikimedia.org/
wiki/File:Simplified_Inflammasome_Structure.jpg-
ne nell’uomo, nello specifico in un bambino Copyrighted work available under Creative Commons
parigino, in apparente buona salute, la cui Attribution-Share Alike 4.0 International https://creati-
madre era morta di tisi e che era destinato a vecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.en)
crescere con la nonna, anche lei affetta da
tubercolosi. Il bambino sopravvisse e non Facendo un passo indietro, i tossoidi non sono
sviluppò la malattia. altro che tossine inattivate, private del loro pote-
Un altro anno importante nella storia della re tossico ma non di quello immunogeno: nel
vaccinologia è il 1926: Alexander T. Glenny a 1924 tramite formaldeide il biologo francese
Londra utilizzò per la prima volta un adiu- Gaston Ramon riuscì a inattivare le tossine della
vante per potenziare la risposta immunitaria. difterite e del tetano. Ancora oggi questi tossoi-
La sostanza in questione era l’alluminio, usa- di sono usati in vaccinologia a dimostrazione
to inizialmente per purificare e concentrare le che non occorre utilizzare l’intero microrgani-
tossine difteriche inattivate. Nelle cavie Glen- smo. Nel 1947, peraltro, nacque il primo vacci-
ny scoprì risposte anticorpali più marcate se no combinato, che univa appunto i due tossoidi.
trattate con vaccino adiuvato rispetto ai tos- Il 1979 fu l’anno del primo vaccino ricombi-
soidi solubili. Gli adiuvanti sono fondamen- nante, quello contro il virus dell’epatite B: il
tali proprio perché rafforzano la risposta del virus era di difficile coltura in laboratorio e i
sistema immunitario, consentono di ridurre primi tentativi di vaccinazione si basavano
la dose richiesta di vaccino, ampliano lo spet- sulla purificazione e inattivazione antigenica
tro protettivo del vaccino stesso fornendo im- di materiale proveniente da pazienti infetti.
munità crociata tra diversi cladi dello stesso Individuando il gene codificante la proteina
patogeno. Ancora oggi è comunque contro- di superficie virale (HBsAg) e inducendo la
verso il meccanismo esatto con cui gli adiu- sua espressione in un lievito si poteva supera-
vanti funzionano. re il problema della sicurezza del vaccino
Glenny suggerì l’ipotesi “deposito”, ovvero nonché di quello relativo alla sua produzione
che l’alluminio favorisse il lento rilascio su larga scala. William Rutter e Pablo Vene-
dell’antigene nel sito d’iniezione, così da sti- zuela furono i due ricercatori capaci di pro-
molare in modo prolungato il sistema immu- durre antigene immunogenico di virus epati-
nitario. Lavori recenti, tuttavia, indicano un tico B in particelle prive di materiale genetico
ruolo chiave dell’immunità innata, innescata virale.
dalla reazione locale all’adiuvante, che po- Il primo vaccino coniugato arrivò invece nel
trebbe mettere in azione direttamente altresì 1987 per Haemophilus influenzae sfruttando
l’inflammasoma, il complesso multiproteico un carrier proteico per l’antigene polisaccari-
attivato da specifici sensori per mediare la ri- dico al fine di ottenere una risposta immuni-
sposta infiammatoria (Figura 1). taria più stabile e duratura.
6

Nel frattempo un anno cruciale era stato il Con la reverse vaccinology si sono individuati
1980, con la dichiarazione di prima eradica- vari antigeni capaci di elicitare una risposta va-
zione di una malattia, segnatamente il vaiolo lida del sistema immunitaria, conducendo così
(ultimo caso registrato in Somalia nel 1977). al primo vaccino prodotto con tale tecnologia.
Infine merita menzione la teoria degli effetti Un ulteriore passo in avanti è la “structural vacci-
non specifici dei vaccini, formulata dal danese nology”: oggi è possibile creare in laboratorio gli
Peter Aaby sulla scorta delle sue osservazioni antigeni più adatti allo scopo, studiando meglio
in Africa iniziate già negli anni Settanta, quan- la struttura tridimensionale degli antigeni e dei
do osservò una riduzione di mortalità da tutte loro epitopi, ricavando preziose informazioni da-
le cause nelle popolazioni sottoposte a vacci- gli anticorpi dei soggetti guariti relativamente ai
nazione con BCG o contro il morbillo. La teo- segmenti del microrganismo a cui essi vanno a
ria è dibattuta ma vi sono prove a supporto le- legarsi così da arrivare a un vero e proprio “dise-
gate alla stimolazione dell’immunità innata. gno” dell’antigene più stabile e immunogenico.

La vaccinazione: prospettive future La vaccinazione come arma contro l’antibio-


Quando nel 1995 si è pubblicato per la prima tico-resistenza
volta il genoma del batterio Haemophilus in- Nell’ambito delle prospettive future, ma in re-
fluenzae non si è aperto soltanto un nuovo ca- altà già nell’attualità, si può ricomprendere una
pitolo nel mondo della microbiologia e in nuova dimensione della vaccinazione: il suo
quello della genetica, bensì anche in quello utilizzo come arma contro l’antibiotico-resi-
dell’immunizzazione. In particolare, si sono stenza che ogni anno in Italia uccide oltre 10
spalancate le porte della “reverse vaccinology”: mila persone, ovvero 18,17 ogni 100 mila
con tale espressione si intende il riconosci- nell’ambito della popolazione generale, il dato
mento di antigeni a partire dalla sequenza ge- più alto tra i Paesi OCSE (l’Organizzazione per
netica del microrganismo. Con questo approc- la cooperazione e lo sviluppo economico). Si
cio è stato sviluppato il vaccino contro il siero- stima che entro il 2050 il costo dell’antibiotico-
gruppo B del meningococco, per anni una resistenza in Italia sarà di 13 miliardi di dollari
chimera. Infatti, i vaccini contro altri siero- con centinaia di migliaia di vittime (Figura 3).
gruppi di Neisseria meningitidis (Figura 2) si
basano sul polisaccaride della capsula batteri-
25

ca: il problema per il sierogruppo B è che tale


polisaccaride è identico all’acido polisialico 20

presente in alcune glicoproteine umane, non 11,4 milioni


Giorni di terapia antibiotica/anno (in milioni);

di giorni

scatenando dunque una risposta immunitaria.


15

10

0
Nessuna vaccinazione Vaccinazione anti-pneumococcico
anti-pneumococcico coniugato coniugato
Giorni di terapia antibiotica/anno
Giorni di terapia antibiotica/anno evitati
Figura 2. Neisseria meningitidis nel liquido cerebrospinale
osservato mediante colorazione di Gram con ingrandimen- Figura 3. Giorni di terapia antibiotica/anno per sospet-
to 1000x (Fonte : Wikimedia Commons https://commons. ta polmonite evitati grazie alla somministrazione di
wikimedia.org/wiki/File:Neisseria_meningitidis_CSF_ vaccino pneumococcico coniugato in bambini <5 anni .
Gram_1000.jpg - Copyrighted work available under Crea- (Modificata da Laxminarayan R, Matsoso P, Pant. et al.
tive Commons Attribution-Share Alike 4.0 International: Access to effective antimicrobials: a worldwide challen-
https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/deed.en) ge. Lancet. 2016 Jan 9;387(10014):168-75)
7

Come si inserisce la vaccinazione nella lotta a parisons of morbidity and mortality for
questa piaga? Vi sono vari possibili meccani- vaccine-preventable diseases in the United
smi. Ovviamente, la vaccinazione riduce le States. JAMA. 2007; 298: 2155–2163.
infezioni e di per sé il consumo di antibiotici, • Centers for Disease Control and Preven-
causa primaria di insorgenza di resistenza: tion. National Notifiable Diseases Surveil-
tuttavia questo discorso è legato al setting lance System, 2017 Annual Tables of Infec-
delle vaccinazioni contro batteri. In realtà an- tious Disease Data. Atlanta: CDC Division
che prevenendo infezioni virali tipo l’influen- of Health Informatics and Surveillance;
za si possono avere effetti benefici: l’influenza 2018.
è spesso associata a co-infezioni o sovra-infe- • Sadanand S. Putting smallpox out to pastu-
zioni batteriche che vengono così evitate, ma re. Nature Research, 20 September 2020.
la prevenzione dell’influenza stessa fa inaridi- • Willis NJ. Edward Jenner and the eradica-
re una fonte pericolosa di consumo di anti- tion of smallpox. Scott Med J 1997; 42: 118–
biotici quale l’utilizzo improprio di antibiotici 121.
“di copertura” in caso di sintomatologia feb- • Fehervari Z. BCG: to face an ancient enemy.
brile e delle vie respiratorie. Tornando ai vac- Nature Research, 28 September 2020.
cini anti-patogeni batterici, talora essi per- • Matsiko A. Alum adjuvant discovery and
mettono di ridurre la circolazione di ceppi potency. Nature Research, 28 September
con ridotta sensibilità intrinseca agli antibio- 2020.
tici, come avviene per alcuni sierotipi di • Bucci M. First recombinant DNA vaccine
pneumococco. for HBV. Nature Research, 28 September
Infine, un prossimo scenario è quello di vac- 2020.
cini specificamente disegnati contro ceppi • McHugh J. The sweet success of conjugate
antibiotico-resistenti di cui potrebbero bene- vaccines. Nature Research, 28 September
ficiare pazienti ad alto rischio, come quelli 2020.
massiva esposizione ad antibiotici, degenza • Minton K. Another layer of protection. Na-
in terapia intensiva, lunga storia di ospedaliz- ture Research, 28 September 2020.
zazione. • Rappuoli R et al. Reverse Vaccinology 2.0:
Human immunology instructs vaccine an-
Bibliografia essenziale tigen design. J Exp Med 2016; 213: 469-481.
• Plotkin SA. History of vaccination. PNAS • Cassini A et al. Attributable deaths and di-
2014; 111: 11283-12287. sability-adjusted life-years caused by infec-
• Plotkin SA et al. The development of vacci- tions with antibiotic-resistant bacteria in
nes: how the past led to the future. Nat Rev the EU and the European Economic Area
Microbiol. 2011; 9: 889-893. in 2015: a population-level modelling
• Plotkin SA et al. A Short History of Vacci- analysis. Lancet Infect Dis 2019; 19: 56-66.
nation. In: Plotkin’s Vaccines, 7th edition, • Rosini R et al. Vaccines Against Antimicro-
Elsevier 2018, Chapter 1. bial Resistance. Front Immunol 2020; 11:
• Plotkin SA. Introduction. In: History of 1048.
Vaccine Development, Springer 2011, • Laxminarayan R, Matsoso P, Pant. et al. Ac-
Chapter 1. cess to effective antimicrobials: a worldwide
• Roush SW et al. Vaccine-Preventable Dise- challenge. Lancet. 2016 Jan 9;387
ase Table Working Group. Historical com- (10014):168-75
8

Storia della vaccinazione in chiave satirica

L’attuale formulazione del vaccino antivaioloso si basa su un virus distinto da quello del vaiolo
bovino, il Vaccinia virus
9

Le pietre miliari nella storia della vaccinazione: una review

In questa revisione narrativa da parte di un rotite, rosolia. Non manca una finestra s ulla
gruppo internazionale di ricercatori vengono ricerca vaccinale per le patologie emergenti e
descritte le tappe più importanti nella storia un commento sulle controversie più accese
della vaccinazione, a partire dalla sua più im- nell’ambito dell’immunizzazione attiva.
mediata progenitrice, la variolizzazione, fino al
presente. Si presenta altresì una carrellata delle
vaccinazioni più importanti dal punto di vista
epidemiologico, storico e sociale: in particola-
re il riferimento è a patologie quali difterite,
tubercolosi, influenza, epatite B, morbillo, pa-

CASO STUDIO

Si veda:
• Appendice 1: Vaccini attraverso i secoli: le principali pietre miliari della salute globa-
le (Frontiers in public health - traduzione a cura di Ebookecm.it).
Oppure lo stesso articolo, in versione originale inglese:
• Appendice 2: Vaccines Through Centuries: Major Cornerstones of Global Health
(Frontiers in public health).
10

CAPITOLO 2
Tipologia di vaccini e loro meccanismi d’azione

Per capire come funzionano i vaccini e del tate (immunità cellulo-mediata), che B (im-
perché ne esistono di vari tipi, occorre fare un munità umorale): queste producono gli anti-
passo indietro su come l’organismo umano corpi, una delle componenti più note e
reagisce a insulti infettivi. Quando microrga- importanti della risposta immunitaria (Figu-
nismi quali batteri o virus invadono l’organi- ra 1).
smo, essi si diffondono in cellule e tessuti, Un anticorpo, anche noto come immuno-
moltiplicandosi. Questa invasione è alla base globulina, è una proteina utilizzata per neu-
dell’infezione, che il corpo umana cerca di tralizzare patogeni. Gli anticorpi riconosco-
contrastare in vari modi, specialmente me- no una molecola caratteristica dell’invasore,
diante le cellule del sistema immunitario. Tra chiamata antigene, a cui si legano mediante
le varie spiccano per esempio i macrofagi, che una regione definita paratopo (la cui contro-
fagocitano gli invasori, e i linfociti, sia T, che parte antigenica è l’epitopo). Mediante que-
attaccano le cellule dell’organismo già infet- sto legame, l’anticorpo può neutralizzare il

Figura 1. Principali meccanismi di risposta messi in atto dal sistema immunitario quando entra in contatto con un
agente estraneo. (Fonte: Wikimedia Commons; Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )
11

suo bersaglio in modo diretto, inibendo per crescente rilevanza, infatti, è quello dei cor-
esempio una componente essenziale del mi- relati immunologici di protezione dopo espo-
crorganismo per la sua sopravvivenza, o in- sizione vaccinale: la loro identificazione - o
direttamente, innescando una serie di pro- quantomeno quella dei loro correlati - guida
cessi che contemplano il reclutamento di la produzione e il perfezionamento dei nuo-
altri elementi del sistema immunitario, con- vi vaccini. I campi di ricerca più recenti in-
vogliati verso l’invasore “etichettato” come fatti sono volti a definire con maggiore pre-
tale proprio in virtù del legame con l’anti- cisione le specifiche caratteristiche moleco-
corpo. lari dell’immunogenicità dei vaccini, spie-
La maggioranza dei vaccini è stata sviluppa- gando così meglio l’eterogeneità nella rispo-
ta in modo empirico, senza particolari cono- sta vaccinale nella popolazione generale.
scenze dei meccanismi del sistema immuni- Ciò è la premessa di un “tailoring”, un adat-
tario e loro efficacia nel breve termine è in tamento delle strategie vaccinali a seconda
genere legata alla produzione di anticorpi di determinate categorie di rischio: giovani,
specifici. La risposta immunitaria, tuttavia, è anziani, gravide, etc. Ovviamente la com-
un fenomeno complesso, caratterizzato ad parsa di nuovi vaccini pone anche domande
esempio dalla memoria immunologica. Nel circa i loro effetti sulla salute generale, sul
caso di un primo contatto con un patogeno, rischio di conseguenze “off target” e sulla
occorrono giorni affinché si dispieghino tut- possibilità di innescare meccanismi anche a
ti i mezzi difensivi; in caso di contatto ripe- lungo termini esitanti in fenomeni allergici
tuto, il sistema immunitario riconosce gli o auto-immuni.
antigeni già noti e ha più probabilità di eli-
minare l’invasore. Comunemente si pensa Principali tipologie di vaccini
che sia tutto mediato dagli anticorpi, tutta- Storicamente si distinguono 5 tipi di vaccini.
via lo scenario è ben più complesso. Bisogna
poi tener conto di fattori quali il titolo (ossia Vaccini vivi, attenuati
la concentrazione), l’avidità (l’affinità per In genere sono rivolti contro virus o batte-
l’antigene), la specificità, il potere neutraliz- ri. Essi contengono una versione indebolita
zante: alcuni anticorpi si limitano solo a le- del microrganismo così da non generare
gare l’antigene senza interferire con l’infetti- una malattia vera e propria nel ricevente
vità del patogeno, o per segnalarlo ad altri (purché il suo sistema immunitario non sia
elementi del sistema immunitario o, a volte, compromesso da condizioni pre-esistenti).
paradossalmente, per favorire l’ingresso nel- Essi sostanzialmente determinano quanto
le cellule del patogeno (antibody dependent di più simile vi sia a un’infezione naturale.
enhancement). Altri fattori fondamentali Sono molto efficaci e determinano un’im-
sono la persistenza di livelli di anticorpi al di munità persistente, ma non tutti possono
sopra di certe soglie protettive e il manteni- ricevere tali vaccinazioni, a partire dagli
mento delle cellule di memoria capaci di ri- immunodepressi. Esempi ben noti sono i
attivarsi al ripresentarsi del patogeno: questi vaccini contro morbillo, rosolia, parotite,
sono determinati importanti per la protezio- varicella.
ne a lungo termine.
In conclusione, la complessità del sistema Vaccini inattivati
immunitario non si riduce unicamente al Sono diretti contro virus o batteri che vengo-
ruolo degli anticorpi: non bisogna sottova- no inattivati, o talora uccisi. Essi generano
lutare il ruolo delle cellule T (che non pre- una risposta immunitaria in modalità diffe-
vengono l’infezione ma hanno compiti di renti rispetto ai vaccini vivi e attenuati, e ri-
capitale importanza nella clearance di inva- chiedono spesso multipli richiami. Il vaccino
sori extra- e intra-cellulari) e di altre com- anti-poliomielitico è un tipo di vaccino che
ponenti stimolate dai vaccini. Un campo di rientra in questa categoria.