FARMACOLOGIA

Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo capace di indurre
cambiamenti delle funzioni biologiche tali da modificare la funzionalit delle cellule, inoltre esso
deve essere inserito nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente.
Esso pu essere di origine minerale (solfato di bario usato in diagnostica), animale (Insulina dal
fegato del maiale) e vegetale (papavero dal quale si ricava l'oppio e poi la Morfina).
Un farmaco pu essere naturale (Digitale), di sintesi (Diacetilmorfina ottenuta in laboratori), di
semi-sintesi (Morfina modificando il prodotto naturale) ed ottenuto con la tecnica del DNA
ricombinante (si inserisce nel dna il gene che codifica per quella proteina inserendolo nel genoma
dell'escherichia coli).
Tra le caratteristiche principali del farmaco abbiamo la capacit di legarsi a recettori di membrana o
intramembranosi e la capacit di legarsi a proteine del sangue per essere trasportao a livello del sito
d'azione. Ci sono 5 branche della Farmacologia:
1) FARMACOGNOSIA: conoscenza della derivazione del farmacognosia
2) FARMACOTERAPIA: applicazione terapeutica del farmacognosia
3) FARMACOCINETICA: ci che l'organismo fa al farmaco
4) FARMACODINAMICA: c che il farmaco fa all'organismo
5) TOSSICOLOGIA: effetti tossici del farmaco.

FARMACODINAMICA
Una sostanza estranea introdotta nel nostro organismo o si comporta come una sostanza inerte (non
ha effetti) o come un farmaco (produce effetti). L'azione farmacologica pu essere stimolante ( aum
attivazione funzionale) o inibente (dim attivazione funzionale), monofasica (o stimolante o inibente)
o bifasica (entrambe), locale o regionale o sistemica.
Essa ha un determinato andamento temporale:
1) fase di latenza (intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa effetti)
2) incremento (aum azione farmacologica)
3) acme (picco dell'azione farmacologica)
4) decremento (inizia a scomparire)

Rapporti dose/azione farmacologica

La dose il fattore che maggiormente pu influenzare l'intensit, la durata e la latenza dell'azione
del farmaco. Esistono due leggi:
1) all'aum dose, nella prima fase ottengo effetto stimolante poi uno inibente
2) all'aum dose, aum intensit e durata effetto ma dim latenza.

Sul 1 grafico asse x (dose), asse y (azione farmacologica) abbiamo 3 andamenti:

A) Andamento ad S italica: il pi frequente, alle prime somministrazioni pur a dosi elevate
abbiamo un basso effetto, segue una seconda parte della curva dove anche incrementi minimi della
dose causano grandi aumenti dell'effetto. Ai valori 1 e 2 dell'asse x pur raddoppiando i valori della
dose non ottengo un effetto significativo, ma ai valori 8 e 9 otterr degli effetti farmacologici che
aum significativamente (zona grilletto).
B) Andamento parabolico: meno frequente della S italica, alle prime somministrazioni anche a
basse dosi abbiamo grandi effetti ma nella seconda parte della curva questi effetti diventano sempre
minori.
C) Andamento rettilineo: ad un dato aum della dose corrisponte un proporzionale aum dell'azione
del farmaco. (andamento dose-proporzionale).

Sul 2 grafico asse x (tempo) asse y (effetto famracologico):

A) Sostanze usate per la frustata (come l'Adrenalina in caso di stress) sono naturalmente secrete
dall'organismo in condizioni particolari, raggiungono subito l'acme del loro effetto in loro tempo e
subito i loro valori dim, nel caso particolare dell'asistolia si fa un'iniezione a livello del cuore
(miocardio) perch per via endovenosa l'Adrenalina rimarrebbe nel torrente ematico.
B) Sostanze che hanno lunghi tempi di latenza (assorbimento veloce ma escrezione lenta), devono
liberare il loro principio attivo lentamente nel corso della giornata per non far ricomparire
nuovamente il disturbo dopo poche ore.

Sul 3 grafico asse x (durata azione) asse y (intensit azione):

A) Via endovenosa: l'assorbimento viene saltato (immissione diretta nel sangue riducendo al
minimo la latenza), si distribuisce velocemente ai tessuti grazie al sangue, poi ne segue
un'eliminazione molto pi lenta.
B) Via sottocutanea: tempi di assorbimento, distribuzione e di eliminazione sono pi o meno
proporzionati nel tempo tra di loro.
C) Via gastrica: assorbimento molto lento perch soltanto i villi intestinali hanno grandi capacit
assorbenti (diverse ore), poi il farmaco dovr affrontare il "first pass" epatico che degrader
significamente la sostanza per poi raggingere la vena cava inferiore che sfocia nell'atrio dx e solo
ora potr essere distribuito.

E' importante quindi saper dosare il farmaco avendo a disposizione la dose utilizzabile (Du) tra la
minima e la massima dove tra esse troviamo vicino la max la dose letale, la dose tossica e vicino la
minima abbiamo la dose non dannosa ma utile e la dose insufficiente.
Per zona maneggevole indichiamo l'intervallo di dose max e min utile alla produzione di effetti
senza che insorgano effetti collaterali. Per quoziente terapeutico si intende il rapporto tra dose
tossica/dose medicamentosa allo scopo di scoprire quanto bisogna aum il denominatore per ottenere
gli effetti desiderati.
I fattori che influenzano l'azione farmacologica sono: i fattori del farmaco (dose propriet fisico-
chimiche), associazione con altri farmaci, preparazione farmaceutica (influenza biodisponibilit
principio attivo) e soggetto.
- Leffetto collaterale sempre non intenzionale e viene evidenziato a dosi normalmente
impiegate, quindi non a causa di un sovradosaggio. Tutti i farmaci presentano effetti collaterali a cui
molte volte bisogna abituarsi perch la patologia principale che deve essere combattuta. Gli effetti
collaterali sono connessi alle propriet del farmaco: per esempio, gli antinfiammatori bloccano le
COX 1 e 2 (COX = cicloossigenasi) riducendo le prostaglandine; ci aumenta la possibilit di
irritazione gastrica per diminuzione del muco, quindi possono causare gastrite; anche la xerostomia
da anticolinergici un effetto collaterale.
- La reazione avversa (ADR = adverse drug reaction) una qualsiasi reazione nociva non
intenzionale che si verifica a dosi normalmente usate in terapia o che si pu verificare a seguito di
particolari modifiche fisiologiche come la gravidanza, lallattamento, la senescenza o alcune
patologie che determinano una modificazione della fisiologia dellorganismo e le sue modalit di
metabolizzazione. La reazione avversa coinvolge meccanismi sia di tipo farmacologico (inerenti il
farmaco), sia immunologico (perch il farmaco si comporta da antigene), sia metabolico (perch i
farmaci possono interferire col metabolismo), che possono causare una nuova patologia definita
iatrogena (cio mediata da farmaci) che potrebbe anche determinare la morte del paziente stesso

FARMACOCINETICA
Essa fornisce le basi per stabilire dosaggi e via di somministrazione. Le 4 fasi fondamentali della
Farmacocinetica sono:

1) Assorbimento
2) Distribuzione
3) Metabolismo
4) Escrezione
Il passaggio attraverso la membrana plasmatica di una cellula eucariota pu avvenire:
A) Diffusione passiva: sfruttato dalle molecole liposolubili che possono attraversare la membrana
B) Filtrazione: per le molecole idrosolubili di piccole dimensioni
C) Trasporto mediato da carriers: per le molecole idrosolubili di maggiori dimensioni attraverso
trasporto facilitato (secondo gradiente), trasporto attivo (contro gradiente con ATP)
D) Pinocitosi: per le macromolecole.

1) Assorbimento
La fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico
(fase non presente per via endovenosa), per poter essere assorbito il farmaco deve attraversare le
cellule della superficie assorbente (es mucosa intestinale). La velocit di assorbimento dipende dalla
via di somministrazione, dal tempo di contatto farmaco-superficie assorbente e dall'ampiezza della
superficie assorbente. Si parla di Assorbimento esterno il passaggio del farmaco dall'esterno al
sangue, di Assorbimento interno il passaggio dal sangue all'organo bersaglio.

Vie di somministrazione:

Naturali
- Via orale: la pi utilizzata perch comoda e sicura, non adatta per antibiotici perch idrofili e
poco assorbibili dalla mucosa gastro-intestinale, influenzata dalla presenza di cibo nello stomaco,
risente dell'effetto di primo passaggio epatico ossia viene metabolizzato in gran parte a livello del
fegato (grazie alla vena porta) e da esso raggiunger la vena cava inferiore raggiungendo l'atrio dx. I
tempi di latenza sono lunghi e nn quindi adatta per le emergenze.
- Via sublinguale: adatta per le situazioni di emergenza a causa della bassa latenza infatti i capillari
sublinguali sono tributari della vena cava superiore che sbocca nell'atrio dx garantendo un veloce
innesto nel torrente ematico evitando la metabolizzazione epatica, per questa via vengono
somministrati i nitrati per ovviare all'angina pectoris (ma si utilizza anche Morfina per sedare il
simpatico che iperattivo per colpa dell'ansia ed il cuore consumerebbe pi ossigeno e questa
risulta solo una terapia sintomatica). Tra gli svantaggi abbiamo la non idoneit per tutte le
emergenze poich i suoi dosaggi sono incerti.
- Via rettale: per i farmaci sintomatici (fans) poich la mucosa rettale attraverso la vena emorroidale
inferiore tributaria della vena cava inferiore evitando il passaggio epatico.
- Via inalatoria: areosol (gassosi), nebulizzazioni (liquidi), micronizzazione (polvere) sfruttando
l'elevata capacit assorbente dell'epitelio polmonare riccamente vascolarizzato, utilizzata per
l'anestesia generale e per le emergenze.
- Vie mucose: nasofaringea, orecchio esterno, congiuntivale, uretrale, vescicale, vaginale
- Via cutanea: applicazione di creme e pomate per azione topica dove la Biodisponibilit uguale 0.

Artificiali (per i farmaci che non attraversano lo mucose (idrofili) o che vengono inattivati da
processi digestivi).
- Via endovenosa: consente di evitare la latenza e la variabilit degli effetti per mano
dell'assorbimento, via d'elezione per le emergenze e modulazione dell'effetto terapeutico
somministrando grandi volumi di liquidi per lunghi periodi, inadatta per soluzioni oleose inoltre
bisogna stare attenti ai tempi di infusione poich si potrebbe turbare l'omeotasi del soggetto
causando shock anafilattico.
- Via intramuscolare: offre maggiore rapidit di assorbimento rispetto alla via orale, adatta per
volumi moderati, veicoli oleosi e sostanze irritanti, per accelerare l'assorbimento si pu utilizzare
acido ialuronico il quale distrugge parte del collagene aum la superficie assorbente ma
controindicata con l'accoppiamento agli anti-coagulanti e bisogna ricordare che ogni farmaco ha un
pH: a pH 4 la via intramuscolare dannosa mentre la via endovenosa no, infatti se inetto nel sangue
una soluzione acida il sangue la neutralizza con l'acido carbonico permettendo un range di
somministrazione da 3,5 a 8,5.
- Via sottocutanea: adatta per sospensioni insolubili ed impianto di pellet solidi ed offre una buona
velocit di assorbimento e se associato ad un vasocostrittore si ha un aum dell'effetto localizzzato
ma inadatta per grandi volumi e causa dolori.
- Via endoarteriosa, ano-rettale, paravertebrale, emorroidea, endermica, intrarachidea, intracardiaca,
peritoneale, pleurica. (la via emorroidale permette di saltare il metabolismo epatico).

2) Distribuzione
E' la fase che va dal passaggio del farmaco da torrente circolatorio agli organi e tessuti bersaglio.
Dipende da:
- Liposolubilit: infatti le molecole lipofile attraversando la membrana hanno una distribuzione pi
estesa dei farmaci idrofili che rimarranno confinati nei liquidi interstiziali (molte molecole lipofile
possono attraversare la barriera emato-encefalica determinando effetti significativi a livello del
SNC).
- Peso molecolare: pi grande una molecola e minore sar la sua velocit di distribuzione.
- Legame con proteine plasmatiche: la maggior parte dei farmaci si lega all'albumina ma bisogna
ricordare che solo la quota libera di farmaco ha effetti.
-Vascolarizzazione: pi un tessuto vascolarizzato (cuore, cervello, fegato, rene) pi velocemente
quel farmaco raggiunger il sito d'azione.

3) Metabolismo
Si intende una serie di trasformazioni enzimatiche il cui obiettivo trasformare una sostanza da
lipofila ad idrofila per poter essere escreta per via renale perch essi ricircolerebbero per tempi
lunghi. Il fegato attraverso reazioni di ossido-riduzione, idrolisi, deaminazione ossidativa.

4) Eliminazione
Rappresentata dalla via renale ci sono 3 meccanismi principali:
A) Filtrazione glomerulare: solo la quota libera di farmaco (fino a 60 kDa) viene flitrata attraverso i
glomeruli mentre quella legata a proteine rimane nel torrente ematico.
B) Riassorbimento tubulare: successivamente la molecola viene assorbita a livello tubulare dove se
essa lipofila ritorner inalterata nel torrente ematico, se idrofila concorrer alla formazionedi
urine. Il pH influenza questo parametro infatti se vi acidificazione delle urini saranno facilmente
escrete sostanze basiche (amfetamine).
C) Secrezione tubulare attiva: avviene contro gradiente con 2 trasportatori, uno per gli acidi ed uno
per le basi.
Altre vie di eliminazione sono la via biliare e polmonare (ma anche lacrime e sudore)

Parametri farmacocinetici
- Volume di distribuzione (Vd): capacit di diffusione e penetrazione farmaco nei vari organi e
tessuti. Il nostro corpo suddiviso in compartimenti fluidi: plasma (3 litri), liquido interstiziale
(11litri), liquidi intracellulari (25 litri), se un farmaco ha un volume di distribuzione inferiore a 3
litri esso diffonder solo nel plasma, maggiore sar e si diffonder anche a livello intracellulare. Ma
un valore troppo elevato ne determina un accumulo nelle cellule come la digossina.
La sua cinetica pu essere monocomportamentale quando consideriamo che la sua distribuzione
avvenga contemporaneamente in tutti i tessuti, bicompartimentale quando la distribuzione
avvenendo in un tempo maggiore non ci permette di dire che essa avvenga in maniera uniforme in
tutto l'organismo quindi la dobbiamo scindere dalla fase di elimnazione.
- Clearance plasmatica (Cl): volume di plasma depurato dal farmaco nell'unit di tempo (ml/min),
risultante dalla somma della clearance epatica e renale. La Cl renale varia tra 130-650 ml ed indica
che al di sotto di questo valore significa che troppo liposolubile e non pu essere ancora escreto.
- Emivita plasmatica di eliminazione (t1/2): indica il tempo necessario affinch la concentrazione
plasmatica di farmaco si dimezzi (ridotta del 50%), direttamente proporzionale al Vd ed
inversamente proporzionale alla Cl. L'emivit aum per un versamento pleurico (>Vd) o
insufficienza renale (<Cl), dim nell'obesit (<Vd) o insufficienza epatica (>Cl renale).
- Concentrazione plasmatica di stato stazionario (Css): nel corso di dosi ripetute le
concentrazioni plasmatiche raggiungono uno stato stazionario (steady state) dopo 4-5 emivite del
farmaco. Nel caso dei farmaci a lunga emivita si deve ricorrere alla dose di carico per saturare i siti
di legame.
- Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC): ci indica l'entita dell'esposizione
sistemica dopo la somministrazione di un farmaco ed data dal rapporto dose/Cl.
- Biodisponibilit (F): ci informa sull'entit dell'esposizione sistemica per una qualsiasi via di
somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco. Si
calcola con la formula: AUCos x DOSEev/AUCev x DOSEos, la biodisponibilit sar del 100%
quando la AUC orale sar uguale a quella endovenosa a parit di dose, mentre minore sar la
biodisponibilit orale, maggiore dovr essere la dose orale da somministrazione al fine di garantire
una pari efficacia rispetto alla via endovenosa.
- Monitoraggio terapeutico farmaci (TDM): determinazione delle concentrazioni di farmaco nei
liquidi biologici allo scopo di regolare la dose per migliorarne l'effetto terapeutico.

Preparazioni farmaceutiche
Per poter essere somministrati i farmaci devono adattarsi alle vie di somministrazioni, spesso
richiedono l'associazione con sostanze che le conferiscono una forma ottimale (eccipienti).
Le forme farmaceutiche sono officinali (pronte in farmacia) e magistrali (preparate dal farmacista) a
loro volta divise in galeniche (non brevettate) e specialit (brevettate).
Le forme farmaceutiche sono classificate in base alle vie di somministrazione:
preparazioni solide per uso orale: pillole e capsule
preparazioni liquide per uso orale: sciroppi e tisane
preparazioni per applicazioni cutanee: pomate e creme
preparazioni per inalazioni: liquidi per inalazione
preparazioni farmaceutiche pressurizzate: spray
preparazioni parenterali: preparazioni iniettabili
preparazioni nasali, auricolari, oftalmiche: colliri
preparazioni per cavit inferiori: supposte.

FATTORI DI VARIABILITA' DI RISPOSTA AI FARMACI

1) Fattori inerenti al farmaco:

A) Formulazione farmaceutica
B) Schema terapeutico
C) Tolleranza ed accumulo

A) Formulazione farmaceutica: per la somministrazione orale la F maggiore per le soluzioni,

minore per le capsule poich il tempo di assorbimento condizionato dall'eccipiente, per le vie
intramuscolare e sottocutanea le soluzioni acquose sono ottimali, per la via endovenosa bisogna fare
attenzione ai dosaggi, per quella inalatoria i farmaci dell'anestesia locale vengono assorbiti
completamente dall'epitelia polmonare, per la via cutanea si usano creme e pomate per ottenere
effetti locali.
La F relativa di un farmaco la biodisponibilit di un farmaco rispetto a quella di riferimento
somministrato alla stessa dose per la stessa via.
La bioequivalenza il principio di 2 formulazioni farmaceutiche che alla stessa dose presentano lo
stesso assorbimento.
B) Schema terapeutico: nella prima fase si determina il regime posologico, la via di
somministrazione poi si raggiunge lo steady state dopo 4-5 emivite infine si somministra o una dose
di carico o una dose di mantenimento e si fanno valutazioni sulla durata e sull'intensit degli effetti
e degli eventuali effetti collaterali.
C) Tolleranza ed accumulo:
Farmacoaccumulo: effetto tossico che si verifica quando non si attendono 5 emivite del farmaco a
seguito di pi somministrazioni:
- costanza azione farmaceutica: intensit e durata effetti uguali ad ogni somministrazione (aspirina)
- accumulo: aum della permanenza del farmaco nell'organismo (non aspetto tutta la farmacocinetica
e risomministro il farmaco) ed inversmente proporzionale alla dose eliminata per ogni intervallo.
- ipersensibilit: aum intensit e durata effetti.
- tolleranza: dim intensit e durata effetti (morfina), in questo caso dovr aum dose per avere gli
stessi effetti quindi far: 7 gg morfina poi 7 gg fans poi 7 gg analgesici locali per evitare tachifilassi
(farmacoabitudine veloce) o bradifilassi (farmacoabitudine lenta).
Farmacoabitudine: tolleranza dell'organismo al farmaco in seguito a pi somministrazioni ripetute
in tempi brevi, pu essere semplice (non provoca disturbi, Aspirina), voluttuaria (desiderio
abbastanza intenso, Sigaretta) e tossicomanigena (sindrome d'astinenza, Morfina).
In alcuni casi si parla di farmacoabitudine falsa come per la mucosa intestinale che assorbe di meno
in funzione della tolleranza ad un farmaco per atrofia, ma somministrando il farmaco per via
endovenosa avremo gli effetti.

2) Fattori inerenti al paziente:

Fattori genetici, dietetici, peso corporeo, et, sesso, gravidanza, stati patologici, complicanze
3) Interazione tra farmaci:
Interazioni farmacocinetiche
Fenomeni emorragici causati dai fans + warfarin (anti-coagulante), complicanza cardiache causate
dai fans + beta bloccanti (anti-ipertensivi).
In fase di assorbimento alterazioni possono alterare la biodisponibilit e di conseguenza ci saranno
reazioni avverse, in particolare gli inibitori della pompa protonica (antiacidi, anti-h2) agiscono sul
pH determinando una dim assorbimento per i farmaci acidi (aspirina) ed un aum assorbimento per i
farmaci basici (antidiabetici orali determinando un ipoglicemia). Anche l'utilizzo di atropina ed
oppioidi dim assorbimento di farmaci tra cui il paracetamolo.
In fase di distribuzione i fans spiazzano il warfarin dai siti di legame delle proteine plasmatiche
determinandone un aumento della sua quota libera e di conseguenza un potenziamento del potere
anti-coagulante con rischio emorragico.
In fase di metabolismo possono determinare un aum o una dim dell'attivit enzimatica.
In fase di escrezione un pH acido favorisce l'eliminazione di amfetamina (base debole), un pH
basico di barbiturici (acido debole).

Interazioni farmacodinamiche
Ci pu essere un interazione farmacodinamica negativa quando dim efficacia terapia (viceversa),
quando 2 farmaci agiscono sullo stesso recettore possono comportarsi come agonisti sommando i
loro effetti (antistaminico + antiacidi) o da antagonisti riducendo effetti (beta stimolanti + beta
bloccanti), su recettori diversi con interazione negativa come istamina (broncospasmo da recettori
H1) + adrenalina (broncodilatazione da recettori beta 2) o con interazione positiva come beta
stimolanti (aum cAMP) + teofillina (inizione fosfodiesterasi prolungandone effetti), sui flussi ionici
con l'uso di diuretici ci sar aum escrezione K che peggiora effetti tossici digossina quindi uso Ca
antagonisti per attenuare la contrazione muscolare, sull'attivit enzimatica infatti i fans bloccano
l'enzima Cox-1 e Cox-2 (che trasformano acido arachidonico in alcuni mediatori dell'infiammazione
come le prostaglandine) ma hanno anche attivit inibente l'attivit aggregante piastrinica che
sommata al warfarin determina un aumento del rischio emorragia.

Risposte abnormi alla somministrazione di un farmaco

- Reazioni idiosincrasiche: si manifestano alla prima somministrazione, in condizioni di normalit
somministrando una dose terapeutica il 90% della stessa deve avere effetti positivi ma in questo
caso avr ipersensibilit dovuta ad un difetto genetico(mancanza enzima). E' una Reazione Avversa.
- Reazioni allergiche: la farmacoallergia una risposta abnorme che si manifesta alla seconda
somministrazione di un farmaco dopo che questo la prima volta ne ha determinato la
sensibilizzazione, esso si comporter da antigene formando gi anticorpi la prima volta (penicellina)
e compariranno eritema cutaneo lieve o edema faringeo grave, se viene liberata molta istamina
l'eccessiva vasodilatazione porta allo svenimento.
L'antigene una sostanza capace di produrre anticorpi, l'aptene ha capacit antigenica ma non
quella di produrre anticorpi (ma l'acquista se si complessa con la membrana plasmatica).
La Penicillina un potente batteriostatico (degrada la parete cellulare impedendo la sintesi
proteoglicano), mentre battericida una sostanza la quale uccide direttamente i batteri.
La battericemia la concentrazione di batteri nel sangue, setticemia riproduzione di batteri nel
sangue, dismicrobismo l'effetto antibiotico di tali farmaci, ma a volte sono utilizzati alcuni farmaci
(Oleicia) che non vengono assorbiti ma ripristinano il trofismo gastro-intestinale (considerato
esterno all'organismo).
La reazione allergica si pu manifestare anche al primo contatto con la sostanza infetta (cibo
contaminato).

RECETTORI

I farmaci per determare i propri effetti devono interagire con proteine regolatrici suddivise in:
enzimi (aspirina che inibisce le Cox)
canali ionici (analgesici locali che inibiscono i canali per il Na)
trasportatori (antidepressivi che inibiscono la ricaptazione di serotonine e noradrenalina)
recettori.

Questi ultimi sono proteine a basso peso molecolare (40 Kda). L'interazione di un farmaco con un
recettore reversibile per i legami ionici, ad idrogeno e forze di Van der Waals perch sono legami
deboli, abbiamo Agonisti le cui propriet sono affinit recettoriale (legame) ed attivit intrinseca
(effetti attivazione) ed Antagonisti le cui propriet sono affinit recettoriale, mancanza di attivit
intrinseca, inibisce azione agonista bloccando sito di legame:
Agonisti reversibili che in seguito al legame farmaco-recettore determinano una cascata di
eventi intracellulari (2 messaggero) che porta all'attivazione della cellula
Antagonisti reversibili rendendo impossibile il legame dell'agonista poich esso blocca il
sito di legame sullo "stesso sito dell'agonista" (antagonista competitivo) o su un "sito
regolatorio" (allosterico)
Irreversibili: mentre l'interazione irreversibile per il legame covalente perch un legame
forte. Un esempio il legame dell'Alfa-Bungarotossina con il recettore nicotinico.

Tra i principali Agonisti Antagonisti abbiamo:

(Acetilcolina Atropina, Noradrenalina Fentolamina, Istamina Ranitidina).
Le molecole che hanno effetto sui recettori sono amine biologiche (Adrenalina, Noradrenalina,
Serotonina) e peptidi (Sostanza P, Angiotensina II, Ormoni) che andranno a determinare una serie di
eventi a cascata attivando i recettori metabotropici

Vi sono diverse teorie che spiegano l'interazione farmaco-recettore:

Teoria dell'occupazione: l'effetto di un farmaco direttamente proporzionale al grado di
occupazione del recettore.
Teoria dell'attivit intrinseca: i farmaci hanno un affinit ed attivit intrinseche proprie
Teoria del complesso ternario: il complesso farmacorecettore interagisce con una g-protein
Teoria del doppio strato: esistono 2 conformazioni del recettore a riposo o attivo.

L'efficacia di un farmaco misurata grazie all'affinit recettoriale, n molecole per sito e n di

recettori cellulari. Meccanismo competitivo: Ach e Curaro competono per lo stesso recettore,
quantit eccessive di uno spiazzano l'altro. Blocco nicotinico: Succinilcolina (depolarizzante) non
posso utilizzare inibitore colinesterasi ma devo aspettare il suo metabolismo. L'antidoto una
sostanza che si lega ad un'altra grazie a legami fisico-chimici e bloccano la sostanza in questione

Classi di recettori: A seconda della topologia (localizzazione), troviamo:

Recettori di membrana: per molecole che non riescono ad attraversare la membrana plasmatica
dotata di un bilayer fosfolipidico ed abbiamo:
Recettori accoppiati ad una G-protein: recettori di membrana che trasducono informazioni di
una vasta gamma di neurotrasmettitori ed ormoni formati da una singola catena
polipeptidica che attraversa 7 volte la membrana plasmatica e sono accoppiati a G-Protein le
quali sono formate da 3 subunit (alfa, beta e gamma) di cui solo l'alfa lega ed idrolizza il
GTP in GDP consistendo in un eterotrimero che cambia conformazione in seguito
all'attivazione (Stereoisomerismo). Essa in grado di modulare l'azione di 2 messaggeri.
Si dividono in:
Gs stimolanti l'attivi dell'adenilato-ciclasi la quale aum cAMP che interagisce con la PKA
(protein chinasi cAMP dipendente) cha a sua volta fosforila enzimi, proteine strutturali,
canali. La classica funzione della via cAMP/PKA quella della mobilizzazione del
glicogeno epatico dopo stimolo catecolaminergico. La noradrenalina che si libera dallo
stimolo ipoglicemico, attiva i recettori adrenergici sugli epatociti e tramite una proteina G
stimolatoria (Gs) mette in modo la produzione di cAMP tramite una adenilatociclasi che
attiva la PKA che fosforila l'enzima glicogeno fosforilasi che a partire dal glicogeno arriva
alla liberazione di glucosio. Al termine della sua azione l'cAMP viene inattivato in 5-AMP
dalla Fosfodiesterasi. Stimolano anche l'enzima guanilato-ciclasi che produce cGMP che
attiva la PKG che va a fosforilare proteine specifiche.
Gi che hanno attivit opposta.
Gq che attivano l'enzima fosfolipasi C che da vita all'IP3 (inositolo trifosfato) e DAG
(diacilglicerolo), il primo determina la fuoriuscita di Ca dal reticolo sarcoplasmatico, il
secondo grazie a questo Ca attiva la PKC (protein-chinasi calcio-fosfolipidi dipendente).
Esse hanno anche un'attivit sui canali ionici, le Gs attivano i canli per il Ca, l'opposto le Gi.
Un esempio sono i recettori muscarinici per l'Ach, recettori Alfa e Beta adrenergici,
dopaminergici, 5HT2 serotoninergici, istaminergici, dell'ACTH, Prostaglandine,
Vasopressina (metabotropici).
Recettori canale: sono complessi macromolecolari formati da subunit proteiche che si
assemblano per determinare un canale idrofilico. Le subunit attraversano pi volte la
membrana plasmatica e l'apertura del canale causata dal legame del ligando con il sito
posto all'esterno della membrana producendo un rapido afflusso di ioni in entrata o in uscita.
Neurotrasmettitori quali Ach, Serotonina, Glutammato (permeabili a Na e Ca), Gaba e
Glicina (permeabili a Cl) si legano a recettori accoppiati a canali ionici. Un esempio il
recettore nicotinico per l'Ach (ionotropico) infatti esso composto da 2 subunit ed
occorreranno 2 molecole di Ach per attivarlo e dare vita al potenziale di placca in miniatura,
anche i recettori Gaba A e i recettori 5HT3 serotoninergici.
Recettori per le citochine
Recettori con attivit guanilato-ciclasica

Recettori intracellulari: per molecolo lipofile che attraversano la membrana plasmatica come gli
ormoni steroidei, tiroidei e le vitamine A e D. Gli ormoni steroidei dopo aver attraversato la
membrana si legano ai recettori intracellulari attivandoli determinando una traslazione di questo
dimero all'interno del nucleo modificando sequenze specifiche di DNA che attivano o inibiscono la
trascrizione di determinati geni.
Anche piccole molecole come l'ossido nitrico NO pu svolgere l'attivit di un 2 messaggero
attraversando con facilit la membrana si legano a proteine citosoliche controllando sia la
contrazione muscolare che la modulazione del rilascio di neurotrasmettitori.

Recettori pre-sinaptici: a livello delle terminazioni nervose regolano il release di mediatore, a livello
del corpo cellulare e dendriti dim l'attivit elettrica (Iperpolarizzazione):
Autocettori: attivati dallo stesso mediatore
Eterocettori: attivati da un diverso mediatore

Come recettori possiamo trovare:

sostanze endogene (M1, Alfa, Beta, H1, 5HT2....)
enzimi (Aspirina blocca le Cox-1)
canali ionici (anestesia locale blocca canali Na)
acidi nucleici (antibiotici)
proteine strutturali (colchicina contro la gotta).
Il recettore pu essere silente (non si attiva). Particolari cellule del sistema nervoso come le cellule
gliali hanno funzioni di supporto, metabolizzazione e ricaptazione del mediatore.

TRASPORTO IONICO

Canali ionici: complessi multiproteici che formano pori idrofilici attraverso modificazioni
conformazionali delle proteine che formano dei canali attraverso i quali passano i flussi ionici. In
base ai meccanismi di attivazione abbiamo:
- canali attivati da ligando (recettori canale): vedi prima
- canali voltaggio-dipendenti: attivati dal potenziale d'azione

I principali canali ionici trasportano Na, Ca, Cl all'interno della cellula, K all'esterno.
Canali per il Na: presenti tipicamente in cellule neuronali e nei cardiomiociti. Alcuni farmaci
anticonvulsionanti bloccano questi canali e di conseguenza le scariche epilettiche, gli anestetici
locali bloccano questi canali a livello delle fibre sensitive determinando iperpolarizzazione che non
permette la conduzione dello stimolo doloroso, infine gli anti-aritmici inibendo questi canali
riducono velocit di conduzione dello stimolo (effetto dromotropo negativo) e frequenza
contrazione (effetto cronotropo negativo).
Canali per il Ca: regolano la contrazione muscolare, rilascio neurotrasmettitori e secrezione
ormonale, esistono 2 tipologie di canale: i canali T a basso voltaggio che subito si inattivano e i
canali L ad alto voltaggio che si inattivano dopo.
Canali per il K: l'apertura di questi canali determina l'efflusso di K all'esterno della cellula per
gradiente di concentrazione e l'effetto sar un iperpolarizzazione della membrana a seguito
dell'uscita di cariche di segno positivo (si passa da -70 mV a -90mV) rendendo pi difficile il
raggiungimento del valore soglia e la conseguente nascita del potenziale d'azione stabilizzando la
membrana.
Canali per il Cl: l'apertura di questi canali determina un afflusso di Cl all'interno della membrana
secondo gradiente di concentrazione determinando iperpolarizzazione della membrana.

Pompe e scambiatori: la membrana plasmatica ha sia funzioni di isolare il citosol dall'ambiente

extracellulare sia di permettere un continuo scambio di sostanze con lo stesso. Il trasporto pu
essere sia attivo che passivo. Nel primo caso le molecole vengono scambiate contro gradiente di
concentrazione e necessitano di pompe (usano ATP) e di scambiatori (usano energia elettrochimica
dei legami), pu coinvolgere un composto (uniporto) o pi composti (cotrasporto) che pu
suddividersi in trasporto nello stesso senso (simporto) e trasporto in senso opposto (antiporto),
mentre nel secondo caso le molecole diffondono per gradiente di concentrazione o elettrochimico.

Pompe: complessi enzimatici che idrolizzando l'ATP trasportano ioni contro gradiente.
Pompa Na/K ATPasica: trasporta 3 ioni Na fuori e 2 ioni K dentro la cellula, questa pompa
 consuma il 30% dell'ATP generato dalla cellula stessa. Una sua importante funzione a
livello cardiaco rappresentando il bersaglio della Digitale che blocca questa pompa
determinando un aum Na intracellulare che inverte l'attivit dello Scambiatore Na/Ca (che in
condizioni normali porta 3 ioni Ca fuori e 1 ione Na dentro) che espelle ioni Na e fa affluire
all'interno ioni Ca che a sua volta libera il Ca-free-Ca dai reticoli sarcoplasmatici
determinando un significatico aum Ca intracellulare.
Pompa protonica: scambia 1 ione K all'interno e 1 ione H all'esterno del lume gastrico,
situata tipicamente sulla membrana cellulare parietale gastrica dove secerne protoni ed
acidifica l'ambiente gastrico (pH 1). Le vie vagali prendono rapporto con i neuroni
colinergici che innervano le cellule parietali, le cellule che producono Gastrina e quelle che
producono Somatostatina. Nella cellula parietale gastrica, in condizioni di riposo la pompa
H-K-ATPasi conservata in strutture vescicolari che non hanno rapporto con il lume e non
sono a contatto con il K. L'attivit di integrazione delle vescicole alla membrana con relativa
esposizione delle proteine controllata da:
Ach nel fondo gastrico agisce attraverso recettori di tipo muscarinico (M3) anchessi
accoppiati ad una proteina Gq che attiva la fosfolipasi C con la formazione di IP3 ed aumento
del calcio intracellulare che trasloca la Pompa protonica sulla membrana.
Gastrina viene prodotta da meccanismi di distensione e tramite il sangue raggiunge il fondo
gastrico essa interagisce con recettori specifici accoppiati a proteine Gq che attivano la
fosfolipasi con formazione di IP3 ed aumento del Ca intracellulare.
Istamina liberata dalle Cellule enterocromaffini light che interagisce con recettori H2 che
causa aum di cAMP (meccanismo + importante di formazione Pompa).
Somatostatina viene liberata in caso il pH si abbassi troppo (acido) bloccando la produzione
di Gastrina ed Istamina.
L'aumento di Ca e di cAMP determinano in entrambi i casi una fosforilazione delle proteine
che mantengono ancorate le vescicole con dentro le pompe svincolandole e permettendone
l'esposizione sulla membrana plasmatica. In tal modo la pompa che non aveva rapporti con
il lume ora viene a contatto con gli ioni potassio che entrano nella cellula in cambio degli
ioni idrogeno che fuoriescono giungendo nel lume contemporaneamente si attiva una
corrente di ioni Cl in uscita; viene cos attivata la secrezione dell'acido cloridrico (Hcl).
Questa pompa il bersaglio di farmaci antiacidi che inibiscono l'attivit ATPasica e
l'influsso ioni K (Ranitidina).
Le Cellule Epiteliali producono Bicarbonato e Muco (stimolate da Prostaglandine) (pH 6,5)
Le Cellule Parietali inibiscono la Pompa (stimolate da Prostaglandine)
Pompa Ca ATPasi: enzima che regola la concentrazione citosolica di Ca espellendolo dalla
cellula, ma la sua sola attivit non basta infatti viene accoppiato con lo Scambiatore Na/Ca.
Scambiatori: complessi che utilizzano l'energia elettrochimica proveniente dai legami.
Scambiatore Na/Ca: espresso in cellule nervose e muscolari, espelle 3 ioni Ca e introduce 1
ione Na e si attiva quando il Ca supera certi valori. A seguito di aum di Na intracellulare vi
un inersione del trasporto ionico (vedi prima).
Sistema di recupero dei neurotrasmettitori: alcuni farmaci come gli anti depressivi agiscono
come inibitori della ricaptazione di noradrenalina e serotonina, inoltre alcuni composti
psicostimolanti come la cocaina e l'ecstasy esercitano i loro effetti psicotropi agendo da
inibitori rispettivamente del reuptake della Noradrenalina e della Dopamina.

SISTEMI DI TRASMISSIONE

Neurone:
Corpo cellulare: assicura sintesi neurotrasmettitore
Assone: espansione citoplasmatica che permette di assicurare connessioni ed informazioni
tra i diversi neuroni attraverso le secrezioni di mediatori
 Trasporto assonico: di proteine e/o macromolecole del corpocellulare alle terminazioni
presinaptiche grazie alle tubuline (ortogrado ATP-dipendente, retrogrado dalle
terminazioni al corpocellulare)
Reticolo endoplasmatico: si estenden dal corpo cellulare all'assone.

Neurone Pre-sinaptico: - sintesi di neurotrasmettitore

- uptake (deposito in vescicola)
- metabolismo (parziale)
Spazio Intersinaptico: - liberazione
- reuptake
- metabolismo
Neurone Post-sinaptico: - attivazione recettore specifico
- metabolismo
Sostanze liberate: - neurotrasmettitore
- ormone
- sostanze biologicamente attive
I neurotrasmettitori sono sintetizzati e liberati dal neurone, agiscono su specifici recettori, azioni
rapide e fugaci, le sostanze biologicamente attive sono sintetizzate dai tessuti ed hanno effetti
specifici su organi, gli ormoni sono rilasciati nel sangue, sintetizzati da ghiandole specifiche,
trasportanti nel sangue dall'alfa globulina.
Falso mediatore: - analogia strutturale mediatore
(agonista debole) - depositato e rilasciato come mediatore
- possono avere attivit recettoriali (ma minori)
- impediscono al vero neurotrasmettitore di legarsi al recettore
Tra esse troviamo l'Alfa-Metilnoradrenalina, Tiramina.

Con un farmaco possiamo intervenire nelle varie fasi del meccanismo d'azione di un
neurotrasmettitore: ad esempio L'Ach:
Emicolineo: blocca la colina non facendola entrare nel neurone colinergico (Sintesi)
Vesamicolo: Ach rimane nel citoplasma e viene metabolizzato (Deposito)
Tossina botulinica: blocca esocitosi di Ach nello spazio sinaptico (Rilascio)
Inibitori colinesterasi: bloccano le colinesterasi che degradano l'Ach (Reuptake)
Particolari cellule come le Cellule Gliali hanno funzioni di supporto, metabolizzano
neurotrasmettitore e lo ricaptano.

Cotrasmissione: - facilitazione risposta trasmissione

- inibizione risposta neurotrasmissione
- modulazione pre-sinaptica della liberazione o sintesi mediatore
- su un altro recettore post-sinaptico di un neurone adiacente

Trasmissione catecolaminergica: le catecolammine sono molecole che presentano un catecolo, un

anello aromatico con 2 ossidrili in posizione 3 e 4 ed un'ammina. Tra esse troviamo la Dopamina,
la Noradrenalina e l'Adrenalina aventi funzioni a livello del SNC (psichiche e motorie),
periferiche (sistema cardiovascolare).
Il SNA si divide in Simpatico e Parasimpatico. Il primo origina a livello delle corna antero-laterali
della porzione T1 a L3 (toracico-lombare) della sostanza grigia midollare dove si trova il pirenoforo
raggiungendo un ganglio (stazione grigia dove si incontrano 2 neuroni, il pre ed il post-sinaptico)
che forma una catena paravertebrale nelle vicinanze e da qui si dirama il neurone post-sinaptico che
raggiunge l'organo specifico. Il secondo origina a livello di gangli annessi ai nervi cranici e di
gangli annessi alla zona sacrale raggiungendo un ganglio post-sinaptico a livello dell'organo
innervato. Nella pre-sinapsi una depolarizzazione oltre il valore soglia apre i canali per il Ca che fa
fondere le vescicole contenenti Ach per esocitosi con la membrana con il rilascio di mediatore nella
fessura sinaptica, nella post-sinapsi il legame recettore-mediatore apre i canali per il Na che a sua
volta apre i canali per il Ca. Il Simpatico a livello centrale rilasci Ach, mentre a livello periferico
Noradrenalina, mentre il Parasimpatico rilascia sempre Ach sia a livello centrale che periferico. La
stimolazione pu essere diretta (Ach sul recettore), indiretta (inibizione reuptake)

Tra le funzioni del sistema nervoso Simpatico abbiamo (attacca e fuggi): (DIFFUSO)
stimolazione sistema cardiovascolare, induce aum forza di contrazione cardiaca (effetto
inotropo positivo), aum frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo), aum velocit
d'impulso cardiaco (effetto dromotropo positivo) ed aum eccitabilit (effetto batmotropo
positivo).
aum flusso sanguigno cuore e muscoli
aum dilatazione bronchiale
dim produzione Hcl e motilit gastro-intestinale, aum contrazione sfinterica
dim secrezione pancreas
aum produzione renina
aum dilatazione vasi muscolari, dim dilatazione vasi periferici
aum glicogenolisi epatica

Tra le funzioni del sistema nervoso Parasimpatico abbiamo (riposa e digerisci): (LOCALIZZATO)
dim volume sistolico, frequenza cardiaca e pressione
aum costrizione bronchiale
aum produzione Hcl e motilit gastri-intestinale, dim contrazione sfinterica
aum secrezione pancreas
aum secrezioni
dim renina
dim glicogenolisi epatica

Il Simpatico a livello vasale regola sia la costrizione (recettori Alfa) che la dilatazione (recettori
Beta), in particolare:
Adrenalina: affinit Alfa elevata (media per Beta)
Noradrenalina: affinit Alfa elevata (bassa per Beta)
Isoprenalina: affinit Beta elevata dose-dipendente (bassa per Alfa)

1) Somministrando Adrenalina si ha subito un aum pressione seguito da un ritorno ai valori

normali abbastanza rapido.
2) Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e dopo A avr un dim pressione (poich i
recettori Alfa sono bloccati, l'Adrenalina si riversa tutta sui Beta avendo una media affinit)
3) Somministrando Isoprenalina avr dim pressione per l'elevata affinit Beta ma aum della
frequenza cardiaca stimolando i Beta 1
4) Somministrando Noradrenalina avr aum pressione per affinit Alfa.
5) Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e poi NA avr una pressione che rimane
costante a causa della scarsa affinit della NA sui recettori Beta.
6) Somministrando Ach avr dim pressione e frequenza cardiaca per affinit con i recettori M2
7) Somministrando Clonidina avr prima un aum pressione seguito da una dim sistemica della
pressione, nel soggetto iperteso posso dare Clonidina perch i recettori Alfa sono gi
sensibilizzati dal Simpatico quindi essa si riverser sui recettori Beta determinando
vasodilatazione.

Il sistema noradrenergico origina a livello del locus coeruleus e proietta alle aree del SNC ed ha il
compito di regolare il ciclo sonno-veglia, il tono dell'umore, il comportamento alimentare e la
secrezione ormonale (per ogni molecola di NA ci sono 4 ATP).
Il sistema dopaminergico origina soprattutto a livello nigrostriale regolando il comportamento
(emotivo, psichico, mnemonico), il tono muscolare, la coordinazione motoria, fenomeni di
dipendenza da sostanze di abuso.

Le catecolammine vengono sintetizzate nei neuroni catecolaminergici:

Levo-Tirosina idrossilata a Dopa
Dopa decarbossilata in Dopamina
Dopamina idrossilata in Noradrenalina
Noradrenalina nelle Cellule cromaffini della midollare del surrene (derivante dalla
cresta neurale) grazie ad una metilazione (aggiunta gruppo CH3) che avviene con
enzimi specifici trasformata in Adrenalina.
La maggior parte delle catecolammine viene immagazzinata in vescicole dove grazie all'impulso
nervoso vengono liberate per esocitosi nello spazio sinaptico per raggiungere il recettore post-
sinaptico. Il catabolismo delle catecolammine avviene ad opera delle monoamminoossidasi (MAO)
e ad opera delle catecolossidometiltransferasi (COMT) esse si trovano principalmente nel fegato
rene e tratto gastro-intestinale. (i loro inibitori danno troppi effetti collaterali quindi non vengono
utilizzati).

Recettori catecolamminergici
Sono accoppiati a G-protein (metabotropici) e si dividono in recettori adrenergici e noradrenergici.
Recettori adrenergici: si dividono in alfa (1,2) e beta (1,2,3):

- Recettori alfa 1: associati ad una Gq che attivano la Fosfolipasi C che da vita all'IP3 (libera Ca) e
DAG (attiva PKC), esso un recettore post-sinaptico.
muscolatura liscia vasi: contrazione
gastro-intestinale: rilassamento
cuore: contrazione
occhio: contrazione
fegato: aum glicogenolisi e gluconeogenesi

- Recettori alfa 2: associati ad un Gi che inibiscono l'attivit dell'adenilato-ciclasi che dim cAMP
(inibizione canali Ca ed espulsione K fuori dalla cellula), inoltre possiede un autocettore pre-
sinaptico che attivandosi tramite il legame del neurotrasmettitore stesso che viene liberato nella
sinapsi ne determina una sua modulazione in senso negativo che dim il rilascio dello stesso
neurotrasmettitore.
terminali nervosi: dim Noradrenalina e Ach
muscolatura liscia vasale: dilatazione vasi periferici e contrazione vasi muscolari
muscolatura liscia organi: rilassamento
rene: dim escrezione Na, K, Cl e flusso (tubuli prossimali)
pancreas: dim secrezione insulina
piastrine: aum aggregazione piastrinica

- Recettori beta 1: accoppiati ad una Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che stimola
l'apertura dei canali Ca voltaggio-dipendenti che determinano la contrazione.
cuore: aum forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo positivo), aum frequenza
cardiaca (effetto cronotropo positivo), aum velocit d'impulso cardiaco (effetto
dromotropo positivo) ed aum eccitabilit (effetto batmotropo positivo)
rene: aum renina (apparato juxta-glomerulare)

- Recettori beta 2: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che attiva la
PKA che fosforila la chinasi della catena leggera di miosina inattivandola determinando
rilassamento.
bronchi: rilassamento
gastro-intestinale: rilassamento
coronarie e grandi vasi: rilassamento
metabolismo glucosio: aum glicogenolisi e gluconeogenesi

- Recettori beta 3: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che
attiva la lipolisi a livello del tessuto adiposo.

Recettori dopaminergici: esistono 2 famiglie di recettori: D1 accoppiati ad una Gs che attiva

l'adenilato-ciclasi che aum cAMP (o stimolano la Fosfolipasi C), D2 accoppiati ad una Gi che
inibisce la produzione di cAMP che aum correnti del K e dim quelle del Ca.

Simpaticomimetici
Composti di natura catecolaminergica e non che mimano l'azione del sistema nervoso simpatico:

Diretti:
Agonisti dei recettori alfa: gli alfa 1 agonisti hanno effetto vasocostrittivo che determina un
aum pressione utile nello shock cardiogeno, la fenilefrina viene usata sottoforma di gocce o
spray nasali per contrarre i vasi sanguigni della mucosa nasale per dim gonfiore e
produzione di muco. Gli alfa 2 agonisti sono usati come anti-ipertensivi come la clonidina
che causa un'inibizione delle fibre simpatiche afferenti a livello del tronco cerebrale. Essa
utile anche nel controllo della sindrome d'astinenza da oppiacei.
Agonisti dei recettori beta: vi sono i selettivi che agiscono o sui beta 1 o sui beta 2 oppure
non selettivi che agiscono su entrambi. L'Isoprenalina il pi potente beta agonista non
selettivo ed ha infatti sia effetti cardiostimolanti che broncodilatatori. Nel trattamento
dell'asma si preferisce usare farmaci selettivi per evitare effetti collaterali (tachicardia)
infatti si usa il Salbutamolo che selettivo per i beta 2 e si differenzia dall'Isoprenalina
perch esso attivo anche per via orale e ha una pi lunga durata d'azione.

Indiretti:
Amfetamina, Efedrina, Tiramina inducono una rapida e breve liberazione di Noradrenalina.
La prima penetra nella terminazione nervosa utilizzando il trasportatore della Noradrenalina
e spiazza le vescicole piene di questo neurotrasmettitore promuovendo il rilascio di
Noradrenalina riducendone anche il reuptake.

Simpaticolitici
Antagonisti dei recettori alfa 1: vengono utilizzati come anti-ipertensivi selettivi perch
causano vasodilatazione senza tachicardia riflessa.
Antagonisti dei recettori beta 1: vengono utilizzati come anti-aritmici ed anti-ipertensivi, se
sono aspecifici provocano come effetto collaterale broncocostrizione.

Trasmissione colinergica: L'Ach viene sintetizzata dalla colina e dall'acetil-Coa ad opera

dell'enzima colinoacetiltranferasi a livello del citosol e viene subito immagazzinata nelle vescicole
sinaptiche (concentrazione in esse 100 volte a quella nel citosol), essa viene liberata attraverso una
depolarizzazione a livello dei neuroni colinergici determina la nascita del potenziale d'azione che
apre i canali per il Na voltaggio-dipendenti (entra la colina) successivamente viene complessata con
l'acetil-coa ed immagazzinata immediatamente in vescicole altrimenti verrebbe degradata, infine il
potenziale d'azione fa entrare il Ca che determina la fusione delle vescicole alla membrana e la
liberazione di Ach nella fessura sinaptica.
La continua e lenta liberazione di Ach responsabile della nascita del potenziale di placca in
miniatura e la quantit di Ach liberata anche modulata da autocettori pre-sinaptici muscarinici e
nicotinici.
La liberazione di Ach bloccata dalla tossina botulinica che in alte concentrazioni porta a paralisi
progressiva del sistema nervoso Parasimpatico e motorio.
Gli enzimi acteil-colinesterasi e butiril-colinesterasi si occupano del metabolismo dell'Ach
trasformandola in colina e acetato. Il primo presente nei tessuti nervosi centrali e periferici e
riesce ad idrolizzare 5000 molecole di Ach al secondo per enzima, il secondo presente nel plasma,
nel fegato, nella cute e nella muscolatura liscia gastro-intestinale.

Neuroni colinergici Si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico:

1) Motoneuroni spinali: prendono contatto con le fibre muscolari grazie alla placca
neuromuscolare ed inducono contrazione grazie alla liberazione di Ach che raggiunge
recettori nicotinici, vi una patologia la miastenia gravis che una malattia autoimmune
nella quale si formano anticorpi che danneggiano i recettori nicotinici della placca non
permettendo la nascita del potenziale d'azione.
2) Neuroni pre-gangliari del Simpatico: situati a livello spinale liberano Ach a livello dei gangli
periferici, l'Ach si lega ai recettori nicotinici che attivano neuroni post-gangliari
(adrenergici) che esercitano azioni sulla muscolatura liscia vasale e viscerale, metaboliche e
di regolazione cardiaca.
3) Sistema nervoso Parasimpatico: l'Ach liberata sia a livello centrale che periferico ed in
particolare si lega ai recettori nicotinici post-gangliari che a loro volta rilasciano Ach che si
lega a recettori muscarinici presenti sugli effettori (ghiandole esocrine, muscolatura liscia,
cellule pacemaker).

Azioni muscariniche e nicotiche dell'Ach sugli organi periferici:

Recettori muscarinici:
occhio: contrazione e miosi
ghiandole esocrine: secrezione
bronchi: costrizione e secrezioni
cuore: effetto inotropo negativo, rallentata conduzione e bradicardia
vasi: liberazione NO e conseguente vasodilatazione
gastro-intestinale: aum tono e secrezione gastrica e rilasciamento sfinteri
sistema riproduttivo maschile: erezione

Recettori nicotinici:
muscoli scheletrici: contrazione
ghiandole surrenali: liberazione Adrenalina e Noradrenalina
gangli simpatici periferici: attivazione del sistema simpatico con liberazione di NA

Inibitori delle colinesterasi

Essi possono essere reversibili o irreversibili, selettivi o non selettivi, essi sono chiamati anche
colinomimetici indiretti in quanto non agiscono sui recettori ma potenziano e prolungano l'azione
dell'Ach.
Inibitori reversibili: troviamo tra questi la Neostigmina che non penetra nel SNC usata per il
trattamento sintomatico della miastenia gravis in quanto inibendo le colinesterasi aum la quantit di
Ach disponibile a livello della placca neuromuscolare, viene utilizzato anche Edrofonio.
Inibitori irreversibili: non hanno impieghi terapeutici e sono usati come insetticidi o come
aggressivi chimici, tra essi troviamo il Sarin (gas nervino) che determina un'intensa attivazione
colinergica con aum secrezioni e scosse muscolari seguite da una paralisi generalizzata.
Recettori nicotinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati ad un canale ionico (ionotropico).Esistono 3 tipi
di recettori nicotinici: muscolari, gangliari, neuronali.

1) Muscolari: passaggio dell'impulso dai motoneuroni spinali alla placca neuromuscolare e

della stimolazione del sistema nervoso autonomo, la sua risposta eccitatoria aum della
permeabilit al Na e K.
Agonisti: Ach Antagonisti: Tubocurarina
2) Gangliare: come i muscolari
Agonisti: Ach Antagonisti: Mecamilamina
3) Neuronale: coinvolti nei meccanismi dell'attenzione causando ingresso di ioni Ca.
Agonisti: Ach Antagonisti: Mecamilamina

Agonisti nicotinici: Succinilcolina e Nicotina

Antagonisti nicotinici: A) Bloccanti neuromuscolari (miorilassanti o curarici)
B) Bloccanti gangliari

A) Bloccanti neuromuscolari:
bloccanti non depolarizzanti: agiscono come antagonisti dei recettori nicotinici sulla placca
neuromuscolare (Tubocurarina alcaloide estratto dal curaro)
bloccanti depolarizzanti: agiscono come agonisti sui recettori nicotinici ed inducono una
depolarizzazione prolungata che causa paralisi muscolare perch l'Ach non viene
rapidamente rimossa. (succinilcolina) in questo caso non si utilizzano gli inibitori delle
colinesterasi perch la presenza dell'Ach peggiorerebbe solo gli effetti depolarizzanti.
Essi vengono usati nel corso dell'anestesia generale per indurre rilassamento muscolare (basse dosi
associate a barbiturici) per interessa anche i muscoli respiratori quindi il soggetto deve essere
assististito con la respirazione artificiale, non passano la barriera emato-encefalica e quindi i loro
effetti sono solo periferici. La paralisi pu essere interrotta con la Neostigmina che inibisce le
colinesterasi determina un aum di Ach a livello della placca che per competizione sposta i bloccanti
dai recettori nicotinici (usata in chirurgia per ripristinare il tono muscolare e respirazione naturale).

B) Bloccanti gangliari:
Bloccano i recettori nicotinici gangliari e riducono l'attivit del Simpatico e Parasimpatico, ne
consegue vasodilatazione e ipotensione, tachicardia, riduzione del tono e motilit intestinale, blocco
secrezioni, midriasi (utilizzati negli interventi chirurgici per ridurre flusso sanguigno ed emorragie).

Recettori muscarinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle G-protein (metabotropici), attraverso le
quali modulano diversi meccanismi come l'adenilato-ciclasi e le permeabilit per il K e Ca.
L'attivazione di questi recettori comporta meccanismi gi visti prima. Esistono 5 diversi recettori:

M1: localizzati nel cervello, ghiandole, gangli simpatici, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C
che aum l'IP3 e DAG che d aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta
eccitatoria. Implicati nell'attenzione, memoria e sonno REM, nello stomaco stimolandoli aum la
secrezione gastrica.
M2: localizzati nel cervello, muscolatura liscia, cuore, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum
conduttanza K e dim conduttanza Ca e come risultato una risposta inibitoria. Mediano l'azione
inibitoria del vago esercitando un'inibizione pre-sinaptica che dim rilascio Ach (autocettori).
M3: localizzati nel cervello, ghiandole, muscolatura liscia, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi
C che aum l'IP3 e DAG che d aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta
eccitatoria. Mediano la formazionione di No a livello endoteliale
M4: localizzati nel cervello, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum conduttanza K e dim
conduttanza Ca e come risultato una risposta inibitoria.
M5: localizzati nel cervello, occhio, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C che aum l'IP3 e DAG
che d aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta eccitatoria.

Per tutti questi recettori i principali Agonisti troviamo l'Ach ed i principali Antagonisti troviamo
l'Atropina. Troviamo anche:
Agonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci colinomimetici diretti in quanto
riproducono direttamente le azioni dell'Ach sui recettori. Essi sono di origine naturale come la
Muscarina e di origine sintetica come il Corbacolo.
La Muscarina non ha interesse terapeutico ma solo tossicologico infatti viene estratta dalla amanita
muscaria, l'avvelenamento da muscarina d nause, vomito, salizaione, diarrea, disturbi visivi,
bradicardia, broncospasmo ed ipotensione che sono tutti sintomi di natura parasimpatica che
vengono antagonizzati dall'Atropina.
Antagonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci parasimpaticolitici perch bloccano le
funzioni del Parasimpatico in quanto sono antagonisti competitivi e reversibili dell'Ach.
Le loro azioni possono essere antagonizzate dagli inibitori delle colinesterasi, in tal caso per la
legge di azione di massa l'Ach sposta l'antagonista dal recettore.
Il pi importante antagonista l'Atropina alcaloide di origine naturale estratto dalla pianta atropa
belladonna cos chiamata perch durante il rinascimento veniva utilizzato il suo estratto nell'occhio
per indurre midriasi e rendere lo sguardo femminile pi affascinante.
L'Atropina viene applicata localmente sotto forma di collirio all'1% (concentrazione usuale) per
indurre un'intensa midriasi per esaminare attentamente il fondo oculare durando molte ore (lunga
azione). Somministrando 1 mg di Atropina si ottiene secchezza delle fauci, tachicardia e lieve
midriasi.

A livello gastro-intestinale i farmaci antimuscarinici vengono utilizzati come antispastici, per il

trattamento dell'ulcera gastrica antagonizzando selettivamente gli M1 ma si ottiene tachicardia come
effetto collaterale (azione sugli M2)
A livello dell'apparato respiratorio l'Atropina riduce tutte le secrezioni ed induce broncodilatazione
anche se nel trattamento dell'asma stata sostituita dai pi selettivi Ipratropio ed Oxitropio che
riducono il broncospasmo senza effetti collaterali e vengono prescritti insieme ai cortisonici e beta 2
stimolanti.
A livello del tratto urogenitale l'Atropina viene utlizzata come antispastico nelle coliche renali e per
il controllo dell'incontinenza.
L'Atropina inoltre viene impiegata in anestesia per prevenire i riflessi vagali indotte dalle manovre
chirurgiche sugli organi viscerali e per ridurre gli effetti muscarinici della Neostigmina
somministrata per interrompere la curarizzazione.

Trasmissione serotoninergica: La Serotonina viene sintetizzata a partire dall'aminoacido L-

Triptofano che fa parte degli aminoacidi essenziali che devono essere introdotti tramite dieta
(contenuto nella cioccolata). La sua sintesi avviene nei neuroni serotoninergici e la sua
degradazione avviene grazie alle monoaminoossidasi di tipo A (MAO-A).
La Serotonina un importante neurotrasmettitore e vasocostrittore, viene immagazzinata in
vescicole e rilasciata nello spazio sinaptico grazie ad una depolarizzazione ed interagisce con
specifici recettori post-sinaptici, l'interruzione del segnale dovuta alla sua ricaptazione ed al suo
metabolismo.
Tra i vari ruoli abbiamo anche controllo del sonno, tono dell'umore, ansia, paura, aggressivit,
motivazione,ricompensa, apprendimento, memoria, fame, controllo ritmi circadiani, regolazione del
sistema neuroendocrino (regolazione asse HPA), risposta allo stress (aum ACTH e Cortisolo),
funzioni sessuali.
I recettori della Serotonina sono tutti accoppiati a G-protein (metabotropici) tranne il recettore
5HT3 che accoppiato ad un canale ionico (ionotropico) permeabile a cationi.
In particolare il recettore 5HT1-A coinvolto nelle risposte comportamentali sopratutto nella
depressione e nell'ansia ed a livello ipotalamico regola la sintesi di ACTH (ormone
adrenocorticotropo), il recettore 5HT2 implicato nelle allucinazioni infine il recettore 5HT3
attraverso il legame con 2 molecole di Serotonina induce l'apertura del canale permeabile ai cationi
Na, K, Ca.
I neuroni serotoninergici originano dai nuclei del rafe e proiettano diffusamente a diverse aree del
SNC, alti livelli di Serotonina si trova nell'intestino, polmoni, reni, cervello, testicoli.

NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMINOACIDI

Inibitori
Il GABA viene sintetizzato dall'acido L-glutammico (derivante dall'alfa-chetoglutarato), la max
concentrazione di GABA si ha nella substantia nigra a livello dei gangli della base.
La sua liberazione avviene grazie ad una depolarizzazione del neurone pre-sinaptico che determina
il rilascio del neurotrasmettitore immagazzinato in vescicole nello spazio sinaptico (fenome Ca-
dipendente), interagendo si con recettori post-sinaptici che pre-sinaptici (autocettori).
Il reuptake dovuto ai trasportatori del Na e del Ca.
I recettori del GABA si dividono in:
GABA A: accoppiati a canali ionici permeabili al Cl, mediano l'azione inibitoria veloce attraverso il
legame di 2 molecole di GABA che determina l'apertura dei canali per il Cl che per gradiente di
concentrazione diffonde all'interno della cellula aum il valore negativo della membrana
determinando quindi iperpolarizzazione.
GABA B: accoppiati a G-protein, mediano l'azione inibitoria lenta che modula negativamente
l'adenilato-ciclasi che determina dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca ed aum
conduttanza per il K.
Gli agonisti dei recettori del GABA determinano miorilassamento, effetto anti-nocicettivo,
broncorilassamento, ipotensione ed inibizione del rilascio di ormoni.
La Glicina esercita la sua attivit inibitoria legandosi a specifici recettori post-sinaptici accoppiati a
canali ionici permeabili al Cl che determinano iperpolarizzazione controllando tono muscoli e
risposte muscolari riflesse. I recettori per la Glicina sono maggiormente espressi nel midollo spinale
e nel tronco encefalico.

Eccitatori
Il Glutammato viene utilizzato come neurotrasmettitore eccitatorio a livello della corteccia motoria
e dell'ippocampo implicato nelle funzioni apprendimento e memoria.
Esso viene sintetizzato attraverso deaminazione ossidativa della glutammina o dall'alfa-
chetoglutarato, viene immagazzinato in vescicole che vengono mobilitate per rilasciare il
Glutammato da un processo Ca-dipendente andandosi a legare con recettori specifici. La sua azione
termina attraverso il reuptake ed il suo metabolismo.
I recettori del Glutammato sono ionotropici che hanno piena funzione eccitatoria (recettori AMPA,
per il Kainato, recettori NMDA) e metabotropici ( I, II, III gruppo).
Recettori del I gruppo a localizzazione post-sinaptica hanno funzione di tipo eccitatorio accoppiati
ad una Gs.
Recettori del II gruppo a localizzazione pre-sinaptica (autocettore) modulano negativamente il
rilascio di Glutammato riducendone il rilascio, a localizzazione post-sinaptica sono accoppiati a Gi.
Recettori del III gruppo a localizzazione pre-sinaptica esercitano un controllo inibitorio accoppiati a
Gi.

Trasmissione istaminergica: L'Istamina viene sintetizzato dall' L-istidina e viene imagazzinata in

mastociti e basofili circolanti, anche le cellule della mucosa gastrica secernono Istamina grazie a
stimoli colinergici controlloando la secrezione gastrica, ma essi sono implicati anche nella
termoregolazione, sistema endocrino, emesi e stato di veglia.
I recettori H1 sono accoppiati a G-protein che attivano la fosfolipasi C formando IP3 che mobilita il
Ca e DAG che attiva la protein-chinasi C (PKC) inducendo vasodilatazione da prostaciclina e da
NO, aum permeabilit. A livello del muscolo liscio determinano contrazione.
I recettori H2 sono accoppiati a G-protein che attivano l'adenilato-ciclasi che aum cAMP a livello
della mucosa gastrica controllando la secrezione di Hcl.
I recettori H3 sono accoppiati a G-protein che dim influsso di Ca a livello del SNC.
I recettori H4 sono localizzati sui mastociti e sui basofili i quali hanno un importante ruolo nel
processo asmatico.
Gli antagonisti dei recettori H1 sono utilizzati come antiallergici, contro la rinite, congiuntivite,
orticaria, punture d'insetto. Gli antagonisti dei recettori H2 sono utilizzati come antisecretori di Hcl
per curare l'ulcera.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ANSIA

Benzodiazepine: la struttura chimica di base consiste in un anello aromatico (benzenico),

condensato con un anello diazepinico. Esse esplicano principalmente i loro effetti a livello del SNC
potenziando selettivamente l'azione del GABA aprendo parzialmente i canali per il Cl.
Esse vengono somministrate oralmente con un buon assorbimento nel tratto gastro-intestinale (pi
comune), intramuscolare con assorbimento meno rapido e meno completo, rettale una valida
alternativa a quella orale nei bambini con convulsioni febbrili con efficacia in 4 minuti utili quindi
nelle emergenze ma anche per i disturbi del sonno.
Esse hanno un'elevata affinita con le proteine plasmatiche e sono molto lipofile ed attraversano
quindi con facilit la barriera emato-encefalica, vengono metabolizzate da enzimi epatici, hanno
emivita breve.
Hanno effetti: ansiolitico, sedativo-ipnotico, anti-convulsionante, miorilassante, il pi diffuso il
Diazepam (valium), con dosaggi bassi che non determinano reazioni avverse

FARMACI ANTIPERTENSIVI

L'ipertensione un fattore di rischio per patologie di diversi organi (cuore, cervello, fegato, rene),
la pressione arteriosa ottimale va da 130 a 80 mmHg. Essa la risultante dell'iterazione tra vari
fattori quali: Tono vascolare, Gittata cardiaca, Resistenza al flusso, Volume sanguigno, controllati
dal sistema nervoso, da ormoni, dall'endotelio.

Tono vascolare modulato dalle Endoteline, Noradrenalina, Angiotensina II, Mineralcorticoidi

(vasocostrizione), Ach, Bradichinina, Prostaglandine, NO (vadsodilatazione).
A livello del SNC (bulbo) partono riflessi barorecettoriali, stimolati dai barorecettori carotidei ed
aortici che inviano segnali eccitatori a seguito di un rialzo pressorio stimolando fibre GABAergiche
le quali indurrano una riduzione del tono simpatico.

Farmaci di I scelta:
Diuretici
Beta-bloccanti
ACE-inibitori
Ca-antagonisti
Antagonisti recettori Angiotensina II

Farmaci di II scelta:
Diuretici e Beta-bloccanti
Diuretici ed ACE-inibitori
Ca-antagonisti ed ACE-inibitori
Vi sono farmaci che agiscono a livello centrale come la Clonidina (alfa 2 agonista), a livello
periferico come i Beta-bloccanti, Alfa e Beta antagonisti, Ca-antagonisti, Diuretici, Vasodilatatori.
Gli ACE-inibitori hanno sia effetti centrali che periferici infatti a livello ipotalamico l'Angiotensina
determina la liberazione di Noradrenalina ed inibizione della sua ricaptazione avendo un effetto
simpaticomimetico indiretto.

Diuretici
Sono farmaci che aumentano il volume urinario e l'escrezione urinaria di Na:
Osmotici
Inibitori dell'anidrasi carbonica
Diuretici dell'ansa
Diuretici tiazitici
Risparmiatori di K
Antagonisti dell'Aldosterone

Sono usati come farmaci perch hanno effetti a basse dosi, riducono la mortalit, poche reazioni
avverse, riducono volume ematico. Essi in base all'escrezione di Na sono ad alta, media, debole
intensit. A forte intensit sono usati per le emergenze ipotensive, quelli a bassa intensit per
determinare abbassamento di pochi mmHg di pressione.

Diuretici tiazitici: tra i diuretici antipertensivi pi utili inibendo il cotrasportatore NA/Cl a livello
del tubulo contorto distale determinando perdita di Na ed acqua ed in concomitanza anche di K,
riducendo il volume extracellulare che dim pressione arteriosa dovuta anche ad i loro effetti
vasodilatatori ma tutto questo meccanismo attiva la produzione riflessa di Angiotensina II la quale
pu essere controllata somministrando anche ACE-inibitori. Spesso sono associati con Beta-
bloccanti risultando un'ottima combinazione.
Essi sono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale con elevata affinit renale. Tra le
reazioni avverse abbiamo: dim escrezione renale di Ca, diabete, ipovolemia, iperlipidemia,
ipopotassiemia ed ipomagnesia che a lungo possono causare tossicit digitalica.

Diuretici osmotici: trasportano acqua all'interno dei tubuli perch aum la concentrazione all'interno
di essi provocando una diuresi acquosa piuttosto che escrezione di Na. Il loro dosaggio eccessivo
causa disidratazione.

Anidrasi carbonica: regolano l'equilibrio acido-base a livello dei tubuli inibendo l'enzima anidrasi
carbonica che determina aum escrezione renale di bicarbonato, Na, K, acqua utilizzato quindi
soltanto nei casi di acidosi plasmatica e glaucoma.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Svolge un ruolo prominente nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e nello scompenso cardiaco.
Principalmente il fegato produce Angiotensinogeno il quale viene trasformato in Angiotensina I
dalla glicoproteina Renina prodotta dall'apparato juxta-glomerulare renale.

La liberazione di Renina mediata da:

Barorecettori vasali che rilevano ipotensione

Deplezione cronica di Na
Beta-agonisti
Glucagone, Prostaglandine, Diuretici
Mentre inibita da:
Beta-bloccanti
Vasopressina ed Angiotensina (vasocostrittori)
Alfa-stimolanti (Noradrenalina)
A questo punto l'Angiotensina I viene trasformata in Angiotensina II dall'enzima ACE (angiotensin-
converting enzyme) anch'essa una glicoproteina molto diffusa a livello polmonare, cerebrale e
vasale. L'azione dell'Angiotensina II:
degrada la Bradichinina che ha potente azione vasodilatatrice
si lega a recettori vasali mediando vasocostrizione
si lega a recettori surrenalici mediando la liberazione di Aldosterone il quale aumenta la
ritenzione idrosalina con conseguente aum volemia e di pressione
induce la sintesi di Endotelina (azione vasocostrittrice)
aum liberazione Adrenalina e dim della sua ricaptazione (effetto inotropo positivo)

Esistono 4 famiglie di recettori per l'Angiotensina II:

AT1 con formazione di IP3 il quale aum la concentrazione di Ca che determina
vasocostrizione e gli altri effetti
AT2 con effetto vasodilatatorio grazie al NO, ipotensivo
AT3 anche esso con produzione di NO
AT4 con effetto vasodilatatorio

I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina a giscono a 3 livelli:

1) ACE-inibitori
2) Antagonisti dell'Angiotensina II
3) Inibizione liberazione di Renina (alfa1 antagonisti, alfa2 agonisti, beta-bloccanti)

1) ACE-inibitori
Essi si legano allo zinco presente nell'enzima ACE bloccando la sintesi di Angiotensina II che ha
effetto vasocostrittore determinando:
aum livelli di Renina plasmatica
dim Angiotensina II
dim secrezione Aldosterone
aum Bradichinina e Prostaglandine che hanno effetto vasodilatatorio (aum flusso sangue)
Tra gli effetti principali abbiamo quindi dim resistenze vascolari e della pressione arteriosa senza
determinare ritenzione idrosalina e tachicardia riflessa perch non coinvolto il sistema
adrenergico. Tra gli altri effetti determina anche aum filtrazione renale ed associati con Diuretici si
ottiene un'ottima stabilizzazione pressoria avendo anche un'ottima tollerabilit e deveno essere
somministrati lontano dai pasti.
Le reazioni avverse: iperpotassemia (da dim Aldosterone), ipotensione, angioedema, tosse.

2) Antagonisti dell'Angiotensina II
Agiscono andando a bloccare il recettore AT1 dell'Angiotensina II determinando dirottamento di
quest'ultima sui recettori AT2 (vasodilatazione), sono molecole molto lipofile e con lunga emivita (1
somministrazione al gg) utilizzati nell'ipertensione, insufficienza cardiaca, cardipatia ischemica,
ipertrofia cardiaca e vascolare. Le reazioni avverse sono simili a quelle degli ACE-inibitori.

3) -Alfa 2 agonisti

Clonidina
Porta alla stimolazione dei recettori Alfa 2 adrenergici post-sinaptici che dim l'attivit Simpatica che
non rilascia catecolamine ed aum il tono vagale con effetto bradicardizzante (effetto inotropo
negativo). Tra gli altri abbiamo aum di sintesi di Prostaglandine, dim del rilascio di Vasopressina
(effetto diuretico), dim rilascio Renina. Essa ha un'ottima biodisponibilit ed una buona emivita,
somministrata per via orale, escreta principalmente per via urinaria. La Clonidina indicata nelle
crisi di astinenza da oppioidi per via endovenosa perch ripristinerebbe alcuni neuroni adrenergici,
nelle emicranie, nelle vampate di calore.
Tra le reazioni avverse abbiamo sonnolenza, sedazione, secchezza fauci ed oculare, costipazione.

-Alfa 1 antagonisti
Agiscono sui recettori alfa 1 adrenergici a livello vasale determinando rilassamento. Si dividono in:
Antagonisti non selettivi: dim le resistenze periferiche e di conseguenza dim la pressione,
ma ha importanti reazioni avverse per la non selettivit per il blocco anche degli alfa 2
determinando aum gittata, tachicardia, Renina.
Antagonisti selettivi: la loro selettivit non fa presentare tali effetti collaterali.

-Beta-bloccanti
Sono antagonisti dei recettori beta adrenergici con elevata affinit comportandosi come:
Antagonisti competitivi: inibiscono legame delle catecolamine con i propri recettori
Agonisti parziali: inducono una risposta debole recettoriale, chiamata anche "attivit
simpaticomimetica intrinseca" (ISA) che si evidenzia quando manca l'agonista completo
oppure esso presente in alte concentrazioni.
Essi sono in grado di modulare negativamente il Simpatico modulando le risposte cardiovascolari,
bronchiali ed endocrine (lipidi e glucidi).

Le propriet dei Beta-bloccanti:

Selettivit recettoriale: si parla di cardio-selettivit poich essi hanno grande affinit per i
recettori beta 1 piuttosto che per i beta 2 ( ma i beta 1 si trovano anche nel cervello e nel
rene)
Agonista parziale: l'attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA) dipende dal tono simpatico
infatti durante la notte (basso tono) gli effetti beta-bloccanti sono meno marcati rispetto a
quando si fa un'attivit fisica (alto tono).
Propriet accessorie: come la vasodilatazione periferica
Azioni a livello di membrane eccitabili: provocano un aum della durata del potenziale
d'azione cardiaco senza influire sulla velocit depolarizzazione.

A livello cardiaco i Beta-bloccanti dim la frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo),

rallentano la conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo negativo) e la forza contrattile del
miocardio (effetto inotropo negativo) inibendo i canali per il Ca voltaggio-dipendenti determinando
una riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore.
A livello respiratorio hanno attivit broncodilatatrice stimolando i recettori beta 2 sui muscoli lisci
bronchiali.
A livello renale determina inibiscono la produzione di renina antagonizzando i recettori beta 1
presenti sul rene.
A livello vasale le molecole dotate di ISA hanno propriet vasodilatanti accessorie.
A livello del SNC le molecole pi lipofile penentrano la barriera emato-encefalica abolendo i
tremori simpatici.
Non interferiscono con il metabolismo glucidico e lipidico nonostante i recettori beta regolino
questi meccanismi.
Hanno effetti antipertensivi, riducono la regressione dell'ipetrofia ventricolare sx, dim gittata
cardiaca, rilascio Renina (blocco beta 1), inibiscono la liberazione di Noradrenalina (blocco
autocettori sinaptici beta 2), aum rilascio Prostaglandine (vasodilatazione).
Essi possono essere associati con Diuretici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, Alfa-bloccanti,
Vasodilatanti diretti.
I Beta-bloccanti sono lipofili (via orale, rapido assorbimento, intenso metabolismo epatico, bassa
biodisponibilit, alta affinit proteine plasmatiche, bassa emivita, attraversa la barriera emato-
encefalica determinando reazioni avverse nel SNC.
I Beta-bloccanti sono idrofili (via orale, non completo assorbimento, scarso metabolismo epatico,
bassa affinit proteine plasmatiche, alta emivita, non attraversano la barriera emato-encefalica.

Indicazioni:
Insufficienza cardiaca
Ipertensione arteriosa
Angina pectoris (dolore al petto, sudore freddo, sensazione di morte imminente, dura da 0 a
30 min, dopo si parla di infarto miocardio)
Aritmie
Ipertrofismo ventricolare sx
Prevenzione secondaria infarto miocardio
Controllo tachicardia, tremore, ansia, glaucoma, emicrania.

Reazioni avverse rare:

Bradicardia
Blocco conduzione
Scompenso cardiaco
Broncocostrizione

Bloccanti canali del Ca

Essi sono chiamati anche CCB ed hanno come bersaglio i canali L del Ca espressi a livello dei
cardiomiociti, cellule muscolari lisce vasali, apparato respiratorio, gastro-intestinale, cellule
eso/endocrine con funzioni di secrezione, ma anche nelle piastrine.
A livello cardiaco media gli effetti inotropo negativi ed anti-aritmici infatti il canale per il Ca
voltaggio-dipendente ed in condizioni di riposo il potenziale di membrana di circa -70mV ed il
canale chiuso, ma una depolarizzazione oltre il valore soglia (-55mV) fa aprire tali canali per 100
ms permettendo l'ingresso degli ioni Ca. Tali farmaci agiscono maggiormente quando questi canali
sono inattivati rendendo disponibili ad aprirsi pochi canali in seguito alla depolarizzazione
determinando dim della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo) grazie al minor Ca
intracellulare che non riesce a liberare altro Ca dal reticolo sarcoplasmatico importante per attivare
il complesso actina-miosina (ma anche effetto rilassante sulla muscolatura liscia dim la pressione
arteriosa). Tra le reazioni avverse abbiamo ipotensione come conseguenza di una repentina
vasodilatazione (a seguito dell'aumentato effetto farmacologico.
Indicazioni:
Ipertensione: formulazioni a lento rilascio con 1 somministrazione al giorno
Angina pectoris: dilatazione delle coronarie, riduzione consumo ossigeno da parte del cuore,
dim resistenze periferiche e frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo)
Aritmie: rallentano la conduzione dell'impulso (effetto dromotropo negativo)
Infarto miocardio ed Emorragia subaracnoidea

Vasodilatatori diretti
Sono diretti perch agiscono a livello vasale determinando direttamente la vasodilatazione dovuta al
rilascio della muscolatura liscia come l'Idrazalina (apre canali per K).
Evoca per attivazione riflessa del Simpatico gli effetti inotropo e cronotropo positivi, aum Renina
plasmatica che contrasta gli effetti anti-ipertensivi del farmaco.
Tra le reazioni avverse abbiamo cefalea, nausea, vampate di calore, ritenzione idrosalinica,
irsutismo, ipotensione, tachicardia, angina pectoris causata dall'aum richiesta di ossigeno.
Tra questi farmaci troviamo anche il Minoxidil che apre i canali per K a livello cardiaco e vasale
determinando vasodilazione ma che ha per riflesso un aum gittata e contrattilit cardiaca, inoltre
aum anche il rilascio di Renina per questo viene associato ad un Diuretico (evita ritenzione
idrosalinica) oppure ad un Beta-bloccante (evita tachicardia riflessa). Esso rapidamente assorbito
dal tratto gastro-intestinale e diviene attivo a livello epatico, emivita breve, escreto per via urinaria.

Farmaci bloccante il neurone adrenergico e reserpina

La loro azione inibisce il rilascio di Noradrenalina senza interferenze a livello centrale per la loro
incapacit di attraversare la barriera emato-encefalica. Accumulandosi nei neuroni adrenergici
determinano un'inibizione per effetto anestetico locale determinando vasodilatazionee dim
frequenza cardiaca. Tra le reazioni avverse abbiamo blocco del Simpatico periferico (Reserpina la
quale blocca l'immagazzinamento vescicolare delle catecolammine determinando la loro
degradazione attraverso metabolismo quindi si avr come conseguenza dim del segnale).

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

Patologie dove vi discrepanza tra le richieste di ossigeno cardiache ed il suo apporto attraverso il
flusso ematico (Angina pectoris).
I farmaci anti-anginosi dim consumo ossigeno a livello del miocardio (effetto inotropo, cronotropo
negativo) e della pressione arteriosa (vasodilatazione).

Farmaci utilizzati:
Nitroderivati
Beta-bloccanti (vedi prima)
Ca-antagonisti (vedi prima)
ACE-inibitori (vedi prima)
Anti-aggreganti piastrinici
Fibrinolitici
Anticoagulanti

Nitroderivati
Rilasciano ossido nitrico (NO) potente vasodilatatore che interagisce con l'enzima guanilato-ciclasi
che stimola la produzione di GMP-ciclico nel muscolo liscio che defosforila la catena leggera della
miosina che determina vasodilatazione.
La loro azione principale a livello delle vene ad arterie coronariche aum l'apporto di ossigeno
contrastato dalla vasocostrizione di alcuni stressor aum anche il flusso collaterale ed hanno effeto
antiaggregante.
Somministrati per via orale subiscono il first pass epatico che rende tali molecole molto meno
potenti e si preferisce la via sublinguale poich alcuni capillari sotto la lingua sono tributari della
vena cava superiore la quale sfocia nell'atrio dx andando a concentrare il farmaco direttamente nel
torrente ematico evitando il passaggio per il fegato e la sua escrezione avviene principalmente a
livello renale ma alla lunga evoca tachifilassi, la via endovenosa indicata in caso di infarto acuto
prevenendo vasocostrizione. Tra le reazioni avverse abbiamo tachicardia riflessa, cefalea da
vasodilatazione, ipotensione, astenia e sono controindicati in caso di shock cardiocircolatorio con
marcata ipotensione.

Anti-aggreganti piastrinici
L'Aspirina attraverso l'inibizione irreversibile della Cox-1 a livello piastrinico previene la
formazione di Trombossano il quale ha un potente effetto aggregante, utilizzati anche le
Streptochinasi, enzimi che degradano trombi.

Fibrinolitici
Favoriscono la conversione del plasminogeno in plasmina la quale degrada la fibrina costituente il
trombo ristabilendo l'afflusso sanguigno vasale.

Anticoagulanti
Si dividono in:
Azione diretta (Eparina che si associa all'anti-trombina potenziandone gli effetti)
Azione indiretta (Warfarin ed Acenocumarolo che interferiscono con la produzione epatica
dei fattori della coagulazione della vitamina K-dipendenti).
L'assorbimento per via orale variabile ma in particolare il Warfarin rapidamente e
completamente assorbito nel tratto gastro-intestinale con biodisponibilit del 100% e con emivita
lunga, l'escrezione attraverso le urine.

Indicazioni:
Prevenzione trombi
Prevenzione embolia (nei pazienti con fibrillazione atriale)

FARMACI DELL'INSUFFICIENZA CARDIACA

Condizione patologica che si verifica quando la pompa cardiaca non permette un'adeguata
perfusione tissutale non riuscendo a soddisfare le richieste metaboliche dell'organismo.
Se la contrattilit cardiaca solo limitatamente ridotta essa compensata da meccanismi regolatori
e neuromorali ma in queste condizioni aum la pressione venosa determinando edemi, mentre la
pressione arteriosa sostenuta dal Simpatico, dal sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone,
dall'aum di Vasopressina che determinano aum delle resistenze periferiche che riducono
ulteriormente la perfusione tissutale che non pu essere contrastata dai vasodilatatori
(Prostaglandine) e dai Na-escretori, quindi risultano utili farmaci quali Beta-bloccanti, ACE-
inibitori, antialdosteronici, Diuretici, Nitrati (anche se non agiscono direttamente sullo scompenso
ma alleviano i sintomi riflessi).

Farmaci dell'insufficienza cardiaca:

Digitalici
Non Digitalici (beta-adrenergici, dopaminergici, inibitori fosfodiesterasi).

Digitalici (derivano dalla pianta digitalis purpurea)

Composti glicosidici (aglicone combinato con zuccheri) composti prevalentemente dalla Digossina
e Digitossina.
I Glicosidici Digitalici (GD) sono impiegati per migliorare l'attivit di pompa del cuore, la
circolazione sanguigna, per rallentare la fibrillazione atriale.

-Azione inotropa e batmotropa positiva

Ha tale azione perch agisce sulla pompa Na/K (vedi prima), ha una zona maneggevole bassa
poich agisce sulla cellula eucariota (1,5 mg azione terapeutica, 1,7 mg azione tossica).
I GD determinano un aum della forza contrattile cardiaca che dose-dipendente che determina:
dim tempo sistole
aum gittata cardiaca
dim dilatazione cardiaca, pressione venosa, ipertono simpatico riflesso
aum portata plasmatica renale (aum diuresi)

-Azione cronotropa e dromotropa negativa

Determinata dall'aum del tono vagale dovita alla sensibilizzazione dei barorecettori carotidei
-Azione sui vasi
I GD determinano vasodilatazione nei soggetti affetti da scompenso cardiaco (legato al
miglioramento gittata e riduzione del simpatico)

-Azione sul rene

I GD hanno azione diuretica diretta per inibizione della pompa Na/K che determina dim
riassorbimento tubulare di sodio aumentando la diuresi.

La Digitossina assorbita completamente a livello gastro-intestinale, la distribuzione lenta e il

legame alle proteine plasmatiche alto con un'ottima concentrazione a livello cardiaco, non supera
la barriera emato-encefalica ed metabolizzata a livello epatico ed escreta con le urine.
La Digossina viene assorbita in maniera variabile a seconda preparazioni farmaceutiche, si lega
poco alle proteine plasmatiche, si concentra rapidamente su cuore e reni. Se non necessario
l'effetto immediato si somministrano per via orale, in caso contrario si usa la dose di carico
(digitalizzazione). La farmacodinamica di tali farmaci influenzata dalla Biodisponibilit, et e stati
patologici (ipertiroidismo, obesit abbastanza resistenti alla terapia).
Indicazioni: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale.
Reazioni averse sono a carico del cuore come alterazione del ritmo, eccessivo abbassamento del pH
che deprime troppo la pompa Na/K, ridotta perfusione renale, quindi si associa una dieta ricca di K,
nausea, vomito, cefalea, affaticamento, vista offuscata, ginecomastia.

Farmaci ad azione inotropa positiva non digitalici

Si usano farmaci adrenomimetici stimolanti recettori Beta1 cardiaci, altri farmaci inibiscono le
fosfodiesterasi aumentando l'cAMP determinando l'aum forza contrazione.
Alcune sostanze quali la Dopamina sono utilizzate nello shock cardiogeno e scompenso cardiaco,
ma va monitorata perch pu dar vita a ipertensione, tachicardia, aritmie, angina inoltre si ha
tachifilassi per uso prolungato.

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ARITMIE

Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno-atriale (pacemaker), impulso che si propaga
ordinatamente a tutto il cuore.
Condizioni quali l'ipertrofia cardiaca facilitano la comparsa di anomalie del ritmo compromettendo
l'efficienza meccanica del cuore diventando pericolosa per la vita.
I farmaci anti-aritmici agiscono sui canali ionici o modulano il SNA. Tra essi troviamo Beta-
bloccanti, Ca-antagonisti, Lidocaina.
La Lidocaina un anestetico locale utilizzato per via endovenosa che blocca i canali per il Na, pur
essendo ben assorbita, la via orale non la via d'elezione in quanto subisce un intenso metabolismo
epatico, presenta un'emivita elevata con una buona distribuzione. Si utilizza una dose di carico da 1
a 4 mg/min per mantenere concentrazioni plasmatiche stabili e livelli terapeutici efficaci.

TRATTAMENTO DELLE VASCULOPATIE

Si intende una patologia dei vasi indotta dalla riduzione del flusso ematico per restringimento
oppure occlusione dei vasi. Le cause possono essere: ipertensione, diabete, aterosclerosi, arteriti
infettive. Oltre alla terapia farmacologica si deve associare: abolizione fumo, dieta povera di lipidi,
alimenti anti-ossidanti.

Farmaci:
Antagonisti alfa 1
Agonisti beta 2
Papaverina
 Prostaglandine e Prostacicline
Aspirina

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'OMEOSTASI

Farmaci anti-aggreganti piastrinici

Le piastrine sono cellule anucleate prodotte dalla Trombopoietina controllando l'omeostasi vasale.
L'Aspirina (vedi prima) un ottimo anti-aggregante piastrinico.
Coagulanti ed Anticoagulanti
In caso di lesione vasale l'omeostasi procede al riparo del danno attraverso l'adesione piastrinica sul
vaso leso formando un tappo di fibrina, in casi patologici avviene un'occlusione del vaso dovuto ad
un trombo.

Coagulanti:
Sistemici (nelle patologie ereditarie, per via parenterale, si usano i fattori della coagulazione
ed il fibrinogeno)
Emostatici locali (colla di fibrina che produce il coagulo di fibrina grazie alla trombina)

Anticoagulanti vedi prima.

FARMACI DELLO SHOCK

Lo shock una forma acuta di insufficienza circolatoria caratterizzata da un inadeguato flusso

ematico agli organi vitali causati da una riduzione della perfusione.
I sintomi sono debolezza, pallore, sudore, respiro affannoso, nausea, ipotensione, perdita di
coscienza. Si distinguono vari tipi di shock:
Ipovolemico: riduzione volume sanguigno che determina un riduzione del riempimento
ventricolare e quindi della gittata ed in risposta aumentano le catecolammine che
determinano vasocostrizione, aum frequenza cardiaca e della forza di contrazione,
aumentano anche cortisolo e glucagone in conseguenza dell'iperattivit Simpatica
Cardiogeno: incapacit della pompa cardiaca a perfondere in maniera adeguata nei tessuti
che determina un'acidosi metabolica che determina arresto cardiaco si usa la Dopamina
Settico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una grave infezione microbica
scatenante una vasodilatazione causante ipotensione ed ipoperfusione, si usano Dopamina,
Noradrenalina, Antibiotici
Anafilattico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una liberazione improvvisa di Ige
in seguito all'esposizione di un soggetto sensibilizzato a piccole quantit di antigene
(solitamente una proteina ma a volte anche piccole molecole come le Penicelline) possono
causare anafilassi interagendo con le proteine tissutali formando complessi proteina-aptene.
Tale meccanismo consiste in una degranulazione mastocitaria con liberazione di Istamina,
Prostaglandine causando una potente vasodilatazione che aum la permeabilit capillare,
edema mucose e broncospasmo che possono portare fino allo shock e asfissia. Si usa
l'Adrenalina che vasocostrittrice contrastando l'ipotensione, in presenza di broncospasmo
si somministrano Beta 2 agonisti quali il Salbutamolo per via inalatoria ed i Cortisonici.
Neurogeno: rara e dovuta a traumi del midollo spinale in funzione di una dilatazione
anormale dei vasi, i sintomi sono perdita funzioni sensitivo-motorie, paralisi flaccida,
ipotensione, bradicardia, si usa la Dopamina e la Noradrenalina.

SANGUE E SUOI COMPONENTI

Il sangue costituito dal plasma, globuli rossi, globuli bianchi, piastrine, mezzo di trasporto di gas
respiratori, nutrienti, cataboliti, ormoni, vitamine, calore. Ha anche funzioni antiemorragiche e di
difesa.
Il volume del sangue l'8% del peso corporeo, l'ematocrito la % di eritrociti nel sangue.
Il plasma contiene acqua, proteine (la pi importante l'Albumina ma in generale assolvono a
nutrizione, veicolo, tempone, coagulazione sangue), elettroliti (determinanti la pressione osmotica
in condizioni di isotonia e isoionia).

Sostituti artificiali del plasma

Devono avere la stessa pressione osmotica del sangue come Colloidi e Cristalloidi.

Sostituti artificiali dei globuli rossi

Devono efficacemente trasportare ossigeno, non devono essere tossici, devono essere metabolizzati
ed escreti in modo naturale come i Perfluorati.

FARMACI ANTIANEMICI

Per anemia si intende una riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico, i sintomi sono
pallore, astenia, tachicardia, dispnea.
I farmaci anti-anemici sono:
Ferro: fabbisogno giornaliero di 5 mg per adulti, 15 mg per bambini, proveniente dalla dieta
(carne) e dalla demolizione emoglobina. E' somministrato per via orale assorbito a livello
duodenale, in alcuni casi si usa la via endovenosa. Le reazioni avverse sono diarrea, nausea,
vomito, l'eccesso causa tossicit per accumulo di ferro negli organi.
Vitamina B12: dalla dieta (carne, pesce, uova, latticini), necessaria per l'eritropoiesi
Acido folico: vitamina idrosolubile presente nei vegetali, il suo fabbisogno aumenta in
gravidanza perch fondamentale per la sintesi di acidi nucleici, emopoiesi, mitosi
EPO: vedi dopo.

FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE

Il dolore pu essere acuto o cronico, nel primo caso funge da campanello d'allarme che segnala la
presenza di una malattia o lesione organica, il secondo pu essere esso stesso una patologia.
L'insorgenza del dolore attiva strutture limbiche e coinvolge funzioni psichiche e corticali.
Esso origina dalla stimolazione delle terminazione nervose periferiche (nocicettive) ed attraverso le
vie spino-talamiche prima e talamo-corticali poi raggiunge la corteccia cerebrale.
Le fibre altamente mielinizzate e di maggior calibro trasmettono l'impulso nervoso pi velocemente
con elevata definizione spaziale (sensibilt epicritica) attraverso la via dei 3 neuroni sensitivi
(ganglio dorsale spinale, talamo, corteccia), mentre minor discriminazione spaziale (sensibilit
protopatica) per la via dei 2 neuroni sensitivi (ganglio dorsale, talamo).

L'OMS ha delineato una scala analgesica a 3 gradini:

dolore lieve: Fans
dolore lieve-moderato: Fans + Oppioidi deboli
dolore intenso: Oppiodi forti

I pi comuni neuromediatori nel processo algico sono: Prostaglandine, Ach, Serotonina,

Noradrenalina, Dopamina, Istamina.

I farmaci usati nel trattamento del dolore sono:

A) Antipiretici analgesici non oppioidi (Fans)
B) Analgesici oppioidi (deboli e forti)
C) Inibitori del reuptake delle monoammine (antidepressivi) e Na-bloccanti (anestetici locali).
A) Farmaci analgesici non oppiodi
Sono i Fans (farmaci anti-infiammatori non staroidei), hanno 4 funzioni principali:
antipiretica
antiinfiammatoria
analgesica
antiaggregante piastrinica

L'infiammazione una risposta difensiva dei tessuti vascolarizzati a stimoli lesivi endogeni
(batterio) o esogeni (trauma) che mira ad eliminare la noxa patogena (causa infiammazione). Il
meccanismo consiste nella liberazione di ammine vasoattive che determinano aum afflusso sangue
da vasodilatazione, ci sar aum distanza tra le cellule endoteliali e come conseguenza versamento di
plasma nella sede dell'infiammazione.

I segni tipici dell'infiammazione sono:

eritema (da vasodilatazione da Prostaglandine, Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina)
edema (da Istamina e Bradichinina)
aum temperatura (da aum flusso sanguigno)
iperalgesia e dolore (da stimolazione prostaglandinica sui nocicettori)
tumefazione (trasudato, solo siero)
gonfiore (essudato, anche proteine plasmatiche)

L'associazione della Bradichinina ed Istamina che causano aum permeabilit vasale associate alle
Prostaglandine che determinano vasodilatazione causano arrossamento e gonfiore. Quando i
mastociti non riescono a vincere gli agenti lesivi viene attivato il sistema immunitario che determina
accumulo di linfociti.
L'Istamina, la Bradichinina, la Vasopressina, la Serotonina, l'Interleuchina-1 in funzione di stimoli
batterici, chimici od immunologici attivano la Fosfolipasi A2 (enzima) che idrolizza la
Fosfatidilcolina in Acido Arachidonico che attraverso le Cicloossigenasi verr trasformato poi in
Prostaglandine, Prostacicline, Trombossano (Prostanoidi) ed attraverso le Lipoossigenasi in
Leucotrieni (broncocostrittori). (Leucotrieni + Prostaglandine = Ecosanoidi).
Le Prostaglandine vengono cos chiamate perch si credeva fossero presenti solo nella prostata
invece sono ubiquitarie e dim la secrezione di Hcl ed aum la secrezione di muco sulle pareti
gastriche avendo una funzione protettiva su di esse, inoltre aum contrazione utero determinandone
la sua catarsi, mantengono aperto il dotto di Botallo per il nutrimento del feto ed hanno anche
attivit anti-aggregante piastrinica. Il Trombossano A2 invece un potente aggregante piastrinico e
vasocostrittore. Le Prostacicline sono anti-aggreganti e vasodilatatorie.
L'Aspirina (dose di 500mg, pesa 2,5 g, si ricava dal salice) quindi somministrata ad alte dosi va a
bloccare le cellule endoteliali che produrranno Prostacicline, a piccole dosi bloccano solo le Cox-1
piastriniche che non produrranno Trombossano A2 (30 mg Cardiospirina).
Antitodo: sostanza che contrae rapporti chimico-fisici che spiazza legami precedentemente originati
da sostanze introdotte nell'organismo tempo addietro.

I FANS vengono utilizzati nella terapia sintomatologia (contrastando produzione eccessiva di

Prostaglandine) infatti ne bloccano la sintesi occupando il canale idrofobico delle Cox-1 e Cox-2 (le
2 isoforme dell'enzima prostaglandin-sintasi).
Le Cox-1 sono attivate in condizioni di normalit e la loro inibizione determina gli effetti collaterali
dei Fans ed hanno in comune con le Cox-2 un canale idrofobico per la sintesi di Prostaglandine
mentre differiscono da queste per la presenza di isoleucina mentre le Cox-2 presentano la valina e la
sua inibizione determina gli effetti terapeutici dei Fans.
Gli inibitori selettivi della Cox-2 (Coxib) si inseriscono nella tasca che accoglie macromolecole ma
ne deriva un aum di Acido arachidonico nel canale delle Cox-1 che determiner un aum eccessivo
di Trombossano che determina un aum aggregazione piastrinica che determina un maggior rischio
di ictus.
Un ulteriore bersaglio dei FANS sono gli interneuroni GABAergici, infatti la stimolazione dei
recettori oppiacei Mu e Delta su tali interneuroni determinerebbe l'attivazione delle Fosfolipasi A2
con aum dell'Acido Arachidonico per le Lipoossigenasi sintetizzando metaboliti che attivano tali
interneuroni generando aum correnti al K determinando iperpolarizzazione con riduzione della
trasmissione dello stimolo nocicettivo.

I FANS si suddividono in:

I classe: competitivi (legame reversibile) Ibuprofene
II classe: competitivi tempo-dipendenti (legame reversibile lento) Inibitori selettivi della Cox-2
III classe: competitivo tempo-dipendente irreversibile Aspirina (acido acetilsalicilico)

Mediatori chimici: Ach, Istamina, Gastrina, quest'ultima aum il Ca che attiva la pompa protonica
espellendo 1 ione H della cellula (va nel lume gastrico) ed introducendo 1 ione K dentro ma
contemporaneamente esce anche Cl che interagendo con lo ione H determina l'acido cloridrico nel
lume gastrico. Le Prostaglandine inibiscono questa pompa protonica simolando le cellule epiteliali a
produrre muco e bicarbonato e stimolando le cellule parietali a ridurre l'attivit della pompa stessa.
Gli anti H2 bloccano il recettore dell'Istamina in modo da cicatrizzare l'ulcera.

Effetti collaterali: tossicit gastro-intestinale e tossicit renale.

A livello gastro-intestinale l'inibizione della produzione di Prostaglandine non determina pi
l'effetto protettivo gastrico che esse svolgono in funzione di normalit.
A livello renale le Prostaglandine mediando la vasodilatazione determinano minore funzionalit del
nefrone e quindi insufficienza renale, mentre inibendole si otterr pi angiotensina e catecolammine
che determineranno vasocostrizione ovviano all'insufficienza renale. Bisogna ricordare che i Fans
ed i Coxib antagonizzano gli effetti anti-ipertensivi degli ACE inibitori e dei beta-bloccanti.

I FAS (farmaci anti-infiammatori steroidei) hanno azione anti-infiammatoria ma non

antidolorifica. Usati anch'essi per la terapia sintomatologica (contro produzione eccessiva
Prostanoidi) si diversificano dai FANS perch i loro effetti avvengono ad un livello pi elevato
infatti i FAS inibiscono la Fosfolipasi A2 che in seguito allo stimolo lesivo trasformano i fosfolipidi
in acido arachidonico e questo andr in contro alle trasformazioni delle Cox e Lpox prevenendo la
produzione di Leucotrieni che hanno effetti broncocotrittori contrastando l'insorgenza dell'asma.
I FAS derivano dagli ormoni steroidei che possono essere classificati in Corticosteroidi che a loro
volta si classificano in glucocorticoidi (Cortisolo, Cortisone) e mineralcorticoidi (Aldosterone) ed in
Androgeni (Testosterone).
Infezioni e traumi determinano l'attivazione dell'asse HPA che aum la produzione di Corticosteroidi
che agiscono sull'infiammazione, metabolismo glucidico ed elettrolitico.
I Glucocorticoidi sono molto lipofili quindi attraversano facilmente la membrana per diffusione
passiva e vanno a legarsi al recettore intramenbranoso nel citosol GR ancorato e non attivo grazie
alle Heat Shock Protein impedendo il legeme con il DNA fino al legame recettoriale. A questo
punto interagendo con il recettore GR si forma il complesso ormone-recettore che cambia
conformazione e si libera delle HSP ed interagisce con il recettore GRE (glucocorticoid responsive
element ossia sequenze specifiche di DNA che modificano la sintesi proteica).

Hanno come principali effetti:

stimolazione produzione Annessina 1 la quale stimola l'apoptosi (morte programmata
cellulare) di cellule infiammatorie.
inibizione della Fosfolipasi A2
soppressione dell'asse HPA
effetto diabetogeno
 osteoporosi (effetto Ca antagonista e aum produzione Paratormone)
dim assorbimento intestinale di Ca che abbassa la calcemia determinando aum Paratormone
e dim Calcitonia
bilancio negativo dell'azoto.

B) Analgesici oppioidi
Per sistema oppioide indichiamo un sistema in grado di essere attivato da qualsiasi sostanza che
produce effetti simili a quelli della Morfina, bloccati da specifici antagonisti.
Essi si classificano:
Naturali presenti nell'oppio: Morfina, Codeina, Papaverina.
Semisintetiche: Diacetilmorfina (Eroina), Buprenorfina
Sintetiche: Metadone, Fentanil
Naturali endogene: Endorfine, Encefaline, Dinorfine

Oppure classificati in:

Alcaloidi benzilisochinolinici: non hanno n attivit analgesica n attivit psicotrope definite
(Papaverina, Noscapina)
Alcaloidi fenantrenici: potenti analgesici e propriet tossicomanigene (Morfina, Codeia,
Tebaina)

Invece classificati anche in:

Deboli: Codeina, Tramadolo
Forti: Morfina, Eroina, Buprenorfina, Metadone, Fenantil

Gli Oppiodi hanno sia propriet analgesica (uso terapeutico), sia propriet tossicomanigena (uso
voluttuario per effetti stupefacenti), superano la barriera emato-encefalica raggiungendo i recettori
Mu, Delta e Kappa a livello del talamo e sistema limbico, essi sono accoppiati a Gi che inibiscono
l'attivit dell'adenilato-ciclasi che dim cAMP determinando dim trasmissione nocicettiva.

Per quanto riguarda l'interazione oppioide recettore abbiamo 4 comportamenti:

Agonisti puri: stimolano il loro recettore attivato dal max rapporto dose/ effetto (Morfina,
Codeina, Fentanyl, Metadone)
Agonisti parziali: agiscono sul recettore in maniera submassimale (Buprenorfina,
Tramadolo)
Agonisti/Antagonisti: agiscono su un recettore attivandolo, su un altro avranno un effetto
inibente (Nalorfina)
Antagonisti: occupano il recettore senza attivarlo e scalzano le sostanze oppioidi dal sisto di
legame (Naloxone, Naltrexone).

Oppiodi Deboli
La Codeina si ricava dallo 0,5 dell'oppio, per via orale 10 volte inferiore alla Morfina ma per via
intramuscolare i suoi effetti si avvicinano a quest'ultima. Essa viene in genere associata al
paracetamolo per i meccanismi farmacodinamici e per le emivite plasmatiche che risultano
sovrapponibili.

Il Tramadolo un farmaco di sintesi derivato dalla Morfina, presenta caratteristiche di

antidepressivo inibendo il reuptake di Serotonina e Noradrenalina (non oppioide) e deboli effetti
antidolorifici (oppioide)

Oppioidi forti
La Morfina l'alcaloide pi attivo e maggiormente presente nell'oppio (10%) ed ha un potente
effetto antidolorifico avendo un'azione analgesica centrale stimolando selettivamente i recettori
oppioidi del nevrasse avendo come effetto la dim del dolore somatico e viene usata anche per sedare
il dolore neoplastico da aum volume cellule che causa fortissimi dolori e posso utilizzarla per
migliorare la qualit della vita del paziente ma essa anche utilizzata per i suoi effetti stupefacenti
(in USA viene chiamata girl).
E' relativamento poco lipofila rispetto ai derivati quindi attraversa meno velocemente la barriera
emato-encefalica. Le principali reazioni avverse della Morfina sono: sedazione, miosi (pupille a
spillo), convulsioni (per inibizione rilascio di GABA), costipazione, prurito (da liberazione istamina
ed arrossamento pelle da vasodilatazione), nausea e vomito, depressione respiratoria (per dim
sensibilit all'anidride carbonica), coma.

Un suo derivato semi-sintetico la Diacetilmorfina (Eroina) ottenuta sostituendo a 2 ossidrili 2

acetili rendendola pi lipofila, tale molecola sar meno attiva ma passa pi repidamente la barriera
dove verr deacetilata ed interagir con i recettori oppioidi. Gli effetti morfino-simili sono aum da 4
a 20 volte. Pu essere somministrata per inalazione tramite fumo, intramuscolo, endovenosa.
Tale molecola non presente nella Farmacopea ufficiale perch non trova giustificazione
terapeutica pertanto la sua produzione e vendita illegale. E' il maggiore stupefacente oppiaceo, da
100g di Morfina se ne ricavano 2000g di Eroina creando dipendenza maggiori a minor dosi.

Gli effetti a breve termine sono: flash euforici, labbra secche, vampate di calore, prurito,
articolazioni pesanti.
A lungo termine abbiamo:
1) Tolleranza: assunzione ripetuta di oppioidi modifica la capacit di rispostarecettoriale cerebrale
che diventano tolleranti (dim azione) e servono dosi maggiori.
2) Dipendenza: sensazione morte imminente, agitazione, aum pressione, aum globuli bianchi,
crampi, convulsioni, arrossamento volto, coma (dipendenza sia fisica che psicologica).
3) Craving: bisogno compulsivo di procurarsi la sostanza stupefacente che procura effetti desiderati.
4) Sindrome d'astinenza:
1 grado: da 6-12 ore ultima somministrazione (respiro accelerato e sudorazione)
2 grado: dopo 24 ore (midriasi, dolori muscolari)
3 grado dopo 24-48 ore ( aum temperatura, battito, pressione)
4 grado: da 48-72 ore (brividi, sensazione freddo, crampi, dolori ossa)
Le complicanze dell'Eroina sono: polmoniti, osteomieliti, come, anossia cerebrale, ambliopia,
malattie infettive, ulcere cutanee.

La Buprenorfina un'alternativa alla Morfina per via orale ed a dosaggi medio-bassi, agonista
parziale recettori Mu e Delta ed antagonista recettori Kappa, ad alte concentrazioni pu comportarsi
come antagonista scalzando gli oppioidi dai loro siti. Ha effetti minori rispetto al Metadone ed
Eroina (anche minore dipendenza), somministrata con Naxolone riesce a controllare gli effetti della
dipendenza da oppiacei.
Per via orale vie una bassissima biodisponibilit per il metabolismo epatico, per via
intramuscolare c' il rischio di emesi, mentra la via sublinguale la pi usata (effetti dopo 2 ore ed
emivita di 3 ore). L'effetto masimale si ottiene ad un dosaggio di 3 mg al giorno e viene eliminata
per via renale.

Il Metadone un oppioide agonista dei recettori Mu, antagonista non competitivo dei recettori
Glutammato e blocca il reuptake della serotonina. Mostra maggiormente i suoi effetti per via
intramuscolare ma mostra un'elevata affinit con le proteine plasmatiche ed una lunga emivita che
ne determinano un accumulo tissutale, metabolizzato dal fegato ed espulso tramite le urine.
Per contrastare gli effetti della dipendenza da Eroina si somministrano dosaggi di copertura (eroina
blocking) che tolgono a quest'ultima i suoi effetti gratificanti e ne annullano i segni dell'astinenza
per almeno 24 ore ed i suoi effetti sono maggiori dell'Eroina.
Il Naxolone il primo antagonista oppioide puro con affinit per i recettori Mu, Delta, Kappa
bloccando l'azione degli oppioidi endogene ed esogeni utilizzato per il trattamento della depressione
respiratoria da Eroina. Il Naltrexone ha effetti simili al Naloxone che si prolungano per 3 giorni
bloccando effetti piacevoli dell'Eroina prevenendo possibili ricadute e tossico-dipendenza.
L'astinenza da Eroina pu essere prevenuta anche con gli alfa 2 agonisti come la Clonidina poich
sui recettori Mu-inibitori ci siano anche recettori adrenergici, la brusca sottrazione di Eroina
porterebbe ad un iperattivit di questi recettori adrenergici placati dalla Clonidina evitando anche la
comparsa dell'ansia.
Per quanto riguarda i peptidi oppioidi naturali endogeni troviamo 3 distinte famigli di oppioidi
endogeni con differenti caratteristiche biosintetiche, localizzazione anatomica ed affinit recettoriali
diverse:
Endorfine (beta-endorfina)
Encefaline (metencefalina, leuencefalina)
Dinorfine (dinorfina A)
I peptidi oppioidi derivano dalla pro-opiomelanocortina POMC (Endorfine), pro-enkefalina
proENK (Encefaline), prodinorfina proDYN (Dinorfine).
La POMC da origine a diversi peptidi solo alcuni con caratteristiche oppioidi, d origine anche
all'ormone ACTH e melanociti stimolanti.
La proENK forma peptidi precursori delle Encefaline ed altri peptidi.
La proDYN l'ultimo precursore dei peptidi endogeni ad essere stato scoperto.
Una volta sintetizzati nel corpo cellulare, i peptidi oppioidi vengono concentrati in granuli e
trasportati nei siti di neurosecrezione, l'impulso nervoso determiner il riversamenti dei granuli
nello spazio sinaptico dove raggiungeranno i recettori oppioidi post-sinaptici. Lo spegnimento del
segnale avviene per digestione nzimatica in frammenti peptidici inattivi. A seconda della sequenza
iniziale di aminoacidi e della lunghezza ne derivano caratteristiche quali la resistenza alla
degradazione enzimatica e selettivit ed affinit recettoriale. La Tirosina generalmente il primo
aminoacido che permette il legame con i recettori oppioidi. Per quanto riguarda la distribuzione
anatomica essi sono presenti maggiormente nel SNC ma si trovano anche a livello periferico.

La Beta-Endorfina si trova maggiormente a livello dell'ipofisi anteriore, poi anche nell'ipotalamo

dove da qui proietta a diverse aree del SNC in particolare a livello delle corna dorsali della sostanza
grigia midollare ha potere analgesico agendo su recettori Mu, Delta, Kappa, la troviamo anche in
organi come pancreas e testicolo.
Le Encefaline sono ubiquitarie nel SNC e nella midollare del surrene, hanno potente effetto
analgesico agendo selettivamente su recettori oppioidi Mu, Delta.
Le Dinorfine si trovano sia nel SNC che in periferia ed agiscono sui recettori Mu, Delta.

I ruoli fisiologici di tali sostanza sono sicuramente analgesico con effetti per quanto riguarda la
Beta-endorfina superiori addirittura alla Morfina, ma anche controllo temperatura, funzione
respiratoria, attivit sessuale, memoria, sistema endocrino (aum ACTH, GH, Prolattina) ed
immunitario.
Il loro meccanismo di azione sui recettori oppioidi determina un'attivazione della Gi (sono recettori
metabotropici accoppiati ad una G-protein) che determina inibizione dell'attivit dell'adenilato-
ciclasi che fa dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca (pre-sinaptico) ed aum
conduttanza per il K (post-sinaptico) determinando inibizione rilascio neurotrasmettitori.
A seconda del recettore avremo un effetto:
Mu1: analgesia sovraspinale, euforia
Mu2: dipendenza fisica e depressione respiratoria
Kappa: analgesia spinale, sedazione, miosi, disforia
Delta: analgesia spinale
A livello pre-sinaptico inibiscono il rilascio di Glutammato e della Sostanza P, a livello post-
sinaptico riducono il firing neuronale e come conseguenza avremo rilascio di NO (ossido nitrico) e
blocco del rilascio di Prostaglandine che determina iperalgesia spinale in questo caso. A livello
sovraspinale inibiscono i neuroni GABAergici attivando la via nocicettiva discendente che causa
iperalgesia anche in questo caso.

Tra le nuove famiglie di peptidi abbiamo:

Endormofine: endomorfina 1 e 2 che presentano elevata affinit con i recettori Mu ed
hanno un'elevata attivit analgesica ma con effetti depressivi cardiorespiratori inferiori
Nocicettina/Orfanina: un peptide strutturalmente correlato alle Dinorfine e non possiede
la Tirosina al primo posto quindi non si lega ai recettori oppioidi classici ma ad un recettore
ORL1, la troviamo a livello del SNC, i suoi effetti sono contrastanti e vanno dall'analgesia al
l'iperalgesia.

C) Anestetici locali (Na-bloccanti)

Sono farmaci che a contatto con le strutture nervose bloccano transitoriamente e reversibilmente la
conduzione dello stimolo nervoso. Il blocco pu essere sensitivo o sensitivo-motorio a seconda
della concentrazione, a seconda dell'applicazione invece abbiamo la soppressione temporanea dei
corpuscoli recettivi specifici e delle terminazioni nervose (anestesia di superficie).
Nella molecola della maggior parte degli anestetici locali si individua: un polo lipofilo (anello
aromatico), un polo idrofilo (gruppo amminico) ed una catena intermedia che presenta un legame
estereo (Cocaina, Procaina) o un legame amidico (Lidocaina).
Il polo lipofilo responsabile della liposolubilit, della diffusione cellulare e dell'affinit con le
proteine plasmatiche. Il polo idrofilo ne condiziona il grado di ionizzazione.
Il legame estereo ne permette una rapida idrolizzazione gi a livello plasmatico, mentre il legame
amidico a livello epatico.
La Procaina ha una breve durata, la Lidocaina ha una durata intermedia.
Il meccanismo d'azione degli anestetici locali consiste in un blocco reversibile dei canali per il Na
che ne determina una riduzione nella sua conduttanza che iperpolarizza la membrana con
conseguente dim dell'ampiezza e velocit del potenziale d'azione che determina il blocco della
conduzione. Le fibre sensitive di piccolo calibro, amielinizzate sono pi sensibili a questo
fenomeno.
La Lidocaina allo 0,5% determina un blocco del simpatico, all'1% un blocco simpatico e sensitivo,
al 2% un blocco completo simpatico, sensitivo, motorio. La sua durata d'azione influenzata dal
tempo di contatto con le strutture nervose ed essendo essa un potente vasodilatatore viene associata
a vasocostrittori come l'Adrenalina che riduce la velocit di assorbimento aumentando i tempi di
contatto con le strutturae nervose (la Cocaina di per s vasocostrittrice), l'assorbimento dipende
anche dall'idrosolubilit che ne conferisce velocit maggiore di assorbimento, dalla
vascolarizzazione, dal legame con le proteine plasmatiche, inoltre la velocit di degradazione deve
essere buona per permettere alla sostanza di essere escreta per prevenire le reazioni avverse.
Tra queste ultime troviamo neurotossicit (sonnolenza, convulsioni, agitazione, coma),
cardiotossicit (blocco del simpatico che determina dim pressione e gittata cardiaca).
Essa pu essere impiegata anche come farmaco anti-aritmico determinando iperpolarizzazione deli
miocardiociti grazie all'apertura dei canali per il Cl e del K (Cl per gradiente di concentrazione e
forza elettrostatica mentre K solo per gradiente di concentrazione) ed avr come effetto un maggior
valore negativo del potenziale di membrana (-90 mV).
Per l'anestesia generale invece si usano in associazione basse dosi di Barbiturici che aproni i canali
per il Cl con effetti iperpolarizzanti ad una dose quasi tossica per far perdere la coscienza
raggiungendo ipotonia per avere muscolo rilassato evitando il colpo di frusta, con basse dosi di
Curarici i quali bloccano i canali nicotinici in modo che anche se l'Ach viene liberata non interagir
sui recettori e non dar contrazione.
TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D'ABUSO

L'assunzione di sostanze psicoattive per il soddisfacimento di bisogni voluttuari sta diventando un

problema economico, sociale e sanitario. Tali sostanze derivano da piante (Morfina) o sono
sintetizzate in laboratorio (Amfetamina, Barbiturici), il passaggio alla via iniettiva ha reso gli effetti
pi immediati. Vi sono reazioni avverse di natura tossicologica (overdose) e patologica (infezioni).
Il soggetto sempre entra nel circolo della dipendenza caratterizzata da tolleranza (assunzione di dosi
crescenti) e sindrome d'astinenza (disturbi psicologici e somatici).
La dipendenza fisica si instaura con farmaci come gli oppiacei (Morfina) e gli ipnotico-sedativi
(Barbiturici a cui appartengono anche le benzodiazepine), cannabis e psicostimolanti (Cocaina), la
dipendenza psichica si manifesta attraverso il bisogno compulsivo di somministrazione della
sostanza in questione (craving). Caratteristiche sindrome d'astinenza vedi prima.
Si distingue tra dipendenza (bisogno compulsivo) ed abuso (manca bisogno compulsivo ma si
esagera con una sostanza quale l'alcol).
Queste sostanze danno gratificazione stimolando il sistema cortico-limbico dopaminergico, infatti
Cocaina e Amfetamina agiscono direttamente sul rilascio e sul reuptake della Dopamina
determinando maggiori quantit di tale neurotrasmettitore sui suoi recettori. Gli oppiacei (Morfina,
Eroina) aum la trasmissione dopaminergica anch'essi. Questi effetti vanno incontro a
sensibilizzazione che consiste nell'aum della risposta motoria a parit di dosi ripetute e tale
meccanismo implicato nella dipendenza cos come la disregolazione del CRF extraipotalamico.
Fattori che rendono vulnerabile il soggetto alla tossico-dipendenza sono:
fattori genetici (predisposizione all'abuso e dipendenza)
fattori psicopatologici (i soggetti ansiosi tendono ad assumere molto alcol)
fattori ambientali (disponibilit del farmaco, emulazione coetanei)
I meccanismi patogenici di morte da overdose nell'eroinomane non sono del tutto chiariti ma essi
restano comunque esposti a tante malattie infettive non tanto per gli effetti immunosoppressori degli
oppiacei ma per le pessime condizioni igieniche (aghi infetti, rapporti sessuali non protetti).

Barbiturici
Essi sono sostanze potenti a livello del SNC determinando apertura completa dei canali per il Cl
grazie all'aumento dell'affinit per il GABA (le Benzodiazepine li aprono parzialmente e ad
intermittenza). L'uso ed abuso di queste sostanze diminuito, essi sono potenti stimolanti di enzimi
epatici, l'assunzione protratta per un mese porta alla sospensione del farmaco segni della sindrome
d'astinenza quali tremore, tachicardia, nausea, vomito, sudorazione, allucinazione, delirio,
convulsioni, depressione respiratoria, tossicit renale.

Psicostimolanti
Farmaci che producono un effetto stimolante sulle strutture e funzioni cerebrali pi elevate.
Si dividono in Psicoanalettici e Psicodislettici.
- Psicoanalettici esercitano effetti complessi sul comportamento; aumentano l'attivit psicomotoria,
esaltano il tono emotivo dell'individuo risultando per questo antidepressivi oppure ansiogeni,
diminuiscono i tempi di reazione agli stimoli e, secondo alcuni, facilitano l'apprendimento tra esse
troviamo Amfetamina, Caffeina
- Psicodislettici sono di grande interesse sotto il profilo tossicologico comprendono gli allucinogeni
e altri composti capaci di modificare le funzioni nervose superiori e l'essenza stessa della
personalit.
Maggiori: LSD, Mescalina, Cocaina che inducono stato onirico e delirio.
Minori: Hashish e Marijuana che comportando modifiche comportamentali pi blande.

Cocaina
un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud
America, o per sintesi dall'ecgonina.
Meccanismo d'azione: Inibizione del reuptake della Dopamina, il risultato laum delle
concentrazioni di dopamina libera tra le terminazioni neuronali nel cervello. Il neurotrasmettitore
cos ancora in grado di stimolare il cervello e prolungare la sensazione di piacere ricercata dagli
utilizzatori inoltre ha la capacit di facilitare la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica che
determinano gli effetti stimolante del SNC: euforia, iperattivit motoria percezione di aum
dellenergia sia comunicativa che di vigilanza mentale, inibizione dellappetito e del sonno, aum
pressione determinata dalla vasocostrizione, aum frequenza e contrattilit cardiaca, midriasi,
pallore, sudorazione, aum temperatura, glicemia, metabolismo basale, dim peristalsi, secrezioni
gastro-intestinali.

A breve termine: Gli effetti compaiono immediatamente dopo una singola dose e scompaiono
nellarco di pochi minuti o al massimo unora:
- Euforia
- Percezione di aumento di energia
- Aumento dello stato di vigilanza mentale, vista, suoni, tatto, parola
- Temporanea diminuzione del bisogno di dormire e di mangiare.
Un rapido assorbimento della cocaina provoca un effetto di eccitazione (high) intenso ma breve.
Fumata: effetti tra i 5 e i 10 min. sniffata: circa 15-30 min.

Gli effetti fisiologici:

- vasocostrizione
- dilatazione delle pupille
- aum della temperatura corporea
- aum del battito cardiaco
- aum pressione sanguigna

A lungo termine:
- dipendenza
- irritabilit e disturbi dellumore
- agitazione, attacchi di panico
- psicosi paranoide
- allucinazioni uditive

Dal 2002 si osservato un incremento del 33% dei ricoveri in Pronto Soccorso per uso di cocaina
La sintomatologia:
- Cardiopolmonare 56,2 %
- Neurologica 39,1 %
- Psichiatrica 35,8 %
- Infettive 10,0 %
- Sintomatologia multipla 57,5 %
Il sintomo pi frequente il dolore toracico, seguito da ansia, dispnea, tachicardia.
Complicanze cardiovascolari: Lischemia e linfarto miocardio acuto rappresentano la complicanze
pi frequentemente descritte associate alluso di cocaina. I pazienti coinvolti sono relativamente
giovani. La Cocaina sembra essere causa di ischemia miocardica o infarto in pazienti con o senza
danno coronarico preesistente.
Cardiomiopatia: Negli assuntori cronici di cocaina si riscontrata una ipertrofia ventricolare sinistra
con importante disfunzione sistolica. In questo tipo di pazienti alcuni studi hanno descritto una
cardiomiopatia dilatativa, cos come una importante e reversibile dopo uso massiccio di cocaina.
Altre complicanze: Aritmie, endocarditi e miocarditi, ipertensione arteriosa, flebiti e tromboflebiti.
La via di somministrazione principale l'endovenosa per l'immediatezza dei suoi effetti cos come
l'inalazione per fumo in forma di polvere di cristalli (crack), utilizzata anche la via della mucosa
nasale (sniffata), per via orale (ingestione). La Cocaina evoca tachifilassi ed un bisogno di una
nuova somministrazione nonostante i sui livelli plasmatici siano ancora elevati ed evoca anche
tolleranza comportamentale.
La sindrome d'astinenza da Cocaina provoca insoddisfazione, irritabilit e depressione, i segni fisici
sono tremori e dolori muscolari.
Gli effetti tossici riguardano l'arresto cardiaco che avviene per intossicazione acuta, l'effetto
vasocostrittore pu determinare trombi, l'inalazione nasale perfora la cartilagine nasale.
La terapia in caso di aritmia si somministra Lidocaina e farmaci bloccanti i canali per il Ca, in caso
di ischemia cardiaca si somministrano nitrati ed aspirina per il suo effetto anti-aggregante ma non
esistono farmaci specifici per l'antagonismo recettoriale della Cocaina anche se la Buprenorfina
ridurrebbe non solo l'uso di Eroina ma anche di Cocaina.
Combinazioni con altre sostanze: Cocaina e Alcool
L'Alcool aumenta la velocit degli effetti della cocaina, rende pi difficile controllare la propria
aggressivit, le proprie paure o ansie. Cocaetilene comporta una fortissima dipendenza ed
altamente pericolosa per il cuore.
Speedball: L'assunzione di cocaina combinata all'eroina ricercata dal consumatore poich migliora
il down della coca, ma aumenta enormemente il rischio di blocco respiratorio e collasso
cardiocircolatorio. Cocktail cocaina e amfetamine pu essere letale
Freebase: si intende la forma "base" della cocaina cloridrato, ovvero la trasformazione della
cocaina in sali (solubile in acqua) nell'alcaloide base.
Crack: si ottiene mischiando le dovute dosi di cocaina cloridrato e una base, come il bicarbonato di
sodio.
Brown-brown: un tipo di cocaina in polvere tagliata con polvere da sparo.

Amfetamina e derivati
L'Amfetamina un farmaco con propriet anoressizzanti e psicostimolanti. Dal punto di vista
farmacologico esso un agonista indiretto del sistema catecolaminergico (azione simpatico-
mimetica indiretta), simili alle catecolammine.
Le Amfetamine facilitano la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica e dopaminergica
aumentando il loro rilascio ed inibendo il loro reuptake (simile Cocaina). In virt della loro attivit
psicostimolante aum frequenza cardiaca, pressione sanguigna, glicemia, midriasi, stato di vigilanza,
la soglia della fatica, autostima, iperattivit motoria, distrosione della realt, anoressia, dim senso di
fame, contrattilit muscolatura liscia bronchiale e gastro-intestinale.
La loro facile reperibilit ed il basso costo favoriscono il loro consumo, le pi utilizzate sono la
Metamfetamina e l'Ecstasy. Scoperte nel 1897, vietate a partire dagli anni 70, Metamfetamine:
Negli anni 70 sostituiscono le anfetamine, dagli anni 90 le droghe pi utilizzate in Europa.
Lieve ma rilevante diversit nella struttura chimica tra Amfetamine e Metamfetamina; entrambe
hanno la stessa potenza simpatico-mimetica ma la Metamfetamina due volte pi potente
dellamfetamina nello stimolare il sistema nervoso centrale e questo spiega la sua sempre crescente
popolarit come droga dabuso a fini ricreazionali.

Gli effetti farmacologici sono dati dalla loro potente capacit di provocare il rilascio in grande
quantit di neurotrasmettitori (adrenalina, noradrenalina e dopamina) rendendoli disponibili per un
tempo lungo a iperstimolare le normali funzioni da essi controllati.
Apparato cardiovascolare: ipertensione (per azione della noradrenalina sui recettori alfa
presenti sui vasi che subiscono costrizione), tachicardia (per azione della noradrenalina sui
beta recettori cardiaci), palpitazioni, aritmie;
Intestino: aumento della peristalsi;
ipertermia, tremori, convulsioni, ritenzione urinaria, aum frequenza respiratoria,
broncodilatazione, decongestione nasale.

Il loro meccanismo d'azione dato dall'aumento del release di noradrenalina, dopamina, adrenalina
dalle terminazioni nervose avendo come effetto:
 inibizione trasportatore
inibizione MAO
inversione del trasporto mediato da carriers
blocco del reuptake di catecolammine
Il blocco carrier impedisce che la DA venga immagazzinata in vescicole, si accumula nel
citoplasma perch anche le MAO sono inibite andando a determinare un accumulo citoplasmatico
che inverte l'attivit del carrier di trasporto di membrana che ora trasporta DA nello spazio
sinaptico.

Utilizzo clinico:
Narcolessia
Sindrome ipercinetica nel bambino (sindrome da deficit d'attenzione)
Anoressizzanti (non pi utilizzati per gli effetti collaterali)
(In Italia non sono utilizzati per uso clinico)
Utilizzo non clinico:
aum prestazioni fisiche e mentali, miglioramento umore ed autostima
dim coscienza e fatica

Le dosi terapeutiche (in passato) sono di 5-10 mg, in soggetti con il tono dell'umore depresso. Per
un effetto dopante occorrono dosi 10-20 volte maggiori (fino a 100 mg).
Con dosi basse per via orale: aumento significativo della pressione sanguina, con riflesso che
rallenta la frequenza cardiaca,un rilassamento dei muscoli bronchiali.
Nel SNC, l'aumento dello stato di vigilanza, euforia, eccitazione, insonnia, riduzione del senso di
fatica, perdita dell'appetito, elevazione dell' umore, aumento dell'attivit motoria e logorrea e un
senso di potere.
Con dosi moderate gli ulteriori effetti dell' amfetamina comprendono stimolazione respiratoria, lievi
tremori, irrequietezza, un grande aumento dell'attivit motoria e agitazione. Inoltre, l' amfetamina
previene la fatica, sopprime l'appetito, stimola la veglia e provoca deprivazioni di sonno.
Con dosi alte gli effetti sono assai nocivi: psicosi, condizioni mentali anomale, perdita di peso,
piaghe cutanee, infezioni. La dose tossica molto variabile.

Somministrazione:
- Ingerita: o 1 ora per la comparsa degli effetti.
- Sniffata: la sostanza passa dalle mucose nasali al sangue, per poi arrivare al cervello, dove produce
effetti pi rapidi e intensi.
- Fumata o iniettata: gli effetti sono immediati. (rispetto alla Cocaina ha un'emivita pi lunga ma
anch'essa evoca tachifilassi).

Effetti collaterali:
Stati di panico, aumento della temperatura corporea per liberazione di ormone tiroideo, diminuzione
drastica dell'appetito, aumento (transitorio) delle prestazioni sessuali, poi impotenza, suicidio,
bellicosit,paranoia e allucinazioni. Una intossicazione acuta causa aggressivit, panico, spinte
suicide, fibrillazione ventricolare (mortale), emorragie cerebrali da aumento della pressione
arteriosa, con conseguenze letali, ma anche invalidit permanenti (paralisi).
- Crisi d'astinenza: si passa improvvisamente da un uso prolungato della droga ad un dosaggio
discontinuo o nullo.
- Tolleranza: perdita di risposta al farmaco, occorreranno dosi maggiori per ottenere leffetto
desiderato.
- Dipendenza psicologica: craving.
L'Amfetamina inizialmente evoca effetti inotropo e cronotropo positivi ma dopo a causa delle
resistenze periferiche evoca bradicardia riflessa, si ha secchezza fauci, incordinazione motoria,
nausea, vomito, stipsi.
Nello sport:
- dim la percezione della stanchezza.
- aum le capacit ideative.
- Inducono iperattivit e buonumore.
- dim il senso della fame.
- dim la soglia del dolore
La terapia simile a quella della Cocaina

Xantine
Alcaloidi di origine naturale presenti in piante molto diffuse, assunte attraverso th, caff, bevande
al gusto cola (Teofillina, Teobromina, Caffeina).

Meccanismo d'azione: Linibizione della fosfodiesterasi con aumento di AMP ciclico il

meccanismo pi frequentemente chiamato in causa. Altri meccanismi alternativi
a) Effetti sul trasporto intracellulare del calcio
b) Blocco dei recettori per lAdenosina

Effetti farmacologici:
stimolazione SNC
stimolante attivit cardiaca (inotropo, cronotropo positivo)
vasodilatazione coronarica
diuretico per dilatazione vasi renali
stimolazione del centro bulbare del respiro
rilassamento muscolatura liscia bronchiale e riduzione dei meccanismi costrittivi

Indicazioni terapeutiche:
- aum le performance fisiche e psichiche (tonico)
- aum le energie e resistere meglio alla fatica (antiastenico)
- coadiuvante nei regimi dimagranti
- trattamento di crisi asmatiche (teofillina)

Effetti collaterali:
a dosi elevate (superiori a 400 mg): eccitazione, tremori, insonnia, ansia, irritabilit, tachicardia o
aritmia cardiaca, nausea e vomito.

Controindicazioni:
- gravidanza e allattamento
- bambini di et inferiore ai 12 anni
- soggetti che accusano insonnia e ansia
- soggetti affetti da aritmie
La Caffeina stata inclusa dal CIO nellelenco delle sostanze vietate, fissando per dei valori di
soglia: una concentrazione urinaria superiore a 12 mg/L, corrispondente allassunzione di 500 600
mg di caffeina (5-6 tazzine di caff in un lasso di tempo di 20 minuti) ritenuta indice di illegalit.

Nicotina
E un composto organico, lunico alcaloide naturale in forma liquida. Presente nella pianta del
tabacco.
Meccanismo d'azione: La Nicotina esplica i suoi compiti attraverso i recettori nicotinici
dellacetilcolina, la stimolazione di questi porta ad uninondata di dopamina verso tutte le aree
dellencefalo. A concentrazioni elevate la nicotina blocca il recettore dell'acetilcolina, questa la
ragione della sua tossicit e del suo impiego come insetticida.
E' il principio attivo presente nella sigaretta che produce (dipendenza, tolleranza, sindrome
d'astinenza).
Tra gli effetti positivi abbiamo piacere, gratificazione, vigilanza. Tra i negativi abbiamo
assuefazione, aum dose, craving scaturendone un rischio di cardiovascolare (ateriosclerosi,
ipertensione, tachicardia, trombosi, cardiopatia, infarto, ictus) e bronchiale (bronchiti croniche,
BPCO, asma) ma anche osteoporosi, allergie, tumori.
Come farmaco la Nicotina: negli animali da esperimento stato dimostrato che la nicotina in
grado di migliorare le performance in diversi test di memoria
Malattie neurodegenerative:
a) malattia di Alzheimer
b) corea di Huntington
c) morbo di Parkinson

Allucinogeni
Essi interferiscono con la neurotrasmissione serotoninergica agendo sui recettori 5HT2 inducendo
forti distorsioni della realt, tra essi troviamo LSD, i funghi, la Ketamina.
Si somministrano per via orale e nasale con i picchi dell'effetto dopo 2 ore con durata per 12 ore.
Vi aum pressione, battiti, secchezza fauci, sonnolenza, nausea, torpore ma le reazioni principali
sono a carico della sfera sensoriale ed emozionale. Non producono dipendenza fisica e sindromi
d'astinenza.

Cannabis e derivati
Si ricavano dalla Cannabis sativa ed il suo principale composto psicotropo il Delta-9-tetra-
idrocannabinolo concentrato in una resina essudata contenuta in fiori e foglie.
Da queste si ricavano marijuana (1-5% D9 THC) ed hashish (5-20%) ma anche l'olio di cannabis
che esplicano i loro effetti interagendo con i recettori cannabinoidi 1 e 2.
Gli endocannabinoidi sono messaggeri lipidici prodotti da particolari neuroni e nel nostro cervello
regolano l'attivit di canali ionici associati a recettori cannabinoidi.
Questi recettori sono espressi sia a livello del SNC che in periferia accoppiati a Gi che determinano
dim cAMP che determina la chiusura dei canali Ca voltaggio-dipendenti e l'apertura dei canali per il
K voltaggio-dipendenti, tali recettori sono anche accoppiati ai canali ionici del recettore della
serotonina 5HT3. Gli effetti sono regolazione del piacere e dell'aggressivit, inibiscono la
proliferazione delle cellule T.
La marijuana viene spesso fumata ed a basse dosi prevalgono effetti come il rilassamento,
benessere, euforia, ad alte dosi compaiono stati ansiosi, tachicardia, tremori, rush cutanei.
I cannabinoidi sono molecole lipofile che hanno grande affinit con l'albumina ed assorbiti
facilmente per via inalatoria penetrando rapidamente nei tessuti vascolarizzati, la biodisponibilit
buona con un'emivita molto lunga.

FARMACI DEL DOPING

Tecniche di doping:
pregara: aum masse e forza
gara: dim fatica, aum trasporto ossigeno
postgara: recuperare pi velocemente possibile
Aspetti legislativi:
ART 1: l'attivit sportiva non pu essere praticata utilizzando farmaci e metodi che tendono
a migliorare la prestazione e/o danneggiano il corpo dell'atleta. In condizioni patologiche
deve presentare la TUE (esenzione per uso terapeutico)
ART 2: Il WADA con il Ministero della Sanit con la Commissione di vigilanza contro il
doping (le ultime 2 in Italia) stabiliscono le classi di farmaci e metodiche proibite
ART 3: Le classi sono soggette a revisioni semestrali
ART 4: Il controllo nei laboratori accreditati dal CIO (Comitato internazionale olimpico)
 ART 6: Il CONI e le federazioni sono tenute ad adeguare i propri regolamenti alle
normative
ART 9: Chi somministra o procura sostanze dopanti commette un reato.

Il WADA (World anti-doping agency) fondata nel 1999 stabilisce:

Sostanze e metodi sempre proibiti:

Agenti anabolizzanti: chiamati androgeni perch sviluppano i caratteri sessuali primari
(gonadi maschili) e secondari (peli e timbro voce), conformazione scheletrica (stimolano
osteoblasti), disposizione grasso (diminuiscono tessuto adiposo), stimolazione eritropoiesi,
sintesi proteica e crescita (aumento forza e massa muscolare), stimolano ipertrofia ed
iperplasia cellulare, potenziamento prestazioni atletiche, miglioramento aspetto fisico,
aumento aggressivit. I muscoli che rispondono maggiormente sono quelli del cingolo
scapolo-omerale.
Si dividono in steroidi androgeni anabolizzanti (Testosterone e derivati) ed altri agenti
anabolizzanti esogeni come il Clenbuterolo che un Beta 2 agonista derivante dalla NA
agisce sia come broncodilatatore sulla muscolatura liscia bronchiale sia come anabolizzante
aum la sintesi proteica determinando ipertrofia sia come lipolitico). Tra i suoi effetti centrali
troviamo: stimolazione respiratoria, aum riflessi, dim appetito, tra gli effetti periferici: aum
funzione cardiaca, aum rilascio LH, aum glicogenolisi epatica e muscolare, liberazione acidi
grassi liberi. Il Salbutamolo ha gli stessi effetti con un'azione prolungata prevenendo crisi
asmatiche. Il suo uso terapeutico: prevenzione e trattamento sintomi asma, rilassamento
utero, atrofia muscolare, aum massa magra, dim massa grassa. Entrambe le sostanze se
utilizzate a concentrazioni 10 volte superiori alla norma hanno effetti anabolizzanti.
Nello sport i Beta2 agonisti vengono usati per: aum funzioni polmonari, aum massa magra,
dim massa grassa, ipertrofia, aum funzioni cardiache.
Essi vangono inalati o somministrati per via sistemica (Clenbuterolo, Salbutamolo).
Effetti collaterali: tremore mani, irrequietezza, nervosismo, cefalea, arrossamento cute,
palpitazioni, aritmie, disturbi sonno, crampi, reazioni allergiche.
Il Testosterone uno steroide sintetizzato a partire dal Colesterolo nelle cellule di Leydig, in
piccole quantit anche dalla corteccia surrenale, fegato, ovaie, il principale ormone
maschile. Esso viene usato in terapia per l'ipogonadismo, anemia, distrofia muscolare,
stimola la produzione di EPO e di Fosfocreatina.
Tra gli effetti collaterali abbiamo eccesso di crescita del miocardio senza che i vasi
sanguigni si adattino, aum LDL, aum composti azotati, blocco crescita per precoce saldatura
delle ossa, mascolinizzazione (dovuta alla conversione dell'eccesso di Testosterone in
Estrogeni grazie all'enzima Aromatasi), acne, cisti epatiche, dim libido, aum dipendenza,
ginecomastia, ipotrofismo gonadi, gigantismo (nella donna irsutismo, variazione timbro
voce, grasso corporeo, amenorrea, ipertrofia clitoride).
Somministrato attraverso compresse per via orale o in soluzione per via endovenosa.
Stimolanti: Si dividono in stimolanti psicomotori (stimolatori del simpatico come
Amfetamina, Cocaina) e stimolanti respiratori (stimolano la ventilazione come la Stricnina).
I primi aum la quantit di Noradrenalina, Dopamina, Serotonina nella fessura sinaptica
esplicando la loro attivit simpaticomimetica indiretta anche inibendo il loro reuptake.
L'Amfetamina basica ed escreta tramite le urine ma pu essere mascherata con il
probenecid, la Cocaina viene scarsamente escreta con le urine, l'Efedrina invece ha attivit
simpaticomimetica diretta perch stimola i recettori beta1 sul cuore determinando aum
Noradrenalina e dell'cAMP avendo come effetti miglioramento dell'umore, autostima,
concentrazione, riflessi, capacit fisiche, tra le reazione avverse abbiamo danni al sistema
cardiovascolare, vasocostrizione, ipetensione, aritmie, tachicardia, angina pectoris, infarto
del miocardio, danni cerebrali. Le Metilxantine (Caffeina) dal 2004 non sono pi proibite se
non superano nel sangue i 12 nanog/ml (5 tazze), determinado aum cAMP che a livello
 bronchiale determina rilassamento, ha azione diuretica simile ai tiazidici.
I secondi attivano il centro respiratorio bulbare che aum la ventilazione (oppioidi,
barbiturici).
Narcotici: derivano dall'oppio (vedi prima) utilizzati per ridurre il dolore da fatica o da
lesioni muscolo-tendinee.
Cannabinoidi: gruppo di composti attivi presenti nell'hashish, marijuana, utilizzati dagli
atleti per leffetto ansiolitico-sedativo, propriet analgesiche, effetto euforizzante, ma per
contro riducono l'attivit psicomotoria.
Ormoni peptidici: ACTH prodotta dall'adenoipofisi ed agisce sulla corteccia surrenale
aum la produzione di corticosteroidi ed androgeni determinando maggiori disponibilit
glucidiche in caso di stress, tra gli effetti collaterali abbiamo iperglicemia, osteoporosi,
depressione immunitaria. GH prodotta dall'adenoipofisi maggiormente di notte,
stimolando la crescita somatica, aum la sintesi proteica, glicogenolisi nel fegato e lipolisi nel
tessuto adiposo, tra le reazioni avverse abbiamo ritenzione di Na ed acqua, insulino-
resistenza, gigantismo. IGF-1 un fattore di crescita prodotto dal fegato che determina
crescita somatica, stimolando la sintesi proteica, le reazioni avverse sono edema, mal di
testa, ipoglicemia. Insulina prodotta dalle cellule beta delle isole di Langerhans del
pancreas e la sua secrezione regolata dal glucagone (iperglicemizzante) e dal simpatico
(attivazione dei recettori beta2), tra gli effetti vi l'ipoglicemia (favorendo l'utilizzo di
carboidrati negli atleti che avranno grandi scorte di glicogeno), dim lipolisi, aum sintesi
proteica, tra le reazioni avverse abbiamo ipoglicemia, sudorazione, coma.
EPO: glicoproteina a 165 residui aminoacidi che nel midollo osseo seleziona la maturazione
dei globuli rossi i quali hanno un'emivita di 60 gg poi diventa dismorfo e viene degradato
dagli organi emocateretici come il reticolo endoplasmatico.
E' simile ad un ormone perch entrambi sono mediatori chimici e necessitano di un
recettore. Nella corticale del rene in particolare nel tubulo prossimale viene prodotto il 90%
EPO, nel SNC e nel fegato il restante 10%. Esso viene prodotto in caso di bassi livelli sierici
di EPO ed in caso di ipossia.
L'attivazione consiste nella sintesi del fattore trascrizionale HIF (hipoxia inducible factor) il
quale migra nel nucleo delle cellule del sistema monocito macrofagico (nella corticale del
surrene) determinando aum della trascrizione del gene EPO in queste cellule.
Le cellule staminali si dividono in pluripotenti e totipotenti, le prime vanno a costituire le
cellule del SNC, sistema immunitario, cardiocircolatorio.
L'Emopoiesi il processo che differenzia la cellula pluripotente per la nascita del globulo
rosso (bilanciato da fattori di crescita).
L'EPO stimola la proliferazione e maturazione del globulo rosso e promuove l'apoptosi degli
eritroblasti inadeguati.
L'Eritropoiesi la maturazione della cellula staminale a globulo rosso attraverso la cellula
staminale emopoietica che si trasforma in BFU-E (colonie cellule eritroidi poco
differenziate) che si trasformano in CFU-E (pro-eritoblasto) che diventa ERITROBLASTO
che diventa ERITROCITA MATURO.
L'EPO esogena (rHU EPO) ricavata attraverso la tecnica del DNA ricombinante umano
(pezzo di DNA codificante per quella proteina inserito in una cellula ed essa lo produrr).
E' indicato per la terapia contro l'anemia causata da IRC (insufficienza renale cronica da
bassi livelli di EPO) e da prematurit.
E' difficile rilevare le differenze tra l'EPO e l'rHUEPO perch la seconda ha un emivita
breve di 4 gg ma i suoi benefici permangono a lungo, ma attraverso la Rilevazione
Elettroforetica valuto il peso delle molecole (l'rHUEPO pesa di pi).
Tra gli effetti collaterali abbiamo l'inspissatio sanguinis, effetto leucemogeno, emocromatosi
(accumulo ferro).
B2 agonisti: i loro effetti broncodilatatori favoriscono l'afflusso di ossigeno, tra essi vi sono
il Salbutamolo ed il Clenbuterolo (attivo anche come anabolizzante), ma ne consegue una
 broncocostrizione riflessa dovuta alla riduzione dell'umidit della mucosa bronchiale che
stimola la degranulazione mastocitaria determinando il rilascio di Istamina.
Antagonisti ormonali: Farmaci ad attivit anti-estrogenica, Inibitori della miostatina.

Sostanze soggette a restrizioni:

Diuretici: farmaci che aum il volume urinario e l'escrezione di Na, assunti per favorire
perdite di peso negli sport dove esso serve per determinare le categorie (judo, boxe). Essi
riducono la concentrazione di sostanze dopanti nelle urine come gli inibitori dell'anidrasi
carbonica che alcalinizzando le urine favoriscono il riassorbimento si sostanze basiche quali
le Amfetamine che non vengono immesse nelle urine, tra le reazioni avverse vi una grave
ipotensione, disidratazione e possibile scompenso cardiocircolatorio
Alcol: l'Etanolo proibito solo in particolari discipline come automobilismo, motociclismo.
Esso considerato un ipnotico-sedativo, bloccante funzioni circolatorie e respiratorie
attraverso il potenziamento della trasmissione GABAergica, altera l'assoribento delle
vitamine in particolare la D determinando osteoporosi, altera la glicolisi, riduce la massa
muscolare e provoca una notevole vasodilatazione cutanea.
Beta-bloccanti: utilizzati per usi terapeutici per le cardiopatie ischemiche, ipertensione,
aritmie essendo antagonisti dei recettori Beta1 non permettendo la produzione di cAMP che
aumenterebbe la gittata cardiaca e pressione arteriosa.
Probenecid: altera i campioni di urina, bloccando l'escrezione renale di sostanze
anabolizzanti.
Espansori plasmatici: sostanze che aum la parte liquida del sangue (siero) allo scopo di
compensare gli alti livelli di ematocrito derivanti dall'uso di Epo.

Metodi sempre proibiti:

Doping genetico: uso non terapeutico di geni al fine di alterare la prestazione, coinvolti
nell'ipertrofia muscolare, aum trasporto ossigeno, tra le reazioni avverse abbiamo eccessiva
viscosit del sangue che causa trombi.
Doping ematico: trasfusioni di sangue allo scopo di aum il numero di globuli rossi e di
conseguenza il trasporto di ossigeno per tutto l'organismo, tra le reazioni avverse abbiamo
eccessiva viscosit del sangue che causa trombi.

Sostanze non soggette a restrizioni:

Gli integratori alimentari possono essere classificati in:
Minerali e Vitamine (sostanze che ripristinano le scorte idrosaliniche e colmano carenze), tra
essi abbiamo calcio, magnesio, potessio, ferro, zinco.
Antiossidanti (sostanze che limitano danni dovuti a tossine)
Aminoacidi (sostanze che ricostruiscono strutture muscolari) come la Carnitina e gli
Aminoacidi a catena ramificata

FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO

Il sistema nervoso autonomo regola: il calibro bronchi, tono muscolatura liscia, flusso sanguigno e
secrezione muco. I sistemi regolatori sono: Colinergico, Adrenergico, Non adrenergico non
colinergico (NANC).

La contrazione delle vie aeree dovuta ai recettori muscarinici ed istaminici che attivano la
fosfolipasi C che aum IP3 che aum la permeabilit al Ca ed aum il DAG che attiva la protein-
chinasi C (PKC) la quale fosforila i recettori beta 2 adrenergici rendendoli iporesponsivi.
La dilatazione indotta dall'attivazione dei recettori beta2 accoppiati ad una Gs che stimola
l'attivit dell'adenilato-ciclasi che aum cAMP il quale stimola la protein-chinasi A (PKA) che fa:
 uscire il Ca dalla cellula insieme all'attivazione dello scambiatore Na/Ca e della pompa di
efflusso di Ca
apre i canali per il K permettendogli di effluire all'esterno della cellula
inibizione della chinasi della catena leggera di miosina
dim IP3 e DAG che mediano la broncocostrizione

Il sistema Colinergico
Il sistema nervoso parasimpatico attraverso il vago raggiunge la muscolatura liscia delle vie aeree e
delle ghiandole sottomucose ma la maggior concentrazione di neuroni colinergici si ha nelle vie
aeree superiori. Questo spiega come mai i farmaci anticolinergici hanno effetti minori rispetto ai
beta2 agonisti nel determinare broncodilatazione.
La broncocostrizione mediata dagli M3, la produzione di muco dagli M1, M3, la vasodilatazione
dagli M3 attraverso rilascio di NO, inoltre esistono anche autocettori M2 che regolano il rilascio di
Ach stessa (nell'asma vie una loro marcata disfunsione).

Il sistema adrenergico
Il sistema nervoso simpatico agisce a livello bronchiale attraverso i recettori beta2 ed in minor
misura con i beta1.
I beta2 si trovano:
nei muscoli lisci delle vie aeree (rilassamento)
nei muscoli lisci vascolari (aum afflusso sangue)
nelle ghiandole sottomucose (aum secrezione mucose)
I beta1 si trovano:
nelle ghiandole sottomucose (vasocostrizione ed ipersecrezione mucose)

Il NANC
E' un sistema che non usa n Ach n Noradrenalina ma vari peptidi tra cui:
VIP (vasodilatatore, broncodilatatore)
NO (vasodilatatore, broncodilatatore)

TRATTAMENTO DELL'ASMA

L'asma una delle malattie croniche pi frequenti al mondo, colpisce circa il 5% della popolazione
europea ed pi comune nei paesi pi sviluppati incidendo su di essa l'inquinamento ambientale.
E' una malattia cronica infiammatoria delle vie aeree dove giocano un ruolo fondamentale
mastociti, eosinofili, linfociti T.

Sintomi:
respiro sibilante
dispnea
oppressione torace
tosse

Caratteristiche attacco asmatico:

aum dimensione mucosa (edema)
contrazione muscolare
dim lume (broncocostrizione)
aum muco

Meccanismi alla base dell'asma sono i fattori di rischio:

Individuali (predisposizione genetica, razza) che predispongono l'individuo
 Ambientali (allergeni, fumo, inquinamento, alimentazione) che ne influenzano le probabilit

Livelli di asma:
1) Intermittente: raramente una volta a settimana
2) Lieve: pi di una volta a settimana
3) Moderata: sintomi giornalieri
4) Grave: sintomi giornalieri e notturni limitanti attivit quotidiane.

Diagnosi:
anamnesi e sintomi
spirometria
radiografia torace
test cutanei (prick test)

Terapia:
Farmaci di fondo (mantenere sotto controllo l'asma e devono essere assunti giornalieramente
e per lungo tempo).
Tra essi abbiamo i Glucocorticoidi per via inalatoria e sistemica, Sodio cromoglicato,
Teofillina a lento rilascio, Antileucotrienici, B2 agonisti a lunga durata d'azione per via
inalatoria ed orale.
Farmaci sintomatici (per alleviare i sintomi della broncocostrizione).
Tra essi abbiamo gli Anticolinergici per via inalatoria, Teofillina a rapida azione, B2 agonisti
a rapida azione per via inalatoria ed orale.

Una particolare forma di asma l'asma da sforzo la quale compare circa 6-8 minuti di un esercizio
al 70% del VO2 max, infatti l'attivit fisica determina iperventilazione la quale va a dim la
temperatura delle mucose, ma quando il soggetto si ferma la temperatura aum causando dispersione
di calore che determina:
crisi di broncospasmo da esercizio
degranulazione dei mastociti i quali liberano Istamina.

B2 AGONISTI
Chiamati anche simpaticomimetici hanno effetti broncodilatatori con reazioni avverse minime.
Oltre all'attivit broncodilatatoria descritta prima determinano anche il blocco della degranulazione
di masticiti che non liberano pi Istamina (broncodilatazione indiretta).
I beta2 agonisti non hanno un ruolo significativo nel processo infiammatorio dell'asma come per i
Glucocorticoidi ma comunque aum la secrezione di muco che aum la clearance ciliare che alterata
dall'asma e determinano anche una modulazione inibitoria di Ach.

I Beta2 agonisti si suddividono in base alla loro azione:

breve (1-2 ore)
intermedia (6-8 ore)
lunga (oltre 12 ore)

Vie di somministrazione:
Via inalatoria: effetto in tempi brevissimi, sollievo immediato, dim effetti collaterali
(bombolette pressurizzate, aerosol)
Via orale: broncodilatazione meno pronta, effetti collaterali come tachicardia, tremori
Beta2 agonisti classici:
breve durata d'azione, inadeguati per notte, aum dosi, aum effetti collaterali
(Salbutamolo, Isoprenalina, Isoetarina, Trimetochinolo)
TEOFILLINICI
famiglia delle xantine (Teofillina)
dim ostruzione vie aeree
dim gravit sintomi
poco solubile

Somministrazione:
Via orale: maggior solubilit, rapido assorbimento
Via endovenosa: efficiente, sollievo rapido, somministrazione lenta che evita tachicardia

Effetti collaterali:
cefalea, nausea, vomito, pirosi
stimolazione SNC, cuore, vasi, reni, tratto gastro-intestinale

Le xantine:
origine vegetale (th, caffe, cacao)
azione stimolante
antagoniste adenosina (che in condizioni normali broncocostrittrice e degranula mastociti)
inibiscono le fosfodiesterasi (che in condizioni normali dim cAMP mediando
broncocostrizione)
bloccano recettori purinergici

ANTICOLINERGICI
Derivano dall'ammonio quaternario dell'Atropina (Ipratropio, Oxitropio, Tiotropio) aventi una
buona azione broncodilatatoria inibendo l'azione dei recettori del sistema parasimpatico ma
inducono broncocostrizione solo se essa mediata dal vago, gli effetti svaniscono dopo poco tempo
e causano reazioni avverse quali il passaggio della barriera emato-encefalica.
L'Ipratropio e l'Oxitropio hanno una breve durata d'azione (4-8 ore) e vengono associati con beta2
agonisti (Salbutamolo), il Triotropio ha una lunga durata d'azione (1-2 giorni) utilizzato per la
BPCO (bronco-pneumopatia cronico ostruttiva), agiscono sul vago che a sua volta agisce sulla
muscolatura liscia bronchiale, tra gli effetti collaterali vi sono glaucoma e secchezza fauci.

CROMONI
Il sodio cromoglicato anti-infiammatorio e blocca la secrezione mastocitaria di Istamina ed
usato come farmaco profilattico stabilizzando la membrana plasmatica, somministrato
principalmente per via inalatoria ma anche orale, presenta rare reazioni avverse come nausea e
vomito.

ANTILEUCOTRIENI
I Leucotrieni vengono sintetizzati a partire dall'acido arachidonico grazie alle lipoossigenasi, essi
sono potenti broncocostrittori, questi farmaci sono anti-infiammatori ed attraverso l'inibizione delle
lipoossigenasi con zileuton e con antagonisti dei recettori leucotrienici con montelukast riducono la
sintesi di Leucotrieni, somministrati per via orale, utilizzati per le asme stagionali, rare reazioni
avverse come spasmi addominali e rush cutanei.

CORTISONICI
I Glucocorticoidi hanno un buon effetto anti-infiammatorio attraverso la dim eosinofili, basofili,
metaboliti acido arachidonico. Sono ormoni prodotti naturalmente dalla corticale del surrene, hanno
azione sul metabolismo del glucosio ed utilizzano eccessivamente massa magra, tra gli effetti
principali abbiamo l'inibizione della fosfolipasi A2 e di conseguenza dei metaboliti acido
arachidonico.
Vie di somministrazione:
Via orale: poco invasiva e poco costosa
Via inalatoria: asma sotto controllo, dim sintomi, aum funzione respiratoria

Effetti collaterali:
disfonia, candidosi orofaringea, soppressione HPA, osteoporosi, riduzione crescita,
rabdomiolisi (lisi cellule muscolari lisce), diabete mellito.

FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE

Tra essi troviamo i farmaci che riducono la secrezione gastrica e cicatrizzano le lesioni gastriche.
Gli antiacidi:
farmaci basici che neutralizzano l'acidit nel lume gastrico come il bicarbonato di Na.
Gli anti-secretori:
Antagonisti dei recettori istaminici H2
Inibitori Pompa protonica
Antagonisti dei recettori della Gastrina
Somatostatina
Antagonisti recettori M1 e M3 (troppe reazioni avverse)
Analoghi delle Prostaglandine.