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Bibbiena , 17-04-2010

Dr. Stefano Gambineri

Contenuto del Sangue

Proteine Plasmatiche
Classificazione

Le Proteine Plasmatiche
Funzioni

Proteine plasmatiche e quadro


proteico elettroforetico
V.N. 6-8 g/dl

Albumine

3,6-4,9 g/dl
Alfa1 globuline
0,2-0,4 g/dl
Alfa2 globuline
0,4-0,8 g/dl
Beta globuline
0,6-1 g/dl
Gamma globuline 0,9-1,4 g/dl
A/G 1,2-1,7

6,6-8,3g/dl
55-64% 55,1-65,7%
4,2-7,2% 3,1-5,6%
7-9%
8-12,7%
9-13% 8-13,30%
13-21% 10,3-18,8%

Elettroforesi delle proteine e


scansione Densitometrica

Archi e linee di precipitazione nella


Immunoelettroforesi

Proteine totali . Aumento e


Diminuzione.
Aumento : emoconcentrazione, gammopatie mono e policlonali.
Diminuzione :
Insufficiente apporto
Digiuno prolungato,dieta ipoproteica.
Ridotto assorbimento
Vomito, diarrea, s.da malassorbimento
Perdita
S.nefrosica, enteropatie, ustioni estese, emorragie
Ridotta sintesi
Epatopatie acute e croniche
Ipercatabolismo
Ipertiroidismo, febbre,infez. acute, traumi, interventi chirugici, neoplasie
Emodiluizione
Emorragie profuse, scompenso cardiaco congestizio, terapie idratanti

Albumina
E una proteina di PM 65.000 D che costituisce la
frazione sieroproteica + abbondante. Le sue funzioni
sono essenzialmente di mantenimento della P
osmotica del sangue e di trasporto di acidi grassi,
bilirubina, ormoni e farmaci. L ipoalbuminemia
responsabile di ipoproteinemia, costituendo da sola il
60% delle proteine plasmatiche.

Regolazione della Pressione


Oncotica

Albumina .Aumento e diminuzione.


Aumento :
Emoconcentrazione ( Diarrea, vomito,
sudorazione ); infusione di albumina.
Diminuzione : vedi cause di diminuzione delle
proteine totali

Indicazioni al trattamento con


Albumina
Shock ipovolemico, ma in seconda scelta se vi sono

controindicazioni e non responsivit ai cristalloidi e plasma


expanders vari
Ustioni con grave proteinodispersione ad es. per ustioni > 50%
del corpo ( Come sopra )
Cirrosi epatica : nelle asciti dopo paracentesi evacuativa ( per es.
4 l ); se il paziente non risponde a terapia diuretica per es. per
iponatriemia
Peritonite batterica spontanea insieme ad atb
Plasmaferesi
Emorragia subaracnoidea in caso di vasospasmo sintomatico
Iperbilirubinemia del neonato
Enteropatie proteinodisperdenti o malnutrizione : se il tasso <
2 gr/dl, se c diarrea grave.

Albumina prescrizione a carico del


SSN.
La prescrizione di Albumina a carico del SSN, su diagnosi e

PT di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie,


limitata alle seguenti condizioni:
Dopo paracentesi evacuativa a largo volume nella Cirrosi
Epatica
Grave ritenzione idrosalina nella Cirrosi ascitica, nella
sindrome nefrosica o nelle sindromi da malassorbimento (
Ad. Es. intestino corto post-chirurgico o da proteinodispersione ), non responsiva a un trattamento diuretico
appropriato, specie se associata ad ipoalbuminemia ed in
particolare a segni clinici di ipovolemia

Alfa 1 Globuline. Aumento


Diminuzione.
Alfa 1 antitripsina ( Anti Proteasi come at III), alfa 1
glicoproteina acida ( Mucoproteine ), alfa 1
fetoproteina ( Gravid. Ed estroprog. ,Marker epatok. e
tumori germinali ), alfa 1 lipoproteina

Aumento : gravidanza, terapia contraccettiva, malattie


infettive, malattie infiammatorie croniche, necrosi
tissutale ( Infarto miocardico ,neoplasie )
Diminuzione : carenzacongenita di alfa 1 antitripsina,
sclerodermia, sindrome nefrosica

Alfa 2 globuline. Aumento e


diminuzione.
Alfa 2 macroglobulina (Antiproteasi, trasporto insulina e

GH ), Aptoglobina ( Lega l Hgb in corso di emolisi ),


Antitrombina III, Protrombina, Ceruloplasmina,
Colinesterasi ( Indice di attivit protidosintetica epatica >
sensibil. ai narcotici mediante N di dibucaina), pre-beta
lipoproteine , alcune IgA
Aumento : infezioni acute batteriche, traumi,
interv.chirurgici, s. nefrosica, necrosi tissutale, epatopatie
croniche, DM, collagenopatie, M.di Hodgkin, Sarcoidosi, S.
di Down ( alfa 2 macroglobulina )
Diminuzione : alcune collagenopatie, epatite virale,
pancreatite, DM

Beta globuline. Aumento e


diminuzione.
Molti laboratori separano frazioni beta1 e beta2 ( Non

differenze concettuali dal punto di vista interpretativo )


Transferrina, C3, emopessina ( Lega il gruppo EME liberato
dalla Hgb dopo ossidazione ), pcr, beta 2 microglobulina (
Espressione di turn-over cellulare), beta-lipoproteine,
alcune IgM
Aumento: gravidanza, beta-disliproteinemie primitive e
secondarie, cirrosi epatica ( Fusione beta-gamma ), s.
nefrosica, macroglobulinemia
Diminuzione : a-betalipoproteinemia congenita,
atransferrinemia congenita, enteropatie essudative

Quadro elettroforetico di Sindrome


Nefrosica

Quadro elettroforetico di Flogosi


Acuta

Quadro elettroforetico in Neoplasia


Maligna

Immunoglobuline
Sono formate da 4 subunit polipeptidiche , 2 catene
pesanti e 2 catene leggere legate tra loro con legame
disolfuro; le catene pesanti sono di 5 tipi principali cui
corrispondono altrettante classi di Ig ( G, M, D, A, E ).
Le catene leggere sono di 2 tipi, kappa o lambda, per
ciascuna Ig formata da una sola classe di esse ( Ig di
tipo kappa o di tipo lambda)

Struttura delle Immunoglobuline 2

Gamma globuline. Aumento e


diminuzione.
Aumento . Policlonale : epatopatie croniche., infezioni
batteriche, collagenopatie e m.autoimmuni,
sarcoidosi, neoplasie, tossicodipendenza.
Monoclonale : MGUS, gammopatie monoclonali

Diminuzione : malnutrizione, ipogammaglobulinemie


congenite, sindrome nefrosica, enteropatia
protidodisperdente, ustioni, terapia
immunosoppressiva, giardiasi ( Diminuzione di IgA,
IgM e livelli variabili di IgG )

Quadro elettroforetico di Epatite


Virale

Quadro elettroforetico di Cirrosi


Epatica

Quadro elettroforetico di
Ipogammaglobulinemia.

Gammopatie Monoclonali ( Aumento di un solo


tipo di Ig caratterizzata da un unico tipo di catena
leggera - kappa o lambda- )
Forme clinicamente occulte . MGUS : gammopatie
monocl. benigne ; associate a infiammazioni o
infezioni croniche , leucosi , sarcoma di Kaposi e AIDS,
tumori intestinali, del tratto biliare, della mammella,
polineuropatie idiopatiche, a lipodistrofie tipo M. di
Gaucher.

Gammopatie monoclonali transitorie : associate a


trattamento con farmaci ( Idantoina, sulfonamidi,
immunodepressori ) ; assoc. a infezioni virali; assoc. a
protesi valvolari cardiache

. Gammopatie Monoclonali
Forme clinicamente manifeste dovute alla
proliferazione del clone neoplastico:
MM;
leucemia plasmacellulare;
macroglobulinemia di Waldenstrom ; malattie
delle catene pesanti.
Forme clinicamente manifeste dovute agli effetti
patologici delle componenti monoclonali.
Malattia cronica da Crioagglutinine ;amiloidosi ;
sindrome di Fanconi dell adulto ; polineuropatie ;
Lichen myxedematosus.

MGUS ( Monoclonal Gammopathy


of Undetermined Significance )
Diagnosi
Presenza di proteina serica monoclonale ( Proteina M, o IgG, o

IgA, o IgM) ad una concentrazione < rispett. a 3gr/dL, 2gr/dL,


1gr/dL
Numero di Plasmacellule <10% nel midollo osseo
Assenza o piccola presenza di proteine M nelle urine (
Proteinuria di Bence Jones )
Assenza di lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia ed insuff.
Renale
Proteina M stabile nel tempo
Esclusione di disordini proliferativi di beta-cellule
Circa il 25% delle MGUS evolve in MM entro 10 aa dalla diagnosi
La parte pi cospicua espressione del fisiol. invecchiamento del
sist.immunitario con indebolimento del controllo T sulla
proliferazione B HP(?)

Quadro elettroforetico di
Gammopatia Monoclonale.

Paziente di 79 anni, maschio ,con


MGUS

Incidenza delle MGUS


14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
Et 62-79 anni
Et 80-89 anni

Et > 90 anni

MGUS : catene pesanti


80%
60%
40%
20%

0%
CpesantiIgGCpesantiIgMCpesantiIgA Biclonali

MGUS Catene leggere


80%
60%
40%

20%
0%
Cat. Kappa

Cat.Lambda

Cat.u kappa Cat.ulambda

Mieloma Multiplo incidenza


Incidenza annua 4 per 100.000

Costituisce l 1% di tutte le neoplasie maligne nella


razza bianca , il 2% nella razza nera
Costituisce il 13% di tutte le neoplasie ematologiche
Inizia sempre come MGUS (?)

MM Nuovi Casi all Anno in Italia. Il Principale fattore di


rischio l et: oltre 2/3 >65aa; 1% <40aa
6
2.300
5

2.250
4
2.200
3
2.150
2

2.100
1

2.050

2.000

UominiDonne

Rischio Uomini
Rischio donne
x1000 x1000

Mieloma Multiplo : tipologie


Mieloma Multiplo Classico
Mieloma Micromolecolare ( Le plasmacellule producono

solo catene leggere ) 20% dei Mielomi


Mieloma non secernente ( Le Plasmacellule non
producono Ig ma sono presenti in numero eccessivo )
Plasmocitoma Solitario ( Unica localizzazione in un osso o
a livello extramidollare )
Leucemia Plasmacellulare ( Le plasmacellule sono elevate
anche nel sangue )
Mieloma Indolente ( Malattia asintomatica senza lesioni a
carico di ossa o altri organi ) Smouldering

Mieloma Multiplo : presentazione clinica


Anemia ( Normocromica e normocitica )

Epistassi
Minore resistenza alle infezioni
Ipercalcemia

Dolore a carico di vari distretti osteoarticolari


Sintomi da Iperviscosit :confusione, annebbiamento
della vista, vertigine
Insufficienza renale

Proteina M nel Mieloma Multiplo


60%
50%

40%
30%
20%
10%
0%
IgG

IgA

IgD

IgM e IgE

Percentuali MM

Paziente di 88 aa, Femmina con


MM

Criteri Diagnostici del MM

DD tra MGUS e MM
Il modo migliore per differenziare le due patologie la

determinazione seriata della proteina M nel siero e la periodica


rivalutazione dei parametri clinici e di laboratorio pertinenti (
Anche beta2 microglobulina )
Il razionale della diagnosi e del Follow-up dei pazienti con
MGUS la possibile progressione neoplastica
Frequenza di monitoraggio della proteina M : Ig monoclonale
<20g/L 6 mesi dopo il I riscontro e, se stabile, annualmente. Ig
monoclonale >20gr/L da 3 a 6 mesi dopo il primo riscontro e , se
stabile, ogni 6-12 mesi
Le MGUS IgG o IgA tendono a progredire in MM o amiloidosi
primaria o in discrasie plasmacellulari; le MGUS IgM tendono a
progredire in disordini linfoproliferativi ( Linfoma di Hodgkin,
LLc, Macroglobulinemia di Waldestrom)

Storia Naturale del MM ( IgG e IgA )

MM : Prognosi
Il 10% dei MM ha un decorso torpido, una progress.
molto lenta , si trattano solo quando la proteina
mielomatosa > 5gr/dl o si presentano lesioni ossee
progressive

La maggior parte dei MM richiede un intervento


terapeutico sia Antitumorale che di Supporto; i
pazienti spesso rispondono alla terapia ma la durata
della risposta progressivamente diminuisce
Il 15% dei paz. muore entro pochi mesi dalla diagnosi
poi la mortalit si attesta attorno al 15% per anno

MM Terapia
Cicli intermittenti di agenti alchilanti ( Melphalan,
Ciclofosfamide, Clorambucil ) + Prednisone
Nuovi farmaci : Talidomide, Lenalinomide,
Bortezomib

Radioterapia
Trapianto di cellule staminali autologhe o eterologhe
Terapia di supporto : bifosfonati, eritropoietina,
plasmaferesi etc.

Indicazioni per la richiesta di Elettroforesi


Sieroproteica (SIBioC 2008)

Valutazione dell Albumina (?)


Valutazione del deficit di alfa1-antitripsina (?)
Evidenza-monitoraggio di una condizione di flogosi (?)
Evidenza-monitoraggio di condizioni di ipoipergammaglobulinemia (?)
Rilevazione delle componenti monoclonali ( > 50 aa )
Monitoraggio dei pazienti con trapianto d organo e con
neuropatia periferica demielinizzante
Monitoraggio delle componenti monoclonali , la
determinazione della loro concentrazione e tipo soddisfano
i criteri per la definizione di Marker Tumorale ideale.